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Resumo: Retinoblastoma

Características clínicas.
O retinoblastoma é um tumor maligno da retina em desenvolvimento que ocorre em crianças,
geralmente antes dos cinco anos de idade. O retinoblastoma se desenvolve a partir de células
que apresentam variantes predisponentes ao câncer em ambas as cópias de RB1 . O
retinoblastoma pode ser unifocal ou multifocal. Cerca de 60%
dos indivíduos afetados apresentam retinoblastoma unilateral com média de idade de
diagnóstico de 24 meses; cerca de 40% apresentam retinoblastoma bilateral com média de idade
de diagnóstico de 15 meses. O retinoblastoma hereditário é uma susceptibilidade autossômica
dominante para o retinoblastoma. Indivíduos com retinoblastoma hereditário também estão em
maior risco de desenvolver tumores não-oculares.

Diagnóstico / teste.
O diagnóstico de retinoblastoma é geralmente estabelecido pelo exame do fundo do olho usando
oftalmoscopia indireta. Estudos de imagem podem ser usados para apoiar o diagnóstico e
encenar o tumor. O diagnóstico de retinoblastoma hereditário é estabelecido em
um probando com retinoblastoma ou retinoma e uma história familiar de retinoblastoma ou pela
identificação de uma variante patogênica germinativa heterozigótica em RB1.
O estadiamento seguinte foi recomendado para indivíduos com retinoblastoma e / ou risco de
retinoblastoma hereditário para incluir "H" para descrever o risco genético de um indivíduo ter
uma variante patogênica germinativa em RB1 :
 HX Evidência desconhecida ou insuficiente de uma variante patogênica constitucional
( germinal ) RB1
 H0 Alelos RB1 normais no sangue testado com ensaios
de alta sensibilidade demonstrados
 [H0 *. Normal de RB1 em sangue com <risco residual de 1% para mosaicismo ]
 H1 Retinoblastoma bilateral, retinoblastoma trilateral (retinoblastoma com tumor
embrionário intracraniano de linha média do SNC), história familiar de retinoblastoma
ou variante patogênica de RB1 identificados no sangue

Gestão.
Tratamento de manifestações:O diagnóstico precoce e o tratamento do retinoblastoma e dos
tumores não-oculares podem reduzir a morbidade e aumentar a longevidade; O cuidado é
melhor fornecido por equipes multidisciplinares de especialistas, incluindo oftalmologia,
oncologia pediátrica, patologia e radioterapia oncológica. As opções de tratamento dependem
do estágio do tumor, número de focos tumorais (unifocal, unilateral multifocal ou bilateral),
localização e tamanho do (s) tumor (ais) dentro do (s) olho (s), presença de vítreos, potencial
para visão útil, extensão e um tipo de extensão extra-ocular e os recursos disponíveis. As opções
de tratamento incluem enucleação; crioterapia; quimioterapia ocular a laser, sistêmica ou local,
incluindo quimioterapia intra-arterial, combinada ou seguida de laser ou
crioterapia; radioterapia com placas episclerais; e, como último recurso, a radioterapia externa.
Prevenção de manifestações secundárias: Se possível, a radiação (incluindo radiografia,
tomografia computadorizada e radiação de feixe externo) deve ser evitada em indivíduos H1
com retinoblastoma hereditário para minimizar o risco de desenvolver cânceres de início tardio
ao longo da vida.
Vigilância: Crianças conhecidas por terem uma variante patogênica da linha
germinativa RB1 (H1) têm exame oftalmológico sob anestesia a cada três a quatro semanas até
os seis meses de idade, depois com menos frequência até os três anos de idade, para identificar
tumores de retinoblastoma o mais precoces e pequenos possíveis. Os exames clínicos com
crianças cooperativas são realizados a cada três a seis meses até os sete anos de idade, depois
anualmente e, finalmente, bienalmente por toda a vida. Indivíduos que apresentam
retinoblastoma unilateral sem uma variante patogênica heterozigótica germinativa RB1 (H0 *)
ainda correm risco de mosaicismo de baixo nível e deve ter exame clínico regular dos olhos,
incluindo ultrassonografia clínica. Indivíduos com retinomas são acompanhados com exames de
retina e exames de imagem a cada um ou dois anos. Para detectar os segundos tumores não-
oculares em indivíduos H1 com retinoblastoma, os médicos e os pais devem avaliar
prontamente as queixas de dor ou nódulos ósseos, devido ao alto risco de sarcomas e outros
tipos de câncer; entretanto, protocolos de triagem eficazes ainda não foram desenvolvidos.
Agentes / circunstâncias a evitar: A limitação da exposição a agentes que danificam o DNA
(radiação, tabaco e luz ultravioleta) pode reduzir o risco excessivo de câncer em sobreviventes
H1 de retinoblastoma hereditário.
Avaliação de parentes em risco: O teste genético molecular para identificação precoce de
crianças assintomáticas em risco em uma família reduz a necessidade de procedimentos de
triagem dispendiosos nos membros da família que não herdaram a variante patogênica (isto é,
H0).

Aconselhamento genético.
O retinoblastoma hereditário é herdado de maneira autossômica dominante . Indivíduos com
retinoblastoma hereditário (H1) têm uma variante patogênica heterozigótica de novo ou herdada
da linhagem germinativa RB1. Prole de indivíduos H1 tem 50% de chance de herdar a variante
patogênica. O teste pré-natal para gravidezes com risco aumentado é possível se a variante
patogênica do RB1 tiver sido identificada em um membro da família afetado .
Resumo: Síndrome de câncer de mama e ovário hereditários

Características clínicas.
A síndrome de câncer de mama e de ovário hereditário associado a BRCA1 e BRCA2 (HBOC) é
caracterizada por um risco aumentado de câncer de mama feminino e masculino, câncer de
ovário (inclui trompas de falópio e câncer peritoneal primário) e, em menor grau, outros tipos de
câncer, como próstata. câncer, câncer de pâncreas e melanoma principalmente em indivíduos
com uma variante patogênica de BRCA2 . Os riscos exatos de câncer diferem ligeiramente
dependendo se o HBOC é causado por uma variante patogênica de BRCA1 ou BRCA2 .

