Diabetes Dislipidemia

Jonathan D. Schofield , Yifen Liu , Prasanna Rao-Balakrishna , Rayaz A. Malik ,y Handrean Soran

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Abstracto
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Fondo
La diabetes mellitus se asocia con un riesgo considerablemente mayor de aterosclerosis
prematura, en particular enfermedad coronaria (CHD) y enfermedad arterial periférica
[ 1 , 2 ]. Aunque los análisis más recientes han sugerido un efecto menos marcado, la mayoría
de las autoridades consideran que la diabetes confiere al menos un doble exceso de riesgo,
independientemente de otros factores de riesgo convencionales [ 3 , 4 ]. Incluso en personas
sin diabetes, la concentración de glucosa en sangre en ayunas y la hemoglobina glucosilada
(HbA1c) están asociadas con el riesgo de enfermedad vascular [ 3 , 5 ].
Los primeros estudios sobre la mortalidad cardiovascular en la diabetes tipo 1 sugieren que
el riesgo solo aumenta significativamente después del desarrollo de la nefropatía, que
coincide con un marcado deterioro del perfil lipídico y la presión arterial [ 6 ]. En pacientes
con diabetes tipo 1 y proteinuria, se ha descrito un riesgo de exceso de 37 veces, en
comparación con un riesgo relativo de 4.3 en pacientes sin proteinuria [ 7]. Es importante
destacar que este riesgo relativo no parece estar relacionado con la duración de la
enfermedad. Los análisis más recientes han sugerido que la gestión mejorada de otros
factores de riesgo puede reducir el riesgo relativo global a 3.0 para las mujeres y 2.3 para
los hombres [ 8 ].
En la diabetes tipo 2, a menudo existe un mayor riesgo cardiovascular durante muchos años
antes del inicio de la hiperglucemia bioquímica. Durante este período, la obesidad y la
resistencia a la insulina a menudo están presentes, asociadas con la hipertensión y la
dislipidemia, generalmente denominadas síndrome metabólico [ 9 ]. Estos factores de riesgo
pueden conducir al desarrollo temprano de la enfermedad coronaria y pueden explicar la
mayor incidencia de diabetes en el período posterior al diagnóstico de enfermedad
cardiovascular [ 10 ]. En consonancia con esta observación, aproximadamente uno de cada
seis pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticados inscritos en el estudio prospectivo
de diabetes del Reino Unido (UKPDS; identificador controlado por TRials:
ISRCTN75451837) tenía evidencia de infarto de miocardio silente previo [ 11 ].
Sin embargo, ni el ensayo Diabetes Control and Complications Trial (DCCT;
ClinicalTrials.gov identifier: NCT00360815 ) ni el UKPDS (aparte de 342 pacientes en el
subgrupo UKPDS metformin) mostraron una reducción estadísticamente significativa en el
riesgo de CHD con un control glucémico más intensivo [ 12 ,13 ] Los ensayos de Acción en
Diabetes y Enfermedad Vascular (ADVANCE; ClinicalTrials.gov
identificador: NCT00145925 ) y Veterans Affairs Diabetes (VADT; ClinicalTrials.gov
identifier: NCT00032487 ) tampoco lograron mostrar los efectos beneficiosos deseados
sobre los resultados cardiovasculares del control glucémico intensivo [ 14]. , 15] Esta aparente
falta de efecto se confirmó en la prueba de reducción de resultados con intervención inicial
con glargina (ORIGIN; ClinicalTrials.gov identifier: NCT00069784 ) con insulina [ 16 ]. De
manera tranquilizadora, la terapia intensiva previa se asoció con reducciones a largo plazo
en la CC durante los estudios de seguimiento observacional de DCCT y UKPDS [ 17 , 18 ],
aunque la Acción para Controlar el Riesgo Cardiovascular en Diabetes (ACCORD;
ClinicalTrials.gov identifier: NCT00000620 ), el grupo de estudio informó daños no
reconocidos previamente por la disminución intensiva de glucosa en pacientes con diabetes
tipo 2 con enfermedad cardiovascular establecida o factores de riesgo cardiovascular
adicionales [ 19 ].
