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Faculdade de Farmácia
Índice
Pág.
1. História ………………………………………………………………………………. 3
2. Propriedades Químicas/Físicas …………………………………………………... 4
3. Biosíntese da cafeína nas plantas ……………………………………………….. 5
4. Onde se Encontra ………………………………………………………………….. 7
5. Farmacologia ……………………………………………………………………….. 10
5.1. Sistema Nervoso Central ……………………………………………………. 10
5.2. Sistema Cardiovascular ……………………………………………………… 12
5.3. Efeitos no Sono e Ansiedade ……………………………………………….. 13
5.4. Sistema Respiratório …………………………………………………………. 14
5.5. Sistema Urinário e Genital …………………………………………………... 15
5.6. Sistema Digestivo …………………………………………………………….. 16
5.7. Sistema Endócrino …………………………………………………………… 17
5.8. Outros Efeitos ………………………………………………………………… 18
5.9. Tolerância/Dependência …………………………………………………….. 19
6. Farmacocinética ……………………………………………………………………. 20
6.1. Absorção e Distribuição ……………………………………………………… 20
6.2. Metabolização e Eliminação ………………………………………………… 22
6.3. Cafeína e Citocromo P-450 …………………………………………………. 25
7. Efeitos Benéficos …………………………………………………………………… 29
7.1. Doença de Parkinson ………………………………………………………… 29
7.2. Rendimento Físico …………………………………………………………… 30
7.3. Melhoria da Atenção …………………………………………………………. 31
7.4. Dores de Cabeça …………………………………………………………….. 32
7.5. Apnéia do Recém Nascido ………………………………………………….. 33
7.6. Outros Efeitos ………………………………………………………………… 34
8. Toxicologia ………………………………………………………………………….. 35
8.1. Generalidades ………………………………………………………………… 35
8.2. Imunotoxicidade ………………………………………………………………. 38
8.3. Genotoxicidade e Carcinogenecidade ……………………………………... 39
8.4. Teratogenecidade e Reprodução …………………………………………... 40
8.5. Efeitos Renais e Osteoporose ………………………………………………. 42
8.6. Efeitos Gastrointestinais …………………………………………………….. 43
8.7. Efeitos no Sistema Endócrino a Nível Cerebral …………………………... 44
8.8. Efeitos Cardiovasculares e Circulatórios ………………………………….. 45
8.9. Ecotoxicologia ………………………………………………………………… 46
9. O que dizem as Entidades ………………………………………………………… 48
10. Descafeínado ……………………………………………………………………… 50
11. Curiosidades ………………………………………………………………………. 52
12. Bibliografia …………………………………………………………………………. 53
13. Contactos ………………………………………………………………………….. 55
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Faculdade de Farmácia
1. História
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Faculdade de Farmácia
2. Propriedades Químicas/Físicas
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4. Onde se Encontra
Tabela 1
Caffeine Content of Foods and Drugs
Product Serving Caffeine (mg) 2
Size 1
OTC Drugs
NoDoz, maximum strength; Vivarin 1 tablet 200
Excedrin 2 tablets 130
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Frozen Desserts
Ben & Jerry’s No Fat Coffee Fudge 1 cup 85
Frozen Yogurt
Starbucks Coffee Ice Cream, 1 cup 40-60
assorted flavors
Häagen-Dazs Coffee Ice Cream 1 cup 58
Häagen-Dazs Coffee Frozen Yogurt, 1 cup 40
fat-free
Häagen-Dazs Coffee Fudge Ice 1 cup 30
Cream, low-fat
Yogurts, one container
Dannon Coffee Yogurt 8 ounces 45
Yoplait Cafe Au Lait Yogurt 6 ounces 5
Dannon Light Cappuccino Yogurt 8 ounces <1
Stonyfield Farm Cappuccino Yogurt 8 ounces 0
Chocolates or Candies
Hershey’s Special Dark Chocolate 1 bar 31
Bar (1.5 ounces)
Perugina Milk Chocolate Bar with 1/3 bar 24
Cappuccino Filling (1.2 ounces)
Hershey Bar (milk chocolate) 1 bar 10
(1.5 ounces)
Coffee Nips (hard candy) 2 pieces 6
Cocoa or Hot Chocolate 8 ounces 5
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5. Farmacologia
5.1. Sistema Nervoso Central
Muitas das acções que a cafeína exerce têm mecanismos semelhantes às das
anfetaminas, cocaína e heroína, no entanto os seus efeitos são bem mais leves.
