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Pharmacologie

DIURETIQUES
- Médicaments qui acroissent la diurèse :
o Natriurétiques.
o Salidiurétiques.
- Indications :
o Essentiellement : hypertension artérielle et œdème.
o Traitement du glaucome, et prévention de certaines insuffisances rénales aigues.
o Eliminations acide urique ou toxiques.
I. Rappel
- Le néphron filtre 125ml/min de plasma.
- Réabsorption (99% du sodium filtré est réabsorbé).
- Sécrétion
- Différents mécanismes :
o Echange, co-transport, pompe.
o Impliquants des ions : sodium, chlore, H+, potassium, bicarbonate, etc.
- Le sodium a sa réabsorption qui se fait :
o 65% au niveau du tube proximal.
o 25% de la branche ascendante de l’anse de Henlé.
o 10% au tube distal.
o Affinage final par l’aldostérone.
- L’eau est réabsorbée :
o Branche descendante de Henlé.
o Tube collecteur (par action de l’ADH).

Potassium : double flèche


Chlore : flèche tiré.
Sodium : flèche pleine.
Eau : flèche pointillée.
- Différents diurétiques :
o Diurétiques osmotiques : diurétiques qui s’opposent sur la réabsorption d’eau au
niveau de la branche descendante de l’anse de Henlé.
o Diurétiques qui agissent au niveau de l’anse de Henlé.
o Diurétiques thiazidiques et apparentés.
o Diurétiques anti-aldostérone : agissent au niveau du tube contourné distal.
o Il n’existe pas de diurétiques qui agissent sur la réabsorption de sodium sur le tube
contournée proximal.
II. Diurétiques de l’anse de Henlé
Furosémide® Lasilix®
- Voie orale ou voie injectable.
- Traitement d’entretient : 20 à 40 mg.
- En urgence posologie élevée : 250mg (IV) 500mg (VO) pour insuffisance rénale sévère.
- Sécrétion tubulaire proximale.
- Inhibition de la réabsorption de chlore, et par suite de sodium et potassium.
- Augmentation excrétion de calcium, de magnésium, des ions acides et de l’ammonium.
- Effet intense et bref (moins de 6heures).
- Augmentation du flux sanguin rénal (zone corticale) : donc accroit les ions filtrés.
- Réduction réabsorption eau et électrolytes.
- Sous dépendance des prostaglandines donc interférence antagonisme des AINS.
- Veino-dilatation (diminution pression capillaire pulmonaire  donc une possibilité
d’œdème).
- Effets indésirables :
o Hyponatrémie, déshydration excessive (sujets fragilisés).
o Hypokaliémie.
o Alcalose hypochlorémique.
o Hyperuricémie.
o Hyperglycémie.
o Hypersensibilité croisée ave sulfamides.
o Hypocalcémie.
o Risques accidents auditifs favorisés par autres médicaments ototoxiques
(aminosides).

- Bumétamide Burinex®.
- Propriétés très voisines.
-
- Pirétanide eurelix® LP.
- Action plus prolongée.
- Traitement de l’hypertension au long cours.
III. Thiazidiques
Acétazoamide Diamox®.
- Inhibiteur d’anhydrase carbonique.
o Moins d’ion H+.
o Moins d’échange +/Na+.
o Effet diurétique.
- Utilisation :
o Poussée aigue glaucome.
o Œdèmes cérébraux.
o « Mal des montagnes ».
o Pas comme traitement anti-hypertenseur.

Pour traitement anti-hypertenseur :


- Hydrochlorothiazide Esidrex®.
Xipamide Lumitens®.
Indapamide Fludex®.
Ciclétanine Tenstaten®.
- Blocage du transport du sodium/chlore (TCD) action modérée.
- Augmentation de l’élimination du potassium et du magnésium (précaution d’emploi,
surveillance électrolytique).
- Hyperglycémie.
- Augmentation calcémie.
- Augmentation concentration plasmatique des triglycérides et du cholestérol.
- Inhibition de la sécrétion d’acide urique.
- Réactions allergiques possibles.
IV. Diurétique anti-aldostérone ou diurétiques distaux ou épargneur de
potassium
Anti-aldostérones vrais.
- Structure chimique proche de la progestérone :
o Spironolactone (PO) Aldactone®.
o Flumach®.
o Practon®Gé.
o Spiroctan®.
o Spironone®Gé.
- Effet lent et progressif (2jours).
- Action seulement en cas d’hyper-aldostéronisme.
- Tube contourné distal : élimination sodium (chlore) reprise de potassium.
- Canrénone Soludactone® : voie IV, métabolite de spironolactone.
- Effet indésirable :
o Hyperkaliémie (si insuffisance rénale sévère et supplémentation en potassium).
o Gynécomastie, impuissance.
o Aménorrhée.
o Usage déconseillé pendant la grossesse et l’allaitement.

