Vous êtes sur la page 1sur 8

Revue du rhumatisme 84 (2017) 23–30

Disponible en ligne sur

ScienceDirect
www.sciencedirect.com

Mise au point

Biothérapies dans le lupus systémique : de nouvelles cibles夽


Estibaliz Lazaro a,b,c , Marc Scherlinger a,b , Marie-Elise Truchetet a,b,c , Laurent Chiche d ,
Thierry Schaeverbeke a,b , Patrick Blanco a,b,c , Christophe Richez a,b,c,∗
a
Université de Bordeaux, 146, rue Léo-Saignat, 33076 Bordeaux, France
b
FHU ACRONIM, centre hospitalier universitaire de Bordeaux, place Amélie-Raba-Léon, 33076 Bordeaux, France
c
CNRS-UMR 5164 Immuno ConcepT, Bordeaux University, bâtiment 1B, 146, rue Léo-Saignat, 33076 Bordeaux, France
d
Service de médecine interne, hôpital européen, 6, rue Désirée-Clary, 13003 Marseille, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : Le lupus systémique est une maladie auto-immune systémique d’expression clinique très hétérogène.
Accepté le 10 juin 2016 Cette variabilité de l’expression clinique et de la sévérité explique la nécessité mais aussi la complexité
Disponible sur Internet le 14 décembre du développement de nouvelles thérapeutiques. Plusieurs biothérapies ciblant des voies physiopatho-
2016
logiques différentes ont été développées ces 15 dernières années, avec des résultats encourageants en
phase 2, rarement confirmés en phase 3. Des données récentes, détaillées dans cette revue, ont permis au
Mots clés : bélimumab, un anticorps monoclonal anti-BLyS (B lymphocyte stimulator), d’être la première biothérapie
Biothérapies
retenue dans l’indication lupus systémique. D’autres molécules se sont engouffrées dans la brèche en
Lupus systémique
Interféron
ciblant toujours le lymphocyte B. C’est notamment le cas du tabalumab et du blisibimod, deux anti-BLyS,
Corticoïdes de l’atacicept, un anti-BLyS et -APRIL (A proliferation-inducing ligand) et de l’epratuzumab, un anticorps
monoclonal anti-CD22. Le regain d’intérêt pour cette voie a aussi relancé la recherche clinique pour le
rituximab, un anticorps monoclonal anti-CD20, dans le lupus systémique, avec de nouvelles études de
stratégie. Le blocage de la voie des interférons de type 1 (1-IFN), avec en chef de file, l’anifrolumab, un
anticorps monoclonal anti-récepteur des 1-IFN, représente aussi une nouvelle piste prometteuse. Dans
cette revue, nous résumons les résultats de ces différentes études, leur pertinence clinique, présentons
les cibles les plus prometteuses, et analysons les raisons possibles des différents échecs rencontrés, en
critiquant notamment les critères de sélection des patients, les critères de réponse au traitement et
l’utilisation erratique de fortes doses de corticoïdes.
© 2016 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

De nombreuses biothérapies ont été développées dans « clinicaltrials.gov ». Un tableau résumant le résultat de notre
l’indication lupus systémique ces dernières années. Force est de recherche sur ce site est disponible en supplément [Annexe A,
constater que, malgré de multiples cibles thérapeutiques explorées, Tableau S1 ; voir le matériel complémentaire accompagnant la
les essais ont rarement atteint leur objectif principal. Et lorsqu’une version en ligne de cet article]. La Fig. 1 résume les différentes
molécule, le bélimumab, l’atteint, elle reste peu prescrite du fait cibles thérapeutiques.
d’un effet clinique considéré comme modeste (mais significatif) et
du coût de sa prescription [1]. 1. Résumé des épisodes précédents : d’échec en échec au
Cette revue consacrée aux biothérapies développées dans le début des années 2000
lupus a été réalisée à partir des études principalement de phase II
et III rapportées dans Pubmed, des résumés des congrès de l’EULAR 1.1. Le lymphocyte B : une mauvaise cible ?
et de l’ACR ainsi que des essais en cours accessibles sur le site
Le rituximab a initialement été développé pour la prise en charge
des hémopathies lymphoïdes B. Il s’agit d’un anticorps mono-
DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2016.07.004. clonal chimérique humain anti-CD20 inducteur d’une déplétion
夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence française de cet article, mais celle
lymphocytaire B. Son intérêt dans les pathologies auto-immunes
de l’article original paru dans Orthopaedics & Traumatology: Surgery & Research, en
utilisant le DOI ci-dessus.
a rapidement été soulevé et deux essais randomisés en double
∗ Auteur correspondant. insu ont été proposés : l’essai EXPLORER chez les patients lupiques
Adresse e-mail : christophe.richez@u-bordeaux.fr (C. Richez). sans atteinte rénale ou neurologique active [2] et l’essai LUNAR

http://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2016.06.002
1169-8330/© 2016 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
24 E. Lazaro et al. / Revue du rhumatisme 84 (2017) 23–30

Fig. 1. Acteur de la pathogénie du lupus et cibles thérapeutiques explorées ou en cours d’exploration dans le lupus systémique.

dans la néphrite lupique [3]. Ces 2 études sont résumées dans le 1.2. Les voies de costimulation : des effets secondaires inattendus
Tableau 1.
L’essai EXPLORER a inclus 257 patients, essentiellement avec Les voies de costimulation participent à l’activation des lym-
une atteinte cutanéo-articulaire et une activité de la maladie impor- phocytes T autoréactifs. Parmi elles, les voies CD40–CD40L et
tante (British Isles Lupus Assessment Group Index [BILAG] A dans B7–CD28 semblaient prometteuses pour le traitement du lupus.
un des domaines) ou moyennement importante (2 BILAG B). Le cri- Deux anticorps monoclonaux ciblant le CD40L ont été évalués
tère de jugement principal était un score composite de réponse au cours du lupus : le ruplizumab et le toralizumab.
clinique majeure ou partielle évaluée à partir du BILAG. Les patients Le ruplizumab [6] a été testé dans un essai de phase II por-
étaient randomisés pour recevoir le rituximab ou le placebo en sus tant sur les néphrites lupiques. Malgré des résultats biologiques
de leur traitement habituel et de la prednisone à forte dose pendant intéressants sur les taux d’anti-ADN, il a dû être interrompu préco-
les 10 premières semaines [2]. cement du fait des complications thromboemboliques (2 infarctus
L’essai LUNAR a inclus 144 patients affectés d’une néphrite du myocarde). Le toralizumab a reproduit des résultats similaires
lupique classe III ou IV et randomisés pour recevoir le rituximab en termes de complications thromboemboliques, clôturant ainsi le
ou le placebo conjointement à un traitement par mycophénolate développement de ces molécules [7].
mofétil et prednisone. Le critère de jugement principal était la L’abatacept est une protéine de fusion constituée d’un fragment
rémission rénale complète ou partielle [3]. Fc d’une IgG1 et du CTLA4. Elle se fixe avec une forte affinité sur
Ces 2 essais n’ont pas atteint leur objectif principal. le B7 bloquant ainsi la voie de costimulation B7–B28. Un essai de
En parallèle a été évalué l’ocrélizumab, anticorps monoclonal phase IIb, contrôlé en double insu a inclus 118 patients affectés d’un
anti-CD20 entièrement humanisé. Les résultats encourageants de lupus sans atteinte rénale ou neurologique, avec au moins 1 BILAG A
l’essai de phase II, BEGIN [4], ont conduit à un essai de phase III, ou B [8]. Le critère principal était la proportion de patients présen-
BELONG [5], dans la néphrite lupique. Les complications infec- tant une nouvelle poussée pendant l’année de traitement définie
tieuses sévères ont justifié un arrêt prématuré de l’essai et du par un nouveau score BILAG A ou B. Cet essai n’a pas démontré la
développement de la molécule dans le lupus. supériorité de l’abatacept par rapport au bras traitement standard

Tableau 1
Efficacité des différents traitements ciblant le CD20 et le CD22 dans le lupus systémique.

