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Neurofarmacología molecular. Fundamentos de neurociencia clínica, 3e

Capítulo 2: Bases celulares de la comunicación

CONCEPTOS CLAVE
En el cerebro, las neuronas son las células principales que procesan la información. Existe una gran diversidad de tipos de neuronas
según su morfología, química, localización y conexiones.

El núcleo y los principales orgánulos citoplasmáticos del cuerpo celular de las neuronas sintetizan y procesan proteínas, que
posteriormente son transportadas a su ubicación adecuada dentro de la neurona.

El axón transporta moléculas y conduce a los potenciales de acción hasta los terminales presinápticos para iniciar la comunicación con
otras neuronas, lo que tiene lugar en las sinapsis.

Las dendritas, múltiples prolongaciones finas que se extienden desde el cuerpo de la neurona, sirven, junto con el cuerpo celular,
como la principal estructura para la recepción de los contactos sinápticos de otras neuronas.

El citoesqueleto, el andamiaje interno de una neurona formado por un sistema de filamentos de proteínas interconectados
denominados microtúbulos, filamentos intermedios y filamentos de actina, desempeña un papel fundamental en la estructura de las
neuronas y el transporte de diferentes proteínas y orgánulos desde el cuerpo celular hasta las prolongaciones axonales y dendríticas.

Tres tipos principales de glía, astrocitos, oligodendrocitos y microglía, desempeñan papeles importantes en la función cerebral.

La barrera hematoencefálica, formada por uniones estrechas entre células endoteliales de capilares de los lechos vasculares
cerebrales, permiten que sólo entren al cerebro desde la circulación general pequeñas sustancias lipofílicas.

En su estado de reposo, las neuronas mantienen un potencial eléctrico negativo en relación con el medio extracelular. Éste se origina
por las diferencias entre las concentraciones intracelulares y extracelulares de K+, Na+, and Cl− y la relativa permeabilidad de la
membrana celular a éstos y otros iones. La bomba de Na+/K+ consumidora de energía ayuda a mantener el gradiente iónico adecuado
a través de la membrana.

La generación de potenciales de acción tipo “todo o nada” descansa en las actividades de los canales iónicos activados por voltaje,
proteínas altamente especializadas que permiten el flujo de un ion específico (K+, Na+, o Ca2+) a través de las membranas neuronales
en respuesta a cambios en el potencial de membrana.

Los canales de sodio son dianas de muchos fármacos importantes como los anestésicos locales y algunos antiepilépticos.

Las tres clases generales de canales de potasio comprenden los canales de potasio activados por voltaje, los canales de potasio
activados por el calcio y los rectificadores de entrada.

La entrada de calcio en las neuronas a través de los canales de calcio activados por voltaje, de los que existen cinco clases principales,
tipo L, tipo N, tipo T, tipo P/Q y tipo R, es importante para la liberación de neurotransmisores y la activación de las cascadas de
señalización intracelular. Los canales bloqueantes del calcio de tipo L se utilizan para tratar la cardiopatía isquémica y la hipertensión.

Las mutaciones en los canales iónicos son la causa de varios trastornos neurológicos graves, como algunas enfermedades
neuromusculares hereditarias, la epilepsia y síndromes de migraña.

INTRODUCCIÓN

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Se ha estimado que hay al menos 100.000 millones de neuronas en el encéfalo humano, aunque este número en sí mismo revela poco
de su complejidad. A diferencia de otros órganos, el encéfalo contiene una gran diversidad de tipos celulares. Según la definición de
cada tipo celular neuronal, puede haber miles en el encéfalo, cada uno con sus peculiares propiedades estructurales, bioquímicas y
funcionales. Además, la complejidad del encéfalo como órgano que procesa información va más allá de su diversidad celular. Las
neuronas en el cerebro forman diferentes circuitos que pueden variar en tamaño desde grupos neuronales locales hasta proyecciones
a larga distancia.

Muchas neuronas actúan en más de un circuito y pueden comunicarse con miles de otras neuronas.
La comunicación neuronal depende tanto de transportadores de información eléctricos como químicos. Los mecanismos eléctricos
recaen en la capacidad de cada neurona para controlar el flujo de iones a través de su membrana y, de este modo, procesar y
almacenar la información. Las señales químicas son el medio por el que la mayor parte de las neuronas se comunican entre sí. Las
neuronas no están conectadas físicamente, sino que están separadas por un diminuto espacio, tan pequeño que oscila entre 20 y 40
nm, denominado sinapsis (2–1). La conexión sináptica más sencilla comprende un impulso eléctrico en una neurona, la neurona
presináptica, que desencadena la liberación de una sustancia química o neurotransmisor, que difunde a través de la hendidura
sináptica y se une a receptores específicos en otra neurona, la postsináptica. La unión de un neurotransmisor a sus receptores
adecuados origina cambios en la actividad eléctrica de la neurona postsináptica, lo que a su vez determina la liberación de un
neurotransmisor y la consiguiente comunicación interneuronal. En muy pocos casos, las neuronas se conectan físicamente una con
otra, de tal forma que se puede producir de forma directa la transmisión eléctrica entre ellas.

2–1
Micrografía electrónica de sinapsis excitadoras. Cada sinapsis excitadora forma una unión asimétrica que presenta un engrosamiento
postsináptico prominente denominado densidad postsináptica (rojo). Las terminaciones axónicas opuestas a la densidad
postsináptica contienen pequeñas vesículas esféricas. Puede verse una terminación (verde) estableciendo contacto con una espina
dendrítica (amarillo). La mayor parte de las sinapsis excitadoras están rodeadas por prolongaciones de astroglía (azul). (Reproducido
con autorización de Witcher MR, Kirov SA, Harris KM. Plasticity of perisynaptic astroglia during synaptogenesis in the mature rat
hippocampus. Glia. 2007;55(1):13–23.)

En el encéfalo, las neuronas pueden formar miles de sinapsis con otras neuronas; un ejemplo extremo son las células de Purkinje del
cerebelo o una célula que contiene monoaminas en el tronco del encéfalo, que pueden formar más de 100.000 sinapsis. En conjunto,
en un solo encéfalo humano, existen probablemente más de 100 billones de sinapsis. Algunos procesos complejos del desarrollo
cerebral aun no bien comprendidos dan lugar a conexiones entre las neuronas, algunas locales y otras a largas distancias, que son
altamente específicas y plásticas.

Los patrones generales de conectividad neural en el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos están dictados por un complicado
conjunto de interacciones programadas genéticamente. Sin embargo, la actividad, neural tanto espontánea como en respuesta a la
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estimulación durante el embarazo y a lo largo de la vida, tiene una enorme influencia sobre el ajuste fino del patrón de conexiones
sinápticas de cada individuo. Aunque existen unos periodos limitados esenciales en el desarrollo posnatal temprano durante los que el
patrón de conectividad neural en algunos circuitos se ve muy influido por la experiencia, el cerebro del adulto es mucho más plástico
de lo que se pensaba y la conectividad sináptica se modifica a lo largo de toda la vida. Así, a diferencia de los ordenadores, que alguna
vez se presentan como cerebros artificiales, los circuitos neurales del encéfalo de los mamíferos no están programados sino que
reaccionan y se adaptan constantemente a un entorno continuamente cambiante. La llegada de la optogenética y de otras
herramientas relacionadas ha expandido enormemente la capacidad para estudiar la función de circuitos neurales concretos en el
encéfalo 2–1.

2–1 Optogenética: revolución del estudio de los circuitos cerebrales

Los principales avances científicos suelen venir de la mano del desarrollo de nuevas metodologías. Uno de esos avances de la última
década, la optogenética, ha potenciado espectacularmente el estudio de los circuitos neurales, base de la función cerebral. La
optogenética hace referencia al marcaje de ciertas células con proteínas recombinantes sensibles a la luz, seguido de estimulación
luminosa para conseguir un control temporal y espacial preciso sobre la actividad de esas células.

Investigando los genomas de organismos primitivos, los científicos han descubierto unas proteínas sensibles a la luz denominadas
opsinas. Estas opsinas intervienen con normalidad cuando se expresan en neuronas e incorporan canales iónicos activados por la luz y
bombas iónicas que están dirigidos a las membranas. Una de las opsinas de canal iónico más importantes es la denominada
canalrodopsina (ChR2). Cuando son activadas por luz azul se comportan como un canal de cationes inespecífico y despolariza
intensamente las células. En ausencia de luz azul, que en condiciones normales nunca entra en el cerebro, es inerte. Consiguiendo la
expresión de ChR2 en neuronas y exponiendo las neuronas a pulsos muy cortos de luz azul, es posible generar potenciales de acción
que simulan los patrones de descarga naturales de las neuronas. Al dirigir la ChR2 (u otras opsinas relacionadas) hacia un tipo celular
específico en el cerebro, mediante la transferencia génica vírica o por técnicas transgénicas, los investigadores pueden activar con
exactitud estas células y determinar los cambios de conducta en animales despiertos. Es posible también activar las terminaciones
presinápticas de las neuronas que expresan ChR2 y de este modo determinar las consecuencias conductuales de activar diferentes
impulsos aferentes hacia una determinada región cerebral.

Similar importancia tiene la existencia de opsinas que inhiben la actividad de las neuronas. Dos ejemplos son la bomba de cloruro
entrante denominada NpHR y la bomba de protones salientes denominada Arch. NpHR y Arch se activan por la luz amarilla y pueden
hiperpolarizar células durante períodos prolongados de tiempo. Así, dirigiendo estas opsinas inhibidoras hacia tipos celulares
específicos, los científicos pueden determinar las consecuencias conductuales de inhibir la actividad de conjuntos específicos de
neuronas en animales despiertos.

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La optogenética se ha convertido en una herramienta experimental habitual, que sigue perfeccionándose, para estudiar la función de
circuitos específicos en el cerebro. Se ha utilizado también para conseguir el control con la luz de otros tipos de proteínas en el cerebro,
por ejemplo, de proteínas de señalización intracelular. Se puede incluso pensar que la optogenética podría finalmente aplicarse al
sistema nervioso humano como una modalidad terapéutica para reparar circuitos disfuncionantes que ocasionen síntomas
debilitantes.

Una técnica relacionada, denominada “receptor diseñado exclusivamente para activarse por fármacos diseñados” utiliza la expresión
en el cerebro de un receptor asociado a una proteína G modificada que genera señales a través de una proteína G particular (eg, Gq, Gi)
(Capítulo 4). TEl receptor está modificado para responder a un ligando sintético (p. ej., N-óxido de clozapina) que tiene efectos mínimos
sobre los receptores endógenos. De esta forma, es posible activar experimentalmente una vía de señalización concreta en neuronas
afectadas. Aunque esta técnica carece de la resolución temporal de la optogenética, aporta otras ventajas.

Aunque la neurona es el tipo celular fundamental para la comunicación en las redes neuronales, las células de la glía desempeñan
papeles cruciales. El encéfalo contiene tres clases principales de glía: astrocitos, oligodendrocitos y microglía. Los astrocitos son los
que desempeñan las funciones más diversas, como el mantenimiento del medio extracelular (la composición, incluida la
concentración de iones, del líquido extracelular en el encéfalo) para un funcionamiento neuronal adecuado, el metabolismo de ciertos
neurotransmisores y la formación de la barrera hematoencefálica. Los astrocitos también son fundamentales en la respuesta del SNC a
una lesión. Los oligodendrocitos producen vainas de mielina que cubren los axones y facilitan la conducción de los potenciales de
acción. La microglía, junto con linfocitos y macrófagos que migran al SNC desde la periferia, son los componentes celulares del sistema
inmune cerebral. Todos los tipos de glía elaboran factores solubles, como los factores neurotróficos y las citocinas, que intervienen en
el mantenimiento del sistema nervioso y en su adaptación a los cambios del entorno (Capítulo 8). De hecho, los astrocitos son

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importantes en la modulación del proceso de transmisión sináptica. La glía también es un elemento clave para guiar la migración de
las neuronas en crecimiento durante el desarrollo.

Este capítulo trata las características básicas de las neuronas y de la glía y de la excitabilidad eléctrica de las neuronas. Las bases
moleculares y celulares de la transmisión sináptica y de la transducción de señales se tratan en los capítulos siguientes.

LA NEURONA
Las neuronas son células muy asimétricas (polarizadas) que tienen tres componentes principales: un cuerpo celular (conocido también
como soma o pericarion), una única prolongación alargada denominada axón y un número variable de ramificaciones conocidas como
dendritas 2–2. La agregación de cuerpos celulares de neuronas forma la sustancia gris del encéfalo (así llamada por su aspecto en las
secciones de tejido cerebral). Los axones constituyen la sustancia blanca, cuyo aspecto depende de las vainas de mielina que aíslan
muchos axones. Aunque las neuronas comparten características comunes, tienen una gran variedad de tamaños y formas 2–3 y dentro
de las redes en las que operan tienen funciones muy diferentes.

2–2
Características principales de una neurona de vertebrado típica. Las dendritas, que son los sitios principales de contacto sináptico,
reciben la mayor parte de la comunicación sináptica entrante. El cuerpo celular contiene el núcleo y es el lugar de la transcripción de
genes. El axón transmite la información y con frecuencia tiene múltiples ramificaciones, cuyas terminaciones forman sinapsis con las
dendritas de otras neuronas. (Reproducido con autorización de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM.Principles of Neural Science, 4th
ed. New York: McGraw-Hill; 2000.)

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Dibujos de neuronas típicas en el SNC. “A” marca los axones de algunas de estas neuronas.

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Perspectiva general de la neurona

El cuerpo celular contiene el núcleo y las principales organelas citoplásmicas como el retículo endoplasmático liso y rugoso (RE) y el
aparato de Golgi 2–4. Es el principal responsable de la síntesis y procesamiento de las proteínas, que posteriormente son transportadas
a sus destinos adecuados dentro de la neurona. El núcleo contiene el DNA genómico que es transcrito a mRNA; el mRNA es exportado
desde el núcleo hasta el citoplasma donde es traducido a proteínas en los ribosomas (Capítulo 4). Aunque la mayor parte del mRNA
permanece en el cuerpo celular, algo es transportado hacia las dendritas y el axón. En las dendritas hay polirribosomas (que son
múltiples ribosomas dispuestos en el mRNA) y RE, generalmente junto a la sinapsis, donde probablemente permiten la síntesis local de

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proteínas. El control local de la síntesis de proteínas puede permitir que se realicen cambios en sinapsis específicas dentro de una
neurona, un mecanismo que puede permitir cambios muy precisos en la función de los circuitos neurales.

2–4
Diagrama y micrografía electrónica de organelas intracelulares. El núcleo (Nu) es el lugar donde se produce la transcripción del DNA a
RNA. Las proteínas se sintetizan en el retículo endoplásmico (ER, en la figura) y posteriormente son transportadas al aparato de Golgi
(G) donde sufren más modificaciones antes de ser transportadas a su destino final. También se ven mitocondrias (M), el almacén de
energía de la célula, y la membrana plasmática (PM). (Utilizada con autorización de J Buchanan, Stanford University School of
Medicine.)

El cuerpo celular es la parte más pequeña de la neurona; el grueso del volumen citoplásmico se distribuye por todo el axón y el árbol
dendrítico. Aunque, como tiene que producir componentes que mantienen al resto de la neurona, la demanda metabólica y sintética
del cuerpo celular neuronal es inmensa. Por ello, el cuerpo celular contiene un gran número de mitocondrias, que es donde se lleva a
cabo la fosforilación oxidativa y se genera la principal forma de energía que utilizan todas las células eucariotas (trifosfato de
adenosina [ATP]).

El axón es una prolongación tubular fina que se extiende desde el cuerpo celular y conduce impulsos eléctricos desde el soma hasta las
terminaciones del axón (botones presinápticos) que forman el componente presináptico de una sinapsis. Las neuronas de proyección
son aquellas que envían axones a otra región del SNC o a la periferia, por contraste con las interneuronas cuyos axones permanecen
dentro de la región del SNC donde se originan. Las neuronas tienen generalmente un único axón, cuya longitud varía desde menos de 1
mm en las interneuronas hasta más de 1 m en las neuronas motoras que inervan las extremidades. Los axones de las largas neuronas
de proyección característicamente están mielinizados; los de las neuronas de circuitos locales generalmente no tienen vainas de
mielina. El axón habitualmente se origina en una región del cuerpo celular denominada cono axónico 2–2, que es la región de la
neurona en la que se suele generar con mayor frecuencia el potencial de acción. A medida que se aproxima a su campo terminal de
inervación, el axón puede ramificarse en diferentes grados, según el número de neuronas con las que establezca contacto sináptico.
Los axones también pueden originar colaterales recurrentes que inervan otras neuronas vecinas y que, de este modo, permiten
funciones reguladoras de autocontrol.