La dislipidemia es una característica común de la diabetes [ 20 ]. Existe una asociación entre
la enfermedad cardiovascular aterosclerótica y el colesterol sérico y los niveles de
triglicéridos en la diabetes tipo 1 y tipo 2 [ 21 , 22 ]. El riesgo de CHD es mayor en cualquier
nivel dado de colesterol sérico en pacientes con diabetes y su asociación con
hipertrigliceridemia es más fuerte que en la población general [ 23 ]. Es importante destacar
que hay pruebas sólidas y convincentes de que la terapia para reducir el colesterol reduce
significativamente la CHD en pacientes con y sin diabetes [ 24 - 26] Tampoco parece haber un
umbral por debajo del cual una reducción adicional en el colesterol de lipoproteínas de baja
densidad (LDL) pueda ser beneficioso [ 25 , 26 ].
El control glucémico mejorado en general tiene efectos favorables sobre los niveles de
lipoproteínas en la diabetes, con una reducción en los niveles de colesterol y triglicéridos a
través de la disminución de lipoproteína de muy baja densidad de circulación (VLDL) y por
aumento del catabolismo de LDL mediante la reducción de la glicación y la regulación
positiva de los receptores de LDL [ 27 , 28 ]. Es ciertamente posible que cualquier beneficio
cardiovascular que pueda derivarse de la reducción intensiva de la glucosa se relacione con
los efectos en el metabolismo de las lipoproteínas en lugar de hacerlo directamente a través
de la glucemia alterada [ 29 ].
Este artículo se basa en estudios realizados previamente y no incluye ningún estudio nuevo
de sujetos humanos o animales realizado por cualquiera de los autores.
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Dislipidemia y aterosclerosis en la diabetes

La dislipidemia de la diabetes tipo 2 se caracteriza por niveles elevados de triglicéridos y
disminución del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), cambios que se
observaron muchos años antes del inicio de la hiperglucemia clínicamente relevante
[ 9 , 30 ]. La evidencia reciente sugiere que el colesterol HDL bajo es un factor independiente
no solo de la enfermedad cardiovascular, sino también del desarrollo de la diabetes
[ 31 ]. Estos cambios, y la presencia de pequeñas partículas de LDL densas, probablemente
contribuyen a la aterosclerosis acelerada incluso antes de que se diagnostique formalmente
la diabetes [ 9 ,32] En la diabetes tipo 1, puede producirse hipertrigliceridemia, pero los
niveles de colesterol HDL a menudo son normales o incluso altos, a menos que el control
glucémico sea deficiente o haya nefropatía [ 30 ]. Además, los pacientes con diabetes
muestran anormalidades cualitativas y cinéticas para todas las lipoproteínas [ 33 ].
Varios factores pueden contribuir a las alteraciones en el metabolismo de los lípidos
observadas en pacientes con diabetes, incluida la deficiencia o la resistencia a la insulina,
las adipocitocinas y la hiperglucemia [ 33 ]. Muchos aspectos de la fisiopatología y las
consecuencias de la dislipidemia diabética siguen sin estar claros, pero el mecanismo por el
cual surge la hipertrigliceridemia se entiende bastante bien [ 34 ]. La deficiencia o
resistencia a la insulina activa la lipasa intracelular sensible a hormonas que aumenta la
liberación de ácidos grasos no esterificados (NEFA) a partir de los triglicéridos
almacenados en el tejido adiposo distribuido centralmente más activo metabólicamente
[ 35]] Los altos niveles circulantes de NEFA aumentan la producción de triglicéridos
hepáticos. El aumento de la síntesis de triglicéridos hepáticos se asocia con una mayor
secreción de apolipoproteína B (apoB) [ 36 ] (véase la Fig. 1 ). Además, se pierde el efecto
inhibitorio normal de la insulina sobre la producción de apoB hepática y la secreción de
triglicéridos en VLDL, y la VLDL secretada es más grande y más rica en triglicéridos [ 37 -
39
]. La tendencia a la hipertrigliceridemia se ve aumentada por el catabolismo VLDL
reducido [ 33] La lipoproteína lipasa localizada en el endotelio vascular determina en gran
medida la tasa de eliminación de triglicéridos de la circulación. A diferencia de la lipasa
intracelular sensible a hormonas, esta lipoproteína lipasa puede estar regulada
negativamente en estados de resistencia a la insulina o deficiencia [ 33 ]. Esta reducción en
la actividad de la lipoproteína lipasa también contribuye a la lipemia posprandial [ 40 ].