Nom de la Schéma et nombre de patients par bras (n) Résultat principal


molécule

Rituximab Administrations IV par cycle de 1000 mg j1–j15–j168–j182 Pas de différence en termes de réponse rénale partielle ou
(LUNAR) [3] Placebo : n = 72 complète à S52 entre le placebo et le bras rituximab (45,8 % versus
Rituximab : n = 72 56,9 % respectivement en termes de réponse global, p = 0,18)
Rituximab Administrations IV par cycle de 1000 mg j1–j15–j168–j182 Pas de différence en termes de réponse clinique évaluée par le
(EXPLORER) [2] Placebo : n = 88 BILAG à S52 entre le placebo (28,4 %), et le rituximab (29,6 %)
Rituximab : n = 169 p > 0,05
Ocrélizumab Administration IV à j1, j15, puis à 16 semaines, puis toutes les Pas de différence significative en termes de réponse rénale globale
(BELONG) [5] 16 semaines : placebo : n = 125 ; ocrélizumab 400 mg : n = 126 ; à S48 entre le bras placebo et les bras ocrélizumab 400 et 1000 mg
ocrélizumab 1000 mg : n = 127 (54,7 %, 66,7 % et 67,1 % respectivement)
Epratuzumab Administration IV par cycle toutes les 12 semaines : placebo : Pas de différence en termes de réponse BICLA à S48 entre le
(EMBODY-1) [36] n = 266 ; 600 mg à S0, S1, S2 et S3 de chaque cycle : n = 265 ; placebo (34,1 %), la dose 600 mg (37,5 %) et la dose 1200 mg
1200 mg à S0 et S2 de chaque cycle : n = 262 (39,8 %) : p > 0,05
Épratuzumab Administration IV par cycle toutes les 12 semaines : placebo : Pas de différence en termes de réponse BICLA à S48 entre le
(EMBODY-2) [36] n = 263 ; 600 mg à S0, S1, S2 et S3 de chaque cycle : n = 266 ; placebo (33,5 %), la dose 600 mg (35,2 %) et la dose 1200 mg
1200 mg à S0 et S2 de chaque cycle : n = 262 (34,1 %) : p > 0,05

IV : intraveineux ; SC : sous-cutanée ; j1 : 1er jour ; S52 : 52e semaine ; BILAG : British Isles Lupus Assessment Group ; SRI : Systemic Lupus Responder Index ; BICLA :
BILAG-Based Composite Lupus Assessment.
E. Lazaro et al. / Revue du rhumatisme 84 (2017) 23–30 25

Tableau 2
Efficacité des différents traitements ciblant les lymphocytes T dans le lupus systémique.

Nom de la molécule Schéma et nombre de patients par bras (n) Résultat principal

Abatacept [8] Administration IV j1–j15–j29, puis toutes les 4 semaines Pas de différence en termes de proportion de patients ayant fait une
jusqu’à j337 nouvelle poussée (BILAG A ou B) à S52 : placebo (82,5 %), abatacept
Placebo : n = 58 (79,5 %) : p > 0,05
Abatacept : = 119
Abatacept Administration IV mensuelle pendant 24 semaines Pas de différence en termes de proportion de patients ayant fait une
(ACCESS) [9] Placebo : n = 66 nouvelle poussée (BILAG A ou B) à 52 semaines : placebo (31 %), abatacept
Abatacept : = 68 (33 %) : p > 0,05
Abatacept [10] Administration IV : abatacept 30/10 ; 30 mg/kg Pas de différence en termes de délai nécessaire à l’obtention d’une réponse
j1–j15–j29–j57, puis 10 mg/kg mensuel : n = 99 ; abatacept rénale complète entre les 3 bras : placebo (20 %), abatacept 30/10 (22,2 %),
10/10 ; 10 mg/kg mensuel : n = 99 ; placebo : n = 100 abatacept 10/10 (27,3 %) : p > 0,05
Ruplizumab [6] Administration IV j1, j15, j29, j57, j85, j113, j141. Arrêt prématuré de l’essai du fait des complications thromboemboliques.
n = 28 Sur les 18 patients analysés, critère principal non atteint (diminution de la
protéinurie supérieure ou égale à 50 % sans dégradation de la fonction
rénale lors de 2 visites consécutives entre j57 et j141)

IV : intraveineux ; j1 : 1er jour ; S52 : 52e semaine ; BILAG : British Isles Lupus Assessment Group.

