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Anatomie du poumon humain


F. Le Pimpec Barthes, M. Riquet

Résumé : L’anatomie des poumons humains semble bien connue et peut être schématisée simplement.
Chaque poumon est constitué de dix segments. Le segment, dont le volume et la situation sont rela-
tivement fixes et invariables, est l’unité anatomique de base du poumon. Cette unité anatomique est
centrée par une bronche qui va se subdiviser 19 fois avant d’arriver à l’unité physiologique de base : le
lobule pulmonaire. Chacune de ces bronches est accompagnée par une branche de l’artère pulmonaire
qui véhicule le sang veineux aux alvéoles du lobule. Oxygéné, le sang est repris en charge par des veinules
puis des veines qui restent à la périphérie de ces sous-ensembles et dont la réunion en troncs et racines va
former les veines pulmonaires. Cet ensemble assure la respiration et l’hématose, fonction nécessaire à la
vie. En tant qu’organe, chaque poumon est vascularisé par des artères bronchiques d’origine systémique.
L’épuration des liquides et des molécules qui encombrent en permanence l’interstitium de son paren-
chyme est assurée par le système lymphatique. Ces deux systèmes vasculaires ont un rôle essentiel dans
les pathologies touchant cet organe. En dehors de ce cadre qui paraît simple, l’anatomie des poumons est
l’objet d’un regain d’intérêt en pratique médicochirurgicale. En effet, il existe de nombreuses variations
dans la disposition anatomique des éléments le constituant et leur connaissance de plus en plus précise
est rendue possible par les techniques modernes d’imagerie.
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Mots-clés : Poumon ; Anatomie du poumon ; Anatomie des bronches ; Vaisseaux lymphatiques ;


Vascularisation du poumon

Plan précisément cette anatomie et ses variations interindividuelles.


L’application de cette imagerie est particulièrement intéressante
■ Introduction 1 dans la chirurgie mini-invasive, en particulier pour les résec-
tions infralobaires. Son utilisation peropératoire grâce à des
■ Appareil respiratoire 1 objets connectés représente certainement une avancée technique
Poumons et topographie pulmonaire 1 majeure et l’avenir pour les procédures assistées par robot [8–10] .
Constituant des poumons 4 Des progrès sont cependant attendus car à ce jour, ces techniques
■ Organe 10 sont onéreuses et consommatrices de temps donc non applicables
Artères et veines bronchiques 10 à l’ensemble des patients devant être opérés de résections pulmo-
Lymphatiques du poumon 10 naires.
Innervation 11 Nous décrivons le poumon en tant qu’appareil de la res-
piration (topographie pulmonaire, bronches, artères et veines
pulmonaires) puis en tant qu’organe (vascularisation bronchique,
drainage lymphatique et innervation).
 Introduction
Organe de la respiration, le poumon joue également un rôle
important d’épuration et de protection de l’organisme vis-à-vis  Appareil respiratoire
de l’environnement avec lequel il est en contact aérien perma-
nent. Une bonne connaissance de son anatomie est devenue Poumons et topographie pulmonaire [11–13]
primordiale afin d’exploiter au mieux les progrès de la bron-
choendoscopie, de la chirurgie thoracique, de l’imagerie moderne
Généralités (Tableau 1)
et des avancées en pneumo-oncologie. Aussi voit-on se multi- Demi-cônes à base diaphragmatique, situés dans la partie supé-
plier actuellement des recherches anatomiques non seulement rieure de la cage thoracique, les poumons sont séparés l’un de
par des études sur le cadavre [1–3] , mais surtout par les techniques l’autre par le médiastin, rapport essentiel de leur face interne. Leur
modernes d’imagerie notamment angiographies et bronchogra- convexité est en rapport avec la paroi thoracique et le sommet du
phies par tomodensitométrie [4–7] . Des logiciels de reconstruction cône s’insinue dans la base du cou, région dénommée défilé cervi-
3D à partir d’examens tomodensitométriques classiques se sont cothoracique. L’intérieur de la cage thoracique, le médiastin et le
aussi développés ces dernières années permettant d’analyser plus poumon sont tapissés par la plèvre. Au niveau du médiastin, cette

EMC - Pneumologie 1
Volume 31 > n◦ 1 > janvier 2020
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-195X(19)92192-X
6-000-A-04  Anatomie du poumon humain

Tableau 1.
Nom des segments (et de leurs bronches).
Poumon droit Nom Numéro Nom Poumon gauche
Lobe supérieur Apical 1 Apical Culmen
Antérieur ou ventral 2 Antérieur ou ventral
Postérieur ou dorsal 3 Postérieur ou dorsal
Lobe moyen Latéral ou externe 4 Supérieur Lingula
Médial ou interne 5 Inférieur
Lobe inférieur Apical ou supérieur (Nelson) 6 Apical ou supérieur (Nelson) Lobe inférieur
Médial ou paracardiaque 7 Médial ou paracardiaque
Antérieur ou ventrobasal 8 Antérieur ou ventrobasal
Latéral ou latérobasal 9 Latéral ou latérobasal
Postérieur ou terminobasal 10 Postérieur ou terminobasal

1 1
1 1

3
3 2
3 2
2 2
6

6 4
4
4
5 4
8 5 5 8 9
9 5
9 8 8
10
A B C
Figure 1. Situation des segments à la surface des poumons (cf. Tableau 1). Représentation de face (B) et de profil : profil droit (A), profil gauche (C).

séreuse enveloppe les structures bronchovasculaires par lesquelles Poumon droit


le poumon communique avec le cœur et la trachée (hile du pou-
Il est normalement subdivisé par la présence de deux scissures
mon), et se prolonge vers le bas par adossement des deux feuillets
en trois lobes (Fig. 2A). Il présente trois faces et trois bords :
pleuraux pour former un « méso pleural » (ligament triangulaire
• la face externe répond à la paroi thoracique et donc aux côtes et
du poumon). L’espace compris entre les structures ainsi tapissées
aux espaces intercostaux par l’intermédiaire de la plèvre parié-
par la plèvre constitue la cavité pleurale. Chaque poumon est libre
tale ;
au sein de cette cavité si ce n’est au niveau de son hile et de son
• la face médiastinale présente le hile dont le recouvrement pleu-
ligament triangulaire qui le relient au médiastin. La plèvre des
ral se poursuit vers le bas par le ligament triangulaire oblique
ligaments triangulaires est pourvue d’orifices, les stomates, qui
en bas et en arrière. Le hile est en rapport en avant avec la veine
sont le point de départ de vaisseaux lymphatiques permettant
cave supérieure que longe le nerf phrénique droit, en arrière le
la résorption des sérosités intrapleurales [14] . Lors des dissections
bord droit de l’œsophage que rejoint le nerf pneumogastrique,
anatomiques, le poumon se rétracte et diminue de volume et ses
et à sa partie supérieure par la crosse de la grande veine azygos
rapports avec les éléments constituant la cage thoracique se modi-
qui le croise d’arrière en avant ;
fient ; toutefois, au cours de l’existence, il peut avoir contracté
• la base répond à la coupole diaphragmatique droite, qui la
des adhérences avec ces éléments et rester en rapport intime avec
sépare du dôme hépatique.
eux. La cavité pleurale gauche est plus petite que la cavité pleurale
Le sommet droit entre en rapport avec les organes de la base du
droite du fait de l’extension du cœur vers la gauche, et par voie
cou, vaisseaux sous-claviers en avant et racine inférieure du plexus
de conséquence, le poumon gauche est plus petit que le droit.
brachial en arrière. Les bords antérieur et inférieur sont minces,
La dimension des poumons varie aussi selon les individus (brévi-
le bord postérieur épais répond à la gouttière costovertébrale avec
lignes et longilignes), leur âge, leur sexe et l’état respiratoire. En
à ce niveau la chaîne ganglionnaire sympathique et les racines
moyenne le poumon droit pèse 650 g, le gauche 550 g : leur capa-
supérieure et inférieure de la grande veine azygos.
cité moyenne est de 5 litres. Chaque poumon se divise en lobes
limités par des scissures puis en segments (unités anatomique et Scissures
chirurgicale) [15] , en sous-segments et ainsi de suite. L’unité macro- La grande scissure forme un plan à surface hélicoïdale oblique
scopique (et physiologique) la plus petite du poumon est le lobule en bas et en avant dont le sommet répond, en arrière, au bord
pulmonaire identifiable à la surface du poumon par de fines lignes supérieur de l’arc postérieur de la cinquième côte, qu’elle suit
dessinant un polygone. jusqu’au niveau de la sixième jonction chondrocostale droite.
Depuis 1955 [16] , on sait que chaque lobe, chaque segment de La petite scissure est presque horizontale partant de la partie
lobe (Fig. 1) et chaque sous-segment ont un volume et une situa- moyenne de la grande scissure et se rend jusqu’au bord anté-
tion précis et invariables (seul change le lieu d’origine des rameaux rieur du poumon au niveau du quatrième cartilage costal droit.
bronchiques segmentaires et sous-segmentaires) : connaître cette L’union des deux plans scissuraux constitue le carrefour interlo-
topographie est essentiel pour localiser une affection sur les baire. La petite scissure est volontiers incomplète, en particulier sa
radiographies face et profil, et pour repérer les nodules en tomo- portion antérieure et interne manque le plus souvent (Fig. 2A). Des
densitométrie. scissures surnuméraires peuvent exister, notamment au niveau du

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Figure 2. Pièce anatomique.


A. Surface du poumon droit, lobes et scissures. 1.
Lobe inférieur droit ; 2. lobe supérieur droit ; 3.
lobe moyen. Noter le caractère incomplet de la
petite scissure (flèche). Poumons anthracosiques :
le tatouage d’aspect polygonal souligne les limites
du lobule pulmonaire (têtes de flèches).
B. Surface du poumon gauche (même sujet). 1.
Lobe supérieur gauche ; 2. lobe inférieur gauche.
2

1 2

A B

lobe inférieur [17] . Il faut individualiser la fausse scissure azygos. Poumon gauche (Fig. 2B)
Elle est due au trajet anormal de la veine azygos qui se creuse une Il est divisé en deux lobes par une scissure très oblique, presque
gouttière dans l’apex pulmonaire, isolant ainsi, entre le médiastin verticale, si bien que le lobe supérieur apparaît antérieur et le lobe
et elle, le lobe azygos qui est un aspect morphologique sans base inférieur postérieur. Il présente trois faces et trois bords :
anatomique. • la face externe répond à la paroi thoracique et donc aux côtes et
aux espaces intercostaux par l’intermédiaire de la plèvre parié-
tale ;
Lobe supérieur
• la face médiastinale présente le hile qui se dirige vers le bas. Il
Limité par trois bords, il présente trois faces triangulaires : une est moins oblique en arrière qu’à droite, et refoulé en avant par
interne, médiastinale, concave d’avant en arrière, présentant dans l’aorte qui le contourne. En avant du hile existe une dépression
son tiers postérieur une gouttière répondant à la veine cave supé- plus marquée répondant spécialement au ventricule gauche. Le
rieure ; une inférieure scissurale triangulaire avec deux parties, hile est longé en avant par le nerf phrénique gauche et en arrière
postérieure, fortement oblique en bas et en avant répondant à la par le nerf pneumogastrique gauche qui vient de donner sa
partie haute scissurale du lobe inférieur, et antérieure, horizon- branche récurrentielle. Les rapports vasculaires essentiels de la
tale la séparant du lobe moyen ; une externe ou costale (en réalité face médiastinale du poumon par rapport au hile sont la crosse
costovertébrale) très convexe d’avant en arrière. de l’aorte et les troncs artériels supra-aortiques gauches vers le
Le lobe supérieur se subdivise en trois segments (Fig. 1) : apical, haut et vers le bas, le cœur par l’intermédiaire du péricarde en
dorsal et ventral, chacun divisé en deux sous-segments. avant et l’aorte thoracique descendante en arrière ;
• la base est un peu moins étendue qu’à droite mais descend plus
bas. Elle répond à la coupole diaphragmatique gauche qui la
Lobe moyen
sépare du lobe gauche du foie, de la grosse tubérosité gastrique,
Il présente quatre faces : une supérieure scissurale en rapport de la rate et de l’angle colique gauche.
avec la face inférieure du segment ventral du lobe supérieur Le sommet gauche est un peu moins élevé que le droit. Il
(petite scissure) ; une externe costale convexe ; une inférieure entre en rapport avec les organes de la base du cou, vaisseaux
oblique selon le plan de la grande scissure mais son extrémité sous-claviers en avant, racine inférieure du plexus brachial en
antérieure repose sur le diaphragme ; une interne ou médiasti- arrière, et crosse du canal thoracique.
nale concave d’avant en arrière. Le sommet correspond à l’angle La scissure du poumon gauche atteint le bord postérieur du
de réunion des faces du lobe moyen. Le lobe moyen est subdi- poumon en un point plus élevé qu’à droite de 3 cm, soit le bord
visé en deux segments : interne ou médial et externe ou latéral inférieur de l’arc postérieur de la troisième côte.
(Fig. 1). Le plan scissural est oblique de haut en bas et d’arrière en avant,
croise le cinquième espace intercostal au niveau de la ligne axil-
laire moyenne pour aboutir au niveau de la sixième jonction
Lobe inférieur
chondrocostale gauche. Parfois, cette scissure est incomplète en
Il présente quatre faces : une face externe costale ; une face bas et en avant. Contrairement au côté droit, elle est presque
interne médiastinale en rapport avec le rachis et la veine cave infé- toujours libre dans la partie haute. Il existe parfois une ébauche
rieure ; une face antérieure scissurale oblique en bas et en avant ; de petite scissure à gauche tendant à isoler un lobe supérieur
une face inférieure concave dans les deux sens qui répond à la (culmen) et un lobe moyen (lingula) ; elle s’observe dans 10 %
coupole diaphragmatique. Le lobe inférieur est divisé en cinq seg- des cas ; elle est exceptionnellement complète.
ments (Fig. 1) : le segment de Nelson ou segment apical, le seul
à être subdivisé en trois sous-segments ; le segment terminoba-
sal postérieur ; le segment latérobasal ; le segment ventrobasal ou Lobe supérieur gauche
antérieur ; le segment paracardiaque ou interne. Il présente trois faces : une face externe costovertébrale ; une
L’ensemble de ces quatre derniers segments est connu sous le postéro-inférieure scissurale ; une interne médiastinale.
nom de « pyramide basale ». Chacun d’entre eux se divise en deux Il peut être subdivisé pour des raisons de topographie bron-
sous-segments. chique et de drainage veineux en deux régions. Le culmen,

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et moyen et un mode monopodique au niveau des lobes infé-


rieurs [23, 24] .
Bronche souche droite
Elle naît de la trachée dont elle poursuit la direction en bas, en
1 arrière et en dehors, au niveau du bord inférieur de T5, en arrière
1
3 3 et au bord supérieur du troisième cartilage costal en avant. Sa lon-
gueur [11, 23] varie de 10 à 28 mm (en moyenne 18), son calibre est
2 presque égal à celui de la trachée, 12 à 16 mm. Sa longueur, tout
2
comme celle de la trachée augmenterait avec l’âge [25] .
6 Bronche lobaire supérieure droite
6 4 Elle naît du flanc externe de la bronche souche droite. Elle
4 est courte (6 à 18 mm, moyenne 12 mm) [23] et volumineuse.
5 5 Typiquement, elle se trifurque en trois bronches segmentaires
longues d’environ 1 cm chacune (apicale B1, antérieure B2 et pos-
7 térieure B3). La dénomination est commune aux segments et à
8 leurs bronches.
8 La bronche lobaire supérieure présente quatre principales varia-
79
9 10 10 tions [23] :
Figure 3. Arbre bronchique de face (pour la dénomination des • naissance de deux des trois bronches segmentaires par un tronc
bronches segmentaires, cf. Tableau 1). commun (type bifurcation de la bronche lobaire supérieure) ;
• scission de la bronche dorsale en ses deux rameaux sous-
segmentaires, l’externe pouvant naître directement de la
équivalent du lobe supérieur droit, et la lingula, équivalent du bronche lobaire supérieure (type quadrifurcation), ou de la
lobe moyen. bronche ventrale ;
Le culmen présente trois segments (Fig. 1) : apical, dorsal et • scission de la bronche apicale suivant le même processus ;
ventral ; chacun est subdivisé en deux sous-segments. Certains • variations de la bronche segmentaire ventrale dont un des
auteurs [11, 15, 18] considèrent que les segments apical et dorsal ne rameaux tertiaires naît de la bronche apicale.
forment qu’un seul segment. Le segment ventral est, après le Nel- Bronche intermédiaire
son, le segment le plus volumineux du poumon gauche.
Elle est située entre l’origine de la bronche lobaire supérieure
La lingula, dont la limite avec le culmen est marquée à son bord
et de la bronche lobaire moyenne. Sa longueur oscille entre 1,5
antérieur par l’échancrure cardiaque supérieure, comprend deux
et 3 cm (moyenne 18 mm) [23] . La disposition anatomique parti-
segments supérieur et inférieur.
culière présentée par la bronche souche droite, la bronche lobaire
Lobe inférieur gauche supérieure droite et la bronche (ou tronc) intermédiaire explique
Il est moins volumineux que le droit. Il présente trois faces : que la lobectomie supérieure droite élargie à l’axe bronchique et
antérieure scissurale, inférieure diaphragmatique concave et une suivie de résection-anastomose de ce « carrefour » bronchique,
face costale. Il comprend cinq segments (Fig. 1) : un segment api- soit la sleeve lobectomy, la plus fréquemment réalisée [26] .
cal (Nelson) plus étendu que son homonyme droit subdivisé en Bronche lobaire moyenne
trois sous-segments et les quatre segments de la pyramide basale,
Elle se dirige en avant un peu en bas et légèrement en dehors,
paracardiaque, ventrobasal, latérobasal, terminobasal, subdivisés
longue de 0,7 à 2,8 cm (moyenne 1,3 cm), et se divise en une seg-
en deux sous-segments. Certains auteurs [11, 15, 18] considèrent que
mentaire externe B4 et une segmentaire interne B5. Elle présente
les segments paracardiaque et ventrobasal ne forment qu’un seul
trois principales variations [22] :
segment.
• scission de la bronche médiale (5 %), l’une des sous-
segmentaires naissant de la bronche latérale ou externe ;
Constituant des poumons • type supérieur-inférieur : (4 %) ;
• trifurcation de la bronche lobaire moyenne (12 %), la bronche
À l’inverse de la topographie pulmonaire qui est constante, la médiale se bifurquant dès son origine.
distribution des bronches, des artères et des veines pulmonaires
Bronche lobaire inférieure
subit des variations fréquentes.
Elle n’a pratiquement pas d’individualité puisque la bronche
Bronches (Fig. 3, 4) apicale (Nelson), première bronche segmentaire, naît de sa face
postérieure de 1 à 8 mm au-dessous de l’orifice de la lobaire
Elles sont moins fixes que les territoires pulmonaires. Les moyenne, et parfois même au-dessus.
bronches souches (première génération) proviennent de la bifur- La bronche de Nelson (B6) est longue de 0,5 à 1 cm et se divise
cation de la trachée qui se produit en coupe anatomique à en deux bronches (pour trois sous-segments).
hauteur de l’angle de Louis en avant et du bord inférieur de Le tronc de la pyramide basale se divise parfois en deux troncs :
la quatrième vertèbre thoracique en arrière ; en coupe tomo- interne pour le segment paracardiaque (B7) et le ventrobasal (B8),
densitométrique, elle se trouve à la hauteur de la cinquième externe pour le terminobasal (B10) et le latérobasal (B9) ; plus
vertèbre thoracique [19, 20] . Elles se divisent ensuite en bronches souvent elle donne ces bronches successivement.
lobaires (deuxième génération), segmentaires (troisième généra- La bronche paracardiaque naît entre 0,5 et 1 cm de la nelso-
tion) (Fig. 3), sous-segmentaires (quatrième génération) et ainsi nienne et mesure 1,3 cm en moyenne ; la bronche ventrobasale
de suite jusqu’à l’alvéole (27 divisions ou générations chez mesure 1 cm ; la bronche latérobasale naît de la précédente à 7 mm
l’homme) [21] . Les bronches segmentaires sont numérotées de 1 en moyenne.
à 10 (Fig. 3). La bronche lobaire inférieure présente quatre principales varia-
À partir de la huitième génération, elles perdent leur cartilage tions [23] :
et prennent le nom de bronchioles. À partir de la 20e généra- • variations de la bronche paracardiaque (28 % des cas) par
tion apparaissent des alvéoles dans la paroi de ces bronchioles qui scission en ses deux rameaux sous-segmentaires ou par écartè-
deviennent des bronchioles respiratoires puis des canaux alvéo- lement qui s’observe surtout quand la bronche paracardiaque
laires quand la paroi n’est plus constituée que d’alvéoles. L’unité est courte ;
respiratoire centrée par la bronchiole respiratoire correspond au • bronche subapicale qui est presque un type normal par sa
lobule pulmonaire. grande fréquence [23] ;
Les divisions de l’arbre bronchique sont asymétriques [22] . Elles • existence possible de bronches supplémentaires naissant de la
suivent un mode dichotomique au niveau des lobes supérieur face externe de la bronche basale (17 % des cas) encore dites

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A B
Figure 4. Reconstruction tomodensitométrique de l’arbre bronchique. Ces
images sont destinées à montrer l’arbre bronchique en trois dimensions. Les
bronches lobaire moyenne, segmentaire apicale droite du lobe inférieur, ventrale
du lobe supérieur gauche et de la segmentaire lingulaire ne sont bien visibles que
sur le trois quarts droit (flèches).
A. Face.
B. Trois quarts droit.
C. Profil gauche.

« parabronches externes du lobe inférieur droit » ou « bronches Bronche lobaire supérieure gauche
axillaires du lobe inférieur droit » ; Elle est courte (1 à 1,5 cm) mais elle est volumineuse, se bifur-
• modification dans la disposition et le groupement des rameaux quant en deux troncs : le supérieur se distribue au culmen, c’est
sous-segmentaires de certaines bronches, en particulier scis- l’équivalent de la bronche lobaire supérieure droite ; l’inférieur se
sion de la bronche apicale du lobe inférieur (à l’origine de distribue à la lingula, équivalent de la bronche lobaire moyenne
trifurcation ou d’un pseudosystème subapical) et de la bronche droite. Le tronc culminal mesure en moyenne 1,1 cm [24] et se
latérobasale. termine en une bronche ventrale longue elle-même de 1 cm (B2)
et en un tronc apicodorsal qui se bifurque au bout de 1/2 cm. Le
tronc lingulaire se bifurque au bout de 1 cm en deux segmentaires
Bronche souche gauche supérieure (B4) et inférieure (B5). Le tronc apicodorsal (B1 et B3)
Elle répond au bord inférieur de T5 en arrière et au bord supé- est assimilé à un seul segment par les Anglo-Saxons qui utilisent
rieur du troisième cartilage costal (angle sternal, angle de Louis) en la terminologie proposée par Jackson et Huber [11, 18] .
avant [11] . Elle est le point de départ de l’arbre bronchique gauche Les principales variations de l’arbre bronchique lobaire supé-
qui est dans l’ensemble légèrement plus petit que le droit. Elle est rieur gauche se ramènent aux cinq dispositions suivantes [24] :
pour sa part beaucoup plus longue (40 à 60 mm) [11] et plus étroite • trifurcation de la bronche lobaire supérieure (10 %) avec des-
(12 mm) qu’à droite. Elle fait un angle de 50◦ avec la verticale, cente de la bronche ventrale entre apicodorsale et lingulaire
se détache de la bronche droite en formant un angle de 70◦ au (4 %) ou apparition d’une néobronche apicoventrale par des-
niveau de la carène. cente de l’apicale (6 %) ;

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• trifurcation du tronc culminal par migration inférieure de la passe en arrière de la veine cave supérieure). Elle rejoint l’arbre
bronche dorsale (11 %) ou scission de la bronche dorsale (4 %) ; bronchique droit au niveau du bord interne de la bronche inter-
• scission pure de la bronche apicale (4 %) ; médiaire, au-dessous de la bronche lobaire supérieure, et surcroise
• scission de la bronche ventrale, dont le rameau inférieur ou l’origine de la bronche lobaire moyenne.
externe émigre seul sur le tronc lingulaire (9 %) ; Lobe supérieur droit. Il est suppléé par plusieurs artères :
• atypie de la lingula par existence d’une collatérale externe (para- • l’artère médiastinale : constante [23] , longue de 0,5 à 2 cm, elle
bronche ou bronche axillaire : 22 %) ou ordonnance type naît de la face supérieure de l’artère pulmonaire droite juste à
interne-externe, comme pour le lobe moyen. son émergence du médiastin. Elle est volumineuse et se divise
en deux branches, l’artère ventrale médiastinale et le tronc api-
Bronche lobaire inférieure gauche
codorsal, longues chacune de 1 cm en moyenne. Elle fournit
Elle poursuit la bronche souche gauche. C’est la portion com- tout le sang du lobe supérieur droit dans 10 % des cas ;
prise entre l’origine de la lobaire supérieure et l’origine de la • l’artère dorsale scissurale (88 % des cas) naît de la face supé-
bronche de Nelson. Souvent court (13 % 0,5 cm ; 19 % 0,5 à roexterne du tronc artériel, passe sous la bronche ventrale pour
0,9 cm ; 57 % 1 à 1,3 cm) [10, 24] , ce tronc est constant. La bronche rejoindre sa bronche homologue ; elle naît de l’artère nelso-
de Nelson (B6) se bifurque après 0,6 cm en deux bronches. La nienne dans 12 % des cas [11] ;
bronche basale est relativement longue (0,8 à 2,5 cm). Le tronc • l’artère ventrale scissurale (25 % des cas) ; elle naît directement
ventroparacardiaque, long de 12 mm en moyenne et première col- de l’artère pulmonaire droite ou par un tronc commun avec
latérale, se divise en une bronche paracardiaque longue de 1 cm l’artère dorsale scissurale [23, 31] .
(B7) et une ventrobasale longue de 9 mm (B8) : ce tronc est aussi L’artère pulmonaire se poursuit alors par le tronc artériel inter-
assimilé à un seul segment dans la terminologie proposée par Jack- médiaire : sa longueur varie de 0,1 à 1,8 cm (moyenne 0,5 cm)
son et Huber [11, 18] , ce qui fait que pour certains, notamment pour selon l’existence ou non de branches scissurales [23, 31] et le niveau
les Anglo-Saxons, le poumon gauche n’aurait que huit bronches de la naissance des branches lobaires moyennes.
segmentaires. La bronche latérobasale longue de 1 cm (B9) naît Artère du lobe moyen. Elle est unique (46,5 % des cas) ou
de la face antéroexterne de la bronche basale au-dessous du tronc double (51 %), rarement triple. Sa disposition peut être complexe,
ventroparacardiaque et la bronche terminobasale longue 2 cm non pas tant lorsque la disposition artérielle accompagne une
(B10) fait suite à la lobaire inférieure (Fig. 3). disposition bronchique strictement normale, que lorsque la dispo-
Les nombreuses variations se ramènent à trois types princi- sition artérielle accompagne les différentes variations bronchiques
paux [24] : déjà décrites.
• apparition sur le tronc basal de bronches supplémentaires : pos- Artère lobaire inférieure droite. Elle n’existe individualisée
térieures subapicales, néobronches ventrolatérales supérieures que dans 36 % des cas [23] : c’est le nom de l’artère pulmonaire
et bronches « axillaires » les plus inférieures ; après la naissance des artères du lobe moyen.
• trifurcation du tronc ventroparacardiaque ; L’artère du Nelson ou artère apicale du lobe inférieur est la pre-
• scission pure de la bronche paracardiaque. mière collatérale pour le lobe inférieur. Elle est unique huit fois sur
[11, 27]
dix et se trifurque. Rarement, il existe une artère nelsonienne infé-
Artères pulmonaires (Fig. 5) rieure. Les variations de l’artère nelsonienne sont nombreuses :
Généralités certaines ne concernent que la disposition des bronches termi-
Les artères pulmonaires naissent du tronc de l’artère pulmonaire nales de l’artère, certaines concernent la disposition du système :
à sa terminaison. existence d’une deuxième ou troisième artère apicale (9 % des cas).
Ce tronc est issu de la base du ventricule droit ; il est entièrement Le tronc artériel de la pyramide basale est le nom que prend
intrapéricardique. À sa terminaison, il répond par l’intermédiaire l’artère pulmonaire au-dessous de la naissance de l’artère du Nel-
du toit du péricarde à la bronche souche gauche et aux lympho- son. Sa longueur varie de 0,6 à 2 cm.
nœuds intertrachéobronchiques. L’artère paracardiaque, première collatérale de la pyramide
Depuis le hile jusqu’à la périphérie, les artères cheminent en basale, est facilement accessible au fond de la scissure (trois types
association étroite avec le système bronchique et, comme les de variation) [23] .
bronches, se subdivisent sur le mode dichotomique. Néanmoins, L’artère ventrobasale naît de la face antéroexterne de l’artère
il existe des branches supplémentaires naissant à angle presque basale au-dessous de la paracardiaque. Il existe parfois une
droit d’artères pulmonaires aussi bien élastiques que muscu- deuxième artère ventrobasale (19 %) au-dessous de la précédente.
laires [21] . L’artère latérobasale naît au-dessous de l’artère ventrobasale à
Les divisions des artères pulmonaires sont donc plus variables 1,5 cm ; elle est double dans 26 % des cas.
que celles des bronches qu’elles épousent toutefois [23, 24] . Des L’artère terminobasale, longue de 1 à 3 cm, se termine à la face
artères lobaires sont rarement individualisables et sont volontiers postérieure de la bronche terminobasale en deux branches sous-
remplacées par des artères segmentaires. Ces artères segmen- segmentaires internes continuant sa direction et externe.
taires ne se ramifient pas forcément au niveau bronchique Les variations anatomiques sont fréquentes et nom-
correspondant mais soit après lui, soit le plus souvent avant breuses [23, 27] .
lui ; elles peuvent à certains endroits être absentes, les artères
sous-segmentaires d’un segment naissant d’artères segmentaires
Artère pulmonaire gauche
voisines. Quand il y a deux artères pour une même bronche, leurs
territoires ne se superposent pas mais restent indépendants les Elle est longue d’environ 3 cm. Son diamètre diastolique moyen
uns des autres. Le lobule limité par les cloisons interlobulaires (17,2 mm chez l’homme et 15,9 mm chez la femme de 50 à 59 ans)
est ainsi ventilé par une bronche accompagnée par une artère. augmente avec l’âge [28, 29] , alors que ses caractéristiques élastiques
L’artère se ramifie comme la bronche pour former finalement le diminuent [30] .
réseau périalvéolaire. Elle poursuit la direction du tronc de l’artère pulmonaire,
d’avant en arrière, recouverte à ce niveau par le péricarde sur
Artère pulmonaire droite la moitié de sa circonférence antérieure. Le ligament artériel se
Elle mesure environ 50 mm, et naît à 1 cm à gauche de la ligne fixe sur son flanc droit peu après son origine, rarement au niveau
médiane en regard du bord inférieur de la bronche souche gauche de la bifurcation elle-même. Après avoir « enjambé » la bronche
répondant au bord supérieur de D6. Son diamètre diastolique souche gauche, elle passe derrière la bronche lobaire supérieure
moyen (16,6 mm chez l’homme et 14,1 mm chez la femme de 50 pour rejoindre la face externe de la bronche lobaire inférieure.
à 59 ans) augmente avec l’âge [28, 29] , alors que ses caractéristiques Artères du lobe supérieur gauche [24, 32, 33] . Elles se dis-
élastiques diminuent [30] . Elle chemine horizontale à l’intérieur tinguent en artères médiastinales et en artères scissurales. Leur
du péricarde, presque entièrement intrapéricardique à son début nombre peut varier de deux à sept [11] (trois branches dans 46 % des
(plus des trois quarts de sa circonférence quand elle passe derrière cas, quatre branches dans 36 % des cas). Cette variabilité est la plus
l’aorte), et en émerge progressivement (seul un cinquième de sa importante que pour aucun autre lobe. La disposition standard
partie antérieure n’étant plus recouvert par le péricarde lorsqu’elle (25 % des cas) [24] consiste en :

