Bases Fondamentales en Pharmacologie

Bases fondamentales en pharmacologie
Sciences du médicament
Chez le même éditeur
Atlas d'anatomie humaine, par F. Netter. 2011, 5e édition.

Dictionnaire médical, par J. Quevauvilliers. 2009, 6e édition.
Gray's Anatomie pour les étudiants, par R.L. Drake et coll. 2010, 2e édition.
Les bases de l'immunologie fondamentale et clinique, par A.K. Abbas, A.H. Lichtman. 2008, 3e édition.
Lexique médical anglais-français/français-anglais, par D. Duizabo. 2009, 8e édition.
Sémiologie clinique, par J. Bariéty, L. Carpon, G. Grateau. 2009, 8e édition.
Conseils à l'officine, par J.-P. Belon. Abrégés de pharmacie. 2009, 7e édition.
Vademecum des urgences et des premiers soins à l'officine, par J.-P. Belon, P. Rayet, F. Gimenez, P. Wierre. 2000.
Dans la même collection

Pathologies et thérapeutiques commentées. Enseignements spécifiques, intégrés et formation d'application,
par J.-P. Belon, S. Faure, F. Pillon. 2012.
Du mécanisme d'action des médicaments à la thérapeutique, par S. Faure, N. Etienne-Seloum. À paraître en 2014.
Les cours de L2-M2 Pharma
Collection dirigée par Jean-Paul Belon, professeur de pharmacologie,
responsable de l'enseignement de pharmacie clinique à l'UFR de pharmacie
de l'université de Bourgogne, praticien au CHRU de Dijon.
Bases fondamentales
en pharmacologie
Sciences du médicament
Sébastien Faure
Nicolas Clère
Mathieu Guerriaud
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DANGER ment dans le domaine universitaire, le développement massif du «photo-copillage». Cette pratique qui s'est
généralisée, notamment dans les établissements d'enseignement, provoque une baisse brutale des achats de
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ISBN : 978-2-294-71957-8
ISBN e-book : 978-2-294-72449-7
Elsevier Masson SAS, 62, rue Camille-Desmoulins, 92442 Issy-les-Moulineaux cedex

www.elsevier-masson.fr
Les auteurs
Sébastien Faure, pharmacien, maître de conférences en Mathieu Guerriaud, pharmacien, doctorant d'université,
pharmacologie à l'UFR des sciences pharmaceutiques chargé de cours en formation initiale et continue pour les
ingénierie de la santé à l'université d'Angers. professionnels de santé à l'UFR des sciences pharmaceu-
Nicolas Clère, pharmacien, maître de conférences en phar- tiques de l'université de Bourgogne.
macologie à l'UFR des sciences pharmaceutiques et ingé-
nierie de la santé à l'université d'Angers.
V
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Préface
C'est toujours un réel plaisir que de voir naître un nou- accidents de parcours, parfois graves et lourds de consé-
veau livre de pharmacologie dans un monde où Internet quences, rencontrés par nos prédécesseurs. La connais-
met à la disposition de tous des myriades d'informations sance de ces accidents aidera les futurs acteurs du médi-
où se côtoient le meilleur comme le pire. Le «papier» doit cament à en tirer des leçons et à ne pas retomber dans les
survivre et il est certain que des ouvrages tels que celui-ci, mêmes écueils.
œuvre de spécialistes, y contribuera efficacement en four- Les auteurs ont également pris soin d'exposer les pré-
nissant aux lecteurs des informations de qualité. requis et les objectifs aidant ainsi le lecteur à identifier les
Cet ouvrage n'est pas un ouvrage de plus dans notre dis- points essentiels à garder à l'esprit.
cipline. Il s'en distingue par la place faite à l'histoire, per- Enfin, sa rédaction en français en fera un ouvrage que
mettant au lecteur de comprendre où la thérapeutique l'étudiant, comme le diplômé, n'hésitera pas à consulter
moderne prend ses racines ainsi que de découvrir les pour le plus grand profit des patients.
Michel Plotkine,
Professeur de Pharmacologie
à l'Université Paris Descartes.
VII
Avant-propos
Le pharmacien est un praticien de santé spécialiste des compréhension des mécanismes d'action des médicaments
médicaments et des autres produits de santé. Pour obtenir et en toute logique celle du choix de la thérapeutique
cette compétence professionnelle, la formation universi- médicamenteuse afférente à une pathologie. Ils s'articulent
taire doit conduire l'étudiant à acquérir des connaissances encore harmonieusement avec les données apportées par
approfondies dans certaines disciplines, notamment en les autres sciences fondamentales et appliquées, comme
pharmacologie – sciences du médicament. par exemple la physiologie et la biologie moléculaire.
La réforme des études pharmaceutiques est fondée sur Le contenu pédagogique de l'ouvrage Bases fondamentales
l'acquisition de compétences. Celles-ci, particulièrement en pharmacologie contribuera avec certitude à la formation
requises pour le bon usage des médicaments, s'appuient professionnelle de l'étudiant quelle que soit son orienta-
pour une grande part sur la connaissance des éléments tion (officinale, hospitalière, industrielle, etc.), par l'acqui-
moléculaires et cinétiques de la pharmacologie. En effet, ces sition des connaissances fondamentales en science du
éléments permettent à l'étudiant d'aborder avec aisance la médicament.
Jean-Paul Belon
Président de la sous-commission de pharmacie à la Commission
de Pédagogie Nationale des Études de Santé (CPNES)
IX
Compléments en ligne
Des compléments numériques sont associés à cet ouvrage. Pour accéder à ces compléments, connectez-vous sur
Ils sont indiqués dans le texte par un flashcode accompa- http://www.em-consulte.com/e-complement/471957
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graphies complémentaires.
Abréviations
5FU 5 fluoro-uracile HHV6 Human herpes virus 6
ADME Absorption, distribution, métabolisation, HLA Human leukocyte antigen
excrétion HMG Hydroxyméthyl glutarate
AINS Anti-inflammatoires non stéroïdiens HNF Héparine non fractionnée
AMM Autorisation de mise sur le marché IEC Inhibiteurs de l'enzyme de conversion
ANSM Agence nationale de sécurité du IMAO Inhibiteurs des monoamines oxydases
médicament et des produits de santé INR International normalized ratio
ARA2 Antagoniste des récepteurs à ISRS Inhibiteurs sélectifs de la recapture
l'angiotensine de type II de la sérotonine
ASR Annual Safety Report L-DOPA Lévodopa
ATU Autorisation temporaire d'utilisation MDR Multiple drug resistance
AVK Antivitamine K MRP Multidrug resistance-Related Protein
BCRP Breast cancer resistance protein OMS Organisation mondiale de la Santé
CHMP Committee for Medicinal Products PAL Phosphatase alcaline
for Human Use PDE5 Phosphodiestérase de type 5
CHO Chinese hamster ovary PEM Prescription event monitoring
CMV Cytomégalovirus PGR Plan de gestion de risques
Cox1 Cyclo-oxygénase de type 1 PSMF Pharmacovigilance system master file
CPP Comité de protection des personnes PTU Propylthiouracile
CRPV Centre régional de pharmacovigilance QPPV Qualified Person Responsible for
CSP Code de la Santé Publique PharmacoVigilance
CYP Cytochrome P450 RCP Résumé des caractéristiques du produit
DES Diéthylstilbestrol RTU Recommandations temporaires d'utilisation
DGS Direction générale de la santé SIDA Syndrome de l'immunodéficience
DHEA Déhydroépiandrostérone acquise
DRESS Drug Reaction with Eosinophilia SJS Syndrome de Stevens-Johnson
and Systemic Symptoms SNP Single-nucleotide polymorphism
DSUR Development Safety Update Report SUSAR Suspected unexpected serious adverse
EBV Ebstein-Bar virus reaction
ECG Électrocardiogramme THS Traitement hormonal substitutif
EIG Effet indésirable grave TPMT Thiopurine méthyltransférase
EMA European Medicines Agency UGT UDP-glycosyltransférase
ESB Céphalopathie spongiforme bovine VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
FDA Food and Drug Administration VIH Virus de l'immunodéficience humaine
HBPM Héparine de bas poids moléculaire
XI
Table des matières
Introduction générale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Intérêt pharmacologique et industriel : notion

de bioéquivalence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55
Modalités pratiques indispensables . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59
Partie I Intérêt du suivi thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59
Devenir du médicament dans l'organisme :
les approches pharmacocinétiques . . . . . . . . 3
Partie II
1 Préambule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 L'étude des effets du médicament
2 La phase d'absorption des médicaments . . . . . . 9 dans l'organisme : approches
Absorption médiate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10 de pharmacodynamie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
Modèles expérimentaux d'étude de l'absorption . . . . . . . . . . . .17
3 La phase de distribution des médicaments . . . . 23 7 Préambule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
Distribution dans les compartiments sanguins . . . . . . . . . . . . . . .24 8 Les types d'interactions cible-médicament. . . . . 67
Diffusion tissulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25 Les associations de médicaments :
Passage de barrières biologiques spécifiques. . . . . . . . . . . . . . . . . .26 effets synergiques et antagonistes
Modèles expérimentaux d'étude de la distribution . . . . . . . . . .27 Effets pharmacodynamiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .68
Quantification de la liaison au récepteur. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .70
4 La phase de métabolisme
Expériences de saturation : la représentation
des médicaments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
de Scatchard . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .72
Généralités . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32
Expériences de saturation :
Réactions de fonctionnalisation ou de phase I . . . . . . . . . . . . . . .33 la représentation de Hill . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
Réactions de conjugaison ou de phase II. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .36 Expériences de compétition : la méthode
Multiplicité des métabolismes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37 de déplacement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73
Associations médicamenteuses et le métabolisme . . . . . . . . . .38 Approche expérimentale
Modèles expérimentaux d'étude du métabolisme. . . . . . . . . . .39 de la réponse fonctionnelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .74
5 La phase d'excrétion des médicaments . . . . . . . 43 9 Modèles expérimentaux d'étude
Excrétion rénale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .44 de pharmacodynamie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
Excrétion digestive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .46 Modèles cellulaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .82
Autres voies d'excrétion. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .46 Modèles animaux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .82
Modèles expérimentaux d'étude de l'excrétion . . . . . . . . . . . . . .46 Modèle de xénogreffes de tumeurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .82
Modèles d'obésité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .82
6 Les caractéristiques pharmacocinétiques Modèle de pathologies cardiovasculaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .82
des médicaments après administration par voies
Modèle de diabète . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83
intravasculaires et extravasculaires . . . . . . . . . 49
Constante de vitesse k . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .50 10 Les principales cibles des médicaments :
Dose unique intraveineuse (IV). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .50 mécanismes d'action du médicament
Conséquences pour l'emploi des médicaments. . . . . . . . . . . . . .53 de l'échelle moléculaire à l'échelle
Détermination de la demi-vie à partir de l'aire tissulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
sous la courbe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53 Cibles moléculaires membranaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .86
Principe général de la méthode des résidus. . . . . . . . . . . . . . . . . . .54 Cibles moléculaires cytosoliques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
XIII
Table des matières
11 Classification des médicaments en fonction 15 Pharmacovigilance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191

de leurs mécanismes d'action . . . . . . . . . . . . . 115 Histoire de la pharmacovigilance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192
Caractéristiques des neurotransmetteurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116 Structure et fonctionnement
Transmission cholinergique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 de la pharmacovigilance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193
Transmissions monoaminergiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 Principes de pharmacovigilance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 196
Transmissions acidoaminergiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128 Autres vigilances . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204
Transmissions peptidergiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
16 Pharmacogénétique
Partie III et pharmacogénomique . . . . . . . . . . . . . . . . . 205
Définitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206
Application à l'étude des effets Génétique et médicament . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207
du médicament chez l'homme . . . . . . . . . . . . . . 139
12 Préambule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141 17 Corrigé des entraînements . . . . . . . . . . . . . . . . . 211
Histoire du médicament . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142 Entraînement 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212
Définition du médicament . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152 Entraînement 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212
Autorisations de mises sur le marché (AMM). . . . . . . . . . . . . . 154 Entraînement 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212
Entraînement 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213
13 Essais cliniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 Entraînement 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213
Histoire des recherches sur l'humain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160 Entraînement 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213
Réglementation d'un essai clinique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163 Entraînement 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214
Organisation d'un essai clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165 Entraînement 10. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214
Vigilance des essais cliniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167 Entraînement 11. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
14 Événements indésirables liés Entraînement 12. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216
aux médicaments : effets indésirables Entraînement 13. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216
et interactions médicamenteuses . . . . . . . . . . 171 Entraînement 14. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216
Effets indésirables. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172 Entraînement 15. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217
Principaux effets indésirables à connaître : Entraînement 16. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217
impacts cliniques et biologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
Bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219
Interaction médicamenteuse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182
Les autres notions importantes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188 Index. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225
XIV
Introduction générale
Les différents domaines
de la pharmacologie

Introduction générale
La pharmacologie peut être définie comme la science qui tLa pharmacocinétique s'intéresse à l'ensemble des réac-
étudie les interactions entre toute substance sur tout sys- tions que l'organisme fait subir au médicament après son
tème biologique dans le but d'applications thérapeutiques administration ; elle correspond ainsi à l'étude du devenir
ou d'une meilleure compréhension de la physiologie normale biologique du médicament dans l'organisme vivant. C'est
ou pathologique. La pharmacologie s'intéresse donc à l'en- ainsi que la pharmacocinétique définit une relation quanti-
semble des substances chimiques naturelles ou synthétiques tative entre la dose administrée et la concentration sanguine.
capables d'induire une réponse biologique. La principale tLa pharmacodynamie étudie quant à elle l'action que
différence entre une molécule dotée d'une activité théra- le médicament fait subir à l'organisme au niveau d'une
peutique (médicament) et une substance toxique (poison) cible (organe, cellule, récepteur pharmacologique…). Elle
réside dans leur dose. C'est ainsi que le plus banal des médi- implique donc la relation quantitative entre la dose admi-
caments comme le paracétamol peut, à fortes doses, générer nistrée et l'effet produit.
une toxicité hépatique pouvant être fatale et qu'à l'inverse, de Il existe une relation étroite entre pharmacocinétique et
puissants venins ont permis d'identifier des molécules à usage pharmacodynamie (PK-PD) dont l'objectif ultime est de
thérapeutique telles que l'hirudine anticoagulante chez la déterminer les modalités d'administration du médicament
sangsue, l'éxénatide antidiabétique issue du monstre de Gila, chez le sujet traité (voies, doses, intervalles…).
le captopril antihypertenseur grâce à la vipère fer de lance ou La pharmacologie préclinique se pratique sur des
encore des antalgiques provenant d'escargots venimeux. De modèles physiologiques ou pathologiques animaux alors que
même, des dérivés de curares qu'employaient par le passé les la pharmacologie clinique est réalisée chez l'homme. Cette
Indiens d'Amérique du Sud pour empoisonner leurs flèches dernière correspond au dernier stade de l'étude des effets
sont aujourd'hui utilisés en anesthésiologie moderne. d'un médicament. La pharmacodynamie comme la pharma-
La pharmacologie comporte une notion de double inter- cocinétique font appel à des études précliniques et cliniques.
action réciproque entre médicament et organisme :
2
Partie I
Devenir du médicament dans
l'organisme : les approches
pharmacocinétiques
Sébastien Faure, Nicolas Clère
P L A N D E L A PA R T I E
Préambule 5
La phase d’absorption des médicaments 9
La phase de distribution des médicaments 23
La phase de métabolisme des médicaments 31
La phase d’excrétion des médicaments 43
Les caractéristiques pharmacocinétiques
des médicaments après administration par voies
intravasculaires et extravasculaires 49
Chapitre 1
Préambule

I. Devenir du médicament dans l'organisme : les approches pharmacocinétiques
La pharmacocinétique, définie comme le devenir bio- Le passage au travers des membranes peut suivre plu-
logique d'un médicament dans l'organisme dans lequel il sieurs modalités (figure 1.3) :
est administré, révèle deux aspects de la discipline : • diffusion passive, à travers les lipides pour les molécules
• un aspect qualitatif consistant à décrire les processus relativement lipophiles ;
physiologiques impliqués dans le devenir des médicaments • passage par un canal aqueux, pour les molécules de
dans l'organisme ; petite taille, dont le rôle est relativement limité pour les
• un aspect quantitatif s'intéressant à la relation existant médicaments ;
entre la dose administrée et la concentration plasmatique
obtenue par l'intermédiaire de paramètres pharmacociné-
ABSORPTION
tiques calculés caractéristiques de chaque molécule pour
un patient donné. SITES ZONES DE
D’ACTION STOCKAGE
L'aspect qualitatif de la pharmacocinétique (figure 1.1) Liquides
distingue les phases d'entrée du médicament dans l'orga- circulants
nisme (libération, absorption et distribution) et les phases

Molécule libre
de sortie permettant l'élimination (métabolisme, excré-
tion). L'ensemble est classiquement résumé par l'acronyme Métabolites Molécule liée
L-ADME.
Les étapes A, D, M et E coexistent dans le temps. En effet, BIOTRANS-
une partie du médicament peut commencer à être méta- FORMATIONS EXCRÉTION
bolisée alors que l'ensemble n'a pas encore été totalement Figure 1.1
absorbé. De plus, les quatre étapes ne sont pas obligatoire- Devenir d'un principe actif dans l'organisme
ment toutes impliquées pour un médicament donné (par
exemple, une molécule peut ne pas subir de métabolisme
et être éliminée sous forme inchangée).
• Passage transcellulaire
L'étape de libération concerne les formes galé-
niques solides ou protégées, on parle aussi de phase
biopharmaceutique.
Les étapes A, D, M et E requièrent toutes le franchisse- • Passage paracellulaire
ment de barrières physiologiques :
• passage de la molécule d'un site de l'organisme à un
autre ; Figure 1.2
• transfert à travers les membranes biologiques. Les modalités de passage des molécules à travers les barrières
Les membranes cellulaires sont composées d'une biologiques
bicouche de phospholipides tels que glycérophospho-
lipides, sphingolipides (sphingomyélines, cérébrosides, molécules
gangliosides) ou du cholestérol (60 %) dans laquelle sont non polaires
DIFFUSION PASSIVE
liposolubles
enchâssées des protéines (40 %) pouvant être des transpor- hydrophobes
teurs, des récepteurs…
hydrophobes FILTRATION
Les molécules peuvent traverser les barrières biologiques
par différentes voies (figure 1.2) : ATP
• passage transcellulaire, en traversant la membrane, xénobiotiques
TRANSPORT ACTIF
comme cela peut être le cas au niveau de l'endothélium
des capillaires cérébraux ; ADP
• passage paracellulaire, par l'intermédiaire de jonctions ions

cellulaires comme les gap junctions ; glucose TRANSPORT ACTIF SECONDAIRE
(co-transporteur)
• filtre poreux, qui est un phénomène passif permettant acides aminés
petits peptides
le libre passage de molécules à travers les pores de la mem-
membrane bicouche lipidique
brane, retrouvé notamment au niveau de l'épithélium du
glomérule rénal, pour les molécules de poids moléculaire Figure 1.3
inférieur à 60 000 Daltons. Les transports transmembranaires
6
1. Préambule
• transport transmembranaire, par l'intermédiaire de • coefficient de partage huile/eau (reflétant la liposolubi-

transporteurs protéiques, par lesquels les molécules sont lité de la molécule) (Kp) de la membrane :
captées d'un côté de la membrane et relarguées de l'autre. – coefficient de diffusion (D) ;
Le processus le plus fréquent pour le passage des médi- – surface d'échange (S) ;
caments est la diffusion passive. Elle concerne les molécules – épaisseur (E) ;
de poids moléculaire inférieur à 600 Daltons, sous forme : • et du gradient de concentration : C1 – C2 : différence de
• liposoluble (lipophilie déterminée par le coefficient de concentration entre les deux compartiments.
partage Kp huile/eau) ; Ainsi la vitesse peut être déterminée par v = Kp D S
• non ionisée (fonction du pKa de la molécule et pH du (C1 − C2)/E.
milieu) (figure 1.4) ;
• et libre, c'est-à-dire non liée aux protéines plasmatiques
(figure 1.5) ;
Molécules polaires
À noter
Molécules non
Le caractère liposoluble d'une molécule est déter- chargées
miné par son coefficient de partage Kp entre un
Membrane
solvant aqueux (dans lequel vont se dissoudre bicouche lipidique
les molécules polaires) et un solvant organique Figure 1.4
comme hexane (où seront retrouvées plutôt les Modalités de diffusion à travers la membrane plasmique
molécules lipophiles ou apolaires).
A B
La polarité d'une molécule dépend de son état d'ionisa-
[M] [M]
tion. Trois types de molécules peuvent ainsi être distingués :
+
• les molécules toujours ionisées comme les ammoniums [P]
qui ne seront jamais absorbées par diffusion passive ;
• les molécules neutres, non ionisées, comme les solvants
organiques qui pourront facilement traverser la bicouche
lipidique ; [MP]
• les molécules, les plus nombreuses en ce qui concerne Membrane
les médicaments, dont l'ionisation dépend du pH : celles-ci Figure 1.5
pourront traverser la bicouche lipidique à l'état neutre, mais Modalités de diffusion d'un principe actif à travers la membrane
pas à l'état ionisé. Par exemple, un acide faible R‐COOH se plasmique
M : molécule ; P : protéines plasmatiques ; MP : complexe molécule-
dissociera en R‐COO− + H+ lorsque le pH sera supérieur au protéine.
pKa et ne pourra donc plus traverser la bicouche lipidique
(figure 1.6).
90 % R-COOH R-COOH 10 %
Rappel
10 % R-COO- R-COO- 90 %
Le pK d'un acide correspond au pH auquel il est
dissocié à 50 % (en milieu acide).
pH 6 pH 8
La diffusion passive à travers la bicouche lipidique est
un processus suivant la loi de Fick, expliquant la migration Membrane
des molécules dans le sens du gradient de concentration Figure 1.6
(figure 1.7). Ainsi la vitesse de transfert sera fonction de fac- Passage transmembranaire d'une molécule de type acide (R-COOH)
teurs dépendant de la molécule : de pKa = 7 en fonction du pH
7
I. Devenir du médicament dans l'organisme : les approches pharmacocinétiques
C1 C2
ATP Molécule lon

Molécule
Figure 1.7
Figure 1.8
Modalités de diffusion d'un principe actif selon la loi de Fick
C1 : compartiment 1 ; C2 : compartiment 2. Mécanisme d'action des structures moléculaires assurant le
transport transmembranaire de molécules
La diffusion passive est un phénomène non spécifique, sont présents au niveau de très nombreux tissus et peuvent
non saturable, ne nécessitant pas la dépense d'énergie (pas limiter l'entrée ou favoriser l'efflux de molécules médica-
besoin d'ATP) et n'entraînant pas de compétition entre menteuses (P-Gp 170).
molécules. Pour exercer ses effets pharmacologiques, la molécule
À l'inverse, le transport transmembranaire est un pro- médicamenteuse doit rallier ses sites d'action spécifiques
cessus spécifique donc saturable, pour lequel existe une ou cibles depuis son lieu d'administration. La première
compétition entre molécules, indépendant du gradient de étape indispensable à l'action des formes galéniques solides
concentration, pouvant nécessiter un apport d'énergie sous ou protégées est donc la libération du principe actif à par-
forme d'hydrolyse de molécules d'ATP ou non en cas de tir de la forme galénique (comprimé, gélule, suspension…)
transport dans le sens du gradient de concentration (diffu- permettant en particulier la dissolution du principe actif
sion facilitée). En cas de cotransport, on parle de transport dans les liquides biologiques, préalable à l'absorption dans
actif secondaire pour lequel le transport d'un élément dans l'organisme. Cette phase biopharmaceutique sera par la
le sens du gradient permet d'apporter une énergie suffi- suite suivie des étapes A, D, M et E pour aboutir à l'élimina-
sante pour déplacer un autre élément en sens inverse du tion du médicament. Entre-temps, le médicament aura pu
gradient (figure 1.8). Des transporteurs transmembranaires retrouver ses cibles pharmacologiques et exercer ses effets.
8
Chapitre 2
La phase d'absorption
des médicaments
PLAN DU CHAPITRE
Absorption médiate 10
Modèles expérimentaux d'étude
de l'absorption 17

I. Devenir du médicament dans l’organisme : les approches pharmacocinétiques
Prérequis et objectifs Absorption médiate

Prérequis Dans le cas d'une absorption médiate (figure 2.2), le médi-
■
Modalités de passage des molécules à travers les cament doit traverser au moins deux barrières successives
membranes biologiques. correspondant à deux étapes :
■
Équilibres chimiques acide/base. • pénétration : passage de la molécule du milieu extérieur
■
Histologie et physiologie du tube digestif, du dans le liquide interstitiel ;
système respiratoire et de la peau. • résorption : passage de la même molécule du liquide
interstitiel vers le liquide circulant.
Objectifs
■
Connaître les différentes voies d'absorption des L'absorption par les muqueuses
médicaments.
■
Comprendre les paramètres influençant cha-
digestives : la voie entérale
cune des principales voies. L'appareil digestif est principalement constitué d'un tube,
■
Comprendre les conséquences de compétition ouvert sur le milieu extérieur à ses deux extrémités, par la
entre médicaments pour l'absorption. bouche d'un côté et par l'anus de l'autre côté. Le tube diges-
■
Connaître les modèles expérimentaux permet- tif possède plusieurs fonctions, dont les principales sont
tant d'étudier l'absorption d'un médicament. impliquées dans la nutrition :
per sub-
La phase d'absorption est un processus qui consiste au pas- os linguale intra-
veineuse
sage d'une molécule dans les liquides circulants (circulation
inhalation
générale) à partir de son site d'administration.
digestif
L'absorption est réalisée par le passage de membranes

Tube
V. porte Foie Système cave Poumon

épithéliales lipoprotéiques comme la muqueuse buccale,
gastro-intestinale, pulmonaire ou la peau. Cœur
Généralement, le passage est transcellulaire, plus rare-
ment paracellulaire, selon la difficulté de la molécule à tra- A
Rectale
verser la barrière constituée de membranes cellulaires plus V. hémorroïdale inférieure
o
r
ou moins fluides et de jonctions cellulaires plus ou moins sous-cutanée
t
e
intramusculaire
serrées. transdermique
Les processus d'absorption pourront être actifs ou passifs
Figure 2.1
selon les caractéristiques de la molécule et de la membrane Les différentes voies d'administration des médicaments
à traverser. Pour 95 % des médicaments, l'absorption sera Source : Touitou Y. Pharmacologie et thérapeutiques. Elsevier Masson SAS, 2013.
réalisée par diffusion passive, c'est-à-dire par la bicouche
lipidique, dans le sens du gradient de concentration.
De nombreuses voies d'absorption sont possibles Médicament
(figure 2.1) :
• celles dites immédiates, où la substance se retrouve Volatilité
directement dans la circulation générale, comme la voie solubilité Solubilité
granulométrie
intraveineuse ; (Gaz, vapeurs, Liquides, Liquides,
• celles dites médiates ou extravasculaires, c'est-à-dire pour aérosols, particules) gaz, vapeurs particules
lesquelles la molécule doit traverser au moins deux bar- Voie Voie cutanée Voie
rières successives, comme les voies digestives, respiratoires, respiratoire contact avec la peau digestive
inhalation ingestion
cutanées…).
L'absorption concerne toutes les voies d'administration, à
Passage dans la circulation sanguine
l'exception de la voie intraveineuse.
Une même molécule médicamenteuse sera absorbée dif- Figure 2.2
féremment selon la voie et la forme d'administration. Les modes d'absorption médiate dans l'organisme
10
2. La phase d'absorption des médicaments
• ingestion des aliments ; au goût supportable. Ces voies sont utilisées en pratique
• digestion mécanique : broyage (au moyen des dents) et pour des médicaments pour lesquels est recherchée une
«malaxage» gastrique et intestinal ; action rapide, comme des vasodilatateurs coronaires
• digestion chimique par le biais d'enzymes selon les subs- indiqués dans le cas de douleurs thoraciques tels que la
trats ingérés des aliments ; trinitrine (ex. : Natispray®, Trinitrine simple Laleuf®), des
• progression des produits de digestion sur toute sa antalgiques puissants efficaces dans les accès douloureux
longueur ; paroxystiques tels que le fentanyl (ex. : Actiq®, Abstral®,
• absorption (d'unité de base) ; Effentora®, Breakyl®) ou des substituts nicotiniques utilisés
• élimination des résidus non digérés ni absorbés et d'autres dans le sevrage tabagique. Différentes formes galéniques
déchets. permettent une absorption par voie sublinguale : compri-
En outre, le tube digestif est aussi capable d'absorber des més gingivaux, pilules, liquides en sprays buccaux, ou par
xénobiotiques tels que des médicaments. voie buccale : tablettes, comprimés buccoadhésifs, bâton-
Dans la majorité des cas, avant d'arriver dans la circula- nets transmuqueux, films orodispersibles, pastilles, pâtes
tion sanguine, le médicament doit franchir la barrière enté- ou gommes… Dans tous les cas, la forme doit rester en
rocytaire puis traverser le foie (hépatocytes et sécrétion contact étroit avec la muqueuse buccale pour permettre
biliaire), qui joue un rôle de filtre. Certaines voies diges- au principe actif de traverser la paroi buccale.
tives comme la voie sublinguale ou la voie rectale per-
mettent d'éviter cet effet de premier passage hépatique La voie gastro-intestinale
(figure 2.1). Par ailleurs, le médicament peut être dégradé dite « voie orale »
dans la lumière du tube digestif ; c'est pourquoi il sera par-
fois nécessaire de protéger le principe actif par des formes La voie gastro-intestinale implique que la forme galénique
galéniques particulières (comprimés ou gélules enrobées soit ingérée, c'est-à-dire déglutie.
ou gastrorésistantes…). Plusieurs formes galéniques permettent une adminis-
Le tube digestif est histologiquement constitué d'une tration per os : gélules ou capsules dures, capsules molles,
séreuse (péritoine), d'une musculeuse, d'une sous- comprimés secs, enrobés, pelliculés, gastrorésistants, solu-
muqueuse et d'une muqueuse elle-même formée d'un tions, émulsions ou suspensions buvables, gouttes buvables,
épithélium et de sous-couches, sur toute sa longueur. ampoules buvables, sirops, gels… Le délai d'action sera en
Les épithéliums n'étant jamais vascularisés, les substances partie dépendant du temps nécessaire à la libération du
devront les traverser pour atteindre des couches plus pro- principe actif contenu dans la forme galénique.
fondes avant d'être absorbées. Au niveau du tube digestif,
l'absorption peut avoir lieu à tous les niveaux. Elle sera de Au niveau gastrique
mécanisme et d'amplitude différents selon les caracté- L'anatomie de l'estomac révélant un épithélium épais, une
ristiques histologiques et physiologiques spécifiques de muqueuse mal vascularisée, une surface limitée (environ
chaque étage. On distingue ainsi la voie orale (voies sublin- 1 m2), et un pH très acide (1,2 à 1,5), les conditions ne seront
guale, buccale et gastro-intestinale) et la voie rectale. pas très favorables à une bonne absorption. Le pH gastrique
implique que les acides faibles y seront peu ionisés donc
Les voies sublinguales et buccales peu dissociés ; ceux traverseront donc facilement les mem-
branes par diffusion passive et y seront ainsi relativement
La voie sublinguale ou perlinguale permet la diffusion pas-
bien absorbés. Outre le pH, d'autres facteurs influencent
sive d'une molécule à travers la paroi buccale (pénétra-
l'absorption au niveau gastrique comme :
tion) puis sa résorption par les capillaires pour atteindre la
circulation générale via les veines jugulaires externes puis la
• la liposolubilité de la fraction non ionisée ;
veine cave supérieure.
• l'état de vacuité de l'estomac sous la dépendance des
prises alimentaires ;
Les voies sublinguale et buccale permettent d'éviter aux
molécules d'avoir à traverser la barrière digestive, accélérant
• le temps de contact (temps de vidange gastrique) ;
donc l'arrivée dans la circulation générale et évitant une • le flux sanguin gastrique.
éventuelle dégradation. Ces voies présentent aussi l'intérêt
Au niveau intestinal
d'éviter un effet de premier passage hépatique. Cependant,
ces voies entraînent une absorption relativement lente et En règle générale, l'absorption per os sera supérieure à l'étage
doivent être réservées aux substances non caustiques et intestinal du fait de conditions plus favorables comme :
11
• une plus grande surface d'échanges au niveau de l'épi- À retenir

thélium grâce aux nombreuses villosités et microvillosités
(environ 200 m2 soit l'équivalent d'un terrain de tennis) ; Un effet de premier passage peut-être considéré
• une importante vascularisation de la muqueuse comme une «disparition» de médicament avant
(nécessaire à l'absorption des nutriments apportés par son arrivée dans la circulation générale par dégra-
l'alimentation) ; dation éventuelle (par exemple par des enzymes
• un pH plus proche de la neutralité (5 au niveau des villo- extra- ou intracellulaires). Selon la voie d'adminis-
sités et entre 6 et 7 dans l'espace luminale. tration, l'effet de premier passage peut être hépa-
L'absorption orale est généralement majoritaire au niveau tique (voie orale, voie rectale), intestinal (voie
du pylore et de l'intestin grêle (duodénum, jéjunum, iléon). orale), pulmonaire (voie intraveineuse)…
Là encore, l'absorption pourra être influencée par diffé-
rents facteurs tels que : La biodisponibilité, définie comme la part du médica-
• l'état de vacuité intestinale ; ment administrée qui atteint la circulation et la vitesse à
• le péristaltisme intestinal conditionnant le temps de tran- laquelle elle l'atteint est fonction d'une part de la libération
sit et donc de contact entre le principe actif et la muqueuse du principe actif (délitement ou désagrégation puis solubi-
intestinale ; lisation) et d'autre part de l'absorption (passage intestinal
• le flux sanguin intestinal ; et effet de premier passage). Pour une molécule donnée, la
• mais aussi des interactions médicamenteuses ou alimen- biodisponibilité est caractéristique d'une forme galénique et
taires pouvant par exemple générer des chélations, empê- d'une voie d'administration. De plus, la biodisponibilité orale
chant toute absorption. C'est ce qui est observé avec les peut varier d'un sujet à l'autre selon la prise concomitante
bisphosphonates, médicaments indiqués dans la préven- d'autres médicaments pouvant interférer avec l'absorption,
tion de l'ostéoporose qui devront donc être administrés par l'effet des repas (vacuité du tube digestif, nutriments, pH…),
voie orale à jeun et à distance de toute prise alimentaire, en l'existence de pathologies digestives (constipation, diarrhées,
particulier de produits laitiers riches en calcium. Il en est de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin comme la
même pour d'autres médicaments chélateurs, mais aussi les maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique, chez la
antiacides ou le charbon activé qui peuvent réduire l'ab- femme enceinte, le nouveau-né, la personne âgée…
sorption de médicaments administrés conjointement.
L'absorption par voie orale permet un usage plus simple,
plus sécuritaire et généralement bien accepté par rapport
La voie rectale
à d'autres voies. Il s'agit de la voie la plus compatible avec La voie rectale permet également d'absorber des molé-
un usage ambulatoire chez l'adulte, qui par ailleurs, s'avère cules médicamenteuses, généralement par l'intermé-
relativement peu coûteuse. diaire de suppositoires. Cette voie permet d'éviter une
Cependant, les recours à la voie orale seront limités pour potentielle dégradation par les enzymes digestives et
les substances au goût désagréable ou irritantes (anti- en partie un éventuel effet de premier passage hépa-
inflammatoires non stéroïdiens), même s'il est possible de tique. Aussi cette voie est particulièrement intéressante
pallier ces problèmes par un enrobage, pour les composés chez les jeunes enfants qui ne peuvent déglutir, chez le
instables à pH gastrique ou sensibles aux enzymes gas- patient présentant des nausées ou pour les substances au
triques. Là encore, un enrobage gastrorésistant sera néces- goût désagréable. Cependant, l'absorption au niveau du
saire. De plus, la voie orale ne permet pas de dosage très rectum ne sera pas très importante du fait d'un passage
précis dans la mesure où il n'est pas possible de contrôler hépatique pour environ un tiers du principe actif adminis-
la part du médicament administré qui atteint réellement tré (seule la part du médicament absorbée par les veines
la circulation générale. Enfin, l'absorption orale impose hémorroïdaires inférieures et moyennes échappe à la cir-
un effet de premier passage intestinal ou hépatique aux culation hépatique en rejoignant directement la veine
molécules médicamenteuses, pouvant en réduire l'effica- cave inférieure) (figure 2.3) et d'une surface d'échange
cité si la substance est présente dans le médicament sous limitée. Il est à noter toutefois que la pénétration y est
forme déjà active et est fortement dégradée au niveau des toutefois relativement bonne de par la forte concentra-
enzymes de l'intestin ou du foie mais étant indispensable tion du médicament dans l'ampoule rectale confinée. Les
lorsque les médicaments sont des prodrogues nécessitant substances irritantes pour les muqueuses ne pourront pas
un métabolisme pour générer les dérivés actifs. être administrées par voie rectale.
12
Veine cave supérieure des tissus de l'organisme et des artères pulmonaires condui-
sant du sang désaturé aux poumons de manière à éliminer
le CO2. Le mécanisme des échanges gazeux est réalisé par
Cœur
les différences de pression ; ainsi, les gaz diffusent de la pres-
sion la plus élevée vers la plus basse. Il en est de même pour
Veine cave inférieure les molécules médicamenteuses.
Différents niveaux d'atteinte des médicaments sont pos-
sibles au niveau du système respiratoire qui se divise en
Foie
diminuant de diamètre (figure 2.5) :
Veine porte
• voies extrapulmonaires : fosses nasales, nasopharynx,
larynx, trachée et début des deux bronches souches droite
et gauche ;
• voies intrapulmonaires : des bronches souches jusqu'aux
Veines hémorroïdales
bronchioles terminales en passant par les bronches lobaire
Veine iliaque
supérieures (3 à droite et 2 à gauche), segmentaire et lobulaire ;
• parenchyme respiratoire : des bronchioles se terminant
Veines hémorroïdales par des sacs alvéolaires ou acini formant des millions d'al-
moyennes
véoles pulmonaires.
Veines hémorroïdales Des principes actifs sous forme liquide ou solide
Rectum inférieures
peuvent être administrés par voie aérienne, sachant que
Figure 2.3
les molécules sous forme solide (inhalateur de poudre
Absorption de principes actifs par la voie rectale
sèche) seront souvent plus longues à exercer leurs effets
dans la mesure où le principe actif devra préalablement
Absorption de principes actifs par être dissout. La taille des particules de la préparation
la voie rectale. L'absorption par les médicamenteuse conditionne le niveau de pénétration
de la molécule dans l'architecture bronchique. Ainsi, les
muqueuses non digestives formes nébulisation constituée de particules de diamètre
Plusieurs muqueuses non digestives permettent l'absorp- supérieur à 3 μm n'atteindront que les bronches ne géné-
tion de médicaments. rant qu'un effet local, alors que les formes aérosol com-
posées de particules de diamètre compris entre 0,2 et
3 μm pourront parvenir jusqu'aux alvéoles et permettre
La muqueuse aérobronchique
ainsi un effet général, intéressant dans la prise en charge
et alvéolaire de l'asthme par exemple.
Le système respiratoire constitue une voie d'absorption Les bronches sont constituées de muscle lisse
importante. Il comprend le tractus respiratoire, les pou- sous la dépendance du système nerveux végétatif
mons et le diaphragme. Sa fonction principale est d'assurer (figure 2.6) permettant s'assurer une motricité bron-
l'hématose, c'est-à-dire d'apporter l'oxygène au sang qui le chique. L'ensemble de la muqueuse respiratoire atteint
distribue dans tout l'organisme et de rejeter le gaz carbo- une surface d'échanges de l'ordre de 200 m2, qui, ajoutée
nique. Mais il participe aussi à la défense de l'organisme, à l'intense irrigation de la muqueuse bronchique, consti-
possède des vertus endocriniennes (sérotonine…) et inter- tuent des facteurs favorables à une bonne absorption par
vient dans l'homéostasie de l'équilibre acidobasique. diffusion passive.
Le système respiratoire dispose de deux systèmes circula- Cette absorption sera influencée par :
toires (figure 2.4) : • la concentration de la substance dans l'air inspiré ;
• une circulation systémique composée des veines caves • la ventilation et perméabilité pulmonaires ;
supérieures et inférieures rapportant le sang désaturé au • la solubilité de la molécule médicamenteuse dans le
cœur et d'artères s'échappant de l'aorte amenant le sang plasma.
saturé en oxygène aux tissus ; Certaines molécules pouvant générer une irritation locale
• une circulation pulmonaire avec les veines pulmonaires pour la muqueuse bronchique, un véhicule huileux pourra
rapportant du sang saturé en O2 au cœur puis à l'ensemble être utilisé.
13
Sang oxygéné
Circulation
pulmonaire
Poumons
Veine cave
supérieure
e
av
i n e c ure
Ve férie
in
es es
Aorte èr ir
rt na Veines pulmonaires
OD A o
lm
pu OG
VD VG
Organes
2 Circulation systémique
Sang veineux
OD (AD) : oreillette OG (AG) : oreillette

droite (Atrium droit) gauche (Atrium
VD : ventricule droit gauche)
VG : ventricule gauche
Figure 2.4
Pincipes d'oxygénation tissulaire
Source : Perlemuter L, Perlemuter, G. Cycles de la vie et grandes fonctions, « Cahiers des sciences infirmières ». Elsevier Masson SAS, 2010.
Fosses nasales
> 30 mm Pharynx
Larynx Système nerveux périphérique (SNP)
20 à
Trachée
30 mm
SN somatique SN végétatif ou autonome

10 à Bronches et
20 mm bronchioles
10 à Bronchioles
3 mm terminales
SN sympathique SN parasympathique
Canaux alvéolaires
< 3 mm et alvéoles Figure 2.6
pulmonaires Pincipales fonctions du système nerveux périphérique
Le système nerveux (SN) végétatif régule l'activité involontaire de
Figure 2.5 nos organes internes ; le système nerveux somatique permet le
Niveaux de pénétration des particules en fonction de leur diamètre contrôle volontaire.
14
Les autres muqueuses sée et avasculaire à renouvellement rapide de 0,05 à 0,1 mm

d'épaisseur) et le derme (tissu conjonctif de soutien formé
De nombreuses autres muqueuses permettent l'absorption
de collagène de types I et III et richement vascularisé et
de médicaments, comme les muqueuses rhinopharyngées,
innervé de 1 à 4 mm), recouvrant le tissu sous-cutané ou
oculaire, urétrale ou vaginale.
hypoderme (figure 2.7).
Elles permettent le plus souvent de promouvoir des
La peau a pour rôles :
effets locaux pour administrer des médicaments tels que
des antiseptiques, des antibiotiques ou des anesthésiques
• d'assurer une couverture protectrice et imperméable à
l'ensemble de l'organisme ;
locaux afin de traiter des affections localisées.
Par la voie oculaire, peuvent être administrés des pré-
• de permettre le toucher ;
parations à visée plus ou moins superficielle comme des
• de contrôler la régulation thermique du corps (transpira-
tion) ;
collyres (solutions, suspensions, émulsions), des pommades
ophtalmiques, des hydrogels ou des inserts permettant une
• de stocker des réserves énergétiques (tissu adipeux) ;
libération prolongée du principe actif. Des injections intra-
• de synthétiser et métaboliser divers composés tels que la
vitamine D.
vitréennes peuvent également être pratiquées pour une
L'absorption de médicaments au niveau de la peau est
action plus profonde.
réalisée par diffusion passive pour les molécules de faible
poids moléculaire (inférieur à 400 Daltons), la peau étant
L'absorption par la voie percutanée recouverte d'un film lipoprotéique riche en eau par sa
couche cornée, la rendant peu perméable.
L'absorption percutanée permet le passage de substances Cette absorption peut être variable selon des facteurs liés
à travers les structures cutanées jusqu'à la circulation à la peau comme l'épaisseur couche cornée, l'état d'hydrata-
générale. tion, la présence de lésions cutanées ou de variations indivi-
D'une épaisseur de 1,5 à 4 mm, la peau constitue le plus duelles. Des facteurs extérieurs peuvent également modu-
grand organe du corps. Elle est structurée en deux couches ler l'absorption percutanée comme le temps de contact, la
que sont l'épiderme (couche cornée superficielle kératini- ionophorèse ou la présence d'adjuvants spécifiques.
Figure 2.7
Coupe de la peau
Source : Perlemuter L, Perlemuter, G. Cycles de la vie et grandes fonctions, « Cahiers des sciences infirmières ». Elsevier Masson SAS, 2010.
15
Ainsi, selon l'effet recherché, différentes préparations L'absorption par la voie

seront utilisées :
• des solutions, émulsions, crèmes, suspensions, gels ou intramusculaire (IM)
pommades antiseptiques ou antifongiques ne généreront Les muscles sont hautement vascularisés mais peu inner-
qu'un effet purement local suite à un dépôt localisé ; vés, permettant une absorption rapide (en 10 à 30 minutes)
• les pâtes, gels ou pommades anti-inflammatoires, antal- et peu douloureuse (sauf pour certaines molécules en cas
giques permettront un effet plus profond ; de précipitation moléculaire).
• enfin, des gels ou des dispositifs transdermiques (patchs)
à base d'œstradiol, de trinitrine, de scopolamine, de nico-
tine ou de fentanyl pourront entraîner un effet général mais
L'absorption par la voie
aussi de possibles effets secondaires systémiques. intraveineuse (IV)
En revanche, il est parfois difficile de déterminer préci-
La voie intraveineuse permet d'apporter l'intégralité de la
sément la quantité de principe actif absorbée par la voie
dose de principe actif directement dans la circulation géné-
percutanée.
rale, entraînant un effet immédiat et contrôlable en respec-
tant la concentration active efficace. L'apport du principe
L'absorption immédiate : la voie actif peut être prolongé par un système de perfusion. Cette
parentérale voie d'administration parentérale est également intéressante
en cas d'injection douloureuse par les autres voies injectables.
Pour permettre une absorption immédiate, le médica- Pourtant, le recours à cette voie doit être limité du fait de
ment doit être directement introduit par effraction dans sa potentielle dangerosité par la stimulation ou dépression
le liquide extracellulaire. Sa vitesse d'absorption dépendra : des centres nerveux et la possibilité de transmission virale,
• de la perméabilité des capillaires par diffusion passive ; même si ce risque reste rare. Enfin, son coût important ne
• du flux sanguin ; doit pas être négligé (personnel qualifié, matériel stérile à
• de la viscosité des tissus au point d'injection ; usage unique…).
• de la vitesse de libération du principe actif selon les for-
mulations utilisées.
L'absorption médiate permet de traiter des malades Les voies parentérales
inconscients ou refusant leur traitement. Elle est aussi à effets locaux
intéressante pour les médicaments émétisants ou pour
lesquels une posologie précise est requise, entraînant une Différentes voies parentérales à effets locaux peuvent être
absorption totale et rapide, mais pas d'effet de premier pas- utilisées selon les objectifs thérapeutiques :
sage hépatique. • voie intracardiaque ;
Cependant, ce peut être une voie douloureuse, nécessi- • voie intra-artérielle (angiographies, artériographies) ;
tant du personnel qualifié avec des coûts d'administration • voie intrarachidienne (injection dans le liquide céphalo-
élevés (matériel stérile à usage unique) et pouvant exposer le rachidien ou LCR) :
patient à un risque de réactions généralisées au principe actif. – voie sous-arachnoïdienne (entre les vertèbres lom-
Différentes voies d'absorption médiate sont possibles. baires L2 et L4) ;
– voie péridurale ou épidurale (espace épidural entre les
régions lombaires et sacrées) (figure 2.8) ;
L'absorption par la voie – voie intrathécale (région lombosacrée en position
sous-cutanée (SC) assise).
Le tissu sous-cutané ou hypoderme est constitué de fibres

de collagène lâches, il est peu vascularisé mais richement
L'absorption par les séreuses
innervé, ce qui explique que l'absorption par cette voie Les séreuses sont constituées d'épithéliums recouvrant
sera relativement lente et douloureuse. Une absorption des cavités internes de l'organisme et enveloppant certains
sous-cutanée continue peut-être réalisée au moyen d'im- organes. L'injection est généralement réalisée entre les deux
plant (à visée contraceptive en particulier, efficace pendant foyers épithéliaux composant la séreuse. L'absorption par
3 ans). Il s'agit d'une préparation solide et stérile introduite ces séreuses est intermédiaire entre absorption médiate et
sous la peau. immédiate.
16
Plusieurs injections dans les séreuses peuvent être prati- brosse des membranes entérocytaires. Plusieurs possibi-
quées : lités de transport au travers de ces cellules ont été mises
• intrapleurale (plèvre enveloppant les poumons) ; en évidence dans ce modèle cellulaire : le transport passif
• intrapéritonéale (péritoine richement vascularisé, per- transcellulaire, le transport paracellulaire, le transport actif
méable et grande surface). Cette voie d'administration est et la pinocytose.
classiquement utilisée en expérimentation animale ; Les cellules Caco-2 ont la particularité de pouvoir
• intra-articulaire (infiltration par des corticoïdes). former une monocouche de cellules à morphologie et
propriétés fonctionnelles identiques et proches de celles
de l'épithélium intestinal humain. La perméabilité des
molécules pour ces cellules Caco-2 peut être corrélée
Modèles expérimentaux d'étude à l'absorption intestinale humaine in vivo. Cette corré-
de l'absorption lation présente l'avantage de permettre la classification
des molécules d'intérêt thérapeutique selon les valeurs
Afin d'appréhender au mieux le devenir de molécules de perméabilité obtenue expérimentalement à l'aide du
exogènes dans l'organisme, il convient de définir, à l'aide modèle Caco-2.
de modèles expérimentaux adaptés, les propriétés d'ab- Pratiquement, ces cellules adhérentes se cultivent sur
sorption des molécules médicamenteuses ou de certains filtres où elles vont pouvoir se multiplier pour atteindre la
toxiques. Ces études font partie intégrante du dossier confluence et ensuite se polariser et se différencier en cel-
d'autorisation de mise sur le marché d'un médicament lules épithéliales formant une monocouche de cellules épi-
(AMM) et sont un préalable aux études cliniques réalisées théliales délimitant un pôle apical et un pôle basal. Les filtres
sur l'homme. sur lesquels se sont multipliées les cellules constituent des
inserts disposés dans des puits de plaque de culture dans
lesquels est ajouté du milieu de culture adéquat. La partie
Les modèles in vitro «haute» de ce dispositif constitue le pôle apical, tandis que
la partie «basse» représente le pôle basal (la polarisation
Le modèle cellulaire Caco-2 des cellules respecte l'orientation décrite pour le dispositif
La lignée cellulaire Caco-2, dérivée d'adénocarcinome expérimental) (figure 2.9).
colique, est un des modèles cellulaires le plus utilisé pour Lors de l'étude de passage de molécules d'intérêt phar-
modéliser in vitro l'épithélium intestinal et donc étudier macologique à travers les cellules en culture, différents
les propriétés d'absorption d'un grand nombre de molé- paramètres peuvent être déterminés :
cules. En effet, la plupart des molécules qui rejoignent 1. Le coefficient de perméabilité apparenté (Papp), qui repré-
la circulation sanguine diffusent à travers la bordure en sente la capacité du principe actif à diffuser à travers la
membrane cellulaire. Il est exprimé en cm/s et répond à la
formule :
Moelle ΔQ / Δt
Vertèbre
épinière
Papp =
Ligament
A . C0
jaune
• Où ΔQ/Δt (mM/s) est la vitesse de passage de la molé-
cule vers le compartiment basal ; A est la surface de la
Dure-mère
Ligament
sus-épineux
Inserts
Médicament
A Pôle apical
Monocouche
de cellules
Membrane B Pôle basolatéral
Ligament
inter-épineux
perméable
Transport vectoriel
Figure 2.8
Figure 2.9
Principe de l'administration par voie péridurale
Lansac J, Magnin G, Sentilhes L. Obstétrique pour le praticien (6e édition). Elsevier Représentation schématique du protocole expérimental utilisant
Masson SAS, 2013. des cellules Caco-2 en culture
17
membrane utilisée (cm2) ; C0 est la concentration initiale de Le modèle de cellules porcines IPEC-1
la molécule dans le compartiment apical (mM).
Sur le même principe que les cellules Caco-2, des cellules
• Les valeurs de perméabilité sont comparées à des épithéliales intestinales porcines IPEC-1 peuvent être utili-
étalons établis expérimentalement avec des molécules
sées afin d'étudier les mécanismes d'absorption.
comme le labétalol, le métoprolol ou le timolol (molé-
cules possédant une forte perméabilité cellulaire) ou
l'acébutolol ou l'aténolol (molécules de faible perméabi- Le modèle PAMPA (Parallel Artificial
lité cellulaire). Membrane Permeability Assay)
• De façon intéressante, ce dispositif expérimental per- D'un point de vue technique, le modèle PAMPA est
met d'évaluer la perméabilité bidirectionnelle. En effet, proche du modèle utilisant les cellules Caco-2 en culture.
la perméabilité du pôle apical vers le pôle basal (PA > B) Toutefois, les membranes utilisées sont dans ce cas tou-
renseigne sur l'absorption, la perméabilité du pôle basal jours artificielles et de nature lipidique (phosphatidyl-
vers le pôle apical (PB > A) renseigne sur les modalités de choline, hexadecane…) et ce modèle permet d'évaluer
diffusion. Dans ce dernier cas, si PA > B est égale à PB > A, on exclusivement la perméabilité passive (absence de
parle de diffusion passive et si PA > B est différent de PB > A, mesure de perméabilité bidirectionnelle). Le dosage du
alors la diffusion mobilise des transporteurs spécifiques
(figure 2.10).
2. Le coefficient de partage octanol/eau (P) quantifie la Tableau 2.1. Les avantages et les inconvénients du modèle
lipophilie de la molécule, c'est-à-dire son tropisme pour les expérimental Caco-2
milieux non aqueux. L'octanol est un solvant choisi pour Avantages Inconvénients
ses propriétés lipophiles considérées comme proches de Lignée cellulaire établie donc Grande variabilité
celles de la membrane cellulaire. facilement utilisable interlaboratoire et au-delà
3. La résistance électrique transépithéliale (TEER) exprimée d'un grand nombre de
en Ω.cm2 renseigne sur l'intégrité de la monocouche cellu- passages en culture
laire formée par les cellules Caco-2 en culture (des valeurs Compréhension des Épithelium formé souvent
de référence supérieures à 300 Ω.cm2 sont prises comme mécanismes de passage imperméable (TEER Caco-2
référence). La valeur du TEER est déterminée par la relation : passif vs actif ou para- vs égal à 50 vs 100 in vivo)
TEER = ( Rmonocouche cellulaire – Rfiltre) . A transcellulaire
Mise en évidence du rôle Transporteurs souvent sous-
Avec Rmonocouche cellulaire qui est la résistance de la mono-
et de la caractérisation des exprimés dans le modèle
couche cellulaire ; Rfiltre la résistance du filtre de la mem- transporteurs Caco-2
brane de culture et A la surface de la membrane utilisée.
Étude d'un grand nombre Corrélation limitée avec les
Bien que très utilisé, le modèle Caco-2 présente une série
de principes actifs, y compris mécanismes de dissolution
d'avantages mais aussi de limites qu'il convient de bien
ceux solubles dans des aqueux in vivo
connaître afin d'obtenir une bonne interprétation des résul- solvants organiques (DMSO)
tats (tableau 2.1).
120
60
Papp (10–7 cm/sec)
Papp (10–7 cm/sec)
50 100
40 80
30 60
20 40
10 20
0
0
A B B A A B B A
Transport Transport
passif actif
Figure 2.10
Exemple de valeurs de perméabilité suivant le type de transport
18
principe actif ayant diffusé à travers la membrane est luer l'absorption par un mécanisme de diffusion passive.
réalisé par chromatographie liquide haute performance Dans un second temps, le fragment intestinal est de nou-
(HPLC) ou par lecteur de plaque ultraviolet. Les valeurs veau retourné pour permettre l'évaluation de l'absorp-
de perméabilité sont exprimées en cm/s et comparées à tion par un mécanisme de transport actif.
des étalons de référence (figure 2.11). Bien que ce modèle permette l'analyse de l'absorption
bidirectionnelle, il présente des limites puisqu'il n'est pas
innervé ni vascularisé et que l'éversion du tissu intestinal
Les modèles ex vivo peut provoquer des lésions morphologiques modifiant les
capacités d'absorption.
Le modèle d'explant cutané
Ce modèle développé, notamment par Franz (1975) et La chambre de Ussing
Bronaugh (1982), est largement utilisé pour quantifier
l'absorption percutanée de différents xénobiotiques. Un Ce modèle expérimental ex vivo a été mis au point par
« explant cutané » est placé dans une cellule de diffu- Ussing et Zerahn en 1951 pour l'étude du transport actif
sion en verre ou en Téflon®. La peau délimite ainsi deux du sodium comme source de courant électrique dans
compartiments : un compartiment donneur (ou épider- un circuit isolé de peau de grenouille. Actuellement,
mique) et un compartiment receveur (ou dermique). La ce modèle est utilisé pour l'étude d'absorption intes-
face dermique de la peau est en contact avec un liquide tinale. À l'issue du prélèvement d'un fragment de tissu
thermostaté qui hydrate et assure le maintien de l'intégrité intestinal, ce dernier est placé entre deux comparti-
physiologique de l'explant cutané. La substance à étudier ments à partir desquels on peut mesurer la diffusion
est déposée sur la face supérieure épidermique de la mem- d'une molécule d'intérêt pharmacologique. Les deux
brane. La substance qui diffuse à travers la peau pendant extrémités du fragment tissulaire plongent chacune
la durée de l'expérimentation est dosée dans le comparti- dans des solutions osmotiques maintenues à 37 °C.
ment receveur. La viabilité du tissu est observée grâce à deux paires
d'électrodes dans chaque compartiment afin de mesu-
rer la résistivité de la préparation (figure 2.12). Cette
Le modèle de sac intestinal retourné technique présente l'avantage de permettre l'étude
Cette technique a été mise au point par Wilson et des différences d'absorption en fonction des différents
Wiseman en 1954, sur des rats et des hamsters, pour segments intestinaux, mais également d'identifier les
l'étude du transport de sucres et d'acides aminés de la effets de certains composés sur les paramètres électro-
muqueuse à la surface de la séreuse. L'intestin est prélevé physiologies de la barrière intestinale. Cette technique
de l'animal et est retourné sous forme de sac, la région nécessite une faible quantité de principe actif mais
étudiée est plongée dans un soluté physiologique salin malheureusement, des modifications morphologiques
contenant la molécule à étudier. Dans un premier temps, et fonctionnelles du prélèvement intestinal peuvent
le fragment intestinal est retourné, ce qui permet d'éva- être rencontrées au cours de l'expérience.
Composé dans tampon 10 μM

[Concentration Accepteur]
Pe = – C × Ln 1 –
[Concentration totale]
Donneur (Volume Donneur × Volume Accepteur)

Membrane lipidique C=
(Volume Donneur + Volume Accepteur) × Aire × temps
Accepteur
Composé Pe 7,4 × 10–6 cm/s)
Pe (×10–6 cm/s) <5 5 < Pe < 7 >7 Vérapamil 39,2
Perméabilité faible moyenne élevée Antipyrine 0,8
Figure 2.11
Représentation schématique du modèle PAMPA et calcul de la perméabilité effective
19
Compartiment Compartiment
muqueux séreux Site de cannulation
Oxygénation et Pompe sanguine

circulation du milieu Réservoir de sang
physiologique dans Veine jugulaire
chaque compartiment
3 Veine mésentérique
Sortie du
sang
Tissu isolé Entrée de
Drogue en perfusion la drogue
2 4
Sortie de la
drogue
1 Iléon
Electrode de Electrode de travail

mV mesure
Figure 2.13
uA Modèle de perfusion intestinale chez le rat
Source : Zhang J, Huang M, Guan S et al. A Mechanistic Study of the Intestinal
Générateur de courant Absorption of Cryptotanshinone, the Major Active Constituent of Salvia miltiorrhiza. J
Pharmacol Exp Ther 2006 ; 317 : 1285-94.
mV
Figure 2.12
Représentation schématique du modèle expérimental de chambre
de Ussing
1. Interface métal-liquide ou liquide-liquide selon les électrodes de
travail ; 2. interface liquide-liquide pour les électrodes de mesure ; 3.
interface gaz-liquide pour le bullage de carbogène ; 4. interface tissu lisé pour les études d'absorption est le rat, qui reflète bien
biologique-solution. la physiologie humaine. Le principe de ces études consiste
à administrer des doses de principe actif à des animaux
par voie orale, intraveineuse ou d'autres voies d'intérêt.
Les méthodes in vivo Le principal avantage de la technique est de pouvoir éva-
Le modèle d'intestin perfusé luer en conditions « réelles » les mécanismes d'absorption
de principes actifs. Cependant, sur des modèles intégrés,
Cette méthode expérimentale consiste à injecter un com- il est beaucoup plus difficile de discriminer l'implication
posé par perfusion dans un segment intestinal. Cette tech- de tel ou tel intermédiaire impliqué dans ce processus
nique permet l'étude du transport et du métabolisme physiologique.
intestinal, l'étude de perméabilité et la cinétique de nou- Comme l'ensemble des études réalisées sur l'animal, ce
velles molécules. Les études ne peuvent être envisagées que modèle présente un inconvénient économique et éthique
sur des modèles animaux anesthésiés à qui des solutions puisqu'en effet, il impose de travailler sur un nombre
de concentrations connues en principe actif seront admi- suffisant d'animaux de manière à obtenir des résultats signi-
nistrées dans un segment intestinal cathétérisé en boucle ficatifs. Toutefois, la réglementation relative à l'expérimenta-
ouverte ou fermée (figure 2.13). tion animale impose de prouver que d'autres études in vitro
ont permis d'apporter des conclusions insuffisantes et que
Le modèle sur rat entier seule l'analyse sur animaux entiers permettra d'apporter
Les études in vivo doivent être réalisées sur deux espèces des données complémentaires indispensables ; il convient
animales différentes incluant un rongeur et un non ron- également de limiter le nombre d'animaux inclus dans le
geur (chat, chien, mini-porc…). Le modèle de rongeur uti- protocole expérimental.
20
ENTRAÎNEMENT 2 QCM
QCM 1 C Après administration d'un suppositoire, l'absorption du
La diffusion d'un médicament dans l'organisme : principe actif est très lente.
A Est possible par transport passif pour une molécule totale- D La voie rectale ne peut pas être utilisée pour l'administra-
ment sous forme ionisée. tion de composés au goût amer.
B Est dite «facilitée» si un transporteur est nécessaire sans
QCM 4
apport d'énergie.
L'administration d'un médicament par voie orale :
C Est influencée par ses caractéristiques physico-
A Est la voie de référence en pharmacocinétique.
chimiques.
B Permet de connaître exactement la dose absorbée.
D Est un processus qui peut être mis en évidence sur les
C Peut être une cause de mauvaise observance.
courbes concentration = f(temps).
D Permet d'éviter un effet de premier passage hépatique.
QCM 2 E Est réservée aux formes à libération prolongée.
Une absorption rapide d'un principe actif est obtenue par une
QCM 5
administration par :
L'intérêt de l'administration d'un médicament par voie per-
A La voie sublinguale.
linguale est :
B La voie auriculaire.
A D'obtenir une absorption lente et progressive.
C La voie orale.
B D'obtenir une absorption rapide.
D La voie pulmonaire.
C D'éviter une inactivation par les enzymes digestives.
QCM 3 D D'éviter le métabolisme de premier passage hépatique.
Parmi les propositions suivantes relatives à la voie rectale, indi- E De diminuer la liaison aux protéines plasmatiques.
quer celle(s) qui est (sont) exacte(s) :
A La voie rectale permet un effet général ou local.
B La voie rectale évite en partie le passage hépatique.
Continuez à vous entraîner en ligne
21
QCM 6 A La dialyse à l'équilibre est la méthode de référence de
Parmi les propositions suivantes, indiquez la (les) caractéristique(s) l'absorption.
du principe actif qui influence(nt) l'absorption du principe actif : B Le modèle de cellules Caco-2 permet d'évaluer la perméa-
A Le log P. bilité bidirectionnelle.
B Le pKa. C Le modèle PAMPA est largement utilisé en raison de son
C La masse molaire. rendement important.
D Le type de sel. D La chambre de Ussing évalue le transport passif des molé-
E Le point de fusion. cules étudiées.
E Le modèle PAMPA évalue uniquement la perméabilité
QCM 7
active.
L'effet de premier passage hépatique :
A Concerne tous les médicaments après administration QCM 10
orale. Parmi les propositions suivantes, indiquer celle(s) qui est
B Augmente la biodisponibilité de la molécule mère. (sont) exacte(s) :
C Augmente la production de métabolites. A Le modèle d'intestin perfusé ne permet ni l'étude du trans-
D Allonge la demi-vie d'élimination du médicament. port ni l'étude du métabolisme intestinal.
B L'analyse de l'absorption à partir du modèle de la chambre
QCM 8
de Ussing présente l'avantage de nécessiter une faible quantité
La P-glycoprotéine ou Pgp 170 :
de principe actif.
A Est impliquée dans la glucuroconjugaison.
C Bien que le modèle de sac intestinal retourné permette
B Est une protéine membranaire.
l'analyse de l'absorption bidirectionnelle, il présente des limites
C Expulse hors de la cellule les médicaments qui y ont
puisqu'il n'est pas innervé ni vascularisé.
pénétré.
D Le modèle de la chambre de Ussing implique de tra-
D Favorise l'entrée du médicament en inhibant les
vailler à partir de solutions osmotiques sans conditions de
cytochromes.
température.
QCM 9 E Le modèle d'explant cutané est peu utilisé pour la quantifi-
Parmi les affirmations suivantes relatives aux études précli- cation de l'absorption percutanée des xénobiotiques.
niques de l'absorption, la(les)quelle(s) est (sont) exactes ?
Corrigé des entraînements
ENTRAÎNEMENT 2
QCM 6 QCM 9
A Le log P. B Le modèle de cellules Caco-2 permet d'évaluer la perméa-
B Le pKa. bilité bidirectionnelle.
C La masse molaire. C Le modèle PAMPA est largement utilisé en raison de son
D Le type de sel. rendement important.
QCM 7 QCM 10
C Augmente la production de métabolites. A Le modèle d'intestin perfusé...
D Allonge la demi-vie d'élimination du médicament. B L'analyse de l'absorption à partir du modèle de la chambre
de Ussing présente l'avantage de nécessiter une faible quantité
QCM 8
de principe actif.
C Bien que le modèle de sac intestinal retourné permette
l'analyse de l'absorption bidirectionnelle, il présente des limites
pénétré.
puisqu'il n'est pas innervé ni vascularisé.
Chapitre 3
La phase de distribution
des médicaments
PLAN DU CHAPITRE
Distribution dans les compartiments sanguins 24
Diffusion tissulaire 25
Passage de barrières biologiques spécifiques 26
de la distribution 27

