LE CARCINOME HEPATOCELLULAIRE

I/ INTRODUCTION
 Cancer primitif du foie, le plus fréquent (80%), se développant à partir de l’épithélium des
hépatocytes.
 90% : foie de cirrhose principalement post virale B et C, plus rarement sur une hépatopathie
chronique non cirrhotique, exceptionnellement sur foie sain.
Intérêt
Dépistage des sujets à risques permettant un traitement précoce et efficace
Les progrès thérapeutiques actuels sont dominés par les avancées du traitement percutané +++

II/ EPIDÉMIOLOGIE
1/ Incidence :
5ème rang en termes d’incidence mondiale
 Zones à forte incidence : Asie et Afrique (VHB+++, carcinogènes chimiques alimentaires)
 Zones à faible incidence : Europe, Amérique, Australie (Alcool, VHC et hémochromatose)
 Zones intermédiaires : Japon (VHC)
Au Maroc : Expérience de la Médecine C (M. Benazzouz et al, 2006)
 Incidence annuelle globale : 3,1%
 Incidence annuelle si cirrhose : 3,6%
 Incidence annuelle si hépatite chronique : 0,87%
 VHC : cause majeure du CHC (vaccination contre VHB ???)
2/ Sexe : Prédominance masculine
3/ Age : >50 ans

III/ FACTEURS DE RISQUE, FACTEURS ETIOLOGIQUES

1/ Cirrhose +++ :
 90%
 Facteurs favorisants : Age > 50 ans, sexe masculin, la sévérité de l’hépatopathie (IHC),
origine virale de la cirrhose
2/ VHB +++
 Risque plus élevé de CHC si Ag Hbe positif
 Les mécanismes de carcinogénèse :
 Indirect : La cirrhose +++
 Rôle carcinogène propre au VHB :

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 - Mutagénése insertionnelle +++ : l’ADN du VHB s’intégre dans le génome
de l’hépatocyte et initie le processus néoplasique
- Rôle oncogénique de protéine virale : proteine X
3/ VHC
 Carcinogenèse par le biais d’une cirrhose se compliquant de CHC dans 20-40%, 30 ans après
contamination.
 Rôle direct du VHC suggéré.
4/ Facteurs toxiques carcinogènes
 Alcool  Tabac
 Aflatoxine, mycotoxine  Pesticides
 Thorotrast  Stéroïdes anabolisants et contraceptifs
oraux
5/Les facteurs métaboliques
 Diabète et insulinorésistance  Hémochromatose
 NASH  Déficit en α1 antitrypsine
6/ CHC sur foie sain : rare. Absence de FDR identifiés.

IV /HISTOIRE NATURELLE ET PATHOGENESE

A- HISTOIRE NATURELLE
 Le CHC débute habituellement par un nodule hépatique unique, sans localisation préférentielle,
va grossir et envahir des vaisseaux du système porte et cave, entraînant des emboles tumoraux
à l’origine de métastase.
 Histologie : nodule de régénération => nodule dysplasique => nodule de CHC.
 Lésions « prénéoplasiques » précurseurs du CHC sur foie cirrhotique, sans lien causal établi :
o Dysplasie à petite cellule
o Dysplasie à grandes cellules
o Nodules avec dysplasie de bas grade et haut grade
o Macronodules de régénération
o Foyers dépourvus de fer et hyperplasiques dans l’hémochromatose.

B- ONCOGÉNÈSE HEPATIQUE
 Phase d’initiation des hépatocytes, puis de promotion tumorale et de progression.

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 Les hépatocytes accumulent des anomalies moléculaires quantitatives (pertes d’allèles
chromosomiques) et qualitatives (mutations) responsables d’anomalies fonctionnelles
(réplication cellulaire) conférant à certains clones cellulaires un avantage de croissance.
 Touchant :
o perte du bras long du chromosome 17 (50%) contenant le gène TP53 → apoptose
o perte du 16q (35%) → perte d’un gène codant pour la cadhérine (molécule
d’adhérence) → augmenter l’invasivité tumorale.
 Stade avancé : modifications cytologique et architectural
- microscopique : dysplasie hépatocytaire
- macroscopique : macronodules précancéreux