6 EMC - Pneumologie
Anatomie du poumon humain  6-000-A-04

• l’artère médiastinale antérieure qui naît avant que l’artère pul- • l’artère lingulaire scissurale qui naît en dessous de l’artère du
monaire gauche n’ait croisé le bord supérieur de la bronche segment de Nelson (il n’existe donc jamais à gauche d’artère
lobaire supérieure gauche. Cette artère, longue en moyenne lobaire inférieure gauche).
de 0,7 cm, se termine en se bifurquant en une artère apicale Des variations existent qui peuvent consister en des modi-
antérieure pour le sous-segment apical antérieur et une artère fications des artères précédentes ou en l’apparition d’artères
ventrale médiastinale segmentaire et souvent un rameau lingu- surnuméraires :
laire médiastinal ; • une artère médiastinale supérieure existe dans plus de la moitié
• l’artère médiastinale postérieure naît à 1 cm de la précédente, des cas, à égale distance de la médiastinale antérieure et de la
juste après le sommet de la courbe artérielle, et se porte vers la médiastinale postérieure ;
bronche apicale : elle donne une artère apicale postérieure et • deux artères lingulaires scissurales peuvent exister (16 % des
une artère dorsale médiastinale postérieure ; cas). L’artère lingulaire la plus inférieure dans ces cas peut aussi

3
4 9 2
10
5 8
6 11 1
1
7 13
12
14

A B

3
4
2 9
1
6 10
8 5
11
1 5
12 13
7
7 14

C D
Figure 5. Artères pulmonaires et veines pulmonaires : reconstruction scanographique.
A, B. Vue de face avant (A) et après (B) ablation de l’aorte ascendante. 1. Tronc de l’artère pulmonaire ; 2. artère pulmonaire droite ; 3. artère médiastinale ;
4. artère sous-segmentaire du Nelson ; 5. tronc artériel intermédiaire ; 6. artère du lobe moyen ; 7. tronc basal postérolatéral ; 8. veine pulmonaire supérieure
droite ; 9. tronc médiastinal ; 10. tronc scissural supérieur ; 11. tronc scissural inférieur ; 12. veine pulmonaire inférieure droite ; 13. racine supérieure ; 14.
racine inférieure.
C, D. Vue de trois quarts avant (C) et après (D) ablation de l’aorte ascendante, visant à « dérouler » l’artère pulmonaire gauche. 1. Artère pulmonaire gauche
(noter la présence de variations anatomiques de l’origine des vaisseaux destinés au lobe supérieur) ; 2. artère médiastinale antérieure ; 3. artère médiastinale
supérieure ; 4. artère médiastinale postérieure ; 5. artère lingulaire ; 6. artère du Nelson ; 7. artère ventroparacardiaque ; 8. veine pulmonaire supérieure
gauche ; 9. tronc préhilaire ; 10. veine interculminolingulaire ; 11. racine inférieure ; 12. veine pulmonaire inférieure gauche ; 13. racine supérieure ; 14.
racine inférieure.

EMC - Pneumologie 7
6-000-A-04  Anatomie du poumon humain

Figure 5. (suite) Artères pulmonaires et veines pulmonaires : reconstruction


scanographique.
E. Vue postérieure de l’oreillette gauche et des veines pulmonaires ; artères pul-
monaires gauche (1) et droite (2).

naître du tronc artériel ventroparacardiaque, c’est-à-dire à partir


d’une des artères du lobe inférieur, et franchir la scissure.
Le système artériel scissural du lobe supérieur peut encore
s’enrichir d’artères ventrales (38 % des cas), dont certaines
peuvent également naître d’artères basales, et dorsales (28 % des
cas) scissurales avec leurs variations éventuelles propres.
1
Artères du lobe inférieur gauche. Elles comprennent les
artères du segment de Nelson (une artère unique se rencontre dans
2
58 % à 72 % des cas), et les artères de la pyramide basale [24, 34] .
Lorsqu’il existe plusieurs artères pour le segment de Nelson, 3
l’artère supérieure naît au même niveau que l’artère unique au- 4
dessous de l’artère lingulaire et est au-dessus de la bronche de
Nelson, la deuxième artère (apicale externe) naît au-dessous de 5
la lingulaire et au-dessus de la ventroparacardiaque (une artère
apicale interne est plus rare).
Le tronc artériel de la pyramide basale est long d’au moins 1 cm. 3
Le tronc artériel ventroparacardiaque (1 cm) se détache de la face
antérieure du tronc artériel de la pyramide et donne une artère
paracardiaque puis une artère ventrobasale. Certaines branches Figure 6. Lobule pulmonaire et ses vaisseaux. 1. Artère centrolobulaire ;
peuvent avoir une destinée ventrolingulaire. L’artère latérobasale 2. bronchiole ; 3. veine périlobulaire ; 4. canal alvéolaire ; 5. alvéole.
naît près du tronc ventroparacardiaque. L’artère terminobasale
est courte et se subdivise nettement au-dessus de la bifurcation
bronchique en rameaux externes et internes. nommées interlobaires et reçoivent alors souvent des collecteurs
Le système artériel lobaire inférieur gauche est susceptible de des deux lobes.
subir, même en cas de disposition bronchique « normale », des Les veines pulmonaires constituées se dirigent vers le hile du
remaniements importants. Les différentes atypies de la pyramide lobe correspondant ; elles ne s’insinuent jamais entre artère et
basale ont une influence variable sur l’agencement des artères bronche d’un même pédicule. Elles passent entre les divers pédi-
correspondantes [24] . cules qu’elles séparent. En plus des anastomoses qu’elles ont avec
le système vasculaire bronchique, il a été mis en évidence des
anastomoses entre les veines pulmonaires et le système porte.
[11, 12, 23, 24] Les veines pulmonaires sont avalvulaires et se terminent dans
Veines pulmonaires
l’oreillette gauche.
Généralités Les orifices de terminaison des veines droites dans l’oreillette
Les veines sont situées à la périphérie des unités constituant le sont séparés de celles du côté gauche par une distance de 25 à
poumon : lobules (Fig. 6), sous-segments, segments et lobes. Elles 30 mm.
sont le meilleur repère des plans de clivage dans le poumon. Le La veine pulmonaire supérieure droite est antérieure par rapport
sang provenant du réseau périalvéolaire est collecté par de petites aux autres éléments du pédicule. Elle est croisée verticalement
veinules dans un système périphérique : les veines périlobulaires. en avant par le nerf phrénique. La veine pulmonaire inférieure
Du fait de leur situation périphérique, ces veines périlobulaires droite est postérieure et inférieure, à distance des autres éléments
drainent les divers lobules entre lesquels elles sont comprises. du pédicule, et forme le toit du ligament triangulaire. Dans leur
Ces veines périlobulaires se regroupent en troncs. Les troncs portion intrapéricardique qui est courte, la veine pulmonaire
collecteurs des veines périlobulaires apparaissent à la périphérie supérieure répond à la terminaison de la veine cave supérieure
des sous-segments et forment les veines péri-sous-segmentaires en avant et la veine inférieure à la face postérieure des oreillettes
qui peuvent appartenir à trois systèmes : inter-sous-segmentaire, en avant.
intersegmentaire, sous-pleural (face pleurale d’un sous-segment). La veine pulmonaire supérieure gauche est dans un plan fron-
Lorsqu’elles siègent au niveau de la face scissurale d’un lobe tal. Elle est plus longue qu’à droite (1,5 cm en moyenne). Elle
et que la scissure est incomplète, les veines sous-pleurales sont croise la face antérieure de la bronche lobaire supérieure gauche

8 EMC - Pneumologie
Anatomie du poumon humain  6-000-A-04

Veine pulmonaire inférieure droite. Comme la veine supé-


rieure, elle est formée par deux racines :
• la racine supérieure draine le Nelson (veine apicale médiasti-
nale) et le plan veineux intersegmentaire interapicobasal ; elle
est rétrobronchique, croisant la face postérieure de la bronche
paracardiaque où elle rejoint la racine inférieure [23, 39] ;
• la racine inférieure est constituée par la réunion des veines
interbasales et des veines basales médiastinales qui forment
trois troncs (interbasal supérieur, interbasal moyen, interbasal
inférieur). Cette racine inférieure est entourée d’un tissu cellu-
leux qui occupe la partie haute du plan interterminoparacardia-
que.
Chacune des deux racines peut rejoindre séparément l’oreillette
gauche en intrapéricardique. Entièrement constituée, la veine est
quant à elle située en bas et en arrière de la veine pulmonaire
supérieure. Elle est rarement complètement intrapéricardique. Il
est très rare que les deux veines se rejoignent et forment un
tronc commun, mais il faut toujours penser à cette éventualité
lorsqu’une lobectomie est effectuée.
Les variations anatomiques des veines intralobaires constituant
Figure 7. Variation anatomique : veine lobaire moyenne se drainant les racines des veines pulmonaires et ces racines elles-mêmes
dans la veine lobaire inférieure droite, reconstruction 3D à partir de sont beaucoup plus fréquentes à droite qu’à gauche et sont nom-
la tomodensitométrie thoracique en coupe mince millimétrique avec breuses [37, 40] . Elles sont importantes à détecter non seulement en
injection. cas de lobectomie mais aussi de segmentectomie [41] . Les avancées
en techniques d’imagerie par tomodensitométrie suivie du trai-
tement des images par des logiciels dédiés permettent désormais
et se place au-dessous de l’artère pulmonaire gauche. La veine infé- d’analyser précisément l’anatomie des structures bronchovascu-
rieure gauche est postérieure à la bronche lobaire inférieure qu’elle laires. L’identification des variantes anatomiques est désormais
abandonne juste avant son entrée dans le péricarde. Elle est tapis- aisée et tout particulièrement adaptée à l’évaluation préopératoire
sée près de sa terminaison sur presque toute son étendue par la avant les approches mini-invasives pour résections pulmonaires
séreuse péricardique contrairement à celle du côté droit. infralobaires [42] .
Cette distribution des veines pulmonaires (deux à droite et deux
à gauche) est considérée comme classique et se rencontrerait dans
Veines pulmonaires gauches
70 à 73 % des cas [35, 36] . Les anomalies anatomiques les plus fré-
quentes seraient une troisième veine à droite (« moyenne », 16 Veine pulmonaire supérieure gauche. Elle est formée par la
à 19 % des cas) et un tronc commun à gauche (4 à 8 % des réunion d’une racine supérieure qui draine le culmen et le plan
cas) [36, 37] . Les fibrillations auriculaires s’observeraient en majorité interculminolingulaire, et d’une racine inférieure qui draine la
en cas d’anomalie de cette distribution [38] . lingula :
• la racine supérieure est formée comme à droite par trois troncs :
un tronc central, un tronc médiastinal et un tronc inter-
Veines pulmonaires droites culminolingulaire. La réunion du tronc central et du tronc
Veine pulmonaire supérieure droite. Elle est constituée de médiastinal forme un volumineux tronc préhilaire. La racine
deux racines. La racine supérieure est formée par la réunion supérieure barre la face antérieure de la bronche lobaire supé-
de trois troncs (75 % des cas) et draine essentiellement le lobe rieure ;
supérieur : le tronc médiastinal (apicoventral) draine les veines • la racine inférieure est formée par la réunion de deux veines
sous-pleurales de la face interne du lobe supérieur droit, le tronc lingulaires (intercraniocaudale et caudale médiastinale).
interlobaire antéro-inférieur occupe le plan de la petite scissure Dans un quart des cas, des branches veineuses du lobe supé-
à la face inférieure du segment ventral, le tronc scissural posté- rieur se drainent dans la veine pulmonaire inférieure mais ce sont
rosupérieur draine toutes les autres veines du lobe supérieur, en règle de petites veines, surtout lingulaires lorsque la scissure
c’est-à-dire la plupart des veines profondes intersegmentaires est incomplète, rarement la racine inférieure lingulaire entière.
réunies en deux confluents central et interlobaire postérieur : ce La racine inférieure lingulaire peut tout aussi rarement rejoindre
tronc chemine volontiers à la face postérieure de la grande scis- séparément l’oreillette gauche en intrapéricardique.
sure et disparaît dans la profondeur de la petite scissure avant Les veines pulmonaires gauches peuvent rejoindre le péricarde
de rejoindre le tronc apicodorsal. Il peut ainsi recouvrir l’artère en étant très proches l’une de l’autre, voire former un seul vais-
pulmonaire dans la scissure avant de rejoindre la racine supé- seau. Cette éventualité, qui doit donc toujours être recherchée
rieure, et sa présence à ce niveau doit être présente à l’esprit quand on effectue une lobectomie, est plus fréquente à gauche
lors des dissections chirurgicales. La racine supérieure est un (15 %) qu’à droite (3 %).
volumineux tronc qui croise la face antérieure de l’artère pulmo- Système de la veine pulmonaire inférieure gauche. Il est
naire au-dessous et en dedans de l’artère médiastinale du lobe tout à fait comparable à celui du côté droit :
supérieur [23, 39] . La racine inférieure est courte (8 mm), consti- • la racine supérieure est formée par l’union des veines inter-
tuée par deux troncs intersegmentaires drainant le lobe moyen. sous-segmentaires du Nelson, des veines interapicobasales et
Dans 36 % des cas, elle est dédoublée au niveau de la veine de quelques veines apicales médiastinales. Elle croise la face
pulmonaire supérieure. Elle peut être isolée et rejoindre direc- interne de la bronche basale au-dessous de la naissance du tronc
tement l’oreillette gauche en intrapéricardique, voire rejoindre bronchique ventroparacardiaque ;
la veine pulmonaire inférieure droite (Fig. 7). Le tronc drai- • la racine inférieure est formée par les veines de la pyramide
nant le sang du segment externe peut croiser la petite scissure basale constituées en trois troncs : un tronc interbasal antérieur,
et s’aboucher dans le tronc interlobaire postérieur de la racine un tronc interbasal moyen et un tronc interbasal postérieur.
supérieure. Cette racine émerge du poumon entre la bronche paracardiaque
Il existe donc ainsi de multiples variations dans la constitution en avant et la bronche terminobasale en arrière.
de chacune des deux racines. Les variations de la racine supé- Les variations portant sur les racines supérieure et inférieure
rieure touchent essentiellement à la constitution de chacun de des veines pulmonaires supérieures et inférieures gauches, bien
ses trois troncs : il s’agit beaucoup plus rarement de modifications que moins fréquentes qu’à droite, sont trop nombreuses pour être
plus importantes qui toucheraient à la disposition veineuse du décrites et peuvent toucher tous les principaux constituants de ces
lobe. racines [24] .

EMC - Pneumologie 9
6-000-A-04  Anatomie du poumon humain

4 1
2
4
3
2

5 4

5 4 3

3
4 4 2
1
1 4
1
6 66 1
1 1 6
1 1
2
1 1
1

7
Figure 8. Artère bronchique droite (flèches) : anastomose avec les coro- 7
naires. 1. Toit de l’oreillette gauche ; 2. coronaire gauche.

1
 Organe 8

Artères et veines bronchiques [43]

Le nombre et la taille des artères bronchiques sont variables


d’un individu à l’autre et sont en moyenne légèrement plus élevés
chez l’homme que chez la femme [44] . Figure 9. Schéma d’ensemble des lymphatiques. Abouchement des
Les artères bronchiques (Fig. 8) assurent la nutrition et lymphatiques aux confluents veineux de Pirogoff (flèches) et à la crosse
l’oxygénation de l’arbre bronchique et du poumon : cette fonc- du canal thoracique (têtes de flèches) et anastomoses des chaînes médias-
tion a été particulièrement mise en lumière par le développement tinales au canal thoracique dans le médiastin. 1. Nœuds hilaires et
de la transplantation pulmonaire. Leur hypervascularisation est interlobaires ; 2. chaîne récurrentielle gauche ; 3. chaîne préaortocaro-
la cause de la plupart des hémoptysies. Leurs variations sont tidienne ; 4. chaîne prétrachéale droite ; 5. chaîne phrénique droite ; 6.
nombreuses et la distribution au-delà des bronches segmen- nœuds intertrachéobronchiques ; 7. nœuds du ligament triangulaire ; 8.
taires est difficile à préciser. Le retour du sang veineux se fait canal thoracique.
essentiellement par l’intermédiaire des capillaires et des veines
pulmonaires. Classiquement existeraient des veines bronchiques
sont diverses et l’origine peut être aussi lointaine qu’au niveau
qui rejoindraient préférentiellement les systèmes veineux azygos
de l’artère sous-clavière par exemple. Surtout, en cas de poumon
mais aucune étude concluante ne traite de ce sujet.
pathologique, une néovascularisation systémique peut apparaître
Les artères bronchiques sont dites orthotopiques lorsqu’elles
à partir d’artères ne vascularisant habituellement pas le poumon
naissent de l’aorte descendante à hauteur des cinquième et
(artères thoraciques internes, diaphragmatiques, intercostales).
sixième vertèbres thoraciques [45] . Elles peuvent naître [45–48] , soit
isolément, soit de manière associée selon quatre types [49] : artères À côté de leur fonction nutritive bronchopulmonaire, ces
bronchiques droite et gauche, tronc commun artériel droit-gauche artères vascularisent aussi la trachée basse et la carène, les nœuds
et tronc broncho-intercostal droit. Chez un individu normal lymphatiques, les vasa vasorum de l’aorte, l’œsophage, le péri-
peuvent exister d’une à quatre artères bronchiques, rarement plus. carde et la plèvre avoisinante, le toit de l’oreillette gauche, et
L’artère la plus fréquente est le tronc broncho-intercostal droit qui contractent dans un nombre non négligeable de cas des anasto-
peut être observé dans 50 % à 100 % des cas : il chemine sur la face moses avec les artères coronaires [46] (Fig. 8).
antérieure droite de T3-T4 avant de donner sa branche à destinée
bronchique qui va se diriger vers l’avant à droite du canal thora- Lymphatiques du poumon (Fig. 9, 10) [43]
cique et croiser l’œsophage sur sa droite pour rejoindre la bronche
souche droite. Quand une seule artère existe (tronc commun), elle La lymphe, issue de l’interstitium des segments pulmonaires,
vascularise les deux arbres bronchiques : un tel tronc commun est véhiculée par des vaisseaux qui prennent naissance au niveau
donnant une artère bronchique droite et une artère bronchique des alvéoles pulmonaires sous forme de microcapillaires [51] et qui,
gauche s’observe jusque dans 50 % des cas [48, 49] , mais ce tronc au fur et à mesure que leur taille augmente, remontent le long de
n’est unique que dans 2,5 % [46, 49] à 18,5 % [48, 49] des cas. Quand l’axe bronchoartériel ou des veines pulmonaires pour rejoindre le
existent deux ou plusieurs artères bronchiques, celles-ci naissent médiastin. Ces vaisseaux sont valvulés et pulsatiles et véhiculent
dans la majorité des cas à l’intérieur d’une surface de la face la lymphe de façon active (Fig. 10). Dans le médiastin, ces vais-
antérieure de l’aorte mesurant de 1 à 2 cm de diamètre, ce qui seaux poursuivent un trajet ascendant pour aller s’aboucher dans
permet de les prélever en découpant une pastille d’aorte calcu- la circulation veineuse au niveau des confluents veineux jugulo-
lée en conséquence. Cette présentation orthotopique existe dans sous-claviers [52] . Ils peuvent aussi rejoindre indirectement la
64 à 66 % des cas [45, 50] . Dans les autres cas (34 à 36 %), une circulation sanguine par l’intermédiaire du canal thoracique avec
artère (voire plusieurs) peut avoir une origine ectopique, à un autre lequel ils sont connectés dans le médiastin par de nombreuses col-
niveau de l’aorte thoracique et de ses branches. Les possibilités latérales péritrachéobronchiques [53] . Il est actuellement possible

10 EMC - Pneumologie
Anatomie du poumon humain  6-000-A-04

les chaînes controlatérales, elle s’est déjà déversée dans la grande


1 circulation par l’intermédiaire de ses abouchements aux veines
2 homolatérales ou au canal thoracique. Ces connaissances anato-
miques ont une implication directe dans la façon dont les cancers
du poumon métastasent [56] .
2 Depuis un peu plus de 40 ans, les chaînes ganglionnaires
sont représentées en pneumo-oncologie sous forme de carto-
graphies ne prenant en compte que les ganglions eux-mêmes.
Bien qu’ayant souligné les insuffisances de ces cartographies, la
3 dernière classification tumor-nodes-metastasis (TNM) [58] n’a pas
permis de progrès significatifs malgré une proposition de clas-
sification par zones dont le concept se rapproche en fait de la
réalité anatomique [59] . Une équivalence entre TNM et anatomie
est fournie dans la Figure 9.
Un chapitre particulier doit être consacré aux nœuds lympha-
tiques intrapulmonaires que sont les stations 10 à 14 de ces
cartographies. Initialement étudiés en anatomie ou en anatomo-
pathologie, ils sont maintenant depuis plus de 20 ans détectés
en radiographie par tomodensitométrie [60] . Depuis plus récem-
4 ment, notamment en ce qui concerne les nœuds 10, 11, voire
12, ils peuvent être explorés par des échographies endosco-
piques bronchiques qui en permettent également des ponctions
à visée diagnostique [61] . Ces examens permettent aussi, en plus
de l’exploration de l’arbre bronchique telle que le fait la fibrosco-
Figure 10. Lymphatique initial et drainage de l’interstitium par le lym- pie, d’étudier les branches des artères pulmonaires attenantes aux
phangion (vue synthétique). L’origine des capillaires lymphatiques est bronches et qui sont leur principal rapport anatomique, en toute
représentée dans le médaillon. Ces origines se situent au sommet de sécurité.
l’acinus au contact des bronchioles, et à l’intérieur de l’acinus au contact
des petites artérioles et des veinules. Le tissu de soutien de l’interstitium
contient des fibroblastes et des fibres de collagène et d’élastine (en petites
Innervation [62, 63]
quantités à ce niveau du poumon). Surtout, des filaments d’ancrage Les poumons reçoivent leur innervation du système nerveux
fixés aux cellules endothéliales des capillaires lymphatiques maintiennent central par l’intermédiaire du système nerveux autonome neuro-
béants les interstices (stomas) faisant communiquer le liquide interstitiel et végétatif.
la lumière des capillaires lymphatiques. Le capillaire lymphatique chemine Les nerfs vagues (parasympathiques) donnent des branches
le long des bronchioles et des bronches ; d’autres suivent les veines pul- qui se détachent entre les nerfs récurrents en haut et les veines
monaires interlobulaires, inter-sous-segmentaires et intersegmentaires. Au pulmonaires inférieures en bas. Les rameaux sympathiques (ou
fur et à mesure de leur progression vers le médiastin, ils deviennent des splanchniques) proviennent du ganglion cervical inférieur, des
vaisseaux lymphatiques (précollecteurs et collecteurs) qui s’équipent de deuxième, troisième et quatrième ganglions thoraciques et des
valvules empêchant tout reflux puis de fibres musculaires lisses pulsatiles contingents cardiaques.
qui assurent la progression de la lymphe. Noter que les fibres muscu- Les fibres nerveuses de ces deux systèmes s’organisent en plexus
laires lisses (4) apparaissent au niveau des vaisseaux lymphatiques plus périartériels et péribronchiques : ces derniers se subdivisent en
loin sur leur trajet qu’il est représenté sur ce dessin, et qu’ils sont figurés plexus extra- et sous-cartilagineux. Les fibres efférentes sympa-
ici pour illustrer le concept du lymphangion. 1. Plèvre viscérale ; 2. veinule thiques naissent des ganglions sympathiques latérovertébraux.
pulmonaire ; 3. artériole pulmonaire. Les fibres efférentes parasympathiques naissent de ganglions
situés dans la paroi bronchique. En pratique, les fibres afférentes
ne rejoignent le système nerveux central que par l’intermédiaire
de les mettre en évidence in vivo par l’imagerie par résonance
des nerfs vagues. La physiologie de cette innervation vagale pul-
magnétique sans injection de gadolinium [54] . Si l’examen est très
monaire est d’une extrême complexité aussi bien chez le sujet
simple dans sa réalisation, le traitement des images pour obte-
normal qu’à l’état pathologique [64, 65] .
nir des reconstructions dans l’espace nécessite du temps et une
certaine expertise dans l’anatomie lymphatique.
Les vaisseaux lymphatiques traversent habituellement des gan- Déclaration de liens d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens
glions (lymphonœuds ou nœuds lymphatiques) dans 95 % des d’intérêts en relation avec cet article.
cas. Toutefois, ces lymphonœuds sont en nombre variable d’un
individu à l’autre [55] et irrégulièrement échelonnés le long de
leur trajet. Ainsi, dans 20 à 35 % des cas selon le segment pul-
monaire drainé considéré, la lymphe se rend directement aux  Références
nœuds du médiastin sans relais aux lymphonœuds intrapulmo-
naires. Dans 10 à 20 % des cas à partir des lobes inférieurs, la [1] George BM, Nayak SB, Marpalli S. Morphological variations of
lymphe peut rejoindre directement des nœuds intrapulmonaires the lungs: a study conducted on Indian cadavers. Anat Cell Biol
2014;47:253–8.
situés au niveau des lobes supérieurs [56] .
[2] Murlimanju BV, Massand A, Madhyastha S, Pai MM, Prabhu LV, Sara-
Les chaînes nodales du médiastin sont de bas en haut les
laya VV. Anatomical variations of the arrangement of structures at the
chaînes des ligaments triangulaires et le groupe des nœuds inter-
pulmonary hilum: a cadaveric study. Surg Radiol Anat 2017;39:51–6.
trachéobronchiques pour les deux côtés ; la chaîne prétrachéale
[3] Kc S, Shrestha P, Shah AK, Jha AK. Variations in human pulmonary
droite et la chaîne trachéo-œsophagienne pour le médiastin fissures and lobes: a study conducted in Nepalese cadavers. Anat Cell
supérieur droit et la chaîne préaortocarotidienne et les nœuds Biol 2018;51:85–92.
sus-bronchiques gauches débutant la chaîne récurrentielle pour [4] Onuki T, Kanzaki M, Kikkawa T, Isaka T, Sakamoto K, Oyama K, et al.
le médiastin supérieur gauche. D’une manière générale, le groupe New findings on the three-dimensional anatomical relations between
des nœuds intertrachéobronchiques voit transiter de la lymphe the bronchi and pulmonary blood vessels at the pulmonary hilum. Clin
pouvant provenir de n’importe quel territoire pulmonaire seg- Anat 2015;28:506–11.
mentaire, même si bien sûr la quantité en est variable selon le [5] Nagashima T, Shimizu K, Ohtaki Y, Obayashi K, Kakegawa S, Naka-
territoire d’origine [57] . Tout au long du médiastin existent des zawa S, et al. An analysis of variations in the bronchovascular pattern
anastomoses permettant à la lymphe de rejoindre les chaînes de of the right upper lobe using three-dimensional CT angiography and
l’un ou l’autre côté. Lorsque la lymphe issue d’un côté rejoint bronchography. Gen Thorac Cardiovasc Surg 2015;63:354–60.