Prérequis et objectifs ciation Ka et de dissociation Kd. Le plus souvent, la liaison est

réversible car de faible énergie (ionique). Cet équilibre peut
Prérequis être modifié par le métabolisme et l'excrétion. La forme liée
■
Modalités de passage des molécules à travers les peut se dissocier dès que la forme libre a gagné les tissus ou
membranes biologiques. a été éliminée.
■
Équilibres chimiques acide/base. Selon les molécules, la répartition tissulaire peut être très
■
Physiologie du tissu adipeux et des cellules variable. En effet, la liaison aux protéines plasmatiques ne
sanguines. concerne pas toutes les molécules médicamenteuses. À
l'équilibre, la concentration de la forme libre [Cu] sera iden-
tique dans l'ensemble de l'organisme.
Objectifs Seule la forme libre, qui pourra diffuser et se lier à ses cibles
■
Connaître les différents sites de distribution des pharmacologiques spécifiques, assure l'effet thérapeutique.
médicaments.
■
Comprendre les paramètres influençant la dis-
tribution ainsi que les conséquences associées. À retenir
■
Prévoir les conséquences d'une compétition
entre médicaments pour leur distribution. Le volume de distribution (Vd) est défini par un
■
Connaître les modèles expérimentaux permet- hypothétique volume dans lequel la substance
tant d'étudier la distribution d'un médicament. est distribuée partout à la concentration mesurée
dans le sang.
Après son absorption, le principe actif médicamenteux est

véhiculé par le sang pour être réparti à l'intérieur de l'orga-
nisme. La phase de distribution permet ainsi le transfert réver-
Distribution dans les
sible d'une molécule, suite à son absorption, dans les différents compartiments sanguins
compartiments de l'organisme. Ces compartiments sont
divers et variés, allant de certains organes de stockage (diffu- Le sang peut être considéré comme la dispersion de cel-
sion tissulaire) comme le tissu adipeux aux cellules sanguines lules ou éléments figurés dans le plasma dans lequel sont
et aux protéines plasmatiques circulantes (transport sanguin). dissoutes des protéines. Les médicaments peuvent se lier à
La diffusion des médicaments est possible dans l'en- l'une et/ou l'autre de ces constituants sanguins.
semble des volumes liquidiens extra- ou intracellulaires,
selon la vitesse de perfusion des tissus plus ou moins vascu-
larisés) et la perméabilité membranaire (endothélium capil-
Les éléments figurés
laire, membrane cellulaire). Plusieurs cellules sont présentes dans le sang, comme les
Au cours de sa distribution sanguine ou tissulaire, le hématies ou les plaquettes. S'y fixeront préférentiellement
médicament peut exister sous deux formes en équilibre les anions et les substances lipophiles. Ainsi seront retrou-
dynamique : vées fixées aux plaquettes sanguines des molécules comme
tlibre (fu pour unbound), non liée, correspondant à la la sérotonine ou l'acide acétylsalicylique.
forme hydrosoluble ;
tliée (fb pour bound) aux éléments figurés du sang ou aux
protéines plasmatiques ou tissulaires acceptrices (stockage), Les protéines plasmatiques
réceptrices (effet) ou enzymatiques (biotransformation). Les protéines plasmatiques, relativement concentrées
Ka dans le plasma (60 à 70 g/L), constituent des cibles de
distribution importantes. Les protéines circulantes princi-
[M] + [P] [MP] palement concernées sont l'albumine (40 g/L), mais aussi
l'α1-glycoprotéine acide (1 %), des γ-globulines, des lipopro-
fu Kd fb téines ou l'hémoglobine (tableau 3.1).
La fixation est réalisée au moyen de liaisons de faible
Les formes libre (fu) et liée (fb) se retrouvent en équilibre énergie selon un pourcentage de fixation qui peut varier de
selon la loi d'action de masse (avec des constantes d'asso- 0,00 (fu = 100,00 %) à 99,99 % (fu ≈ 0,00 %).
24
3. La phase de distribution des médicaments
Tableau 3.1. La fixation des médicaments sur les protéines médicamenteuses avec déplacement du médicament
plasmatiques possédant la plus faible affinité. Cela sera ainsi en cas d'as-
Type de fixation Type 1 Type 2 sociation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens avec des
anticoagulants oraux de type antivitamine K (fluindione
Nature du principe Acide faible Acide faible
ou warfarine), majorant ainsi leur risque hémorragique.
actif
On peut également citer l'association de sulfamides anti-
Protéine fixatrice Albumine Albumine + bactériens à un sulfamide hypoglycémiant utilisé dans
α1-glycoprotéine le traitement du diabète de type II, renforçant le risque
Affinité Forte Faible d'hypoglycémie. C'est pourquoi ce type d'interaction
Nombre de sites Faible (< 4) Élevé (> 30) sera contre-indiqué.
Saturation Oui Non Les interactions présentent une pertinence clinique
seulement si le processus d'élimination du médicament
Compétition Oui Non
déplacé est également altéré (par le médicament inter-
Risque de Possible Peu probable fèrent lui-même ou par une altération physiologique ou
déplacement pathologique).
Les médicaments peuvent également entrer en compé-
tition pour les sites de fixation protéique avec des consti-
La force de la fixation varie selon l'affinité entre molécule tuants de l'organisme comme c'est le cas pour les sulfa-
et protéine (Ka). mides et la bilirubine, conduisant à une augmentation de la
La capacité de fixation d'une protéine dépend : concentration en bilirubine pouvant générer un ictère chez
tdu nombre de sites (n) disponibles par mole de protéine ; le nouveau-né.
tde la concentration molaire en protéine.
Les conséquences pharmacologiques Diffusion tissulaire
de la fixation protéique
En dehors du compartiment sanguin, différents tissus
taugmentation de la solubilité du médicament permet- peuvent recevoir des molécules de principe actif : d'une
tant un meilleur transfert membranaire ; part les sites d'actions permettant l'action du médica-
tblocage provisoire de l'effet du médicament pouvant ment, d'autre part différents organes de stockage et/ou de
nécessiter l'administration une dose de charge pour satu- biotransformation.
rer les sites protéiques puis de doses d'entretien nécessaires
pour assurer une concentration de forme libre suffisante
pour l'effet thérapeutique ; Les sites d'action spécifiques
tdiffusion tissulaire retardée et plus lente (sauf si l'affinité Selon les cas, les sites protéiques sur lesquels les molécules
tissulaire est supérieure) ; médicamenteuses se fixent sont de nature très variable :
taction prolongée, avec un détachement progressif du récepteurs pharmacologiques membranaires ou intracellu-
médicament fixé dans la mesure où la fraction libre active laires plus ou moins spécifiques d'un tissu ou d'un organe,
est en équilibre avec celle liée (sauf si l'affinité pour l'organe enzymes, éléments de transfert des ions tels que des canaux,
d'élimination est supérieure). transporteurs ou pompes…
Ces sites peuvent être mis en évidence par
L'intérêt en pratique autoradiographie.
tLes variations de concentrations des protéines plasma-
tiques doivent être prises en compte pour les médicaments Les tissus de stockage
fortement fixés aux protéines plasmatiques, qu'elles soient
et de biotransformation
physiologiques (grossesse) ou pathologiques (syndrome
néphrotique). Le principal organe responsable du stockage est le tissu
tL'association de médicaments fortement fixés aux adipeux, représentant environ 20 % du poids corporel alors
protéines plasmatiques entraîne une compétition pour que les biotransformations sont principalement assurées
les sites de fixation, générant un risque d'interactions par le foie ou les reins.
25
Le tissu adipeux, constitué d'adipocytes formant des

Barrière hémato- Sang
lobules adipeux séparés par des cloisons conjonctives riches encéphalique
en capillaires constitue un réservoir d'énergie et assure un Plexus
rôle de protection à la fois mécanique et thermique. Le choroïde
Barrière hémo-
tissu adipeux le plus abondant est représenté par la graisse liquidienne LCR
blanche retrouvée au niveau abdominal (épiploon, mésen-
tère…) et répartie de manière différente selon le sexe : Barrière LCR-
cerveau Tissu
plutôt au niveau du cou et de la région lombosacrée chez nerveux
l'homme alors que chez la femme, la graisse blanche est Figure 3.1
plus abondante au niveau des glandes mammaires, de la Barrières biologiques entre le sang et le cerveau
taille, et de la région épitrochantérienne.
La graisse brune, peu abondante, est quant à elle prin-
cipalement retrouvée chez le fœtus et le nourrisson. De thématoencéphalique (BHE) entre sang et parenchyme
morphologie différente, elle permet de lutter contre le froid cérébral ;
grâce au rôle particulier des mitochondries (libération de thémoliquidienne entre sang et liquide céphalorachidien
chaleur au lieu d'ATP). (LCR) ;
Les adipocytes possèdent essentiellement un rôle méta- tentre LCR et tissu cérébral.
bolique des lipides, en particulier des triglycérides (triester La BHE est constituée de deux couches cellulaires, l'une
de glycérol par des acides gras). de cellules endothéliales et l'autre d'une membrane basale,
Ce seront principalement les substances lipophiles qui rendant sa traversée plus sélective. Outre les propriétés
seront stockées au niveau du tissu adipeux du fait de la pré- de la molécule elle-même (taille, lipophilie…), d'autres
sence d'une imposante gouttelette lipidique au niveau des facteurs peuvent influencer la pénétration de la BHE
adipocytes. comme l'âge (la barrière étant immature donc plus per-
méable chez le nouveau-né et pouvant être altérée chez
la personne âgée) ou en présence de maladies comme les
Le mécanisme méningites.
Ainsi, seront distingués les médicaments à action péri-
La fixation tissulaire des médicaments fait appel à diffé- phérique, ne traversant pas la BHE (dopamine) de ceux
rents mécanismes, en particulier la diffusion passive ou le à action centrale (L-DOPA, benzodiazépines, antalgiques
transport actif (par exemple, la sérotonine au niveau des morphiniques).
plaquettes sanguines). Au niveau des phanères (poils, che-
veux, ongles), certains médicaments pourront se fixer par
des groupements thiols, comme cela est le cas avec les déri-
À noter
vés arséniés.
Le centre nerveux du vomissement est contrôlé
par une zone gâchette appelée Chemoreceptor
Passage de barrières Trigger Zone (CTZ) située dans la boîte crânienne
mais à l'extérieur de la BHE (figure 3.2). C'est ainsi
biologiques spécifiques que certains antinauséeux antagonistes dopa-
minergiques ne traversent pas la BHE tels la
Certains tissus et organes sont plus isolés que d'autres, de
métopimazine (Vogalène®) ou la dompéridone
manière à les protéger mais rendant l'accès des médica-
(Motilium®) ; ils exercent leur effet thérapeutique
ments plus difficile. C'est par exemple le cas du cerveau
au niveau périphérique (estomac, CTZ), alors
entouré d'une barrière hématoencéphalique (BHE) et celui
que d'autres, capables de passer la BHE, comme
du fœtus enveloppé par la barrière placentaire.
le métoclopramide (Primpéran®) posséderont en
plus une action centrale. C'est pourquoi ce dernier
La barrière hématoencéphalique (BHE) médicament sera contre-indiqué chez le patient
parkinsonien présentant un déficit cérébral en
Trois barrières sont retrouvées au niveau du cerveau dopamine ou en cas d'association avec des médi-
(figure 3.1) : caments dépresseurs du système nerveux central.
26
Cortex
cérébral
Cette méthode utilise une cuve de dialyse constituée
de deux compartiments (A et B) séparés par une mem-
Centre du vomissement
(noyau du faisceau solitaire) brane semi-perméable. Au début de l'expérimentation
Chemoreceptor trigger zone
(area postrema) (t0), le compartiment A contient les protéines de liaison,
(M1, α2, 5HT3, D2, H1, H2, NK1, mu)
le principe actif d'intérêt et les complexes médicament
— protéines de liaison formés. À l'équilibre, les molécules
Voies afférentes n'ayant pas formé de liaison avec les protéines de liaison
du nerf X
vont diffuser dans le compartiment B, les complexes pro-
Efférences téines — médicaments resteront dans le compartiment
parasympathiques
A. Un dosage du médicament sous forme libre (dans le
compartiment B) permettra, en connaissant la quantité
initialement ajoutée, de connaître les proportions de
Sérotonine
principe actif libre et lié aux protéines plasmatiques
Substance P
Dopamine
(figure 3.3).
Acétylcholine
L'ultrafiltration
Le principe de cette méthode expérimentale est très
proche de celui décrit pour la dialyse à l'équilibre. Dans
une cuve d'ultracentrifugation, deux compartiments sont
séparés l'un de l'autre par une membrane perméable. À t0,
dans le compartiment A, sont ajoutés le principe actif et
Figure 3.2 les protéines de liaison. À l'équilibre, et après ultracentri-
Le mécanisme du vomissement (CTZ) fugation, le principe actif sous forme libre diffusera dans
le compartiment B (à partir duquel un dosage de prin-
cipe actif sera réalisé), tandis que dans le compartiment
A, seuls les complexes protéines-médicament seront pré-
La barrière placentaire sents. Ainsi, pourra être déterminé le pourcentage de liai-
son aux protéines plasmatiques d'une molécule donnée
La barrière placentaire se comporte globalement comme
(figure 3.4).
la BHE avec des capillaires plus perméables. Ainsi, des
substances très lipophiles comme les analgésiques la tra-
verseront facilement ; c'est pourquoi leur usage devra Le modèle expérimental de barrière
être évité ou contre-indiqué au cours de la grossesse. Cela hématoencéphalique (BHE)
s'applique en particulier aux médicaments tératogènes ou
Compte tenu de l'importance et de la complexité de la BHE
fœtotoxiques.
dans le maintien de l'homéostasie cérébrale, la compréhen-
sion de son rôle dans la distribution de principes actifs est
indispensable.
Modèles expérimentaux Le principal modèle in vitro de BHE est la culture de
cellules sur filtre mise au point par Bowman au début des
d'étude de la distribution années 1980. Les cellules endothéliales ayant la particu-
larité d'être polarisée, le modèle de Bowman permet de
Les modèles in vitro délimiter deux compartiments : le compartiment lumi-
nal au niveau du filtre et le compartiment basal dans le
La dialyse à l'équilibre puits sous-jacent. Les cellules endothéliales seront culti-
Cette technique expérimentale présente un double intérêt : vées sur le filtre faisant partie intégrante de l'insert alors
elle permet d'évaluer à la fois les capacités de diffusion d'un que les cellules neuronales seront cultivées dans le fond
principe actif à travers une membrane, mais également de du puits dans lequel est plongé l'insert (figure 3.5A).
connaître la proportion de principe actif lié aux protéines Ce modèle statique a été amélioré sous la forme d'un
plasmatiques. modèle dynamique dans lequel un flux de milieu de
27
culture diffuse au contact des cellules endothéliales ou

t0 téqui
neuronales (figure 3.5B). Ce dernier modèle présente
l'avantage de prendre en compte les contraintes de
Principe actif Protéine de liaison
cisaillement secondaires au flux.
Figure 3.3 Les principales cellules endothéliales utilisées sont des cel-
Représentation schématique de principe de dialyse à l'équilibre lules isolées de bœuf, de porc, de rat, de souris ou de cor-
dons ombilicaux humains) ou alors sont dérivées de lignées
pour la plupart immortalisées (SV-BEC isolées de bœuf,
PBMEC isolée de porc, RBE4 isolées de rat, bEnd5 isolées de
souris, hCMEC/D3 isolées chez l'homme). Les cellules neu-
ronales utilisées sont très souvent des cellules gliales ou des
astrocytes.
Ce dispositif expérimental permet une communication
entre les cellules via les facteurs solubles et selon la poro-
sité du filtre, le transport à travers la BHE de molécules
plus ou moins volumineuses pourra être étudié. La qualité
des modèles cellulaires de BHE est évaluée par la carac-
térisation des propriétés physiques et métaboliques de
l'endothélium par l'étude de la perméabilité paracellulaire
endothéliale via la mesure de résistance électrique transen-
Principe actif Protéine de liaison dothéliale (TEER) et la mesure directe de perméabilité de
Figure 3.4 l'endothélium.
Représentation schématique de l'ultracentrifugation évaluant les Ces modèles expérimentaux disposent d'une faible
propriétés de liaison aux protéines plasmatiques de molécules perméabilité paracellulaire, expriment des transporteurs
médicamenteuses
spécifiques polarisés et présentent une bonne corrélation
in vitro/in vivo.
Pôle luminal
Les modèles in vivo
1
Pôle neuronal La méthode non invasive : la tomographie
2 par émission de positons
A Cette méthode correspond à une technique d'image-
rie fonctionnelle non invasive pouvant être réalisée aussi
2
Flux bien chez l'homme (TEP-scan) que chez l'animal (micro-
1 Pôle luminal TEP-scan). Elle implique l'injection d'un radionucléide émet-
Pôle neuronal tant des positons ou d'une molécule test marquée avec un
isotope émettant des positons. Différents marqueurs pour-
ront ainsi être utilisés : oxygène 15O pour l'imagerie céré-
Pompe brale utilisant du CO2 ou de l'eau, fluor 18F ou carbone 11C
pour le marquage d'analogues du glucose ou d'acides ami-
nés dans le cas d'imagerie métabolique…
B Suite à l'injection du traceur, l'animal (ou l'homme) est
Figure 3.5 placé dans le TEP-scan qui va détecter les photons permet-
Les principaux modèles expérimentaux de barrière tant d'apprécier la distribution du traceur en temps réel.
hématoencéphalique Cette méthode est considérée comme très puissante pour
A. Modèle statique ; B. modèle dynamique.
1. Monocouche de cellules endothéliales ; 2. cellules neuronales. obtenir de nombreuses informations rapides, reproduc-
Source : Weiss N, Miller F, Cazaubon S, Couraud P-O. The blood-brain barrier in brain tibles et sensibles. Toutefois, son usage reste limité en raison
homeostasis and neurological diseuses, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) –
Biomembranes 2009 ; 1788 : 842-57. de la demi-vie courte des éléments utilisés et de son coût
28
très important. Un autre inconvénient de cette méthode La méthode invasive : l'analyse du tissu
est qu'elle ne permet pas de distinguer la molécule mère de entier
ses métabolites.
La détermination des taux tissulaires de médicaments par
La méthode non invasive : l'imagerie analyse de tissu entier est couramment utilisée en pharma-
cocinétique. Cette technique, lourde à mettre en œuvre,
par résonance magnétique (IRM) ne permet qu'une détermination de la quantité totale de
L'IRM est une technique expérimentale de très grande pré- médicament sans distinguer la fraction libre de la fraction
cision qui n'implique pas d'irradiation, mais s'appuie sur le liée du médicament. De plus, comme l'autoradiographie,
principe de la résonance magnétique nucléaire. Elle se base elle ne permet pas la répétition des prélèvements et néces-
sur la RMN des protons de l'eau contenue dans l'organisme, site un nombre élevé d'animaux pour établir le profil ciné-
c'est-à-dire de la réponse des noyaux d'hydrogène de l'eau tique d'un principe actif.
soumis à un champ magnétique extérieur et une excitation
électromagnétique. Cette méthode utilise les propriétés La méthode invasive : la microdialyse
intrinsèques des tissus mais nécessite tout de même l'uti-
lisation d'agents de contraste qui permettent d'augmenter La microdialyse, mise au point durant les années 1990,
l'intensité des signaux. Toutefois, cette technique est de est une technique largement utilisée afin d'évaluer la
faible sensibilité, lourde et coûteuse, ce qui en limite son distribution cérébrale de principes actifs. Elle nécessite
utilisation. l'implantation d'une sonde dans le parenchyme cérébral
d'un animal. Cette sonde dispose d'une membrane semi-
perméable et est irriguée par un perfusat physiologique.
La méthode invasive : l'autoradiographie Ce dispositif permet, suite à l'administration d'un com-
Il s'agit d'une technique courante pour le suivi de la dis- posé par voie intraveineuse, d'étudier la quantité de ce
tribution tissulaire des médicaments chez l'animal. Des composé distribué dans le parenchyme cérébral après dif-
coupes de tissus sont réalisées après injection d'un isotope fusion à travers la membrane de la sonde. La quantité de
radioactif du médicament puis placées au contact de films la molécule d'intérêt pourra être dosée par une technique
sensibles aux rayons X analysés par microdensitométrie. analytique adaptée. Cette méthode, à l'inverse des précé-
Cette technique permet de mesurer la radioactivité liée dentes, limite le nombre d'expérimentations et d'animaux
au marquage de la molécule dans des régions tissulaires nécessaires mais impose une grande rigueur dans la loca-
présentant peu de cellules, mais elle ne permet pas de dif- lisation et la pose de la sonde afin d'éviter les variabilités
férencier la molécule mère de ses éventuels métabolites. des résultats.
29
ENTRAÎNEMENT 3 QCM
QCM 1 D Contrôlée par le pharmacien.
La phase de distribution d'un médicament dans l'organisme E Un processus qui peut être mis en évidence sur les courbes
est : concentration/temps.
A Un processus de stockage irréversible. QCM 4
B Modulée par la liaison aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution d'une substance :
C Observée seulement pour quelques médicaments. A Représente un volume physiologique.
D Contrôlée par le pharmacien. B Peut être inférieur à 3 litres chez l'adulte.
C Est souvent supérieur au volume d'eau corporelle.
QCM 2
D Est d'autant plus important que la fixation tissulaire est
La diminution de la liaison d'un médicament aux protéines
élevée.
plasmatiques :
A Favorise sa distribution dans les tissus de l'organisme. QCM 5
B Diminue son volume apparent de distribution. Parmi les affirmations suivantes relatives aux études précli-
C Favorise son élimination rénale par filtration glomérulaire. niques de la distribution, la(les)quelle(s) est (sont) exacte(s) ?
D Ne modifie pas son élimination rénale par sécrétion tubu- A La méthode expérimentale de barrière hématoencé-
laire active. phalique permet l'étude de transporteurs spécifiques
E Est favorisée par l'utilisation d'un autre médicament forte- polarisés.
ment lié aux mêmes sites. B L'imagerie par résonance magnétique est une technique
QCM 3 lourde et coûteu.
La distribution d'un médicament dans l'organisme est : C La microdialyse est une technique de diffusion active des
A Un processus irréversible. molécules au travers d'une membrane semi-perméable.
B Modulée par la liaison aux protéines plasmatiques. D La dialyse à l'équilibre et l'ultracentrifugation sont des tech-
C Observée seulement pour quelques médicaments. niques basées sur les propriétés de liaison aux protéines.
E L'autoradiographie est une technique très peu sensible.
30
Chapitre 4
La phase de métabolisme
des médicaments
PLAN DU CHAPITRE
Généralités 32
Réactions de fonctionnalisation
ou de phase I 33
Réactions de conjugaison ou de phase II 36
Multiplicité des métabolismes 37
Associations médicamenteuses
et le métabolisme 38
du métabolisme 39

Prérequis et objectifs • via la veine porte (75 %) riche en molécules provenant de

l'intestin ;
Prérequis • via l'artère hépatique (25 %) apportant le sang oxygéné
■
Modalités de passage des molécules à travers les depuis l'aorte.
membranes biologiques. Le foie constitue un important réservoir de sang puisqu'il
■
Réactions chimiques d'oxydoréduction. en reçoit un débit d'environ 1 500 ml/min soit 25 % du
■
Physiologie du foie. débit cardiaque et qu'il en contient en permanence autour
Objectifs de 450 ml, ce qui représente 10 % du volume sanguin.
■
Connaître les différentes phases du métabo- L'unité fonctionnelle du foie est le lobule hépatique
lisme d'un médicament. (figure 4.2). Présents au nombre de 50 000 à 100 000, ces
■
Comprendre les paramètres influençant les lobules contiennent environ 80 % de cellules épithéliales
principales voies métaboliques. (hépatocytes) orientées sous forme de lames de façon
■
Prédire les conséquences d'une compétition radiaire vers la veine hépatique, mais aussi des cellules
entre médicaments pour leurs métabolismes. endothéliales tapissant les vaisseaux sanguins, et des cel-
■
Connaître les modèles expérimentaux per- lules immunitaires. À la périphérie des hépatocytes, des for-
mettant d'étudier le métabolisme d'un médica- mations étoilées nommées espaces portes comprennent
ment. les artères hépatiques, les veines portes par où afflue le sang
et des canalicules biliaires par lesquels la bile formée quitte
le foie. Le sang circule entre les lames épithéliales, dans les
L'étape de métabolisme appelée également effet de pre- capillaires sinusoïdes, depuis l'espace porte jusqu'à la veine
mier passage comprend l'ensemble des modifications de centrolobulaire alors que la bile circule dans le sens opposé.
la structure chimique (biotransformations essentiellement
enzymatiques) que vont subir la plupart des molécules Coeur Coeur
Tronc
médicamenteuses, conduisant à la formation de métabo- Artère hépatique coeliaque
lites actifs ou inactifs et donc à la «perte» irréversible d'une Veines
partie du médicament. sus-hépatiques

Foie
Aorte
Artère
Organes
Si cette phase ne concerne pas tous les médicaments, elle Veine porte
digestifs mésenténque sup
constitue la première étape du processus d'élimination, par

la formation de métabolites plus polaires donc plus hydro- Artère mésentérique inférieure
Veine cave inférieure
solubles, plus facilement éliminables dans les urines. Il s'agit
Figure 4.1
au départ d'un mécanisme de «défense» de l'organisme. Si
Schéma de la circulation sanguine du tube digestif
elle conduit souvent à une inactivation du principe actif, la
phase du métabolisme peut contribuer à l'effet pharmaco-
logique ou toxique par la formation de métabolite(s) Lobule hépatique
actif(s) et peut aussi être indispensable à l'activation de
Veine
prodrogues en composés actifs. Centro-lobulaire
Généralités
Le foie est considéré comme l'organe épurateur de premier
passage par excellence. Placé entre le tube digestif et le reste Canalicule biliaire
de l'organisme, il joue un rôle de douane pour «contrôler»
SANG Artère hépatique
lors de leur premier passage toutes les molécules absorbées
afin d'éviter qu'elles ne gagnent la circulation générale. Cela Veine porte
est rendu possible par l'existence du système porte, drai- BILE

nant la quasi-totalité du sang quittant le tube digestif vers Triade Portale
le foie par la veine porte (figure 4.1). Le foie fait ainsi l'objet Figure 4.2
d'une double irrigation sanguine : Le lobule hépatique
32
4. La phase de métabolisme des médicaments
Les hépatocytes sont chargées de former la bile (600 à

1 200 ml par jour) qui, outre des déchets, produits issus du
Phase I
catabolisme cellulaire physiologique (pigments biliaires), Microsome P450 oxydation
peuvent véhiculer certains médicaments et toxiques à
éliminer.
Les hépatocytes sont également le lieu d'un intense
Phase II
métabolisme, en particulier via les enzymes du
conjugaison
cytochrome P450, sous forme soluble ou insoluble (micro-
somes hépatiques).
Plusieurs types de réactions sont mis en jeu (figure 4.3) :
• des réactions phase I ou «fonctionnalisation», aboutis- Élimination
sant à la création ou à la modification de groupements biliaire (> 0,3 nm)
fonctionnels ; elles concernent surtout les médicaments ou urinaire (< 0,3 nm)
liposolubles ; Figure 4.3
• des réactions phase II ou «conjugaison» conduisant Les différents types de réaction
à l'ajout de substances endogènes sur des groupements
polaires de la molécule médicamenteuse.
M (liposoluble)
Plusieurs combinaisons de biotransformations sont
retrouvées selon les molécules considérées (figure 4.4).
Les métabolites ainsi formés subiront à leur tour des Absorption
étapes de distribution, métabolisme et excrétion, sachant Phase I

qu'ils sont en général plus facilement éliminés que la molé-
cule mère. Biotransformations
Si l'organe le plus impliqué reste le foie, il existe d'autres Phase II

sites de métabolisation comme l'intestin, les poumons, les Excrétion
reins ou la peau. M’’’ M’’ M’ M
La phase de métabolisme sera fréquemment influen-
(hydrosolubles)
cée de manière interindividuelle selon le sexe et l'âge des
patients, les polymorphismes génétiques ou l'existence de Figure 4.4
pathologies. Les combinaisons de biotransformations
Réactions de fonctionnalisation CH3-CH2-OH

5–10 %
non métabolisé
ou de phase I O2
Catalase
NAD H2O2
MEOS
ADH
repas NADPH
NADH
NADP
Les métabolismes de phase I rassemblent les principales Acétaldéhyde
réactions chimiques classiques.
ADH
– hépatique/gastrique
– contrôlée
La réaction d'oxydation par le NADH
Acétate
Différentes enzymes sont capables d'oxyder des xénobio- Acétyl CoA
tiques, en particulier :
• l'alcool déshydrogénase (ADH) pour les molécules pré- Krebs
sentant des fonctions alcool ou glycol (figure 4.5) ;

• les monoamines-oxydases (MAO), non microsomiales Figure 4.5
(présentes au niveau des mitochondries) même si cela ne Rôles de l'alcool déshydrogénase dans le métabolisme de l'éthanol
concerne que peu les médicaments ; ADH : alcool déshydrogénase ; NAD(H) : nicotinamide adénine
• les mono-oxygénases retrouvées au niveau des micro- dinucléotide (hydrogène) ; MEOS : microsomal ethanol oxidizing
system, NADP(H) : nicotinamide adénine dinucléotide phosphate
somes au sein du cytochrome P450 (figure 4.6). (hydrogène).
33
P-450
M-H
P-450 –
• quatre familles : de 1 à 4 ;
Fe3+ Fe3+
M
NADP+ • six sous-familles : de A à F ;
MOH
Flavoprotéine
réduite • 20 groupes ou isoenzymes : de 1 à 20 ;
+H2O CYP-P450-réductase
• variants alléliques = * suivi d'un numéro (éventuellement
d'une lettre capitale). Par exemple : CYP 2D6*4.
P-450
O2
Flavoprotéine
Les cytochromes les plus impliqués dans le métabo-
P-450 NADPH+
Fe3+ Fe2+ – M
oxydée lisme des xénobiotiques sont : 1A2, 2C9, 2C19 2D6 et 3A4
électron P450 : cytochrome P450 (tableau 4.1).
O2-
2
M-H : Médicament
Figure 4.6
À noter
Les mécanismes d'oxydation par les microsomes hépatiques
Le CYP3A4 représente 30 % des cytochromes et

Ainsi, différents types d'oxydation sont possibles : métabolise plus de 50 % des médicaments.
• hydroxylation :
– aliphatique : RH Ò ROF (ibuprofène, midazolam) ;
– aromatique (epoxydation) RC6H5 Ò RC6H4OH (pro- Le polymorphisme génétique
pranolol, phénobarbital) ; du métabolisme d'oxydation
• N- ou S-oxydation :
– RNH2 Ò RNHOH hydroxylamine (dapsone) ; Selon les individus, trois phénotypes sont retrouvés selon
– RR'NH Ò RR'NOH (quinidine, paracétamol) ; l'intensité de l'activité enzymatique des cytochromes d'ori-
• O-, N- ou S-dé-alkylation : gine monogénique :
– ROCH3 Ò ROH (codéine, venlafaxine) ; • métaboliseurs lents (PM) : indice de métabolisa-
– R1R2NR3 Ò R1R2NH ; tion (MR) > 12,6, correspondant à 5 % de la population
– avec R3 = CH3 (diazépam, amitriptyline) maintien de «caucasienne» ;
l'activité ; • métaboliseurs intermédiaires (EM) : 0,2 < MR < 12,6 ;
– avec R3 = alkyl (lidocaïne, disopyramide) perte • métaboliseurs ultrarapides (UM) : MR < 0,2 ;
d'activité ; En conséquence, les métaboliseurs lents pourront être le
– R1SR2 Ò RSH (aziathioprine Ò 6-mercaptopurine siège d'une accumulation de la molécule, et seront donc
active). plus sujets aux effets toxiques. Par ailleurs, les prodro-
gues risquent de ne pas être suffisamment efficaces. Ainsi
Les cytochromes P450 on peut retrouver une absence d'effet analgésique de la
codéine chez des métaboliseurs lents dans la mesure où elle
Les cytochromes sont constitués d'hémoprotéines enzy-
doit être métabolisée en morphine CYP 2D6. À l'inverse, les
matiques impliquées dans le métabolisme oxydatif (mono-
métaboliseurs ultrarapides risquent de dégrader trop rapi-
oxygénases), localisées majoritairement dans le réticulum
dement certains médicaments et de les rendre inefficaces
endoplasmique lisse au niveau hépatique, mais aussi au
alors que les effets toxiques seront probablement réduits.
niveau intestinal. Ils permettent :
Selon les cas, une détermination du phénotype (CYP 2D6
• la biosynthèse des acides biliaires ; pour la flécaïnide ou la codéine par exemple) ou du génotype
• la biosynthèse et le métabolisme hormonal (stéroïdes, (di-hydro-pyrimidine-deshydrogénase pour le 5-fluorouracile
corticostéroïdes, vitamine D) ;
ou CYP 3A5 pour le tacrolimus) peut s'avérer utile.
• le métabolisme des acides gras (prostaglandines, leuco-
triènes, thromboxanes) ;
• l'oxydation de xénobiotiques comme les médicaments La réaction de réduction
ou le catabolisme des stéroïdes.
L'oxydation fait appel à un cofacteur, le nicotinamide La réduction revient à un phénomène inverse de l'oxyda-
phosphate réduit (NADPH), permettant un changement tion, mais l'objectif est toujours de générer des métabolites
de degré d'oxydation du fer (Fe3+∕ Fe2+) (voir la figure 3.6). plus polaires :
Ces cytochromes se composent de plusieurs centaines • L'ajout de H :
de protéines dont la nomenclature fait appel à une codifi- – RCOR' Ò RCHOHR' (cortisone Ò cortisol ou hydro-
cation précise : cortisone : bioactivation ;
34
Tableau 4.1. Principaux inhibiteurs et inducteurs enzymatiques

CYP Substrats affectés Inhibiteurs Inducteurs
1A2 – clozapine – quinolones (énoxacine, – millepertuis
– théophylline cirpofloxacine)
– IRS (fluvoxamine)
– cimétidine
2C8 – répaglinide – gemfibrozil (fibrate) ---
– rosiglitasone
2C9 --- – fluoxétine, fluvoxamine – bosentan
– fluconazole – millepertuis
– ritonavir
2D6 – flécaïne, propafénone – fluoxétine, paroxétine
– lidocaïne – quinine, quinidine, hydroquinidine
– métopropol – sertraline
– tramadol, codéine – thioridazine
– terbinafine
– halopéridol
3A4 – ergot de seigle (ergotamine, – jus de pamplemousse – alcool (prise chronique)
dihydroergotamine) – amiodarone – tabac
– amiodarone, disopyramide – diltiazem, vérapamil – millepertuis
– benzodiazépines (midazolam, – disulfirame – antiépileptiques (carbamazépine,
triazolam, zolpidem) – cimétidine phénobarbital, phénytoïne,
– bépridil, aliskiren, carvédilol – IMAO primidone, oxcarbazépine)
– cisapride – valproate – antibactériens (rifampicine,
– ifosfamide, vinca-alcaloïdes – allopurinol, clofibrate rifabutine, griséofulvine)
– ciclosporine, tacrolimus, sirolimus – ciclosporine – inhibiteurs non nucléosiques de
– opiacés : alfentanil, fentanyl, – antifongiques azolés la transcriptase inverse (éfavirenz,
méthadone (kétoconazole, itraconazole, névirapine)
– pimozide, halofantrine fluconazole, miconazole) – modafinil
– sildénafil, tadalafil, vardénafil – antiprotéases (ritonavir, nelfinavir, – bosentan
– statines (simvastatine, amprénavir, indinavir, atazanavir…)
atorvastatine) – macrolides (érythromicine,
– Contraceptifs estroprogestatifs clarithromycine, télithromycine,
– Paracétamol josamycine)
– anti H1 non sédatifs (asténizole)
– antivitamines K
– inhibiteurs tyrosine-kinases
(ematinib, nilotinib, lipatinib)
– prednisone Ò prednisolone ; oxcarbazépine Ò • esters : RCOOR' Ò RCOOH + R'OH [exemples : acé-

hydroxycarbamazépine). tylcholine, suxaméthonium ou succinylcholine, acide
• Le remplacement de O par H : acétylsalicylique (figure 4.7), procaïne (figure 4.8)].
– RNO2 Ò RNH2 (nitrazépam, flunitrazépam) ; Il existe des polymorphismes génétiques pour ces
– RR'S = O Ò RSR' (sulindac Ò thiométhyl sulindac actif : enzymes. En effet, des retards au réveil ont été rap-
bioactivation). portés suite à anesthésies par suxaméthonium chez
des patients présentant une déficience en estérase
La réaction d'hydrolyse plasmatique ;
Des estérases solubles ou peptidases sont responsables de
• amides RCONHR' Ò RCOOH + R'NH2 (ex. : lidocaïne,
conversion de l'angiotensine I en II puis III) ;
ces réactions d'hydrolyse :
35
COOH HO CH2-CH-COOH HO CH2-CH2

décarboxylation
OOCCH3 NH2 NH2
CARBASALATE HO HO
(AAS) L-dopa – CO2
dopamine
Figure 4.9
BENORILATE
La décarboxylation
COOH
OH (AS)
menter l'hydrosolubilité du médicament. Elles nécessitent
l'apport d'énergie sous forme d'ATP.
COOH 10 % 75 % CONHCH2COOH
OGluc OH
5% <1 %
Les différents types de conjugaison
(ASU)
COOGluc COOH La glucuroconjugaison
OH OH
La conjugaison par l'acide UDP-α-glucuronique est réali-
(AG) sée par des glucuronyltransférases présentes au niveau des
HO
microsomes du réticulum (tableau 4.2).
Figure 4.7 Différentes fonctions peuvent subir une glucuroconju-
Métabolisme de l'acide acétylsalicylique (AAS) gaison : RCOOH, ROH, RNH2, RSH. Ainsi, un médicament
AS : acide salicylique ; ASU : acide salicylurique ; AG : acide
gentistique. alcool ou phénol sera métabolisé en éther, un acide alipha-
tique ou aromatique en ester.
O
C2H5 COOH Un polymorphisme est retrouvé pour les glucuronyltransfé-
C CH2-CH2-N
C2H5
hydrolyse
HO CH2-CH2-N
C2H5
rases. En cas de déficit en cet enzyme, un risque de toxicité peut
procaïne
C2H5 apparaître avec certains médicaments comme l'irinotécan.
+ H2O diéthylamino éthanol
NH2
NH2 acide p-aminobenzoïque
La sulfoconjugaison
Figure 4.8
La sulfoconjugaison est effectuée par des sulfotransférases
Exemples de biotransformation subies par la procaïne : phase I
cytosoliques par l'intermédiaire d'acide 3'phosphadéno-
sine-5'phosphosulfate. À partir d'alcool ou de phénol, sont
• parfois les réactions d'hydrolyse sont recherchées car obtenus des esters sulfoconjugués.
indispensables à l'activité du médicament comme c'est le
cas avec les prodrogues lorsqu'on veut :
L'acétylation
– augmenter la lipophilie et donc l'absorption orale (ex. :
propacétamol, pivampicilline, érythromycine propionate) ; Des N-acétyltransférases cytosoliques permettent, avec
– augmenter l'hydrophilie pour améliorer la solubilité l'acétyl coA, d'acétyler certains médicaments comme l'iso-
pour voie IV (ex. : chloramphénicol succinate). niazide, l'acébutolol ou le dapsone. Cependant, les méta-
bolites ainsi formés sont plus liposolubles que le substrat
initial, voire parfois insolubles. Là encore, des polymor-
La réaction de décarboxylation phismes existent, notamment au niveau des types raciaux
La décarboxylation (figure 4.9) consiste à retirer un groupe- des individus ce qui n'est pas sans poser des problèmes
ment CO2 d'une molécule. pour certains médicaments. Ainsi, pour l'isonaizide, on
R-COOH Ò RH + CO2 (exemple : L-dopa Ò dopamine dénombre 50 % de métaboliseurs lents et 50 % de rapides
active). parmi la population américaine, 30 % de rapides et 70 %
de lents en Europe du Nord et 90 % de rapide contre
seulement 10 % de lents chez les patients asiatiques.
Réactions de conjugaison
La conjugaison avec des acides aminés
ou de phase II
Des transférases permettent de greffer des acides aminés
Les réactions de phase II consistent en des conjugaisons de tels que la glycine, la glutamine, l'arginine ou la taurine sur
composants endogènes suffisamment polaires pour aug- des acides aromatiques.
36
Tableau 4.2. Les glucuronyltransférases présentes au niveau des microsomes du réticulum

Réactions de conjugaison Agents de conjugaison Fonction Métabolites (produits
de dégradation)
Glucuroconjugaison Acide glucuronique Alcool ou phénol (morphine) Éther (glucuronide)
Glucuroconjugaison Acide glucuronique Acide aliphatique ou acide Ester (glucuronide)
aromatique (acide salicylique)
Sulfoconjugaison Acide sulfurique Phénol ou alcool Ester sulfoconjugué
Acétylation AcétylCoA Amine I (histamine) Insoluble
Hydrazide (isoniazide)
Conjugaison avec acides aminés Glycine Acide aromatique
Glutamine
Arginine
Transméthylation (noradrénaline) (normétanéphrine)
N-transméthylation
Ces réactions, catalysées par des enzymes comme la PROPACETAMOL
cathéchol-oxy-méthyl-transférase (COMT) permettent CH3CONH OOCCH2N(C2H5)2 BENORILATE
par exemple de former de la normétanéphrine à partir de
noradrénaline.
CH3CONH OH
La conjugaison au glutathion CH3CONH OGluc CH3CONH OSO3–

CYP2E1
Des transférases sont capables d'associer le glutathion à des
N-Acétylcystéine
médicaments comme le paracétamol (figure 4.10). (NAC)
CH3CON O
GSH
(NABQI)
Mécanismes des réactions CH3CONH OH CH3CONH OH
de phase II Macromol SGluth

(NAC)
Deux mécanismes de réactions de conjugaison sont retrou-
CH3CONH OH
vés :
• formation d'un nucléotide de l'agent de conjugaison CH3CONH OH SCys
(figure 4.11) ; SCysAc
• formation d'un nucléotide du produit de dégradation Figure 4.10

(figure 4.12).
Métabolisme du paracétamol
Multiplicité des métabolismes

+ UTP
Certains médicaments subissent plusieurs voies métabo- D-glucose 1P UDP glucose + P~P
liques, comme c'est le cas pour l'aspirine ou le paracétamol. + H20 UDP glucose
Pour l'aspirine, le métabolite principal est l'acide salicylique. + 2 NAD+ déshydrogénase
Inversement, en ce qui concerne le paracétamol, la phase I + phénol +

phénylglucuronide UDPGA + 2 H + 2 NADH
oxydative est mineure et ce sont les réactions de phase II qui UDP glucuronyl-
+ UDP
sont prépondérantes. En cas d'absorption d'une dose mas- transferase
sive, un risque d'hépatotoxicité peut apparaître, la phase II Figure 4.11

étant saturable avec un risque de déplétion en glutathion. Formation d'un nucléotide de l'agent de conjugaison
37
RCOOH + ATP + CoA-SH R-CO-S-CoA NH2 NH-COCH3

NH2
acide acyl-coA
OH OH
transcyclase
CoA-SH + R-CONH-CH2-COOH C O COOH
OH
COOH acétylation C O
NH
H2C glutamine glycine
NH2 CH-COOH conjugaison NH2 conjugaison NH
Acide aminé
(CH2)2 CH2
Figure 4.12
Formation d'un nucléotide du produit de dégradation C O PAS
COOH
OH
NH2 NH2 ester
NH2
COOH éther
L'antidote, la N-acétylcystéine, permet de compenser cette
OH
déplétion. Dérivés glucuroniques
O C glucuronide glucuronide
D'autres médicaments comme l'acide para-aminosalicylique COOH
35
(PAS) peuvent conduire à la formation de métabolites actifs

Figure 4.13
et inactifs (figure 4.13). Dans ce cas, la préférence d'une voie
Principaux métabolites de l'acide p-aminosalicylique (PAS)
métabolique dépend de la dose de médicament. L'exemple
des benzodiazépines (figure 4.14), médicaments psychotropes
lui inhibé par la naringénine contenue dans le jus de
à propriétés diverses (anxiolytiques, hypnotiques, myore-
pamplemousse. Si l'effet inhibiteur est plutôt favorable
laxantes…) est également frappant. Un certain nombre des
à l'effet des médicaments, le risque de toxicité par accu-
représentants de cette famille ne sont que des métabolites
mulation et surdosage ne doit pas être négligé. Selon les
hépatiques les uns des autres. Une fois métabolisées, les dif-
cas, il sera préconisé de réduire les doses ou de contre-
férentes molécules sont éliminées par voie urinaire après une
indiquer l'association de certains médicaments, comme
dernière étape de glucuronoconjugaison.
par exemple l'érythromycine (inhibiteur du CYP 3A4)
avec un dérivé de l'ergot de seigle ou une statine. En cas
de nécessité du traitement antibiotique, les traitements
Associations médicamenteuses associés (ici de la migraine ou de l'hypercholestérolémie)
devront être stoppés ou un autre macrolide moins inhi-
et métabolisme biteur enzymatique proposé, comme la spiramycine ou
l'azithromycine.
En cas d'association de médicaments empruntant les
mêmes voies métaboliques, une compétition peut s'opé-
rer entre les différents substrats pour la même isoenzyme. À retenir
Cela conduit à une modification de l'activité de l'enzyme
dégradant la molécule entraînant une inhibition du méta- La grande majorité des interactions médica-
bolisme et donc une augmentation des concentrations menteuses cliniquement significatives implique
circulantes du ou des xénobiotiques, elle-même respon- principalement des compétitions au niveau du
sable d'une augmentation du risque d'apparition des métabolisme des médicaments.
effets indésirables.
Par ailleurs, certains médicaments possèdent la capacité
d'inhiber directement ou d'induire certaines enzymes du
cytochrome P450. L'induction enzymatique
À l'inverse, certaines isoformes du cytochrome P450
L'inhibition enzymatique sont inductibles par augmentation de la synthèse du
réticulum lisse et donc de l'activité enzymatique (en
Certains médicaments sont capables d'inhiber immé- une à deux semaines), ce qui potentialise le métabo-
diatement des isoformes de cytochrome, comme par lisme (auto- ou hétéro-) du (ou des) xénobiotique(s)
exemple la cimétidine, le kétoconazole, le ritonavir ou concerné(s) réduisant sa concentration circulante et
l'érythromycine pour le CYP 3A4. Le CYP intestinal est donc son efficacité. Certains médicaments sont par-
38
Chlordiazépoxide Médazépam
LIBRIUM® NOBRIUM®
N-Desméthylchlordiazépoxide N-Desméthyl 2 Hydroxy

Médazépam Médazépam
Clorazépate
Démoxépam
dipotassique
Alprazolam TRANXENE®
XANAX®
Prazépam Diazépam
Triazolam N-Desméthyl
LYSANXIA® VALIUM®
HALCION® Diazépam Oxydation altérée /
Sujets âgés
Métabolites 3 Hydroxy Oxazépam Témazépam Lormétazépam
alphahydroxylés Prazépam SERESTA® NORMISON® NOCTAMIDE®
actifs
Lorazépam
Glucuroconjugaison
TEMESTA®
Elimination urinaire
Figure 4.14
Multiplicité du métabolisme des benzodiazépines
ticulièrement inducteurs comme le phénobarbital, la Broyage tissulaire
rifampicine, la carbamazépine, le millepertuis (conte- Lyse cellulaire

nant de l'hypericine)… (voir tableau 3.2). En cas d'asso-
CENTRIFUGATIONS
DIFFÉRENTIELLES
ciation avec ces médicaments, il sera parfois nécessaire 1 300 g Surnageant
d'augmenter les doses. 9 000 g Surnageant S9
Mitochondries 100 000 g Surnageant S100
Modèles expérimentaux Microsomes
d'étude du métabolisme Figure 4.15

Fractions cellulaires issues du broyage hépatique après
centrifugations différentielles
Modèles in vitro
Les modèles expérimentaux d'étude du métabolisme sont
essentiellement des modèles in vitro issus de fractions subcellu-
Cependant, les microsomes ne contiennent pas d'en-
laires hépatiques disponibles pour plusieurs espèces animales.
zymes solubles et il n'est donc pas possible d'obtenir
Toutefois, les modèles humains sont préférés pour faciliter
un profil métabolique complet avec ce type de prépa-
l'extrapolation des résultats à la clinique et à la thérapeutique.
ration. De plus, en dehors d'un environnement phy-
Les fractions subcellulaires sont obtenues par broyage
siologique favorable (manipulations in vitro), l'activité
d'un prélèvement de foie suivi d'une lyse cellulaire et de
enzymatique est très souvent exacerbée, ne reflétant
centrifugation différentielle (figure 4.15).
pas la réalité du métabolisme in vivo, limitant l'usage
des microsomes pour l'analyse quantitative de clairance
Les microsomes
métabolique.
Les microsomes sont des vésicules de réticulum endo-
plasmique lisse qui contiennent différentes enzymes La fraction S9
membranaires telles que les cytochromes P450, les mono-
oxygénases à flavine et les UDP-glucuronyl-transférases. La Isolée à partir du surnageant utilisé pour former les micro-
sélection enzymatique se fera grâce à l'utilisation de cofac- somes, la fraction S9 est riche en enzymes microsomales
teurs spécifiques. Les microsomes sont assez faciles à pro- et cytosoliques. L'activation des enzymes nécessite souvent
duire (ultracentrifugation du surnageant S9 à 100 000 g) des cofacteurs, en particulier pour activer les cytochromes
et peuvent être conservés à −80 °C pendant de nom- P450, les UDP glucuronyl-transférases, les sulfotransférases,
breux mois sans qu'une variation importante de l'activité les N-acétyl-transférases. En raison de la richesse enzyma-
enzymatique ne soit observée. Les expériences utilisant tique, cette fraction est très intéressante pour l'étude des
des microsomes permettent la comparaison de résultats réactions de phase I et de phase II. Cependant, l'activité
interespèces, l'identification de métabolites et d'enzymes enzymatique de cette préparation est inférieure à celle des
impliquées dans la biotransformation de principe actif. microsomes ou du cytosol.
39
La fraction cytosolique lisés et très faciles d'emploi. Cependant, ils sont très sen-
sibles aux conditions expérimentales et à l'environnement
La fraction cytosolique correspond au surnageant obtenu
dans lequel ils sont exprimés, justifiant la mise en place
après sédimentation des microsomes par ultracentrifuga-
de méthodes d'extrapolation pour permettre une analyse
tion à 100 000 g : on parle de fraction S100. Cette dernière
reproductible des résultats obtenus avec ces différents
est riche en enzymes solubles de phase II et en particulier
modèles.
les N-acétyltransférases, glutathion-S-transférases et sul-
La mise en évidence des propriétés inductrices ou inhi-
fotransférases, activées en présence de différents cofac-
bitrices d'un médicament pourra être envisagée à partir de
teurs. Cette préparation présente l'avantage de disposer
ce modèle (ou des modèles issus du broyage hépatique)
des enzymes solubles de phase II à des concentrations
en présence d'inhibiteurs ou d'inducteurs enzymatiques de
importantes et de pouvoir discriminer le rôle de chacune
référence.
de ces enzymes dans les étapes de biotransformation de
principe actif.
Modèle ex vivo
Les cellules en culture
Différents modèles cellulaires peuvent être utilisés pour Le modèle de foie perfusé isolé
évaluer le métabolisme de molécules médicamenteuses. Après anesthésie des animaux, le foie est préparé pour
On distingue les cultures primaires d'hépatocytes obte- la perfusion par cathétérisme du canal cholédoque et
nus après perfusion à la collagénase de foie entier d'ori- de la veine porte. La perfusion, par un soluté physio-
gine animal. La culture primaire d'hépatocytes reste logique tamponné, est réalisée par la veine porte dans
le meilleur modèle d'étude du métabolisme puisqu'il une enceinte thermostatée à 37 °C. La mesure des débits
permet d'évaluer la clairance intrinsèque et les éven- portal et biliaire et la libération d'enzymes cytolytiques
tuelles interactions médicamenteuses. Les hépatocytes dans le milieu de perfusion permettent d'apprécier la
isolés contiennent toutes les enzymes de phase I et de viabilité hépatique. Les échanges hépatiques de subs-
phase II, assurant une étude globale du métabolisme trats et la production de différents métabolites sont
d'un médicament. évalués à différents temps suivant la (les) molécule(s)
En parallèle, des modèles de lignées cellulaires hépatiques d'intérêt.
peuvent être utilisés (HepG2, BC2…). Ces cellules ont
l'avantage de se cultiver facilement et disposent d'un maté-
riel enzymatique relativement stable bien que ce dernier Modèle in vivo
puisse être modifié suivant les conditions de culture. Un
L'étude du métabolisme pourra être évaluée à partir
modèle de cellules a été isolé au début des années 2000 :
de modèles animaux sur deux espèces différentes dont
le modèle HepaRG dont le phénotype est très proche de
une est un rongeur, l'autre espèce étant un chien ou
celui des hépatocytes. Ces cellules expriment les enzymes
un mini-porc. Ces animaux seront traités, seront les
du métabolisme en quantité voisine des hépatocytes
règles d'éthique relatives à l'expérimentation animale,
physiologiques.
par la (les) molécule(s) d'intérêt pharmacologique et
un dosage du principe actif et de ces éventuels méta-
Le modèle d'enzymes recombinantes bolites sera réalisé. Le calcul du rapport entre le taux
Les enzymes recombinantes sont obtenues par des de molécule mère et de métabolites permettra d'éva-
méthodes de préparation des microsomes à partir de dif- luer l'indice de métabolisation. Bien que ce modèle
férents systèmes d'expression transfectés : des bactéries permette d'appréhender le métabolisme du principe
(Escherichia coli), des levures (Saccharomyces cerevisiae), actif sur un animal entier, il ne permet pas de discri-
de cellules d'insectes ou de mammifères. Ces systèmes per- miner précisément la voie métabolique impliquée (et
mettent l'expression d'une seule enzyme et donc, de suivre donc la nature de l'enzyme mobilisée). Les études sur
le rôle de cette dernière dans le métabolisme des principes des modèles in vivo sont donc à réaliser en complément
actifs. Ces modèles sont très avantageux car commercia- d'autres études in vitro ou ex vivo.
40
ENTRAÎNEMENT 4 QCM
QCM 1 D Une inhibition du catabolisme de certains autres
Pour tous les médicaments, l'étape du métabolisme : médicaments.
A Met en jeu les cytochromes P450. E Une augmentation de son élimination rénale.
B Correspond à un mécanisme de fonctionnalisation.
QCM 4
C Est indépendante du capital génétique de l'individu.
Le métabolisme d'un médicament :
D Favorise leur élimination.
A Met en jeu des réactions de phase III.
E Implique le glutathion.
B Est étudié chez l'homme par des études de phase II.
QCM 2 C Fait appel à des réactions de phase I et/ou de phase II.
La P-glycoprotéine ou PGP : D Conduit à la formation de produits lipophiles.
A Est impliquée dans la glucuroconjugaison.
QCM 5
Parmi les affirmations suivantes relatives aux études précli-
niques du métabolisme, la(les)quelle(s) est(sont) exacte(s) ?
pénétré.
A Les microsomes sont simples d'utilisation mais non adap-
D Favorise l'entrée du médicament en inhibant les
tés à la mise en évidence de la clairance métabolique.
cytochromes.
B La fraction S9, issue des centrifugations différentielles,
E Utilise l'énergie libérée par l'hydrolyse de l'ATP.
contient exclusivement les enzymes cytosoliques.
QCM 3 C Le foie perfusé isolé est une méthode d'étude ex vivo assu-
L'effet auto-inducteur enzymatique d'un médicament rant la conservation de l'architecture hépatique.
entraîne : D La fraction S9 présente une activité enzymatique supé-
A Une accélération de son catabolisme. rieure à celle des microsomes.
B Une augmentation de sa demi-vie plasmatique. E À partir de microsomes, l'utilisation de cofacteurs spéci-
C Une diminution de sa demi-vie plasmatique. fiques permet de sélectionner l'enzyme à étudier.
41
Chapitre 5
La phase d'excrétion
des médicaments
PLAN DU CHAPITRE
Excrétion rénale 44
Excrétion digestive 46
Autres voies d'excrétion 46
Modèles expérimentaux d'étude de l'excrétion 46

Prérequis et objectifs Glomérule Tubule

Protéines
Sauf : Lipides
Cellules
Prérequis Glucose
Sodium Urée Médicaments
■
Modalités de passage des molécules à travers les Eau Sodium Ions H+
membranes biologiques.
■
Équilibres chimiques acides/bases. 1
Urine 4
■
Physiologie rénale. 2 3
Objectifs Sang Sang

■
Connaître les différentes voies d'excrétion des Excrétion
Réabsorption Excrétion avec sécretion
médicaments. Filtration
du plasma
■
Comprendre les paramètres influençant cha-
Figure 5.1
cune des principales voies.
Principales fonctions du néphron
■
Comprendre les conséquences de compétition 1. Filtration glomérulaire ; 2. réabsorption tubulaire ; 3. secrétion
entre médicaments pour l'excrétion. tubulaire ; 4. élimination de l'urine.
■
Connaître les modèles expérimentaux permet- Source : Touitou Y. Pharmacologie et thérapeutiques. Elsevier Masson SAS, 2013.
tant d'étudier l'excrétion d'un médicament.