V/ ANATOMIE PATHOLOGIQUE
A/ MACROSCOPIE
- Tumeur unique ou multiples
- Encapsulée ou non
- Taille variable
- Richement vascularisé
- Tissu extra tumoral : cirrhose+++, sain (rarement → carcinome fibro-lamellaire)
- Classification d’Egel :
 Type expansif : bien limitée, encapsulée, sans embols veineux→ tumeur bien différentiée
(foie de cirrhose)
 Type infiltrant : mal limité, non encapsulé, envahissant système veineux → moins bien
différentié (foie non cirrhotique+++)
 Type mixte : expansif + infiltration au-delà de la capsule
 Type diffus ou multifocal : plusieurs tumeurs en différents sites du parenchyme hépatique
le plus souvent cirrhotique → Carcinome indifférencié (fatale)

B- MICROSCOPIE
1/ CRITERES ARCHITECTURAUX : CLASSIFICATION OMS
 Type trabéculaire  Type compact
 Type pseudoglandulaire  Type sclérosant
2/ CRITERES CYTOLOGIQUES
Cellules malignes au début ressemblent aux hépatocytes normaux puis perdent progressivement
leur différentiation.
3/ DEGRÉ DE DIFFÉRENTIATION

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Classification d’Edmonson et steiner
 Grade I (CHC bien différencié) : aspect trabéculaire
 Grade II (CHC bien différencié) : trabéculaire et pseudo-acineux, cellules plus petites que
l’hépatocyte normal, noyaux élargis, petits nucléoles, amas biliaires intra-cytoplasmique
ou intra-acineux
 Grade III (moyennement différencié) : architecture trabéculaire, noyaux élargis, nucléoles
proéminents, rares formations acineuses.
 Grade IV (CHC peu différencié) : architecture massive, inflexion fusiforme, atypies
nucléaires marquées, mitoses nombreuses.
4/ IMMUNOHISTOCHIMIE :
 Alpha foetoprotéine (30% des CHC)
 cytokératines : 8 et 18
5/EXTENSION :
 veineuse +++ : embols, thromboses portes
 lymphatique : rétroperitonéal, intrapéritonéal, médiastinal
 biliaire : moins fréquent, ictère
 Hématogène : poumon, péritoine, surrénales, os, cerveau

VI / DIAGNOSTIC POSITIF :
A- CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE :
1-Dépistage : CHC asymptomatique
Nodule hépatique découvert par échographie de surveillance chez un cirrhotique.
2- Décompensation d’une cirrhose : → toujours rechercher un CHC !
 Décompensation oedémato-ascitique (ascite hémorragique)
 Ictère cholestatique : décompensation cirrhose, compression extrinsèque de la VBP,
envahissement des voies biliaires.
 Hémorragie digestive (HTP)
 Encéphalopathie hépatique
3- Syndrome tumoral :
 Douleur de l’hypochondre droit
 Fièvre (nécrose tumorale)
 Altération de l’état général
B- EXAMEN PHYSIQUE :

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 abdominal : foie dure irrégulier multi nodulaire à bord inferieur tranchant ou dure,
rechercher masse hépatique dure et irrégulière, souffle systolique.
 Signes d’IHC : angiome stellaire, érythrose palmaire, ongles blancs, hippocratisme digital
 Signes d’HTP : CVC, splénomégalie
 ganglion de Troisier, nodule de carcinose au toucher rectal
C- BIOLOGIE :
1- L’alpha-foetoproteine :
 ni sensible ni spécifique (élevée aussi dans tumeurs germinales)
 Intérêt dans le suivi
 Intérêt prédictif (>1000 ng/mL → mauvais pronostic)
2- Dissociation TP-facteur V :
 Réascension du facteur V chez un cirrhotique est très suspecte.
3- Syndromes paranéoplasiques :
 Polyglobulie : sécrétion EPO par la tumeur.
 Hypercalcémie : sécrétion de PTH-rp par la tumeur.
 Hypoglycémie : consommation de glucose par la tumeur.
4- Signes biologiques de cirrhose :
 Facteur V, albumine, TP diminués → IHC
 bloc béta gamma → cirrhose
 Thrombopénie