Diagnóstico / teste.
O diagnóstico de BRCA1 e BRCA2 HBOC é estabelecido em um probando através da
identificação de uma variante
patogênica germinativa heterozigótica em BRCA1 ou BRCA2 em testes genéticos moleculares .

Gestão.
Tratamento das manifestações: As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network
sugerem que as mulheres com uma variante patogênica do BRCA1 / 2 poderiam considerar a
mastectomia bilateral como tratamento cirúrgico primário do câncer de mama, devido à elevada
taxa de câncer de mama ipsilateral e contralateral. O tratamento de cânceres de ovário e outros
em indivíduos com uma variante patogênica de BRCA1 / 2 é semelhante ao
de cânceres esporádicos .
Prevenção de manifestações primárias: mastectomia bilateral profilática, ooforectomia
profilática e quimioprevenção (por exemplo, tamoxifeno) têm sido usadas para a prevenção do
câncer de mama, mas não foram avaliadas por estudos randomizados em mulheres de alto
risco. Ooforectomia profilática para prevenção do câncer de ovário.
Vigilância: O rastreio do cancro da mama em mulheres baseia-se numa combinação de auto-
exame mensal das mamas, exame clínico anual ou semestral das mamas, mamografia anual e
ressonância magnética das mamas. A ultrassonografia transvaginal anual e a concentração de
CA-125 a partir dos 35 anos podem ser consideradas para o rastreamento do câncer
ovariano. No entanto, esta triagem não foi eficaz na detecção de câncer de ovário em estágio
inicial, tanto em mulheres de alto risco quanto em risco médio. Para homens, o rastreio do
cancro da mama inclui educação e formação em auto-exame da mama e exame clínico anual das
mamas a partir dos 35 anos. O rastreio anual do cancro da próstata deve começar aos 45 anos. O
rastreio do melanoma deve ser individualizado com base no historial familiar. O rastreamento
de indivíduos assintomáticos para câncer pancreático geralmente não é recomendado.
Avaliação de parentes em risco: Uma vez identificada uma variante
patogênica germinativa BRCA1 ou BRCA2predisponente ao câncer em uma família, o teste de
parentes em risco pode identificar os membros da família que também têm a variante
patogênica familiar e, portanto, precisam de maior vigilância e intervenção precoce quando um
câncer é identificado.

Aconselhamento genético.
Variantes patogênicas germinativas em BRCA1 e BRCA2 são herdadas de maneira autossômica
dominante . A grande maioria dos indivíduos com uma variante patogênica
de BRCA1 ou BRCA2 herdaram de um dos pais. No entanto, devido à penetrância incompleta ,
idade variável do desenvolvimento do câncer, redução do risco de câncer resultante de cirurgia
profilática ou morte precoce, nem todos os indivíduos com variante
patogênica BRCA1 ou BRCA2 têm um genitor afetado por câncer.
A descendência de um indivíduo com uma variante patogênica da linha
germinativa BRCA1 ou BRCA2 tem 50% de chance de herdar a variante. O teste pré-natal é
possível para gravidezes com risco aumentado se a variante predisponente ao câncer na família
for conhecida; no entanto, os pedidos de diagnóstico pré-natal de doenças de início na vida
adulta são incomuns e requerem cuidadoso aconselhamento genético .
Resumo: Câncer colorretal não poliposo hereditário

Características clínicas.
A síndrome de Lynch é caracterizada por um risco aumentado de câncer colorretal (CCR) e
câncer do endométrio, estômago, ovário, intestino delgado, trato hepatobiliar, trato urinário,
cérebro e pele. Em indivíduos com síndrome de Lynch, os seguintes riscos para o câncer são
vistos:
 CRC: 52% -82% (idade média ao diagnóstico 44-61 anos)
 Câncer de endométrio em mulheres: 25% -60% (idade média no diagnóstico 48-62
anos)
 Câncer gástrico: 6% -13% (média de idade ao diagnóstico de 56 anos)
 Câncer de ovário: 4% -12% (idade média no diagnóstico de 42,5 anos; ~ 30% são
diagnosticados com <40 anos).
O risco de outros cânceres relacionados à síndrome de Lynch é menor, embora substancialmente
aumentado em relação às taxas gerais da população.

Diagnóstico / teste.
O diagnóstico da síndrome de Lynch é estabelecido em um probando através da identificação de
uma variante patogênica heterozigótica germinativa em MLH1 , MSH2 , MSH6 ou PMS2 ou
uma deleção de EPCAM em testes genéticos moleculares .

Gestão.
Tratamento das manifestações: Para o câncer de cólon, recomenda-se a colectomia completa
com anastomose ileorretal. Outros tumores são administrados como na população geral.
Prevenção de manifestações primárias: A histerectomia profilática e a salpingo-ooforectomia
bilateral podem ser consideradas após a conclusão da gravidez. A colectomia profilática antes
do desenvolvimento do câncer de cólon geralmente não é recomendada para indivíduos com
síndrome de Lynch porque a colonoscopia com polipectomia é uma medida preventiva eficaz.
Vigilância: Colonoscopia com remoção de pólipos pré-cancerosos a cada um a dois anos, com
início entre 20 e 25 anos ou dois a cinco anos antes da primeira idade de diagnóstico na família,
o que ocorrer primeiro. A eficácia da vigilância do câncer de endométrio, ovário, estômago,
duodeno, intestino delgado distal, trato urinário e sistema nervoso central é desconhecida.
Agentes / circunstâncias a evitar: Fumar cigarros.
Avaliação de parentes em risco: Quando um diagnóstico de síndrome de Lynch foi confirmado
em um probando , o teste genético molecular para a variante patogênica relacionada à síndrome
de Lynch deve ser oferecido a parentes de primeiro grau para identificar aqueles que se
beneficiariam de vigilância e intervenção precoces. Embora o teste genético molecular para a
síndrome de Lynch geralmente não seja recomendado para indivíduos em risco com idade
inferior a 18 anos, uma história de câncer precoce na família pode justificar o teste preditivo
antes dos 18 anos de idade.

