Clinical  management  guidelines  for  toxicities 

related to antiretrovirals 
 

 
 

Anaemia 

Background 
Anaemia  is  divided  into  three  broad  groups;  anaemia  caused  by  blood  loss,  anaemia  caused  by  decreased  or  faulty  red 
blood  cell  production  and  anaemia  caused  by  destruction  of  red  blood  cells.  Diminished  production  or  increased 
destruction  of  red  cells  causes  a  hypochromic  microcytic  anaemia.  Vitamin  B12  or  folate  deficiency  causes  a  macrocytic 
anaemia.  In  the  setting  of  HIV  infection  in  resource  limited  settings,  common  causes  of  anaemia  are  HIV  itself,  malaria, 
infection with Mycobacterium tuberculosis, mycobacterium avium complex (MAC), neoplasms and myelotoxic agents such 
as AZT cotrimoxazole, dapsone, amphotericin B. and pyrimethamine.(5)  

Definitions 
Anaemia is a decrease of the haemoglobin concentration below the normal limits for 
CIOMS 
sex, age and altitude 
CIOMS requirements for use of 
Blood test findings satisfying the definition 
the term 
Anaemia is a decrease in the number of red blood cells per mm3, the amount of 
haemoglobin in 100 ml of blood, and/or the volume of packed red blood cells per 100 
Expanded definition  ml of blood (haematocrit) below the normal limits for sex, age and altitude. The lower 
limits are 12.0 g/dL in females and 13 g/dL in males, with local (geographic and ethnic) 
variations in established values.(1) 

Categories and causes 
Major causative ARVs  Zidovudine (AZT) also causes neutropenia and pancytopenia 
Hemoglobinopathies, thalassemias, congenital dyserythropoietic anaemia, hereditary 
Genetic/metabolic  xerocytosis, abetalipoproteinemia, Fanconi anaemia, glucose‐6‐phosphate 
dehydrogenase deficiency 
Nutritional  Iron deficiency, vitamin b‐12 deficiency, folate deficiency, malnutrition 
Immunological  Antibody‐mediated abnormalities 
Physical   Haemorrhage, burns, prosthetic valves and surfaces 
Drugs and chemicals  Aplastic anaemia, megaloblastic anaemia 
Chronic diseases  Renal disease, hepatic disease, collagen vascular diseases 
Malignancies  Myelodysplastic neoplasims 
Viral   HIV, hepatitis, infectious mononucleosis, cytomegalovirus 
Infections  Protozoal  malaria, leishmaniasis, toxoplasmosis 
Bacterial  MAC, TB, clostridia, gram‐negative sepsis 
Other  Thrombotic thrombocytopenic purpura and haemolytic uremic syndrome 

Presentation and diagnosis 
The signs and symptoms depend on the degree of anaemia, the rapidity of its onset and 
the age of the patient .Pallor of skin and mucous membranes, shortness of breath, 
Clinical 
dizziness, lethargy, pulmonary oedema, heart failure and impairment of cognitive 
function.  
HB < 12.0 g/dL in females and 13 g/dL in males, with (geographic and ethnic) variations. 
Laboratory 
Macrocytosis, neutropaenia, pancytopaenia 
Five to ten percent of patients taking AZT develop anaemia (all grades), usually during 
the first 3 months of therapy, but sometimes even after years on treatment (Carr 2001, 
Frequency  DART,) In Cambodia, 527 people in an ARV program were all switch from d4T to AZT. 
The incidence of any anaemia (grade 1‐4) was 21.9% with 7.1% experiencing severe 
anaemia (grade 3/4) 
Anaemia may present as early as 2 to 4 weeks but can occur after years on 
treatment.(Carr 2001) Neutropenia usually occurs after 6 to 8 weeks.(2)  
In the DART study, median haemoglobin was lowest at week 4, but then increased by a 
median 0.6 g/dl by 24 weeks after ART initiation, and continued rising thereafter. 
Timing relative to initiating ART 
Prevalence of grade 4 anaemia peaked at week 12 (2.0%), and declined at subsequent 
assessments [3]. In a meta analysis of six published studies, the mean decreases in 
haemoglobin in subjects receiving AZT for 24 and 48 weeks were 0.4 g/dL and 0.2 g/dL 
respectively [5]. 
Hematologic toxicities of AZT are related to pre‐treatment bone marrow reserve and to 
Risk Factors 
dose and duration of therapy. Specifically, risk factors are advanced HIV disease, 