D- IMAGERIE :
1- Echographie :
 Utile pour le suivi semestriel des patients atteints de cirrhose et le dépistage de CHC, mais
ne permet pas le diagnostic positif
 Foie d’hépatopathie chronique : dysmorphique, hétérogène, à contours irréguliers
 Lésion focale → compléter par angio TDM/IRM
 Flux artériel en doppler dans un thrombus portal → thrombus tumoral
2- Angio-scanner hépatique :
Nodule hypervascularisé au temps artériel précoce (wash-in) avec lavage (wash-out) à la
phase portale ou à la phase tardive par rapport au parenchyme non-tumoral
→ nodules « déportalisés » ayant un apport artériel
3- Angio-IRM hépatique :
Aspect idem TDM, un peu plus sensible

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 Distinguer nodule de régénération et nodule cancéreux
4- Echographie de contraste :
 Sensibilité pour dépister l’hypervascularisation à la phase artérielle > scanner
 La cinétique du wash-out est d’autant plus lente que le CHC est bien différencié.
 Non recommandée pour le diagnostic de CHC car certains cholangiocarcinomes ont une
dynamique de remplissage et de lavage identique à celle d’un CHC

E- PONCTION BIOPSIE HÉPATIQUE :

 si diagnostic incertain, écho ou scanoguidée
 Condition : Hémostase : TP>50% et plaquette>100000, absence d’ascite.
 Cible la zone suspecte et le parenchyme non tumoral.
 Aiguille de 14 à 18 G introduite à travers le parenchyme non tumoral (éviter dissémination)
 Intérêt pronostique aussi : grade de différenciation tumorale
 Biopsie négative n’élimine pas le diagnostic de CHC → relecture par anatomopathologiste
expert → si -, échographie +/- Angio TDM ou IRM / 3 mois jusqu'à disparition du nodule
→ si augmentation de taille → refaire biopsie

F- CRITÈRES DIAGNOSTIC DU CHC :

 Non invasif : Nodules >1 cm hypervascularisé à la phase artérielle avec wash-out à la phase
portale ou à la phase tardive à l’angio TDM et/ou IRM
Si <1cm → échographie (+/-Angio TDM ou IRM) / 3 mois → si pas d’augmentation de
taille pendant 2 ans → revenir à la surveillance semestrielle par écho abdominale
 Invasif : l’analyse histologique d’un fragment tumoral obtenu par PBF comparé à un
fragment de foie non tumoral prélevé simultanément.

VII/ DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

 Nodule hépatique chez un cirrhotique :
o Macronodule de régénération ou dysplasique (Intérêt angio-IRM)
o Portion du foie sain au sein d’un foie stéatosique
o cholangiocarcinome intra-hépatique
 Métastase hépatique :
o Foie non cirrhotique, AFP normal, +/- ACE et CA 19.9 élevés
o Imagerie : rehaussement périphérique après injection
 Cholangio-carcinome :

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 o Foie sain, AFP normal, ictère, intérêt CP-IRM
 Angiosarcome :
o Facteur étiologique : chlorure de vinyl, thorotrast.
o Foie sain, localisations multiples, métastases précoces
o Diagnostic histologique.
 Adénome :
o Femme sous contraceptifs oraux, foie sain, IRM +++
 Hyperplasie nodulaire focale :
o Fortuite, femme, IRM : Cicatrice centrale fibreuse hyper-intense en T2
 Hémangiome :
o nodule hyperéchogène de petite taille, TDM/IRM : prise de contraste centripète.
 Abcès hépatique :
o Fièvre, CRP élevée, hyper leucocytose, lésion nodulaire → diagnostic par biopsie

VIII/ BILAN PRETHERAPEUTIQUE

A/ Evaluation de la gravité de l’hépatopathie sous jacente
 Examen clinique : signes d’HTP et d’IHC, ascite, encéphalopathie hépatique
 Biologie : Albumine, TP-facteur V, bilirubinémie, transaminases
 SCORE DE CHILD- PUGH :
SCORES 1 2 3
ASCITE ABSENTE MODÉRÉE ABONDANTE
ENCEPHALOPATHIE ABSENTE OBNIBULATION COMA
ALBUMINEMIE G/L > 35 28 – 35 < 28
BILIRUBINEMIE < 35 35 – 50 > 50
MMOL/L
TP > 50 40– 50 < 40
CHILD A: 5 – 6 points
CHILD B: 7 -9 points
CHILD C: 10 -15 points
 Score de MELD : évalue le degré d'insuffisance hépato-cellulaire
9.57 x loge (créatinine mg/dl) + 3.78 x loge Bilirubine totale mg/dl) + 11.20 x loge
(INR) + 6.43
 FOGD : Recherche de varices œsogastriques, gastropathie hypertensive
 PBF sur foie non tumoral