Figura 1
Cambios cualitativos en las lipoproteínas en la diabetes. ApoAIapolipoproteína
AI, ApoB apolipoproteína B, ApoClII apolipoproteína CIII, ApoE apolipoproteína E, ésteres
colesteril CE , CETP proteína de transferencia de éster colesteril, HDL de alta densidad ...
Es esencial para rectificar la idea errónea comúnmente aceptada de que la concentración de
triglicéridos es un indicador pobre de riesgo cardiovascular. Existe una fuerte relación entre
los triglicéridos y la enfermedad coronaria tanto en la diabetes tipo 1 como en la diabetes
tipo 2. Los triglicéridos séricos elevados anuncian el desarrollo de la diabetes mellitus tipo
2, particularmente cuando se asocia con otras características del síndrome metabólico o
enfermedad coronaria, y una vez que la diabetes se ha desarrollado, continúan prediciendo
el riesgo de enfermedad coronaria, a menudo independientemente de otros factores de
riesgo [ 21] Los triglicéridos se correlacionan positivamente con el colesterol, la obesidad, la
intolerancia a la glucosa, el tabaquismo y la hiperuricemia, y se correlacionan
negativamente con el colesterol HDL. Cuando estos factores se incluyen en el análisis
multivariable, el elemento de riesgo atribuible a los triglicéridos parece menos
significativo, pero el riesgo asociado con la hipertrigliceridemia sigue siendo sustancial con
niveles de ayuno de 2,6-4,5 mmol / L asociados con un doble exceso de riesgo y niveles de
enfermedad coronaria. de 4.5-9.0 mmol / L con una elevación de hasta nueve veces [ 41 , 42 ].
No se sabe que las lipoproteínas ricas en triglicéridos (quilomicrones y VLDL) participen
directamente en la aterogénesis, pero son fundamentales para el mecanismo por el cual se
genera el colesterol LDL denso y pequeño y los niveles de colesterol HDL se reducen en la
diabetes [ 1 ]. El éster de colesterilo se transfiere de otras lipoproteínas al conjunto
circulante ampliado de lipoproteínas ricas en triglicéridos por la proteína de transferencia
de éster de colesterol, y la velocidad de transferencia aumenta tanto en la diabetes tipo 1
como en la diabetes tipo 2 [ 43 , 44 ]. Hay una transferencia de triglicéridos en la dirección
opuesta de manera que el HDL y el LDL empobrecidos en éster de colesterilo se vuelven
ricos en triglicéridos. La posterior eliminación de este triglicérido por la lipasa hepática da
como resultado partículas de HDL y LDL más pequeñas y más densas.
Los niveles de LDL pequeñas y densas se incrementan así, y los niveles aparentemente
aparentemente inalterados de colesterol y apoB observados en muchos pacientes con
diabetes pueden ocultar un importante cambio aterogénico [ 45 - 47 ]. No se cree que la LDL
circulante participe directamente en la aterogénesis, pero primero debe someterse a
modificación estructural para permitir que su apoB actúe como un ligando de los receptores
de los macrófagos monocitos en la pared arterial, desencadenando la formación de células
espumosas [ 48 ]. La proporción de apoB glicada se duplica incluso en diabetes
razonablemente bien controlada [ 28 ]. La LDL glicada puede ser más susceptible a la
oxidación o en sí misma una modificación aterogénica [ 49 , 50] La glicación de las LDL
también disminuye su catabolismo mediado por receptores de LDL [ 51 ].
En pacientes con diabetes tipo 1 con buen control glucémico, la insulina regula
positivamente la lipoproteína lipasa, aumentando la producción de pequeñas partículas de
HDL [ 52 , 53 ], con frecuencia a niveles de colesterol HDL más altos que lo normal [ 54 ]. Por
lo tanto, el colesterol HDL en la diabetes no ha surgido fisiológicamente; La disfunción de
HDL es sugerida por la observación de que los altos niveles de colesterol HDL no siempre
protegen contra la CHD [ 55 , 56] El HDL puede ser disfuncional en su capacidad para
proteger al LDL contra la modificación aterogénica. Se han notificado reducciones en los
efectos antioxidantes y antiinflamatorios del HDL en pacientes con diabetes, junto con una
capacidad alterada del HDL para contrarrestar la inhibición de la vasorelajación
dependiente del endotelio por el LDL oxidado [ 34 , 57 ]. El papel de las HDL en la protección
de las células beta pancreáticas contra la apoptosis es un importante área emergente de
investigación [ 58 ]. Recientemente se ha demostrado que la glicación reduce el contenido de
esfingosina-1-fosfato del HDL, reduciendo su capacidad de activar rutas de supervivencia
intracelular protectoras durante el estrés oxidativo [ 59 ].