O efeito mais conhecido da cafeína é a sua acção como estimulante do
Sistema Nervoso Central, tendo capacidade de chegar à corrente sanguínea e, deste
modo, atingir o córtex cerebral exercendo aí os seus efeitos. Nos seres humanos estes
efeitos traduzem-se por uma redução da fadiga levando à insónia, com uma melhoria
da concentração e capacidade de pensamento mais clara e também na capacidade do
desempenho de actividades motoras.
Relativamente aos seus principais metabolitos a cafeína é farmacologicamente
mais activa que a teobromina e menos activa que a teofilina e paraxantina.
Estudos confirmam que a cafeína reduz o tempo de reacção, melhora a
capacidade mental, tais como testes de associação, e produz um aumento na
velocidade de realização de cálculos, embora a precisão não sofra grandes melhorias.
No entanto, estes benefícios só se fazem sentir até um limite de 200 mg de cafeína
que, ultrapassado, pode inibir estas capacidades. [26]
No Sistema Nervoso Central, mais precisamente, no Sistema Nervoso
Autónomo, a adenosina, um neurotransmissor natural, ao ligar-se aos seus receptores
(A1 e A2), diminui a actividade neuronal, dilata os vasos sanguíneos, reduz a
frequência cardíaca, a pressão sanguínea e a temperatura corporal.
A popularidade da cafeína como droga
psicoactiva, deve-se às suas propriedades
estimulantes, que depende da sua habilidade de
diminuir a transmissão de adenosina no cérebro
[10]. Para a célula nervosa, a cafeína parece-se
com a adenosina (figura 3). A cafeína, devido a
esta semelhança, liga-se aos receptores da
adenosina. No entanto, não diminui a actividade
das células como a adenosina o faz. Então, a
célula “não pode ver” a adenosina porque a
cafeína está a ocupar o seu receptor, o que leva a
um aumento da actividade celular, exercendo um
efeito antagónico nos receptores centrais da Figura 3 - Adenosina
adenosina [10].
Os efeitos estimulatórios da cafeína devem-
se largamente ao bloqueio dos receptores A2A
havendo uma estimulação dos neurónios inibitórios
Gabaérgicos. No entanto, o bloqueio dos
receptores A1 tem também algum papel nos seus
efeitos estimulatórios [19]. A cafeína causa a
constrição dos vasos sanguíneos da cabeça, pois
bloqueia a acção dilatadora da adenosina. Alguns
medicamentos para a dor de cabeça, contêm
cafeína, o que poderá ser benéfico, já que ao
contrair os vasos sanguíneos irá haver um alívio
da dor.
Outro modo de acção da cafeína, é pelo
bloqueio da enzima fosfodiesterase (ver figura 4),
responsável pelo metabolismo intracelular do Figura 4 - cAMP
AMPc, ou seja, há um aumento da concentração
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do AMPc intracelular [19], produzindo efeitos que mimetizam os dos mediadores que
estimulam a adenilciclase [26]. Assim, os efeitos da adrenalina persistem por mais
tempo e com o aumento da actividade neuronal, a glândula pituitária age como se de
uma situação anómala se tratasse e libertando grandes quantidades de hormonas que
levam à libertação de adrenalina pelas supra-renais aparecendo uma série de efeitos
no corpo humano, como a taquicardia, dilatação da pupila, aumento da pressão
arterial, abertura dos tubos respiratórios (daí alguns anti-asmáticos conterem cafeína),
aumento do metabolismo e contracção dos músculos, diminuição da afluência
sanguínea ao estômago e aumento da secreção da enzima lipase, uma lipoproteína
que mobiliza os depósitos de gordura para utilizá-los como fonte de energia em vez do
glicogênio muscular. Este último efeito reduz a utilização de glicogénio muscular
permitindo aumentar a resistência à fadiga.
Duas a três chávenas de café forte, portanto cerca de 300 mg levam a uma
concentração de cafeína no plasma e no cérebro de cerca de 100 µM, o que é
suficiente para produzir um bloqueio dos receptores da adenosina bem como alguma
inibição das fosfodiesterases [26].
