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Ictus cerebrale:
linee guida italiane di prevenzione e trattamento
2007 Evidenze di riferimento

Stesura del 16 febbraio 2007 – Stampa del 20 dicembre 2007
ICTUS CEREBRALE — LINEE GUIDA ITALIANE

Con la collaborazione di:
Associazione Italiana Fisioterapisti (AIFI)
Associazione Italiana di Neuroradiologia (AINR)
Stesura del 16 febbraio 2007

Associazione Medici Diabetologi (AMD)
Associazione Nazionale Cardiologi Extraospedalieri (ANCE)
Associazione Nazionale Dietisti (ANDID)
Associazione Nazionale Infermieri di Neuroscienze (ANIN)
Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO)
Federazione delle Associazioni dei Dirigenti Ospedalieri Internisti (FADOI)
Federazione Logopedisti Italiani (FLI)
Italian College of Applied Molecular Medicine (ICAMM)
Società Italiana di Angiologia e Patologia Vascolare (SIAPAV)
Società Italiana di Chirurgia Vascolare ed Endovascolare (SICVE)
Società Italiana di Cardiologia (SIC)
Società Italiana Cardiologia Ospedalità Accreditata (SICOA)
Società Italiana di Diabetologia (SID)
Società Italiana di Farmacologia (Sezione di Farmacologia Clinica) (SIF)
Società Italiana di Gerontologia e Geriatria (SIGG)
Società Italiana di Geriatria Ospedaliera (SIGO)
Società Italiana Ipertensione Arteriosa (SIIA)
Società Italiana Medicina di Famiglia (SIMeF)
Società Italiana di Medicina d’Emergenza–Urgenza (SIMEU)
Società Italiana di Medicina Fisica e Riabilitazione (SIMFER)
Società Italiana di Medicina Generale (SIMG)
Società Italiana di Medicina Interna (SIMI)
Società Italiana di Neonatologia (SIN)
Società Italiana di Neurologia (SIN)
Società Italiana di Neurochirurgia (SINch)
Società Italiana di Neurosonologia ed Emodinamica Cerebrale (SINSEC)
Società Italiana di Nutrizione Umana (SINU)
Società Interdisciplinare NeuroVascolare (SINV)
Società Italiana per lo Studio della Patologia Carotidea
e la Prevenzione dell'Ictus Cerebrale (SIPIC)
Società Italiana per la Prevenzione Cardiovascolare (SIPreC)
Società Italiana di Riabilitazione Neurologica (SIRN)
Società Italiana Sistema 118 (SIS 118)
Società Italiana per lo Studio dell’Emostasi e della Trombosi (SISET)
Società Nazionale di Aggiornamento Medico Interdisciplinare (SNAMID)
Scienze Neurologiche Ospedaliere (SNO)
e di:
Associazione per la Lotta all’Ictus Cerebrale (ALICE)
Associazione per la Lotta alla Trombosi (ALT)
Ictus cerebrale:
linee guida italiane di prevenzione e trattamento
Evidenze di riferimento
Stesura del 16 febbraio 2007 – Stampa del 20 dicembre 2007
Con la collaborazione di:
Associazione Italiana Fisioterapisti (AIFI)
Associazione Italiana di Neuroradiologia (AINR)
Associazione Medici Diabetologi (AMD)
Associazione Nazionale Cardiologi Extraospedalieri (ANCE)
Associazione Nazionale Dietisti (ANDID)
Associazione Nazionale Infermieri di Neuroscienze (ANIN)
Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO)
Federazione delle Associazioni dei Dirigenti Ospedalieri Internisti (FADOI)
Federazione Logopedisti Italiani (FLI)
Italian College of Applied Molecular Medicine (ICAMM)
Società Italiana di Angiologia e Patologia Vascolare (SIAPAV)
Società Italiana di Chirurgia Vascolare ed Endovascolare (SICVE)
Società Italiana di Cardiologia (SIC)
Società Italiana Cardiologia Ospedalità Accreditata (SICOA)
Società Italiana di Diabetologia (SID)
Società Italiana di Farmacologia (Sezione di Farmacologia Clinica) (SIF)
Società Italiana di Gerontologia e Geriatria (SIGG)
Società Italiana di Geriatria Ospedaliera (SIGO)
Società Italiana Ipertensione Arteriosa (SIIA)
Società Italiana Medicina di Famiglia (SIMeF)
Società Italiana di Medicina d’Emergenza–Urgenza (SIMEU)
Società Italiana di Medicina Fisica e Riabilitazione (SIMFER)
Società Italiana di Medicina Generale (SIMG)
Società Italiana di Medicina Interna (SIMI)
Società Italiana di Neonatologia (SIN)
Società Italiana di Neurologia (SIN)
Società Italiana di Neurochirurgia (SINch)
Società Italiana di Neurosonologia ed Emodinamica Cerebrale (SINSEC)
Società Italiana di Nutrizione Umana (SINU)
Società Interdisciplinare NeuroVascolare (SINV)
Società Italiana per lo Studio della Patologia Carotidea
e la Prevenzione dell'Ictus Cerebrale (SIPIC)
Società Italiana per la Prevenzione Cardiovascolare (SIPreC)
Società Italiana di Riabilitazione Neurologica (SIRN)
Società Italiana Sistema 118 (SIS 118)
Società Italiana per lo Studio dell’Emostasi e della Trombosi (SISET)
Società Nazionale di Aggiornamento Medico Interdisciplinare (SNAMID)
Scienze Neurologiche Ospedaliere (SNO)
e di:
Associazione per la Lotta all’Ictus Cerebrale (ALICE)
Associazione per la Lotta alla Trombosi (ALT)
Milano 2007
Pubblicazioni Catel – Hyperphar Group SpA
2 SPREAD – Stroke Prevention and Educational Awareness Diffusion
Ictus cerebrale: Linee guida italiane
Copia fuori commercio riservata ai Signori Medici

La pubblicazione del presente volume è stata resa possibile grazie ad un contributo incodizionato di
Bayer HealthCare
stesura 16 febbraio 2007
3
Autori
Hanno collaborato alla stesura di queste linee guida i seguenti esperti:
Gensini GF Coordinatore
Zaninelli A Vice-coordinatore
Bignamini AA, Ricci S, Sega R Struttura e metodologia;

Introduzione
Gandolfo C, Bastianello S, Carlucci G, Carolei A, Ciccone A, Di Pasquale G, Basi epidemiologiche ed

Grezzana L, Leonardi M, Meneghetti G, Menegolli G, Ottonello GA, Pantano P, inquadramento diagnostico
Pantoli D, Sacco S
Cerrato P, Agostoni E, Buonocore G, Burlina A, Dani C, Del Sette M, Magoni M, Ictus pediatrico, giovanile e da
Molinari C, Musolino R, Nencini P, Pantoni L, Rasura M, Sacco S, Saracco P, Sciolla cause rare
R, Sterzi R, Toso V
Sterzi R, Abbate R, Canciani L, Carolei A, Catapano A, Celani MG, Ceriello A, Fattori di rischio,
Giorda C, Guidetti D, Leonetti G, Mancuso M, Marini C, Neri G, Nobili L, Righetti E, Prevenzione primaria
Rostagno C, Sega R, Stramba-Badiale M, Vidale S
Inzitari D, Andreoli A, Bastianello S, Beltramello A, Benericetti E, Carlucci G, Ictus acuto
Consoli D, Corti G, De Gaudio R, Federico F, Frediani R, Galanti C, Guidetti D,
Mangiafico S, Micieli G, Parretti D, Prisco D, Provinciali L, Raganini G, Re G, Ricci S,
Serrati C, Toni D, Toso V, Zaninelli A
Toso V, Anzola GP, Bianchi A, Bottacchi E, Cerrato P, Chiodo Grandi F, Cimminiello C, Prevenzione secondaria
Coccheri S, Di Pasquale G, Dilaghi B, Filippi A, Gensini GF, Leonetti G, Mannarino E,
Mariani M, Mariotti R, Melis M, Odero A, Pirrelli S, Romorini A, Stramba-Badiale M
Lanza G, Bonaldi G, Cao P, Castelli P, Cremonesi A, Leonardi M, Novali C, Terapia chirurgica
Pratesi C, Rabbia C, Ricci S, Setacci C, Speziale F
Provinciali L, Binaretti L, Bortone A, Cappa S, Ceravolo MG, Cerri C, Consolmagno P, Trattamento riabilitativo e
Delsanto R, Flosi C, Frediani R, Maggi C, Masotti G, Paolucci S, Smania N, continuità dell’assistenza
Zampolini M, Zaninelli A
Micieli G, Bottini G, Cerri C, Consoli D, Cavallini MC, Del Sette M, Di Bari M, Complicanze
Di Piero V, Gandolfo C, Guidetti D, Pantoni L, Paolucci S, Racagni G, Sgoifo A, psico-cognitive dell’ictus
Torta R, Toso V, Zarcone D
Rotilio G, Barba G, Berni Canani R, Branca F, Cairella G, Garbagnati F, Gensini GF, Nutrizione e ictus
Gentile MG, Luisi MLE, Marcelli M, Masini ML, Muscaritoli M, Paolucci S, Pratesi L,
Sacchetti ML, Salvia A, Sandri G, Scalfi L, Scognamiglio U, Siani A, Strazzullo P
Prisco D, Ageno W, Arbustini E, Beltramello A, Cipollone F, Ferrarese C, Marcucci R, Ruolo della ricerca
Moretto G. Mugelli A; nella prevenzione
con contributi di: Appollonio I, Bastianello S, Beghi E, Bignamini A, Cairella G,
Ceravolo MG, Cerbai E, Deluca C, Mangiafico S, Mazzucco S, Meneghetti G,
Pappadà G, Parenti A, Pellegrini Giampietro D, Raimondi L, Sartiani L, Sofi F,
Zamboni M
Gensini GF, Bignamini AA, Ciccone A, D’Alessandro G, Sega R Bioetica
e tutela del cittadino
Galanti C, Chiodo Grandi F, Ciucci G, Moretto G, Munari L, Simon G Economia, impiego risorse
Carlucci G, Bignamini AA, Inzitari D, Prisco D, Sacco S, Toni D Coordinamento editoriale
Hyperphar Group SpA - Catel Division Segreteria scientifica

Via Alberto Falck, 15 – 20099 Sesto S. Giovanni (MI) ed organizzativa
Tel.: 02.24.13.491; Fax: 02.24.86.29.85;
e-mail: info@catel.it


5
INDICE
AUTORI..................................................................................................................................................................................................................3
1 INTRODUZIONE ..................................................................................................................................................................................................17
Bibliografia..........................................................................................................................................................................................................21
2 METODI ..............................................................................................................................................................................................................23
2.1 Considerazioni generali di metodologia ...................................................................................................................................................23
2.2 Metodologia utilizzata ..............................................................................................................................................................................23
2.2.1 IL GRUPPO DI LAVORO .........................................................................................................................................................................23
2.2.2 LA PROCEDURA ORIGINALE ....................................................................................................................................................................24
2.2.3 LA PROCEDURA REVISIONATA .................................................................................................................................................................24
2.2.4 FONTI DI EVIDENZA ESTERNA .................................................................................................................................................................26
2.2.5 SIGNIFICATO DELLA FORZA DELLE RACCOMANDAZIONI ...................................................................................................................................27
2.3 Altri requisiti di metodologia ....................................................................................................................................................................28
2.3.1 APPLICABILITÀ ALLA REALTÀ ITALIANA.......................................................................................................................................................28
2.3.2 APERTURA ALLE ACQUISIZIONI PIÙ RECENTI ................................................................................................................................................28
2.3.3 PROPOSITIVITÀ ..................................................................................................................................................................................29
2.3.4 DINAMICITÀ ......................................................................................................................................................................................29
2.4 Formato e procedure................................................................................................................................................................................29
2.5 Applicabilità nella pratica clinica .............................................................................................................................................................30
2.5.1 FLESSIBILITÀ.....................................................................................................................................................................................30
2.5.2 CHIAREZZA .......................................................................................................................................................................................31
2.5.3 MINIMA INTRUSIONE ...........................................................................................................................................................................31
2.6 Implicazioni medico-legali delle linee guida............................................................................................................................................31
2.7 Diffusione e formato.................................................................................................................................................................................32
2.7.1 PIEGHEVOLE E FASCICOLO DI CONSULTAZIONE IMMEDIATA ...............................................................................................................................32
2.7.2 VOLUME CON NOTE E SPIEGAZIONI APPROFONDITE .......................................................................................................................................33
2.7.3 COMPATIBILITÀ INFORMATICA .................................................................................................................................................................33
2.8 Sperimentazione pratica ..........................................................................................................................................................................34
2.9 Aggiornamento .........................................................................................................................................................................................34
2.10 Bibliografia ...............................................................................................................................................................................................36
3 DEFINIZIONI E GLOSSARIO ................................................................................................................................................................................39

Bibliografia ...............................................................................................................................................................................................44
4 EPIDEMIOLOGIA..................................................................................................................................................................................................45
4.1 Prevalenza e incidenza.............................................................................................................................................................................45
4.1.1 PREVALENZA .....................................................................................................................................................................................45
4.1.2 INCIDENZA........................................................................................................................................................................................46
4.1.3 INCIDENZA PER TIPOLOGIA DI ICTUS .........................................................................................................................................................48
4.1.4 EVOLUZIONE DELL’INCIDENZA .................................................................................................................................................................50
4.2 Storia naturale delle principali forme di malattia cerebrovascolare........................................................................................................50
4.2.1 TIA ...............................................................................................................................................................................................50
4.2.2 INFARTI LACUNARI ..............................................................................................................................................................................51
4.2.3 INFARTI NON LACUNARI ........................................................................................................................................................................51
4.2.4 EMORRAGIA CEREBRALE .......................................................................................................................................................................51
4.2.5 EMORRAGIA SUBARACNOIDEA.................................................................................................................................................................51
4.2.6 TROMBOSI VENOSA CEREBRALE ..............................................................................................................................................................51
4.2.7 DISABILITÀ RESIDUA DOPO ICTUS ............................................................................................................................................................52
4.3 Bibliografia ...............................................................................................................................................................................................53
5 INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO CLINICO ........................................................................................................................................................55

5.1 Diagnosi differenziale...............................................................................................................................................................................55
5.1.1 DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEL TIA ..........................................................................................................................................................55
5.1.2 DIAGNOSI DIFFERENZIALE CLINICO-STRUMENTALE DEL TIA.............................................................................................................................55
5.1.3 L’OBIETTIVITÀ NEUROLOGICA DEL TIA ......................................................................................................................................................57
5.1.4 DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELL’ICTUS .......................................................................................................................................................57
5.2 Classificazione di ictus e TIA in sottotipi..................................................................................................................................................57

5.2.1 DISTINZIONE FRA ICTUS ISCHEMICO ED ICTUS EMORRAGICO ............................................................................................................................57
5.2.2 DIAGNOSI DI SEDE (CRITERI OCSP)........................................................................................................................................................58
5.2.3 ICTUS MINORE (MINOR STROKE) ............................................................................................................................................................59
5.2.4 DIAGNOSI DI CAUSA ............................................................................................................................................................................59
5.3 Emorragia subaracnoidea ........................................................................................................................................................................60
5.3.1 CARATTERISTICHE CLINICHE ...................................................................................................................................................................60
5.4 Emorragia intracerebrale primaria ...........................................................................................................................................................63
5.5 Trombosi dei seni e delle vene cerebrali .................................................................................................................................................64
5.6 Metodologie diagnostiche ........................................................................................................................................................................64
5.6.1 ESAMI EMATOCHIMICI ..........................................................................................................................................................................64
5.6.2 ECG HOLTER ...................................................................................................................................................................................65
5.6.3 ECOCARDIOGRAMMA TRANSTORACICO E TRANSESOFAGEO...............................................................................................................................65
5.6.4 DIAGNOSTICA NEURORADIOLOGICA...........................................................................................................................................................67
5.6.4.1 Tomografia Computerizzata (TC).................................................................................................................................68
5.6.4.2 Angio-TC....................................................................................................................................................................70
5.6.4.3 Risonanza Magnetica (RM).........................................................................................................................................70
5.6.4.4 Angio-RM...................................................................................................................................................................72
5.6.4.5 Angiografia convenzionale..........................................................................................................................................72
5.6.4.6 Angiografia nell’emorragia sub-aracnoidea ................................................................................................................76
5.6.5 ELETTROENCEFALOGRAMMA ..................................................................................................................................................................77
5.6.6 DIAGNOSTICA NEUROSONOLOGICA ...........................................................................................................................................................78
5.6.6.1 Distretto epi-aortico ...................................................................................................................................................78
5.2.6.2 Distretto intracranico..................................................................................................................................................81
5.6.6.3 Emorragia sub-aracnoidea .........................................................................................................................................82
5.6.7 VALUTAZIONE CARDIOLOGICA .................................................................................................................................................................84
5.7 Bibliografia ...............................................................................................................................................................................................86
6 FATTORI DI RISCHIO ..........................................................................................................................................................................................93