Con el desarrollo de la nefropatía, el catabolismo incrementado de partículas de HDL más
pequeñas probablemente se combina con una mayor actividad del éster de colesterol para
reducir los niveles de colesterol HDL [ 6 , 60 ]. La glicación de HDL aumenta aún más su
catabolismo [ 61 ]. Por lo tanto, la diabetes conduce a una alteración del transporte inverso
de colesterol a través de la reducción de las concentraciones de HDL y la disfunción de
HDL [ 36 ]. El colesterol HDL bajo parece ser de mayor importancia en pacientes con alto
riesgo cardiometabólico y es uno de los factores que actualmente favorecen la decisión de
reducir aún más los niveles de colesterol LDL [ 20 ].
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Investigaciones clínicas
Las concentraciones aparentemente normales de colesterol sérico observadas tanto en la
diabetes tipo 1 como en la diabetes tipo 2 condujeron a la creencia generalizada errónea de
que la glucemia sola podría explicar las altas tasas de CHD observadas. Sin embargo, los
niveles de colesterol relativamente normales esconden un perfil de lípidos aterogénicos, con
un aumento de lipoproteínas de densidad intermedia y LDL pequeñas y densas, y un HDL
disfuncional [ 49 - 51 ].
Cada partícula de LDL, independientemente de su densidad o contenido de colesterol,
contiene solo una molécula de apoB estrechamente unida. El nivel a menudo "normal" de
colesterol LDL que se observa en muchos pacientes con diabetes en realidad disfraza un
mayor número de partículas (mayor apoB) y que el aclaramiento de pequeñas partículas
densas es más lento [ 20 ]. Por lo tanto, la medición de la concentración sérica de apoB
proporciona un índice más discriminante de riesgo aterogénico o respuesta terapéutica que
el colesterol LDL [ 62 ] .] Si bien la terapia intensiva en DCCT no afectó significativamente
los niveles de colesterol LDL y HDL, se asoció con disminución de apoB (y lipoproteína
(a)) y con alteraciones favorables en las subclases de lipoproteínas que no se revelan por el
perfil lipídico estándar, pero tienen implicaciones para la evolución de las complicaciones
microvasculares y macrovasculares [ 63].
El uso del colesterol LDL en la diabetes también subestima la contribución aterogénica de
las partículas ricas en triglicéridos, por lo que el colesterol no HDL es una mejor medida de
la aterogenicidad en la diabetes [ 64 ]. La introducción de colesterol no HDL parece haber
evitado la necesidad de introducir mediciones de apoB más ampliamente en el manejo del
paciente.
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Dieta y control del peso

Las modificaciones del estilo de vida son la intervención de primera línea en el tratamiento
de la dislipidemia diabética e incluyen la pérdida de peso, la modificación de la dieta y el
ejercicio aeróbico [ 36]. La obesidad aumenta la resistencia a la insulina y se asocia con un
aumento de triglicéridos y colesterol LDL y una disminución del colesterol HDL [ 1 ]. Se
sabe que la pérdida de peso está asociada con mejoras en los lípidos y otros factores de
riesgo cardiovascular, incluida la incidencia de la diabetes tipo 2 [ 65 , 66 ] y, por lo tanto,
debe fomentarse en pacientes con sobrepeso con diabetes. Para lograr la pérdida de peso
sostenida, la restricción calórica sigue siendo la clave e incluso los grados más modestos de
pérdida de peso se asocian con una mejora en el control glucémico, la HbA1c y el perfil
lipídico [67 ].