EMC - Pneumologie 11
6-000-A-04  Anatomie du poumon humain

[6] Wu WB, Xu XF, Wen W, Xu J, Zhu Q, Pan XL, et al. Three- [33] Maciejewski R, Kutnik B. Branches of the left pulmonary artery vas-
dimensional computed tomography bronchography and angiography cularizing the left upper pulmonary lobe. Acta Anat 1990;138:224–9.
in the preoperative evaluation of thoracoscopic segmentectomy and [34] Maciejewski R. Branches of the left pulmonary artery supplying the
subsegmentectomy. J Thorac Dis 2016;8(Suppl. 9):S710–5. basal segments of the lung. Acta Anat 1991;140:284–6.
[7] Nagashima T, Shimizu K, Ohtaki Y, Obayashi K, Nakazawa S, Mogi [35] Aktan İkiz ZA, Üçerler H, Özgür T. Anatomic characteristics of left
A, et al. Analysis of variation in bronchovascular pattern of the atrium and openings of pulmonary veins. Anadolu Kardiyol Derg
right middle and lower lobes of the lung using three-dimensional 2014;14:674–8.
CT angiography and bronchography. Gen Thorac Cardiovasc Surg [36] Klimek-Piotrowska W, Hołda MK, Pi˛atek K, Koziej M, Hołda J. Nor-
2017;65:343–9. mal distal pulmonary vein anatomy. PeerJ 2016;4:e1579.
[8] Wen J, Hou X, Chu X, Xue X, Xue Z. Application of three dimensional [37] Fourdrain A, De Dominicis F, Bensussan M, Iquille J, Lafitte S, Michel
reconstruction technique in selection of incision of thoracic surgical D, et al. Three-dimensional computed tomography angiography of
operation with robot. Int J Clin Exp Med 2015;8:17818–23. the pulmonary veins and their anatomical variations: involvement in
[9] Yang Q, Xie B, Hu M, Sun X, Huang X, Guo M. Thoracoscopic video-assisted thoracoscopic surgery-lobectomy for lung cancer. Folia
anatomic pulmonary segmentectomy: a 3-dimensional guided ima- Morphol 2017;76:388–93.
ging system for lung operations. Interact Cardiovasc Thorac Surg [38] Skowerski M, Wozniak-Skowerska I, Hoffmann A, Nowak S, Sko-
2016;23:183–9. werski T, Sosnowski M, et al. Pulmonary vein anatomy variants as
[10] Ikeda N, Yoshimura A, Hagiwara M, Akata S, Saji H. Three dimen- a biomarker of atrial fibrillation - CT angiography evaluation. BMC
sional computed tomography lung modeling is useful in simulation Cardiovasc Disord 2018;18:146.
and navigation of lung cancer surgery. Ann Thorac Cardiovasc Surg [39] Maciejewski R. The venous drainage of the apical segment of the right
2013;19:1–5. lower pulmonary lobe. Acta Anat 1994;150:217–21.
[11] Veeramachaneni NK. Surgical anatomy of the lungs. In: Locicero 3rd
[40] Shiina N, Kaga K, Hida Y, Sasaki T, Hirano S, Matsui Y. Variations
J, Feins RH, Colson RH, Rocco G, editors. Shields’ General thoracic
of pulmonary vein drainage critical for lung resection assessed by
surgery. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2019. p. 100–11.
three-dimensional computed tomography angiography. Thorac Cancer
[12] Gray’s anatomy : pleura, lungs, trachea and bronchi. Edinburgh: Else-
2018;9:584–8.
vier Churchill Livingstone; 2005, 1063–79.
[13] Sayeed RA, Darling GE. Surface anatomy and surface landmarks for [41] Shimizu K, Nagashima T, Ohtaki Y, Obayashi K, Nakazawa S,
thoracic surgery. Thorac Surg Clin 2007;17:449–61. Kamiyoshihara M, et al. Analysis of the variation pattern in right upper
[14] Oshiro H, Miura M, Iobe H, Kudo T, Shimazu Y, Aoba T, et al. Lym- pulmonary veins and establishment of simplified vein models for anato-
phatic stomata in the adult human pulmonary ligament. Lymphat Res mical segmentectomy. Gen Thorac Cardiovasc Surg 2016;64:604–11.
Biol 2015;13:137–45. [42] Chen-Yoshikawa TF, Date H. Update on three-dimensional image
[15] Rice TW. Anatomy. In: Pearson FG, Deslauriers J, Ginsberg RJ, Hie- reconstruction for preoperative simulation in thoracic surgery. J Thorac
bert CA, McKneally MF, Urschel HC, editors. Thoracic surgery. New Dis 2016;8(Suppl. 3):S295–301.
York: Churchill Livingstone; 1995. p. 355–69. [43] Riquet M. Bronchial arteries and lymphatics of the lung. Thorac Surg
[16] Boyden EA. Segmental anatomy of the lung. New York: McGraw Hill Clin 2007;17:619–38.
Book; 1955, 276p. [44] Yener Ö, Türkvatan A, Yüce G, Yener AÜ. The normal anatomy and
[17] Taverne Y, Kleinrensink GJ, de Rooij P. Perioperative identifica- variations of the bronchial arteries: evaluation with multidetector com-
tion of an accessory fissure of the right lung. Case Rep Pulmonol puted tomography. Can Assoc Radiol J 2015;66:44–52.
2015;2015:954769. [45] Walker CM, Rosado-de-Christenson ML, Martínez-Jiménez S, Kunin
[18] Jackson CL, Huber JF. Correlated applied anatomy of bronchial tree JR, Wible BC. Bronchial arteries: anatomy, function, hypertrophy, and
and lungs with system nomenclature. Dis Chest 1943;9:319–26. anomalies. Radiographics 2015;35:32–49.
[19] Mirjalili SA, Hale SJ, Buckenham T, Wilson B, Stringer MD. A reap- [46] Dupont P, Riquet M, Brière J, Weber S, Debesse B, Hidden G. Les
praisal of adult thoracic surface anatomy. Clin Anat 2012;25:827–34. artères bronchiques et leurs anastomoses avec les coronaires. Bull
[20] Shen XH, Su BY, Liu JJ, Zhang GM, Xue HD, Jin ZY, et al. A reap- Assoc Anat 1992;76:5–12.
praisal of adult thoracic and abdominal surface anatomy via CT scan [47] Carles J, Clerc F, Dubrez J, Couraud L, Drouillard J, Videau J. The
in Chinese population. Clin Anat 2016;29:165–74. bronchial arteries: anatomic study and application to lung transplanta-
[21] Weibel ER. Morphometry of the human lung. Berlin: Springer-Verlag; tion. Surg Radiol Anat 1995;17:293–9.
1963, 111p. [48] Liebow AA. Patterns of origin and distribution of the major bronchial
[22] Philipps CG, Kaye SR. On the asymmetry of bifurcations in the bron- arteries in man. Am J Anat 1965;117:19–32.
chial tree. Respir Physiol 1997;107:85–98. [49] Deffebach ME, Charan NB, Lakshminarayan S, Butler J. The bronchial
[23] Cordier GJ, Cabrol C. Les pédicules segmentaires du poumon. Tome circulation: small, but a vital attribute of the lung. Am Rev Respir Dis
I : poumon droit. Paris: Expansion Scientifique; 1952, 309p. 1987;135:463–81.
[24] Cordier GJ, Cabrol C. Les pédicules segmentaires du poumon. Tome [50] Esparza-Hernández CN, Ramírez-González JM, Cuéllar-Lozano RA,
II : poumon gauche. Paris: Expansion Scientifique; 1955, 455p. Morales-Avalos R, González-Arocha CS, Martínez-González B, et al.
[25] Otoch JP, Minamoto H, Perini M, Carneiro FO, de Almeida Artifon Morphological analysis of bronchial arteries and variants with compu-
EL. Is there a correlation between right bronchus length and diameter ted tomography angiography. Biomed Res Int 2017;2017:9785896.
with age? J Thorac Dis 2013;5:306–9.
[51] Kambouchner M, Bernaudin JF. Intralobular pulmonary lymphatic
[26] Bagan P, Berna P, Pereira JC, Le Pimpec Barthes F, Foucault C, Dujon
distribution in normal human lung using D2-40 antipodoplanin immu-
A. Sleeve lobectomy versus pneumonectomy: tumor characteristics
nostaining. J Histochem Cytochem 2009;57:643–8.
and comparative analysis of feasibility and results. Ann Thorac Surg
2005;80:2046–50. [52] Le Pimpec Barthes F, Riquet M, Hartl D, Hubsch JP, Hidden G. Cervi-
[27] Warren WH, Milloy FJ. Pulmonary vascular system and pulmonary cal venous anastomoses of pulmonary lymphatic vessels. Surg Radiol
hilum. Thorac Surg Clin 2007;17:601–17. Anat 1997;19:53–5.
[28] Burman ED, Keegan J, Kilner PJ. Pulmonary artery diameters, cross [53] Riquet M, Debesse B, Hidden G. Les collatérales du canal thoracique
sectional areas and area changes measured by cine cardiovascular d’origine gangliopulmonaire. Étude anatomique et chylothorax après
magnetic resonance in healthy volunteers. J Cardiovasc Magn Reson chirurgie pulmonaire. Ann Chir 1989;43:646–57.
2016;18:12. [54] Arrivé L, Derhy S, El Mouhadi S, Colignon N, Menu Y, Becker
[29] Bayindir P, Bayraktaroglu S, Ceylan N, Savas R, Alper HH. Multide- C. Chest magnetic resonance lymphography. Rev Pneumol Clin
tector computed tomographic assessment of the normal diameters for 2013;69:265–71.
the thoracic aorta and pulmonary arteries in infants and children. Acta [55] Riquet M, Legras A, Mordant P, Rivera C, Arame A, Gibault L,
Radiol 2016;57:1261–7. et al. Number of mediastinal lymph nodes in non-small cell lung
[30] Yang F, Wang D, Liu H, Zhu X, Zou D, Wang X, et al. Analysis of elasti- cancer: a Gaussian curve, not a prognostic factor. Ann Thorac Surg
city characteristics of ascending aorta, descending aorta and pulmonary 2014;98:224–31.
artery using 640 slice-volume CT. Medicine 2018;97:e1112. [56] Riquet M. Anatomic basis of lymphatic spread form carcinoma of the
[31] Wragg LE, Milloy FJ, Anson BJ. Surgical aspects of the pulmonary lung to the mediastinum: surgical and prognostic implications. Surg
arterial supply to the middle and lower lobes of the lung. Surg Gynecol Radiol Anat 1993;15:271–7.
Obstet 1968;127:531–7. [57] Ndiaye A, Dimarino V, Ndiaye A, Gaye M, Ba PS, Nazarian S.
[32] Maciejewski R, Jablonka S, Wojtowicz Z. Relationships between divi- Variations in lung lymphatic drainage into the inferior tracheobron-
sions of the lingular bronchus and vascularization patterns in the chial lymph nodes junction: applications in lung cancer. Clin Anat
lingula. Scand J Thorac Cardiovasc Surg 1996;30:35–40. 2016;29:955–62.

12 EMC - Pneumologie
Anatomie du poumon humain  6-000-A-04

[58] American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer staging Hand- [61] Varela-Lema L, Fernandez-Villar A, Ruano-Ravina A. Effectiveness
book. From the AJCC Cancer Staging Manual. In: Edge SB, Byrd DR, and safety of endobronchial ultrasound-transbronchial needle aspira-
Compton CC, Fritz AG, Greene FL, Trotti 3rd A, editors. Lung cancer. tion: a systematic review. Eur Respir J 2009;33:1156–64.
Chicago: Springer; 2010. p. 299–323. [62] Bourgeon A, Chevrel JP. Les poumons. In: Chevrel JP, editor. Anatomie
[59] Riquet M, Arame A, Foucault C, Le Pimpec Barthes F. Prognos- clinique. Le tronc. Paris: Springer Verlag; 1994. p. 219–40.
tic classifications of lymph node involvement in lung cancer and [63] Laitinew LA, Laitinew A. Neural system in the lung: Scientific Foun-
current International Association for the Study of Lung Cancer des- dation. Philadelphia: Lippincott-Raven publishers; 19971107–16.
criptive classification in zones. Interact Cardiovasc Thorac Surg [64] Arreola-Ramírez JL, Morales-Hernández PE, Falcón-Rodríguez CI,
2010;11:260–4. Segura-Medina P. General aspects of pulmonary innervation. Gac Med
[60] Remy-Jardin M, Duyck P, Remy J, Petyt L, Wurtz A, Mensier E. Hilar Mex 2013;149:502–8.
lymph nodes: identification with spiral CT and histologic correlation. [65] Mazzone SB, Undem BJ. Vagal afferent innervation of the airways in
Radiology 1995;196:387–94. health and disease. Physiol Rev 2016;96:975–1024.

F. Le Pimpec Barthes, Professeur des Universités, praticien hospitalier, chef de service.


M. Riquet, Professeur des Universités, praticien hospitalier (my-riquet@hotmail.fr).
Département de chirurgie thoracique et transplantation pulmonaire, Hôpital européen Georges-Pompidou, 20-40, rue Leblanc, 75015 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Le Pimpec Barthes F, Riquet M. Anatomie du poumon humain. EMC - Pneumologie 2020;31(1):1-13
[Article 6-000-A-04].

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décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

EMC - Pneumologie 13
 6-000-P-30

Bronchodilatateurs
A. Jossien, R. Jean, A.-S. Gamez, I. Vachier, P. Chanez, A. Bourdin

Résumé : Les bronchodilatateurs sont des médicaments connus depuis extrêmement longtemps et parmi
les plus prescrits. Pourtant, leur évolution pharmacologique et galénique continue à être parmi les plus
actives. Une revue des mécanismes d’action détaillée, des connaissances pharmacogénétiques et des
principales données pharmacologiques des agonistes bêta-2-adrénergiques et des anticholinergiques est
proposée. Des nouveaux agonistes bêta-2-adrénergiques, de court délai d’action et de très longue durée
d’action, sont maintenant disponibles. Les effets secondaires déjà connus de ce type de traitement sont
potentiellement importants. Le respect strict de l’autorisation de mise sur le marché dans la broncho-
pneumonie chronique obstructive (BPCO) est indispensable, notamment lorsqu’ils sont associés à des
corticoïdes inhalés. La mesure de l’utilisation des bêta-agonistes de court délai d’action est un item indis-
pensable de l’appréciation du contrôle de l’asthme et doit donc continuer à être considéré comme un
baromètre de la maladie. Des hétérogénéités génétiques peuvent rendre compte d’efficacités différentes
et seront peut-être étudiées en routine à l’avenir. Les anticholinergiques de longue durée d’action ont
apporté un bénéfice dans la prise en charge de la BPCO. S’ils n’améliorent pas la survie dans la BPCO,
ils ont tout de même montré leur efficacité sur de nombreux critères reflétant l’histoire naturelle de la
maladie. Les associations bêta-2-agonistes et anticholinergiques ont fait leurs preuves dans la BPCO.
Les bronchodilatateurs ont un cadre de connaissance strict et un profil pharmacologique favorable et
évolutif ; cependant, leur utilisation à travers les derniers développements pharmaceutiques suggère une
bonne connaissance des cadres nosologiques et cliniques de l’asthme et de la BPCO.
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Asthme ; BPCO ; Bronchodilatateurs ; Anticholinergiques ; Bêta-2-agonistes

Plan ou chroniques, bien que le rationnel soit beaucoup moins étoffé,


et donc corresponde très souvent à une utilisation hors autori-
■ Introduction et recommandations actuelles 1 sation de mise sur le marché (AMM). La première classe d’entre
eux, les agonistes des récepteurs bêta-adrénergiques, est connue
■ Bêta-2-agonistes sympathomimétiques 1 depuis la nuit des temps, et leurs propriétés ne cessent d’être mieux
Récepteur bêta-2-adrénergique 2 connues, ce qui permet de mettre au point des molécules de plus
Bêta-2-agonistes de courte durée d’action 2 en plus performantes. Leur large utilisation leur vaut également
Bêta-2-agonistes de longue durée d’action 3 d’être étroitement surveillés.
■ Anticholinergiques 4 Les anticholinergiques connaissent aujourd’hui leur essor,
Introduction 4 notamment dans la BPCO, mais aussi plus récemment dans
Fonction différentielle M2/M3 4 l’asthme, par un mécanisme d’action différent.
Effets cliniques 5
Association avec les bêta-2-agonistes 5
Trithérapie 5  Bêta-2-agonistes
■ Dispositifs d’inhalation 6
■ Conclusion 6
sympathomimétiques
Les agonistes des récepteurs bêta-2-adrénergiques (bêta2AR)
sont les bronchodilatateurs les plus efficaces actuellement dispo-
 Introduction nibles chez les patients asthmatiques.
Depuis plus de 3000 ans, ils sont utilisés par le biais de plantes
et recommandations actuelles ayant une activité adrénergique. Leur utilisation « rationnelle » a
commencé à la fin du XIXe siècle avec l’isolement de l’épinéphrine
Les bronchodilatateurs sont largement utilisés et représentent de glandes surrénales.
un coût majeur pour la société. Indiqués dans l’asthme et la Les découvertes récentes dans le domaine, que ce soit dans
bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), ils sont la connaissance du récepteur bêta2AR ou dans la mise au
également largement utilisés dans d’autres bronchopathies aiguës point de nouvelles molécules de très longue durée d’action, ont

EMC - Pneumologie 1
Volume 31 > n◦ 1 > janvier 2020
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-195X(19)89844-4
6-000-P-30  Bronchodilatateurs

Bêta-2-AR M2 M3

K+ Ca2+

Gs AC
Gi + + ATPase Gq PLC

ATP
CaM -Ca2+
PKC

AMPc MLCK
active  [Ca2+] IP3

PKA ou PKG P P

 [Ca2+]
Myosine + IP3R
+ Ca2+
ATPase
Actine
Relaxation Contraction RE
Figure 1. Activation des récepteurs bêta-2-adrénergique et muscariniques, schéma simplifié. Récepteur bêta2A, la liaison avec l’agoniste entraîne :
l’activation de l’adénylate cyclase et la synthèse d’adénosine monophosphate (AMP) cyclique, second messager qui active la protéine kinase A respon-
sable de la relaxation musculaire ; l’activation des canaux potassiques et l’hyperpolarisation membranaire provoquant la fermeture des canaux calciques ;
l’efflux du calcium hors du cytosol par activation des pompes calciques. Récepteur muscarinique M3 : la liaison avec l’agoniste active la voie PLC/IP3 respon-
sable d’un transport de calcium du réticulum endoplasmique vers le cytosol, de l’activation de la kinase de la chaîne légère de la myosine par le complexe
calmoduline-(Ca2+ )4 activé et la phosphorylation des chaînes légères des têtes de myosine ; grâce à leur activité ATPase, les ponts de myosine actifs glissent
le long de l’actine et développent une tension musculaire ; la voie PLC/DAG/PKC inhibe le récepteur bêta-2-adrénergique en le phosphorylant. Le récepteur
muscarinique M2 inhibe le récepteur bêta-2-adrénergique via sa protéine Gi. R : récepteur ; P : phosphorylé ; G : protéine G ; PKA : protéine kinase A ; CAM :
calmoduline ; Ca2+ : calcium ; MLCK : kinase de la chaîne légère de la myosine ; RE : réticulum endoplasmique ; CA2+ -ATPase : pompes calciques ; PLC :
phospholipase C ; IP3 : inositol triphosphate ; PKC : protéine kinase C.

permis d’améliorer la prise en charge de l’asthme et des BPCO, et à diminuer la sensibilité des fibres contractiles (la chaîne légère
mais aussi d’améliorer la compréhension des mécanismes physio- de la myosine) au calcium en inhibant la forme active de la myo-
pathologiques de ces affections. sine light chain kinase. Ceci conduit à une relaxation de la cellule
Le clonage du bêta2AR a ouvert le champ à de nouveaux musculaire lisse et à une bronchodilatation qui est l’effet principal
domaines de recherche. recherché en pratique clinique (Fig. 1).

Récepteur bêta-2-adrénergique (Fig. 1) Bêta-2-agonistes de courte durée d’action


Le bêta2AR appartient à la superfamille des récepteurs de surface Délai et durée d’action
à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G. Les bêta-2-agonistes de court délai d’action (B2CDA) agissent
On ne retrouve dans le parenchyme pulmonaire, à ce jour, que par définition rapidement, presque instantanément. De l’ordre
des récepteurs bêta 1 (bêta1AR) et des bêta2AR, dans un rapport de la minute, la bronchodilatation qu’ils induisent suggère une
d’un pour trois environ. liaison forte et rapide au récepteur. Ces traitements ont donc tout
On retrouve des bêta2AR sur quasiment toutes les cellules, leur intérêt dans la prise en charge des situations d’urgence, du
depuis la trachée jusqu’aux alvéoles. Leur nombre augmente avec symptôme aigu, en particulier dans l’asthme.
le nombre de divisions bronchiques. En autoradiographie, il est Il y a un risque de confusion entre la rapidité d’action et la
étonnant de constater que la cible thérapeutique des bêta-2- durée d’action. Ainsi, le formotérol et l’indacatérol, qui ont des
agonistes, le muscle lisse bronchique, ne soit pas la structure la durées d’action longues (respectivement 12 heures et 24 heures),
plus richement dotée de bêta2AR et que c’est sur la paroi alvéolaire agissent aussi rapidement que le salbutamol et peuvent donc être
que l’on en retrouve le plus. Elle est suivie dans l’ordre décroissant considérés comme des bronchodilatateurs de court délai d’action.
par l’endothélium vasculaire, le muscle lisse vasculaire, le muscle
lisse et l’épithélium bronchiques. Les cellules de l’inflammation Molécules disponibles
expriment aussi le bêta2AR.
Quant au bêta1AR, il est essentiellement retrouvé dans les La première molécule de courte durée d’action est le salbutamol.
alvéoles et les glandes muqueuses. Au total, plus de 90 % des Les évolutions possibles vers les énantiomères (lévalbutérol),
bêtaAR sont alvéolaires et jouent un rôle dans l’élimination de dont les propriétés biochimiques semblent supérieures, ne sont
l’eau pulmonaire, ce qui explique bien l’effet préventif des bêta- cependant pas d’actualité en France.
2-agonistes dans l’œdème aigu pulmonaire de haute altitude [1] , Les autres molécules utilisées actuellement sont le fénotérol, la
et même curatif dans les modèles in vitro d’œdème lésionnel, terbutaline et l’adrénaline.
bien que non encore démontré en pratique clinique [2] . Leur
abondance à cet endroit pourrait expliquer l’effet suggéré dans
Indications
certaines études des bêta-2-agonistes sur la résorption de l’eau pul- Ils sont prescrits en tant que traitements à la demande, que
monaire dans l’œdème lésionnel aigu du poumon et dans le mal ce soit dans l’asthme ou la BPCO. Plus précisément, il s’agit du
aigu des montagnes. traitement de la crise (y compris dans l’asthme aigu grave). Ils ne
L’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) est au centre de sont pas justifiés en prescription régulière, où ils ont largement
la réponse cellulaire, par son activation de protéines kinases, dont démontré leur infériorité en termes cliniques, fonctionnels et à
l’activité phosphorylante contrôle cette réponse. Dans le cas de long terme en comparaison avec notamment des bêta-2-agonistes
la cellule musculaire lisse bronchique, l’AMPc induit l’activation de longue durée d’action (B2LDA ou LABA pour long acting Beta2
de la protéine kinase A qui tend essentiellement à inhiber la agonist) [3] .
mobilisation du pool calcique intracellulaire par différents méca- Dans l’asthme, il faut se concentrer sur le contrôle de la mala-
nismes (inhibition de la libération de calcium intracellulaire, die (qui est défini selon la Global Initiative for Asthma [GINA]
réduction de l’entrée de calcium par les canaux membranaires) en deux volets : l’évaluation des symptômes liés à l’asthme, et

2 EMC - Pneumologie
Bronchodilatateurs  6-000-P-30

Tableau 1.
Molécules disponibles.
Bêta-2-mimétiques Anticholinergiques Associations fixes disponibles
BDCA Salbutamol, Ventoline (SPI) 100 ␮g
® ®
Ipratropium, Atrovent (SPI) Fenotérol/ipratropium, Bronchodual® (SPI) 50/20 ␮g
3–6 h Terbutaline, Bricanyl® (PPI 20 ␮g
« Turbuhaler ») 500 ␮g
BDLA Salmétérol, Serevent® (SPI à 25 ␮g ; Aclidinium Association fixe avec un CSI :
12 h PPI « Diskus » 50 ␮g) Budésonide/Formotérol, Symbicort® (PPI) de 100/6 ␮g à
Formétérol, Foradil® (PPI) 400/12 ␮g, Duoresp® (PPI « Spiromax ») de 160/4,5 ␮g à
12 ␮g/Formoair® (SPI) 12 ␮g 320/9 ␮g
Fluticasone/Formotérol, Flutiform® (SPI) de 50 ␮g/5 ␮g à
150/5 ␮g
Béclométasone/Formotérol, Innovair® (SPI, PPI « Nexthaler »)
de 100/6 ␮g à 200/6 ␮g
Fluticasone/salmétérol, Sérétide® (SPI, PPI « Diskus ») de
50/25 ␮g à 500/50 ␮g
®
BDTLA Indacatérol, Onbrez (PPI Tiotropium, Spiriva® (brumisat Double bronchodilatation :
24 h « Breezhaler ») de 150 à 300 ␮g « Respimat » 2,5 ␮g, PPI 18 ␮g) Tiotropium/olodatérol, Spiolto® (brumisat) 2,5/2,5 ␮g
Olodatérol, Striverdi® (brumisat Glycopyrronium, Seebri® (PPI Glycopyrronium/indacatérol, Ultibro® (PPI « Breezhaler »)
« Respimat ») 2,5 ␮g « Breezhaler ») 44 ␮g 43/85 ␮g
Uméclidinium, Incruse® (PPI Uméclidinium/Vilantérol, Anoro® (PPI) 62,5/25 ␮g
« Ellipta ») 62,5 ␮g Association fixe avec un CSI :
Fluticasone/vilantérol, Relvar Ellipta® (PPI) 100/25 ␮g
Trithérapies :
Vilantérol/Uméclidinium/Fluticasone, Trelegy Ellipta (PPI)
25/62,5/100 ␮g
Béclométhasone/formotrol/glycopyrronium, Trimbow® (SPI)
87/5/9 ␮g

BDCA : bronchodilatateurs de courte action ; BDLA : bronchodilatateurs de longue action ; BDTLA : bronchodilatateurs de très longue action ; SPI : suspension pour
inhalation ; PPI : poudre pour inhalation ; CSI : corticostéroïde inhalé.

l’établissement du risque futur intégrant la fonction respiratoire lipidique. Ils diffusent latéralement jusqu’à se lier à la portion
et la présence d’exacerbation récente entre autres), et la stratégie hydrophobe du récepteur, empêchant leur dissociation et leur per-
ne comporte à aucun endroit l’utilisation d’un B2CDA en traite- mettant d’engendrer un effet prolongé indépendamment de leur
ment régulier. Mieux, une utilisation importante de B2CDA révèle concentration. Le formotérol qui est moins lipophile est intégré
un manque de contrôle de la maladie, sorte de baromètre. dans la membrane cellulaire sous forme de dépôt, puis relargué
Dans la BPCO, ils sont proposés également à la demande progressivement afin d’activer le récepteur de façon prolongée et
dès les stades précoces de la maladie. La présence fréquente de dépendante de sa concentration.
comorbidités cardiovasculaires doit faire utiliser ces traitements
en respectant cette indication, bien que les dernières études soient Molécules disponibles (Tableau 1)
rassurantes quant au risque cardiaque lié à leur utilisation.
Le salmétérol et le formotérol sont les plus prescrits. Ils sont
essentiellement utilisés en pratique en association fixe avec un
Effets secondaires corticostéroïde inhalé (CSI). Le formotérol étant à la fois de court
Ceux le plus fréquemment rapportés sont bénins et en général délai d’action peut être prescrit en tant que traitement de fond
diminuent avec le temps : tremblement des extrémités ; tachy- et de la crise en association avec un CSI. Cette stratégie appelée
cardie. Une épidémie de mortalité observée chez les asthmatiques SMART est recommandée dans la prise en charge de l’asthme par la
dans les années 1980 en Nouvelle Zélande a été a posteriori attri- GINA depuis 2017 à partir du stade persistant modéré de sévérité.
buée au traitement par fénotérol [4] . Depuis, les données d’études Elle a pour objectif, au-delà de simplifier le schéma thérapeutique
de très large ampleur sont rassurantes, mais il faut indiscutable- du patient, de réaliser un surdosage en anti-inflammatoires sté-
ment considérer qu’une surconsommation de B2CDA révèle d’une roïdiens dans la fenêtre précédant une exacerbation, lorsque le
part et avant toute chose un contrôle insuffisant de la pathologie patient a recours plus souvent au traitement aigu. Des études ont
pour laquelle ils sont prescrits (et des ajustements thérapeutiques montré son efficacité à retarder les exacerbations par rapport au
sont donc indiqués) et, d’autre part, une augmentation du risque schéma classique et sa tolérance, mais cependant la qualité de vie
d’effet secondaire et de tachyphylaxie, bien que peu évidente en ne serait pas améliorée par cette stratégie [5] .
routine clinique. Ce phénomène aboutit à un phénomène de tolé- L’olodatérol, le vilantérol et l’indacatérol sont appelés broncho-
rance de l’organisme vis-à-vis du médicament et, par conséquent, dilatateurs de très longue durée d’action puisqu’ils durent jusqu’à
décroît son efficacité au fur et à mesure des prises, nécessitant une 24 heures. Ils existent sous forme seule et en association aux anti-
augmentation des doses. Le patient va progressivement augmen- cholinergiques de longue durée d’action indiqués dans la BPCO.
ter ses prises sans bénéfice thérapeutique, pouvant mener à des Ils n’ont pas d’AMM dans l’asthme. L’abéditérol, le dernier né, est
situations dramatiques. attendu prochainement.
Dans l’asthme aigu grave où des posologies très élevées de
B2CDA peuvent être utilisées (y compris par voie intraveineuse Effets secondaires
continue), des troubles métaboliques (hypokaliémie, hyperglycé- Ce sont les mêmes que ceux des B2CDA, mais en général moins
mie, majoration d’une acidose lactique) sont à surveiller. aigus et soutenus : céphalées ; tremblements ; tachycardie. Plus
rarement, des effets d’hypersensibilité sont apparus avec les pro-
Bêta-2-agonistes de longue durée d’action duits actifs ou plus fréquemment leurs excipients. Hyperglycémie
et hypokaliémie sont des complications métaboliques très rares,
Les B2LDA ou LABA ont un effet persistant sur 12 heures mais à surveiller potentiellement.
pour la première génération (salmétérol, formotérol) et même À la fin des années 2000, la Food and Drug Administration tirait
sur 24 heures pour les ultra-LABA (indacatérol, vilantérol et la sonnette d’alarme à cause de résultats de l’étude SMART mon-
olodatérol). Cet effet est lié à des propriétés physicochimiques dif- trant un surrisque de mortalité lié à l’utilisation des B2LDA chez
férentes. Le salmétérol ou l’indacatérol s’insèrent dans la bicouche les asthmatiques. Loin des recommandations actuelles, moins de