L'étape d'excrétion constitue, après le métabolisme, le
• tubule contourné proximal (TCP) ;
second processus de disparition irréversible des médi-
• anse de Henlé ;
caments de l'organisme, en permettant le passage d'une
• tubule contourné distal (TCD).
Puis un tube collecteur rénal reçoit l'urine formée par de
molécule ou de ses métabolites hors de l'organisme et ce nombreux néphrons.
par différentes voies. Les molécules sont ainsi excrétées Trois phénomènes sont impliqués dans l'excrétion rénale :
sous forme inchangée ou après biotransformation sous
forme de métabolites généralement plus hydrosolubles.
• la filtration glomérulaire ;
La principale voie d'élimination est urinaire, c'est-à-dire
• la sécrétion tubulaire ;
par les reins, mais d'autres voies secondaires existent (biliaire
• la réabsorption tubulaire.
au niveau hépatique, gastrique ou intestinale via les sécré-
tions digestives, lacrymale dans les sécrétions oculaires, Filtration glomérulaire
pulmonaire par l'air exhalé, cutanée par le phénomène de
La filtration glomérulaire est un processus passif qui repose
sudation, lactée chez la femme allaitante…).
sur la pression hydrostatique et la porosité des capillaires.
Le filtrat qui pénètre dans le tubule rénal, très semblable au
Excrétion rénale plasma, est formé de tous les éléments du sang hormis les
éléments figurés et les protéines (mis à part les plus petites).
Les reins possèdent de nombreuses fonctions physiolo- C'est ainsi que les capsules de Bowman sont capables de
giques parmi lesquelles : filtrer le plasma avec un débit de d'environ 125 ml/min soit
• l'excrétion des déchets ; 60 fois le volume sanguin par jour, ce qui représente environ
• la régulation de l'eau, des électrolytes, du pH sanguin et 180 l par jour. La clairance rénale diminue généralement en
de la pression artérielle ; cas d'insuffisance rénale et avec l'âge.
• le contrôle de l'érythropoïèse ; La filtration est un phénomène passif, non sélectif, lais-
• l'activation de la vitamine D. sant traverser les molécules de poids moléculaire inférieur
Le rein reçoit environ 25 % du débit cardiaque au repos à 60 000 Daltons. Seule la fraction libre non fixée aux pro-
(soit approximativement 1,2 l de sang par minute). téines plasmatiques sera filtrée (figure 5.2).
L'unité fonctionnelle du rein, assurant la filtration, est le Environ 99 % du filtrat sera réabsorbé par la suite.
néphron (figure 5.1). Chacun des deux reins en possède
plus d'un million. Les néphrons sont constitués d'un cor- Sécrétion tubulaire proximale
puscule rénal associant une capsule de Bowman (enton-
noir) avec un glomérule, c'est-à-dire des capillaires très La sécrétion implique le passage de la molécule du plasma
poreux prolongés par un tubule rénal d'environ 3 cm de vers l'urine. Elle a lieu principalement au niveau du tube
longueur divisé en trois parties : proximal et des tubes collecteurs. Elle permet :
44
5. La phase d'excrétion des médicaments
Tableau 5.1. Les médicaments sécrétés au niveau rénal

Artériole
PM Acides Bases
Pénicilline Choline
+P
M Chlorothiazide Hexaméthonium
Filtration glomérulaire
Glomérule Salicylates Tétraméthylammonium
M
M Diodone N-méthylnicotinamide
+
MI Excrétion tubulaire Probénécide Dopamine
M Sang Acide p-aminohippurique Dérivés de la guanidine

Tubule
Réabsorption Glucuroconjugués Quinine
M M tubulaire
+ Sulfoconjugués
MI
Urine
Figure 5.2
La filtration glomérulaire La réabsorption consiste au retour de la molécule de
M : molécule non ionisée ; MI : molécule ionisée ; PM : molécule liée ; l'urine dans la circulation générale. Siégeant principale-
P : protéine.
ment au niveau de la partie distale du tube, la réabsorp-
tion est effectuée essentiellement par diffusion passive
• l'élimination de certaines substances inutiles ou en excès (même si des transporteurs permettent de réabsorber
dans le sang ;
des ions ou des molécules endogènes par transport
• le maintien du pH sanguin par le contrôle de la sécrétion actif).
des H+.
Deux facteurs pourront donc contrôler cette réabsorption :
Il s'agit d'un processus actif, nécessitant des transporteurs
comme les transporteurs d'anions organiques (OAT et
• la liposolubilité de la fraction non ionisée ;
OATP) ou les transporteurs de cations organiques (OCT)
• le pH urinaire, conditionnant l'état d'ionisation (les molé-
cules sous forme ionisée n'étant pas réabsorbées).
(tableau 5.1). Il s'agit donc d'un phénomène saturable,
Si le pH urinaire est plutôt acide, les acides faibles seront
pouvant être bloqué par des inhibiteurs des transporteurs.
peu ionisés donc réabsorbés.
Différentes molécules partageant le même transporteur
À l'inverse, en cas d'urine basique, les mêmes acides
peuvent entrer en compétition, ce qui retarde d'excrétion
faibles seront plus fortement ionisés et donc moins bien
et prolonge la durée d'action du ou des médicament(s).
réabsorbés.
Parmi les substances sécrétées, on trouve le potassium
Il est possible d'apporter des substances capables de
(K+), les cations H+, l'ammoniac, la créatine, des médica-
modifier le pH urinaire comme du chlorure d'ammonium
ments comme les ß-lactamines, les inhibiteurs de l'enzyme
ou de l'acide citrique pour l'acidifier ou du bicarbonate de
de conversion (IEC), le probénécide…
sodium pour l'alcaliniser.
Réabsorption tubulaire distale

Au niveau rénal, l'eau est réabsorbée à plus de 99 %, selon À noter
un débit urinaire 1 à 2 ml/min, par deux modalités :
• la réabsorption obligatoire (non contrôlée) consécutive Les diurétiques
à la réabsorption par transport actif d'une grande partie du Les diurétiques sont des substances qui favorisent
Na+ au niveau du TCP, l'eau suivant le Na+ par osmose ; la diurèse par trois modes d'action :
• la réabsorption facultative (contrôlée) au niveau des TCD ■
osmose : toute substance déchet ou non, trop
et tube collecteur sous le contrôle de l'hormone antidiuré- concentrée dans le tubule collecteur crée un appel
tique ou ADH (ou vasopressine) sécrétée par l'hypophyse, d'eau ;
et indirectement par l'aldostérone. ■
inhibition d'hormone antidiurétique ou ADH
Les substances qui ne sont pas réabsorbées : (alcool) ;
• n'ont pas de transporteurs protéiques ; ■
inhibition de la réabsorption de Na+ (caféine,
• ne sont pas liposolubles ; nombreux médicaments antihypertenseurs et anti-
• sont de taille trop importante. œdème).
45
Excrétion digestive L'excrétion biliaire dépendant de transporteurs, ce phéno-

mène est saturable. C'est pourquoi des compétitions entre
Si le tube digestif est le siège d'une absorption des médi- médicaments ou avec des produits endogènes tels que la
caments, il est aussi considéré comme la deuxième source bilirubine peuvent survenir, engendrant d'éventuels surdo-
d'excrétion des médicaments, qui peut avoir lieu tout sages par retard d'excrétion ou des ictères médicamenteux
le long du tube digestif, en particulier par la voie biliaire par augmentation du taux plasmatique de bilirubine.
débouchant dans les matières fécales. Le tube digestif étant un tissu où ont lieu à la fois des
phases d'absorption (intestin) et d'excrétion (foie), un
cycle dit entérohépatique peut survenir pour certains
Excrétion salivaire médicaments, comme par exemple la morphine ou la qui-
nine. C'est ainsi que ces molécules vont passer successive-
La sécrétion salivaire peut atteindre 2 litres par jour. L'excrétion
ment de l'intestin vers le foie via la veine porte, puis dans les
salivaire de certaines substances comme les métaux lourds
sécrétions biliaires rejetées au niveau du duodénum, puis
(As, Hg, Pb) est connue depuis longtemps. De même, de
pourront être à nouveau être absorbées par la muqueuse
nombreux médicaments sont plus ou moins excrétés par la
intestinale et gagner le foie et ainsi de suite.
salive, comme c'est le cas avec la spiramycine, dont la concen-
tration salivaire est supérieure à celle retrouvée dans le plasma.
Les médicaments à propriétés anticholinergiques
réduisent les sécrétions salivaires et donc en conséquent Autres voies d'excrétion
l'excrétion des médicaments éliminés par cette voie.
• l'excrétion pulmonaire (produits volatils tels que les anes-
thésiques généraux, l'alcool ou l'eucalyptol, un antiseptique
Excrétions gastrique pulmonaire) ;
et intestinale • l'excrétion par les glandes sudoripares (substances vola-
tiles, halogénures, métaux lourds, éthanol, acide salicylique,
Certains médicaments comme les bases faibles ou les sulfamides et oligoéléments) ;
minéraux sont retrouvés dans les sécrétions gastriques • l'excrétion par les phanères de type ongles ou cheveux
(ex. : quinine) ou intestinales (ex. : zinc). (arsenic) ;
• l'excrétion par les glandes mammaires (alcaloïdes (mor-
Excrétion biliaire puis fécale phine, quinine) barbituriques, hétérosides cardiotoniques) ;
• les excrétions par les glandes lacrymales (ex. : la rifampi-
Le foie possède une double vascularisation (par la veine cine colore les larmes en orange) ;
porte et l'artère hépatique). Au niveau des lobules hépa- • l'excrétion lactée chez la femme enceinte, qui devra donc
tiques, la formation des sécrétions biliaires s'opère dans le respecter certaines précautions, et notamment limiter au
sens inverse de celui de la circulation sanguine. Un certain maximum le recours aux médicaments non indispensables
nombre de molécules (sous formes initiales ou de méta- durant l'allaitement. Généralement, moins de 1 % de la
bolites) pourront passer du sang vers la bile au niveau des dose ingérée se retrouve dans le lait maternel.
canalicules biliaires par un mécanisme de transport actif Existent également des voies d'excrétion artificielles
(acides, bases, composés non ioniques). Ce phénomène comme l'hémodialyse, l'hémofiltration, ou l'entérodialyse.
de sécrétion concerne principalement les molécules de
poids moléculaire supérieur à 300 Daltons et disposant
de groupements polaires (érythromycine, spiramycine,
ampicilline, rifampicine, dipyridamole conjugué, dérivés Modèles expérimentaux d'étude
de l'ergot de seigle…). de l'excrétion
Parmi les diverses voies d'excrétion, l'excrétion rénale
Conséquences
constitue la principale voie d'élimination des médicaments.
En cas d'insuffisance hépatique, il existe un risque d'ac- Cela explique pourquoi seront principalement détaillés
cumulation des composés fortement éliminés par voie dans cette partie les modèles expérimentaux mettant en
biliaire. évidence l'excrétion rénale.
46
5. La phase d'excrétion des médicaments
Modèles in vitro des fonctions de filtration glomérulaire peut être réalisée

en présence des molécules d'intérêt. Cette approche est
Cellules primaires en culture limitée dans le temps à quelques heures seulement et ne
permet l'étude que d'un seul produit à la fois. De plus, afin
Les cellules primaires sont obtenues directement à partir
d'obtenir des résultats qui puissent être extrapolés in vivo,
de rein prélevé sur des animaux euthanasiés. À l'issue d'une
il est nécessaire de travailler à partir d'un échantillonnage
phase de digestion enzymatique à la collagénase, les cel-
assez important.
lules sont récupérées puis mises en culture. Les cellules pri-
maires rénales sont très intéressantes car elles permettent de
mimer les fonctions rénales sur un modèle simple d'utilisa- Modèle de tranches de rein
tion. Toutefois, les cellules primaires présentent des limites, Ce modèle est basé sur l'analyse de coupes de rein tout
en particulier s'agissant du nombre de passages en culture. en maintenant une organisation qui reflète assez bien la
Il convient donc de vérifier la stabilité des caractères définis réponse de l'organe cible. Les tranches de rein préservent
pour chaque type de cellules primaires et limiter le nombre assez bien les interactions cellules-cellules ou cellule matrice
de passage en culture afin d'éviter que les cellules n'entrent ce qui permet d'assurer l'intégrité des fonctions tissulaires.
en phase de sénescence réplicatives. Il est également impor- Cette technique est bien utilisée pour évaluer le trans-
tant de s'assurer des caractères exprimés par les cellules au port des ions organiques ou le métabolisme et l'élimination
fur et à mesure des repiquages. de certaines molécules.
Lignées cellulaires établies en culture Glomérule et tubule isolés

Ces cellules constituent une population établie spontané- L'isolement des glomérules et des tubules peut se faire par
ment en culture à partir de cellules normales ayant échappé microdissection, par dissociation enzymatique ou après
à la sénescence. Il s'agit de lignées établies à partir de tissus une action mécanique. La dispersion enzymatique consiste
tumoraux et immortalisées ou transformées à partir de à incuber un homogénat cortical en présence de collagé-
cellules normales par des agents physiques, chimiques ou nase tandis que la dispersion mécanique consiste à faire
par l'expression ou la surexpression d'oncogènes viraux ou passer au travers des mailles d'un tamis l'homogénat cor-
cellulaires. Deux modèles cellulaires sont utilisés. Le premier tical, ce qui permettra d'isoler les glomérules des tubules
modèle issu de la lignée LLC-PK1 est une lignée rénale tubu- proximaux et distaux.
laire proximale de porc. Il s'agit d'un bon modèle d'étude des Dans des conditions expérimentales optimales, les struc-
fonctions tubulaires (transport, rôle des enzymes caracté- tures et les fonctions de ces fragments tissulaires isolés
ristiques de la membrane apicale, implication des enzymes doivent être conservés de manière à appréhender les fonc-
lysosomiales). La seconde lignée, les cellules MDCK, est une tions de chacun de ces organites dans le processus d'excré-
lignée rénale tubulaire distale de chien qui constitue un bon tion. Cependant, ce modèle ne permet pas d'avoir une vue
modèle d'étude des fonctions des cellules tubulaires. d'ensemble justifiant l'usage de modèles intégrés.
Modèles ex vivo
Modèle in vivo
Rein isolé
Comme pour les autres phases, les tests doivent être réali-
L'objectif de cette approche est d'évaluer les fonctions phy- sés sur deux espèces animales différentes dont les rongeurs.
siologiques d'un rein, prélevé sur animaux anesthésiés et Ces animaux, à qui la molécule d'intérêt a été administrée,
placé en situation proche des conditions physiologiques. sont placés dans des cages à métabolisme qui se décom-
Après prélèvement du rein, un cathéter est placé dans l'ure- posent en deux parties. Une partie supérieure dans laquelle
tère droit afin de collecter l'urine et un second cathéter est l'animal est placé ; ce dernier repose sur une grille percée
placé dans l'aorte sous-rénale afin de mesurer la pression de permettant la récupération des urines et des excréments
perfusion. Le cathétérisme de l'artère mésentérique supé- du principe actif (et de ses éventuels métabolites) est réa-
rieure permettra d'assurer la perfusion et la mise en place lisé à l'aide des techniques analytiques appropriées. Ces
d'un cathéter dans la veine cave inférieure suprarénale assu- dosages renseignent ainsi sur les modalités d'excrétion
rera la collecte de l'effluent veineux de la veine rénale droite. rénale (biliaire via le dosage dans les fèces) du principe actif
Les reins sont perfusés en circuit fermé et une évaluation étudié.
47
ENTRAÎNEMENT 5 QCM
QCM 1 D Est très modifiée par l'insuffisance rénale dans le cas d'un
La clairance plasmatique d'un médicament est définie comme : médicament faiblement métabolisé.
A Le volume de plasma entièrement épuré du médicament E Peut être modifiée par un traitement associé de rifampicine.
par unité de temps.
QCM 4
B Le temps nécessaire pour que sa concentration plasma-
Le processus d'élimination d'un médicament à partir du
tique diminue de moitié.
plasma (site de mesure) est :
C La somme des clairances partielles des organes qui contri-
A Son transfert réversible dans l'organisme.
buent à son élimination.
B Sa disparition sous forme inchangée.
D La mesure de l'activité hépatocellulaire.
C Sa disparition par transformation chimique.
QCM 2 D Sa disparition à partir du site de mesure quelle que soit la
La demi-vie d'élimination d'un médicament est le temps cause.
nécessaire pour que la moitié de la quantité de médicament E Son transfert du site d'administration vers le site de mesure.
présent dans l'organisme :
QCM 5
A Passe dans l'urine.
La clairance plasmatique d'un médicament :
B Soit métabolisée par les enzymes hépatiques.
A Est la somme des clairances partielles des organes qui
C Se lie aux protéines plasmatiques.
contribuent à son élimination.
D Passe dans le volume apparent de distribution.
B Est obtenue à partir de la surface sous la courbe concentra-
E Soit épurée de l'organisme.
tion/temps et de la dose administrée par voie orale.
QCM 3 C Ne peut être calculée qu'après administration intraveineuse.
La demi-vie apparente d'élimination d'un médicament : D Permet de déterminer une dose de maintenance pour une
A Est indépendante du volume de distribution. administration répétée.
B Varie en sens inverse de la clairance. E Est plus faible chez le nouveau-né que chez l'enfant.
C Est peu modifiée par l'insuffisance rénale dans le cas d'un
médicament fortement métabolisé.
Continuez à vous entraîner en ligne.
48
QCM 6 B La filtration glomérulaire s'applique aux substances de
Parmi les propositions suivantes, indiquer celle(s) qui est masse inférieure à 60 000 Da.
(sont) exacte(s). C Le passage membranaire par sécrétion tubulaire active
Les graphes suivants C = f(t) (A : échelle linéaire ; B : échelle dépend du gradient de concentration.
semi-logarithmique) représentent l'administration d'un médi- D La réabsorption tubulaire nécessite une consommation
cament à un individu : d'ATP.
E La réabsorption tubulaire est un mécanisme saturable.
20 QCM 8
Le processus d'élimination d'un médicament à partir du
15
plasma (site de mesure) est :
Concentration mg/L
A Son transfert réversible dans l'organisme.

B Sa disparition sous forme inchangée.
10 C Sa disparition par transformation chimique.
D Sa disparition à partir du site de mesure quelle que soit la
5
cause.
E Son transfert du site d'administration vers le site de mesure.
0
QCM 9
0 10 20 30 40 Parmi les propositions suivantes relatives aux modèles expé-
Temps (h)
rimentaux évaluant l'excrétion, indiquer celle(s) qui est (sont)
A exacte(s) :
A L'élimination d'un médicament se fait par un mécanisme
unique.
100
B Les médicaments sont éliminés de l'organisme par
biotransformation.
C Les cytochromes P450 ont une structure proche de
Concentration mg/L
10 l'hémoglobine.
D Aucun polymorphisme génétique n'a été décrit pour les
cytochromes P450.
E Le métabolisme empêche l'action d'une prodrogue.
1
QCM 10
Parmi les propositions suivantes relatives aux modèles expé-
0,1
rimentaux évaluant l'excrétion, indiquer celle(s) qui est (sont)
0 10 20 30 40 exacte(s) :
Temps (h)
A Les lignées cellulaires établies sont de bons modèles d'étude
B des fonctions tubulaires.
B Les limites d'utilisation des cellules primaires en culture
A Après injection intraveineuse rapide. reposent sur la vérification des caractères exprimés par les cel-
B Après voie extravasculaire. lules au fur et à mesure des repiquages.
C Après voie orale ou intramusculaire. C Le modèle de rein isolé perfusé présente l'intérêt de pouvoir
D Après voie orale d'une forme à libération prolongée. être utilisé sans limite de temps.
E Permettent d'évaluer la demi-vie d'élimination. D À partir de modèles in vivo, l'analyse de l'excrétion d'un
QCM 7 principe actif pourra être réalisée sur de l'urine ou des fèces
Concernant l'élimination rénale d'un médicament : animales recueillies à partir de cages à métabolisme.
A La filtration glomérulaire dépend de la lipophilie de la E L'inconvénient du modèle de tranches de rein est que ce
molécule. modèle ne préserve pas l'intégrité des fonctions tissulaires.
ENTRAÎNEMENT 5
QCM 6 QCM 9
B Après voie extravasculaire. C Les cytochromes P450 ont une structure proche de
C Après voie orale ou intramusculaire. l'hémoglobine.
E Permettent d'évaluer la demi-vie d'élimination.
QCM 10
QCM 7 B Les limites d'utilisation des cellules primaires en culture
B La filtration glomérulaire s'applique aux substances de reposent sur la vérification des caractères exprimés par les cel-
masse inférieure à 60 000 Da. lules au fur et à mesure des repiquages.
D À partir de modèles in vivo, l'analyse de l'excrétion d'un
QCM 8
principe actif pourra être réalisée sur de l'urine ou des fèces
C Sa disparition à partir du site de mesure quelle que soit la
animales recueillies à partir de cages à métabolisme.
cause.
Chapitre 6
Les caractéristiques
pharmacocinétiques
des médicaments après
administration par
voies intravasculaires
et extravasculaires
PLAN DU CHAPITRE
Constante de vitesse k 50
Dose unique intraveineuse (IV) 50
Conséquences pour l'emploi des médicaments 53
Détermination de la demi-vie à partir de l'aire
sous la courbe 53
Principe général de la méthode des résidus 54
Intérêt pharmacologique et industriel : notion
de bioéquivalence 55
Modalités pratiques indispensables 59
Intérêt du suivi thérapeutique 59

Prérequis et objectifs La plupart des paramètres pharmacocinétiques étudiés

étant dépendants du modèle, la connaissance de ce dernier
Prérequis constituera un préalable à la détermination des paramètres.
■
Pharmacocinétique (ADME).
■
Physiologie rénale, hépatique et intestinale.
■
Mathématiques : commentaire de fonction linéaire Constante de vitesse k
ou exponentielle.
L'évolution des concentrations d'une molécule médica-
Objectifs menteuse en fonction du temps suit une équation du type :
■
Décrire l'évolution des concentrations du médi- dC/dt = k.Cn
cament. où :
■
Comprendre les phénomènes sous‐jacents (L + • n représente l'ordre de la réaction qui sera généralement
ADME). de 1 pour les processus biologiques en l'absence de satura-
■
Anticiper les modifications en fonction des carac- tion ou d'induction ;
téristiques individuelles.
■
Savoir établir la posologie standard ou de popu-
• k, une constante de transfert (dont l'unité correspond à
un temps−1).
lations ou situations particulières.
On peut ainsi écrire que dC/dt = k.C
C = K.e−kt
La pharmacocinétique, définie par le devenir biologique K représentant une constante d'intégration.
d'un médicament après administration, en fonction du Cette relation indique qu'à chaque instant, la quantité
temps, dans l'organisme vivant, est réalisée au moyen de de médicament éliminée est proportionnelle à la quantité
prélèvements sanguins successifs (10 à 15) dans lesquels la présente.
molécule médicamenteuse est dosée. Ces dosages répétés
permettent de déterminer des concentrations indispen-
sables pour déterminer des paramètres pharmacociné- Dose unique intraveineuse (IV)
tiques permettant de caractériser l'action du médicament
comme sa durée d'action ou la dose à administrer. Ainsi les La voie d'administration la plus simple pour calculer les para-
paramètres pharmacocinétiques sont des variables quanti- mètres pharmacocinétiques d'un médicament est la voie intra-
tatives reflétant le devenir du médicament. L'objectif prin- veineuse (IV) car l'absorption immédiate permet à la molécule
cipal est de proposer un schéma thérapeutique optimal. de se retrouver dès la fin de l'administration à la concentration
La concentration plasmatique d'un médicament dépend maximale dans le plasma. En revanche, si l'administration IV
généralement : permet d'éviter un effet de premier passage hépatique observé
• des conditions d'administration (unique, répétée, conti- fréquemment avec les administrations orales, un métabolisme
nue) ; ne doit pas être exclu. En effet, un effet de premier passage pul-
• de la voie utilisée (intraveineuse, per os…) ; monaire peut exister avant que le principe actif n'atteigne la
• du nombre de compartiments dans lequel la molécule se circulation générale suite à une injection IV.
répartit.
La notion de compartiment fait appel à un volume théo-
rique, correspondant ou non à une entité physiologique réelle,
Modèle monocompartimental
dans lequel le médicament se répartit de façon homogène. Une molécule suivant un modèle monocompartimental
Plusieurs compartiments physiologiques peuvent être implique que celle-ci ne se distribue que dans un seul com-
distingués : partiment et ce de manière homogène. Ainsi la molécule
• un compartiment central (ou premier compartiment) : répartie dans le compartiment pourra y disparaître de deux
plasma, liquide céphalorachidien (LCR), sang… manières : par métabolisme ou élimination sous forme
• un compartiment périphérique : cœur, poumons, rein, inchangée (figure 6.1).
foie… Lorsque l'équilibre des concentrations entre le plasma et
• un compartiment profond : cerveau, placenta… les tissus est atteint simultanément, la phase de distribu-
Le nombre de compartiments différents dans lequel le tion est alors instantanée et seule la phase d'élimination est
médicament va se distribuer suite à son administration visible sur la courbe représentant la concentration en fonc-
conditionnera le modèle pharmacocinétique. tion du temps (figure 6.2).
50
6. Les caractéristiques pharmacocinétiques des médicaments
log [c]
M’
2 log Co
1
M M
3
0 t
Figure 6.1
Modèle pharmacocinétique monocompartimental Figure 6.3
1. Absorption ; 2. biotransformations ; 3. excrétion. Phase d'élimination d'un principe actif : représentation échelle
logarithmique (modèle monocompartimental).
[c]
Distribution
Co À tout moment, un médicament administré se distribue
dans l'organisme dans un certain volume. Le volume appa-
rent de distribution Vd correspond à un volume fictif dans
lequel la totalité du médicament se distribue à la même
concentration que dans le plasma. Par hypothèse, la concen-
tration du médicament est considérée en tout point égale.
0 t
Le volume de distribution est relié à la quantité initiale de
Figure 6.2 principe actif (Q) et à la concentration plasmatique (C), de
Phase d'élimination d'un principe actif (modèle
monocompartimental)
ce dernier, lorsque l'équilibre est atteint.
Q (mg)
Cette courbe représente une exponentielle décroissante Vd (L) =
C (mg/L)
avec l'équation suivante :
Ct = Co e−ket Le volume de distribution peut être, parfois, exprimé
Où C0 représente la concentration initiale c'est-à-dire au par rapport au poids de l'individu. Certaines molécules
temps t = 0. présentent un volume de distribution très important (de
Dans ce cas, cette concentration C0 peut être calcu- l'ordre de plusieurs centaines ou milliers de litres) signifiant
lée facilement en divisant la dose administrée (D) par le que ces molécules ont une concentration plasmatique
volume dans lequel se distribue la quantité injectée appelée assez faible et donc, une concentration tissulaire relative-
volume de distribution (Vd). ment élevée. Inversement, le volume de distribution sera
C0 = D/Vd considéré comme petit lorsqu'il se rapprochera de la valeur
Afin de faciliter la représentation de l'évolution tempo- du volume plasmatique (0,04 L/kg) justifiant d'une concen-
relle des concentrations, il est possible de linéariser l'équa- tration tissulaire faible (tableau 6.1).
tion Ct = Co e−ket en utilisant une échelle semi-logarithmique On considère que le volume de distribution est faible,
(concentrations représentées par leur logarithme décimal) justifiant d'une faible affinité tissulaire du principe actif, si
(figure 6.3). ce dernier est inférieur à 20 litres. Pour des valeurs autour
L'équation devenant alors Ln Ct = Ln Co − ke t représente de 40 litres, le volume de distribution est considéré comme
bien celle d'une droite dont la pente est égale à − ke corres- moyen alors que pour des volumes de distribution supé-
pondant à la constante d'élimination. Sur la représentation, rieurs à 100 litres, on considère qu'ils sont élevés traduisant
l'intercept à l'origine Ln Co permet de déterminer la concen- une forte affinité tissulaire.
tration initiale maximale.
Tableau 6.1. Exemples de volume de distribution pour
certaines molécules médicamenteuses
À noter
Vd (L/kg) Vd (L/70 kg)
Lors de l'utilisation papier semi-logarithmique, en Gentamicine 0,25 18
particulier pour la détermination de la constante Diazépam 1,1 77
d'élimination ke par la pente, il convient d'être vigi-
Chloroquine 235 43 000
lant au fait que Ln X = 2,3 log X.
51
Liaison aux protéines • si Cl < Q , alors le médicament présente un coefficient

s H
Certaines molécules médicamenteuses se fixent sur les d'extraction hépatique faible et une clairance hépatique qui
protéines plasmatiques pour être transportées dans l'or- est fonction du taux de fixation aux protéines plasmatiques
ganisme contribuant à la formation d'un complexe pro- et pratiquement indépendante du débit sanguin ;
téine-médicament. Ainsi, deux formes de médicaments se • si Cls = QH, alors le médicament présente un coefficient
retrouvent dans l'organisme : le médicament sous forme hépatique très élevé et la clairance est alors dite débit-
libre (seule forme active pharmacologiquement) et liée. La dépendante. Dans ce cas, la fixation aux protéines plasma-
détermination de la fraction libre plasmatique (fu) est tiques intervient peu ;
reliée à la concentration de la forme libre du médicament • si Cls > QH, on considère que le médicament subit un
dans la plasma (Cu) et la concentration plasmatique totale métabolisme hépatique et extrahépatique au niveau pul-
(soit la somme des formes libre et liées plasmatiques) (Cp). monaire, intestinal…
De même, l'évaluation de la fraction libre tissulaire (fuT)
peut être effectuée à partir de la concentration de la forme À noter
libre du médicament au niveau tissulaire (CuT) en fonction
de la concentration tissulaire totale (CT). Le débit sanguin hépatique moyen est de 1,5 L/min.
Cu CuT
fu = fuT = Par définition, il est considéré que la clairance totale (ClT)
Cp CT est égale à la somme de la clairance rénale (ClR) et de la
clairance métabolique ou extrarénale (ClM).
Élimination La clairance rénale est la somme des clairances de filtra-
tion glomérulaire (ClFG) et secrétée (Clsec) auxquelles est
La clairance totale (ClT) ou plasmatique (ClP) est définie retranchée la clairance réabsorbée (Clréab).
comme la capacité globale de l'organisme à éliminer une molé-
ClR = ClFG + Clsec – ClRéab
cule. Elle correspond au volume de plasma totalement épuré
de principe actif en un intervalle de temps donné. L'intérêt de La clairance rénale dépend de la concentration urinaire
la détermination de la clairance est de définir la dose thérapeu- de la molécule d'intérêt (U), du volume urinaire par unité
tique efficace de principe actif à administrer à un patient donné. de temps (V) et de la concentration plasmatique de la
La clairance totale est égale à la somme des clairances molécule d'intérêt (Cp). Ainsi, la clairance rénale peut être
de tous les organes impliqués dans l'élimination du médi- calculée selon la relation :
cament (clairance rénale, hépatique, intestinale, pulmo- U.V
ClR =
naire…) : P
ClT = ClR + ClH + Clautres tissus Il est également possible de déterminer la clairance rénale
à partir de la valeur de clairance totale et de la fraction de
Exprimée en volume par unité de temps (L.h−1, mL.min−1), la dose de principe actif administrée, éliminée sous forme
la clairance (Cl) est calculée à partir du volume de distribu- inchangée dans les urines (fe).
tion (Vd) et de la constante d'élimination (ke).
ClR = ClT . fe
ClT = Clp = Vd . ke
Afin de déterminer si le médicament d'intérêt est réabsorbé
Connaissant la valeur de la clairance totale d'un principe ou secrété au niveau rénal, il convient d'évaluer, en parallèle de la
actif, il est possible d'en déduire la clairance sanguine clairance rénale, la clairance de filtration glomérulaire (ClFG) qui
(de valeur toujours supérieure à celle de la clairance plas- dépend du débit de filtration glomérulaire (DFG = Clcréatinine).
matique) calculée à partir du rapport des concentrations Ce dernier est calculé en évaluant la clairance à la créatinine.
sanguines et plasmatiques (R) de ce même principe actif. La créatinine est un déchet métabolique issu du catabo-
Ainsi : lisme de la créatine musculaire. Son taux circulant dépend
Clp de la masse musculaire et sa production et sa concentration
Cls = sont, en l'absence de pathologie, stables d'un jour à l'autre.
R
Chez l'adulte sain, la clairance à la créatinine est comprise
Sur la base des valeurs de clairance sanguine (Cls) et de entre 85 et 125 mL/min.
débit sanguin hépatique (QH), il est possible de déterminer
la capacité d'extraction hépatique d'un principe actif. Ainsi : ClFG = Clcréatinine . fe
52
Sur la base de ces valeurs, on considère qu'un médicament [C]

est réabsorbé lorsque sa clairance de filtration glomérulaire est
très supérieure à sa clairance rénale. Inversement, un médica- Co
ment est secrété au niveau tubulaire lorsque sa clairance rénale C = Coe–ket

est très supérieure à sa clairance de filtration glomérulaire.
Co /2
La clairance hépatique (ClHep) est la somme de la clai-
rance métabolique (Clmetab) et de la clairance d'excrétion
biliaire (Clex) :
0 t1/2 % t
ClHep = Clmétab + Clexcr
Figure 6.4
La clairance hépatique peut être calculée à partir de la Evolution de la concentration de principe actif au cours du temps
dose administrée de principe actif (Q) et de la fraction C0 : concentration initiale ; C0/2 : concentration au temps de demi-
hépatique (E) : vie ; t1/2 : demi-vie.
ClHep = Q . E
[C]
100
Conséquences pour l'emploi
des médicaments
1
Pour les médicaments fortement métabolisés, la clairance
totale est fonction de la clairance hépatique et il convient
de s'assurer d'un bon fonctionnement du foie (en particu- 50
lier pour les âges extrêmes de la vie ou les patients atteints 2
de pathologies hépatiques), mais également de prendre
en compte les éventuelles associations médicamenteuses 25 3
(inhibiteurs ou inducteurs enzymatiques) ou les modifica-
4
tions de fraction libre médicamenteuse. 12,5 5
6 7
Pour les médicaments faiblement métabolisés, la clai- 6,25
rance totale est fonction de la clairance rénale. Dans ce t

cas, il conviendra de vérifier les fonctions physiologiques Figure 6.5
du rein (en particulier chez les patients aux âges extrêmes Courbe d'évolution de la concentration de principe actif au cours
de la vie ou en cas de pathologies rénales), l'association de du temps, montrant que plus de 99 % de principe actif est éliminé
après sept demi-vies
différentes classes pharmacologiques (en particulier celles
interférant avec certains transporteurs) et les modifications
de fraction libre médicamenteuse. Détermination de la demi-vie
Un autre paramètre est largement utilisé pour évaluer
l'élimination d'un médicament de l'organisme : la demi-
à partir de l'aire sous la courbe
vie (t1/2). Cette dernière correspond au temps au terme L'aire sous la courbe peut être déterminée par la méthode
duquel la concentration plasmatique a diminué de des trapèzes qui consiste à diviser la surface formée par
moitié (figure 6.4). la courbe en plusieurs trapèzes dont on détermine l'aire
À partir de la courbe évaluant la concentration de prin- (figure 6.6). Ainsi, par cette méthode :
cipe actif au cours du temps, il est possible de définir t1/2
graphiquement mais également selon la formule : AUC(0–>∞) = Σ (grande base + petite base) /2 × hauteur
In 2 In 2.Vd
t1/2 = =
ke ClT Modèle bicompartimental
Dans le cas d'un modèle monocompartimental, suite à Les modèles monocompartimentaux, aussi simples soient-ils,
l'administration d'une dose unique par voie intraveineuse, ne suffisent pas à rendre compte de l'évolution réelle des diffé-
le temps au bout duquel plus de 99 % de médicament est rentes valeurs mesurées. En effet, suite à l'administration d'un
éliminé est égal à 7 demi-vies (7 t1/2) (figure 6.5). principe actif par voie intraveineuse, ce dernier se distribue de
53
[C] Pourront être ensuite calculés différents paramètres ciné-

tiques tels que le temps de demi-vie de distribution (t1/2α =
Ln 2/α), le volume de distribution initial [Vd = dose/(A +
B)], le volume de distribution à l'équilibre Vdβ et l'aire sous la
courbe AUC (area under curve), dont l'unité est exprimée
en concentration x temps.
Cl
Vdβ =
β
A B
AUC0→∞ = +
α β
t
Élimination
Figure 6.6
Représentation graphique de la méthode des trapèzes La connaissance des valeurs précédemment calculées per-
mettra de déterminer le temps de demi-vie d'élimination
façon plus lente dans deux compartiments. Un équilibre s'éta- calculé selon la formule :
blit entre le compartiment dit «central» et le compartiment In 2
t1/2 =
périphérique selon des constantes de vitesses k12 et k21. β
Dans ce cas, la courbe évaluant l'évolution de la concen-
tration en principe actif au cours du temps peut être divisée
en deux parties : une première partie qui correspond à la Modèle à trois compartiments
phase de distribution dans les tissus périphériques et une Les modèles pluricompartimentaux, tels que le modèle à trois
seconde partie qui correspond à la phase d'élimination du compartiments, prennent en compte l'existence d'un com-
médicament. partiment central (plasma) et de deux compartiments péri-
Cette courbe représente une exponentielle décroissante phériques. Ces modèles permettent de modéliser le devenir
avec l'équation suivante : de principe actif dans des organes très vascularisés (comparti-
Ct = A e−αt + B e−βt ment 2) tels que le cœur, le foie, le rein, le cerveau où l'équilibre
Où A et B représentent les concentrations initiales c'est- sera atteint rapidement et les organes peu vascularisés (graisse,
à-dire au temps t = 0 des phases de distribution et d'élimi- tendons, cartilage), où l'équilibre sera atteint lentement.
nation (B est obtenue par extrapolation grâce à la méthode Dans ce cas, la courbe évaluant l'évolution de la concen-
des résidus) ; α la constante de distribution et β la constante tration en principe actif au cours du temps peut être divisée
d'élimination. en trois parties : une première partie qui correspond à la
phase de distribution, une seconde partie qui correspond
à la redistribution du principe actif dans d'autres tissus et
Principe général de la méthode enfin, une troisième partie qui correspond à la phase d'éli-
mination du médicament.
des résidus
Dose unique per os
Cette méthode consiste à commencer par exploiter la fin
de la période d'élimination puis la phase initiale où les pro- À la différence de l'administration unique par voie intra-
cessus de distribution et d'élimination coexistent. Les prin- veineuse, l'administration d'un principe actif par voie orale
cipes de cette méthode consistent à : implique tout d'abord, une première phase d'absorption défi-
• extrapoler la courbe d'élimination jusqu'à ce qu'elle croise nie comme un processus par lequel le médicament inchangé
l'axe des ordonnées ; passe de son site d'administration à la circulation générale.
• faire la différence point par point entre la première por- Puis, après avoir gagné la circulation générale, le principe actif
tion de courbe et la droite extrapolée (ceci renseignera sur va subir une série de transformations (conduisant à la forma-
les valeurs de concentration de principe actif éliminé au tion de métabolites actifs ou non) par effet de premier pas-
cours de la première phase de courbe). sage hépatique. Enfin, le principe actif sera excrété (figure 6.7).
54
Tube digestif [C]

Cmax
M’
2
1
M M
0 t
Figure 6.7 Tmax
Représentation schématique des différentes phases suite à
l'administration d'un médicament par voie orale Figure 6.8
1. Absorption ; 2. biotransformation ; 3. élimination. Évolution de la concentration de principe actif suite à
l'administration d'une dose unique par voie orale
Comme pour l'administration par voie intraveineuse, la effectivement absorbé, la détermination de cette quantité
cinétique des principes actifs peut être modélisée grâce à se fait de manière indirecte en évaluant la biodisponibilité.
des modèles mono- ou bicompartimentaux. Dans le cas Dans le cas de la biodisponibilité absolue, une forme
d'un modèle monocompartimental, suite à l'absorption, la extravasculaire est comparée à la forme de référence qui est
molécule d'intérêt se distribue dans un seul compartiment la voie intraveineuse pour laquelle, par définition, toute la
et ce de manière homogène. La courbe traduisant l'évolu- dose atteint la circulation générale. Le calcul de la biodispo-
tion de la concentration en fonction du temps présente nibilité (F) absolue s'effectue à partir des valeurs d'aire sous
deux parties : une première correspondant à la phase d'ab- la courbe (AUCpo : aire sous la courbe par voie orale ; AUCIV :
sorption du principe actif jusqu'à une valeur de concentra- aire sous la courbe par voie intraveineuse) et des doses de
tion maximale (Cmax) et une seconde correspondant à la principe actif administré :
phase d'élimination de la molécule d'intérêt (figure 6.8). AUCpo doseIV
Cette courbe est définie par la fonction : F= ⋅
AUCIV dosepo
C = A.e–ket – D.e–kat Pour un modèle monocompartimental, l'aire sous la
Où A représente la concentration initiale, c'est-à-dire courbe se calcule à partir de la formule :
au temps t = 0, D représente la concentration initiale de A D
AUC(0–>∞) = –
la phase d'absorption, ke la constante d'élimination et ka la ke ka
constante d'absorption.
Pour un modèle bicompartimental, l'aire sous la courbe
Dans le cas d'un modèle bicompartimental, à l'issue de la
est calculée selon la formule :
phase d'absorption, le principe actif diffuse dans les com- A B D
partiments central et périphérique ; un équilibre s'établit AUC(0–>∞) = + –
entre le compartiment central et le compartiment péri-
ke β ka
phérique. L'évolution de la concentration en fonction du La biodisponibilité relative permet de comparer, entre elles,
temps est définie par la fonction : plusieurs présentations galéniques d'un même médicament.
Elle est déterminée par le rapport des aires sous la courbe des
C = A.e–αt + B.e–βt – D.e–kat
concentrations plasmatiques d'une forme galénique donnée
Où A et B représentent, respectivement, les concentra- (autre que la solution administrée par voie intraveineuse) et
tions initiales, c'est-à-dire au temps t = 0 des phases de dis- de la forme classiquement utilisée (= forme de référence).
tribution et d'élimination, D représente la concentration ini-
tiale de la phase d'absorption ; α la constante de distribution
et β la constante d'élimination ; ka la constante d'absorption.
Intérêt pharmacologique
Biodisponibilité et industriel : notion
La biodisponibilité se définit comme étant la fraction de de bioéquivalence
la dose de médicament administré qui atteint la circulation
générale et la vitesse à laquelle elle l'atteint. Puisqu'il n'est Les études de bioéquivalence sont destinées à comparer le
pas aisé de déterminer les concentrations de principe actif comportement in vivo d'un médicament générique à celui
55
du médicament de référence. Elles répondent à un plan 10
expérimental particulièrement strict. La population des CmaxA

8
CmaxB
sujets retenus pour une étude de bioéquivalence doit être
Concentration (mg/L)
aussi homogène que possible. Ces études sont effectuées 6
sur des volontaires en bonne santé afin de limiter les causes

4
de variabilité étrangères aux médicaments testés. À l'issu de
l'administration du médicament générique ou du médica- 2 AUC
ment de référence (les sujets inclus dans l'étude sont leur
0
propre témoin), des échantillons de sang et/ou d'urine sont 0 4 8 12 16 20
prélevés juste avant l'administration et à intervalles régu- TmaxA Temps (heures)

TmaxB
liers, en vue du dosage du principe actif et/ou d'un ou plu-
sieurs métabolites. Par la suite, des courbes d'évolution de Figure 6.9
la concentration plasmatique en fonction du temps seront Comparaison des concentrations d'un médicament générique
(courbe grise) et d'une molécule de référence (courbe verte)
réalisées et les valeurs de Cmax, de Tmax, d'aire sous la courbe justifiant la bioéquivalence de ces deux formes
(AUC) et de demi-vie (t1/2) seront finement analysées. Cmax : concentration maximale ; Tmax : temps nécessaire pour
Deux formes galéniques différentes d'un même principe atteindre la concentration maximale ; AUC : aire sous courbe.
actif sont considérées comme bioéquivalentes si leurs bio-
disponibilités sont équivalentes, c'est-à-dire si la quantité de mier passage hépatique (et donc de la fraction éliminée par
principe actif (déterminée par l'AUC) et la vitesse à laquelle effet de premier passage). Aussi, la biodisponibilité pourra être
il y accède (déterminée par Cmax et Tmax) sont identiques calculée en fonction de la fraction éliminée par effet de pre-
(figure 6.9). Dans le cas des génériques, il est important dans mier passage hépatique (E) et le coefficient de résorption (f) :
la rédaction du dossier d'AMM de justifier que le générique F = f x (1-E)
est bioéquivalent à la molécule princeps. Aussi, deux formes
différentes seront considérées comme bioéquivalentes si une
équivalence thérapeutique (efficacité, sécurité identiques
Les autres paramètres
chez un même individu) est démontrée. D'après l'Agence Lorsqu'un médicament est administré par voie orale, le
européenne du Médicament (EMA), l'intervalle toléré de calcul de la clairance tient compte de la fraction de principe
bioéquivalence doit être compris entre −20 et +25 %. actif qui atteint effectivement la circulation, soit :
Dose
ClT = F .
À retenir AUC0–>∞
Le volume de distribution sera déterminé à partir de la
La bioéquivalence ne compare pas le dosage contenu
relation existant entre la clairance totale et la constante
dans des formes galéniques, mais la quantité de
d'élimination ke, soit :
principe actif qui atteint réellement la circulation
ClT
générale (via des dosages de concentrations plasma- Vd =
tiques à différents temps) chez le même patient. ke
Bien que la cinétique d'absorption ne soit que très rare-
ment d'ordre 1, la demi-vie d'absorption pourra être déter-
Selon l'article L5121-1 du Code de la Santé publique, le
minée à partir de la formule :
médicament générique doit répondre à trois critères : In 2
• avoir la même composition qualitative et quantitative en t1/2a =
ka
principes actifs que le médicament de référence ;
• avoir la même forme pharmaceutique que le médica- La demi-vie d'élimination pourra se déterminer à partir de
ment de référence ; la formule t1/2e = ln 2/ke mais également graphiquement à
• avoir démontré sa bioéquivalence avec la spécialité de partir des courbes évaluant la concentration de principe actif
référence par des études de biodisponibilité appropriées. au cours du temps. Dans ce dernier cas, la demi-vie corres-
Par définition, la biodisponibilité de la voie intraveineuse pondra à l'intervalle de temps entre le temps au bout duquel
(ou intra-artérielle) est égale à 100 %, s'agissant de la voie de la concentration de principe actif est maximale (Cmax) et le
référence. Après administration par voie orale, la biodisponibi- temps au terme duquel la concentration de principe actif,
lité sera toujours inférieure à 100 % en raison de l'effet de pre- dans la phase d'élimination, est égale à Cmax/2 (figure 6.10).
56
[C] [C]
100
Cmax
voie veineuse
Cmax/2
t1/2 = T2 – T1
Cmax,
50 Tmax
C
0 t
T1 T2 voie orale
C1/2
Figure 6.10
Détermination graphique de la demi-vie après administration d'une
dose unique par voie orale t
t1/2 t1/2
Figure 6.11
À noter
Détermination graphique de la demi-vie quelle que soit la voie
d'administration d'une dose unique de médicament
La demi-vie plasmatique est indépendante de la
voie d'administration (figure 6.11).
La perfusion D'où :
R0
L'administration par perfusion permet de délivrer de façon CSS =
ClT
continue un principe actif au cours du temps. Cette voie
d'administration présente l'avantage de permettre l'adminis- Dans le cas de l'administration d'un médicament par
tration de fortes quantités de principe actif sans dépasser un perfusion, le temps pour atteindre le plateau d'équilibre ne
certain seuil de concentration (intéressant pour les molé- dépend que de la demi-vie et ce plateau est atteint en 5 à
cules de marge thérapeutique étroite). La cinétique plasma- 7 demi-vies.
tique se décompose en trois phases : une première phase qui
correspond à l'accumulation du principe actif, une seconde Détermination de la dose de charge
phase qui est caractérisée par un plateau traduisant l'état Afin de s'affranchir de la période infrathérapeutique obser-
d'équilibre obtenu et une dernière phase de décroissance vée en début de perfusion, une dose de charge peut être
mettant en évidence l'élimination du principe actif. administrée au même moment qu'est mise en place la per-
Dans le cas où le débit de perfusion (R0) est constant, fusion. L'état d'équilibre est ainsi plus rapidement atteint.
deux processus entrent en compétition : la vitesse d'apport Le calcul de la dose de charge va dépendre de la concen-
du médicament (c'est-à-dire le débit de perfusion R0) et la tration à l'équilibre (CSS) et du volume de distribution (VD) :
vitesse d'élimination qui dépend de la constante d'élimina-
tion ke et de la quantité de principe actif présente (A). Q0 = Vd x Css
À l'équilibre, la concentration plasmatique tend vers une Or la concentration plasmatique est reliée au débit de
valeur constante : la concentration à l'équilibre CSS et la perfusion R0 et à la clairance totale ClT par la relation :
vitesse d'apport est égale à la vitesse d'élimination ce qui
R0 R0
se traduit par : CSS = =
ClT ke . VD
R0 = ke x Ass
D'où la dose de charge est fonction du débit de perfusion
Où ASS est la quantité de principe actif à l'équilibre.
et de la constante d'élimination :
Or :
R0
ke = Cl / Vd et Ass = Vd x Css Q0 =
ke
57
Cas particulier : perfusion continue Perfusion continue
et modification de la vitesse (figure 6.12)
Quantité dans le sang

Le niveau de concentration à l'équilibre dépend, comme
démontré plus haut, de la vitesse de perfusion. Ainsi,
pour une vitesse de perfusion donnée (Vp), l'état d'équi-
libre est atteint en 5 à 7 demi-vies. Dans le cas où la
vitesse de perfusion est modifiée, il convient de considé-
rer cette nouvelle vitesse comme un nouveau paramètre
définissant la cinétique du principe actif et le nouvel état Temps
d'équilibre sera observé en 5 à 7 demi-vies, suivant la Figure 6.12

modification de vitesse de perfusion. Ces caractéristiques Évolution de la quantité de principe actif dans le sang suite à une
perfusion continue
sont courantes en anesthésie et/ou réanimation où les
thérapeutiques sont souvent lourdes et constamment
réajustées. [C]
Cmax
Les administrations répétées

Cmoy
Le plus souvent, les médicaments sont administrés par voie
Cmin
orale, de manière répétée et la connaissance des paramètres
pharmacocinétiques (déterminés par l'expérimentation
chez l'homme) permet de définir le schéma posologique
approprié, c'est-à-dire déterminer la dose et l'intervalle
0 t
d'administration.
Figure 6.13
Dans ce cas particulier, les équations décrites plus haut
Évolution de la concentration d'un principe actif administré de
pour les voies intraveineuse et orale sont identiques (au façon répétée au cours du temps
facteur de biodisponibilité près). En cas d'administration
répétée à intervalles de temps réguliers d'une dose de
médicament, la concentration au cours du temps va croître
Adaptation des posologies
pour, à l'équilibre, fluctuer entre une valeur minimale (Cmin) médicamenteuses : schéma
et une valeur maximale (Cmax) (figure 6.13). L'équilibre s'ob- thérapeutique
tiendra après cinq à sept demi-vies.
À l'équilibre, le débit d'entrée est égal à la vitesse d'élimi- L'adaptation des posologies médicamenteuses fait par-
nation ce qui se traduit par : tie intégrante du suivi thérapeutique qui a pour objectif
d'identifier, à partir de la mesure de concentration sanguine
F.D F.D 1 ou plasmatique d'un médicament, une posologie optimale
= Cl . Cmoy Cmoy = . efficace.
T T Cl La mise en place d'un suivi thérapeutique pharmacolo-
gique est indispensable pour les principes actifs à marge
Avec F : biodisponibilité ; D : dose administrée ; t : thérapeutique étroite (lithium, immunosuppresseurs…),
intervalle de temps ; Cl : clairance ; Cmoy : concentration pour les pathologies imposant un traitement d'efficacité
moyenne. constante, s'il n'existe pas de paramètres cliniques directs
Les fluctuations de Cmax et de Cmin dépendent essentielle- ou biologiques afin d'apprécier la toxicité ou l'efficacité
ment des valeurs des intervalles de temps (τ) et de demi- d'un principe actif (ex. : mesure de la pression artérielle
vie (t1/2). Aussi, si le temps de demi-vie est très supérieur pour les antihypertenseurs, de la glycémie pour les antidia-
aux intervalles de temps, les fluctuations sont très faibles. bétiques…) ou s'il n'existe pas de variations intra- ou inter-
Inversement, si l'intervalle de temps entre les prises est très individuelles des paramètres pharmacocinétiques.
supérieur au temps de demi-vie, alors les fluctuations sont Un des objectifs du suivi thérapeutique est de s'assu-
fortes. rer que les paramètres pharmacocinétiques évalués
58
(Cmin, Cmax, AUC) se trouvent bien dans la zone thérapeu- fisance rénale ou hépatique. Il conviendra également, de
tique afin d'éviter un risque important d'effets indésirables s'assurer de l'absence d'interactions médicamenteuses ou la
(si la concentration est supérieure à Cmax) ou d'inefficacité présence de métabolites actifs.
(si la concentration est inférieure à Cmin). Il est ainsi considéré
que la zone thérapeutique est définie lorsqu'il y a disparition
des symptômes sans effets secondaires non acceptables. Modalités pratiques
Cependant, la zone thérapeutique est définie si un véritable indispensables
équilibre s'établit entre les concentrations plasmatiques et
tissulaires, si l'effet clinique est fonction de la concentration Pour une bonne interprétation du résultat du dosage d'un
de principe actif au site d'action, si la molécule d'intérêt se médicament, il est important :
fixe sur des sites d'action de manière réversible, si l'effet est • de respecter avec précision et exactitude les horaires
totalement dû au médicament et non pas à un ou plusieurs d'administration et de prélèvements ;
métabolites actifs et s'il n'y a pas de tolérance pharmacody- • d'attendre l'état d'équilibre avant d'effectuer le premier
namique en cas d'administrations répétées. prélèvement ;
La détermination de la zone thérapeutique chez un volon- • d'apprécier, à chaque modification de posologie, les
taire sain s'effectue en administrant, théoriquement, une pre- modifications de concentrations cinq à sept demi-vies plus
mière dose forte afin de dépasser la concentration minimale tard (lors d'un nouvel état d'équilibre) ;
active (Cma). Les doses suivantes sont généralement plus • de s'assurer qu'à l'état d'équilibre, les concentrations plas-
faibles. Cependant, une attention particulière sera portée à matiques évoluent entre les concentrations maximales et
l'évolution des concentrations suite à ces doses administrées minimales :
puisqu'en effet, il faudra veiller à ce que les courbes ne soient – pour les médicaments à demi-vie longue (phénobar-
pas en deçà de la Cma (zone d'inaction) ou au-dessus d'une bital), les écarts entre les concentrations minimales et
concentration minimale toxique (Cmt) entraînant des effets maximales sont souvent faibles, justifiant qu'un seul pré-
secondaires (figure 6.14). Enfin, des précautions devront éga- lèvement avant une nouvelle administration suffit ;
lement être prises afin d'éviter le risque d'accumulation suite – pour les médicaments à demi-vie courte (aminosides,
à l'administration répétée de principe actif. théophylline, certains antiarythmiques), il est préférable
Pratiquement, la dose initiale choisie sera celle comprise de réaliser les mesures de concentrations minimales (val-
entre une concentration minimale active et une concentra- lée) et maximales (pic) afin d'ajuster la posologie ;
tion maximale tolérée. Cette dose sera administrée toutes • de modifier, en cas d'administration en perfusion continue,
les demi-vies et l'état d'équilibre sera observé après 5 à le site de prélèvement en changeant de bras par exemple.
7 demi-vies.
Chez un sujet malade, la détermination de la zone théra-
peutique devra prendre en compte le temps de demi-vie, Intérêt du suivi thérapeutique
mais également la clairance, en particulier en cas d'insuf-
Le suivi thérapeutique n'est justifié que pour les traite-
ments de plus ou moins longue durée comme c'est le
1ère dose :
cas pour les perfusions ou les administrations à doses
[C] répétées. Il permet de vérifier la bonne observance du
Zone toxique
traitement par le patient tout en prenant en compte
Cmt d'éventuelles pathologies pouvant être à l'origine d'une
malabsorption, d'une insuffisance rénale ou hépatique
Zone thérapeutique
ou d'une modification de la liaison aux protéines plasma-
Cma tiques (modifiant les paramètres pharmacocinétiques du
Zone inactive principe actif).
Le suivi thérapeutique (figure 6.15) permet également
d'évaluer l'impact d'associations de plusieurs molécules
0 t
médicamenteuses susceptibles d'engendrer des interactions
Figure 6.14
d'ordre cinétique et enfin de suivre la cinétique de principe
Conséquences de l'administration d'un principe actif
Cma : concentration minimale active ; Cmt : concentration maximale actif administré chez des personnes dont l'état physiolo-
tolérée. gique se trouve modifié (grossesse ou âges extrêmes).
59
Posologie habituelle du médicament
Examen clinique
Apparition
de signes Bon contrôle Inefficacité
de surdosage
Mesure de la concentration plasmatique
Demandée Inutile Demandée
Élevée « Normale » « Normale » Basse
Continuer
le même
traitement
à la même
posologie
Réduire Chercher Changer Augmenter

la dose une autre origine de médicament la dose
aux signes ou faire une
de surdosage association
Figure 6.15
Arbre décisionnel permettant la mise en place d'un suivi thérapeutique
ENTRAÎNEMENT 6 QCM
QCM 1 A Le temps pour atteindre l'état d'équilibre est fonction de la
L'abréviation F (fraction biodisponible) désigne : vitesse d'entrée.
A Un médicament disponible en officine. B La concentration plasmatique à l'équilibre est indépen-
B Un médicament d'origine biologique (biothérapie). dante de la demi-vie.
C Le pourcentage de médicament qui atteint la circulation C La concentration plasmatique à l'équilibre dépend de la
générale après administration extravasculaire. clairance et de la vitesse d'entrée.
D Le pourcentage de médicament qui pénètre dans le D La concentration plasmatique à l'équilibre dépend de la
cerveau. vitesse d'entrée et du volume de distribution.
E Le pourcentage de médicament qui est éliminé dans l'urine. E L'état d'équilibre est atteint quand la vitesse d'entrée est
égale à la vitesse de sortie.
QCM 2
Dans le cas d'une cinétique dite linéaire pour un médicament : QCM 4
A Les concentrations plasmatiques sont toujours décrois- Si une molécule a une demi-vie de 4 heures chez l'homme
santes en fonction du temps quelle que soit la voie (Ln 2 = 0,7) :
d'administration. A Sa constante d'élimination est de 0,175 h−1.
B Il s'agit d'une élimination d'ordre 0. B Il faut 16 heures pour éliminer 87,5 % de la dose après admi-
C La cinétique est indépendante de la dose. nistration IV.
D La vitesse d'élimination est à tout instant proportionnelle à C Il faudra le même temps pour passer d'une concentration
la concentration du médicament. de 10 à 2,5 mg/L que pour passer d'une concentration de 50 à
E La courbe C = f(t) est une fonction exponentielle. 12,5 mg/L.
D En cas d'administration répétée d'une même dose D toutes
QCM 3
les 4 heures, il faudra au moins 24 heures pour atteindre 90 %
Après perfusion intraveineuse d'un médicament à débit
du plateau d'équilibre.
constant :
60
E En cas d'administration répétée par voie IV toutes les QCM 6

4 heures, le rapport Cmax/Cmin à l'équilibre est égal à 2. Lors de l'administration intraveineuse de 200 mg d'un médica-
ment, on observe une surface sous la courbe des concentra-
QCM 5
tions de 400 mg/L/h. Après administration orale d'une dose
Après une injection intraveineuse en bolus, la concentration
triple (600 mg), la surface obtenue est de 400 mg/L/h. La frac-
d'un médicament diminue de 50 mg/L à 6,25 mg/L en 72
tion biodisponible de ce médicament lorsqu'il est administré
heures. Quelle est sa demi-vie ?
par voie orale est :
A 12 heures.
A F = 3.
B 18 heures.
B F = 1.
C 24 heures.
C F = 0,50.
D 36 heures.
D F = 0, 33.
E 72 heures.
E F = 0, 16.
61
QCM 7 B Lors d'une perfusion continue intraveineuse, 50 % du pla-
Lors d'une administration d'un médicament par perfusion teau d'équilibre est atteint au bout d'une demi-vie.
intraveineuse continue à 100 mg/h, la concentration à la C Lors de l'instauration d'un traitement avec un médicament
5e heure est égale à 5 mg/L et la concentration à l'équilibre est à demi-vie courte, il est logique d'utiliser une dose de charge.
égale à 10 mg/L : D Plus l'intervalle entre deux doses est important par rapport
A La clairance est égale à 1 L/h. à la demi-vie du médicament, plus les fluctuations Cmax/Cmin
B La clairance est égale à 10 L/h. seront faibles.
C La demi-vie d'élimination est égale à 5 h.
QCM 11
D Le volume de distribution est égal à 50 L.
Parmi les propositions suivantes, indiquer celle(s) qui est
E Dix heures après l'arrêt de la perfusion, il n'y a plus de médi-
(sont) exacte(s).
cament dans l'organisme.
A Après administration intraveineuse unique d'un médica-
QCM 8 ment, il faut 3 demi-vies pour éliminer plus de 95 % de la dose
On peut augmenter l'effet d'un médicament dont les méta- administrée.
bolites sont inactifs : B Une administration par perfusion continue permet d'at-
A En augmentant la dose. teindre 97 % du plateau d'équilibre en 5 demi-vies.
B En diminuant sa biodisponibilité. C L'utilisation d'une dose de charge est justifiée en cas de trai-
C En inhibant sa clairance. tement répété par un médicament à demi-vie longue.
D En augmentant sa clairance. D La survenue d'une insuffisance rénale pendant un traite-
ment par une molécule essentiellement excrétée par voie
QCM 9
rénale entraîne une diminution des concentrations circulantes
Parmi les propositions suivantes concernant la biodisponibi-
de cette molécule.
lité, laquelle est exacte ?
A La biodisponibilité est maximale lorsque l'on utilise la voie QCM 12
orale. Un médicament à marge thérapeutique étroite :
B Elle correspond à la quantité de principe actif qui arrive au A Se caractérise par un très petit nombre de patients pou-
foie. vant bénéficier de ce traitement.
C Elle est diminuée en cas d'effet de premier passage B Présente un rapport bénéfice-risque inférieur à zéro.
hépatique. Présente des concentrations thérapeutiques proches des
D Si elle est de 0 %, cela signifie que le principe actif n'est pas concentrations toxiques.
absorbé. C A une action pharmacodynamique indépendante de la
concentration circulante.
QCM 10
D Nécessite une surveillance des concentrations plasma-
Parmi les propositions suivantes, laquelle(s) est (sont) exacte(s) ?
tiques lors d'un traitement chronique.
A Une administration répétée toutes les 5 demi-vies s'appa-
rente à une succession de doses uniques.
ENTRAÎNEMENT 6
QCM 7 QCM 9
B La clairance est égale à 10 L/h. C Elle est diminuée en cas d'effet de premier passage
C La demi-vie d'élimination est égale à 5 h. hépatique.
QCM 8 QCM 10
A En augmentant la dose. A Une administration répétée toutes les 5 demi-vies s'appa-
C En inhibant sa clairance. rente à une succession de doses uniques.
B Lors d'une perfusion continue intraveineuse, 50 % du pla- QCM 12
teau d'équilibre est atteint au bout d'une demi-vie. C Présente un rapport bénéfice-risque inférieur à zéro.
Présente des concentrations thérapeutiques proches des
QCM 11
concentrations toxiques.
B Une administration par perfusion continue permet d'at-
D Nécessite une surveillance des concentrations plasma-
teindre 97 % du plateau d'équilibre en 5 demi-vies.
tiques lors d'un traitement chronique.
C L'utilisation d'une dose de charge est justifiée en cas de trai-
tement répété par un médicament à demi-vie longue.
Partie II
L'étude des effets du
médicament dans
l'organisme : approches de
pharmacodynamie
Sébastien Faure, Nicolas Clère
Préambule 65
Les types d’interactions cible-médicament 67
Modèles expérimentaux d’étude
de pharmacodynamie 81
Les principales cibles des médicaments :
mécanismes d’action du médicament
de l’échelle moléculaire à l’échelle tissulaire 85
Classification des médicaments en fonction
de leurs mécanismes d’action 115
Chapitre 7
Préambule

II. L'étude des effets du médicament dans l'organisme : approches de pharmacodynamie
La recherche et le développement d'un médicament sont L'interaction du médicament avec son site d'action va
des processus longs, multi-étapes, coûteux et particulière- entraîner, via des modifications de signalisation intracel-
ment rigoureux. Ces processus se composent de diverses lulaire, un effet pharmacologique quantifiable au niveau
études permettant de passer d'une molécule, susceptible cellulaire, tissulaire (ex. : modulation de la contraction
de présenter un intérêt thérapeutique, à un médicament musculaire…) ou de l'organisme entier. L'effet pharmacolo-
mis sur le marché. À l'issue d'une phase d'identification et gique précède très souvent l'effet thérapeutique, ces deux
de sélection des molécules prometteuses, des essais précli- effets étant bien entendu différents. Par exemple, par défi-
niques sont réalisés sur la base de tests in vitro puis in vivo nition, les inhibiteurs d'HMG-CoA réductase ont un effet
sur l'animal. Enfin, des études cliniques, sur l'homme, per- pharmacologique correspondant à l'inhibition de l'activité
mettent d'apprécier les effets bénéfiques et délétères de ces enzymatique. L'effet thérapeutique qui en résulte est une
médicaments en devenir. Ces essais contribuent à évaluer diminution du taux de cholestérol. Ainsi, l'effet thérapeu-
l'innocuité et l'efficacité du médicament. tique est mis en évidence par des études de pharmacologie
Les essais précliniques visent à caractériser les propriétés clinique (les essais cliniques), tandis que l'effet pharmacolo-
physicochimiques et pharmacologiques (c'est-à-dire éva- gique est montré à partir d'études de pharmacologie molé-
luer les interactions médicament/organisme), ainsi que la culaire et de pharmacodynamie.
toxicité du médicament en développement. Si ces derniers L'action pharmacologique est la conséquence immé-
essais sont considérés comme prometteurs en termes d'ef- diate de l'interaction entre un ligand et son récepteur.
ficacité et d'innocuité, alors des études cliniques testant le Cette action est délimitée au niveau de la cellule et est
médicament sur des volontaires sains puis sur des malades constituée de cascades biochimiques plus ou moins com-
peuvent être envisagées. plexes incluant la transduction du signal et la signalisation
L'effet d'un médicament est lié à l'interaction du médi- intracellulaire.
cament avec son site d'action, qui est le plus souvent un La mise en évidence des propriétés pharmacodyna-
récepteur, mais qui peut aussi être une enzyme, transpor- miques d'un principe actif repose sur l'étude de l'affinité
teur ou un canal ionique. L'interaction entre le médica- de cette molécule pour son site d'action (analyse de la liai-
ment et son site d'action implique une reconnaissance son ligand-récepteur), l'analyse qualitative et quantitative
mutuelle du ligand et de sa cible ce qui signifie que le de l'effet pharmacologique (étude fonctionnelle, courbe
médicament doit impérativement avoir une affinité pour dose-réponse) et la démonstration de la sélectivité de la
son site d'action. molécule.
66
Chapitre 8
Les types d'interactions
cible-médicament
Les associations de médicaments :
effets synergiques et antagonistes
PLAN DU CHAPITRE
Effets pharmacodynamiques 68
Quantification de la liaison au récepteur 70
de Scatchard 72
de Hill 72
Expériences de compétition : la méthode
de déplacement 73
Approche expérimentale
de la réponse fonctionnelle 74

II. L’étude des effets du médicament dans l’organisme : approches de pharmacodynamie
Prérequis et objectifs Les principales cibles moléculaires sont les récepteurs, les
enzymes, les canaux ioniques et les transporteurs ; une part
Prérequis infime de molécules ne présente pas de cibles clairement
■
Réactions chimiques : équilibre, loi d'action de identifiées à ce jour (figure 8.1).
masse.
■
Notions relatives aux traceurs radioactifs. Les différentes familles de récepteurs
Objectifs Un récepteur est une protéine, localisée à la membrane des
■
Connaître les principales familles de cibles cellules, dans le cytosol ou dans le noyau des cellules, qui
pharmacologiques. fixe une molécule spécifique pour induire une réponse cel-
■
Définir la liaison ligand-récepteur. lulaire spécifique de son activation.
■
Distinguer et définir les agonistes et antagonistes. Les récepteurs membranaires incluent différentes classes,
■
Quantifier l'effet pharmacologique en fonction parmi lesquelles les récepteurs couplés à une protéine G
de la nature du ligand (agoniste, antagoniste). (RCPG), les récepteurs canaux (ionotropiques) et les récep-
teurs enzymes. D'une façon générale, les récepteurs membra-
Au cours des essais précliniques et cliniques, la pharmaco- naires présentent un domaine extracellulaire comportant un
cinétique et la pharmacodynamie jouent un rôle important site de liaison pour le ligand, un domaine transmembranaire
car elles sont à la base de la détermination d'un schéma et un domaine intracellulaire.
posologique (évaluation de la relation concentration/
effet ou relation pharmacocinétique/pharmacodynamie Les récepteurs couplés à une protéine G
et détermination de l'intervalle thérapeutique). Ainsi, la Ces récepteurs sont les plus nombreux puisqu'à ce jour,
pharmacocinétique étudie le devenir d'un médicament environs plus de 700 types de RCPGs ont été identifiés. Ces
dans l'organisme tandis que la pharmacodynamie mesure derniers répondent à divers stimuli (neurotransmetteurs,
l'effet d'un médicament dans l'organisme, selon la dose ions, lipides, peptides, hormones…). Sur le plan structural,
administrée. ces récepteurs sont de nature peptidique et présentent
sept domaines hélicoïdaux transmembranaires reliés par
des boucles extra- et intracellulaires (figure 8.2). Les RCPGs
sont couplés à une proteine G trimérique qui activée, va
Effets pharmacodynamiques moduler un effecteur enzyme ou canal ionique. Ce dernier
La pharmacodynamie étudie les effets du médicament, modulera l'expression de messagers secondaires à l'origine
dépendant de sa dose, dans l'organisme. Ainsi, un médi- d'un effet biologique.
cament peut être responsable d'un ou plusieurs effets Les récepteurs canaux sont des structures pentamé-
pharmacodynamiques, pour des doses qui peuvent être riques organisées autour d'un canal ionique. Ainsi, la
variables. On distinguera alors les effets principaux, recher- liaison du médiateur sur le récepteur canal entraîne l'ou-
chés en thérapeutique, des effets secondaires, pouvant être verture du canal ionique à l'origine d'un efflux ou d'un
gênants ou nuisibles. influx d'ions.
Ces différents effets résultent d'une interaction entre les
molécules médicamenteuses et les systèmes vivants par Autres
10 %
liaison avec des molécules régulatrices (appelées cibles Canaux, transporteurs Récepteurs
pharmacologiques) capables de modifier (activer ou inhi- ioniques
15 %
membranaires 40 %
ber) des processus physiologiques de l'organisme.

