Poliformismo y estabilidad de fase en el acetaminofen (Paracetamol)

Muchos ingredientes farmaceuticos activos exhiben multiples formas cristalinas, este

fenómeno se conoce como polimorfismo. Las poliformas de los compuestos
biológicamente activos tienen diferentes estabilidades termodinamicas relativas, pero su
conversión puede llegar a ser muy lenta. Como resultado, es posible crear a proposito,
formas cristalinas metaestables que podrian repentinamente convertirse en formas mas
estables después de años de estudios. Este fue el caso del Ritonavir, el cual es un
medicamento para tratar el VIH que desarrollo problemas de formulacion y fue
temporalmente sacado del mercado. Debido a las diferencias termodinamicas entre las
formas cristalinas, las formas mas estables son menos solubles que las formas menos
estables. La baja solubilidad puede ser tratada con la biodisponibilidad de los
ingredientes activos. Infortunadamente la cinetica de la cristalizacion favorece a las
formas metaestables.
Las reglas basadas en la termodinamica para interpretar la densidad, calorimetria, y
espectroscopia de las formas cristalinas, han estado siendo desarrolladas para permitir a
los quimicos, determinar cuales formas son mas estables a determinadas termperaraturas
y cuales lo son a todas las temperaturas. Las reglas de Burger-Ramberger y el metodo
de Yu son simples pero provechosas para el analisis termico y otros tipo de datos de las
formas cristalinas polimorficas por ejemplo para determinar si un sistema es
monotropico o enantropico y cual es mas estable a una temperatura dada.
El experimento aquí presentado estudia las particularidades de la calorimetria
diferencial de dos acetaminofen polimorficos e invita a los estudiantes a aplicar las
reglas de Burger- Ramberger y los calculos usados por Yu para determinar las
estabilidades relativas de formas cristalinas.
Las dos formas polimorficas del acetaminofen afortunadamente presentan una gran
disponibilidad y no requieren un esfuerzo excesivo de recristalizacion.
Para este experimento es necesario hacer un rastreo de la calorimetria diferencial
(DCS).
Experimento
El acetaminofen comercialmente disponible es el de la forma I. Este fue secado en un
horno aspirador a 70ºC por 90 minutos y posteriormente fue sometido a DSC. La forma
I fue examinada por encima de 100-200ªC a un rango de 20ºC/min. Después del
calentamiento, esta fue congelada a un rango de 50ªC/min a 50ºC. Para producir la
forma II la muestra se elevo a una temperatura de 50-140ªC a un rango de 20ºC/min y
fue mantenida a 140ªC por 5 minutos. Esta muestra fue congelada y calentada a 100-
200ºC en un rango de 20ºC/min para analizar la forma II.
Resultados
Tipicamente las trazas obtenidas en el DSC para las formas I y II del acetaminofen se
muestran en la figura 1. Para estas trazas la temperatura de transición y la entalpia de
transición determinadas fueron : 172.3ºC y 30.57 kJ/mol y 160.1ºC y 29.56kJ/mol
respectivamente para la forma I y II.
En 13 repeticiones del experimento, el punto de fusion observado mediante el DSC para
la forma I ocurrio en un rango de 172.3-176.3ºC con un promedio de 174.2ºC. El punto
de fusion para la forma II se observo en un rango de temperatura entre 160.1 y 164.3ºC
con un promedio de 161.9ºC.
Los rangos amplios rangos en los que estos puntos de fusion ocurren hacen parecer que
la determinación de los puntos de fusion de las en las respectivas formas, no es tan
precisa como nos gustaria. Sin embargo la temperatura reportada depende de las
condiciones ambientales las cuales pueden variar de un laboratorio a otro.
Sacchetti y Berger and Ramberger reportaron datos para el acetaminofen. Ambas
referencias y nuestros datos muestras que la forma I, tiene el punto de fusion y la
entalpia de fusion mas altos en comparación con la forma II. Las reglas de Berger-
Ramberger asociadas con el calor de fusion establecen que la forma con el punto de
fusion mas alto y el entalpia de fusion mas baja, son formas usualmente enantropicas,
mientras que las que presentan tanto el punto como la entalpia de fusion mas altos se
consideran formas monotropicas.Empleando esta regla sacamos la conclusión de que las
formas I y II son monotropicas.
Si consideramos el metodo de Yu, este metodo requiere de 4 valores calculados, asi
como tambien la diferencia de temperatura de los dos puntos de fusion. Sin embargo la
diferencia en las capacidades calorificas puede ser determinada por un cuidadoso
experimento DSC. Yu ofrece una aproximación basada en las medidas del numero de
sistemas polimorfitcos, que la diferencia en las capacidades calorificas esta dada por
( Mirar formula en el articulo).
El logro de Yu esta en identificar la temperatura a la cual las dos formas estan
equilibrio. Si la temperatura esta por encima del punto de fusion de la forma que tiene el
punto de fusion mas bajo o si es calculado por debajo del cero absoluto, las formas
seran monotropicas. Si la temperatura de equilibrio es la temperatura real a la cual
ambas formas son solidas, las dos formas seran enantropicas. En el metodo de Yu,
nosotros primero calculamos la entalpia y la entropía para las transiciones de la forma
que tiene el punto mas bajo de fusion, al mas alto