EMC - Pneumologie 3
6-000-P-30  Bronchodilatateurs

50 % des patients inclus recevaient un CSI. Depuis, de nom- retrouvant une augmentation du risque d’exacerbation d’asthme
breuses études rigoureuses ont démontré l’efficacité des B2LDA sous LABA pour chaque copie de l’allèle arginine en position 16
en association avec les CSI pour réduire les exacerbations sans présente, même sous CSI associé [17, 18] . Ce risque existait aussi
risque d’évènement grave lié à l’asthme ajouté. Ils n’ont cepen- indépendamment du traitement, mais était significativement plus
dant aucune place été utilisés seuls en traitement de fond d’un important sous LABA.
asthme, et sont même dangereux en masquant les symptômes Les travaux de Ortega et al. sur les variations rares du récepteur
d’une exacerbation et en retardant sa prise en charge. chez des asthmatiques de différentes origines ethniques ont sou-
Parce que les patients BPCO sont reconnus comme plus à ligné une augmentation de la fréquence des hospitalisations pour
risque de souffrir de maladies cardiovasculaires, le recours à un exacerbation d’asthme et un moindre contrôle des symptômes liés
traitement inotrope positif et proarythmique comme les LABA à la présence de la mutation Ile164 uniquement chez les patients
peut potentiellement être dangereux. Cependant, plusieurs ana- blancs non hispaniques traités par LABA [19] . Cette mutation inté-
lyses post hoc d’études prospectives à grande échelle se sont resse le quatrième domaine transmembranaire du récepteur et a
avérées rassurantes : dans l’étude TORCH chez des patients pour effet in vitro de diminuer l’affinité du récepteur à son ligand,
BPCO sévères, l’association CSI/LABA réduirait significativement notamment une mauvaise liaison du salmétérol à son exosite a
l’incidence d’évènements cardiovasculaires à 96 semaines compa- été retrouvée, ainsi qu’un découplage de la protéine Gs et qu’une
rativement aux autres groupes (placebo, LABA et CSI seuls). Plus diminution de la séquestration du récepteur.
récemment, chez des patient BPCO à fort risque cardiovasculaire, Dans la BPCO, l’impact du polymorphisme de ce récepteur
l’étude SUMMIT n’a pas montré d’augmentation du risque car- est étudié depuis moins longtemps. Rabe et al. montraient un
diovasculaire sous ces traitements versus placebo, mais ne mettait bénéfice plus important sur la prévention des exacerbations
pas en évidence d’effet protecteur [6, 7] . par formotérol chez les patients Arg16Arg comparativement aux
autres polymorphismes, alors que l’efficacité du tiotropium n’était
Associations avec des corticostéroïdes inhalés pas influencée [20] . Une autre étude rétrospective ne mettait pas
en évidence de lien entre le polymorphisme et la fonction respira-
Au total, depuis le milieu des années 1990, la stratégie optimale toire, mais il existait une tendance non significative à la réduction
semble reposer, lorsque l’asthme est insuffisamment contrôlé, du nombre d’exacerbations sous formotérol en faveur du variant
sur l’utilisation d’une association fixe de CSI et de B2LDA. Par Arg16Arg [21] .
une amélioration de l’observance des CSI supposée, les progrès Les études in vitro apprécient les différences de comportement
réalisés en matière de dispositif et par une synergie biologique du récepteur exposé à son agonistes selon son polymorphisme.
anti-inflammatoire maintenant bien acquise, ce choix est sou- De façon physiologique, l’exposition chronique du récepteur à
ligné comme « préféré » en première intention par les grands son agoniste entraîne une diminution du nombre de récepteurs
consortiums. Cette stratégie a montré sa supériorité par rapport à par augmentation de sa dégradation et diminution de sa trans-
l’augmentation de la posologie de CSI, en particulier sur le nombre cription à plus long terme (appelée downregulation), ainsi qu’un
d’exacerbations. dysfonctionnement du récepteur par un phénomène appelé
Bien que dans l’asthme une réduction de la mortalité ait pu découplage (uncoupling) conséquence de sa phosphorylation ou
être attribuée au traitement par CSI [8] , aucun traitement bron- d’un changement pour une conformation inactive. Ces méca-
chodilatateur ni même en association avec un CSI n’a eu de tel nismes aboutissent à une désensibilisation du récepteur à son
impact dans la BPCO. Du moins, dans cette maladie ces asso- agoniste et à une diminution des effets cliniques appelée tolé-
ciations améliorent la fonction respiratoire, la qualité de vie, et rance ou tachyphylaxie. Koryakina et al. ont étudié in vitro le
réduisent le nombre d’exacerbations [3] . De plus, un potentiel sur- lien entre haplotype et downregulation du récepteur exposé à
risque d’infections respiratoires basses doit être pris en compte l’isoprotérénol [22] . Ils retrouvent une diminution du nombre de
chez ces patients. récepteurs plus marquée lorsque l’arginine est exprimée en posi-
tion 16 par rapport aux autres haplotypes et une altération de la
Pharmacogénétique et modifications structurelles réponse fonctionnelle AMPc. Une augmentation de la dégrada-
tion lysosomale du récepteur serait en cause.
des récepteurs bêta-2-adrénergiques
De nombreuses questions restent sans réponses : Quelle place
Données génétiques doit prendre la pharmacogénétique dans la prise en charge en
L’étude du gène du bêta2AR a permis de mettre en évidence routine des patients ? Doit-elle faire changer d’agoniste ou bien
l’existence de variations polymorphiques à l’échelle du nucléo- de classe thérapeutique ?
tide, aboutissant par conséquent à des variations de la séquence
d’acides aminés au niveau protéique. Les polymorphismes le plus
fréquemment étudiés concernent les acides aminés 16 et 27 de
la région N-terminale du récepteur, et ont pour conséquence
 Anticholinergiques
une substitution de l’arginine par la glycine et de la glutamine Introduction
par le glutamate respectivement. Ces polymorphismes peuvent
s’associer les uns avec les autres et modifient le fonctionnement, Longtemps dans l’ombre des bêta-2-agonistes, les anticholiner-
la régulation et l’expression du récepteur, et par conséquent sa giques occupent désormais une place centrale dans la prise en
réponse aux catécholamines endogènes et aux traitements. charge de la BPCO. Des études ont montré leur efficacité à pré-
La fréquence des différents allèles n’est pas la même dans venir les exacerbations, et à améliorer la fonction respiratoire
toutes les populations. Les études cliniques dans l’asthme sont et la qualité de vie comparativement aux bêta-2-agonistes. Dans
parfois discordantes, mais la plupart font le lien entre le polymor- l’asthme, le tiotropium est recommandé depuis 2016 par la GINA
phisme Arg16Arg et une dégradation de la fonction respiratoire comme traitement additionnel à partir des grades 4 et 5 de sévérité
(mesurée sur le débit expiratoire de pointe matinal) ou une (chez les patients traités par association CSI et bêta-2-mimétiques
perte de bronchoprotection (aux tests de bronchoprovocation) insuffisamment contrôlés) [23] .
sous traitement par bêta-2-mimétiques de courte ou longue
durée d’action régulier [9–11] , quand d’autres ne retrouvent pas Fonction différentielle M2/M3 (Fig. 2)
d’influence du polymorphisme sur la réponse thérapeutique [12–14] .
Les études chez l’adulte ne sont pas en faveur d’un lien entre L’innervation parasympathique est médiée au niveau pulmo-
le polymorphisme du récepteur et le risque d’exacerbation sous naire par le nerf vague. Les récepteurs muscariniques appartien-
bronchodilatateurs de longue durée d’action, indépendamment nent au groupe des récepteurs associés aux protéines G. Il en
du traitement par CSI associé [15] . Taylor et al. montraient existe trois principaux types pulmonaires, M1, M2 et M3. Les
cependant une majoration du nombre d’exacerbations sous bron- M1 sont situés dans les ganglions parasympathiques, ils poten-
chodilatateurs de courte durée d’action en prise régulière chez les tialisent la transmission de l’influx nerveux. Les récepteurs M2
patients présentant le polymorphisme Arg16Arg [16] . Au contraire, sont présents dans les synapses ganglionnaires et postganglion-
dans la population pédiatrique, plusieurs études s’accordent en naires sur le versant présynaptique où leur activation génère un

4 EMC - Pneumologie
Bronchodilatateurs  6-000-P-30

réduire la mortalité au cours d’une étude majeure sur quatre


Fibre nerveuse parasympatique ans [24] , a cependant démontré son efficacité en matière de fonc-
tion respiratoire, de symptômes, de réduction des exacerbations,
de qualité de vie et d’optimisation de la réhabilitation respiratoire.
Par rapport aux LABA, il est significativement plus efficace pour
réduire les exacerbations [25] . Le bromide de glycopyrronium et
l’uméclidinium ont montré une efficacité clinique comparable.
L’aclidinium n’a pas obtenu d’AMM en France.
Inhibition Les principaux effets secondaires rapportés avec ces médica-
M2
ments restent modestes : sécheresse buccale, constipation. Les
glaucomes par fermeture de l’angle et les situations à risque de
rétention aiguë d’urine (hypertrophie prostatique notamment)
restent une mise en garde où l’utilisation doit être prudente.
Il a été mis en question le risque cardiovasculaire des anti-
cholinergiques. Le recul de l’étude UPLIFT et les méta-analyses
AcCH
ont bien démontré qu’il n’y avait pas de majoration du risque
d’événements cardiovasculaires (infarctus du myocarde, insuf-
fisance cardiaque congestive), voire une réduction de ceux-ci,
permettant leur utilisation avec sérénité dans la BPCO.
G M3 M2 Gi Cependant, le risque cardiovasculaire des LABA et LAMA
doit être surveillé, et des conditions d’étude en vie réelle sont
PLC AC souhaitées pour mesurer leurs risques liés à une utilisation poten-
tiellement inappropriée ou chez des patients non contrôlés sur le
plan cardiovasculaire. Une étude randomisée, en double aveugle
versus placebo concernant l’aclidinium bromide chez des patients
Contraction
BPCO modérés à très sévères avec comorbidités cardiovasculaires
Figure 2. Fonction différentielle du récepteur M2 présynaptique qui est en cours (ASCENT COPD).
inhibe le relargage d’acétylcholine (AcCH). G : protéine G ; Gi : protéine G
inhibitrice ; PLC : phospholipase C ; AC : adénylate cyclase ; M2 et 3 :
récepteurs muscariniques 2 et 3. Association avec les bêta-2-agonistes
L’association d’un LABA et d’un LAMA, appelée double bron-
rétrocontrôle négatif du tonus cholinergique par inhibition de chodilatation, semble logique en réunissant deux mécanismes
la sécrétion d’acéthylcholine, et sur les cellules musculaires lisses d’action différents et synergiques pour favoriser la relaxation
bronchiques où ils sont responsables d’une inhibition de l’effet du muscle lisse bronchique. Plusieurs études ont montré son
bronchodilatateur des bêta-2-agonistes en bloquant l’adénylate bénéfice sur la fonction respiratoire et la dyspnée par rapport à
cyclase via une protéine Gi. Les récepteurs M3 sont situés sur les l’augmentation de dose de chaque bronchodilatateur seul dans la
cellules bronchiques et génèrent les effets systémiques comme BPCO. L’étude FLAME, qui compare la double bronchodilatation
la contraction des cellules musculaires (bronchoconstriction) et à l’association CSI/LABA chez les patients BPCO ayant présenté au
la sécrétion de mucus par les glandes à mucus (hypersécrétion moins une exacerbation au cours de l’année précédente, montre
bronchique). Les récepteurs M2 sont majoritairement représentés sa supériorité à réduire le risque d’exacerbations, même chez
à l’état physiologique et il a été montré une diminution de leur les patients présentant une hyperéosinophilie sanguine [26] . Par
expression chez les patients asthmatiques. conséquent, la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung
Étant donné les fonctions opposées du récepteur M2 présynap- Disease (GOLD) [27] recommande en première intention la double
tique par rapport à M1 et M3, on comprend que l’hypersélectivité bronchodilatation pour les patients symptomatiques et à risque
des molécules antagonistes pour les récepteurs M1 et M3 soit d’exacerbation en échec d’un bronchodilatateur seul. L’indication
recherchée en pratique clinique. de l’association CSI/LABA dans la BPCO se limite à une alterna-
Les affinités du tiotropium et de l’ipratropium sont similaires tive chez les patients présentant toujours des exacerbations sous
et très élevées. En revanche, les cinétiques de dissociation des double bronchodilatation. Les recommandations françaises dif-
antagonistes sont différentes, beaucoup plus longues pour le tio- fèrent peu, en réservant l’association d’un CSI et d’un LABA aux
tropium, uniquement pour les récepteurs M1 et M3. À l’inverse, patients ayant des exacerbations sans dyspnée significative asso-
la dissociation auprès du récepteur M2 est beaucoup plus rapide ciée, et en privilégiant une association de deux bronchodilatateurs
et c’est grâce à cette différence de cinétique que le tiotropium est de longue durée d’action pour les patients qui ont une dyspnée
dit sélectif des récepteurs M1 et M3. Cette même sélectivité peut comme symptôme principal ou des exacerbations associées à une
se retrouver pour le bromure d’ipratropium, mais la courte durée dyspnée. L’étude IMPACT nous apprend que seulement une mino-
de dissociation « générale » de cette molécule limite beaucoup cet rité des patients sévères sont traités par double bronchodilatation
effet. derrière la triple thérapie et l’association LABA–CSI. De plus, les
résultats en contradiction avec l’étude FLAME laissent le débat
ouvert entre double bronchodilatation et association LABA–CSI,
Effets cliniques sous réserve d’un nombre de patients réversibles plus important
dans IMPACT.
Le bromure de tiotropium possède une durée d’action longue,
dépassant les 24 heures. In vitro, il inhibe les contractions
induites par stimulation vagale avec une demi-vie de neuf heures, Trithérapie
pour seulement une heure et 20 minutes pour le bromure
d’ipratropium. Sa demi-vie sérique excède les cinq heures. Après Très récemment, des associations fixes de LABA, LAMA et
inhalation unique in vivo, le taux plasmatique est obtenu en CSI ont obtenu l’AMM dans le traitement de fond des patients
moins de cinq minutes, avec une décroissance très rapide à des BPCO modérés à sévères en échec d’une bithérapie. La trithéra-
taux très bas en moins d’une heure, puis une deuxième décrois- pie a été comparée dans plusieurs études chez des patients BPCO
sance dont la demi-vie est de l’ordre de 5 à 6 jours. Parmi ses sévères avec bénéfice retrouvé sur la fonction respiratoire et la
successeurs, l’uméclidinium détient le même profil pharmacolo- prévention des exacerbations modérées à sévères par rapport à
gique, alors que le glycopyrronium et l’aclidinium bromide ont la double bronchodilatation ou à l’association LABA–CSI [28–30] .
un effet moins soutenu. La dernière en date, chez 10 355 patients, retrouve une dimi-
Dans la BPCO, le tiotropium, bien qu’il n’ait pu démontrer nution significative du taux d’exacerbations modérées à sévères
sa capacité à freiner le déclin de la fonction respiratoire, ni à à 52 semaines (–15 % versus fluticasone furoate–vilantérol et

EMC - Pneumologie 5
6-000-P-30  Bronchodilatateurs

Tableau 2.
Recommandations de la Global Initiative for Asthma (GINA) 2018.
Palier 1 Palier 2 Palier 3 Palier 4 Palier 5
Choix du traitement CSI à faible dose CSI/BAAP à faible dose CSI/BAAP à dose Adresser au spécialiste pour
de contrôle préféré moyenne/élevée un traitement d’appoint :
tiotropium, omalizumab,
mépolizumab
Autre option de Envisager une dose LTRA CSI à dose Addition de tiotropium, Ajouter une faible dose de
traitement de faible de CSI Théophylline à moyenne/élevée, CSI/LTRA à dose corticostéroïdes oraux
contrôle faible dose CSI/LTRA à faible dose moyenne/élevée
(ou + théophyline) (ou + théophyline)
Traitement aigu BAAC à la demande BAAC à la demande ou CSI/formotérol à faible dose

CSI : corticostéroïde inhalé ; BAAP : bêta-2-agoniste à action prolongée ; LTRA : antagonistes des leucotriènes ; BAAC : bêta2-agonistes à action courte.

–25 % versus uméclidinium–vilanterol ; p < 0,001), une amélio-  Références


ration significative de la fonction respiratoire et de la qualité de
vie, et une tendance à réduire la mortalité sous fluticasone furoate [1] Sartori C, Allemann Y, Duplain H, Lepori M, Egli M, Lipp E, et al.
100 ␮g, uméclidinium 62,5 ␮g et vilantérol 25 ␮g en association Salmeterol for the prevention of high-altitude pulmonary edema. N
fixe [31] . Dans l’asthme sévère non contrôlé par association de Engl J Med 2002;346:1631–6.
fortes doses de CSI avec un LABA, un LAMA peut être ajouté et [2] Mutlu GM, Koch WJ, Factor P. Alveolar epithelial ␤2-adrenergic
constitue une alternative aux thérapies ciblées. receptors. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:1270–5.
[3] Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones
PW, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic
 Dispositifs d’inhalation [4]
obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007;356:775–89.
Sears MR, Taylor DR. The beta 2-agonist controversy. Observa-
tions, explanations and relationship to asthma epidemiology. Drug Saf
Les bronchodilatateurs et leurs associations fixes sont dispo-
1994;11:259–83.
nibles sous différentes formes de dispositifs d’inhalation qui sont,
[5] Lin J, Zhou X, Wang C, Liu C, Cai S, Huang M. Symbicort® main-
du plus ancien au plus récent, les aérosols doseurs ou sprays,
tenance and reliever therapy (SMART) and the evolution of asthma
les inhalateurs de poudre sèche et les inhalateurs de brumisat. management within the GINA guidelines. Expert Rev Respir Med
La technologie soft mist inhaler par délivrance lente et prolongée 2018;12:191–202.
du principe actif sous forme de brumisat permet d’atteindre plus [6] Brook RD, Anderson JA, Calverley PM, Celli BR, Crim C,
efficacement les voies aériennes distales. Denvir MA, et al. Cardiovascular outcomes with an inhaled beta2-
Le choix du dispositif doit être personnalisé à la fois en fonc- agonist/corticosteroid in patients with COPD at high cardiovascular
tion des capacités du patient (coordination main–bouche et débit risk. Heart 2017;103:1536–42.
inspiratoire suffisant indispensables pour les aérosols doseurs et [7] Vestbo J, Anderson J, Brook RD, Calverley PM, Celli BR, Crim C,
les poudres sèches respectivement) et du coût du traitement, dans et al. The Study to Understand Mortality and Morbidity in COPD
l’objectif de combiner un dépôt pulmonaire optimal et l’adhésion (SUMMIT) study protocol. Eur Respir J 2013;41:1017–22.
au traitement. Néanmoins, le prescripteur doit s’assurer de la cor- [8] Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Low-dose inhaled
recte utilisation de ces dispositifs à chaque consultation. corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med
De nouveaux dispositifs connectés sont à l’étude, notamment 2000;343:332–6.
pour rechercher un bénéfice sur l’observance. [9] Israel E, Chinchilli VM, Ford JG, Boushey HA, Cherniack R, Craig
TJ, et al. Use of regularly scheduled albuterol treatment in asthma:
genotype-stratified, randomised, placebo-controlled cross-over trial.
 Conclusion [10]
Lancet 2004;364:1505–12.
Lee DK, Currie GP, Hall IP, Lima JJ, Lipworth BJ. The arginine-16
beta2-adrenoceptor polymorphism predisposes to bronchoprotective
La gamme de bronchodilatateurs ne cesse de s’élargir et de pro- subsensitivity in patients treated with formoterol and salmeterol. Br J
gresser. Une utilisation rationnelle dans le cadre du bon usage Clin Pharmacol 2004;57:68–75.
du médicament en respectant en particulier les indications et [11] Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, Lemanske RF, Boushey HA,
les algorithmes de prise en charge propres à chaque patholo- Deykin A, et al. Beta-adrenergic receptor polymorphisms and response
gie en garantit la sécurité clinique à long terme. Un dialogue to salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:519–26.
constructif et cohérent avec les coprescriptions de bêtablo- [12] Bonini M, Permaul P, Kulkarni T, Kazani S, Segal A, Sorkness CA,
quants doit impérativement s’établir autour de chaque situation et al. Loss of salmeterol bronchoprotection against exercise in relation
clinique. to ADRB2 Arg16Gly polymorphism and exhaled nitric oxide. Am J
Les recommandations actuelles, aussi bien dans l’asthme que Respir Crit Care Med 2013;188:1407–12.
dans la BPCO (Tableau 2), tiennent compte des données présen- [13] Wechsler ME, Kunselman SJ, Chinchilli VM, Bleecker E, Boushey
tées ici et prônent un usage raisonné de ces médicaments très HA, Calhoun WJ, et al. Effect of ␤2-adrenergic receptor polymor-
largement répandus. phism on response to longacting ␤2 agonist in asthma (LARGE trial):
a genotype-stratified, randomised, placebo-controlled, crossover trial.
Lancet 2009;374:1754–64.
Déclaration de liens d’intérêts : le Pr Bourdin et le Pr Chanez déclarent avoir [14] Bleecker ER, Nelson HS, Kraft M, Corren J, Meyers DA, Yancey SW,
des liens d’intérêt sans rapport avec le présent article : et al. Beta2-receptor polymorphisms in patients receiving salmeterol
• être investigateur pour des études menées par GSK, Astra zeneca, Novartis, with or without fluticasone propionate. Am J Respir Crit Care Med
Boeringher Ingelheim, Chiesi, BTG, PneumRX, MSD, Roche, Teva, Actelion ; 2010;181:676–87.
• avoir reçu des dédommagements à titre personnel pour des conférences, par- [15] Bleecker ER, Postma DS, Lawrance RM, Meyers DA, Ambrose HJ,
ticipation à des boards, missions d’expertise et participation à des congrès Goldman M. Effect of ADRB2 polymorphisms on response to lon-
auprès de GSK, Astra zeneca, Novartis, Boeringher Ingelheim, Chiesi, MSD, gacting beta2-agonist therapy: a pharmacogenetic analysis of two
Roche, Teva, Actelion. randomised studies. Lancet 2007;370:2118–25.
R. Jean et A. Jossien déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec [16] Taylor DR, Drazen JM, Herbison GP, Yandava CN, Hancox RJ,
cet article. Town GI. Asthma exacerbations during long term beta agonist use:
A.-S. Gamez et I. Vachier n’ont pas transmis de déclaration de liens d’intérêt influence of beta(2) adrenoceptor polymorphism. Thorax 2000;55:
en relation avec cet article. 762–7.

6 EMC - Pneumologie
Bronchodilatateurs  6-000-P-30

[17] Turner S, Francis B, Vijverberg S, Pino-Yanes M, Maitland-van der [24] Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S, et al.
Zee AH, Basu K, et al. Childhood asthma exacerbations and the Arg16 A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease.
␤2-receptor polymorphism: a meta-analysis stratified by treatment. J N Engl J Med 2008;359:1543–54.
Allergy Clin Immunol 2016;138, 107-113.e5. [25] Vogelmeier C, Hederer B, Glaab T, Schmidt H, Kesten S, Rutten-van
[18] Zuurhout MJL, Vijverberg SJ, Raaijmakers JA, Koenderman L, Postma Mölken MP, et al. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of
DS, Koppelman GH, et al. Arg16 ADRB2 genotype increases the risk exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011;359:1093–103.
of asthma exacerbation in children with a reported use of long-acting [26] Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, Vestbo H, Roche N, Ayers
␤2-agonists: results of the PACMAN cohort. Pharmacogenomics RT, et al. Indacaterol–glycopyrronium versus salmeterol–fluticasone
2013;14:1965–71. for COPD. N Engl J Med 2016;374:2222–34.
[19] Ortega VE, Hawkins GA, Moore WC, Hastie AT, Ampleford EJ, Busse [27] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease [Internet]. Glo-
WW, et al. Effect of rare variants in ADRB2 on risk of severe exacer- bal Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - GOLD. [cité 11
bations and symptom control during longacting ␤ agonist treatment in juin 2018]. Disponible sur : https://goldcopd.org/.
a multiethnic asthma population: a genetic study. Lancet Respir Med [28] Papi A, Vestbo J, Fabbri L, Corradi M, Prunier H, Cohuet G, et al.
2014;2:204–13. Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in
[20] Rabe KF, Fabbri LM, Israel E, Kögler H, Riemann K, Schmidt H, et al. chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind,
Effect of ADRB2 polymorphisms on the efficacy of salmeterol and parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2018;391:1076–84.
tiotropium in preventing COPD exacerbations: a prespecified substudy [29] Vestbo J, Papi A, Corradi M, Blazhko V, Montagna I, Francisco C, et al.
of the POET-COPD trial. Lancet Respir Med 2014;2:44–53. Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic
[21] Bleecker ER, Meyers DA, Bailey WC, Sims A-M, Bujac SR, Goldman antagonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRI-
M, et al. ADRB2 polymorphisms and budesonide/formoterol responses NITY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial.
in COPD. Chest 2012;142:320–8. Lancet 2017;389:1919–29.
[22] Koryakina Y, Jones SM, Cornett LE, Seely K, Brents L, Prather PL, [30] Singh D, Papi A, Corradi M, Pavlišová I, Montagna I, Francisco C, et al.
et al. Effects of the ␤-agonist, isoprenaline, on the down-regulation, Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-
functional responsiveness and trafficking of ␤2-adrenergic receptors acting ␤2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease
with N-terminal polymorphisms. Cell Biol Int 2012;36:1171–83. (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomised controlled
[23] 2018 GINA Report: Global Strategy for Asthma Management and Pre- trial. Lancet 2016;388:963–73.
vention [Internet]. Global Initiative for Asthma - GINA. [cité 11 juin [31] Lipson DA, Barnhart F, Brealey N, Brooks J, Criner GJ, Day NC, et al.
2018]. Disponible sur : https://ginasthma.org/2018-gina-report-global- Once-daily single-inhaler triple versus dual therapy in patients with
strategy-for-asthma-management-and-prevention/. COPD. N Engl J Med 2018;378:1671–80.

A. Jossien.
Service des maladies respiratoires, Hôpital Arnaud-de-Villeneuve, CHU de Montpellier, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34295 Montpellier cedex 5,
France.
Inserm U1046, Université Montpellier 1 et 2, 34000 Montpellier, France.
R. Jean.
Service des maladies respiratoires, Hôpital Arnaud-de-Villeneuve, CHU de Montpellier, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34295 Montpellier cedex 5,
France.
A.-S. Gamez.
I. Vachier.
Inserm U1046, Université Montpellier 1 et 2, 34000 Montpellier, France.
P. Chanez, Professeur.
Département des maladies respiratoires, Hôpital nord, AP–HM, chemin des Bourrely, 13915 Marseille cedex 20, France.
Laboratoire d’immunologie Inserm CNRS U 600, UMR6212, Université de la Méditerranée, 13000 Marseille, France.
A. Bourdin, Professeur (a-bourdin@chu-montpellier.fr).
Service des maladies respiratoires, Hôpital Arnaud-de-Villeneuve, CHU de Montpellier, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34295 Montpellier cedex 5,
France.
Inserm U1046, Université Montpellier 1 et 2, 34000 Montpellier, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Jossien A, Jean R, Gamez AS, Vachier I, Chanez P, Bourdin A. Bronchodilatateurs. EMC - Pneumologie
2020;31(1):1-7 [Article 6-000-P-30].

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EMC - Pneumologie 7
 6-031-A-25

Mucoviscidose : du gène à la thérapie.