B/ BILAN D’EXTENSION

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 Examen clinique : palpation abdominale, aires ganglionnaires et touchers pelviens
 AFP (utile pour le suivi).
 IRM abdominale + TDM thoracique (avec injection) ou TDM thoraco-abdominal :
o morphologie tumorale : localisation, nombre et taille des lésions, présence d’une capsule
et/ou de tumeurs « filles »
o vascularisation portale et sus-hépatique
o adénopathies ou métastases (poumons, os, surrénales…), retentissement sur voies biliaires.
o évaluer la volumétrie hépatique
 Echo-Doppler : état du flux portal et sus-hépatique.
 TDM cérébrale et scintigraphie osseuse si signe d’appel.

C/ BILAN GÉNÉRAL :
 Etat général et d’activité (grade OMS).
 Comorbidités : insuffisance cardiaque et respiratoire, cancers broncho-pulmonaires, ORL et
du tractus digestif supérieur.
 Syndrome dysmétabolique (HTA, diabète, dyslipidémie) et ses complications
(coronaropathie+++) : risque opératoire, traitement par anti-agrégants plaquettaires…
 Bilan préopératoire :
-EFR, gazométrie, ECG, échocardiographie, … si chirurgie,
-Rechercher contre-indications au Sorafenib si envisagé

D/ CLASSIFICATION BCLC
Test de Fonction hépatique
Stade performance (Child-pugh) Morphologie tumorale
PST (OMS)
0 (très précoce) 0 A unique<2cm, pas d’invasion vasculaire,
pas de nodule satellite

A (précoce) 0 A-B Unique>2cm ou

3 nodules<3cm
B (intermédiaire) 0 A-B Multinodulaire sans invasion vasculaire

C (avancé) 1-2 A-B Invasion macrovasculaire, envahissement

ganglionaire, métastases
D (terminal) 3-4 C Indifférent

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IX/ TRAITEMENT
A – BUT
 Traitement curatif :
o Destruction tumorale
o Prévenir la récidive et métastases
o Améliorer la survie
 Traitement palliatif :
o Améliorer la qualité de vie

B– MOYENS
1/ TRAITEMENTS CURATIFS
1-1Traitement chirurgical
a-Transplantation hépatique :
 Permet de traiter la tumeur et la cirrhose.
 Contre-indications : Age >65 ans, état physiologique, co-morbidités, alcoolisme actif, refus
d'un traitement au long cours, thrombose portale, métastases extra-hépatiques.
 Survie à 5ans : 70%, récidive <15%.
 Risque de progression tumorale vue l’allongement du délai avant TH → traitement
d’attente : chimioembolisation artérielle, résection ou destruction percutanée. Le down-
staging conduit à rediscuter une transplantation.
Les patients inscrits sur les listes d’attentes sont classés :
o Tumeur < 2 cm : score de MELD sans tenir compte du CHC
o Tumeur > 2 cm : score AFP, si > 2 → les points donnés par l’ancienneté
d’inscription sur liste sont annulés.

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b/ Résection chirurgicale :
 Traitement de choix des CHC sur foie sain, et sur cirrhose CHILD A et sans HTP
 Résection anatomique (hépatectomie, lobectomie, segmentectomie…) + marges de 2cm.
 Condition : volume du foie restant ≥ 40 % volume hépatique total.
 Si hépatectomie droite → embolisation portale droite préalable → hypertrophier foie
gauche.
 Contre-indications : Atrophie hépatique, IHC, >3 tumeurs, métastase, thrombose portale,
rupture tumorale.

1-2. Traitement percutané

a/ Radiofréquence ++++
 tumeur <3 cm, accessible à la ponction sous échographie ou scanner, à distance du hile et
des grosses voies biliaires.
 contre-indications : anastomose bilio-digestive, ascite
b/Alcoolisation :
 alternative à la radiofréquence si tumeur < 2 cm.
1-3. Traitement adjuvant
 Néo-adjuvant : embolisation-porte, chimio-embolisation, résection chirurgicale et
traitements locaux
 Adjuvant : traitement étiologique de l’hépatopathie, les comorbidités, prévention des
complications de l’hypertension portale.