Las dendritas son múltiples prolongaciones finas que se extienden desde el cuerpo celular neuronal y, junto con el cuerpo celular,
sirven como estructura principal para la recepción de contactos sinápticos procedentes de otras neuronas. La geometría de las
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ramificaciones dendríticas puede ser muy complicada y, realmente, bella (véase 2–3). La localización precisa y la extensión de una
arborización dendrítica determinan el papel de una célula en una red. Muchos tipos de neuronas cuentan con pequeñas espinas que
protruyen desde sus dendritas 2–5. Estas espinas reciben habitualmente los principales impulsos excitadores dirigidos a sus
respectivas células. Además, se cree que las espinas aíslan estructural y bioquímicamente la sinapsis, de tal forma que cada sinapsis se
comporta como una pequeña e individual unidad de procesamiento de información (Capítulo 3). Las espinas dendríticas no son
estructuras fijas; las neuronas regulan el número y morfología de las espinas, en algunos casos durante minutos y horas, en respuesta a
la actividad neural y a las señales del entorno.

2–5
La imagen de las ramas dendríticas de una neurona piramidal del hipocampo viva revela una alta densidad de espinas dendríticas. Esta
célula expresa una proteína fluorescente verde (GFP) y su imagen se obtuvo utilizando microscopia confocal de fluorescencia.
(Utilizado con autorización de Virginie Biou, Stanford University School of Medicine.)

Las principales funciones del árbol dendrítico comprenden la recepción, procesamiento e integración de las comunicaciones
sinápticas de entrada. Las dendritas son eléctrica y bioquímicamente muy complejas. Las dendritas, al igual que los axones, contienen
canales iónicos activados por voltaje, por lo que pueden desencadenar potenciales de acción y propagar activamente la información
hacia el soma. También contienen una gran variedad de moléculas de señalización intracelular (Capítulo 4) que se activan durante la
comunicación sináptica y alteran la función neuronal.

Citoesqueleto y transporte de proteínas

El citoesqueleto, que representa la estructura interna, o andamio, de una neurona está formado por un sistema de filamentos
moleculares interconectados denominados microtúbulos, filamentos intermedios, y filamentos de actina. Los microtúbulos están
compuestos por polímeros de tubulina, una proteína globular que forma un heterodímero entre la tubulina α y la β. Los microtúbulos
copurifican con varias proteínas asociadas a los microtúbulos (MAPs), como la tau, que desempeñan papeles importantes en el
ensamblaje de los microtúbulos, en el entrecruzamiento con otros filamentos y en funciones de transporte. Los filamentos intermedios

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de las neuronas, denominados neurofilamentos, están formados por tres subunidades de polipéptidos de bajo, medio y alto peso
molecular. Los filamentos de actina (también denominados microfilamentos) están compuestos de actina, una proteína globular que
los autoensambla en un polímero lineal. Los microtúbulos y los filamentos intermedios se entrecruzan para formar un andamiaje
longitudinal para los axones y las dendritas. Los microfilamentos de actina forman una red que subyace a toda la superficie de la
membrana de la neurona; en las dendritas y axones están conectados con los microtúbulos y los filamentos intermedios. Los
microfilamentos de actina se concentran mucho en las espinas dendríticas y en los conos de crecimiento, estructuras dinámicas que
pueden responder a señales extracelulares cambiando su forma.

Muchas neuronas en el SNC, posiblemente todas, poseen cilios. Éstos son importantes para la migración de las neuronas durante el
desarrollo, pero también pueden continuar sirviendo a funciones importantes en el cerebro adulto. El citoesqueleto no sólo tiene
funciones estructurales importantes sino que también controla el transporte de proteínas entre el cuerpo celular y sus prolongaciones
axonal y dendríticas. En los axones se produce un transporte rápido anterógrado y retrógrado de proteínas (100–400 mm al día) y
también un transporte anterógrado lento (0.1–3.0 mm al día). El transporte axonal anterógrado rápido conlleva el movimiento de
vesículas transportadoras, que derivan del aparato de Golgi, a lo largo de los microtúbulos axonales. Estas vesículas contienen muchas
de las proteínas necesarias para el funcionamiento de la terminación presináptica.

La potencia para mover vesículas a lo largo de los microtúbulos mediante un transporte axonal rápido deriva de dos proteínas
motoras, la cinesina y la dineína. Estas proteínas son ATPasas que, al unirse a los microtúbulos resultan estimuladas para transportar
las vesículas. Como los microtúbulos tienen una polaridad intrínseca, con la terminación positiva apuntando hacia la terminación
presináptica y la negativa hacia el cuerpo celular, pueden servir como brújula para dirigir el tráfico de vesículas. La cinesina y la dineína
tienen también una polaridad intrínseca; la cinesina mueve las vesículas sólo hacía la terminación negativa de los microtúbulos y, por
lo tanto, es la proteína motora para el transporte anterógrado rápido, y la dineína sólo los mueve hacia la terminación negativa y, de
este modo, es la proteína motora para el transporte retrógrado rápido. El transporte axonal retrógrado sirve para devolver varias
moléculas de membrana hacia el soma para su eliminación y también es importante para comunicar información desde las
terminaciones nerviosas hacia el soma.

No se conocen del todo bien los mecanismos moleculares responsables del transporte axonal lento y del transporte de proteínas a las
dendritas. El transporte axonal lento parece utilizar las proteínas que forman el propio citoesqueleto, una estructura más dinámica que
estática que se está renovando continuamente. Las proteínas que son dirigidas específicamente hacia las dendritas, más que a los
axones, tienen que ser guiadas por señales de reconocimiento que determinan la dirección del transporte. El citoesqueleto de las
dendritas es diferente del de los axones. A diferencia de los axones, la polaridad de los microtúbulos es fija, las dendritas tienen
microtúbulos cuya polaridad varía porque hay un número similar de microtúbulos orientados en cada dirección. Las proteínas
asociadas con los microtúbulos dendríticos también se diferencian de las de los microtúbulos axonales; la MAP2 se encuentra sólo en
las dendritas y en el cuerpo celular, mientras que la proteína tau se encuentra casi exclusivamente en los axones. Quizás estas
diferencias ayuden a guiar el transporte de proteínas específicas a sitios concretos dentro de las neuronas.

La sinapsis

Una sinapsis es una estructura especializada que interviene en la transmisión de la información de una neurona a otra. Las sinapsis
están compuestas característicamente por un único elemento presináptico, la terminación presináptica o botón del axón, y un
elemento postsináptico, que en las sinapsis excitadoras suele ser una espina dendrítica. Aunque entre estos dos elementos se sitúa la
hendidura sináptica, es incorrecto pensar que la hendidura es un espacio vacío que separa dos estructuras independientes. Por el
contrario, los elementos presináptico y postsináptico de una sinapsis están estrechamente unidos el uno al otro y a la matriz
extracelular (compuesta de proteoglicanos, otros polisacáridos y proteínas) por medio de numerosas proteínas de andamiaje, como las
moléculas de adhesión y por astrocitos (véase 2–2). Por tanto, la sinapsis podría considerarse una unidad cuya única finalidad es la de
transmitir, procesar y almacenar información.

En el encéfalo la mayor parte de las sinapsis utilizan transmisión química. Los neurotransmisores se liberan característicamente en las
terminaciones presinápticas 2–2 , y se difunden a través de la hendidura sináptica para unirse en las células postsinápticas a proteínas
de receptor especializadas (Capítulo 3 y 4). La terminación presináptica contiene estructuras celulares especializadas que le permiten,
hasta cierto punto, ser metabólica y funcionalmente independientes del cuerpo celular neuronal. Contiene grandes cantidades de
mitocondrias para proporcionar energía, enzimas para sintetizar y degradar los neurotransmisores y vesículas sinápticas para
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almacenar grandes concentraciones de neurotransmisores mientras esperan a que se libere una señal. La membrana dendrítica
postsináptica está muy enriquecida con los receptores de los neurotransmisores específicos y produce la maquinaria de señalización
intracelular.

2–2 Identificación de neurotransmisores en el cerebro

Nuestro conocimiento de la base molecular de la neurofarmacología depende significativamente de nuestra capacidad para identificar
neurotransmisores en el cerebro de los mamíferos. En teoría, una sustancia que es liberada en respuesta a la estimulación de una
neurona y que es capaz de generar una respuesta postsináptica cuantificable, electrofisiológica o bioquímicamente podría clasificarse
como un neurotransmisor. Sin embargo, para ayudar a elucidar la extraordinaria complejidad de la señalización neural, se han
utilizado criterios más explícitos para identificar los neurotransmisores.

Localización

Un candidato a neurotransmisor debe localizarse en las terminaciones presinápticas (o en algunos casos en las dendritas o en el soma)
en vías nerviosas específicas 2–3. Las técnicas para su localización comprenden la tinción inmunohistoquímica y el análisis bioquímico
de las concentraciones regionales de la sustancia que se estudia. La localización de enzimas necesarias para la síntesis, degradación o
recaptación de la sustancia ayuda a confirmar la identificación de un neurotransmisor.

Liberación

Clásicamente, los neurotransmisores se liberan en un modo dependiente del Ca2+, lo que puede demostrarse, por ejemplo, mediante
la depleción de Ca2+ o bloqueando la entrada de Ca2+ en las neuronas (Capítulo 3). En un cerebro intacto puede determinarse si la
estimulación de una vía produce la liberación de un candidato a neurotransmisor midiéndolo en el líquido extracelular mediante
técnicas como la microdiálisis o, en el caso de algunas moléculas, mediante detección electroquímica.

Mimetismo sináptico

La acción de un supuesto neurotransmisor debería ser reproducible por la aplicación exógena de la sustancia. Este mimetismo puede
llevarse a cabo in vitro mediante la aplicación de la sustancia a preparaciones reducidas del cerebro, o in vivo mediante
microiontoforesis. Las acciones de la sustancia pueden evaluarse por medio de mediciones electrofisiológicas, bioquímicas o
conductuales

Farmacología sináptica

Los neurotransmisores actúan sobre receptores para los que pueden existir antagonistas farmacológicos. De este modo, si la acción de
una sustancia liberada sinápticamente se bloquea por un antagonista selectivo del receptor, esto sugiere fuertemente la identidad del
neurotransmisor. Los agonistas de receptores pueden utilizarse también para demostrar mimetismo sináptico pero podrían
proporcionar resultados imprecisos porque pueden asociarse varios subtipos de receptor con los mismos mecanismos efectores
postsinápticos.

2–3 Las muchas caras de la transmisión sináptica

Inicialmente se pensaba que una sinapsis se componía de una dendrita o un cuerpo celular postsinápticos inervados por una
terminación nerviosa sináptica. A. Esta definición clásica describe una sinapsis tanto estructural como funcionalmente en términos de
elementos presináptico y postsináptico. Aunque estas sinapsis, que pueden denominarse axodendríticas o axosomáticas, se
encuentran distribuidas por todo el SNC y pueden representar el modo predominante de transmisión sináptica, con participación de
aminoácidos excitadores e inhibidores, hemos aprendido que en el cerebro hay muchos otros tipos de transmisión sináptica.

Las sinapsis axoaxónicas ocurren cuando los neurotransmisores liberados por una terminación nerviosa actúan sobre receptores
localizados sobre otras terminaciones nerviosas próximas. B. Estas terminaciones nerviosas pueden ser funcionalmente presinápticas
en una sinapsis pero funcionalmente postsinápticas en otra. Los neurotransmisores pueden actuar también por medio de
autorreceptores que se localizan en las mismas terminaciones que los liberan. C. Los neurotransmisores pueden ser liberados desde

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cuerpos celulares o desde dendritas (p. ej., óxido nítrico, cannabinoides endógenos) y difundir para actuar sobre terminaciones
nerviosas vecinas D, constituyendo una sinapsis dendroaxónica.

Es probable que en la mayor parte de las regiones cerebrales coexistan diferentes tipos de relaciones sinápticas. Consideremos una
situación hipotética en la que una terminación nerviosa con un aminoácido excitador inerva una espina dendrítica por medio de una
sinapsis axodendrítica clásica E. Además de actuar sobre la espina dendrítica, el glutamato liberado podría afectar a la posterior
liberación de glutamato al actuar sobre autorreceptores en sus propias terminaciones nerviosas. La liberación de glutamato está
modulada además por las terminaciones nerviosas adyacentes con ácido γ-aminobutírico (GABAérgicas), que se comportan con las
terminaciones glutamatérgicas como sinapsis axoaxónicas. La liberación de monoaminas, o de cannabinoides endógenos modifica la
liberación de glutamato desde las terminaciones nerviosas glutamatérgicas mediante acciones sobre los receptores presinápticos y
modificando las respuestas postsinápticas al glutamato con acciones sobre receptores próximos a las espinas dendríticas o en ellas
mismas.

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Las sinapsis con inervación de una dendrita postsináptica por una terminación nerviosa presináptica representan sólo una
configuración anatómica de sinapsis químicas. En 2–3 se describen otras configuraciones, como aquellas en las que liberan sustancias
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las dendritas que actúan sobre terminaciones nerviosas. En conjunto, las sinapsis químicas predominan en el SNC pero no representan
la única forma de transmisión sináptica. En una minoría de casos, las neuronas están conectadas por medio de uniones hendidas (gap
junction, en inglés) más que separadas por un espacio intermedio. Las uniones hendidas, que están formadas por un elevado número
de proteínas estrechamente empacadas (conexones), dan lugar a las sinapsis denominadas eléctricas que permiten que corrientes
eléctricas fluyan directamente entre las células.

PROPIEDADES ELÉCTRICAS DE LAS NEURONAS

Cada latido cardiaco, cada impulso nervioso, cada movimiento y cada pensamiento dependen fundamentalmente de un flujo de iones
a través de las membranas celulares, estrechamente controlado y cronometrado con precisión. Una alteración de este flujo, por
ejemplo, por el veneno del pez globo o tetrodotoxina, puede resultar letal. Las anomalías de los canales iónicos son responsables de
muchas enfermedades humanas (hoy día denominadas canalopatías). Las mutaciones de los canales iónicos pueden dar lugar a déficit
graves de la función neuromuscular, como en las ataxias y parálisis episódicas, la miotonía, el síndrome del QT largo cardíaco y en los
trastornos epilépticos 2–1.Además, los canales iónicos son también diana de fármacos muy utilizados y eficaces. Por ejemplo, la
fenitoína y la carbamazepina, que se utilizan para tratar la epilepsia, que actúan alterando la cinética de los canales de Na+. La
lidocaína y la procaína, anestésicos locales comunes, bloquean los canales de Na+ activados por voltaje e impiden la conducción de los
impulsos nerviosos que indican la existencia de daño tisular y, por lo tanto, de dolor. El conocimiento de la estructura y función de los
canales iónicos resulta crucial para comprender la neurofarmacología y los procesos de las enfermedades neuronales.

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2–1
Ejemplos de canalopatías humanas

Familia Enfermedad y síntomas

Kir, canales de Síndrome de Bartter (pierde sal renal)

Hiperinsulinismo congénito
K+ rectificadores de entrada
Diabetes neonatal
DMiocardiopatía diabética

Kv, canales de Ataxia episódica tipo 1, neuromiotonía

Síndromes del QT largo
K+ activados por voltaje
Fibrilación auricular, síndrome del QT corto
Convulsiones febriles neonatales benignas
Sordera no sindrómica

TRP, canales TRP ANefropatía poliquística autosómica dominante

Glomeruloesclerosis focal segmentaria, con reabsorción defectuosa de Mg2+

Mucolipidosis IV

CNG, Canales activados por GMPc Retinitis pigmentosa

Acromatopsia

KCa, Canales K+ Epilepsia generalizada con discinesia paroxística

activados por Ca2+

Nav, canales de Epilepsia generalizada con crisis febriles

Epilepsia mioclónica grave de la infancia
Na+ activados por voltaje
Dolor neuropático
Crisis neonatales familiares benignas
Paramiotonía congénita
Parálisis periódica hipocaliémica
Síndrome del QT largo
Defecto de conducción cardíaca progresivo
Eritromelalgia familiar

Cav, canales de Ataxia episódica

Migraña hemipléjica familiar
Ca2+ activados por voltaje
Ataxia espinocerebelosa
Ceguera nocturna congénita estacionaria
Parálisis periódica hipocaliémica
Epilepsia mioclónica juvenil
Epilepsia generalizada y crisis epilépticas inducidas por acciones
Síndrome de Timothy

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Familia Enfermedad y síntomas

Cl, canales de cloro Fibrosis quística

Distrofia macular viteliforme (enfermedad de Best)
Miotonía generalizada (enfermedad de Becker)
Diversos tipos de epilepsia

Potenciales eléctricos en las células

El sistema nervioso de un animal recibe información del entorno, integra esa información con la experiencia pasada y crea una
respuesta conductual que favorece la supervivencia del organismo. Las neuronas sensoriales reciben información tanto del medio
externo, por ejemplo, sonidos y escenas, como del medio interno, como la sensación de hambre o el estiramiento de un músculo y
transmiten mensajes a otras neuronas. Las neuronas que reciben estos mensajes son responsables de dirigir las señales adecuadas a
diferentes localizaciones como son los músculos, órganos internos, glándulas u otras neuronas. La rápida comunicación de estas
señales beneficia habitualmente al organismo. Puede, por ejemplo, facilitar la respuesta rápida de una presa ante la aparición de un
depredador, o produce una corrección postural refleja que es necesaria para evitar una caída.