Une maladie modèle pour la médecine
de précision
C. Férec, V. Scotet

Résumé : À l’heure de la médecine personnalisée, la prise en charge de la mucoviscidose est un exemple


remarquable des progrès réalisés depuis 30 ans dans le domaine de la génétique et du traitement des
maladies génétiques. Le gène cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) responsable
de la maladie est aujourd’hui bien connu, avec plus de 2000 mutations qui ont été rapportées dans la
littérature, permettant de proposer des diagnostics moléculaires précis. Selon l’impact de ces mutations
sur la fonction de la protéine CFTR, il a été possible de les classer selon leur plus ou moins grande
sévérité et d’établir des corrélations génotype/phénotype. Le diagnostic de la maladie est posé aujourd’hui
précocement en période néonatale et les données du conseil génétique pour les couples à risque sont bien
codifiées, avec un diagnostic anténatal qui peut être proposé dès 11 semaines d’aménorrhée pour les
couples à risque de 25 % de récurrence. Des thérapies ciblées, mutation spécifique, ont vu le jour depuis
dix ans et rapidement ces nouvelles molécules ont pu bénéficier d’autorisation de mise sur le marché,
ouvrant pour les patients de grands espoirs pour le traitement spécifique de la mucoviscidose.
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Mucoviscidose ; Gène CFTR ; Mutations ; Corrélations génotype/phénotype ; Conseil génétique ;


Thérapies spécifiques

Plan  Introduction
■ Introduction 1 Après avoir été pendant de nombreuses années considérée
■ Données cliniques 2
comme la plus grave des maladies génétiques de l’enfant, la
Maladie pulmonaire 2
mucoviscidose est progressivement devenue une maladie de
Maladie digestive 2
l’adulte [1–3] . En France, 6900 patients sont atteints de mucovisci-
Diagnostic de la mucoviscidose 2
dose et plus de 50 % d’entre eux ont plus de 18 ans [4] . La maladie
est prise en charge d’abord par des pédiatres puis par des pneu-
■ Nouvelles données épidémiologiques 2 mologues au sein des Centres de ressources et de compétences de
Incidence de la mucoviscidose 2 la mucoviscidose (CRCM). La mucoviscidose ou fibrose kystique
Survie des patients atteints de mucoviscidose 3 du pancréas de nos collègues canadiens a été décrite pour la pre-
■ La découverte du gène 4 mière fois en 1936 par Guido Fanconi [5] en Europe et en 1938 par
■ Le gène et ses mutations 4 Dorothy Andersen [6] aux États-Unis. Cette bronchopathie chro-

nique obstructive évolue inéluctablement vers une insuffisance
Relations génotype/phénotype 5
respiratoire terminale en quelques décennies. À côté de l’atteinte
■ Pathologies associées à des dysfonctionnements pulmonaire, le tableau clinique est marqué par une insuffisance
de la protéine CFTR 5 pancréatique exocrine présente chez 85 % des patients et, chez
■ Applications diagnostiques issues de la découverte du gène 5 les hommes, par une stérilité par absence de canaux déférents [1] .
Dépistage néonatal 5 Cette maladie génétique de transmission autosomique récessive
Apport de la connaissance du gène dans la prise en charge est fréquente dans les populations européennes et chez nos des-
du conseil génétique 5 cendants aux États-Unis, au Canada et en Australie [7] . En France, la
Prise en charge des pathologies associées : CFTR-RD 6 mucoviscidose affecte aujourd’hui une naissance sur 5000 [8, 9] et il
■ Espoirs thérapeutiques 6 y a deux millions de porteurs asymptomatiques, ce qui correspond
Traitement 6 à un sujet porteur sain sur 35 dans notre population.
Nouvelles thérapies 6 Le gène responsable de la maladie, le gène cystic fibrosis trans-
■ Conclusion 7 membrane conductance regulator (CFTR), a été cloné en 1989 [10–12] ;
sa découverte est une date à marquer d’une pierre blanche dans

EMC - Pneumologie 1
Volume 31 > n◦ 1 > janvier 2020
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-195X(19)89874-2
6-031-A-25  Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision

l’histoire de la maladie. La connaissance du gène a ouvert de Tableau 1.


nouvelles applications diagnostiques, de nouveaux champs de Critères diagnostiques de la mucoviscidose (d’après [3] ).
recherche et de nouvelles opportunités de traitements spécifiques Présence d’un ou plusieurs signes cliniques caractéristiques
de la maladie. Trente ans après la découverte du gène CFTR, c’est Ou histoire familiale de mucoviscidose
l’occasion de faire le point sur les connaissances accumulées au Ou test de dépistage néonatal positif
cours de ces trois décennies sur le gène responsable, sur la physio- Et
pathologie de la maladie et sur les perspectives d’avenir en termes Test de la sueur ≥ 30 mEq/l
de conseil génétique et de nouvelles thérapies. Ou présence de deux mutations causales
Ou différence de potentiel transépithélial nasal anormale

 Données cliniques La mesure de l’élastase fécale est utile pour documenter


l’insuffisance pancréatique et prescrire des enzymes de substitu-
Les signes cliniques dépendent de l’âge du patient, ainsi chez tion aux sécrétions du pancréas exocrine.
le nouveau-né, le diagnostic est évoqué devant un iléus méconial
ou devant des symptômes gastro-intestinaux témoignant d’une
malabsorption digestive. Un peu plus tard, vers 2 mois de vie pour
Diagnostic de la mucoviscidose
de nombreux patients, des symptômes respiratoires, en particu- Pendant de nombreuses années, le diagnostic de mucoviscidose
lier une toux chronique, peuvent être les premiers signes d’entrée était porté devant la survenue de signes cliniques respiratoires ou
dans la maladie. digestifs et confirmé par le test de la sueur.
En fait, la mucoviscidose est généralement impossible à diag- Aujourd’hui, le dépistage néonatal a été largement mis en place
nostiquer en routine dans la petite enfance et c’est ce qui a motivé en Europe, en Amérique et en Australie. Les critères de diagnostic
la mise en place du dépistage néonatal qui permet de diminuer les de la mucoviscidose ont été revisités en 2008 [13] et sont présentés
retards au diagnostic. Les données du Registre français de mucovis- dans le Tableau 1.
cidose montrent que, dans notre pays, l’âge moyen au diagnostic Le test de la sueur, découvert par Di Sant’Agnese [14] , a été et reste
est aujourd’hui de 4,5 ans et l’âge médian de 2 mois. un marqueur biologique clé du diagnostic de mucoviscidose. Le
test nécessite un recueil de sueur après une stimulation à la pilo-
carpine. Le test doit être réalisé méticuleusement par des équipes
Maladie pulmonaire spécialisées si l’on veut éviter les faux positifs et les faux négatifs.
La très grande majorité des patients a un test qui se situe entre 60
La maladie pulmonaire se met en place chez tous les patients et et 100 mEq/l mais quelques patients présentent un test dont les
en général détermine le degré de morbidité et de longévité des valeurs sont entre 30 et 59 mEq/l.
patients. La déshydratation du fluide qui tapisse les voies res- L’insuffisance pancréatique externe peut être mesurée par le
piratoires, dont la composition et le pH changent, entraîne la dosage de l’élastase fécale et une valeur inférieure à 100 mg/g de
formation de sécrétions visqueuses et une susceptibilité accrue aux selles témoigne d’une insuffisance pancréatique externe.
infections. La mesure de la différence de potentiel transépithélial nasal peut
Le diagnostic de mucoviscidose doit être évoqué devant tout aider à mettre en évidence une fonction de CFTR anormale et
patient présentant une infection respiratoire chronique, des bron- peut aider à poser un diagnostic de mucoviscidose lorsque la cli-
chites à répétition, une bronchiectasie, une pneumonie, un nique n’est pas franchement parlante, lorsque le test de la sueur
asthme réfractaire. Même si les poumons sont normaux à la nais- a une valeur intermédiaire ou bien encore lorsque les données
sance, l’infection et l’inflammation apparaissent dans l’enfance. génétiques sont incomplètes.
Une complication fréquente de la maladie pulmonaire est
l’exacerbation respiratoire caractérisée par une augmentation
de la toux, une modification de la couleur des crachats et de  Nouvelles données
leur volume, une difficulté respiratoire, une augmentation de la
fatigue, une diminution de l’appétit et une diminution de 10 % épidémiologiques
de la fonction respiratoire.
L’épidémiologie de la mucoviscidose a connu des changements
Le traitement implique l’utilisation d’antibiotiques soit par voie
importants au cours des dernières décennies, tant au niveau de
orale, soit par voie inhalée ou parentérale en fonction de la symp-
l’incidence qui a diminué, que de l’espérance de vie des patients
tomatologie. Le choix de l’antibiothérapie est déterminé par les
qui s’est considérablement améliorée grâce aux progrès accomplis
résultats de la culture microbienne et de la sensibilité aux antibio-
dans la prise en charge. Les registres nationaux de mucovisci-
tiques.
dose sont des outils précieux pour connaître et suivre l’évolution
L’hémoptysie est une complication fréquente qui apparaît le
des caractéristiques démographiques et cliniques de la population
plus souvent chez les patients plus âgés.
atteinte de mucoviscidose.

Maladie digestive Incidence de la mucoviscidose


Entre 10 et 15 % des enfants atteints présentent un iléus méco- Après avoir été pendant longtemps estimée à 1/2500 naissances
nial mais seule une faible proportion d’entre eux est détectée en dans les populations d’origine européenne [1] , l’incidence de la
situation prénatale devant la découverte d’un intestin hyperécho- mucoviscidose a été revue à la baisse [7] . Elle est désormais évaluée à
gène. 1/5000 naissances dans notre pays [8] , ce qui correspond à un taux
Des enfants atteints de mucoviscidose peuvent présenter une de porteurs sains de 1/35. C’est la mise en place des programmes
jaunisse témoignant d’une stase biliaire. Le tableau peut être de dépistage néonatal systématique de la mucoviscidose à travers
compliqué d’une hépatomégalie pouvant évoluer vers une cir- le monde qui a permis de mieux appréhender l’incidence de cette
rhose avec hypertension portale, hypersplénisme et des varices maladie. Un tel programme existe en France depuis 2002 [9, 15] et a
œsophagiennes. révélé que l’incidence était actuellement deux fois plus faible que
La majorité des patients souffre d’une insuffisance pancréa- les estimations faites antérieurement. L’incidence de la mucovis-
tique exocrine. L’épaississement des sécrétions à l’intérieur des cidose varie toutefois selon les régions françaises et oscille entre
canaux pancréatiques et l’obstruction des canaux pancréatiques 1/3000 en Bretagne et 1/7000 en Île-de-France (Fig. 1). Elle varie
conduisent à un blocage des lipases et des amylases ainsi que des également selon les populations à travers le monde ; elle est
bicarbonates, ce qui entraîne une malabsorption des graisses et ainsi beaucoup plus rare dans les populations d’origine africaine
des protéines s’accompagnant d’une stéatorrhée, d’une hypoal- (1/17 000) ou asiatique (1/32 000) [16] . La baisse observée dans
buminurie et d’un retard de croissance. l’incidence résulte de la combinaison de nombreux facteurs. Elle

2 EMC - Pneumologie
Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision  6-031-A-25

Nord-
Pas-de-
Calais
1/4068

Picardie
1/4489

Normandie
1/4161 Lorraine
Île-de-France 1/3848
1/7133 Champagne- Alsace
Bretagne Ardenne 1/3757
1/3120 1/4941

Pays de la Loire Centre Franche-


1/5417 1/5017 Bourgogne Comté
1/4936 1/4331

Poitou-
Charentes
1/5641
Limousin
1/4381 Auvergne Rhône-Alpes
1/4438 1/4218

Aquitaine
1/6700
Languedoc- Provence-
Midi-Pyrénées Roussillon Alpes-Côte d’Azur
1/3000 – 1/4000 1/6261 1/5658 + Corse
1/4000 – 1/5000 1/5634

1/5000 – 1/6000
< 1/6000

Figure 1. Incidence cumulée de la mucoviscidose en France sur la période 2002-2016 (d’après le rapport 2016 de l’Association française pour le dépistage
et la prévention des handicaps de l’enfant [8] ).

découle de changements démographiques (comme des brassages Dans les années 1960, les enfants atteints de mucoviscidose
de populations plus importants, une consanguinité plus faible, survivaient rarement au-delà de l’âge de 5 ans. De nos jours, les
la diminution du nombre d’enfants par famille, etc.), mais éga- données des registres montrent que la médiane de survie prédite
lement de l’introduction de politiques de santé publique qui ont (âge jusqu’auquel 50 % des patients naissant actuellement devrait
permis de faire de la prévention dans les familles (comme le diag- survivre si les conditions de mortalité restent similaires) est esti-
nostic prénatal, la détection de signes d’appel échographiques mée à 46,2 ans aux États-Unis [24] et à 52,3 ans au Canada [20] . Cet
évocateurs de mucoviscidose durant la grossesse, le dépistage des indicateur a augmenté de plus de 15 années en l’espace de 30 ans
porteurs sains dans les familles, etc.) [17, 18] . aux États-Unis [24] .
Les patients souhaiteraient connaître avec précision leur espé-
rance de vie, mais la réponse à cette question n’est pas simple
Survie des patients atteints de mucoviscidose car cela dépend de plusieurs facteurs. Au-delà du facteur pro-
Un autre changement majeur qu’a connu la population atteinte nostique majeur qu’est la fonction pulmonaire, d’autres facteurs
de mucoviscidose est l’amélioration très significative de son espé- ont été associés à la survie comme le génotype CFTR, le
rance de vie. Un des témoins les plus marquants de cette évolution statut socio-économique, l’état nutritionnel, le statut pancréa-
est l’augmentation de la proportion de patients adultes, qui tique, la présence d’un diabète, les colonisations bactériennes,
dépasse actuellement 50 % dans la plupart des pays, et même etc. [25] . Une équipe française a récemment proposé un score
60 % au Canada [4, 19, 20] . Une étude menée récemment par le pronostique permettant de prédire le risque de décès ou de
Registre européen de mucoviscidose impliquant 16 pays a prédit transplantation pulmonaire dans les trois ans chez les patients
que le nombre de patients adultes vivant avec la mucoviscidose en adultes [26] .
Europe devrait encore augmenter (de 75 % entre 2010 et 2025) [21] . Les progrès constatés dans la survie des patients sont liés à de
Considérée initialement comme une maladie exclusivement nombreux facteurs : l’organisation des filières de soin avec une
pédiatrique, la mucoviscidose est donc progressivement devenue prise en charge des patients par des équipes pluridisciplinaires
une maladie de l’adulte, avec de nouvelles pathologies associées à dans des centres spécialisés, un meilleur contrôle de l’infection
prendre en charge. Un nombre croissant d’études a d’ailleurs été bronchique avec le développement de thérapies anti-infectieuses,
consacré ces dernières années aux patients ayant atteint l’âge de la supplémentation nutritionnelle avec des extraits pancréatiques,
40 ans [22, 23] . le diagnostic plus précoce via le dépistage néonatal, la lutte

EMC - Pneumologie 3
6-031-A-25  Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision

contre Pseudomonas aeruginosa, la transplantation pulmonaire,


etc. [25] . L’arrivée des nouveaux traitements pharmacologiques
devrait encore améliorer la survie des patients dans les années
à venir.

 La découverte du gène
Jusqu’à la fin des années 1980, le diagnostic de mucoviscidose
était uniquement un diagnostic clinique porté souvent vers l’âge
de 3 à 5 ans et reposant sur des signes d’appel de bronchopa-
thie, d’insuffisance pancréatique et de cassure de la courbe de
croissance. Le diagnostic clinique était conforté par le test de
la sueur, test biologique sensible et spécifique proposé par Di
Sant’Agnese [14] , qui découvrit en 1953 que la sueur de ces enfants
était anormale et riche en sel. Une mesure du chlorure sudoral
supérieure à 60 mEq/l conforte avec une quasi-certitude le diag-
nostic de mucoviscidose.
Les années 1980, marquées par le développement des tech-
niques de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant,
permirent aux équipes de chercheurs de se lancer dans
l’identification des gènes responsables de maladies mendéliennes.
La course au clonage du gène responsable de la mucoviscidose
était alors lancée. La protéine anormale dans cette maladie était
inconnue et il fallut d’abord localiser le gène sur le chromosome
7 [27] , ce qui fut fait en 1985, puis mettre en place une stratégie de
clonage positionnel qui aboutit en 1989 à la publication du gène
responsable, appelé le gène CFTR, codant une protéine transmem-
branaire de la famille des protéines adénosine triphosphate (ATP)
binding cassette (ABC) [10–12] .

 Le gène et ses mutations


Le gène CFTR est d’assez grande taille, constitué de 27
exons, codant une protéine transmembranaire qui participe aux Figure 2. Modélisation de la protéine cystic fibrosis transmembrane
transports des électrolytes, en particulier des ions chlorures conductance regulator (CFTR) en situation canal ouvert (d’après [34] ) (avec
et bicarbonates au travers des membranes épithéliales [28] . La l’aimable autorisation d’Isabelle Callebaut).
mutation la plus fréquente du gène, initialement appelée la muta-
tion F508del, est aujourd’hui dénommée, selon la nomenclature
internationale de la Human Genome Variation Society [29] , c.1521-
1523delCTT ou p.Phe508del. Il s’agit d’une délétion de trois bases
respectant le cadre de lecture qui conduit à la perte de la phény-
lalanine en position 508 de la protéine. Cette mutation est très
“ Mise au point
fréquente dans les populations européennes où elle rend compte
de 70 % des mutations du gène [30] . Des travaux récents ont permis Types de mutations dans les gènes eucaryotes
de montrer que cette mutation serait apparue en Europe au cours • Mutation faux-sens : mutation d’un nucléotide qui
de l’âge de bronze [31] . entraîne le changement d’un acide aminé par un autre
Le gène CFTR code une protéine transmembranaire de la famille acide aminé.
des protéines ABC, présente surtout au niveau des épithéliums • Mutation non-sens ou codon stop : variation nucléo-
respiratoires et digestifs et régulée par l’ATP [32, 33] . Nous avons
tidique entraînant l’apparition d’un codon stop (codon
aujourd’hui, grâce en particulier aux travaux d’Isabelle Callebaut
et Pierre Lehn, une vue très précise de l’organisation moléculaire UAA, UAG, UGA) agissant comme des signaux de termi-
de la protéine CFTR (Fig. 2) [34–36] . naison de la traduction.
Le spectre des mutations du gène CFTR est très particulier • Mutation d’épissage : mutation ponctuelle touchant un
et original [30, 37] , avec cette mutation p.Phe508del très fré- site consensus d’épissage en début et fin d’intron (GT et
quente et qui a dû conférer un avantage sélectif aux porteurs au AG). Ces mutations conduisent à un saut d’exon ou à une
cours de l’évolution [38] . À côté de cela, seul un petit nombre inclusion de séquence intronique.
de mutations dépasse le seuil de 1 % : p.Gly542* (G542X), • Grand réarrangement : délétion ou duplication de taille
p.Gly551Asp (G551D), p.Trp1282* (W1282X) et p.Asn1303Lys variable dans le gène CFTR.
(N1303K). L’immense majorité des 2000 mutations identifiées • Polymorphisme : variation nucléotidique entraînant un
depuis 30 ans par le Consortium international des mutations du changement d’acide aminé sans impact sur la fonction de
gène représente des événements rares ou privés. Parmi ceux-ci,
la protéine.
un certain nombre sont des variations neutres encore appelées
polymorphismes.
Les mutations CFTR ont pu être réparties en six classes selon
leur impact sur la fonction de la protéine. Cet impact est très
variable selon le type de mutations au niveau du gène et selon des mutations d’épissage comme la c.1585-1G/A (1717-1G>A), des
la localisation de l’anomalie au niveau de la protéine [39, 40] . mutations non-sens comme la p.Gly542*, et des grandes délétions
La classe 1 regroupe des mutations qui conduisent à une absence qui emportent tout ou partie du gène [41–43] .
de production de protéine CFTR à la membrane cellulaire. Cette Les mutations de classe 2 conduisent à des anomalies de replie-
classe 1 comporte les mutations qui rompent le cadre de lecture ment de la protéine et cette protéine mal repliée va être prise en
comme par exemple la mutation p.Phe316LeufsX12 (1078delT), charge par les chaperonnes et dégradée. La mutation p.Phe508del

4 EMC - Pneumologie
Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision  6-031-A-25

est un des exemples les plus marquants de ces mutations de classe considérer prudemment à l’échelle individuelle. Il faut garder en
2 qui affectent le trafic intracellulaire normal de la protéine. mémoire qu’il peut y avoir de larges variations individuelles chez
Les mutations de classe 3 impactent la régulation de la protéine des patients porteurs du même génotype.
CFTR. Il s’agit le plus souvent de mutations faux-sens situées au
niveau des nucleotide binding fold (NBF) qui sont les sites de liaison
à l’ATP permettant l’ouverture du canal chlorure. La mutation  Pathologies associées
p.Gly551Asp est l’exemple le plus représentatif des mutations de
classe 3. à des dysfonctionnements
Les mutations de classe 4 sont des mutations faux-sens sou-
vent localisées dans les régions transmembranaires de la protéine
de la protéine CFTR
et qui modifient la conductance du canal CFTR. On note à titre Il existe une très grande variabilité allélique au sein du gène
d’exemple la mutation p.Arg334Trp (R334W). CFTR puisque aujourd’hui, plus de 2000 variations ont été rap-
Les mutations de classe 5 sont des mutations qui vont affecter la portées. L’une des découvertes inattendues de l’identification du
transcription du gène ; elles vont modifier la quantité de protéine gène a été la mise en évidence de phénotypes particuliers associés
CFTR exprimée à la membrane de la cellule épithéliale. Ce sont à un dysfonctionnement de la protéine CFTR. Ainsi la stérilité
soit des mutations faux-sens, soit des mutations conduisant à un masculine par absence de canaux déférents chez l’homme, qui est
épissage alternatif comme par exemple la mutation intronique la plus fréquente des formes de stérilité masculine, a été associée
c.3717+12191C>T (3849+10kbC>T). à des génotypes particuliers du gène CFTR, associant en général
Les mutations de classe 6, plus rares, sont situées à l’extrémité une mutation causale (le plus souvent la mutation p.Phe508del
de la protéine et elles impactent sa stabilité. et une variation à effet modéré comme la variation p.Arg117His
Cette classification théorique doit cependant être modulée car [R117H] par exemple ou le variant 5 T de l’intron 8) [47–50] .
certaines mutations peuvent appartenir à plusieurs classes. C’est Ces dysfonctionnements de la protéine CFTR sont retrouvés
le cas notamment de la mutation p.Phe508del. également associés à certaines pathologies comme la dilatation
La recherche des mutations du gène CFTR a été longue et des bronches de l’adulte, la pancréatite chronique, la polypose
laborieuse. Elle a bénéficié d’un travail collaboratif international nasale ou encore la cholangite sclérosante primitive [51–53] .
remarquable réalisé au sein du Consortium international d’étude On regroupe aujourd’hui ces pathologies sous le terme de CFTR-
des mutations du gène [30] . Cette analyse est aujourd’hui bien codi- related disorder (RD). Ce sont des pathologies du gène CFTR qui
fiée. En première intention, une recherche des 30 ou 50 mutations ne remplissent pas les critères de diagnostic de mucoviscidose,
les plus fréquentes du gène dans la population considérée per- mais qui sont dues à un discret dysfonctionnement de la protéine
met d’identifier 85 % des anomalies du gène. Si l’une des deux CFTR [54] .
mutations n’est pas identifiée, une analyse complète du gène Ces nouvelles entités cliniques illustrent les relations et les
par un séquençage dit « de nouvelle génération » (NGS) permet allers-retours que l’on peut faire aujourd’hui entre le phénotype
d’identifier 99 % des mutations du gène CFTR et de mettre en et le génotype, mais aussi à l’inverse entre le génotype et le phé-
évidence éventuellement une mutation nouvelle. notype, et nous aident à mieux comprendre les bases génétiques
Il faut toutefois noter qu’il est difficile de conclure sur le carac- et la nosologie de ces pathologies frontières [54] .
tère pathogène de certains variants rares. Dans ce cas, les tests
fonctionnels d’étude de la protéine CFTR prennent toute leur
importance.  Applications diagnostiques
issues de la découverte du gène
 Relations génotype/phénotype Dépistage néonatal
La mise en place d’un dépistage néonatal de la mucoviscidose
La variabilité de l’expression clinique de la mucoviscidose
dans les années 1980 reposait sur la mise en évidence dans le sang
était une donnée connue avant la découverte du gène mais
des nouveau-nés d’un taux élevé de trypsine immunoréactive. Ce
l’identification des mutations a permis d’étudier les relations
test, bien que sensible, est peu spécifique, mais il a permis la mise
entre le génotype et les traits phénotypiques présents chez les
en place d’expériences pionnières en France (en Normandie [55] et
malades [44–46] . Ainsi, 15 % des patients présentent une fonction
en Bretagne [56, 57] ) ainsi qu’aux États-Unis dans le Wisconsin [58, 59] .
pancréatique exocrine conservée (une suffisance pancréatique) et
La découverte du gène en 1989 et de ses mutations fréquentes a
ce trait particulier est lié à la présence d’une ou de deux mutations
permis de proposer une stratégie originale associant la sensibilité
de classe 4 ou 5. A contrario, les malades porteurs de la mutation
de l’hypertrypsinémie néonatale et la spécificité des mutations du
p.Phe508del à l’état homozygote ont le plus souvent, dès les pre-
gène. Ce test, mis en place en Bretagne dès 1989 [56] , a été étendu
miers mois de vie, un pancréas exocrine non fonctionnel et sont
à tout le territoire national en 2002 [15] . Une expérience de plus
donc insuffisants pancréatiques. Ainsi, dès les années 1990, il a
de 15 ans maintenant a pu montrer l’excellente performance de
été montré que la suffisance pancréatique était génétiquement
ce test, bien qu’il demeure 2 à 3 % de faux négatifs.
déterminée [44] .
Le dépistage néonatal a permis une prise en charge précoce des
Aujourd’hui, fort d’une connaissance approfondie des anoma-
enfants atteints dans les filières de soins cliniques que sont les
lies moléculaires du gène et du partage des connaissances au
CRCM, ce qui contribue largement à l’augmentation très signifi-
niveau international, on peut classer les mutations en mutations
cative de l’espérance de vie des patients atteints de mucoviscidose.
dites « sévères » (ce sont les mutations de classes 1, 2 et 3) et les
Ce dépistage est maintenant en place dans presque tous les états
mutations moins sévères (de classes 4, 5 et 6) [46] . Les premières
européens et dans l’ensemble des états en Amérique du Nord [60] .
sont associées, lorsqu’elles sont présentes à l’état homozygote
chez un patient, à une insuffisance pancréatique externe et à
une atteinte pulmonaire marquée par une colonisation précoce Apport de la connaissance du gène
par Pseudomonas aeruginosa caractérisant la forme classique de la
maladie. À l’inverse, l’association chez un patient d’une mutation
dans la prise en charge du conseil génétique
qualifiée de « peu sévère », voire l’association de deux mutations Dans le cadre de cette maladie de transmission autosomique
peu sévères, se traduit par une forme d’expression clinique plus récessive, le risque de récurrence à chaque grossesse est de 1/4.
modérée, en général une suffisance pancréatique et une atteinte Pour ces couples à risque de 1/4, la connaissance des mutations
pulmonaire moins sévère conduisant à une médiane de survie pré- du gène permet de proposer un diagnostic anténatal sur ponction
dite pour ces patients de 60 ans (versus 40 ans pour les formes de villosité choriale dès la 11e semaine d’aménorrhée, voire à par-
sévères). tir d’une ponction de liquide amniotique à partir de 16 semaines
Ces données sont établies à partir de larges cohortes de patients ; si la ponction de trophoblaste n’a pu être réalisée plus précoce-
si elles sont parfaitement justifiées statistiquement, elles sont à ment [61] .