Em doses muito elevadas, a cafeína pode provocar a libertação intracelular de
iões cálcio [11], desencadeando pequenos tremores involuntários, aumento da
pressão arterial e da frequência cardíaca.
A cafeína também aumenta a concentração de dopamina no sangue (assim
como as anfetaminas, a cocaína e a heroína), por diminuir a recaptação desta no
SNC. A dopamina actua também como um neurotransmissor, estando relacionada
com o prazer, e pensa-se que seja este aumento dos níveis de dopamina que leva ao
vício da cafeína. Obviamente, o efeito da cafeína é muito menor que o da heroína
embora o mecanismo de acção seja o mesmo.
O comportamento estimulante da cafeína e dos seus metabolitos principais,
como a paraxantina e a teofilina correlaciona-se com a afinidade da ocupação dos
receptores da adenosina. A paraxantina contribui para a acção farmacológica da
cafeína, especialmente durante um consumo a longo prazo e em altas doses, quando
a paraxantina se acumula no plasma. Os níveis plasmáticos produzidos a partir da
cafeína de teofilina são provavelmente tão baixos para exercer qualquer tipo de efeitos
farmacológicos adicionais [19].
De uma forma geral, a cafeína em pouco tempo, pode dificultar o sono porque
bloqueia os receptores da adenosina, dá “energia” pois há libertação de adrenalina e
dá uma sensação de bem-estar, pois inibe a recaptação da dopamina.
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Um aumento nos níveis de ácidos gordos livres no sangue, tem sido associado
à cafeína, portanto esta, funcionaria como uma substância capaz de mobilizar as
gorduras. No entanto, este efeito observa-se tanto em pessoas que ingerem cafeína
esporadicamente, bem como em pessoas que a ingerem diariamente.
Actualmente, existem evidências de que a cafeína possa ter algum efeito no
emagrecimento de pessoas obesas, principalmente quando ingerida junto com as
refeições.
Ainda em relação ao Sistema Endócrino, a ingestão de cafeína por uma
pessoa que a ingira esporadicamente pode levar ao aumento dos níveis de algumas
hormonas, como a renina, as catecolaminas (já referido), a insulina e a hormona da
paratiróide. Estes efeitos, entretanto, como acontece no fenómeno da tolerância, não
ocorrem nas pessoas que faz uso regular da substância devido à adaptação do
organismo à mesma.
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5.9. Tolerância/Dependência
Muitas pessoas referem “não passo sem um café”, e tendem a usar esta
expressão tal como se estivessem a dizer que não passam sem comer chocolate, sem
ver televisão e mesmo sem trabalhar, isto demonstra a naturalidade de como é
encarado o café na sociedade, isto é, a cafeína no seu todo.
A tolerância a uma droga refere-se a uma diminuição da resposta provocada
após repetidas exposições a essa droga. Doses de cafeína entre 750-1200 mg/dia
durante alguns dias produzem o fenómeno de tolerância “completa”, ou seja, os efeitos
da cafeína não estão longe dos efeitos de um placebo, embora não se verifique para
todos os aspectos farmacológicos. No entanto, baixas doses ou normais doses de
cafeína na dieta produzem uma tolerância, neste caso “incompleta”, e por exemplo, o
sono continua a ser interrompido aquando da sua ingestão.
De acordo com a Organização Mundial de Saúde, “não existem evidências que
o uso da cafeína possa ser remotamente comparável às consequências físicas e
sociais que estão associadas com as verdadeiras drogas de abuso”.
As pessoas diferem grandemente na sensibilidade à cafeína. Alguns indivíduos
podem beber muito café, chá, e outras bebidas contendo cafeína, não sentindo
qualquer efeito, outros sentem os efeitos estimulantes no momento da ingestão. Em
certos indivíduos, a cafeína pode aumentar o estado de alerta, principalmente em
indivíduos cansados e aumentar o rendimento de certas tarefas. Muitas pessoas
encontram nas bebidas contendo cafeína uma ajuda para se manterem alerta quando
trabalham ou estudam. A sensibilidade individual e a frequência de consumo
determinam o efeito da cafeína no sono.