Las neuronas transmiten señales rápidamente al mantener y variar, alternativamente, sus potenciales eléctricos en relación con el
medio extracelular. Todas las neuronas mantienen un potencial eléctrico negativo relativo a su medio extracelular (conocido también
como “potencial de membrana”) Este potencial negativo proporciona una fuerza impulsora para las partículas cargadas; en ausencia
de otras fuerzas, las cargas positivas tienden a entrar en la célula y las negativas a salir de ella. Cuando una neurona es activada por un
estímulo externo como una señal química de otra neurona, o por un suceso en el entorno, puede despolarizarse; es decir, su potencial
eléctrico puede volverse menos negativo en relación con el medio extracelular. Una neurona puede, por ejemplo despolarizarse desde
−70 a −50 mV. Si una neurona sufre una despolarización significativa, puede generar un potencial de acción (una breve despolarización
y repolarización “tipo todo o nada” del potencial de membrana 2–6. Esta intensa y rápida despolarización estimulará generalmente a
una neurona para que libere neurotransmisores y, de ese modo, transmita la información a otras células mediante señales químicas;
por ejemplo, una señal transmitida a las células musculares puede causar la contracción del músculo, y una señal conducida a un
órgano interno puede estimular o atenuar su actividad.

2–6
Potencial de membrana. A. Cuando un fino electrodo penetra en una neurona, la diferencia de potencial entre el electrodo de registro y
el baño que lo envuelve es de 0 a −70 mV. B. Cuando pequeñas corrientes pasan a través del electrodo, el potencial de la célula cambia
de forma pasiva. Corrientes mayores desencadenan un potencial de acción tipo “tipo todo o nada”.

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¿Cómo mantienen las neuronas el potencial eléctrico?

Dos características de las células nerviosas contribuyen a su capacidad para mantener un potencial eléctrico. En primer lugar,
diferentes tipos de iones están distribuidos de forma desigual a través de la membrana celular neuronal. Generalmente, el interior de la
neurona contiene una mayor concentración de K+ y menores concentraciones de Na+, Ca2+, y Cl− que el espacio extracelular. Estos
gradientes iónicos, que ocurren no sólo en las neuronas sino también en la mayor parte de los tipos celulares,1 se mantienen gracias a
bombas específicas de iones que consumen energía. Además, el interior de la neurona contiene muchas cargas negativas, proteínas
impermeables para la membrana que no existen en el medio extracelular.

En segundo lugar, la membrana celular neuronal es permeable a los iones de formas diferentes. En el estado de reposo, la mayor parte
de las neuronas son muy permeables al K+un poco permeables al Cl− y muy levemente permeables al Na+ and Ca2+. Como la
membrana celular es una bicapa lipídica, sería completamente impermeable a los iones sino contuviera proteínas especializadas para
el tránsito de los iones (canales iónicos). Los iones prefieren rotundamente la interacción con las moléculas de agua polares de los
espacios intra y extracelular que la interacción con los grupos lipídicos hidrofóbicos que componen el grueso de la membrana celular.
La permeabilidad selectiva de la membrana celular depende del número y estado de sus diferentes canales iónicos. Estas propiedades
neuronales, la permeabilidad desigual de los iones a través de la membrana celular y la desigual distribución de los iones, son
suficientes teóricamente para mantener un potencial eléctrico en la célula.

1Evolutivamente, el mantenimiento de gradientes iónicos puede haberse desarrollado a partir de un drive para mantener un medio

extracelular similar al del agua marina, donde se especula que se originó la vida. Aunque con una osmolaridad mayor que el líquido
extracelular de los mamíferos, el agua de mar posee un índice K+/Na+/Cl– similar.

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Un modelo simple de célula

Consideremos un modelo muy simple de una célula. El interior de la célula (I) contiene 100 mM de K+A−, donde A− es un anión
impermeable como una proteína con carga negativa. En el exterior de la célula (E), la concentración de mM de K+A− es de 5 mM 2–7.
Para simplificar este modelo se ignoran los efectos de la ósmosis.

2–7
Un modelo celular. A. Si una membrana impermeable se coloca entre dos compartimentos que contienen concentraciones distintas de
una solución iónica K+A−, no se puede producir ningún movimiento de carga eléctrica y la diferencia de potencial entre los dos
compartimentos (E) es cero. B. Si la membrana se vuelve permeable al K+,éste fluye inicialmente por su gradiente de concentración
desde Int hasta Ext, creando un potencial eléctrico que es opuesto al movimiento de K+. El movimiento neto de K+ entre Int y Ext cesa
cuando la fuerza eléctrica que repele K+ iguala a la fuerza del gradiente de concentración; en este punto K+ ha alcanzado su potencial
de equilibrio (EK), que puede calcularse con la ecuación de Nernst.

Si la bicapa lipídica de las células es impermeable tanto al K+ como a A−, no se produce ningún movimiento de iones a través de la
bicapa y la concentración de iones en cada lado de la bicapa permanece constante. Sin embargo, si la bicapa lipídica de esta célula se
vuelve permeable al K+ (y sólo al K+), por ejemplo, al abrirse en la bicapa lipídica los canales iónicos específicos para el K+, los iones de
K+, pero no los iones de A− serán libres para moverse a través de la bicapa lipídica en ambas direcciones. Como I contiene 20 veces más
K+ que E, probablemente muchos más iones de K+ viajen desde I hasta E que a la inversa. En consecuencia, se producirá un K+ desde I
hasta E; como A− continuaría siendo impermeable, no atravesaría la membrana.

Sin embargo, tan pronto como los iones de K+ comienzan a moverse hacia E, se genera una carga positiva neta en O porque el K+ ha
abandonado la célula sin ir acompañado de A−. Esta carga positiva neta repele el K+ desde E. De este modo, dos tendencias actúan en
oposición una a la otra: (1) la tendencia del K+ a moverse fuera de I porque hay mucho más K+ en I que en E y (2) la tendencia del K+ a
ser extraído hacia I por su potencial negativo relativo.

Finalmente, estas dos tendencias alcanzan un equilibrio en el que el flujo neto de K+ desde I (favorecido por el gradiente de
concentración) se iguala al flujo neto de K+ desde E (promovido por el potencial eléctrico). Sólo una minúscula fracción de K+ debe

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aventurarse desde I hasta E para crear un potencial eléctrico lo suficientemente fuerte como para equilibrar la tendencia del K+ a
abandonar I por su gradiente de concentración. En consecuencia, hay una mínima fracción de iones A− en I sin iones de K+
acompañantes, y esta diminuta separación de cargas crea un potencial negativo de signo −75 mV en I en relac`´on con E. Esta carga
negativa dentro de la célula ejerce una fuerza suficiente sobre los iones de K+ como para que el flujo neto de iones de K+ a través de la
membrana sea de cero, a pesar del gradiente de concentración de K+existente. El potencial eléctrico transmembrana en el que se
produce el equilibrio (−75 mV) puede determinarse mediante la ecuación de Nernst2 y se denomina potencial de equilibrio (o potencial
de Nernst) del K+.

2La ecuación de Nernst es E = 58 log(K /K ), donde E es el potencial de membrana de equilibrio, K es la concentración de iones de
m o i m o

K+ en el exterior y Ki es la concentración de iones de K+ en el interior. El factor 58 en esta ecuación deriva de varios valores químicos (p.
ej., constante gaseosa, temperatura) así como la valencia de cada ion y la conversión de logaritmos naturales a logaritmos de base 10.

Un modelo de célula más complejo

Un conocimiento básico del potencial de membrana adquirido en el modelo de célula previo puede ayudar a comprender un modelo
que se parece más a la célula nerviosa de un mamífero. Comprende: (1) un complemento más completo de los iones extracelulares e
intracelulares y (2) una permeabilidad iónica más realista.2–2 escribe varias características de este modelo celular. En primer lugar, la
carga total neta a cada lado de la célula es cero, una condición que es necesaria para la neutralidad eléctrica.3 en segundo lugar, la
membrana celular es mucho más permeable al K+ que a cualquier otro ion, lo que ocurre en la mayoría de las neuronas en reposo. El
resto de las permeabilidades se describen en relación con la permeabilidad del K+.

2–2
Concentraciones ideales de iones libres dentro y fuera de una célula nerviosa

Ion Concentración intracelular (mM) Concentración extracelular (mM) Permeabilidad relativa

K+ 100    5    1

Na+    10 100 0.01

Cl–    10 105 0.2

A− (aniones de gran tamaño) 100 0 0

¿Cuál es el potencial eléctrico en el que el flujo neto de cargas a través de la membrana celular es igual a cero? Si la célula fuera sólo
permeable al K+, el potencial de membrana permanecería en el potencial de equilibrio del K+, porque el resto de los iones estarían
atrapados en un lado de la célula y no podrían migrar para contribuir a la generación de un potencial eléctrico. Sin embargo, la célula
es permeable a otros iones, aunque en mucho menor grado de lo que lo es al K+. Si la membrana fuera permeable sólo al Na+, el
potencial de reposo se situaría en el potencial de equilibrio del Na+. En este caso, el interior celular desarrollaría un potencial positivo
en relación con el exterior de la célula. El potencial positivo en el interior de la célula repelería los iones de Na+ y equilibraría la
tendencia estadística de estos iones a fluir según su gradiente de concentración y al interior de la célula.

El verdadero potencial de equilibrio para este modelo celular debería situarse en algún punto entre los potenciales de equilibrio de los
diferentes iones. La permeabilidad de la membrana para cada tipo de ion determina la contribución relativa del ion en el interior y
exterior de la membrana al potencial de equilibrio. El potencial de equilibrio para esta célula, −68 mV, se sitúa entre los potenciales de
equilibrio estimados para el K+, Na+, y Cl−.4 Como la permeabilidad del K+ es mucho mayor que la permeabilidad de otros iones, el

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potencial de membrana neuronal resultante está mucho más próximo al potencial de equilibrio del K+ (−75 mV) que al del Na+ (+58 mV)
o el Cl− (−59 mV).

Muchos conceptos electrofisiológicos y el papel de los canales iónicos y de los fármacos dirigidos a los canales en los procesos
fisiológicos pueden comprenderse de forma intuitiva entendiendo el cambio en el potencial de membrana que se produce al cambiar
la permeabilidad de la membrana para los diferentes tipos de iones mediante la apertura y cierre de los canales de iones. Cuando sólo
se abre un tipo de canal iónico, lleva el potencial de membrana de la célula hacia el potencial de equilibrio de ese ion. Por ejemplo, si
en este modelo celular se abrieran repentinamente muchos de los canales de Na+ originando que el Na+ fuera tres veces más
permeable que el K+, el potencial de membrana se desviaría hacia el potencial de equilibrio del Na+ (en este caso +19.6 mV). Si los
canales de Na+ fueran a cerrarse repentinamente, devolviendo el coeficiente de permeabilidad Na+/K+ a su valor original de 0,01, el
potencial de membrana volvería a −68 mV en respuesta al reflujo de K+ a través de los muchos canales de K+ abiertos.

También es importante resaltar que el potencial de equilibrio para un ion en particular depende de las concentraciones relativas de ese
ion dentro y fuera de la célula, que pueden variar considerablemente entre los diferentes tipos celulares y tejidos. Por ejemplo, el
potencial de equilibrio para el Cl− puede oscilar desde −60 hasta −90 mV.

3Obsérvese que no se puede conseguir la neutralidad porque persiste una separación de cargas a ambos lados de la membrana. Es

importante también comentar que las concentraciones iónicas en 2–2 stán expresadas en valores milimolares, aunque el potencial de
reposo de –75 mV en una célula normal puede producirse por una diferencia neta de carga femtomolar. Además, tanto el citoplasma
celular como el medio extracelular son eléctricamente neutrales, teniendo un número similar de cargas positivas y negativas; la
diferencia en la carga existe a través de la membrana, que se comporta como un condensador.

4Esto puede calcularse utilizando la ecuación de Goldman–Hodgkin–Katz. Para detalles, véase Hille (2001).

Mantenimiento del potencial de membrana por las bombas dependientes de ATP

El potencial de equilibrio proporciona un intercambio similar de cationes dentro y fuera de la membrana celular: por cada ion de Na+
que se introduce en exceso a través de la membrana, sale un ion de K+, manteniendo estable la membrana en el potencial previsto.
Este intercambio se produce lo suficientemente despacio para que las concentraciones iónicas puedan considerarse constantes en un
período breve de tiempo. Sin embargo, si se permitiera que el intercambio de Na+ por K+ continuara durante horas o días, los
gradientes de concentración finalmente degenerarían y el potencial de membrana comenzaría lentamente a desvanecerse. La bomba
de Na+/K+ mantiene los gradientes iónicos a través de un una membrana celular expulsando Na+ y bombeando K+ hacia el interior de
la célula en contra de sus respectivos gradientes de concentración y con consumo de energía 2–8. Cada bomba es una proteína integral
multimérica de membrana compuesta por subunidades β transmembrana, que poseen los dominios catalíticos e iontoforéticos (que
contienen poros iónicos) de la bomba, subunidades α transmembrana accesorias, que intervienen en el tráfico de la subunidad β hasta
la membrana celular, y subunidades reguladoras específicas de tejido de la familia de proteínas FXYD.

2–8

La bomba de Na+–K+ regulada por adenosín trifosfato (ATP). La bomba extrae 3 millones de Na+ de la célula e introduce dos iones de
K+. 1. Tres iones de Na+ se unen a la cara interior de la subunidad catalítica, que posteriormente es fosforilada. 2. Mediante una
transición conformacional los iones de Na+ se unen con menos fuerza a la bomba y consiguen acceder al espacio extracelular. 3. Los
iones de Na+ se disocian de la bomba. 4.Cuando dos iones de K+ se unen a la bomba, ésta sufre fosforilación. 5. La bomba cambia de
conformación, permitiendo que los dos iones de K+ accedan al citoplasma. 6. Una vez que el ATP se une a la subunidad catalítica, se
liberan los dos iones de K+ al citoplasma. ADP adenosín difosfato; F, fosforilación.

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La subunidad catalítica de cada bomba tiene puntos de unión extracelulares para el K+ y puntos de unión intracelulares para el Na+ y el
ATP. El ATP transfiere su fosfato terminal a la unidad catalítica en un modo dependiente del Na+; como la bomba es una proteína que
escinde el ATP por medio de una actividad enzimática regulada por iones, se suele denominar bomba Na+/K+- ATPasa. A expensas de la
energía procedente de la hidrólisis del ATP, tres iones de Na+ son transportados fuera de la célula y los iones de K+ son transportados
dentro. En consecuencia, la bomba es electrogénica: exporta más cargas positivas que importa. La subunidad catalítica fosforilada es
hidrolizada posteriormente en presencia de iones de K+, devolviendo la subunidad catalítica a su estado de reposo. El potencial de
acción de una célula con bombas Na+–K+ activas suele ser unos pocos milivoltios más negativo que lo que cabría esperar sólo por la
distribución de iones y la permeabilidad relativa.

La importancia de la bomba de Na+–K+ en el mantenimiento del potencial de membrana celular se pone de manifiesto cuando son
inhibidas por fármacos. Los glucósidos cardíacos como la ouabaína y digoxina, que aumentan la potencia contráctil del músculo
cardíaco y se utilizan en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva y en algunas arritmias cardíacas, son los inhibidores
mejor conocidos de la bomba Na+–K+. En condiciones normales, los miocitos cardíacos mantienen unos niveles bajos de Ca2+, en parte
gracias a la bomba de Na+–Ca2+ que utiliza energía procedente del movimiento del Na+ hacia el interior por su gradiente de
concentración para transportar Ca2+ fuera de la célula. Como los glucósidos cardíacos inhiben la bomba de Na+–K+ y aumentan las
concentraciones intracelulares de Na+, hacen que la bomba Na+–Ca2+ sea menos eficaz. En consecuencia, aumentan las
concentraciones intracelulares de Ca2+, lo que aumenta la potencia contráctil del músculo cardíaco. Estos fármacos también pueden
disminuir lentamente hasta cero el potencial de reposo de las neuronas; en las neuronas grandes, esta reducción del potencial se
produce tras varias horas. Esta acción de los fármacos en el SNC es la responsable de los efectos adversos más frecuentes de los
glucósidos cardíacos, como la visión borrosa, la confusión y el delirio.