6.1 Ruoli e responsabilità degli operatori sanitari nella prevenzione primaria ............................................................................................93
6.2 Metodi di individuazione dei fattori di rischio..........................................................................................................................................94
6.3 Elenco dei fattori di rischio ......................................................................................................................................................................95
6.3.1 RISCHIO RELATIVO STIMATO ASSOCIATO AI SINGOLI FATTORI DI RISCHIO ..............................................................................................................95
6.3.2 FATTORI DI RISCHIO E SOTTOTIPI DI ICTUS ISCHEMICO ...................................................................................................................................95
6.3.3 FATTORI DI RISCHIO PER L’EMORRAGIA CEREBRALE ......................................................................................................................................95
6.4 Fattori modificabili di rischio ben documentati per l’ictus ischemico .....................................................................................................99
6.4.1 IPERTENSIONE ARTERIOSA .....................................................................................................................................................................99
6.4.1.1 Principi generali .........................................................................................................................................................99
6.4.1.2 Diagnosi di ipertensione arteriosa ..............................................................................................................................99
6.4.1.3 Differenti livelli pressori e rischio di ictus .................................................................................................................100
6.4.2 CARDIOPATIE...................................................................................................................................................................................101
6.4.3 FIBRILLAZIONE ATRIALE ......................................................................................................................................................................104
6.4.4 FUMO DI SIGARETTA..........................................................................................................................................................................106
6.4.5 ATTACCHI ISCHEMICI TRANSITORI ..........................................................................................................................................................106
6.4.6 STENOSI CAROTIDEA ASINTOMATICA .......................................................................................................................................................107
6.4.7 DIABETE MELLITO ............................................................................................................................................................................107
6.4.8 IPEROMOCISTEINEMIA ........................................................................................................................................................................108
6.4.9 IPERTROFIA VENTRICOLARE SINISTRA ......................................................................................................................................................109
6.4.10 ABUSO DI ALCOOL ............................................................................................................................................................................110
6.4.11 SEDENTARIETÀ E SCARSA ATTIVITÀ FISICA ................................................................................................................................................111
6.4.12 DIETA ...........................................................................................................................................................................................111
6.5 Fattori non completamente documentati ...............................................................................................................................................111
6.5.1 DISLIPIDEMIA ..................................................................................................................................................................................111
6.5.2 OBESITÀ .......................................................................................................................................................................................112
6.5.3 SINDROME METABOLICA .....................................................................................................................................................................112
6.5.4 CARDIOPATIE: FORAME OVALE PERVIO E RISCHIO DI EMBOLIA PARADOSSA .........................................................................................................113
6.5.5 PLACCHE DELL’ARCO AORTICO .............................................................................................................................................................114
6.5.6 USO DI CONTRACCETTIVI ORALI ............................................................................................................................................................114
6.5.7 TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA .........................................................................................................................................................115

7
6.5.8 LIPOPROTEINA (A) ............................................................................................................................................................................115

6.5.9 ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI.................................................................................................................................................................115
6.5.10 FATTORI DELL’EMOSTASI.....................................................................................................................................................................116
6.5.11 INFEZIONI .......................................................................................................................................................................................117
6.5.12 USO DI DROGHE ..............................................................................................................................................................................117
6.5.13 EMICRANIA .....................................................................................................................................................................................117
6.5.14 SINDROME DELLE APNEE OSTRUTTIVE DEL SONNO .....................................................................................................................................117
6.5.15 INQUINAMENTO ATMOSFERICO ..............................................................................................................................................................118
6.6 Fattori di rischio non modificabili...........................................................................................................................................................118
6.6.1 ETÀ .............................................................................................................................................................................................118
6.6.2 SESSO ..........................................................................................................................................................................................118
6.6.3 GENETICA E ICTUS............................................................................................................................................................................118
6.7 Interazione fra fattori di rischio..............................................................................................................................................................120
6.8 Valutazione del profilo di rischio ............................................................................................................................................................121
6.9 Bibliografia .............................................................................................................................................................................................123
7 PREVENZIONE PRIMARIA ................................................................................................................................................................................133

7.1 Controllo dei fattori di rischio.................................................................................................................................................................133
7.1.1 CONSIDERAZIONI BIOETICHE SUL CONTROLLO NON FARMACOLOGICO DEI FATTORI DI RISCHIO MODIFICABILI .................................................................133
7.1.2 FUMO DI SIGARETTA: CESSAZIONE DEL FUMO ...........................................................................................................................................133
7.1.3 ATTIVITÀ FISICA ...............................................................................................................................................................................134
7.1.4 DIETA ...........................................................................................................................................................................................135
7.1.4.1 Nutrienti associati a un aumento del rischio.............................................................................................................135
7.1.4.2 Nutrienti associati a una riduzione del rischio ..........................................................................................................136
7.1.4.3 Nutrienti per i quali non esiste una chiara definizione di rischio ...............................................................................137
7.1.4.4 Alimenti e sostanze associati all’ictus ......................................................................................................................138
7.1.4.5 Profili alimentari.......................................................................................................................................................140
7.1.4.6 Nutrienti, alimenti e sostanze associati all’ictus emorragico.....................................................................................140
7.1.4.7 Riduzione del peso corporeo ....................................................................................................................................141
7.2 Interventi medici generali ......................................................................................................................................................................141
7.2.1 MONITORAGGIO E CONTROLLO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA ........................................................................................................................141
7.2.1.1 Effetti della riduzione dei valori pressori sull’incidenza di ictus:
evidenza di studi controllati e randomizzati con farmaci tradizionali o più recenti ....................................................141
7.2.1.2 Confronto degli effetti dei farmaci antipertensivi nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare ...................................143
7.2.2 TERAPIA ANTITROMBOTICA NELLE CARDIOPATIE .........................................................................................................................................146
7.2.2.1 Infarto miocardico ...................................................................................................................................................146
7.2.2.2 Malattie valvolari cardiache......................................................................................................................................147
7.2.2.3 Fibrillazione atriale non valvolare .............................................................................................................................148
7.2.2.4 Insufficienza cardiaca ..............................................................................................................................................152
7.2.2.5 Protesi valvolari cardiache .......................................................................................................................................152
7.2.3 TRATTAMENTO DELL’IPERCOLESTEROLEMIA ..............................................................................................................................................154
7.2.4 TRATTAMENTO DEL DIABETE ................................................................................................................................................................155
7.2.5 TRATTAMENTO DELLA SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI ...................................................................................................................158
7.2.6 TRATTAMENTO DELLE PLACCHE DELL’ARCO AORTICO ..................................................................................................................................158
7.2.7 TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA .........................................................................................................................................................158
7.2.8 TRATTAMENTI FARMACOLOGICI DI PREVENZIONE PRIMARIA ............................................................................................................................159
7.3 Bibliografia .............................................................................................................................................................................................161
8 ICTUS ACUTO: FASE PREOSPEDALIERA E RICOVERO ......................................................................................................................................171

8.1 Riconoscimento di segni e sintomi riferibili ad ictus .............................................................................................................................171
8.1.1 PAZIENTI E FAMILIARI ........................................................................................................................................................................171
8.1.2 MEDICINA GENERALE E CONTINUITÀ ASSISTENZIALE (“GUARDIA MEDICA”).........................................................................................................172
8.1.3 MEDICI DEL 118.............................................................................................................................................................................172
8.2 Terapia a domicilio .................................................................................................................................................................................174
8.3 Disponibilità di stroke unit con possibilità di terapia trombolitica.........................................................................................................174
8.4 Particolari situazioni geografiche...........................................................................................................................................................174
8.5 TIA ..........................................................................................................................................................................................................174
8.6 Quando il paziente con ictus non viene ricoverato ................................................................................................................................175
8.6.1 PROBLEMI FREQUENTI NELL’ASSISTENZA DOMICILIARE .................................................................................................................................176

8.6.2 PROBLEMI PARTICOLARI NELL’ASSISTENZA DOMICILIARE PER I QUALI NON VI SONO INDICAZIONI RILEVANTI IN LETTERATURA .............................................176
8.7 Ricovero..................................................................................................................................................................................................177
8.7.1 MODELLI ORGANIZZATIVI.....................................................................................................................................................................177
8.7.2 PROBLEMI ETICI RELATIVI ALL’ACCESSO ALLA STROKE UNIT...........................................................................................................................179
8.7.3 ASPETTI ECONOMICI DELLA STROKE UNIT ................................................................................................................................................181
8.7.4 I COSTI DI UNA STROKE UNIT ...............................................................................................................................................................182
8.7.5 COSTO-EFFICACIA DELLA STROKE UNIT ...................................................................................................................................................184
8.8 Bibliografia .............................................................................................................................................................................................187
9 ICTUS ACUTO: FASE DI OSPEDALIZZAZIONE (DIAGNOSI) ................................................................................................................................189

9.1 Diagnostica clinica .................................................................................................................................................................................189
9.1.1 INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO CLINICO..................................................................................................................................................189
9.1.1.1 Anamnesi.................................................................................................................................................................189
9.1.1.2 Definizione delle caratteristiche temporali e topografiche dei sintomi ......................................................................189
9.1.1.3 Diagnosi di sede dell’ictus ischemico ......................................................................................................................191
9.1.1.4 Sindromi cliniche e territori arteriosi ........................................................................................................................193
9.1.1.5 Diagnosi di causa dell’ictus ischemico ....................................................................................................................195
9.1.1.6 Identificazione di fattori di rischio e di patologie concomitanti che possono aiutare nella definizione
del meccanismo fisiopatogenetico e/o nella previsione di complicanze mediche e/o neurologiche precoci ..............196
9.1.1.7 Esame obiettivo generale .........................................................................................................................................199
9.1.2 FATTORI PROGNOSTICI .......................................................................................................................................................................199
9.1.2.1 Fattori demografici...................................................................................................................................................200
9.1.2.2 Fattori di rischio vascolari ........................................................................................................................................200
9.1.2.3 FATTORI CLINICI E STRUMENTALI ...........................................................................................................................................................200
9.1.2.4 Scale di valutazione neurologica in fase acuta .........................................................................................................202
9.1.2.5 Modelli prognostici...................................................................................................................................................204
9.2 Diagnostica di laboratorio e cardiovascolare .........................................................................................................................................205
9.2.1 DIAGNOSTICA DI LABORATORIO .............................................................................................................................................................205
9.2.2 DIAGNOSTICA CARDIOVASCOLARE ..........................................................................................................................................................207
9.2.2.1 Rx Torace .................................................................................................................................................................207
9.2.2.2 ECG..........................................................................................................................................................................207
9.2.2.3 Ecocardiogramma ....................................................................................................................................................207
9.3 Diagnostica neuroradiologica.................................................................................................................................................................208
9.3.1 TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA ............................................................................................................................................................208
9.3.1.1 Segno dell’iperdensità dell’arteria cerebrale media ..................................................................................................208
9.3.1.2 Ipodensità precoce...................................................................................................................................................208
9.3.1.3 Segni indiretti...........................................................................................................................................................208
9.3.2 RISONANZA MAGNETICA CONVENZIONALE ................................................................................................................................................208
9.3.3 RISONANZA MAGNETICA DI DIFFUSIONE, DI PERFUSIONE, RM-SPETTROSCOPIA ...................................................................................................209
9.3.3.1 RM-spettroscopia (MRS) ..........................................................................................................................................209
9.3.3.2 Risonanza magnetica di diffusione (DWI)..................................................................................................................210
9.3.3.3 Risonanza magnetica di perfusione (PWI).................................................................................................................211
9.3.3.4 Studi sull’uomo ........................................................................................................................................................211
9.3.4 ANGIOGRAFIA CEREBRALE ...................................................................................................................................................................213
9.3.4.1 Angio-TC..................................................................................................................................................................214
9.3.4.2 Angio-RM.................................................................................................................................................................214
9.3.5 FASE SUBACUTA ..............................................................................................................................................................................214
9.4 Diagnostica neurosonologica .................................................................................................................................................................214
9.5 Bibliografia .............................................................................................................................................................................................216
10 ICTUS ACUTO: FASE DI OSPEDALIZZAZIONE (TERAPIA)..................................................................................................................................221

10.1 Terapia acuta dell'ictus ischemico.........................................................................................................................................................221
10.1.1 TERAPIA MEDICA SPECIFICA .................................................................................................................................................................221
10.1.1.1 Trombolisi intravenosa .............................................................................................................................................221
10.1.1.2 Trombolisi intrarteriosa.............................................................................................................................................226
10.1.1.3 ll consenso alla terapia trombolitica .........................................................................................................................227
10.1.1.4 Terapia antitrombotica come terapia specifica .........................................................................................................229
10.1.1.5 Neuroprotezione.......................................................................................................................................................232
10.1.2 TERAPIA ANTITROMBOTICA COME TERAPIA DI PREVENZIONE SECONDARIA ..........................................................................................................232
10.1.2.1 Ictus cardioembolico ................................................................................................................................................232
10.1.2.2 Ictus da patologia aterosclerotica dei tronchi arteriosi extra-cranici .........................................................................235
10.1.2.3 Ictus lacunare ..........................................................................................................................................................237
9
10.1.3 TERAPIA ANTITROMBOTICA COME TERAPIA DI PREVENZIONE DELLE COMPLICANZE ................................................................................................237

10.1.3.1 Trombosi venose profonde ed embolia polmonare....................................................................................................237
10.1.3.2 Progressing stroke ...................................................................................................................................................239
10.1.3.3 La trombocitopenia da eparina.................................................................................................................................240
10.2 Terapia dell'ictus emorragico.................................................................................................................................................................241
10.2.1 EMORRAGIA INTRACEREBRALE SPONTANEA ...............................................................................................................................................241
10.2.1.1 Presentazione clinica ...............................................................................................................................................241
10.2.1.2 Fisiopatologia...........................................................................................................................................................241
10.2.1.3 Diagnostica..............................................................................................................................................................242
10.2.1.4 Trattamento medico .................................................................................................................................................243
10.2.1.5 Trattamento in acuto delle emorragie intracerebrali in corso di terapia anticoagulante o fibrinolitica........................247
10.2.1.6 Trattamento chirurgico .............................................................................................................................................247
10.2.2 EMORRAGIA SUBARACNOIDEA DA ANEURISMA ...........................................................................................................................................249
10.2.2.1 Elementi di epidemiologia ........................................................................................................................................249
10.2.2.2 Fattori di rischio .......................................................................................................................................................249
10.2.2.3 Presentazione clinica ...............................................................................................................................................250
10.2.2.4 Diagnosi...................................................................................................................................................................250
10.2.2.5 Trattamento endovascolare e chirurgico...................................................................................................................252
10.2.2.6 Indicazioni alla chiusura del vaso afferente ..............................................................................................................255
10.2.2.7 La prevenzione dei risanguinamenti .........................................................................................................................255
10.2.2.8 Vasospasmo.............................................................................................................................................................256
10.2.2.9 Altre complicanze dell’ESA.......................................................................................................................................258
10.3 La chirurgia carotidea in urgenza ..........................................................................................................................................................259
10.5 Bibliografia .............................................................................................................................................................................................261
11 ICTUS ACUTO: MONITORAGGIO E COMPLICANZE NELLA FASE DI STATO ......................................................................................................271

11.1 Monitoraggio cardiologico......................................................................................................................................................................271
11.2 Ossigenazione ematica ..........................................................................................................................................................................272
11.3 Pressione arteriosa ................................................................................................................................................................................274
11.4 Temperatura corporea ............................................................................................................................................................................276
11.4.1 TRATTAMENTO DELLE COMPLICANZE INFETTIVE NEL PAZIENTE CON ICTUS .........................................................................................................278
11.4.1.1 Infezioni urinarie ......................................................................................................................................................278
11.4.1.2 Polmoniti..................................................................................................................................................................279
11.4.1.3 Batteriemie ..............................................................................................................................................................280
11.4.1.4 Infezioni delle ulcere da decubito .............................................................................................................................281
11.5 Nutrizione ...............................................................................................................................................................................................282
11.5.1 VALUTAZIONE DEL RISCHIO NUTRIZIONALE ................................................................................................................................................282
11.5.1.1 Misure ed indici antropometrici................................................................................................................................284
11.5.1.2 Indici biochimici .......................................................................................................................................................284
11.5.1.3 Valutazione dell’assunzione dietetica .......................................................................................................................284
11.5.2 IL TRATTAMENTO NUTRIZIONALE NELLA FASE ACUTA....................................................................................................................................285
11.5.2.1 Valutazione dei fabbisogni di energia e nutrienti ......................................................................................................285
11.5.2.2 Timing e scelta delle modalità di somministrazione della nutrizione.........................................................................286
11.5.2.3 Prevenzione e gestione delle complicanze della nutrizione enterale .........................................................................287
11.5.3 DISFAGIA .......................................................................................................................................................................................288
11.6 Glicemia..................................................................................................................................................................................................291
11.7 Disfunzioni vescicali nell’ictus acuto .....................................................................................................................................................292
11.8 Trombosi venosa profonda (TVP)............................................................................................................................................................293
11.8.1 LA PROBABILITÀ CLINICA DI TVP..........................................................................................................................................................293
11.8.2 DIAGNOSI STRUMENTALE DI TVP (ARTI INFERIORI).....................................................................................................................................294
11.8.2.1 Ecotomografia (ultrasonografia per compressione – CUS) ........................................................................................294
11.8.3 I D-DIMERI NELLA DIAGNOSTICA DELLA TVP ...........................................................................................................................................294
11.9 Complicanze neurologiche .....................................................................................................................................................................295
11.9.1 EDEMA CEREBRALE...........................................................................................................................................................................295
11.9.2 GESTIONE DELL’EPILESSIA VASCOLARE IN FASE ACUTA .................................................................................................................................296
11.10 Prevenzione precoce delle disabilità conseguenti all’ictus ...................................................................................................................298
11.11 Elementi caratterizzanti la dimissione dalle strutture dedicate alla fase acuta ....................................................................................301
11.12 Bibliografia .............................................................................................................................................................................................303
12 PREVENZIONE SECONDARIA: TERAPIA FARMACOLOGICA A LUNGO TERMINE ..............................................................................................311

12.1 Considerazioni generali ..........................................................................................................................................................................311

12.1.1 CONSIDERAZIONI BIOETICHE SULL’IMPIEGO DI TRATTAMENTI FARMACOLOGICI ......................................................................................................311

