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IMMUNITE ANTI-TUMORALE

I/ DEFINITION – HISTORIQUE
 Immunologie des tumeurs : étude des phénomènes immunitaires
(inhibition ou protection) se produisant chez l’hôte d’une
tumeur.
 Structures antigéniques propres aux cellules malignes
provoquant une réaction immunologique efficace permettant le
rejet de la tumeur comme celui d’une greffe allogénique
 Problèmes de l’immunologie des tumeurs = Problèmes posés
par l’immunologie des greffes
 1900 – 1930 : nombreuses expériences «réussies » de rejet par
des animaux sains de greffes de tumeurs de la même espèce
 Problème de spécificité de cette immunité anti-
tumorale : obstacle majeur à la poursuite des
expérimentations
 1944 Medawar et coll. Nature immunologique du rejet des allo
et xénogreffes : notion d’antigène de membrane
 1948 Snell : Antigène d’histocompatibilité et animaux
« isogéniques »
 Etape fondamentale dans l’approche immunologique
des tumeurs

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II/ ANTIGENES DE TUMEURS

1/ Définition – Nomenclature
 Ag de tumeur : toute structure de la cellule maligne, absente des
cellules saines du même tissu au même stade de développement
et susceptible d’entraîner une réaction de rejet.
 T.S.A (Tumour Spécific Antigen)
o T.S.T.A. exprimés à la surface de la cellule et induisent le
rejet.
 T.A.A. (Tumour Associated Antigen) : les plus fréquents
o T.A.T.A. exprimés à la surface de la cellule et impliqués
dans le rejet

2/ Localisation
 Antigène de surface cellulaire : important pour le rejet
 Antigènes intracellulaires : pas de rôle dans le rejet ;
« marqueurs de tumeurs »
 Antigènes solubles

3/ Nature des Ag de tumeurs : 4 grands types


 Antigènes viraux : virus oncogènes à ADN ou ARN
o Ag codés par le génome viral
o Identiques d’une tumeur à l’autre pour le même virus
 Antigènes chimio-induits :
o Ag individuels (Ag système expérimentaux)
o Peu immunogéniques
 Antigènes carcino-embryonnaires
o Normalement présents chez l’embryon ou le fœtus (AFP,
CEA)
o Ag de faible immunogénicité
 Antigènes de différenciation associés aux tumeurs
o Ex. : Ag TL murin (leucémie)

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III/ REACTION IMMUNITAIRE ANTI-TUMORALE

1/ Mise en évidence d’une immunité anti-tumorale

a) Expérience de Foley 1953


souris C3H n°1 + MCA s/c → fibrosarcome ― s/c → souris C3H
n°2 → fibrosarcome ― s/c → souris C3H n°3 → fibrosarcome .....
Ligature de la tumeur à sa base → nécrose
3 semaines plus tard, ré-inoculation de la même tumeur à la même
souris C3H : pas de développement de la tumeur
Rejet de la tumeur
L’utilisation de 6 tumeurs différentes → immunité anti-tumorale
spécifique
Critiques : mutation au cours des passages successifs de la tumeur
Mutation au niveau de l’animal receveur (CMH)
b) Expérience de Klein 1960
 souris C3H + MCA s/c → tumeur dans la patte → exérèse
de la tumeur et conservation congelée
 ré-inoculation 10 – 15 j après de la même tumeur
décongelée → rejet de la tumeur.
 Immunité liée à des Ag de surface de la cellule tumorale, et
transférable d’un animal à l’autre.
 Transfert par les Ac peu efficace
 Transfert adoptif par les lymphocytes T → protection
efficace

c) Précaution à prendre
 Elevage parfaitement contrôlé, souris génétiquement
identiques
 Tumeurs transplantée ayant subies peu de passages
 Tumeurs isogéniques
 Déterminer les conditions expérimentales optima
 Ag liés au sexe peuvent entraîner le rejet.