Pseudo-anti-aldostérones.
- Inhibition directe (TCD) de l’échange Na/K.
- Structure différente de progestérone.
- Amiloride Modamide® :
o Action en absence d’aldostérone.
o Effet modéré.
- Risque d’hyperkaliémie.
V. Effets indésirables (généraux)
- Déplétion sodée.
- Déshydratation extracellulaire, hypovolémie, hypotension, somnolence.
- Hyponatrémie de dilution (persistance des œdèmes).
- Déplétion chlorée asthénie, hypotonie.
- Hypokaliémie.
- Autres : calcium, magnésium.
- Action diabétogène.
- Perturbation du métabolisme des lipides.
- Hyperuricémie.

Des interactions aux risques les plus sévères avec les diurétiques les plus puissants.
- Majorations de néphro- et oto-toxicité des aminosides et céphalosporines.
- IRA : malades déshydratés et AINS.
- Troubles du rythme avec antiarthymiques provoquant eux-mêmes torsades de pointe.
- Acidose lactique en association avec metformine (GLUCOPHAGE®).
- Contre indication association lithium-diurétique.
- Hypokaliémie favorisant la toxicité des digitaliques.
- Hypokaliémie renforcée par laxatifs, glucocorticoïdes.
- Majoration des effets hypotenseurs des neuroleptiques.
VI. Critère d’utilisation
- Selon puissance d’action, délai d’action, action sur la kaliémie, etc.
- Mise en œuvre exceptionnelle au cours de la grossesse.
- Sujet âgé : prudence et posologie limitée, éviter restriction sodée trop stricte
VII. Surveillance
- Clinique : poids (œdèmes) ? TA ? allergie ? goutte ?
- Biologique : ionogramme, glycémie, acide urique, etc.
- Supplémentation K+ (végétaux)
VIII. Associations des diurétiques
- Le traitement de l’HTA nécessite parfois plusieurs médicaments.
- Association séduisante a priori, mais rigidité de l’adaptation.

Diurétique hypokaliémiant + Diurétique d’épargne potassique.


- A priori logique
- Altizide + spironolactone ALADACTAZINE® PRACTAZIN® SPIROCTAZINE®
- Furosémide + spironolactone ALDALIX®
- Furosémide + amiloride LOGIRÈNE®
- Hydrochlorothiazide + amiloride MODURÈTIC®
- Hydrochlorothiazide + triamtérène PRESTOLE®
- Methylclothiazide + triamtérène ISOBAR®
- Le potassium reste à surveiller.

Diurétique + hypotenseur.
- Bendrofluméthiazide + réserpine TENSIONORME®
o Réserpine : déplétions amines (Nad, 5 HT) effets brutaux et EI sévères.
o Bêta-bloquant.

Diurétique + inhibiteur de l’enzyme de conversion.


Diurétique + antagoniste récepteurs AT1 de l’angiotensine.
IX. Diurétiques osmotiques
- Substance hydrosoluble, non métabolisée, filtrée, non réabsorbée.
- Entraîne eau (et un peu de sodium).
- Solutés hypertoniques (10 à 20 %) de mannitol en IV.
- Diurèse abondante (10 ml/min).
- Prévention des accidents d’insuffisance rénale aiguë.
- Situations de filtration glomérulaire brutalement ralentie.
- Réduction de pression intracérébrale.
- Risque d’extension du secteur extracellulaire (surcharge cardiaque, œdèmes).
- Elévation de kaliémie.