12.1.2 INTERVENTI PER MIGLIORARE LA PRATICA CLINICA ......................................................................................................................................311
12.1.3 LA VALUTAZIONE CARDIOLOGICA NELLA PREVENZIONE DELLE RECIDIVE .............................................................................................................311
12.1.4 IL RAPPORTO MEDICO-PAZIENTE ...........................................................................................................................................................313
12.2 Antiaggreganti piastrinici .......................................................................................................................................................................315
12.2.1 ASA ............................................................................................................................................................................................316
12.2.2 ASA: PROBLEMATICA DEL DOSAGGIO E DELLA COMPLIANCE .........................................................................................................................316
12.2.3 CLOPIDOGREL .................................................................................................................................................................................317
12.2.4 TICLOPIDINA ...................................................................................................................................................................................318
12.2.5 ASSOCIAZIONI DI ANTIAGGREGANTI ........................................................................................................................................................319
12.2.5.1 Dipiridamolo e associazione ASA – dipiridamolo ......................................................................................................319
12.2.5.2 Associazione ASA-clopidogrel...................................................................................................................................320
12.2.6 INDOBUFENE ...................................................................................................................................................................................321
12.2.7 TRIFLUSAL .....................................................................................................................................................................................322
12.2.8 IL PROBLEMA DELLA RESISTENZA AGLI ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI ..............................................................................................................322
12.2.9 ICTUS IN CORSO DI TRATTAMENTO ANTIAGGREGANTE PIASTRINICO...................................................................................................................323
12.3 Anticoagulanti orali ................................................................................................................................................................................323
12.3.1 GESTIONE DELLA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE....................................................................................................................................323
12.3.2 CONTROINDICAZIONI ALLA TAO E CONDIZIONI A RISCHIO DI COMPLICANZE ........................................................................................................325
12.3.3 PROBLEMI LEGATI ALLA TERAPIA ANTICOAGULANTE .....................................................................................................................................326
12.3.4 ISTRUZIONI PER IL PAZIENTE IN TERAPIA CON ANTICOAGULANTI ORALI ..............................................................................................................326
12.3.5 AUTOMONITORAGGIO NELLA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE.......................................................................................................................327
12.3.6 NUOVI APPROCCI ALLA TERAPIA ANTITROMBOTICA NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE .................................................................................................327
12.4 Terapia antipertensiva ............................................................................................................................................................................329
12.5 Utilizzo delle statine ...............................................................................................................................................................................331
12.6 Indicazioni cliniche specifiche ...............................................................................................................................................................333
12.6.1 ATTACCHI ISCHEMICI TRANSITORI E ICTUS MINORE .....................................................................................................................................333
12.6.2 FIBRILLAZIONE ATRIALE ED ALTRE SITUAZIONI CARDIOEMBOLICHE ....................................................................................................................333
12.6.2.1 Fibrillazione atriale non valvolare .............................................................................................................................333
12.6.2.2 FANV e stenosi carotidea..........................................................................................................................................335
12.6.2.3 Cardiomiopatia dilatativa..........................................................................................................................................336
12.6.2.4 Forame ovale pervio ed embolia paradossa .............................................................................................................336
12.6.2.5 Protesi valvolari cardiache .......................................................................................................................................339
12.6.2.6 Placche dell’arco aortico ..........................................................................................................................................339
12.6.2.7 Recidiva di ictus in corso di trattamento anticoagulante...........................................................................................340
12.6.2.8 Terapia medica delle stenosi arteriose intracraniche ................................................................................................340
12.6.3 PROFILASSI DELL’ICTUS NELLE ARTERIOPATIE PERIFERICHE............................................................................................................................340
12.7 Approccio farmacologico in clima di risorse limitate.............................................................................................................................341
12.8 Bibliografia .............................................................................................................................................................................................342
13 TERAPIA CHIRURGICA ......................................................................................................................................................................................349

13.1 Il ruolo della chirurgia carotidea ............................................................................................................................................................349
13.2 Indicazioni chirurgiche - Stenosi carotidea sintomatica........................................................................................................................350
13.3 Indicazioni chirurgiche - Stenosi carotidea asintomatica......................................................................................................................353
13.4 Test diagnostici pre-operatori ................................................................................................................................................................356
13.4.1 INDAGINE CARDIOLOGICA E INQUADRAMENTO SISTEMICO ..............................................................................................................................356
13.4.2 DIAGNOSTICA CEREBRALE PRE-OPERATORIA .............................................................................................................................................358
13.4.3 DIAGNOSTICA PRE-OPERATORIA DELLA STENOSI CAROTIDEA..........................................................................................................................358
13.5 Procedure chirurgiche ............................................................................................................................................................................361
13.5.1 TIPO DI ANESTESIA ...........................................................................................................................................................................361
13.5.2 PROTEZIONE E MONITORAGGIO CEREBRALE ..............................................................................................................................................363
13.5.3 ENDOARTERIECTOMIA CAROTIDEA CON SUTURA DIRETTA O CON PATCH ............................................................................................................364
13.5.3.1 Confronto tra differenti tipi di patch..........................................................................................................................365
13.5.4 STENTING CAROTIDEO .......................................................................................................................................................................365
13.5.5 ENDOARTERIECTOMIA CAROTIDEA PER EVERSIONE ......................................................................................................................................372
13.6 Controllo di risultato...............................................................................................................................................................................372
13.6.1 COMPLICANZE PERIOPERATORIE ............................................................................................................................................................372
13.6.2 CONTROLLO POST-PROCEDURALE .........................................................................................................................................................372

11
13.6.3 CONTROLLO DEI FATTORI DI RISCHIO ......................................................................................................................................................373

13.6.4 FOLLOW-UP ...................................................................................................................................................................................373
13.6.4.1 La restenosi .............................................................................................................................................................373
13.6.4.2 Follow-up ottimale ...................................................................................................................................................375
13.6.4.3 La carotide controlaterale ........................................................................................................................................375
13.7 Considerazioni bioetiche sui trattamenti chirurgici ...............................................................................................................................376
13.8 Considerazioni economiche sui trattamenti chirurgici...........................................................................................................................376
13.9 Bibliografia .............................................................................................................................................................................................377
14 PROGNOSI ED ORGANIZZAZIONE DELL’ASSISTENZA POST-ACUZIE................................................................................................................383

14.1 Obiettivi dell’assistenza a fini riabilitativi e della continuità assistenziale............................................................................................383
14.1.1 FINALITÀ E CARATTERISTICHE DELL’ASSISTENZA DESTINATA AL SOGGETTO CHE HA SUBITO UN ICTUS, DOPO LA FASE DI ACUZIE ........................................383
14.1.2 CARATTERISTICHE DELL’ASSISTENZA A FINI RIABILITATIVI CORRELATE ALL’EPOCA DELL’INTERVENTO ...........................................................................384
14.1.3 ASPETTATIVE INDIVIDUALI E SOCIALI: IMPLICAZIONI BIOETICHE ........................................................................................................................386
14.1.4 I PROTAGONISTI DELL’ATTIVITÀ ASSISTENZIALE: RUOLO DEGLI OPERATORI SANITARI, DELL’UTENZA E DELLE ASSOCIAZIONI ................................................387
14.2 PROGNOSI FUNZIONALE DOPO L’ICTUS ..................................................................................................................................................389
14.2.1 CLASSIFICAZIONE DEI FATTORI INFLUENTI SUL RECUPERO FUNZIONALE E LORO RUOLO NELLA PIANIFICAZIONE DELL’ASSISTENZA
E NELL’INFORMAZIONE DEI PAZIENTI E DEI FAMILIARI ...................................................................................................................................389
14.2.1.1 Condizioni individuali preesistenti ed emergenti .......................................................................................................389
14.2.1.2 Neuroimmagini funzionali ed indicatori di recupero..................................................................................................395
14.2.1.3 Condizioni extraindividuali preesistenti ed emergenti ...............................................................................................396
14.3 Il setting assistenziale: chi, dove, quando..............................................................................................................................................398
14.3.1 STRUTTURE E INTERVENTI DISPONIBILI ....................................................................................................................................................398
14.3.1.1 Degenza per acuti....................................................................................................................................................399
14.3.1.2 Presidi e centri di riabilitazione intensiva ed estensiva .............................................................................................399
14.3.2 AMBULATORI E CENTRI DI RIABILITAZIONE TERRITORIALE ..............................................................................................................................399
14.3.3 DOMICILIO .....................................................................................................................................................................................399
14.3.4 RSA ............................................................................................................................................................................................400
14.3.5 ADI .............................................................................................................................................................................................400
14.3.6 CHI, QUALE PAZIENTE, PER QUALE STRUTTURA: ALLOCAZIONE DEI PAZIENTI NELLE SEDI ASSISTENZIALI DISPONIBILI .......................................................400
14.3.7 CRITERI DI APPROPRIATEZZA DELLA SEDE DI ASSISTENZA E RIABILITAZIONE .......................................................................................................401
14.3.7.1 Ospedale o domicilio................................................................................................................................................402
14.3.7.2 In Ospedale dove?....................................................................................................................................................402
14.3.7.3 Quando ....................................................................................................................................................................403
14.3.7.4 Tipo di trattamento...................................................................................................................................................403
14.3.7.5 La valutazione del domicilio .....................................................................................................................................404
14.3.7.6 Per quanto tempo si protrae il trattamento riabilitativo.............................................................................................404
14.3.8 CRITERI DI TRASFERIMENTO FRA LE STRUTTURE ........................................................................................................................................404
14.3.9 L’INTERVENTO RIABILITATIVO A LUNGO TERMINE .........................................................................................................................................405
14.3.9.1 La valutazione e il monitoraggio degli esiti...............................................................................................................405
14.3.9.2 L’utilità dei “cicli riabilitativi” ....................................................................................................................................405
14.4 Assistenza a lungo termine nella realtà territoriale...............................................................................................................................406
14.4.1 IL MEDICO DI MEDICINA GENERALE E LE PROBLEMATICHE DEL SOGGETTO CHE HA SUBITO UN ICTUS .........................................................................406
14.4.2 LE PROBLEMATICHE DEL PAZIENTE ANZIANO ED IL SUO PERCORSO RIABILITATIVO ................................................................................................407
14.5 Il trattamento nutrizionale nella fase riabilitativa e di continuità assistenziale.....................................................................................410
14.5.1 FABBISOGNI DI ENERGIA E NUTRIENTI .....................................................................................................................................................410
14.5.2 CRITERI GENERALI PER LA TERAPIA NUTRIZIONALE......................................................................................................................................411
14.5.2.1 Soggetto non disfagico.............................................................................................................................................411
14.5.2.2 Soggetto non disfagico con malnutrizione proteico-energetica.................................................................................411
14.5.2.3 Soggetto disfagico ...................................................................................................................................................411
14.5.3 INDICAZIONI DIETETICHE AL MOMENTO DELLA DIMISSIONE ............................................................................................................................412
14.6 Informazione ed educazione rivolte al paziente ed alla famiglia dalla fase acuta all’assistenza territoriale .......................................413
14.6.1 CONSIDERAZIONI GENERALI .................................................................................................................................................................413
14.6.2 LA RICHIESTA DEL SOGGETTO MALATO E DEI SUOI FAMILIARI .........................................................................................................................414
14.6.3 INFORMAZIONE SULLA PROGNOSI E SUI PARAMETRI CHE POSSONO INFLUENZARE LA CURA .....................................................................................414
14.6.4 RIENTRO PRESSO IL DOMICILIO ............................................................................................................................................................415
14.6.6 CONCLUSIONI SU INFORMAZIONE – EDUCAZIONE .......................................................................................................................................417
14.7 Bibliografia .............................................................................................................................................................................................418

15 RIABILITAZIONE ................................................................................................................................................................................................427
15.1 La pianificazione dell’assistenza riabilitativa.........................................................................................................................................427
15.1.1 PROGETTO E PROGRAMMI RIABILITATIVI ...................................................................................................................................................427
15.1.2 VALUTAZIONE DI MENOMAZIONE, ATTIVITÀ E PARTECIPAZIONE NEI DOMINI MOTORIO-COGNITIVO E PSICO-COMPORTAMENTALE ...........................................428
15.1.2.1 Scale per l’autonomia nelle attività di vita quotidiana...............................................................................................431
15.1.2.2 Valutazione cognitivo-comportamentale ...................................................................................................................431
15.1.2.3 Criteri e definizione degli obiettivi a breve e lungo termine ......................................................................................432
15.1.2.4 Identificazione delle priorità (logiche e temporali) nel piano di assistenza ................................................................432
15.1.2.5 Intervento del team interdisciplinare ........................................................................................................................433
15.1.2.6 Ruolo dei farmaci.....................................................................................................................................................437
15.2 L’applicazione dei trattamenti riabilitativi ..............................................................................................................................................438
15.2.1 CARATTERISTICHE GENERALI DEGLI INTERVENTI RIABILITATIVI .........................................................................................................................438
15.2.2 OBIETTIVI A BREVE E LUNGO TERMINE ....................................................................................................................................................439
15.2.3 RUOLO DELLE VARIABILI DELL’ASSISTENZA A FINI RIABILITATIVI .......................................................................................................................440
15.2.3.1 Precocità dell’intervento...........................................................................................................................................440
15.2.3.2 Intensività ................................................................................................................................................................441
15.2.3.3 Tipologia ..................................................................................................................................................................442
15.2.3.4 Continuità ................................................................................................................................................................444
15.2.3.5 La specificità dell’intervento sulla cerebrolesione grave...........................................................................................445
15.2.3.6 Prevenzione del danno secondario e terziario nella fase precoce dell’ictus ..............................................................446
15.2.4 PROGRAMMI DI RECUPERO ..................................................................................................................................................................448
15.2.4.1 Promozione del recupero motorio intrinseco ............................................................................................................449
15.2.4.2 Recupero delle abilità nelle attività della vita quotidiana: interventi sulla persona ...................................................461
15.2.4.3 Recupero delle abilità nelle attività della vita quotidiana: Interventi sull’ambiente di vita ..........................................462
15.3 Approccio alla comorbosità ed alle complicanze che influenzano il recupero dell’autonomia .............................................................466
15.3.1 SPASTICITÀ ....................................................................................................................................................................................466
15.3.2 IPOTONIA .......................................................................................................................................................................................467
15.3.3 DEPRESSIONE POST-ICTALE .................................................................................................................................................................467
15.3.4 CADUTE ........................................................................................................................................................................................467
15.3.5 DETERIORAMENTO COGNITIVO E DEMENZE ...............................................................................................................................................467
15.3.6 DISTURBI FUNZIONALI COESISTENTI .......................................................................................................................................................467
15.3.6.1 Patologia articolare ..................................................................................................................................................467
15.3.6.2 Sindromi dolorose ....................................................................................................................................................468
15.3.6.3 Ipostenia ..................................................................................................................................................................468
15.3.6.4 Malnutrizione ...........................................................................................................................................................468
15.3.6.5 Alterazioni del sonno................................................................................................................................................468
15.3.6.6 Altri disturbi .............................................................................................................................................................469
15.4 Bibliografia .............................................................................................................................................................................................470
16 COMPLICANZE PSICO-COGNITIVE DELL’ICTUS ................................................................................................................................................483

16.1 Depressione post-ictus ..........................................................................................................................................................................483
16.1.1 EPIDEMIOLOGIA ...............................................................................................................................................................................483
16.1.2 DIAGNOSI ......................................................................................................................................................................................483
16.1.3 SINTOMATOLOGIA .............................................................................................................................................................................485
16.1.4 EZIOPATOGENESI E CORRELATI ANATOMICI................................................................................................................................................486
16.1.5 IMPATTO CLINICO-FUNZIONALE .............................................................................................................................................................486
16.1.5.1 Impatto “quoad vitam”.............................................................................................................................................486
16.1.5.2 Impatto “quoad valetudinem”...................................................................................................................................487
16.1.5.3 Impatto su sicurezza quotidiana e qualità della vita .................................................................................................487
16.1.6 TERAPIA ........................................................................................................................................................................................487
16.1.7 DEPRESSIONE E DEMENZA VASCOLARE ...................................................................................................................................................488
16.1.8 DISTURBI D’ANSIA ............................................................................................................................................................................488
16.1.9 APATIA ..........................................................................................................................................................................................488
16.1.10 ALTRI SINTOMI ................................................................................................................................................................................489
16.2 Demenza Vascolare ................................................................................................................................................................................489
16.2.1 EPIDEMIOLOGIA ...............................................................................................................................................................................489
16.2.2 PREVALENZA ...................................................................................................................................................................................490
16.2.4 FATTORI DI RISCHIO E DI PROTEZIONE ....................................................................................................................................................491
16.2.4.1 Fattori di rischio .......................................................................................................................................................491
16.2.4.2 Fattori di protezione .................................................................................................................................................493

13
16.2.5 INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO ............................................................................................................................................................493

16.2.5.1 Sindrome clinica ......................................................................................................................................................493
16.2.5.2 La demenza vascolare sottocorticale ......................................................................................................................495
16.2.5.3 La CADASIL..............................................................................................................................................................495
16.2.5.4 Criteri diagnostici correntemente usati per la demenza vascolare ............................................................................497
16.2.5.5 Il Vascular Cognitive Impairment ..............................................................................................................................501
16.2.5.6 Percorso diagnostico e diagnosi differenziale...........................................................................................................501
16.3 Valutazione delle funzioni cognitive nel post-ictus ...............................................................................................................................503
16.3.1 FASE ACUTA ...................................................................................................................................................................................503
16.3.2 TEST NEUROPSICOLOGICI ....................................................................................................................................................................503
16.3.2.1 Protocollo di valutazione in fase acuta .....................................................................................................................503
16.3.2.2 Protocollo di valutazione in fase post-acuta .............................................................................................................509
16.4 Indagini diagnostiche funzionali.............................................................................................................................................................509
16.4.1 ELETTROENCEFALOGRAFIA ED EEG QUANTIFICATO .....................................................................................................................................509
16.4.2 ECO-DOPPLER DEI VASI SOPRAAORTICI ...................................................................................................................................................509
16.4.3 DOPPLER TRANSCRANICO ...................................................................................................................................................................510
16.4.4 SPECT E PET...............................................................................................................................................................................510
16.4.5 ESAMI SIERICI E LIQUORALI .................................................................................................................................................................511
16.5 Diagnosi per neuroimmagini ..................................................................................................................................................................511
16.5.1 IMMAGINI NEURORADIOLOGICHE A SUPPORTO DELLA DIAGNOSI DI DEMENZA VASCOLARE ........................................................................................511
16.5.2 ALTERAZIONI DELLA SOSTANZA BIANCA CEREBRALE (LEUCOARAIOSI) E DEMENZA VASCOLARE .................................................................................513
16.5.3 CONFRONTO TC-RM .......................................................................................................................................................................513
16.6 Terapia....................................................................................................................................................................................................513
16.6.1 LINEE PREVENTIVE E TERAPEUTICHE DA SEGUIRE NEL CAMPO DELLA DEMENZA VASCOLARE ....................................................................................513
16.6.2 ASPETTI BIOETICI NELLA TERAPIA DEI SOGGETTI CON DEMENZA .....................................................................................................................519
16.7 Consigli per i caregiver ..........................................................................................................................................................................520
16.7.1 AZIONI FINANZIARIE E LEGALI ...............................................................................................................................................................520
16.7.1.1 Indennità di accompagnamento ...............................................................................................................................520
16.7.1.2 Accertamento della situazione di handicap (Legge 104/92)......................................................................................521
16.7.1.3 Incapacità ................................................................................................................................................................521
16.7.1.4 Revoca della patente di guida ..................................................................................................................................521
16.7.1.5 Trattamento sanitario obbligatorio (TSO)...................................................................................................................522
16.8 Riabilitazione dei disturbi cognitivi dopo ictus ......................................................................................................................................522
16.9 Bibliografia .............................................................................................................................................................................................523
17. ICTUS PEDIATRICO E GIOVANILE – ICTUS DI ORIGINE RARA ..........................................................................................................................533