Aconselhamento genético.
A síndrome de Lynch é herdada de maneira autossômica dominante . A maioria dos indivíduos
diagnosticados com síndrome de Lynch herdaram a condição de um dos pais. No entanto,
devido à penetrânciaincompleta , idade variável do desenvolvimento do câncer, redução do risco
de câncer como resultado de triagem ou cirurgia profilática ou morte precoce, nem todos os
indivíduos com uma variante patogênica em um dos genes associados à síndrome de Lynch têm
pais que tiveram Câncer. Cada criança de um indivíduo com síndrome de Lynch tem 50% de
chance de herdar a variante patogênica. O diagnóstico pré-natal para gravidezes com risco
aumentado é possível se a variante patogênica na família for conhecida.
Resumo: Polipose Adenomatosa Familiar

Características clínicas.
APC -associated polipose condições incluem: familiar polipose adenomatosa (FAP), atenuado
FAP, e o adenocarcinoma gástrico e polipose proximal do estômago (GAPPS).
 A FAP é uma síndrome de predisposição ao câncer de cólon, na qual centenas a
milhares de pólipos colônicos adenomatosos se desenvolvem, começando, em média,
aos 16 anos de idade (variação de 7-36 anos). Aos 35 anos, 95% dos indivíduos com
PAF têm pólipos; sem colectomia, o câncer de cólon é inevitável. A média de idade do
diagnóstico de câncer de cólon em indivíduos não tratados é de 39 anos (variação de 34
a 43 anos). As manifestações extracolônicas são variavelmente presentes e incluem:
pólipos do fundo gástrico e do duodeno, osteomas, anomalias
dentárias, hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da retina (CHRPE), tumores de
partes moles, tumores desmoides e cânceres associados.
 A PAF atenuada é caracterizada por múltiplos pólipos colônicos (média de 30), pólipos
localizados mais proximalmente e um diagnóstico de câncer de cólon em uma idade
posterior à da PAF. Certas manifestações extracolônicas, como pólipos ou câncer
gástrico e duodenal, estão variavelmente presentes na PAF atenuada; o gerenciamento
de risco pode ser substancialmente diferente entre o FAP e o FAP atenuado.
 O GAPPS é caracterizado por polipose da glândula fúndica gástrica, aumento do risco
de câncer gástrico e envolvimento limitado do cólon na maioria dos indivíduos
relatados.

Diagnóstico / teste.
O diagnóstico de uma condição de polipose associada à APC é agora estabelecido por testes
genéticos moleculares . Tipicamente, suspeita-se em um indivíduo com características
sugestivas de história pessoal e / ou familiar e confirmado pela identificação de uma variante
patogênica germinal heterozigótica em APC.

Gestão.
Tratamento de manifestações:Há indicação absoluta de colectomia quando se diagnostica ou se
suspeita de câncer colorretal, ou quando há sintomas significativos (sangramento /
obstrução). As indicações relativas para colectomia incluem presença de múltiplos adenomas
maiores que 6 mm que não podem ser razoavelmente removidos endoscopicamente, um
aumento significativo no número de adenoma entre exames de vigilância, presença de adenomas
com displasia de alto grau ou incapacidade de examinar adequadamente o cólon (por exemplo, a
numerosos adenomas diminutivos ou acesso limitado a / adesão à colonoscopia). Vários estudos
mostraram que os antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs) causaram a regressão de adenomas
na PAF e diminuíram a carga de pólipos, embora atualmente não haja agentes
quimiopreventivos aprovados pela FDA para a PAF. A remoção endoscópica ou cirúrgica de
adenomas duodenais é considerada se os pólipos apresentarem alteração vilosa ou displasia
grave, exceder um centímetro de diâmetro ou causar sintomas. Osteomas podem ser removidos
por razões estéticas. Os tumores desmóides podem ser excisados cirurgicamente ou tratados
com anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), antiestrogênicos, quimioterapia citotóxica e /
ou radiação.
Vigilância: triagem colorretal iniciada aos dez a 12 anos para a PAF e no final da adolescência
para PAF atenuada; esofagogastroduodenoscopia por 20-30 anos de idade ou antes da cirurgia
do cólon; exames físicos regulares, incluindo palpação da tireóide, exame neurológico e exame
abdominal (para desmoides); considere a ultrassonografia de tireóide anual para aumentar o
risco de câncer de tireoide. Considerar a triagem para o hepatoblastoma pela ultrassonografia do
fígado e a medição da concentração sérica de alfa-fetoproteína (até os 5 anos de idade). A
eficácia da triagem para câncer gástrico ou gastrectomia profilática é atualmente desconhecida
para indivíduos com GAPPS.
Avaliação de parentes em risco: O teste genético molecular para identificação precoce de
membros da família em risco melhora a certeza do diagnóstico e reduz a necessidade de
procedimentos de rastreio dispendiosos nos membros da família em risco que não herdaram
a variante patogênica .

Aconselhamento genético.
As condições de polipose associadas à APC são herdadas de maneira autossômica
dominante . Aproximadamente 75% -80% dos indivíduos com uma condição de polipose
associada à APC têm um pai afetado . A descendência de um indivíduo afetado tem um risco de
50% de herdar a variante patogênica na APC . O teste pré-natal e o diagnóstico genético pré -
implantação são possíveis se uma variante patogênica foi identificada em um membro da
família afetado.