INTERFERENCES PHARMACOLOGIQUES AVEC LES STRUCTURES


CELLULAIRES
- Inhibition du développement et ou d e la reproduction de cellules cancéreuses ou de
microorganismes (batteries, virus, plasmodium, etc.) de synthèse de protéines.
I. Inhibition de synthèse d’ADN et ARN
- Acide désoxyribonucléique
o Base (purique ou pyrimidique) + ose + acide phosphorique.
- Inhibition de développement des tumeurs et des microorganismes par :
o Inhibition de synthèse des bases.
o Inhibition de transformation des bases en ARN/ADN fonctionnels.
1. Les folates
- Les folates sous forme réduite par la DHFR (dihydrofolate réductaaase) sont nécessaires :
o Synthèse des bases puriques.
o Synthèse de déoxythimidien monophosphate.
- L’homme à la différence de différents germes, bactéries, plasmodium, ne synthétise pas
l’acide folique.
- La DHFR régénère l’acide folique.
a. Inhibition de synthèse des folates
- L’acide para-aminobenzoïque est « une partie » de la molécule d’acide folique.
- Des anaologues de l’acide paraminobenzoique perturbent par compétition la synthèse de
l’acide folique.
- Sulfamides, sulfones.
- Antibiotiques, antipaludéens, traitement lèpre.
b. Inhibiteur de la DHFR
- Nécessité d’une spécificité d’action suffisante vis à vis de l’enzyme des microorganismes
ou des cellules tumorales.
- Analogues structuraux.
- Méthotrexate (anticancéreux).
- Triméthoprime (antibiotique).
c. Inhibition de la thymidylate synthétase
- Raltitredex TOMUDEX®.
- Analoguue acide folique.
- Emprunte le transporteur des folates réduits.
d. Inhibition de l’inosine monophosphate déshydrogénase
- Acide muycophénolique CELLCEPT®.
- Lymphocytes B et T particulièrement sensible.
- Inhibition de production d’anticorps, traitement de rejet de greffe.
2. Inhibition de transformation des bases en ADN et ARN fonctionnels
- Analogues structuraux des bases puriques et pyrimidiques.
- Incorporation dans le métabolisme.
- Perturbation du métabolisme.
- ADN et ARN non fonctionnels.
- Inhibition de l’ADN polymérase (plus de réplication et donc de multiplication cellulaire).
- Inhibition de transcriptase inverse (plus de réplication des rétrovirus).
- Utilisation sous forme base ou ribonucléoside (meilleure pénétration cellulaire).
- Phosphorylation dans la cellule.
a. Antinéoplasique
- Fluoro-uracile ou 5-FU, EFUDIX®.
o Remarquer : 5-fluorocytosine (analogue pyrimidique, flucytosine, ANCOTIL®)
actif sur germes capable de transformer en 5-FU (candidoses, cryptococcoses).
- Cytarabine (cytosine arabinosine) CYTARBEL ®analogue de déoxycitidine.
- Mercaptopurine (anatologue guanine avec S) PURINETOL® leucémies.
Azathioprine (précurseur)
o Prévention rejet de greffes.
o Maladies auto-immunes.
b. Antiviraux
- Perturbation de réplication de l’AND ou de l’ARN viral.
- Par inhibition :
o De l’ARN polymérase.
o Ou de la transcriptase inverse.
- La plupart : analogues des bases puriques ou pyrimidiques.
3. Médicaments modifiants les acides nucléiques
a. Antinéoplasiques
- Agents alkylants (alcoylants) : liaisons covalentes avec l’ADN.
- Agents intercalants (entre deux brins d’ADN), souvent formateurs de radicaux libres.
- Modificateurs de conformation de l’ADN (action notamment sur topoisomérases).
Agents alkylants
- Proton d’un groupe SH, OH, COOH, NH, NH2.
- D’une molécule biologique (exemple : ADN).
- Qui s’échange avec un groupe alkyl.
- Résultat :
o Une liaison covalente entre médicament et noyau purique ou pyrimidique d’un
brin d’ADN.
o Deux liaisons formant un pont (médicament bifonctionnel) entre deux bases d’un
même brun ou de deux brins complémentaires.
- Conséquences :
o Modification de structure de l’ADN.
o Pertubration de réplication et transcription.
- Dérivés de bis-N-chloréthylamine.
Cl-CH2-CH2-N(-CH3)-CH2-CH2-Cl. Deux extremités Cl permet fixation à deux
bases.
- Chlorambucil CHLORAMINOPHENE®.
- Dérivés de l’acide méthane sulfonique.
- Dérivés du platine CISPLATINE®.
Agents intercalants
- Molécules planes.
- Nécessité d’altération chimique de l’AND.
- ANTHRACYCLINES et apparentés.
o Origine fongique.
o Soumises à oxydoréduction.
o Conduisant à radicaux libres.
o Hydrolyse ADN.
o Daunorubicine, épirubicine, etc.
o Toxicité cardiaque.
- Autres : BLEOMYCINE®, etc.
Inhibiteurs de topo-isomérases
- TP I : coupe et ressoude un seul brin.
- TP II : coupe à la fois les deux brins et les ressoude dans une conformation différente.
- Inhibiteurs TP I. Exemple : irinotécan CAMPTO®.
- Inhibiteurs TPII. Etoposide, téniposide.
b. Antibiotiques
- Bonne tolerance humaine.
- Non toxicité par eux-mêmes, mais après transformation dans les germes bactériens.
- Différences entre chromosomes bactériens et humains (mieux protégés dans la cellule :
membrane nucléaire, histone, etc.).
- TP II bactérienne différente de l’humaine.
- Altération ADN microbien.
Nitofuranes et nitroimidazoles
- Action par métabolites in situ.
- Nifuroxazyde ERCÉFURYL®.
- Métronidazole FLAGYL ®
Quinolones, fluoroquinolones
- Inhibition TP II.
- Intercalants.
- Acide nalidixique NEGRAM®.
- Péfloxacine PEFLACINE®.
Photosensibilisants
- Psoralènes.
- Intercalants.
- Liaisons covalentes sous lumière.
- Traitement psoriasis et vitiligo.
- PSORADERM-5®.
4. Inhibiteurs ARN-polymérase
- Ou inhibiteur de transcription.
- Inhibition de l’ARN-polymérase bactérienne ADN-dépendante (fixation sur sous unité β).
- Altération de synthèse protéique.
- Spécificité suffisante.
- Les rifamycines : rifampicine RIFADINE®.
- La synthèse protéique s’effectue au niveau des ribosomes :
o Composées d’Arn ribosomal et de protéines.
o Où on peut distinguer des sous unités composées de petites protéines (S).
- Perturbation de fonctionnement de ces sous unités : synthèse protéique inhibée.
- Spécificité d’action chez les bactéries.
a. Antibiotiques agissant au niveau des sous-unités 50S
- Macrolides (érythromycine).
- Chloramphénicol.
- Acide fusidique.
b. Antibiotiques agissant au niveau de sous-unités 30S
- Tétracyclines, aminosides.
5. Modifications des biotransformations post-translationnelles
- Pour être fonctionnelles les protéines synthétisées doivent être, dans de nombreux cas,
transformées.
- Exemple : hydrolyse(s) par protéases.
- Virus (HIV).
- Inhibiteurs de protéases.
- Saquinavir, ritonavir, indinavir, etc.
II. Médicaments et cytosquelette
- En vue de division cellulaire.
- Polymérisation de tubuline en microtubules.
- Formation du fuseau mitotique.
- Migration des chromosomes dupliqués vers les extrémités de la cellule.
- Division.
- Dépolymérisation.
1. Antinéoplasique