17.1 Ictus pediatrico e giovanile ....................................................................................................................................................................533
17.1.1 EPIDEMIOLOGIA ...............................................................................................................................................................................533
17.1.1.1 Ictus pediatrico ........................................................................................................................................................533
17.1.1.2 Ictus giovanile..........................................................................................................................................................533
17.1.2 EVOLUZIONE CLINICA .........................................................................................................................................................................533
17.1.2.1 Ictus pediatrico ........................................................................................................................................................533
17.1.2.2 Ictus giovanile..........................................................................................................................................................534
17.1.3 CLASSIFICAZIONE .............................................................................................................................................................................534
17.1.4 DIAGNOSI ......................................................................................................................................................................................534
17.1.5 TRATTAMENTO.................................................................................................................................................................................536
17.1.5.1 Terapia dell’ictus pediatrico e giovanile....................................................................................................................536
17.1.5.2 Aspetti organizzativi .................................................................................................................................................536
17.1.5.3 Misure generali ........................................................................................................................................................537
17.1.5.4 Terapia antitrombotica in fase acuta ........................................................................................................................537
17.1.5.5 Trombolisi ................................................................................................................................................................538
17.1.6 RISCHIO DI RECIDIVA E PREVENZIONE SECONDARIA .....................................................................................................................................538
17.2 Cause di ictus pediatrico e giovanile .....................................................................................................................................................538
17.2.1 CARDIOPATIE EMBOLIGENE ..................................................................................................................................................................538
17.2.1.1 Ictus cardioembolico in età pediatrica ......................................................................................................................539
17.2.1.2 Ictus cardioembolico in età giovanile........................................................................................................................539
17.3 Cause rare e inusuali di ictus.................................................................................................................................................................540
17.3.1 MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE .....................................................................................................................................................540
17.3.1.1 Malattia di Fabry ......................................................................................................................................................540
17.3.1.2 Omocistinuria...........................................................................................................................................................541

17.3.1.3 Aciduria metilmalonica.............................................................................................................................................542

17.3.1.4 Deficit di ornitina transcarbamilasi ...........................................................................................................................542
17.3.1.5 Malattie mitocondriali...............................................................................................................................................543
17.3.2 SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI ..............................................................................................................................................543
17.3.3 ANEMIA A CELLULE FALCIFORMI............................................................................................................................................................546
17.3.4 MALATTIE DEL TESSUTO CONNETTIVO ....................................................................................................................................................547
17.3.4.1 Rene policistico a trasmissione autosomica dominante............................................................................................547
17.3.4.2 Sindrome di Marfan .................................................................................................................................................548
17.3.4.3 Sindrome di Ehlers-Danlos.......................................................................................................................................549
17.3.4.4 Pseudoxantoma Elasticum .......................................................................................................................................549
17.3.4.5 Neurofibromatosi tipo I.............................................................................................................................................550
17.3.4.6 Ostegenesis imperfecta............................................................................................................................................551
17.3.5 CADASIL.....................................................................................................................................................................................551
17.3.6 DISSECAZIONE DEI VASI EPIAORTICI ........................................................................................................................................................551
17.3.7 MALATTIA MOYAMOYA .......................................................................................................................................................................553
17.3.8 DISPLASIA FIBROMUSCOLARE ...............................................................................................................................................................555
17.3.9 VASCULITI ......................................................................................................................................................................................556
17.3.9.1 Arterite di Horton......................................................................................................................................................560
17.3.9.2 Vasculite cerebrale da virus varicella-zoster.............................................................................................................561
17.3.10 DISTURBI CEREBROVASCOLARI IN CORSO DI INFEZIONE DA HIV .....................................................................................................................562
17.3.11 ABUSO DI DROGHE ...........................................................................................................................................................................562
17.3.12 SINDROME DI SNEDDON ....................................................................................................................................................................563
17.3.13 SINDROME DI SUSAC ........................................................................................................................................................................564
17.3.14 ICTUS ED EMICRANIA .........................................................................................................................................................................565
17.3.14.1 Emicrania e rischio di ictus ......................................................................................................................................565
17.3.14.2 Aura emicranica ed ictus emicranico .......................................................................................................................565
17.3.14.3 Farmaci antiemicranici ed ictus................................................................................................................................566
17.3.15 TROMBOSI DEI SENI E DELLE VENE CEREBRALI (TROMBOSI VENOSA CEREBRALE).................................................................................................567
17.3.15.1 Generalità ................................................................................................................................................................567
17.3.15.2 Eziologia ..................................................................................................................................................................567
17.3.15.3 Quadro clinico ..........................................................................................................................................................568
17.3.15.4 Diagnosi...................................................................................................................................................................568
17.3.15.5 Terapia.....................................................................................................................................................................569
17.3.15.6 Prognosi...................................................................................................................................................................572
17.3.15.7 Caratteristiche della trombosi venosa cerebrale nel neonato e nel bambino.............................................................572
17.4 Bibliografia .............................................................................................................................................................................................573
18 INTEGRAZIONE TRA PREVENZIONE E RICERCA MULTIDISCIPLINARE ............................................................................................................583

18.1 Aspetti epidemiologici ............................................................................................................................................................................583
18.1.1 SVILUPPI DELLA RICERCA EPIDEMIOLOGICA NELL’ICTUS CEREBRALE .................................................................................................................583
18.1.1.1 Incidenza, prevalenza e mortalità dell’ictus cerebrale e controllo dei fattori di rischio ..............................................583
18.1.1.2 Complicanze dell’ictus cerebrale..............................................................................................................................584
18.1.2 FATTORI SISTEMICI DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE......................................................................................................................................584
18. 1.2.1 Ipertensione arteriosa ..............................................................................................................................................584
18.1.2.2 Fattori di rischio metabolici ......................................................................................................................................584
18.1.2.3 Polimorfismi genici e range dei valori dei loro prodotti in circolo ..............................................................................586
18.1.2.4 La familiarità e la malattia cardiovascolare ischemica..............................................................................................589
18.1.2.5 Anticorpi antifosfolipidi.............................................................................................................................................590
18.1.2.6 Trattamenti estroprogestinici....................................................................................................................................590
18.1.2.7 Fumo .......................................................................................................................................................................591
18.1.2.8 Attività Fisica ...........................................................................................................................................................591
18.1.2.9 Alcool.......................................................................................................................................................................592
18.1.2.10 Nutrienti...................................................................................................................................................................592
18.1.2.11 Miscellanea..............................................................................................................................................................592
18.1.2.12 Fattori di rischio emergenti ......................................................................................................................................594
18.1.3 L’ICTUS IN GRAVIDANZA .....................................................................................................................................................................594
18.1.4 L’ICTUS DELL’ANZIANO .......................................................................................................................................................................595
18.1.5 L’ICTUS POSTOPERATORIO ...................................................................................................................................................................596
18.2 Aspetti fisiopatologici.............................................................................................................................................................................597
18.2.1 LA PLACCA ATEROSCLEROTICA ............................................................................................................................................................597
18.2.1.1 Ricerche dedicate alle correlazioni anatomo-strumentali..........................................................................................597
18.2.1.2 Correlati anatomo-clinici in sindromi ischemiche acute............................................................................................597

15
18.2.1.3 Infiammazione e ictus ..............................................................................................................................................597

18.2.1.4 Infiammazione, insulino-resistenza e disfunzione endoteliale ...................................................................................598
18.2.1.5 Marker infiammatori ................................................................................................................................................598
18.2.1.6 Il problema infettivo e la malattia aterosclerotica .....................................................................................................599
18.2.1.7 Ruolo dell’infiammazione nello sviluppo del danno conseguente a ischemia cerebrale ............................................600
18.2.2 LA FIBRILLAZIONE ATRIALE ..................................................................................................................................................................601
18.2.2.1 Meccanismi elettrofisiologici e molecolari ................................................................................................................601
18.2.2.2 Basi genetiche .........................................................................................................................................................602
18.2.2.3 Demenza vascolare e fibrillazione atriale .................................................................................................................602
18.3 Aspetti diagnostici..................................................................................................................................................................................603
18.3.1 ECOCARDIOGRAFIA ............................................................................................................................................................................603
18.3.2 SVILUPPO E PROSPETTIVE DI RICERCA DELLA NEUROSONOLOGIA.....................................................................................................................603
18.3.4 PROSPETTIVE NELLA RICERCA IN CAMPO NEURORADIOLOGICO........................................................................................................................605
18.3.4 VALUTAZIONE DELL’EFFETTO DI TERAPIE SULLA REGRESSIONE DELLA PLACCA .....................................................................................................606
18.4 Prospettive nella profilassi e nel trattamento ........................................................................................................................................607
18.4.1 MECCANISMI PARENCHIMALI RESPONSABILI DEL DANNO NEURONALE POST-ISCHEMICO: NUOVE POSSIBILITÀ TERAPEUTICHE .............................................607
18.4.1.1 Aspetti fisiopatologici ...............................................................................................................................................607
18.4.1.2 Agenti neuroprotettivi e ricerche cliniche .................................................................................................................607
18.4.1.3 Ricerche cliniche in corso e strategie future.............................................................................................................608
18.4.2 FIBRILLAZIONE ATRIALE: NUOVI APPROCCI FARMACOLOGICI ............................................................................................................................611
18.4.2.1 ACE-inibitori (ACE-I) e antagonisti recettoriali dell’angiotensina II (ARA) ...................................................................611
18.4.2.2 Acidi grassi poliinsaturi (PUFA) .................................................................................................................................611
18.4.2.3 Statine .....................................................................................................................................................................612
18.4.3 TERAPIE ANTITROMBOTICHE E RELATIVI ASPETTI ORGANIZZATIVI ......................................................................................................................613
18.4.3.1 Anticoagulanti nella fase acuta dell’ictus..................................................................................................................613
18.4.3.2 Prevenzione secondaria: ictus non cardioembolico...................................................................................................614
18.4.3.3 Prevenzione secondaria: ictus cardioembolico..........................................................................................................615
18.4.3.4 Profilassi del tromboembolismo venoso ...................................................................................................................616
18.4.3.5 Complicanze delle terapie anticoagulanti .................................................................................................................617
18.4.3.6 Aspetti organizzativi nella gestione delle terapie anticoagulanti................................................................................618
18.4.3.7 Persistente reattività piastrinica in corso di terapie antiaggreganti ...........................................................................621
18.4.3.8 Nuovi farmaci anticoagulanti....................................................................................................................................621
18.4.3.9 Nuovi farmaci antipiastrinici.....................................................................................................................................623
18.4.4 TERAPIE IPOCOLESTEROLEMIZZANTI .......................................................................................................................................................623
18.4.5 TERAPIE PER IL DIABETE E L’INSULINO-RESISTENZA....................................................................................................................................624
18.4.5.1 Effetto dei farmaci dell’insulino-resistenza sui fattori di rischio di ictus....................................................................624
17.4.5.2 Nuove terapie dell’insulino resistenza ......................................................................................................................624
18.4.5.3 Farmaci ipoglicemizzanti..........................................................................................................................................625
18.4.5.4 Altri farmaci che riducono il rischio aterotrombotico del paziente diabetico..............................................................626
18.4.6 TERAPIE ANTIPERTENSIVE....................................................................................................................................................................626
18.4.7 TERAPIE GENETICAMENTE GUIDATE ........................................................................................................................................................627
18.4.8 ALTRE TERAPIE MEDICHE ....................................................................................................................................................................627
18.4.9 DAI FATTORI DI RISCHIO AI FATTORI PRECIPITANTI DELL’ICTUS ........................................................................................................................627
18.4.10 PROSPETTIVE DELLA RICERCA NEL CAMPO DELLA NUTRIZIONE .......................................................................................................................627
18.4.10.1 Prospettive nel settore della prevenzione primaria:
effetto dei nutrienti e del pattern alimentare di tipo mediterraneo sul rischio di ictus...............................................627
18.4.10.2 Prospettive nel settore della gestione della fase acuta dell’ictus:
efficacia della supplementazione con antiossidanti ed altre vitamine sulla prognosi nel post-ictus ..........................627
18.4.10.2 Prospettive nel settore riabilitativo ...........................................................................................................................628
18.4.11 PROSPETTIVE DI RICERCA NEL CAMPO DELLA CHIRURGIA E DELLO STENTING CAROTIDEO .......................................................................................628
18.4.11.1 Quale terapia in previsione del trattamento chirurgico?............................................................................................628
18.4.11.2 Il timing ...................................................................................................................................................................628
18.4.11.3 Il by-pass extra-intra cranico: indicazioni attuali ......................................................................................................628
18.4.11.4 Endoarteriectomia carotidea vs stenting...................................................................................................................629
18.4.11.5 Stenosi asintomatiche..............................................................................................................................................629
18.5 Le procedure assistenziali (non terapeutiche) .......................................................................................................................................630
18.6 Prospettive di ricerca sulle complicanze psico-cognitive dell’ictus cerebrale ......................................................................................631
18.6.1 DEPRESSIONE VASCOLARE ..................................................................................................................................................................631
18.6.2 DISTURBI NEUROPSICHIATRICI POST-ICTALI ...............................................................................................................................................631
18.6.3 DETERIORAMENTO COGNITIVO VASCOLARE ...............................................................................................................................................632
18.6.4 SEQUELE COGNITIVE DELL’ICTUS ...........................................................................................................................................................633

18.7 Prospettive di ricerca per la riabilitazione dopo ictus............................................................................................................................634

18.7.1 SELEZIONE DEGLI OBIETTIVI .................................................................................................................................................................635
18.7.2 SCELTA DELLE MISURE DI ESITO E CONTROLLO DELLE VARIABILI INDIPENDENTI ...................................................................................................636
18.7.3 SELEZIONE DELLE TECNICHE RIABILITATIVE ...............................................................................................................................................637
18.7.4 DALLA RICERCA ALLA PRATICA CLINICA: UN PERCORSO ACCIDENTATO ..............................................................................................................638
18.8 Approccio “tailored” al paziente con ictus.............................................................................................................................................639
18.9 Studi in corso sull’ictus..........................................................................................................................................................................639
18.10 Le priorità per la futura ricerca sull’ictus: i punti di vista della comunità scientifica europea ed americana. .....................................639
18.11 Bibliografia .............................................................................................................................................................................................641
CONSIDERAZIONI FINALI ..................................................................................................................................................................................657
APPENDICE 1. PICCOLO GLOSSARIO DI METODOLOGIA STATISTICA ..............................................................................................................659

1. Premessa................................................................................................................................................................................................659
2. Considerazioni generali ..........................................................................................................................................................................659
2.1 RISULTATI OTTENUTI DA UN SINGOLO STUDIO CLINICO .................................................................................................................................659
2.2 ENDPOINT PRIMARIO ED ENDPOINT SECONDARI .........................................................................................................................................660
2.3 ANALISI INTERMEDIE ED ANALISI DI SOTTOGRUPPI ......................................................................................................................................661
2.4 METANALISI ED ETEROGENEITÀ.............................................................................................................................................................662
2.5 MODO DI ESPRIMERE I RISULTATI NELLE METANALISI (E NEGLI STUDI)..............................................................................................................663
2.6 MODELLI PROGNOSTICI E CARTE DEL RISCHIO ..........................................................................................................................................664
2.7 PREDITTIVITÀ DI CORRELAZIONI, CURVE DI REGRESSIONE, ANALISI DI SOPRAVVIVENZA ...........................................................................................665
2.8 SIGNIFICATIVITÀ E POTENZA – RAPPRESENTATIVITÀ (CAMPIONE) .....................................................................................................................666
2.9 BIAS, FATTORI DI CONFUSIONE, STRATIFICAZIONE .......................................................................................................................................667
2.10 EFFETTO DI FARMACO E EFFETTO DI CLASSE ............................................................................................................................................668
2.11 SIGNIFICATIVITÀ CLINICA E SIGNIFICATIVITÀ STATISTICA .................................................................................................................................669
3, Glossario.................................................................................................................................................................................................670
APPENDICE 2. IL RUOLO DELLA MEDICINA GENERALE NELLA PREVENZIONE PRIMARIA DELL’ICTUS CEREBRALE –
PROBLEMI ETICI ED ECONOMICI RELATIVI ALLO SCREENING ........................................................................................................................679
1 Prevenzione primaria e Medicina Generale ...........................................................................................................................................679
2 Problemi etici relativi allo screening......................................................................................................................................................681
3 Problemi economici relativi allo screening ............................................................................................................................................682
Bibliografia .............................................................................................................................................................................................684
APPENDICE 3. PROBLEMI ETICI RELATIVI ALL’ACCESSO A RISORSE MEDICHE LIMITATE ............................................................................685

Bibliografia .............................................................................................................................................................................................690
APPENDICE 4 RICERCA CLINICA IN EMERGENZA NELL’ICTUS CEREBRALE ACUTO. PROPOSTA DI CRITERI CONDIVISI
PER LA VALUTAZIONE ETICA DEI PROTOCOLLI................................................................................................................................................691