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2/ Immunité humorale anti-tumorale

a) Cas des tumeurs expérimentales


 Porteur de tumeur expérimentale exprime :
o Ac cytotoxiques en présence de complément
o Ac ne fixant pas le complément
 Opsonisants et ADCC
 Facilitants empêchant le rejet
b) Cas des tumeurs humaines
 Existence d’Ac anti-tumoraux : signification incertaine
 Exception : tumeurs liées au virus EBV
o Ac contre Ag intra-cytoplasmique : VCA , EA
o Ac anti-EBNA
o Ac anti-MA
 Ac associés à d’autres tumeurs :
o Mélanomes, ostéosarcomes, tumeurs d’origine nerveuse..
c) Rôle des anticorps dans le rejet
 Peu net et difficile à affirmer
 Apparaissent plus fréquemment chez souches résistantes
 RI contre des Ag de membrane (TATA) observée dans de
nombreux systèmes expérimentaux, surtout avec des tumeurs
viro-induites, alors que la tumeur va se développer.
 Très souvent la tumeur s’étend, alors que le taux des Ac
s’effondre
 Rôle exact des Ac dans le rejet demeure encore hypothétique.

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3°) Immunité cellulaire anti-tumorale

a) Technique de mise en évidence


 TTL
 MIF Rejet ?
 HSR cutanée (animal)
 Cytotoxicité (CRT) Rejet
TTL avec cellules tumorales (culture mixte) ainsi que MIF ont
permis de détecter des réactions immunitaires chez les porteurs de
tumeurs
Ainsi, les leucémiques présentent en phase de rémission, des
cellules lymphoïdes capables de se transformer in-vitro en
présence des blastes du même malade
Mais noter l’existence de réaction mixte autologue.

b) Cellules capables de détruire les cellules tumorales


Les tests de microcytotoxicité ont permis de mettre en évidence
l’existence de cellules cytotoxiques in vitro (Hellström 1969)
 Cellules cytolytiques thymodépendantes (CTL)
o Capables de détruire directement les cellules tumorales
invitro (rejet franc)
 Cellules tueuses K
o ADCC . pas de spécificité anti-tumorale
 Cellules tueuses NK
o Action cytolytique anti-tumorale naturelle
o Rôle de l’IFN
o Immunosurveillance ?
 Macrophages activés
o Rôle de l’IFN (s.MAF : specific MΦ arming factor)

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IV/ SCHEMA GENERAL DES PHENOMENES D’IMMUNITE
ANTI-TUMORALE IN VIVO
1°) Phase initiale de la réaction anti-tumorale
 Reconnaissance des cellules tumorales par macrophages et par
cellules T.
2°) Déclenchement de la RI
 Les cellules T cytolytiques (CRT) interviennent directement sur
la cellule tumorale cible
3°) La réaction humorale
 Complète et renforce la réaction due aux cellules T
o Ac puissants protection
o Ac faibles encore efficaces grâce à ADCC (K ou
macrophages)
4°) Réaction macrophagique non spécifique
 Au sein de la tumeur en voie de rejet, on retrouve des
macrophages activés au voisinage des cellules T.
5°) Activité cytotoxique anti-tumorale naturelle
 Due à des cellules appartenant au groupe des LGL dénommées
cellules NK
 Ces cellules NK ne sont pas douées de spécificité
immunologique (≠ des CTL)
 L’ IFN en particulier alpha stimule cette action
 Immunosurveillance contre cellules malignes et cellules
infectées par virus

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V/ MECANISMES D’ECHAPPEMENT DES TUMEURS AU
CONTROLE IMMUNOLOGIQUE
1°) Par absence totale d’antigénicité
 Cas des tumeurs viro-induites : elles sont rarement dépourvue
d’antigénicité. La plupart de ces tumeurs expérimentales portent
des Ag qui jouent un rôle non négligeable dans le rejet. Certains
animaux peuvent avoir une « formule génétique » qui ne leur
permet pas de reconnaître certains Ag (absence
d’immunogénicité pour l’hôte).
 Cas des tumeurs spontanées : exceptionnellement immunogènes
pour l’hôte (Ag de différenciation ou embryonnaire)
2°) Par modulation antigénique
 Observé avec certains Ag de membrane (ex. Ag TL murin)
 Phénomène rarement en cause
3°) Par blocage des réactions immunologiques
 Par Ac gênant l’accès des effecteurs cellulaires aux cellules
cibles
 Par des complexes immuns impliquant l’Ag tumoral.
4°) Faiblesse des Ag de tumeurs et retard d’apparition des
réponses immunitaires : Phénomène fréquemment en cause
 Ag faible induisant une R.I. lente et de faible amplitude
 Ag fort pouvant induire une R.I. retardée pour diverses raisons
 Même résultat final :
o Quand les cellules effectrices seront à un taux suffisant, le
nombre de cellules malignes sera quant à lui beaucoup plus
élevé pour que la réaction de rejet soit efficace.
5°) Autres
 Immunosélection progressive de cellules tumorales de moins en
moins immunogénique

