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NOUVELLES

médecine/sciences 2001 ; 17 : 1184-6

Le système de réparation des mésappariements


contrôle la stabilité des télomères

Des modifications de l’état fonction- des télomères longs et hétérogènes pour restaurer le processus de sénes-
nel des télomères interviennent au du fait des échanges homologues et cence. Par ailleurs, la délétion du
moins de deux manières dans le pro- non réciproques entre extrémités de gène RAD52, qui est nécessaire au
cessus de cancérisation. D’abord, chromosomes [6] (figure 1A). Les processus de recombinaison ALT,
l’érosion progressive de l’ADN télo- recombinaisons entre les télomères empêche les cellules mutantes pour
mérique lors de la division des cel- sont normalement des événements un composant du système MMR
lules crée une source d’instabilité rares dans les cellules, et les cellules d’échapper à la sénescence. Enfin,
génétique qui conduit normalement ALT ont donc très certainement subi les levures déficientes en MMR qui
à la sénescence, mais peut aussi favo- une « activation » dont le mécanisme ont échappé à la sénescence présen-
riser l’apparition d’altérations à l’ori- est inconnu. tent les réarrangements chromoso-
gine du processus de transformation V. Lundblad, un chercheur du Baylor miques caractéristiques des levures
maligne [1]. Par ailleurs, l’acquisi- College of Medicine (Houston, États- ALT. Tous ces résultats convergent
tion par les cellules tumorales d’une Unis), a suspecté que le système de donc vers l’idée que le système MMR
capacité anormale de prolifération réparation des mésappariements de protège les cellules du processus
nécessite de compenser la perte pro- l’ADN (mismatch-repair ou MMR), ALT, probablement en inhibant la
gressive de l’ADN télomérique [2]. dont une fonction est d’inhiber les recombinaison (figure 1A).
Ces rôles distincts, voire antagonistes, recombinaisons entre séquences Plusieurs questions demeurent
des télomères dépendent évidem- imparfaitement homologues (homéo- cependant. Par exemple, comment
ment de leur état fonctionnel. Le logues) [7], pouvait empêcher les les intermédiaires de recombinaison
changement télomérique le mieux recombinaisons entre les télomères télomériques sont-ils reconnus par le
connu lors d’un processus tumoral et donc l’apparition de cellules ALT. système MMR ? Chez la levure du
est la réactivation de la télomérase, Son équipe a testé cette hypothèse boulanger, il est possible que la
une enzyme de type transcriptase chez la levure du boulanger Saccharo- nature irrégulière des répétitions
inverse qui permet de compenser myces cerevisiae qui est capable de pré- télomériques soit responsable de
l’érosion des télomères [3]. Son acti- server la longueur de ses télomères mésappariements qui seraient recon-
vité est présente dans au moins 85 % par activation de la télomérase ou nus par ce système de réparation.
des tumeurs étudiées, quelle que soit par recombinaison [8]. En l’absence Cependant, le système MMR confère
leur origine, alors qu’elle est absente de télomérase, la croissance de ces aussi une protection contre le proces-
ou très faible dans la plupart des tis- levures ralentit après environ sus ALT à la levure Kluyveromyces lac-
sus somatiques normaux [4]. Un 80 générations (phénotype sénes- tis, chez laquelle les répétitions de
mécanisme alternatif à la réactivation cent). En revanche, des levures à la séquence sont régulières . Dans cet
de la télomérase, qui permet aussi de fois dépourvues de télomérase et organisme, comme chez l’homme, il
maintenir l’ADN télomérique, est mutantes pour un composant du sys- existe des variants de séquence de la
appelé ALT (alternative lengthening of tème MMR (msh2, mlh1 ou pms1) ne répétition télomérique dans la partie
telomeres) [5]. Comme l’activation de ralentissent que très légèrement leur la plus proximale des télomères
la télomérase, ce processus est suffi- prolifération. Ainsi, le blocage du sys- (répétitions « dégénérées »), pouvant
sant pour permettre la prolifération à tème MMR provoque une inhibition représenter une source d’« homéolo-
long terme des cellules et, bien que du processus de sénescence [9]. Cet gie » suffisante pour être reconnue
d’apparition moins fréquente, il effet n’est pas dû à l’apparition de par le système MMR [10]. Les extré-
pourrait jouer un rôle important mutations secondaires à l’instaura- mités des télomères sont normale-
dans le développement des tumeurs. tion d’une instabilité génétique, car ment protégées des systèmes interve-
Les cellules ALT sont dépourvues la réintroduction expérimentale du nant dans la surveillance des cassures
d’activité télomérase et contiennent gène MSH2 sauvage est suffisante et la réparation de l’ADN par une
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S
anormalement raccourcis sont sujets
A 5’
3’
à bien plus de recombinaisons que
3’ ceux de taille « normale » [11]. Les
5’
interactions entre télomères anorma-
lement raccourcis et système MMR
ne semblent donc pas suivre des