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PROPIEDADES BIOFÍSICAS DE LA MEMBRANA CELULAR

En el modelo celular descrito anteriormente, era posible crear un potencial a través de la membrana volviéndola selectivamente
permeable a los iones distribuidos de forma desigual a ambos lados de ella. También era posible alterar el potencial de membrana
cambiando las permeabilidades relativas de diferentes iones, por ejemplo, aumentando la permeabilidad del Na+ en relación con la
del K+. De igual modo, el potencial de membrana original podría restaurarse recuperando las permeabilidades originales. Además de
estas características, las neuronas reales tienen dos propiedades biofísicas que afectan al movimiento de las cargas y al desarrollo de
potenciales a través de la membrana neuronal.

En primer lugar, a diferencia del movimiento de las cargas en el modelo celular, éstas no son transferidas instantáneamente desde el
compartimento de una neurona a otra. Eléctricamente, la membrana puede contemplarse como una resistencia y un condensador 2–9.
La resistencia describe la capacidad de una membrana para pasar iones y está determinada por el número y las propiedades de los
canales iónicos y el grosor de la membrana. Las membranas gruesas, como las membranas de los axones mielinizados, son fuertes
resistencias que no permiten que las atraviesen iones. La capacitancia describe la capacidad de una membrana para almacenar cargas;
cuanto mayor sea la capacitancia de la membrana, mayor será la carga requerida para aumentar el potencial de membrana. La
capacitancia de la membrana se puede ver afectada por varias propiedades como el tamaño y, aún más importante, el grosor. Un área
extensa de membrana requiere más cargas almacenadas para que alcance un determinado potencial, o, en otras palabras, tiene una
mayor capacitancia que un área pequeña de membrana. Las membranas muy gruesas son malos condensadores: como los iones que
están separados a una mayor distancia poseen una energía potencial mayor, son necesarios menos iones para alcanzar un
determinado potencial de membrana. Como la vaina de mielina aumenta el grosor de la membrana, una membrana axonal
mielinizada constituye una buena resistencia y un mal condensador, en comparación con una membrana no mielinizada.

2–9
La célula como un circuito resistencia-condensador. A. La bicapa lipídica de la membrana celular separa las cargas y por ello puede
representarse como un simple circuito eléctrico que consta de resistencia y capacitancia. El número y estado de los diferentes canales
iónicos en una membrana celular determina laresistencia de la membrana, o la facilidad con la que los iones pueden atravesar la
membrana. Las membranas celulares con muchos canales iónicos abiertos tienen una resistencia baja, las membranas celulares con
pocos canales iónicos abiertos tienen una resistencia alta. La capacitancia de una membrana, o su capacidad para almacenar cargas,
viene determinada por factores como la superficie y el grosor de la membrana. B. La apertura de los canales iónicos y el posterior flujo
de corriente no origina un cambio instantáneo del potencial de membrana. Las membranas de alta resistencia y alta capacitancia
requieren más tiempo para desarrollar una carga que las membranas de baja resistencia y capacitancia.

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Potenciales sensoriales sinápticos y de acción

Las neuronas explotan su capacidad para cambiar rápidamente sus potenciales transmembrana con el fin de recibir información del
entorno y enviar mensajes. Los impulsos procedentes de diferentes fuentes, incluidas otras neuronas, pueden hacer que fluctúe un
potencial de membrana neuronal. Si una neurona se despolariza lo suficiente o alcanza un determinado umbral, origina un potencial
de acción: una rápida despolarización de tipo “todo o nada” que se propaga por el axón. La activación de un axón conduce
generalmente a la liberación de neurotransmisores en las terminaciones del axón, lo que a su vez transmite la señal de la neurona a las
células musculares, a órganos efectores como las glándulas o a otras neuronas.

Recibiendo información

Algunas neuronas están equipadas con sistemas especializados que les permiten recibir información del entorno. Por ejemplo, las
células ciliadas de la cóclea son sensibles a la energía vibratoria: las vibraciones producen el movimiento de los finos cilios de la
superficie de estas células. Este movimiento activa canales iónicos mecanosensibles que aumentan la permeabilidad de la membrana
al Na+, lo que a su vez determina la despolarización de la célula ciliada. Los fotorreceptores de la retina pueden responder a la luz
porque los fotones activan una serie de reacciones químicas que producen cambios en la permeabilidad iónica de la membrana celular
lo que a su vez determina cambios en el potencial de membrana de la célula.

Las neuronas generalmente reciben señales de otras neuronas mediante neurotransmisores químicos. Liberan los neurotransmisores
en la sinapsis, donde se unen a receptores o a membranas celulares de neuronas adyacentes. La unión de un neurotransmisor a un
receptor produce sistemáticamente cambios en la permeabilidad iónica de la neurona receptora. Este cambio en la permeabilidad
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puede producirse directamente; muchos receptores de neurotransmisores son canales iónicos regulados por ligandos. Sin embargo,
los cambios en la permeabilidad también pueden producirse de forma indirecta; muchos tipos de receptores de neurotransmisores
activan sistemas de segundos mensajeros dentro de la célula que a su vez modifican canales iónicos, provocando cambios en el
potencial de membrana (Capítulos 3 y 4).

Integrando información

La apertura de canales iónicos en un área localizada, como una sinapsis, produce una corriente transmembrana que altera el potencial
de membrana de la célula. No obstante, este cambio en el potencial no se produce instantáneamente ni permanece localizado en la
limitada región de la membrana en la que se ha generado la corriente. La integración de los cambios locales de voltaje transmembrana
de una neurona está influida por dos tipos básicos de sumación: la sumación espacial y sumación temporal 2–10.

2–10
Sumación temporal y espacial de los impulsos sinápticos de entrada. A. La sumación temporal se produce cuando impulsos sinápticos
discurren con tanta rapidez que a los potenciales sinápticos no les da tiempo a decaer. B. La sumación espacial se produce cuando dos
impulsos de entrada independientes se activan dentro de una ventana limitada. Debido a las propiedades eléctricas pasivas de la
membrana celular, los impulsos se suman aunque se hayan generado en puntos distintos. (Adaptado con autorización de Kandel ER,
Schwartz JH, Jessell TM. Principles of Neural Science, 4th ed. New York: McGraw-Hill; 2000.)

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Las neuronas son “tomadoras de decisiones”, continuamente tienen que decidir si responden a conjuntos particulares de estímulos
activando potenciales de acción y, a su vez, comunicando a las siguientes neuronas o a órganos efectores. Por ejemplo, una neurona
motora en la médula espinal recibe miles de impulsos excitadores e inhibidores procedentes de vías que descienden desde el cerebro.
Estas vías descendentes transmiten enormes cantidades de información integrada procedente de muchas áreas del cerebro, como las
de planificación motora, vestibulares y centros visuales. Las corrientes producidas por impulsos excitadores e inhibidores
experimentan continuamente una sumación para producir potenciales de membrana que fluctúan en el tiempo y el espacio. Una
neurona interpreta los potenciales fluctuantes de la base de su axón, el cono axónico, donde posee una alta concentración de canales
de Na+ activados por voltaje. La suma de estos potenciales produce un nivel suficiente de despolarización, se desencadena un
potencial de acción.

Potencial de acción y liberación de neurotransmisores

Un potencial de acción es una despolarización de la membrana axonal que se propaga con rapidez y que puede provocar la liberación
de neurotransmisores en las terminaciones del axón. Este fenómeno se comprende mejor en términos de respuestas de los canales de

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Na+ a los cambios del voltaje. En esta sección se trata el canal del Na+ como una entidad abstracta; en la siguiente sección se describe
en detalle su estructura molecular.

La apertura de los canales de Na+ (regulados o activados por voltaje) al despolarizarse la membrana da paso a una corriente hacia el
interior que a su vez produce una mayor despolarización porque el potencial de equilibrio del Na+ es positivo en comparación con el
potencial de reposo de la membrana celular. Los canales de Na+ activados por voltaje continúan abriéndose y permitiendo una mayor
despolarización de un modo repetido y autoperpetuante. En respuesta a este bucle de autorregulación positiva, la membrana del axón
alcanza rápidamente el potencial de equilibrio para el Na+.

Sin embargo, dos fenómenos devuelven rápidamente el potencial de membrana a su estado hiperpolarizado de reposo 2–11. En
primer lugar, tras un breve período de tiempo (1–2 ms), los canales de Na+ se cierran o inactivan espontáneamente, reduciendo la
permeabilidad de la membrana al Na+ y minimizando la contribución del gradiente de Na+ al potencial de la membrana. En segundo
lugar, se abren los canales de K+ activados por voltaje, aunque su respuesta a la despolarización de la membrana es más lenta que la
de los canales de Na+. Posteriormente, la entrada transitoria de Na+ queda rápidamente superada por una salida de K+ siguiendo su
gradiente de concentración, así, la membrana responde recuperando su potencial de reposo próximo al potencial de equilibrio del K+.
Aunque el cierre automático de los canales de Na+ y la alta conductancia de la membrana en reposo son suficientes para devolver la
membrana a su potencial de reposo, los canales activados por K+ aceleran el proceso. De hecho, la cantidad y las propiedades de los
diferentes canales de K+ en una neurona desempeñan un papel fundamental en la regulación de la duración de los potenciales de
acción de una neurona y en su frecuencia de descarga.

2–11
Cambios en la conductancia de la membrana durante un potencial de acción. A. El primer cambio es un incremento rápido de la
conductancia del Na+; esto va seguido de un aumento más lento y prolongado de la conductancia del K+. B. Estos cambios dan lugar a
un potencial de acción típico: una despolarización aguda, por la corriente de Na+ que entra en la célula, seguida de una repolarización
por el movimiento hacia fuera de la corriente de K+.

Como hay canales de Na+ en toda la extensión del axón, el potencial de acción se propaga por el axón y alcanza la terminación nerviosa
presináptica, donde, al activar los canales de Ca2+ activados por voltaje, desencadena la entrada de Ca2+ y posteriormente provoca la

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liberación del neurotransmisor regulada por Ca2+ (Capítulo 3). En los axones pequeños, no mielinizados, la propagación del potencial
de acción es mucho más lenta porque es continua y cada segmento de la membrana tiene que despolarizarse hasta el umbral. En los
axones mielinizados, la propagación del potencial de acción es saltatoria: los potenciales de acción parecen saltar desde un nodo de
Ranvier (una pequeña interrupción en la vaina de mielina), hasta el siguiente a una velocidad mucho mayor 2–12. Como la mielina
aumenta la resistencia y disminuye la capacitancia de la membrana axonal, la corriente que entra en el axón en un nodo no escapa de
la membrana internodal sino que viaja rápidamente por el axón para despolarizar el nodo siguiente hasta que llega al umbral. La
interrupción de la mielinización de los axones en circunstancias patológicas, como en la esclerosis múltiple,, altera la conductancia de
los potenciales de acción y produce síntomas neurológicos como pérdida de visión y pérdida de fuerza (Capítulo 12).

2–12
Mielina y conducción saltadora a lo largo de los axones. La corriente entra en un axón mielinizado en un nodo y sale de él en el nodo
siguiente, a diferencia de la salida continua de corriente que se produce en los axones no mielinizados. La vaina de mielina aumenta
enormemente la resistencia de la membrana axonal y disminuye su capacitancia.

Durante este proceso, las dendritas, receptoras de la mayor parte de la actividad sináptica de entrada, no son pasivas eléctricamente;
contienen una constelación de canales de Na+, Ca2+, y K+ activados por voltaje y son capaces de generar potenciales de acción. Los
potenciales de acción dendríticos amplifican presuntamente las señales sinápticas de entrada para que puedan ser detectadas en el
soma.

PROPIEDADES MOLECULARES DE LOS CANALES IÓNICOS

Hasta ahora, los canales iónicos se han presentado sólo en su sentido más abstracto. Sin embargo, los avances modernos en biología
molecular, como el aislamiento, clonación y mutagénesis de los canales iónicos, y en la fisiología celular, como las técnicas de fijación
de membranas que permiten la observación de un solo canal iónico, han proporcionado a los científicos un importante y detallado
conocimiento del funcionamiento de los canales iónicos. La cristalización de canales iónicos únicos también ha aportado una
importante información funcional y estructural. Por todo ello, conocemos la composición exacta en aminoácidos de cientos de canales
iónicos, disponemos de modelos detallados de cómo se ensamblan estos canales en las membranas celulares, y conocemos qué
aminoácidos son responsables de características de los canales iónicos como la regulación por voltaje, la permeabilidad selectiva y la
unión a fármacos.

Esta sección se centra en la superfamilia de canales iónicos similares a los activados por voltaje (VGL) que comprende (aunque no se
limita sólo a ellos) canales de Na+, Ca2+, y K+ activados por voltaje (NaV, CaV, y KV). Los numerosos miembros de la familia incluyen

también los canales de K+ activados por Ca2+ (KCa), canales iónicos modulados por nucleótidos cíclicos (activados por nucleótidos
cíclicos[CNG] y activados por la hiperpolarización y modulados por nucleótidos cíclicos [HCN]), canales con potenciales de receptor
transitorios (TRP), canales de K+ con rectificador de entrada (Kir), y canales de K+ de dos poros (K2P). (Obsérvese que el término
rectificador describe un canal que permite el paso de corriente de forma mucho más eficiente en una dirección; por ejemplo, un
rectificador de entrada pasa corriente preferentemente hacia el interior de la célula.) Los miembros de esta familia de genes son
protagonistas principales en la regulación de las señales eléctricas en las neuronas. Revisamos con detalle estos canales a la espera de
que estas proteínas representen dianas valiosas para el desarrollo de futuros tratamientos de enfermedades psiquiátricas y
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neurológicas. En los siguientes capítulos se trata otra familia importante de canales iónicos, los canales iónicos activados por ligandos,
que son responsables de traducir las señales eléctricas en señales químicas mediante la generación de potenciales sinápticos.

Estructura de los canales iónicos VGL

Las características fundamentales de un canal iónico son su poro acuoso, que controla la permeabilidad del ion, el mecanismo de
activación del canal y su modulación. La relación entre los más de 140 miembros de proteínas de esta familia de canales iónicos se
establece por la secuencia de aminoácidos de la región mínima del poro 2–13. Los miembros fundadores de esta familia son canales de
Na+ activados por voltaje. Su principal subunidad α consta de cuatro dominios homólogos internos que rodean un poro central. Cada
uno de los dominios contiene seis hélices de proteína integral de membrana (S1 a S6) y un bucle de reentrada de membrana entre S5 y
S6, también denominado SS1-SS2, que se cree que forma un bucle en horquilla que se introduce en el canal y forma el recubrimiento
del poro iónico 2–14.

2–13
Representación de las relaciones de la secuencia de aminoácidos de las regiones del poro mínimas de la superfamilia de canales
iónicos activados por voltaje. Esta visión global de los más de 140 miembros de los genes de canales iónicos estructuralmente
relacionados destaca los siete grupos principales de familias de canales iónicos y sus topologías de membrana. Canales de cuatro
dominios (CaV and NaV) se muestran como ramas azules; canales selectivos de K+ se representan como ramas rojas; canales CNG se
representan como ramas magenta y canales TRP y similares se muestran como ramas verdes. Los colores de fondo separan las
proteínas del canal iónico en grupos relacionados: azul claro, CaV and NaV; verde claro, canales TRP; rojo claro, canales de potasio,
excepto KV10–12, que tienen un dominio de unión a un nucleótido cíclico y guardan una relación con los canales CNG y HCN; naranja
claro, canales KV10–12 y canales CNG y HCN modulados por un nucleótido cíclico. Las regiones del poro mínimas, unidas por los
segmentos transmembrana M1 o S5 y M2 o S6, se alinearon y perfeccionaron manualmente para los 143 canales iónicos miembros; las
posiciones de la secuencia de aminoácidos con huecos en el alineamiento se omitieron en el análisis. (Reproducido con autorización
de Yu FH, Catterall WA. The VGL-chanome: A protein superfamily for electrical signaling and ionic homeostasis. Science STKE. 2004;Oct
5;2004(253)re15.)

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2–14

Similitudes estructurales compartidas por los canales de Na+, K+ y Ca2+ regulados por voltaje. Cada canal tiene subunidades cuyos
dominios contienen seis segmentos transmembrana. La subunidad α en ambos canales de Ca2+ y Na2+ contiene cuatro dominios. La
subunidad del canal de K+ tipo Shaker contiene sólo un dominio. Se cree que la región que conecta los segmentos 5 y 6 en cada
dominio (SS1–SS2) forma el poro de cada canal. Se cree que en cada dominio el segmento 4 es el sensor de voltaje. Los módulos de
inactivación de los canales de Na+, K+, and Ca2+ se localizan en regiones distintas de los canales. (Adaptado con autorización de Barchi
RL. Sodium channel gene defects in the periodic paralyses. Curr Opin Neurobiol. 1992;2(5):631-637.)

