UNIVERSIDADE ESTADUAL DE MARINGÁ

DISCIPLINA: Imunologia Aplicada à Biomedicina

Curso de Biomedicina - 2018

Ativação de linfócitos T
e seus mecanismos efetores

Professora Dra. Izabel Galhardo Demarchi

Introdução: ativação de células T
Qual o objetivo da ativação das células T?

Linfócitos virgens

células T efetoras + células de memória

Eliminar o antígeno e reagir rapidamente contra

um antígeno caso ele seja reintroduzido
ÓRGÃOS LINFÓIDES ÓRGÃOS LINFÓIDES
CENTRAIS PERIFÉRICOS
(Primários) (Secundários)
 Introdução: ativação de células T
• Local principal de ativação das células T virgens:
órgãos linfoides secundários
Introdução: ativação de células T
Entrada dos antígenos e reconhecimento pelas células dendríticas

Células dendríticas amadurecem/

RECEPTOR DE QUIMIOCINA CCR7

Zonas de células T dos gânglios regionais (quimiocinas CCR7)

-Peptídeos derivados dos antigenos acoplados às moléculas de MHC
-coestimuladores
Secreção de citocinas

Proliferação dos linfócitos

específicos= expansão clonal
Ativação do linfócito virgem
Diferenciação: efetoras e
memória
 Introdução
As células efetoras
diferenciadas
podem funcionar
em qualquer tecido.

Linfócitos efetores
 liberam
MHC citocinas que
estimulam outras
células

Memória (pele,
mucosas e órgãos
linfoides): vida longa,
capacidade elevada
de reagir
 Sinais de ativação dos linfócitos T
• Reconhecimento do antígeno
• Coestimulação
• Citocinas produzidas pelas próprias células T, pelas APC e por outras células
no local do reconhecimento do antígeno

• Reconhecimento do antígeno
1° sinal para ativação  resposta específica
- Antígeno/peptídeo apresentado pelas células dendríticas
 Antígeno endocitado x MHC II x T CD4+
 Antígeno citosólico x MHC I x T CD8+
 Sinais de ativação dos linfócitos T
• Papel dos coestimuladores na ativação das células T
- células T necessitam de sinais coestimuladores fornecidos pelas APC

para proliferação e diferenciação das céls T

Ausência de coestimulação
células T não respondem aos Ags encontrados  anergia/ morte por apoptose.

APOPTOSE
Família dos coestimuladores B7:CD28
•Via coestimuladora da ativação das céls T mais conhecida: receptor de
superfície de célula T (CD28), que se liga às moléculas coestimuladoras
B71 e B72 expressas nas APC ativadas.
•B7: glicoproteínas de membrana de células APC, macrófagos e linf B.
•APC em repouso: ausentes ou pouco expressas
• Papel dos coestimuladores na ativação das células T
• Células T ativadas: expressam o ligante CD40 que se liga ao
CD40 da APC  enviando sinais que aumentam a expressão de
coestimuladores = retroalimentação
 Sinais de ativação dos linfócitos T

• Papel dos coestimuladores na ativação das células T

• Família dos coestimuladores B7 (APC):CD28 (Linf. T)
- Indução da expressão de B7:
estímulos como produtos microbianos acoplados em receptores Toll-
like e citocinas como o interferon-γ.
Portanto, esses estímulos se dão na resposta imune inata aos
microrganismos.