a. Alcaloïdes de la pervenche
- Vincus = nom latin de la pervenche.
- Vinblastine, vincristine, vindésine, etc.
b. Taxoïdes
- Taxus = nom latin de l’if.
- Dérivés hémi-synthétiques.
- Paclitaxel TAXOL® docétaxel TAXOTERE®
2. Antiparasitaires
a. Antifongiques
- Griséofulvine GRISEFULINE®.
- Empeche la formation du fuseau mitotique.
- Cellules multinuclées.
b. Antiheminthiques
- Inhibition de polymérisation de la tubuline.
- Traitement nématodoses.
- Albendazole ZENTEL®.
3. Colchicine
- Fixation de cet alcaloïde sur la tubuiline.
- Empechant la polymérisation.
- Inhibition de la motilité des leucocytes.
- Qui n’affluent plus autour des cristaux d’acide urique.
- Traitement urique.
III. Médicaments altérant la paroi et la membrane des microorganismes
- La composition ‘en lipides et protéines) de la membrane des microorganismes diffère
selon ceux-ci.
- Exemple : richesse en ergostérol pour les levures.
- S’ajoute chez les bactéries une paroi (peptidoglycane ou murine).
o Elle aussi variable (exemple Gram+ et Gram-).
o Synthèse par exemple par transpeptidases.
- Nécessité de molécules sélectives pour perturber seulement des microorganismùes.
1. Antibiotiques avec action sur la paroi
- Altération de la synthèse de la paroi bactérienne par les glycopeptides (vancomycine,
teicoplanine).
- Inhibition des transpeptidase par les β-lactamines (pénicillines, céphalosporines).
2. Antifongiques agissant sur la membrane
- Interagissant avec l’ergostérol (levures, champignons) : formation de pores, fuite de
potassium. Amphotéricine B.
- Inhibant la synthèse d’ergostérol : miconazole, fluconazole, etc. famille des azolés
3. Antibiotiques agissant sur la membrane des mycobactéries
- Antituberculeux.
ANESTHETIQUES
I. Anesthésiques généraux
1. Introduction
- Historique :
o Protoxyde d’azote (N2O) 1844.
o Chloroforme 1847.
o Trichloréthylène 1934.
o Thiopental 1934.
o Cyclopropane 1930.
o Halothane CF3-CClBR 1956.
o Kétamine 1965.
o Benzodiazépines 1965.
o Dépression SNC.
- Perte réversible de la conscience (suppression de la volonté) et de toute sensation (perte
des sensibilités).
- Réflexes diminués voir abolis (superficiels, profonds, végétatifs).
2. Mécanismes
- Fluidité membranaire augmentée.
- Interactions avec canaux ioniques.
- Résultantes :
o Perturbations des mouvements ioniques à l’origine d’une altération de la transmission
nerveuse.
o Inhibition de libération de neuromédiateurs et de leurs effets.
o Blocage des synapses inhibitrices puis excitatrices.
3. Effets
- Analgésie (induction).
- Excitation.
- Anesthésie chirurgicale.
- Stade toxique (atteinte bulbaire, dépressions ventilatoire, cardiaque, etc.).
4. Types d’anesthésiques généraux
- Administration : inhalation (gaz) ou IV.
o Induction et/ou entretien.
o Anesthésie ± profonde.
o Nature ± invasive.
o Effets cardiovasculaires et respiratoires ± importants.
a. Anesthésiques généraux gazeux
- L’effet d’un AG gazeux peut être rapporté à sa Concentration Alvéolaire Minimale
(CAM).
- La CAM est diminuée par opiacés, N2O, hypnotiques, curarisants, âge, hématocrite <
10%, PO2<40, PCO2>95, température, etc.
- N2O « gaz hilarant » peu hydrosoluble; risque d’anoxie analgésique, (complément).
- FLUOTHANE® halothane :
o Puissant action rapide.
o Vasodilatation bradycardie.
o Toxicité hépatique.
- Interactions avec récepteur GABA A :
o FORENE ® isoflurane.
o ENFLURANE ® ethrane.
o SUPRANE ® desflurane.
o SEVORANE ® sévoflurane.
o Attention si IR néphrotoxicité.
o Interaction soit directe soit en renforcent son action.