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Otros canales activados por voltaje presentan estructuras muy similares a las del canal del Na+ Mucho más parecidas son las
subunidades α de los canales de Ca2+, que contienen también cuatro dominios homólogosinternos, cada uno de los cuales posee seis
supuestas regiones integrales de membrana 2–14. Los canales de K+ activados por voltaje parecen estar compuestos de subunidades
que corresponden sólo a uno de los cuatro dominios homólogos internos de los canales de Na+ and Ca2+. Se cree que cuatro de estas
pequeñas subunidades se multimerizan en la membrana plasmática para formar un canal que es similar en estructura a los canales de
Na+ y Ca2+. Algunas otras familias de canales iónicos(KCa, CNG, HCN, y TRP) también tienen esta estructura tetramérica. Sin embargo,

aunque los canales de K+ rectificadores de entrada también son tetrámeros, cada una de las subunidades sólo tiene dos segmentos
transmembrana, denominados M1 y M2, que son análogos a los segmentos S5 y S6 de los canales de Na+, Ca2+, y K+ activados por
voltaje. Por otra parte, dos de estos motivos de poro se unen para generar dos canales de K+ con poro. En las células de los mamíferos,
cada uno de estos canales está compuesto por varias subunidades además de sus subunidades α primarias; el papel de estas proteínas
accesorias se comenta en 2–14.

2–4 Subunidades accesorias de canales

Las principales subunidades α de los canales de Na+, K+, and Ca2+ formadoras de poros son capaces de conducir sus propias corrientes
selectivas de iones reguladas por voltaje y, generalmente, contienen los motivos reguladores modificados por señalización de segundo
mensajero así como los sitios de unión para fármacos. Sin embargo, muchas de estas subunidades α principales se asocian físicamente
con subunidades accesorias que modifican su expresión, propiedades funcionales y localización subcelular. A diferencia de las
subunidades formadoras de poros principales, que estructuralmente son similares, las subunidades accesorias muestran una
importante diversidad en la secuencia de aminoácidos, tamaño, modificaciones postraducción y estructura propuesta.

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Estas proteínas accesorias parecen servir a las siguientes funciones:

Pueden facilitar el tráfico de canales a la membrana plasmática o estabilizar canales en la membrana.

Pueden modular la tasa de activación e inactivación, generalmente hacia una cinética de regulación más rápida.

Pueden desviar la dependencia del voltaje, generalmente hacia potenciales más hiperpolarizados.

Su fosforilación puede regular las propiedades de los canales 2–5.

Pueden influir en la unión de ligandos (toxinas y fármacos).

Tiene importancia que las mutaciones en algunas subunidades accesorias de canales iónicos se asocian con enfermedades familiares,
como la epilepsia (por ejemplo la subunidad β del canal de Na+ neuronal y la subunidad β4 del canal de Ca2+ neuronal) (Capítulo 19) y

el síndrome del QT largo (las subunidades β del canal de K+ cardiaco) 2–1.

2–5 La fosforilación de los canales iónicos

Los cambios en las propiedades eléctricas de las neuronas, que guardan una relación directa con las modificaciones de sus canales
iónicos, son fundamentales para la supervivencia de un organismo. Por ejemplo, en una situación de amenaza, las neuronas que
habitualmente sólo descargan un único potencial de acción pueden responder descargando largos trenes de potenciales de acción. El
aumento de la descarga de tales neuronas puede potenciar el estado de alerta, provocar una respuesta conductual más potente o más
rápida, o ayudar a crear una memoria sólida sobre una situación peligrosa.

Uno de los medios más frecuentes por los que se altera la excitabilidad de las neuronas es mediante la fosforilación de los canales
iónicos, lo que conlleva la adición de grupos fosfato libres (–PO43–) a determinados residuos de aminoácidos de una proteína de canal
(Capítulo 4). Este proceso altera la conformación estable de un canal y a su vez también la magnitud y el perfil temporal de la corriente
iónica que conduce. De este modo, la fosforilación proporciona una excelente base para la flexibilidad de los canales iónicos; en
segundos o menos, la activación de sistemas de segundo mensajero en una neurona puede conducir a la fosforilación de proteínas de
canal y a cambios rápidos en las propiedades eléctricas de la neurona. Según el tipo de canal, el punto de fosforilación, la localización
del residuo de aminoácido fosforilado y el medio interno de la célula, este proceso puede alterar las siguientes propiedades biofísicas:

Cinética de inactivación. La fosforilación por la proteína cinasa C de un único residuo de la subunidad α del canal de Na+ en el bucle
intracelular situado entre los dominios transmembrana III y IV puede enlentecer la inactivación del canal. De igual modo, la
fosforilación del canal de K+ de inactivación rápida conocido como KV3.4 por la proteína cinasa C hace que remita a la inactivación del
canal.

Amplitud de la corriente. La activación de la proteína cinasa A aumenta la amplitud de las corrientes K+ 1.2 del canal de K+; la

activación de la proteína cinasa C disminuye la amplitud de las corrientes a través de los canales de Na+ y la activación de la proteína
cinasa A aumenta la amplitud de las corrientes en los canales KCNQ2 (un tipo de canal KV). Las mutaciones en este último canal causan
las convulsiones neonatales familiares benignas 2–1.

Dependencia del voltaje de las respuestas del canal. La fosforilación de los canales de Ca2+ tipo L por la proteína cinasa A no sólo
produce la inactivación del canal sino que también desvía la dependencia del voltaje del canal hacia potenciales más negativos.

Acúmulo de proteína de canal en la membrana plasmática. El tratamiento prolongado con proteína cinasa A de oocitos que expresan
canales de K+KV 1.1 aumenta la amplitud de las corrientes que expresan estos canales. Esta respuesta se debe probablemente al
aumento de la cantidad de proteína de canal en la membrana plasmática.

El efecto de la noradrenalina (NA) en las células piramidales del hipocampo ilustra cómo la fosforilación de la proteína de un canal
iónico puede afectar a la conducta de una neurona, como se muestra en la figura. En ausencia de noradrenalina, la despolarización de
una célula piramidal da lugar a un reducido número de potenciales de acción. La activación de un canal de K+ activado por Ca2+
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produce una posthiperpolarización (AHP) que limita el número de potenciales de acción que se producen como respuesta a un
estímulo despolarizante. En presencia de noradrenalina, la despolarización de la célula piramidal origina un tren mucho más
prolongado de potenciales de acción. La noradrenalina se une al receptor adrenérgico β, que activa la adenil ciclasa y conduce al
acúmulo de AMPc y a la activación de la proteína cinasa A(Capítulo 4). La proteína cinasa A fosforila a su vez a los canales de K+
activados por Ca2+ y bloquea su actividad. Por este motivo, la noradrenalina aumenta la descarga de una neurona eliminando las
corrientes de hiperpolarización, o AHP, que inhiben su actividad. (Adaptado, con autorización, de Madison DV, Nicoll RA. Actions of
noradrenaline recorded intracellularly in rat hippocampal CA1 pyramidal neurons in vitro. J Physiol. 1986; Mar;372:221–244.)

Selectividad de los canales iónicos

Los canales de K+ son 100.000 veces más permeables al K+ que al Na+. Los canales de Na+ son 12 veces más selectivos para el Na+ que
para cualquier otro ion, y algunos canales de Ca2+ son 1000 veces más selectivos para el Ca2+ que para otros cationes. La capacidad de
un canal para seleccionar un catión frente a otro sugiere fuertemente la existencia de un diseño sofisticado de proteínas, y averiguar
cómo se consigue esto ha sido un objetivo primordial de la investigación.

Los iones no fluyen a través de los canales iónicos como el agua por una tubería; este modelo no podría explicar por qué algunos poros
de canal son selectivos para el Na+ y otros para el K+. En su lugar, un ion se une transitoriamente a uno o más sitios de un canal,
estando determinada su permeabilidad probablemente por la cantidad de energía que se libera durante la unión a los residuos de
aminoácidos y por la energía necesaria para su disociación de algunas o todas las moléculas de agua circundantes. Probablemente,
también influye en la selectividad la rapidez con la que un ion puede disociarse de un poro y escapar de un canal.

La cristalización del canal KcsA K+ de las bacterias ha proporcionado mucha información sobre cómo se consigue la selectividad iónica
en los canales de K+. El filtro de selectividad es la parte más estrecha del poro, formada por la región similar a SS1–SS2– del canal de
KcsA, con una secuencia GYC muy conservada situada en el centro del filtro de selectividad. Los canales de Na+ yCa2+ activados por
voltaje utilizan probablemente una estrategia distinta para conseguir la selectividad. Ambos tipos de canal utilizan residuos cargados
negativamente y, quizás, también algunos carbonilos del esqueleto, para coordinar el catión.

Apertura de los canales iónicos

Los canales de Na+ responsables de propagar los potenciales de acción, los canales de K+ responsables de terminar con los potenciales
de acción y los canales de Ca2+ que permiten la entrada de Ca2+ en las terminaciones nerviosas como respuesta a los potenciales de
acción, están todos activados por voltaje: se abren cuando se despolariza la membrana. Es sabido que los canales iónicos activados
por voltaje presentan una carga con función de compuerta, o una asimetría en la distribución de las cargas a ambos lados de la
membrana, que ocurre simultáneamente con la activación del canal y se cree que es la consecuencia del movimiento de un supuesto
sensor regulado por voltaje dentro del propio canal iónico. El dominio transmembrana S4, que dispone de un patrón particular de
aminoácidos con carga positiva, puede comportarse como una partícula con función de compuerta 2–14. Sin embargo, aún genera
controversia el cambio conformacional exacto que resulta del movimiento del dominio S4 y produce la apertura de un canal.

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La adición de dominios reguladores al extremo carboxilo de los canales Kir, KCa, CNG, y HCN genera el mecanismo de compuerta al

unirse a pequeños ligandos intracelulares como Ca2+, ATP y nucleótidos cíclicos o mediante interacciones con ligandos de proteínas.
Se cree que el ligando que se une a estos dominios rota el segmento S6 para abrir el poro. Para los canales de KCa y HCN, la unión del
ligando y la despolarización de la membrana actúan en concierto para abrir el poro.

Cierre de los canales iónicos

En algunos casos, el cierre de un canal iónico activado por voltaje es sencillamente lo opuesto a su apertura: el canal sufre cambios
conformacionales en respuesta a determinados voltajes de la membrana y posteriormente vuelve a su conformación de reposo cuando
desaparece el cambio de voltaje de la membrana. Este proceso se denomina desactivación. Por ejemplo, el cierre de canales iónicos
activados por voltaje como el canal de K+ rectificador tardío, que restaura el potencial de reposo de un axón después de un potencial
de acción, no parece necesitar de otros mecanismos reguladores.

Sin embargo, en respuesta a la despolarización, un canal de Na+ activado por voltaje se cierra inmediatamente después de ser
activado, incluso si se mantiene la despolarización, como ocurre durante un potencial de acción. Este proceso de inactivación es muy
diferente de la desactivación, la vuelta del canal de Na+ a su estado de reposo. El modelo de inactivación tipo “bola y cadena” postula
el movimiento de un segmento cargado positivamente de una proteína de canal hacia un canal iónico abierto, lo que impide que
persista la conductancia 2–14. La mutagénesis de sitio específico indica que la parte de bola y cadena del canal de K+ tipo Shaker (un
prototipo de canales de KV que se comenta a continuación) es con mayor probabilidad su extremo N terminal, y la del canal de Na+ la

región citoplásmica entre los dominios III y IV. En algunos canales de Ca2+, los residuos en el segmento S6 del dominio I y el bucle entre
el dominio I y II, parecen tener una importancia funcional en la inactivación regulada por voltaje. Algunos subtipos de canales de Ca2+
presentan también inactivación regulada por el Ca2+ que implica a la región terminal C 2–14.

Algunas toxinas y fármacos actúan modelando el proceso de inactivación. Algunos tóxicos enlentecen selectivamente la inactivación
de los canales de Na+haciendo que estos canales permanezcan abiertos durante un período mayor de tiempo; un tipo de toxina de
escorpión que actúa de esta forma puede producir parálisis espástica, crisis epilépticas y la muerte. Otras sustancias, como algunos
fármacos que se utilizan en el tratamiento de la epilepsia (p. ej., fenitoína y carbamazepina), estabilizan selectivamente el estado
inactivado del canal de Na+, disminuyendo así la excitabilidad neuronal.

Tipos de canales iónicos

Los canales de cationes activados por voltaje son bastante similares en cuanto a su arquitectura general por lo que es posible tratar sus
propiedades básicas en conjunto. Sin embargo, los rápidos avances en biología molecular, farmacología y electrofisiología han hecho
posible distinguir cientos de variaciones de los canales iónicos. Canales distintos surgen de productos génicos diferentes, variantes de
corte y empalme del mismo gen transcrito, modificaciones postraducción y combinaciones de subunidades individuales del canal. Las
siguientes secciones de este capítulo sirven como un catálogo abreviado de los diferentes tipos y subtipos de canales de cationes
activados por voltaje y de otros tipos de canales de cationes de la familia VGL 2–13. Las propiedades, composición molecular y
relevancia médica de cada uno se resumen en términos muy generales; puede encontrarse más información sobre cada tipo de canal
en las referencias que se enumeran al final del capítulo y en fuentes de internet.

Canales de sodio

Los canales de Na+ constituyen un grupo relativamente homogéneo de canales iónicos. Existen variantes: en mamíferos, se han
clonado nueve genes principales de la subunidad α que muestran un patrón diferente de distribución en los tejidos y distintas
sensibilidades a la tetrodotoxina, el bloqueante típico de los canales de Na+. Sin embargo, entre las diferentes especies y tipos de
tejido, las propiedades del canal de Na+ son llamativamente similares en términos de dependencia del voltaje y cinética de activación-
inactivación.

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Farmacología y toxicología de los canales de sodio

Las toxinas que se unen a los canales de Na+ son poco frecuentes, pero sus efectos pueden resultar dramáticos. El aislamiento del
canal de Na+ fue posible inicialmente porque se une con fuerza y de forma específica a toxinas como la tetrodotoxina, un compuesto
heterocíclico que se encuentra en muchas especies marinas, como el pez globo japonés, otras especies de pez globo y el pulpo de
anillos azules. Aproximadamente 200 personas se intoxican con tetrodotoxina cada año, en la mayor parte de los casos tras consumir
pez globo preparado de forma inadecuada. Los síntomas de la intoxicación por tetrodotoxina comprenden las parestesias faciales,
cefalea y parálisis y dificultad respiratoria progresivas. Aunque las víctimas quedan completamente paralizadas, pueden estar
conscientes y lúcidas hasta poco antes de morir, lo que generalmente ocurre en un plazo de 4 a 6 horas. Entre las personas intoxicadas,
la tasa de mortalidad es de aproximadamente el 50%; la supervivencia se atribuye generalmente a un tratamiento rápido (lavado
gástrico) o a la ingestión de sólo una pequeña cantidad de toxina. Como la tetrodotoxina se une a la parte externa del canal de Na+ en
el bucle S5–S6 de la subunidad α, la mutagénesis de aminoácidos específica de sitio en esta región reduce enormemente su capacidad
para unirse al canal (véase 2–14). Los cambios en la secuencia de aminoácidos de esta región en determinadas subunidades del canal
de Na+ determinan que estos canales se vuelvan resistentes en diferentes grados a la tetrodotoxina.

Otras toxinas de los canales de Na+ no actúan bloqueando el canal sino activándolo, generalmente enlenteciendo o eliminando su
inactivación regulada por voltaje, lo que provoca la hiperexcitabilidad de las neuronas y del tejido muscular. Las víctimas de estas
toxinas, que se han aislado en el escorpión y anémonas marinas, pueden sufrir convulsiones y parálisis espástica.

Los fármacos que se utilizan para tratar enfermedades humanas generalmente tienen un efecto menos dramático sobre los canales de
Na+. La fenitoína y la carbamazepina, que se utilizan para tratar lat epilepsia, actúan sobre los canales de Na+ haciendo más lenta su
recuperación desde un estado de inactividad. Como la inactivación prolongada de estos canales limita la frecuencia de descarga de las
neuronas afectadas, estos fármacos pueden prevenir las crisis epilépticas. Anestésicos locales, como la cocaína y derivados sintéticos
como la lidocaína y la procaína, que resultan permeables a las membranas en su forma no ionizada, se unen al lado citoplásmico del
canal de Na+, creando un bloqueo del canal regulado por el uso.