Escopo GeneReview

APC - Condições Associadas à Polipose: Incluídos Fenótipos

 Polipose adenomatosa familiar

 FAP atenuado
 Adenocarcinoma gástrico e polipose proximal do estômago (GAPPS)
Resumo: Síndrome do tumor de harmatoma (Síndrome de Cowden)

Características clínicas.
A síndrome do tumor de haematoma PTEN (PHTS) inclui síndrome de Cowden (SC), síndrome
de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRRS), síndrome de Proteus relacionada a PTEN (PS) e
síndrome de Proteus-like.
 CS é uma síndrome de hamartoma múltipla com alto risco de tumores benignos e
malignos da tireóide, mama e endométrio. Os indivíduos afetados geralmente
apresentam macrocefalia, triquilemomas e pápulas papilomatosas, e estão presentes até
o final da década de 20. O risco ao longo da vida de desenvolver câncer de mama é de
85%, com uma idade média de diagnóstico entre 38 e 46 anos. O risco de câncer de
tireoide (geralmente folicular, raramente papilar, mas nunca medular) é de
aproximadamente 35%. O risco de câncer endometrial pode se aproximar de 28%.
 BRRS é um distúrbio congênito caracterizado por macrocefalia, polipose
hamartomatosa intestinal, lipomas e máculas pigmentadas da glande.
 A PS é um transtorno complexo, altamente variável, que
envolve malformações congênitas e supercrescimento hamartomatoso de múltiplos
tecidos, bem como nevos do tecido conjuntivo, nevos epidérmicos e hiperostoses.
 A síndrome de Proteus-like é indefinida, mas refere-se a indivíduos com características
clínicas significativas de PS que não atendem aos critérios diagnósticos para PS.

Diagnóstico / teste.
O diagnóstico de PHTS é estabelecido em um probando pela identificação de uma variante
patogênica PTEN germinal heterozigótica em testes genéticos moleculares .

Gestão.
Tratamento de manifestações: O tratamento para as manifestações benignas e malignas de
PHTS é o mesmo que para as suas contrapartes esporádicas . Agentes tópicos (por exemplo, 5-
fluorouracil), curetagem, criocirurgia ou ablação a laser podem aliviar as manifestações
mucocutâneas da SC, mas raramente são utilizados; As lesões cutâneas devem ser excisadas
somente se houver suspeita de malignidade ou se os sintomas (por exemplo, dor, deformidade,
aumento de cicatrizes) forem significativos.
Vigilância: Para detectar tumores nas fases mais precoces e mais tratáveis:
 Crianças (idade <18 anos). Ultrassonografia tireoidiana anual a partir do momento do
diagnóstico e exame da pele com exame físico.
 Adultos. Ultrassonografia tireoidiana anual e avaliação dermatológica.
 Mulheres a partir dos 30 anos. Autoexame mensal das mamas; triagem anual de mama
(no mínimo mamografia; ressonância magnética também pode ser incorporada) e ultra-
sonografia transvaginal ou biópsia endometrial.
 Homem e mulher. Colonoscopia com início aos 35 anos com frequência dependente do
grau de polipose identificada; bienal (a cada 2 anos), imagem renal (tomografia
computadorizada ou ressonância magnética) a partir dos 40 anos.
 Aqueles com uma história familiar de um determinado tipo de câncer em tenra
idade. Considere iniciar a triagem 5-10 anos antes da idade mais jovem de diagnóstico
na família.
Avaliação de parentes em risco: Quando uma variante patogênica PTEN foi identificada em
um probando , o teste genético molecular de parentes em risco assintomáticos pode identificar
aqueles que têm a variante patogênica específica da família e garantir a vigilância contínua.

Aconselhamento genético.
O PHTS é herdado de maneira autossômica dominante . Como a SC provavelmente é
subdiagnosticada, a proporção real de casos simplex (definidos como indivíduos sem história
familiar óbvia) e casos familiares(definidos como ≥2 indivíduos afetados relacionados ) não
pode ser determinada. A maioria dos casos de CS é simplex. Talvez 10% -50% dos indivíduos
com CS tenham um pai afetado. Cada criança de um indivíduo afetado tem 50% de chance de
herdar a variante patogênica e desenvolver PHTS. Uma vez identificada uma variante
patogênica PTEN em um membro da família afetado, é possível realizar um teste pré-natal para
uma gravidez com risco aumentado.

Escopo GeneReview

1
Síndrome do tumor do Hamartoma PTEN : Incluído Fenótipos

 Síndrome de Cowden (CS)

 Síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRRS)
 Síndrome de Proteus relacionada com PTEN
 Síndrome semelhante a Proteus
Resumo: Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 1

Características clínicas.
A síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1) inclui combinações variadas de
mais de 20 tumores endócrinos e não endócrinos.
Os tumores endócrinos tornam-se evidentes pela superprodução de hormônios pelo tumor ou
pelo crescimento do próprio tumor.
 Os tumores da paratireoide são a principal endocrinopatia associada ao MEN1; início
em 90% dos indivíduos tem entre 20 e 25 anos com hipercalcemia evidente aos 50
anos; a hipercalcemia causa letargia, depressão, confusão, anorexia, obstipação,
náuseas, vómitos, diurese, desidratação, hipercalciúria, pedras nos rins, aumento do
risco de reabsorção óssea / fractura, hipertensão e diminuição do intervalo QT.
 Tumores hipofisários incluem prolactinoma (o mais comum), que se manifesta como
oligomenorreia / amenorréia e galactorréia em mulheres e disfunção sexual em homens.
 Tumores endócrinos bem diferenciados do trato gastro-entero-pancreático
(GEP) podem se manifestar como síndrome de Zollinger-Ellison
(gastrinoma); hipoglicemia (insulinoma); hiperglicemia, anorexia, glossite, anemia,
diarreia, trombose venosa e erupção cutânea (glucagonoma); e diarréia aquosa,
hipocalemia e síndrome de acloridria (tumor secretor peptídico vasoativo intestinal
[VIP]).
 Os tumores carcinóides são não secretores de hormônios e podem se manifestar como
uma grande massa após os 50 anos de idade.
 Os tumores adrenocorticais podem estar associados a hipercortisolismo primário ou
hiperaldosteronismo.
Os tumores não endócrinos incluem angiofibromas faciais, colagenomas, lipomas,
meningiomas, ependimomas e leiomiomas.