(Tableau 2). L’analyse des résultats selon les formes cliniques per- relevées au cours de l’essai et freiné son développement dans cette
met toutefois de pondérer les résultats avec une bonne efficacité indication.
de l’abatacept chez les patients présentant une forme articulaire
prédominante (proportion de nouvelles poussées dans l’année de
2. La situation actuelle : des signes positifs mais pas de
57,1 % dans le groupe abatacept versus 84,4 % dans le groupe traite-
révolution
ment standard). Dans les glomérulonephrites lupiques, deux essais
ont été menés avec l’abatacept. Dans l’étude ACCESS, de phase II,
2.1. Les inhibiteurs de BLyS : des débuts prometteurs mais le
les patients recevaient un traitement d’induction par abatacept en
doute persiste
complément d’une corticothérapie et du cyclophosphamide faible
dose (schéma EURO lupus), puis un traitement d’entretien par aza-
Les cytokines B-lymphocyte stimulator (BLyS) et A proliferation-
thioprine [9]. Dans une deuxième étude, les patients recevaient un
inducing ligand (APRIL) jouent un rôle majeur dans le dévelop-
traitement par abatacept, associé à une corticothérapie et du myco-
pement des lymphocytes B, ainsi que dans leur survie et leur
phénolate mofétil (MMF) [10]. Ces deux essais n’ont pas montré la
prolifération. Ces 2 cytokines se lient à 2 récepteurs présents à la
supériorité de l’abatacept dans les néphrites lupiques (Tableau 2)
surface des lymphocytes B, Transmembrane activator and calcium-
mais ces résultats doivent être interprétés à la lumière des cri-
modulating ligand interactor (TACI) et B cell-maturation antigen
tères de jugement choisis. Des analyses post hoc de ces essais ont
(BCMA). BLyS reconnaît aussi le récepteur BAFF (BAFF-R) [17]
en effet montré la supériorité de l’abatacept dans les néphropa-
(Fig. 1).
thies lupiques comparativement aux témoins lorsque les critères
En 2011, les résultats des études de phase III, BLISS-52 [18] et
de jugement choisis sont empruntés à des études telles que LUNAR
BLISS-76 [19], ont permis au bélimumab d’être la première bio-
ou Aspreva Lupus Management [11].
thérapie en plus de 50 ans à obtenir une autorisation de mise sur
le marché dans l’indication lupus systémique. Il s’agit d’un anti-
1.3. Les traitements anticytokine : des résultats décevants corps monoclonal humain IgG␭1 anti-BLyS, administré par voie
intraveineuse, qui bloque le BLyS soluble, mais ne reconnaît pas
1.3.1. Les traitements ciblant le TNF-˛ le BLyS membranaire et APRIL. Ces essais ont inclus des patients
Le rôle du TNF-␣ dans la physiopathologique lupique est contro- atteints de lupus systémique séropositifs avec un SELENA-systemic
versé. Il est retrouvé en excès dans le sérum et les lésions rénales lupus erythematosus disease activity index (SLEDAI) ≥ 6, mais sans
des patients lupiques actifs [12]. Néanmoins, l’augmentation des atteinte viscérale sévère (rénales et neurologiques). Les résultats
taux d’anticorps antinoyaux avec les traitements bloquant le TNF-␣ de BLISS-52 et BLISS-76 sont résumés dans le Tableau 3. Des études
restreint leur utilisation dans cette indication [13]. post hoc sur ces 2 études ont permis de montrer que la diffé-
Des études pilotes avec l’infliximab, sur de faibles effectifs, ont rence par rapport au placebo était plus marquée chez les patients
été publiées montrant l’intérêt éventuel de cette stratégie sur des avec une maladie très active (SELENA−SLEDAI ≥ 10), consom-
glomérulonéphrites ou des atteintes articulaires lupiques réfrac- mant leur complément, possédant des anticorps anti-ADN et traités
taires [14,15]. Ces études ne permettent cependant pas de tirer par des doses de prednisone supérieures à 7,5 mg/jour [20]. En
des conclusions sur l’intérêt de la molécule dans cette indication outre, l’inclusion de 267 patients avec une atteinte rénale sur le
et il n’est actuellement pas recommandé d’utiliser les traitements SELENA−SLEDAI, mais sans néphrite lupique active sévère, a per-
bloquant le TNF-␣ dans les stratégies usuelles du lupus. mis de montrer l’amélioration de plusieurs paramètres de suivi
de l’atteinte rénale [21]. Ces résultats sont toutefois à interpré-
ter avec précaution car la plupart sont non significatifs sur un
1.3.2. Les traitements ciblant l’IL6 plan statistique. Le profil de tolérance du bélimumab est à ce
L’interleukine-6 est une cytokine aux actions pro- jour rassurant [22,23]. Une nouvelle étude évaluant l’efficacité
inflammatoires impliquée dans la différenciation des lymphocytes du bélimumab administré par voie sous-cutanée a été présen-
B en plasmocytes et des lymphocytes T en lymphocytes T effecteurs. tée au cours du congrès ACR 2015 [24]. Les critères d’inclusion
Un essai d’escalade de dose de phase I mené avec le tocilizu- étaient légèrement différents puisque les patients devaient avoir
mab, anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’IL-6, un SELENA−SLEDAI ≥ 8. Les principaux résultats, comparables à
a donné des résultats significatifs en termes de paramètres cli- ceux de la voie IV, sont résumés dans le Tableau 3. Des études éva-
niques, notamment articulaires, et de taux d’anti-DNA [16]. Des luant l’efficacité du bélimumab chez les patients afro-américains
neutropénies et des complications infectieuses ont néanmoins été (EMBRACE), dans la néphrite lupique (BLISS-LN) et dans le lupus à
26 E. Lazaro et al. / Revue du rhumatisme 84 (2017) 23–30

Tableau 3
Efficacité des différents traitements ciblant le système BLyS/APRIL.

Nom de la molécule Schéma et nombre de patients par bras (n) Résultat principal

Bélimumab IV/2 semaines le 1er mois, puis/4 semaines Réponse SRI-4 à S52 significativement supérieure au placebo (44 %) avec la dose
(BLISS-52) [18] Placebo : n = 287 1 mg/kg (51 %) et la dose 10 mg/kg (58 %) : respectivement p = 0,0129 et p = 0,0006
1 mg/kg : n = 288
10 mg/kg : n = 290
Bélimumab IV/2 semaines le 1er mois, puis/4 semaines Réponse SRI-4 à S52 significativement supérieure au placebo (33,5 %) avec la dose
(BLISS-76) [19] Placebo : n = 275 10 mg/kg (43,2 %) : p = 0,017 mais non significative avec la dose 1 mg/kg (40,6 %) :
1 mg/kg : n = 271 p = 0,089
10 mg/kg : n = 273 Pas de différence significative à S76
Bélimumab SC/semaine Réponse SRI-4 à S52 significativement supérieure au placebo (48,7 %) avec la dose
(BLISS-SC) [24] Placebo : n = 280 200 mg (61,4 %) : p = 0,0009
200 mg : n = 556
Tabalumab Placebo : n = 378 Pas de différence en termes de réponse SRI-5 à S52 entre le placebo (29,3 %), la dose
(ILLUMINATE -1) [25] 120 mg SC/2 semaines : n = 381 120 mg SC/2 semaines (31,8 %) et la dose 120 mg SC/4 semaines (35,2 %) : p > 0,05
120 mg SC/4 semaines : n = 378
Tabalumab Placebo : n = 376 Réponse SRI-5 à S52 significativement supérieure au placebo (27,7 %) avec la dose
(ILLUMINATE -2) [26] 120 mg SC/2 semaines : n = 372 120 mg SC/2 semaines (38,4 %) : p = 0,002 mais non significative avec la dose 120 mg
120 mg SC/4 semaines : n = 376 SC/4 semaines (34,8 %) : p = 0,051

Blisibimod Placebo : n = 269 Réponse SRI-5 à S24 non supérieure au placebo poolé (35,3 %) avec la dose 100 mg
(PEARL-SC) [27] 100 mg SC/semaine : n = 93 SC/semaine (32,3 %) : p = 0,603, avec la dose 200 mg SC/semaine (43,5 %) : p = 0,154,
200 mg SC/semaine : n = 92 et avec la dose 200 mg SC/4 semaines (35,9 %) : p = 0,925
200 mg SC/4 semaines : n = 92
Atacicept SC × 2/semaine pour 4 semaines, Proportion de patients présentant une poussée BILAG A ou B à S52 équivalente dans
(APRIL-SLE) [29] puis/semaine jusqu’à S52 le bras atacicept 75 mg versus le bras placebo (fréquence des poussées 58 versus
placebo : n = 157 54 % respectivement, p = 0,543)
75 mg : n = 159
150 mg : n = 145