EMC - Pneumologie 5
6-031-A-25  Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision

Le diagnostic préimplantatoire (DPI) est également possible mais également de vecteurs de synthèse [70] . De nombreux vecteurs
aujourd’hui pour les couples qui ne souhaitent pas avoir recours ont été construits et de très nombreux essais cliniques essen-
à une interruption médicale de grossesse (IMG) lorsque le fœtus tiellement de phase 1 ont été réalisés. Il fallut dans les années
est atteint [62] . 2000 se rendre à l’évidence ; les essais de phases 1 et 2 n’étaient
Lorsque le diagnostic de mucoviscidose est posé chez un enfant pas concluants, l’expression du transgène était transitoire et les
et que les mutations sont identifiées, un dépistage familial en vecteurs viraux immunogènes. Avec, dans cette maladie, un épi-
« cascade » des porteurs asymptomatiques peut être proposé thélium pulmonaire remanié, inflammatoire et recouvert par un
aux frères et sœurs des parents ainsi qu’aux frères et sœurs du mucus abondant, les conditions pour une application clinique
patient [63, 64] . Ce dépistage de proche en proche dans les familles de thérapie génique n’étaient pas réunies. La thérapie génique
permet de repérer des couples à risque de 1/4 avant que les futurs de la mucoviscidose reste une option thérapeutique mais des tra-
parents ne donnent naissance à un enfant atteint. Il permet éga- vaux fondamentaux vont devoir être poursuivis pour trouver un
lement de repérer les couples à risque de 1/120, c’est-à-dire les vecteur idéal et pour cibler efficacement les cellules souches pul-
couples où l’un des deux est hétérozygote, porteur asymptoma- monaires.
tique d’une mutation dans le gène CFTR. Ici la connaissance du À partir des années 2000, la connaissance des anomalies molé-
gène et de ses mutations et la capacité du laboratoire à analyser la culaires du gène CFTR permit de classer les mutations en fonction
totalité de la séquence codante du gène prennent toute leur valeur. de leur impact sur la fonction de la protéine. Il devint clair
Elles permettent soit d’identifier un couple à risque de 1/4, soit en qu’entre une absence de protéine CFTR à la membrane (muta-
écartant 99 % des mutations du gène chez l’homme ou la femme tions de classe 1) et une protéine présente mais non fonctionnelle
non porteur, de faire passer pour ce couple le risque de 1/120 à un (mutations de classe 3), les stratégies thérapeutiques de correction
risque inférieur à 1/5000. Ce risque d’avoir un enfant atteint de allaient être différentes, et qu’une médecine dite « de précision »
mucoviscidose est donc inférieur au risque pour un couple pris au devait être mise en place.
hasard dans la population. Nous sommes aujourd’hui entrés de plein pied dans cette
Le diagnostic de mucoviscidose peut également être porté au médecine dite « des 4P » (prédictive, préventive, participative,
décours du suivi de grossesse lorsqu’un intestin hyperéchogène personnalisée). La prise en charge, non plus symptomatique de la
est mis en évidence lors des examens échographiques réalisés pen- maladie mais spécifique des anomalies de la protéine CFTR, repré-
dant la grossesse, le plus souvent autour de la 20e semaine [65, 66] . sente un paradigme pour le traitement des maladies génétiques.
Cette image d’intestin hyperéchogène n’est pas spécifique du Les avancées dans ce domaine reposent sur le développement de
diagnostic de mucoviscidose (une anomalie du caryotype et/ou petites molécules, appelées modulateurs, qui visent à corriger la
une infection virale doivent être écartées), mais dans 3 à 5 % des protéine CFTR défectueuse.
cas d’intestin hyperéchogène, le diagnostic de mucoviscidose est
porté in utero [67, 68] .

Prise en charge des pathologies associées : “ Mise au point


CFTR-RD
Modulateurs de CFTR (petites molécules qui améliorent
Il s’agit ici essentiellement des sujets stériles par absence de la fonction des protéines CFTR par différentes approches,
canaux déférents qui sont porteurs dans 70 % des cas d’une muta- le plus souvent après fixation directe à la protéine CFTR)
tion dans le gène CFTR [69] . Ces hommes, lorsqu’ils ont un projet • Potentiateurs : qui augmentent la probabilité
parental, vont avoir recours à une procréation médicalement assis-
d’ouverture du canal.
tée et il importe de leur donner un conseil génétique affiné.
• Correcteurs : qui améliorent le trafic intracellulaire de la
Ce conseil va reposer sur l’étude du gène chez leur conjointe et
affirmer qu’ils sont à risque de 1/4 si la conjointe est porteuse, ou protéine vers la membrane cellulaire.
bien simplement à risque inférieur à 1/5000 si l’on a pu écarter • Amplifiers : qui augmentent la quantité de protéine CFTR
99 % des mutations chez leur conjointe. synthétisée et donc la quantité de substrat pour les modu-
Lorsqu’une mutation du gène CFTR est identifiée chez un sujet lateurs de CFTR.
porteur d’une dilatation des bronches ou d’une pancréatite, la • Stabilisateurs : qui améliorent la stabilité de la protéine
prise en charge génétique portera sur l’étude moléculaire du ou à la membrane (aucune molécule à l’étude à ce jour).
de la conjointe pour apprécier le risque de mucoviscidose pour
un enfant du couple.

Les premières molécules identifiées ont ciblé les mutations de


 Espoirs thérapeutiques classe 3 ; il s’agit de mutations faux-sens qui empêchent la liaison
de l’ATP à la protéine, et donc l’ouverture et le fonctionnement
Traitement normal du canal CFTR. Ces molécules ont été qualifiées de molé-
cules « potentiateurs ». C’est la société Vertex qui a développé cette
Pendant de très nombreuses années, le traitement de la muco- première molécule (VX-770) appelée aujourd’hui ivacaftor, obte-
viscidose était symptomatique. Les grands principes de la prise en nue à l’issue d’un screening à haut débit basé sur plusieurs milliers
charge clinique reposent sur une triade classique : de molécules testées [71] . Les résultats sont spectaculaires avec une
• lutte contre la perte de sel par une supplémentation régulière ; augmentation d’environ 10 % du volume expiratoire maximal
• prise en charge des troubles gastro-intestinaux : régime riche en par seconde (VEMS) des patients traités, accompagnée d’une prise
calories, pauvre en graisses et apport d’enzymes digestives et de de poids, d’une diminution des concentrations de chlorure dans
vitamines liposolubles ; la sueur et d’une diminution des hospitalisations [72] . Les premiers
• prise en charge de la pathologie pulmonaire : traitements patients qui ont bénéficié de ce traitement étaient porteurs de la
antibiotiques, traitements mucolytiques et kinésithérapie res- mutation p.Gly551Asp. La molécule commercialisée sous le nom
piratoire. ®
de Kalydeco est maintenant sur le marché depuis 2012 ; elle a
obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France
Nouvelles thérapies et aux États-Unis par la Food and Drug Administration (FDA).
L’ivacaftor a fait preuve de son efficacité sur les autres mutations
Les années 1990, avec la découverte du gène et de la protéine de classe 3 que l’on qualifie de gating mutations ou mutations
CFTR responsable de la maladie, ont suscité un grand enthou- dites « de fermeture du canal », comme par exemple les
siasme dans la communauté médicale et scientifique. Les espoirs mutations p.Gly551Ser (G551S), p.Gly178Arg (G178R),
ont porté alors sur la mise en place d’une thérapie génique de p.Gly1244Glu (G1244E), p.Gly1349Asp (G1349D) et p.Ser549Asn
la mucoviscidose à l’aide de vecteurs adénoviraux et lentiviraux (S549N) [73] .

6 EMC - Pneumologie
Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision  6-031-A-25

Une seconde famille de molécules appelée « correcteur » a fait génétiques graves de l’adulte qui est et qui sera de plus en plus
preuve de son efficacité en corrigeant partiellement la protéine prise en charge par les médecins d’adultes.
CFTR mal repliée. C’est ce que l’on observe pour les mutations La découverte du gène CFTR, réussie grâce à un clonage
de classe 2, où le mauvais repliement de la molécule entraîne un positionnel mené avec succès il y a 30 ans, a bouleversé nos
dysfonctionnement du trafic intracellulaire de la protéine mutée. connaissances sur la physiopathologie de la maladie. Elle a ouvert
La mutation p.Phe508del est l’exemple le plus marquant de ces de nouveaux champs de recherche et a déjà permis des avancées
mutations de classe 2. C’est également la société Vertex qui a déve- remarquables en matière de conseil génétique et de prise en charge
loppé les premiers correcteurs, comme le lumacaftor (VX-809). Les des couples concernés par la maladie.
résultats d’une phase 3 associant l’ivacaftor et le lumacaftor (com- Les données épidémiologiques permettent aujourd’hui
®
mercialisé sous le nom d’Orkambi ) ont montré une amélioration d’affirmer que la médiane de survie prédite dépasse les 40 ans,
significative mais modeste (2 à 4 %) de la fonction respiratoire et ce qui à l’évidence conduit à une réflexion éthique vis-à-vis des
une diminution de 30 à 40 % des exacerbations pulmonaires [74, 75] . décisions à prendre pour les couples lors d’un diagnostic posé en
Plus récemment, l’association d’un nouveau correcteur, le tezacaf- période anténatale.
tor (VX-661), avec l’ivacaftor a montré une meilleure tolérance La mucoviscidose et la connaissance du gène CFTR responsable
dans un essai de phase 3 chez des patients de plus de 12 ans et de la maladie sont des exemples remarquables des progrès accom-
homozygotes pour la mutation p.Phe508del [76, 77] . L’association plis depuis les années 1990, mais ces avancées nous éclairent
tezacaftor/ivacaftor a tout récemment été approuvée par la FDA aussi sur le chemin qui reste à parcourir pour que cette maladie
®
et commercialisée sous le nom de Symdeko . Très récemment, devienne à l’avenir une maladie chronique et maîtrisée de l’adulte.
en octobre 2018, la même société Vertex a publié des résultats
importants obtenus à l’aide d’une trithérapie (deux correcteurs
différents associés à tezacaftor et ivacaftor) dont pourrait bénéfi- Déclaration de liens d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens
cier 90 % des patients [78, 79] . d’intérêts en relation avec cet article.
Il faut souligner le coût très important de ces thérapies ciblées,
que l’on évalue à 250 000 D par an et par patient, ce qui reste un
verrou important à lever pour l’utilisation large de ces thérapies.  Références
D’autres approches visant en particulier à corriger les codons
stop par un mécanisme de translecture sont porteurs d’espoirs. [1] Welsh M, Ramsey BW, Accurso FJ, Cutting GR. Cystic fibrosis. In:
Une première molécule, l’ataluren (PTC-124), a été utilisée en essai Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Vogelstein B,
de phase 3 [80] . Les résultats n’ont pas été concluants, mais d’autres editors. The metabolic and molecular bases of inherited disease. New
molécules de cette famille sont actuellement en développement. York: McGraw Hill; 2001. p. 5121–88.
À côté de ces progrès très significatifs apportés par ces modu- [2] Dodge JA, Lewis PA. Cystic fibrosis is no longer an important cause
lateurs, des approches alternatives sont également en cours of childhood death in the UK. Arch Dis Child 2005;90:547.
d’exploration en agissant en particulier sur les autres canaux, [3] Schnapf B, Farrell P. Cystic fibrosis. In: Gilbert-Barness E, Barness L,
comme l’epithelial Na channel (ENaC), qui participe avec le Farrell P, editors. Metabolic diseases: foundations of clinical mana-
CFTR à l’homéostasie ionique au niveau de l’épithélium bron- gement, genetics, and pathology. New York: McGraw Hill; 2017. p.
511–41.
chique [81, 82] .
[4] Registre français de la mucoviscidose. Bilan des données 2017. Site :
www.vaincrelamuco.org/sites/default/files/registre francais de la
mucoviscidose - bilan des donnees 2017.pdf.
 Conclusion [5] Fanconi G, Uehlinger E, Knauer C. Das coeliakiesyndrom bei Ange-
borener zysticher Pancreasfibromatose und Bronkiektasien. Wien Med
La mucoviscidose n’est plus aujourd’hui exclusivement une Wochenschr 1936;86:753.
maladie grave de l’enfant mais c’est également une des maladies [6] Andersen DH. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to
celiac disease. A clinical and pathologic study. Am J Dis Child
1938;56:344–99.
[7] Southern KW, Munck A, Pollitt R, Travert G, Zanolla L, Dankert-

“ Points essentiels [8]


Roelse J, et al. A survey of newborn screening for cystic fibrosis in
Europe. J Cyst Fibros 2007;6:57–65.
Association française pour le dépistage et la prévention des handi-
caps de l’enfant. Rapport 2016. Site : www.afdphe.org/sites/default/
• Après avoir été pendant de nombreuses années consi- files/bilan afdphe 2016.pdf.
dérée comme la plus grave des maladies génétiques de [9] Audrezet MP, Munck A, Scotet V, Claustres M, Roussey M, Delmas D,
l’enfant, la mucoviscidose est aussi aujourd’hui une mala- et al. Comprehensive CFTR gene analysis of the French cystic fibrosis
die de l’adulte. screened newborn cohort: implications for diagnosis, genetic counse-
• Il existe plus de 2000 mutations dans le gène CFTR qui ling, and mutation-specific therapy. Genet Med 2015;17:108–16.
sont réparties en six classes. [10] Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, Dean
M, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking
• Il existe une grande variabilité phénotypique en fonction
and jumping. Science 1989;245:1059–65.
en grande partie du génotype des patients. [11] Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelc-
• La découverte du gène a permis d’identifier des formes zak Z, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and
associées à de discrets dysfonctionnements de la protéine characterization of complementary DNA. Science 1989;245:1066–73.
CFTR appelés CFTR-RD (agénésie bilatérale des canaux [12] Kerem B, Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz D, Cox TK, Cha-
déférents, dilatation des bronches, pancréatite chronique, kravarti A, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic
analysis. Science 1989;245:1073–80.
etc.).
[13] Farrell PM, Rosenstein BJ, White TB, Accurso FJ, Castellani C, Cut-
• Le conseil génétique qui peut être proposé aux couples
ting GR, et al. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns
à risque permet d’envisager un diagnostic prénatal ou un through older adults: cystic fibrosis foundation consensus report. J
diagnostic préimplantatoire. Pediatr 2008;153:S4–14.
• Le dépistage en « cascade », réalisé dans les familles [14] Di Sant’Agnese P, Darling RC, Perara GA, Shea E. Abnormal electro-
à risque, est un moyen de prévention et d’information lyte composition of sweat in cystic fibrosis of the pancreas. AMA Am
efficace au travers d’un conseil génétique avisé. J Dis Child 1953;86:618–9.
• Il existe aujourd’hui, pour certaines mutations, des [15] Munck A, Dhondt JL, Sahler C, Roussey M. Implementation of
the French nationwide cystic fibrosis newborn screening program. J
thérapies ciblées qui ouvrent le champ de la médecine Pediatr 2008;153:228–33.
personnalisée dite aujourd’hui « médecine de précision ». [16] Kulczycki LL, Schauf V. Cystic fibrosis in blacks in Washington DC:
incidence and characteristics. Am J Dis Child 1974;127:64–7.

EMC - Pneumologie 7
6-031-A-25  Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision

[17] Scotet V, Audrezet MP, Roussey M, Rault G, Blayau M, De Braekeleer [42] Ferec C, Casals T, Chuzhanova N, Macek Jr M, Bienvenu T, Holu-
M, et al. Impact of public health strategies on the birth prevalence of bova A, et al. Gross genomic rearrangements involving deletions in
cystic fibrosis in Brittany, France. Hum Genet 2003;113:280–5. the CFTR gene: characterization of six new events from a large cohort
[18] Scotet V, Dugueperoux I, Saliou P, Rault G, Roussey M, Audrezet of hitherto unidentified cystic fibrosis chromosomes and meta-analysis
MP, et al. Evidence for decline in the incidence of cystic fibrosis: a of the underlying mechanisms. Eur J Hum Genet 2006;14:567–76.
35-year observational study in Brittany, France. Orphanet J Rare Dis [43] Quemener S, Chen JM, Chuzhanova N, Benech C, Casals T, Macek
2012;7:14. Jr M. Complete ascertainment of intragenic copy number mutations
[19] Stephenson AL, Tom M, Berthiaume Y, Singer LG, Aaron SD, Whit- (CNMs) in the CFTR gene and its implications for CNM formation at
more GA, et al. A contemporary survival analysis of individuals with other autosomal loci. Hum Mutat 2010;31:421–8.
cystic fibrosis: a cohort study. Eur Respir J 2015;45:670–9. [44] Kerem E, Corey M, Kerem BS, Rommens J, Markiewicz D, Levison H,
[20] The Canadian Cystic Fibrosis Registry. 2017 Registry Annual Data et al. The relation between genotype and phenotype in cystic fibrosis–
Report. Site : www.cysticfibrosis.ca/blog/2017-registry-annual-data- analysis of the most common mutation (delta F508). N Engl J Med
report/. 1990;323:1517–22.
[21] Burgel PR, Bellis G, Elborn JS. Modelling future trends in cystic fibro- [45] Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic
sis demography using the French Cystic Fibrosis Registry: update and fibrosis. The Cystic Fibrosis Genotype-Phenotype Consortium. N Engl
sensitivity analysis. Eur Respir J 2017;50(2):1700763. J Med 1993;329:1308–13.
[22] Hodson ME, Simmonds NJ, Warwick WJ, Tullis E, Castellani C, [46] Zielenski J, Tsui LC. Cystic fibrosis: genotypic and phenotypic varia-
Assael B, et al. An international/multicentre report on patients with tions. Annu Rev Genet 1995;29:777–807.
cystic fibrosis (CF) over the age of 40 years. J Cyst Fibros 2008;7: [47] Dumur V, Gervais R, Rigot JM, Lafitte JJ, Manouvrier S, Biserte J,
537–42. et al. Abnormal distribution of CF delta F508 allele in azoospermic
men with congenital aplasia of epididymis and vas deferens. Lancet
[23] Nick JA, Chacon CS, Brayshaw SJ, Jones MC, Barboa CM, St Clair
1990;336:512.
CG, et al. Effects of gender and age at diagnosis on disease progression
[48] Anguiano A, Oates RD, Amos JA, Dean M, Gerrard B, Stewart C, et al.
in long-term survivors of cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med
Congenital bilateral absence of the vas deferens. A primarily genital
2010;182:614–26.
form of cystic fibrosis. JAMA 1992;267:1794–7.
[24] Cystic Fibrosis Foundation. 2017 Patient Registry Annual Data [49] Chillon M, Casals T, Mercier B, Bassas L, Lissens W, Silber S, et al.
Report. Site : www.cff.org/Research/Researcher-Resources/Patient- Mutations in the cystic fibrosis gene in patients with congenital absence
Registry/2017-Patient-Registry-Annual-Data-Report.pdf. of the vas deferens. N Engl J Med 1995;332:1475–80.
[25] Stephenson AL, Stanojevic S, Sykes J, Burgel PR. The chan- [50] Mercier B, Verlingue C, Lissens W, Silber SJ, Novelli G, Bonduelle M,
ging epidemiology and demography of cystic fibrosis. Presse Med et al. Is congenital bilateral absence of vas deferens a primary form of
2017;46:e87–95. cystic fibrosis? Analyses of the CFTR gene in 67 patients. Am J Hum
[26] Nkam L, Lambert J, Latouche A, Bellis G, Burgel PR, Hocine MN. Genet 1995;56:272–7.
A 3-year prognostic score for adults with cystic fibrosis. J Cyst Fibros [51] Audrezet MP, Chen JM, Le Marechal C, Ruszniewski P, Robaszkie-
2017;16:702–8. wicz M, Raguenes O, et al. Determination of the relative contribution
[27] Tsui LC, Buchwald M, Barker D, Braman JC, Knowlton R, Schumm of three genes-the cystic fibrosis transmembrane conductance regula-
JW, et al. Cystic fibrosis locus defined by a genetically linked poly- tor gene, the cationic trypsinogen gene, and the pancreatic secretory
morphic DNA marker. Science 1985;230:1054–7. trypsin inhibitor gene-to the etiology of idiopathic chronic pancreatitis.
[28] Collins FS. Cystic fibrosis: molecular biology and therapeutic impli- Eur J Hum Genet 2002;10:100–6.
cations. Science 1992;256:774–9. [52] Girodon E, Cazeneuve C, Lebargy F, Chinet T, Costes B, Ghanem N,
[29] den Dunnen JT, Dalgleish R, Maglott DR, Hart RK, Greenblatt MS, et al. CFTR gene mutations in adults with disseminated bronchiectasis.
McGowan-Jordan J, et al. HGVS Recommendations for the description Eur J Hum Genet 1997;5:149–55.
of sequence variants: 2016 update. Hum Mutat 2016;37:564–9. [53] Werlin S, Scotet V, Uguen K, Audrezet MP, Cohen M, Yaakov Y,
[30] Cystic Fibrosis Mutation Database. 2019. Site : www.genet.sickkids. et al. Primary sclerosing cholangitis is associated with abnormalities
on.ca/app. in CFTR. J Cyst Fibros 2018;17:666–71.
[31] Farrell P, Férec C, Macek M, Frischer T, Renner S, Riss K, et al. Esti- [54] Bombieri C, Claustres M, De Boeck K, Derichs N, Dodge J, Girodon
mating the age of p.(Phe508del) with family studies of geographically E, et al. Recommendations for the classification of diseases as CFTR-
distinct European populations and the early spread of cystic fibrosis. related disorders. J Cyst Fibros 2011;10(Suppl. 2):S86–102.
Eur J Hum Genet 2018;26:1832–9. [55] Travert G, Duhamel JF. Systematic neonatal screening for mucovis-
[32] Schwiebert EM, Egan ME, Hwang TH, Fulmer SB, Allen SS, cidosis using an immunoreactive trypsin blood assay. Evaluation of
Cutting GR, et al. CFTR regulates outwardly rectifying chloride chan- 80,000 tests. Arch Fr Pediatr 1983;40:295–8.
nels through an autocrine mechanism involving ATP. Cell 1995;81: [56] Audrezet MP, Costes B, Ghanem N, Fanen P, Verlingue C, Morin JF,
1063–73. et al. Screening for cystic fibrosis in dried blood spots of newborns.
[33] Ismailov II, Awayda MS, Jovov B, Berdiev BK, Fuller CM, Ded- Mol Cell Probes 1993;7:497–502.
man JR, et al. Regulation of epithelial sodium channels by the cystic [57] Scotet V, de Braekeleer M, Roussey M, Rault G, Parent P, Dagorne
fibrosis transmembrane conductance regulator. J Biol Chem 1996;271: M, et al. Neonatal screening for cystic fibrosis in Brittany France:
4725–32. assessment of 10 years’ experience and impact on prenatal diagnosis.
[34] Mornon JP, Hoffmann B, Jonic S, Lehn P, Callebaut I. Full-open and Lancet 2000;356:789–94.
closed CFTR channels, with lateral tunnels from the cytoplasm and [58] Mischler E, Farrell P, Bruns T, Rock M, Tluczek A, Colby H,
an alternative position of the F508 region, as revealed by molecular et al. Neonatal screening for cystic fibrosis in Wisconsin. Wis Med
dynamics. Cell Mol Life Sci 2015;72:1377–403. J 1989;88:14–8.
[59] Farrell PM, Kosorok MR, Laxova A, Shen G, Koscik RE, Bruns WT,
[35] Callebaut I, Hoffmann B, Lehn P, Mornon JP. Molecular modelling
et al. Nutritional benefits of neonatal screening for cystic fibrosis Wis-
and molecular dynamics of CFTR. Cell Mol Life Sci 2017;74:3–22.
consin Cystic Fibrosis Neonatal Screening Study Group. N Engl J Med
[36] Hoffmann B, Elbahnsi A, Lehn P, Decout JL, Pietrucci F, Mornon 1997;337:963–9.
JP, et al. Combining theoretical and experimental data to decipher [60] Elborn JS. Cystic fibrosis. Lancet 2016;388:2519–31.
CFTR 3D structures and functions. Cell Mol Life Sci 2018;75: [61] Ferec C, Verlingue C, Audrezet MP, Guillermit H, Quere I, Raguenes O,
3829–55. et al. Prenatal diagnosis of cystic fibrosis in different European popu-
[37] Ferec C, Cutting GR. Assessing the disease-liability of mutations in lations: application of denaturing gradient gel electrophoresis. Fetal
CFTR. Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:a009480. Diagn Ther 1993;8:341–50.
[38] Knudson Jr AG, Wayne L, Hallett WY. On the selective advantage of [62] Girardet A, Viart V, Plaza S, Daina G, De Rycke M, Des Georges
cystic fibrosis heterozygotes. Am J Hum Genet 1967;19:388–92. M, et al. The improvement of the best practice guidelines for preim-
[39] Welsh MJ, Smith AE. Molecular mechanisms of CFTR chloride chan- plantation genetic diagnosis of cystic fibrosis: toward an international
nel dysfunction in cystic fibrosis. Cell 1993;73:1251–4. consensus. Eur J Hum Genet 2016;24:469–78.
[40] Amaral MD. Novel personalized therapies for cystic fibrosis: treating [63] McClaren BJ, Metcalfe SA, Aitken M, Massie RJ, Ukoumunne OC,
the basic defect in all patients. J Intern Med 2015;277:155–66. Amor DJ. Uptake of carrier testing in families after cystic fibrosis diag-
[41] Audrezet MP, Chen JM, Raguenes O, Chuzhanova N, Giteau K, Le nosis through newborn screening. Eur J Hum Genet 2010;18:1084–9.
Marechal C, et al. Genomic rearrangements in the CFTR gene: exten- [64] Dugueperoux I, L’Hostis C, Audrezet MP, Rault G, Frachon I, Bernard
sive allelic heterogeneity and diverse mutational mechanisms. Hum R, et al. Highlighting the impact of cascade carrier testing in cystic
Mutat 2004;23:343–57. fibrosis families. J Cyst Fibros 2016;15:452–9.

8 EMC - Pneumologie
Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision  6-031-A-25

[65] Dicke JM, Crane JP. Sonographically detected hyperechoic fetal [74] Wainwright CE, Elborn JS, Ramsey BW, Marigowda G, Huang X,
bowel: significance and implications for pregnancy management. Obs- Cipolli M, et al. Lumacaftor-Ivacaftor in patients with cystic fibrosis
tet Gynecol 1992;80:778–82. homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med 2015;373:220–31.
[66] Slotnick RN, Abuhamad AZ. Prognostic implications of fetal echoge- [75] Ratjen F, Hug C, Marigowda G, Tian S, Huang X, Stanojevic S,
nic bowel. Lancet 1996;347:85–7. et al. Efficacy and safety of lumacaftor and ivacaftor in patients
[67] Muller F, Dommergues M, Simon-Bouy B, Ferec C, Oury JF, Aubry aged 6-11 years with cystic fibrosis homozygous for F508del-CFTR:
MC, et al. Cystic fibrosis screening: a fetus with hyperechogenic bowel a randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Respir Med
may be the index case. J Med Genet 1998;35:657–60. 2017;5:557–67.
[68] Scotet V, Dugueperoux I, Audrezet MP, Audebert-Bellanger S, Mul- [76] Taylor-Cousar JL, Munck A, McKone EF, van der Ent CK, Moeller
ler M, Blayau M, et al. Focus on cystic fibrosis and other disorders A, Simard C, et al. Tezacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis
evidenced in fetuses with sonographic finding of echogenic bowel: homozygous for Phe508del. N Engl J Med 2017;377:2013–23.
16-year report from Brittany, France. Am J Obstet Gynecol 2010;203, [77] Rowe SM, Daines C, Ringshausen FC, Kerem E, Wilson J, Tullis
592 e1-6. E, et al. Tezacaftor-ivacaftor in residual-function heterozygotes with
[69] De Braekeleer M, Ferec C. Mutations in the cystic fibrosis gene in men cystic fibrosis. N Engl J Med 2017;377:2024–35.
with congenital bilateral absence of the vas deferens. Mol Hum Reprod [78] Davies JC, Moskowitz SM, Brown C, Horsley A, Mall MA, McKone
1996;2:669–77. EF, et al. VX-659-tezacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis
[70] Klink D, Schindelhauer D, Laner A, Tucker T, Bebok Z, Schwie- and one or two Phe508del alleles. N Engl J Med 2018;379:1599–611.
bert EM, et al. Gene delivery systems–gene therapy vectors for cystic [79] Keating D, Marigowda G, Burr L, Daines C, Mall MA, McKone EF,
fibrosis. J Cyst Fibros 2004;3(Suppl. 2):203–12. et al. VX-445-tezacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis and
[71] Van Goor F, Hadida S, Grootenhuis PD, Burton B, Cao D, Neuber- one or two Phe508del alleles. N Engl J Med 2018;379:1612–20.
ger T, et al. Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by [80] Kerem E, Konstan MW, De Boeck K, Accurso FJ, Sermet-Gaudelus I,
a CFTR potentiator VX-770. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106: Wilschanski M, et al. Ataluren for the treatment of nonsense-mutation
18825–30. cystic fibrosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase
[72] Accurso FJ, Rowe SM, Clancy JP, Boyle MP, Dunitz JM, Durie PR, 3 trial. Lancet Respir Med 2014;2:539–47.
et al. Effect of VX-770 in persons with cystic fibrosis and the G551D- [81] Moore PJ, Tarran R. The epithelial sodium channel (ENaC) as a thera-
CFTR mutation. N Engl J Med 2010;363:1991–2003. peutic target for cystic fibrosis lung disease. Expert Opin Ther Targets
[73] De Boeck K, Munck A, Walker S, Faro A, Hiatt P, Gilmartin G, et al. 2018;22:687–701.
Efficacy and safety of ivacaftor in patients with cystic fibrosis and a [82] Martin SL, Saint-Criq V, Hwang TC, Csanady L. Ion channels as targets
non-G551D gating mutation. J Cyst Fibros 2014;13:674–80. to treat cystic fibrosis lung disease. J Cyst Fibros 2018;17:S22–7.

C. Férec, Professeur des Universités, praticien hospitalier (claude.ferec@univ-brest.fr).


Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm)-Unité mixte de recherche (UMR) 1078 « Génétique, génomique fonctionnelle et biotech-
nologies », Institut brestois de recherche en biologie et santé, Établissement français du sang (EFS), Faculté de médecine, Université de Brest, 22, avenue
Camille-Desmoulins, 29200 Brest, France.
Laboratoire de génétique moléculaire et d’histocompatibilité, Hôpital Morvan, CHU, 2, avenue Foch, 29200 Brest, France.
V. Scotet, Chargée de recherche.
Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm)-Unité mixte de recherche (UMR) 1078 « Génétique, génomique fonctionnelle et biotech-
nologies », Institut brestois de recherche en biologie et santé, Établissement français du sang (EFS), Faculté de médecine, Université de Brest, 22, avenue
Camille-Desmoulins, 29200 Brest, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Férec C, Scotet V. Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de
précision. EMC - Pneumologie 2020;31(1):1-9 [Article 6-031-A-25].

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EMC - Pneumologie 9
 6-031-A-25

Mucoviscidose : du gène à la thérapie.