 
 

opportunistic infections associated with anaemia such as Mycobacterium Tuberculosis 
and Mycobacterium Avium Complex (MAC), injecting drug use, higher dose AZT (WHO 
recommend doses are 300mg BID or 250 mg BID), pre‐existing anaemia or 
neutropaenia, concomitant use of bone marrow suppressants (cotrimoxazole, 
ganciclovir, anti–tuberculosis therapy) or drugs that cause haemolytic anaemia 
(ribavirin). 

Grading and clinical management 
Grade  1  2  3  4 
Toxicity grading  DAIDS (g/dL)  8.5 ‐ 10.0  7.5 ‐ 8.4  6.5 ‐ 7.4  <6.5 
WHO (g/dL)  8.0 ‐ 9.4  7.0 ‐ 7.9  6.5 ‐ 6.9  <6.5 
Continue AZT  Substitute  Substitute 
Substitute 
Grade‐driven response    with monthly  another NRTI if  another NRTI 
another NRTI 
Hb monitoring  available  Transfusion 
Significant anaemia (haemoglobin <7.5 g/dL or reduction >25% of baseline) and/or 
3
significant neutropaenia (granulocyte count <750 cells/mm  or reduction >50% from 
baseline) require a dose temporary or permanent interruption of AZT until evidence of 
marrow recovery is observed.  
Blood transfusion for grade 4 anaemia or as clinically indicated (such as if the patient is 
symptomatic with shortness of breath, cardiac decomposition, severe lethargy) in 
addition to interruption of AZT. 
Principles of care 
The choices of alternative NRTIs are d4T, ddI, abacavir and tenofovir Identify and treat 
other causes of anaemia 
Substitution of the drug causing the toxicity within first line ART regimen is 
recommended. It is not necessary to substitute other drugs (such as the accompanying 
NNRTI if is tolerated) 
There are insufficient data to guide dose reduction of AZT below the minimum WHO‐
recommended dose of 250 mg BID. 
Avoid AZT use in patients at risk  
Prevention  Check haemoglobin prior to initiation of AZT therapy whenever possible 
Avoid bone marrow suppressants if possible in patients receiving AZT 
Monitor complete blood count (CBC) or HB or Haematocrit  after the 1st few weeks, 
Monitoring 
then at least every 3 months (more frequently in patients at risk), 
In the absence of other causes, anaemia should resolve with cessation of AZT with or 
Reversibility 
without transfusion. 

Notes on specific populations 
In general, the prevalence of birth defects per 100 live births among women with a first 
trimester exposure to any of the antiretroviral therapies included in the Antiretroviral 
Pregnancy Registry was 2.9 (95% confidence interval 2.4‐3.4) or 130 outcomes with 
defects of 4 530 live births. The prevalence of defects is not significantly different from 
Pregnancy and breast feeding   the prevalence of defects among women with the first exposure during the second 
(Pregnancy Category C)  and/or third trimester (2.5 per 100 live births) (prevalence ratio: 1.15, 95% CI: 0.91, 
1.45).* For 3TC and AZT sufficient numbers of first trimester exposures have been 
monitored to detect at least a 1.5‐fold increase in risk of overall birth defects and a 2‐
fold increase in risk of birth defects in the more common classes, cardiovascular and 
genitourinary systems. No such increases have been detected to date. 
AZT/3TC is the preferred NRTI option for pregnant women and has the most safety and 
efficacy data for both mother and newborn.(3) In post marketing studies of AZT for the 
prevention of mother to child transmission of HIV, there were no differences in 
pregnancy‐related adverse events among women receiving AZT and control groups.(4) 
AZT during pregnancy reduces the rate of mother to child transmission of HIV‐1 from 
24.9% for infants born to placebo‐treated mothers to 7.8% for infants born to mothers 
PMCT 
treated with AZT. There have been no differences in pregnancy‐related adverse events 
between the treatment groups.(9) Toxicity of infant AZT prophylaxis consists primarily 
of transient hematologic toxicity, mainly anaemia, which generally resolves by age 12 
weeks.(5) In two studies of AZT (plus 3TC) provided for six weeks as prophylaxis to 
infants, who were also exposed to ante partum AZT, anaemia was observed 15% and 
69% of infants.(6‐7) 