IV : intraveineux ; SC : sous-cutanée ; j1 : 1er jour ; S52 : 52e semaine ; BILAG : British Isles Lupus Assessment Group ; SRI : Systemic Lupus Responder Index.

début pédiatrique (PLUTO) sont actuellement en cours (Annexe A, MMF [29]. L’objectif principal était d’évaluer l’efficacité de 2 doses
Tableau S1). d’atacicept (75 and 150 mg) en termes de prévention des poussées.
Le tabalumab, un anticorps monoclonal humain IgG4 qui neu- L’arrêt prématuré des inclusions dans le bras 150 mg a été justifié
tralise le BLyS soluble et membranaire, a rencontré moins de succès. par la survenue de 2 infections fatales (pneumopathies à pneu-
Les résultats des études ILLUMINATE 1 et 2, résumés dans le mocoque et leptospirose). Aucune différence significative entre le
Tableau 3, se sont avérés décevants même si dans l’étude ILLUMI- placebo et la dose 75 mg n’a été observée. En revanche, l’analyse
NATE 2, une réponse significativement supérieure au placebo a été des patients du bras 150 mg ayant pu compléter l’étude a permis
retrouvée avec la dose de 120 mg toutes les 2 semaines [25,26]. En de montrer une efficacité. Une étude de phase IIb, ADDRESS II, éva-
outre, dans l’essai le plus décevant, ILLUMINATE 1, on peut regret- luant le nombre de répondeurs SRI-4 à S24 des 2 mêmes doses
ter que les patients aient été considérés comme « non-répondeurs » versus placebo est toujours en cours dans le lupus systémique,
si la dose de corticoïdes, y compris dans le sens d’une réduction, et pourrait apporter des éléments supplémentaires sur le rapport
était modifiée [1]. Ces 2 essais s’intéressaient pourtant aux mêmes bénéfice–risque de l’atacicept.
patients que les études BLISS. Le développement de cette molécule
a été interrompu. 2.2. Le rituximab : un nouvel espoir
Le blisibimod, qui se compose de 4 domaines de liaison de forte
affinité pour BAFF fusionnés avec le fragment Fc d’une IgG1, est Les échecs des études EXPLORER et LUNAR n’ont pas totale-
toujours en développement. Il bloque lui-aussi le BLyS soluble et ment enterré le rituximab dans l’indication lupus systémique. Ces
membranaire. Le critère principal, à savoir une réponse SRI-5 à S24, essais ont confirmé l’effet robuste du rituximab sur les paramètres
n’a pas été atteint dans la phase IIb [27]. L’efficacité de la plus forte biologiques (taux de lymphocytes B et d’anti-DNA) ainsi que sur
dose, notamment sur le SRI-8 ou chez les patients avec une forme une analyse post hoc d’EXPLORER dans la prévention des poussées
très active à l’inclusion, a toutefois motivé la poursuite du dévelop- lupiques sévères [30]. Par ailleurs, de multiples études observation-
pement avec 2 études de phase 3, ne s’intéressant qu’aux patients nelles, bien que non contrôlées, plaident pour une efficacité de la
avec un SELENA−SLEDAI ≥ 10. molécule et son bon profil de tolérance [31,32].
Le mécanisme d’action de l’atacicept est différent puisque cette Les dernières recommandations de prise en charge de la
protéine de fusion recombinante de la partie extracellulaire du néphrite lupique, proposées par l’EULAR et l’ERA-EDTA [33]
récepteur TACI liée au domaine Fc d’une IgG1 humaine, neutra- retiennent l’intérêt de cette molécule chez les patients atteints
lise APRIL et BLyS [17]. Une étude de phase II/III a été commencée de néphrite classe V comme une alternative au mycophénolate
dans la néphrite lupique mais arrêtée après l’inclusion de seule- mofétil, mais surtout en cas de pathologie réfractaire au traite-
ment 6 patients du fait de l’apparition d’infections sévères et d’une ment usuel. Plus récemment, la publication des travaux de l’équipe
diminution des taux d’IgG en dessous de 3 g/l chez 3 des 4 patients du Dr Lighstone a ravivé l’intérêt pour le rituximab. Les néphro-
traités avec la molécule [28]. De fortes doses de corticoïdes pathies lupiques de cette étude étaient traitées sans corticoïdes
à l’inclusion étaient utilisées dans cette étude ainsi qu’un traite- oraux, mais avec 2 bolus de 500 mg de méthylprednisone et 2 doses
ment par 3 g/j de MMF. Ceci pourrait expliquer la majoration du de 1 g de rituximab, à 2 semaines d’intervalle, le tout associé à
risque infectieux. Une étude de phase II/III (APRIL–SLE) a aussi été 1 à 3 g/j de mycophénolate mofétil. Les résultats obtenus chez
menée chez des patients atteints d’un lupus systémique, mais en 50 patients ont été publiés [34] et montrent l’obtention d’une
excluant cette fois-ci ceux avec une atteinte active rénale ou neuro- réponse rénale complète chez 52 % des patients à 1 an, sans signal
logique sévère, et ceux ayant été traités par cyclophosphamide ou d’alerte en termes de toxicité. Ces résultats s’avèrent nettement
E. Lazaro et al. / Revue du rhumatisme 84 (2017) 23–30 27

Tableau 4
Efficacité des différents traitements ciblant les interférons de type 1 dans le lupus systémique.

Nom de la molécule Schéma et nombre de patients par bras (n) Résultat principal

Rontalizumab (ROSE) [39] IV/4 semaines : 750 mg : n : 81 ; placebo : n : 41 ; Nombre de patients avec une amélioration de leur score BILAG sans apparition
SC/2 semaines ; 300 mg : n = 78 ; placebo : n = 38 d’un BILAG A ou de plus d’un BILAG B :
41,8 % avec le placebo
45,5 % avec le rontalizumab
p = 0,60
Sifalimumab (MEDI-545) [40] IV/4 semaines : 1 200 mg : n = 107 ; 600 mg : Réponse SRI-4 à S52 significativement supérieure au placebo (45,4 %) avec la
n = 108 ; 200 mg : n =108 ; placebo : n = 108 dose 1200 mg (59,8 %) : p = 0,031
Anifrolumab (MEDI-546) [41] IV/4 semaines : 300 mg : n = 99 ; 1000 mg : Réponse SRI-4 à j169 + prednisone < 10 mg/j et ≤ à la dose de j1, maintenue
n = 104 ; placebo : n = 102 entre j85 et j169, significativement supérieure au placebo (17,6 %) avec la dose
300 mg (34,3 %) : p = 0,014)

IV : intraveineux ; S52 : 52e semaine ; j169 : 169e jour ; BILAG : British Isles Lupus Assessment Group ; SRI : Systemic Lupus Responder Index.