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El canal de sodio en la enfermedad

Algunos trastornos neurológicos hereditarios, como ciertas miotonías y parálisis periódicas, están ligados al NaV1.4 (conocido también

como SkM1), el canal de Na+ en el músculo esquelético del adulto. Aunque la miotonía, que se caracteriza por hiperexcitabilidad
muscular, y la parálisis periódica, que se caracteriza por una hipoexcitabilidad muscular, parecen ser diametralmente opuestas, los
defectos del canal de Na+ subyacentes son similares. Estudios electrofisiológicos indican que en ambos trastornos interviene un
enlentecimiento o alteración de la inactivación del canal de Na+. En personas que sufren parálisis periódica, el defecto en la
inactivación del canal de Na+ es tan intenso que el músculo permanece despolarizado y se vuelve refractario a nuevos potenciales de
acción; en los que sufren miotonía, el defecto es menos grave y origina la producción de descargas repetidas. Las mutaciones en
subunidades del canal de Na+ neuronales y cardíacos también están relacionadas con trastornos familiares como las convulsiones
neonatales familiares, la epilepsia generalizada y el síndrome del QT largo 2–1. De gran interés es el reciente hallazgo de que algunas
subunidades del canal de sodio, como NaV1.7, NaV1.8, y NaV1.9, se expresan preferentemente en nervios periféricos sensitivos y son de
crucial importancia en la transmisión de las señales de dolor, suscitando la posibilidad de que los bloqueantes de estos canales
podrían ser útiles en el tratamiento de los síndromes dolorosos (Capítulo 11).

Canales de potasio

Los canales de K+ actúan generalmente como una fuerza estabilizadora. Sus diversas funciones comprenden el establecimiento del
potencial de reposo celular, la repolarización de la célula después de un potencial de acción y el control de la frecuencia de descarga y
de la forma del potencial de acción. Un correcto funcionamiento de los canales de K+ es un determinante fundamental de la actividad
neuronal, y las alteraciones en los niveles de expresión de subunidades específicas de los canales de K+, como respuesta a períodos
prolongados de activación o inhibición neuronal, desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la excitabilidad celular
normal, un proceso denominado plasticidad homeostática, no sináptica celular global. Las mutaciones en los canales de K+ originan
una variedad de trastornos que van desde la ataxia a las arritmias cardíacas 2–1. Un mal funcionamiento de los canales de K+ produce
en el tejido afectado generalmente algún tipo de hiperexcitabilidad; por ejemplo, el síndrome del QT largo, un retraso en la
repolarización ventricular que puede producir arritmias cardíacas, es consecuencia de un mal funcionamiento del canal de K+ KV11.1
(HERG) HERG), que es responsable de la repolarización del ventrículo después de su contracción. De hecho, la unión a los canales
HERG es una causa frecuente de efectos adversos cardíacos de muchos tipos de fármacos y hoy día se vigila de forma habitual durante
el proceso de desarrollo de los fármacos. Las mutaciones del canal de K+ KV7.2/7.3 (KCNQ2/3) producen las convulsiones neonatales

familiares benignas,que remiten a medida que el niño afectado crece. La mutación de otro canal de K+,el KV1.1, que se expresa en

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niveles altos en el cerebelo, está relacionado con un tipo de ataxia episódica que parece estar producida por un incremento anormal en
la descarga de las células cerebelosas. El tetraetilamonio (TEA), que bloquea selectivamente la mayor parte de los tipos de canales de
K+ activados por voltaje, ha sido un instrumento de investigación muy útil.

Clasificaciones de los canales de potasio

Los canales de K+ pueden asignarse a dos amplias clases, seis canales TM (dominio transmembrana) y dos TM 2–3. Los seis canales TM
comprenden canales de K+ activados por voltaje (familias KV1–12) y canales de K+ activados por Ca2+ (familias KCa1–5). Dos canales TM

son canales de K+ rectificadores de entrada (familias Kir1–7). Las diferencias en estos canales reflejan la variedad de maneras en que
pueden afectar a las propiedades de descarga de una neurona.

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2–3
Bloqueantes de los canales de potasio

Actuando Permeabilidad
Canal de Actuando
desde de la
potasio desde fuera
dentro membrana

6TM

   Rectificador TEA TEA and QA 4-

tardío Cs+, H+, Ba2+ Cs+, Na+, Aminopiridina
Estricnina
Capsaicina11 Li+, Ba2+
Quinidina
Dendrotoxinas1
Noxiustoxina

   A TEA TEA 4–

Dendrotoxinas Aminopiridina
¿Quinidina?

   K(Ca) TEA (BK) TEA Quinidina

Cs+ Na+, Ba2+
Apamina (SK)1
Clotrimazol
(IK/SK)1
Caribdotoxina
(BK)1

2TM

   Rectificador TEA H+, Mg2+2 ?

de entrada Cs+, Rb+, Na+ Espermina2
Ba2+, Sr2+ Espermina2

   KATP TEA TEA Tolbutamida3

Cs+, Ba2+ Na+, Mg2+ Glibenclamida3
Quinidina

TEA, tetraetilamonio; QA, iones de amonio cuaternario relacionados con TEA.

1Actúa sólo sobre algunos canales de K en esta clase.

2Moléculas endógenas que bloquean la corriente hacia el exterior en los canales K .

ir

3A diferencia de la mayor parte de fármacos de esta tabla, las sulfonilureas actúan alostéricamente uniéndose a subunidades del receptor accesorio

de sulfonilurea (SUR) en vez de bloquear el propio poro.

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Los canales de K+ activados por voltaje tienen a continuación dos clases funcionales distintas que no están categorizadas por
subfamilias, los rectificadores tardíos y canales tipo A. Los rectificadores tardíos se activan tardíamente después de la despolarización
y se inactivan lentamente; por ello, facilitan la repolarización manteniéndose abiertos durante un período de tiempo prolongado. Estos
canales también configuran los potenciales de acción; el bloqueo de su actividad aumenta la duración de los potenciales de acción,
que a su vez dependen para su repolarización únicamente de la inactivación de los canales de Na+. Los canales tipo A, también
conocidos como canales tipo Shaker (por el primer canal de K+ clonado en la Drosophila), se activan transitoriamente cuando una
célula se despolariza después de un período de hiperpolarización. Pueden actuar disminuyendo la frecuencia de descarga del
potencial de acción al prolongar el intervalo entre espigas.

Los canales de K+ activados por Ca2+ se abren en respuesta a la unión del Ca2+, lo que ocurre habitualmente después de la entrada de
Ca2+ inducida por la despolarización. Generalmente, estos canales pueden permanecer abiertos por períodos prolongados, como
varios segundos, y son responsables de diferentes tipos de hiperpolarización tardía (AHP) prolongada, que es una hiperpolarización de
la membrana que se produce después de un potencial de acción o de series de potenciales de acción. Una AHP prolongada puede
afectar intensamente al patrón de descarga de una neurona; por ejemplo, cuando un estímulo sostenido produce un tren de
potenciales de acción, como respuesta se suele generar una AHP que puede enlentecer gradualmente la frecuencia de descarga. Este
fenómeno, conocido como adaptación de la frecuencia de espigas, se produce en todo el sistema nervioso y tiene muchas
consecuencias funcionales.

Los canales SK (denominados así por su pequeña conductancia) son un subtipo de canales de K+ activados por Ca2+ que son
importantes para la AHP; debido a su papel en la modulación de la descarga neuronal se han convertido en dianas atractivas para los
fármacos. Los canales SK se bloquean por la apamina, una neurotoxina de las abejas.

Los rectificadores de entrada se parecen estructuralmente a canales tipo Shaker truncados que carecen de los elementos S1-S4; es
decir, contienen sólo los segmentos que pueden recubrir el poro, S5, S6 y SS1-SS2. Al igual que los canales tipo Shaker, se cree que
cuatro de estas subunidades pueden multimerizarse para formar un canal funcional. Estos rectificadores se califican como anómalos
porque se abren cuando la membrana está hiperpolariza y se cierran cuando la membrana se despolariza; con toda probabilidad
estabilizan el potencial de membrana cuando está próximo al potencial de reposo, sin inhibir la despolarización. Al llevar la corriente
hacia fuera en un rango de voltaje ligeramente próximo al EK, mantienen un potencial de reposo próximo a EK; sin embargo, si las

células están lo suficientemente despolarizadas, se cierran, permitiendo que la membrana se despolarice más. Este tipo de canal de K+
se encuentra en el corazón, en el músculo estriado y en las neuronas.

Se han identificado siete subfamilias de rectificadores de entrada,Kir 1 a 7. Los canales formados por miembros de la subfamilia Kir3
son especialmente relevantes por el papel que desempeñan las proteínas G y su regulación (Capítulo 4). Los canales Kir3 asociados a
proteína G, denominados GIRK, son fundamentales para muchas funciones fisiológicas; por ejemplo, median en el enlentecimiento de
la frecuencia cardíaca por la acetilcolina. La unión de la acetilcolina a los receptores muscarínicos de acetilcolina en la aurícula activa
una proteína G y libera su complejo βγ, que a su vez produce la activación de un GIRK. La corriente de K+ producida por esta activación
enlentece la despolarización de las células sinoauriculares hasta su umbral de descarga. Este proceso explica los efectos ionotrópico y
cronotrópico positivos de los antagonistas colinérgicos muscarínicos como la atropina. Los GIRK se expresan también en el cerebro
donde, entre otras funciones, median en las respuestas eléctricas de las neuronas frente a la activación de muchos tipos de receptores
de neurotransmisores asociados a proteínas G, sobre todo los que se asocian a proteínas G de la familia Gi (Capítulo 4).

Los canales K (ATP) (Kir6.2), otro miembro atípico de la familia Kir, juegan un papel importante en la regulación metabólica celular y
sistémica. Funcionalmente, estos canales son insensibles al voltaje; se cierran en presencia de concentraciones intracelulares de ATP
altas (100 μM a 1 mM) y se abren cuando estas concentraciones son bajas, dando lugar a un potencial de membrana más
hiperpolarizado. Pueden tener una función protectora en las neuronas al disminuir la descarga neuronal cuando se han agotado las
reservas neurales de energía. Estructuralmente cada uno de estos canales de K+ sensibles al ATP es un complejo multimérico
compuesto por cuatro subunidades Kir6.2 y una proteína del receptor de sulfonilurea (SUR). Las sulfonilureas como la tolbutamida
bloquean los canales K (ATP) y se utilizan para tratar la diabetes del adulto. Los fármacos actúan aumentando la secreción de insulina

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en las células β pancreáticas. Las mutaciones en los canales Kir6.2 producen hiperinsulinemia congénita 2–1. La iptakalima es un nuevo
abridor de canales K (ATP), que resulta prometedor como neuroprotector en modelos animales. El minoxidil, utilizado para recuperar
el crecimiento del cabello, es también un activador de los canales K (ATP), aunque se desconoce si esta acción guarda relación con su
efecto sobre el crecimiento del cabello.

Canales de calcio

El Ca2+ es una importante molécula de señalización que está presente en concentraciones bajas (1–5 mM) en el líquido extracelular y
en concentraciones mínimas en la mayor parte del interior de las células (aproximadamente 0.1–0.2 μM). La apertura de los canales de
Ca2+ constituye la conexión fundamental entre la despolarización y la entrada de Ca2+, que puede dar lugar a concentraciones
intracelulares locales de Ca2+ de hasta 100 μM. La posterior unión del Ca2+ a moléculas intracelulares origina muchas respuestas
biológicas, como la contracción muscular; la activación de la liberación de neurotransmisores en las terminaciones nerviosas (Capítulo
3); la activación de los sistemas de segundo mensajero que producen muchos cambios, como alteraciones en la expresión de genes
(Capítulo 4); y, en casos extremos, la autodestrucción neuronal (Chapítulos 18 y 20). Algunos canales de Ca2+ también aportan
propiedades eléctricas a las células en las que se expresan; por ejemplo, tales células pueden presentar potenciales de acción/espigas
de Ca2+ en los que la corriente despolarizante se debe principalmente al Ca2+.

Los canales de Ca2+ se clasifican en términos de su dependencia del voltaje, su cinética (velocidad de activación e inactivación) y
farmacología. Se han aislado 10 genes de canales de calcio, muchos de los cuales corresponden a tipos de canales de Ca2+ que fueron
clasificados inicialmente por sus propiedades electrofisiológicas 2–4.

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2–4
Canales de calcio

Tipo de corriente de Bloqueante

Canal de Ca2+ Localización principal Funciones
Ca2+ específico

CaV1.1, 1.2, 1.3, L Músculo esquelético DHPs Acoplamiento excitación-contracción

1.4 Músculo cardíaco Secreción de hormonas

Células endocrinas Excitabilidad
Neuronas Regulación de genes

CaV2.1 P/Q Terminaciones ω-agatoxina Liberación de neurotransmisores

nerviosas Aumentos transitorios de Ca2+
Dendritas dendrítico

CaV2.2 N Terminaciones ω-CTX-GVIA Liberación de neurotransmisores

nerviosas Aumentos transitorios de Ca2+
Dendritas dendrítico

CaV2.3 R Cuerpos celularess SNX-482 Potenciales de acción regulados por

Dendritas Ca2+
Liberación de neurotransmisores

CaV3.1, 3.2, 3.3 T Músculo cardíaco Mibefradil Descargas repetidas

Músculo esquelético Descargas repetidas
Neuronas Descargas repetidas

DHPs, dihidripiridinas.

Canales L

Los canales de Ca2+ de tipo L (de alto voltaje o de “apertura prolongada”) se activan por despolarizaciones intensas (aproximadamente
−20 mV) y pueden permanecer abiertas por un período largo de tiempo antes de inactivarse (500 ms o más). Se han clonado cuatro
subunidades principales del canal L: CaV1.1 a 4. La subunidad CaV1.1 (α1S) reside exclusivamente en el músculo esquelético, donde

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abunda en los túbulos transversales; las subunidades CaV1.2 (α1C) se encuentran en el músculo cardíaco, en el músculo liso y en el
cerebro; y las subunidades CaV1.3 (α1D) predominan en las células ciliadas de la cóclea y en las células endocrinas y renales, pero
también residen en el cerebro. Las subunidades CaV1.4 (α1F) se encuentran sólo en la retina, donde mutaciones en este gen se
relacionancon la ceguera nocturna congénita estacionaria.

Clínicamente, estos canales son dianas de los fármacos antianginosos y antihipertensivos. Los bloqueantes del canal de Ca2+ de tipo L,
fenilalquilaminas (p. ej., verapamilo), dihidropiridinas (p. ej., nifedipina), benzodiazepinas (p. ej., diltiazem), disminuyen la fuerza
contráctil del miocardio y así reducen las necesidades miocárdicas de oxígeno, o reducen la contractilidad del músculo liso y así
disminuyen la presión arterial e intraventricular. Los canales de Ca2+ de tipo L se localizan principalmente en los cuerpos celulares y en
la parte proximal de las dendritas de las neuronas. Admiten la entrada de Ca2+ al cuerpo celular durante los períodos de fuerte
despolarización y este flujo de entrada produce la activación de un segundo mensajero y cambios en la transcripción de genes. Aunque
algunos de los fármacos que bloquean estos canales pueden atravesar la barrera hematoencefálica, por ejemplo, la nimodipina, no
suelen presentar efectos secundarios neurológicos apreciables. Una posibilidad es la de que uno de los canales de Ca2+ de tipo L
neuronal, los canales CaV1.3, sean menos sensibles a estos bloqueantes típicos de los canales L.

Canales T

Los canales de Ca2+ de tipo T (corriente de bajo umbral o transitoria) se activan por despolarizaciones próximas al potencial de reposo;
la mitad de la activación máxima de estos canales se produce aproximadamente a los −40 mV. Presentan una inactivación regulada por
voltaje, de tal forma que la despolarización que produce su activación finalmente desencadena su inactivación. Debido a esta
propiedad autolimitante, estos canales son excelentes osciladores; de hecho, se cree que proporcionan una corriente marcapasos en
las neuronas talámicas que generan las descargas corticales límbicas que se asocian con las crisis de ausencia (petit mal). La
etosuximida, que bloquea la corriente de tipo T, es un tratamiento eficaz para estas crisis (Capítulo 19). El clonaje de las subunidades
CaV3.1–3 (α1G, H, I) del canal tipo T debería facilitar el desarrollo de fármacos que interactúen de forma más específica con este

subtipo importante de canales de Ca2+.

