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IMUNOLOGIA 9

IMUNIDADE CELULAR E HUMORAL

Tipos de resposta imune adquirida

 Humoral
o Ac produzidos por Linfócitos B - Defesa extra-celular
 Celular
o Diversas células e moléculas - Defesa intra-celular

Imunidade celular: Anticorpos não têm acesso a microrganismos que vivem e se dividem
dentro de células infectadas. Defesa contra tais microrganismos é chamada imunidade celular
mediada por linfócitos T.

 Linfócitos T: Ativam fagócitos para destruir microrganismos Citotóxico matam células


que estão abrigando micróbios infecciosos no citoplasma.
 Células T: re-circulação constante
Proliferação e diferenciação
Primeiro encontro: MHC (Complexo Maior de Histocompatibilidade)
 Células apresentadoras de antígenos (CAAS – APCS)

Imunidade celular: Liderada por linfócitos T, com papel secundário de anticorpos.

Reconhecimento antigênico:

 CAAs: Células dendríticas, macrófagos e linfócitos B.


 Apresentação MHC: Peptídeo
 MHC Classe I: Antígenos citoplasmáticos para CD8
 MHC Classe II: Antígenos de fagocitose para CD4.

MHC – Complexo principal de Histocompatibilidade (Major Hystocompatibility Complex):

Importância: Participam da atividação da Imunidade Celular


Apresentação dos antígenos peptídicos aos linfócitos T

MHC: importância

Restrição dos linfócitos T

Os receptores dos lintócitos T só recochecem estruturas semelhantes


ao MHC - Proteínas de membrana que exibem peptídeos ligados de
forma estável sobre a superfície das células
Complexo peptídeo do MHC:

Estrutura e função do MHC:

As moléculas do MHC são proteínas de membrana nas APC que apresentam antígenos
peptídicos para o reconhecimento pelos linfócitos T.

O MHC foi descoberto como o locus genético, que é o principal determinante da aceitação ou
rejeição de enxertos de tecido trocados entre indivíduos (tecido, ou histo, compatibilidade).
Em outras palavras, os indivíduos idênticos em seu locus do MHC (animais de mesma linhagem
e gêmeos idênticos) irão aceitar enxertos um do outro, e indivíduos que diferem em seus loci
do MHC rejeitarão tais enxertos.

Os genes que compõem o locus do MHC são encontrados em todos os mamíferos e inclui
genes que codificam as moléculas de MHC e outras proteínas.

As proteínas do MHC humano são chamadas de antígenos leucocitários humanos (HLA; do


inglês, human leukocyte antigens), porque foram descobertas como antígenos de leucócitos
que podem ser identificados com anticorpos específicos.

Em todos os mamíferos, o locus do MHC contém dois conjuntos de genes altamente


polimórficos, chamados de genes do MHC de classe I e classe II. (O polimorfismo refere-se à
presença de muitas variantes desses genes na população.)

Tais genes codificam as moléculas do MHC de classe I e classe II que apresentam os peptídeos
para as células T. Além dos genes polimórficos, o locus do MHC contém muitos genes não
polimórficos, alguns dos quais codificam proteínas envolvidas na apresentação dos antígenos.
Os genes de MHC em humanos:

1- HLA: Antígeno Leucocitário Humano

2- MHC classe I

3- MHC classe II
Exemplos de reconhecimento:

 Vírus: Peptídeos citoplasmáticos apresentados às células CD8= citotoxicidade.


 Micobactérias: fagocitadas pelos macrófagos.
– Apresentadas a CD4 + ativação microbicida dos macrófagos

Macrófagos:
Repouso: pouco MHC
Ingestão de microrganismos: ativa MHC e B7
Microrganismos: adjuvantes
Distinção de Ags patógenos e não patógenos = proteínas microbianas

Células dendríticas:
Maduras: Linfonodos
Imaturas: tecidos (Langherans)
Imaturas: Fagocitose e macropinocitose
Maduras: Expressam MHC e B7
Estímulo para migrar: infecção
Principais antígenos: virais

A formação dos efetores:

Sinal co-estimulante:moléculas B7

CAAs: tecido periférico para linfonodos

Linfócitos T encontram Ag e param de migrar.

Ativação: TCR+ B7 da mesma CAA.

TCR sem B7 = anergia


Propriedades gerais do MHC:

Proteínas de MHC são ligadas a membrana celular;

O reconhecimento pelo MHC requer contato células


a célula;

MHC classe I: Expresso em todas as células


nucleadas - Associam peptideos ao citosol -
Reconhecimento pelos LT citotóxicos (CD8)

MHC Classe II: Expressos nas Células


apresentadoras de antígenos (Células
dendríticas, macrófagos e linfócitos B)
associam-se aos peptídeos de vesículas -
reconhecimento pelos LT auxiliares CD4
Classes de células T:

 Linfócitos T Citotóxicos (CD8): Matam células-alvo que apresentam fragmentos


antigênicos de patógenos citoplasmáticos, primordialmente vírus, ligados a MHC de
Classe I na superfície celular.
 Linfócitos T auxiliares – Th1(CD4): Ativam os macrófagos a destruírem microrganismos
intracelulares, podem ativar linfócitos B a produzirem opsoninas. Reconhecem
fragmentos antigênicos degradados por fagocitose, apresentados na superfície celular
por molécular MHC classe classe II.
 Linfócitos T auxiliares – Th2 (CD4): Levam linfócitos B a diferenciar-se em plasmócito e
produzir IgM, iniciando a resposta imune humoral. - O antígeno pode ser apresentado
da mesma maneira que Th1 ou pelo próprio linfócito B, funcionando como CAA.

