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Introduction

Les lymphocytes B l’immunité humorale.

Lettre de désignation bource de Fabricius

Deux grandes phases:

Phase indépendante de l’Ag Phase dépendante de l’Ag


La lymphopoïèse L’ immmunopoïèse

lymphocytes B matures plasmocytes lymphocytes B


immunocompétents mémoires
Lymphopoïèse B
Le développement de LB apparaît tôt dans la vie embryonnaire, puis il
continue tout au long de la vie.

Avant la naissance Après la naissance

le sac vitellin
la moelle osseuse la rate
le foie fœtal

la moelle osseuse
Selon Carssetti Et Coll

la CSH Multiples stades Les lymphocytes B matures


Lymphopoïèse B La moelle osseuse

CMP

Pré-
HSC MPP CLP pro-B Pro-B

Pré-B
CD34+ CD34+ CD34+ CD34+ CD34+ Large
C-kit high C-kit high CD 10⁺ CD 10+ CD 10+
Flt3+ C-kit low CD19 + CD19 + CD 10+
Flt3+ CD45R+ CD45R+ CD19 +
Notch1 + CD79a/b CD45R+ Pré-B
RAG+ Cµ+ Small
TdT+ SLC+
Pré BCR+
CD10 +
Immature CD19 +
B cell CD20 +
Délétion CD45R+
Clones auto IgM+ Cµ+
Receptor réactifs
editing SLC-
RAG+
Anergie TdT-
Annu. Rev. Immunol.2006. 24:287–320
Lymphopoïèse B
Facteurs intervenant dans la lymphopoïèse
Au niveau de la moelle osseuse

Facteurs extrinsèques Facteurs intrinsèques

Microenvironnement médullaire
Lymphopoïèse B
Microenvironnement médullaire

Espaces inter sinusoïdaux

CXCR4
SDF-1

VLA4 C-kit
VCAM-1
SCF

Contact cellulaire direct Sécrétion des cytokines


Lymphopoïèse B
Facteurs de transcription

CMP

PU.1+++

Id↓
Pax5
PU.1 Pré-
HSC MPP PU.1 CLP pro-B
EBF
Ikaros E2A ↑↑ Pax5
Flt3

Pro-B

Dekoter et Singh, 2000

Annu. Rev. Immunol.2006. 24:287–320


Lymphopoïèse B
Le signal du préBCR

Structure du PréBCR

VpréB
SLC
λ5

Igα /Igβ Igα /Igβ


Lymphopoïèse B

Conséquence de l’engagement du préBCR

Différentiation et prolifération des cellules pré-B.

Arrêt des réarrangements de la chaine μ.

Réarrangement des gènes de la chaine légère


Au niveau de la rate

CXCR5+
T2

T1 Veine collectrice
LBs immatures

T2
T2
T1
CXCR5+

Artériole centrale
T1 Follicule
Zone T
Zone marginale
NATURE REVIEWS / IMMUNOLOGY VOLUME 5 /AOUT 2005 /607
TRENDS in Immunology Vol.24 No.6 Juin 2003
Les lymphocytes B transitionnels

T1 T2

IgM high IgM high


IgD - IgD +
CD21 - CD21 high
CD23 - CD23 +

NATURE REVIEWS / IMMUNOLOGY VOLUME 5 /AOUT 2005 /607


TRENDS in Immunology Vol.24 No.6 Juin 2003
Le destin de cellules B transitionnelles
Lymphopoïèse B
CMP

Pré-
HSC MPP CLP pro-B Pro-B

Pré-B
CD34+ CD34+ CD34+ CD34+ CD34+ Large
C-kit high C-kit high CD 10⁺ CD 10+ CD 10+
Flt3+ C-kit low CD19 + CD19 + CD 10+
Flt3+ CD45R+ CD45R+ CD19 +
IgM high Notch1 + CD79a/b CD45R+ Pré-B
IgD low MZ RAG+ Cµ+ Small
CD21 high TdT+ SLC+
CD23 - Pré BCR+
T2
CD10 +
T1
Immature CD19 +
IgM high B cell CD20 +
IgM low IgM high Délétion
IgD + CD45R+
IgD high FO IgD -
CD21 high Clones auto IgM+ Cµ+
CD21 inter CD21 - Receptor réactifs
CD23 + editing SLC-
CD23 + CD23 -
RAG+
Anergie TdT-
Sous populations

LBs
folliculaires
Ag TD

Moelle osseuse LB2

LB de zone
marginale

LB1b ( CD5 -)
Ag TI
Foie Fœtal LB1

LB1a (CD5+ )
Sous populations
Les lymphocytes B1

Population mineure 5% des LBs


des lymphocytes B mais capable d’auto
renouvelement

Localisation Cavités séreuses

B1a CD5+
Sous populations

B1b CD5 -

Nature Immunology/ volume 7/ Mars 2006


Les lymphocytes B2
Les lymphocytes B folliculaires

Représentent la plus grande majorité des LBs

High.
Phénotype: IgM⁺, IgD⁺, CD21low , CD23 High

Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoïdes périphériques
jusqu’à la rencontre de l’Ag.

Réponse aux antigène thymo dépendants Formation des centres germinatifs.