Capitolo 1 — Introduzione 17
1 INTRODUZIONE
L’enorme aumento della quantità e della complessità dell’informazione scientifica negli ultimi Sintesi 1-1
decenni è tale da rendere impossibile al medico prendere decisioni cliniche basate sui dati più Queste linee guida di pratica cli-
aggiornati e completi, a meno che operi in ambiti di patologia molto limitati. Per ovviare a nica sono state sviluppate per
queste difficoltà sono stati sviluppati nuovi strumenti di informazione e di aiuto alla pratica fornire al clinico informazioni e
medica: tra questi le rassegne (overviews) di letteratura, le analisi formali delle decisioni clini- raccomandazioni sul modo più
corretto di attuare la prevenzione
che, le analisi economiche. Comune a questi strumenti è il fatto che essi raccolgono e sintetiz-
primaria e secondaria e di gestire
zano l’informazione in modo da facilitare la decisione medica. Accanto a questi, sono state svi- l’ictus.
luppate le linee guida di pratica clinica (Clinical Practice Guidelines) come uno strumento che
ha un obiettivo più ambizioso: quello di fornire al clinico non solo informazioni, ma anche rac-
comandazioni sul modo più corretto di trattare i propri malati in particolari situazioni patolo-
giche.
Si tratta perciò di uno strumento non meramente informativo, ma in certo modo di uno stru- Sintesi 1-2
mento normativo, anche se – naturalmente – non vincolante per il clinico. Queste linee guida non sono solo
informative, ma tendenzialmente
Secondo una definizione autorevole, le linee guida sono systematically developed statements to
anche normative, anche se non in
assist practitioner and patient decisions about appropriate health care for specific clinical circum- maniera vincolante.
stances.1 In una serie di articoli apparsa sul JAMA nel 1995, il Gruppo di lavoro sulla Evidence-
Based Medicine ha precisato in modo molto chiaro i requisiti che devono possedere.2,3
Più recentemente, una serie di articoli sul British Medical Journal ha cercato di mettere in luce
in maniera sufficientemente equilibrata – oltre alle modalità di costruzione – il significato,
l’uso e i limiti delle linee guida di pratica clinica, evidenziando anche gli aspetti di rischio per
il malato e le implicazioni legali per il medico che le applica, aspetti che sono stati presi in con-
siderazione nella stesura delle linee guida sintetiche che accompagnano questo materiale.4-7 Sintesi 1-3
In primo luogo le linee guida devono essere corrette e di pratica utilità. Queste linee guida si Sono state considerate valide le
sforzano di aderire a tali requisiti. Esse sono state elaborate attraverso lo sforzo collettivo di raccomandazioni che:
un ampio gruppo multidisciplinare di esperti, espresso da diverse società scientifiche interes- • esplicitano tutti i nodi decisio-
nali importanti e i relativi esiti;
sate al tema, come verrà più avanti precisato nella sezione metodologica.
• identificano le migliori “evi-
Ci sembra comunque utile anticipare qui i criteri di validità e di rilevanza pratica delle linee denze esterne” riguardanti la
guida suggeriti dal predetto gruppo.8 prevenzione e gestione del-
l’ictus e ne valutano critica-
Le raccomandazioni contenute nelle linee guida sono valide se: mente l’attendibilità;
• esplicitano tutti i nodi decisionali importanti e i relativi esiti; • identificano e tengono nella
• identificano le migliori “evidenze esterne” (riguardanti, nel nostro caso, la prevenzione e il debita considerazione le rela-
tive preferenze che i soggetti
trattamento dell’ictus e la successiva riabilitazione) e ne valutano criticamente l’attendibi-
in gioco hanno per gli esiti
lità; delle decisioni (comprendendo
• identificano e tengono nella debita considerazione le relative preferenze che i soggetti in in essi benefici, rischi e costi).
gioco hanno per gli esiti delle decisioni (comprendendo in essi benefici, rischi e costi).
Quanto alla rilevanza pratica delle raccomandazioni contenute nelle linee guida, esse sono rile- Sintesi 1-4
vanti se: Le raccomandazioni sono state
• esistono ampie variazioni nella pratica clinica corrente; definite rilevanti se:
• le linee guida contengono nuove evidenze suscettibili di avere un impatto sul trattamento; • esistono ampie variazioni
nella pratica clinica corrente;
• le linee guida riguardano il trattamento di un numero tale di persone che anche piccoli cam- • le linee guida contengono
biamenti nella pratica potrebbero avere un forte impatto sugli esiti o sull’impiego delle nuove evidenze suscettibili di
risorse. avere un impatto sul tratta-
mento;
In questa sede desideriamo sottolineare che l’elaborazione di qualsiasi linea guida comporta • le linee guida riguardano il
non solo la raccolta di dati empirici provenienti dalla letteratura internazionale e l’attenta trattamento di un numero tale
“pesatura” dell’informazione raccolta, ma inevitabilmente introduce giudizi di valore che di persone che anche piccoli
devono essere chiaramente esplicitati, evitando accuratamente la confusione fra dati scientifi- cambiamenti nella pratica
ci e giudizi etici. potrebbero avere un forte
impatto sugli esiti o sull’im-
Il particolare contesto sociale in cui viviamo inoltre rende indispensabile includere nell’inda- piego delle risorse.
gine anche gli aspetti economici degli interventi proposti o proponibili, aspetti che non man-
cano di avere precisi risvolti di carattere etico. Per questo motivo le presenti linee guida sono
state elaborate non solo da gruppi di lavoro operanti nei diversi settori in cui il documento si
articola (epidemiologia, prevenzione, trattamento medico e chirurgico, riabilitazione, etc.), ma
anche da gruppi di studio “trasversali” (l’area bioetica e quella dell’economia sanitaria) il cui

intervento appare in modo esplicito nel corso del documento, anche se si è preferito integra-
re i loro contributi a quelli più propriamente scientifici e non farne capitoli a parte.
Sintesi 1-5 Il quadro etico di riferimento di queste linee guida è sostanzialmente quello proposto da
Il quadro etico di riferimento di Beauchamps e Childress 9 largamente diffuso nella letteratura bioetica internazionale e coe-
queste linee guida si è basato su rente con l’attuale situazione italiana,10 che si rifà a quattro princípi fondamentali:
quattro principi fondamentali: • principio di beneficenza (beneficence);
• principio di beneficenza; • principio di non-maleficenza (non-maleficence);
• principio di non-maleficenza;
• principio di rispetto per l’autonomia;
• principio di rispetto per l’auto-
nomia;
• principio di giustizia.
• principio di giustizia; Questa cornice teorica è universalmente utilizzabile ma, quando si cerca di calare i quattro
tenendo però conto con pari “princípi” nella realtà, possono insorgere difficoltà e conflitti, cui si possono proporre solu-
dignità delle diverse posizioni eti- zioni diverse. Uno dei motivi principali che possono causare conflitti di ordine etico è costi-
che derivanti delle inevitabili con- tuito, in tempi di risorse inevitabilmente limitate, dalle possibili divergenze tra centralità del
trapposizioni fra etica, economia
malato ed esigenze della collettività. Da ciò possono discendere conflitti fra etica e diritto e fra
e diritto che influenzano anche la
concezione del rapporto medico- etica ed economia, che originano differenti concezioni del rapporto medico-paziente, come
paziente. evidenziato nella letteratura recente.11-14
Mentre però un consenso sui dati scientifici è, almeno in linea di principio, sempre raggiungi-
bile, un consenso sulle scelte moralmente rilevanti nel delicato settore della confluenza fra
etica, economia e diritto può anche non essere possibile per la mancanza di un’antropologia
comune, nonostante il comune riferimento al rispetto per la persona nella sua integrità (base
del codice deontologico). In questi casi le linee guida riferiranno con pari dignità le diverse
opinioni espresse nel panel.
Sintesi 1-6 Le osservazioni che precedono, e che hanno valore generale, assumono un’importanza parti-
Al momento non sono disponibili colare se applicate al tema delle presenti linee guida, che affrontano un problema così grave e
in Italia valutazioni affidabili e così complesso come la prevenzione e gestione dell’ictus cerebrale, malattia frequente e grave
generali del rapporto costo-effi- in un duplice senso: in quello della mortalità, che permane tuttora assai elevata, essendo l’ictus
cacia per molti dei principali trat- la terza causa – o forse già la seconda – di morte nella società italiana, e ancor più in quello della
tamenti e procedure oggetto delle
disabilità residua, grave fonte di sofferenze e di costi per i malati, per le loro famiglie e per la
presenti linee guida. Qualora tali
studi venissero eseguiti, biso-
collettività tutta. Purtroppo manca, al momento, l’informazione fornita da studi economici rife-
gnerà considerare i problemi di riti al nostro paese. Ciò non consente di mettere a disposizione quelle evidenze sintetizzate nei
stima dei costi: rapporti costo-efficacia per le principali procedure e trattamenti oggetto delle presenti linee
• esclusione di fattori di costo guida, per cui anch’esse, come peraltro molte già emesse,15 contengono pochi riferimenti con-
rilevanti; creti alle stime di impatto economico. Tuttavia, il richiamo ad alcuni principi generali propri di
• inclusione di costi la cui pre- ogni studio economico può facilitare la realizzazione di studi sia locali che nazionali.
senza nel progetto appare
dubbia;
Il primo obiettivo di una valutazione economica è quello di fornire una stima dei costi asso-
• valutazione impropria, o scor- ciati ai programmi terapeutici, diagnostici e riabilitativi. Due sono i tipi di informazioni rile-
retta, dei costi; vanti: il primo è relativo alle risorse necessarie per attuare il determinato programma, il secon-
• non adeguata considerazione do è rappresentato dalle conseguenze economiche che tale programma produce, cioè gli effet-
dell’attualizzazione dei valori ti sul consumo di risorse non direttamente utilizzate dal programma, ma da esso influenzate.
di costo; Ciononostante, nelle valutazioni economiche delle tecnologie sanitarie in generale scarsa è l’at-
• incertezza di stima (analisi di tenzione posta all’accuratezza con cui sono stati formulati i valori di costo, mentre molta più
sensibilità); attenzione è posta nell’esame delle procedure seguite per la determinazione dei risultati clini-
• uso improprio dei costi medi;
ci di efficacia, di qualità di vita e del rischio considerato nel trattamento, elementi, questi,
• confusione e sovrapposizione
tra costi e tariffe.
ampiamente approfonditi nelle presenti linee guida. Gli scarsi dettagli forniti dagli estensori
In ogni caso, i costi andranno degli studi sulle modalità scelte per la stima dei costi, uniti alle difficoltà metodologiche in tale
classificati come costi diretti, campo, sono fonte di frustrazione per coloro che tentano di elevare la qualità dei metodi di
indiretti ed intangibili (che insie- valutazione economica.
me costituiscono il costo totale), La realizzazione di una valutazione economica, sia che si tratti dell’endoarteriectomia per una
in relazione alla misura di effica-
data categoria di pazienti, che di un programma di prevenzione secondaria dell’ictus per
cia e/o di beneficio definita come
appropriata. mezzo di una terapia con anticoagulanti, richiede si tenga conto dei principali problemi lega-
ti alla stima dei costi. Tra questi si ricordano:
• l’esclusione di alcuni fattori di costo rilevanti;
• l’inclusione di costi la cui presenza nel progetto appare dubbia;
• la valutazione impropria, o scorretta, dei costi;

• la non adeguata considerazione, nel caso di un lungo orizzonte temporale dello studio, delle
preferenze temporali, cioè dell’attualizzazione dei valori di costo (adeguata applicazione di
un tasso di sconto);
• non tenere conto dell’incertezza attraverso l’analisi di sensibilità;
• utilizzare impropriamente il costo medio di una prestazione (p.es. il costo di una giornata
di ricovero attribuito a ciascuna delle giornate comprendenti il ricovero, dimenticando che
i costi per giornata sono più elevati nei primi giorni e poi decrescono durante la degenza);
• confondere e mescolare insieme costi e tariffe (p.es. utilizzare la tariffa del DRG per otte-
nere il costo medio della giornata di degenza).
Mentre le conseguenze di carattere clinico sono generalmente ben individuabili e comprese,
ad esempio il guadagno in sopravvivenza, o un determinato miglioramento di alcune funzio-
nalità fisiche, e possono essere ricondotte con una certa precisione ad un dato percorso dia-
gnostico-terapeutico-riabilitativo, le conseguenze economiche risentono della loro dipenden-
za dall’intero possibile flusso di effetti sul consumo di risorse determinato dal programma stes-
so. Tale flusso non si limita quasi mai alla semplice relazione “efficacia che segue il risultato
della terapia” per la quale basterebbe considerare il costo appunto della terapia e collegarlo
all’endpoint clinico noto, ma comprende invece molti altri fattori di costo, quali il consumo per
terapie associate (effetti collaterali, terapie di supporto), l’influenza dello stato di malattia e di
convalescenza su variabili quali l’attività lavorativa del paziente ed in certi casi dei familiari o
di coloro che assistono il paziente. In aggiunta, come viene qui ricordato nella parte relativa
alla stroke unit (§ 8.7.4), i fattori di costo determinati da modificazioni nell’organizzazione del
servizio e della pratica medica possono avere un peso sensibile.
Per una patologia come l’ictus cerebrale, in cui il peso dell’assistenza sanitaria e di quella pre-
stata dalla famiglia è molto grande, è importante soffermarsi su una risorsa normalmente
lasciata in secondo piano, e cioè il valore del tempo.
Il tempo è un costo per chi domanda un servizio (mentre è in coda o nella sala d’aspetto), ma
non rappresenta esso stesso un guadagno per chi offre il servizio. Per questo motivo l’impie-
go del tempo per l’attesa è da considerarsi una diseconomia reale, in quanto a fronte di qual-
cuno che perde (il paziente) nessuno guadagna: per il medico infatti non fa alcuna differenza
avere una lista di attesa breve o lunga, poiché il tempo che egli trasforma in guadagno è quel-
lo speso nella visita.
Poiché i costi indiretti sono correlati positivamente al reddito del soggetto, il costo di un’ora
di attesa dovrebbe crescere al crescere del reddito del paziente e ridursi al diminuire dello stes-
so. Pertanto il tempo delle donne che non lavorano, degli anziani e dei bambini dovrebbe vale-
re meno del tempo di coloro che svolgono un’attività produttiva. Tuttavia, il tempo entra non
soltanto nell’attività produttiva, ma anche in quella di consumo. Pertanto la ricerca di mag-
giore efficienza non va nella sola direzione di metodi produttivi tendenti a risparmiare il tempo
lavoro (labour saving), ma anche verso sistemi in cui il tempo di consumo sia ridotto (time
saving). Nell’attività lavorativa il tempo è immediatamente collegato alla sua retribuzione
monetaria, e quindi un suo risparmio si traduce in un aumento di produttività (a parità di pro-
dotto per unità di tempo). Nell’attività di consumo, a parte le considerazioni legate al costo-
opportunità del tempo (anche del tempo libero), acquista invece rilevanza un suo risparmio
poiché la crescita degli standard di consumo degli individui riduce il tempo disponibile per
unità di consumo. Non si fa riferimento al valore del tempo in sé, quanto invece al suo valore
coniugato ad un’attività di produzione o di consumo: in definitiva l’individuo lamenterà la
perdita di tempo a causa della malattia solamente nella misura in cui saprà associare il tempo
perduto (oppure risparmiato, nel caso di una terapia migliore) ad altre attività di consumo (sia
di beni che di attività ricreative nel tempo libero) o di lavoro. Sono intuibili quindi le difficoltà
che sorgono quando si vada ad attribuire un valore al tempo risparmiato (o perduto) attra-
verso una determinata terapia, quando non è tempo lavorativo. Probabilmente è più impor-
tante per un paziente posto di fronte all’alternativa tra due terapie la differenza di tempo rela-
tiva piuttosto di quella assoluta: risparmiare un’ora con un trattamento farmacologico rispet-
to ad un altro può essere completamente ignorato dal paziente se la terapia dura una settima-
na, diversamente verrà presa in considerazione tale differenza se la durata è di un solo giorno.
Una qualsiasi terapia, infatti, richiederà da parte del paziente il consumo di una quantità di
tempo, variabile a seconda della complessità della stessa, ad esempio dai pochi minuti neces-

sari per una terapia orale a domicilio, fino ad alcune settimane per una terapia somministrata
in regime di ricovero ospedaliero.
I costi vengono classificati nelle seguenti categorie:
• costi sanitari diretti: sono i costi rappresentati dalle risorse del sistema sanitario uti-
lizzate nel programma di trattamento (farmaci, personale medi-
co e infermieristico, esami diagnostici di laboratorio e per
immagini, degenza ospedaliera, materiale sanitario, etc.);
• costi non sanitari diretti: sono individuati dalle risorse non sanitarie consumate a causa
del trattamento, quali ad esempio il trasporto del paziente e/o
dei familiari presso l’ospedale o l’ambulatorio, il riadattamento
dell’abitazione per un paziente non autosufficiente, etc;
• costi indiretti: le risorse che non vengono prodotte a causa della condizione di
malattia, calcolate in perdita di produzione del lavoratore
durante la degenza ospedaliera, oppure il periodo di convale-
scenza, e in ogni caso le giornate di lavoro non effettuate a
causa del trattamento in esame.
L’inclusione di una o più categorie di costo può essere fatta dipendere da quattro considera-
zioni:
1. il punto di vista dell’analisi;
2. il numero di alternative confrontate;
3. il peso relativo di alcune categorie di costo;
4. la scarsa influenza di una categoria sul valore del costo totale.
Il punto 1) è quello maggiormente importante ai fini dell’inclusione o meno di una categoria
di costo. Infatti se lo studio sarà utilizzato solamente dal ministero della Sanità o dalla Regione,
senza alcuna preoccupazione per i costi che eventualmente altri settori dell’economia, com-
presi altri enti pubblici, sopporteranno, appare evidente limitarsi ai soli costi diretti medici
(solamente in alcuni casi i costi diretti non medici saranno in questo contesto di interesse, ad
esempio per l’acquisto di materiali parasanitari – sedia a rotelle – se pagati dall’autorità sani-
taria). Tuttavia, si ritiene qui preferibile suggerire un’analisi con tutte le categorie di costo che
lo studio presuppone, indipendentemente dall’utilizzatore dell’analisi stessa. Ciò non soltanto
per la completezza dell’analisi, ma anche per permettere l’utilizzo dell’eventuale studio da
parte di differenti decisori e in differenti occasioni. Così facendo inoltre diviene possibile con-
frontare i risultati tra studi differenti. Si tratta quindi di valutare e presentare i risultati suddi-
videndoli per ciascuna categoria di costo, come segue:
Cdir Cind Cint Ctot

; ; ; ;
E E E E
dove:
Cdir=costi diretti; Cind=costi indiretti; Cint=costi intangibili; Ctot =costo totale; E = la misura
di efficacia, oppure i benefici monetari, oppure QALY.