Enzymes
25 %
Récepteurs
Principe et notion de cibles nucléaires 10 %
pharmacologiques
L'effet d'un médicament est la conséquence de sa liaison
avec une cible moléculaire. Ainsi, une substance (médica- Figure 8.1
ment) agit sur une cible moléculaire qui déclenche une Répartition des cibles potentielles des médicaments
D'après Terstappen GC, Reggiani A, In silico research in drug discovery Trends in
cascade de signalisation à l'origine d'une réponse cellulaire. Pharmacological Sciences 2001 ; 22 : 23-26.
68
8. Les types d'interactions cible-médicament
sérine/thréonine kinases sont actuellement connues et

catalysent le transfert de groupement phosphate de l'ATP
Photons Ca++ Odeurs Petites molécules Protéines
Phéromones endogènes - TSH sur un résidu sérine ou thréonine d'une protéine.
- nucléotides - nucléosides - LH
- prostaglandines - FSH
- acides amines
- peptides ...
- Interleukines
- Chemokines
Les récepteurs nucléaires
e1
N Ces récepteurs ont toujours une localisation intracellulaire
e2 e3 Effecteurs au niveau du cytosol ou du noyau. Cette localisation impose
¥ AC que les ligands soient exclusivement lipophiles afin de dif-
¥ PLC
Récepteur
¥ Canaux ... fuser à travers les membranes plasmiques et nucléaires. À
i2 l'issue de l'interaction du ligand avec son récepteur, le com-
i3 g
C
a plexe formé va se fixer sur une séquence promotrice d'un
b
GDP gène et moduler la transcription de ce dernier et donc la
GDP messagers
secondaires
synthèse protéique.
Protéines G
Figure 8.2 Les canaux ioniques

Schéma d'un récepteur transmembranaire couplé à une protéine G
TSH : thyroid stimulating hormone ou thyréostimuline ; LH : hormone
Les canaux ioniques sont des protéines transmembranaires
lutéïnisante ; FSH : hormone folliculostimulante ; GDP : guanosine qui assurent le passage des ions à travers la membrane plas-
diphosphate ; GTP : guanosine triphosphate. mique. On distingue les canaux dépendants du potentiel,
© Maurel Damien.
dont le rôle est de générer des potentiels d'action dans les
Pour un récepteur dont le canal est perméable aux cations cellules excitables, et les canaux insensibles aux potentiels
(récepteur nicotinique, récepteur NMDA…), son activation dans les cellules épithéliales.
va provoquer une dépolarisation par influx d'ions positifs. Ces canaux sont perméables à différents types d'ions (Na+,
Cette dépolarisation génère un potentiel d'action post-synap- K+, Ca2+, Cl−) suivant le gradient électrochimique. Ils se pré-
tique excitateur (PPSE) potentialisant l'excitabilité de la cellule. sentent sous différentes conformations (ouvert ou fermé) et
Pour un récepteur dont le canal est perméable aux anions leur ouverture peut être provoquée par un ligand endogène
(récepteur GABA-A), son activation va induire une hyper- ou exogène ou par une modification du potentiel d'action.
polarisation par efflux d'ions négatifs. Cette hyperpolarisa-
tion sera à l'origine d'un potentiel d'action post-synaptique Les transporteurs
inhibiteur (PPSI) diminuant l'excitabilité de la cellule. Ces cibles sont des protéines transmembranaires qui
assurent le transfert des ions à travers les membranes cellu-
Les récepteurs enzymes laires selon un transport passif (transport d'un ion ou d'une
molécule dans le sens du gradient de concentration) ou un
Ces récepteurs sont très nombreux et présentent une ou
transport actif (transfert d'ion ou d'une molécule contre
plusieurs hélice(s) transmembranaire(s) porteuse(s) de l'ac-
le gradient de concentration, nécessitant donc un apport
tivité enzymatique. Parmi cette vaste famille, se distinguent :
d'énergie sous forme d'ATP).
• les récepteurs guanylate cyclase, qui sont des récepteurs Les transporteurs qui assurent un transport actif fonc-
qui catalysent la réaction de cyclisation du GTP en GMPc. Ces
tionnent avec l'aide d'un gradient ionique constitué pré-
récepteurs se présentent sous deux formes membranaires
alablement. Ce sont les systèmes de cotransport dans
(homodimérique) ou cytosoliques (hétérodimérique) ;
lesquels le transfert d'un soluté dépend du transfert
• les récepteurs associés à une activité tyrosine kinase. La simultané d'un second soluté. Quand ces deux solu-
phosphorylation de la tyrosine joue un rôle clé dans la trans-
tés diffusent dans le même sens, on parle de symport ;
mission du signal à l'origine de nombreuses fonctions cel-
lorsque les solutés diffusent en direction opposée, on
lulaires (prolifération, différenciation, apoptose…). Plusieurs
parle d'antiport.
tyrosinse kinases catalysent le transfert de groupement
phosphate de l'ATP sur un résidu tyrosine d'une protéine ;
• les récepteurs associés à une activité sérine/thréonine Les enzymes
kinase. La phosphorylation des résidus sérine et thréo- Les molécules médicamenteuses peuvent moduler (activer
nine est essentielle dans la transduction du signal impli- ou inhiber) de manière réversible ou non le fonctionne-
quée dans différentes fonctions cellulaires. De nombreuses ment d'une enzyme ou détourner l'activité enzymatique.
69
Dans ce dernier cas, les molécules médicamenteuses (anti- Ka

métabolites par exemple) présentent des homologies de
[R] + [L] [LR]
structure avec le substrat physiologique et occupent le site
de fixation de l'enzyme en induisant la formation de pro- Kd
duits inactifs.
L = concentration de ligand libre ; R = concentration de
Les autres cibles récepteur libre ; LR = concentration du complexe ligand-
Certaines molécules médicamenteuses sont capables de se récepteur ; ka : constante cinétique d'association ; kd =
fixer sur les acides nucléiques (ADN, ARN), mais également constante cinétique de dissociation.
sur les protéines qui leur sont associées. D'autres principes À l'équilibre, les vitesses d'association et de dissociation
actifs agissent via leurs propriétés physiques ou en modi- sont considérées comme égales, soit :
fiant celles du milieu extracellulaire (pouvoir osmotique, Vitesse d'association = vitesse de dissociation
équilibre hydroélectrique). Enfin, quelques médicaments [L].[R].ka = [LR].kb
sont capables d'agir sur des organismes pathogènes (bac- Ka . [L] [R] = Kd. [LR]
téries, virus, parasites, champignons) selon des mécanismes
d'action proches de ceux décrits ci-dessus.
La constante cinétique d'association (ka ; exprimée
en M−1.min−1) reflète la probabilité d'interaction du ligand
Quantification de la liaison et du récepteur dans un solvant donné. Cette probabilité
dépend de leurs tailles respectives, de leur forme, de leur
au récepteur solubilité et leur diffusion dans ce solvant.
La constante cinétique de dissociation (kd ; exprimée
Les aspects cinétiques des en min−1) est le reflet du nombre d'interactions entre le
ligand et son récepteur, c'est-à-dire le nombre de liaisons
interactions ligands/récepteur non covalentes établies entre ces deux protagonistes.
La fixation d'un ligand sur son récepteur spécifique va L'affinité d'un ligand pour son récepteur va dépendre du
induire l'activation ou le blocage de ce dernier. Dans le pre- complexe ligand-récepteur formé et de sa stabilité.
mier cas, il s'agit d'un agoniste et dans le second, d'un anta- Selon la loi d'action de masse, lorsque l'équilibre est atteint :
goniste. Le nombre de récepteurs sur lesquels le ligand peut
se fixer étant limité, la fixation d'un ligand sur son récepteur [L] [R] kd
= = KD
est considérée comme saturable. [LR] ka
La fixation d'une molécule agoniste sur un récepteur
induit un effet spécifique de cette fixation. Ainsi, l'interac- KD est la constante de dissociation à l'équilibre du com-
tion ligand-récepteur peut être appréhendée sous deux plexe ligand-récepteur. Cette constante renseigne sur l'affinité
approches : d'une part, en évaluant les caractéristiques du ligand pour son récepteur. Ainsi, plus la valeur de KD est
de fixation sur le récepteur (relation ligand-récepteur) faible, plus l'affinité du ligand pour son récepteur est élevée.
et d'autre part en déterminant la relation dose-effet (ou
concentration-effet). L'affinité réciproque du ligand et du
récepteur détermine la puissance de l'interaction physi- Les méthodes d'étude des
cochimique entre ces deux protagonistes. Cette affinité
dépend de la structure chimique de chacun des parte- interactions ligand-récepteur
naires permettant la formation de liaisons non covalentes
(liaisons hydrophobes, ioniques, hydrogène ou de van der
La théorie d'occupation fondée sur la loi
Walls) multiples. d'action de masse et activité
L'analyse de l'interaction d'un ligand sur son récepteur La théorie d'occupation des récepteurs, datant du début
repose sur la loi d'action de masse. Cette dernière implique du XXe siècle, est basée sur la complémentarité entre les
que la liaison intervient lorsque le ligand et le récepteur se courbes concentration-réponse et les courbes concen-
rencontrent, nécessitant une orientation spatiale favorable tration de ligand-occupation des récepteurs. Ainsi, l'effet
et une énergie suffisante. Sur la base de ce postulat : pharmacologique serait proportionnel au pourcentage de
70
récepteurs occupés et l'effet maximal serait obtenu pour rable et dont la demi-vie est assez courte. Les méthodes
100 % de récepteurs occupés. Sur la base de cette théorie et d'incorporation font appel à une chimie simple (substitu-
selon la loi d'action de masse : tion électrophile directe ou fixation sur réactif chimique),
bien que le marquage ne soit réalisable que sur certains
ka (1) résidus amino-acyls (tyrosine, histidine, leucine). Le fait que
L+R LR cet isotope puisse affecter l'affinité du ligand pour le récep-
kd
kd [L][R] teur constitue le principal inconvénient à l'utilisation de cet
À l´équilibre : Ka.[L][R] = kd.[LR] KD = = (2)
ka [LR] isotope.
Le tritium (3H) présente l'avantage de pouvoir être uti-
[R]totale = [R]libre + [LR] ou [R]libre = [R]totale – [LR]
(3) lisable pendant plusieurs années et de présenter un faible
encombrement stérique. À l'inverse de l'iode 125I, le tritium
En combinant (2) et (3), on obtient :
ne présente pas d'inconvénients particuliers pour marquer
[RL]kD = [R]totale [L] – [LR].[L] (4)
certains résidus amino-acyls. Deux voies d'incorporation
[LR] [L] peuvent être utilisées : la substitution, par échange isoto-
= Équation de Langmuir pique et via la fixation d'un radical organique de faible taille.
[R]totale [L] + KD
Pratiquement, cette approche expérimentale s'effectue
en trois temps (figure 8.4) :
Cette dernière équation est identique à celle qui définit
l'absorption des gaz sur des surfaces et à celle qui décrit l'as-
• l'incubation du récepteur avec un ligand radiomarqué ;
sociation d'une enzyme et de son substrat. Aussi, le rapport
• la séparation du complexe ligand-récepteur de l'excès de
radioligand libre par une technique de filtration ;
[LR]/[R]totale représente la fraction d'occupation du récep-
teur, c'est-à-dire la probabilité de formation d'une interac-
• le comptage du mélange scintillant, permettant de conclure
sur la capacité de fixation du ligand sur son récepteur.
tion entre le ligand et son récepteur.
Si, initialement, on considère que tous les récepteurs
sont accessibles de manière équivalente pour le ligand, Tableau 8.1. Principales sources radioactives émettrices de
qu'il n'existe pas d'état intermédiaire ou de liaison partielle rayonnements béta
ligand-récepteur, que la fixation du ligand sur son récep- Source Énergie max. (keV) Période physique
teur est réversible, alors il est possible de conclure que (T1/2)
(figure 8.3) : 3
H 18 12,3 ans
• lorsque la concentration de ligand est nulle, l'occupation 14
C 155 5 700 ans
du ligand sur son récepteur est également nulle ;
• lorsque la concentration est très grande, la fraction de 125
I < 35 60 jours
récepteurs occupés tend vers 1 ; 32
P 1 730 14 jours
• lorsque la concentration de ligand est égale à la constante 33
P 250 25 jours
de dissociation à l'équilibre, la fraction de récepteurs occu- 35
S 167 84 jours
pés est de 0,5.
La constante de dissociation à l'équilibre KD correspond
donc à la concentration de ligand occupant 50 % de la tota-
lité des récepteurs disponibles. Taux d'occupation
[LR] 1
[R]totale
Fixation de radioligand ou radioligand

[R]totale
binding assay 2
0,5
Cette approche expérimentale n'est possible que lorsque

l'on peut disposer du marquage radioactif du ligand d'in-
KD [L]
térêt. Les sources radioactives utilisées seront des sources
émettrices de rayonnements β (tableau 8.1). Figure 8.3
Les principales sources radioactives utilisées en expéri- Relation entre la constante de dissociation à l'équilibre et le taux
d'occupation des récepteurs
mentation sont l'iode 125I et le tritium 3H. L'iode 125I est une [LR] : concentration du complexe ligand-récepteur ; [R]totale :
molécule peu ionisante dont le rayonnement est mesu- concentration totale de récepteurs ; [L] : concentration de ligand.
71
Récepteur Complexe 60000 Liaison totale mesurée

Mélange scintillant
ligand-récepteur
Radioligand
45000
Liaison
30000
spécifique
15000
0
Liaison non spécifique
Incubation Séparation Comptage
Figure 8.5
Figure 8.4
Représentation schématique de la notion de liaison spécifique et
Différentes étapes expérimentales de la technique d'analyse par non spécifique mise en évidence lors des techniques de binding
fixation de radioligand assay
Lors de la mise en contact avec le ligand, ce dernier

Liaison totale
Liaison du radioligand
va interagir avec son récepteur spécifique mais va éga- 2000
lement pouvoir se fixer sur d'autres structures de nature
(dpm/ essai)
Liaison
protéique, lipidique… interférant avec la liaison récepto-
spécifique
rielle (figure 8.5). Cette liaison non spécifique sur d'autres 1000
Liaison non
structures est gênante pour étudier l'interaction ligand- spécifique
récepteur. De plus, cette liaison « parasite » est non
saturable, c'est-à-dire qu'elle augmente avec la concen- KD 2 4 6 8 10
tration de ligand de façon linéaire. Sur la base des don- Concentration en radioligand (nM)
nées caractérisant expérimentalement ces deux liaisons,
Figure 8.6
il sera possible, graphiquement, d'évaluer les capacités de
Détermination graphique des capacités de liaison spécifique
liaison spécifique du ligand sur son récepteur et de défi- d'un ligand sur son récepteur et de la valeur de la constante de
nir la valeur de la constante de dissociation à l'équilibre dissociation KD
KD (figure 8.6).
Bmax/KD
B/F x 103
Pente = – 1/KD
la représentation de Scatchard
Comme décrit plus haut, à partir d'expériences de satura- Bmax
tion, il est possible de déterminer la constante de dissocia- B (pmoles/mg protéines)

tion KD qui traduit l'affinité du liagand pour son récepteur,
Figure 8.7
mais également le nombre maximal de sites de fixation
Représentation de Scatchard
(Bmax) du ligand. KD : constante de dissociation à l'équilibre ; B/F : rapport des
Ces deux valeurs sont obtenues à partir de la transforma- concentrations de ligand radiomarqué fixé de façon spécifique
tion dite de Scatchard (figure 8.7), qui représente la relation et des concentrations de ligand radiomarqué libre ; Bmax : nombre
maximal de sites de fixation.
entre la quantité de ligand fixé de façon spécifique sur son D'après Gillard et al., 2003, Eur J Pharmacol.
récepteur (B) et le rapport ligand radiomarqué fixé/ligand
radiomarqué libre (B/F) :
B = – 1 B + Bmax
F KD KD la représentation de Hill
F : ligand radiomarqué libre, Free ; B : ligand radio- La représentation de Hill est également utilisée pour
marqué lié, Bound ; Bmax : nombre maximal de sites de illustrer les résultats des expériences de liaison spéci-
fixation. fique dans le but de quantifier la déviation éventuelle de
72
l'interaction ligand-récepteur de la loi d'action de masse log

B
(figure 8.8). Ainsi, si l'on considère qu'un ligand occupe (Bmax – B)
un récepteur, la fraction d'occupation des récepteurs

peut s'écrire :
nH
B = [L]nH
Bmax [L]nH + KD
avec nH : coefficient de Hill, correspondant à la pente de

– log [L*]
la droite de Hill, d'où :
Figure 8.8
B Représentation de Hill
log = nH log [L] – log KD B : ligand radiomarqué lié ; Bmax : nombre maximum de sites de
Bmax – B
fixation ; [L*] : concentration de ligand libre radiomarqué ; nH :
nombre de Hill.
L'interprétation pharmacologique de cette représenta-
tion dépend de la valeur du nombre de Hill. Ainsi : A
• si nH = 1, alors la loi d'action de masse est respectée
et la liaison ligand-récepteur est considérée comme
spécifique ;
• si nH < 1, alors on parle de coopérativité négative : toute
ligand radiomarqué (%)

Liaison spécifique de
augmentation de concentration de ligand sera associée à
une diminution de l'affinité de ce dernier pour des sites de
liaison différents du récepteur étudié ;
• si nH > 1, on parle alors de coopérativité positive : toute
augmentation de concentration de ligand sera associée à
une augmentation de l'affinité de ce dernier pour des sites
de liaison différents du récepteur étudié.
Cl50 – log (concentration de
ligand non marqué)
B
Expériences de compétition : Cl50
la méthode de déplacement
ki ou Cl50
Le principe de cette étude repose sur la mesure de la liaison

spécifique à l'équilibre d'une concentration de ligand radio-
marqué donnée en présence d'une concentration de ligand ki
non radiomarqué (dit froid) variable et croissante. Le ligand
froid entre ainsi en compétition avec le ligand marqué pour [ligand radiomarqué]
sa liaison avec le récepteur : on parle donc de compétition Figure 8.9
de liaison à l'équilibre. A. Détermination graphique de la CI50 par la méthode
Ces expériences permettent de déterminer la CI50 expérimentale de déplacement. B. Évaluation graphique de la CI50
qui est la concentration d'un composé inhibant 50 % (ou ki) en fonction de la concentration de ligand radiomarqué.
de l'effet observé, et la constante d'inhibition Ki qui
représente l'affinité de l'inhibiteur pour les récepteurs
(figure 8.9). Caractéristiques essentielles de l'interaction
ligand-récepteur
Ainsi :
CI50 L'ensemble de ces études met en évidence plusieurs
Ki = caractéristiques essentielles de l'interaction ligand-
[L] récepteur. Cette liaison est, en effet :
1+
KD
73
■
saturable : la spécificité de la liaison ligand récepteur
Remarque
implique qu'elle soit saturable car elle correspond à
un nombre défini de récepteurs occupés par le ligand ; Autoradiographie : technique réalisée sur des
à l'inverse, la liaison non spécifique d'un ligand sur son coupes à congélation d'organes entiers en pré-
récepteur est non saturable ; sence de ligands radioactifs. La détection se fait
■
réversible : la fixation d'un ligand radiomarqué sur soit avec des films radiographiques spéciaux, soit
son récepteur doit pouvoir être déplacée par l'ajout avec des imageurs adaptés.
d'une quantité importante d'un autre ligand qui pos-
sède des propriétés chimiques communes ;
■
stéréospécifique : au niveau du récepteur, l'activité Approche expérimentale
d'un isomère optique doit être retrouvée si elle a été
démontrée au niveau de l'effet pharmacologique. de la réponse fonctionnelle
La mise en évidence de la relation dose-réponse d'un prin-
cipe actif est indispensable afin d'obtenir une réponse quan-
Les autres techniques expérimentales titative sur l'importance de l'effet pharmacologique et afin
de comparer plusieurs molécules entre elles. L'effet phar-
La résonance de surface plasmonique
macologique est mesuré sur des modèles ex vivo (organes
La résonance plasmonique de surface est une méthode isolés), in vivo (animaux) ou chez l'homme à partir de doses
optique de mesure de la liaison d'un ligand sur un récep- croissantes de principe actif à étudier. La relation effet-dose
teur adsorbé à la surface d'une couche métallique. Le sys- (ou effet-concentration) est présentée sous la forme d'une
tème de détection est basé sur une variation de l'indice de sigmoïde qui permet de définir deux paramètres essentiels :
l'interface quand le ligand se fixe aux récepteurs. Le principe Emax (effet maximal du principe actif étudié) et la CE50/DE50
de cette méthode repose sur la propagation d'une vague (concentration/dose efficace : 50), qui est la concentration/
d'électrons à la surface des métaux qui modifie l'index de dose qui correspond à 50 % de l'effet maximum (figure 8.11).
réfraction de la couche de surface et dévie l'angle du rayon
réfléchi. Cette méthode permet de visualiser en temps réel
la liaison ligand-récepteur. L'analyse quantitative de l'effet
Le ligand est toujours en grand excès ; il est donc constant. d'un agoniste
Comme il faut néanmoins une forte concentration de récep-
teurs à la surface, la contribution du ligand libre en solution Un agoniste est une molécule, qui, après liaison sur un récepteur
dans la zone utile est négligeable. Le signal obtenu (figure 8.10) spécifique, provoque un effet comparable à celui du médiateur
est proportionnel à la quantité de complexe ligand-récepteur. physiologique. L'effet maximal (Emax) obtenu est variable d'un
Signal de résonance (kRU)
18
Dissociation
16
ion
Cinétique
Régénération
t
14
ocia
Ass
12 Concentration
100 200 300 400 500 600

Temps (s)
Figure 8.10
Signal obtenu après expérience de résonance de surface plasmonique
74
3000 Emax 100 α=1
% de réponse
80
2400 A
Sigmoïde 60 B
α = 0,5
Effet
1800
40
1200 20 CE50 CE50
600 CE50 9 8 7 6 5 4
– log [agoniste] M
9 8 7 6 5 Figure 8.12
– log concentration (M) Représentation graphique des courbes effet-concentration en
Figure 8.11 fonction du type d'agoniste étudié
A est un agoniste entier (α = 1) et B est un agoniste partiel (α = 0,5).
Représentation graphique d'une courbe effet-concentration
Emax : effet maximal ; CE50 : concentration efficace (50).
mique. En effet, si l'on considère deux molécules A et B, leur
agoniste à un autre et cette réponse maximale dépend de la administration simultanée va modifier quantitativement
valeur de l'activité intrinsèque α de l'agoniste. Ainsi, un agoniste l'effet observé en termes de durée et/ou d'intensité.
entier (ou pur), présente une activité intrinsèque α = 1, induit • si l'effet global est égal à la somme des effets de A et de B,
un effet maximal tandis qu'un agoniste partiel (0 < α < 1) on parle de synergie additive ou sommation ;
induit un effet maximal moins important que celui observé • si l'effet global est supérieur à la somme des effets
avec les agonistes entiers de ce même récepteur (figure 8.12). de A et de B, on parle de synergie renforçatrice ou de
potentialisation ;
• si l'effet global est inférieur à la somme des effets de A et
À retenir de B, alors il s'agit d'un antagonisme.
Par définition, un antagoniste est une molécule qui, en
La détermination de l'effet maximal, qui dépend se liant à un récepteur spécifique, ne provoque aucun effet
de l'activité intrinsèque α, d'un agoniste, ren- mais peut également bloquer les effets du médiateur phy-
seigne sur l'efficacité de cet agoniste. Cet effet siologique en s'opposant à sa liaison sur le même récepteur.
maximal peut être déterminé par la relation Emax Deux types d'antagonismes sont décrits : l'antagonisme
= α [RA] avec [RA], concentration du complexe compétitif pour lequel l'antagoniste se fixe sur le même
agoniste-récepteur. site, au niveau du récepteur, que le médiateur endogène et
La connaissance de la CE50/DE50 (concentration l'antagonisme non compétitif, pour lequel l'antagoniste
efficace : 50/dose efficace : 50), qui caractérise la se fixe sur un site différent de celui occupé par le médiateur
concentration/dose d'agoniste qui permet d'obte- physiologique sur le récepteur.
nir 50 % de son effet maximum, permet de quanti-
fier l'effet de cet agoniste en évaluant sa sensibilité. Notion de synergie additive
Cette dernière est caractérisée par la valeur du pD2 Cette interaction pharmacoynamique est caractéristique
défini par la relation pD2 = −log CE50. de deux médicaments qui agissent au niveau des mêmes
récepteurs. Les ligands entre en compétition pour le site de
fixation et l'effet global observé sera égal (synergie addi-
Plus les valeurs de CE50/DE50 sont faibles, plus l'agoniste tive) ou supérieur (potentialisation) à la somme des effets
est sensible (et inversement). Plus les valeurs de pD2 sont des deux molécules utilisées séparément (figure 8.13).
importantes, plus l'agoniste est sensible (et inversement).
Application pharmacologique
Notions de synergie La synergie additive, souvent source d'effets indésirables
et d'antagonisme par association des effets de chacune des molécules médi-
camenteuses, peut être mise à profit dans certains traite-
Ces deux notions permettent d'expliquer de nombreuses ments. Ainsi, dans le traitement de l'hypertension arté-
interactions médicamenteuses d'ordre pharmacodyna- rielle, il a été montré une synergie additive bénéfique entre
75
100 100
80
80
Effet relatif
Effet relatif
60 B=3 B=2
60
40
B=2
40 B=1
20 B=1 B=0 B=0
20
9 8 7 6 5 4
– log [agoniste] (M)
Figure 8.13 9 8 7 6 5 4
– log [agoniste] (M)
Représentation graphique des relations effet-concentration relatives
au processus de synergie additive Figure 8.14
Représentation graphique des relations effet-concentration en
présence d'un antagoniste compétitif
B : concentration d'antagoniste.
l'aliskiren (inhibiteur de l'activité rénine) et l'hydrochloro- différentes (en présence de l'antagoniste), correspond un
thiazide (inhibiteur du cotransporteur NCC au niveau du même pourcentage d'occupation des récepteurs. Ainsi,
tube contourné distal). on peut déterminer le KD d'un antagoniste en utilisant les
courbes de déplacement des effets d'un agoniste à partir de
Antagoniste compétitif l'équation dite de Cheng et Pruschoff :
En présence d'un antagoniste compétitif, lorsque ce dernier
se fixe au niveau du récepteur sur le même site que l'ago- log A´ –1 = log B – log KD
A
niste, il y a alors compétition entre l'agoniste et l'antago-
niste vis-à-vis du même site de fixation. Ainsi, en présence
avec A' : concentration d'agoniste, A : concentration
de l'antagoniste compétitif, il est nécessaire d'augmenter la
d'agoniste en l'absence d'antagoniste et B : concentration
concentration d'agoniste pour obtenir la même réponse
d'antagoniste.
que celle observée en son absence : les courbes concentra-
Cette relation est linéaire lorsqu'il s'agit d'un antagoniste
tion-effet sont donc déplacées vers la droite, c'est-à-dire vers
compétitif et à partir des différents points expérimentaux,
des concentrations d'agonistes plus élevées. Cependant,
il est possible de déduire une droite de régression linéaire.
l'effet maximal, en présence ou en absence d'antagoniste,
L'intersection de cette dernière droite avec l'axe des abs-
reste toujours le même (figure 8.14).
cisses détermine la valeur de KD et à ce point, log B = log KD.
Ce point correspond à A'/A = 2, soit la concentration d'an-
À retenir tagoniste qui implique le doublement de la concentration
d'agoniste afin d'obtenir le même effet : cette valeur corres-
Le pA2 est le paramètre permettant de quanti- pond au pA2. Graphiquement, le pA2 est déterminé à par-
fier l'effet d'un antagoniste compétitif. Ce der- tir de la droite dite de Schild qui représente le log (A'/A-1)
nier est égal au colog (−log) de la concentration en fonction du log de la concentration d'antagoniste
molaire d'antagoniste pour laquelle il faut doubler (figure 8.15).
la concentration d'agoniste pour avoir le même
effet. Antagoniste non compétitif
Dans ce cas, l'antagoniste se lie sur un site distinct du site
Plus la valeur du pA2 est élevée, plus l'affinité de l'antago- de liaison de l'agoniste au niveau du récepteur (on parle
niste pour le récepteur est grande (et inversement). de site allostérique). Cette liaison entraîne des modifica-
La détermination de la valeur du pA2 repose sur le prin- tions de conformation du récepteur se traduisant par une
cipe de base suivant : pour un même niveau d'effet de l'ago- diminution de l'affinité du récepteur pour son agoniste ;
niste sur un tissu considéré, obtenu à des concentrations l'association de l'antagoniste au récepteur est pratiquement
76
A’ 100
log –1 B=0
A
80
Effet relatif
B=1
60
40 B=2
20
9 8 7 6-- 5 4--
log concentration log [agoniste] (M)
antagoniste
Figure 8.16
Représentation graphique des courbes effet-concentration en
pA2 présence d'un antagoniste non compétitif
B : concentration d'antagoniste.
Figure 8.15
Droite de Schild permettant la détermination graphique du pA2
A' : concentration d'agoniste en présence d'antagonistes ; A :
concentration d'agoniste en l'absence d'antagoniste.
100
B=0
B=3
irréversible. Graphiquement, cela se caractérise par une 80
Effet relatif
diminution de l'efficacité de l'agoniste en présence de l'an- Faibles
60
tagoniste (déplacement des effets maximaux des courbes concentrations
Fortes concentrations
vers le bas) (figure 8.16). 40
B=2
Notion d'agoniste partiel 20
B=1
Un agoniste partiel est défini par comparaison de l'ampli- 9 8 7 6 5 4

log [agoniste] (M)
tude de son efficacité avec celle induite par un agoniste
entier. L'agoniste partiel ne peut induire un effet maxi- Figure 8.17
mal aussi important que l'agoniste entier, même lorsque Représentation schématique du dualisme compétitif caractérisant
les effets d'un agoniste partiel selon les concentrations d'agoniste
ce même agoniste partiel est présent à une concentra-
tion saturant tous les sites de liaison des récepteurs. Ces
molécules disposent d'une double potentialité d'agoniste
et d'antagoniste : on parle alors de dualisme compétitif.
Ainsi, lorsque le médiateur physiologique (ou l'agoniste
entier) est présent à des concentrations très faibles, les son site de fixation au niveau des récepteurs μ induisant
effets observés correspondent à la synergie des effets de des symptômes caractéristiques du syndrome de sevrage
l'agoniste et de ceux de l'agoniste partiel. Lorsque le média- à la morphine.
teur physiologique (ou l'agoniste entier) est présent à une
concentration importante, l'agoniste partiel a une affinité Notion d'agoniste inverse
suffisante pour déplacer le médiateur (ou l'agoniste entier) À l'origine, les agonistes inverses ont été définis comme des
de son site de fixation, et dans ce cas, l'agoniste partiel se molécules qui se fixent avec une forte affinité et de manière
comporte comme un antagoniste, diminuant ainsi les effets sélective sur un récepteur induisant une action opposée à
globaux de l'agoniste entier (figure 8.17). celle induite par le médiateur physiologique (ou agoniste
entier). Cependant, cette définition ne semble pas suffisante.
Applications pharmacologiques
En effet, certains agonistes inverses peuvent se fixer sur des
La buprénorphine, agoniste partiel des récepteurs opioïdes récepteurs qui se trouvent activés, malgré l'absence de sti-
μ, est utilisée dans le syndrome de sevrage aux opiacés et mulation par un agoniste. Ainsi, les agonistes inverses vont
utilisée seule, elle se comporte comme un agoniste des inactiver le récepteur ce qui se traduit, soit par la désactiva-
récepteurs μ. Toutefois, en présence de morphine, elle se tion du récepteur préalablement activé, soit par la stabilisa-
comporte comme antagoniste et déplace la morphine de tion du récepteur sous forme inactive.
77
ENTRAÎNEMENT 8 QCM
QCM 1 QCM 7
Parmi les qualificatifs suivants, lequel(s) corresponde(nt) à la Le pA2 :
liaison ligand-récepteur ? A Correspond au pouvoir antagoniste d'un ligand.
A Saturable. B Est défini par le cologarithme de la concentration d'ago-
B Irréversible. niste, qui nécessite de doubler la concentration d'antagoniste
C Stéréospécifique. pour retrouver l'effet initial.
D Compétitive. C Permet de comparer des antagonistes compétitifs entre
E Racémique. eux.
QCM 2 D Représente l'affinité des antagonistes pour leurs récepteurs.
La constante cinétique de dissociation : E Est calculé au moyen de la droite de Schild.
A S'exprime en M−1.min−1. QCM 8
B Permet de définir la demi-vie du complexe ligand-récepteur. Parmi les techniques suivantes, laquelle (lesquelles) est
C Permet de calculer la constante d'association à l'équilibre. (sont) utilisées(s) pour la séparation dans les expériences de
D Reflète le nombre de liaisons entre ligand et récepteur. binding ?
QCM 3 A Centrifugation.
Les ligands de forte affinité : B Spectrométrie de masse.
A Établissent de nombreuses liaisons de faible énergie avec C Dialyse.
leur cible. D Filtration sous vide.
B Possèdent un KD élevé. E Chimiluminescence.
C Déplacent des ligands de plus faible affinité sur le même QCM 9
récepteur. Parmi les propositions suivantes concernant le KI déterminé
D Sont des antagonistes. par l'équation de Cheng et Prussof, laquelle(s) est (sont)
QCM 4 exacte(s) :
Quelle(s) est (sont) la (les) valeur(s) possible(s) de l'activité A Plus le KI est important, plus l'affinité du ligand froid pour
intrinsèque pour un agoniste partiel ? sa cible est importante.
A –1. B Le calcul du KI prend en compte la concentration de radio-
B –0,5. ligand et son KD.
C 0. C Les KI ne peuvent être comparés entre eux que si les condi-
D 0,5. tions expérimentales sont semblables.
E 1. D Le KI varie dans le même sens que la CI50.
QCM 5 QCM 10
L'affinité d'un ligand pour un récepteur est évaluée : Que signifie un nombre de Hill inférieur à 1 ?
A Par la détermination de la concentration efficace 50 % (CE50). A La loi d'action de masse est respectée.
B Par le calcul de l'effet maximal (Emax). B La loi d'action de masse n'est pas respectée.
C Par l'estimation de la pente de la droite de Scatchard. C Une mole de ligand se fixe sur des récepteurs différents.
D Par la détermination de la concentration de ligand capable D Une mole de ligand se fixe sur plusieurs sites du même
d'occuper la moitié des récepteurs. récepteur.
E Plusieurs moles de ligand sont fixées par récepteur.
QCM 6
Dans des expériences de compétition ou de déplacement : QCM 11
A La CI50 est déterminée par la concentration d'agoniste La stimulation de récepteurs par un agoniste partiel ne peut
capable d'entraîner 50 % de l'effet maximal. entraîner l'effet maximal car :
B La CI50 est la concentration de ligand froid permettant d'in- A C'est un antagoniste.
hiber 50 % de l'effet maximal du ligand froid. B Il entre en compétition avec un médiateur.
C La CI50 est la concentration de ligand froid permettant de C Il possède une activité intrinsèque plus faible qu'un ago-
déplacer 50 % du ligand radiomarqué. niste entier.
D À la CI50, les concentrations en complexes ligand radiomar- D Il ne peut occuper tous les récepteurs.
qué-récepteur et en complexes ligand froid-récepteur sont E L'affinité pour les récepteurs est plus faible que celle d'un
égales. agoniste entier.
78
QCM 12 Le graphique ci-dessus permet de conclure que :

A Le ligand L est un agoniste.
40
B Le ligand L est un agoniste partiel avec une activité intrin-
sèque de 40 %.
ligand fixé
C La CE50 du ligand L est de 20 μm.

D Le KD du ligand L est de 10 μm.
30
QCM 13
La puissance d'un antagoniste est reflétée par :
20 A Son pA2.
B Sa constante de dissociation (KD).
C Son point de fusion.
10 D Son affinité.
E Son activité intrinsèque.
0
0.1 1 10 100 1000
concentration de L [μM] (log)
79
QCM 14 B L'efficacité des molécules médicamenteuses est le plus
X et Y sont deux ligands possédant un KD respectivement de souvent de type quantal.
10 et 100 nM pour une même cible C. C La DE50 est la concentration d'une molécule permettant
A L'affinité de X est plus importante que celle de Y pour la d'obtenir 50 % de l'effet maximal.
cible C. D La DE50 correspond aux doses utilisées lors des essais
B L'affinité de X est plus importante que celle de Y pour cliniques.
toutes leurs cibles. E La DE50 reflète la sensibilité d'un ligand pour un récepteur
C La constante d'association à l'équilibre KA de Y est de spécifique.
0,1 nM−1.
QCM 18
D A concentrations égales, Y est capable de déplacer X de la
Soient X et Y deux ligands présentant respectivement des
cible C.
activités intrinsèques α de 0,5 et 1.
QCM 15 A X et Y sont des agonistes.
Soit la courbe de liaison du ligand L à son récepteur spécifique B X est un antagoniste.
ci-dessous : C Y est un agoniste partiel.
D Y est plus puissant que X.
100
QCM 19
Liaison spécifique (%)
90
Soient X et Y deux agonistes entiers d'un même récepteur
80
présentant respectivement une concentration efficace 50 %
70
(CE50) de 0,001 et 10 μmol/L.
60
A Y a un pD2 égal à 7.
50
B Y est 10 000 fois plus efficace que X.
40
C X est plus sensible que Y.
30
D X possède une activité thérapeutique plus grande que Y.
20
10 QCM 20
0 Parmi les propositions suivantes concernant trois molécules A,
0,01 0,1 1 10 100
B et C se fixant sur le même récepteur R, laquelle (lesquelles)
est (sont) exacte(s) ?
Concentration de radioligand L* [mM] (log)
100
Le KD du ligand L est de :
A 100 %. 80
% de réponse
B A
B 100 μm.
C 10−6 M. 60 C
D (log 1) μM.
40
QCM 16
Deux médicaments A et B d'une même série pharmaco- 20
logique agissent sur deux sous-types de récepteurs (R1 et
R2) porteurs respectivement de l'effet principal et d'un effet 9 8 7 6 5 4
− log [agoniste] (M)
secondaire. L'affinité de A est de 10−7 M pour R1 et de 10−4 M
pour R2 ; celle de B de 10−9 M pour R1 et de 10 3 M pour R2. A Les molécules A, B et C sont des agonistes.
A L'effet principal de B est 10 fois plus important que celui de B A et B présentent la même affinité.
A. C A et C ont la même sensibilité.
B La sélectivité de B pour R1 par rapport à R2 est supérieure D L'efficacité de B est supérieure à celle de A.
à celle de A.
C A et B sont deux agonistes partiels de R2. QCM 21
D A présente un meilleur rapport bénéfice-risque que B. Un antagoniste compétitif :
A Se fixe sur le même site que l'agoniste physiologique au
QCM 17 niveau du récepteur.
Parmi les affirmations suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont) B Provoque un déplacement vers le bas de la courbe effet-
exacte(s) ? concentration de l'agoniste.
A La DE50 d'une molécule est déterminée chez le volontaire C Diminue l'affinité de l'agoniste pour son récepteur.
sain. D Réduit l'effet maximal de l'agoniste.
QCM 22 QCM 25
Un antagonisme non compétitif : Sachant qu'un principe actif présente une dose létale 50 %
A Est obtenu lorsque deux agonistes se fixent simultanément (DL50) de 100 mg administrée par voie intraveineuse chez la
sur deux sites différents mais très proches. souris, laquelle (lesquelles) des propositions suivantes est
B Est observé lorsqu'un antagoniste de plus forte affinité (sont) exacte(s) ?
déplace un agoniste sur la même cible. A L'administration de 200 mg du principe actif à 100 souris
C Est observé lorsque deux agonistes génèrent des effets entraîne la mort de la totalité des souris.
opposés. B L'administration de 100 mg à 100 souris entraîne la mort de
D Est retrouvé en présence de fortes concentrations d'un 50 souris.
antagoniste compétitif. C La DL50 est de 100 mg quelle que soit la voie d'administration.
D La DL50 par voie intraveineuse est de 100 mg chez toutes les
QCM 23
espèces animales, y compris chez l'homme.
Pour un même récepteur, lorsque sont mises en présence une
molécule A, agoniste entier à forte affinité, et une molécule B, QCM 26
agoniste partiel de faible affinité : Parmi les affirmations suivantes, relatives aux modèles de
A Pour de faibles concentrations de A et de B, les effets de pharmacodynamie, quelle(s) est (sont) la (les) proposition(s)
chacun des deux s'additionnent. exacte(s) ?
B Pour de fortes concentrations de A et de B, l'agoniste A A L'hypertension artérielle peut être modélisée sur des ron-
déplace l'agoniste B. geurs par induction d'une hypoxie chronique.
C A concentrations égales, l'effet généré par A est supérieur à B La streptozotocine est un agent détruisant les cellules β des
celui entraîné par B. îlots de Langerhans permettant d'induire un diabète chez l'animal.
D A et B sont des antagonistes non compétitifs. C L'induction de l'hypertension artérielle par l'angiotensine II
permet d'obtenir une élévation de pression artérielle dans les
QCM 24
2 à 4 semaines suivant l'initiation du traitement.
Parmi les mécanismes suivants, indiquer celui qui est compé-
D Les modèles génétiquement modifiés de diabète sont des
titif :
modèles caractérisés exclusivement par une augmentation de
A Potentialisation directe.
poids induisant le diabète.
B Potentialisation par interaction pharmacocinétique.
E Une des méthodes permettant d'obtenir des modèles
C Antagonisme fonctionnel.
d'animaux hypertendus est d'inhiber l'activité de la NO syn-
D Synergie additive.
thase endothéliale en augmentant, en parallèle, la concentra-
tion plasmatique d'angiotensine II.
ENTRAÎNEMENT 8
QCM 14 QCM 18
A L'affinité de X est plus importante que celle de Y pour la A X et Y sont des agonistes.
cible C. D Y est plus puissant que X.
QCM 15 QCM 19
C 10−6 M. C X est plus sensible que Y.
QCM 16 QCM 20
B La sélectivité de B pour R1 par rapport à R2 est supérieure A Les molécules A, B et C sont des agonistes.
à celle de A. C A et C ont la même sensibilité.
QCM 17 QCM 21
E La DE50 reflète la sensibilité d'un ligand pour un récepteur A Se fixe sur le même site que l'agoniste physiologique au
spécifique. niveau du récepteur.
QCM 22 QCM 25
A Est obtenu lorsque deux agonistes se fixent simultanément B L'administration de 100 mg à 100 souris entraîne la mort de
sur deux sites différents mais très proches. 50 souris.
C Est observé lorsque deux agonistes génèrent des effets
QCM 26
opposés.
B La streptozotocine est un agent détruisant les cellules β
QCM 23 des îlots de Langerhans permettant d'induire un diabète chez
A Pour de faibles concentrations de A et de B, les effets de l'animal.
chacun des deux s'additionnent. C L'induction de l'hypertension artérielle par l'angiotensine II
B Pour de fortes concentrations de A et de B, l'agoniste A permet d'obtenir une élévation de pression artérielle dans les
déplace l'agoniste B. 2 à 4 semaines suivant l'initiation du traitement.
C À concentrations égales, l'effet généré par A est supérieur à E Une des méthodes permettant d'obtenir des modèles
celui entraîné par B. d'animaux hypertendus est d'inhiber l'activité de la NO syn-
thase endothéliale en augmentant, en parallèle, la concentra-
QCM 24
tion plasmatique d'angiotensine II.
D Synergie additive.
Chapitre 9
en pharmacodynamie
PLAN DU CHAPITRE
Modèles cellulaires 82
Modèles animaux 82
Modèle de xénogreffes de tumeurs 82
Modèles d'obésité 82
Modèle de pathologies cardiovasculaires 82
Modèle de diabète 83

Prérequis et objectifs Modèle de xénogreffes

Prérequis de tumeurs
■
Biologie cellulaire.
Ces modèles sont particulièrement bien décrits et maîtrisés
■
Physiologie animale.
dans la communauté scientifique. L'objectif de ces modèles
Objectifs est de permettre le développement d'une tumeur en sous-
■
Connaître les bases des principaux modèles de cutané, très souvent chez la souris, de manière à suivre
pharmacodynamie utilisés. son évolution quotidienne (taille et volume) et disposer
d'un matériel expérimental suffisant pour les analyses ulté-
rieures. La xénogreffe consiste en l'injection sous-cutanée
La mise sur le marché de principe actif passe par diverses d'un nombre important de cellules tumorales sur le flanc
études réalisées sur des modèles de lignées cellulaires et ani- de l'animal. Une tumeur se développe et il est possible
maux génétiquement modifiés ou non. d'en apprécier la taille et le volume. Bien que ces tumeurs
L'avantage des modèles cellulaires repose sur la faci- se développent rapidement, ce modèle ne permet pas
lité d'utilisation et la bonne reproductibilité des résultats d'apprécier le développement in situ de la tumeur et donc
ainsi que sur l'interprétation, souvent aisée, de ces der- de se rapprocher de ses caractéristiques physiologiques
niers. En effet, l'analyse d'une voie de signalisation par- naturelles.
ticulière sera plus facilement réalisable sur un modèle
cellulaire que sur un modèle animal intégré, plus com-
plexe. Ces derniers modèles, et en particulier les modèles
animaux génétiquement modifiés, restent cependant
Modèles d'obésité
indispensables afin de confirmer les résultats obtenus à
Différents modèles d'obésité sont actuellement maîtrisés :
partir de modèles cellulaires, mais aussi pour évaluer les
l'obésité secondaire à une alimentation riche en graisse et
effets thérapeutiques associés à l'utilisation du principe
les modèles génétiquement modifiés. Dans le premier cas,
actif d'intérêt.
l'obésité est induite par une alimentation riche en graisse
importante sur une période donnée. Suivant le phénotype
murin et les caractéristiques du régime, la variabilité peut
Modèles cellulaires être relativement importante, ce qui complique les études.
Les modèles génétiquement modifiés permettent d'obtenir
Les études de pharmacodynamie pourront être réa- plus facilement des résultats reproductibles. Les principaux
lisées sur des modèles cellulaires, commercialisés ou modèles actuellement connus sont des modèles présen-
non, choisis selon les indications supposées de la molé- tant une mutation du gène ob (gène codant pour la lep-
cule d'intérêt. Parmi les nombreuses cellules actuelle- tine) qui induit, en l'absence de leptine, une obésité (souris
ment sur le marché, celles isolées à partir de tumeurs ob/ob). De même, la mutation du récepteur de la leptine
sont largement utilisées et bien connues. En parallèle, chez la souris dite db/db et chez le rat fa/fa (rat Zucker)
des études pourront être envisagées sur des modèles conduit à une inefficacité de la leptine associée à des taux
de cellules génétiquement modifiées qui surexpri- élevés de cette adipokine. Récemment, plusieurs groupes
ment (via une transfection de plasmide par exemple) travaillant sur la physiologie du tissu adipeux ont déve-
ou qui sont déficientes en un récepteur ou une cible loppé des modèles de xénogreffes de cellules adipeuses sur
particulière. le même modèle que la xénogreffe de tumeurs.
Modèles animaux Modèle de pathologies

cardiovasculaires
Le choix du modèle animal va dépendre du type de
recherches à envisager. En effet, suivant les indications de la Les principaux modèles utilisés sont des modèles de rat
molécule d'intérêt et la pathologie considérée, des modèles ou de souris hypertendus. Les méthodes consistent à inhi-
spécifiques pourront être choisis. ber, chez ces animaux, la NO (nitric oxide) synthase endo-
82
9. Modèles expérimentaux d'étude en pharmacodynamie
théliale par administration d'un inhibiteur spécifique et

à augmenter, en parallèle, la concentration plasmatique ENTRAÎNEMENT 9 QCM
d'angiotensine II, soit par sténose de l'artère rénale, soit par
implantation de mini-pompes osmotiques d'angiotensine QCM 1
II. Les mini-pompes sont des dispositifs sous-cutanés placés Parmi les affirmations suivantes, relatives aux modèles de
au niveau du dos de l'animal qui libèrent de façon continue pharmacodynamie, quelle(s) est (sont) la (les) proposition(s)
(selon un débit constant) l'angiotensine II. Différents types exacte(s) ?
de mini-pompes sont commercialisés suivant la durée A L'hypertension artérielle peut être modélisée sur des
du traitement ou l'espèce animale choisie. Ces modèles rongeurs par induction d'une hypoxie chronique.
induisent une hypertension artérielle pouvant être étudiée B La streptozotocine est un agent détruisant les cellules
β des îlots de Langerhans permettant d'induire un diabète
entre 2 et 4 semaines suivant leur initiation.
chez l'animal.
L'hypertension artérielle pulmonaire peut être modé- C L'induction de l'hypertension artérielle par l'angioten-
lisée sur des rats ou des souris par induction d'une sine II permet d'obtenir une élévation de pression artérielle
hypoxie chronique. Les animaux sont donc placés dans dans les 2 à 4 semaines suivant l'initiation du traitement.
un caisson hypobarique avec une PO2 à 380 mmHg D Les modèles génétiquement modifiés de diabète sont
quotidiennement (sur une période donnée) durant 2 à des modèles caractérisés exclusivement par une augmen-
5 semaines. tation de poids induisant le diabète.
E Une des méthodes permettant d'obtenir des modèles
d'animaux hypertendus est d'inhiber l'activité de la NO
Modèle de diabète synthase endothéliale en augmentant, en parallèle, la
concentration plasmatique d'angiotensine II.
Expérimentalement, le diabète peut être induit par QCM 2
des substances chimiques ou peut être spontané chez Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) est
des animaux génétiquement modifiés. Les substances (sont) exacte(s) ?
administrées aux animaux pour induire un diabète A Les modèles de xénogreffes tumorales sont de bons
sont soit l'alloxane (qui produit des radicaux libres de modèles pour apprécier le développement in situ de
l'oxygène capables de détruire les cellules β des îlots diverses tumeurs.
de Langerhans), soit la streptozotocine qui, à forte ou B La xénogreffe de tumeur se définit par l'injection sous-
cutanée de cellules tumorales sur le flanc de l'animal.
à faible doses répétées de façon chronique, détruit les
C Le modèle ob/ob est un modèle d'obésité caractérisé
cellules β des îlots de Langerhans. Les modèles animaux
par une mutation du gène codant pour la leptine.
génétiquement modifiés sont les mêmes que ceux D L'avantage des modèles cellulaires repose sur la facilité
décrits pour étudier l'obésité. En plus d'une augmen- d'utilisation et la bonne reproductibilité des résultats.
tation de poids, ces modèles animaux développent E L'étude des voies de signalisation est préférée sur des
une insulinorésistance secondaire à une hyperglycémie modèles in vivo plutôt que sur des modèles in vitro.
chronique.
83
Chapitre 10
Les principales cibles
des médicaments : mécanismes
d'action du médicament
de l'échelle moléculaire
à l'échelle tissulaire
PLAN DU CHAPITRE
Cibles moléculaires membranaires 86
Cibles moléculaires cytosoliques 106