Excelente ilustração da função das R.I. inatas para amplificar a

imunidade adaptativa.
• Bloqueio terapêutico do coestimulador
- CTLA-4-Ig (proteína de fusão, molécula 4 associada aos linfócitos T
citotóxicos) se liga ao B7  bloqueando interação B7:CD28
- Função do CTLA-4 = manter a autotolerância.
- Aprovado para tratamento de artrite reumatóide
 Respostas funcionais dos linfócitos T
• Alterações nas moléculas de superfície durante a ativação
da células T
-CD69: controle de
permanência das células T
nos órgãos linfóides
-CD25 (IL-2R): receptor da
citocina IL-2 (citocina
promotora do crescimento)
-Ligante do CD40: medeiam
sua capacidade efetora
(estimular macrófagos e
células B) e retroalimentação
das APC.
-CTLA-4: regulador da
resposta
-Moléculas de adesão e
receptores de quimiocina
Sinapse imunológica
 Respostas funcionais dos linfócitos T
• Secreção de IL-2 e expressão do receptor de IL-2
- IL-2: fator de crescimento sintetizado pelas células TCD4+;
- sobrevivência (induz proteína antipoptótica Bcl-2) ;
- e diferenciação para os linf T (IL-2 estimula IFN e IL-4);
- e manutenção das células T reguladoras (essas células expressam receptor
de IL-2);
- Sorologia para IL-2  marcador de forte estimulação antigênica (ex:
rejeição aguda a um órgão transplantado).
 Respostas funcionais dos linfócitos T
• Expansão clonal das células T
- Pool de linfócitos virgens específicos para o antígeno (antes da
exposição).
- Requer uma combinação de sinais: do receptor de antígeno,
coestimuladores e fatores de crescimento autócrinos, principalmente a
IL-2.
- Após eliminação do antígeno, 90% das células efetoras proliferadas por
estímulo antigênico...são eliminadas (contração da resposta imune).
 Respostas funcionais dos linfócitos T
• Diferenciação das células TCD4+ em células efetoras TH1, TH2 e TH17
• O que diferencia as células efetoras são as citocinas que eles produzem, os
fatores de transcrição que eles expressam e as alterações epigenéticas nos
loci do gene da citocina.
- Enquanto as células T CD4+ virgens produzem IL-2, as células efetoras são
capazes de produzir um grande número e uma variedade de citocinas que
possuem atividades biológicas diversificadas.
 Respostas funcionais dos
linfócitos T
• Diferenciação das células TCD4+ em
células efetoras TH1, TH2 e TH17
- Polarização: envolve a ativação
transcricional e a modificação epigenética
(inibem/ativam) dos genes da citocina.
 Indução
 Comprometimento estável
(retroalimentação)
 Amplificação

As citocinas produzidas por qualquer subtipo

promovem o desenvolvimento desse subtipo
e inibem a diferenciação na direção de
outras populações de células T CD4+.
 Respostas funcionais dos linfócitos T

• Diferenciação das células TCD4+ em células efetoras TH1,

TH2 e TH17
- Depende:
 das citocinas produzidas por APCs e outras células (NK, basófilos,
mastócitos);
 constituição genética do hospedeiro;
 antígeno (ex.: Leishmania)
• Diferenciação de TH1

- Induzida por IL-12 e IFN-γ e ocorrem

em resposta aos microrganismos que
ativam as células dendríticas,
macrófagos e células NK.

- Produção de IFN-γ: mais diferenciação

de TH1 e inibe diferenciação dos outros
tipos.

- IL-12 e IFN-γ: ativam fatores de

transcrição STAT1 e STAT4, T-bet 
amplificação positiva
• Diferenciação de TH2
- Induzida por IL-4 e em resposta a helmintos
e alérgenos

- IL-4 amplifica TH2 e inibe o desenvolvimento

do outros tipos

- IL-4 estimula o desenvolvimento do fenótipo

TH2 por ativar o fator de transcrição STAT6
 STAT6 + sinais vias TCR  induz
expressão do GATA-3

- GATA-3: fator de transcrição que amplifica

genes de algumas citocinas e remodela a
cromatina
• Diferenciação de TH17
- Induzida por citocinas pró-inflamatórias (IL-
1, IL-6 e IL-23) produzidas em resposta a
bactérias e fungos.

- TGF-β: estimulação indireta de TH17;

- Fatores de transcrição: RORγt e STAT3;

- TH17 abundante nas mucosas.

 Respostas funcionais dos linfócitos T
• Diferenciação das células TCD8+ em linfócitos T citotóxicos
- Requer: reconhecimento do antígenos e os segundos sinais

- Segundos sinais: participação das células T CD4+ auxiliares e isso

varia de acordo com o tipo de exposição antigênica 
- necessárias para que as CD8 respondam a infecções virais latentes,
aos órgãos transplantados e tumores.
- Ex: defeitos na geração de CTL em indivíduos infectados com HIV
(infecta e elimina as T CD4+).
 Respostas funcionais dos linfócitos T

• Diferenciação das células TCD8+ em linfócitos T citotóxicos

Fator de transcrição: T-bet (também necessário na diferenciação de Th1)

Diferenciação das células TCD8+ em linfócitos T citotóxicos
CTL efetoras:
- grânulos citoplasmáticos contendo proteínas (perforina e granzimas  destroem
outras células)
- secretam citocinas (IFN-γ  ativa fagócitos).
 Respostas funcionais dos linfócitos T