meilleurs que ceux obtenus dans LUNAR [3]. On notera toutefois à un anticorps monoclonal se fixant au récepteur des interférons
que 22 patients présentaient une classe V sans classe III ou IV asso- de type 1 (IFNAR), bloque la reconnaissance par ce récepteur de
ciée. Pour confirmer l’intérêt de ce schéma et la possibilité de ne pas tous les IFN de type I. Les résultats des essais visant à évaluer
utiliser de corticoïde par voie orale grâce au rituximab, les auteurs l’efficacité clinique des biothérapies visant les IFN de type 1 sont
ont débuté un essai clinique randomisé, baptisé RITUXILUP, qui résumés dans le Tableau 4. Ces essais ont inclus des patients
compare le schéma précité à un schéma sans rituximab mais avec atteints de lupus systémique actifs (présence d’au moins un score
0,5 mg/kg/j de prednisone per os au début du traitement. Une autre BILAG A ou d’au moins deux scores BILAG B pour les 3 anticorps
étude académique est en cours, l’étude RING, qui vise à démontrer monoclonaux, ainsi qu’un SLEDAI-2 K ≥ 6 et évaluation visuelle
l’efficacité du rituximab dans une population de néphrite lupique analogie par le médecin ≥ 1 pour le sifalimumab et l’anifrolumab,
ayant une protéinurie persistante (≥ 1 g/j), malgré un traitement mais sans atteinte rénales et neurologiques sévère ou de cytopénie
immunosuppresseur standard prescrit 6 mois. L’obtention d’une profonde). La gestion des traitements associés était différente sui-
réponse rénale complète sera comparée à 2 ans entre le bras rituxi- vant les études, avec le plus souvent une poursuite du traitement
mab et le bras poursuite du traitement d’entretien habituel (AZA immunosuppresseur à dose stable, hormis avec le rontalizumab où
ou MMF). Les patients devront rester sous moins de 10 mg/j de il était arrêté, et des doses variables de corticoïdes (Tableaux 4 et 5).
prednisolone. La variabilité de la réponse à ces différents traitements selon
l’existence d’une signature IFN de type I à l’inclusion est une nou-
2.3. Mais toujours des déceptions veauté qui pourrait faire basculer la prise en charge du lupus dans
une médecine plus personnalisée. La tolérance était considérée
L’épratuzumab est un anticorps monoclonal humanisé qui cible comme acceptable dans les 4 essais rapportés. Il semble toutefois
le CD22 à la surface des lymphocytes B. Il est responsable d’une que cette stratégie augmente le risque d’infection virale, notam-
modulation du signalling au sein des lymphocytes B, sans réduction ment par le VZV.
substantielle du nombre de lymphocytes B circulants. L’étude de Aucun nouvel essai dans l’indication lupus systémique n’est
phase 2b, EMBLEM, avait rapporté des résultats prometteurs avec la actuellement référencé sur ClinicalTrials.gov pour le rontalizumab
dose cumulée de 2400 mg/mois dans l’indication lupus systémique et le sifalimumab. Deux études de phase 3 sont en cours pour
modéré à sévère [35]. Les résultats de 2 études de phase 3, EMBODY- l’anifrolumab dans l’indication lupus systémique extra-rénal, et
1 et -2, ont été présentés au cours du congrès de l’ACR 2015 [36]. une phase 2 dans la néphrite lupique.
Ces essais ont inclus des patients atteints de lupus systémique actifs
(présence d’au moins un score BILAG A ou d’au moins deux scores
3.2. Le kinoïde IFN-˛
BILAG B sur un plan dermatologique, musculosquelettique ou car-
diorespiratoire). Les patients ayant un BILAG A dû à une atteinte
Le kinoïde IFN-␣ est constitué de molécules d’IFN-␣ couplées à
rénale ou neurologique centrale étaient exclus, ainsi que ceux pré-
une protéine immunogène dénommée keyhole limpet hemocyanin.
sentant un syndrome des anti-phospholipides. Les résultats sont
L’objectif de cette stratégie thérapeutique est de générer la forma-
résumés dans le Tableau 1. Le fait que les études EMBODY-1 et -
tion d’anticorps polyclonaux naturels dirigés contre l’ensemble des
2 n’aient pas atteint leur objectif principal, ni même leurs objectifs
isotypes de l’IFN-␣. Il ne s’agit toutefois pas précisément d’une bio-
secondaires a justifié l’arrêt, pour l’instant, de son développement
thérapie, mais plutôt d’une thérapie vaccinale. Ce concept est basé
dans l’indication lupus systémique.
sur des travaux effectués avec le TNF-␣ [42].
Un essai de phase I/II randomisé, contrôlé, contre placebo, mené
3. Le futur des biothérapies dans le lupus : des perspectives chez 28 patientes présentant un lupus modéré à sévère (SLEDAI-
encourageantes 2 K entre 4 et 10 sans BILAG A), a démontré l’intérêt de la molécule
en terme d’immunogénicité [43]. Une diminution de la signature
3.1. Les traitements ciblant les interférons de type I IFN était également mise en évidence chez les patientes présen-
tant une signature IFN à l’inclusion. L’essai de phase IIb est en
Les interférons (IFN) de type I (principalement l’IFN-␣ et cours et n’inclut donc que les patients présentant une signature
l’IFN-␤) sont des cytokines clé de la physiopathologie du lupus IFN.
systémique, au même titre que le TNF-␣ dans la polyarthrite
rhumatoïde [37]. Différentes stratégies de blocage de cette cyto-
kine ont été donc développées [38]. Le rontalizumab [39] et le 3.3. De nouvelles thérapies ciblant les voies de costimulation
sifalimumab [40] correspondent à des anticorps monoclonaux
anti-IFN-␣ et ne bloquent donc pas les autres IFN de type I, notam- 3.3.1. La voie ICOS/ICOS ligand
ment l’IFN-␤. De plus, ils ont une reconnaissance variable des Cette voie est impliquée dans l’activation des lymphocytes T de
différents sous-types d’IFN-␣. L’anifrolumab [41], qui correspond façon synergique avec la voie CD28/B7. Des molécules ciblant ICOS
28 E. Lazaro et al. / Revue du rhumatisme 84 (2017) 23–30

Tableau 5
Gestion des corticoïdes dans les différentes études publiées sur les biothérapies dans le lupus.

Nom de la molécule Posologie Début de décroissance Posologie cible d’équivalent Bolus de méthylprednisolone
d’équivalent prednisone
prednisone à
l’inclusion