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Capitolo 2 — Metodi 23
2 METODI
2.1 CONSIDERAZIONI GENERALI DI METODOLOGIA
La definizione dello scopo di queste linee guida come tentativo di equilibrio fra gli obiettivi Sintesi 2-1
fondamentali citati nell’introduzione ha determinato scelte metodologiche che portassero a Queste linee guida sono state
linee guida caratterizzate da: sviluppate tramite approccio mul-
• multidisciplinarietà e multiprofessionalità; tidisciplinare, avendo come obiet-
• applicabilità nella realtà italiana; tivo di essere:
• applicabili alla realtà italiana;
• fondamento sull’evidenza;
• basate sull’evidenza quanto
• apertura alle acquisizioni più recenti; meno equivoca possibile;
• propositività; • aperte alle acquisizioni più
• dinamicità. recenti;
Tali scelte metodologiche, operate in sede di definizione delle procedure operative standard • propositive e dinamiche.
per la prima stesura di SPREAD (1997; pubblicazione 1999) si sono peraltro rivelate in linea
con i criteri di qualità proposti altrove,1 e fondati proprio sulla multiprofessionalità e il coin-
volgimento degli utenti, l’esplicitazione della strategia scelta per identificare l’evidenza prima-
ria e la classificazione delle raccomandazioni in base alla qualità dell’evidenza.
Una sostanziale revisione della metodologia specifica di attribuzione dei livelli di evidenza e,
conseguentemente, della forza delle raccomandazioni, è stata applicata dalla revisione 2003.
2.2 METODOLOGIA UTILIZZATA
Le linee guida di pratica clinica esplicitano il percorso di ricerca di informazioni, in racco-

mandazioni operative accompagnate dal grado di ‘forza’, che a sua volta deriva dal livello di
evidenza su cui si basano. Le raccomandazioni così come presentate agli utenti finali – i medi-
ci utilizzatori – devono essere convincenti, rendendo esplicito il legame tra l’evidenza riassun-
ta e la raccomandazione proposta. Gli estensori, pertanto, devono impiegare un processo di
formazione quanto più trasparente possibile, rendendo chiaro all’utente finale che la racco-
mandazione non nasce da una soggettiva interpretazione del materiale disponibile, ma da una
accurata valutazione quanto più possibile oggettiva e condivisa con gli utilizzatori stessi. Si
identificano dunque due momenti fondamentali di garanzia di trasparenza e obiettività:
• la struttura del gruppo degli esperti che esprime il consenso sulle raccomandazioni,
• la procedura di formazione delle raccomandazioni.
2.2.1 Il gruppo di lavoro
Il gruppo di lavoro che ha sviluppato queste linee guida – la SPREAD Collaboration – rap-
presenta il modo concreto per ottenere il requisito di multidisciplinarietà indicato all’inizio.
La multidisciplinarietà è stata ricercata coinvolgendo rappresentanti di tutte quelle professio-
nalità e funzioni che, in diversi momenti, possono essere coinvolte nell’applicazione – come
soggetto attivo o passivo – delle linee guida. Questo comporta diversi vantaggi pratici, oltre
che teorici:
• la rappresentanza multidisciplinare evita che vengano considerati solo certi aspetti del per-
corso diagnostico-terapeutico, mentre altri vengono trascurati;
• la rappresentanza multiprofessionale permette di tradurre in procedure realmente applica-
bili nella realtà locale le raccomandazioni che, di per sé, rischiano di essere un’estrapola-
zione astratta;
• la molteplicità di contributi alla identificazione delle fonti e alla loro valutazione evita par-
zialità e incompletezze;
• la partecipazione diretta di diverse figure alla elaborazione del materiale, con la conoscen-
za “dall’interno” delle ragioni che giustificano le raccomandazioni espresse, facilitano il
consenso e l’applicazione da parte dei destinatari.
Da ciò è derivata la struttura organizzativa in:
• gruppi di lavoro specialistici, interdisciplinari, sostanzialmente monotematici;
• servizi trasversali (nutrizione, bioetica, economia sanitaria);
• coordinati da un comitato esecutivo (core team).
Nella stesura di queste linee guida sono stati coinvolti alcuni referenti dell’utenza (associazio-
ni di pazienti e familiari) e, al fine di considerare gli aspetti multiprofessionali relativi al per-

sonale sanitario non medico, sono stati coinvolti nel processo di revisione gruppi di infermie-
ri, logopedisti e terapisti della riabilitazione.
Un maggior coinvolgimento di questi attori e di aziende e di istituzioni, così come un più
ampio coinvolgimento di associazioni di pazienti e loro familiari è stato già previsto in sede di
collaudo e messa a punto delle linee guida.
D’altra parte, questo tipo di approccio pone il problema dell’autorevolezza del gruppo di lavo-
ro. Di conseguenza, anziché procedere ad una selezione esclusivamente per cooptazione, si è
deciso di richiedere alle società scientifiche più direttamente coinvolte nei diversi aspetti della
prevenzione e del trattamento dell’ictus, di esprimere direttamente alcuni esperti per le varie
aree di lavoro. A questi sono poi stati aggiunti, per cooptazione da parte dei gruppi di lavoro
stessi, altri esperti noti per la propria competenza su determinati aspetti specifici. Sono anche
stati consultati esperti non appartenenti alle società scientifiche direttamente coinvolte nello
sviluppo di queste linee guida, ma che esprimessero competenza ed autorevolezza in settori
altamente specifici per aspetti particolari pertinenti alla prevenzione primaria o secondaria e
al trattamento dell’ictus. Tutti gli esperti partecipanti alla stesura di queste linee guida hanno
rilasciato una dichiarazione di assenza di conflitti di interesse.
2.2.2 La procedura originale

Fin dalla prima versione (1999; lavoro iniziato nel 1997) queste linee guida hanno voluto fon-
darsi sull’evidenza quanto meno equivoca possibile. Nelle prime due versioni (1999, 2001) si
è mantenuta la classificazione della forza dell’evidenza – da cui deriva il grado della racco-
mandazione – basata sulla definizione del AHCPR (Agency for Health Care Policy and
Research, ora AHRQ, Agency for Healthcare Research and Quality; http://www.ahcpr.gov)2
originariamente proposta nel 1992 nella prima linea guida di pratica clinica promossa dal
Servizio Pubblico USA e recepita poi in numerose linee guida, se pure con piccole variazioni
da caso a caso.3-7
Questa classificazione si fonda però su criteri esclusivamente matematico-statistici, assegnan-
do la “forza” dell’evidenza, nell’ordine, a: meta-analisi, studi sperimentali randomizzati con-
trollati, analisi retrospettive, follow-up prospettico, studi trasversali di popolazione, revisioni
sistematiche, evidenza aneddotica. Ciò può essere corretto per quanto riguarda gli studi di
natura rigorosamente clinica, soprattutto se focalizzati su valutazioni obiettive di esito, con-
dotte in un campione della popolazione bersaglio di specifico interesse. Non è invece corret-
tamente applicabile, se non per analogia ed estensione e con le dovute riserve, a valutazioni
non di esito clinico, come informazioni epidemiologiche, valutazioni di qualità di vita, model-
li econometrici e studi di ottimizzazione dell’allocazione delle risorse, o alle estrapolazioni da
popolazioni non direttamente bersaglio della raccomandazione considerata, o a situazioni in
cui l’oggetto della raccomandazione non può tecnicamente essere sottoposto a valutazione
sperimentale adeguata. Inoltre, non esplicita una valutazione della qualità degli studi che con-
corrono a formare l’evidenza dalla base delle raccomandazioni.
2.2.3 La procedura revisionata
L’esperienza delle prime due edizioni di SPREAD seguendo la metodologia AHCPR ha evi-
denziato alcuni aspetti critici, peraltro già anticipati sotto il profilo teorico. Nella pratica cli-
nica occorre ormai tener presente non solo l’efficienza in termine di risultato forte/debole di
uno studio clinico randomizzato e controllato (RCT), ma anche il peso dell’evidenza, la qua-
lità metodologica degli studi analizzati, la validità esterna, etc; tutto ciò passa necessariamen-
te per un “giudizio ponderato” sul complesso del contenuto informativo, che diventa sempre
meno soggettivo (senza mai ovviamente raggiungere la completa obiettività) quanto più si basa
esplicitamente sulla valutazione dei vari criteri descritti nelle specifiche liste di verifica messe
a punto da diversi organismi (SIGN, CEBM, etc).
Inoltre si è avvertita l’esigenza che già nella stesura delle linee guida – quindi non solo nel testo
esplicativo che le accompagna – si tenesse conto esplicitamente della generalizzabilità, appli-
cabilità, consistenza e impatto clinico della raccomandazione.
Ci si è anche resi conto che una certa quota di evidenza disponibile, sebbene utile ad inqua-
drare un problema di rilevanza clinica nel settore specifico dell’ictus, deriva da studi condot-
ti su popolazioni che non sono immediatamente e direttamente assimilabili alle popolazioni
considerate in queste linee guida: per esempio, informazioni sulla prevenzione dell’ictus deri-

vanti da studi condotti su popolazioni con pregressa cardiopatia sono utili, ma solo in via indi-
retta per stimare l’effetto di determinati interventi. Queste evidenze “derivate” non potevano
essere identificate come tali nella metodologia precedente, e questo problema viene risolto con
la metodologia attuale.
Infine, nella realtà pratica esistono situazioni in cui non esiste “evidenza” in termini formali da
cui possa derivare una raccomandazione – perché non è tecnicamente possibile sottoporle a
verifica pratica, o perché, anche se teoricamente possibile, ciò non è stato (ancora) fatto –
mentre esiste una esperienza concreta degli esperti che identifica una prassi raccomandabile.
Queste situazioni venivano espresse con la metodologia precedente come “Grado C”, senza
distinguere l’opinione degli esperti basata su casi aneddotici da studi retrospettivi o non con-
trollati. Nella nuova metodologia (Tabella 2:I) queste situazioni sono chiaramente identificate
come “Good Practice Point” (GPP), risolvendo in maniera definitiva una delle ambiguità
delle precedenti versioni.
Tabella 2:I – Livello di evidenza e grado delle raccomandazioni, metodologia SIGN-CEBM
Livello di evidenza
1++ metanalisi di alta qualità e senza disomogeneità statistica; revisioni sistematiche di RCT ciascuno con limiti fidu-
ciali ristretti, RCT con limiti fiduciali molto ristretti e/o alfa e beta molto piccoli;
1+ metanalisi ben fatte senza disomogeneità statistica o con disomogeneità clinicamente non rilevanti, revisioni
sistematiche di RCT, RCT con limiti fiduciali ristretti e/o alfa e beta piccoli;
2++ revisioni sistematiche di alta qualità di studi caso-controllo o coorte; studi caso-controllo o coorte di alta qualità
con limiti fiduciali molto ristretti e/o alfa e beta molto piccoli;
2+ studi caso-controllo o coorte di buona qualità con limiti fiduciali ristretti e/o alfa e beta piccoli;
3 studi non analitici (case reports, serie di casi)
4 opinione di esperti
NOTA: metanalisi con eterogeneità statistiche di rilevanza clinica, revisioni sistematiche di studi con ampi limiti fiduciali,
studi con ampi limiti fiduciali e/o alfa e/o beta grande vanno classificati con un segno — (meno).
Grado delle raccomandazioni

A almeno una metanalisi, revisione sistematica, o RCT classificato di livello 1++ condotto direttamente sulla popo-
lazione bersaglio; oppure
revisione sistematica di RCT o un insieme di evidenze costituito principalmente da studi classificati di livello 1+,
consistenti tra loro, e applicabile direttamente alla popolazione bersaglio.
B un insieme di evidenze che includa studi classificati di livello 2++, coerenti tra loro, e direttamente applicabili alla
popolazione bersaglio; oppure
evidenza estrapolata da studi classificati come 1++ o 1+.
C un insieme di evidenze che includa studi classificati di livello 2+, coerenti tra loro e direttamente applicabili alla
evidenza estrapolata da studi classificati come 2++
D evidenza di livello 3 o 4; oppure
evidenza estrapolata da studi classificati come 2+; oppure
evidenza da studi classificati come — (meno), indipendentemente dal livello.
GPP Good Practice Point: migliore pratica raccomandata sulla base dell’esperienza del gruppo di sviluppo delle linee
guida, non corroborata da evidenze sperimentali.
La procedura di cui si è dotata la SPREAD Collaboration per rendere sempre più esplicito e
trasparente il processo di formazione delle raccomandazioni si basa sulla metodologia SIGN
(Scottish Intercollegiate Guideline Network, http://www.sign.ac.uk)8 integrata, tuttavia, con l’esplici-
tazione di alcune considerazioni statistiche delle dimensioni dell’errore α e β come indicato
nella lista di verifica della metodologia CEBM (Centre for Evidence-Based Medicine,
http://www.cebm.net/)9 e può essere sintetizzata in sei passi.
I Il primo passo consiste nella definizione esplicita dell’obiettivo (domande precise cui si
intende rispondere), degli specifici aspetti clinici coperti (situazioni cliniche ben defini-
te), del destinatario medico utilizzatore delle raccomandazioni, del destinatario paziente
cui si applicheranno le raccomandazioni. Permette di focalizzare con estrema precisione
l’ambito operativo.
II Una volta definiti esplicitamente gli obiettivi, si definiscono esplicitamente le procedure
di reperimento della documentazione. In realtà questo passo consiste di due fasi: la defi-

nizione della esplicita procedura di ricerca e la definizione dei criteri di inclusione e di

esclusione della documentazione nella successiva valutazione. Poiché possono esistere
differenti approcci ai criteri di inclusione e di esclusione, tali criteri devono essere defi-
niti collegialmente ed essere validi per tutti i gruppi di lavoro coinvolti. Entrambe que-
ste procedure devono essere documentate e restare pubblicamente disponibili per garan-
tire la trasparenza e l’obiettività delle procedure seguite. È previsto che la documenta-
zione relativa a questo passo venga messa a disposizione del pubblico nel sito
http://www.spread.it, in un’apposita sezione di documentazione.
III Il terzo passo consiste nella valutazione, secondo criteri predefiniti, di ciascun docu-
mento reperito e coerente con i criteri di inclusione ed esclusione. La valutazione di qua-
lità e l’assegnazione del livello di evidenza di ciascun documento è uno dei punti chiave
della trasparenza della procedura, e quindi deve essere documentata e questo documen-
to pubblicamente disponibile. È previsto che anche questa documentazione sia resa pub-
blicamente disponibile nella sezione di documentazione del sito http://www.spread.it.
IV Il quarto passo consiste nella formazione delle tabelle di evidenza dalle quali scaturiran-
no le raccomandazioni. Le tabelle delle evidenze presentano in forma estremamente sin-
tetica le conclusioni dell’esame dei singoli documenti e servono per la costruzione del
documento di cui al passo successivo, ma sono anche l’elemento fondamentale per sta-
bilire il peso della documentazione a supporto della forza di ciascuna raccomandazione.
V Il passo finale nella valutazione della documentazione consiste nel giudizio ponderato
sulle evidenze valutate. La stesura del giudizio ponderato è il momento di sintesi dell’at-
tività del gruppo di lavoro. Di conseguenza, è un documento che riceve il consenso for-
male del gruppo di lavoro e che resta pubblicamente disponibile, o nel testo della linea
guida, o nella sezione di documentazione indicata. In questo documento trovano posto
anche eventuali dissensi documentati e ragionati rispetto alla raccomandazione. Infatti,
è naturale che, in un approccio multidisciplinare e multiprofessionale all’espressione
delle raccomandazioni, possano rimanere dei dissensi non componibili, che vanno docu-
mentati e resi espliciti in una forma concordata e rispettosa delle diverse posizioni.
VI Il sesto passo nella metodologia di formazione delle linee guida è la stesura del testo che
accompagna le raccomandazioni e che costituisce il corpo di questo volume, e si consi-
dera particolarmente utile per quelle situazioni in cui non vi è evidenza disponibile men-
tre vi è consenso sulla migliore pratica clinica (Good Practice Point).
Le raccomandazioni espresse in questa linea guida costituiscono dunque il momento di sintesi
conclusiva dell’attività del gruppo di lavoro multidisciplinare e multiprofessionale, e la forza
della raccomandazione è legata al livello dell’evidenza, secondo quanto indicato in Tabella 2:I.
Nonostante siano successivamente comparse altre tecniche per la classificazione dell’evidenza
e del grado delle raccomandazioni,10-12 il gruppo SPREAD ha deciso di attenersi alla proce-
dura qui esposta, almeno fino alla presente edizione (V Ed., 2007). Peraltro, il riscontro pra-
tico alla validità di questa metodologia si è presentato concretamente nella costruzione del
Consensus sullo stenting carotideo,13 nonché nel fatto che, nelle linee guida della National
Stroke Association per la gestione del TIA,14 le linee guida SPREAD sono state ritenute tra i
13 documenti validi su 257 esaminati, e che 14 delle 53 raccomandazioni espresse derivano
Sintesi 2-2
direttamente da SPREAD. La classificazione dell'evidenza adottata dalle linee guida citate,
La fonte di evidenza da cui sono
inoltre, è sostanzialmente la stessa adottata da SPREAD.
state elaborate queste raccoman-
dazioni comprende documenta- Una discussione più dettagliata della metodologia statistica usata, nonché un piccolo glossario
zione disponibile nel Cochrane dei termini statistici usati in queste linee guida, è riportato in Appendice I.
Database of Systematic Reviews
e in Clinical Evidence; documenti 2.2.4 Fonti di evidenza esterna
reperibili nella letteratura indiciz- La fonte di evidenza da cui sono state elaborate queste raccomandazioni comprende le linee
zata in MEDLINE; dati da ricerche guida già pubblicate in altri paesi e/o discusse nel corso di Consensus Conference recenti e sot-
italiane e/o internazionali diretta-
toposte a puntuale verifica di applicabilità nel contesto concreto della realtà italiana, la docu-
mente disponibili agli esperti che
mentazione specifica disponibile nel Cochrane Database of Systematic Reviews e in Clinical
hanno partecipato alla stesura
delle linee guida. Tuttavia, non Evidence; documenti reperibili nella letteratura indicizzata in MEDLINE; dati da ricerche ita-
sono state escluse opinioni docu- liane e/o internazionali direttamente disponibili agli esperti che hanno partecipato alla stesu-
mentate su argomenti ancora in ra delle linee guida. Tuttavia, non sono state escluse opinioni documentate, anche se non soste-
sviluppo, identificandole chiara- nute da evidenze specificamente raccolte, su argomenti ancora in sviluppo, identificandole
mente come tali. chiaramente come tali.