b. Anesthésiques généraux IV
- PENTOTHAL® thiopental :
o Traitement de certaines HT intracrâniennes.
o Redistribution : du tissu nerveux central vers tissus adipeux (pour lequel il a forte
affinité).
o Spasmes (bronches, larynx) et hyperthermie.
- Benzodiazépines
- « Amnésiants » « myorelaxants » :
o HYPNOVEL® midazolam.
o NARCOZEP® flunitrazépam.
o VALIUM® diazepam.
- DIPRIVAN propofol :
o Fortement métabolisé: « pilotable ».
- HYPNOMIDATE étomidate :
o Inbition cortico-surrénalienne.
- KÉTALAR kétamine :
o Analgésique très puissant, pas réel anesthésique.
o État proche de catalepsie.
o « Hallucinations au réveil ».
- Neuroleptoanalgésie: morphinique (FENTANYL®) + neuroleptique (DROLEPTAN®).
- Variabilités : enzymes, récepteurs, masse grasse, débit cardiaque, « tolérance »
(alcoolisme chronique)  adaptations.
5. Adjuvant
- Avant: anxiolytiques, analgésiques, atropine.
- Pendant: bloquants neuromusculaires.
- Après: parasympathomimétiques analgésiques stimulants respiratoires.
II. Anesthésiques locaux
- Structure chimique proche de celle de la cocaïne.
1. Introduction
- Inhibition de la conduction nerveuse là où ils sont administrés.
- Insensibilité à la douleur pour le territoire correspondant à cette innervation
2. Mécanisme
- Inhibition de l’ouverture des canaux sodium voltage dépendants (voir aussi anti-
arythmiques et antiépileptiques).
- Inhibition de perméabilité membranaire au Na+.
- Inhibition de dépolarisation et de conduction nerveuse :
o Action intracellulaire.
3. Effet anesthétique local
- Réversible.
- Apparition et durée d’effet selon produit et concentration.
- L’étendue du territoire insensible dépend des modalités d’administration (au niveau de
terminaisons nerveuses ou d’un tronc nerveux).
- Toutes les fibres nerveuses concernées.
- D’abord sensitives (petit Ø et non myélinisées).
- Puis éventuellement motrices et végétatives.
- Ordre de disparition des sensations: douloureuse, thermique, tactile.
- Récupération en sens inverse.
4. Autres propriétés
- VD (pas la cocaïne).
- Association avec vasoconstricteur (adrénaline) pour éviter la diffusion (sauf extrémités :
ischémie!).
- Si diffusion :
o Effets cardiaques : troubles du rythme, hypertension, voire choc.
o Effets neurologiques : céphalées, malaise, tremblements, voire convulsions,
dépression respiratoire.
o Blocage ganglionnaire.
5. Utilisation et médicaments
Anesthésie locale ou régionale (injectable)
- Endoscopies, petite chirurgie, dentaire.
- Lidocaïne : XYLOCAÏNE®.
- Lidocaïne + Ad : XYLOCAÏNE ADRÉNALINE®.
- Procaïne : PROCAÏNE®.
- Ropivacaïne : NAROPÉÏNE®.
- Articaïne + Ad : ALPHACAÏNE®.
Anesthésie de surface (application cutanées)
- Ex: piqûre d’insecte, hémorroïdes…
- Pramocaïne TRONOTHANE®
- Quinisocaïne QUOTANE®
Anesthésie de surface (application Muqueuses)
- Gel, nébulisation (ORL, intubation, etc.) : lidocaïne XYLOCAÏNE®.
- Collyres : oxybuprocaïne NOVESINE®.
Rachianesthésie
- Lidocaïne : XYLOCAÏNE POUR RACHIANESTHÉSIE®.
- Bupivacaïne : MARCAÏNE POUR RACHIANESTHÉSIE®.
6. Cinétique
- A priori diffusion lente.
- Hydrolyse pour les AL à fonction ester (estérases).
o Attention au déficit en pseudocholinestérases.
- Sinon metabolisme.
7. Effets indésirables
- Allergies exceptionnelles.
- Surdosage : passage systémique significatif, cf effets.
ADENOSINE
Adénomimétiques, Antagonistes
I. Introduction
1Métabolisme
- Présent partout.
- Hydrolyse de l’AMP.
- Groupes phosphates.
- Transformation en inosine (puis hypoxanthine) ou AMP.