El aumento de la actividad física puede proporcionar un pequeño complemento al efecto de
la restricción dietética, pero es poco probable que tenga éxito por sí mismo. También se
debe fomentar la ingesta reducida de grasas, particularmente de grasas saturadas [ 68 ]. La
American Diabetes Association (ADA) recomienda una dieta baja en grasas trans, grasas
saturadas y colesterol [ 69 ]. En pacientes sin un aumento marcado de los triglicéridos en
suero pero que no son obesos, se puede hacer una sustitución de grasas saturadas con
alimentos con carbohidratos no refinados y algunos con aceites de pescado oleico, linoleico
u omega-3 [ 70 ].
Las intervenciones dietéticas, si bien se consideran el tratamiento de primera línea para
todos los pacientes con diabetes, no han tenido éxito en demostrar un beneficio de
mortalidad, incluso con un seguimiento prolongado [ 71 ].
El inhibidor de la lipasa gastrointestinal orlistat causa malabsorción de grasa y se debe
tomar cerca de las comidas. El paciente debe cumplir con una dieta baja en grasas o
experimentarán esteatorrea. A menudo hay un beneficio temprano, pero luego se nivela la
pérdida de peso, probablemente a medida que el paciente aprende a omitirlo si planea
consumir una comida rica en grasas. No obstante, cualquier pérdida de peso lograda puede
mejorar los factores de riesgo cardiovascular [ 72 ]. Orlistat tiene efectos beneficiosos sobre
los niveles séricos totales y de colesterol LDL que son mayores de lo que podría explicarse
solo por la pérdida de peso [ 73 ].
El manejo quirúrgico de la obesidad es mucho más efectivo que el tratamiento médico
[ 65 ]. La pérdida de peso después de la cirugía bariátrica también se asocia con efectos
glucémicos beneficiosos en la diabetes, incluido el logro de una glucemia casi normal sin
medicación o con medicamentos reducidos [ 74 ].
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Efectos de los agentes hipoglucemiantes sobre las lipoproteínas

La dislipidemia diabética puede corregirse en parte mediante el tratamiento con insulina y
un mejor control de la glucemia [ 75 ]. La terapia con insulina aumenta el colesterol HDL y
reduce los niveles circulantes de triglicéridos, particularmente en pacientes con un control
glucémico pobre [ 76 ]. La metformina disminuye los triglicéridos séricos y mejora la
resistencia a la insulina, pero a menudo se pasa por alto como un agente hipolipemiante y,
en general, se considera solo como un agente hipoglucemiante en el tratamiento de la
diabetes [ 77 ]. Otros medicamentos utilizados en el tratamiento de la diabetes también
pueden tener efectos positivos y negativos no deseados sobre las lipoproteínas (ver
Tabla 1).) De particular interés es el pequeño aumento en el colesterol LDL observado
después del tratamiento con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), lo
que sugiere que la mejora significativa reportada recientemente en los resultados
cardiovasculares con empagliflozina no está relacionada con los efectos sobre la
dislipidemia [ 78 ].

tabla 1
Efectos de los agentes hipoglucemiantes sobre las lipoproteínas
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Fármacos que disminuyen los lípidos

El descubrimiento de estatinas fue un avance clave en la medicina cardiovascular. Las
estatinas inhiben la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa, la enzima limitante de
la velocidad en la biosíntesis del colesterol. Existe una gran cantidad de pruebas clínicas
que demuestran que la disminución del colesterol sérico con estatinas disminuye el riesgo
de CC [ 24 , 79 ]. Estos ensayos han demostrado que las estatinas disminuyen el riesgo tanto
de enfermedad coronaria como de accidente cerebrovascular en personas con y sin
enfermedad cardiovascular preexistente [ 24 , 80] De estos ensayos parecería que la reducción
del riesgo relativo lograda con el tratamiento con estatinas es similar en pacientes con
diabetes que en otras personas. Sin embargo, la cantidad necesaria para tratar la prevención
de un evento (NNT) será menor en pacientes con diabetes en comparación con aquellos sin
diabetes, pero con perfiles de lípidos aparentemente similares [ 81 ].