Prérequis et objectifs Cibles moléculaires

Prérequis membranaires
■
Modalités de diffusion des molécules à travers
les membranes biologiques. Les canaux ioniques
■
Notions de signalisation intracellulaire.
Les canaux ioniques sont des protéines transmembranaires,
■
Physiologie humaine fondamentale.
perméables à divers ions, assurant le flux ionique de façon
Objectifs unidirectionnelle, dans le sens du gradient de concentra-
■
Connaître les différentes familles de cibles tion. Leur capacité de transfert ionique est élevée et ces
pharmacologiques. canaux présentent une sélectivité pour un ion donné.
■
Énoncer les principales caractéristiques distin- L'activité de ces canaux ioniques est modulée par les modi-
guant les différentes cibles pharmacologiques. fications de polarité membranaire (dépolarisation notam-
■
Connaître les principales voies d'activation et ment), mais également par leur état de phosphorylation ou
d'inactivation des cibles pharmacologiques. de déphophosphorylation.
■
Comprendre les conséquences des modifica-
tions d'activité des cibles pharmacologiques.
Les canaux sodiques dépendants
du potentiel (Nav)
Ces canaux sodiques participent à l'influx de sodium
Le concept de cible moléculaire a été introduit par Paul dans la cellule à l'origine d'une dépolarisation membra-
Ehrlich, prix Nobel de Médecine en 1908 pour ses tra- naire. Localisés au niveau de la membrane plasmique, ils
vaux menés en immunologie. Ces derniers portaient participent à l'initiation et la propagation du potentiel
sur l'étude de différentes molécules capables de tuer les d'action.
trypanosomes, protozoaires responsables de la maladie
du sommeil, mais qui ne présentaient aucun caractère
commun de structure. Ces premiers travaux ont mis Structure des canaux sodiques
en évidence l'existence de sites spécifiques capables de dépendants du potentiel
reconnaître diverses molécules qui n'agissent que si elles Les canaux sodiques Nav sont des hétéromultimères
sont spécifiquement fixées. constitués d'une sous-unité principale α d'environ
Sur la base de ces premières hypothèses, les travaux de 260 kDa associée à une ou plusieurs sous-unités β de
Henry H. Dale, Nobel de physiologie et de médecine en 33 à 38 kDa.
1936, ont identifié, à partir d'expériences menées chez le L'unité principale (sous-unité α), structurale et fonc-
chat, les récepteurs muscariniques (bloqués par l'atropine) tionnelle du canal Nav, est constituée par une seule
et nicotiniques (bloqués par le curare). Ces travaux ont per- chaîne polypeptidique révélant quatre domaines homo-
mis de confirmer l'existence d'un mécanisme «réceptif» logues (I à IV), chacun constitué de six segments hélicoï-
pour l'adrénaline et d'étendre cette théorie à l'ensemble des daux transmembranaires (S1 à S6). Les quatre domaines
neuromédiateurs et aux principales molécules médicamen- se replient sur eux-mêmes de façon à former un pore
teuses utilisées en thérapeutique. central. Le segment 4 (S4) de chaque domaine contient
Les cibles moléculaires des médicaments sont nom- une forte densité de résidus chargés positivement (argi-
breuses et peuvent être classées selon leur localisa- nine et lysine) et constitue le détecteur de potentiel
tion membranaire (récepteurs couplés aux protéines (ou détecteur de voltage) ; c'est la zone qui va percevoir
G, canaux ioniques, transporteurs, pompes ioniques), les variations de voltage membranaire pour les trans-
intracytoplasmique (récepteur enzyme, facteur de mettre au reste du canal sodique. Différentes boucles
transcription) ou nucléaire (facteur de transcription). s'établissent entre les différents segments constituant le
L'interaction, par l'intermédiaire de liaisons de faible éner- canal ionique : une boucle extracellulaire (boucle P), qui
gie, des molécules médicamenteuses avec l'une de ces se forme entre les segments S5 et S6 de chaque domaine,
principales cibles induira la transmission d'un signal à participe à la sélectivité ionique du canal et une petite
l'origine d'un effet biologique. boucle intracellulaire, qui relie les domaines III et IV,
86
10. Les principales cibles des médicaments : mécanismes d'action
constitue la boucle d'inactivation qui, lors d'une dépola- non la diffusion des ions à travers la membrane plasmique.
risation membranaire maintenue, va se replier contre le Ainsi, les différents états du canal ionique sont (figure 10.1) :
canal et fermer le pore. • état de repos, c'est-à-dire fermé mais pouvant s'ouvrir
Les sous-unités β sont des petites glycoprotéines (30 à après stimulation ;
40 kDa) composées d'un seul segment transmembranaire, • activé donc ouvert, assurant le passage des ions ;
d'une petite chaîne peptidique à l'extrémité C-terminale • inactivé, c'est-à-dire fermé et ne pouvant pas être ouvert
et d'une chaîne peptidique plus longue à l'extrémité par stimulation. Cet état correspond à la période réfractaire.
N-terminale. Ces sous-unités β sont associées, souvent Lorsque le potentiel de membrane est modifié, la proba-
par deux, à une sous-unité α de façon covalente ou non bilité pour que le canal ionique adopte une conformation
en fonction des différentes isoformes. Les fonctions de ces donnée change également.
sous-unités β sont diverses puisqu'elles modulent non seu-
lement les propriétés électrophysiologiques, la transcrip- À noter
tion et l'expression à la membrane des sous-unités α des
Nav, mais elles agissent également comme des molécules Le processus de transition d'un état à un autre des
d'adhésion. Ainsi, elles interagissent avec la matrice extra- canaux ioniques est appelé «porte d'ouverture
cellulaire, régulent la migration et l'agrégation cellulaire et et de fermeture». Si la porte est contrôlée par le
interagissent également avec le cytosquelette. potentiel de membrane, on parle alors de canal
«voltage-dépendant» (VOC : voltage operated
Multiplicité des canaux sodiques channel). Si elle est contrôlée par des molécules
dépendants du potentiel endogènes (neurotransmetteurs par exemple), le
canal est dit «activé par des récepteurs» (ROC :
Différentes isoformes de canaux sodiques dépendants du receptor operated channel).
potentiel ont été décrites chez l'homme et chez les mam-
mifères. Ainsi, une dizaine de gènes codant pour la sous- La relation entre potentiel de membrane et flux sodique
unité α ont été mis en évidence chez l'homme. Le nom est mise en évidence par la technique de patch clamp. Ainsi,
attribué à chaque sous-unité α est constitué du symbole lorsque le potentiel de membrane est maintenu proche
chimique de l'ion diffusant à travers le canal (Na), avec en de la valeur de potentiel de repos, le canal est fermé et il
indice l'initial du voltage (v), principal régulateur de ces n'y a pas de tranfert ionique. Lorsqu'une modification de
canaux : Nav. Le chiffre qui suit définit la sous-famille de
gènes et à l'heure actuelle, une seule sous-famille a été Tableau 10.1. Récapitulatif des différentes isoformes
identifiée : Nav1, qui regroupe les neuf gènes notés Nav1.1 de sous-unités α de canaux ioniques chez l'homme
à 1.9. Le chiffre après le point désigne spécifiquement Canaux Sensibilité ou Distribution tissulaire
l'isoforme du canal (Nav1.1, Nav1.2…). Les différentes iso- résistance vis-à-vis
formes peuvent être classées en fonction de leur sensibi- de la TTX
lité à la tétrodotoxine (TTX), un bloqueur très puissant Nav1.1 TTX-sensible Système nerveux central
et très sélectif des canaux sodiques, isolé en particulier à
Nav1.2 TTX-sensible Système nerveux central
partir des bactéries du tube digestif de poissons du genre
Takifugu, capable d'obstruer le pore du canal, de manière Nav1.3 TTX-sensible Système nerveux central
rapide et réversible. On distinguera ainsi les isoformes et cœur
dites « TTX-sensibles » (TTX-S) (Nav1.1 à Nav1.4, Nav1.6 et Nav1.4 TTX-sensible Muscle squelettique
Nav1.7) et les isoformes dites « TTX-résistantes » (TTX-R), Nav1.5 TTX-résistant Cœur
pour lesquelles la TTX a une affinité plus faible (Nav1.5, Nav1.6 TTX-sensible Système nerveux central
Nav1.8 et Nav1.9) (tableau 10.1).
Nav1.7 TTX-sensible Neurones des ganglions
spinaux, cellules de Schwann,
Fonctionnement des canaux :
cellules neuroendocrines
cycle activation/inactivation
Nav1.8 TTX-résistant Système nerveux périphérique
L'activité ionique se définit par la capacité de transfert des
Nav1.9 TTX-résistant Système nerveux périphérique
ions au travers des pores du canal. Les canaux ioniques se
présentent sous trois conformations stables permettant ou TTX : tétrodotoxine.
87
Dépolarisation Fermé
–10 mV mais activable
–120 mV Membrane voltage 1
Dépolarisation Repolarisation
Ouvert Fermé
activé inactivé
2
Figure 10.1
Cycle d'activation/inactivation des canaux sodiques
O
H
N N
O N
O
H2N
Procaïne Lidocaïne
Figure 10.2
Structure chimique de la procaïne et de la lidocaïne
potentiel est observée et maintenue, l'ouverture du canal ment préférés car ces molécules sont mieux tolérées et ne
sodique permet la diffusion d'ions Na+ à l'origine d'une donnent lieu ni à une action psychostimulante, ni à une
dépolarisation membranaire. Très rapidement (quelques dépendance ou une accoutumance.
millisecondes), le canal sodique adopte une conformation Sur le plan structural, les anesthésiques locaux possèdent
fermée inactivée, bien que la membrane soit toujours dépo- tous un squelette identique constitué d'un noyau aroma-
larisée. Dans ce cas, les ions Na+ ne peuvent plus diffuser à tique lipophile et d'une fonction amine terminale. Ces
travers la membrane plasmique. Enfin, le retour à un potentiel molécules diffèrent par une chaîne intermédiaire de lon-
de repos (phase de repolarisation) se traduira par un retour gueur variable et disposant d'une fonction ester, éther ou
à une conformation fermée activable des canaux sodiques. amide. Les anesthésiques locaux sont des bases faibles dont
seule la fraction non ionisée est susceptible de diffuser à
travers les membranes cellulaires. Ainsi, de faibles modifica-
Les canaux sodiques, cibles d'anesthésiques locaux tions de pH sont susceptibles de modifier le degré d'ionisa-
Historiquement, la molécule de référence douée de pro- tion et donc l'activité pharmacologique de ces molécules.
priété anesthésique locale et utilisée par Koller en 1884 en Le chef de file des anesthésiques locaux de synthèse est
instillation dans le cul-de-sac conjonctival est la cocaïne. la lidocaïne ; d'autres molécules sont également largement
Isolée à partir du coca (Erythroxylum coca), petit arbuste utilisées : la procaïne, la mépivacaïne, la bupivacaïne…
des versants orientaux des Andes de Bolivie et du Pérou, la (figure 10.2).
cocaïne était utilisée initialement pour réduire les douleurs
provoquées par la faim et la fatigue. Ses propriétés anesthé- Cible et mécanisme d'action pharmacologiques
siques ont été mises à profit en chirurgie ophtalmique et Au niveau moléculaire, les anesthésiques locaux sont des
dentaire, mais cette molécule n'est actuellement plus utili- bloqueurs des canaux sodiques Nav, et en particulier de
sée en raison d'un risque de dépendance physique et psy- l'isoforme 1.7 majoritairement exprimée au niveau des
chique dévastateur pouvant conduire à la mort. Pour ces neurones périphériques. Ionisés au pH physiologique,
raisons, les anesthésiques locaux de synthèse sont actuelle- les anesthésiques locaux diffusent facilement à l'inté-
88
rieur du canal ionique pour s'y fixer et empêcher les flux Molécules et Indications thérapeutiques
sodiques transmembranaires. L'accès au site de liaison La classe I des antiarythmiques de Vaughan Williams est
est ainsi facilité lorsque le canal ionique est en confor- divisée en trois sous classes (a, b et c) en fonction de la
mation ouverte. Une fois fixés, les anesthésiques locaux durée de fixation de la molécule sur le canal sodique et de
vont stabiliser l'état inactivé en prolongeant la période l'effet de l'antiarythmique sur la durée du potentiel d'action
réfractaire, en retardant le retour à l'état de repos et (augmentée, diminuée ou stable).
enfin, en diminuant la propagation de l'influx nerveux.
Ces molécules présentent une faible sélectivité pour les Classe Ia : quinidine et ses dérivés
canaux sodiques Nav 1.7 et peuvent cibler d'autres canaux La durée de fixation de ces molécules est intermédiaire et
sodiques (cardiaques par exemple), expliquant les effets les conductions intra-auriculaires et intraventriculaires sont
indésirables associés à l'utilisation de ces molécules. allongées. Les molécules de la classe Ia sont indiquées dans
la réduction des arythmies auriculaires et en prévention des
Utilisations thérapeutiques
récidives d'arythmies auriculaires ou ventriculaires.
Les anesthésiques locaux sont utilisés pour leurs proprié-
tés anesthésiques de surface dans les douleurs locales, Classe Ib : lidocaïne et dérivés, méxilétine
les anesthésies locales avant explorations ou petite chirur- La durée de fixation de ces molécules sur le canal Nav
gie. Ils se présentent le plus souvent sous la forme de gels, est courte et elles n'entraînent pas de modifications des
solutions ou compresses imprégnées. Ces molécules sont conductions intra-auriculaire et intraventriculaire. Ces
également utilisées pour leurs propriétés anesthésiques molécules sont indiquées préférentiellement dans la réduc-
locales ou régionales en odontostomatologie, dans les tion des arythmies ventriculaires au cours de la phase aiguë
interventions chirurgicales, en analgésie péridurale. Parfois de l'infarctus du myocarde, en prévention des récidives
utilisés en association avec des vasoconstricteurs (adré- d'arythmies ventriculaires.
naline) pour ralentir la diffusion de l'anesthésique dans la
circulation générale et assurer le maintien prolongé d'une Classe Ic : propafénone, flécaïnide
concentration locale active, ils sont délivrés sous la forme Ces molécules se fixent de façon prolongée au canal
de solutions injectables le plus souvent. sodique Nav et présentent une grande efficacité antia-
rythmique. Elles ne modifient pas la conduction intra-
Les canaux sodiques, cibles d'antiarythmiques auriculaire mais allongent la conduction intraventriculaire.
Ces molécules sont indiquées dans la réduction des aryth-
Les antiarythmiques sont utilisés pour lutter contre les
mies auriculaires et ventriculaires et en prévention de ces
troubles du rythme cardiaque. Ils se répartissent en quatre
mêmes arythmies.
classes selon la classification de Vaughan Williams :
• classe I : stabilisants de membrane ;
• classe II : bêtabloquants ; Les canaux calciques dépendants
• classe III : amiodarone et sotalol ; du potentiel (Cav)
• classe IV : inhibiteurs calciques.
Les antiarytmiques ciblant les canaux sodiques Nav Les canaux calciques sont très variés et sont, pour la plu-
appartiennent à la classe I, stabilisants de membranes. part, dépendant du voltage. Ces canaux sont présents
Les molécules de ce groupe agiront préférentiellement au de façon ubiquitaire dans toutes les cellules et en plus
niveau atrial ou ventriculaire. grand nombre dans les cellules nerveuses et musculaires.
Différents types de canaux dépendants du voltage sont
Cible et mécanisme d'action pharmacologiques connus et ils diffèrent entre eux par la valeur du potentiel
Les antiarythmiques de classe I sont des bloqueurs des canaux qui permet leur ouverture. Ainsi, en raison d'un important
sodiques cardiaques Nav 1.5. Ces molécules se fixent sur un site gradient de concentration établi entre le milieu extracel-
de liaison intracellulaire au niveau du segment 6 des domaines lulaire (1,5 mm) et le milieu intracellulaire (0,15 μM), l'ou-
I, II et IV. L'accès au site de liaison est facilité par une confor- verture des canaux calciques va permettre l'influx massif
mation ouverte du canal sodique : une fois fixés, les antia- d'ions Ca2+ à l'intérieur de la cellule. Sur le même modèle
rythmiques empêchent les flux sodiques et stabilisent à l'état que les canaux sodiques, les canaux calciques dépendants
fermé inactivé les canaux sodiques, retardant le retour à une du voltage présentent trois conformations stables. Ainsi, les
conformation fermée activable, ralentissant la propagation du canaux peuvent être dans un état de repos, un état activé
potentiel d'action et diminuant ainsi l'excitabilité cardiaque. ou un inactivé.
89
Structure des canaux calciques dépendants aux canaux de type non-L ou «neuronaux» (canaux P/Q,
du potentiel R et N) caractérisés par les sous-unités Cav 2.1 à 2.3. Enfin,
une troisième famille correspond aux canaux T représen-
Les canaux calciques dépendants du potentiel sont des
tés par les isoformes Cav 3.1 à 3.3. Les types L, P/Q, R et N
hétéropentamères composés d'une sous-unité principale
sont activés par des voltages élevés (–20 à –30 mV), tandis
α1 centrée autour de sous-unités auxiliaires α2, β, γ et δ
que le type T est activé pour des valeurs de voltage plus
dont les principales fonctions sont de moduler l'expression
basses (–70 mV). La cinétique d'activation des canaux L et
membranaire de la sous-unité α1.
P/Q est lente (> 500 ms), celle des canaux T et R est rapide
Cette sous-unité est formée de quatre domaines homolo-
(50 ms), tandis que la cinétique d'activation des canaux N est
gues (I à IV) reliés par des boucles intracytoplasmiques entre
intermédiaire. Le tableau 10.2 résume les principales carac-
les domaines I et II, II et III, III et IV. Chacun des domaines est
téristiques des canaux calciques dépendants du voltage.
composé de six segments hélicoïdaux (S1 à S6). Les parties N
et C terminales de cette sous-unité sont intracytoplasmiques. Principaux bloqueurs des canaux
Sur le plan fonctionnel, les segments S3 et S3-S4 (domaine I) calciques de type L
et S6 (domaine I) sont responsables, respectivement, des ciné-
tiques d'activation et d'inactivation voltage-dépendante du Différentes familles de molécules (figure 10.3) ciblent les
canal. La région S4, chargée positivement, forme la région canaux calciques de type L parmi lesquelles les dihydropy-
sensible au voltage du canal. L'anse extracellulaire formée ridines, les phénylalkylamines et les benzothiazépines. Les
entre S5 et S6 constitue l'anse de sélectivité ionique du pore. sites de liaison, au niveau du canal calcique, de ces blo-
queurs sont bien connus : les dihydropyridines se fixent
préférentiellement sur l'anse extracellulaire établie entre
Multiplicité des canaux calciques
les segments S5 et S6 du domaine III, mais également sur la
dépendants du potentiel
face extracellulaire des segments S5 et S6 du domaine III et
La diversité fonctionnelle des canaux calciques s'explique du segment S6 du domaine IV. Le site de fixation des phé-
par des propriétés fonctionnelles distinctes et une expres- nylakylamines est essentiellement intracellulaire au niveau
sion tissulaire précise des sous-unités α1. Une première des segments S6 des domaines III et IV. Enfin, les benzo-
famille de quatre gènes code pour les canaux calciques thiazépines bloqueront les canaux calciques en se fixant
de type L (Cav 1.1 à 1.4). Une seconde famille correspond sur la partie intracellulaire des segments S6 du domaine IV.
Tableau 10.2. Principales caractéristiques des canaux calciques dépendants du voltage

Voltage Sous-unité Type de Localisation tissulaire Principaux agents ciblant
d'activation canalaire courant ces canaux
Haut voltage Cav 1.1 L Muscles squelettiques Dihydropyridines et autres
(–20 à –30 mV) inhibiteurs calciques
Cav 1.2 L Ubiquitaire (cœur, muscle lisse, neurones) Dihydropyridines et autres
inhibiteurs calciques
Cav 1.3 L Neurones, cœur (sinus, oreillette) Dihydropyridines et autres
Cav 1.4 L Rétine, mastocytes Dihydropyridines et autres
Cav 2.1 P/Q Système nerveux, jonction neuromusculaire ω agatoxine
Cav 2.2 N Système nerveux central et périphérique
Cav 2.3 R Systèmes nerveux et endocrines
Bas voltage Cav 3.1 T Système nerveux et endocrines, cœur Ethosuximide
(–70 mV) Cav 3.2 T Système nerveux et endocrines, nocicepteurs Ethosuximide
Nickel
Cav 3.3 T Système nerveux Ethosuximide
Nickel
90
DI D II D III D IV
+ + + +
+ + + +
S4 S4 S4 S4
+ + + +
+ + + +
H2N
Dihydropyridines
Filtre de sélectivité ionique
S4 (+) Détecteur de Voltage Phénylalkylamines
COOH
Benzothiazépines
Figure 10.3
Représentation schématique de la structure des canaux calciques dépendants du potentiel
Source : Richard S, Virsolvy A, Fort A. Effets moléculaires de nouveaux antagonistes calciques : le principe de parcimonie est-il toujours de mise ? Annales de Cardiologie et d'Angéiologie
2008 ; 57 : 133–86. © 2008 Elsevier-Masson SAS. Tous droits réservés.
L'affinité des bloqueurs des canaux calciques pour le est maintenue constante à environ 0,1 mm. Deux types de
canal dépend de l'état conformationnel du canal calcique. canaux vont participer à l'élimination du calcium du réticu-
Ainsi, les bloqueurs auront en général une affinité plus lum vers le cytosol : le canal calcique-récepteur à la ryano-
importante pour les états ouverts activé et inactivé. dine (RyR) et le canal calcique-récepteur à l'IP3 (IP3-R).
Les dihydropyridines, dont le site de liaison est essentiel-
lement extracellulaire, présentent une affinité importante Le canal calcique-récepteur à la ryanodine (RyR)
pour les canaux calciques inactivés. Cela explique leur tro- La ryanodine est un alcaloïde d'origine végétale extrait d'une
pisme majoritairement vasculaire, où le nombre de canaux plante d'Afrique du Sud, Ryania speciosa. Originellement
Cav inactivés est supérieur à celui des canaux Cav ouverts utilisée pour ses propriétés insecticides, la ryanodine pré-
(au niveau des vaisseaux, le potentiel de membrane est sente une très forte affinité pour les canaux calciques-
constant avec un état dépolarisé prolongé traduisant récepteurs à la ryanodine exprimés majoritairement dans
l'absence d'activité rythmique). Les dihydropyridines les cellules musculaires cardiaques et striées squelettiques.
exercent une inhibition potentielle (voltage)-dépendante
Structure du récepteur
et leurs effets vasodilatateurs seront mis à profit dans le
Le récepteur est un homotétramère (figures 10.4 et 10.5)
traitement de l'hypertension artérielle ou de l'angor.
dont chaque monomère est formé de quatre hélices trans-
Les phénylalkylamines ou les benzothiazépines, dont
membranaires (1 à 4). Ces monomères présentent égale-
le site de liaison est intracellulaire, présentent une affi-
ment une longue extrémité N-terminale et une extrémité
nité supérieure pour les canaux calciques à l'état ouvert.
C-terminale plus courte, toutes deux intracytoplasmiques.
Ces molécules sont à l'origine d'une inhibition fréquence-
Une anse établie entre les hélices 3 et 4 forme le pore
dépendante et ciblent notamment les canaux Cav car-
ionique et contribue à la sélectivité ionique.
diaques. En effet, la physiologie cardiaque est caractérisée
Le récepteur à la ryanodine comprend trois isoformes
par un cycle continu de potentiels d'action expliqué par un
(RyR-1, RyR-2 et RyR-3), dont la distribution tissulaire est
potentiel de membrane fréquemment à l'état dépolarisé,
différente : RyR-1 est l'isoforme du muscle strié squelet-
mais sur une courte période. Cette caractéristique physio-
tique, RyR-2 est celle du muscle cardiaque et du cerveau
logique s'explique par un nombre de canaux Cav ouverts
tandis que RyR-3 serait exprimée de façon ubiquitaire à un
supérieur au nombre de canaux Cav inactivés. Ainsi, les
faible niveau. La ryanodine se fixe avec une haute affinité
phénylalkylamines et les benzothiazépines présentent des
sur le canal en position ouverte et le maintient ouvert à
effets cardiaques inotropes négatifs, chronotrope négatif
faible concentration (nano- ou micromolaire), mais l'inhibe
et dromotrope négatif et sont indiqués dans le traitement
à forte concentration (millimolaire).
de l'hypertension artérielle, de l'angor ou des troubles du
rythme (antiarythmique de classe IV de Vaughan Williams). Fonctions du récepteur
Couplage excitation/contraction du muscle
Les canaux calciques de la membrane squelettique
La contraction musculaire met en jeu plusieurs comparti-
du réticulum sarco-/endoplasmique ments cellulaires : les tubules transverses, le réticulum sar-
Dans la cellule, le calcium est stocké dans des vésicules du coplasmique et le myoplasme. Les canaux calciques dépen-
réticulum sarcoplasmique ou endoplasmique lisse. Ainsi, la dants du voltage (Cav 1.1), exprimés au niveau des tubules
concentration de calcium dans cet organite intracellulaire transverses, sont associés au récepteur RyR-1, localisé à la
91
0 Spinophilin
plasmique. À chaque battement cardiaque, c'est-à-dire
LZ1 pendant la phase de plateau descendant du potentiel
2000 1000 d'action, une entrée de calcium dans la cellule va avoir
PR130
LZ2 lieu via le canal calcique Cav 1.2. Ceci est à l'origine d'une
ApoCaM
3000 augmentation modérée de la concentration de calcium
Calstabin2 Ser2809 LZ3 intracytoplasmique qui va activer les récepteurs RyR-2,
(FKBP12.6)
4000 mAKAP
permettant la libération massive de calcium du réticu-
2+
lum sarcoplasmique. Ainsi, une très nette augmentation
Ca sensor
COOH
4969
de la concentration de calcium intracellulaire sera asso-
2+
Ca -CaM ciée à la contraction musculaire cardiaque.
Cytosol
(M9) Le canal calcique-récepteur à l'IP3 (IP3-R)

M7b
M7a
M10
pore
M8
M5
M6
L'inositol 1,4,5 triphosphate (IP3) est le résultat de l'hydrolyse

Lumen
du phosphatidyl-inositol-diphosphate (PIP2) par une phos-
pholipase C secondaire à l'activation de certains récepteurs
Figure 10.4 couplés à une protéine G membranaire. L'IP3 est un second
Structure générale du canal calcique récepteur à la ryanodine messager qui facilite la libération de calcium contenu dans
Source : Wehrens XH , Marks AR. Altered function and regulation of cardiac ryanodine
receptors in cardiac disease. Trends in Biochemical Sciences 2003 ; 28 : 671–78. les citernes du réticulum sarco-/endoplasmique après fixa-
tion sur un récepteur spécifique (IP3-R) localisé à la mem-
brane du réticulum.
Structure du récepteur (figure 10.7)
RyR Le récepteur à l'IP3 est un homotétramère dont chacun
Cytosol
des monomères est constitué de six segments transmem-
Calstabin Membrane du RS branaires. La longue extrémité N-terminale, qui présente le
site de fixation de l'IP3, et l'extrémité C-terminale sont toutes
Lumière deux intracytoplasmiques. Une anse s'établit entre les hélices
du RS
5 et 6 de chaque monomère et forme le pore ionique et
détermine la sélectivité ionique. Trois isoformes (IP3-R1 ; IP3-
Figure 10.5 R2 et IP3-R3) ont été caractérisées et clonées chez l'homme.
Mécanisme d'action du canal calcique récepteur à la ryanodine
RS : réticulum sarcoplasmique.
Source : Andersson DC, Marks AR. Fixing ryanodine receptor Caleak – a novel
therapeutic strategy for contractile failure in heart and skeletal muscle. Drug Discovery
Les canaux potassiques
Today : Disease Mechanisms 2010 ; 7 : e151–7.
Le potassium est un ion majoritairement exprimé au niveau
intracellulaire (concentration moyenne de l'ordre de 155 mm
membrane du réticulum sarcoplasmique, par une liaison versus 3 mm au niveau extracellulaire). Les canaux potassiques,
mécanique. Les canaux Cav 1.1 sont activés par des varia- qui représentent la plus vaste famille de canaux ioniques,
tions du potentiel de membrane secondaires à une dépola- sont localisés à la surface des membranes plasmiques des
risation se propageant le long de la membrane des tubules neurones, cellules du nœud sinusal ou des mycoytes ventri-
transverses. L'influx de calcium via les canaux Cav 1.1 activés culaires. La mobilisation des canaux membranaires sera asso-
est associé à un efflux de calcium du réticulum sarcoplas- ciée à un efflux de potassium vers le milieu extracellulaire qui
mique nécessaire à la contraction musculaire. engendrera une hyperpolarisation ou une repolarisation.
Couplage excitation/contraction
Structure générale des canaux potassiques
du muscle cardiaque (figure 10.6)
Le couplage excitation/contraction cardiaque implique Parmi les nombreux canaux potassiques clonés, trois
deux canaux calciques, le canal calcique dépendant du familles structurales ont été identifiées d'après leurs
voltage Cav 1.2 localisé au niveau de la membrane plas- homologies de séquence, le nombre de segments
mique du tubule-T et le récepteur à la ryanodine RyR-2 transmembranaires, le nombre de segments P partici-
qui lui fait face dans la membrane du réticulum sarco- pant à la formation du pore. La classification de ces
92
3Na 2K
Sarcolemme ATP NCX ATP
Ca 3Na
RyR
Ca Ca
/Ca SR ATP
PLB
Ca Ca
Ca 2Na
Ca H
Myofilaments H Ca
Na
Ca [Ca]i
NCX AP
T-tubule 3Na (Em)
Contraction
200 ms
Figure 10.6
Représentation schématique du couplage excitation-contraction
Source : Bers DM. Cardiac excitation-contraction coupling. Nature 2002 ; 415 : 198–205.
N
SI Site de liaison de l'IP
+
SIII Ins(1,4,5)P3 C +
+
+
L
Anse, détermine la
CaM SII
sélectivité ionique T1 P
Cytosol B β
B
Lumière du
réticulum Figure 10.8
endoplasmique
Représentation schématique de la structure d'un canal potassique à
Figure 10.7 six ou sept domaines transmembranaires
Source : Biggin PC, Roosild T, Choe S. Potassium charnel structure : domaine by
Structure d'un monomère du canal calcique-récepteur à l'IP3 domaine. Current Opinion in structural biology 2000 ; 10 : 456–61.
Source : Thrower EC, Hagar RE, Ehrlich BE. Regulation of Ins(1,4,5)P3receptor isoforms by
endogenous modulators. TIPS 2001 ; 22 : 580–86.
senseur du voltage participant ainsi à la régulation de
l'activité de ce canal ionique. Également, appartiennent à
cette famille, les canaux potassiques sensibles à la concen-
canaux dépend de la structure de la sous-unité α de
tration intracellulaire de calcium (BKCa). Ces canaux sont
ces derniers.
constitués de sept domaines hélicoïdaux transmembra-
Les canaux potassiques à six ou sept domaines naires, une extrémité N-terminale extracellulaire et une
transmembranaires (figure 10.8) longue chaîne C-terminale localisée dans le cytoplasme.
Ces canaux se constituent en tétramères pour être fonc- Un segment P se forme entre les domaines hélicoïdaux
tionnels. 6 et 7 et présente les mêmes fonctions que celles décrites
Il s'agit des canaux potassiques dépendants du vol- plus haut.
tage (Kv) dont chaque monomère présente six domaines
hélicoïdaux transmembranaires et des extrémités C- et Les canaux potassiques à deux domaines
N-terminales intracytoplasmiques. Un segment P, éta- transmembranaires (figure 10.9)
bli entre les domaines 5 et 6, participe à la formation du Cette famille de canaux regroupe, notamment, les canaux
pore et détermine la sélectivité ionique de ce dernier. Le potassiques activés par l'ATP et l'acétylcholine. On
domaine 4, riche en arginine et en lysine, joue un rôle de dénombre actuellement 16 canaux appartenant à cette
93
Figure 10.9
Représentation schématique de la structure d'un canal potassique à Figure 10.10
deux domaines transmembranaires Représentation schématique de la structure d'un canal potassique à
Source : Biggin PC, Roosild T, Choe S. Potassium charnel structure : domaine by quatre domaines transmembranaires
domaine. Current Opinion in structural biology 2000 ; 10 : 456–61. Source : Biggin PC, Roosild T, Choe S. Potassium charnel structure : domaine by
domaine. Current Opinion in structural biology 2000 ; 10 : 456–61.
famille, qui ont été classés en sept sous-familles. Chacun

de ces canaux présente deux segments transmembranaires une protéine G qui, activé, mobilise les canaux potassiques
et une boucle P. Quatre sous-unités α doivent s'associer membranaires. Ainsi, une augmentation de production
pour former un canal fonctionnel qui peut s'organiser sous d'acétylcholine sera associée un efflux massif d'ions potas-
la forme d'un homotétramère ou d'un hétérotétramère. sium dans le milieu extracellulaire ce qui se traduira par une
Le domaine transmembranaire 4 n'est pas chargé positive- diminution de la pente de dépolarisation diastolique et
ment (en raison d'un défaut en arginine et en lysine) expli- donc une diminution de la fréquence cardiaque.
quant l'absence de sensibilité de ces canaux aux variations
Les canaux potassiques modulés par l'ATP (KATP)
de potentiel.
Ces canaux ont tout d'abord été identifiés et décrits dans les
Les canaux potassiques à quatre domaines myocytes cardiaques puis dans de nombreux tissus dont le
transmembranaires (figure 10.10) muscle squelettique, le cerveau, les cellules du tubule rénal
Cette famille de canaux potassiques a été décrite par Lesage et les cellules bêtapancréatiques. L'activité de ces canaux est
et Lazdunski au début des années 2000. Elle regroupe les directement contrôlée par l'état énergétique de la cellule et en
canaux TWIK (tandem of P domain in a weak inward rec- particulier par les rapports des concentrations intracellulaires
tifying K+ channels), THIK (tandem pore domain halotane [ATP]/[ADP] : lorsque ce rapport diminue (en cas d'hypogly-
inhibited potassium channel), TASK (two pore domain acid- cémie par exemple), les canaux KATP s'activent et inversement,
sensitive K+ channels), TREK (TWIK1-related K+ channel) lorsque ce rapport augmente, les canaux KATP se ferment.
et TRAAK (TWICK-Related AA-Actived K+ channel). Ces Sur le plan structural, ces canaux sont formés par quatre sous-
canaux sont constitués de quatre domaines transmembra- unités α (ou sous-unités Kir). Dans le cas des canaux potas-
naires et deux segments P établis entre les domaines trans- siques inhibés par l'ATP, ces sous-unités peuvent être associées à
membranaires 1 et 2 puis 3 et 4. Comme pour les autres un récepteur aux sulfonylurées (SUR) qui fixe l'ATP. L'association
familles, ces segments P participent à la formation du pore Kir/SUR forme les bases moléculaires des canaux KATP.
et déterminent la sélectivité ionique de ce dernier.
Exemples de canaux potassiques

présentant un intérêt en pharmacologie Les canaux potassiques et la régulation
de la sécrétion d'insuline
Les canaux potassiques activés
par l'acétylcholine (KACh) Au niveau de la cellule bêtapancréatique, un excès de
Il s'agit de canaux potassiques activés par les protéines G et glucose va être associé à une augmentation de la pro-
exprimés dans de nombreux tissus tels que le cœur, le cer- duction d'ATP, ce qui se traduira par une inactivation
du canal potassique. Cette dernière engendrera une
veau ou le pancréas, par exemple. Au niveau cardiaque, ces
dépolarisation membranaire provoquant l'activation
canaux potassiques sont responsables d'un effet chrono-
des canaux calciques dépendants du voltage (Cav) : ainsi,
trope négatif en réponse à la libération d'acetylcholine par l'influx de calcium dans le milieu intracellulaire partici-
le système nerveux parasympathique. Au niveau cardiaque, pera à l'exocytose de l'insuline permettant de moduler
la cible principale de l'acétylcholine est l'isoforme M2 du la glycémie.
récepteur muscarinique. Il s'agit d'un récepteur couplé à
94
conduira à un retard de repolarisation caractérisé par un

Parmi les molécules actuellement disponibles sur le mar- prolongement du potentiel d'action et un allongement de
ché, les sulfonylurées et les glinides ciblent les canaux l'espace QT (visible à l'électrocardiogramme). Ce défaut de
KATP pancréatiques. Ces molécules présentent une affinité
repolarisation sera caractérisé par des troubles du rythme
importante pour le récepteur aux sulfonylurées permet-
ventriculaire à type de torsades de pointes pouvant avoir
tant la fermeture du canal potassique. Ainsi, la dépolarisa-
tion secondaire à la fermeture de ces canaux se traduira par des conséquences létales (figure 10.11).
un influx de calcium et potentialisera l'exocytose d'insu-
line. Ces familles de molécules sont donc indiquées dans le
traitement du diabète de type 2 mais présentent, comme
Les transporteurs ioniques
principal effet secondaire, un risque d'hypoglycémie. Différents types de transporteurs ioniques se distinguent
Inversement, le diazoxide, indiqué dans le traitement (figure 10.12) :
des hypoglycémies, est un activateur des canaux potas-
siques K ATP. En effet, sa fixation sur le récepteur aux
• les transporteurs unidirectionnels (uniports) qui assurent
sulfonylurées active le canal potassique avec efflux la diffusion d'un seul type d'ions dans un seul sens, orienté
de potassium vers le compartiment extracellulaire. par le gradient de concentration ;
L'hyperpolarisation ainsi crée bloquera l'activité des • les transporteurs codirectionnels ou cotransporteurs
canaux calciques dépendants du voltage et empêchera (symports) qui assurent la diffusion de plusieurs ions dans
l'exocytose d'insuline. le même sens ;
• les transporteurs bidirectionnels (antiports) que l'on
appelle également échangeurs et qui permettent la diffu-
sion en sens opposé de différents types d'ions. Le transport
Les canaux potassiques hERG
d'ions dans le sens du gradient de concentration apporte
Les canaux hERG (human eag related gene) font partie de la
l'énergie nécessaire au passage des ions dans le sens inverse.
famille de gènes Eag (ether a gogo). Il s'agit de canaux potas-
siques dépendants du voltage (Kv) identifiés chez la droso-
phile qui, anesthésiée à l'éther, présentaient des mouvements
Les cotransporteurs NKCC
saccadés des pattes. Ces canaux sont retrouvés chez l'homme Distribué de façon variable dans l'organisme, le cotranspor-
au niveau du cœur et participent à la repolarisation cellulaire. teur NKCC, protéine membranaire, participe aux transports
De nombreuses molécules bloquent l'activité des canaux d'ions Na+, K+ et Cl− dans les conditions stœchiométriques,
hERG (antibiotiques tels que les macrolides, les fluoroqui- à travers la membrane cellulaire. Deux isoformes des
nolones, certains antihistaminiques tels que la terfénadine cotransporteurs NKCC ont été, à ce jour, mises en évidence :
ou la mizolastine, certains antiarythmiques tels que la qui- NKCC-1 et NKCC-2. NKCC-1 sont distribués de façon ubi-
nidine ou l'amiodarone, certains neuroleptiques comme la quitaire dans l'organisme tandis que NKCC-2 est retrouvée
cyamémazine…). Le blocage des canaux potassiques hERG principalement au niveau du pôle apical des cellules épi-
par ces molécules va se traduire par un défaut d'afflux théliales de la branche ascendante de l'anse de Henlé, où il
de potassium dans le compartiment extracellulaire qui assure la réabsorption d'environ 30 % du sodium filtré.
Conditions normales Blocage des canaux hERG Repolarisation retardée
prolongation du potentiel d’action
allongement QT
Canaux hERG(IKR)
Post dépolarisation précoce
Potentiel d’action
R R
Troubles du rythme
T T
P P
ECG ventriculaire pouvant
Q Q
S S être fatal
Intervalle QT Allongement QT Torsades de Pointes
Figure 10.11
Rôles de canaux potassiques hERG dans l'induction de torsades de pointes
Source : Hoffmann P, Warner B. Are hERG channel inhibition and QT interval prolongation all there is in drug-induced torsadogenesis ? A review of emerging trends. J Pharmacol Toxicol
Methods 2006 ; 53 : 87–105.
95
molécules Na+
non polaires
diffusion passive Thiazidiques Cl
liposolubles
hydrophobes NCC
ions FILTRATION TCN

ions
canal ionique TCD
voltage dépendant
CC
Transport TCP
ions récepteur incluant
actif
un canal ionique
indirect
ions
échangeur
glucose BLAH
acides aminés
petits peptides Na+
K+
ATP Furosémide 2Cl-
pompes ioniques
ions
(ATPases) Transport NKCC2
ADP
actif
direct
ATP
médicaments P-glycoprotéine
(P170)
ADP
Figure 10.12
Le mécanisme de transport à travers les cellules
Figure 10.13
Le mécanisme d'action des diurétiques thiazidiques
Les diurétiques de l'anse (furosémide, bumétamide, piréta- et de l'anse de Henlé
nide) sont les principales molécules ciblant et bloquant l'acti- CC : canal collecteur ; TCN : tube connecteur ; TCD : tube contourné
distal ; TCP : tube contourné proximal ; BLAH : branche large
vité du cotransporteur NKCC. Ainsi, la réabsorption ionique ascendante de l'anse de Henlé.
de sodium (de potassium et de chlorure) ne sera plus pos-
sible, ce qui contribuera à diminuer la natrémie. Ces molécules
rétiques de l'anse et sont plutôt indiquées, en première inten-
seront indiquées dans le traitement des œdèmes pulmonaires
tion, dans la prise en charge de l'hypertension artérielle. Le
ou des membres inférieurs, notamment en cas d'insuffisance
risque d'hypokaliémie est bien moins important avec les blo-
cardiaque. En outre, elles réduiront la volémie donc participe-
queurs des cotransporteurs NCC. Toutefois, le blocage de ce
ront à la réduction de l'hypertension artérielle bien qu'il ne
cotransporteur pourra entraîner un déséquilibre de l'activité
s'agisse pas d'une indication majeure de ces molécules.
des autres transporteurs qui entraînera une kaliurie impor-
L'utilisation des diurétiques de l'anse (figure 10.13) sera
tante, pouvant être à l'origine d'effets indésirables graves.
associée à une augmentation importante de la diurèse avec
un risque de perte importante de potassium. Ces molé-
cules sont dites hypokaliémiantes et il conviendra, en cas L'échangeur Na +/H +
de traitement au long cours, d'associer une supplémenta-
Cet échangeur, localisé de façon ubiquitaire à la membrane
tion potassique pour éviter des conséquences cardiaques
de nombreuses cellules, participe à l'efflux d'un ion H+
pouvant être fatales.
contre l'influx d'un ion Na + (figure 10.14). Différentes iso-
formes de cet échangeur ont été identifiées (NHE-1 à -4) et
Le cotransporteur NCC les propriétés physiologiques de l'isoforme NHE-1 sont bien
Localisé au pôle apical des cellules épithéliales des tubules connues. En effet, cette isoforme est présente à la surface de
contournés distaux, le cotransporteur NCC, protéine trans- toutes les cellules et contribue à la régulation du pH et du
membranaire, assure la diffusion à travers la membrane cellu- volume cellulaire, en particulier dans les processus d'hyper-
laire d'ions Na+ et Cl− dans des proportions stœchiométriques. trophie et de prolifération cellulaire. L'isoforme NHE-2 a été
Les diurétiques thiazidiques (hydrochlorothiazide par identifiée dans le cerveau, le testicule, l'utérus, le cœur, le
exemple) sont des molécules qui ciblent et bloquent l'activité poumon et le muscle squelettique, le rein. L'isoforme NHE-3
de ce cotransporteur, empêchant la réabsorption tubulaire est principalement exprimée à la surface des cellules épi-
de sodium. Ces molécules sont moins puissantes que les diu- théliales du rein et de l'intestin. Enfin, l'isoforme NHE-4 est
96
ext
1Na+ 3Na+
ext
int int
1H+ 1Ca2+
Figure 10.14
Figure 10.15
Représentation schématique du fonctionnement de l'échangeur
Représentation schématique du fonctionnement de l'échangeur
Na +/H + (NHE)
Na+/Ca2+ (NCX)
retrouvée dans le cerveau, l'utérus et le muscle squelettique. de l'ATP est situé au niveau d'une large boucle intracellu-
Leurs rôles physiologiques sont actuellement mal connus. laire localisée entre les domaines 4 et 5. Enfin, un domaine
Si les effets de diverses molécules médicamenteuses ont auto-inhibiteur, au niveau C-terminal, assure la modulation
été testés, dans des études expérimentales, sur l'activité de de l'activité de la pompe sous l'influence du complexe cal-
l'échangeur Na+/H+, aucune molécule n'est utilisée, à ce jour, cium-calmoduline. Ainsi, en l'absence de complexe calcium-
en thérapeutique, pour moduler l'activité de cet échangeur. calmoduline, le domaine auto-inhibiteur freine l'activité
ATPasique de la PMCA. La fixation du complexe calcium-
L'échangeur Na+/Ca2+ (NCX) calmoduline sur le domaine auto-inhibiteur va lever l'inhi-
Il s'agit d'une protéine transmembranaire assurant l'efflux bition de l'activité ATPasique assurant le passage des ions
d'un ion Ca2+ contre l'influx de trois ions Na+ (figure 10.15). à travers la membrane plasmique (figure 10.16).
Cet échangeur est principalement retrouvé au niveau des
cellules musculaires cardiaques où il participe à la régula- La Ca2+ – ATPase du réticulum
tion de la concentration intracellulaire en calcium et donc, endo-/sarcoplasmique (SERCA)
à la régulation de la contraction cardiaque. La fonction de Assurant l'efflux de calcium du réticulum endo-/sarco-
cet échangeur est modifiée (fonction inverse) par les digita- plasmique, les pompes SERCA présentent des homologies
liques indiqués dans l'insuffisance cardiaque. de structure avec les pompes PMCA. Constituées de 10
domaines hélicoïdaux transmembranaires, les pompes
Les pompes ioniques SERCA présentent des extrémités N- et C-terminale intra-
cytoplasmique et un site de liaison de l'ATP situé au niveau
Les pompes ioniques, de la famille des P-ATPases, sont d'une longue boucle intracytoplasmique établie entre
toutes des protéines transmembranaires assurant un trans- les domaines 4 et 5. À la différence des pompes PMCA,
fert ionique unidirectionnel (un seul ion transporté, contre les SERCA ne disposent pas de domaine auto-inhibiteur.
son gradient de concentration) ou bidirectionnel (un ion Toutefois, l'activité de la pompe SERCA est modulée par le
transporté dans un sens et un autre ion transporté dans phospholambane (figure 10.17), suivant son état de phos-
l'autre sens, tous deux contre leurs gradients de concen- phorylation ou déphosphorylation.
tration). Ces pompes assurent un transport actif des ions
nécessitant de l'énergie sous forme d'ATP.
Le phospholambane
2+
La Ca – ATPase de la membrane
Le phospholambane est une protéine de 52 acides
plasmique (PMCA) aminés qui est associée aux SERCA à l'état déphos-
Assurant l'efflux de calcium de la cellule, la PMCA est une phorylé. Sous cette dernière forme, le phospho-
pompe qui couple l'hydrolyse d'ATP au transport d'ions calcium. lambane présente une forte affinité pour la pompe
Distribuée de façon ubiquitaire dans l'organisme, la PMCA se SERCA et sa liaison va provoquer une baisse de l'en-
retrouve, entre autres, dans l'utérus, le cerveau, le cœur, le muscle trée de calcium dans le réticulum. Sous l'influence
squelettique, le muscle lisse, le poumon, le rein, la rate… de diverses protéines kinases (PKA, PKC, PKG, Ca2+/
Cette pompe est constituée de 10 domaines hélicoï- calmoduline kianse II : CaMK II), le phospholam-
daux transmembranaires et présente des extrémités N- et bane sera phosphorylé avec une perte de son affi-
C-terminales au niveau intracellulaire. Le site de liaison nité pour les SERCA favorisant le transport calcique.
97
cytoplasme site ATPasique
1 2
3 Extracell. C
4 5 N
6 7 8 9 10
A-domain
N
ATP
D K P-domain
Intracell. sous-unité α
espace extracellulaire
Site A N-domain
sous-unité β
Site C Figure 10.18

Représentation schématique de la structure de la pompe Na+/K+
CaM-BD ATPase
C Source : Lopina OD. Interaction of Na,K-ATPase Catalytic Subunit with Cellular Proteins
and Other Endogenous Regulators. Biochemistry (Mosc) 2001 ; 66 : 1122–31.
Figure 10.16
Structure de la pompe PMCA
Source : Di Leva F, Domi T, Fedrizzi L, Lim D, Carafoli E. The plasma membrane
CaATPase of animal cells : Structure, function and régulation. Archives of Biochemistry Cycle de fonctionnement
and Biophysics 2008 ; 476 : 65–74.
de la pompe Na+/K+ ATPase
Selon le modèle «Albers-Post», la pompe Na+/K+ ATPase
ATP ATP présente différents états transitionnels entre les principales
conformations de sous-unité catalytique α de la pompe.
ADP ADP
Proteine
Ca2+ kinase Ca2+ Ca2+
Chacune des conformations est caractérisée par une affi-
P
cytosol
réticulum
Proteine
phosphatase cytosol
réticulum
nité différente pour les ions Na+, K+ et l'ATP, ainsi que par
l'accessibilité des sites de fixation aux ions à la face extra- et
Figure 10.17
intracellulaire. Sous sa conformation inactivée, la pompe lie
La régulation de l'activité de la pompe SERCA par le
phospholambane le sodium cytoplasmique et l'ATP avec une haute affinité.
La pompe est alors phosphorylée sur un site asparagine
assurant la fermeture des sites de fixations de la face cyto-
La pompe Na +/K + ATPase plasmique. Le changement de conformation de la pompe
La pompe Na+/K+ ATPase est une pompe assurant un s'associe à une diminution d'affinité pour le sodium et
transfert ionique bidirectionnel (efflux de trois ions Na+ une augmentation de l'affinité pour le potassium : il en
contre un influx de deux ions K+), qui permet la formation résulte la libération des ions Na+ et la fixation des ions K+ à
et le maintien des gradients d'ions sodium et potassium de la face extracytoplasmique. Il s'en suit la fermeture des sites
part et d'autre de la membrane plasmique. La purification de fixation et la déphosphorylation rapide de la pompe. Les
et le clonage moléculaire ont mis en évidence que l'unité ions potassium sont à leur tour relâchés ; l'enzyme lie l'ATP
fonctionnelle minimum de cette pompe comporte une et reprend sa conformation initiale (figure 10.19).
sous-unité α et β : la sous-unité catalytique α transporte
les cations, hydrolyse l'ATP et constitue le récepteur phar- Pharmacologie de la pompe Na+/K+ ATPase
macologique des glycosides cardiotoniques. Elle est formée Les digitaliques représentent la famille de molécules ciblant
de dix segments hélicoïdaux transmembranaires qui consti- la pompe Na+/K+ ATPase. Les digitaliques sont des subs-
tuent le pore du canal. Les domaines N- et C-terminaux de tances d'origine végétale, issues de la digitale pourpre
cette pompe sont intracellulaires et une longue boucle (Digitalis purpurea) ou laineuse (Digitalis lanata). Ces
intracytoplasmique s'établit entre les domaines 4 et 5. La glycosides cardiotoniques sont utilisés dans le traitement
sous-unité β, constituée d'un seul domaine transmembra- de l'insuffisance cardiaque et des troubles du rythme
naire, est un chaperon moléculaire qui joue un rôle dans supraventriculaire.
la maturation structurale et fonctionnelle de la pompe Sur le plan pharmacologique, les digitaliques bloquent la
(figure 10.18). pompe Na+/K+ ATPase modifiant le gradient de concen-
98
Espace extracellulaire Na+

Potassium + –
K+
concentration
Membrane cellulaire
ATP
ADP Pi
Sodium
Na+ – +
Espace intracellulaire K+
Figure 10.19
Cycle de fonctionnement de la pompe Na+/K + ATPase
© Mariana Ruiz Villarreal
tration par augmentation de la concentration en sodium Les IPP (pantoprazole, omeprazole, lansoprazole, rabepra-
intracellulaire. Cet excès de sodium intracellulaire va modi- zole) sont des prodrogues inactives transformées, à pH acide,
fier la fonction du transporteur NCX qui exercera ses fonc- dans les canalicules gastriques, en dérivés sulfenamides qui se
tions en mode «reverse» avec un efflux d'ions Na+ et un combinent par covalence avec les groupements thiols de la
influx d'ions Ca2+. Il s'en suivra une augmentation de la pompe. Il en résulte une inhibition irréversible et de longue
concentration intracytoplasmique de calcium à l'origine durée de la pompe à protons, empêchant ainsi les flux ioniques.
d'une augmentation de la force de contraction cardiaque À la différence de leurs prodrogues, les dérivés sulfénamides
(effet inotrope positif). traversent peu les membranes biologiques et s'accumulent
donc dans les canalicules des cellules pariétales. Ainsi, les IPP
La pompe H+/K+ ATPase auront peu d'action sur les pompes à protons localisées dans
d'autres tissus, expliquant leur spécificité d'action.
Présente au niveau du côlon, du rein et surtout de l'esto-
mac où elle est particulièrement active, la pompe H+/K+
ATPase (pompe à protons) assure l'échange d'un pro- Les récepteurs canaux
ton contre un ion potassium. Ainsi, au niveau gastrique,
Localisés à la membrane plasmique, ces récepteurs canaux
cette pompe, localisée au pôle apical des cellules parié-
constituent une famille de protéines qui sont responsables
tales de la muqueuse gastrique, assure la sécrétion de
des équilibres ioniques transmembranaires. D'un point de
protons à l'origine de l'acidité du liquide gastrique (pH
vue structural, ces protéines jouent le rôle de récepteur et
voisin de 1).
de canal ionique assurant la transmission des signaux entre
Très proche structurellement de la pompe Na+/K+ ATPase,
deux neurones ou entre un neurone et une cellule muscu-
la pompe H+/K+ ATPase présente une unité fonctionnelle
laire. Différents médiateurs sont impliqués dans la régula-
minimum constituée d'une sous-unité α et d'une sous-unité
tion de l'activité de ces récepteurs canaux.
β. Formée de 10 segments hélicoïdaux transmembranaires
qui constituent le pore du canal, la pompe présente des Les récepteurs canaux
domaines N- et C-terminaux intracellulaires. Enfin, la sous-
unité β, constituée d'un seul domaine transmembranaire,
des médiateurs excitateurs
joue le rôle de chaperon moléculaire (voir figure 8.22). Il s'agit de récepteurs à perméabilité cationique (Na+, K+,
Ca2, Mg2+) activés par des médiateurs excitateurs suscep-
La pharmacologie de la H+/K+ ATPase tibles de provoquer un potentiel d'action post-synaptique
Les principales molécules ciblant la pompe H+/K+ ATPase excitateur (PPSE).
sont les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), indiqués
Les récepteurs nicotiniques
dans la prise en charge de l'ulcère gastrique et/ou duodénal,
le traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien Les récepteurs nicotiniques (nAChR) sont des récep-
ou en prévention des lésions gastroduodénales induites par teurs de l'acétylcholine et de la nicotine mis en évidence
les anti-inflammatoires. au début du XXe siècle par les travaux de John Newport
99
Langley (Langley, 1907). Les nAChR sont des récepteurs Na+, K+, Ca2+
canaux situés au niveau des synapses cholinergiques qui

contribuent à réguler l'intensité et la durée du signal médiés
par l'acétylcholine. Cette dernière va activer le récepteur ACh ACh
nAChR, ce qui se traduira par l'ouverture du canal ionique Extracellular

perméable, majoritairement, aux ions Na+ et Ca2+ (et plus
faiblement aux ions K+ et Mg2+). Cet influx d'ions Na+
entraînera une dépolarisation à l'origine de la propaga- Intracellular
tion du potentiel d'action responsable de la contraction
musculaire.
Homomérique Hétéromérique
Structure des récepteurs α7 α4β2
Les nAChR sont des pentamères composés de cinq sous-

α7 β2
unités identiques (homopentamères) ou différentes (hétéro-
α7 α7 β2 α4
pentamères). On distingue les récepteurs nicotiniques de
type musculaire (formés des sous-unités α, β, γ, δ et ε) loca-
α7 α7 α4 β2
lisés majoritairement dans les membranes post-synaptiques
des myocytes au niveau de la plaque motrice et les récep-
Figure 10.20
teurs neuronaux qui exercent une influence modulatrice
Représentation schématique de la structure des récepteurs
sur le système nerveux central. Ces derniers sont formés nicotiniques
de sous-unités α et β-homologues, mais néanmoins diver- Source : Changeux JP, Nicotine addiction and nicotinic receptors : lessons from
genetically modified mice 2010, Nature Reviews Neuroscience 2010 ; 11 : 389–401.
gentes (figure 10.20).
Applications pharmacologiques AMPA et kaïnate, perméables aux ions Na+. Ces récepteurs
La succinylcholine (ou suxaméthonium), curare dépola- canaux sont responsables d'une transmission synaptique
risant utilisé en anesthésie générale, peut être administrée excitatrice rapide. L'activation de ces récepteurs ionotropes
pour obtenir une paralysie totale et rapide dans le cas où une est à l'origine d'un flux ionique à travers la membrane plas-
intubation rapide (< 60 s) est nécessaire. Il s'agit d'un ago- mique du neurone post-synaptique à l'origine d'une dépola-
niste qui exerce ses effets au niveau des nAChRs de la plaque risation permettant l'initiation de potentiels d'action.
motrice. Contrairement à l'acétylcholine, métabolisée en
quelques secondes, la succinylcholine reste au voisinage du Structure des récepteurs
récepteur pour finalement l'inactiver. En effet, après seule- Ces récepteurs canaux sont des tétramères dont les quatre
ment quelques millisecondes en présence d'un agoniste, le sous-unités qui le composent sont arrangées autour du
récepteur devient insensible à l'action de l'acétylcholine. canal ionique. Les récepteurs AMPA et kaïnate peuvent être
Parmi les curares dépolarisants, se distinguent l'atracurium des homo- ou des hétérotétramères, dont chaque sous-
et le mivacurium utilisés pour leurs propriétés antagonistes unité lie une molécule de glutamate, tandis que les récep-
des récepteurs nicotiniques. Utilisées par voie injectable en teurs NMDA sont tous des hétérotétramères dont seules
anesthésie générale, ces molécules vont bloquer les effets deux sous-unités lient le glutamate. Les deux autres sous-
induits par l'acétylcholine tout en maintenant le poten- unités sont activées après fixation de glycine, neuromédia-
tiel membranaire. Dépourvues d'effets centraux, ces deux teur inhibiteur, acide aminé indispensable à l'activation des
molécules vont agir au niveau des plaques motrices en récepteurs NMDA.
paralysant les muscles. L'affinité des récepteurs AMPA pour le glutamate est
nettement plus faible que celle des récepteurs NMDA. Les
Les récepteurs canaux des acides aminés excitateurs récepteurs kaïnate présentent une affinité intermédiaire.
Le glutamate est le neuromédiateur excitateur principal au Applications pharmacologiques
niveau du système nerveux central chez les mammifères. Seuls deux types de récepteurs canaux sont les cibles
Deux principales classes de récepteurs se trouvent activés de molécules médicamenteuses : les récepteurs NMDA
par le glutamate : les récepteurs métabotropes (mGluR) cou- (mémantine) et les récepteurs AMPA (topiramate).
plés à des protéines G et les récepteurs-canaux ionotropes La mémantine, indiquée dans le traitement des formes
parmi lesquels se distinguent les récepteurs NMDA (acide modérées à sévères de maladie d'Alzheimer, est un antago-
N-méthyl-D-aspartique) perméables aux ions Na+ et Ca2 +et niste non compétitif des récepteurs NMDA. Cette molécule
100
va normaliser la transmission glutamatergique et ainsi amé- rures (Cl−) et plusieurs sites de liaison pour de nombreux
liorer les déficits cognitifs et les troubles de la mémoire qui ligands modulent l'ouverture du canal, avec notamment les
sont les principaux symptômes de la maladie d'Alzheimer. sites de liaison des benzodiazépines et des barbituriques.
Le blocage de ces récepteurs par le topiramate est reconnu L'ouverture du récepteur nécessite la fixation de deux
pour induire des propriétés antiépileptiques. Ainsi, en pré- molécules de GABA sur leurs sites de liaison extracellulaires.
sence de cette molécule, le courant calcique induit par l'acti- L'activation du récepteur GABA de type A induit un flux
vation des récepteurs AMPA kaïnate sera atténué, suite à une ionique, à l'origine d'un potentiel post-synaptique inhibi-
altération de l'état de phosphorylation de ces récepteurs. teur, précoce et bref (environ 5 millisecondes).
Les récepteurs canaux des médiateurs Applications pharmacologiques

inhibiteurs : les récepteurs de l'acide Les principales molécules ciblant les récepteurs ionotropes
𝛄-aminobutyrique GABA de type A sont des potentialisateurs des effets du
L'acide gamma-amino-butyrique (GABA) est le principal GABA. Ainsi, en présence de deux molécules de GABA, les
neuromédiateur inhibiteur qui se distribue exclusivement benzodiazépines et les barbituriques vont augmenter, res-
au niveau du système nerveux central. Ce neuromédiateur pectivement, la fréquence et la durée d'ouverture du canal
active des récepteurs ionotropes, perméables aux anions, ionique. Il en résulte une augmentation significative de
GABA-A et GABA-C et des récepteurs métabotropes, cou- l'influx d'ions chlorure, entraînant une hyperpolarisation, à
plés à une protéine G, GABA-B (figure 10.21). l'origine d'une potentialisation de l'inhibition du potentiel
Les neurones GABAergiques sont distribués dans d'action (figure 10.22). Pour ces raisons, les benzodiazépines
l'ensemble du système nerveux central (cortex cérébral, seront utilisées pour leurs propriétés anxiolytique (exemple :
hippocampe, substance noire, cervelet, striatum, bulbes bromazépam), hypnotique (exemple : loprazolam), myo-
olfactifs…) et leur activité inhibitrice contrebalance l'acti- relaxante, aniconvulsivante (exemple : diazépam), anesthé-
vité excitatrice des neurones glutamatergiques. siante (exemple : midazolam), tandis que les barbituriques
seront indiqués pour leurs effets anti-convulsivants.
Structure et fonctions des récepteurs GABA-A
Le récepteur au GABA de type A est un récepteur canal Les récepteurs 5-HT3 de la sérotonine
constitué par l'association de cinq sous-unités. Sous forme En raison d'une très large innervation de l'ensemble du sys-
pentamérique, le récepteur GABA de type A est inséré à la tème nerveux central par les projections sérotoninergiques,
membrane axonale, somatique et dendritique. Il présente, et d'un nombre conséquent de récepteurs répartis de façon
en son centre, un canal ionique perméable aux ions chlo- ubiquitaire dans l'organisme, les fonctions physiologiques
de la sérotonine sont nombreuses et complexes. Ainsi, au
Site GABA
Site Barbituriques niveau intestinal, la sérotonine est secrétée par les cellules
Sédatifs (également éthanol)
Agonistes
Antagonistes
Stimulants entérochromaffines sous l'effet d'une pression exercée par le
Site Benzodiazépines
Agonistes (sédatifs)
bol alimentaire. La sérotonine entre dans la lamina propria,
Cl -
Antagonistes où ses premières cibles sont les projections nerveuses des
Agonistes inverses
neurones primaires afférents dont les neurones extrinsèques,
activés par les récepteurs sérotoninergiques 5-HT3, qui trans-
mettent les sensations de nausées et d'inconfort intestinal
au système nerveux central, en particulier au niveau du
centre du vomissement dans la formation réticulée.
Bien que la plupart des récepteurs à la sérotonine soient
Site Picrotoxine Site Stéroïdes des récepteurs couplés à des protéines G, les récepteurs
Canal Anesthésiques
Convulsivants
Sédatifs
chlore Stimulants 5-HT3 sont des récepteurs canaux ioniques, à perméabi-
lité cationique (K+/Na+/Ca2+). Ces récepteurs présentent
Figure 10.21
quatre domaines transmembranaires organisés autour d'un
Représentation schématique de l'organisation du récepteur
ionotrope GABA de type A canal ionique. L'activation de ces récepteurs, par une libé-
Source : Inserm (dir.). Médicaments psychotropes : Consommations et ration de sérotonine, entraîne une dépolarisation à l'origine
pharmacodépendances. Rapport. Paris : Les éditions Inserm, 2012, XII-586 p.
(Expertise collective). http://hdl.handle.net/10608/2072. d'une augmentation du potentiel d'action.
101
GABA Récepteurs
+ potentialisateur Entrée Cl- Hyperpolarisation
GABA-A
Inhibition du potentiel d’action - Arrêt

de propagation de l’influx nerveux
Figure 10.22
Les effets pharmacologiques des potentialisateurs du GABA
Applications pharmacologiques activité catalytique intrinsèque augmentée conduisant au

recrutement de protéines de signalisation à phosphoryler.
Les «sétrons» constituent une famille de molécules utilisées
pour leurs effets antagonistes des récepteurs 5-HT3 dans la
prise en charge des nausées et vomissements chimio-induits.
Ces molécules sont des antagonistes hautement sélectifs des Les inhibiteurs des récepteurs à activité tyrosine kinase (ITK)
récepteurs 5-HT3 à la sérotonine d'activité puissante. Ainsi, sont des molécules largement utilisées dans le traitement de
l'action émétogène de la sérotonine, massivement et rapi- nombreux cancers métastatiques. Ces molécules, de la famille
dement relarguée par les cellules entérochromaffines intesti- des «inibs», de petite taille, diffusent à travers la membrane plas-
nales lors de l'administration de chimiothérapie, est inhibée mique des cellules cibles et entrent en compétition avec le site
par l'occupation, par les sétrons, des récepteurs 5-HT3 des de fixation de l'ATP. Le défaut de phosphorylation, issu de cette
terminaisons vagales. S'y ajoute une action antagoniste séro- inhibition, des protéines cibles en aval du récepteur inhibera la
toninergique centrale, par blocage des récepteurs de l'area transduction du signal, s'opposant à la croissance tumorale.
postrema et du noyau solitaire. Les molécules actuellement
utilisées sont l'ondansétron, le granisétron et le tropisétron. Les récepteurs couplés
aux protéines G
Les récepteurs enzymes à activité Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) constituent
la plus vaste famille de protéines membranaires connues
tyrosyl-kinase à ce jour. L'unité de signalisation de base d'un RCPG com-
Les récepteurs à activité tyrosine kinase sont des glycopro- prend un récepteur, une protéine G et un effecteur. Le
téines membranaires composées d'un site de fixation du récepteur fixe son médiateur au niveau extracellulaire, la
ligand, au niveau du domaine extracellulaire, relié au domaine protéine G joue le rôle de transducteur dont l'activation
cytoplasmique par une simple hélice transmembranaire. induit la mobilisation d'un effecteur de nature protéique.
L'activité enzymatique est intracytoplasmique et assure le Structure d'un récepteur
transfert de groupement phosphate de l'ATP vers le grou-
pement hydroxyle de résidu tyrosine des protéines cibles et/
couplé à une protéine G
ou du récepteur lui-même. Ainsi, ces récepteurs jouent un Malgré la grande diversité de récepteurs actuellement
rôle important dans le contrôle de nombreux processus bio- connus, ces derniers sont tous caractérisés par une
logiques tels que le cycle cellulaire, la migration cellulaire, le structure protéique de base commune présentant sept
métabolisme, la prolifération et la différenciation cellulaire. domaines hélicoïdaux transmembranaires (TM1 à TM7),
Ces récepteurs sont localisés à la membrane cellulaire et, en trois boucles extracellulaires (E1 à E3), trois boucles intracel-
l'absence de ligand, se présentent sous forme d'une seule chaîne lulaires (I1 à I3), une extrémité N-terminale extracellulaire
polypeptidique et monomérique, à l'exception des récepteurs et une extrémité C-terminale intracellulaire (figure 10.24). À
de la famille HGFR et du récepteur à l'insuline qui sont, en ce jour, cinq familles de RCPG ont été identifiées et sont
l'absence de ligand, formés de deux chaînes polypeptidiques classées en fonction de leur séquence primaire.
associées entre elles par des ponts disulfure (figure 10.23). La plupart des RCPG sont spécifiquement stimulés par
À l'issue de la fixation du ligand au niveau du domaine la liaison d'une molécule activatrice qui induit un change-
extracellulaire, les récepteurs se trouvent activés par dimé- ment de la conformation tridimensionnelle du récepteur, le
risation. Sous cette forme, le récepteur présentera une rendant capable de se lier à une protéine G. Cette dernière,
102
NH3- NH2
Domaine de
fixation du ligand 3
2
ext 4 1
Domaine
extracellulaire 7
5
6
Domaine
transmembranaire int
Domaine COOH
catalytique
intracellulaire
Figure 10.24
COO- Représentation schématique d'un récepteur couplé à une protéine G
Récepteur Récepteur Récepteur © Université d'Angers
de l’EGFR de l’insuline du PDGF
1.
Pi agoniste
Figure 10.23
γ
Structure générale des récepteurs à activité tyrosine kinase Gα
β
GDP
1. Récepteur de l’EGFR 2. Récepteur de l’insuline 3. Récepteur
du PDGF
EGFR : epidermal growth factor ; PDGF : platelet-derived growth factor. 4. 2. agoniste
γ γ
qui joue le rôle de transducteur, est ancrée à la membrane Gα
β
Gα
β
GTP
et est constituée de trois sous-unités : Gα, Gβet Gγ. Chaque RGS
GTP
protéine G est un hétérotrimère formé de ces trois sous- GDP
unités liées les unes aux autres de façon non covalente. Les
sous-unités β et γ sont indissociables, tandis que la sous- 3.
unité α peut être ou non associée au complexe βγ.
agoniste
Les différentes protéines G se distinguent surtout par la γ