- Adénosine libéré durant ischémie à partir de l’AMP.


- Demi-vie de 1 seconde (métabolisme, capture par les globules rouges).
- Neuromodulateur du SNC ?
2. Récepteurs effets
- Récepteurs purinergiques P1.
- Types :
o A1 : inhibition adényl-cyclase, ouverture canaxu potassiques.
o A2 : activation adényl-cycléase.
o A3.
A1 A2
Cœur Ralentissement rythme
Inotrope négatif
Vaisseaux Vasoconstriction Vasodilatation
Bronches Contraction Dilatation
Thrombocytes Anti-agrégant
Mastocytes Dégranulation
SNC Sédation, Stimulations,
Anticonvulsivant, Augmentations libération de
Diminution libération de neuromédiateur
neuromédiateur
Sécrétions Inhibition
intestinales
II. Adénosinomimétiques
1. Adénosinomimétiques diretcs
- Adénosine Kronisin®.
o Anti-arythmisant.
o Traitement de tachycardie.
- Adenosine monophosphate Adényl® :
o Proposé cimlme veino-tonique (mécanisme ?).
- ADP agrégant plaquettaire.
- ATP striadine® :
o Traitement de tachucardoes paroxystiques type Bouveret.
o Ne pénètre pas les cellules. Atépadène® utilisé dans traitement dorsalgies.
o ATP agit sur des récepteurs membranaires type P2.
2. Adénosinomimétiques indirects
- Dipuridamole Persantine®.
o Inhibition de recapture d’adénosine.
o Prévention d’accidents thromboemboliques (efficacité limitée).
- Pentostatine Nipent®.
o Inhibition du catabolisme de l’adénosine (adénosine déaminase).
o Cellule privée d’inosine et métabolites (cf. synthèse protéines).
o Effet antinéoplasique et immunodépresseur.
o Potentialisation des effets de l’adénosine et de ses analogues antiviraux et
immunosuppresseurs.
o Toxicité, imitation. Traitement de leucémies à tricholeucocytes.
III. Antagonistes
- Des récepteurs A1.
- Augmentation d’activité adényl cyclasique.
- Bases xanthiques.
- Caféine (CH3 en 1, 3 et 7), théophylline (CH3 en 1 et 3), théobromine (CH3 en 3 et 7).
1. Effets de caféine et théophylline
- Inhibition des récepteurs A1 :
o Accélération du rythme cardiaque.
o Effet antagoniste de la bronchoconstriction chez l’asthmatique.
o Stimulation SNC : vigilance.
o Stimulation respiratoire centrale.
- Inhibition des phosphodiestérases (concentration élevée, AMPc augmente).
- Augmentation du calcium intracellulaire (force de concentration augmenté).
- Inhibition de libération d’autacoïdes (effet type cromoglycate).
- Potentialisation d’activité de certains antalgiques (?) (caféine).
2. Relations PK-PD

- Théophylline Utilisé pour les asthmatiques.


- Mesure du FEV (= volume d’expiration forcée). Droite en pointillé = mesure globale de
l’évolution.
-  Si on augmente la posologie on augmentera les effets.