 
 

AZT–induced anaemia in the context of TB and TB therapy is uncommonly reported 
possibly because most physicians and ARV programs preferentially use d4T in patients 
Tuberculosis  on TB therapy due to the overlapping haematological toxicities of AZT and TB therapy. 
One study from Uganda reported 2.9% anaemia (ACTG grade 4) in 34 patients receiving 
TB therapy and an AZT‐containing ARV regimen. (Srikantiah) 
In South America, treatment limiting AZT induced haematological toxicity was reported 
as 5% in Haiti (Severe) and 6.9% in Chile (Wolff). In Asia, one study from Thailand 
reported 3.6% severe anaemia (ACTG grade 4) (Nuesch) and another from India 2.9% 
treatment limiting anaemia. (Kumaraswamy) In Africa, treatment limiting anaemia in 
studies from Cote d’Ivoire was reported as 2% (Seyler) and 2.2% (Danel) 3.8% 
(Fassinou), 2.8% in Cameroon (Bourgeois), 3% in Kenya ((Wamalwa), 4.% in Botswana 
Regional or ethnic issues 
(Wester), 7% in the DART study in Uganda and Zimbabwe (DART virology study group), 
and 6.3 % (DAIDS grade3/4) in one study from Senegal, Cote d’Ivoire, Uganda and 
Kenya.(Sow) By the same author, any anaemia (>ACTG grade 1) occurred among 3 314 
patients in a study from Uganda and Zimbabwe, with 6.6% of these being treatment 
limiting.(Sow) Ferradini et reported higher rates (7.8%) of treatment limiting anaemia 
in Malawi.  
*Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral Pregnancy Registry International Interim Report for 1 
January  1989  through  31  January  2009.  Wilmington,  NC:  Registry  Coordinating  Center;  2008.  Available  from  URL: 
www.APRegistry.com. http://www.apregistry.com/forms/interim_report.pdf (access 20/10/09) 

 
 

A l g o r i t h m :   C l i n i ca l   m a n a g e m e n t   o f   a n a e m i a    
 

 
 

 
 

Acute pancreatitis 

Background 
Pancreatitis  is  acute  or  chronic  inflammation  of  the  pancreas,  which  may  be  chemical  (asymptomatic  with  elevation  in 
lipase and/or amylase) or clinical (symptomatic with elevation in lipase and/or amylase), and which is due to auto‐digestion 
of pancreatic tissue by its own enzymes. Drug‐induced pancreatitis is usually an acute condition. Although in about 80% of 
cases the disease is mild, severe attacks may lead to shock with renal and pulmonary insufficiency, which may be fatal. In 
non‐fatal  cases,  clinical,  morphological  and  functional  recovery  usually  occurs.  Chronic  pancreatitis  is  in  most  cases 
characterized by recurrent or persisting abdominal pain. The diagnosis cannot be satisfactorily established unless there is 
evidence  of  persistent  morphological  change  or  pancreatic  insufficiency,  manifested  by,  for  example,  steatorrhoea  or 
diabetes mellitus. Pancreatic enzymes in blood or urine are usually increased during attacks of acute pain, but usually to a 
less extent than in acute pancreatitis. 

Definitions 
CIOMS  Acute pancreatitis is an inflammatory disease of the pancreas, characterized by abdominal 
pain, frequently severe and of sudden onset, and almost always accompanied by increased 
pancreatic enzymes.  
CIOMS requirements for  1. Upper abdominal pain, severe and sudden, usually accompanied by vomiting, in severe 
use of the term  cases by abdominal guarding, rigidity, rebound tenderness and diminution or loss of 
bowel sounds; 
AND 
2. Increased pancreatic enzymes in the blood. Lipase is more specific than amylase, but an 
increase in either enzyme to at least twice the level of normal is significant. 
3. Confirmatory investigations. Whenever possible, the diagnosis should be confirmed by 
ultrasonography or computerized tomography (CT), or other imaging techniques. 
Basic requirements for use of the term chronic pancreatitis 
The presence of two of the following three manifestations: 
1. Persistent impairment of pancreatic exocrine function (clinically suspected by weight loss 
and signs of malabsorption) as demonstrated by appropriate tests. 
2. Confirmation of morphological change in the pancreas, demonstrated by imaging. 
3. Abdominal or referred pain with or without pancreatic‐enzyme changes. 