Gα
nature de la sous-unité α, les deux autres sous-unités ne GTP
β
variant pas (ou peu) d'une protéine G à l'autre. Les pro-

téines Gα peuvent être réparties en quatre classes en fonc- Activation effecteur
Gα - dépendant
Activation effecteur
Gβγ - dépendant
tion d'homologies de séquence : Gs, Gi, Gq et G12. D'une en aval en aval
façon générale, on peut considérer que l'activation de Gs Figure 10.25

stimule l'adénylate cyclase, Gi inhibe l'adénylate cyclase Le cycle d'activation/inactivation des protéines G trimériques
GDP : guanosine diphosphate ; GTP : guanosine triphosphate ;
tandis que Gq stimule la phospholipase Cβ. L'activation de RGS : régulateur de la signalisation des protéines G.
G12 stimule de petites protéines G de type Ras. Source : Bastin G, Heximer SP, Intracellular regulation of heterotrimeric G-protein
signaling modulates vascular smooth muscle cell contraction. Archives of biochemistry
La séquence de transduction du signal comprendra ensuite and biophysics 2011 ; 510 : 182–9.
la modulation de l'activité d'un effecteur, soit de nature enzy-
matique (adénylate cyclase, phospholipase Cβ, phospholi-
pase A2), soit un canal ionique permettant la diffusion des mérique en Gα-GTP et Gβγ. Chacun de ces médiateurs va
ions entre les compartiments intra- et extracellulaires. réguler les différents effecteurs, modifiant la concentration
intracellulaire en messagers secondaires. Finalement, le GTP
sera hydrolysé en GDP, libérant Gα-GDP de l'interaction
Mécanisme de couplage et cycle
avec son effecteur et permettant la réassociation avec Gβγ,
d'activation/inactivation des protéines G lui-même libéré de son effecteur (figure 10.25).
La fixation d'un ligand sur le domaine extracellulaire du
RCPG induit un changement de conformation tridimen- Les différents types d'effecteurs
sionnelle du récepteur lui permettant de se lier à une
L'adénylate cyclase
protéine G trimérique. À l'état inactivé, la protéine G est
associée à une molécule de guanosine diphosphate (GDP). L'adénylate cyclase est une enzyme membranaire qui syn-
L'association RCPG-protéine G induit l'échange du GDP thétise l'AMP cyclique (second messager) à partir de l'ATP,
par le GTP ainsi que la dissociation de la protéine G tri- en présence de Mg2+ et libère du pyrophosphate. Une
103
phosphodiestérase va hydrolyser la liaison ester entre le motérol) utilisés pour leurs effets bronchodilatateurs dans
carbone 3' du ribose et le phosphate, produisant de l'AMP le traitement de l'asthme ou de la bronchopneumopathie
(figure 10.26). chronique obstructive. L'activité de ces récepteurs peut être
Six classes d'adénylate cyclase ont, à ce jour, été iden- bloquée par des antagonistes (ex. : famille des β-bloquants)
tifiées. Dans les cellules eucaryotes, 10 isoformes ont été caractérisés par trois paramètres :
mises en évidence. Chez l'homme, ces enzymes sont répar- • sélectivité cardiaque ou non ;
ties de façon ubiquitaire dans l'organisme puisqu'elles • propriété agoniste partielle : activité sympathomimétique
sont retrouvées dans les reins, le cerveau, les poumons, intrinsèque ;
la rétine, l'aorte… Ces enzymes sont de taille importante • stabilisateur ou non de membranes des cellules cardiaques.
puisqu'elles comprennent entre 800 et 2 000 acides ami- Les récepteurs couplés à des protéines Gi (couplage
nés selon l'isoforme. Elles présentent une forte homo- négatif à l'adénylate cyclase) sont associés, après stimula-
logie de structure puisqu'elles sont toutes composées de tion, à une diminution du taux d'AMP cyclique intracel-
deux régions transmembranaires contenant chacune six lulaire. De nombreux récepteurs (muscariniques M2 et M4,
hélices. Ces deux régions sont reliées entre elles par une noradrénergiques α2, sérotoninergiques 5-HT1) sont asso-
chaîne polypeptidique porteuse de l'activité catalytique. ciés à cette cascade d'activation pour amplifier le signal.
Les extrémités N- et C-terminales sont intracellulaires et au Les triptans, agonistes des récepteurs sérotoninergiques
niveau de l'extrémité C-terminale se trouve un second site 5-HT1, sont indiqués dans le traitement de la crise aiguë
catalytique. de la migraine caractérisée, entre autre, par une vasodilata-
L'AMP cyclique, second messager, produit suite à l'activation cérébrale. Agonistes des récepteurs sérotoninergiques
tion de l'adénylate cyclase, participe à une cascade de réac- 5-HT1, les triptans vont diminuer la production d'AMP
tions enzymatiques dont la première est une activation de cyclique suite à un couplage négatif à l'adénylate cyclase
protéines kinases dépendantes de l'AMPc (PKA). Ces PKA à l'origine d'une vasoconstriction contribuant à limiter la
sont des intermédiaires dans de nombreuses voies méta- douleur migraineuse.
boliques telles que la glycogénolyse ou encore, la relaxation
musculaire lisse. La phospholipase C
Applications pharmacologiques La phospholipase C est une enzyme cytosolique à trans-
Parmi les récepteurs couplés à une protéine Gs (couplage location membranaire lorsqu'elle est activée. Cette activa-
positif à l'adénylate cyclase), se distinguent les récepteurs tion par les sous-unités Gαq aboutit à la synthèse du diacyl-
noradrénergiques β1 (cardiaques), β2 (vaisseaux, poumons) glycérol (DAG) qui reste fixé à la membrane plasmique et
et β3 (adipocytes). Ces récepteurs, et en particulier les récep- d'inositol 1,4,5 triphosphate (IP3), qui diffusent dans le cyto-
teurs β1 et β2, sont les cibles d'agonistes (salbutamol, for- plasme à partir du phosphatidylinositol 4,5-biphosphate
H2N NH2
N N
N N
O O O Adénylate-cyclase
O– P O P O P O N
N N N
O +PPi
O– O– O– O O
HO
OH OH P
O O OH
ATP AMPc
H 2N Phosphodiestérase
N H2O
N
O
N
HO P O N
O
O–
AMP OH OH
Figure 10.26
La fonction métabolique de l'adénylate cyclase
104
(PIP2) membranaire (figure 10.27). L'IP3 formé diffuse dans des effets pléïotropiques (augmentation de la production
le cytoplasme et va moduler la libération de calcium du réti- d'aldostérone, de la réabsorption tubulaire de sodium,
culum endoplasmique après interaction avec son récepteur vasoconstriction…) et ces récepteurs sont la cible d'anta-
spécifique localisé à la membrane du réticulum endoplas- gonistes de la famille des sartans indiqués, seuls ou en asso-
mique. Le complexe calcium/calmoduline peut ainsi activer ciation avec des diurétiques, dans l'hypertension artérielle.
diverses protéines enzymatiques (AMPc phosphodiesté-
rase, phospholipase A2…) assurant la transmission du signal Les effecteurs canaux ioniques
intracellulaire. Ces intermédiaires enzymatiques sont impli-
qués dans de nombreuses voies métaboliques telles que la Différents canaux ioniques peuvent être les effecteurs de
glycogénolyse ou encore, la contraction musculaire lisse. récepteurs couplés à des protéines G. La liaison de ces
canaux au récepteur peut être directe par les protéines G
Applications pharmacologiques elles-mêmes (il s'agit dans ce cas de canaux calciques vol-
Les récepteurs couplés aux protéines Gq sont divers (récep- tage-dépendants) ou indirecte impliquant un second mes-
teurs muscariniques M1, noradrénergiques α1, sérotoniner- sager (AMPc) ou une protéine kinase.
giques 5-HT2, histaminergiques H1, récepteur à l'angiotensine
AT1) et de nombreuses molécules ciblent ces récepteurs. Applications pharmacologiques
La stimulation des récepteurs α1 induira une contraction Les récepteurs muscariniques (M2), dopaminergiques (D2),
des cellules musculaires lisses via une augmentation de la morphiniques (μ) et au GABA de type B sont des récep-
concentration de calcium intracellulaire. Ainsi, les agonistes teurs dits métabotropes, dont l'effecteur est un canal
des récepteurs α1 sont indiqués dans l'hypotension ortho- ionique perméable aux ions potassium. La stimulation de
statique sévère (ex. : midodrine), tandis que les antago- ces récepteurs induit un efflux de potassium de la cellule à
nistes sont utilisés dans la prise en charge de l'hypertrophie l'origine d'une hyperpolarisation membranaire.
bénigne de la prostate (ex. : tamsulosine) ou de l'hyperten- Certains agonistes des récepteurs D2 (ex. : L-Dopa, ropini-
sion artérielle (ex. : prazosine). role) sont utilisés dans la prise en charge de la maladie de
Les récepteurs à l'histamine H1 sont impliqués, au niveau Parkinson. Ces molécules stimulent les récepteurs centraux
périphérique, dans les phénomènes allergiques et en parti- au niveau de la voie nigrostriée induisant une hyperpolari-
culier, induisent une vasodilatation dépendante de l'endo- sation permettant d'améliorer les troubles de la motricité
thélium et une contraction des cellules musculaires lisses automatique. S'agissant des antagonistes, plusieurs molé-
bronchiques. Aussi, les antagonistes des récepteurs à l'hista- cules sont actuellement utilisées dans la prise en charge des
mine H1 (cétirizine) seront indiqués dans le traitement des nausées et des vomissements (ex. : dompéridone bloquant,
symptômes nasaux et oculaires de la rhinite allergique. aux doses thérapeutiques, les récepteurs dopaminergiques
Le système rénine angiotensine aldostérone est la cible de périphériques) ou de certaines psychoses (ex. : rispéri-
nombreuses molécules à visée antihypertensive. La stimu- done exerçant des effets antagonistes sur les récepteurs D2
lation des récepteurs à l'angiotensine de type 1 (AT1) induit centraux).
CO CO CO CO
O O O O
C C C O C C C OH
H2 H H2 PLC H2 H H2
-O P O
diacylglycérol
2 O 6 OH (DAG)
HO 1
3 4
5
HO OPO3= OPO3=
OPO3= OH
phosphatidylinositol 4,5 diphosphate HO 2 1 6
(Ptd Ins 4,5 P2 ou PIP2) 4
3 5
HO OPO3= OPO3=
inositol 1,4,5-triphosphate
(lns (1,4,5)-P3 ou IP3)
Figure 10.27
La fonction métabolique de la phospholipase C (PLC)
105
NH2
Les récepteurs μ situés sur les neurones afférents secon- O
NH N
N
N
Guanylate-cyclase
daires (en post-synaptique) provoquent une hyperpolari- O O O
HO P O P O P O
O
N N
NH2
O
O
N N
+ Pyrophosphate
O- O- O-
sation membranaire par ouverture des canaux potassiques OH OH O P OH OH
responsables d'un potentiel post-synaptique inhibiteur. GTP

O
GMPc
Cette cascade de signalisation explique le mécanisme d'ac-
tion des agonistes pharmacologiques (ex. : morphine, fen- O Phosphodiestérase
tanyl) indiqués dans le traitement des douleurs rebelles aux N NH
NO2PO
autres antalgiques. O
N N NH2
OH OH
GMP
Figure 10.28
La fonction métabolique de la guanylate cyclase
Cibles moléculaires cytosoliques
Lumière du
vaisseau sanguin Cellule endothéliale Cellule musculaire lisse
Récepteur enzyme cytosolique :

la guanylate cyclase
NO synthase
inactive Relaxation
Les récepteurs enzymes sont des cibles moléculaires exer- Ca2+
çant à la fois la fonction de récepteur (interagissant avec le CaM Ca2+ - CaM

GTP GMPc + PPI
ligand) et d'effecteur enzymatique en catalysant la trans- arginine

NO synthase Guanilyl-cyclase
active (basale)
formation d'un substrat donné en un produit. S'agissant de
Citrulline + NO
la guanylate cyclase, cette enzyme catalyse la formation de
Guanilyl-cyclase soluble
GMP cyclique à partir du GTP. Une phosphodiestérase va (basale)
Guanilyl-cyclase
hydrolyser la liaison ester entre le carbone 3' du ribose et le Guanilyl-cyclase soluble GTP
(basale)
(activée)
phosphate, produisant du GMP (figure 10.28). GMPc + PPI
Localisée, entre autres, au niveau des cellules musculaires
lisses vasculaires, la guanylate cyclase cytosolique est un Figure 10.29
récepteur-enzyme du monoxyde d'azote (gaz diffusible Le rôle du NO dans la relaxation musculaire lisse
produit au niveau de l'endothélium). L'activation de la
guanylate cyclase par le monoxyde d'azote va induire une
devront impérativement présenter une certaine lipophi-
augmentation du taux de GMP cyclique intracellulaire. Ce
lie pour diffuser à travers les membranes cellulaires (ex. :
dernier médiateur active tout d'abord des protéines kinases
hormones stéroïdiennes, certains acides gras, vitamines A
dépendantes du GMP cyclique (PKG) qui phosphorylent
et D…). Différentes classifications des récepteurs nucléaires
de nombreuses protéines-cible (phosphatase des chaînes
sont actuellement proposées : une classification fonction-
légères de myosine par exemple, à l'origine d'une relaxation
nelle (Chawla et al., 2001) qui permet de définir trois classes
musculaire lisse) (figure 10.29). En parallèle, le GMP cyclique
de récepteurs nucléaires : les récepteurs endocriniens à
participera à l'activation de canaux ioniques ou d'enzymes
forte affinité pour le ligand, les récepteurs nucléaires orphe-
(phosphodiestérases, par exemple).
lins «adoptés» possédant des ligands de faible affinité et les
récepteurs nucléaires orphelins pour lesquels aucun ligand
Récepteurs facteurs naturel n'a encore été identifié (tableau 10.3).
Une seconde classification (Laudet 1997 ; Giguere 1999 ;
de transcription Aranda et Pascual 2001), basée sur l'analyse de la séquence
Les récepteurs nucléaires forment une superfamille de protéique des différents récepteurs, a permis de distinguer
facteurs de facteurs de transcription. Ils régulant diverses six classes de récepteurs nucléaires, dont les trois premières
fonctions biologiques telles que la croissance, le dévelop- regroupent des récepteurs d'intérêt en pharmacologie :
pement, le métabolisme en exerçant un contrôle direct sur • la classe I regroupe, entre autre, les récepteurs aux hor-
l'expression de gènes-cible en réponse à différents signaux. mones thyroïdiennes, aux acides rétinoïques (RARs), à la
Ces récepteurs peuvent être localisés, à l'état inactif en vitamine D (VDRs), aux prostaglandines et aux acides gras
l'absence de ligand, dans le cytosol ou dans le noyau. Ainsi, polyinsaturés peroxisomes proliferator activated-receptor
les médiateurs naturels ou exogènes ciblant ces récepteurs (PPAR) ;
106
Tableau 10.3. Classification fonctionnelle Domaine de liaison

CTE au ligand
des récepteurs nucléaires humains.
Récepteurs Récepteurs Récepteurs N AF1 DBD LBD AF2 C
endocriniens orphelins orphelins
Domaine de liaison à l’ADN
«adoptés»
Figure 10.30
Ligand Hormones Lipides Inconnus
Structure générale des récepteurs nucléaires
stéroïdiennes alimentaires
Haute affinité Faible affinité
FR α, β RXR α, β, γ SF-1
PR PPAR α, β, γ LRH-1 Structure générale des récepteurs
AR FXR DAX-1
Les récepteurs facteur de transcription disposent d'une
GR PXR/SXR SHP
MR CAR TLX
structure caractéristique composée de quatre domaines
PNR fonctionnels (figure 10.30) plus ou moins conservés suivant
RAR α, β, γ
NGFI-B α, β, γ le type de récepteurs :
TR α, β
VDR ROR α, β, γ • domaine A/B : situé à l'extrémité N-terminale, le
ERR α, β, γ domaine A/B est le plus variable dans la famille des
RVR α, β, γ récepteurs nucléaires. Ce domaine porte une fonction
GCNF activatrice AF1 (Activating function 1) qui fixe différents
TR 2, 4 coactivateurs ;
HNF-4
COUP-TF α, β, γ
• domaine C : il s'agit du domaine de liaison à l'ADN
(DNA binding domain), qui permet aux récepteurs fac-
AR : Androgen Receptor ; CAR : Constitutive Androstane Receptor ; teur de transcription de reconnaître leurs séquences
COUP-TF : Chicken Ovalbumin Upstream Promoter-Transcription cibles sur l'ADN. Ce domaine, dont la séquence pro-
Factor ; DAX-1 : Dosage- sensitive sex reversal-Adrenal hypoplasia téique est riche en acides aminés basiques, est caractérisé
congenita critical region on the X chromosome, gene 1 ; par la présence de deux doigts de zinc et est composé
ER : Estrogen Receptor ; ERR : Estrogen-Related Receptor ; FXR :
de deux hélices alpha (Aranda et Pascual 2001 ; Schwabe
Farnesoid X Receptor ; GCNF : Germ Cell Nuclear Factor ;
GR : Glucocorticoid Receptor ; HNF-4 : Hepatocyte Nuclear Factor 4 ; et al. 1990) ;
LRH-1 : Liver Receptor Homolog-1 ; LXR : Liver X Receptor ; • domaine D : il constitue un domaine charnière entre les
MR : Mineralocorticoid Receptor ; NGFI-B : Nerve Growth domaines de liaison à l'ADN et de liaison du ligand. Le rôle
Factor IB-like receptor ; PNR : Photoreceptor-specific Nuclear principal du domaine charnière est le contact de corépres-
Receptor ; PPAR : Peroxisome Proliferator-Activated Receptor ; seurs en l'absence de ligand, maintenant la transcription
PR : Progesterone Receptor ; PXR/SXR : Pregnane X Receptor/ inactive (Horlein et al. 1995 ; Chen et Evans 1995) ;
Steroid and Xenobiotic Receptor ; RAR : Retinoic Acid Receptor ; • domaine E : il constitue un domaine multifonction-
ROR : RAR-related Orphan Receptor ; RXR : Retinoid X Receptor ; nel bien connu pour participer à la liaison du ligand.
SF-1 : Steroidogenic Factor-1 ; SHP : Small Heterodimer Partner ;
L'organisation tridimensionnelle de ce domaine définit
TLX : Tailless homolog ; TR : Thyroid Hormone Receptor ; TR2,4 :
Testicular orphan Receptor 2,4 ; VDR : Vitamin D Receptor.
une poche hydrophobe dans laquelle le ligand peut se
Adapté d'après Ajay Chawla, William A. Boisvert, Chih-Hao Lee et al. fixer. Ce domaine est également essentiel pour permettre
Molecular Cell, Vol. 7, 161–171, January, 2001, A PPARγ-LXR-ABCA1 la dimérisation du récepteur. Ainsi, à l'état inactivé, la
Pathway in Macrophages Is Involved in Cholesterol Efflux and plupart des récepteurs nucléaires se présentent sous la
Atherogenesis, Molecular Cell 2001 ; 7 : 161–71. forme de monomères incapables d'exercer des fonctions
de régulation de la transcription génique. Cependant, la
• la classe II contient les récepteurs aux acides rétinoïques- fixation d'un ligand spécifique va permettre la dimérisa-
9-cis (RXRs) et d'autres récepteurs ayant un intérêt négli- tion du récepteur, essentielle pour induire des effets bio-
geable en pharmacologie humaine ; logiques. Enfin, ce domaine porte une fonction activatrice
• la classe III regroupe les récepteurs des hormones stréroï- AF2 (activating function 2), qui fixe également différents
diennes incluant les récepteurs aux glucocorticoïdes (GR), coactivateurs ;
aux hormones androgènes (AR), à la progestérone (PR) et • domaine F : il n'est pas toujours présent, selon les récep-
aux hormones œstrogènes (ER). teurs et son rôle est actuellement mal connu.
107
Les récepteurs aux hormones

stéroïdiennes sexuelles
Le récepteur des androgènes
La testostérone et la dihydrotestostérone sont les prin-
cipaux androgènes de l'organisme. Ils font partie de la
famille des hormones stéroïdiennes dont le précurseur
commun est le cholestérol. Les androgènes sont respon-
sables du développement des organes génitaux externes
masculins et de la prostate. À l'adolescence, les andro-
gènes participent au développement des caractères
sexuels secondaires et à l'induction de la fonction repro-
ductrice qu'ils maintiennent à l'âge adulte. En parallèle de
ces fonctions, ils participent à la régulation du métabo-
lisme de différents tissus tels que l'os, les muscles, la peau
et le tissu adipeux.
Le récepteur aux androgènes appartient à la famille
des récepteurs endocriniens (ou classe III suivant la
classification relative à leur structure). Ces récepteurs
ont été décrits comme des facteurs de transcription Figure 10.31
ligand-dépendants qui possèdent tous une structure L'activation du récepteur aux androgènes
commune conservée (Laudet, 1997). En l'absence de AR : récepteur aux androgènes ; hsp90 : protéine de choc thermique 90.
© Nicolas Clère et Université d'Angers
ligand, le récepteur est exclusivement cytoplasmique,
associé à des protéines chaperonnes (HSP-70 ; -90) qui
le maintiennent dans une conformation stable, inac- récepteurs aux androgènes sont utilisés, principalement,
tive et de haute affinité pour le ligand. Le changement afin de bloquer les effets induits par ces hormones dans le
de conformation du récepteur, induit par la liaison du traitement des cancers de la prostate métastatiques. Alors
ligand, provoque sa dissociation de ses protéines chaque les antagonistes de synthèse disposent d'une spécificité
peronnes et l'exposition domaine de liaison à l'ADN. d'action sur les récepteurs aux androgènes, la cyprotérone
Ainsi, sous cette forme, le récepteur est alors transloqué est douée de propriétés progestatives et antiœstrogènes
activement dans le noyau où, sous forme d'homodimère justifiant de son absence de sélectivité pour les récepteurs
et en collaboration avec différents cofacteurs transcrip- aux androgènes.
tionnels, il contrôle la transcription de gènes possédant
des éléments de réponse aux androgènes (ARE) dans Les récepteurs des œstrogènes
leurs régions régulatrices (McNeal et al., 1995 ; Prescott
Les œstrogènes sont des hormones sexuelles stéroïdes
et Coetzee, 2006) (figure 10.31).
dérivées du cholestérol dont les principaux représentants
Applications pharmacologiques sont l'œstradiol (E2, forme majoritaire secrétée par l'ovaire
Les agonistes pharmacologiques des récepteurs aux andro- chez la femelle non gestante), l'estriol (E3, produit pendant
gènes peuvent être «naturels» ou de synthèse. Ainsi, la la ménopause) et l'estrone (E1, produit pendant la méno-
testostérone, agoniste naturel doué de propriétés anabo- pause). Les œstrogènes sont présents aussi bien chez la
lisantes et virilisantes, est indiquée dans le traitement de femme que chez l'homme, bien qu'ils soient produits en
l'hypogonadisme masculin. La noréthandrolone, agoniste plus grande quantité chez la femme en période d'activité
de synthèse, est indiquée dans le traitement des apla- génitale. Ils agissent sur le développement des caractères
sies médullaires. En dépit de cette indication, l'avantage sexuels secondaires et le contrôle du cycle menstruel.
des androgènes de synthèse s'explique par la dissocia- Toutefois, en dépit de ces effets, les œstrogènes agissent
tion des effets anabolisants et virilisants des androgènes également sur de nombreux tissus (os, foie, peau, vais-
physiologiques. seaux…) et dans la régulation de divers métabolismes.
Les antagonistes, naturels (exemple : cyprotérone) ou de Les effets des œstrogènes dépendent de l'activation
synthèse (ex. : flutamide, nilutamide, bicalutamide), des de récepteurs nucléaires codés par deux gènes distincts :
108
ERα et ERβ. Ainsi, la majorité des effets physiologiques des Applications pharmacologiques
œstrogènes sont médiés par ERα et non par ERβ, dont le Les agonistes des récepteurs aux œstrogènes peuvent être
rôle reste encore mal connu. «naturels» ou de synthèse. Les molécules «naturelles»
Après leur diffusion à travers la membrane plasmique, les (17β-œstradiol, estriol) sont indiquées, seules ou en asso-
œstrogènes peuvent activer la transcription des gènes cibles ciation avec des progestatifs, dans le déficit en œstrogènes
par diverses voies de signalisation : génomiques, majoritaires observé au cours de la ménopause (= traitement hormonal
ou extragénomiques (Nilsson, Makela et al., 2001). substitutif de la ménopause). Les molécules de synthèse
En absence de ligand, le récepteur se présente sous forme (éthinylestradiol) sont indiquées, en association le plus sou-
monomérique, complexé avec des protéines chaperonnes vent avec des progestatifs, dans la contraception hormo-
HSP-70 et -90, et localisé dans le noyau ou le cytoplasme. La nale par voie orale.
liaison du ligand entraîne un changement conformation- Les modulateurs sélectifs du récepteur aux œstrogènes
nel du récepteur, qui se dissocie des HSP, se dimérise avec (selective estrogen receptor modulator, SERM) sont une
un autre récepteur puis est transloqué vers le noyau (Reid, famille de ligands synthétiques, analogues structuraux de
Denger et al. 2002). Le dimère peut alors se fixer à des élé- l'estradiol et présentant des propriétés agonistes dans cer-
ments de réponse aux œstrogènes (ERE) situés en amont tains tissus ou antagonistes dans d'autres (Degrelle, 2004).
des gènes cibles puis active leur transcription (McKenna Ainsi, le tamoxifène, indiqué dans le traitement adjuvant
and O'Malley 2002). En fonction du type cellulaire et des du cancer du sein ou dans les formes évoluées avec pro-
promoteurs mis en jeu, le récepteur exerce alors une acti- gression locale et/ou métastatique, possède des activités
vité stimulatrice ou inhibitrice vis-à-vis de l'expression des antagonistes sur la glande mammaire et agonistes sur l'os,
gènes cibles (Tora, White et al. 1989) (figure 10.32). l'utérus et le système cardiovasculaire. Les effets agonistes
du tamoxifène sur l'utérus, favorisant le cancer de l'endo-
mètre, la survenue de bouffées de chaleur et le risque
thromboembolique expliquent que cette molécule soit
de moins en moins prescrite. Le raloxifène est un ago-
niste des récepteurs aux œstrogènes sur le tissu osseux
en augmentant la densité et en diminuant la résorption
osseuse. Sans effet sur l'endomètre, il a été développé dans
le but de traiter et prévenir l'ostéoporose chez les femmes
ménopausées.
Les récepteurs aux hormones

stéroïdiennes non sexuelles
Le récepteur aux minéralocorticoïdes
Les minéralocorticoïdes participent au maintien de l'équi-
libre hydrique et électrolytique. Ils agissent en particulier
sur la concentration des ions sodium et potassium. Le cor-
tex surrénalien secrète l'aldostérone, puissante hormone à
activité minéralocorticoïde qui exerce son action via des
récepteurs nucléaires spécifiques : les récepteurs des miné-
ralocorticoïdes exprimés au niveau du tubule contourné
distal du rein. L'aldostérone régule directement l'expression
des gènes codant pour les protéines (pompe Na/K ATPase
par exemple), qui contrôlent la réabsorption de sodium.
Cette dernière s'accompagne d'une réabsorption d'ions
chlorure, bicarbonate et d'eau. En parallèle, l'aldostérone
Figure 10.32 favorise la sécrétion de potassium et augmente son excré-
L'activation du récepteur aux œstrogènes tion dans les urines. Ainsi, on considère que l'aldostérone
ER : récepteur aux oestrogènes ; hsp90 : protéine présente des propriétés antidiurétiques, antinatriurétiques
de choc thermique 90.
© Nicolas Clère et Université d'Angers et kalliurétiques.
109
Le récepteur aux minéralocorticoïdes, facteur de trans- un précurseur inactif du cortisol. L'activité biologique de
cription hormonodépendant, appartient à la superfamille la cortisone représente environ 5 % de l'activité glucocor-
des récepteurs nucléaires et à la sous-famille des récepteurs ticoïde totale dans l'organisme, le cortisol représentant les
stéroïdiens. Au niveau de la cellule du tube contourné 95 % restants.
distal, le récepteur aux minéralocorticoïdes, en l'absence Le cortisol est libéré dans la circulation sanguine sous
d'hormone, est intracytoplasmique, lié à des protéines cha- forme épisodique, en réponse à des stress physiques et
peronnes (HSP-70 ; -90). Ces protéines sont libérées lors métaboliques. Cette libération est dominée par un cycle
de la liaison du récepteur à l'aldostérone. Le récepteur est nycthéméral, la concentration de cortisol est maximale le
alors transloqué dans le noyau, où il se fixe aux éléments de matin entre 6 et 8 heures.
réponse spécifiques de l'ADN, recrute des coactivateurs et Les glucocorticoïdes sont des anti-inflammatoires dont
induit la transcription de gènes cibles (figure 10.33). les effets sont caractérisés par une répression de l'expres-
sion de cytokines pro-inflammatoires (IL-1 ; IL-6 ; TNF-α) et
une induction de l'expression de gènes anti-inflammatoires.
La spironolactone est le chef de file des molécules dites
De plus, les glucocorticoïdes sont capables de moduler le
«antialdostérone épargneur potassique». Il s'agit d'un
métabolisme hydrosodé en favorisant la réabsorption d'eau
analogue structural de l'aldostérone qui exerce un antago-
et de sodium, expliquant les propriétés minéralocorticoïdes
nisme compétitif au niveau des récepteurs aux minéralo-
des glucocorticoïdes. En parallèle, d'autres propriétés des
corticoïdes des cellules du tube contourné distal. Utilisée
glucocorticoïdes s'observent au niveau de différents tissus
comme diurétique, la spironolactone présente des effets
justifiant les effets pléïotropes de ces molécules :
diurétiques, natriurétiques et antikalliurétiques.
• Foie : les glucocorticoïdes induisent l'activation d'une série
Le récepteur aux glucocorticoïdes d'enzymes (glucose-6-phosphatase, tyrosine-aminotransfé-
rase, glycogène synthétase…) impliquées dans la néogluco-
Les principaux glucocorticoïdes endogènes sont la cor-
et la néoglycogenèse. Ainsi, sous l'effet des glucocorticoïdes,
tisone et le cortisol chez l'homme. La cortisone, produite
une synthèse hépatique accrue de glucose est stimulée à
au niveau de la zone fasciculée des corticosurrénales est
partir des acides aminés et du glycérol. Il en résulte une aug-
mentation de la glycémie avec un risque de dérèglement de
l'équilibre glycémique chez les patients diabétiques.
• Tissu adipeux : les glucocorticoïdes favorisent la redistri-
bution des masses grasses (au niveau du visage, de la face
postérieure du cou et des régions sus-claviculaires), et une
augmentation de la sensibilité du tissu adipeux aux agents
lipolytiques. L'augmentation de masse grasse peut s'expli-
quer par une sensibilité accrue des adipocytes à la réponse
insulinique consécutive à l'hyperglycémie induite par les
corticoïdes. Leur lipogenèse est alors potentialisée condui-
sant à l'hypertrophie de ces zones tissulaires.
• Muscle strié squelettique : les glucocorticoïdes aug-
mentent le flux d'acides aminés vers la circulation sanguine,
à destination du foie, conduisant à une réduction de la
masse musculaire voire à une amyotrophie.
• Tissu osseux : les glucocorticoïdes induisent un catabo-
lisme global du tissu osseux favorisant le risque ostéopo-
rotique chez l'adulte et un arrêt réversible de la croissance
chez l'enfant.
• Système immunitaire : les glucocorticoïdes sont des
immunosuppresseurs dont les effets sont étroitement
Figure 10.33 associés avec les actions anti-inflammatoires. Cet effet
L'activation des récepteurs aux minéralocorticoïdes immunosuppresseur passe par l'inhibition de la production
MR : récepteur aux minéralocorticoïdes ; hsp90 : protéine de choc
thermique 90. de cytokine pro-inflammatoire et se répercute sur l'immu-
© Nicolas Clère et Université d'Angers nité à médiation cellulaire et humorale.
110
Les glucocorticoïdes, du fait de leur solubilité, traversent indications sont multiples et en particulier, l'insuffisance
facilement les membranes cellulaires plasmiques. Ils agissent surrénalienne, les réactions inflammatoires et allergiques
sur leurs tissus cibles par l'intermédiaire du récepteur aux sévères. Dans ces derniers cas, les glucocorticoïdes sont
glucocorticoïdes (GR : glucocorticoids receptors) qui appar- prescrits sur des périodes assez longues (supérieures à
tiennent à la superfamille des récepteurs facteurs de trans- 15 jours) imposant des précautions d'emploi et un arrêt
cription. Deux isoformes de ce récepteur ont, à ce jour, progressif afin d'éviter un syndrome de sevrage, aux consé-
été identifiées : l'isoforme α (GRα) et l'isoforme β (GRβ). quences parfois très graves.
L'isoforme α est active, tandis que la forme β est inactive Les glucocorticoïdes de synthèse (dexaméthasone,
puisqu'incapable de se lier aux corticoïdes (Roumestan et al., prednisolone, budésonide…) sont des molécules dont
2004). En l'absence de ligand, le GRα se trouve dans le cyto- les effets minéralocorticoïdes sont minimisés. Ils pré-
plasme en association avec des protéines chaperonnes et sentent donc une meilleure sélectivité pour les récep-
notamment la protéine HSP-90. Après avoir traversé la mem- teurs aux glucocorticoïdes et sont indiqués dans la prise
brane plasmique par diffusion passive, les glucorticoïdes en charge de pathologies multiples telles que l'asthme,
vont se lier sur leur récepteur, induisant une modification les réactions allergiques ou inflammatoires sévères. Ils
de la conformation de ce dernier. Sous cette forme activée, peuvent être également prescrits sur de longue période
le complexe ligand/récepteur est transloqué dans le noyau imposant les mêmes précautions d'emploi et les mêmes
pour interagir avec la molécule d'ADN au niveau d'éléments règles d'arrêt de traitement que celles utilisées pour les
de réponse aux glucocorticoïdes (GRE). La liaison ligand/ glucocorticoïdes naturels.
récepteur/ADN module l'activité des facteurs de transcrip-
tion à l'origine d'une modification de la transcription en Les récepteurs nucléaires facteurs
ARNm puis de la traduction en protéines (figure 10.34). de transcription hétérodimériques
Applications pharmacologiques Les récepteurs PPAR : peroxisome
Les glucocorticoïdes «naturels» (cortisol ou hydrocorti- proliferator-activated receptor
sone, cortisone) sont des molécules caractérisées par des
Les PPAR ont été découverts en 1990 et constituent
propriétés glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes. Leurs
une famille de récepteurs nucléaires. Ils ont été nom-
més ainsi en raison de la prolifération des peroxy-
somes qu'ils induisent dans le foie des rongeurs suite à
leur activation. Les PPAR, comme les autres récepteurs
nucléaires, possèdent une structure moléculaire compo-
sée de domaines fonctionnels. Trois isotypes majeurs de
PPAR, codés par des gènes différents, ont été identifiés :
PPARα ou NR1C1 (nuclear receptor subfamily 1, groupe
c, membre 1), PPARβ/δ ou NR1C2 et PPARγ ou NR1C3.
Ces trois isotypes possèdent une structure similaire.
Chez l'homme, l'expression de PPARα a été retrouvée
dans le foie (Palmer et al., 1998), mais également dans
le cœur, les reins, le muscle strié squelettique et le gros
intestin (Auboeuf et al., 1997 ; Mukherjee et al., 1997).
D'une manière générale, l'expression tissulaire et histo-
logique des PPARα semble cohérente avec son activité
physiologique majeure dans l'activation de l'oxydation
mitochondriale et peroxysomale des acides gras. Ainsi,
les principaux organes qui catalysent des acides gras
(cœur, muscle squelettique, foie, muqueuse intestinale,
reins) expriment des niveaux élevés de PPARα.
Figure 10.34 L'expression des PPARγ est élevée dans le tissu adi-
L'activation des récepteurs aux glucocorticoïdes peux et à de faibles niveaux dans le muscle, le foie, le
GR : récepteur aux glucocorticoïdes ; hsp90 : protéine de choc
thermique 90. cœur, les reins et le gros intestin. Il a également été
© Nicolas Clère et Université d'Angers mis en évidence l'expression de cette isoforme dans
111
certaines cellules du tissu hématopoïétique telles que Applications pharmacologiques

les monocytes et les macrophages. Les PPARδ semblent Les fibrates (clofibrate, fénofibrate, bezafibrate…), uti-
exprimés de façon ubiquitaire avec une expression lisés dans le traitement des hypertriglycéridémies, sont
importante dans le placenta, le gros intestin et le des ligands des PPARα. Le clofibrate est le chef de file de
muscle squelettique. cette classe et a été identifié avant que les PPAR ne soient
Les PPAR peuvent être activés par une large variété découverts. Les fibrates modulent la transcription de
endogène de ligands dont les acides gras saturés et gènes codant pour des protéines impliquées dans le méta-
insaturés. L'affinité de chacun des récepteurs pour bolisme des lipides. Ainsi, les fibrates sont des agonistes
ces ligands est variable suivant l'isoforme de PPAR des récepteurs PPARα qui stimulent l'expression des gènes
considérée. des apolipoprotéines A1 et A2 qui constituants principaux
Contrairement aux récepteurs des hormones stéroïdes, des lipoprotéines HDL, dont la synthèse est favorisée.
les PPAR forment un hétérodimère avec le récepteur Les thiazolidinediones (TZD) sont les activateurs synthé-
des rétinoïdes RXR qui existe sous trois isotypes ; RXRα, tiques des PPARγ les plus connus, qui ont la propriété d'amé-
RXRβ et RXRγ, chacun d'eux étant activés par l'agoniste liorer la sensibilité à l'insuline et de diminuer la glycémie chez
endogène acide 9-cis rétinoïque. L'hétérodimère PPPAR/ les patients diabétiques de type 2. Les TZD diminuent l'insu-
RXR est dit permissif, c'est-à-dire qu'il peut être activé linorésistance au niveau du foie, du muscle squelettique et
par le ligand de PPAR ou celui de RXR. Il se fixe ensuite du tissu adipeux ; c'est à ce dernier niveau qu'elles jouent leur
sur des éléments de réponse PPRE (peroxisome prolife- rôle principal en stimulant la différenciation adipocytaire.
rator responsive element) pour moduler la transcription Elles diminuent la libération des acides gras libres et leur taux
génique et donc, la traduction de certaines protéines circulant, diminuant ainsi l'insulinorésistance musculaire. Ces
(figure 10.35). médicaments ne sont plus commercialisés en France en rai-
son d'un rapport bénéfice/risque défavorable.
Les enzymes
Une enzyme est une protéique qui agit comme un cata-
lyseur biochimique c'est-à-dire qu'elle accélère la vitesse
d'une réaction. Ces intermédiaires métaboliques sont
spécifiques de leurs substrats et cette spécificité est
déterminée par la structure et la forme unique de chaque
enzyme.
Les enzymes disposent d'un site actif formé de deux sites
spécifiques :
• le site de fixation du substrat ;
• le site catalytique qui va agir sur le substrat et lui
faire subir la réaction chimique pour le transformer en
produit.
Les enzymes sont retrouvées dans les cellules euca-
ryotes, procaryotes et dans les virus et sont impliquées
dans différents processus cellulaires propres à chaque
type cellulaire.
Les enzymes constituent des cibles privilégiées de nom-
breux médicaments qui inhibent (très souvent) ou activent
(parfois) l'activité de ces enzymes et à ce titre, on distingue
(de manière non exhaustive) :
Figure 10.35
• les enzymes impliquées dans les voies métaboliques :
L'activation des récepteurs PPAR HMG-CoA réductase cible des statines (hypocholes-
RXR : retinoid x receptor ; PPAR : peroxisome proliferator-activated terolémiant), la xanthine oxydase cible de l'allopurinol
receptor. (anti-goutteux) ;
© Nicolas Clère et Université d'Angers
112
• les enzymes impliquées dans le métabolisme des neuro- • les enzymes des organismes pathogènes ;
médiateurs : acétylcholinestérase inhibée par le donépézil • les virus : neuraminidases dont l'activité est inhibée par
(maladie d'Alzheimer), les cyclo-oxygénases inhibées par l'oseltamivir (grippe) ou les inhibiteurs de protéases ou de
l'aspirine ou les anti-inflammatoires non stéroïdiens (antal- transcriptase inverse dans le traitement du virus de l'immu-
gique, anti-inflammatoire, antipyrétique) ; nodéficience humaine (VIH) ;
• les enzymes impliquées dans les voies de signalisation • les bactéries : bêtalactamases inhibée par le sulbactam
intracellulaire : phosphodiestérases ciblées par la théophyl- (antibiotique).
line ou le sildénafil (vasodilatateurs) ;
ENTRAÎNEMENT 10 QCM
QCM 1 D La stimulation des protéines Gq entraîne la libération intra-
Parmi les affirmations suivantes concernant les récepteurs cellulaire de diacylglycérol et d'inositol-triphosphate.
membranaires, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? E Les protéines G sont monomériques.
A Les récepteurs heptahélicoïdaux entraînent la réponse la QCM 5
plus rapide. Les récepteurs nucléaires :
B Les récepteurs à activité guanylyl-cyclase permettent une A Sont activés par des médiateurs hydrophiles.
réponse en quelques secondes. B Sont activés par des médiateurs lipophiles.
C Les récepteurs ionotropes comprennent un canal ionique C Régulent la traduction des ARN messagers en protéines.
capable de transporter des ions dans le sens du gradient de D Sont activés directement par l'adrénaline.
concentration. E Régulent la transcription de l'ADN de gènes cibles en ARN.
D Les récepteurs à activité tyrosine kinase sont responsables QCM 6
d'une réponse plus rapide que les récepteurs métabotropes. Parmi les propositions suivantes concernant le récepteur à
E Les ligands des récepteurs membranaires se fixent au l'insuline, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ?
niveau des sites catalytiques des récepteurs-enzymes. A Il s'agit d'un récepteur canal.
QCM 2 B C'est une enzyme soluble.
Parmi les affirmations suivantes concernant les récepteurs cou- C Sa voie de signalisation fait appel à une protéine G.
plés aux protéines G, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? D Il s'agit d'une protéine dotée d'une activité tyrosine kinase.
A La protéine G associée au récepteur est pentamérique. QCM 7
B Le récepteur est constitué de 5 domaines transmembranaires. Lors de l'ouverture de canaux sodiques de la membrane cel-
C Différents récepteurs sont couplés au même type de protéine G. lulaire, il se produit :
D La protéine G interagit avec des effecteurs qui lui sont A Une entrée de sodium dans la cellule.
spécifiques. B Une sortie de sodium de la cellule.
E Le mécanisme d'action de ces récepteurs est médié par la C Une dépolarisation.
production de seconds messagers spécifiques. D Une hyperpolarisation.
QCM 3 E Une augmentation de la concentration intracellulaire en
En thérapeutique, on peut utiliser un inhibiteur enzymatique : sodium.
A Pour augmenter la formation d'un métabolite toxique.
QCM 8
B Pour réduire la dégradation d'un substrat actif faisant défaut.
Les récepteurs couplés aux protéines G :
C Pour cibler des enzymes de parasites.
A Sont intracellulaires.
D Pour cibler des enzymes humaines.
B Possèdent cinq hélices transmembranaires.
QCM 4 C Peuvent augmenter le taux d'AMP cyclique.
Parmi les affirmations suivantes concernant les protéines G, D Peuvent diminuer le taux d'AMP cyclique.
laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ?
QCM 9
A Le second messager des protéines GK est la vitamine K.
Il existe en thérapeutique humaine des inhibiteurs :
B L'effecteur des protéines GS est l'AMP cyclique.
A Des enzymes des parasites.
C L'effecteur des protéines GI est l'adénylate cyclase.
113
B Des enzymes des bactéries. QCM 11

C Des enzymes humaines. Les récepteurs métabotropes :
D Des enzymes des virus. A Sont constitués de sept domaines transmembranaires.
QCM 10 B Sont couplés à des protéines G trimériques.
Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) est C Sont membranaires.
(sont) exacte(s) ? D Sont la cible de nombreux médicaments.
A La vitesse de transport via une pompe est supérieure à QCM 12
celle via un canal. Un récepteur facteur de transcription peut être :
B Le sens de transport d'un canal est toujours unidirectionnel. A Intracellulaire.
C Les canaux transportent des ions plus rapidement que les B Cytoplasmique.
transporteurs. C Membranaire.
D Les échangeurs ioniques fonctionnent avec l'énergie appor- D Nucléaire.
tée par l'hydrolyse de l'ATP.
114
QCM 13 QCM 18
Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) : Parmi les affirmations suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont)
A Se fixent de manière réversible sur leur cible. exacte(s) ?
B Réduisent l'acidité gastrique. A Les canaux calciques CaV1.2 sont retrouvés au niveau des
C Bloquent la pompe H+/K + ATPase. muscles lisses vasculaires.
D Sont utilisés en cas d'ulcère gastrique. B Le vérapamil est un inhibiteur calcique à tropisme
vasculaire.
QCM 14 C Le diltiazem est un inhibiteur calcique à tropisme cardiaque.
Parmi les transporteurs suivants, lequel (lesquels) est (sont) D La nifédipine est un inhibiteur calcique à tropisme
ciblé(s) par l'hydrochlorothiazide ? vasculaire.
A NCX. E Les dihydropyridines sont indiquées dans les troubles du
B NKCC1. rythme cardiaque.
C NKCC2.
D NCC. QCM 19
E NHE. Parmi les canaux suivants, lequel (lesquels) est (sont) des
canaux potassiques ?
QCM 15 A Canaux hERG.
Parmi les affirmations suivantes concernant les récepteurs au B KATP.
GABA-A, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? C RyR.
A Ce sont des récepteurs métabotropes couplés à une pro- D KAch.
téine GK. E IP3R.
B Leur stimulation est associée à une hyperpolarisation
membranaire neuronale. QCM 20
C Le bromazépam est une molécule qui potentialise l'effet de Quelle(s) est (sont) le (les) cible(s) de la digoxine ?
ce récepteur. A Ca ATPase.
D Leur activation par certains barbituriques entraîne une B Na +K + ATPase.
diminution de la durée d'ouverture du canal chlore associé à C NCX.
ce récepteur. D SERCA.
E Ces récepteurs présentent un site de fixation commun aux E RyR.
différents agonistes ou antagonistes. QCM 21
QCM 16 Parmi les affirmations suivantes concernant la structure des
Parmi les affirmations suivantes concernant les récepteurs récepteurs facteurs de transcription, laquelle (lesquelles) est
β-adrénergiques, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? (sont) exacte(s) ?
A Les récepteurs β1 et β2 sont localisés au niveau vasculaire et A Le domaine C correspond à la zone du récepteur à l'ADN.
cardiaque, respectivement. B Le domaine E est la zone de liaison des ligands.
B Ce sont des récepteurs couplés à une protéine GS. C Le domaine E permet la dimérisation des récepteurs.
C Le second messager de ces récepteurs est l'adénylyl-cyclase. D Tous les récepteurs intracellulaires possèdent un domaine D.
D La stimulation des récepteurs β2 est associée à une dilata- E La région F est absente dans les récepteurs aux hormones
tion vasculaire dépendante de l'activation de protéine kinase stéroïdiennes.
A. QCM 22
E Le propranolol est un antagoniste non sélectif des récep- Parmi les canaux suivants, lequel (lesquels) est (sont) bloqué(s)
teurs β1 et β2 adrénergiques. par les anesthésiques locaux ?
A NaV 1.2.
QCM 17
B NaV 1.7.
Parmi les affirmations suivantes concernant les récepteurs
C NaV 1.9.
dopaminergiques D2, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ?
D IP3R.
A Ce sont des récepteurs couplés à une protéine GK dont
E SERCA.
l'effecteur est un canal potassique.
B Leur stimulation est associée à une dépolarisation indui- QCM 23
sant une diminution de la transmission de l'influx nerveux. Parmi les affirmations suivantes concernant la guanylyl-
C La dompéridone est un antagoniste de ces récepteurs. cyclase, laquelle est exacte ?
D Ce sont des récepteurs exclusivement centraux. A Il s'agit d'une enzyme exclusivement cytosolique.
E Ils constituent une cible dans la prise en charge de la mala- B Elle n'exerce aucune action au niveau des cellules muscu-
die de Parkinson. laires lisses vasculaires.
C Son activation est associée à une augmentation de pro- A Il s'agit d'un récepteur ionotrope couplé à un canal sodique.
duction de GMPc B La cétirizine est un agoniste de ces récepteurs.
D Au niveau de la cellule musculaire lisse, son activation C La stimulation de ces récepteurs est associée à une activa-
induit une vasoconstriction. tion de la phospholipase C avec augmentation de la produc-
E Au niveau de la cellule endothéliale, son activité est inhibée tion d'inositol tri-phosphate (IP3).
par le monoxyde d'azote. D La stimulation de ces récepteurs est associée à une activa-
tion de l'adénylyl-cyclase avec augmentation de la production
QCM 24
d'AMP cyclique (AMPc).
Parmi les affirmations suivantes concernant les récepteurs à
E Le losartan est un agoniste de ces récepteurs.
l'angiotensine AT1, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ?
ENTRAÎNEMENT 10
QCM 13 C Le diltiazem est un inhibiteur calcique à tropisme cardiaque.
B Réduisent l'acidité gastrique. D La nifédipine est un inhibiteur calcique à tropisme vascu-
C Bloquent la pompe H+/K+ATPase. laire.
D Sont utilisés en cas d'ulcère gastrique.
QCM 19
QCM 14 A Canaux hERG.
D NCC. B KATP.
D KAch.
QCM 15
B Leur stimulation est associée à une hyperpolarisation QCM 20
membranaire neuronale. B Na +K + ATPase.
C Le bromazépam est une molécule qui potentialise l'effet de
QCM 21
ce récepteur.
A Le domaine C correspond à la zone du récepteur à l'ADN.
QCM 16 B Le domaine E est la zone de liaison des ligands.
B Ce sont des récepteurs couplés à une protéine GS. C Le domaine E permet la dimérisation des récepteurs.
D La stimulation des récepteurs β2 est associée à une dilata- D Tous les récepteurs intracellulaires possèdent un domaine D.
tion vasculaire dépendante de l'activation de protéine E La région F est absente dans les récepteurs aux hormones
kinase A. stéroïdiennes.
E Le propranolol est un antagoniste non sélectif des récep-
teurs β1 et β2 adrénergiques. QCM 22
B NaV 1.7.
QCM 17
A Ce sont des récepteurs couplés à une protéine GK dont QCM 23
l'effecteur est un canal potassique. C Son activation est associée à une augmentation de pro-
C La dompéridone est un antagoniste de ces récepteurs. duction de GMPc
E Ils constituent une cible dans la prise en charge de la mala-
QCM 24
die de Parkinson.
C La stimulation de ces récepteurs est associée à une activa-
QCM 18 tion de la phospholipase C avec augmentation de la produc-
A Les canaux calciques CaV1.2 sont retrouvés au niveau des tion d'inositol tri-phosphate (IP3).
muscles lisses vasculaires.
Chapitre 11
Classification des médicaments
en fonction de leurs
mécanismes d'action
PLAN DU CHAPITRE
Caractéristiques des neurotransmetteurs 116
Transmission cholinergique 117
Transmissions monoaminergiques 119
Transmissions acidoaminergiques 128
Transmissions peptidergiques 131

Prérequis et objectifs interagir avec ses récepteurs post-synaptiques spécifiques,

générant une propagation de l'influx nerveux ou des effets
Prérequis spécifiques de la cellule cible et du récepteur stimulé.
■
Physiologie du système nerveux central.
■
Système nerveux autonome.
■
Voies dopaminergiques, sérotoninergiques, his- Synthèse
taminergiques, GABAergiques, glutamatergiques, Par définition, la synthèse des neuromédiateurs est locali-
opioïdes… (périphériques et centrales). sée au sein d'un neurone à partir de précurseurs sanguins
■
Structures et mécanismes de signalisation des acides aminés qui pénètrent dans le neurone équipé des
récepteurs membranaires. enzymes de synthèse spécifiques.
■
Mécanismes de transmission des informations
biologiques.
Objectifs Stockage
■
Connaître les principales voies de synthèse et de
Les molécules de neurotransmetteurs migrent alors
dégradation des neurotransmetteurs.
le long du neurone pour être stockées dans des vési-
■
Connaître la nomenclature, les localisations et
cules qui assurent sa protection vis-à-vis d'enzymes de
les effets des principaux récepteurs.
dégradation.
■
Comprendre les mécanismes d'action des prin-
cipaux médicaments ciblant la neurotransmission.
Libération
Suite à une stimulation permettant une augmentation de
la concentration intracellulaire en calcium et avec déploie-
L'organisme fonctionne grâce à différents systèmes molé- ment d'énergie, les molécules de neuromédiateurs sont
culaires impliquant de près ou de loin le système ner- libérées dans l'espace synaptique à partir soit d'exocytose
veux. Ainsi l'ensemble des fonctions vitales, métaboliques, des vésicules de stockage, soit de sa forme libre nouvelle-
psychiques… sont contrôlées par des neuromédiateurs ment synthétisée au niveau cytosolique.
(amines, acides aminés) et des neuromodulateurs (pep-
tides). Il n'est donc pas surprenant qu'un grand nombre
de médicaments aient pour cible divers acteurs impliqués Fixation
dans la neurotransmission ou la neuromodulation.
Le neuromédiateur libre dans la fente synaptique peut ainsi
se fixer sur ses récepteurs transmembranaires spécifiques
présents au niveau post- ou présynaptique (autorécepteurs
Caractéristiques si fixation sur neurone qui a libéré le neuromédiateur ou
hétérorécepteurs si fixation sur un récepteur présynaptique
des neurotransmetteurs d'un autre neurone ; chacun des deux pouvant soit stimuler
Un neuromédiateur ou neurotransmetteur est une soit inhiber la libération de médiateurs), formant un com-
molécule biologique sécrétée par des neurones capables plexe ligand-récepteur et y exerçant des effets agonistes.
d'agir pendant un temps court à faible concentration sur Deux mécanismes de signalisation sont retrouvés : iono-
des cellules très proches du neurone d'origine. La neurotrope (récepteurs canaux) ou métabotropes (récepteurs
transmission a lieu au niveau de synapses composées d'une couplés aux protéines G).
extrémité axonale présynaptique, d'une fente synaptique et
de la membrane de l'élément post-synaptique (autre neu- Inactivation
rone ou cellule cible). L'influx nerveux transmis par dépo-
larisation présynaptique conduit à l'ouverture de canaux Le neuromédiateur est inactivé par deux moyens :
calciques entraînant une entrée de calcium au niveau intra- • dégradation enzymatique par des enzymes spécifiques ;
cellulaire, et permettant ainsi la libération du neuromédia- • recapture présynaptique dans des vésicules de stockage
teur dans la fente. Le neuromédiateur ainsi libéré va pouvoir par l'intermédiaire de transporteurs peu spécifiques.
116
11. Classification des médicaments en fonction de leurs mécanismes d'action
Transmission cholinergique Stockage

L'acétylcholine synthétisée est stockée pour moitié dans
L'acétylcholine (figure 11.1) est le neuromédiateur du sys- des vésicules (grâce à un transporteur vésiculaire VACh),
tème nerveux autonome parasympathique. On la retrouve alors que l'autre moitié reste dans le cytoplasme.
également au niveau des ganglions sympathiques et para-
sympathiques. Enfin l'acétylcholine est présente au niveau de
Libération
la jonction neuromusculaire du système nerveux somatique.
Les vésicules d'acétylcholine sont libérées par exocytose
Métabolisme sous la dépendance du calcium et d'hétérorécepteurs
présynaptiques (diminution par les récepteurs alpha-
Synthèse adrénergiques, augmentation par les récepteurs à l'hista-
mine, la sérotonine…).
L'acétylcholine est synthétisée à partir d'un acide aminé
précurseur, la choline, amenée du sang au neurone par un
Fixation
transporteur de choline (Ch T), puis qui est acétylée par la
choline acétyl transférase (CAT) à l'aide d'acétylcoenzyme L'acétylcholine se fixe sur ses récepteurs cholinergiques spé-
A (figure 11.2). cifiques : muscariniques et nicotiniques, générant de nom-
breux effets physiologiques.
O H3C
CH3 Inactivation
N+
H3C O L'acétylcholine présente une action fugace, étant dégra-
CH3 dée très rapidement en choline et acétylcoenzyme A
Figure 11.1 dans la fente synaptique par une acétylcholine estérase
L'acétylcholine (AChE). L'acétylcholine n'est pas recaptée au niveau
présynaptique.
Localisation
Au niveau du SNC somatique, des neurones cholinergiques
sont présents au niveau du cortex (régulation de la motri-
cité) et du mésencéphale où elle régule les fonctions de
mémorisation et d'apprentissage. Certaines lésions choli-
nergiques seraient en partie responsables de symptômes
rencontrés dans la maladie d'Alzheimer.
Au niveau du SNA, l'acétylcholine est retrouvée au
niveau des neurones préganglionnaires sympathiques
et parasympathiques, des neurones post-ganglionnaires
parasympathiques, des neurones moteurs commandant
les muscles squelettiques (jonction neuromusculaire ou
plaque motrice), des neurones du nerf splanchnique qui
innerve la médullosurrénale et dans les organes possé-
dant une rythmicité propre (cœur, intestin, cils vibratils…)
(figure 11.3).
Figure 11.2
La transmission cholinergique
Ch T : transporteur de choline ; VACh : transporteur vésiculaire
d'ACh ; CAT : choline acétyl transférase ; AChE : acétylcholine Récepteurs et effets physiologiques
estérase ; H : histamine ; 5HT : sérotonine.
© Sébastien Faure et Université d'Angers Deux types de récepteurs cholinergiques sont rencontrés :
117
ACh Muscles Système somatique

(nic) squelettiques efférent
SYSTEME NERVEUX CENTRAL

ACh
NA Vaisseaux sanguins,
(nic) etc.
ACh ACh Système

Glandes sudoripares
(nic) (mus) sympathique
ACh
Médullosurrénale
(nic)
ACh ACh Glandes salivaires, Système

(nic) (mus) etc. parasympathique
Figure 11.3
Le système nerveux périphérique (somatique et autonome)
Ach : acétylcholine ; NA : noradrénaline ; nic : récepteurs nicotiniques ; mus : récepteurs muscariniques.
Source : Rang HP, Dale MM, Ritter JM et al. Pharmacology (7th édition). Churchill Livingstone : Elsevier, 2011.
Récepteurs cholinergiques jonction neuromusculaire (N2, contraction musculaire) et

muscariniques (métabotropes) la médullosurrénale (sécrétion d'adrénaline).
Ils sont stimulés par de faibles concentrations d'acétylcho-

line avec une forte affinité et par la muscarine : Exemples de médicaments
• M1, M4 et M5 étant couplés à une protéine Gq (phospho-
lipase C) ; Un certain nombre de médicaments commercialisés inter-
• M2 et M3 couplés à une protéine Gi (adénylate cyclase). fèrent avec la transmission cholinergique (tableau 11.1). On
La stimulation des récepteurs muscariniques centraux, peut ainsi distinguer :
peu nombreux, est responsable du tremblement du par- • les cholinomimétiques, molécules qui stimulent le
kinsonien. Ces récepteurs sont retrouvés principalement système cholinergique (sympatho- ou parasympathomi-
au niveau des cellules cibles face aux neurones post- métiques), directs (au niveau des récepteurs) ou indirects
ganglionnaires parasympathiques : (par action sur la synthèse, la libération ou l'inactivation de
– cœur : bradycardie ; l'acétylcholine) ;
– vaisseaux : vasodilatation (baisse de pression arté- • les cholinolytiques qui inhibent la transmission choli-
rielle) ; nergique (sympatho- ou parasympatholytiques), directs
– glandes exocrines : augmentation des sécrétions (au niveau des récepteurs) ou indirects (synthèse, libéra-
(lacrymales, salivaires, digestives) ; tion, inactivation).
– muscles lisses : bronchoconstriction, augmentation du Un grand nombre d'autres médicaments, dont ce n'est
tonus et du péristaltisme intestinal, contraction du muscle pas la fonction première de cibler le système cholinergique,
vésical ; auront pourtant des propriétés parasympatholytiques ou
– oeil : myosis et baisse de la pression intraoculaire. anticholinergiques (atropiniques), en particulier sur l'œil
(troubles de l'accommodation, sécheresse oculaire), le cœur
Récepteurs cholinernergiques nicotiniques (tachycardie), les muqueuses (sécheresse buccale), l'appa-
reil digestif (constipation), la vessie (rétention urinaire par
(canaux) augmentation du volume de la prostate)… C'est pourquoi
Ils sont stimulés par de fortes concentrations d'acétylcho- ces médicaments (atropiniques mais aussi des antidépres-
line avec une faible affinité et par la nicotine. seurs, des neuroleptiques, des antihistaminiques…) seront
N1 et N2 sont retrouvés au niveau au niveau central, dans contre-indiqués en cas de glaucome aigu angle fermé ou de
les ganglions parasympathiques et sympathiques (N1), la prostatisme.
118
Tableau 11.1. Classification des médicaments interagissant sur la synapse cholinergique