Diagnóstico / teste.
Os critérios clínicos de diagnóstico para a síndrome de MEN1 incluem a presença de dois
tumores endócrinos que são tumores da paratireóide, da hipófise ou do trato gastrointestinal. O
teste bioquímico detecta uma concentração sérica aumentada de hormônio paratireoidiano e
cálcio no hiperparatireoidismo primário, aumento das concentrações séricas de prolactina de um
prolactinoma e aumento das concentrações séricas de gastrina, insulina e VIP de tumores do
trato de GEP. Os prolactinomas são visualizados por ressonância magnética, os tumores
neuroendócrinos (TNEs) são detectados pela cintilografia com receptores de somatostatina e os
tumores endócrinos pancreáticos são detectados por ultrassonografia endoscópica. O teste
genético molecular de MEN1 , o único gene no qual as variantes patogênicas são conhecidas por
causar a síndrome MEN1, detecta um gene MEN1 heterozigoto. variante patogênica em
aproximadamente 80% -90% dos probandos com síndrome de MEN1 familiar e em
aproximadamente 65% dos casos simplex (isto é, uma única ocorrência de síndrome de MEN1
na família).

Gestão.
Tratamento de manifestações:O hiperparatireoidismo é tratado com paratireoidectomia subtotal
e criopreservação de tecido paratireoidiano ou paratireoidectomia total e autotransplante de
tecido paratireoideo; os calcimiméticos são usados para tratar o hiperparatireoidismo primário
naqueles para os quais a cirurgia é contraindicada ou falhou; antes da cirurgia, os agentes
antirreabsorção óssea são usados para reduzir a hipercalcemia e limitar a reabsorção óssea. Os
prolactinomas são tratados com agonistas da dopamina (sendo a cabergolina a droga de
escolha). Os tumores secretores de hormônio de crescimento que causam acromegalia são
tratados por cirurgia transesfenoidal; Terapêutica médica para tumores secretores de hormona
de crescimento inclui análogos de somatostatina, octreótido e lanreótido. Os tumores
hipofisários secretores de ACTH associados à síndrome de Cushing são removidos
cirurgicamente; adenomas hipofisários não secretores são tratados por cirurgia
transesfenoidal.Os bloqueadores de 2 receptores reduzem a produção de ácido gástrico causada
por gastrinomas. A cirurgia é indicada para o insulinoma e para a maioria dos outros tumores
pancreáticos. Análogos de somatostatina de ação prolongada podem controlar a hiperfunção
secretora associada à síndrome carcinoide. A remoção cirúrgica de tumores adrenocorticais que
excedam 3,0 cm de diâmetro pode prevenir malignidade.
Prevenção de manifestações primárias: Timectomia pode prevenir carcinoide tímico em
homens, particularmente em fumantes.
Prevenção de complicações secundárias: Meça PTH e / ou cálcio sérico para avaliar o
hipoparatireoidismo após paratireoidectomia subtotal ou total. Meça catecolaminas urinárias
antes da cirurgia para diagnosticar e tratar um feocromocitoma para evitar picos de pressão
arterial durante a cirurgia.
Vigilância: Concentrações séricas de cálcio a partir dos oito anos, gastrina a partir dos 20 anos e
prolactina a partir dos cinco anos; tomografia computadorizada ou ressonância magnética
abdominal a partir dos 20 anos e ressonância nuclear magnética (RNM) cranioencefálica aos
cinco anos Considerar a concentração de PTH sérico em jejum e a TC torácica anual.
Avaliação de parentes em risco: Como a detecção precoce afeta o manejo, testes genéticos
moleculares são oferecidos a membros em risco de uma família na qual uma variante patogênica
da linha germinativa MEN1 foi identificada.
Manejo da gravidez: Mulheres com hiperparatireoidismo primário de qualquer causa têm maior
risco de desenvolver pré-eclâmpsia; bebês nascidos de mulheres com hiperparatireoidismo
primário devem ser monitorados quanto à hipocalcemia pós-natal.

Aconselhamento genético.
A síndrome de MEN1 é herdada de maneira autossômica dominante . Aproximadamente 10%
dos casos são causados por uma variante patogênica de novo . Cada criança de um indivíduo
com síndrome de MEN1 tem 50% de chance de herdar a variante patogênica. O diagnóstico pré-
natal para gravidezes com risco aumentado é possível se a variante patogênica em uma família
for conhecida.
Resumo: Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 2

Características clínicas.
A neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN 2) é classificada em três subtipos: MEN 2A,
FMTC ( carcinoma medular da tiróide familiar ) e MEN 2B. Todos os três subtipos envolvem
alto risco para o desenvolvimento de carcinoma medular da tireóide (MTC); MEN 2A e MEN
2B têm um risco aumentado de feocromocitoma; O MEN 2A tem um risco aumentado de
adenoma ou hiperplasia das paratireóides. As características adicionais em MEN 2B incluem
neuromas mucosos dos lábios e da língua, fácies distintas com lábios aumentados,
ganglioneuromatose do trato gastrointestinal e um hábito "marfanoide". O MTC geralmente
ocorre na primeira infância em MEN 2B, início da idade adulta em MEN 2A e meia-idade em
FMTC.

Diagnóstico / teste.
O diagnóstico de NEM 2 é estabelecido em um probando que preenche os critérios clínicos
diagnósticos existentes. O teste genético molecular para identificar uma variante patogênica
da RET germinativa heterozigóticaestá indicado em todos os indivíduos com diagnóstico de
hiperplasia de célula C primária ou CMT ou um diagnóstico clínico de NEM 2. A identificação
de uma variante patogênica da linhagem germinativa RET heterozigótica no teste genético
molecular estabelece o diagnóstico se as características clínicas forem inconclusivas.