Non sono stati definiti criteri specifici di scelta a priori della letteratura da utilizzare per que-
ste linee guida, data la diversità e disomogeneità della letteratura stessa, e il diverso peso che
fonti diverse possono avere per le diverse aree considerate. Diversamente da una metanalisi,
in cui i criteri di scelta diventano a loro volta criterio primario di valutazione e di validità, nel
caso di linee guida i criteri di scelta della letteratura devono essere integrati da considerazioni
basate sulla realtà territoriale (geografica, politica, economica, sociale e culturale) per la quale
le linee guida vengono progettate.
Le ricerche bibliografiche hanno utilizzato il classico approccio per sottoinsiemi progressiva-
mente affinati a partire dall’insieme generato dalla ricerca del termine STROKE, attraverso
processi di combinazione booleani (AND-OR-NOT). Le parole chiave associate alla chiave
primaria erano, naturalmente, differenti per ciascuna area e per gruppo omogeneo di doman-
de. La profondità della ricerca ha raramente superato il quarto livello (quattro combinazioni
di sottoinsiemi generati per ricerca di una singola parola chiave in tutti i campi). Per alcune
aree, soprattutto quella legata allo sviluppo della ricerca, si è anche utilizzato il riferimento for-
nito ad articoli correlati. Non sono stati impostati filtri a priori se non quello della effettiva
reperibilità della documentazione in extenso. In particolare non si è limitata la ricerca ai docu-
menti in una specifica lingua o a una specifica area geografica o culturale. Analogamente, non
si è valutata l’omogeneità delle informazioni ottenute: informazioni discordanti o addirittura
contraddittorie sono state ugualmente considerate, tenendo conto naturalmente delle dimen-
sioni della ricerca e della metodologia impiegata. Non si sono neppure imposti limiti tempo-
rali alla ricerca, anche se si sono privilegiate le informazioni più recenti. Tuttavia, informazio-
ni precedenti ma non smentite né confermate successivamente, sono ugualmente state prese
in considerazione. Responsabili ultimi della selezione della letteratura citata sono stati i coor-
dinatori di ciascuna area, in accordo con tutti gli esperti partecipanti all’area stessa.
Nel contesto della ricerca bibliografica relativa all’epidemiologia del fenomeno e agli studi di
prevenzione e di intervento, si è data priorità alla documentazione originata da ricerche mul-
tinazionali, quindi a quelle condotte in Italia se disponibili, quindi in Europa, quindi in altre
aree del mondo.
Tuttavia, come indicato, non si sono escluse le conoscenze dirette degli esperti, che vengono
appunto riportate come opinioni se non disponibili in letteratura. Analogamente, non si è
escluso il ricorso a documentazione – soprattutto volumi – altrimenti reperibile (per cono-
scenza diretta degli esperti o ricerca bibliografica tradizionale) qualora pertinente all’argo-
mento specifico e non coperta dalle pubblicazioni identificate per via elettronica.
Infine, data anche la carenza di documentazione bibliografica italiana, i suggerimenti di ordi-
ne pratico (raccomandazioni) hanno tenuto conto della realtà italiana, e di conseguenza hanno
incorporato – sulla base della documentazione reperita – le opinioni ragionate degli esperti
espresse dopo discussione multidisciplinare per area e sottoposte a discussione con tutti gli
altri esperti delle altre aree; questo processo è stato formalizzato metodologicamente nella pro-
cedura revisionata.
Gli schemi di valutazione della letteratura secondo le procedure utilizzate da SPREAD sono
riportati in Appendice D1, disponibili sul sito http://www.spread.it/Main/Documento.htm e
nel CD-ROM.
2.2.5 Significato della forza delle raccomandazioni
Per quanto discusso finora, è evidente che la forza di una raccomandazione espressa dal grado
non è legata al suo valore intrinseco, cioè all’utilità che può avere nell’interesse del malato, ma
solo alla quantità, qualità e applicabilità della documentazione disponibile in forma di studi cli-
nici. È altrettanto evidente che la quantità e qualità della documentazione, e la disponibilità di
studi condotti direttamente sulla popolazione bersaglio, costituisce criterio di maggiore affida-
bilità, per cui raccomandazioni di grado più elevato possono implicare una maggiore affidabi-
lità in relazione all’esito atteso.
Esistono altri metodi di esprimere la forza di una raccomandazione, apparentemente più lega-
ti all'uso pratico, come quello impiegato da Clinical Evidence (descritto esaurientemente on-
line in: http://www.clinicalevidence.com/ceweb/about/guide.jsp), coerente con quanto pub-
blicato dal GRADE Working Group 10 e utilizzato (modificato) anche dalla ACCP Task Force 15
e dalle linee guida AHA.16
Nel caso delle linee guida italiane abbiamo tuttavia ritenuto più appropriato il metodo usato
in SPREAD, per due motivi sostanziali. In primo luogo, affermare che un certo intervento può

essere utile o meno a prescindere dall'ambito concreto in cui si prevede la sua applicazione in
una situazione di eterogeneità quale quella presente nel sistema sanitario italiano, può trasfor-
marsi facilmente in una indicazione fuorviante, suggerendo come utili certi interventi che nel
contesto specifico potrebbero invece essere meno utili a causa di situazioni o procedure loca-
li, o implicherebbero un dispendio di risorse senza adeguato vantaggio per la popolazione, o
perché, al contrario, interventi per i quali in generale rischio e beneficio si possono bilancia-
re, possono diventare invece altamente utili in determinate situazioni specifiche. Il secondo
motivo è immediatamente consequenziale, e si lega a quanto detto nel § 2.6. Le linee guida di
pratica clinica non sono un criterio esterno indipendente che definisce l'operato del clinico a
prescindere dalla situazione specifica. Al contrario, costituiscono una indicazione autorevole
da recepire a livello locale e da tradurre in procedure operative standard, adeguate per le
necessità, strutture e risorse localmente disponibili, con l'obiettivo di rendere il miglior servi-
zio possibile ai malati e alla popolazione. Di conseguenza, SPREAD si limita a fornire il rife-
rimento autorevole, indicando anche le fonti di evidenza ed i processi di formazione delle rac-
comandazioni, ma non intende sottrarre al singolo clinico la responsabilità di adeguare il pro-
prio operato alla specifica situazione in cui si trova, tenendo conto di quanto presentato e
discusso nelle linee guida.
Infine, nelle graduazioni del tipo di quelle citate, non si dà spazio a procedure prive di docu-
mentazione esterna, ma – come indicato in § 2.2.3 – può mancare documentazione di qualità
e quantità elevata può mancare perché i relativi studi clinici non sono tecnicamente possibili,
perché non sono eticamente accettabili, o anche solo perché non si è ancora riusciti a finan-
ziarli. Addirittura, la maggior parte dei Good Practice Points non potrà mai essere documen-
tata con adeguati studi per motivazioni etiche, mentre la necessità della loro applicazione cli-
nica è spesso immediatamente evidente.
Di conseguenza, nella pratica applicazione delle raccomandazioni, bisognerà tenere conto non
solo del grado della raccomandazione, ma anche del perché il grado è quello indicato.
2.3 ALTRI REQUISITI DI METODOLOGIA
2.3.1 Applicabilità alla realtà italiana

L’applicabilità nella realtà per la quale le linee guida sono previste, cioè quella italiana, ha
generato il criterio di porre particolare attenzione alla realtà concreta della situazione socio-
sanitaria Italiana in questo momento e a scenari relativi a soggetti concretamente incontrabili
in tale realtà; la raccomandazione di distinguere nettamente fra ciò che è e ciò che si ritiene
dovrebbe essere, ciò che è applicabile immediatamente e ciò che richiede modificazioni delle
condizioni per essere applicabile; nonché l’attenzione ad incorporare, nelle linee guida stesse,
precise indicazioni per la loro verifica sul campo e altrettanto precise indicazioni per la loro
revisione periodica, al variare delle condizioni ambientali o dell’evidenza o dei risultati della
verifica sul campo.
L’adozione della nuova metodologia di valutazione della documentazione ha incorporato que-
sta stima di applicabilità già nella definizione del grado di forza della raccomandazione.
2.3.2 Apertura alle acquisizioni più recenti
Il difetto fondamentale di raccomandazioni basate esclusivamente sull’evidenza acquisita è
dato da:
• staticità;
• forte bias per i risultati favorevoli con rimozione di quelli sfavorevoli;
• non conformità con la realtà locale, essendo le evidenze spesso raccolte in ambiti diversi.
L’inerzia rilevata da molti in letteratura nel tempo di trasferimento dalla ricerca alla pratica cli-
nica è stato considerato un aspetto di particolare rilevanza nel favorire l’apertura di queste
linee guida alle acquisizioni più recenti.
Ciò è particolarmente vero nel caso dell’ictus. Molte caratteristiche della patologia, del suo
trattamento e della sua prevenzione sono in fase di attiva ricerca.
Pertanto, con lo scopo di mantenere queste linee guida aperte alle acquisizioni più recenti, si
è deciso di tenere conto, identificandole chiaramente come opinioni, anche di informazioni
non pubblicate o parziali ma pertinenti alla realtà italiana, nonché di ragionevoli estrapolazio-
ni ed estensioni basate su dati di fatto logicamente applicabili al problema specifico.

2.3.3 Propositività
I gruppi di lavoro coinvolti nella preparazione di queste linee guida si sono posti come obiet-
tivo che esse fossero propositive, cioè capaci di suggerire interventi nell’interesse presumibil-
mente del maggior numero di soggetti, secondo scenari concreti, proporzionati al rapporto fra
le risorse requisite e le risorse rese disponibili dalla collettività per la tutela di ciascun sogget-
to, tenendo conto sia delle risorse utilizzate sia delle risorse liberate o recuperate con ciascun
intervento suggerito.
2.3.4 Dinamicità
Spesso, linee guida basate sul massimo consenso finiscono per essere – anche al di là dell’o-
biettivo postosi dagli estensori – una collezione di raccomandazioni ovvie e consolidate. Come
tali, non si prestano ad un aggiornamento ed adattamento progressivo al mutare della realtà.
Soprattutto, non si prestano ad un adeguamento ai diversi scenari che, di fatto, si incontrano
nella realtà.
Per questo motivo, la tecnica del consenso impiegata per queste linee guida è stata integrata
con dissensi ragionati e giustificati.
2.4 FORMATO E PROCEDURE
La metodologia applicata per la stesura di queste linee guida discende direttamente dalla deci-
sione sul loro formato, che a sua volta è stato determinato dalla decisione di predisporre tali
linee guida per la massima diffusione a tutti i livelli.
Di conseguenza, si è scelto il formato propositivo-formativo. Per certi versi queste sono le linee Sintesi 2-3
guida più difficili da sviluppare, in quanto sono costituite da un’ampia e dettagliata discussio- Queste linee guida sono state
ne, per quanto possibile esaustiva, di ciascun aspetto del problema. A questa discussione pren- redatte secondo il formato propo-
dono parte attiva sia soggetti responsabili della loro applicazione, sia soggetti passivi, in un sitivo/formativo, accompagnando
vero approccio multidisciplinare. Le linee guida che ne scaturiscono propongono comporta- le raccomandazioni dogmatiche
con la discussione che le ha
menti e procedure basate sulla forza dell’evidenza cui si giunge sulla base del consenso, ma
generate. Queste linee guida
possono anche riportare posizioni di documentato dissenso. Possiedono quindi la forza di intendono aiutare, ma non sosti-
impatto del consenso ottenuto per confronto e possono effettivamente costituire un momen- tuire, il giudizio clinico caso per
to di innovazione culturale. Da queste linee guida sono state poi ottenute, per facilitarne l’ap- caso.
plicazione pratica, linee guida in formato dogmatico. Queste sono costituite da una versione
concisa, che suggerisce determinate azioni o trattamenti, anche in forma di algoritmo (flow-
chart) e di “tavole delle evidenze”, quindi di impiego semplificato. Tuttavia in questo caso
sono sempre accompagnate, nel volume integrale, dalla relativa discussione dettagliata, in
modo che rimanga comunque chiaro che le linee guida aiutano, ma non sostituiscono, il giu-
dizio clinico caso per caso.
L’algoritmo di formazione delle linee guida è stato quello tradizionale:
• identificazione del problema;
• identificazione delle procedure operative e delle procedure di consenso;
• analisi e parcellizzazione del problema per elementi singoli in segmenti strutturalmente cor-
relati (capitoli);
• analisi e parcellizzazione del problema per aree omogenee;
• identificazione degli esperti per ciascuna area di lavoro;
• identificazione degli scenari, degli elementi e degli obiettivi per ciascuna area di lavoro;
• definizione delle modalità operative e dei tempi di elaborazione; Sintesi 2-4
• stesura della prima bozza con verifica di validità scientifica, rilevanza clinica, analisi siste- Per ciascuna raccomandazione
matica della letteratura; espressa in queste linee guida si
• consenso entro ciascun gruppo sugli elementi fondamentali: è cercato il consenso formale su:
- validità; • validità;
- affidabilità; • affidabilità;
• rilevanza clinica;
- rilevanza clinica;
• applicabilità;
- applicabilità; • comprensibilità;
- comprensibilità; • flessibilità;
- flessibilità; • rispetto delle persone.
- rispetto delle persone; Vengono riportati eventuali dis-
• stesura della seconda bozza e delle sintesi dogmatiche; sensi documentati.

• consenso integrato con tutti gli altri gruppi e con la revisione dei servizi trasversali;
• commenti, verifiche e revisioni da riferimenti esterni;
• stesura della bozza finale delle linee guida e delle sintesi dogmatiche;
• approvazione formale da parte di tutte le società scientifiche e degli altri gruppi coinvolti;
• diffusione.
Sintesi 2-5 Nella stesura di queste linee guida si è utilizzato il metodo di consenso formale RAND,17 cor-
La procedura di sviluppo, elabo- retto per tenere conto di eventuali posizioni di dissenso ragionato, di settori in rapida evolu-
razione e consenso su queste zione e di informazioni specifiche alla situazione italiana, come indicato in precedenza.
linee guida si è svolta utilizzando Inoltre, mentre la procedura di consenso formale tradizionale prevede tempi lunghi, la mag-
estesamente le tecniche informa- gior parte del lavoro di preparazione è stata in questo caso condotta per via informatica,
tiche e ricorrendo a incontri diret-
appoggiandosi a una intranet privata virtuale.
ti limitati al gruppo dei responsa-
bili, a singole aree di lavoro o Ciascun esperto aveva accesso in prima fase esclusivamente alla propria area di lavoro dove
plenarie, nei momenti decisionali. fare affluire i singoli contributi, accessibili al coordinatore di gruppo, a sua volta membro del
core team. Quindi, eliminando per quanto possibile l’influenza di personalità dominanti e le
ricadute trasversali di posizioni provenienti da aree diverse, si è costituita la prima bozza per
area – che poteva coprire parte di un capitolo, un intero capitolo, o anche parti di più capito-
li – con il consenso degli esperti di area. Nelle fasi di revisione biennale successive alla prima
elaborazione si è tolta la limitazione di accesso alla sola propria area.
Le bozze di area sono state quindi discusse e integrate da parte del core team; da qui è nata
una bozza finale, discussa nell’assemblea generale degli esperti e sottoposta all’approvazione
formale di tutte le società scientifiche e gruppi coinvolti. Su tale bozza, nel corso dei congres-
si “Stroke” si è ricercato il consenso da parte di esperti che non avessero avuto parte attiva nel
processo di sviluppo, integrati da professionalità non mediche e da rappresentanti dei pazien-
ti e delle loro famiglie coordinati attraverso alcune delle loro associazioni (indicati fra gli
Autori come “Gruppo di revisione”). I relativi commenti sono quindi stati integrati da parte
del core team nella versione qui presentata.
L’insieme delle attività espresse ha evidentemente richiesto un supporto tecnico-organizzativo
e finanziario.
Il supporto tecnico è stato affidato ad una società di servizi indipendente (Catel, Milano; divi-
sione della Hyperphar Group SpA), che ha gestito l’organizzazione degli incontri, la prepara-
zione e manutenzione del sito informatico, e l’assemblaggio e distribuzione del materiale di
volta in volta reso disponibile. Questa società non è però intervenuta in nessun modo nel pro-
cesso di formazione della documentazione.
Il supporto finanziario indispensabile per le attività svolte è stato mecenaticamente offerto
dalla società Bayer SpA, inizialmente nell’occasione del centenario dell’Aspirina®. Il contri-
buto offerto non aveva quindi, e non ha, interessi di natura promozionale, e in questo signifi-
cato è stato accettato. La società ha infatti messo a disposizione finanziamenti, gestiti dalla
segreteria organizzativa, e supporto logistico, senza tuttavia interferire in nessun modo nel
processo di formazione della documentazione.
2.5 APPLICABILITÀ NELLA PRATICA CLINICA