Categories and causes 
Major causative ARVs  Pancreatitis is most frequently associated with ddI and d4T.(3) 
Genetic/metabolic  Autoimmune pancreatitis, cystic fibrosis, autoimmune disorders such as Sjögren syndrome, 
primary biliary cirrhosis, and renal tubular acidosis. 
Physical  Intraductal plugging and obstruction (e.g., stones, tumours), Ischemia (from obstruction and 
fibrosis), abdominal trauma 
Drugs and chemicals  • Long‐standing alcohol consumption  
• Medications, including azathioprine, corticosteroids, sulfonamides, thiazides, 
furosemides, nonsteroidal anti‐inflammatory drugs, methyldopa, and tetracyclines,  
• Tropical sprue 
Chronic diseases   • Hepatitis  
• Biliary disease  
• Hypertriglyceridemia (>1000 mg/U) 
Malignancies  Pancreatic cancer 
Infections  • Viral infections, including HIV, mumps, coxsackievirus, cytomegalovirus (CMV), hepatitis 
virus, Epstein‐Barr virus (EBV), and rubella 
• Bacterial infections, such as mycoplasma 
• Intestinal parasites, such as Ascaris, which can block the pancreatic outflow 
Other  • Idiopathic pancreatitis, lactic acidosis 

Presentation and diagnosis 
Clinical diagnosis  The main presentation of acute pancreatitis is epigastric pain or right upper quadrant pain 
radiating through, rather than around, to the back associated with nausea and vomiting. Other 
signs and symptoms include fever, tachycardia, tachypnea, hypotension, abdominal 
tenderness, distension, guarding, and rigidity, jaundice, diminished or absent bowel sounds. 
Laboratory diagnosis  The principal enzyme abnormality used for making a diagnosis of pancreatitis is lipase level, as 

 
 

this is the most specific.(31) Amylase levels, preferably pancreatic amylase, can be used. In 
patients with chronic pancreatitis, lipase levels may be elevated in the presence of a normal 
serum amylase level. X‐ray (patient in the upright position) may show air under the diaphragm 
due to viscous perforation or calcification (chronic pancreatitis). Ultrasound (or CT) may 
demonstrate focal or diffuse gland enlargement or the presence of pseudocysts and pancreatic 
abscesses. 
Differential diagnoses  Abdominal aneurysm, hepatitis, cholangitis, cholelithiasis, cholecystitis and biliary colic, 
mesenteric ischemia large or small bowel obstruction, obstruction, gastroenteritis, perforated 
viscous, acute peritonitis, pancreatic cancer, malabsorption syndromes 
Frequency  1% to 7% increased risk with ddI 
Timing relative to  Time of presentation is typically weeks to months after commencing ART. 
initiating ART 
Risk factors  History of pancreatitis and/or alcoholism, severe hypertriglyceridemia, concomitant use of ddI 
with tenofovir without ddI dose reduction, female gender and CD4 count <50 cells/mm3 (32) 

Grading and clinical management 
  1  2  3  4 
Asymptomatic.  Symptomatic plus  Symptomatic plus  Life threatening 
Enzyme elevation  medical intervention  medical intervention  consequences (e.g., 
Clinical  and/or radiographic  required  with hospitalization  circulatory failure, 
findings consistent  required  haemorrhage, sepsis) 
with pancreatitis 
Elevated lipase, 
amylase or   >1.0 – 1.5 X ULN  >1.5 – 2.0 X ULN  >2.0 ‐ 5.0 X ULN  >5.0 X ULN 
pancreatic amylase 
Principles of care  The goals of medical treatment are to modify the factors which exacerbate the natural history 
of the disease, to enable the pancreas to heal itself. 
Prevention  ddI should not be used in patients with history of pancreatitis. Avoid concomitant use of ddI 
with d4T, tenofovir or ribavirin. Reduce ddI dose when used with TDF. Treat severe 
hypertriglyceridaemia.(3) 
Monitoring  Monitoring of amylase/lipase in asymptomatic patients is not recommended 