Une maladie modèle pour la médecine
de précision
C. Férec, V. Scotet

Résumé : À l’heure de la médecine personnalisée, la prise en charge de la mucoviscidose est un exemple


remarquable des progrès réalisés depuis 30 ans dans le domaine de la génétique et du traitement des
maladies génétiques. Le gène cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) responsable
de la maladie est aujourd’hui bien connu, avec plus de 2000 mutations qui ont été rapportées dans la
littérature, permettant de proposer des diagnostics moléculaires précis. Selon l’impact de ces mutations
sur la fonction de la protéine CFTR, il a été possible de les classer selon leur plus ou moins grande
sévérité et d’établir des corrélations génotype/phénotype. Le diagnostic de la maladie est posé aujourd’hui
précocement en période néonatale et les données du conseil génétique pour les couples à risque sont bien
codifiées, avec un diagnostic anténatal qui peut être proposé dès 11 semaines d’aménorrhée pour les
couples à risque de 25 % de récurrence. Des thérapies ciblées, mutation spécifique, ont vu le jour depuis
dix ans et rapidement ces nouvelles molécules ont pu bénéficier d’autorisation de mise sur le marché,
ouvrant pour les patients de grands espoirs pour le traitement spécifique de la mucoviscidose.
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Mucoviscidose ; Gène CFTR ; Mutations ; Corrélations génotype/phénotype ; Conseil génétique ;


Thérapies spécifiques

Plan  Introduction
■ Introduction 1 Après avoir été pendant de nombreuses années considérée
■ Données cliniques 2
comme la plus grave des maladies génétiques de l’enfant, la
Maladie pulmonaire 2
mucoviscidose est progressivement devenue une maladie de
Maladie digestive 2
l’adulte [1–3] . En France, 6900 patients sont atteints de mucovisci-
Diagnostic de la mucoviscidose 2
dose et plus de 50 % d’entre eux ont plus de 18 ans [4] . La maladie
est prise en charge d’abord par des pédiatres puis par des pneu-
■ Nouvelles données épidémiologiques 2 mologues au sein des Centres de ressources et de compétences de
Incidence de la mucoviscidose 2 la mucoviscidose (CRCM). La mucoviscidose ou fibrose kystique
Survie des patients atteints de mucoviscidose 3 du pancréas de nos collègues canadiens a été décrite pour la pre-
■ La découverte du gène 4 mière fois en 1936 par Guido Fanconi [5] en Europe et en 1938 par
■ Le gène et ses mutations 4 Dorothy Andersen [6] aux États-Unis. Cette bronchopathie chro-

nique obstructive évolue inéluctablement vers une insuffisance
Relations génotype/phénotype 5
respiratoire terminale en quelques décennies. À côté de l’atteinte
■ Pathologies associées à des dysfonctionnements pulmonaire, le tableau clinique est marqué par une insuffisance
de la protéine CFTR 5 pancréatique exocrine présente chez 85 % des patients et, chez
■ Applications diagnostiques issues de la découverte du gène 5 les hommes, par une stérilité par absence de canaux déférents [1] .
Dépistage néonatal 5 Cette maladie génétique de transmission autosomique récessive
Apport de la connaissance du gène dans la prise en charge est fréquente dans les populations européennes et chez nos des-
du conseil génétique 5 cendants aux États-Unis, au Canada et en Australie [7] . En France, la
Prise en charge des pathologies associées : CFTR-RD 6 mucoviscidose affecte aujourd’hui une naissance sur 5000 [8, 9] et il
■ Espoirs thérapeutiques 6 y a deux millions de porteurs asymptomatiques, ce qui correspond
Traitement 6 à un sujet porteur sain sur 35 dans notre population.
Nouvelles thérapies 6 Le gène responsable de la maladie, le gène cystic fibrosis trans-
■ Conclusion 7 membrane conductance regulator (CFTR), a été cloné en 1989 [10–12] ;
sa découverte est une date à marquer d’une pierre blanche dans

EMC - Pneumologie 1
Volume 31 > n◦ 1 > janvier 2020
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-195X(19)89874-2
6-031-A-25  Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision

l’histoire de la maladie. La connaissance du gène a ouvert de Tableau 1.


nouvelles applications diagnostiques, de nouveaux champs de Critères diagnostiques de la mucoviscidose (d’après [3] ).
recherche et de nouvelles opportunités de traitements spécifiques Présence d’un ou plusieurs signes cliniques caractéristiques
de la maladie. Trente ans après la découverte du gène CFTR, c’est Ou histoire familiale de mucoviscidose
l’occasion de faire le point sur les connaissances accumulées au Ou test de dépistage néonatal positif
cours de ces trois décennies sur le gène responsable, sur la physio- Et
pathologie de la maladie et sur les perspectives d’avenir en termes Test de la sueur ≥ 30 mEq/l
de conseil génétique et de nouvelles thérapies. Ou présence de deux mutations causales
Ou différence de potentiel transépithélial nasal anormale

 Données cliniques La mesure de l’élastase fécale est utile pour documenter


l’insuffisance pancréatique et prescrire des enzymes de substitu-
Les signes cliniques dépendent de l’âge du patient, ainsi chez tion aux sécrétions du pancréas exocrine.
le nouveau-né, le diagnostic est évoqué devant un iléus méconial
ou devant des symptômes gastro-intestinaux témoignant d’une
malabsorption digestive. Un peu plus tard, vers 2 mois de vie pour
Diagnostic de la mucoviscidose
de nombreux patients, des symptômes respiratoires, en particu- Pendant de nombreuses années, le diagnostic de mucoviscidose
lier une toux chronique, peuvent être les premiers signes d’entrée était porté devant la survenue de signes cliniques respiratoires ou
dans la maladie. digestifs et confirmé par le test de la sueur.
En fait, la mucoviscidose est généralement impossible à diag- Aujourd’hui, le dépistage néonatal a été largement mis en place
nostiquer en routine dans la petite enfance et c’est ce qui a motivé en Europe, en Amérique et en Australie. Les critères de diagnostic
la mise en place du dépistage néonatal qui permet de diminuer les de la mucoviscidose ont été revisités en 2008 [13] et sont présentés
retards au diagnostic. Les données du Registre français de mucovis- dans le Tableau 1.
cidose montrent que, dans notre pays, l’âge moyen au diagnostic Le test de la sueur, découvert par Di Sant’Agnese [14] , a été et reste
est aujourd’hui de 4,5 ans et l’âge médian de 2 mois. un marqueur biologique clé du diagnostic de mucoviscidose. Le
test nécessite un recueil de sueur après une stimulation à la pilo-
carpine. Le test doit être réalisé méticuleusement par des équipes
Maladie pulmonaire spécialisées si l’on veut éviter les faux positifs et les faux négatifs.
La très grande majorité des patients a un test qui se situe entre 60
La maladie pulmonaire se met en place chez tous les patients et et 100 mEq/l mais quelques patients présentent un test dont les
en général détermine le degré de morbidité et de longévité des valeurs sont entre 30 et 59 mEq/l.
patients. La déshydratation du fluide qui tapisse les voies res- L’insuffisance pancréatique externe peut être mesurée par le
piratoires, dont la composition et le pH changent, entraîne la dosage de l’élastase fécale et une valeur inférieure à 100 mg/g de
formation de sécrétions visqueuses et une susceptibilité accrue aux selles témoigne d’une insuffisance pancréatique externe.
infections. La mesure de la différence de potentiel transépithélial nasal peut
Le diagnostic de mucoviscidose doit être évoqué devant tout aider à mettre en évidence une fonction de CFTR anormale et
patient présentant une infection respiratoire chronique, des bron- peut aider à poser un diagnostic de mucoviscidose lorsque la cli-
chites à répétition, une bronchiectasie, une pneumonie, un nique n’est pas franchement parlante, lorsque le test de la sueur
asthme réfractaire. Même si les poumons sont normaux à la nais- a une valeur intermédiaire ou bien encore lorsque les données
sance, l’infection et l’inflammation apparaissent dans l’enfance. génétiques sont incomplètes.
Une complication fréquente de la maladie pulmonaire est
l’exacerbation respiratoire caractérisée par une augmentation
de la toux, une modification de la couleur des crachats et de  Nouvelles données
leur volume, une difficulté respiratoire, une augmentation de la
fatigue, une diminution de l’appétit et une diminution de 10 % épidémiologiques
de la fonction respiratoire.
L’épidémiologie de la mucoviscidose a connu des changements
Le traitement implique l’utilisation d’antibiotiques soit par voie
importants au cours des dernières décennies, tant au niveau de
orale, soit par voie inhalée ou parentérale en fonction de la symp-
l’incidence qui a diminué, que de l’espérance de vie des patients
tomatologie. Le choix de l’antibiothérapie est déterminé par les
qui s’est considérablement améliorée grâce aux progrès accomplis
résultats de la culture microbienne et de la sensibilité aux antibio-
dans la prise en charge. Les registres nationaux de mucovisci-
tiques.
dose sont des outils précieux pour connaître et suivre l’évolution
L’hémoptysie est une complication fréquente qui apparaît le
des caractéristiques démographiques et cliniques de la population
plus souvent chez les patients plus âgés.
atteinte de mucoviscidose.

Maladie digestive Incidence de la mucoviscidose


Entre 10 et 15 % des enfants atteints présentent un iléus méco- Après avoir été pendant longtemps estimée à 1/2500 naissances
nial mais seule une faible proportion d’entre eux est détectée en dans les populations d’origine européenne [1] , l’incidence de la
situation prénatale devant la découverte d’un intestin hyperécho- mucoviscidose a été revue à la baisse [7] . Elle est désormais évaluée à
gène. 1/5000 naissances dans notre pays [8] , ce qui correspond à un taux
Des enfants atteints de mucoviscidose peuvent présenter une de porteurs sains de 1/35. C’est la mise en place des programmes
jaunisse témoignant d’une stase biliaire. Le tableau peut être de dépistage néonatal systématique de la mucoviscidose à travers
compliqué d’une hépatomégalie pouvant évoluer vers une cir- le monde qui a permis de mieux appréhender l’incidence de cette
rhose avec hypertension portale, hypersplénisme et des varices maladie. Un tel programme existe en France depuis 2002 [9, 15] et a
œsophagiennes. révélé que l’incidence était actuellement deux fois plus faible que
La majorité des patients souffre d’une insuffisance pancréa- les estimations faites antérieurement. L’incidence de la mucovis-
tique exocrine. L’épaississement des sécrétions à l’intérieur des cidose varie toutefois selon les régions françaises et oscille entre
canaux pancréatiques et l’obstruction des canaux pancréatiques 1/3000 en Bretagne et 1/7000 en Île-de-France (Fig. 1). Elle varie
conduisent à un blocage des lipases et des amylases ainsi que des également selon les populations à travers le monde ; elle est
bicarbonates, ce qui entraîne une malabsorption des graisses et ainsi beaucoup plus rare dans les populations d’origine africaine
des protéines s’accompagnant d’une stéatorrhée, d’une hypoal- (1/17 000) ou asiatique (1/32 000) [16] . La baisse observée dans
buminurie et d’un retard de croissance. l’incidence résulte de la combinaison de nombreux facteurs. Elle

2 EMC - Pneumologie
Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision  6-031-A-25

Nord-
Pas-de-
Calais
1/4068

Picardie
1/4489

Normandie
1/4161 Lorraine
Île-de-France 1/3848
1/7133 Champagne- Alsace
Bretagne Ardenne 1/3757
1/3120 1/4941

Pays de la Loire Centre Franche-


1/5417 1/5017 Bourgogne Comté
1/4936 1/4331

Poitou-
Charentes
1/5641
Limousin
1/4381 Auvergne Rhône-Alpes
1/4438 1/4218

Aquitaine
1/6700
Languedoc- Provence-
Midi-Pyrénées Roussillon Alpes-Côte d’Azur
1/3000 – 1/4000 1/6261 1/5658 + Corse
1/4000 – 1/5000 1/5634

1/5000 – 1/6000
< 1/6000

Figure 1. Incidence cumulée de la mucoviscidose en France sur la période 2002-2016 (d’après le rapport 2016 de l’Association française pour le dépistage
et la prévention des handicaps de l’enfant [8] ).

découle de changements démographiques (comme des brassages Dans les années 1960, les enfants atteints de mucoviscidose
de populations plus importants, une consanguinité plus faible, survivaient rarement au-delà de l’âge de 5 ans. De nos jours, les
la diminution du nombre d’enfants par famille, etc.), mais éga- données des registres montrent que la médiane de survie prédite
lement de l’introduction de politiques de santé publique qui ont (âge jusqu’auquel 50 % des patients naissant actuellement devrait
permis de faire de la prévention dans les familles (comme le diag- survivre si les conditions de mortalité restent similaires) est esti-
nostic prénatal, la détection de signes d’appel échographiques mée à 46,2 ans aux États-Unis [24] et à 52,3 ans au Canada [20] . Cet
évocateurs de mucoviscidose durant la grossesse, le dépistage des indicateur a augmenté de plus de 15 années en l’espace de 30 ans
porteurs sains dans les familles, etc.) [17, 18] . aux États-Unis [24] .
Les patients souhaiteraient connaître avec précision leur espé-
rance de vie, mais la réponse à cette question n’est pas simple
Survie des patients atteints de mucoviscidose car cela dépend de plusieurs facteurs. Au-delà du facteur pro-
Un autre changement majeur qu’a connu la population atteinte nostique majeur qu’est la fonction pulmonaire, d’autres facteurs
de mucoviscidose est l’amélioration très significative de son espé- ont été associés à la survie comme le génotype CFTR, le
rance de vie. Un des témoins les plus marquants de cette évolution statut socio-économique, l’état nutritionnel, le statut pancréa-
est l’augmentation de la proportion de patients adultes, qui tique, la présence d’un diabète, les colonisations bactériennes,
dépasse actuellement 50 % dans la plupart des pays, et même etc. [25] . Une équipe française a récemment proposé un score
60 % au Canada [4, 19, 20] . Une étude menée récemment par le pronostique permettant de prédire le risque de décès ou de
Registre européen de mucoviscidose impliquant 16 pays a prédit transplantation pulmonaire dans les trois ans chez les patients
que le nombre de patients adultes vivant avec la mucoviscidose en adultes [26] .
Europe devrait encore augmenter (de 75 % entre 2010 et 2025) [21] . Les progrès constatés dans la survie des patients sont liés à de
Considérée initialement comme une maladie exclusivement nombreux facteurs : l’organisation des filières de soin avec une
pédiatrique, la mucoviscidose est donc progressivement devenue prise en charge des patients par des équipes pluridisciplinaires
une maladie de l’adulte, avec de nouvelles pathologies associées à dans des centres spécialisés, un meilleur contrôle de l’infection
prendre en charge. Un nombre croissant d’études a d’ailleurs été bronchique avec le développement de thérapies anti-infectieuses,
consacré ces dernières années aux patients ayant atteint l’âge de la supplémentation nutritionnelle avec des extraits pancréatiques,
40 ans [22, 23] . le diagnostic plus précoce via le dépistage néonatal, la lutte

EMC - Pneumologie 3
6-031-A-25  Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision

contre Pseudomonas aeruginosa, la transplantation pulmonaire,


etc. [25] . L’arrivée des nouveaux traitements pharmacologiques
devrait encore améliorer la survie des patients dans les années
à venir.

 La découverte du gène
Jusqu’à la fin des années 1980, le diagnostic de mucoviscidose
était uniquement un diagnostic clinique porté souvent vers l’âge
de 3 à 5 ans et reposant sur des signes d’appel de bronchopa-
thie, d’insuffisance pancréatique et de cassure de la courbe de
croissance. Le diagnostic clinique était conforté par le test de
la sueur, test biologique sensible et spécifique proposé par Di
Sant’Agnese [14] , qui découvrit en 1953 que la sueur de ces enfants
était anormale et riche en sel. Une mesure du chlorure sudoral
supérieure à 60 mEq/l conforte avec une quasi-certitude le diag-
nostic de mucoviscidose.
Les années 1980, marquées par le développement des tech-
niques de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant,
permirent aux équipes de chercheurs de se lancer dans
l’identification des gènes responsables de maladies mendéliennes.
La course au clonage du gène responsable de la mucoviscidose
était alors lancée. La protéine anormale dans cette maladie était
inconnue et il fallut d’abord localiser le gène sur le chromosome
7 [27] , ce qui fut fait en 1985, puis mettre en place une stratégie de
clonage positionnel qui aboutit en 1989 à la publication du gène
responsable, appelé le gène CFTR, codant une protéine transmem-
branaire de la famille des protéines adénosine triphosphate (ATP)
binding cassette (ABC) [10–12] .

 Le gène et ses mutations


Le gène CFTR est d’assez grande taille, constitué de 27
exons, codant une protéine transmembranaire qui participe aux Figure 2. Modélisation de la protéine cystic fibrosis transmembrane
transports des électrolytes, en particulier des ions chlorures conductance regulator (CFTR) en situation canal ouvert (d’après [34] ) (avec
et bicarbonates au travers des membranes épithéliales [28] . La l’aimable autorisation d’Isabelle Callebaut).
mutation la plus fréquente du gène, initialement appelée la muta-
tion F508del, est aujourd’hui dénommée, selon la nomenclature
internationale de la Human Genome Variation Society [29] , c.1521-
1523delCTT ou p.Phe508del. Il s’agit d’une délétion de trois bases
respectant le cadre de lecture qui conduit à la perte de la phény-
lalanine en position 508 de la protéine. Cette mutation est très
“ Mise au point
fréquente dans les populations européennes où elle rend compte
de 70 % des mutations du gène [30] . Des travaux récents ont permis Types de mutations dans les gènes eucaryotes
de montrer que cette mutation serait apparue en Europe au cours • Mutation faux-sens : mutation d’un nucléotide qui
de l’âge de bronze [31] . entraîne le changement d’un acide aminé par un autre
Le gène CFTR code une protéine transmembranaire de la famille acide aminé.
des protéines ABC, présente surtout au niveau des épithéliums • Mutation non-sens ou codon stop : variation nucléo-
respiratoires et digestifs et régulée par l’ATP [32, 33] . Nous avons
tidique entraînant l’apparition d’un codon stop (codon
aujourd’hui, grâce en particulier aux travaux d’Isabelle Callebaut
et Pierre Lehn, une vue très précise de l’organisation moléculaire UAA, UAG, UGA) agissant comme des signaux de termi-
de la protéine CFTR (Fig. 2) [34–36] . naison de la traduction.
Le spectre des mutations du gène CFTR est très particulier • Mutation d’épissage : mutation ponctuelle touchant un
et original [30, 37] , avec cette mutation p.Phe508del très fré- site consensus d’épissage en début et fin d’intron (GT et
quente et qui a dû conférer un avantage sélectif aux porteurs au AG). Ces mutations conduisent à un saut d’exon ou à une
cours de l’évolution [38] . À côté de cela, seul un petit nombre inclusion de séquence intronique.
de mutations dépasse le seuil de 1 % : p.Gly542* (G542X), • Grand réarrangement : délétion ou duplication de taille
p.Gly551Asp (G551D), p.Trp1282* (W1282X) et p.Asn1303Lys variable dans le gène CFTR.
(N1303K). L’immense majorité des 2000 mutations identifiées • Polymorphisme : variation nucléotidique entraînant un
depuis 30 ans par le Consortium international des mutations du changement d’acide aminé sans impact sur la fonction de
gène représente des événements rares ou privés. Parmi ceux-ci,
la protéine.
un certain nombre sont des variations neutres encore appelées
polymorphismes.
Les mutations CFTR ont pu être réparties en six classes selon
leur impact sur la fonction de la protéine. Cet impact est très
variable selon le type de mutations au niveau du gène et selon des mutations d’épissage comme la c.1585-1G/A (1717-1G>A), des
la localisation de l’anomalie au niveau de la protéine [39, 40] . mutations non-sens comme la p.Gly542*, et des grandes délétions
La classe 1 regroupe des mutations qui conduisent à une absence qui emportent tout ou partie du gène [41–43] .
de production de protéine CFTR à la membrane cellulaire. Cette Les mutations de classe 2 conduisent à des anomalies de replie-
classe 1 comporte les mutations qui rompent le cadre de lecture ment de la protéine et cette protéine mal repliée va être prise en
comme par exemple la mutation p.Phe316LeufsX12 (1078delT), charge par les chaperonnes et dégradée. La mutation p.Phe508del

4 EMC - Pneumologie
Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision  6-031-A-25

est un des exemples les plus marquants de ces mutations de classe considérer prudemment à l’échelle individuelle. Il faut garder en
2 qui affectent le trafic intracellulaire normal de la protéine. mémoire qu’il peut y avoir de larges variations individuelles chez
Les mutations de classe 3 impactent la régulation de la protéine des patients porteurs du même génotype.
CFTR. Il s’agit le plus souvent de mutations faux-sens situées au
niveau des nucleotide binding fold (NBF) qui sont les sites de liaison
à l’ATP permettant l’ouverture du canal chlorure. La mutation  Pathologies associées
p.Gly551Asp est l’exemple le plus représentatif des mutations de
classe 3. à des dysfonctionnements
Les mutations de classe 4 sont des mutations faux-sens sou-
vent localisées dans les régions transmembranaires de la protéine
de la protéine CFTR
et qui modifient la conductance du canal CFTR. On note à titre Il existe une très grande variabilité allélique au sein du gène
d’exemple la mutation p.Arg334Trp (R334W). CFTR puisque aujourd’hui, plus de 2000 variations ont été rap-
Les mutations de classe 5 sont des mutations qui vont affecter la portées. L’une des découvertes inattendues de l’identification du
transcription du gène ; elles vont modifier la quantité de protéine gène a été la mise en évidence de phénotypes particuliers associés
CFTR exprimée à la membrane de la cellule épithéliale. Ce sont à un dysfonctionnement de la protéine CFTR. Ainsi la stérilité
soit des mutations faux-sens, soit des mutations conduisant à un masculine par absence de canaux déférents chez l’homme, qui est
épissage alternatif comme par exemple la mutation intronique la plus fréquente des formes de stérilité masculine, a été associée
c.3717+12191C>T (3849+10kbC>T). à des génotypes particuliers du gène CFTR, associant en général
Les mutations de classe 6, plus rares, sont situées à l’extrémité une mutation causale (le plus souvent la mutation p.Phe508del
de la protéine et elles impactent sa stabilité. et une variation à effet modéré comme la variation p.Arg117His
Cette classification théorique doit cependant être modulée car [R117H] par exemple ou le variant 5 T de l’intron 8) [47–50] .
certaines mutations peuvent appartenir à plusieurs classes. C’est Ces dysfonctionnements de la protéine CFTR sont retrouvés
le cas notamment de la mutation p.Phe508del. également associés à certaines pathologies comme la dilatation
La recherche des mutations du gène CFTR a été longue et des bronches de l’adulte, la pancréatite chronique, la polypose
laborieuse. Elle a bénéficié d’un travail collaboratif international nasale ou encore la cholangite sclérosante primitive [51–53] .
remarquable réalisé au sein du Consortium international d’étude On regroupe aujourd’hui ces pathologies sous le terme de CFTR-
des mutations du gène [30] . Cette analyse est aujourd’hui bien codi- related disorder (RD). Ce sont des pathologies du gène CFTR qui
fiée. En première intention, une recherche des 30 ou 50 mutations ne remplissent pas les critères de diagnostic de mucoviscidose,
les plus fréquentes du gène dans la population considérée per- mais qui sont dues à un discret dysfonctionnement de la protéine
met d’identifier 85 % des anomalies du gène. Si l’une des deux CFTR [54] .
mutations n’est pas identifiée, une analyse complète du gène Ces nouvelles entités cliniques illustrent les relations et les
par un séquençage dit « de nouvelle génération » (NGS) permet allers-retours que l’on peut faire aujourd’hui entre le phénotype
d’identifier 99 % des mutations du gène CFTR et de mettre en et le génotype, mais aussi à l’inverse entre le génotype et le phé-
évidence éventuellement une mutation nouvelle. notype, et nous aident à mieux comprendre les bases génétiques
Il faut toutefois noter qu’il est difficile de conclure sur le carac- et la nosologie de ces pathologies frontières [54] .
tère pathogène de certains variants rares. Dans ce cas, les tests
fonctionnels d’étude de la protéine CFTR prennent toute leur
importance.  Applications diagnostiques
issues de la découverte du gène
 Relations génotype/phénotype Dépistage néonatal
La mise en place d’un dépistage néonatal de la mucoviscidose
La variabilité de l’expression clinique de la mucoviscidose
dans les années 1980 reposait sur la mise en évidence dans le sang
était une donnée connue avant la découverte du gène mais
des nouveau-nés d’un taux élevé de trypsine immunoréactive. Ce
l’identification des mutations a permis d’étudier les relations
test, bien que sensible, est peu spécifique, mais il a permis la mise
entre le génotype et les traits phénotypiques présents chez les
en place d’expériences pionnières en France (en Normandie [55] et
malades [44–46] . Ainsi, 15 % des patients présentent une fonction
en Bretagne [56, 57] ) ainsi qu’aux États-Unis dans le Wisconsin [58, 59] .
pancréatique exocrine conservée (une suffisance pancréatique) et
La découverte du gène en 1989 et de ses mutations fréquentes a
ce trait particulier est lié à la présence d’une ou de deux mutations
permis de proposer une stratégie originale associant la sensibilité
de classe 4 ou 5. A contrario, les malades porteurs de la mutation
de l’hypertrypsinémie néonatale et la spécificité des mutations du
p.Phe508del à l’état homozygote ont le plus souvent, dès les pre-
gène. Ce test, mis en place en Bretagne dès 1989 [56] , a été étendu
miers mois de vie, un pancréas exocrine non fonctionnel et sont
à tout le territoire national en 2002 [15] . Une expérience de plus
donc insuffisants pancréatiques. Ainsi, dès les années 1990, il a
de 15 ans maintenant a pu montrer l’excellente performance de
été montré que la suffisance pancréatique était génétiquement
ce test, bien qu’il demeure 2 à 3 % de faux négatifs.
déterminée [44] .
Le dépistage néonatal a permis une prise en charge précoce des
Aujourd’hui, fort d’une connaissance approfondie des anoma-
enfants atteints dans les filières de soins cliniques que sont les
lies moléculaires du gène et du partage des connaissances au
CRCM, ce qui contribue largement à l’augmentation très signifi-
niveau international, on peut classer les mutations en mutations
cative de l’espérance de vie des patients atteints de mucoviscidose.
dites « sévères » (ce sont les mutations de classes 1, 2 et 3) et les
Ce dépistage est maintenant en place dans presque tous les états
mutations moins sévères (de classes 4, 5 et 6) [46] . Les premières
européens et dans l’ensemble des états en Amérique du Nord [60] .
sont associées, lorsqu’elles sont présentes à l’état homozygote
chez un patient, à une insuffisance pancréatique externe et à
une atteinte pulmonaire marquée par une colonisation précoce Apport de la connaissance du gène
par Pseudomonas aeruginosa caractérisant la forme classique de la
maladie. À l’inverse, l’association chez un patient d’une mutation
dans la prise en charge du conseil génétique
qualifiée de « peu sévère », voire l’association de deux mutations Dans le cadre de cette maladie de transmission autosomique
peu sévères, se traduit par une forme d’expression clinique plus récessive, le risque de récurrence à chaque grossesse est de 1/4.
modérée, en général une suffisance pancréatique et une atteinte Pour ces couples à risque de 1/4, la connaissance des mutations
pulmonaire moins sévère conduisant à une médiane de survie pré- du gène permet de proposer un diagnostic anténatal sur ponction
dite pour ces patients de 60 ans (versus 40 ans pour les formes de villosité choriale dès la 11e semaine d’aménorrhée, voire à par-
sévères). tir d’une ponction de liquide amniotique à partir de 16 semaines
Ces données sont établies à partir de larges cohortes de patients ; si la ponction de trophoblaste n’a pu être réalisée plus précoce-
si elles sont parfaitement justifiées statistiquement, elles sont à ment [61] .