Traitement ciblant les lymphocytes B


Rituximab (EXPLORER) [2] 0,5 à 1 mg/kg J16 S10 : ≤ 10 mg/j S52 : ≤ 5 mg/j 100 mg précédant chaque
perfusion de rituximab
Rituximab (LUNAR) [3] 0,75 mg/kg J16 S16 : ≤ 10 mg/j 1000 mg de j1 à j3, puis 100 mg
(≤ 60 mg/j) précédant chaque perfusion de
rituximab.
Ocrélizumab (BELONG) [5] 0,5 à 0,75 mg/kg J0 S10 : ≤ 10 mg/j 100 mg précédant chaque
(≤ 60 mg/j) perfusion d’ocrélizumab et bolus
autorisé jusqu’à j15
Bélimumab (BLISS-52) [18] Aucune restriction S24 Posologie diminuée de 25 % ou de 5 mg Autorisés jusqu’à S24
entre S24 et S44 et entre S52 et S68
Bélimumab (BLISS-76) [19] Entre J-30 et j0 : S24 Posologie diminuée de 25 % ou de 5 mg Autorisés jusqu’à S24
≤ 40 mg/j entre S24 et S44 et entre S52 et S68
Tabalumab (ILLUMINATE 1/2) [25,26] ≤ 40 mg/j J0 S24 : posologie ≤ à l’inclusion avec Autorisés jusqu’à S24
pour objectif une posologie ≤ 7,5 mg/j
pour au moins 3 mois entre S24 et S52
Traitements ciblant le lymphocyte T
Abatacept (ACCESS) [9] 60 mg/j S2 S10 : ≤ 10 mg/j Autorisés
Abatacept [8] ≤ 30 mg/j, J29 ou j57 en fonction Pas de posologie cible Autorisés entre j29 et j57
(≤ 20 mg/j au de l’activité de la
screening ≤ 30 mg/j maladie
à la randomisation)
Abatacept [10] 0,5 à 0,8 mg/kg/j J29 S13 : ≤ 5 mg/j 3 bolus de 500 mg autorisés à
(≤ 60 mg/j) l’inclusion
Anti-IFN de type 1
Rontalizumab (ROSE) [39] 0,25 à 0,5 mg/kg/j J0 S6 : ≤ 10 mg/j Non autorisés
Sifalimumab (MEDI-545) [40] Aucune restriction Entre j85 et j113, puis, Pas de posologie cible Bolus IV non autorisés injections
entre j169 et j281 IM de 80 mg ou 160 mg autorisées

IV : intraveineux ; j1 : 1er jour ; S10 : 10e semaine.

(MEDI-570) et ICOS ligand (AMG 557) sont actuellement en phase 3.5. Les stratégies combinant les biothérapies : rituximab suivi du
I dans le lupus sans atteinte rénale. bélimumab

Comme dans le cadre des vascularites à ANCA [46], une augmen-


3.3.2. La voie CD40/CD40 ligand
tation importante des taux circulants de BLyS a aussi été rapportée
L’apparition de complications thrombotiques induites par le
chez des patients lupiques après l’obtention d’une déplétion B par
ruplizumab et le toralizumab a conduit à la génération d’un nouvel
administration du rituximab [47]. Une administration séquentielle
anticorps monoclonal ciblant le CD40 ligand, le CDP7657. Sa parti-
rituximab/bélimumab aurait l’avantage théorique de dépléter les
cularité vient de sa structure monovalente pégylée, dépourvue du
lymphocytes B via le traitement d’attaque par rituximab, puis de
fragment Fc et donc incapable de se lier au récepteur plaquettaire
prévenir l’élévation des taux de BLyS par l’utilisation du bélimumab
Fc␥RIIa, limitant ainsi le risque d’une hyperagrégabilité plaquet-
en entretien. Cette stratégie est proposée, au cours de la néphrite
taire. Aucune complication thrombotique n’a été relevée au cours
lupique, dans un essai de phase II combinant du rituximab en asso-
de l’essai de phase I testant le CDP7657 et incluant 28 sujets sains et
ciation au cyclophosphamide, puis secondairement relayé par le
17 patients lupiques [44]. Le dapirolizumab, anti-CD40L pégylé, est
bélimumab [47].
également en phase I dans le lupus avec un bon profil de tolérance
[45].
4. Pourquoi tant d’échecs ?
3.3.3. La voie TWEAK/Fn14
L’une des raisons pour lesquelles la majorité des biothérapies
Cette voie implique TWEAK (TNF-like inducer of apoptosis) et
a échoué dans les essais cliniques vient de l’hétérogénéité de la
son récepteur Fn14 (FGF-inducible molécule). Elle est surexprimée
pathologie lupique. La variabilité de l’atteinte clinique dans sa pré-
par les lymphocytes T autoréactifs, et son rôle a été démontré dans
sentation, son activité et sa sévérité rend difficile l’élaboration d’un
le modèle murin de néphropathie lupique. Un essai de phase II
protocole clinique à partir de patients homogènes.
a évalué l’intérêt d’un anticorps monoclonal anti-TWEAK dans la
En dehors des essais menés dans la néphrite lupique, du fait
néphrite lupique. Les analyses sont en cours (ATLAS), mais aucune
du risque de séquelles définitives dans le bras contrôle ou si la
nouvelle autre étude n’est planifiée dans l’indication lupus.
molécule s’avère inefficace, seront donc inclus des patients avec des
formes cliniques discrètes en terme d’activité de la maladie, situa-
3.4. L’obinutuzumab : un anticorps anti-CD20 de dernière tion au cours de laquelle il sera complexe de démontrer l’efficacité
génération d’une biothérapie. Des données suggèrent que la sélection devrait
être plus drastique, avec des patients présentant des anticorps
L’obinutuzumab est un anticorps monoclonal anti-CD20, entiè- anti-ADN et un complément consommé, une activité clinique plus
rement humanisé, qui se caractérise par une plus forte cytotoxicité importante, notamment un SLEDAI ≥ 10 à l’inclusion et une cor-
anticorps-dépendante que le rituximab. Un essai de phase II (NOBI- ticodépendance. [48,49]. On peut aussi s’interroger sur le fait que
LITY) est actuellement en cours dans la néphrite lupique classe III l’ensemble des patients ne soit pas traité par hydroxychloroquine
et IV. avec des différences parfois notables selon les groupes (55,1 %
E. Lazaro et al. / Revue du rhumatisme 84 (2017) 23–30 29