Specific populations 
Pregnancy  Pancreatitis is a rare event in pregnancy, occurring in approximately 3 in 10 000 pregnancies. 
Although it is most often acute and related to gallstones, non‐biliary causes (alcohol and 
idiopathic) should be sought because they are associated with worse outcomes. 
Paediatric  Pancreatitis, although uncommon during childhood, is associated with significant morbidity 
and mortality. The predominant causes include abdominal trauma (23%), anomalies of the 
pancreaticobiliary system (15%), multisystem disease (14%), drugs and toxins (12%), viral 
infections (10%), hereditary disorders (2%), and metabolic disorders (2%). In up to 25% of 
cases the etiology of childhood pancreatitis is unknown. 
 

 
 

Lipoatrophy 

Background 
HIV‐associated  lipodystrophy  is  a  syndrome  that  occurs  in  individuals  treated  with  antiretroviral  medications.  The  term 
lipodystrophy refers to abnormal central fat accumulation (lipohypertrophy) and localized loss of fat tissue (lipoatrophy), 
some  patients  have  only  lipohypertrophy,  some  have  only  lipoatrophy  and  many  have  a  mixed  clinical  presentation. 
Lipoatrophy results from mitochondrial toxicity via inhibition of the human DNA polymerase gamma.(40‐41) 

Definitions 
ACTG appendix 60  Lipoatrophy is loss of subcutaneous fat and has been described as a part of a syndrome of 
altered fat distribution (lipodystrophy) in HIV‐infected persons treated with combination ART. 
HIV‐treatment‐associated lipoatrophy involves loss of peripheral subcutaneous fat in the face, 
arms, legs, or buttocks and may be seen independently or in conjunction with visceral fat 
accumulation and other body shape changes. Lipoatrophy is generally considered to be one of 
the three components of the lipodystrophy syndrome, the other two being lipohypertrophy 
(fat accumulation) and metabolic disturbances (insulin resistance, hypercholesterolaemia and 
hypertriglyceridaemia).(42‐44) It can also occur in isolation.(44) 
Expanded definition  Patient may report sunken cheeks or drawn face or indicate that family members or friends 
have noticed such changes. The loss of facial tissue is proximal to the nasolabial fold. Patient 
reports that extremities and buttocks appear thinner since the initiation or change of 
antiretroviral therapy and/or awareness that veins in the extremities appear more prominent. 
On examination, extremities appear thin and veins prominent. 

Categories and causes 
Major causative ARVs  In descending order of frequency, the NRTIs associated with lipoatrophy are d4T, ZDV, TDF, 
ABC, 3TC, FTC, especially when combined with EFV. Surprisingly, The ACTG 5142 study 
reported more lipoatrophy in patients taking efavirenz compare to those taking 
lopinavir/ritonavir group; when d4T or AZT were part of the regimens, but less lipoatrophy 
when efavirenz drug was combined with tenofovir.(45) 
Genetic/metabolic  Cushing disease, adrenal insufficiency, hyperthyroidism, Seip‐Berardinelli syndrome, Lawrence 
syndrome, Dunnigan syndrome, Kobberling syndrome, Barraquer‐Simons syndrome, Launois‐
Bensaude syndrome, other hereditary syndromes causing fat loss (familial partial 
lipodystrophy) 
Nutritional  Malnutrition 
Immunological  HIV wasting syndrome 
Physical  normal aging process 
Drugs and chemicals  Glucocorticoid therapy 
Chronic diseases  Scleroderma  
Malignancies  Cancer cachexia 
Infections  Severe chronic infection 
Other  Eating disorders 