Se acepta el caso de la prevención secundaria con terapia con estatinas en la diabetes, pero
el hecho de si todos los pacientes con diabetes deben considerarse para el tratamiento con
estatinas ha sido más polémico. En el Estudio de Protección del Corazón (identificador de
Controlled-Trials.com: ISRCTN48489393), 2912 pacientes con diabetes sin enfermedad
vascular preexistente asignados al azar para recibir simvastatina mostraron una reducción
significativa en los puntos finales cardiovasculares en comparación con los asignados al
placebo [ 82 ]. De manera similar, en el Estudio Colaborativo de Diabetes Atorvastatina
(CARDS; ClinicalTrials.gov identificador: NCT00327418 ), donde el colesterol LDL
pretratamiento promedio fue de 3.0 mmol / L (<2.5 mmol / L en 25% de los pacientes), el
efecto de la intervención activa con atorvastatin fue tan favorable que el estudio se detuvo
temprano [24 ]. En ambos estudios no parece haber ningún umbral por debajo del cual la
terapia con estatinas deje de ser beneficiosa. Un metaanálisis de 18,686 personas con
diabetes de 14 ensayos aleatorizados (1466 con tipo 1 y 17,220 con tipo 2) demostró una
reducción del 9% en la mortalidad por todas las causas por cada reducción de 1 mmol / l de
colesterol LDL [ 26 ]. Los efectos de la terapia con estatinas fueron similares
independientemente de las características basales y antecedentes de enfermedad
vascular. Aunque la mayoría de los participantes en estos ensayos tenían diabetes tipo 2, la
reducción en los eventos vasculares mayores también fue estadísticamente significativa en
las personas con diabetes tipo 1.
La reducción del factor de riesgo provocada por las estatinas se produce de manera
dependiente de la dosis, con dosis más altas de estatinas asociadas con una mayor
disminución de los eventos cardiovasculares [ 83]. También se debe notar que en diabetes, a
diferencia de los pacientes sin diabetes, las estatinas no detienen la progresión del grosor de
la íntima carotídea o el volumen de ateroma medido por ultrasonido intravascular en dosis
típicas, lo que implica que pueden ser necesarias dosis altas para prevenir la progresión del
ateroma [ 84 ]. Uno de cada siete pacientes con diabetes tratada con estatinas todavía sufre
un evento cardiovascular durante 5 años [ 26 ].
Por lo tanto, la evidencia del ensayo clínico proporciona evidencia inequívoca para apoyar
la prescripción de estatinas tanto para la prevención primaria como secundaria en la
diabetes, pero las poblaciones estudiadas pueden no ser representativas de pacientes más
jóvenes o con enfermedad renal avanzada. Esto requiere una mayor exploración y, por lo
tanto, el ejercicio del juicio clínico en la prescripción.
Curiosamente, el tratamiento con estatinas se asocia con un ligero aumento en la incidencia
de diabetes tipo 2. Un metanálisis mostró que 4 años de tratamiento con estatinas en 255
pacientes conducirían a un caso adicional de diabetes tipo 2 [ 85 ]. Sin embargo, este riesgo
es bajo tanto en términos absolutos como en comparación con el beneficio cardiovascular
esperado al reducir el colesterol LDL. En el mismo período, se evitarían 5.4 eventos
vasculares en estos 255 pacientes [ 85 ]. La práctica clínica en pacientes con enfermedad
cardiovascular existente o riesgo cardiovascular moderado o alto no debería cambiar.
Ezetimibe bloquea la absorción del colesterol en la dieta y la reabsorción del colesterol que
ingresa al intestino delgado en la bilis, lo que explica la mayor parte de su disminución del
colesterol LDL. Ezetimiba se concentra en las células del borde del cepillo intestinal, donde
inhibe la absorción del colesterol mediante un proceso que implica la unión a Niemann-
Pick C1-Like 1 [ 86 ]. Sigue siendo una opción de segunda línea para la disminución del
colesterol LDL en la diabetes y tiene su mayor utilidad clínica como complemento de la
terapia con estatinas.
Se ha demostrado que el secuestrador de ácidos biliares colesevelam reduce la HbA1c
además de las reducciones en los niveles de colesterol total, LDL y colesterol no HDL
[ 87 ]. La colestiramina puede ser más efectiva en la reducción del colesterol LDL, pero
ambos agentes pueden aumentar los triglicéridos, y ninguno es particularmente bien
tolerado [ 88 ].