Gestão.
Tratamento das manifestações: O tratamento para CMT é a remoção cirúrgica da glândula
tireóide e da dissecção linfonodal. A radioterapia por feixe externo (EBRT) ou a radioterapia de
intensidade modulada (IMRT) podem ser consideradas para doença locorregional avançada. Os
inibidores da quinase podem ser utilizados no CMT metastático. Feocromocitomas detectados
por testes bioquímicos e imagens de radionuclídeos são removidos por adrenalectomia. O
hiperparatireoidismo primário é tratado com cirurgia para remover uma ou mais glândulas
paratireoides, ou mais raramente, medicamentos para reduzir a secreção do hormônio da
paratireoide.
Prevenção de manifestações primárias: Tireoidectomia profilática para indivíduos com
uma variante patogênica de RET germinativa identificada .
Prevenção de complicações secundárias: Antes de qualquer cirurgia em um indivíduo com
MEN 2A ou MEN 2B, a presença de um feocromocitoma em funcionamento deve ser excluída
por uma triagem bioquímica apropriada.
Vigilância: Medição anual da concentração sérica de calcitonina para detectar MTC residual ou
recorrente após tireoidectomia, mesmo se a tireoidectomia foi realizada antes da evidência
bioquímica da doença. Monitoramento para possível hipoparatireoidismo em todos aqueles que
foram submetidos à tireoidectomia e autotransplante de paratireóide. Triagem bioquímica anual
para aqueles com uma variante patogênica da linha germinativa RET cujos resultados da triagem
inicial são negativos para feocromocitoma.
Agentes / circunstâncias a evitar: Os antagonistas dos receptores da dopamina D 2 e os
antagonistas dos receptores β-adrenérgicos apresentam um alto risco de reações adversas em
indivíduos com feocromocitoma.
Avaliação de parentes em risco: O teste genético molecular RET deve ser oferecido a todos os
membros em risco de famílias em que uma variante patogênica RET da linha germinativa foi
identificada.
Manejo da gravidez : Mulheres com NEM 2 devem ser rastreadas para feocromocitoma antes de
uma gravidez planejada, ou o mais cedo possível durante uma gravidez não planejada.

Aconselhamento genético.
Todos os subtipos de MEN 2 são herdados de maneira autossômica dominante . A probabilidade
de uma variante patogênica de novo é de 5% ou menos nos casos-índice com MEN 2A e 50%
nos casos-índice com MEN 2B. A descendência de indivíduos afetados tem 50% de chance de
herdar a variante patogênica. O teste pré-natal para gravidezes com risco aumentado é possível
se a variante patogênica RET tiver sido identificada em um membro da família afetado.

Escopo GeneReview

Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 2: Fenótipos Incluídos

 Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 2A (MEN 2A)

 Carcinoma medular da tiróide familiar (FMTC)
 Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 2B (MEN 2B)
Resumo: Síndrome de Peutz-Jeghers

Características clínicas.
A síndrome de Peutz-Jeghers (PJS) é uma doença autossômica dominantecondição caracterizada
pela associação de polipose gastrointestinal, pigmentação mucocutânea e predisposição ao
câncer. Os pólipos hamartomatosos do tipo Peutz-Jeghers são mais comuns no intestino delgado
(em ordem de prevalência: no jejuno, no íleo e no duodeno), mas também podem ocorrer no
estômago, intestino grosso e locais extraintestinais, incluindo a pelve renal, brônquios, bexiga
de bílis, passagens nasais, bexiga urinária e ureteres. Pólipos gastrintestinais podem resultar em
sangramento crônico e anemia e também causar obstrução recorrente e intussuscepção, exigindo
laparotomia repetida e ressecção intestinal. A hiperpigmentação mucocutânea apresenta-se na
infância como máculas azul-escuro a marrom-escuro ao redor da boca, olhos e narinas, na área
perianal e na mucosa bucal. Máculas hiperpigmentadas nos dedos são comuns. As máculas
podem desaparecer na puberdade e na idade adulta. Indivíduos com síndrome de Peutz-Jeghers
apresentam um risco aumentado para uma ampla variedade de neoplasias epiteliais (câncer
colorretal, gástrico, pancreático, de mama e de ovário). As fêmeas estão em risco de
desenvolver tumores sexuais do cordão umbilical com túbulos anulares (SCTAT), uma
neoplasia benigna dos ovários e adenoma maligno do colo do útero, um câncer raro e
agressivo. Os machos ocasionalmente desenvolvem grandes tumores de células de Sertoli
calcificantes (LCST) dos testículos, que secretam estrogênio e podem levar a ginecomastia,
idade esquelética avançada e, por fim, baixa estatura, se não forem tratados. As fêmeas estão em
risco de desenvolver tumores sexuais do cordão umbilical com túbulos anulares (SCTAT), uma
neoplasia benigna dos ovários e adenoma maligno do colo do útero, um câncer raro e
agressivo. Os machos ocasionalmente desenvolvem grandes tumores de células de Sertoli
calcificantes (LCST) dos testículos, que secretam estrogênio e podem levar a ginecomastia,
idade esquelética avançada e, por fim, baixa estatura, se não forem tratados. As fêmeas estão em
risco de desenvolver tumores sexuais do cordão umbilical com túbulos anulares (SCTAT), uma
neoplasia benigna dos ovários e adenoma maligno do colo do útero, um câncer raro e
agressivo. Os machos ocasionalmente desenvolvem grandes tumores de células de Sertoli
calcificantes (LCST) dos testículos, que secretam estrogênio e podem levar a ginecomastia,
idade esquelética avançada e, por fim, baixa estatura, se não forem tratados.

Diagnóstico / teste.
O diagnóstico da síndrome de Peutz-Jeghers é baseado em achados clínicos. A identificação de
uma variante patogênica heterozigótica em STK11 por testes genéticos moleculares confirma o
diagnóstico e permite estudos em família.