Presentation and diagnosis 
Clinical diagnosis  Lipoatrophy presents with loss of subcutaneous fat from the cheeks, proximal to the nasolabial 
fold, with prominent nasolabial creases and loss of subcutaneous fat from the arms, shoulders, 
thighs, and buttocks and prominence of the superficial veins in these sites. The onset is 
typically gradual, some months after initiation of therapy. Lipohypertrophy may be present to 
varying degrees, characterized by dorsocervical fat pad ("buffalo hump"), suprapubic fat pad, 
subcutaneous lipomata and increase fat deposition in the neck, breasts and abdomen.  
Laboratory diagnosis  Abnormal laboratory findings associated with lipoatrophy include hyperlipidaemia, 
hyperglycaemia and insulin resistance. 
Frequency  In clinical trials, the prevalence of lipoatrophy (with or without lipohypertrophy) has been 
reported to be between 13% and 38%. (44) 
Timing relative to  While changes in mitochondria are detectable within weeks after initiation of antiretroviral 
initiating ART  therapy, it may be many months or years before the fat loss is observed.(40)  
Risk factors(52)  Therapy with thymidine analogue NRTIs (d4T, ddI, AZT) and duration of use, therapy with PIs 
and duration of use, lower pre‐treatment body mass index at onset of HAART, longer duration 
of HIV infection, white race, increased age, low CD4 cell count, Prior AIDS diagnosis. 

 
 

Grading and clinical management 
  1  2  3 
  Fat loss very concerning to 
patient & very obvious to 
Patient and/or only close  Physical evidence of fat 
others, or 25% ↓in fat 
friends/family notice the  depletion noted by physician 
documented by paired 
changes  and confirmed by patient 
measurement of BIA, DEXA, 
ultrasound (facial LA) or MRI 
Principles of care  Currently, no pharmacological intervention has shown clinical benefit in the treatment of 
lipoatrophy. No specific medical treatment exists for lipoatrophy. Withdrawal of implicated 
ARVs has shown to be effective, at least partially, in reversing lipoatrophy. Thiazolidinediones 
(rosiglitazone and pioglitazone) are used to treat type‐2 diabetes. In addition to reversing 
hyperglycaemia they increase the number of small adipocytes and the subcutaneous adipose‐
tissue mass. (46) The best studied thiazolidinedione in patients with HIV is rosiglitazone. (47) 
Three out of four clinical trials reported no significant improvement in limb fat mass, although 
one found a benefit at 6 months in those not receiving d4T or AZT that was lost by 12 
months.(47) Other drugs which have been studied and not show benefit are uridine, 
metformin, recombinant human growth hormone and statins. Fillers which improve the 
cosmetic appearance associated with lipoatrophy include autologous fat transplantation and 
implantation or injection of synthetic bulking agents (such as human and bovine collagen and 
silicone. However, the benefit is temporary requiring repeated injections over time and their 
use in resource constrained settings is limited by cost and availability.(48) 
Prevention  Avoiding d4T (and to a lesser degree) and minimises lipoatrophy. In clinical trials, 
antiretroviral treatment initiation with regimens containing abacavir + 3TC or tenofovir + 
emtricitabine results in less lipoatrophy than regimens that contain d4T or AZT.(7, 8) This is 
not an option in many resource limited settings where d4T and AZT remain the cornerstones 
of first line antiretroviral therapy. Early identification of signs of fat loss and switching from 
d4Tor ddI to AZT, TDF or ABC if possible and as soon as possible may stabilize the fat loss. 
There may or may not be visual improvement following cessation of d4Tor ddI. All NRTIs 
including AZT, TDF, ABC 3TC and FCT may contribute to further lipoatrophy.  
Monitoring  Clinically, the development of lipoatrophy is monitored by observation by patient and 
physician for early visual signs of body composition and body shape changes. Biochemical 
abnormalities which may accompany lipoatrophy are elevations in hepatic transaminase and 
serum lipids. 
Reversibility  Switching studies have reported some improvement in lipoatrophy, but this is a limited and 
slow process. Peripheral fat gain to normal levels has not been achieved by switching.(44) 
Proactive switching (before lipoatrophy develops) may be an option in some situations. The 
continuation of d4Tor ddI likely will result in progressive fat loss which may be irreversible. 

Specific populations 
Paediatric  In children with HIV, both thymidine analogue NRTIs and PIs are implicated in the 
development of lipodystrophy.(49)