Se están desarrollando muchas terapias nuevas para reducir el colesterol LDL, pero ninguna
se ha estudiado específicamente en pacientes con diabetes [ 89 ]. En particular, los
inhibidores de proproteína convertasa subtilisina / kexina 9 (PCSK9) han surgido como
medicamentos que muestran reducciones significativas en LDL, con datos recientes que
sugieren efectos similares sobre las lipoproteínas en pacientes con diabetes tipo 2 en
pacientes sin diabetes [ 90 ]. Un efecto adicional potencialmente beneficioso sobre la
hipertrigliceridemia posprandial es sugerido por nuevos datos sobre la regulación PCSK9
del ensamblaje y secreción de lipoproteínas intestinales [ 91 ]. Los ensayos de resultados
cardiovasculares en curso informarán el uso de inhibidores de PCSK9 en la diabetes.
El estudio ACCORD mostró un aumento en el número de eventos cardiovasculares en
pacientes con diabetes y colesterol HDL persistentemente bajo y niveles elevados de
triglicéridos, a pesar de un colesterol LDL medio por debajo de 2,1 mmol / L [ 92 ]. Los
fibratos actúan como agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas
(PPAR) -α para reducir los triglicéridos y aumentar modestamente el colesterol HDL, pero
también afectan a múltiples vías relacionadas con el receptor X del retinoide [ 93 ]. Hasta la
fecha, no se ha demostrado de forma convincente una disminución en los resultados
cardiovasculares en ensayos clínicos [ 94 ]. En la intervención de fenofibrato y disminución
de eventos en la diabetes (FIELD; identificada por Controlled-Trials.com:
ISRCTN64783481), se asignaron al azar 9795 personas con diabetes tipo 2 para recibir
fenofibrato micronizado o placebo [95 ]. Al final del ensayo, el tratamiento con estatinas se
convirtió en un importante factor de confusión, pero el punto final primario (cardiopatía
coronaria fatal y el infarto de miocardio no mortal) disminuyó en un 11% con fenofibrato
en comparación con el placebo. Aunque los niveles séricos de triglicéridos en el
pretratamiento parecían no tener influencia en la disminución relativa de los eventos
cardiovasculares, el efecto general no fue significativo, y el estudio FIELD no estableció un
lugar firme para los fármacos fibratos en el tratamiento de la dislipidemia diabética. Más
recientemente, el ensayo ACCORD-LIPID no informó beneficios cardiovasculares por la
adición de fenofibrato a la simvastatina en pacientes con diabetes tipo 2 [ 92 ]. Sin embargo,
pareció haber un efecto beneficioso en los resultados de la enfermedad coronaria en
pacientes con triglicéridos por encima de 2,4 mmol / L y colesterol HDL por debajo de 0,79
mmol / L [92 ]. Por lo tanto, puede haber un papel para los fibratos como terapia adyuvante
en pacientes con diabetes y triglicéridos elevados de forma persistente. Sin embargo, los
fibratos, particularmente el fenofibrato, pueden causar reducciones paradójicas en los
niveles de colesterol HDL y es importante que los médicos conozcan este fenómeno [ 96 ].
La mayoría de la hipertrigliceridemia en la diabetes es de leve a moderada y las estatinas
siguen siendo el fármaco de primera elección incluso en pacientes con dislipidemias
mixtas, pero en pacientes con susceptibilidad genética puede desarrollarse
hipertrigliceridemia grave, con el consiguiente riesgo de pancreatitis [ 97 ]. Cuando los
triglicéridos están por encima de 11 mmol / L, primero se debe considerar un fibrato para
reducir los triglicéridos y el riesgo de pancreatitis.
Los ácidos grasos omega-3 purificados pueden reducir los triglicéridos tanto como los
fibratos, pero tienen poco efecto sobre el colesterol HDL o LDL [ 98 ]. Omacor ® (Abbott
Healthcare, Abbott Park, IL, EE.UU.) contiene los ésteres etílicos de ácidos grasos omega-
3 90% (en su mayoría eicosopentaenoate o docosahexaenoato) y en combinación con una
estatina puede disminuir los triglicéridos en un 30%, lo más probablemente por la
inhibición de hepática síntesis de triglicéridos [ 99 ]. A pesar de la evidencia de que los
ácidos grasos omega-3 estabilizan las placas ateromatosas y los informes de efectos
beneficiosos hipotensivos y antitrombóticos, un ensayo reciente de ácidos grasos omega-3
en pacientes con síndrome metabólico o diabetes tipo 2 no encontró efecto en el riesgo de
ECC [ 100 , 101 ] .