des patients traités par hydroxychloroquine dans le bras rontali- Références


zumab sous-cutané versus 79 % dans le bras placebo [39]). Dans
près de la moitié des essais cliniques, cette information n’est même [1] Isenberg D. Further thoughts about the ILLUMINATE studies of tabalumab in
SLE. Ann Rheum Dis 2016;75:e11.
pas renseignée dans les publications alors que l’intérêt thérapeu- [2] Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, et al. Efficacy and safety of rituximab
tique des antipaludéens de synthèse n’est plus à démontrer dans le in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the rando-
LES. Le nombre de lignes thérapeutiques antérieures et la sélection mized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of
rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62:222–33.
de formes cliniques bien distinctes (rénale, neurologique, héma- [3] Rovin BH, Furie R, Latinis K, et al. Efficacy and safety of rituximab in patients
tologique, cutanée ou articulaire) devraient donc entrer en ligne with active proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with
de compte dans la randomisation des patients et dans le choix Rituximab study. Arthritis Rheum 2012;64:1215–26.
[4] Genovese MC, Kaine JL, Lowenstein MB, et al. Ocrelizumab, a humanized
du critère de jugement, avec toutefois un risque de recrutement anti-CD20 monoclonal antibody, in the treatment of patients with rheumatoid
difficile. arthritis: a phase I/II randomized, blinded, placebo-controlled, dose-ranging
Rétrospectivement, l’importante variabilité des outils utilisés et study. Arthritis Rheum 2008;58:2652–61.
[5] Mysler EF, Spindler AJ, Guzman R, et al. Efficacy and safety of ocrelizumab in
la création au gré des études de critères composites susceptibles de
active proliferative lupus nephritis: results from a randomized, double-blind,
modifier les conclusions des essais apparaissent aussi regrettables. phase III study. Arthritis Rheum 2013;65:2368–79.
Parmi les nombreux scores développés pour mesurer l’activité du [6] Boumpas DT, Furie R, Manzi S, et al. A short course of BG9588 (anti-CD40 ligand
LES, le BILAG et le SLEDAI sont les plus utilisés. Ces 2 scores qui antibody) improves serologic activity and decreases hematuria in patients with
proliferative lupus glomerulonephritis. Arthritis Rheum 2003;48:719–27.
sont sensés mesurer la même chose ont été développés selon des [7] Sidiropoulos PI, Boumpas DT. Lessons learned from anti-CD40L treatment in
méthodologies différentes expliquant leurs limitations respectives. systemic lupus erythematosus patients. Lupus 2004;13:391–7.
Le SLEDAI ne permet pas l’analyse précise organe par organe pro- [8] Merrill JT, Burgos-Vargas R, Westhovens R, et al. The efficacy and safety of
abatacept in patients with non-life-threatening manifestations of systemic
posée par le BILAG et présente une sensibilité moins bonne pour lupus erythematosus: results of a twelve-month, multicenter, exploratory,
détecter les changements d’activité par organe (items présents ou phase IIb, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum
absents) à l’inverse du BILAG (items nouveaux ou aggravés). Le 2010;62:3077–87.
[9] Group AT. Treatment of lupus nephritis with abatacept: the Abatacept and
BILAG n’est pas un score global, et outre sa complexité, a été déve- Cyclophosphamide Combination Efficacy and Safety Study. Arthritis Rheumatol
loppé dans une approche en « intention de traiter » dont la validité 2014;66:3096–104.
est théoriquement limitée dans le temps du fait d’une améliora- [10] Furie R, Nicholls K, Cheng TT, et al. Efficacy and safety of abatacept in lupus
nephritis: a twelve-month, randomized, double-blind study. Arthritis Rheu-
tion de la prise en charge. Il est moins performant que le SLEDAI matol 2014;66:379–89.
pour dépister une amélioration, surtout partielle. Ces limites res- [11] Wofsy D, Hillson JL, Diamond B. Comparison of alternative primary out-
pectives ont favorisé l’utilisation plus récente de scores composites come measures for use in lupus nephritis clinical trials. Arthritis Rheum
2013;65:1586–91.
combinant les qualités de chacun des scores comme le SLE Respon-
[12] Maury CP, Teppo AM. Tumor necrosis factor in the serum of patients with
der Index mis au point à partir des données de l’essai de phase II systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1989;32:146–50.
testant le bélimumab [50], puis utilisé comme critère principal lors [13] Richez C, Schaeverbeke T, Dumoulin C, et al. Myeloid dendritic cells correlate
des 2 essais de phase III [18,19]. Sa validité et sa pertinence clinique with clinical response whereas plasmacytoid dendritic cells impact autoan-
tibody development in rheumatoid arthritis patients treated with infliximab.
restent pour l’instant à démontrer. Arthritis Res Ther 2009;11:R100.
Reste le problème du bras comparatif de l’essai, le bras pla- [14] Aringer M, Graninger WB, Steiner G, et al. Safety and efficacy of tumor necrosis
cebo, qui correspond en fait au traitement standard du lupus. Les factor alpha blockade in systemic lupus erythematosus: an open-label study.
Arthritis Rheum 2004;50:3161–9.
doses de corticoïdes proposées dans plusieurs études (Tableau 5) [15] Uppal SS, Hayat SJ, Raghupathy R. Efficacy and safety of infliximab in active
sont-elles en adéquation avec la prise en charge en vogue, qui SLE: a pilot study. Lupus 2009;18:690–7.
souligne les multiples effets secondaires associés aux corticoïdes [16] Illei GG, Shirota Y, Yarboro CH, et al. Tocilizumab in systemic lupus erythema-
tosus: data on safety, preliminary efficacy, and impact on circulating plasma
[51–53] ? Les dernières études incluent d’ailleurs dans leur objectif cells from an open-label phase I dosage-escalation study. Arthritis Rheum
de diminuer les doses de corticoïdes, voire de les arrêter, alors que 2010;62:542–52.
les précédentes ne faisaient qu’évaluer l’épargne cortisonique sans [17] Richez C, Truchetet ME, Schaeverbeke T, et al. Atacicept as an investigated
therapy for rheumatoid arthritis. Expert Opin Investig Drugs 2014;23:1285–94.
l’inciter. [18] Navarra SV, Guzman RM, Gallacher AE, et al. Efficacy and safety of belimu-
Enfin, il est probablement illusoire d’espérer contrôler « les » mab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised,
lupus avec une biothérapie ciblant un seul axe thérapeutique et placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011;377:721–31.
[19] Furie R, Petri M, Zamani O, et al. A phase III, randomized, placebo-controlled
prescrite à une posologie unique pour tous les patients. En complé-
study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte sti-
ment d’une meilleure stratification sur les paramètres cliniques mulator, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum
et biologiques conventionnels, une stratification moléculaire des 2011;63:3918–30.
patients débordant le cadre de la seule signature interféron pour- [20] van Vollenhoven RF, Petri MA, Cervera R, et al. Belimumab in the treatment
of systemic lupus erythematosus: high disease activity predictors of response.
rait être la clé d’une réelle homogénéisation des patients inclus dans Ann Rheum Dis 2012;71:1343–9.
une optique de médecin de précision [54]. [21] Dooley MA, Houssiau F, Aranow C, et al. Effect of belimumab treatment on renal
outcomes: results from the phase 3 belimumab clinical trials in patients with
SLE. Lupus 2013;22:63–72.
[22] Hui-Yuen JS, Reddy A, Taylor J, et al. Safety and efficacy of belimumab to
Déclaration de liens d’intérêts treat systemic lupus erythematosus in academic clinical practices. J Rheumatol
2015;42:2288–95.
[23] Collins CE, Dall’Era M, Kan H, et al. Response to belimumab among patients with
E.L., P.B., L.C. et M.S. déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. systemic lupus erythematosus in clinical practice settings: 24-month results
C.R. a reçu des honoraires de GSK, Astra-Zeneca, UCB, Roche et BMS. from the OBSErve study in the USA. Lupus Sci Med 2016;3:e000118.
C.R. a reçu une subvention de recherche de Roche. MET a fait partie [24] Stohl W, Schwarting A, Okada M, et al. A randomized, double-blind,
placebo-controlled, 52-week study of the efficacy and safety of belimumab
d’un board concernant le Rituximab pour Roche. administered subcutaneously plus standard care to patients with systemic
lupus erythematosus (SLE). Arthritis Rheumatol 2015:67.
[25] Isenberg DA, Petri M, Kalunian K, et al. Efficacy and safety of subcuta-
neous tabalumab in patients with systemic lupus erythematosus: results from
Annexe 1. Matériel complémentaire
ILLUMINATE-1, a 52-week, phase III, multicentre, randomised, double-blind,
placebo-controlled study. Ann Rheum Dis 2016;75:323–31.
Le matériel complémentaire (Tableau S1) accompagnant [26] Merrill JT, van Vollenhoven RF, Buyon JP, et al. Efficacy and safety of sub-
la version en ligne de cet article est disponible sur http:// cutaneous tabalumab, a monoclonal antibody to B-cell activating factor, in
patients with systemic lupus erythematosus: results from ILLUMINATE-2, a
www.sciencedirect.com et http://dx.doi.org/10.1016/j.rhum. 52-week, phase III, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled
2016.06.002. study. Ann Rheum Dis 2016;75:332–40.
30 E. Lazaro et al. / Revue du rhumatisme 84 (2017) 23–30