A tolerância às acções da cafeína é notada após um regular consumo, estando
provavelmente associado a um incremento da actividade do receptor para a adenosina
e a uma troca dos receptores A1 para maiores afinidades, levando a um aumento da
sensibilidade funcional para a adenosina e a um diminuição da actividade β
adrenérgica [19].
A cafeína pode provocar dependência física e psicológica (síndrome de
ansiedade, depressão e até psicoses), estando referenciado que doses maiores que
350 mg diários de cafeína consumidos durante um mês podem provocar o
aparecimento de um síndrome de abstinência [13], pelo que quando usada com fins
terapêuticos, os médicos devem recomendar a redução gradual do seu consumo, ou
seja, fazer o desmame. Este síndrome manifesta-se por dores de cabeça,
irritabilidade, dificuldade na concentração, náuseas, ansiedade, cansaço, depressão e
sonolência. Não é grave e desaparece em poucos dias.
As dores de cabeça verificam-se porque quando há redução do consumo de
cafeína o corpo torna-se mais sensível à adenosina. Como resposta, há um aumento
da pressão sanguínea que irá fazer com que um fluxo excessivo de sangue chegue ao
cérebro.
O tempo de semi-vida da cafeína no organismo é entre 2 e 4 horas, por
exemplo a ingestão durante a tarde de um café (aproximadamente 125 mg de
cafeína), faz com que ao início da noite ainda cerca de 65 mg de cafeína estejam no
nosso organismo. Estas quantidades diminuem os benefícios do sono profundo e em
algumas pessoas podem mesmo dificultar o sono. No dia seguinte, há uma
necessidade maior de recorrer à cafeína para se manter alerta já que o seu sono
poderá não ter sido tão repousante e tudo isto se torna um ciclo vicioso. Por outro
lado, se se tentar diminuir ou mesmo parar o seu consumo a pessoa vai-se sentir
muitas vezes deprimida ou com grandes dores de cabeça, o que forçará a retoma do
seu consumo, aliás daí muitas bebidas recorrerem à adição de cafeína para
aumentarem as suas vendas.
É por tudo isto que 90% dos americanos consomem cafeína todos os dias e,
uma vez no ciclo, sentem sempre a necessidade de a tomar diariamente.
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6. Farmacocinética
6.1. Absorção e Distribuição
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Com tudo isto pensa-se que a cafeína incrementa o seu próprio metabolismo através
da indução do P4501A.
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7. Efeitos Benéficos
7.1. Doença de Parkinson
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8. Toxicologia
8.1. Generalidades
A já longa história da cafeína confirma que é seguro o seu consumo desde que
feito com moderação, no entanto, o mesmo pode não acontecer para elevadas doses.
Os primeiros estudos sobre as propriedades toxicológicas da cafeína foram realizados
por Salant e Rieger (1912) [15] que demonstraram que a dose mínima fatal
administrada intraperitonealmente em coelhos, porcos da índia e gatos varia entre 150
a 250 mg/kg.
A dose mínima fatal em humanos é aproximadamente de 150-200 mg/kg,
embora haja casos em que ocorreu a morte por intoxicação com apenas doses de 57
mg/kg. A dose tóxica mínima não letal é 2-5 mg/kg [15], sendo os sintomas típicos
iniciais náuseas, vómitos, diarreias e caimbrãs. Os efeitos, no sistema nervoso central,
manifestam-se por cansaço, agitação e irritabilidade. Em casos mais severos pode
ocorrer ataque apopléctico.
A dose mortal para um adulto rondaria a ingestão de 70 a 100 cafés. No
entanto, a sensação de mau estar que se sente quando se ingere o vigésimo café é
tão grande que geralmente é impossível continuar a ingerir mais café evitando-se,
assim atingir a dose fatal.
Relativamente aos LD50's, estes variam muito consoante a via de administração
bem como a espécie animal (Ver tabela 1). Para os ratos estes valores variam entre as
105-200 mg/kg, enquanto para o homem situam-se entre 150-200 mg/kg. Os LD50 são
expressos tradicionalmente em mg/kg, significando, por exemplo, que se se injectarem
100 mg de cafeína em 100 ratos, com um Kg de peso, 50% deles morriam.