Gestão.
Tratamento das manifestações: A vigilância endoscópica de rotina com polipectomia diminui a
freqüência de laparotomia de emergência e perda intestinal resultante da intussuscepção. O
diagnóstico e o manejo dos pólipos do intestino delgado são desafiadores. Novos avanços na
imagem do intestino delgado incluem vídeo-cápsula endoscópica, enterografia por TC e
enterografia por ressonância magnética. A enteroscopia assistida por balão permite a remoção
de pólipos profundos do intestino delgado. Ocasionalmente enteroscopia intraoperatória e
enterotomia são necessárias para a remoção de grandes pólipos do intestino delgado
distal. Intussuscepção e malignidades devem ser tratadas da maneira padrão.
Prevenção de manifestações primárias: Embora não especificamente estudado em indivíduos
com PJS, o seguinte poderia ser considerado com base na história familiar ou outros fatores
clínicos: mastectomia profilática para gerenciar alto risco para câncer de mama e histerectomia
profilática e salpingo-ooforectomia bilateral após os 35 anos de idade ou após o parto ter sido
completado para prevenir malignidade ginecológica.
Vigilância: Protocolos têm sido sugeridos para monitorar o estômago, intestino delgado e
grosso, seios, testículos, ovários, útero e pâncreas por vários procedimentos, desde o nascimento
e com a frequência de uma vez por ano.
Avaliação de parentes em risco: Se a variante patogênica na família é conhecida, ofereça testes
genéticos moleculares para parentes em risco, para que a morbidade e mortalidade possam ser
reduzidas pelo diagnóstico precoce e prevenção da doença através de vigilância apropriada e
consideração de medidas profiláticas nos afetados. membros da família. Se a variante familiar
não for conhecida, ofereça avaliações diagnósticas clínicas a todos os membros da família em
risco, que se beneficiarão do tratamento precoce e da vigilância adequada.

Aconselhamento genético.
A síndrome de Peutz-Jeghers é herdada de maneira autossômica dominante . No entanto,
aproximadamente 45% dos indivíduos afetados não têm histórico familiar de PJS; a proporção
exata de casos causada por uma variante patogênica de novo é desconhecida, já que a frequência
de sinais sutis do distúrbio em pais não foi completamente avaliada e os dados genéticos
moleculares são insuficientes. O risco para a descendência de um indivíduo com
uma variante patogênica de STK11 é de 50%. Uma vez que a variante patogênica STK11 tenha
sido identificada em um membro da família afetado, testes pré-natais para uma gravidez com
risco aumentado e diagnóstico genético pré - implantação são possíveis.
Resumo: Síndrome de Li-Fraumeni (LFS)

Características clínicas.
A síndrome de Li-Fraumeni (LFS) é uma síndrome de predisposição ao câncer associada ao
desenvolvimento dos seguintes tumores clássicos: sarcoma de partes moles, osteossarcoma,
câncer de mama pré-menopausa, tumores cerebrais, carcinoma adrenocortical (ACC) e
leucemias. Além disso, uma variedade de outras neoplasias podem ocorrer. Os cancros
relacionados com LFS ocorrem frequentemente na infância ou na idade adulta jovem e os
sobreviventes têm um risco aumentado para múltiplos cancros primários. Riscos de câncer
específicos para a idade foram calculados.

Diagnóstico / teste.
O LFS é diagnosticado em indivíduos que satisfazem critérios clínicos estabelecidos ou
naqueles que têm uma variante patogênica germinativa em TP53 independentemente da história
de câncer familiar. Pelo menos 70% dos indivíduos diagnosticados clinicamente têm uma
variante patogênica germinativa identificável em TP53, o único gene até agora identificado em
que variantes patogênicas estão definitivamente associadas à SLV.

Gestão.
Tratamento das manifestações: O manejo oncológico de rotina é recomendado para
malignidades em indivíduos com IFT, com exceção do câncer de mama, no qual a mastectomia,
em vez da mastectomia, é recomendada para reduzir os riscos de um segundo tumor primário de
mama e evitar a radioterapia. Preocupações sobre o aumento do risco de tumores primários
induzidos por radiação levaram a um uso mais cauteloso da radiação terapêutica em geral, mas a
maioria dos especialistas recomenda que a eficácia do tratamento seja priorizada acima das
preocupações com efeitos tardios após uma análise cuidadosa dos riscos e benefícios.
Prevenção de manifestações primárias: A mastectomia profilática para reduzir o risco de câncer
de mama é uma opção para mulheres com uma variante
patogênica germinativa TP53 . Recomendações recentes para colonoscopia podem ser
consideradas vigilância e prevenção primária do câncer colorretal.
Prevenção de complicações secundárias: Evitar a exposição à radioterapia, quando possível,
para reduzir o risco de neoplasias secundárias induzidas pela radiação.
Vigilância: Não existem dados prospectivos definitivos sobre os métodos e eficácia ideais de
vigilância de tumores para crianças ou adultos com uma variante patogénica da linha
germinativa TP53 . Atualmente, recomenda-se que: (1) crianças e adultos sejam submetidos a
um exame físico anual abrangente; (2) crianças e adultos devem ser incentivados a consultar um
médico prontamente para avaliação de sintomas e doenças prolongados; (3) as mulheres são
submetidas a monitoramento do câncer de mama, com ressonância magnética de mama anual e
duas vezes ao ano, com início de 20 a 25 anos. O uso de mamografias tem sido controverso
devido à exposição à radiação e sensibilidade limitada. Quando incluídas, as mamografias
anuais devem alternar com a ressonância magnética da mama, com uma modalidade a cada seis
meses; (4) os adultos consideram a triagem de rotina para o câncer colorretal com colonoscopia
a cada dois a três anos, com início não posterior aos 25 anos de idade; (5) os indivíduos
consideram a vigilância orientada ao órgão com base no padrão de câncer observado em sua
família. Vigilância intensificada com protocolos de IRM de corpo inteiro para adultos e crianças
portadoras de uma variante patogênica da linhagem germinativa TP53 estão sendo avaliados em
contextos de pesquisa.
Agentes / circunstâncias a serem evitadas: As pessoas com variantes patogênicas da linhagem
germinativa TP53 devem: (1) evitar carcinogênicos conhecidos, incluindo exposição ao sol, uso
de tabaco, exposições ocupacionais e uso excessivo de álcool; e (2) minimizar a exposição à
radiação diagnóstica e terapêutica.
Avaliação de parentes em risco: É apropriado oferecer aconselhamento genético e testes a todos
os parentes que estão em risco de ter uma variante patogênica familiar TP53 .