2/ TRAITEMENTS PALLIATIFS
2-1. Chimioembolisation

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  CHC évolués, sans métastase ni anomalie significative du flux portal, patient Child-Pugh A
ou B7, asymptomatiques et OMS 0
 Peut être discutée en attente de la TH.
 Contre-indications :
o CHILD C o Athéromatose
o Ascite o Plaquettes <50 000
o bilirubine> 50 o Anastomose biliodigstive
o Thrombose portale

2-2. Traitement médicamenteux

 Seul le Sorafénibe (Antiangiogénique orale) a l’AMM
 Contre-indications :
o Age < 18 ans o Créatininémie > 1,5 x LSN
o IDM < 6 mois o Hb < 8,5 g/dL
o Insuffisance cardiaque≥ stade 2 o Plaquettes < 60 000 / mm3
o HTA ou trouble du rythme non o Albuminémie < 28 g/L
contrôlés o Bilirubinémie totale > 50 µmol/L
o Infection sévère o TP < 35%
o Hémorragie digestive <1 mois o Femme enceinte ou allaitante
 Posologie : 400mg x2/j en dehors des repas

3/ TRAITEMENTS EN COURS DE DÉVELOPPEMENT

 immunothérapies  Radiothérapie focalisée à haute dose
 radiochirurgie  radiofréquence multipolaire
 Radioembolisation  électroporation irréversible

C– INDICATIONS

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D-PRONOSTIC
-Sans traitement → décès dans l’année suivant le diagnostic par :
 complication HTP  thrombose portale
 rupture tumorale  obstruction des voies biliaires
 surinfection tumorale  Métastases

-Après traitement curatif :

 résection ou ablation percutanée → récidive : 50% et 70%.
 transplantation hépatique → survie raisonnable.
-Facteurs de bon pronostic :
 tumeur <5cm, capsule tumorale épaisse, absence d'envahissement des ramifications portales
péri tumorales

-Facteurs de mauvais pronostic :

 extension vasculaire, tumeur infiltrante, AFP > 1 000μg/L, évolutivité rapide (imagerie, AFP)

E–SURVEILLANCE
1-Après transplantation
 surveillance étroite les 2 premières années : risque de récidive (poumon +++)
2- Après résection
 Clinique + biologie (test hépatiques et AFP) / 3 mois la première année, puis / 6 mois.
 TDM thoracique / 6 mois x 2 ans.
 IRM (TDM à défaut) hépatique /3 mois x 2 ans, puis IRM ou écho abdominale /6mois à vie.
3. Après destruction percutanée
 Clinique + biologie (test hépatiques et AFP) / 3 mois la première année puis / 6 mois.
 TDM thoracique / 6 mois x 2 ans.

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 IRM hépatique à M1, puis IRM (TDM à défaut) hépatique /3 mois x 2 ans, puis IRM ou écho
abdominale /6mois à vie.
4. Après chimio-embolisation
 Clinique et biologie (tests hépatiques et AFP) et IRM hépatique (+ TDM sans injection en cas
de chimioembolisation lipiodolée) après 6 semaines, puis cas par cas selon les pratiques
5. Traitement par Sorafénib
 Clinique + biologie (test hépatiques et AFP) chaque mois.
 TDM thoraco-abdomino-pelvienne ou IRM hépatique+TDM thoracique/3mois

X/ PREVENTION
1- Prévention primaire
 Eradiquer l’agent responsable d’hépatopathie : alcool, VHB, VHC
 Dépister les sujets à risque d’hépatite B et C.
 Vaccination hépatite B et mesures anti-transmission.
 Lutter contre l’alcoolisme
2- Prévention secondaire (Dépistage)
 Cirrhose Child A et B, Child C si transplantation possible.
 Echographie abdominale /6mois (pas de AFP car non sensible)

XI /CONCLUSION
 Tumeur rapidement mortelle au stade symptomatique
 Le plus souvent sur cirrhose post virale B, C et alccolique
 Le plus souvent asymptomatique, de découverte fortuite
 Diagnostic : nodule hépatique à caractère vasculaire à l’angio TDM/IRM, ou biopsie +
étude anapath
 Dépistage précoce (écho abdominale) → tumeur potentiellement curable

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