Étapes Cible Action Exemples de molécules Indications
Synthèse Ch T Inhibition Hémicholinium (1) -
Stockage VACh Inhibition Vésamicol (2) -
Libération Exocytose Inhibition Toxine botulinique A (3) Strabisme, correction temporaire
des rides
Fixation Récepteurs Agoniste non sélectif (4) Acétylcholine, carbachol, Chirurgie oculaire (myosis),
(effets directs) muscariniques pilocarpine glaucome, sécheresse oculaire
Récepteurs Antagoniste non Atropine, tiémonium Spasmolytique neurotrope
muscariniques sélectif (5) scopolamine
Ipratropium, tiotropium Mal des transports
Asthme, BPCO (bronchodilatation)
Trihexyphénidyle, bipéridène Maladie de Parkinson
(tremblements)
Tropicamide, cyclopentolate Fond d'œil (mydriase)
Récepteurs nicotiniques Agoniste (6) Nicotine, varénicline (partiel) Sevrage tabagique
neuronaux
Récepteurs nicotiniques Antagoniste (7) Hexaméthonium Hypertension (non utilisé)
neuronaux
Récepteurs nicotiniques Agoniste (6) Curares dépolarisants Adjuvants d'anesthésie générale
musculaires (suxaméthonium) (myorelaxation)
Récepteurs nicotiniques Antagoniste (7) Curares non dépolarisants Adjuvants d'anesthésie générale
musculaires (pancuronium) (myorelaxation)
Inactivation AchE Inhibition (8) Rivastagmine, donépézil Maladie d'Alzheimer
(réversible)
Malathion (irréversible) Antiparasitaire
Stimulation/Inhibition
Les chiffres entre parenthèses correspondent à ceux présents sur la figure 11.2.
Transmissions monoaminergiques HO
Tyrosine
HO
OH
Adrénaline
COOH
CH3
Classification NH2 N
H
OH
Tétrahydrobioptérine + O2
Tyrosine -3-
Les monoamines endogènes comprennent les catéchola- Hydroxylase
Dihydrobioptérine + H2O
SAH
Phényléthanolamine -
N- méthyltransférase
mines (dopamine, noradrénaline, adrénaline) et les indola- SAM
mines (sérotonine, histamine). OH OH

DOPA
HO HO Noradrénaline
COOH
Catécholamines NH2 H2O NH2
O2 OH
Métabolisme des catécholamines DOPA

CO2
Dopamine β-hyroxylase
décarboxylase
Synthèse OH
HO Dopamine
La dopamine ne traversant pas la barrière hématoencé-
NH2
phalique, elle est synthétisée à partir d'un acide aminé pré-
curseur, la tyrosine, qui pénètre dans les neurones via son Figure 11.4
transporteur (figure 11.4). Cette dernière est hydroxylée Biosynthèse des catécholamines
en DihydrOxyPhénylAlanine (DOPA), elle-même décar-
boxylée en dopamine par une DOPA décarboxylase.
119
Stockage • Les voies mésolimbique et mésocorticale : les corps

La dopamine est stockée par transport actif (transpor- cellulaires de la voie mésolimbique constituent l'aire A10
teurs vésiculaires des monoamines VMAT-1 et 2) dans mésencéphalique (aire ventrale et dorsale de la formation
des vésicules (figure 11.5). Une partie reste libre dans le réticulaire) et se projettent au niveau système limbique, inté-
cytoplasme. La dopamine est le précurseur de la nora- grant les émotions et le stress. Naissant aussi dans la substance
drénaline (sous l'action de la dopamine β-hydroxylase ou réticulée mésencéphalique, la voie mésocorticale innerve le
DBH), qui peut être méthylée en adrénaline (phénylétha- système limbique mais aussi le cortex préfrontal, impliqué
nolamine-N-méthyltransférase). La noradrénaline peut dans les fonctions mentales (motivation, plaisir, récompense)
également rester stockée dans les vésicules ou se retrou- et les comportements liés à l'émotivité. Ces voies peuvent
ver à l'état libre dans le cytoplasme (figure 11.6). La forme être perturbées chez les patients schizophrènes.
libre exerce un rétrocontrôle négatif sur l'activité de la • La voie tubéro-infundibulaire : les corps cellulaires
tyrosine-3-hydroxylase. prennent naissance au niveau de l'aire A12 hypothalamique
pour se terminer dans l'hypophyse pour y stimuler le fac-
Libération teur d'inhibition de la prolactine.
À la suite d'une stimulation nerveuse, et en présence de cal- La dopamine est peu exprimée au niveau périphérique ; elle
cium, la dopamine, comme la noradrénaline sont libérées constitue plutôt un élément dans la voie de synthèse de la
dans la fente synaptique par exocytose. noradrénaline, médiateur du système nerveux sympathique.
Au niveau central, la noradrénaline est représentée dans
Fixation plusieurs voies :
La dopamine peut se fixer sur des récepteurs post-
• une voie descendante bulbospinale se terminant
à l'origine du neurone préganglionnaire présynaptique,
synaptiques (D1 à D5). Il existe également des auto-
contrôlant le tonus sympathique périphérique ;
récepteurs présynaptiques qui possèdent un rôle de
rétrocontrôle négatif sur la synthèse et la libération de
• des faisceaux bulbobulbaires également dotés d'un
rôle de contrôle ;
dopamine.
La noradrénaline se fixe également sur des récepteurs • deux voies ascendantes, dorsale et ventrale, la première
post-synaptiques (α1, α2, β1, β2, β3) ou présynaptiques naissant dans le locus coeruleus et se distribuant dans le cor-
(α2 exerçant un rétrocontrôle négatif sur la libération de tex cérébral et cérébelleux, la substance réticulée (impliquée
noradrénaline et β un rétrocontrôle positif). dans les cycles veille/sommeil), l'hypothalamus et le cerveau
limbique (émotions) ; et la deuxième partant du bulbe pour
Inactivation se projeter au niveau du mésencéphale et de l'hypothalamus.
Environ 80 % de la dopamine comme de la noradrénaline Récepteurs et effets physiologiques

libérées dans la fente subissent un système de recapture
(via les transporteurs DAT et NEP, respectivement). Le res- Récepteurs dopaminergiques métabotropes
tant est dégradé alternativement par deux enzymes : la • Le groupe des récepteurs D 1
(D1 et D5, préférentielle-
monoamine oxydase (plutôt de type B, MAO-B pour la ment post-synaptiques) : couplés à une protéine Gs (stimu-
dopamine et de type A, MAO-A pour la noradrénaline) au lation de l'adénylate cyclase). Les D1 sont abondants dans le
niveau mitochondrial ou la catéchol-O-méthyltransférase striatum, le noyau accumbens, les tubercules olfactifs et le
(COMT) post-synaptique. cortex au niveau central (stimulation de la propagation de
l'influx nerveux) et au niveau des reins, du tractus digestif et
Localisation des artères en périphérie (vasodilatation).
Il existe différentes voies centrales dopaminergiques : • Le groupe des récepteurs D2 (D2, D3 et D4, pré- ou post-
• La voie nigrostriée : débutant au niveau des noyaux qui synaptiques) : couplés à une protéine Gi (inhibition de
constituent l'aire A9 dans le locus niger (substance noire) se l'adénylate cyclase), responsables des effets biologiques des
projetant dans le néostriatum (noyau caudé et putamen), quatre principales voies dopaminergiques. En particulier,
elle joue un rôle majeur dans le contrôle de la motricité les D2 centraux sont abondants dans le striatum, le noyau
automatique. La dégénérescence de cette voie est respon- accumbens, les tubercules olfactifs et le cortex cérébral où
sable de la maladie de Parkinson (syndrome extrapyramidal ils réduisent les potentiels d'action. Au niveau présynap-
avec akinésie et hypertonie). tique, ils réduisent l'exocytose de dopamine.
120
Récepteurs noradrénergiques métabotropes

• Le groupe des récepteurs alpha (α , α ) : couplé à une
1 2
protéine Gq et à une protéine Gi.
• Le groupe des récepteurs bêta (β1, β2, β3) : couplés à une
protéine Gs.
Les effets des récepteurs α et β sont souvent opposés.
Ainsi par exemple, la stimulation des récepteurs β2 entraîne
une vasodilatation alors que la stimulation des récepteurs α1
génère une vasoconstriction. Il est en de même au niveau de
la motricité utérine ou intestinale. Par ailleurs, les récepteurs
β2 au niveau pulmonaire déclenchent une bronchodilatation
et les β1 cardiaques permettent d'engendrer des effets ino-
trope, chronotrope, bathmotrope et dromotrope positifs.
Exemples de médicaments
Un grand nombre de classes médicamenteuses inter-
Figure 11.5
viennent au niveau de la transmission dopaminergique, en
La transmission dopaminergique
particulier centrale (tableau 11.2). Les récepteurs les plus TyT : transporteur de la tyrosine ; TH : tyrosine-3-hydroxylase ;
ciblés sont les récepteurs D2, soit parce que leur stimula- DOPA : dihydroxyphénylalanine ; DCC : DOPA décarboxylase ;
tion améliore les symptômes handicapants de la maladie VMAT : transporteur vésiculaires des monoamines ; DAT :
transporteur de la dopamine ; MAO-B : monoamine oxydase de
de Parkinson, soit parce que leur blocage avec des neuro- type B ; COMT : catéchol-O-méthyltransférase.
leptiques ou antipsychotiques permet de contrôler les états © Sébastien Faure et Université d'Angers
Tableau 11.2. Classification des médicaments interagissant sur la synapse dopaminergique

Synthèse Précurseur Apport L-DOPA (1) Maladie de Parkinson
DOPA-décarboxylase Inhibition périphérique Carbidopa, bensérazide (2) Maladie de Parkinson
Stockage VMAT2 Inhibition irréversible Réserpine Antihypertenseur (non utilisé)
Tébrabénazine (3) Chorée de Huntington
Libération exocytose Stimulation Amphétamines, amantadine Maladie de Parkinson
(4)
exocytose Inhibition gamma-hydroxybutyrate Narcolepsie
(GHB) (5)
Fixation Récepteurs D2 centraux Agoniste Bromocriptine (6) Maladie de Parkinson
(effets directs) (+ inhibition de la lactation)
Récepteurs D2 Antagoniste Métopimazine, Antiémétique
périphériques (area dompéridone (7) et prokinétique
postrema)
Récepteurs D2 centraux Antagoniste Halopéridol (7) Neuroleptique
Inactivation MAO-B Inhibition Sélégiline (8) Maladie de Parkinson
COMT Inhibition Entacapone (9) Maladie de Parkinson
DAT Inversion Méthylphénydate (10) Troubles de l'attention avec
hyperactivité chez l'enfant
121
d'excitation extrêmes (accès maniaques, psychoses, schizo- substances qui miment les effets du système nerveux sym-
phrénie). Cependant, ces médicaments peuvent engendrer pathique (effets périphériques α et β), alors que les sympa-
des déséquilibres dans la transmission dopaminergique et tholytiques (directs ou indirects) s'opposent aux effets du
engendrer des effets secondaires de type psychotique avec sympathique.
les antiparkinsoniens, ou extrapyramidaux (pseudoparkin-
soniens) avec les antipsychotiques.
De la même manière, différentes étapes de la transmis-
Indolamines
sion noradrénergique sont mises à profit pour différents Les indolamines comprennent la sérotonine ou 5-hydro-
traitements (tableau 11.3). Ainsi, des sympathomimétiques xytryptamine et l'histamine (figure 11.7).
directs (action sur les récepteurs) ou indirects sont des
Tableau 11.3. Classification des médicaments interagissant sur la synapse noradrénergique

Synthèse Tyrosine-3-hydroxylase Inhibition α–méthyltyrosine (1) -
Stockage VMAT2 Inhibition irréversible Réserpine (2) Antihypertenseur
(non utilisé)
Fixation (effets Récepteur α1 Agoniste Naphazoline, oxymétazoline Décongestionnant nasal
directs) Phényléphrine (3) Irritations oculaires, mydriase
Récepteur α1 Antagoniste Prazosine (4) Antihypertenseur
Alfuzocine, doxazocine Hypertrophie bénigne
de la prostate
Récepteur α2 Agoniste Clonidine, α-méthyldopa Antihypertenseur
Brimonidine (5) Glaucome (réduction
production d'humeur
aqueuse)
Récepteur α2 Antagoniste Yohimbine Hypotension orthostatique,
dysfonction érectile
Récepteurs β1 Agoniste Dobutamine (6) Bradycardie
Récepteurs β1 Antagoniste Aténolol (bêtabloquants Antihypertenseur,
cardiosélectifs) (7) antiangoreux, antiarythmique,
postinfarctus
Récepteurs β2 Agoniste Salbutamol, salmétérol (8) Asthme, BPCO
Récepteurs β2 Antagoniste Propranolol (bêtabloquants Antihypertenseur, traitement
non cardiosélectifs) chronique de la migraine,
tremblements, glaucome
Inactivation MAO-A Inhibition Moclobémide (9) Antidépresseur
NET Inhibition non sélective Imipramine (10) Antidépresseurs tricycliques
Milnacipram, viloxazine Antidépresseurs inhibiteurs
de la recapture de la
sérotonine et de la
noradrénaline (IRSN)
Bupropion Sevrage tabagique
Inversion Pseudoéphédrine Décongestionnant nasal
122
Sérotonine
La sérotonine constitue un neurotransmetteur majeur, présent
dans de nombreux systèmes, en particulier au niveau central.
Métabolisme
Synthèse
La sérotonine ne passant pas la BHE, elle est synthétisée à partir
d'un acide aminé précurseur, le tryptophane, qui pénètre par
un transporteur actif non spécifique dans le neurone séroto-
ninergique. Une première enzyme, la tryptophane hydroxy-
lase génère un composé intermédiaire, le 5-hydroxytrypto-
phane qui sera décarboxylé par la 5-hydroxytryptophane
décarboxylase (L-amino acid décarboxylase, AADC) pour
donner la 5-hydroxytriptamine (sérotonine) (figure 11.8).
Figure 11.6
La transmission noradrénergique
TyT : transporteur de la tyrosine ; TH : tyrosine-3-hydroxylase ; DCC :
DOPA décarboxylase ; DBH : dopamine-β-hydroxylase ; VMAT : H COOH
transporteur vésiculaires des monoamines ; NET : transporteur de
NH2
la noradrénaline ; MAO-B : monoamine oxydase de type B ; COMT :
L tryptophane
catéchol-O-méthyltransférase. N
H H
© Sébastien Faure et Université d'Angers H
tryptophane hydroxylase
HO H COOH
NH2
L5-hydroxytryptophane
H H
N
H
5-hydroxytryptophane-décarboxylase
HO H H
NH2
HO H H L5-hydroxytrypatamine
N (sérotonine)
H
MAO
HO H
O
NH2
H
H
N L5-hydroxy-indole acétaldéhyde
H
NH2
a HN aldéhyde déshydrogénase aldéhyde réductase
HN HO H HO H H
O
OH
H OH H H
N N
b NH2 H H
acide 5-hydroxy-indole acétique 5-hydroxy-tryptophol

Figure 11.7
Les indolamines Figure 11.8
a. Sérotonine ; b. histamine. Le métabolisme de la sérotonine
123
Stockage Les récepteurs 5HT2, couplés à une protéine G q, essen-

La sérotonine est stockée dans des granules par un méca- tiellement présents au niveau post-synaptique, disposent
nisme énergétique, sous la dépendance du calcium (trans- d'un rôle fonctionnel (vasoconstriction, bronchocons-
porteur VMAT) (figure 11.9). triction, agrégation plaquettaire, formation d'œdèmes).
Au niveau central, ils sont impliqués dans la dépression.
Libération Les récepteurs 5HT3 majoritairement post-synaptiques,
La libération de sérotonine s'effectue par exocytose cal- couplés à un canal cationique, mettent en jeu des effets
cium-dépendante, essentiellement à partir du neurotrans- excitateurs périphériques. Ils sont en particulier trouvés au
metteur nouvellement synthétisé dans le cytoplasme. niveau de la zone gâchette dans l'area postrema du plan-
cher du 4e ventricule où ils pourront engendrer des vomis-
Fixation
sements consécutifs à un traitement anticancéreux. En effet
La sérotonine se fixe à ses différents types de récepteurs
cette zone gâchette, encore appelée CTZ (chemoreceptor
post-synaptiques et présynaptiques (5HT1).
trigger zone), n'est pas protégée par la BHE, à la différence
Inactivation du centre du vomissement, et sera donc sensible aux subs-
La majorité (80 %) de la sérotonine libérée est recaptée tances chimiques en trop fortes concentrations dans le
par transport actif protéique spécifique (SERT), alors que plasma.
le reste subit une dégradation enzymatique par le MAO-A Les récepteurs 5HT4 sont retrouvés principalement au
ou une diffusion. niveau du tube digestif. Ils sont comme les 5HT6 et 5HT7
couplés à une protéine Gs.
Localisation
En périphérie, la sérotonine est surtout exprimée au niveau Exemples de médicaments
des cellules entérochromafines de l'intestin, où elle est libé-
rée dans des capillaires, ce qui lui permet d'être recaptée par Un nombre croissant de molécules médicamenteuses
les plaquettes sanguines (libération lors des phénomènes cible des récepteurs sérotoninergiques (tableau 11.4). En
d'agrégation plaquettaire et inflammatoires). revanche, pour un certain nombre de ces médicaments,
Au niveau central, les noyaux sont majoritairement leur action n'est pas forcément spécifique sur le système
rassemblés dans la substance réticulée médiane (centres
de l'éveil et du sommeil) et y constituent les noyaux
du Raphé. Deux types de voies sérotoninergiques s'en
échappent :
• une voie descendante bulbospinale, antinociceptive ;
• deux voies ascendantes, une dorsale vers le diencéphale
(thalamus et striatum) attitrée aux états sensoriels (com-
portements sexuels et alimentaires comme la satiété ou
la soif) et une ventrale dirigée vers le thalamus mais aussi
le système limbique des émotions (anxiété, états affectifs
et dépressifs) et le cortex cérébral régulant les comporte-
ments moteurs et les pensées.
Récepteurs et effets physiologiques

Sept groupes de récepteurs sérotoninergiques sont décrits.
Les récepteurs 5HT1 couplés à une protéine Gi présen-
tant une forte affinité pour la sérotonine constituent un
sous-groupe de récepteurs hétérogènes avec une réparti-
tion périphérique et centrale, pré- et post-synaptique. Ces Figure 11.9
récepteurs sont impliqués dans les effets comportemen- La transmission sérotoninergique
taux de la sérotonine. Au niveau des vaisseaux crâniens, TH : tryptophane hydroxylase ; AADC : L-amino acid décarboxylase ;
des récepteurs 5HT1-like (atypiques) provoquent une VMAT : transporteur vésiculaires des monoamines ; SERT :
transporteur membranaire sélectif de la sérotonine.
vasoconstriction. © Sébastien Faure et Université d'Angers
124
Tableau 11.4. Classification des médicaments interagissant sur la synapse sérotoninergique

Synthèse Précurseur Apport Tryptophane (lait chaud) (1) Inducteur de sommeil
Stockage VMAT Inhibition irréversible Réserpine (2) Antihypertenseur (non utilisé)
Libération Exocytose Augmentation Amphétamines -
Fixation (effets Récepteurs 5HT1A Agoniste partiel Buspirone (4) Anxiolytique
directs) Récepteurs 5HT1B, D, F Agoniste Sumatriptan, Antimigraineux (crise)
zolmitriptan (4)
Récepteurs 5HT2 Agoniste LSD Stupéfiant
Récepteurs 5HT2 Antagoniste Clozapine, rispéridone (5) Antipsychotiques atypiques
Récepteurs 5HT2 Antagoniste Naftidofuryl (5) Ischémies périphériques ou centrales
(vasodilatateur)
Récepteurs 5HT2B, C et Antagoniste Ergotamine, Antimigraineux (fond)
5HT7 dihydroergotamine (6)
Récepteurs 5HT3 (CTZ et Antagoniste Ondansétron, Antiémétiques (vomissements
centre du vomissement) granisétron (7) chimio-induits)
Récepteurs 5HT4 Agoniste Cisapride (8) Antireflux (retiré)
(estomac)
Inactivation MAO-A Inhibition Moclobémide (9) Antidépresseurs IMAO (effet
antalgique)
SERT Inhibition non Imipramine (10) Antidépresseurs tricycliques
sélective
Inhibition non Milnacipram, Antidépresseurs inhibiteurs de la
sélective viloxazine (10) recapture de la sérotonine et de la
noradrénaline (IRSN)
Inhibition sélective Fluoxétine (10) Antidépresseurs inhibiteurs sélectifs
de recapture de la sérotonine (ISRS)
sérotoninergique. Ainsi les antipsychotiques atypiques tels

À noter
que la clozapine, l'olanzapine ou la rispéridone bloquent
les récepteurs sérotinergiques 5HT2 en plus des récep-
La sérotonine est le précurseur de la mélatonine
teurs dopaminergiques D2. Cela leur permet de générer
au niveau de la glande pinéale (épiphyse), dont
moins d'effets secondaires extrapyramidaux par rapport
la synthèse augmente la nuit, régulant ainsi les
aux neuroleptiques typiques (antagonistes exclusifs D2)
rythmes veille/sommeil. Plusieurs médicaments
et de disposer d'une action thérapeutique plus large en
sont agonistes des récepteurs à la mélatonine
réduisant les symptômes positifs (hallucinations, peurs,
MT1 et MT2 :
pensées bizarres…), mais aussi les symptômes négatifs ■
la mélatonine elle-même, indiquée dans les
(retrait social, perte de volonté, d'énergie, pauvreté d'élo-
troubles liés au décalage horaire ;
cution, apathie). ■
l'agomélatine, qui est un antidépresseur, possé-
De même, si des antidépresseurs tels que la fluoxétine
dant également un effet antagoniste 5HT2C.
bloquent spécifiquement le transporteur membranaire de
125
la sérotonine (SERT), pour d'autres, leur action sur le méta- CH2 – HC — NH2
bolisme de la sérotonine ne constituera qu'une compo- COOH
sante parmi d'autres : HN N
L-histidine
• le moclobémide, IMAO-A, inhibe le catabolisme de la
sérotonine, mais aussi de la noradrénaline ; L-histidine-décarboxylase
• le milnacipram inhibe la recapture de la sérotonine et de CH2 – CH2 — NH2

la noradrénaline ;
• les antidépresseurs tricycliques (imipramine) inhibent, HN N Histamine
eux, la recapture à la fois de la sérotonine, de la noradréna-
line et de la dopamine. N-méthyl-transférase
Un excès de sérotonine au niveau central peut conduire
à un syndrome sérotoninergique par effet iatrogène CH2 – CH2 — NH2
médicamenteux (associations d'agonistes et d'inhibiteurs
de recapture). Ce syndrome se traduit par des formes N N N-méthyl-histamine
H3C
bénignes avec nausées, agitation, agressivité, paresthésie ou
des formes plus graves associant des manifestations psy- MAO-B
chiques, motrices, végétatives potentiellement mortelles CH2 – COOH
(agitation, confusion, tremblements, diarrhées, hyperto-
acide N-méthyl-imidazole-acétique
nie diffuse avec hyperréflexie ostéotendineux, puis rigidité H3C
N N
musculaire avec difficulté respiratoire, rhabdomyolyse,
mydriase, sueurs, hyperthermie, frissons, hypertension arté- Figure 11.10
Le métabolisme de l'histamine
rielle, tachycardie, tachypnée. En cas de survenue, un arrêt
des traitements impliqués est impératif.
sous la dépendance de la concentration en histamine pré-
Histamine sente dans les tissus.
L'histamine est certes un neurotransmetteur du système Stockage
nerveux central, mais elle est plus connue pour son impli- L'histamine formée dans le cytosol est concentrée dans des
cation dans les réactions immuno-allergiques (autacoïde) granules, en particulier au niveau des mastocytes.
au niveau périphérique.
Libération
Localisation Deux mécanismes de libération sont possibles :
L'histamine est présente aux niveaux périphérique et central. • par réaction immunoallergique au cours des phénomènes
En périphérie, l'histamine est trouvée dans le sang (leuco- d'hypersensibilité immédiate (anaphylaxie, réactions de type
cytes, basophiles, mastocytes, plaquettes) où elle est transpor- I). Cette libération est anormale chez les patients atopiques
tée grâce à une fixation protéique importante, et dans de nom- et fait suite à l'introduction d'un allergène provoquant la
breux tissus (estomac au niveau des cellules pariétales et des formation d'anticorps IgE par les plasmocytes. L'exocytose
cellules entérochromafines-like ou ECL, intestin, foie, peau…), d'histamine s'accompagne d'autres médiateurs préformés
dans lesquels elle est souvent couplée à l'ATP ou à l'héparine. tels que la bradykinine ou l'héparine, mais aussi de média-
Au niveau central, on note la présence d'histamine au niveau teurs néoformés comme des leucotriènes ou des prostaglan-
des mastocytes, dans l'hypothalamus. Elle est parfois colocali- dines. Sur le plan clinique, cette exocytose se traduit pas une
sée avec d'autres médiateurs tels que le GABA ou l'adénosine. réaction localisée (asthme allergique, rhinite, conjonctivite,
prurit, urticaire) ou plus généralisée (choc anaphylactique
pouvant aboutir à un collapsus cardiovasculaire et au décès) ;
Métabolisme • par un mécanisme non immunitaire, induit par certains
Synthèse polypeptides comme des toxines de venins.
L'histamine est synthétisée à partir d'un acide aminé pré-
curseur, l'histidine, par une histidine décarboxylase (HDC), Fixation
étape limitante de cette synthèse (figure 11.10). La forma- L'histamine libérée se fixe sur ses récepteurs spécifiques,
tion d'histamine est soumise à un rétrocontrôle négatif tous métabotropes : H1 à H4 (figure 11.11).
126
Inactivation des fonctions végétatives et comportementales (le récep-

Dans le SNC, l'histamine est méthylée par une histamine- teur H1 stimule la vigilance).
N-méthyltransférase en méthylhistamine à son tour
métabolisée par la MAO-B en acide méthyl-imidazole- Exemples de médicaments
acétique. La classe de médicaments la plus utilisée réside dans les
En dehors du SNC, une histaminase dégrade l'histamine antihistaminiques H1, efficaces dans la prise en charge des
en acide imidazolacétique. phénomènes allergiques (tableau 11.5). Ce sont des antago-
Récepteurs et effets physiologiques
Les récepteurs H1, couplés à des protéines Gq, sont impli-
qués dans les phénomènes d'anaphylaxie. Ils génèrent une
contraction des fibres musculaires lisses (bronchiques par
exemple), mais une vasorelaxation NO-dépendante, ainsi
qu'une augmentation de la perméabilité des veinules post-
capillaires, responsables d'œdèmes.
Les récepteurs H2, associés à des protéines Gs, entraînent
des effets inotropes et chronotropes positifs au niveau car-
diaque. À l'inverse des précédents, les récepteurs H2 inhibent
la libération d'histamine au niveau des mastocytes. Enfin, les
récepteurs H2 contrôlent la sécrétion acide gastrique en acti-
vant une protéine kinase A régulant l'activité de la pompe
à protons H+-K+-ATPase au niveau des cellules pariétales.
Les récepteurs H3 et H4, moins largement distribués, sont
couplés à des protéines Gi. le récepteur H3 est présent au
niveau présynaptique (cellules ECL), où il réduit la libération Figure 11.11
de neuromédiateurs ou de sécrétions. La transmission histaminergique
Au niveau central, l'histamine est impliquée dans le phé- HDC : histidine décarboxylase ; HMT : histamine-
N-méthyltransférase.
nomène d'analgésie, l'hypertension artérielle, le contrôle © Sébastien Faure et Université d'Angers
Tableau 11.5. Classification des médicaments interagissant sur la synapse histaminergique

Synthèse Histidine Inhibition cortisone, tritoqualine (1) Affections allergiques
décarboxylase et prurigineuses
Libération Dégranulation inhibition théophylline, cromoglycate (2) Asthme
mastocytaire
Fixation (effets Récepteurs H1 Agoniste partiel Bétahistine (3) Vertiges
directs) Récepteurs H1 Antagoniste/agoniste inverse Cétirizine, loratidine (4) Allergie
Kétotifène Asthme léger
Diphénhydramine, Rhinorrhée, mal
chlorphényramine des transports
Dimenhydrate Mal des transports, vertiges
Doxylamine Insomnie transitoire
Récepteurs H2 Antagoniste cimétidine, ranitidine (5) Antiulcéreux
Récepteurs H3 Antagoniste Bétahistine (3) Vertiges
Inactivation Histamine-N- Activation cortisone Affections allergiques
méthyltransférase et prurigineuses
127
nistes des récepteurs H1, en s'opposant à la liaison de l'his- matergiques, le glutamate provient des mêmes sources
tamine sur son récepteur ; mais aussi des agonistes inverses, car lui aussi diffuse mal à travers la BHE.
dans la mesure où ils peuvent inhiber l'activité basale du
récepteur H1 en absence d'histamine. Cependant, ces Stockage
molécules manquent de spécificité, ciblant également les
Le GABA est vésiculé par un transporteur : vesicular inhi-
récepteurs à la sérotonine ou ceux à l'acétylcholine, confé-
bitory amino acid transporter (VIAAT). De même, le gluta-
rant à la première génération d'antihistaminiques des pro-
mate est stocké dans ses neurones à l'intérieur de vésicules,
priétés anticholinergiques et les contre-indiquant ainsi en
par un transporteur spécifique, VGLUT.
cas d'adénome prostatique ou de glaucome par fermeture
de l'angle iridocornéen. Les propriétés anticholinergiques
des antihistaminiques de première génération (diphénhy- Libération
dramine, chlorphényramine) sont utilisées pour d'autres La libération de GABA comme de glutamate est réalisée de
indications comme la rhinorrhée, la prévention du mal des manière dépendante du calcium. Un rétrocontrôle négatif
transports… Par ailleurs, certains antihistaminiques lipo- contrôle cette libération à partir d'autorécepteurs présy-
philes sont capables de traverser la BHE, leur apportant des naptiques (figures 11.13 et 11.14).
propriétés sédatives et une somnolence, effets secondaires
bien connus de certaines molécules, mais mises à profit Fixation
pour le traitement de l'insomnie passagère (doxylamine).
C'est pourquoi il sera déconseillé de conduire un véhicule Le GABA libéré peut se lier sur ses récepteurs spécifiques
en cas de prise de ces médicaments. GABAergiques : GABA-A et C ionotropes et GABA-B
métabotrope.
Le glutamate se fixe sur deux types de récepteurs
glutamatergiques, ionotropes : les récepteurs au N-méthyl-
Transmissions acidoaminergiques D-aspartate (NMDA), à l'amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-
isoxazole propionic acid (AMPA) et les récepteurs du kaï-
Si les acides aminés sont des précurseurs de synthèse de nate (KAR) et métabotropes : mGluR I à III.
neurotransmetteurs majeurs, certains d'entre eux pos-
sèdent une activité propre, notamment au niveau central.
Deux groupes d'acides aminés sont décrits, ceux inhibiteurs alpha-cétoglutarate glutamine
(acide gamma-amino-butyrique ou GABA, glycine, taurine, transaminase

O O glutaminase
bêta-alanine) et ceux excitateurs (aspartate, glutamate). Ces

HO OH
deux systèmes régulent de nombreuses fonctions en parti- NH2
culier au niveau central puisqu'il est admis que le GABA est acide glutamique
le médiateur d'au moins 30 % des neurones centraux, en GAD
particulier d'interneurones, et le glutamate celui d'environ O
50 % des neurones cérébraux. HO
NH2
cycle
En temps normal, ces deux systèmes inhibiteurs et excita- de GABA
KREBS
teurs sont physiologiquement en équilibre. GABA-T
O
O
HO
Métabolisme H
acide semi-aldéhyde succinique (SSA)
Synthèse
O
Le GABA ne traversant pas la BHE, il provient de l'acti- O
HO
vité enzymatique de la glutamate décarboxylase (GAD),
OH
à partir d'un autre acide aminé, le glutamate, lui-même
acide succinique
formé à partir d'α-cétoglutarate par une transaminase
(cycle de Krebs) ou de glutamine sous l'effet d'une Figure 11.12
glutaminase au sein des neurones présynaptiques Le métabolisme du GABA
D'après Landry Y, Gies JP, Pharmacologie : des cibles vers l'indication thérapeutique
GABAergiques (figure 11.12). Dans les neurones gluta- (2e édition), Paris : Dunod, 2009.
128
Inactivation une affinité plus grande, mais une cinétique d'activation

plus lente que le récepteur GABA-A.
N'existant pas d'enzyme de dégradation au niveau de la
L'ouverture du canal chlore génère une entrée intracellu-
fente synaptique, le GABA doit être recapté au niveau
laire de chlorures, entraînant une hyperpolarisation membra-
présynaptique (par le transporteur GAT-1) ou au niveau
naire. Ainsi le GABA exerce des propriétés inhibitrices pré-
des cellules gliales (GAT-2). C'est alors que le GABA peut
synaptiques au niveau spinal et post-synaptiques au niveau
être dégradé et recyclé, en premier lieu par une GABA-
supraspinal.
transaminase (GABA-T), formant du succinate, utilisé
Si le récepteur GABA-A est responsable d'un effet inhibi-
comme substrat au niveau du cycle de Krebs mitochon-
teur précoce, le récepteur GABA-B, couplé à une protéine
drial dans le cadre du métabolisme du glucose, dont il res-
Gi, est associé à une inhibition plus tardive.
sort de l'α-cétoglutarate, précurseur du glutamate et donc
Ces propriétés confèrent au GABA de nombreuses fonc-
du GABA.
tions :
De même, le glutamate est recapté au niveau des neu-
rones et des cellules gliales via un transporteur électrogé-
• contrôle de l'excitabilité cérébrale et des états convulsifs
(insomnie, épilepsie, chorée…) ;
nique de haute affinité à huit segments transmembranaires,
EAAT (excitatory amino-acid transporter).
• régulation des transmissions monoaminergiques (dopa-
mine, noradrénaline, sérotonine) ;
Le glutamate est alors soit dégradé en glutamine, soit en
GABA.
• régulation de l'humeur ;
• contrôle hypothalamique de la thermorégulation, de
l'appétit et de la sécrétion de prolactine ;
Localisation • contrôle du SNA (effets bradycardisant et hypotenseur).
Deux groupes majeurs de récepteurs au glutamate sont
Au niveau central, le GABA est présent au sein de voies décrits : ionotropes et métabotropes.
GABAergiques : Les récepteurs ionotropes sont classés en :
• une voie cérébelleuse (interneurones striataux possédant • récepteurs au N-méthyl-D-aspartate (NMDA), dont la
un rôle dans les transmissions dopaminergiques) ; stimulation requiert la liaison d'un co-agoniste obligatoire,
• une voie striatonigrale (voie de retour) se projetant dans la glycine, parallèlement au glutamate ;
l'aire A9. • récepteurs à l'acide amino-3-hydroxy-5-méthyl-4- isoxazole
Par ailleurs, le GABA est présent au niveau d'interneu- propionique (AMPA) ;
rones corticaux présentant un rôle majeur dans la mesure • récepteurs du kaïnate (KAR).
où ils s'opposent aux phénomènes de type épileptique. Les récepteurs NMDA et AMPA sont généralement colo-
En dehors du système nerveux central, le GABA est loca- calisés aux niveaux post-synaptique et somatodendritique.
lisé au niveau de la médullosurrénale, du tube digestif, des Couplés à un canal cationique (Na+, Ca++), la dépolarisation
îlots de Langherans et des trompes de Fallope. membranaire qu'ils induisent peut être responsable d'exocy-
Le glutamate est quant à lui également présent dans de tose de neuromédiateurs, de potentialisation à long terme
nombreuses voies glutamatergiques centrales. Il est le neu- (hippocampe et système limbique, base du processus de
romédiateur excitateur principal des neurones pyramidaux, mémorisation), voire d'apoptose, ce qui explique la toxicité du
neurones de projection retrouvés dans les connexions cor- glutamate. Les récepteurs KAR sont eux à la fois pré- et post-
ticostriatales et corticothalamiques. On le trouve aussi au synaptiques, ce qui leur permet respectivement de réguler la
niveau de la surface médiale du cortex préfrontal et dans les réponse synaptique d'une part et de moduler la libération de
hippocampes. neuromédiateur et l'excitabilité neuronale d'autre part.
Le glutamate se fixe également sur des récepteurs méta-
Récepteurs et effets physiologiques botropes (mGluR) organisés en trois classes : I (protéine
Gq), II et III (protéine Gi), dans lesquelles se répartissent pas
Trois groupes majeurs de récepteurs sont connus pour le moins de huit sous-types de récepteurs différents (mGluR1
GABA (GABA-A/B/C). à mGluR8).
Les récepteurs GABA-A et C appartiennent à un com- Le glutamate est particulièrement impliqué dans les pro-
plexe moléculaire dont ils ne constituent qu'une sous- cessus d'apprentissage et de mémorisation, dans le déve-
unité, associée avec une protéine régulatrice, la gabamodu- loppement et la plasticité synaptique.
line. Les récepteurs GABA-A et C sont de type ionotrope, En cas de déséquilibre entre les systèmes inhibiteurs au
couplés à un canal chlore. Le récepteur GABA-C possède profit des systèmes excitateurs, une excitotoxicité peut sur-
129
venir. Selon les cas, elle peut être impliquée dans des patho- Ainsi ces molécules activent la stimulation GABAergique
logies comme la maladie de Parkinson ou celle d'Alzheimer, en favorisant la fréquence d'ouverture du canal chlore. Elles
la survenue de crises d'épilepsie, la douleur… présentent des propriétés anxiolytiques, anticonvulsivantes,
myorelaxantes, hypnotiques, anesthésiques, voire amné-
Exemples de médicaments siantes. Chacune des molécules possède un effet domi-
nant, qui, associé à des propriétés pharmacocinétiques
Le GABA étant un acide aminé inhibiteur, la plupart des spécifiques, lui confère une indication précise, même si elles
stratégies thérapeutiques s'y rapportant, auront principale- sont toutes plus ou moins sédatives. Ont été synthétisés
ment pour objectif de renforcer son action (tableau 11.6). des apparentés aux benzodiazépines (zopiclone, zolpidem),
Parmi les médicaments les plus utilisés en France, on présentant le même mécanisme d'action, avec des proprié-
trouve les benzodiazépines (figure 11.15). Ce ne sont pas tés plutôt hypnotiques.
des agonistes du récepteur GABA-A à proprement par- Les barbituriques quant à eux sont capables d'augmen-
ler, mais des modulateurs allostériques (potentialisateurs). ter la durée d'ouverture du canal, potentialisant donc
Tableau 11.6. Classification des médicaments interagissant sur la synapse GABAergique

Fixation (effets directs) Récepteurs GABA Agoniste non sélectif Progabide Antiépileptique
Récepteur GABA Antagoniste Strychnine Poison
Récepteur GABA-A Modulation allostérique Diazépam, Anxiolytique,
alprazolam (1) hypnotique…
Phénobarbital Anticonvulsivant
Récepteur GABA-B Agoniste Baclofène (2) Myorelaxant (sclérose
en plaque)
Inactivation GAT-1, GAT-2 Inhibition Tiagabine (3) Antiépileptique
GABA transaminase Inhibition Valproate de sodium, Antiépileptique
vigabatrine (4)
Figure 11.13
La transmission GABAergique
SA : system A transporter ; SN : system N transporter ; GAD : glutamate décarboxylase ; GAT-1et -2 : GABA transporter 1 et 2 ; VIAAT : Vesicular
inhibitory amino acid transporter.
© Sébastien Faure et Université d'Angers
130
aussi l'effet inhibiteur du GABA. Du fait de leur toxicité, Transmissions peptidergiques

ils sont encore utilisés, rarement de nos jours, pour leurs
propriétés antiépileptiques. Les systèmes peptidergiques constituent des éléments impor-
D'autres molécules sont des potentialisateurs allosté- tants de la neurotransmission qui jouent des rôles multiples.
riques des récepteurs GABA-A, comme l'alcool ou d'an- Présents dans de très nombreux tissus, ce sont généralement
ciens anesthésiques généraux tels que l'éther, le chlorofome des neuromodulateurs, des neuromédiateurs voire des hor-
ou l'halothane. mones, colocalisées avec les neuromédiateurs monoaminer-
Sur le même principe que précédemment, plusieurs giques (dopamine, noradrénaline, sérotonine) ou l'acétylcholine.
médicaments sont des modulateurs allostériques des Les transmissions peptidergiques révèlent pourtant des
récepteurs NMDA au glutamate, comme l'amantadine ou particularités originales (tableau 11.8), parmi lesquelles :
la mémantine (tableau 11.7). Des hypothèses sont avancées • la synthèse du peptide tient place dans le corps cellulaire axo-
pour expliquer le mécanisme d'action d'antiépileptiques nal à partir d'un précurseur protéique de taille plus importante ;
comme le felbamate qui contrôlerait la libération présy- • chaque précurseur peut donner naissance à plusieurs peptides
naptique de glutamate et pourrait se fixer aux récepteurs et un même gène code pour plusieurs précurseurs protéiques ;
NMDA, AMPA et mGluRI. De même, le riluzole utilisé dans • le peptide est transporté le long de l'axone jusqu'à la ter-
la sclérose latérale amyotrophique pourrait contrôler la minaison synaptique ;
libération de glutamate dans la fente synaptique et se lier • les neuropeptides démontrent une action pour de très
aux récepteurs AMPA et KAR. faibles concentrations (tableau 11.9) ;
Tableau 11.7. Classification des médicaments interagissant sur la synapse glutamatergique

Fixation (effets directs) Récepteur NMDA Modulateur allostérique Amantadine Maladie de Parkinson
Mémantine (1) Maladie d'Alzheimer
Dextrométhorphane Antitussif
Kétamine Anesthésique général injectable
(1) cf. figure 11.14.
H
N
N
Figure 11.14
La transmission glutamatergique
SA : system A transporter ; SN : system N transporter ; EAAT : excitatory amino-
acid transporter ; VGLUT : vesicular glutamate transporter ; NMDA : récepteur
N-méthyl-D-aspartate ; AMPA : récepteur amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-
Figure 11.15
isoxazole propionic acid ; KAR : récepteurs du kaïnate.
© Sébastien Faure et Université d'Angers Structure d'un benzodiazépine
131
Tableau 11.8. Comparaison des neurotransmetteurs monoaminergiques et peptidergiques

Types de neurotransmetteur monoaminergiques peptidergiques
Concentration cérébrale Forte Faible
Puissance d'action Moyenne Très forte
Durée d'action Brève Prolongée
Spécificités pour les récepteurs Haute Haute
Vitesse de renouvellement Rapide Lente
Poids moléculaire Faible Plus important
Tableau 11.9. Ordre de grandeur des concentrations

tissulaires et efficaces des différents neuromédiateurs Peptides antéhypophysaires
Neuromédiateurs Concentration Concentration ■
corticotropine (ACTH)
tissulaire efficace ■
alpha melanocyte stimulating hormone (α-MSH)
■
prolactine (PRL)
Acides aminés μmol/mg mM ■
follicle stimulating hormone (FSH)
Amines nmol/mg μM ■
luteinizing hormone (LH)
Peptides pmol/mg nM ■
growth hormone (GH)
■
thyroïd stimulating hormone (TSH)
Peptides de l'appareil digestif
• les cibles des peptides sont généralement des récep- ■
peptide vasoactif intestinal (VIP)
teurs couplés aux protéines G ; ■
cholécystokinine (CCK)
• ils présentent une forte affinité pour leurs récepteurs ; ■
gastrine
• leur durée d'action est relativement longue car ils se ■
substance P (SP)
fixent de manière prolongée au récepteur et les signalisa- ■
neurotensine
tions déclenchées s'avèrent relativement complexes ; ■
insuline
• les peptides ne sont pas recaptés au niveau présynap- ■
glucagon
tique, mais diffusent dans la fente synaptique ;
■
sécrétine
• un grand nombre de neuropeptides est localisé en ■
motiline
dehors du système nerveux central. Peptides opioïdes
■
leucine enképhaline (Leu-enkephaline)
■
méthionine enképhaline (Met-enkephaline)
Classification des neuropeptides ■
alpha-endorphine
■
bêta-endorphine
Un grand nombre de neuropeptides a été identifié. Il est ■
dynorphine A
possible de les classer en différentes familles.
Peptides inducteurs de sommeil
Peptides hypothalamiques ■
delta sleep inducing peptide (δ-SIP)
■
thyréolibérine ou thyrotropin releasing hormone ■
peptides dérivés de la mélanocortine
(TRH) ■
beta-lipotropine hormone (β-LPA)
■
gonadolibérine ou luteinizing hormone releasing hor-
mone (LHRH) Autres peptides
■
corticotropin releasing factor (CRF)
■
angiotensine II
■
somatostatine-14
■
calcitonine
■
bradykinine
Peptides post-hypophysaires ■
carnosine
■
ocytocine ■
neuropeptide Y
■
hormone antidiurétique (ADH) ou vasopressine
132
Métabolisme Systèmes rénine-angiotensine

et bradykinine
À la différence des neurotransmetteurs plus petits, le méta-
bolisme des neuropeptides présente des particularités, Le système rénine-angiotensine (SRA) est un des régulateurs
notamment leur génération par épissage alternatif. majeurs de la pression artérielle dont le principal acteur est
l'angiotensine II, un octapeptide (figure 11.16) se liant à son
récepteur majoritaire AT1 (figure 11.17). L'angiotensine II
Synthèse provient de la dégradation enzymatique d'angiotensino-
La synthèse des peptides a lieu au niveau du réticulum, gène en angiotensine I, sous l'action de la rénine, puis de
proche du noyau dans le corps cellulaire sous forme de l'angiotensine I en angiotensine II par l'enzyme de conver-
précurseurs de haut poids moléculaire, ainsi que d'en- sion de l'angiotensine (ECA).
zymes qui seront nécessaires au clivage des précurseurs Le système rénine angiotensine possède en commun
ou propeptides. La molécule sera par la suite maturée par l'ECA avec le système bradykinine (figure 11.18).
clivage enzymatique lors de son transfert vers les terminai- La stimulation du récepteur AT1, majoritairement
sons axonales. exprimé, par l'angiotensine II engendre une augmenta-
tion de pression artérielle via une vasoconstriction et une
Stockage rétention hydrosodée consécutive à la libération d'aldos-
térone par les surrénales. À l'inverse, la stimulation du
Les propeptides associés aux enzymes nécessaires à leur récepteur AT2, comme la bradykinine sont associées à une
maturation sont associés dans des vésicules qui permettent vasodilatation et donc une baisse de pression artérielle. Il
leur transport le long des microtubules. C'est dans ces vési- est aujourd'hui connu que le système est beaucoup plus
cules qu'aura lieu la maturation enzymatique des peptides complexe avec la présence de voies de synthèse annexes
actifs. des angiotensines, la mise en évidence que certains des
peptides de dégradation (angiotensine III, angiotensine IV,
Libération angiotensine-(1-7) possèderaient une activité biologique
propre…
Les neuropeptides sont libérés au niveau de la fente synap-
Trois classes principales de médicaments ciblent directe-
tique par exocytose.
ment le système rénine angiotensine :
Fixation
• Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) comme
le ramipril ou le périndopril : le blocage de l'enzyme pré-
Les neuropeptides ont pour cible des récepteurs cou- vient la formation d'angiotensine II et donc ses effets
plés aux protéines G auxquels ils se fixent avec une forte hypertenseurs. L'ECA étant commune avec le système
affinité. bradykinine, son inhibition va empêcher la dégradation
de la bradykinine en heptapeptide inactif, potentiali-
sant ainsi les effets hypotenseurs de la bradykinine. Les
Inactivation IEC sont des médicaments antihypertenseurs utilisés
Les peptides ne sont pas recaptés mais rapidement dégra- également en cas d'insuffisance cardiaque et dans le
dés par les peptidases membranaires auxquelles ils sont post-infarctus.
soumis suite à leur libération dans la fente synaptique. • Les antagonistes des récepteurs AT1 à l'angiotensine
comme le losartan ou le candésartan (ARAII ou sartans) : ils
préviennent les effets hypertenseurs dus à leur stimulation
Exemples de médicaments par l'angiotensine II. Le blocage du récepteur AT1 lève un
rétrocontrôle existant sur l'activité de la rénine plasmatique,
Face à la multitude des neuropeptides aujourd'hui iden- entraînant une augmentation de la formation d'angiotensin
tifiés, deux exemples seront détaillés pour illustrer l'im- I et donc d'angiotensine II. Paradoxalement, les sartans aug-
portance de ces systèmes et leur complexité ainsi que le mentent donc les concentrations plasmatiques d'angioten-
nombre important de médicaments y interférant. sine II, qui ne pourra pas stimuler le récepteur AT1 bloqué,
133
Angiotensinogène
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His
Rénine
Amp A Angiotensine I (1–10)

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
ECA PEP
Des-Asp1-Angiotensine I EPN
Chymase
Angiotensine II (1–8)
PEP Angiotensine-(1–7)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe ECA2 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro
ECA
Amp A D-Amp D-Amp
ECA
Amp
Amp N Angiotensine IV (3–8)
Angiotensine III (2–8) Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Angiotensine-(1–5)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile
Cbp
Angiotensine-(3–7)
Val-Tyr-Ile-His-Pro
Figure 11.16
Les peptides du système rénine-angiotensine
Vasodilatation donc d'angiotensine II. L'aliskiren est encore un jeune

Natriurèse
Angiotensine (1–7) AT(1-7)
Inhibition ode la médicament, actuellement indiqué dans l'hypertension
croissance cellulaire artérielle.
Vasoconstriction
Angiotensine I AT1 rétention de Na+
Prolifération cellulaire
Les peptides opioïdes (endomorphines)
Vasodilatation
Modulation de
Angiotensine II AT2
croissance cellulaire
Le système opioïde constitue un système endogène de
Différenciation cellulaire lutte contre la douleur et est très impliqué dans les phéno-
Effet apoptotique
mènes de dépendance.
Angiotensine IV AT4 Vasoditation in vivo
Vasoconstriction in vitro Les peptides opioïdes comprennent les endorphines
Figure 11.17 (α-endorphine, α-néoendorphine, β-endorphine et
Les principaux récepteurs du système rénine-angiotensine γ-endorphine), les enképhalines (Leu-enkephaline, Met-
enkephaline) et les dynorphines (dynorphine A et dynor-
phine B).
mais le récepteur AT2 aux propriétés hypotensives. Même si Ces opioïdes possèdent trois types de récepteurs métabo-
leurs mécanismes d'action sont finalement assez différents tropes (μ, κ, δ) (associés à des protéines Gi/o) pré- et post-
(tableau 11.10), les sartans disposent d'indications théra- synaptiques, dont l'affinité pour les différents agonistes diffère.
peutiques proches de celles des IEC. Ils conduisent tous des messages d'analgésie (tableau 11.11).
• Les inhibiteurs de la rénine (aliskiren) : L'inhibition Les transmissions opioïdes sont fortement exprimées au
de la rénine prévient la formation d'angiotensine I et niveau central, localisées au niveau des voies de la douleur,
134
+ Pression de perfusion rénale +

+
Activité sympathique rénale + + Filtration glomérulaire
Atrial natriuretic peptide - + Agonistes β PGI2
skiren
-
Libération de rénine
IEC
-
Angiotensinogène
Bradykinine
Angiotensine
Enzyme de conversion
Voies annexes
Angiotensine II Peptides inactifs

sartan
-
AT1 AT2
Hypertrophie paroi : Vasoconstriction : Rétention hydro-sodée :

– hypertrophie CML – action directe – action directe Vasodilatation Vasodilatation
– hyperplasie CML – ↑ libération noradrénaline – sécrétion aldostérone
↓ pression artérielle
↑ pression artérielle
Figure 11.18
Action des médicaments sur le système rénine angiotensine
© Sébastien Faure et Université d'Angers.
Tableau 11.10. Comparaison des effets des IEC et des ARAII

IEC Sartans
Inhibition de la synthèse d'Ang II par enzyme de conversion (EC) X
Inhibition des effets AT1 de l'Ang II produite par EC X X
Inhibition des effets AT2 de l'Ang II produite par EC X
Accumulation de bradykinine X
Inhibition de la synthèse d'Ang II par voies annexes
Inhibition des effets AT1 de l'Ang II produite par voies annexes X
Inhibition des effets AT2 de l'Ang II produite par voies annexes
(Suite)
135
Tableau 11.10. Suite
IEC Sartans
Angiotensines plasmatiques
Ang-I ↓ ↑
Ang-II ↓ ↑
Ang-IV ↓ ↑
Ang-(1-7) ↑ ↑
Bradykinine/NO ↑ ↑
Activation des récepteurs
AT1 ↓ ↓
AT2 ↓ ↑
AT4 ↓ ↑
AT(1-7) ↑ ↑
BK2 ↑ ↑
Tableau 11.11. Effets des récepteurs opioïdes

Récepteurs Effets pharmacologiques
Mu (μ) μ1 Analgésie supraspinale (produit la plus grande partie de l'effet analgésique), analgésie périphérique
μ2 Analgésie spinale, myosis, dépression respiratoire, euphorie, dépendance physique, diminution de
la motilité gastrique (constipation)
Kappa (κ) κ1 Analgésie spinale, myosis (moins que μ2)
κ2 Dysphorie, psychomimesis (désorientation et/ou impression de dépersonnalisation)
κ3 Analgésie supraspinale
Delta (δ) δ Analgésie spinale
des voies hédoniques, dans les centres de régulation de la • des antidiarrhéiques inhibiteurs de l'enképhalinase (racé-
respiration… cadotril) ;
Différents ligands exogènes des récepteurs opioïdes • des antagonistes comme la naloxone utilisé dans le
peuvent être utilisés en thérapeutique : traitement de la dépression respiratoire ou la naltrexone,
• des agonistes antalgiques tels que la morphine, le fenta- traitement de soutien après sevrage des opiacés ;
nyl, le tramadol ou la codéine ; • des agonistes partiels tels que la buprénorphine, indiquée
• des agonistes antitussifs comme la codéine, la noscapine dans le traitement de substitution aux opiacés, mais égale-
ou le dextroméphorphane ; ment comme analgésique (effet agoniste).
• des agonistes antidiarrhéiques ne passant pas la BHE
comme le lopéramide ;
136
QCM 1 QCM 4
Parmi les affirmations concernant le récepteur GABA-A, Parmi les voies centrales ci-dessous, lesquelles correspondent
laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? à la dopamine ?
A Il s'agit d'un récepteur à activité enzymatique. A Nigrostriée.
B Il comprend un canal chlore. B Bulbospinale.
C C'est la cible des benzodiazépines. C Mésolimbique.
D La fixation du GABA entraîne l'activation d'une protéine GS. D Tubéro-infundibulaire.
E Le GABA est un acide aminé excitateur. E Mésocorticale.
QCM 2 QCM 5
Parmi les propositions concernant le système cholinergique, Parmi les composés suivants, lesquels peuvent être utilisés
laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? dans la maladie de Parkinson ?
A Les récepteurs muscariniques sont des récepteurs canaux. A Agonistes dopaminergiques D2.
B Les récepteurs nicotiniques sont des récepteurs canaux. B Inhibiteurs de monoamine oxydase de type B.
C Les récepteurs du système nerveux parasympathique sont C Anticholinergiques.
de type muscarinique. D Inhibiteurs de DOPA-décarboxylase.
D L'acétylcholine est le médiateur principal du système ner- E Inhibiteurs de Catéchol-O-méthyltransférase.
veux sympathique.
E L'acétylcholine est un acide aminé. QCM 6
Parmi les molécules suivantes, laquelle (lesquelles) peut
QCM 3 (peuvent) être utilisée(s) dans la crise d'asthme ?
Parmi les molécules suivantes, lesquelles sont des anticholi- A Clonidine.
nergiques directs ? B Salbutamol.
A Atropine. C Dobutamine.
B Scopolamine. D Prazosine.
C Nicotine. E Bupropion.
D Donépézil.
E Ipratropium.
137
QCM 7 QCM 10
Par quel(s) mécanisme(s) une molécule peut être antidépres- Parmi les acides aminés suivants, lesquels possèdent des pro-
sive ? priétés excitatrices ?
A Inhibiteur de recapture de la noradrénaline. A GABA.
B Inhibiteur de recapture de la sérotonine. B Glutamate.
C Inhibiteur de recapture de la dopamine. C Glycine.
D Inhibiteur de recapture de l'histamine. D Tryptophane.
E Inhibiteur de recapture du GABA. E Aspartate.
QCM 8 QCM 11
Quel est le mécanisme d'action de l'ondansétron ? Parmi les molécules suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont)
A Agoniste des récepteurs 5HT1. un (des) antagoniste(s) des récepteurs à l'angiotensine II ?
B Antagoniste des récepteurs 5HT2. A Aliskiren.
C Inhibiteur de MAO-A. B Zolmitriptan.
D Antagoniste des récepteurs 5HT3. C Ramipril.
E Agoniste des récepteurs 5HT4. D Losartan.
E Donépézil.
QCM 9
Quelle(s) est (sont) la (les) caractéristique(s) des antihistami- QCM 12
niques tels que la cétirizine ? Dans quelle(s) indication(s) peut (peuvent) être utilisés les
A Agoniste partiel. ligands des récepteurs opioïdes ?
B Antagoniste. A Constipation.
C Antagoniste sélectif. B Toux.
D Agoniste compétitif. C Douleur.
E Agoniste inverse. D Traitement de substitution aux opiacés.
E Dépression respiratoire.
ENTRAÎNEMENT 11
QCM 7 QCM 10
A Inhibiteur de recapture de la noradrénaline. B Glutamate.
B Inhibiteur de recapture de la sérotonine. E Aspartate.
QCM 8 QCM 11
D Antagoniste des récepteurs 5HT3. D Losartan.
QCM 12
QCM 9 B Toux.
B Antagoniste. C Douleur.
C Antagoniste sélectif. D Traitement de substitution aux opiacés.
E Agoniste inverse. E Dépression respiratoire.
Partie III
Application à l'étude des effets
du médicament chez l'homme
Mathieu Guerriaud
Préambule 141
Essais cliniques 159
Événements indésirables liés aux
médicaments : effets indésirables
et interactions médicamenteuses 171
Pharmacovigilance 191
Pharmacogénétique
et pharmacogénomique 205
Corrigé des entraînements 211
Chapitre 12
Préambule
PLAN DU CHAPITRE
Histoire du médicament 142
Définition du médicament 152
Autorisations de mises sur le marché (AMM) 154

III. Application à l’étude des effets du médicament chez l’homme
Prérequis et objectifs … À la civilisation

Prérequis Avec les débuts de civilisation, s'organisent des religions
■
Notions de droit pharmaceutique. structurées, et le médicament devient un instrument de
■
Notions d'histoire de la santé. guérison divine ou d'exorcisme. C'est en Mésopotamie que
les premiers textes traitant du médicament furent retrou-
Objectifs vés, notamment la tablette sumérienne de Nippur. Écrite
■
Citer les grandes étapes de l'histoire du médi-
en cunéiforme, il s'agit de la première pharmacopée au
cament.
monde. Elle mentionne des substances faisant appel aux
■
Citer les personnages qui ont marqué l'histoire
trois règnes : minéral (sel, salpêtre, argile), animal (miel, lait,
du médicament et leurs actions.
peau de serpent, carapace de tortue), et végétal (myrte,
■
Décrire les modifications qu'a subies le médica-
thym, saule, poirier, sapin, datte, ase fétide).
ment de l'Antiquité au XXIe siècle.
■
Citer les différentes définitions du médicament.
■
Utiliser les définitions du médicament pour En Égypte
catégoriser un produit.
■
Définir une autorisation de mise sur le marché Plus tard, on retrouve en Égypte trois papyrus fondamentaux
(AMM) et expliquer les procédures d'obtention pour l'étude du médicament dans l'Antiquité : le papyrus de
de cette dernière. Smith, le papyrus de Brugsch et surtout le papyrus d'Ebers
■
Décrire une autorisation temporaire d'utilisa- (figure 12.1). Ce dernier date de 1538 avant Jésus-Christ, il fait
tion (ATU). état de remèdes que l'on ne peut dissocier d'incantations et
Cette troisième partie a pour but d'étudier les rela- de formules au caractère divin. Les ingrédients sont parfois
tions entre le médicament et l'être humain. Afin de peu engageants, comme des déjections de mouche, de péli-
mieux appréhender ces liens complexes, il convient can ou encore de chauve-souris, de l'urine de femme, des
de se remémorer comment il est né et a évolué et yeux de porc, du sperme. Pour autant, malgré ces substances
quelle définition il en découle. Une autre notion insolites, les autres ingrédients sont tout à fait rationnels
dont on ne peut faire abstraction est celle de l'auto- comme l'aloès, l'absinthe, l'aneth, l'anis, le sulfate de cuivre,
risation de mise sur le marché (AMM) puisqu'elle
conditionne la mise à disposition du médicament.
Histoire du médicament
Du néant…
La notion de médicament est quasiment aussi ancienne
que l'origine de l'humanité. Certains archéologues pensent
que l'homme de Néandertal se soignait déjà. En effet,
furent retrouvées dans le tartre de leurs dents, des traces de
camomille (Chamaemelum nobile Asteraceae), d'éphédra
(Ephedra altissima Ephedraceae), de rose trémière (Althaea
rosea Malvaceae), ainsi que de centaurée (Centaurea solsti-
tialis Asteraceae)… Or ces plantes n'ont aucune vertu nutri-
tive, il en a donc été déduit qu'elles avaient été utilisées
pour leurs vertus médicinales.
À l'aube des temps, le médicament se lie intimement
à la notion de magie, de chamanisme, et dans certaines
cultures, cette notion existe toujours. Ainsi le médicament
primitif faisait partie intégrante d'un rite où l'on utilisait des
Figure 12.1
drogues afin d'entrer en transes, de contacter les Esprits ou
Le papyrus d'Ebers
les Dieux. Source : cosmovision.com
142
12. Préambule
l'alun, le tilleul, la gomme arabique…La thérapeutique égyp-

tienne est très évoluée : en effet, les collyres et pommades
ophtalmiques sont monnaie courante, de même que l'opé-
ration de la cataracte. Les Égyptiens connaissent bon nombre
de préparations galéniques qui n'ont rien à envier à celle du
XIXe siècle : pilules, onguents, potions, cataplasmes, clystères.
Chez les Hébreux