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 Immunodépression de l’hôte
 Tumeur en un lieu peu accessible
 Sécrétion, par la cellule tumorale, de facteurs inhibiteurs

VI/ APPROCHES THERAPEUTIQUES

1°) Immunisation prophylactique


 Protection contre les cancers associés à des virus par
immunisation prophylactique (rôle des cellules T)
2°) Immunothérapie spécifique
 Cas des leucémies myéloïdes aiguës : immunisation avec les
cellules tumorales inactivées en présence d’adjuvant (BCG)
avant une chimiothérapie ou une radiothérapie
3°) Immunothérapie non spécifique
 Utilisée pour tumeurs cutanées
 Injection de BCG dans la tumeur de patient
o HSR au BCG
o Activation des macrophages
o Réduction du volume tumoral avant chirurgie
 BCG efficace dans carcinome de la vessie au stade I
4°) Immunothérapie passive
a) Immunothérapie cellulaire
 Sensibilisation in vitro de lymphocytes autologues puis ré-
injection des cellules stimulées au patient.
 Cellules LAK (lymphokine activated killer – IL-2)

b) Immunothérapie humorale
 Ac monoclonaux hautement spécifiques : Immunotoxines
(Méthothrexate, adriamycine ; ricine, toxine tétanique…)

c) Traitement des lymphomes B


 Ac monoclonaux anti-idiotypes hautement spécifiques
5°) Les Interférons
Les IFNα et β plus puissants stimulateur que IFNγ

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Néanmoins c’est IFNγ qui est utilisé en immunothérapie anti-
cancéreuse.
6°) Greffe de moelle osseuse
VII/ LES ANTIGENES DE TUMEURS HUMAINES
1°) L’Alpha-1 foeto-protéine (α-1FP)
Ag onco-fœtal
 Abeleev : souris porteuse d’hépatome
 Composant normal du serum de souris fœtale
 Disparaît du serum de souris adulte saine
Glycoprotéine de mobilité alpha, P.M. = 72 KD
Rôle physiologique : transport d’oestrogènes, d’Acides gras
Intérêt en pathologie :
 Association avec hépatomes
 Tératome malin : cancer du sac vitellin
 Maladie métabolique de l’enfant : tyrosinose de l’enfant
90% des sujets normaux taux α-1FP < 10 ng/ml
Autres affections hépatiques : hépatites et cirrhoses : 200 – 300 ng/ml
Liquide amniotique : anencéphalie, spina bifida.
Tumeurs testiculaires germinales non séminomateuses
α-1FP :marqueur de choix dans le diagnostic et surtout le suivi des
hépatocarcinomes et des cancers testiculaires
2°) L’Antigène carcino-embryonnaire (CEA)
Gold et Freedman : extraits de tumeurs intestinales
Ag : épithélioma glandulaires du T.D (estomac, pancréas, colon)
Ag : normal de l’intestin fœtal,
Ag :absent des muqueuses intestinales adultes
Ag : poumons, glandes mammaires et de leurs cancers
Plus de CEA dans tumeurs du T.D que tumeurs d’autres organes
CEA également dans kyste de l’ovaire et cancers médul. de thyroïde
Ag sécrété . Glycoprotéine (50% sucre) P.M. = 200KD mobilité bêta
En pathologie CEA augmenté dans cancers :
du colon : 70 – 80 %
du pancréas : 80 – 90 %
de l’estomac : 60 – 70 %
non digestif : 50 %