Aconselhamento genético.
O LFS é herdado de maneira autossômica dominante . Estima-se que a proporção de indivíduos
com uma variante patogênica da linhagem germinativa TP53 de novo esteja entre 7% e
20%. Prole de um indivíduo afetado tem 50% de chance de herdar a variante patogênica. O teste
de predisposição para membros da família em risco e o teste pré-natal para gravidezes com risco
aumentado são possíveis se a variante patogênica hereditária na família tiver sido identificada.
Resumo: Doença de Wilson

Características clínicas.
A doença de Wilson é um distúrbio do metabolismo do cobre que pode se manifestar com
distúrbios hepáticos, neurológicos ou psiquiátricos, ou uma combinação destes, em indivíduos
com idade entre três anos e mais de 50 anos; os sintomas variam entre e dentro das famílias.
 A doen hepica inclui icteria recorrente, doen do tipo hepatite autolimitada aguda
simples, hepatite do tipo auto-imune, insuficicia hepica fulminante ou doen crica do
fado.
 Apresentações neurológicas incluem distúrbios do movimento (tremores, falta de
coordenação, perda de controle motor fino, coréia, coreoatetose) ou distonia rígida
(fácies semelhante à máscara, rigidez, distúrbio da marcha, envolvimento
pseudobulbar).
 O distúrbio psiquiátrico inclui depressão, comportamentos neuróticos, desorganização
da personalidade e, ocasionalmente, deterioração intelectual.
Os anéis de Kayser-Fleischer, freqüentemente presentes, resultam da deposição de cobre na
membrana da córnea de Descemet e refletem um alto grau de armazenamento de cobre no
corpo.

Diagnóstico / teste.
A doença de Wilson é suspeitada em um probando com combinações variáveis de achados
hepáticos, neurológicos e psiquiátricos. O diagnóstico é estabelecido na maioria dos casos por
uma combinação de achados bioquímicos (baixas concentrações séricas de cobre e
ceruloplasmina, e aumento da excreção urinária de cobre) e achados clínicos (anel corneano de
Kayser Fleischer) ou detecção de variantes patogênicas de ATP7B bialélicas em testes genéticos
moleculares . É importante ressaltar que quando os resultados dos testes genéticos moleculares
não estão disponíveis para permitir o diagnóstico em tempo hábil, a quantificação do conteúdo
hepático hepático (biópsia) pode ser necessária para o diagnóstico. Neste caso, o teste genético
molecular é fortemente encorajado para confirmação do diagnóstico.

Gestão.
Tratamento das manifestações: O tratamento com agentes quelantes de cobre ou zinco -
iniciado o mais cedo possível - pode reduzir os achados hepáticos, neurológicos e psiquiátricos
em muitos indivíduos sintomáticos. O tratamento é vitalício. Os agentes quelantes de cobre (D-
penicilamina ou trientina) aumentam a excreção urinária de cobre. O zinco oral em altas doses
interfere com a absorção de cobre do trato gastrointestinal e é mais eficaz após a descopulação
inicial com um agente quelante. O transplante de fígado ortotópico é usado para indivíduos que
não respondem à terapia médica ou apresentam insuficiência hepática fulminante aguda.
Prevenção de manifestações primárias: O tratamento com quelantes de cobre ou zinco pode
prevenir o desenvolvimento de achados hepáticos, neurológicos e psiquiátricos em
indivíduos afetados assintomáticos .
Vigilância: Pelo menos duas vezes por ano: cobre e ceruloplasmina séricos, bioquímica do
fígado, relação normalizada internacional, hemograma completo, urinálise e exame físico,
incluindo avaliação neurológica. Pelo menos uma vez por ano: excreção urinária de 24 horas de
cobre.
Agentes / circunstâncias a evitar: Alimentos muito ricos em cobre (fígado, cérebro, chocolate,
cogumelos, moluscos e nozes), especialmente no início do tratamento.
Avaliação de parentes em risco: Se as variantes patogênicas em um membro da
família afetado são conhecidas, o teste genético molecular dos irmãos de um probando permite
o diagnóstico precoce e o início da terapia antes que os sintomas ocorram. Se as variantes
patogênicas em um membro da família afetado não são conhecidas, avaliação bioquímica dos
parâmetros do metabolismo do cobre (cobre sérico, cobre urinário, ceruloplasmina) e testes de
função hepática, bem como ultra-sonografia do fígado e exame de lâmpada de fenda para a
presença de Kayser Anéis de Fleischer podem ser conduzidos.
Manejo da gravidez: O tratamento deve ser continuado durante a gravidez devido ao risco de
insuficiência hepática fulminante ou deterioração neurológica irreversível. Devido a possíveis
efeitos adversos no feto de agentes quelantes, a dose deve ser mantida o mais baixo possível.

Aconselhamento genético.
A doença de Wilson é hereditária de maneira autossômica recessiva . Na concepção, cada irmão
de um indivíduo afetado tem 25% de chance de ser afetado, 50% de chance de
ser portador assintomático e 25% de não ser afetado e não ser portador. Uma vez identificadas
as variantes patogênicas do ATP7B em um membro da família afetado, o teste de
portadores para parentes em risco e o diagnóstico pré- natal e o diagnóstico genético pré -
implantaçãopara gestações com risco aumentado para a doença de Wilson são possíveis.