Canales P/Q y R

Las subunidades α de estos canales pertenecen a una subfamilia CaV2.1, 3 (α1A, B, and E). Los canales CaV2 se activan por alto voltaje,
no son sensibles a los bloqueantes de los canales L, aunque pueden bloquearse con gran afinidad por toxinas peptídicas derivadas de
serpientes y de caracoles marinos 2–4. Esta subfamilia de canales de Ca2+ es más conocida por su regulación de neurotransmisores y
de liberación de hormonas: el flujo de Ca2+ entra en las terminaciones nerviosas a través de estos canales de una forma regulada por
voltaje que estimula esta liberación(Capítulo 3). Los canales P/Q (CaV2.1) y N (CaV2.2) aportan la mayor parte del flujo entrante de Ca2+

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que produce la liberación de neurotransmisores y de hormonas. Los canales tipo P/Q también controlan la liberación de
neurotransmisores en la unión neuromuscular, mientras que el canal tipo N controla la liberación de neurotransmisores en las
neuronas simpáticas. Se está desarrollando un péptido sintético bloqueante de los canales de Ca2+ tipo N (ziconotida), que deriva de
una conotoxina de caracoles marinos, para el tratamiento de pacientes con dolor crónico que no responde a opioides intratecales
(Capítulos 11). Los canales CaV2.3 soportan una subpoblación de canales de Ca2+ tipo R (resistentes). Las funciones de los canales
CaV2.3 están menos definidas, pero pueden intervenir en la liberación de neurotransmisores y hormonas y en la generación de

aumentos transitorios del Ca2+ en las dendritas.

Las mutaciones del gen humano CaV2.1 (α1A) se han relacionado con la migraña hemipléjica familiar, la ataxia espinocerebelosa y la
ataxia episódica. Aunque este gen se expresa abundantemente en las células de Purkinje, todavía se está estudiando cómo los canales
P/Q mutantes producen las anomalías que se ven en estos trastornos.

Canales regulados por nucleótidos cíclicos

La familia de canales regulados por nucleótidos cíclicos comprende los canales CNG y los canales HCN. Estos canales son seis canales
de segmentos TM, similares estructuralmente a los canales de K+ activados por voltaje. Son canales no selectivos de cationes, en los
que iones monovalentes (K+, Na+) pueden pasar sin ninguna discriminación y también pueden pasar iones divalentes.

La activación de los canales CNG está mediada por la unión directa del cGMP o cAMP a la región terminal C de la proteína del canal.
Estos canales se expresan en los cilios de las neuronas olfatorias y en los segmentos externos de los fotorreceptores conos y bastones,
donde traducen señales odorantes y fotones a señales eléctricas 2–6. Los canales de los fotorreceptores discriminan potentemente
entre el cGMP y el cAMP, mientras que los canales olfatorios son casi igual de sensibles a ambos ligandos.

2–6 Transducción de señales en los canales CNG

Se conoce bien el papel que los canales activados por cGMP desempeñan en la conversión de la energía luminosa, en forma de fotones,
en una señal eléctrica que el sistema nervioso pueda interpretar. Los fotones activan la rodopsina, un pigmento sensible a la luz (que
es altamente homólogo en su estructura con un receptor asociado a la proteína G), en los segmentos externos de los bastones en la
retina. La rodopsina fotoactivada activa a su vez una fosfodiesterasa, que produce la degradación del cGMP (Capítulo 4). Esta caída
transitoria de la concentración del cGMP en el citosol provoca el cierre de los canales de cGMP con regulación tónica, lo que produce la
hiperpolarización de la célula del fotorreceptor. Los bastones responden a esta hiperpolarización liberando menos transmisor y de este
modo informando a otras células de la retina de que se ha recibido una señal luminosa.

Un proceso similar transduce señales odorantes. La activación de receptores odorantes, que están acoplados a una proteína G,
estimula la adenilciclasa y la producción de cAMP (Capítulo 4). El aumento de cAMP activa los canales regulados por cAMP, lo que
produce la despolarización de las neuronas olfatorias. En estas neuronas los potenciales de acción resultantes envían la señal a
neuronas eferentes de que se ha recibido un estímulo olfatorio. A diferencia de los canales que intervienen en la fotorrecepción, que se
activan preferentemente por cGMP, los canales olfatorios pueden abrirse tanto por cAMP como por cGMP.

Los canales CNG son heterotetrámeros compuestos de subunidades A (CNGA1 a 4) y subunidades B (CNGB1 a 3) homólogas. Cada
subunidad se une a una sola molécula de cAMP o de cGMP. Aunque la unión de una sola subunidad puede hacer que se abra un canal,
la activación máxima del canal requiere la unión de las cuatro subunidades el nucleótido cíclico. Las mutaciones en los genes CNG
están relacionadas con la retinitis pigmentosa y acromatopsia.

En los mamíferos, la familia HCN tiene cuatro miembros (HCN1 a 4). Se expresan en neuronas, células cardíacas de marcapasos y
fotorreceptores. A diferencia de la mayor parte de los otros canales VGL, los canales HCN se abren con la hiperpolarización y se cierran
con potenciales positivos. Las corrientes que transportan estos canales se conocen también como corrientes Ih, If, o Iq. El cAMP y el
cGMP pueden unirse a la región terminal C de los canales HCN y potencian la actividad del canal desviando la curva de activación hacia
voltajes más positivos. Como su activación hace que la célula se despolarice, con frecuencia más allá del umbral de espiga, estos
canales ayudan a generar ciclos repetidos de descargas rítmicas y, por ello, se denominan “canales marcapasos”. Las mutaciones en
HCN4 se asocian con la enfermedad del seno 2–1.

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Teniendo en cuenta el papel fundamental de los canales HCN en la función de marcapasos cardíaca, estos canales constituyen
prometedoras dianas farmacológicas para el desarrollo de fármacos que se utilicen en el tratamiento de las arritmias cardíacas y de la
cardiopatía isquémica. Por ejemplo, la ivabradina, un fármaco bradicardizante, es un bloqueante de canales HCN regulado por el uso.
Compuestos similares son la zetabradina y la cilobradina. El efecto del cAMP sobre estos canales lo aprovechan varios fármacos
comunes utilizados para modificar la frecuencia cardíaca; por ejemplo, el propranolol, un antagonista adrenérgico β, disminuye los
niveles celulares de AMPc, lo que reduce la frecuencia cardiaca en parte al inhibir los canales Ih. Como la actividad rítmica de las
neuronas es inherente a funciones como el nivel de alerta, el mantenimiento del ciclo vigilia-sueño y la frecuencia respiratoria, estos
canales marcapasos son dianas importantes para futuros desarrollos de fármacos. De hecho, los antagonistas de estos canales están
siendo evaluados actualmente para su uso en el tratamiento de diferentes trastornos neuropsiquiátricos.

Canales TRP

Los canales TRP reciben su nombre por su papel en la fototransducción en la Drosophila. Las mutaciones en este canal hacen que la
respuesta a la luz sea transitoria y origine una disminución en el nivel de flujo de entrada de Ca2+ inducido por la luz. Hasta la fecha, se
han identificado en mamíferos aproximadamente 28 genes que codifican canales TRP. Estos canales se dividen en seis subfamilias
(TRPC, TRPV, TRPM, TRPP, TRPA y TRPML), siendo todos canales de seis dominios TM que carecen del conjunto completo de residuos
con carga positiva en S4 que actúan como sensores de voltaje. Los canales TRP son permeables al Ca2+ y la Na+ y, en algunos casos, al
Mg2+. Los canales TRP no comparten un mecanismo único de activación. En general, los canales TRP pueden describirse como canales
de cationes permeables al Ca2+ con mecanismos de activación polimodales, como la activación de receptores (por ejemplo, algunos
receptores asociados a proteínas G y receptores con actividad tirosina quinasa activan fosfolipasas que pueden modular
posteriormente la actividad de los canales TRP), la activación de ligandos (p. ej., pequeñas moléculas orgánicas exógenas, lípidos
endógenos o productos del metabolismo lipídico, nucleótidos purínicos, iones inorgánicos) y la activación directa (p. ej., cambio de
temperatura, estímulos mecánicos, acoplamiento conformacional a los receptores de trifosfato de inositol o IP3 fosforilación de
canales). Como la mayor parte de los canales TRP responden a numerosos estímulos, son capaces de integrar estos estímulos y
acoplarse a ellos para generar cascadas de amplificación de señal mediante un aumento delCa2+ intracelular y de la despolarización de
la membrana.

Los canales TRP tienen una particular importancia en la percepción sensorial, como la visión, gusto, olfato, oído, sensibilidad mecánica
y térmica. Como ejemplo, el TRPV1 activa la capsaicina, el ingrediente activo de la pimienta. Los canales TRP se tratan con más detalle
en el Capítulo 11, especialmente su papel en el dolor (véase 11–1). Los canales TRP permiten también a las células individuales percibir
cambios en el entorno local, como alteraciones en el flujo de líquidos y estrés mecánico. Como sensores celulares, se ha propuesto que
los canales TRP podrían intervenir en varios procesos fisiológicos, como la regulación del tono vascular, la fertilización, la absorción de
Mg2+ y el crecimiento de neuritas. Las mutaciones en los canales TRP se asocian con enfermedades como la hipomagnesemia, la
poliquistosis renal, y una enfermedad neurodegenerativa, la mucolipidosis 2–1.

Canales de cloro

Aunque este capítulo se ha centrado en los canales catiónicos, las neuronas y muchas otras células son permeables también al Cl−. Los
canales de Cl− son fundamentales para muchos procesos fisiológicos y las mutaciones de estos canales se han implicado en diferentes
enfermedades 2–1.

Los canales de Cl− tienen dos funciones principales. La primera, atenúan la hiperexcitabilidad eléctrica. En la mayor parte de las
células, como neuronas y miocitos, la concentración intracelular de Cl− está próxima a, aunque por debajo de, su equilibrio
electroquímico. De una forma similar a la de los canales de K+, los canales de Cl− proporcionan una fuerza (el gradiente de
concentración del Cl−)) que empuja la célula hacia el potencial de equilibrio del Cl−, que generalmente es un valor hiperpolarizado. En
consecuencia, la inactivación de los canales de Cl− puede producir hiperexcitabilidad, que da lugar a miotonía. De igual modo, la unión
de estricnina a los receptores de Cl− conductores de glicina en las neuronas motoras de la médula espinal, entre otras células, puede
conducir a convulsiones violentas y a la muerte (Capítulo 5).

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Los canales de Cl− controlan también el flujo osmótico de agua a través de la membrana celular. Algunos canales de Cl− que regulan el
equilibrio osmótico son activados de hecho por la hinchazón de una célula; la activación de estos canales permite que el Cl− salga de la
célula hinchada, acompañado de cationes y de agua. Estos canales desempeñan un papel importante en las células secretoras, como
en las del epitelio de las mucosas y en el riñón. De hecho, los denominados diuréticos de asa, como la furosemida, bloquean los
canales de Cl− en el asa ascendente de Henle y se utilizan con profusión en la insuficiencia cardíaca congestiva.

Como podría esperarse, los canales que permiten al Cl− atravesar las membranas plasmáticas difieren en cuanto a su composición
molecular de los canales de cationes regulados por voltaje. Los canales de Cl− comprenden tres variantes moleculares 2–15. Los
canales de Cl− regulados por ligandos se encuentran entre los más importantes del cerebro; actúan como proteínas señalizadoras para
los neurotransmisores inhibidores ácido γ-aminobutírico (GABA) y glicina y se tratan más adelante en el Capítulo 5.Los canales CLC,
que probablemente funcionan como multímeros de las proteínas CLC, son una familia de proteínas homologadas caracterizadas por
poseer 12 posibles dominios transmembrana (véase 2–15). Se han clonado nueve CLC (CLC 1 a 7, CLC-Ka y CLC-Kb); entre ellas las CLC
1, la 2, la Ka y la Kb residen en las membranas plasmáticas para controlar el flujo de Cl− y el potencial de membrana, y las CLC 3 a 5, y
probablemente la 6 y 7 también, se localizan en la membrana de las vesículas intracelulares y se cree que son importantes en el
mantenimiento del pH de estas vesículas. Las mutaciones humanas en los canales CLC están asociadas con diferentes enfermedades
como varias nefropatías, enfermedades neurodegenerativas y, probablemente, con la epilepsia.

2–15

Modelos estructurales de tres familias de canales de Cl−. A. Modelo topológico de los canales del receptor del ácido γ-aminobutírico
(GABA) y de la glicina (véase Capítulo 5). B. Canal CLC. C. Canal CFTR. TM, dominios transmembrana; NBF, pliegue de unión del
nucleótido, del inglés nucleotide-binding fold; R, dominio regulador (fosforilación). (Adaptado con autorización de Jentsch TJ. Chloride
channels: A molecular perspective. Curr Opin Neurobiol. 1996;6:304.)

Los canales reguladores de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) se activan por la unión del ATP a dos
dominios de unión a nucleótidos y por la fosforilación de dos residuos de serina clave en el dominio regulador (véase 2–15; también 2–
5 para la fosforilación de canales iónicos). Al igual que los canales CLC, los CFTR se cree que poseen 12 dominios transmembrana; sin
embargo, los canales CFTR se distinguen de los CLC por características como sus dominios de unión a nucleótidos. Los CFTR se

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encuentran entre los más profundamente estudiados de los canales iónicos porque las mutaciones de este canal producen fibrosis
quística, una enfermedad hereditaria relativamente frecuente que afecta a 1 de 3.000 recién nacidos caucásicos. En personas con
fibrosis quística, la pérdida de canales de Cl− CFTR en varios tipos de células epiteliales limita la salida de iones Cl– hacia la luz. Aunque
los mecanismos no se conocen del todo, la enfermedad afecta también a los canales de Na+ epiteliales, cuyo mal funcionamiento
induce la producción de un moco espeso y seco. Esta secreción anormal provoca la obstrucción de los tractos biliares y pancreáticos y
una alta incidencia de enfermedad pulmonar.

GLIA
Astrocitos

Los astrocitos constituyen entre el 25 y el 50% del volumen celular de la mayor parte de las regiones cerebrales. Aunque un subgrupo
de estas células recuerda morfológicamente a las estrellas como su nombre indica, su forma varía enormemente. En la sustancia gris,
la forma predominante es la del astrocito protoplásmico, mientras que en la sustancia blanca la forma predominante es la del astrocito
fibroso. Además de por su forma, los astrocitos pueden identificarse por los característicos filamentos intermedios compuestos de
proteína acídica fibrilar glial (GFAP) que rellena sus prolongaciones. En este sentido, los anticuerpos frente a la GFAP tiñen
intensamente los astrocitos pero no las neuronas.

En parte debido a su alta concentración de filamentos, los astrocitos aportan estructura al cerebro. Sus prolongaciones se extienden
hasta la piamadre, una de las membranas que cubren el cerebro, el epéndimo, que tapiza el sistema ventricular cerebral, y la superficie
serosa de los capilares que penetran en el parénquima cerebral. Además, los astrocitos dirigen sus prolongaciones hasta cuerpos
celulares de neuronas y forman vainas alrededor de las interrupciones en la mielina (nodos de Ranvier) y también alrededor de
muchas sinapsis 2–16. Los astrocitos ayudan también a mantener al cerebro aislado de la circulación general. Juegan un papel
fundamental en la construcción y mantenimiento de la barrera hematoencefálica al inducir a las células endoteliales que tapizan los
capilares en el cerebro a formar uniones oclusivas entre ellas.

2–16
Microfotografía electrónica y diagrama de un nodo de Ranvier. Una interrupción de la vaina de mielina en el nodo (en la microfotografía
entre flechas) expone a la membrana plasmática del axón al espacio extracelular. (Utilizada con autorización de Je rey D. Kocsis, Yale
University.)

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Los astrocitos tienen muchas funciones en el cerebro. La glía radial, que son los precursores embrionarios de los astrocitos,
proporcionan un andamiaje, o vía, para la migración de las neuronas, un proceso fundamental en el desarrollo de la arquitectura
madura del cerebro. Los astrocitos también sintetizan moléculas de adhesión y proteínas de la matriz extracelular, como las CAM
(moléculas de adhesión celular) fibronectina y laminina. Estas proteínas intervienen en la migración neuronal y pueden regular la
orientación de los axones y el remodelamiento de las dendritas. Como ya se ha mencionado, los astrocitos también elaboran durante
toda la vida factores neurotróficos y citocinas, moléculas que intervienen en el desarrollo y mantenimiento tanto de las neuronas
como de la glía (Capítulo 8).

Como los astrocitos recaptan el exceso de neurotransmisores y de iones, incluido el K+, que son producto de la liberación de
neurotransmisores y de la activación de receptores, ayudan a mantener el medio extracelular que rodea a las neuronas durante la
transmisión sináptica. Entre los transportadores que favorecen la recaptación de aminoácidos excitadores neurotransmisores, la
mayor densidad se encuentra en los astrocitos. Esto es compatible con la organización anatómica de los astrocitos que rodean a la
mayoría de las sinapsis excitadoras (véase 2–1). Los astrocitos también pueden desempeñar un papel hasta ahora poco apreciado en la
comunicación neuronal porque pueden acoplarse entre ellos por medio de uniones comunicantes y pueden generar ondas de Ca2+
intracelulares como respuesta a la actividad de las neuronas. Además, algunos astrocitos expresan proteínas que normalmente se
consideran neuronales, como canales iónicos y receptores de neurotransmisores. Aunque el significado fisiológico de estas
propiedades continúa siendo oscuro, sugiere que los astrocitos pueden modificar su función en respuesta a la actividad neuronal de su
vecindad. De hecho, cada vez hay más datos de que los astrocitos pueden influir en la función sináptica mediante la recaptación de
neurotransmisores como el glutamato y en la liberación regulada por la actividad de un número de factores diferentes.