-  chez tous les sujets chez qui on n’a pas observé d’effet indésirable la concentration
était inférieure à 20μg/mL (sauf 2 exceptions).
- Donc fourchette de concentration dans le plasma entre 10 à 20μg/mL.
o En dessous : pas d’effet.
o Au dessus : effet indésirable.
- Augmentation de la concentration plasmatique (ordonnée) en relation avec l’augmentation
en % de la posologie (abscisse).
- Cinétique non linéaire : molécule essentiellement éliminée par métabolisme avec
saturation des systèmes enzymatique.
- De plus certains de ces systèmes enzymatiques peuvent voir leur activité modulée
(induction ou inhibition enzymatique).
- Il n’est donc pas possible de prévoir la concentration plasmatique de théophylline 
surveillance nécessaire !!!
3. Pharmacocinétique
- Biotransformation multiples.
- Possibilité d’induction et d’inhibition enzymatique.
- Demi-vie très variable (3 à 20h).
- Suivi thérapeutique.
- Concentration plasmatique souhaitée : 10 à 20μg/mL (10).
4. Indications
- Bronchodilatation.
- Stimulation ventilation (la caféine chez nouveau-né, à 8 à 15mg/L, est meilleure pour
cette indication).
- Stimulation vigilance.
- Stimulation érythropoïétine.
5. Effets indésirables
- SNC : excitation insomnie, tremblements, convulsions.
- Cœur : tachycardie, arythmie.
- Nausées, vomissements.
- Valables pour caféine.
6. Présentation
- Théophylline.
o Dilatrane® sirop, suppositoire, LP.
o Euphylline LA ®.
o Tédralan®.
o Théostat Lp®.
o LA et LP pour diminuer le nombre de prises (et maximum moins haut).
- Caféine injectable.
o Caféine présente dans de nombreuses présentations (stimulations, douleurs, etc.).
- Dértivé théophulline : bamyfylline.
o Trentadil® : injectable, comprimé, suppositoire.
IV. Remarques
- Pentoxyphylline Torental® :
o Vasodilatation.
o Modifications de déformabilité érythrocytaire.
- Autres inhibiteurs de phosphodiestérase :
o PDE type 3 : inotropes positifs.
o PDE type 5 : Viagra®.
VITAMINES
I. Amines nécessaire à la vie
- Apport : insuffisant, minimum, optimum pharmacologique, abusif.
- Carence : description d’effets, apport ? absorption ? métabolisme ? besoins majorés
(femme enceinte, enfant, alcoolisme, etc.).
- Indications, propositions.
- Interactions médicamenteuses.
II. Vitamines D et calcium
- Calcitonine.
- Parathormone (pas d’utilisation thérapeutique).
- Vitamines D.
- Biphosphonates.
1. Calcitonine
Sécrétion
- Cellules parafolliculaires de la glande thyroïde.
- 32 acides aminés.
- Augmentée par :
o Hypercalcémie.
o Et par catécholamines (récepteurs β).
o Glucagon.
Effets
- Hypocalcémiant : diminution de libération de calcium par l’os (ostéoclastes) augmentation
de la fixation (ostéoblastes).
- Hypophosphorémiant.
- Augmentation élimination urinaire, vasodilatation, antalgique.
Utilisation
- Réduction de l’ostéolyse, de l’ostéoporose.
- Réduction d’hypercalcémie, hyperphosphatémie.
- Effets indésirables : troubles digestifs et vasomoteurs.
- Calcitonine de syntèse, humlaine ou de saumon (sc, im, iv)  pas d’administration orale
car peptide qui sera détruit par le tube digestif.
o Calsyn®.
o Cibacalcine®.
o Micalcic®.
o Cadens®.
o Calcitonine®.
2. Biphosphonates

- Adsorption sur les cristaux de phosphate de calcium.


- L’adsorption, à ne pas confondre avec l’absorption, est un phénomène de surface par
lequel des atomes ou des molécules de gaz ou de liquides se fixent sur les surfaces solides
des adsorbants.
- Inhibition d’activité des ostéoclastes, de résorption osseuse.
- Baisse calcémie.
- Biodisponibilité 5%, diminuée par le calcium.
- Demi-vie osseuse 1 an.
Utilisation
- Hypercalcémie maligne.
- Tumeurs osseuse, maladie de Paget.
- Ostéoporose post-ménopausique.
- Suffixe des dénominations communes des biphosphonate : ...dronate.
- Didronel®, Aredia®, Skelid®, Actonel® (p.o.).
- Effets indésirables : troubles digestifs, hypocalcémie.
3. Vitamines D (hormones)