Tabela 1
Toxicidade da cafeína (From Tarka, 1982)
Compound Species LD50 (mg/kg) Clinical Signs
p.o. i.p. i.v.
a
Caffeine Man 150-200 - 57a Convulsions, emesis, coma
Rat 200 200 105 Convulsions, respiratory failure
Mouse 127 220b 100 Convulsions
Hamster 230 - - Convulsions, stupor
Guinea pig 230 235 - Convulsions
Rabbit 246 - - Convulsions
b
Cat 125 190b - Convulsions
Dog 145b - 175 Convulsions
a
Fatal dose
b
Median lethal dose
Usando uma escala linear, a LD50 administrada via intravenosa em ratos com
2kg seria 200 mg, em cães com 10 kg seria 1 g e numa pessoa de 60 kg seria
aproximadamente 6 g (100 mg x 60 Kg).
No entanto estes 6 g são entendidos como uma aproximação da LD50 da
cafeína em humanos, pois é discutível até que ponto é correcto usar uma escala linear
e obter directamente um valor aproximado para a LD50.A dúvida baseia-se nas
diferenças entre o metabolismo dos ratos e o dos humanos, bem como noutros
factores, devendo a LD50 deve ser ligeiramente mais baixa que a obtida numa escala
linear baseada nas obtidas para os ratos. Por tudo isto é sugerido multiplicar o valor
resultante da escala linear por um factor, que no caso dos humanos será 0,7 e assim
vamos ter um resultado mais aproximado, o que fará baixar dos 6000 mg para os 4200
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mg a dose potencialmente letal por via intravenosa, para um indivíduo com 60 kg. No
entanto é importando reter que este valor não é necessariamente a dose letal, mas
sim uma aproximação da dose em que 50% dos sujeitos submetidos aos testes
poderiam morrer. Este factor de 0,7 permite aproximar os valores constantes da tabela
1 que seriam 3420 mg (57 x 60) com os baseados em outros animais.
Os efeitos tóxicos, a nível cardiovascular, incluem supraventricular e ventricular
taquicardia. Podem também verificar-se dores abdominais, vómitos e a nível do
sistema nervoso central verifica-se agitação, alteração do estado de consciência,
rigidez e ataque apopléctico [11]. Foi, também, referido edema pulmonar após
ingestões severas e, em estudos animais, foi sugerido a vasodilatação pulmonar como
o mecanismo responsável pela morte. A desidratação pode ocorrer devido a uma
diurese excessiva conjuntamente com perdas gastrointestinais.
Em termos laboratoriais, a toxicidade da cafeína inclui hipocalémia,
hipocalcémia, hiperglicémia, leucocitoses, glicosúria bem como cetonúria. As
concentrações plasmáticas de cafeína atingem um pico duas horas após a ingestão. A
ingestão de duas chávenas de café resultará em níveis plasmáticos de 1-10 µg/ml. Os
ataques apoplécticos foram reportados para níveis de 50 µg/ml e a morte para níveis
pouco abaixo de 80 µg/ml. Os metabolitos da cafeína estavam aumentados quando
comparados com os níveis de teofilina.
Peters (1967) [15] refere que após a injecção subcutânea em ratos, a morte
aparece depois de severas convulsões, e pós a administração oral são observadas
convulsões tetânicas, sendo a morte atribuída a falha respiratória ou, em alguns
casos, ao colapso cardiovascular. Elevadas doses de cafeína (185 mg/kg) matam os
ratos susceptíveis em 2 a 3 dias, deixando, no entanto, alguns mais resistentes ainda
vivos. No entanto, Peters não apresenta nenhuma explicação para este facto,
verificando um aumento no peso relativo da glândula adrenal e uma diminuição no
peso relativo da glândula do timo, sendo estes efeitos observados ao fim de 7 dias
após administração. A dieta e as condições metabólicas marcam muito a magnitude
da toxicidade.
A causa directa de morte é descrita como sendo fibrilação ventricular, estando
demonstrado em ratos anestesiados que a fibrilação ventricular ocorre com doses
letais de cafeína [11].
Não existe um antídoto específico para a intoxicação com cafeína, sendo a
atenção e o cuidado a melhor ajuda. A ipecacuanha não é recomendada, ao passo
que a indução prévia do vómito com ipecacuanha é recomendado. O carvão activado
tem demonstrado ser útil para se ligar à cafeína. Pode, também, ser usada uma sonda
para remover do tracto gastrointestinal a droga por absorver. A lavagem gástrica, com
solução salina, pode ser útil para remover substâncias do estômago, bem como tratar
hemorragias gastrointestinais. Os anti-ácidos são também de considerar nestas
situações.