Moléculas produzidas pelo linfócitos T ativados:

 Citotóxicas: Liberadas pelos CD8 citotóxicos. Penetram a parede celular e levam a


célula-alvo à morte por apoptose.
o São armazenadas nos grânulos de CD8
o As proteínas citotóxicas dividem-se em duas classes:
 Perforina: abre os poros da membrana celular;
 Granzimas: responsáveis pela APOPTOSE, graças à ativação das
nucleases endógenas, que clivam o DNA celular
o Principal ação de Th1 ativadas: indução de mecanismos microbianos nos
macrófagos.
o Muitos microorganismos vivem nos macrófagos e outros são fagocitados do
meio extracelular.
 Citocinas: Ligam – se a receptores específicos nas células-alvo. - São os principais
mediadores de linfócitos CD4 ativados.
o Formam um grupo de pequenas proteínas solúveis, com múltiplas atividades
em diferentes tipos celulares.
o Seus efeitos podem se dar nos linfócitos T e B, nos macrófagos, nas células da
hematopoiese e em qualquer célula somática.
o Exemplos
 Interleucina 2: Produzida pelo Th1 e CD8, estimulam o crescimento de
linfócitos T e B.
 Interferon γ (IFN-γ): Produzida por Th1, faz ativação de macrófagos,
aumenta a expressão de MHC classe I e II nos macrófagos, inibe
crescimento das células th2 efeito anti-viral em células somáticas.
 Interleucina 4: Produzida pelos Th2, ativa linfócitos B.

Resumindo:

 MHC Classe I: Os genes de MHC Classe I codificam proteínas expressas na superfície de


todas as células nuceladas; maior função é apresentação de peptideos antigênicos a
linfócitos T CD8 (Citoróxico);
 MHC Classe II: Codificam as proteínas expressas em APC’S. Maior função é
apresentação de peptideos antigênicos a linfócitos T CD4 (auxiliar);
 MHC Classe III: Codificam para várias proteínas com funções diferentes no sistema
imune, inclui componentes do sistema do complemento e as moléculas envolvidas na
inflamação.
HLA e doenças (associação):

Rejeição do enxerto e tipagem do tecido:

O transplante de órgãos envolve a substituição de um órgão lesionado ou doente, como o


coração, fígado, rim, pulmões ou pâncreas, por um órgão doado por outro indivíduo.
Normalmente, o sistema imune reconhece as proteínas do órgão transplantado como
estranhas e elabora respostas imunes tanto celular quanto humoral contra elas. Este
fenômeno é conhecido como rejeição do enxerto.

O sucesso de um transplante de órgão ou tecido depende da histocompatibilidade, ou seja, da


compatibilidade tecidual entre o doador e o receptor. Quanto mais semelhantes forem os
antígenos do MHC, maior é a histocompatibilidade e, portanto, maior é a probabilidade de que
o transplante não seja rejeitado. A tipagem de tecidos (teste de histocompatibilidade) é feita
antes de qualquer transplante de órgão. Quanto maior a combinação entre as proteínas do
complexo principal de histocompatibilidade do doador e do receptor, mais fraca é a resposta
de rejeição do enxerto.

Para reduzir o risco de rejeição do enxerto, receptores de órgãos transplantados recebem


fármacos imunossupressores. Um destes fármacos é a ciclosporina, derivada de um fungo, que
inibe a secreção de interleucina-2 pelos linfócitos T auxiliares, mas tem apenas um efeito
mínimo sobre os linfócitos B. Assim, o risco de rejeição diminui enquanto a resistência a
algumas doenças é mantida.

Imunidade humoral:

 Proteínas (anticorpos) produzidas por linfócitos B.


 Secretados na circulação e mucosas
 Neutralizam e eliminam micróbios e toxinas microbianas no sangue e no lumen de
órgãos mucosos.
 Funções dos anticorpos - Impedir que micróbios presentes na mucosa ganhem acesso
para colonizar células e tecidos. Previnem infecções de se estabelecer.

Anticorpos na defesa:

Após sua ativação, o linfócito B faz a seleção clonal e passa a secretar anticorpos antígeno-
específicos que podem:

 NEUTRALIZAR: Patógenos (vírus), impedindo a sua passagem de célula à célula ou


neutralizar toxinas.
 OPSONIZAR: bactérias, levando a um incremento de fagocitose, visto que os fagócitos
tem receptores para Fc.
 ATIVAR O COMPLEMENTO: que incrementa a opsonização, aumenta o número de
fagócitos no local de infecção (quimiotaxia) e, eventualmente, lisa a bactéria através
do MAC (Complexo de Ataque a Membrana).
 INICIAR A CITOTOXICIDADE MEDIADA POR ANTICORPOS: como no caso dos eosinófilos,
estimulados pela IgE na defesa contra helmintos e na destruição de células marcadas
pela IgG pelas células NK.

Neutralização:

Opsonização:
Ativação do sistema complemento:
REGULAÇÃO DA RESPOSTA NO INDIVÍDUO

 Idade
 Fatores neurológicos e endócrinos: hormônios esteróides (corticosteróides);
hormônios sexuais.
 Estado nutricional
 Expressão de moléculas do MHC.
 Efeitos das citocinas
 Efeitos do antígeno; dose, via de exposição, natureza e forma do antígeno e tempo de
contato.
 Regulação por anticorpos: retroalimentação.