E
3’
règles connues.
5’ La fonction du système MMR, au
niveau des télomères, ne se limite
ALT MMR
peut-être pas à empêcher leur recom-
binaison. De nombreux exemples
d’organisation télomérique dans le
noyau suggèrent l’existence d’inter-

L
actions entre molécules d’ADN télo-
mérique [12], qu’il s’agisse du
regroupement des télomères [13] ou
de la formation des boucles télomé-
riques (t-loop) [14]. Le système MMR
pourrait contrôler la fidélité de ces
interactions et participer ainsi à

L
B l’agencement spatial des chromo-
Coiffe somes. Enfin, en l’absence d’altéra-
tions identifiées des composants du
système MMR, certaines cellules sem-
Enzymes blent présenter un processus ALT
de recombinaison
dont les mécanismes d’activation res-
tent à identifier. Il est toutefois pos-

E
sible qu’une déficience transitoire du
système MMR en soit la cause. En
MMR
effet, on peut envisager l’existence,
dans les cellules qui présentent un
dysfonctionnement télomérique,
d’une saturation du système de répa-
ration qui serait due à un excès

V
Figure 1. Le système de réparation des mésappariements de l’ADN (MMR) et d’interaction télomérique ou à une
la recombinaison inter-télomérique. Les répétitions d’ADN télomérique sont accumulation de tout autre défaut
représentées en rouge. A. Rôle antagoniste des systèmes ALT et MMR dans reconnu par les protéines MMR. De
le maintien de la taille des télomères. Quand la télomérase est absente, le la même façon, il est connu qu’un
système ALT peut rétablir la longueur d’un télomère très raccourci par nombre anormal d’erreurs de répli-
recombinaison homologue à travers un échange non-réciproque avec un cation est responsable de l’inactiva-
télomère plus long. Si l’hétéroduplex est reconnu par le système MMR, le
tion du MMR chez le colibacille [15].
processus de recombinaison est inhibé et le télomère court n’est pas allongé.

U
B. Rôles respectifs de la coiffe de protection et du MMR dans l’inhibition des
Bien que réalisés essentiellement
recombinaisons inter-télomériques. La recombinaison est inhibée par des dans le modèle de la levure, les tra-
protéines de structure du télomère. Si ces protéines deviennent inactives du vaux expérimentaux du laboratoire
fait d’un raccourcissement trop important des télomères, les enzymes de de V. Lundblad ont des implications
recombinaison ont accès aux extrémités des chromosomes différents per- tout à fait passionnantes dans le
mettant ainsi leur recombinaison, sauf si les intermédiaires de recombinai- domaine de la cancérogenèse
son sont reconnus par les protéines MMR. humaine. En effet, des déficiences du
système MMR sont observées dans les
O
syndromes de prédisposition aux can-
coiffe multiprotéique. En cas d’éro- par les composants du système MMR, cers colo-rectaux non polyposiques
sion importante, les télomères deve- ce qui limiterait leur recombinaison (HNPCC pour hereditary non-polyposis
nus trop courts peuvent avoir perdu (figure 1B). On pouvait ainsi penser colorectal cancer) et dans des cas spora-
cette coiffe de protection et donc que les télomères qui ont subi une diques de carcinome du sein, du
devenir sensibles aux systèmes de érosion importante auraient un taux colon et d’autres tissus [16]. On sait
réparation par recombinaison. faible de recombinaison en présence que ce déficit est à l’origine d’une
Cependant, les répétions proximales d’un système MMR fonctionnel. De très forte augmentation du taux de
N