[27] Furie RA, Leon G, Thomas M, et al. A phase 2, randomised, placebo-controlled randomised, double-blind, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis 2016.
clinical trial of blisibimod, an inhibitor of B cell activating factor, in patients [41] Furie R, Merrill JT, Werth VP, et al. Anifrolumab, an anti-interferon alpha recep-
with moderate-to-severe systemic lupus erythematosus, the PEARL-SC study. tor monoclonal antibody, in moderate to severe systemic lupus erythematosus
Ann Rheum Dis 2015;74:1667–75. (SLE). Arthritis Rheumatol 2015:67.
[28] Ginzler EM, Wax S, Rajeswaran A, et al. Atacicept in combination with MMF and [42] Le Buanec H, Delavallee L, Bessis N, et al. TNFalpha kinoid vaccination-induced
corticosteroids in lupus nephritis: results of a prematurely terminated trial. neutralizing antibodies to TNFalpha protect mice from autologous
Arthritis Res Ther 2012;14:R33. TNFalpha-driven chronic and acute inflammation. Proc Natl Acad Sci U
[29] Isenberg D, Gordon C, Licu D, et al. Efficacy and safety of atacicept for S A 2006;103:19442–7.
prevention of flares in patients with moderate-to-severe systemic lupus ery- [43] Lauwerys BR, Hachulla E, Spertini F, et al. Down-regulation of interferon signa-
thematosus (SLE): 52-week data (APRIL-SLE randomised trial). Ann Rheum Dis ture in systemic lupus erythematosus patients by active immunization with
2015;74:2006–15. interferon alpha-kinoid. Arthritis Rheum 2013;65:447–56.
[30] Merrill J, Buyon J, Furie R, et al. Assessment of flares in lupus patients enrolled [44] Tocoian A, Buchan P, Kirby H, et al. First-in-human trial of the safety, pharma-
in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus 2011;20:709–16. cokinetics and immunogenicity of a PEGylated anti-CD40L antibody fragment
[31] Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al. Safety and efficacy of rituximab in systemic (CDP7657) in healthy individuals and patients with systemic lupus erythema-
lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity tosus. Lupus 2015;24:1045–56.
and Rituximab registry. Arthritis Rheum 2010;62:2458–66. [45] Chamberlain C, Urowitz M, Soranson J, et al. Repeated administration of dapiro-
[32] Duxbury B, Combescure C, Chizzolini C. Rituximab in systemic lupus lizumab pegol (DZP) appears safe and well tolerated in patients with systemic
erythematosus: an updated systematic review and meta-analysis. Lupus lupus erythematosus (SLE) and is accompanied by an improvement in disease
2013;22:1489–503. activity: results from a phase 1 study. Arthritis Rheumatol 2015:67.
[33] Bertsias GK, Tektonidou M, Amoura Z, et al. Joint European League Against [46] Schneeweis C, Rafalowicz M, Feist E, et al. Increased levels of BLyS and
Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Trans- sVCAM-1 in anti-neutrophil cytoplasmatic antibody (ANCA)-associated vas-
plant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management culitides (AAV). Clin Exp Rheumatol 2010;28:62–6.
of adult and paediatric lupus nephritis. Ann Rheum Dis 2012;71:1771–82. [47] Ehrenstein MR, Wing C. The BAFFling effects of rituximab in lupus: danger
[34] Condon MB, Ashby D, Pepper RJ, et al. Prospective observational single-centre ahead? Nat Rev Rheumatol 2016.
cohort study to evaluate the effectiveness of treating lupus nephritis with [48] Wallace DJ, Stohl W, Furie RA, et al. A phase II, randomized, double-blind,
rituximab and mycophenolate mofetil but no oral steroids. Ann Rheum Dis placebo-controlled, dose-ranging study of belimumab in patients with active
2013;72:1280–6. systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2009;61:1168–78.
[35] Wallace DJ, Kalunian K, Petri MA, et al. Efficacy and safety of epratuzumab in [49] Furie R, Petri MA, Strand V, et al. Clinical, laboratory and health-related
patients with moderate/severe active systemic lupus erythematosus: results quality of life correlates of Systemic Lupus Erythematosus Responder Index
from EMBLEM, a phase IIb, randomised, double-blind, placebo-controlled, mul- response: a post hoc analysis of the phase 3 belimumab trials. Lupus Sci Med
ticentre study. Ann Rheum Dis 2014;73:183–90. 2014;1:e000031.
[36] Clowse MEB, Wallace DJ, Furie R, et al. Efficacy and safety of epratuzumab [50] Furie RA, Petri MA, Wallace DJ, et al. Novel evidence-based systemic lupus
in patients with moderate-to-severe systemic lupus erythematosus: results erythematosus responder index. Arthritis Rheum 2009;61:1143–51.
from two phase 3 randomized, placebo-controlled trials. Arthritis Rheumatol [51] Ruiz-Arruza I, Barbosa C, Ugarte A, et al. Comparison of high versus
2015:67. low-medium prednisone doses for the treatment of systemic lupus erythe-
[37] Richez C, Blanco P, Rifkin I, et al. Role for toll-like receptors in autoim- matosus patients with high activity at diagnosis. Autoimmun Rev 2015;14:
mune disease: the example of systemic lupus erythematosus. Joint Bone Spine 875–9.
2011;78:124–30. [52] Ruiz-Arruza I, Ugarte A, Cabezas-Rodriguez I, et al. Glucocorticoids and irrever-
[38] Meyer O. Interferon-alpha as a treatment target in systemic lupus erythema- sible damage in patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatology
tosus. Joint Bone Spine 2012;79:113–6. (Oxford) 2014;53:1470–6.
[39] Kalunian KC, Merrill JT, Maciuca R, et al. A Phase II study of the efficacy and [53] Lightstone L. Minimising steroids in lupus nephritis–will B cell depletion pave
safety of rontalizumab (rhuMAb interferon-alpha) in patients with systemic the way? Lupus 2013;22:390–9.
lupus erythematosus (ROSE). Ann Rheum Dis 2016;75:196–202. [54] Banchereau R, Hong S, Cantarel B, et al. Personalized immunomonitoring unco-
[40] Khamashta M, Merrill JT, Werth VP, et al. Sifalimumab, an anti-interferon-alpha vers molecular networks that stratify lupus patients. Cell 2016.
monoclonal antibody, in moderate to severe systemic lupus erythematosus: a

Vous aimerez peut-être aussi