Plasmocytes LB mémoires
Marqueurs de surface
Activation et differenciation des lymphocytes B

I. Activation des lymphocytes B

A. Ag thymo-indépendants (Ag TI):

B. Ag thymo-dépendants (Ag TD) :

II. Differenciation des lymphocytes B

A. Plasmocytes

B. Lymphocytes B memoire
I. Activation des lymphocytes B

A. Ag thymo-indépendants (Ag TI):

 Ne requiere pas un contact direct avec les LTH.

 Reponse faible et pas de memoire .


 Plasmocytes a courte durée de vie .
 Deux types :
type 1 :
 La plupart sont des activateurs polyclonaux (mitogènes).
type 2
 Molécules à motifs répétitifs Ex: flagélline bactérienne
 Se sont pas des mitogènes
 Requierent les cytokines des LTH

IMMUNNOLOGIE le cours de Janis Kuby 2003,page 275


B. REPONSE AUX Ag THYMO-DEPENDANT

 Ag proteiques .

 Contact direct entre les LB et les LTH .

Formation du CG

 génération de mémoire et plasmocytes

a longue durée de vie .


RECRUTEMENT DES LYMPHOCYTES

CCL21
CCL 19

CXCL13
B. REPONSE THYMO-DEPENDANT

DEUX PHASES :

1. PHASE EXTRA-FOLLICULAIRE

 PLASMOCYTE A COURTE DUREE DE VIE

2. PHASE FOLLICULAIRE

 PLASMOCYTES A LONGUE DUREE DE VIE

 LB MEMOIRE
PHASE FOLLICULAIRE
switch
hypermutation
somatique
×
IL21

centrocyte

centroblaste IL21R
B memoire
ICOS
ICOS-L
CD80/86 CD 28
selection
TCR
CENTROCYTE CD40
HLA II
CD4 THf
CD40L

IL21R CXCR5
CXCR5
ICOS-L
CD80/86 CXCL13
HLA II plasmablast
CENTROCYTE CD40

CXCR5
×
PC
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS

 MATURATION D’AFFINITE

 LA COMMUTATION ISOTYPIQUE

 FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE


FACTEURS INFLUENÇANT LA FORMATION DU CENTRE GERMINATIF

-IL-21 :

 Sécrétée par les Lymphocytes T folliculaires.


 l’activation et la différenciation des LB.
 Induit la transcription de AID ( activation induced deaminase ).

-Bcl-6 : ( B cell lymphoma-6 )


 Membre de la famille des protèines à doigt de Zinc.
 Régulateur principal de la réponse du centre germinatif.
 Fortement exprimé au niveau des LB du centre germinatif.
 prolifération des centroblastes; facteur anti-apoptotique.
Hypermutation somatique et commutation
isotypique

• AID ( activation induced deaminase )


• UNG (uracil-DNA glycosylase)
Commutation isotypique :

Cytokines intervenant dans le choix de classe de l’Ig

IgG2a ou IgG3

IFNγ

IgA ou IgG2b
TGFβ

CENTROCYTE IL-4 IgE ou IgG1

IL-2
IL-4
IL-5
IgM
Les Plasmocytes et les LB memoires
1. PLASMOCYTE

 Stade de differentiation terminale des LB


 Perte d’expression du : CD19, CD20, CD21, CD22 et CMH II.
 Expression de : CD 138 (Syndecan-1)
CD138

BLIMP-1
IRF-4
XBP-1

 Deux types : CXCR4

 plasmocyte a courte durée de vie

Plasmocyte a longue durée de vie Blimp1 : B lymphocyte-induced maturation protein


IRF-4 : Interferon regulatory factor 4
XBP-1 : X-box binding protein 1
CD40L
IL6
CD40

IL2
IL10
CENTROBLASTE CENTOCYTE PLASMABLASTE PLASMOCYTE
IgG,IgA ou IgE
De haute affinité

CG
BLIMP-1
PC IRF-4 CXCL12
XBP-1

CXCR4
BCMA IL-6R CXCR4
α4β1

BAFF
CXCL12

VCAM-1

C STROMALE

BAFF: B-cell-activating factor


BCMA : B-cell maturation antigen
LB MEMOIRES

 Des LB du CG qui expriment des BCRs d’affinité modérée sont

sélectionnés positivement et quittent le centre germinatif pour

entrer dans le compartiment des LB mémoires.

 Support de la réponse secondaire.

 Recirculent dans les organes lymphoïdes et dans le sang.

 Gènes VH et VL mutés (reste le meilleur critère de définition)


Pc à longue
durée de vie
Forte
affinité
Il-21; Blimp-1
Il-10

Affinité BCR Signal


CD40/CD40L Ratio
Centrocyte
ICOS/ICOSL Blimp-1/
Bcl-6
cytokines
affinité
+/-
Il-4
Bcl-6

Blimp1: transcription factors B-lymphocyte-


induced maturation protein 1

LB memoires
Phénotype localisation
B mémoires
CD138- OLS
CD27+
IgD-
B220+
CD38+

Pc à longue durée de vie

CD138+
CXCR4+ MO
conclusion

La meilleur compréhension des mécanismes


immunologiques impliquées dans la génération des
lymphocytes mémoires est crucial pour produire des
vaccins plus efficaces