EMC - Pneumologie 5
6-031-A-25  Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision

Le diagnostic préimplantatoire (DPI) est également possible mais également de vecteurs de synthèse [70] . De nombreux vecteurs
aujourd’hui pour les couples qui ne souhaitent pas avoir recours ont été construits et de très nombreux essais cliniques essen-
à une interruption médicale de grossesse (IMG) lorsque le fœtus tiellement de phase 1 ont été réalisés. Il fallut dans les années
est atteint [62] . 2000 se rendre à l’évidence ; les essais de phases 1 et 2 n’étaient
Lorsque le diagnostic de mucoviscidose est posé chez un enfant pas concluants, l’expression du transgène était transitoire et les
et que les mutations sont identifiées, un dépistage familial en vecteurs viraux immunogènes. Avec, dans cette maladie, un épi-
« cascade » des porteurs asymptomatiques peut être proposé thélium pulmonaire remanié, inflammatoire et recouvert par un
aux frères et sœurs des parents ainsi qu’aux frères et sœurs du mucus abondant, les conditions pour une application clinique
patient [63, 64] . Ce dépistage de proche en proche dans les familles de thérapie génique n’étaient pas réunies. La thérapie génique
permet de repérer des couples à risque de 1/4 avant que les futurs de la mucoviscidose reste une option thérapeutique mais des tra-
parents ne donnent naissance à un enfant atteint. Il permet éga- vaux fondamentaux vont devoir être poursuivis pour trouver un
lement de repérer les couples à risque de 1/120, c’est-à-dire les vecteur idéal et pour cibler efficacement les cellules souches pul-
couples où l’un des deux est hétérozygote, porteur asymptoma- monaires.
tique d’une mutation dans le gène CFTR. Ici la connaissance du À partir des années 2000, la connaissance des anomalies molé-
gène et de ses mutations et la capacité du laboratoire à analyser la culaires du gène CFTR permit de classer les mutations en fonction
totalité de la séquence codante du gène prennent toute leur valeur. de leur impact sur la fonction de la protéine. Il devint clair
Elles permettent soit d’identifier un couple à risque de 1/4, soit en qu’entre une absence de protéine CFTR à la membrane (muta-
écartant 99 % des mutations du gène chez l’homme ou la femme tions de classe 1) et une protéine présente mais non fonctionnelle
non porteur, de faire passer pour ce couple le risque de 1/120 à un (mutations de classe 3), les stratégies thérapeutiques de correction
risque inférieur à 1/5000. Ce risque d’avoir un enfant atteint de allaient être différentes, et qu’une médecine dite « de précision »
mucoviscidose est donc inférieur au risque pour un couple pris au devait être mise en place.
hasard dans la population. Nous sommes aujourd’hui entrés de plein pied dans cette
Le diagnostic de mucoviscidose peut également être porté au médecine dite « des 4P » (prédictive, préventive, participative,
décours du suivi de grossesse lorsqu’un intestin hyperéchogène personnalisée). La prise en charge, non plus symptomatique de la
est mis en évidence lors des examens échographiques réalisés pen- maladie mais spécifique des anomalies de la protéine CFTR, repré-
dant la grossesse, le plus souvent autour de la 20e semaine [65, 66] . sente un paradigme pour le traitement des maladies génétiques.
Cette image d’intestin hyperéchogène n’est pas spécifique du Les avancées dans ce domaine reposent sur le développement de
diagnostic de mucoviscidose (une anomalie du caryotype et/ou petites molécules, appelées modulateurs, qui visent à corriger la
une infection virale doivent être écartées), mais dans 3 à 5 % des protéine CFTR défectueuse.
cas d’intestin hyperéchogène, le diagnostic de mucoviscidose est
porté in utero [67, 68] .

Prise en charge des pathologies associées : “ Mise au point


CFTR-RD
Modulateurs de CFTR (petites molécules qui améliorent
Il s’agit ici essentiellement des sujets stériles par absence de la fonction des protéines CFTR par différentes approches,
canaux déférents qui sont porteurs dans 70 % des cas d’une muta- le plus souvent après fixation directe à la protéine CFTR)
tion dans le gène CFTR [69] . Ces hommes, lorsqu’ils ont un projet • Potentiateurs : qui augmentent la probabilité
parental, vont avoir recours à une procréation médicalement assis-
d’ouverture du canal.
tée et il importe de leur donner un conseil génétique affiné.
• Correcteurs : qui améliorent le trafic intracellulaire de la
Ce conseil va reposer sur l’étude du gène chez leur conjointe et
affirmer qu’ils sont à risque de 1/4 si la conjointe est porteuse, ou protéine vers la membrane cellulaire.
bien simplement à risque inférieur à 1/5000 si l’on a pu écarter • Amplifiers : qui augmentent la quantité de protéine CFTR
99 % des mutations chez leur conjointe. synthétisée et donc la quantité de substrat pour les modu-
Lorsqu’une mutation du gène CFTR est identifiée chez un sujet lateurs de CFTR.
porteur d’une dilatation des bronches ou d’une pancréatite, la • Stabilisateurs : qui améliorent la stabilité de la protéine
prise en charge génétique portera sur l’étude moléculaire du ou à la membrane (aucune molécule à l’étude à ce jour).
de la conjointe pour apprécier le risque de mucoviscidose pour
un enfant du couple.

Les premières molécules identifiées ont ciblé les mutations de


 Espoirs thérapeutiques classe 3 ; il s’agit de mutations faux-sens qui empêchent la liaison
de l’ATP à la protéine, et donc l’ouverture et le fonctionnement
Traitement normal du canal CFTR. Ces molécules ont été qualifiées de molé-
cules « potentiateurs ». C’est la société Vertex qui a développé cette
Pendant de très nombreuses années, le traitement de la muco- première molécule (VX-770) appelée aujourd’hui ivacaftor, obte-
viscidose était symptomatique. Les grands principes de la prise en nue à l’issue d’un screening à haut débit basé sur plusieurs milliers
charge clinique reposent sur une triade classique : de molécules testées [71] . Les résultats sont spectaculaires avec une
• lutte contre la perte de sel par une supplémentation régulière ; augmentation d’environ 10 % du volume expiratoire maximal
• prise en charge des troubles gastro-intestinaux : régime riche en par seconde (VEMS) des patients traités, accompagnée d’une prise
calories, pauvre en graisses et apport d’enzymes digestives et de de poids, d’une diminution des concentrations de chlorure dans
vitamines liposolubles ; la sueur et d’une diminution des hospitalisations [72] . Les premiers
• prise en charge de la pathologie pulmonaire : traitements patients qui ont bénéficié de ce traitement étaient porteurs de la
antibiotiques, traitements mucolytiques et kinésithérapie res- mutation p.Gly551Asp. La molécule commercialisée sous le nom
piratoire. ®
de Kalydeco est maintenant sur le marché depuis 2012 ; elle a
obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France
Nouvelles thérapies et aux États-Unis par la Food and Drug Administration (FDA).
L’ivacaftor a fait preuve de son efficacité sur les autres mutations
Les années 1990, avec la découverte du gène et de la protéine de classe 3 que l’on qualifie de gating mutations ou mutations
CFTR responsable de la maladie, ont suscité un grand enthou- dites « de fermeture du canal », comme par exemple les
siasme dans la communauté médicale et scientifique. Les espoirs mutations p.Gly551Ser (G551S), p.Gly178Arg (G178R),
ont porté alors sur la mise en place d’une thérapie génique de p.Gly1244Glu (G1244E), p.Gly1349Asp (G1349D) et p.Ser549Asn
la mucoviscidose à l’aide de vecteurs adénoviraux et lentiviraux (S549N) [73] .

6 EMC - Pneumologie
Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision  6-031-A-25

Une seconde famille de molécules appelée « correcteur » a fait génétiques graves de l’adulte qui est et qui sera de plus en plus
preuve de son efficacité en corrigeant partiellement la protéine prise en charge par les médecins d’adultes.
CFTR mal repliée. C’est ce que l’on observe pour les mutations La découverte du gène CFTR, réussie grâce à un clonage
de classe 2, où le mauvais repliement de la molécule entraîne un positionnel mené avec succès il y a 30 ans, a bouleversé nos
dysfonctionnement du trafic intracellulaire de la protéine mutée. connaissances sur la physiopathologie de la maladie. Elle a ouvert
La mutation p.Phe508del est l’exemple le plus marquant de ces de nouveaux champs de recherche et a déjà permis des avancées
mutations de classe 2. C’est également la société Vertex qui a déve- remarquables en matière de conseil génétique et de prise en charge
loppé les premiers correcteurs, comme le lumacaftor (VX-809). Les des couples concernés par la maladie.
résultats d’une phase 3 associant l’ivacaftor et le lumacaftor (com- Les données épidémiologiques permettent aujourd’hui
®
mercialisé sous le nom d’Orkambi ) ont montré une amélioration d’affirmer que la médiane de survie prédite dépasse les 40 ans,
significative mais modeste (2 à 4 %) de la fonction respiratoire et ce qui à l’évidence conduit à une réflexion éthique vis-à-vis des
une diminution de 30 à 40 % des exacerbations pulmonaires [74, 75] . décisions à prendre pour les couples lors d’un diagnostic posé en
Plus récemment, l’association d’un nouveau correcteur, le tezacaf- période anténatale.
tor (VX-661), avec l’ivacaftor a montré une meilleure tolérance La mucoviscidose et la connaissance du gène CFTR responsable
dans un essai de phase 3 chez des patients de plus de 12 ans et de la maladie sont des exemples remarquables des progrès accom-
homozygotes pour la mutation p.Phe508del [76, 77] . L’association plis depuis les années 1990, mais ces avancées nous éclairent
tezacaftor/ivacaftor a tout récemment été approuvée par la FDA aussi sur le chemin qui reste à parcourir pour que cette maladie
®
et commercialisée sous le nom de Symdeko . Très récemment, devienne à l’avenir une maladie chronique et maîtrisée de l’adulte.
en octobre 2018, la même société Vertex a publié des résultats
importants obtenus à l’aide d’une trithérapie (deux correcteurs
différents associés à tezacaftor et ivacaftor) dont pourrait bénéfi- Déclaration de liens d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens
cier 90 % des patients [78, 79] . d’intérêts en relation avec cet article.
Il faut souligner le coût très important de ces thérapies ciblées,
que l’on évalue à 250 000 D par an et par patient, ce qui reste un
verrou important à lever pour l’utilisation large de ces thérapies.  Références
D’autres approches visant en particulier à corriger les codons
stop par un mécanisme de translecture sont porteurs d’espoirs. [1] Welsh M, Ramsey BW, Accurso FJ, Cutting GR. Cystic fibrosis. In:
Une première molécule, l’ataluren (PTC-124), a été utilisée en essai Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Vogelstein B,
de phase 3 [80] . Les résultats n’ont pas été concluants, mais d’autres editors. The metabolic and molecular bases of inherited disease. New
molécules de cette famille sont actuellement en développement. York: McGraw Hill; 2001. p. 5121–88.
À côté de ces progrès très significatifs apportés par ces modu- [2] Dodge JA, Lewis PA. Cystic fibrosis is no longer an important cause
lateurs, des approches alternatives sont également en cours of childhood death in the UK. Arch Dis Child 2005;90:547.
d’exploration en agissant en particulier sur les autres canaux, [3] Schnapf B, Farrell P. Cystic fibrosis. In: Gilbert-Barness E, Barness L,
comme l’epithelial Na channel (ENaC), qui participe avec le Farrell P, editors. Metabolic diseases: foundations of clinical mana-
CFTR à l’homéostasie ionique au niveau de l’épithélium bron- gement, genetics, and pathology. New York: McGraw Hill; 2017. p.
511–41.
chique [81, 82] .
[4] Registre français de la mucoviscidose. Bilan des données 2017. Site :
www.vaincrelamuco.org/sites/default/files/registre francais de la
mucoviscidose - bilan des donnees 2017.pdf.
 Conclusion [5] Fanconi G, Uehlinger E, Knauer C. Das coeliakiesyndrom bei Ange-
borener zysticher Pancreasfibromatose und Bronkiektasien. Wien Med
La mucoviscidose n’est plus aujourd’hui exclusivement une Wochenschr 1936;86:753.
maladie grave de l’enfant mais c’est également une des maladies [6] Andersen DH. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to
celiac disease. A clinical and pathologic study. Am J Dis Child
1938;56:344–99.
[7] Southern KW, Munck A, Pollitt R, Travert G, Zanolla L, Dankert-

“ Points essentiels [8]


Roelse J, et al. A survey of newborn screening for cystic fibrosis in
Europe. J Cyst Fibros 2007;6:57–65.
Association française pour le dépistage et la prévention des handi-
caps de l’enfant. Rapport 2016. Site : www.afdphe.org/sites/default/
• Après avoir été pendant de nombreuses années consi- files/bilan afdphe 2016.pdf.
dérée comme la plus grave des maladies génétiques de [9] Audrezet MP, Munck A, Scotet V, Claustres M, Roussey M, Delmas D,
l’enfant, la mucoviscidose est aussi aujourd’hui une mala- et al. Comprehensive CFTR gene analysis of the French cystic fibrosis
die de l’adulte. screened newborn cohort: implications for diagnosis, genetic counse-
• Il existe plus de 2000 mutations dans le gène CFTR qui ling, and mutation-specific therapy. Genet Med 2015;17:108–16.
sont réparties en six classes. [10] Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, Dean
M, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking
• Il existe une grande variabilité phénotypique en fonction
and jumping. Science 1989;245:1059–65.
en grande partie du génotype des patients. [11] Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelc-
• La découverte du gène a permis d’identifier des formes zak Z, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and
associées à de discrets dysfonctionnements de la protéine characterization of complementary DNA. Science 1989;245:1066–73.
CFTR appelés CFTR-RD (agénésie bilatérale des canaux [12] Kerem B, Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz D, Cox TK, Cha-
déférents, dilatation des bronches, pancréatite chronique, kravarti A, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic
analysis. Science 1989;245:1073–80.
etc.).
[13] Farrell PM, Rosenstein BJ, White TB, Accurso FJ, Castellani C, Cut-
• Le conseil génétique qui peut être proposé aux couples
ting GR, et al. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns
à risque permet d’envisager un diagnostic prénatal ou un through older adults: cystic fibrosis foundation consensus report. J
diagnostic préimplantatoire. Pediatr 2008;153:S4–14.
• Le dépistage en « cascade », réalisé dans les familles [14] Di Sant’Agnese P, Darling RC, Perara GA, Shea E. Abnormal electro-
à risque, est un moyen de prévention et d’information lyte composition of sweat in cystic fibrosis of the pancreas. AMA Am
efficace au travers d’un conseil génétique avisé. J Dis Child 1953;86:618–9.
• Il existe aujourd’hui, pour certaines mutations, des [15] Munck A, Dhondt JL, Sahler C, Roussey M. Implementation of
the French nationwide cystic fibrosis newborn screening program. J
thérapies ciblées qui ouvrent le champ de la médecine Pediatr 2008;153:228–33.
personnalisée dite aujourd’hui « médecine de précision ». [16] Kulczycki LL, Schauf V. Cystic fibrosis in blacks in Washington DC:
incidence and characteristics. Am J Dis Child 1974;127:64–7.

EMC - Pneumologie 7
6-031-A-25  Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision

[17] Scotet V, Audrezet MP, Roussey M, Rault G, Blayau M, De Braekeleer [42] Ferec C, Casals T, Chuzhanova N, Macek Jr M, Bienvenu T, Holu-
M, et al. Impact of public health strategies on the birth prevalence of bova A, et al. Gross genomic rearrangements involving deletions in
cystic fibrosis in Brittany, France. Hum Genet 2003;113:280–5. the CFTR gene: characterization of six new events from a large cohort
[18] Scotet V, Dugueperoux I, Saliou P, Rault G, Roussey M, Audrezet of hitherto unidentified cystic fibrosis chromosomes and meta-analysis
MP, et al. Evidence for decline in the incidence of cystic fibrosis: a of the underlying mechanisms. Eur J Hum Genet 2006;14:567–76.
35-year observational study in Brittany, France. Orphanet J Rare Dis [43] Quemener S, Chen JM, Chuzhanova N, Benech C, Casals T, Macek
2012;7:14. Jr M. Complete ascertainment of intragenic copy number mutations
[19] Stephenson AL, Tom M, Berthiaume Y, Singer LG, Aaron SD, Whit- (CNMs) in the CFTR gene and its implications for CNM formation at
more GA, et al. A contemporary survival analysis of individuals with other autosomal loci. Hum Mutat 2010;31:421–8.
cystic fibrosis: a cohort study. Eur Respir J 2015;45:670–9. [44] Kerem E, Corey M, Kerem BS, Rommens J, Markiewicz D, Levison H,
[20] The Canadian Cystic Fibrosis Registry. 2017 Registry Annual Data et al. The relation between genotype and phenotype in cystic fibrosis–
Report. Site : www.cysticfibrosis.ca/blog/2017-registry-annual-data- analysis of the most common mutation (delta F508). N Engl J Med
report/. 1990;323:1517–22.
[21] Burgel PR, Bellis G, Elborn JS. Modelling future trends in cystic fibro- [45] Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic
sis demography using the French Cystic Fibrosis Registry: update and fibrosis. The Cystic Fibrosis Genotype-Phenotype Consortium. N Engl
sensitivity analysis. Eur Respir J 2017;50(2):1700763. J Med 1993;329:1308–13.
[22] Hodson ME, Simmonds NJ, Warwick WJ, Tullis E, Castellani C, [46] Zielenski J, Tsui LC. Cystic fibrosis: genotypic and phenotypic varia-
Assael B, et al. An international/multicentre report on patients with tions. Annu Rev Genet 1995;29:777–807.
cystic fibrosis (CF) over the age of 40 years. J Cyst Fibros 2008;7: [47] Dumur V, Gervais R, Rigot JM, Lafitte JJ, Manouvrier S, Biserte J,
537–42. et al. Abnormal distribution of CF delta F508 allele in azoospermic
men with congenital aplasia of epididymis and vas deferens. Lancet
[23] Nick JA, Chacon CS, Brayshaw SJ, Jones MC, Barboa CM, St Clair
1990;336:512.
CG, et al. Effects of gender and age at diagnosis on disease progression
[48] Anguiano A, Oates RD, Amos JA, Dean M, Gerrard B, Stewart C, et al.
in long-term survivors of cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med
Congenital bilateral absence of the vas deferens. A primarily genital
2010;182:614–26.
form of cystic fibrosis. JAMA 1992;267:1794–7.
[24] Cystic Fibrosis Foundation. 2017 Patient Registry Annual Data [49] Chillon M, Casals T, Mercier B, Bassas L, Lissens W, Silber S, et al.
Report. Site : www.cff.org/Research/Researcher-Resources/Patient- Mutations in the cystic fibrosis gene in patients with congenital absence
Registry/2017-Patient-Registry-Annual-Data-Report.pdf. of the vas deferens. N Engl J Med 1995;332:1475–80.
[25] Stephenson AL, Stanojevic S, Sykes J, Burgel PR. The chan- [50] Mercier B, Verlingue C, Lissens W, Silber SJ, Novelli G, Bonduelle M,
ging epidemiology and demography of cystic fibrosis. Presse Med et al. Is congenital bilateral absence of vas deferens a primary form of
2017;46:e87–95. cystic fibrosis? Analyses of the CFTR gene in 67 patients. Am J Hum
[26] Nkam L, Lambert J, Latouche A, Bellis G, Burgel PR, Hocine MN. Genet 1995;56:272–7.
A 3-year prognostic score for adults with cystic fibrosis. J Cyst Fibros [51] Audrezet MP, Chen JM, Le Marechal C, Ruszniewski P, Robaszkie-
2017;16:702–8. wicz M, Raguenes O, et al. Determination of the relative contribution
[27] Tsui LC, Buchwald M, Barker D, Braman JC, Knowlton R, Schumm of three genes-the cystic fibrosis transmembrane conductance regula-
JW, et al. Cystic fibrosis locus defined by a genetically linked poly- tor gene, the cationic trypsinogen gene, and the pancreatic secretory
morphic DNA marker. Science 1985;230:1054–7. trypsin inhibitor gene-to the etiology of idiopathic chronic pancreatitis.
[28] Collins FS. Cystic fibrosis: molecular biology and therapeutic impli- Eur J Hum Genet 2002;10:100–6.
cations. Science 1992;256:774–9. [52] Girodon E, Cazeneuve C, Lebargy F, Chinet T, Costes B, Ghanem N,
[29] den Dunnen JT, Dalgleish R, Maglott DR, Hart RK, Greenblatt MS, et al. CFTR gene mutations in adults with disseminated bronchiectasis.
McGowan-Jordan J, et al. HGVS Recommendations for the description Eur J Hum Genet 1997;5:149–55.
of sequence variants: 2016 update. Hum Mutat 2016;37:564–9. [53] Werlin S, Scotet V, Uguen K, Audrezet MP, Cohen M, Yaakov Y,
[30] Cystic Fibrosis Mutation Database. 2019. Site : www.genet.sickkids. et al. Primary sclerosing cholangitis is associated with abnormalities
on.ca/app. in CFTR. J Cyst Fibros 2018;17:666–71.
[31] Farrell P, Férec C, Macek M, Frischer T, Renner S, Riss K, et al. Esti- [54] Bombieri C, Claustres M, De Boeck K, Derichs N, Dodge J, Girodon
mating the age of p.(Phe508del) with family studies of geographically E, et al. Recommendations for the classification of diseases as CFTR-
distinct European populations and the early spread of cystic fibrosis. related disorders. J Cyst Fibros 2011;10(Suppl. 2):S86–102.
Eur J Hum Genet 2018;26:1832–9. [55] Travert G, Duhamel JF. Systematic neonatal screening for mucovis-
[32] Schwiebert EM, Egan ME, Hwang TH, Fulmer SB, Allen SS, cidosis using an immunoreactive trypsin blood assay. Evaluation of
Cutting GR, et al. CFTR regulates outwardly rectifying chloride chan- 80,000 tests. Arch Fr Pediatr 1983;40:295–8.
nels through an autocrine mechanism involving ATP. Cell 1995;81: [56] Audrezet MP, Costes B, Ghanem N, Fanen P, Verlingue C, Morin JF,
1063–73. et al. Screening for cystic fibrosis in dried blood spots of newborns.
[33] Ismailov II, Awayda MS, Jovov B, Berdiev BK, Fuller CM, Ded- Mol Cell Probes 1993;7:497–502.
man JR, et al. Regulation of epithelial sodium channels by the cystic [57] Scotet V, de Braekeleer M, Roussey M, Rault G, Parent P, Dagorne
fibrosis transmembrane conductance regulator. J Biol Chem 1996;271: M, et al. Neonatal screening for cystic fibrosis in Brittany France:
4725–32. assessment of 10 years’ experience and impact on prenatal diagnosis.
[34] Mornon JP, Hoffmann B, Jonic S, Lehn P, Callebaut I. Full-open and Lancet 2000;356:789–94.
closed CFTR channels, with lateral tunnels from the cytoplasm and [58] Mischler E, Farrell P, Bruns T, Rock M, Tluczek A, Colby H,
an alternative position of the F508 region, as revealed by molecular et al. Neonatal screening for cystic fibrosis in Wisconsin. Wis Med
dynamics. Cell Mol Life Sci 2015;72:1377–403. J 1989;88:14–8.
[59] Farrell PM, Kosorok MR, Laxova A, Shen G, Koscik RE, Bruns WT,
[35] Callebaut I, Hoffmann B, Lehn P, Mornon JP. Molecular modelling
et al. Nutritional benefits of neonatal screening for cystic fibrosis Wis-
and molecular dynamics of CFTR. Cell Mol Life Sci 2017;74:3–22.
consin Cystic Fibrosis Neonatal Screening Study Group. N Engl J Med
[36] Hoffmann B, Elbahnsi A, Lehn P, Decout JL, Pietrucci F, Mornon 1997;337:963–9.
JP, et al. Combining theoretical and experimental data to decipher [60] Elborn JS. Cystic fibrosis. Lancet 2016;388:2519–31.
CFTR 3D structures and functions. Cell Mol Life Sci 2018;75: [61] Ferec C, Verlingue C, Audrezet MP, Guillermit H, Quere I, Raguenes O,
3829–55. et al. Prenatal diagnosis of cystic fibrosis in different European popu-
[37] Ferec C, Cutting GR. Assessing the disease-liability of mutations in lations: application of denaturing gradient gel electrophoresis. Fetal
CFTR. Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:a009480. Diagn Ther 1993;8:341–50.
[38] Knudson Jr AG, Wayne L, Hallett WY. On the selective advantage of [62] Girardet A, Viart V, Plaza S, Daina G, De Rycke M, Des Georges
cystic fibrosis heterozygotes. Am J Hum Genet 1967;19:388–92. M, et al. The improvement of the best practice guidelines for preim-
[39] Welsh MJ, Smith AE. Molecular mechanisms of CFTR chloride chan- plantation genetic diagnosis of cystic fibrosis: toward an international
nel dysfunction in cystic fibrosis. Cell 1993;73:1251–4. consensus. Eur J Hum Genet 2016;24:469–78.
[40] Amaral MD. Novel personalized therapies for cystic fibrosis: treating [63] McClaren BJ, Metcalfe SA, Aitken M, Massie RJ, Ukoumunne OC,
the basic defect in all patients. J Intern Med 2015;277:155–66. Amor DJ. Uptake of carrier testing in families after cystic fibrosis diag-
[41] Audrezet MP, Chen JM, Raguenes O, Chuzhanova N, Giteau K, Le nosis through newborn screening. Eur J Hum Genet 2010;18:1084–9.
Marechal C, et al. Genomic rearrangements in the CFTR gene: exten- [64] Dugueperoux I, L’Hostis C, Audrezet MP, Rault G, Frachon I, Bernard
sive allelic heterogeneity and diverse mutational mechanisms. Hum R, et al. Highlighting the impact of cascade carrier testing in cystic
Mutat 2004;23:343–57. fibrosis families. J Cyst Fibros 2016;15:452–9.

8 EMC - Pneumologie
Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision  6-031-A-25

[65] Dicke JM, Crane JP. Sonographically detected hyperechoic fetal [74] Wainwright CE, Elborn JS, Ramsey BW, Marigowda G, Huang X,
bowel: significance and implications for pregnancy management. Obs- Cipolli M, et al. Lumacaftor-Ivacaftor in patients with cystic fibrosis
tet Gynecol 1992;80:778–82. homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med 2015;373:220–31.
[66] Slotnick RN, Abuhamad AZ. Prognostic implications of fetal echoge- [75] Ratjen F, Hug C, Marigowda G, Tian S, Huang X, Stanojevic S,
nic bowel. Lancet 1996;347:85–7. et al. Efficacy and safety of lumacaftor and ivacaftor in patients
[67] Muller F, Dommergues M, Simon-Bouy B, Ferec C, Oury JF, Aubry aged 6-11 years with cystic fibrosis homozygous for F508del-CFTR:
MC, et al. Cystic fibrosis screening: a fetus with hyperechogenic bowel a randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Respir Med
may be the index case. J Med Genet 1998;35:657–60. 2017;5:557–67.
[68] Scotet V, Dugueperoux I, Audrezet MP, Audebert-Bellanger S, Mul- [76] Taylor-Cousar JL, Munck A, McKone EF, van der Ent CK, Moeller
ler M, Blayau M, et al. Focus on cystic fibrosis and other disorders A, Simard C, et al. Tezacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis
evidenced in fetuses with sonographic finding of echogenic bowel: homozygous for Phe508del. N Engl J Med 2017;377:2013–23.
16-year report from Brittany, France. Am J Obstet Gynecol 2010;203, [77] Rowe SM, Daines C, Ringshausen FC, Kerem E, Wilson J, Tullis
592 e1-6. E, et al. Tezacaftor-ivacaftor in residual-function heterozygotes with
[69] De Braekeleer M, Ferec C. Mutations in the cystic fibrosis gene in men cystic fibrosis. N Engl J Med 2017;377:2024–35.
with congenital bilateral absence of the vas deferens. Mol Hum Reprod [78] Davies JC, Moskowitz SM, Brown C, Horsley A, Mall MA, McKone
1996;2:669–77. EF, et al. VX-659-tezacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis
[70] Klink D, Schindelhauer D, Laner A, Tucker T, Bebok Z, Schwie- and one or two Phe508del alleles. N Engl J Med 2018;379:1599–611.
bert EM, et al. Gene delivery systems–gene therapy vectors for cystic [79] Keating D, Marigowda G, Burr L, Daines C, Mall MA, McKone EF,
fibrosis. J Cyst Fibros 2004;3(Suppl. 2):203–12. et al. VX-445-tezacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis and
[71] Van Goor F, Hadida S, Grootenhuis PD, Burton B, Cao D, Neuber- one or two Phe508del alleles. N Engl J Med 2018;379:1612–20.
ger T, et al. Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by [80] Kerem E, Konstan MW, De Boeck K, Accurso FJ, Sermet-Gaudelus I,
a CFTR potentiator VX-770. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106: Wilschanski M, et al. Ataluren for the treatment of nonsense-mutation
18825–30. cystic fibrosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase
[72] Accurso FJ, Rowe SM, Clancy JP, Boyle MP, Dunitz JM, Durie PR, 3 trial. Lancet Respir Med 2014;2:539–47.
et al. Effect of VX-770 in persons with cystic fibrosis and the G551D- [81] Moore PJ, Tarran R. The epithelial sodium channel (ENaC) as a thera-
CFTR mutation. N Engl J Med 2010;363:1991–2003. peutic target for cystic fibrosis lung disease. Expert Opin Ther Targets
[73] De Boeck K, Munck A, Walker S, Faro A, Hiatt P, Gilmartin G, et al. 2018;22:687–701.
Efficacy and safety of ivacaftor in patients with cystic fibrosis and a [82] Martin SL, Saint-Criq V, Hwang TC, Csanady L. Ion channels as targets
non-G551D gating mutation. J Cyst Fibros 2014;13:674–80. to treat cystic fibrosis lung disease. J Cyst Fibros 2018;17:S22–7.

C. Férec, Professeur des Universités, praticien hospitalier (claude.ferec@univ-brest.fr).


Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm)-Unité mixte de recherche (UMR) 1078 « Génétique, génomique fonctionnelle et biotech-
nologies », Institut brestois de recherche en biologie et santé, Établissement français du sang (EFS), Faculté de médecine, Université de Brest, 22, avenue
Camille-Desmoulins, 29200 Brest, France.
Laboratoire de génétique moléculaire et d’histocompatibilité, Hôpital Morvan, CHU, 2, avenue Foch, 29200 Brest, France.
V. Scotet, Chargée de recherche.
Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm)-Unité mixte de recherche (UMR) 1078 « Génétique, génomique fonctionnelle et biotech-
nologies », Institut brestois de recherche en biologie et santé, Établissement français du sang (EFS), Faculté de médecine, Université de Brest, 22, avenue
Camille-Desmoulins, 29200 Brest, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Férec C, Scotet V. Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de
précision. EMC - Pneumologie 2020;31(1):1-9 [Article 6-031-A-25].

Disponibles sur www.em-consulte.com


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