• Desenvolvimento de células T de memória

- Sobrevivem durante anos ou por toda a vida
- Ainda não foi estabelecido o mecanismo que determina se uma
célula T estimulada pelo antígeno se tornará uma célula efetora de
vida curta ou entrará no pool a célula de memória de vida longa.
- Os sinais que induzem o desenvolvimento dessas céls também não
foram estabelecidos.
Fatores de transcrição diferentes dos presentes nas células efetoras?
O sucesso da vacinação é atribuído em grande parte à capacidade de
estimular a produção de células de memória.
 Respostas funcionais dos linfócitos T
• Desenvolvimento de células T de memória
• Propriedades das células T de memória

- Sobrevivência em um estado quiescente depois que o Ag é eliminado.

- Respostas melhores e mais rápidas ao antígenos quando comparadas

às céls virgens.

- Expressam níveis elevados de proteínas antiapoptóticas

(sobrevivência prolongada). Ex: IL-7 e IL-15.

- Manutenção dessas células depende das citocinas, mas não requer o

reconhecimento do Ag.

- Loci do gene para as citocinas e outras moléculas efetoras:

configuração acessível (talvez por alterações de metilação e
acetilação de histonas)  transcrição + rápida.
 Declínio das respostas da célula T
- Eliminação do Ag  contração da resposta da célula T 
manutenção da homeostasia do sistema imune.

Declínio de estimulação do sistema imune inato

Declínio de IL-2  declínio da expressão de proteínas antiapoptóticas
• Funções efetoras das
células TCD4+ auxiliares
- Recrutamento de outros
leucócitos
- Ativação dos leucócitos
recrutados
- Amplificação da resposta
- Regulação negativa da
resposta
 Mecanismos efetores da
imunidade mediada por células
• Migração dos linfócitos T efetores para os sítios de
infecção

- Migração para sítios de infecção nos tecidos periféricos.

- TH1, TH2 e TH17: migram para sítios diferentes

 TH1 e CTL: sítios onde os agentes infecciosos desencadeiam fortes

reações imunológicas inatas (bactérias e vírus)

 TH2: sítios de infecção por helmintos ou reações alérgicas

 TH17: sítios inflamatórios (bactérias e fungos)

 Mecanismos efetores da
imunidade mediada por células
• Tipos de reações imunológicas mediadas por células
• Funções efetoras das células
TCD4+ auxiliares – TH1

- Ativar macrófagos para ingerir e

destruir micro-organismos  IFN-γ

- IFN-γ
 céls B: produção de Acs IgG
(opsonização para fagocitose);

 Diferenciação para TH1, inibe TH2 e

TH17.
Ativação clássica do MØ mediada por TH1 e a morte dos
microrganismos fagocitados
• Ativação: interações CD40L-CD40 e IFN-γ
• Morte do microrganismo: ações das espécies reativas de oxigênio, óxido
nítrico e enzimas lisossômicas.
•inflamação
• Funções efetoras das
células TCD4+
auxiliares – TH2

- Estimulam as reações
mediadas por IgE e
eosinófilos que servem
para erradicar infecções
helmínticas
- Secretam IL-4, IL-5 e IL-13
 erradicar as infecções.
• Funções efetoras das células
TCD4+ auxiliares – TH17
- Secretam citocinas que recrutam
leucócitos (*neutrófilos) para os sítios
de infecção.

- IL-17: estimula produção de

quimiocinas e outras citocinas (TNF)
que recrutam neutrófilos e produção de
substâncias antimicrobianas
(defensinas).

- IL-22: manter a integridade epitelial

(promovendo função de barreira e
estimulando reparos).

- Induzir inflamação neutrofílica 

destruir bactérias e fungos
extracelulares
• Funções efetoras dos linfócitos T
citotóxicos

- Eliminar microrganismos intracelulares

com a morte das cels infectadas.

- CTL após reconhecimento do Ag:

 Morte da célula-alvo por entrega de
proteínas citotóxicas armazenadas em
grânulos citoplasmáticos  apoptose
da cel-alvo.
• Funções efetoras dos linfócitos T citotóxicos
• Mecanismos de morte mediada por CTL das células-alvo;
 Proteínas citotóxicas: granzimas e perforina  apoptose;
 Cels ativadas expressam FasL  apoptose.
 Referências bibliográficas
• Abbas, Lichtman, Pillai. Imunologia celular e molecular.
Ed. 7ª. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011. Capítulos: 9, 10,
11, 12
• Artigos científicos recuperados pela base PUBMED.