O ataque apopléctico pode ser tratado com diazepam ou fenobarbital que pode
também servir para neutralizar o efeito da cafeína no sistema nervoso central. As
arritmias cardíacas devem ser tratadas com agente apropriado, sendo a contribuição
dos β-bloqueadores particularmente importantes na neutralização da estimulação
excessiva dos β-adrenérgicos. O esmolol é uma escolha atractiva devido à sua
cardioselectividade e tempo de semi-vida curto.
O paciente deve ser monitorizado pelo balanço electrolítico, particularmente a
hiperglicémia, hipocalcémia e hipocalémia, embora estes distúrbios raramente
requeiram tratamento.
Dietrich e Mortensen (1990) [7] referem o caso de uma criança com um ano de
idade, que após ingestão aproximada de 2-3 g de cafeína (200-300 mg/kg), sobreviveu
com uma concentração máxima de cafeína de 385 µg/ml quatro horas após a
ingestão. A criança desenvolveu arritmias ventriculares, ataque apopléctico, distúrbios
metabólicos e um grave edema pulmonar. Devido à magnitude da quantidade ingerida
e da severidade dos sintomas cardíacos e neurológicos, o doente foi tratado com
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8.2. Imunotoxicidade
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8.9. Ecotoxicologia
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seja eliminada da GRAS. A agravar esta situação está o facto de que os maiores
consumidores deste tipo de bebida serem crianças ou jovens, que normalmente não
estão consciencializados para o risco que o consumo de cafeína representa.
Na União Europeia, é obrigatório ser assinalado nas embalagens a presença
de cafeína sempre que esta exceda os 150 mg por litro. Isto aplica-se à cafeína
proveniente de qualquer fonte, incluindo o guaraná que é frequentemente encontrado
em bebidas energéticas. A cafeína é, em alguns países, considerada um condimento e
não um ingrediente.
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10. Descafeínado
Existem numerosos métodos para remover a cafeína das suas fontes naturais,
nomeadamente, com diclorometano, acetato de etilo, dióxido de carbono e água.
O diclorometano é um químico usado como solvente para extrair a cafeína,
uma vez que a dissolve selectivamente, sem dissolver os açúcares, peptídeos e
ingredientes do sabor. As moléculas de cafeína ligam-se às moléculas de
diclorometano sendo, posteriormente, separadas em banho ou vapor de água. No
entanto, pode-se usar dois métodos para processar a cafeína contida nos grãos de
café com diclorometano:
Método directo, em que a cafeína é removida directamente misturando-se
todos os constituintes com o diclorometano.
Método indirecto, baseado na solubilidade da cafeína na água em que se
misturam todos os constituintes na água. Muitos dos sabores e óleos
característicos são também extraídos; então a solução é tratada com o
diclorometano e, posteriormente, por reabsorção, os sabores e os óleos
retornam aos grãos de café.
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11. Curiosidades
Em todo o mundo mais de 120 mil toneladas de café são consumidas em cada
ano, sendo os Estados Unidos os maiores importadores de café a nível mundial (cerca
de 30%), onde mais de 80% dos adultos consome cafeína diariamente, numa taxa de
consumo diário de 2,6 chávenas por dia. Ainda nos Estados Unidos, a quantidade total
de cafeína ingerida é de 363,5 mg por dia, incluindo não apenas a cafeína do café
mas, também, todas as outras fontes desta substância.
A cafeína é uma droga presente na lista das substâncias proibidas pelo Comité
Olímpico Internacional (COI). Atletas que obtenham resultados positivos, ou seja, mais
de 12 µg/ml de cafeína na urina podem ser expulsos dos Jogos Olímpicos. Estes
níveis podem ser encontrados após a ingestão de cerca de 5 chávenas de café.
No entanto, o COI removeu a cafeína da lista das substâncias proibidas em
2004. Portanto, a cafeína saiu da nova lista de substâncias proibidas, podendo os
atletas consumir café ou colas que não são penalizados.
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12. Bibliografia
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Faculdade de Farmácia
13. Contactos
Professor da disciplina:
Prof. Doutor Fernando Remião
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