- Transformation rénale.
o Augmentée si peu de vitamine D et de calcium.
o Diminuée si excès.
- Augmentation absorption digestive calcium.
- Mobilisation osseuse, réduction d’élimination rénale.
Utilisation
- Traitement curative et préventif du :
o Rachitisme chez l’enfant.
o Ostéomalacie chez l’adulte.
- Vitamine D2 : Stérogyl®, Uvestérol®, etc.
- Vitamine D3 : Uvédose®, etc.
- Dérivé 1-25 OH : Rocaltrol®.
- Dérivé 1-OH : un-alpha®.
- Dérivé 25-OH : dédrogyl®.
Effets indésirables
- Hypervitaminose : fatigue, diarrhée, hypercalcémie (inhibition croissance).
- Polyurie, protéinurie.
- Hypertension artérielle, calcification aortiques.
- Fœtus : sténose aortique, suppression activité thyroïdienne.
- Catabolisme augmenté sous traitement antiépileptique.
III. Vitamine A
- Rétinol.
- 1 carotène végétal donne 2 vitamine A.
- Présent dans viande, foie, etc.
- Résorption digestive favorisée par les lipides pour le rétinol.
- Carences : troubles visuels, dermatologiques, d’ossification, de moindre résistance aux
infections.
- Rétinal (dérivé réduit) favorise la vision sous faible intensité de lumière.
- Acide rétinoïque (dérivé oxydé) :
o Croissance et différenciation cellulaire.
o Récepteurs à l’acide rétinoïque sur le noyau.
o Modulation de synthèse protéique.
Utilisation
- Arovit® Avibon®.
o Traitement de carence.
o Effets indésirables si hypervitaminose : nausées, vertiges, fatigue, anorexie.
o Tératogène ?
- Dérivés plus efficaces dans le contrôle et la différenciation de la croissance épithéliale.
- Nombreuses présentation pour le traitement de l’acné de (iso)trétinoïne (exemple :
Roaccutane®). (Aussi acitrétine Soriatane® et adapalène Différine®).
- Roaccutane® :
o Tératogène.
o Contre-indication femme enceinte, arrêt de traitement 1 an.
o Hypervitaminose : alopécie, soudure de cartilages, photophobie.
IV. Vitamine E
- α-tocophérol.
- Huiles végétales.
- Régénération par vitamine C et glutathion.
- Antioxydant diminuant la transformation d’acides gras en peroxyde.
- Carence : troubles (neuro)-musculaires.
- Chez le prématuré : anémie hémolytique ? augmentation du risque d’atteinte rétinienne ?
- Utilisations :
o Cancer ?
o Vieillissement ?
o Prévention d’accidents cardiovasculaire ?
o Malabsorption des lipides ?
o Moindre progression Parkinson ?
- Ephynal® Toco 500®.
V. Vitamine K
- Cf. cours de l’hémostase.
VI. Vitamine B12
- Cobalamine.
- Macromolécule avec ion cobalt pouvant fixer d’autres atomes.
- Synthèse endogène par micro-organismes.
- Apport alimentaire (foie).
- Résorption digestive mettant en jeu un facteur synthétisé par la muqueuse gastrique.
Effets
- Facteur de stimulation de l’érythropoïèse.
- Synthèse des bases puriques (ADN).
- Cofacteur de réduction chimique.
- Régénération de tétra-hydro-folates (THF).
Carences
- Carence rencontrée dans :
o Régimes végétarien total = végétalien.
o Défaut facteur d’absorption.
o Glucophage® diminue résorption.
- Conséquences de cette carence :
o Anémie.
o Neuropathies.
Utilisation
- Cyanocobalamine vitamine B12® utilisé dans le traitement :
o Carence (pas p.o. si problème d’absorption).
o Cicatrisation cornéenne.
o Troubles hématologiques et neurologiques.
- Hydroxycobalamine Dodécavit® :
o Traitement carence.
o Antalgique (FD) ? Mécanisme ? Efficacité ?
VII. Acide folique (folates)
- Synthèse par plantes et micro-organismes.
- Pas chez l’homme (régénération).
- Apport alimentaire.
- Absorption digestive par transport actif saturable.
- Impliqué dans la synthèse d’ADN.
- Indispensable à l’hématopoïèse.
Carence
- Carence assez exeptionnelle.
- Moins dans le sérum et globules rouges.
- Résorption insuffisante.
- Anomalie héréditaire du métabolisme des folates.
- Sous traitement de certains convulsivants.
- Besoins augmentés chez femme enceinte (risque avortement) et prématuré.
Utilisation
- Carence.
- Anémie.
- Troubles neurologiques.
- Avortement, malformations.
- SPÉCIAFOLDINE ®.
- Acide folinique LEDERFOLINE ®.
- Lévofolinate ELVORINE ® : utilisés de plus pour prévention d’incidents avec
médicaments inhibiteurs de DHFR (BACTRIM ®, antibiotique; MÉTHOTREXATE,
anticancéreux).
VIII. Vitamine C
- Acide ascorbique.
- Non synthétisé par l’homme.
- Apport alimentaire (agrumes).
- Antioxydant.
- Implication dans la synthèse de collagène.
- Régénération de vitamine E.
- Favorise l’absorption du fer.
- Réduit l’hémoglobine.
- Inhibe l’agrégation plaquettaire.
- Carence : asthénie, douleurs osseuses, moindre résistance aux infections, hématomes,
hémorragies gingivales.
Utilisation
- Utilisation en traitement curatif et prophylactique de carence alimentaire.
- Stimulant lors d’infection virales.
- Mais :
o Excitant.
o Favorise calculs oxaliques.
o Attention à la surcharge en fer.
IX. Vitamine B6
- Pyridoxine.
- Cofacteur de réactions enzymatiques (acides aminés).
- Apport alimentaire et synthèse endogène.
- Besoin augmenté en cas de grossesse.
Carence
- Fatigue, insomnie, neuropathie périphérique.
- Dermatoses.
- Perturbation du métabolisme du tryptophane (état dépressif).
- BÉCILAN ®.
Utilisation
- Polynévrites, dermatoses.
- Certaines convulsions du NN (déficit de décarboxylation de l’acide glutamique en
GABA).
- Inactivation par ISONIAZIDE (antituberculeux; neuropathies).
- Besoins augmentés sous contraceptifs oraux.