Los astrocitos también pueden intervenir en la enfermedad. Después de lesiones cerebrales, inflamación y de algunos tipos de
infección y en respuesta a procesos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, los astrocitos se hipertrofian y pueden
proliferar. Esta gliosis reactiva se acompaña de alteraciones en la expresión de genes en la glía reactiva y de la elaboración de citocinas
y de otros factores solubles. Algunos de estos factores reclutan glía adicional para responder a la lesión, lo que en circunstancias
extremas puede acabar dañando un gran número de neuronas vecinas.

Oligodendrocitos y células de Schwann

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Los oligodendrocitos en el SNC y las células de Schwann en el sistema nervioso periférico producen y recubren los axones con mielina.
Al formar una capa relativamente gruesa de aislamiento, la mielina permite una conducción eléctrica rápida por los axones
disminuyendo de forma pronunciada la capacitancia de la membrana neuronal y aumentando su resistencia. Mientras que las células
de Schwann pueden producir sólo una vaina de mielina, los oligodendrocitos pueden producir varias. Esto se produce porque la
membrana del oligodendrocito se envuelve ella misma en múltiples capas en torno al axón 2–16. Como ya se ha mencionado, los
axones expresan un alto índice de canales de Na+ activados por voltaje en los nodos de Ranvier, pequeñas interrupciones de la mielina
entre cada segmento mielinizado, lo que permite la regeneración del potencial de acción.

Aunque en el SNC los principales componentes químicos de la mielina difieren de los de la mielina en el sistema nervioso periférico,
ambos tipos contienen proteolípidos hidrofóbicos que se comportan como aislantes. De este modo, la destrucción de la vaina de
mielina puede originar un intenso déficit en la velocidad de conducción nerviosa y diferentes déficit motores y sensitivos. Estos déficit
son característicos de la esclerosis múltiple, una enfermedad que conlleva la destrucción de oligodendrocitos y la consiguiente pérdida
de mielina, presumiblemente como respuesta a un mecanismo autoinmune (Capítulo 12).

Microglía

La microglía es un componente importante de los mecanismos de defensa frente a infecciones del SNC. Aunque el origen de las células
de la microglía continúa siendo controvertido, se cree que derivan principalmente de células progenitoras monocíticas de la médula
ósea que entran en el cerebro y se diferencian; en este sentido, gran parte de la microglía parece estar relacionada con los macrófagos
periféricos. Los datos sugieren que alguna microglía puede derivar también de linajes de glía, aunque esta vía no está del todo
caracterizada. Al igual que los astrocitos, la microglía responde a las lesiones con alteraciones en su morfología y número y, por lo
tanto, es importante para la defensa y reparación del tejido. Sin embargo, al igual que con las células inmunes en otros tejidos, una
activación excesiva de la microglía puede resultar perjudicial y contribuir a los trastornos inflamatorios y, quizás, neurodegenerativos,
del SNC. Por ejemplo, la microglía es uno de los principales mediadores de los efectos en el SNC de la infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH).

FLUJO SANGUÍNEO CEREBRAL

En comparación con otros órganos del cuerpo humano, el cerebro consume un porcentaje desproporcionado de energía y oxígeno y,
en consecuencia, su vascularización es muy rica. Su lecho vascular está nutrido por arterias perforantes que se ramifican en el espacio
subaracnoideo y posteriormente entran en el parénquima cerebral. En la sustancia gris cerebral, que tiene una vascularización más
densa que la sustancia blanca, estas arteriolas dan lugar a un elevado número de lechos capilares. Éstos a su vez drenan hacia una red
venosa que desemboca en grandes senos venosos antes de llevar de vuelta la sangre a la circulación general.

El control local estricto de la circulación cerebral guarda una buena relación con la actividad neural. Esta correlación es la base de las
técnicas de imagen cerebral actuales que utilizan el flujo sanguíneo cerebral, como la tomografía por emisión de positrones (PET) con
agua marcada con oxígeno 15, o las que se basan en la oxigenación de la sangre, como la imagen por resonancia magnética (MRI) con
contraste endógeno dependiente del nivel de oxigenación de la sangre (BOLD), como un sustituto para medir la actividad neural. Las
señales químicas que se asocian a la actividad neural para regular el sistema vascular continúan siendo un tema importante de
investigación.

Como las terminaciones nerviosas presinápticas muestran una intensa actividad metabólica y contienen una gran fracción de las
mitocondrias en el cerebro, las señales de imagen relacionadas con el flujo sanguíneo o con el consumo de oxígeno o glucosa pueden
reflejar el funcionamiento de las terminaciones nerviosas más que la actividad de los cuerpos celulares o dendritas. Esta tendencia
complica mucho la interpretación de las pruebas de imagen cerebrales; por ejemplo, un aumento importante de las señales de imagen
que se origina por el incremento de la actividad de las terminaciones nerviosas inhibidoras puede reflejar una disminución en la
actividad de los cuerpos celulares postsinápticos. Este tipo de problemas estimula a los científicos a comprender mejor los procesos
biológicos que subyacen a las imágenes del cerebro humano vivo y para desarrollar marcadores que se aproximen más estrechamente
a la descarga de las neuronas.

Barrera hematoencefálica

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En el sistema nervioso, la señalización depende de concentraciones específicas de iones extracelulares y de la liberación totalmente
controlada, la recaptación y el metabolismo de los neurotransmisores. Si el cerebro no estuviera aislado de la circulación general, los
cambios en la concentración de iones relacionados con el estado de nutrición o hidratación alterarían sistemáticamente la función
neural de forma intensa. La ingesta de nutrientes habituales, como aminoácidos, que sirven también como neurotransmisores o sus
precursores, o la liberación de hormonas periféricas, causarían estragos en la función cerebral.

Estas situaciones catastróficas se previenen por la existencia de una barrera hematoencefálica que crea un medio homeostático
aislado para el cerebro y la médula espinal. Esta barrera está formada por uniones oclusivas entre las células endoteliales de los
capilares en los lechos vasculares cerebrales, que restringen el paso de moléculas solubles 2–17. Las células endoteliales tapizan la luz
de los vasos y están rodeadas por una lámina basal continua. El espacio potencial alrededor de los capilares está ocupado por pericitos
que rodean la pared de los vasos; estas células intervienen en la secreción de proteínas que contribuyen a formar la membrana basal.
Como los pies terminales (prolongación terminal) de los astrocitos perivasculares se intercalan entre los pericitos y contactan con la
lámina basal, se cree que intervienen en la formación y mantenimiento de las uniones oclusivas entre las células endoteliales
cerebrales 2–18. Por el contrario, los pequeños espacios localizados entre las células endoteliales en la circulación general permiten
que solutos de la sangre pasen a los tejidos circundantes.

2–17
Microfotografía electrónica de un capilar que forma parte de la barrera hematoencefálica.A diferencia de los tejidos periféricos, en el
que pequeños huecos (fenestraciones) entre las células endoteliales de las paredes de los capilares permiten que pequeñas sustancias
pasen libremente, en el SNC las células endoteliales forman uniones oclusivas sin que existan fenestraciones, lo que impide la difusión
pasiva. Estas uniones oclusivas, junto con los pericitos (P), la membrana basal asociada y los pies de los astrocitos (A), constituyen la
barrera hematoencefálica. La pared exterior del capilar está marcada por flechas. L, luz. (Reproducido con autorización de Zigmond MJ,
Bloom FE, Landis SC, et al., eds. Fundamental Neuroscience. New York: Academic Press; 1999.)

2–18
Representación esquemática de los pericitos circundantes (cubriendo alrededor del 20 al 30% de la superficie del capilar) y de los
astrocitos y pies sobre las células endoteliales de los capilares cerebrales, que inducen y mantienen la barrera hematoencefálica. Por el
contrario, las células endoteliales de los capilares periféricos no forman una barrera compacta porque carecen de los impulsos de
entrada específicos de estas células cerebrales. Véase el texto para más detalles. (Reproducido con autorización de Miller G: Drug
targeting. Breaking down barriers, Science. 2002;297(5584):1116–1118. Ilustración de C. Slayden. © 2002 AAAS.)

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2–19
Ilustraciones esquemáticas de la barrera hematoencefálica. A. Se describe la barrera hematoencefálica que se muestra en2–17 y se
esquematiza en 2–18. B. Izquierda, un fármaco hidrófilo que no puede atravesar la barrera hematoencefálica. Derecha, el fármaco es
convertido a un hipotético profármaco después de acoplarse a una molécula lipofílica de gran tamaño. El profármaco resultante es
capaz de atravesar la barrera hematoencefálica; una vez que entra en el cerebro es escindido y libera fármaco libre. C. Uso hipotético
del receptor de transferrina (TfR) para transportar un fármaco al SNC. Los complejos Fe-transferrina (Fe–Tf) se unen al TfR. Un
anticuerpo (Ac) anti-TfR al que se fusiona un fármaco peptídico, también se une al receptor. El complejo completo Fe–Tf–TfR–Ab–
fármaco se interna en la célula endotelial, es transportado a través de la célula y se incorpora en la membrana celular opuesta, donde
se libera al líquido intersticial Fe-Tf y Ac-fármaco. El fármaco libre es posteriormente escindido del complejo Ac-fármaco.

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Sólo las moléculas muy lipofílicas pueden difundir pasivamente a través de las membranas de las células vasculares para entrar en el
cerebro; de este modo, cualquier fármaco administrado por vía periférica que tenga como diana el SNC debe ser relativamente
lipofílico. Por el contrario, las moléculas hidrófilas generalmente son excluidas del cerebro; únicamente las moléculas solubles en agua
que son reconocidas por los procesos de transporte dependientes del ATP, como la glucosa, aminoácidos y nucleósidos, pueden entrar
en el SNC. Algunas otras sustancias consiguen acceder al cerebro por medio de procesos mediados por receptores (p. ej., hierro-
transferrina, insulina y lipoproteínas; 2–7, 2–19). Muchas otras sustancias (p. ej., la leptina) parecen penetrar en el cerebro, aunque los
mecanismos subyacentes se conocen poco.

2–7 Superando la barrera hematoencefálica

Aunque la barrera hematoencefálica proporciona una protección esencial al cerebro, también impide la llegada de fármacos para el
tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos. Muchas pequeñas moléculas con una posible actividad biológica útil son hidrófilas y, por
tanto, incapaces de atravesar la barrera. Además, muchos de los mensajeros intercelulares cerebrales son neuropéptidos o proteínas
relativamente grandes como los factores neurotróficos. Estas sustancias, así como sus análogos estructurales, quedan excluidas casi
por completo del SNC por la barrera hematoencefálica. En consecuencia, una importante área de investigación se ha dirigido a diseñar
nuevas formas de atravesar la barrera hematoencefálica para llevar fármacos al cerebro.

Los métodos invasores son quizás los más directos. La introducción de una derivación en el líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante un
catéter intratecal o intracerebroventricular, permite administrar la mayor parte de los fármacos al SNC. Estas derivaciones pueden
introducirse por medio de un procedimiento quirúrgico relativamente benigno y se utilizan habitualmente como tratamiento de la
hidrocefalia (presión excesiva del LCR) para dirigir el flujo de LCR hacia la cavidad abdominal. En los últimos años, se han iniciado los
primeros ensayos clínicos para introducir genes que codifican una proteína de interés directamente en un área cerebral por medio de
vectores víricos. Esta transferencia de genes mediada por virus (una forma de terapia génica) continúa siendo experimental pero algún
día podría convertirse en un nuevo método para corregir anomalías relacionadas con enfermedades cerebrales.

Otro enfoque general de atravesar la barrera hematoencefálica es administrar un fármaco que rompa temporalmente la barrera; por
ejemplo, las propiedades osmóticas del manitol son capaces de separar las uniones oclusivas de las células endoteliales. Esta rotura de
la barrera va seguida de la administración periférica de un fármaco, que sería capaz de atravesar la barrera alterada. Sin embargo,
sustancias como el manitol tienen un efecto transitorio; las uniones oclusivas que ayudan a formar la barrera se restauran
habitualmente en varias horas. Recientemente ha sido posible abrir temporalmente la barrera hematoencefálica con agentes
selectivos que abren las uniones oclusivas,cereport, que activa los receptores de la bradiquinina β2 (la bradiquinina es un péptido que
tiene funciones de transmisor en el cerebro y en la periferia (véase Capítulo 7.)

También se puede administrar un fármaco al cerebro cuando se asocia con un medio muy lipofílico; este acoplamiento permite que el
fármaco atraviese pasivamente la barrera hematoencefálica. Después de llegar al cerebro el medio lipofílico es dividido, liberando el
fármaco libre. Este concepto profármaco (véase 2–19) es atractivo y conceptualmente muy simple, pero hasta la fecha no ha tenido
mucho éxito. Un método relacionado es el de acoplar el fármaco, ya sea de forma covalente o no covalente, con nanopartículas,
compuestas por polímeros sintéticos o naturales. Estas nanopartículas, administradas por vía sistémica, pueden entrar en el cerebro
de forma pasiva o a través de un proceso de transporte activo. La entrega de fármacos al SNC mediante el uso de nanopartículas
constituye un área de intensa investigación.

Otra estrategia para atravesar la barrera hematoencefálica utiliza diferentes procesos mediados por receptores que en condiciones
normales transportan sustancias necesarias dentro o fuera del SNC. Entre ellas, el proceso mejor comprendido es aquel en el que
interviene el receptor de la transferrina, que se localiza en la superficie luminal de las células endoteliales de los capilares y se une a
complejos de transferrina-Fe (véase 2–19). El complejo receptor de transferrina-transferrina-Fe penetra en las células endoteliales y es
transportado al lado opuesto, o basal, de la célula, donde se incorpora a la membrana celular. Cuando alcanza el lado intersticial de la
pared capilar, el complejo ransferrina-Fe es libre para difundir hacia el líquido extracelular cerebral. Los investigadores están
intentando actualmente elaborar anticuerpos que se unan al receptor de la transferrina de un modo que no altere la capacidad del
receptor para unir el complejo transferrina-Fe. Los neuropéptidos y las proteínas de gran tamaño, como los factores neurotróficos o,
incluso, los anticuerpos, podrían entonces unirse a los anticuerpos anti receptor de transferrina. Hay datos que sugieren que el
complejo entero (transferrina- Fe-receptor de transferrina-anticuerpo-neuropéptido) puede ser transportado con éxito a través de la
pared capilar.
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Algunas áreas del cerebro que rodean a los ventrículos cerebrales (los órganos circunventriculares), como el área postrema del bulbo
raquídeo y algunas regiones del hipotálamo carecen de barrera hematoencefálica. Estas regiones cuentan con capilares fenestrados
que permiten a los péptidos, moléculas hidrófilas y otros solutos entrar en el cerebro. En estas regiones periventriculares, el cerebro es
capaz de analizar la circulación general, detectar hormonas circulantes y citocinas y, posteriormente, dirigir respuestas adaptativas a
estas señales. El área postrema, por ejemplo, contiene quimiorreceptores que desencadenan el vómito en respuesta a tóxicos
circulantes.

Además del impedimento físico que supone la barrera hematoencefálica, en el SNC existen bombas transmembrana que transportan
rápidamente fármacos fuera del SNC, incluso si el fármaco ha atravesado la barrera hematoencefálica. Una de estas familias de
bombas, las glicoproteínas-P, fueron investigadas inicialmente como una causa de resistencia a los quimioterápicos para el cáncer; las
glicoproteínas-P se expresan en células en la barrera hematoencefálica.

Como la barrera hematoencefálica excluye del SNC todas las sustancias excepto las de pequeño tamaño muy lipofílicas, muchos
fármacos potenciales no pueden utilizarse con éxito. En este sentido, la investigación en neurofarmacología continúa intentando
desarrollar estrategias para atravesar la barrera hematoencefálica y mejorar la llegada de fármacos (véase 2–7). Cada vez se estudian
más fármacos para ver si son sustratos para las bombas de glicoproteínas P y por ello con pocas probabilidades de alcanzar
concentraciones terapéuticas en las neuronas. También se hacen intentos de generar inhibidores de las glicoproteínas-P como medio
de potenciar las acciones en el SNC de ciertos fármacos. Por ejemplo, algunos bloqueantes de canales de Ca2+ de tipo L inhiben las
glicoproteínas P. El uso de estos fármacos podría resultar beneficioso si se diseñara una estrategia para aumentar las concentraciones
cerebrales de un fármaco, pero podría producirse toxicidad si el paciente toma de forma inadvertida un fármaco que entre en el SNC a
dosis normales y que habitualmente es retirado del SNC por las glicoproteínas-P.

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