Otra opción terapéutica futura podría ser el doble agonista sarcoma de PPAR-α / γ, que se
aprobó en India en 2013 y se ha demostrado que reduce significativamente los triglicéridos
en plasma, colesterol total, colesterol no HDL y colesterol VLDL, y HbA1c y glucosa en
ayunas niveles [ 102 ].
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Recomendaciones nacionales e internacionales para el manejo de la

hiperlipidemia
El papel de la diabetes en los procesos de evaluación de riesgos es más controvertido que la
simple afirmación que a menudo se aplica en las directrices de que la diabetes es una
enfermedad cardiovascular equivalente al riesgo. El riesgo en la diabetes tipo 1 está
estrechamente relacionado con el control glucémico, la nefropatía y la hipertensión y puede
aumentar significativamente en comparación con los sujetos normoglucémicos [ 103 ]. El
riesgo en la diabetes tipo 2 aún se considera ampliamente aumentado de dos a cuatro veces
[ 3 , 104] Si bien características como la presencia de nefropatía o retinopatía identifican
grupos de mayor riesgo, con frecuencia no se aprecia el uso de otros biomarcadores de
riesgo y la probable necesidad de un tratamiento mejorado. La presencia de
microalbuminuria, por ejemplo, es un factor de riesgo para CHD incluso en niveles bajos y
su gravedad también es predictiva de eventos futuros [ 105 ].
La mayoría de las guías clínicas recomiendan un control estricto de la dislipidemia,
especialmente en pacientes de alto riesgo [ 106 , 107 ]. Es importante destacar que los objetivos
de lípidos son más fáciles de alcanzar que la presión arterial o los objetivos de glucemia y
los niveles de colesterol LDL objetivo tan bajos como 1,8 mmol / L se recomiendan cada
vez más en pacientes con CC establecida [ 108 , 109 ].
Una declaración de posición reciente de la ADA recomienda un perfil de lípidos de cribado
en el momento del diagnóstico, a los 40 años de edad, y periódicamente a partir de entonces
[ 110 ]. Las recomendaciones de tratamiento más allá de la modificación del estilo de vida y
la optimización del control glucémico son para el uso de terapia con estatinas de alta
intensidad (p. Ej., Atorvastatina 40-80 mg o rosuvastatina 20-40 mg) en pacientes de todas
las edades con CC abierta y de 40-75 años. años con factores de riesgo adicionales y
tratamiento con estatinas de intensidad moderada (p. ej., atorvastatina 10-20 mg o
simvastatina 20-40 mg) para pacientes mayores de 40 años sin factores de riesgo
adicionales. El juicio clínico debe guiar el uso de la terapia con estatinas de intensidad
moderada o alta en pacientes menores de 40 años o mayores de 75 años con factores de
riesgo adicionales [ 110 ].
Las guías más recientes de la American Heart Association / American College of
Cardiology para el control del colesterol parecen menos intervencionistas, recomendando el
tratamiento con estatinas solo para pacientes con diabetes con enfermedad cardiovascular
aterosclerótica clínica o si tienen entre 40 y 75 años [ 111 ]. También hay una recomendación
modesta para el tratamiento adicional en personas con intolerancia a estatinas o una
respuesta inadecuada, con énfasis en el juicio clínico. La Sociedad Europea de Cardiología
sugiere que se agregue ezetimiba después de la intensificación de la terapia con estatinas en
la diabetes [ 112 ].
El Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Cuidado también actualizó
recientemente su guía y ahora aconseja a los médicos clínicos ofrecer tratamiento con
estatinas para la prevención primaria a adultos con diabetes tipo 1 que tienen más de 40
años, han tenido diabetes por más de 10 años o han establecido nefropatía o otros factores
de riesgo cardiovascular [ 113 ]. Estas pautas también recomiendan el tratamiento con
estatinas para la prevención primaria en la diabetes tipo 2 si se estima que el riesgo a 10
años de desarrollar enfermedad cardiovascular es superior al 10% con la herramienta de
evaluación QRISK2 [ 113 ].
En conclusión, el tratamiento con estatinas debe considerarse de manera efectiva para todas
las personas con diabetes mayores de 40 años o menores si existen factores de riesgo
cardiovascular adicionales, una posición recientemente respaldada por la Joint British
Societies [ 106 ].