Le médicament n'est pas oublié non plus dans la Bible, où
l'Ancien Testament cite : «Le nard et le safran, le roseau aro-
matique et le cinnamome, Avec tous les arbres qui donnent
l'encens ; La myrrhe et l'aloès» (Cantique des cantiques IV,
verset 14), mais surtout le baume de Galaad qui aurait été
un cicatrisant : «De la blessure de la fille de mon peuple je
suis blessé, je reste accablé, l'épouvante me tient. N'y a-t-
il plus de baume en Galaad ? N'y a-t-il là aucun médecin ?
Oui, pourquoi ne fait-elle aucun progrès, la guérison de la Figure 12.3
fille de mon peuple ? » (Jérémie chapitre 8, versets 21 et 22). Asclépios et son bâton
Aeskulap d'après Léon Noël, lithographie de Frey.
Source : Images from the History of Medicine (IHM).
En Grèce
première fois par des apothicaires de Pise et de Padoue
On ne peut comprendre l'histoire du médicament sans
pour ne réapparaître qu'en 1796 sur les jetons de la société
aborder la Grèce antique, patrie d'Asclépios dieu de la
de pharmacie de Paris). En Grèce, les guérisseurs forment
médecine et de sa fille Hygie déesse de la Santé (figure 12.2).
par ailleurs la caste des Asclépiades (figure 12.3).
C'est la coupe de cette dernière et le serpent qu'elle tient
Plusieurs «écoles» de médecine furent créées : celle de
qui formeront l'emblème de la pharmacie, emblème dont
Crotone et celle d'Alexandrie où officiaient Hérophile de
la première trace remonte à 1222 (où il fut utilisé pour la
Chalcédoine et Erasistrate de Céos. Bénéficiant de l'ouver-
ture d'esprit des Ptolémée, ils purent disséquer des humains
(voir en ce sens «Le temps des expériences», Chapitre 13).
Asclépios
Asclépios ou Esculape chez les Romains, est le dieu de la
médecine et l'un des héros d'Homère qui le mentionne à
deux reprises dans L'Iliade (II, 731 et IV, 194 sqq). Fils d'Apol-
lon, il fut sauvé in extremis du ventre de sa mère, qui fut
brûlée par le dieu pour sa relation adultère avec un mor-
tel. Il fut nourri par une chèvre et protégé par un chien de
troupeau.
Plus grand, il fut alors confié au centaure Chiron, qui devint
son percepteur et lui enseigna l'art de la médecine et l'im-
mortalité. Il devient le roi de Trikka en Thessalie et eut deux
fils, Machaon et Podalirios qui devinrent de célèbres méde-
cins du camp grec à la guerre de Troie, ce dernier fonda
les Asclépiades dont Hippocrate fut le membre le plus
Figure 12.2
Hygie, déesse de la Santé (parc du château de Compiègne).
© Mathieu Guerriaud
143
Bile Jaune
célèbre. Asclépios eut également deux filles : Hygie, déesse
de la santé et Panacée, déesse des remèdes (on lui prête Se
d
au
d'autres filles : Acéso, Iaso et Eglé). c
Ch
Asclépios apprit d'Athéna comment ressusciter les morts
avec le sang des Gorgones. Il ressuscita alors le fils d'Hip- Bile Noire
polyte et le fils de Minos ce qui provoqua l'ire de Zeus qui Sang
Atrabile
décida alors de le foudroyer.
Un culte lui était voué à Epidaure où de nombreux pèle- e
Fr
id
o
rins venaient dans l'espoir d'être guéris par incubation, au m
id
Hu
sens historique du terme, c'est-à-dire en dormant dans le
temple et en écoutant les conseils du dieu se manifestant
Lymphe
dans leurs rêves. Flegme
Le bâton d'Asclépios autour duquel s'entoure un serpent et
Figure 12.4
qui est surmonté du miroir de la prudence est l'emblème
Théorie des humeurs
de la médecine. C'est un même serpent qui prend place
sur le bras d'Hygie. En effet le serpent, contrairement dans
la chrétienté, n'est pas associé à l'image du mal. D'ailleurs
les serpents d'Asclépios sont non venimeux, et plusieurs
d'entre eux étaient entretenus dans l'espace sacré du
temps d'Epidaure (le Hiéron). En Grèce, le médicament est géré certes par les méde-
Il faut noter que l'emploi du mot caducée, bien que com- cins, mais aussi par des corps de métiers particuliers
mun, est erroné aussi bien pour parler de l'emblème des comme les rhisotomos, chargés de la cueillette des plantes
médecins que des pharmaciens. En effet le caducée est médicinales, les pharmacopoles, sortes de droguistes, et
l'attribut d'Hermès (ou Mercure en latin), et est un bâton dans une certaine mesure, les myrepses en charge des
ailé entouré de deux serpents. parfums.
Rome
Une autre école fut célèbre : l'école de Cos, l'école Rome et l'empire furent un berceau pour de grands noms
d'Hippocrate, « le père de la médecine ». Il naquit en de la médecine et de la pharmacie. On peut citer Pline
460 avant Jésus-Christ, étudia quelque temps en Égypte l'ancien, Dioscoride et Celse ; tous décrivirent la fabrica-
et sur l'île de Cos et s'installe en Thessalie où il exerce tion de nombreux médicaments, à base de plantes, d'ani-
et enseigne. Il synthétise les connaissances anciennes et maux ou de minéraux. Dioscoride, se place la droite lignée
celle de l'époque : il rédige bien évidemment le serment de Théophraste, qui dans sa célèbre De materia medica,
éponyme et on lui attribue environ 70 ouvrages, bien décrit non seulement les remèdes, mais aussi les plantes qui
que certains soient en fait ceux de ces disciples comme servent à les fabriquer, et instaure des notions de toxico-
Polybe qui décrit dans La Nature de l'Homme la théorie logie dans ses ouvrages.
des humeurs énoncée par son maître. Cette théorie selon Mais le personnage le plus célèbre sera Galien (figure 12.5),
laquelle les maladies du corps humain s'expliquent par appelé «le père de la pharmacie», car il s'attachera à décrire
un déséquilibre entre quatre humeurs : le sang, élément avec soin la fabrication des médicaments. Il naquit à
chaud-humide, le phlegme (ou pituite ou lymphe), froid Pergame, en Asie Mineure, autour de 130 après Jésus-Christ.
et humide, la bile, jaune, chaude et sèche, et enfin l'atra- Après de nombreux voyages, il devient le médecin person-
bile ou bile noire, froide et sèche (figure 12.4). Afin de nel des empereurs Marc Aurèle, Commode et Septime
corriger ces déséquilibres, le médecin doit faire attention Sévère. Inlassable chercheur, en soif de connaissances, il
à l'alimentation du malade, et peut utiliser des purga- devient un adepte de la dissection des animaux, mais se
tifs, des laxatifs, des diurétiques, etc. Hippocrate essaye refuse à disséquer les hommes, et réaffirme l'importance de
d'apporter une certaine rationalité à la médecine et de l'observation et de l'expérimentation.
se démarquer ainsi de la magie ou du religieux. D'autres C'est à Rome qu'Andromaque, médecin de Néron, réin-
médecins grecs furent renommés, comme Théophraste, vente un ancien mélange appelé mithridate et l'appelle thé-
un remarquable médecin botaniste qui écrivit De historia riaque. Les médecins d'alors étaient chargés de la prépara-
plantarum. tion des médicaments et c'était un ensemble de castes qui
144
12. Préambule
toire, et a fait des Gaulois un peuple combattant torse nu,

vivant dans des huttes, alors qu'il n'en était rien. Napoléon
III, cherchant à recréer l'identité française, perpétuera ces
mythes de nos fiers ancêtres les Gaulois…
En réalité, les Gaulois étaient un peuple évolué, avec de
bonnes connaissances en médecine et en pharmacie. La
population était répartie en caste, les druides (les «très
savants») étant les plus puissants et les plus instruits. À
l'intérieur de la caste des druides, existaient plusieurs sous-
castes organisées de façon complexe.
Par ordre d'importance, on peut en citer quelques-unes :
Les druides proprement dits, magistrats, instructeurs, théo-
logiens, puis venait les ovates ou eubages, des devins, méde-
cins, férus d'astronomie et de sciences naturelles, qui servaient
de prêtre auxiliaire auprès des druides, et enfin venaient les
Figure 12.5
bardes, gardiens des poèmes. Les femmes des druides étaient
Galien
les alraunes, à moitié sorcières, infirmières et sages-femmes.
Dessin de Vigneron, lithographie de Grégoire et Deneux à Paris. Les Gaulois connaissaient et vénéraient de nombreuses
Source : Collection BIU Santé Médecine. plantes, à commencer par le gui, la verveine et le lycopode,
mais aussi l'ail, la santonine, le nard celtique, le samolus, la
était chargé de cueillir et gérer les plantes : les pigmentarii, les
petite centaurée, l'armoise et l'absinthe, la chélidoine, le
ungentarii et les aromatarii. La médecine était aussi pratiquée
lierre…. Nombre de ces plantes et de leurs utilisations sont
dans les camps militaires comme à Neuss où l'on retrouva
décrites dans le traité De mendicamentis liber de Marcellus
une infirmerie avec des résidus d'aneth, de coriandre, de
Burdigalensis, qui associe les remèdes de Pline l'ancien,
centaurée, de fenugrec, de verveine et de jusquiame.
ceux des médecins grecs et ceux du peuple gaulois. La
préparation des médicaments n'était pas étrangère à nos
ancêtres puisque plusieurs vestiges en témoignent, notam-
Mithridate et Thériaque ment une stèle du IIe siècle dite «stèle de la pharmacienne»
Le mithridate est une drogue composée de différents (figure 12.6). L'on sait également que le peuple gaulois avait
poisons. Le but est d'ingérer de petites quantités de ce une très grande connaissance de l'ophtalmologie, sans
mélange, chaque jour, afin de s'immuniser progressivement. savoir pourquoi cet art médical était si développé (on a
Ce procédé est appelé Mithridatisation. C'est Mithridate VI retrouvé de nombreux cachets d'oculiste avec des formules
Eupator, roi du pont (région d'Asie Mineure, autour de la de collyres en Gaule et de nombreux ex-voto dans le sanc-
mer Noire) qui aurait inventé cette préparation. La légende tuaire des sources de la Seine, actuellement conservés au
veut que lors de sa défaite contre Pompée, il n'ait pas pu musée Archéologique de Dijon).
se donner la mort en ingérant du poison, car protégé par
son mélange.
Quant à la thériaque, elle est une amélioration du
mithridate, faite par Andromaque, médecin de Néron. Dans le monde arabe
Andromaque rajoutera à l'électuaire polypharmaque, qui
contenait une soixantaine de plantes, des trochisques de C'est un passage important de l'histoire du médicament.
vipères et de scille et augmentera la quantité d'opium. En effet, c'est grâce aux scientifiques arabes que le flambeau
Elle sera très populaire au Moyen-âge et à la Renaissance, des connaissances passera de l'Antiquité au Moyen-Âge : ce
où sa fabrication était un événement public. sont eux qui ont réintroduit et amélioré la médecine per-
due de la Grèce et de Rome en Europe.
La rencontre de la connaissance gréco-romaine et arabe
aura lieu avec l'exil de Chrétiens dissidents, les nestoriens,
En Gaule
qui fonderont en Perse une école de médecine. Par la suite,
Si Astérix et Obélix ont popularisé l'époque gauloise, ils ont de nombreuses écoles de médecine seront créées dans
aussi ancré de fausses idées sur ce peuple. Mais ce ne sont le monde arabe, et en particulier en Espagne comme à
pas les seuls à blâmer : Jules César, en vainqueur, a écrit l'his- Cordoue.
145
Figure 12.7
Figure 12.6 Portrait d'Avicenne
Source : Images from the History of Medicine (IHM).
Stèle du IIe siècle après Jésus-Christ, dite «de la pharmacienne»
ou de Meditrina, conservée au musée d'Épinal
Source : Musée départemental d'art ancien et contemporain d'Épinal, © Gaëlle Gaspard.
À Bagdad, centre incontournable du monde arabe, • Abū'l-Qāsim al-Zahrāw ou Abulcassis (936–1013), qui
seront créés les ancêtres des pharmaciens : les sayadila, pro- était un grand chirurgien ;
fession réglementée et spécialisée dans la fabrication et la • Ibn Sīnā ou Avicenne (figure 12.7) (980–1037), proba-
délivrance des médicaments. Les Arabes érigeront la phar- blement le plus grand médecin du monde arabe, rédigea
macie comme un art à part entière dont la place légitime le Canon de la médecine, un ouvrage exceptionnel qui ras-
est aux cotés de la médecine. Ainsi Cohen el Attar rappor- semble les connaissances de l'Antiquité et du monde arabe
tait que : «La pharmacie, l'art des drogues et des boissons, et où environ 800 médicaments sont décrits. L'ouvrage sera
est la plus noble des sciences avec la médecine». traduit en latin au XIIe siècle par Gérard de Crémone.
Remarque
La sombre époque du Moyen-Âge
De l'arabe viennent les mots :
Alors que les siècles précédents furent ceux du progrès
■
alambic : āl, «le», et anbīq, «vase» ;
médical et pharmaceutique, le Moyen-Âge sera enfermé
■
élixir : al, «le», et 'iksīr, «pierre philosophale» ;
dans le dogme du christianisme, tout n'est que stagnation
■
alcool : āl, «le», et ku‫ف‬l, «antimoine en poudre» ;
et stérilité.
■
alchimie : āl, «le», et Kīmiyā étant sans doute
à rapprocher du mot Khem/Chem qui évoquerait
en copte «le pays noir», nom traditionnel, selon
Le temps des couvents
Plutarque, de l'Égypte (mot que les Hébreux ont La médecine sera placée sous le contrôle sévère des autorités
traduit par «terre de Cham») ; ecclésiastiques, elle sera l'apanage des clercs. C'est le début
■
alcali : al, «le», et qily, «soude». de l'époque des couvents, lieu de conservation de la science
et de pratique de la médecine : «Guérissez les malades, res-
Parmi les grands médecins arabes, citons-en quelques- suscitez les morts, purifiez les lépreux.» (Matthieu 10,7–15).
uns, parmi les plus connus : Le christianisme va gommer une partie des acquis de
• Ibn Zakariya al-Razi ou Rhazès (850–925), surnommé le l'Antiquité, il faire oublier Asclépios et le remplacer par
Galien des Arabes, était médecin et alchimiste et aurait eu deux saints : saint Côme et saint Damien, respectivement
l'idée d'utiliser le mercure en pommade ; saint patron des Médecins et saint patron des Pharmaciens.
146
12. Préambule
Ce sont surtout les bénédictins, dont le premier Paris en 1253. Peu de temps après cette ouverture, en 1258,
monastère ouvre à l'abbaye du Mont-Cassin, où travailla Saint Louis promulgue un premier statut pour les apothi-
Constantin l'Africain, qui vont conserver les traités de la caires, mais c'est Charles VIII en 1484 qui va distinguer pour
médecine arabe et les diffuser à l'Occident monastique. la première fois les espiciers des apothicaires.
En effet, les bénédictins s'implantent partout en Europe,
notamment à Cluny. La Renaissance et l'alchimie
Les moines savent préparer les médicaments et savent
cultiver les plantes dont ils ont besoin ; on appelle ces Paracelse
plantes les simples. La culture de ces simples se fait dans
un lieu précis : l'herbularius. Charlemagne fera paraître un L'un des personnages les plus étonnants du début de la
célèbre capitulaire : le capitulaire De Villis, qui, dans son Renaissance fut Paracelse (1493–1541). Il se serait lui-même
article 70, décrit les plantes qui doivent composer les jar- nommé Paracelse, estimant sa connaissance médicale
dins. Le plus célèbre exemple sera le jardin de l'abbaye de supérieure à celle du médecin grec Celse (il se nomme en
Saint Gall (figure 12.8). réalité Philippus Theophrastus Aureolus Bombastus von
Mais avec le temps, la concurrence médicale et pharma- Hohenheim). Il rejette violemment le dogme jusque-là intou-
ceutique entre clercs et laïque fait rage, et en 1163, l'exercice chable de la médecine hippocratico-galénique : les médecins
de la médecine et de la chirurgie est interdit par les auto- «sont attachés, avec un pédantisme extrême, aux sentences
rités ecclésiastiques, lors d'un concile, aux communautés d'Hippocrate, de Galien et d'Avicenne, comme si celles-ci
religieuses d'Occident. Pourtant les religieux vont continuer étaient sorties du trépied d'Apollon comme autant d'oracles,
très longtemps à exercer des activités médicales, tout au et comme si l'on n'avait pas le droit de s'en écarter d'un iota !».
long des siècles, au XIIe siècle avec Hildegarde von Bingen, Paracelse (figure 12.9) est un partisan de la médecine spa-
ou plus tard à travers des remèdes spécifiques comme la girique, autrement dit alchimique. Elle n'a pas pour but de
poudre de Jésuites, l'essence de vipères des Capucins, le transformer le plomb en or, mais de soigner, et mieux, de
baume tranquille des abbés Rousseau et Aignan, l'eau de s'approcher de l'immortalité.
mélisse des Carmes… Enfin, les derniers hospices comme Parmi ces découvertes, on peut citer son étude de l'acide
ceux de Beaune ou de Tournus en Bourgogne, ne ferme- nitrique, sa découverte de l'effet anesthésiant de l'éther qu'il
ront leurs portes que dans les années 1960. expérimentera sur des poulets, et enfin son travail sur l'esto-
mac et les sucs gastriques. Paracelse sera aussi un grand par-
tisan de la théorie des signatures, qui consiste à choisir un
Le temps des universités
remède en fonction de sa forme et de sa couleur, pour qu'il
Avec le début des universités, une étape importante est y ait une analogie avec la maladie du patient. Ainsi on trai-
franchie : les médecins ne s'occuperont plus des basses tera la goutte avec des bulbes de colchique car ceux-ci res-
besognes manuelles et la préparation des médicaments semblent aux tophus des pieds déformés des goutteux ; on
sera dévolue aux apothicaires. traitera les rhumatismes avec de l'écorce de saule, car ceux-ci
Les premières universités médicales seront celles de ont les pieds dans l'eau ; on traitera les problèmes céphaliques
Bologne en 1123, Montpellier en 1180, Padoue en 1228 et avec une noix, car celle-ci, décortiquée, a la forme du cerveau.
Lilium (le lis) Rosa(le rosier)
Salvia Sisimbria
Fasiolo (Haricot)
(sauge) (le cresson)

(menthe)
Menta
Sisimbria
Cumino (cumin)
(le cresson)
Gladiolus
Lubestico (livèche)
(glaïeul /iris)
Sataregia (Sariette)
Rosmarino
(romarin)
Pulegium
Feniculum (fenouil)
(menthe puliot)
Fenugreca Costo
(fenugrec) (menthe coq)
Figure 12.8
Le plan de Saint Gall
Source originale : http://www.stgallplan.org (© University of California Los Angeles, University of Virginia, and University of Vienna). Retranscription de Mathieu Guerriaud.
147
Figure 12.10
Huile de petits Chiens
Droits réservés.
Figure 12.9
Paracelse rable à la médecine chimique, et la Faculté de médecine de
Collection BIU Santé Médecine Paris et son doyen Guy Patin, qui prône une médecine par
saignées et lavements.
Paracelse est aussi à l'origine de la célèbre phrase :
« Tout est poison, rien n'est poison, c'est la dose qui fait le Les médicaments d'alors et leurs moyens
poison ». de conservation
Pendant cette période, d'autres grands médecins s'illus-
Le XVIIe et le XVIIIe siècles verront progressivement apparaître
treront, tels Vésale, Ambroise Paré, William Harvey.
de nouveaux médicaments tout en gardant les anciennes
recettes parfois héritées de l'Antiquité. C'est ce mélange des
Les pharmacopées genres, un peu irrationnel, qui va pousser les apothicaires à
Si depuis longtemps les apothicaires lisent le latin, se pencher sur la chimie et à rationaliser les thérapeutiques.
utilisent des ouvrages de référence comme le Canon Certaines plantes comme le quinquina ou l'ipéca arrivent
d'Avicenne, l'Antidotaire de Nicolas, il n'existait pas à d'Amérique du Sud, et révolutionnent la thérapeutique
proprement parler de pharmacopée. Ces ouvrages vont occidentale où subsistent encore des mélanges à base de
apparaître au fil des ans, et vont progressivement revê- poudre de mummie (momie), de chiens (figure 12.10), de
tir un caractère officiel, et juridiquement opposable. déjections, d'urine (l'essence d'urine de Mme de Sévigné),
Ainsi chaque ville de France se dote de sa propre phar- de la poudre de crâne humain…
macopée : Paris en 1638 (la Pharmacopoea parisiensis), Avec l'arrivée des nouvelles plantes, le besoin de contrô-
Lille en 1640, Bordeaux en 1643, etc. Et, à côté de ces ler leur authenticité a rendu nécessaire le renforcement de
ouvrages officiels, apparaîtront des ouvrages d'auteur la botanique systématique et la classification. Cette der-
à vocation nationale, mais sans pour autant avoir une nière sera notamment améliorée par le Suédois Carl Linné
reconnaissance officielle, telles que les pharmacopées de (1707–1778).
Moyse Charas ou de Nicolas Lémery. Ce n'est que bien La galénique était déjà évoluée, elle comptait de très
plus tard, en 1803, avec la loi du 21 Germinal de l'an XI, nombreuses formes différentes :
qu'apparaît une pharmacopée officielle et nationale : le • Les formes à usage interne :
Codex medicamentarius. – les liquides : sirops, potions, juleps, bouillons médica-
Ces ouvrages, notamment ceux de Charas et de Lémery, menteux, vins médicinaux, apozèmes, tisanes, clystères ;
se veulent des synthèses du passé améliorées et actualisées – les solides : suppositoires, poudres, pilules, électuaires,
avec les découvertes récentes et avec l'apport de la chimie, trochisques.
dont Lémery sera un grand promoteur. C'est aussi à cette • Les formes à usage externe : cucuphe, fomentation,
époque qu'une querelle éclate entre le Jardin du Roi, favo- liniment, onguent, cataplasme, emplâtre, cérat, collyre.
148
12. Préambule
En fonction de la galénique, un conditionnement parti-

Le quinquina, poudre culier sera utilisé, on voit alors fleurir de très nombreux pots
de formes et contenances différentes sur les étagères des
de la comtesse apothicaires.
C'est dans le contexte de lutte entre pro-et anti-chimie On distingue les albarelles, les pots-canons, les piluliers,
qu'apparaissent les plantes venues d'Amérique du Sud, et les chevrettes, les vases de monstre. Plus tard ces pots
en particulier le quinquina. seront délaissés au profit des pots en verre.
La légende veut que le quinquina ait été rapporté en
Espagne par la comtesse de Chicon, épouse du Vice-Roi
du Pérou, qui l'aurait découvert grâce aux guérisseurs de L'essor de la chimie
la région du Quechua. Cette légende donnera le nom latin
de la plante Cinchona officinalis Rubiaceae (figure 12.11). Des débuts prometteurs
En réalité la plante sera ramenée du Nouveau Monde par
Nicolas Lémery (figure 12.12), déjà cité pour l'écriture
les Jésuites, et l'on parla alors de poudre des Jésuites ou
poudre du cardinal de Lugo. d'une pharmacopée, était l'élève des apothicaires Glaser et
Il apparaît au XVIIe siècle et se répand dans tout le royaume Lefebvre, précurseurs en matière de chimie. Il s'est illustré
de France en raison de sa puissante action antipyrétique et dans le domaine de la chimie avec son Cours de Chymie.
donc capable de lutter contre le paludisme. Là encore la Plus tard, Lavoisier (1743–1794) travaille sur la combustion,
faculté de Médecine de Paris, s'oppose violemment à cette et s'il ne découvre pas à proprement parler l'oxygène (décou-
drogue, car son fonctionnement ne respecte pas les prin- vert par le pharmacien français Bayen) et l'hydrogène (décou-
cipes hippocratico-galénique. vert par Cavendish), il explique et démontre comment les
C'est après que le médecin Talbor ait soigné le dauphin de réactions chimiques se déroulent et explique le rôle de l'oxy-
France, fils de Louis XIV, que ce dernier acheta le secret de
gène dans la formation des acides organiques. Il énonce alors
la formule pour le rendre public. La polémique fut ainsi
le célèbre principe : «Rien ne se créé, rien ne se perd, tout se
enterrée.
Ce n'est que bien plus tard, au XIXe siècle que Pelletier et transforme» et pose les bases de la stœchiométrie.
Caventou, deux pharmaciens, isoleront l'alcaloïde du quin- C'est un contemporain de Lavoisier, pharmacien, Scheele
quina : la quinine. (1742–1786) qui isolera par cristallisation l'acide malique et
la glycérine. Scheele, en plus de ces isolements, découvrira
le permanganate de potassium, le chlore, l'acide arsénique ;
les acides citriques et d'autres encore.
Figure 12.11
Figure 12.12
Quinquina, Cinchona officinalis, Rubiaceae
Extrait de la Pharmacopée universelle de Nicolas Lémery. Nicolas Lémery, d'après le frontispice de sa Pharmacopée universelle
(Paris : L. d' Houry, 1697)
Collection BIU Santé médecine
149
La caféine est isolée du café

(Pelletier Caventou et Robiquet)
1819
La nicotine est isolée du tabac (Posselt et

Reinmann)
1828
La morphine est
isolée de l'opium
(Sertüner) La codéine est isolée de l'opium
1804 (Robiquet)
1832
L'émétine est isolée de L'ouabaïne est isolée du strophantus

l'ipéca (Pelletier) (Arnaud)
1817 L'atropine est isolée de la 1888
belladone (Main)
1833
La digitaline est isolée de la L'éphédrine est isolée de
La quinine est isolée du digitale (Nativelle) l'éphédra (Nagai)
quinquina (Pelletier et 1867 1887
Caventou)
1820
1800 1810 1820 1830 1840 1850 1860 1870 1880 1890 1900
La strychnine est isolée de la

noix vomique (Pelletier et
Caventou)
1819 La cocaïne est isolée du coca La colchicine est isolée du
(Nieman) colchique (Houdé)
La salicine est isolée du 1860 1884
saule (Leroux)
1829
Figure 12.13
Les principes actifs isolés au XIXe siècle
Scheele ouvrira ainsi la voie à l'isolement, vers 1805, d'un Henri Moissan découvre en 1886 le fluor, tandis qu'en 1889,
alcaloïde de l'opium par Sertüner (1783–1841), qui nom- est synthétisé en masse l'acide acétylsalicylique ou aspirine.
mera morphine en l'hommage à Morphée, dieu des rêves.
La morphine ne sera utilisée de façon intense qu'à partir de
la guerre de Sécession aux États-Unis. L'histoire de l'aspirine
Vers 1785, le Dijonnais Guyton de Morveau amorce un début Depuis longtemps l'on connaît les décoctions d'écorce de
de classification chimique et forme le père de Bernard Courtois, saule, en effet le papyrus d'Ebers cite déjà ce remède. En 1830,
l'inventeur de l'iode, tandis que Balard isolera le brome. Leroux isole le principe actif (cf. figure 12.13), la salicine, mais
Pelletier et Caventou isoleront à l'école de pharmacie de celui-ci est si amer, et si désagréable pour l'estomac, que les
Paris, la quinine du quinquina, ainsi que d'autres substances chercheurs essayent d'en trouver un dérivé moins contrai-
d'intérêt (figure 12.13). gnant à utiliser pour l'homme. C'est alors que le Français
Charles Gerhardt synthétise en 1853, l'acide acétylsalicylique.
Cette technique de synthèse tombe dans l'oubli jusqu'à
L'avènement de la chimie organique ce qu'un jeune chimiste allemand, Felix Hoffmann la redé-
C'est avec la synthèse de l'urée par l'Allemand Wöhler que couvre, l'améliore et l'adapte à la production industrielle.
commence l'aventure de la chimie organique, dont les prin- Le nom commercial fait référence à la spirée, plante qui
comme le saule contient de l'acide salicylique ou acide spi-
cipes avaient été posés par Lémery. Le Français Berthelot
rique, et auquel on ajoute le préfixe «a» pour acétyle. Ainsi
sera un des plus grands chimistes du XIXe siècle, il étudia la naquit en 1900 l'Aspirin® chez Bayer.
mécanique chimique qui mène à la synthèse. Dès 1854, il C'est une petite révolution dans le monde de la méde-
synthétisera des corps gras naturels, puis l'alcool éthylique cine : un produit à la fois antipyrétique, antirhumatismal,
en 1856, le méthane en 1859 et le benzène en 1866. anti-inflammatoire, analgésique (et même antiagrégant
Entre temps, Balard, le pharmacien qui découvrit le plaquettaire, mais cette propriété ne sera découverte que
brome, synthétise en 1844 le nitrite d'amyle et en 1846 beaucoup plus tard).
l'Italien Sobrero découvre la nitroglycérine ou trinitrine, Après la Première Guerre mondiale, le 28 juin 1919, le traité
dont l'intérêt dans la crise d'angor sera démontré à la fin de Versailles fait tomber les brevets allemands, dont l'aspi-
du siècle par l'Anglais Murrel. rine, dans le domaine public ainsi que le nom «Aspirine».
L'aspirine est produite un peu partout en Europe, en parti-
Par la suite, Baeyer synthétise en 1864 le précurseur du
culier dans les usines du Rhône où sera fabriquée la célèbre
phénobarbital, l'acide barbiturique et l'acétylcholine en Aspirine-Usine du Rhône®.
1867 ; son élève Fisher synthétisera la phénazone en 1864.
150
12. Préambule
Le XXe siècle miants et en 1956, le tolbutamide et le carbutamide seront

commercialisés.
La première moitié Alors que la chimie prend son envol, la biologie n'est pas
en reste, puisque c'est désormais de l'animal que sont iso-
La fin du XIXe siècle marque avec Pasteur un progrès remar-
lées et purifiées de nombreuses molécules comme l'adréna-
quable en ce qui concerne la vaccination, mais la lutte anti-
line, l'insuline, la cortisone, la progestérone…
infectieuse ne s'arrête pas aux sérums et vaccins ; en effet,
les travaux des chimistes sur les colorants vont conduire à
la découverte des premiers anti-infectieux. À partir de 1945
Paul Ehrlich (1854–1915), médecin allemand, se base sur Un très grand nombre de molécules est découvert, dans
les travaux du pharmacien français Antoine Béchamp qui tous les domaines de la médecine :
effectue des recherches sur les pouvoirs anti-infectieux de • cancérologie : méthotrexate (1964) ;
l'arsenic. Ce dernier, en faisant réagir l'acide arsénique avec de • cardiologie : propranolol (1964) vérapamil (1974) capto-
l'aniline, parvient à produire de l'acide arsanilique (ou atoxyl), pril (1983) lovastatine (1987) ;
qui est un anti-infectieux aussi puissant que l'acide arsénique • gynécologie : contraceptif de synthèse (1960) ;
tout en étant moins toxique. Ehrlich se lance dans la création • gastrologie : cimétidine (1972) ;
de centaines de dérivés de l'atoxyl et les tests sur Treponema • immunologie : ciclosporine (1983) ;
pallidum, la bactérie de la syphilis. Il invente en quelque sorte • infectiologie : isoniazide (1951) ;
le screening moléculaire. Il arrive ainsi à produire la Salvarsan®. • néphrologie : furosémide (1965) ;
En 1935, le Prontosil® ou chlorhydrate de sulfamido- • neurologie : lithium (1949) méprobamate (1950) para-
chrysoïdine est le premier antibactérien industriel de l'his- cétamol (1951) chlorpromazine (1954) imipramine (1955)
toire. Une équipe de l'institut Pasteur, dirigée par Ernest halopéridol (1958) diazépam (1963) L-DOPA (1967) ;
Fourneau, étudie son métabolisme in vivo et découvre le • pneumologie : salbutamol (1971).
para-aminophénylsulfamide, commercialisé plus tard sous
le nom de Prontosil-album® ou Septoplix®. Pendant ce
temps, de l'autre côté de la Manche, Flemming découvre la À partir de 1980, l'ère
pénicilline, mais ce ne sera qu'en 1940 que Florey et Chain
arriveront à la produire en masse. La première céphalospo-
des biotechnologies
rine, la céphalotine, ne sera commercialisée qu'en 1964. À partir de 1980 apparaissent les biotechnologies, issues
L'utilisation des sulfamides est phénoménale en Europe, des protéines recombinantes ou des anticorps monoclo-
quand des chercheurs de Montpellier découvriront des naux. Le nombre de ces médicaments ne fait que croître et
cas d'hypoglycémie chez des patients traités pour leurs de plus en plus d'industries s'intéressent à ces procédés de
infections. Ainsi sont découverts les sulfamides hypoglycé- production (figure 12.14).
Vaccin contre l'Hépatite B
Genhevac® Etanercept
1987 Embrel®
2000
Hormone de
IL2
croissance INF γ
1992
1985 1990
Facteur
INF β VIIa
INF α GMCSF
1995 1999
Insuline 1986 GCSF
Protéines 1982 EPO 1991
recombinantes Glucagon TNF
1989 1993 1999
1980 1990 2000 2010
Anticorps Omalizumab
monoclonaux Muromonab Rituximab Xolair®
Orthoclone Mabthéra® 2005
OKT3® 1998 ustekinumab
1986 Stelara
Cetuximab
trastuzumab 2009
Erbitux®
Herceptin® 2004
2000
Bevacizumab
Alemtuzumab Avastin®
Mabcampath® 2005
2001
Adalimumab
Infliximab Humira®
Remicade® 2005
1999
Figure 12.14
Les biotechnologies, de 1980 à nos jours
151
Les protéines recombinantes Serge Huard, chirurgien, secrétaire d'État à la Famille et à la

et la bioproduction Santé de Pétain écrivait alors : «Celle-ci (la législation) n'est
plus adaptée à l'état actuel de la profession pharmaceutique.
Pendant longtemps, les protéines et les glycoprotéines Sa partie industrielle et le développement à la fois commer-
d'intérêt thérapeutique ont été extraites du vivant animal cial et scientifique de la profession ne trouvent plus leur place
(l'insuline a été extraite du porc, l'hormone de croissance dans le cadre ancien. Ainsi, la nécessité d'une réforme se fai-
de l'humain), et cela n'a pas été sans poser un certain sait sentir depuis bien longtemps et de nombreux projets de
nombre de problèmes quand le VIH et l'ESB sont apparus. loi ont été préparés au cours des dernières années.»
Heureusement le développement du génie génétique a La définition prenait alors cette forme : «médicament,
permis de se passer de cette extraction animale, en modi- c'est à dire toute drogue, substance ou composition présentée
fiant le génome de bactérie de type E. coli ou d'une levure comme possédant des propriétés curatives ou préventives à
Saccharomyces cerevisiae. Ainsi, l'inclusion du gène de l'insu- l'égard des maladies humaines et conditionnée en vue de la
line a permis la production de pré-pro-insuline directement vente au poids médicinal. Sont considérés comme médica-
à partir des bactéries qui peuvent se multiplier en masse ments les produits diététiques qui renferment dans leur com-
dans des bioréacteurs. Cette technique permet la produc- position des substances chimiques ou biologiques ne consti-
tion d'enzyme, de facteurs de croissance et de cytokine. tuant pas elles-mêmes des aliments, mais dont la présence
D'autres cellules que les bactéries ou les levures peuvent confère à ces produits soit des propriétés spéciales recher-
être utilisées : les cellules d'ovaires de hamster (cellules CHO : chées en thérapeutique diététique, soit des propriétés de
Chinese Hamster Ovary), des cellules d'insectes utilisant des repas d'épreuve. Les produits hygiéniques, s'ils ne contiennent
vecteurs d'expression comme le baculovirus, des cellules végé- pas de substance soumise à la loi du 12 juillet 1916 relative à
tales, des cellules de mammifères, voire des animaux entiers. la vente de substances vénéneuses, les produits utilisés pour
la désinfection des locaux et pour la prothèse dentaire ne
Les anticorps monoclonaux sont pas considérés comme des médicaments».
Avec la découverte des hybridomes dans les années 1970, Malgré cette définition et les mesures qui l'accompa-
s'ouvrent les portes des anticorps monoclonaux. En tant gnaient, le monde de la pharmacie et du médicament
qu'anticorps, ils sont dirigés contre une cible précise, ce qui continue inexorablement de changer, comme le rappelle
en fait une thérapie de choix : fixation sur des protéines, sur l'ordonnance du 23 mai 1945 : «Faites à une époque où le
des récepteurs, des immunoglobulines… pharmacien dans son officine préparait lui-même des dro-
Ces dernières années un travail considérable a été fait gues prescrites par le médecin, elles ne permettaient pas de
pour passer des anticorps murins aux anticorps humanisés. résoudre convenablement les multiples problèmes posés
par l'utilisation de plus en plus importante des spécialités
pharmaceutiques.».
Définition du médicament
L'affaire du Stalinon®
La définition du médicament a été créée par petites étapes,
En 1959, suite à l'affaire du Stalinon® (dérivé d'étain employé
au gré de l'évolution des pratiques médicales et pharma-
comme topique pour le traitement de la furonculose ayant
ceutiques et en fonction de l'évolution scientifique. Cela
provoqué plus de 100 décès par encéphalite), une grande
nous conduit à une définition complexe, en plusieurs par-
réforme de la législation pharmaceutique sera opérée avec
ties, ou à plusieurs branches. De cette définition découle
l'ordonnance 59–250 du 4 février 1959 surtout en ce qui
des notions et des conséquences très importantes quant à
concerne le dépôt de visa (ancêtre de l'AMM), la sécurité
la qualification ou non d'un produit comme médicament,
sanitaire et la notion de responsabilité, sans oublier la défi-
notions qui évolue au fil des jurisprudences.
nition du médicament. Elle va premièrement être séparée
de la notion de monopole : « la définition du médicament
L'évolution d'une définition est séparée de l'énumération des matières dont la vente est
réservée aux pharmaciens, afin de faire ressortir sans ambi-
Une première définition guïté que cette définition est valable dans tout le code et
La première définition du médicament en France a été non seulement dans cette énumération». Ensuite on va voir
abordée dans la loi du 11 septembre 1941 et remplace l'or- apparaître les prémices de définition par fonction : la men-
donnance royale de 1777 et la loi du 21 Germinal de l'an XI. tion «en vue du diagnostic médical».
152
12. Préambule
L'Europe en marche ces produits, soit des propriétés spéciales recherchées en thé-
rapeutique diététique, soit des propriétés de repas d'épreuve.
L'ordonnance 67–827 du 23 septembre 1967, transposition
Les produits utilisés pour la désinfection des locaux et
en droit national de la directive 65/65/CEE du 26 janvier
pour la prothèse dentaire ne sont pas considérés comme des
1965, modifie à nouveau la définition du médicament pour
médicaments.
compléter la notion de fonction et permettre la prise en
Lorsque, eu égard à l'ensemble de ses caractéristiques, un
compte de l'arrivée de la pilule contraceptive. Cette défi-
produit est susceptible de répondre à la fois à la définition du
nition européenne s'inspire, pour partie, de la conception
médicament prévue au premier alinéa et à celle d'autres caté-
allemande de «définition par fonction» et de la concep-
gories de produits régies par le droit communautaire ou natio-
tion française de «définition par présentation».
nal, il est, en cas de doute, considéré comme un médicament.»
Le médicament y est défini comme «toute substance ou
Il est à noter que cette définition à fait l'objet de plu-
composition présentée comme possédant des propriétés
sieurs décompositions doctrinales qui ont conduit à parler
curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines
notamment de médicament par présentation et par fonc-
ou animales » ainsi que «toute substance ou composition
tion. Il existe d'autres variantes mineures (figure 12.15).
pouvant être administrée à l'homme ou à l'animal en vue
d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger, ou
modifier leurs fonctions organiques». Un médicament par présentation
Les lois du 31 décembre 1971 et du 10 juillet 1975 ont «Toute substance ou composition présentée comme pos-
légèrement modifié cette dernière définition. sédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des
maladies humaines.»
Une définition actuelle Le simple fait de présenter une substance ou une compo-
sition comme ayant des propriétés curatives ou préventives
La dernière modification a eu lieu avec la transposition de la à l'égard des maladies en fait un médicament. Cette notion
directive 2004/27/CE du 31 mars 2004 par la loi du 26 février de présentation est très vaste et a été largement décrite.
2007 ainsi est énoncée l'article L5111-1 du Code de la Santé En effet, un patient peut prendre pour médicament un
Publique : «On entend par médicament toute substance produit vendu au public dans un conditionnement créant
ou composition présentée comme possédant des propriétés une apparence de médicament. C'est pourquoi cette défi-
curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou nition par présentation a pour but de protéger la santé
animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant publique et les patients en luttant contre le charlatanisme
être utilisée chez l'homme ou chez l'animal ou pouvant leur et en conséquence la notion de présentation doit être
être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical ou de interprétée de façon très large. La présentation recouvre
restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques ainsi ce que le vendeur transmet et ce que le consomma-
en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou teur moyennement avisé perçoit.
métabolique. Ainsi par présentation on peut entendre le simple fait
Sont notamment considérés comme des médicaments les de mentionner une propriété contre une maladie de façon
produits diététiques qui renferment dans leur composition claire sur l'emballage («antistress», «antirhumatismal»),
des substances chimiques ou biologiques ne constituant pas mais aussi d'une façon détournée dans un nom commercial
elles-mêmes des aliments, mais dont la présence confère à qui rappellerait une maladie (Artrolistic®)… En revanche, la
Par présentation
Par destination
Définition Par fonction
du
Médicament Par la loi
Par composition
Figure 12.15
Les différentes branches de la définition du médicament
153
forme galénique (le fait que l'on ait un comprimé ou une Un médicament de par la loi
gélule) ne suffit pas, à elle seule tout du moins, à en faire
Certains produits, bien que ne répondant pas stricto sensu
un médicament par présentation. Mais le fait d'avoir un
à la définition du médicament, ont été catégorisés comme
visuel ressemblant à la croix ou au caducée des pharma-
tel en raison de leur dangerosité. Ainsi les substituts nico-
ciens, d'avoir la mention «contrôle pharmaceutique» ou
tiniques ou encore les produits stables dérivés du sang (res-
«laboratoire» peut être considéré comme une forme de
pectivement article L5111-2 et L5111-3 du Code de la Santé
présentation.
Publique) sont des médicaments de par la loi.
Il faut noter que cette présentation ou cette revendica-
tion d'indications thérapeutiques n'est pas forcement écrite
sur le médicament : elles peuvent être vantées oralement, Un médicament par d'autres concepts
par diffusion dans les médias ou encore par le biais d'un Plusieurs autres concepts peuvent être (ou ont pu être)
livre ou d'un prospectus. avancés pour définir un médicament :
Toujours dans le but de lutter contre le charlatanisme, • La notion de médicament par composition. En réalité
la notion de présentation permet de reconnaître comme cette notion n'existe pas en droit européen, c'est un artéfact
médicament des produits qui revendiquent une action issu des anciennes définitions françaises. La composition
même si elle n'existe pas ou si elle est juste supposée. Dès peut être considérée comme un critère supplémentaire en
lors, ce produit devient soumis à un dépôt d'AMM, et à des faveur de la qualification d'un produit diététique comme
contraintes qu'il ne peut tenir puisqu'il n'a pas les qualités médicament.
exigées. La législation «tend ainsi à préserver les consomma- • La notion de médicament par destination qui est une
teurs non seulement des médicaments nocifs ou toxiques construction qui consiste à mixer la présentation et la fonc-
en tant que tels, mais aussi de divers produits utilisés en lieu tion : «présenté» + «en vue d'établir un diagnostic médical
et place des remèdes adéquats». ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiolo-
giques en exerçant une action pharmacologique, immunolo-
Un médicament par fonction gique ou métabolique». Ainsi n'a-t-on pas besoin de prouver
l'action sur la physiologie, il suffit de présenter cette action.
« En vue d'établir un diagnostic médical ou de restau-
rer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en
exerçant une action pharmacologique, immunologique ou
métabolique. » Autorisations de mises
La fonction se base sur les qualités intrinsèques du sur le marché (AMM)
médicament alors que la présentation le définit par des
allégations de ce dernier. Dans ce cas, le produit n'a pas
besoin d'être présenté comme médicament, ce sont
Généralités
uniquement ces fonctions sur la physiologie, qui lui La notion d'autorisation de mise sur le marché date en
confèrent ce titre. France de 1941, on appelait alors cette autorisation un
Elle permet d'inclure dans le champ du médicament, visa. C'est avec la directive 65/65/CE qu'est instaurée la
des produits qui ne sont pas présentés comme tels, mais dénomination d' « Autorisation de Misse sur le Marché »
qui sont à la fois actifs et toxiques, ainsi cette notion est ou AMM.
un véritable « filet de sauvetage ». Ainsi la pilule contra- L'AMM est une autorisation administrative obligatoire
ceptive, bien que ne présentant pas de propriété curative pour qu'un médicament puisse être commercialisé sur
ou préventive à l'égard de maladie humaine (la gros- le marché européen. Cela est prévu à l'article L.5121-8 du
sesse n'est pas une pathologie), modifie cependant les Code de la Santé publique. Le non-respect de cette obli-
fonctions reproductrices de la femme, et à ce titre est gation est puni de 2 ans d'emprisonnement et de 30 000 €
un médicament par fonction. Il en va de même avec la d'amende (article L.5421-2 du Code de la Santé publique).
DHEA, même si l'on ne revendique aucune action (on se Depuis 1965, l'AMM était valable 5 ans et nécessitait un
servirait uniquement de sa « réputation médiatique »), il nouveau dépôt à chaque période quinquennale, mais
n'en demeure pas moins qu'il s'agit d'une hormone res- depuis 2007 et la transposition de la directive 2004/27/
taurant certaines fonctions biologiques dégradées par CE, toujours selon l'article L.5121-8 du Code de la Santé
l'âge (qui n'est pas une maladie). Il s'agit donc d'un médi- publique, «L'autorisation est délivrée pour une durée de cinq
cament par fonction. ans et peut ensuite être renouvelée, le cas échéant, sans limi-
154
12. Préambule
tation de durée». Cette disposition est cependant tempérée Les procédures d'obtention
dans le sens où l'Agence nationale de Sécurité du médica-
ment et des produits de santé (ANSM) peut imposer ce Pour obtenir une AMM, il existe plusieurs procédures pos-
renouvellement quinquennal si elle souhaite réévaluer l'in- sibles avec deux grandes voies : la voie nationale et la voie
térêt thérapeutique du médicament ou si celui-ci présente européenne (ou communautaire).
des risques particuliers (figure 12.16).
La procédure selon la voie nationale
Les critères de l'AMM Il s'agit de la voie historique, puisqu'elle consiste à dépo-
ser un dossier d'AMM au niveau d'un pays pour deman-
L'obtention d'une AMM est subordonnée à un certain der l'AMM uniquement pour ce pays (figure 12.18). De fait,
nombre de critères. Le médicament doit répondre à des exi- cette procédure est de moins en moins utilisée, les indus-
gences de qualité, de sécurité et d'efficacité, ces trois notions tries de santé ayant tout intérêt à déposer une AMM pour
rentrant dans la balance bénéfice-risque (figure 12.17). La toute l'Union européenne. Si l'AMM existe déjà dans un État
validité permanente de ces critères sera surveillée après membre de l'Union européenne, on utilisera la procédure
l'AMM par l'ANSM et le laboratoire. de reconnaissance mutuelle ; si elle n'existe dans aucun État
Réexamen
Réexamen
ue premier renouvellement Second renouvellement
utiq s ...
pe rticulier = 5 ans = 5 ans
pa
inté ut ethéra
Réexamen
examen
q s
Dépôt AMM
rê
d’AMM Première délivrance = 5 ans

Ris
Durée illimitée
Figure 12.16
Le renouvellement d'AMM
Figure 12.17
AMM et bénéfice/risque
Figure 12.18
La procédure nationale
155
membre mais qu'elle est faite simultanément dans plusieurs référence pour conduire les investigations. L'AMM est
États membres, on utilisera la procédure décentralisée. ensuite octroyée dans les pays visés ; en cas de désaccord,
l'EMA réunit le CHMP.
La procédure selon la voie européenne
Il existe, en réalité, trois procédures communautaires, pour La procédure centralisée
des raisons à la fois historiques et techniques. Pour pouvoir lancer une procédure centralisée, aucune
AMM ne doit exister dans un État membre. Cette procé-
La procédure de reconnaissance mutuelle
dure est obligatoire pour les :
Dans le cas de cette procédure, l'AMM d'un médicament • médicament dérivé des biotechnologies et les médica-
existe déjà dans l'un des États membres de l'Union euro- ments innovants ;
péenne. Par le biais de cette procédure, l'AMM est étendue • médicament innovant à usage vétérinaire ;
aux autres pays où la demande est faite, par reconnaissance • médicament à usage humain contenant une nouvelle
mutuelle (figure 12.19). En cas de désaccord l'Agence euro- substance active et destiné au traitement du sida, des
péenne du Médicament (European Medicines Agency ou cancers, des maladies neurodégénératives, du diabète, des
EMA) réunit un comité (le CHMP : Committee for Medicinal maladies virales et des maladies auto-immunes et autres
Products for Human Use). dysfonctionnements immunitaires ;
• médicament désigné comme médicament orphelin.
La procédure décentralisée La demande d'AMM est déposée à l'EMA par le labora-
Dans le cas de cette procédure, l'AMM du médicament toire, l'agence désigne un État membre rapporteur et un
n'a jamais été octroyée dans un État membre de l'Union. État membre co-rapport eur ; s'ensuit une phase d'évalua-
La demande est alors faite de façon simultanée dans les tion puis un vote au sein du CHMP. En cas d'accord, l'AMM
pays concernés (figure 12.20). Un État membre est alors est automatiquement octroyée pour tous les pays de
désigné, par le laboratoire, comme État membre de l'Union européenne (figure 12.21).
Figure 12.19
La procédure de reconnaissance mutuelle
Figure 12.20
La procédure décentralisée
156
12. Préambule
Figure 12.21
La procédure centralisée
Les autorisations temporaires L'ATU nominative

d'utilisation (ATU) Comme son nom l'indique, elle est donnée pour une per-
sonne identifiée à la demande d'un médecin par l'intermé-
Les autorisations temporaires d'utilisation ou ATU sont diaire d'un pharmacien hospitalier. Le pharmacien hospitalier
basées sur le concept d'usage compassionnel des médi- transfère la demande à l'ANSM qui accorde ou non l'ATU.
caments. Ce concept existait, sans base légale, depuis les
années 1950 et permettait d'importer des médicaments L'ATU de cohorte
rares ne disposant pas de visa ou plus tard d'AMM en
France. Plus tard, un début de légalisation est rendu pos- Elle est donnée pour un groupe de patients identifiés à la
sible par l'arrêté du 22 octobre 1973 et la circulaire du demande d'un laboratoire, dans le cadre d'une demande
1er juillet 1982. d'AMM en cours pour une indication précise. Les patients
Dans les années 1980, le sida fait rage : la France à sont suivis étroitement dans le cadre d'un protocole.
travers la loi du 8 décembre 1992 et ses décrets d'appli-
cations parus en 1994, entend mettre à disposition des Remarque
médicaments contre le VIH, qui n'avaient pas complè-
tement fini d'être évalués, mais qui présentaient un tel Attention ! Il ne faut pas confondre l'ATU avec les
potentiel à sauver des vies que l'on pouvait déroger à RTU. Les RTU ou Recommandations Temporaires
l'AMM. d'Utilisation sont des indications nouvelles et
Aujourd'hui, l'ANSM peut délivrer dans certains cas temporaires données par l'ANSM et qui ne sont
particuliers ces ATU en l'absence d'AMM. Les médica- pas conforment à l'AMM.
ments concernés par les ATU doivent servir selon l'ar- Ces RTU permettent donc de traiter des patients
ticle L5121-12 du Code de la Santé publique : « à traiter avec un médicament ayant déjà une AMM
des maladies graves ou rares, en l'absence de traitement (contrairement à l'ATU), mais pas d'indication,
approprié, lorsque la mise en œuvre du traitement ne en l'absence d'alternative thérapeutique et sous
peut pas être différée ». Il faut en outre que l'efficacité réserve que la balance bénéfice/risque soit favo-
et la sécurité de ces médicaments soient fortement rable. Cette disposition est récente puisqu'elle a
présumées. été créée par la loi n° 2011–2012 du 29 décembre
Il existe deux catégories d'ATU distinctes : l'ATU dite 2011 et son décret d'application n° 2012–742 du
nominative et l'ATU dite de cohorte. 9 mai 2012.
157
QCM 1 C Dénomination.
Les premières mentions écrites concernant le médicament D Construction.
ont été retrouvées : E Fonction.
A En Grèce.
QCM 7
B En Mésopotamie.
La notion de médicament par présentation permet :
C En Égypte.
A De reconnaître un médicament même s'il n'est pas actif.
D En Espagne.
B De transformer un médicament en complément alimen-
E En Turquie.
taire en cas de doute.
QCM 2 C De lutter contre le charlatanisme.
Le dieu grec de la médecine s'appelle : D De reconnaître un médicament en fonction de son action.
A Hélios. E De faire rembourser un médicament.
B Asclépios.
QCM 8
C Chiron.
Quelles sont les propositions suivantes qui seront classées
D Prométhée.
comme médicament uniquement grâce à la notion de médi-
E Dionysos.
cament par fonction :
QCM 3 A La mélatonine.
Qui est considéré comme étant «le père de la pharmacie» : B La trinitrine.
A Galien. C La pilule contraceptive.
B Hippocrate. D Le furosémide.
C Dioscoride. E La DHEA.
D Hygie.
E Mithridate. QCM 9
Un nouveau médicament à base d'anticorps monoclonaux
QCM 4 doit être mis sur le marché en France et en Espagne, quelle
Comment appelle-t-on les plantes médicinales dans un procédure utilise-t-on ?
monastère ? A La procédure nationale.
A Les simples. B La procédure centralisée.
B Les dures. C La procédure décentralisée.
C Les herbes. D La procédure de reconnaissance mutuelle.
D Les aromates. E L'ATU.
E Les saintes.
QCM 10
QCM 5 Concernant l'Autorisation Temporaire d'Utilisation :
La théorie des signatures est défendue par : A Elle est dite nominative si elle concerne un groupe de
A Paracelse. patients.
B Galien. B Elle peut être donnée pour un médicament qui n'a pas
C Lémery. encore son AMM.
D Caventou. C Elle est délivrée par l'HAS.
E Hippocrate. D Elle nécessite qu'une demande d'AMM soit en cours en cas
QCM 6 d'ATU de cohorte.
Le médicament possède une définition par : E Elle ne concerne que les médicaments d'importation.
A Présentation.
B Structuration.
158
QCM 11 C Le colchique.
La médecine égyptienne est très avancée en : D L'if.
A Gynécologie. E La belladone.
B Dermatologie.
QCM 17
C Ophtalmologie.
Quel est l'autre nom de la trinitrine ?
D Neurologie.
A Le nitrile d'amyle.
E Cardiologie.
B Le glycérophosphate.
QCM 12 C L'aniline.
Hippocrate explique : D La sulfasalazine.
A La théorie des signatures. E La nitroglycérine.
B La théorie des quatre humeurs.
QCM 18
C La théorie phlogistique.
Les premiers antibactériens du XXe siècle sont à base :
D La théorie de la génération spontanée.
A De cyanure.
E La théorie homéopathique.
B De cadmium.
QCM 13 C De plomb.
Le premier document mentionnant le médicament est : D D'arsenic.
A Le papyrus d'Ebers. E De thallium.
B Le papyrus de Brugsch. QCM 19
C Le papyrus de Smith. Les biotechnologies regroupent :
D La tablette de Nippur. A Les protéines recombinantes.
E L'Antidotaire de Nicolas. B Les anticancéreux.
QCM 14 C Les immunosuppresseurs.
Parmi les propositions suivantes, lesquelles font partie D Les anticorps monoclonaux.
de la théorie des humeurs ? E Les hormones.
A L'atrabile. QCM 20
B Le sang. Un médicament X doit être mis sur le marché en France, il
C L'urine. dispose déjà d'une AMM au Royaume-Uni, quelle procédure
D Le phlegme. utilise-t-on ?
E Le mucus. A La procédure nationale.
QCM 15 B La procédure centralisée.
Qui a écrit le Canon de la médecine ? C La procédure décentralisée.
A Galien. D La procédure de reconnaissance mutuelle.
B Hérophile de Chalcédoine. E L'ATU.
C Erasistrate de Céos. QCM 21
D Paracelse. Une nouvelle statine doit être mise sur le marché en France et
E Avicenne. au Portugal, quelles procédures peut-on utiliser ?
QCM 16 A La procédure nationale.
Quelle plante en provenance du Pérou révolutionne la méde- B La procédure centralisée.
cine au XVIIe siècle : C La procédure décentralisée.
A La digitale. D La procédure de reconnaissance mutuelle.
B Le quinquina. E L'ATU.
ENTRAÎNEMENT 12
QCM 11 QCM 17
C Ophtalmologie. E La nitroglycérine.
QCM 12 QCM 18
B La théorie des quatre humeurs. D D'arsenic.
QCM 13 QCM 19
D La tablette de Nippur. A Les protéines recombinantes.
D Les anticorps monoclonaux.
QCM 14
A L'atrabile. QCM 20
B Le sang. D La procédure de reconnaissance mutuelle.
D Le phlegme.
QCM 21
QCM 15 C La procédure décentralisée.
E Avicenne.
QCM 16
B Le quinquina.
Chapitre 13
Essais cliniques
PLAN DU CHAPITRE
Histoire des recherches sur l'humain 160
Réglementation d'un essai clinique 163
Organisation d'un essai clinique 165
Vigilance des essais cliniques 167

Prérequis et objectifs le virus de la variole, pour tester l'efficacité et l'innocuité

de la variolisation, le tout sous la surveillance attentive
Prérequis d'un collège de médecins, chirurgiens, apothicaires, dont
■
Notions de droit pharmaceutique. des membres de la Royal Society et du Royal College of
■
Notions d'histoire de la Santé. Physicians. Tous survécurent et furent libérés. En 1796,
c'est Jenner qui améliora l'expérience et expérimenta son
Objectifs
procédé sur un enfant.
À l'issue de ce chapitre vous serez capable de :
En 1741 a lieu une célèbre expérience, celle de l'Écossais
■
Citer les grandes étapes de l'histoire de la
James Lind, qui essaya et trouva un remède contre le scor-
recherche sur l'être humain.
but qui faisait alors des ravages parmi les marins. Six groupes
■
Citer les grands textes fondateurs de la recherche
de deux marins furent constitués avec chacun un remède à
sur l'être humain.
tester : du cidre, du vinaigre, du vitriol dilué, de l'eau de mer,
■
Expliquer les notions de consentement, de pro-
un mélange d'ail de raifort et de noix de muscade, et du jus
moteur et d'investigateur.
d'orange et de citron. Il démontra l'efficacité de ce dernier
■
Décrire chacune des phases d'un essai clinique.
et ce n'est que bien plus tard qu'on identifiera la vitamine C
■
Citer les différents types de biais.
comme la substance prévenant le scorbut, d'où son nom
■
Décrire la vigilance de l'essai clinique.
d'acide ascorbique.
En 1784 a lieu en France un des premiers doubles essais
en aveugle. Sur décision de Louis XVI, une commission
composée, entre autres, de Lavoisier, de Guillotin et de
Histoire des recherches Benjamin Franklin doit étudier les supposés effets du mes-
sur l'humain mérisme, qui était présenté comme un magnétisme ani-
mal aux vertus thérapeutiques et magiques. Le rapport
Le temps des expériences démontre l'importance de l'imaginaire et de la croyance
des patients et révèle ce que l'on n'appelle pas encore l'ef-
Déjà à Alexandrie, aux IVe et IIIe siècles avant Jésus- fet placebo.
Christ, on pratiquait l'expérience sur l'homme. Deux Toujours en France, en 1835, Pierre Charles Alexandre
médecins de l'époque, Erasistrate de Céos et Hérophile Louis, médecin, démontre l'intérêt de faire des observa-
de Chalcédoine ont pour la première fois pratiqué une tions sur un grand nombre de patients et peu de temps
vivisection sur des « criminels qu'ils avaient obtenus des après le Hongrois Semmelweis, grâce à un essai clinique,
rois ». Claude Bernard, dans son Introduction à la méde- démontre l'intérêt du lavage des mains pour limiter la pro-
cine expérimentale, nous rappelle qu'en 137 avant Jésus- pagation des infections et ouvre ainsi la voie aux travaux
Christ, Attale III Philométor expérimentait des poisons de Pasteur.
sur des condamnés à mort.
Les vivisections et même les dissections seront inter- Le temps des réglementations
dites pendant la période du Moyen-Âge, période d'obs-
curantisme pour la science et pour la médecine, le tout À peu près à la même époque, aux États-Unis, un méde-
sous peine d'excommunication. Mais avec l'arrivée de la cin nommé Beaumont signe un des premiers contrats
Renaissance, de nouvelles expériences sont autorisées ; ainsi, d'expérimentation de l'histoire avec un jeune homme. Ce
au XVIe siècle, le Grand Duc de Toscane autorisa Gabriel dernier, trappeur, avait reçu une balle qui avait formé une
Fallope à Pise à étudier l'effet de l'opium sur les crises de fistule permettant une observation de l'estomac par sonde.
fièvre quarte sur un condamné. Beaumont devint l'un des pères de la gastro-entérologie
Au XVIIIe siècle a lieu la première expérience où, sans moderne grâce à ces expériences.
être volontaires au sens propre du terme, les sujets furent Dès le début du XXe siècle, avec les progrès exponentiels
réellement informés : la femme de l'ambassadeur du de la biologie, le besoin d'expériences sur l'homme se fait
Royaume-Uni, de retour de Turquie, promeut la vario- sentir de plus en plus et le manque d'encadrement conduit
lisation et arrive à persuader le roi Georges IV d'accor- inexorablement à des catastrophes. Ainsi Albert Neisser,
der sa grâce aux prisonniers de la prison de Newgate qui découvreur du pathogène de la blennorragie (Neisseria
accepteraient l'expérience. Le 9 août 1721, six prisonniers gonorrhœae), s'essaye à l'injection de sérum de syphilitique
volontaires se virent inoculer par le chirurgien Maitland sur des sujets sains, sans leur consentement, pensant pou-
160
13. Essais cliniques
voir prévenir la maladie. En réponse, la Prusse réfléchit aux en vue de l'application usuelle à la thérapeutique de produits
problèmes posés par l'expérimentation sur l'être humain, et pharmaceutiques nouveaux» : les essais avec des sérums ou
par décret du 29 décembre 1900, impose l'obtention d'un des vaccins doivent faire l'objet d'une autorisation.
consentement avec une information convenable. Elle inter- Pendant la Seconde Guerre mondiale, les nazis et les
dit en outre les expérimentations sur les mineurs et les per- Japonais conduisirent d'inavouables recherches sur le
sonnes incapables. corps humain, parmi lesquelles des expériences sur les
En 1901, une expédition scientifique américaine s'ins- frontières de la survie à l'hypothermie, à la décompres-
talle à Cuba dans le but de trouver un moyen d'endiguer sion, à l'hyperpression, aux transfusions animales, aux
la fièvre amarile. Un contrat fut rédigé avec des volontaires pathogènes, à des toxiques ; mais aussi des stérilisations
pour attester qu'ils s'inscrivaient de leur plein gré et étaient forcées par application de produits caustiques ou par uti-
informés du risque encouru : ils se faisaient volontairement lisation de rayons ionisants sur les utérus, des expériences
piquer par un moustique vecteur de la fièvre. En contrepar- sur la régénération osseuse et musculaire… Ces exactions
tie, les participants se voyaient rémunérés. furent jugées lors du procès dit « procès des docteurs » de
En 1931, toujours en Allemagne, en pleine République Nuremberg le 9 décembre 1946 conformément à l'ordre
de Weimar, survient un accident de vaccination contre n˚ 68 du gouverneur militaire américain en Allemagne ;
la tuberculose où 77 personnes décéderont (on parle sur le banc des accusés se trouvaient vingt médecins et
de la Lübeck Totentanz). Un autre texte, en date du 28 trois chercheurs.
février 1931 est promulgué : « Directives concernant les Devant le vide juridique évident, les quatre juges du tri-
thérapeutiques nouvelles et l'expérimentation scienti- bunal militaire ont compris le besoin d'avoir des repères
fique de l'homme ». Ce texte renforce le précédent et internationaux sur l'éthique des rech

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Introduction générale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Intérêt pharmacologique et industriel : notion

11 Classiﬁcation des médicaments en fonction 15 Pharmacovigilance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191