« dégénérées », toujours présentes manière surprenante, il semble qu’il mutations spontanées, favorisant
après l’érosion de la partie distale des n’en est rien puisque, chez la levure ainsi l’apparition d’altérations
télomères, pourraient être reconnues Kluyveromyces lactis, les télomères d’oncogènes et de gènes suppres-
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seurs de tumeur. Les travaux de 13. Palladino F, Laroche T, Gilson E, Axelrod A,
1. Rudolph KL, Millard M, Bosenberg MW, Pillus L, Gasser SM. SIR3 and SIR4 proteins are
Lundblad suggèrent fortement que, DePinho RA. Telomere dysfunction and evolu- required for the positioning and integrity of yeast
parallèlement à cet effet, l’inactiva- tion of intestinal carcinoma in mice and humans. telomeres. Cell 1993 ; 75 : 543-55.
tion du système MMR provoque une Nat Genet 2001 ; 28 : 155-9. 14. Griffith JD, Comeau L, Rosenfield S, et al.
augmentation de la survie cellulaire 2. Hahn WC, Stewart SA, Brooks MW, et al. Inhi- Mammalian telomeres end in a large duplex loop.
bition of telomerase limits the growth of human Cell 1999 ; 97 : 503-14.
par activation du processus ALT, per- cancer cells. Nat Med 1999 ; 5 : 1164-70. 15. Schaaper RM, Radman M. The extreme muta-
mettant ainsi l’immortalisation et la 3. Blackburn EH. The end of the (DNA) line. Nat tor effect of Escherichia coli mutD5 results from
transformation maligne. En effet, Struct Biol 2000 ; 7 : 847-50. saturation of mismatch repair by excessive DNA
l’introduction, dans le gène MSH2 de 4. Shay JW, Bacchetti S. A survey of telomerase replication errors. Embo J 1989 ; 8 : 3511-6.
activity in human cancer. Eur J Cancer 1997 ; 33 : 16. Modrich P. Mismatch repair, genetic stability,
levure, des mêmes mutations faux- 787-91. and cancer. Science 1994 ; 266 : 1959-60.
sens que celles qui ont été identifiées 5. Bryan TM, Englezou A, Dalla-Pozza L, Dunham
chez des malades atteints du syn- MA, Reddel RR. Evidence for an alternative
drome HNPCC, provoque une inhi- mechanism for maintaining telomere length in
human tumors and tumor-derived cell lines. Nat
bition de la sénescence des levures. Il Med 1997 ; 3 : 1271-4.
semble donc urgent d’établir d’éven- 6. Dunham MA, Neumann AA, Fasching CL, Red-
tuelles corrélations entre les tumeurs del RR. Telomere maintenance by recombination
contenant des cellules ALT et la pré- in human cells. Nat Genet 2000 ; 26 : 447-50.
sence d’une anomalie du système 7. Rayssiguier C, Thaler DS, Radman M. The bar-
rier to recombination between Escherichia coli and
MMR, ce qui nécessitera une Salmonella typhimurium is disrupted in mis-
meilleure caractérisation cytologique match-repair mutants. Nature 1989 ; 342 : 396-401. Michèle Brunori
et moléculaire des cellules ALT. Ceci 8. Lundblad V, Blackburn EH. An alternative
Éric Gilson
semble d’autant plus important que pathway for yeast telomere maintenance rescues
se développe actuellement tout un est-1-senescence. Cell 1993 ; 73 : 347-60.
9. Rizki A, Lundblad V. Defects in mismatch Laboratoire de biologie moléculaire et cel-
champ d’investigation portant sur la repair promote telomerase-independent prolife- lulaire, UMR5665, Centre national de la
possibilité d’utiliser des inhibiteurs ration. Nature 2001 ; 411 : 713-6.
de la télomérase dans une finalité 10. Flint J, Bates GP, Clark K, et al. Sequence com-
recherche scientifique ; École normale supé-
anticancéreuse (m/s 2001, n° 10, parison of human and yeast telomeres identifies rieure de Lyon, 46, allée d’Italie, 69364
p. 1076). Les cellules cancéreuses structurally distinct subtelomeric domains. Hum Lyon Cedex 07, France.
Mol Genet 1997 ; 6 : 1305-13.
maintenant la longueur de leurs télo- 11. McEachern MJ, Iyer S. Short telomeres in
mères par le processus ALT pour- yeast are highly recombinogenic. Mol Cell 2001 ; Alain Puisieux
raient alors échapper, au moins en 7 : 695-704.
partie, à ces nouvelles stratégies thé- 12. Gilson E, Müller T, Sogo J, Laroche T, Gasser Centre d’oncologie génétique, Centre Léon-
SM. RAP1 stimulates single- to double-strand asso-
rapeutiques, et l’association de molé- ciation of yeast telomeric DNA : implications for Bérard, 28, rue Laennec, 69008 Lyon,
cules dirigées contre ce processus telomere-telomere interactions. Nucl Acids Res France.
pourrait s’avérer très efficace. 1994 ; 22 : 5310-20.

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