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CEA augmenté dans cirrhoses, pancréatites, bronchites chroniques, et
même chez fumeurs
Valeur diagnostique nulle – valeur pronostique confirmée
CEA + CA19-9 (colo-restaux), + CA15-3 (sein), + CA125 (ovaire)
3°) LE CA 19-9 (Carbohydrate Antigen)
Marqueur du cancer du pancréas et des cancers digestifs
Valeur de référence : 95% sujets normaux ont CA19-9 < 37U/ml
Indications :
Cancers digestifs :
Pancréas : sensibilité : 87%, spécificité : 94%
Voies biliaires : idem
Colorectal : coupler avec ACE
Estomac :coupler avec ACE et CA 72-4
Surveillance
Suivi clinique :1/mois (1an) , 1/2mois (2ans) puis 1/6mois
Suivi thérapeutique
Augmentations non spécifiques
Pathologie bénignes : pulmonaires (mucoviscidose poussée),
digestive (cholécystite, pancréatite)
Autres adénocarcinomes métastatiques
4°) Le CA 72-4
Marqueur des cancer digestifs (estomac) et ovarien mucineux
Valeur de référence : 95% sujets normaux taux de CA72-4 < 6U/ml
Indications : CA72-4 rarement élevé en dehors des cancers
Pas de spécificité d’organe ou de tissus
Marqueur très spécifique de la pathologie maligne
Cancers digestifs
Estomac : 50%
Colon : 55%
Pancréas, voies biliaires : 45%
Cancers ovariens
Sensibilité 63% (mucineux +++)
Coupler avec ACE
Suivi
Négativation après exérèse complète ; réascension précoce – récidive
Augmentations non spécifiques : très rares

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Pathologies bénignes : moins de 10%
Autres cancers métastatiques : moins de 10% (T.D. et ovaires exclus)

4°) Le PSA (Antigène spécifique prostatique)


Marqueur du cancer de la prostate
Valeur de référence : PSA < 2,5 ng/ml avant 50 ans
PSA < 5 ng/ml après 50 ans
Indications :
 Cancer de la prostate
Dépistage et diagnostic : T.R. + PSA : 96% de sensibilité diagnostique
Surveillance : 6 semaines après prostatectomie, PSA indosable après
résection complète
Surveillance du TRT : corrélation parfaite à la réponse clinique durant
l’hormonothérapie ou les autres thérapie.
Augmentations non spécifiques :
Prostatites aiguës
Adénome de la prostate : élévation parallèle au volume de la
prostate (rarement supérieure à 30 ng/ml)
PSA : marqueur de choix dans le diagnostic et le suivi du cancer de la
prostate. Il est habituellement couplé au dosage de la phosphatase
acide prostatique.

5°) F-βHCG (chaîne libre bêta de l’hormone chorionique


gonadotrophique)
Marqueur des tumeurs germinales et placentaires
Valeurs de référence : < 0,1 ng/ml
Indications :
Cancer du testicule
Dosages répétés en pré et en post-opératoire, couplés avec α-1FP
Tumeurs séminomateuses : positive dans 28% des cas
Tumeurs non séminomateuses : positive dans 60% des cas
Pronostic
Taux élevés en pré-opératoire = pronostic défavorable
Suivi
Post-chirurgical: normalisation = exérèse complète
Clinique : positivation ou réascension de +50% =récidive

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Choriocarcinome : diagnost = Tx élevés persistants en absence de
grossesse évolutive
Suivi thérapeutique : corrélation à la réponse clinique
Suivi clinique : négativation du taux = réponse complète.

6°) Le CA-125 : marqueur du cancer ovarien


Valeur de référence : taux < 35U/ml (95% sujets normaux)
Indications :
Cancers de l’ovaire : coupler avec ACE et CA72-4
Surveillance
En post-opératoire : bonne corrélation entre CA 125 et résidu tumoral
Chimiothérapie adjuvantes
Détection précoces des récidives
Augmentations non spécifiques
Pathologie des séreuses : cirrhose ascitique (70% cas), épanchement
pleuraux,ascite, péritonite, péricardite
Gynécologie : endométriose
CA-125 : marqueur de choix du cancer de l’ovaire. Intérêt dans le
diagnostic,le suivi et les indications chirurgicales.
7°) Le CA15-3 : Marqueur du cancer du sein
Valeur de référence : taux < 30U/ml (95% sujets normaux)
Indications
Cancer du sein :
Suspicion cancer mammaire
CA15-3 > 50U/ml = forte probabilité de métastase (mauvais
pronostic)
Surveillance : dosage post-opératoire de référence à 6 semaines
Suivi : dosage tous les 3 mois
Couplage avec ACE augmente la sensibilité de 10%
Dosage mensuel pendant la chimiothérapie en phase métastatique.
Augmentation non spécifiques
Pathologie bénignes
Cirrhose, hépatite sévère
Autres adénocarcinomes métastatique : pancréas, ovaire,
colorectal, pulmonaire, estomac, utérus

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CA15-3 : marqueur le « plus spécifique » du cancer du sein. Marqueur
de choix pour le suivi clinique

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