Sintesi 2-6 Lo scopo primario delle linee guida deve essere quello di fornire al medico curante uno stru-
Queste linee guida intendono mento utile per la sua pratica medica, permettendo la sua crescita professionale, valorizzan-
essere uno strumento di pratica done le capacita e consentendone di impiegare al meglio le risorse diagnostiche e terapeutiche
applicabilità, quindi sono state a disposizione. Esse devono quindi coniugare flessibilità, chiarezza e minima intrusione nella
considerate per ciascuna racco- pratica clinica.
mandazione:
• flessibilità; 2.5.1 Flessibilità
• chiarezza; La flessibilità è un aspetto indispensabile sia per lo sviluppo professionale del medico, cui deve
• minima intrusione nella prati-
essere garantita la libertà, e dunque la responsabilità della scelta medica, sia per il paziente cui
ca clinica.
viene garantito il mantenimento della relazione con il suo medico curante. Per adempiere a
tale scopo, le linee guida non devono assolutamente mettere in difficoltà il medico che le
voglia utilizzare, costringendolo a percorrere schemi diagnostici o terapeutici rigidi. Il fine è
di fornire al medico un aiuto sussidiandolo nelle scelte quotidiane e permettendo una sua cre-
scita professionale. Non si tratta di “fornire” una regola o un percorso rigido prestabilito a
priori.18 Infatti, le linee guida difficilmente possono prevedere tutta la complessità della con-

dizione clinica. E qualora lo potessero, sarebbero molto complicate da consultare e dunque da

applicare. Invece, risulta essere di molta utilità per il medico curante l’individuazione dei punti
nodali, dai quali risalire alle relative evidenze cliniche e sui quali impostare il percorso e la
decisione diagnostica e terapeutica. Potrebbe essere altresì utile l’indicazione dell’esistenza di
aspetti ancora non chiariti. Il medico sarebbe libero di implementare le linee guida secondo la
sua esperienza clinica rendendole più utili ed efficaci dato che lui solo è in condizione di cono-
scere la complessità della condizione clinica del singolo paziente.
La flessibilità diventa poi indispensabile affinché il medico possa esercitare il suo giudizio cli-
nico caso per caso, e possa coinvolgere il malato nelle decisioni da assumere. Ciò è particolar-
mente rilevante qualora esistano diverse opzioni terapeutiche e la scelta fra esse si basi non
solo sui differenti esiti, ma anche sui valori e sulle preferenze del malato.
2.5.2 Chiarezza
Le linee guida devono essere espresse con una struttura ed un linguaggio chiari e comprensi-
bili, esplicitando in modo inequivocabile i punti ritenuti fondamentali che, supportati dall’evi-
denza clinica, non devono lasciare spazio all’imprecisione o all’approssimazione. Ugualmente
chiari devono essere i punti per i quali non vi siano dati sufficienti o non univoci.
2.5.3 Minima intrusione
Il medico curante deve essere considerato come un interlocutore capace, data la sua esperien-
za, di verificare le linee guida attraverso la sua pratica clinica quotidiana. Infatti, non si tratta
di considerare il medico curante come un “applicatore” delle linee guida, un semplice esecu-
tore di una serie di norme o di indicazioni più o meno perentorie da applicare acriticamente,
che lo rendano non responsabile dei suoi atti medici. Questo sarebbe estremamente frustran-
te per il medico e pericoloso per il paziente. Lasciare il massimo di libertà d’azione, sostenuta
da un’informazione completa, adeguata e chiaramente espressa, garantirebbe invece il buon
utilizzo delle linee guida che adempirebbero al loro compito di essere al servizio della comu-
nità e non di essere da questa servite.
2.6 IMPLICAZIONI MEDICO-LEGALI DELLE LINEE GUIDA
La disponibilità di linee guida di pratica clinica potrebbe porre problemi di natura medico- Sintesi 2-7
legale nel caso non si seguissero le raccomandazioni indicate. La decisione consapevole di non
attenersi alle raccomandazioni
Come già indicato sopra, lo scopo delle linee guida è quello di aiutare a formarsi un giudizio
non può rappresentare causa
clinico, ma non a sostituirlo nel singolo caso. Ne deriva conseguentemente che la decisione specifica di responsabilità nei
dell’operatore di non attenersi alle raccomandazioni, non può rappresentare causa specifica di confronti dell’operatore. Tuttavia,
responsabilità nei suoi confronti. Essa va comunque motivata in maniera quanto più esplicita nelle normali circostanze, atte-
possibile e basata su argomentazioni razionali. nersi alle raccomandazioni di una
linea guida costituisce il metodo
Questa valutazione è condivisa da autorevoli posizioni di altre metodologie di formazione
più efficiente di operare.
delle linee guida,19, 20 nonché dalla più recente letteratura.21-24
Gli argomenti a sostegno della non rilevanza medico-legale delle linee guida si possono rias-
sumere in:
• le raccomandazioni fanno riferimento ad una situazione di popolazione, e possono non
essere necessariamente applicabili al caso in esame;
• le linee guida non possono offrire ai medici meccanismi a prova di errore per migliorare la
cura clinica;
• per quanto legate all’evidenza, le linee guida cliniche devono essere interpretate con intel-
ligenza e applicate con adeguata giudiziosità.
In effetti, si pone anche il problema opposto, ovvero, di chi sia la responsabilità legale nel caso
un medico applichi una raccomandazione in sé errata pubblicata da una linea guida. Anche in
questo caso, sulla base del criterio per cui la responsabilità ultima dell’intervento medico rica-
de sul medico che lo applica, il responsabile rimane l’operatore, senza scusanti derivanti dal-
l’errore nelle linee guida.
In effetti, le raccomandazioni presenti in una linea guida non possono obbligare, autorizzare
o escludere altre opzioni di terapia. La semplice esistenza di una linea guida non implica che
l’aderenza ad essa sia ragionevole in tutte le circostanze, o la non osservanza sia sempre negli-
gente.13,19,21,25

D’altra parte, non si può neppure considerare una linea guida al pari di un’opinione estem-
poranea. Lo sviluppo di una linea guida con una metodologia rigorosa e trasparente implica
che le raccomandazioni in essa contenute hanno passato una serie di valutazioni, tali per cui
sono la procedura probabilmente più efficiente da applicare nelle normali circostanze.
Sarebbe quindi poco ragionevole non applicarle, in assenza di motivazioni valide per quello
specifico paziente. Per citare una recente pubblicazione, “le linee guida non stabiliscono uno
standard legalmente vincolante per il trattamento clinico, ma forniscono ai giudici un para-
metro di riferimento con cui giudicare il comportamento clinico”.26
2.7 DIFFUSIONE E FORMATO
Sintesi 2-8 Il raggiungimento dell’obiettivo delle linee guida di prevenzione e trattamento non può pre-
Si intende dare massima diffusio- scindere da una diffusione delle informazioni valide che si hanno a disposizione, fornendo per-
ne a queste linee guida tramite: corsi diagnostici e terapeutici utili e razionali, seguendo i quali si incrementino la professiona-
• pieghevole di consultazione lità dei medici curanti, si impieghino le risorse disponibili nel migliore dei modi, responsabi-
immediata contenente le rac- lizzando sia i medici sia i pazienti.
comandazioni essenziali;
• sintesi delle raccomandazioni Per ottenere la più ampia diffusione delle linee guida bisogna coinvolgere medici, associazio-
in scenario medico concreto; ni mediche, nonché quel personale che nelle ASL, Regioni, Ospedale, Università, è preposto
• volume completo contenente alla formazione ed alla valutazione del rapporto costi-benefici, per lavorare insieme alla diffu-
tutto il materiale sviluppato; sione – e all’applicazione – delle linee guida e porre in essere sistemi di valutazione della loro
• documento informatico acces- efficacia nell’ottimizzazione delle risorse e nel miglioramento della qualità del servizio sanita-
sibile tramite consultazione in rio offerto ai soggetti a rischio, ai soggetti già colpiti e alle loro famiglie.
rete telematica
(http://www.spread.it). Come già indicato, la diffusione non può prescindere dal ricorso a tutti i mezzi efficienti dispo-
nibili, utilizzando a tale scopo il materiale elaborato più appropriato. Il coinvolgimento dei
medici di medicina generale, delle associazioni di pazienti e di cittadini, e possibilmente anche
dei farmacisti, appare prioritario per la diffusione dell’informazione ai soggetti non medici. Il
coinvolgimento del personale universitario ed ospedaliero, anche su sollecitazione delle diver-
se società scientifiche, appare indispensabile per una corretta e capillare diffusione al perso-
nale medico. Il coinvolgimento delle strutture pubbliche diventa imprescindibile per una
appropriata implementazione e valutazione. Questo gruppo di lavoro auspica che tutte le
componenti della società civile menzionate vogliano farsi carico, per quanto di loro compe-
tenza, della diffusione di queste linee guida.
Le linee guida dovranno quindi essere presentate in diversi modi, che ne esaltino da un lato
l’aspetto formativo-esplicativo, dall’altro la semplicità di applicazione, anche prevedendo la
varietà di soggetti utilizzatori, e infine la flessibilità e la capacità di rapido adattamento al
mutare delle condizioni e delle conoscenze. Vengono quindi previsti diversi schemi di presen-
tazione, adeguati alle singole condizioni ed opportunamente integrati.
2.7.1 Pieghevole e fascicolo di consultazione immediata
Si prevede la preparazione di uno o più pieghevoli, in formato di raccomandazioni dogmati-
che, per la distribuzione alla popolazione bersaglio, separando le raccomandazioni per la pre-
venzione primaria ed eventualmente la riabilitazione post-ictus (in forma di semplici consigli
pratici, da distribuire tramite i medici di medicina generale e, se possibile, anche attraverso le
farmacie) dalle raccomandazioni per la prevenzione secondaria (da distribuire attraverso i cen-
tri specializzati e i medici di medicina generale).
Sarà predisposto il fascicolo contenente sintesi e raccomandazioni per l’impiego primaria-
mente da parte dei medici di medicina generale. Questo documento dovrà essere considerato
come il riferimento rapido ma non esaustivo per l’applicazione delle linee guida, e dovrà esse-
re accompagnato da momenti di formazione basati sul volume contenente il percorso com-
pleto dello sviluppo delle linee guida.
Questo materiale, che costituisce il risultato semplificato e di massima applicabilità pratica
delle linee guida, nonché quello con maggiore diffusione, è il materiale sul quale le diverse
società scientifiche partecipanti a questo progetto, o consultate in corso di elaborazione o sem-
plicemente interessate al problema, nonché gli esperti indipendenti e le altre organizzazioni
coinvolte, hanno trovato un consenso.

2.7.2 Volume con note e spiegazioni approfondite

Il volume contenente l’intero corpus delle indagini e della discussione svoltesi intorno alla pre-
parazione di queste linee guida costituisce il nucleo fondamentale per lo sviluppo formativo e
per la comprensione approfondita dei meccanismi raccomandati per la prevenzione e il trat-
tamento dell’ictus e delle sue sequele. Di conseguenza viene pensato come materiale di con-
sultazione e di studio, eventualmente anche a livello di formazione universitaria e/o post-uni-
versitaria (master). La preparazione di questo volume ha inevitabilmente richiesto passaggi
aggiuntivi rispetto alla preparazione delle sintesi. In particolare, si è resa necessaria una valu-
tazione complessiva del materiale prodotto dalle aree di lavoro, per evitare sovrapposizioni,
replicazioni ed eccessiva difformità di stile. A queste esigenze ha provveduto il Comitato
Editoriale. Questo gruppo di lavoro, in stretto coordinamento con i responsabili di area, ha
provveduto al compito senza interferire con il contenuto.
Eventuali delezioni rese necessarie per evitare che argomenti particolarmente specialistici
assumessero rilevanza eccessiva rispetto allo scopo del volume, sono state concordate con i
coordinatori di area e con gli esperti coinvolti. Allo stesso modo, le sintesi hanno raccolto gli
elementi qualificanti dei diversi contributi forniti dalle aree, senza modificarne il significato e
la rilevanza.
2.7.3 Compatibilità informatica
La disponibilità di tecnologia informatica capillarmente diffusa, di sistemi relativamente sem-
plici e poco costosi di manutenzione di siti di informazione facilmente accessibili, di tecniche
relativamente facili di aggiornamento periodico e, infine, la possibilità di un feed-back diretto
ed immediato, rende l’impiego della tecnologia informatica una necessità, più che una scelta,
per la diffusione, la consultazione e l’aggiornamento delle linee guida.
Perciò non si può prescindere dalla “messa in linea” di queste linee guida (sito Internet:
http://www.spread.it). Ciò permette di ottenere una serie di vantaggi:
• le raccomandazioni sintetiche sono immediatamente associate alla discussione approfondi-
ta dalla quale derivano, permettendo quindi sia una consultazione immediata sia un
approfondimento;
• è possibile aggiornare in tempo reale le linee guida, in funzione delle verifiche sul campo,
delle nuove acquisizioni scientifiche e delle modifiche normative e legislative applicabili;
• è possibile ottenere, registrare, esaminare e, ove appropriato, implementare suggerimenti e
commenti provenienti dagli utilizzatori.
Naturalmente, questo richiede la costituzione di un comitato di coordinamento permanente,
emanazione delle società scientifiche che hanno emesso le linee guida, che decida su quanto
indicato. Qualora tale comitato esprimesse anche un panel di esperti che garantissero la pro-
pria disponibilità su base sufficientemente continuativa, si renderebbe anche possibile, utiliz-
zando la tecnologia informatica attuale, rispondere in tempo reale a richieste di chiarimenti,
esplicitazioni, e consigli, provenienti dall’utenza medica e non medica.
A questo stadio di sviluppo non è ancora formalmente realizzata una specifica strutturazione
informatizzata di queste linee guida,27 anche se indubbiamente ciò costituisce un obiettivo di
medio termine per rendere più adeguatamente utilizzabili le sintesi e raccomandazioni in
forma di “aiuto in linea” per l’utente finale.
Uno strumento informatico particolarmente utile per una diffusione e un utilizzo ampio,
soprattutto in ambito educazionale, è costituito dalla versione CD-ROM per impiego off-line.
La realizzazione e la diffusione di questo strumento è stata fortemente voluta dal comitato di
coordinamento permanente e realizzata, così come il sito Internet, con il supporto di un inter-
vento educazionale di Bayer Italia SpA.
L’obiettivo della realizzazione e diffusione del CD-ROM è triplice:
• mettere a disposizione tutto il materiale sviluppato nella elaborazione delle linee guida per
una consultazione approfondita senza vincoli di connessione al sito remoto, soprattutto per
uso da parte degli studenti e specializzandi in ambito locale;
• mettere a disposizione tutto il materiale sviluppato, e soprattutto le sintesi e raccomanda-
zioni, per una consultazione diretta e immediata non vincolata dalla necessità di collega-
mento in linea, da parte degli operatori medici e non medici;

• mettere a disposizione in una forma facilmente utilizzabile da parte dei docenti le sintesi e
raccomandazioni in forma di presentazione da utilizzare per corsi di aggiornamento e le-
zioni.
2.8 SPERIMENTAZIONE PRATICA
Sintesi 2-9 Nessuna formulazione di linee guida è valida di per sé. Solo la pratica applicazione nella realtà
Si prevede di sottoporre queste per la quale sono state sviluppate permette di valutarne i vantaggi, se ve ne sono, e gli incon-
linee guida ad un periodo di con- venienti, che certamente sono presenti.
ferma pratica di validità su un
campione rappresentativo del Nel caso di queste linee guida, sono necessarie almeno tre aree di verifica di validità: a livello
territorio e della popolazione, con di medicina generale, a livello ospedaliero clinico, a livello ospedaliero chirurgico. Sarebbe
la collaborazione di medici spe- desiderabile, prima della stesura definitiva e della diffusione delle linee, condurre uno studio
cialisti, di matrice interventistica pilota per potere identificare la loro effettiva applicabilità, con lo scopo di verificare le linee
o chirurgica, e di medicina gene- guida in tutte le loro componenti scientifiche, nonché la comprensibilità dei percorsi diagno-
rale. stici e terapeutici e la reale possibilità di applicazione nella condizione della nostra realtà cli-
nica. Alla fine di uno studio pilota potrebbero essere apportate alle linee guida quelle modifi-
che che si evidenziassero come necessarie al fine di renderle concretamente utilizzabili, effica-
ci ed efficienti.
Tuttavia, questo procedimento appare di scarsa applicabilità, mentre si ritiene più facilmente
realizzabile un percorso più lungo ma più approfondito di verifica successiva all’emissione.
Fino alla presente revisione di queste linee guida (febbraio 2007), tuttavia, non sono stati
attuati programmi sistematici di sperimentazione pratica. Sono invece state attuate alcune
verifiche sul territorio, non coordinate tra loro e non tutte associate all’implementazione com-
plessiva delle linee guida. I risultati di queste applicazioni sono stati resi pubblici e riassunti in
questa revisione nell’Appendice D2, disponibile nel CD-ROM e sul sito http://www.spread.it/
Main/Documento.htm. Le informazioni da esse desumibili sono state prese in considerazione
nella fase di revisione delle linee guida stesse.28-57 È stata pubblicata anche una stima su gran-
de scala per valutare l’aderenza dei medici di medicina generale alle raccomandazioni sulla
prevenzione secondaria dell’ictus, ma è limitata alle informazioni desumibili da un database
centralizzato in assenza di azioni mirate per favorire la diffusione e il recepimento delle linee
guida.58
Sono anche stati resi pubblicamente disponibili i risultati di uno studio (SNS – SPREAD
National Seeding)59-63 che ha valutato su un campione sufficientemente rappresentativo di cen-
tri ospedalieri italiani la applicabilità concreta delle raccomandazioni pertinenti alla fase ini-
ziale (post-acuta) della prevenzione secondaria, e gli eventuali effetti di una sessione di discus-
sione sulla relativa applicazione. I risultati indicano chiaramente che, sebbene queste linee
guida vengano ritenute affidabili, chiare e non intrusive,59 tuttavia conoscere e condividere
non significa applicare:63 rimane necessario un adeguato addestramento, combinando sessio-
ni di discussione con i colleghi e applicazione pratica con certezza di una verifica successiva,
per ottenere variazioni misurabili della pratica clinica.64-66 Una osservazione analoga – neces-
sità di integrazione tra apprendimento teorico e pratico – è stata riportata recentemente per
quanto riguarda la EBM in generale.67 Questo effetto è particolarmente rilevante quando i
partecipanti agli incontri sono direttamente coinvolti nella valutazione dell’evidenza.68
Rimane auspicabile ed ampiamente raccomandata una sperimentazione pratica adeguatamen-
te pianificata e coordinata su scala significativa a livello nazionale per valutare l’efficienza di
queste linee guida.
2.9 AGGIORNAMENTO
L’aggiornamento delle linee guida ha ovviamente tenuto conto delle ulteriori evidenze rese
pubbliche nel frattempo, così come delle nuove conoscenze scientifiche resesi disponibili.
In entrambi i casi la bozza di lavoro rivista e coordinata dal comitato editoriale è stata sotto-
posta a critica e revisione da parte di esperti indipendenti che non hanno avuto parte attiva nel
processo di sviluppo, integrati da professionalità non mediche e da rappresentanti dei pazienti
e delle loro famiglie tramite alcune delle loro associazioni. Il consenso finale sulle raccoman-
dazioni, integrate con i suggerimenti e critiche dei gruppi di revisione, è stato ottenuto nel
corso del Congresso “Stroke 2001” (Firenze, 20 febbraio 2001) per la versione 2001, nel corso

del Congresso “Stroke 2003” (Firenze, 4 marzo 2003) per la versione 2003, nel corso del
Congresso “Stroke 2005” (Firenze, 15 marzo 2005) per la quarta edizione e nel corso del
Congresso “Stroke 2007” (Firenze, 16 febbraio 2007) per la quinta edizione.
Il supporto tecnico alla fase di revisione è stato affidato alla stessa società di servizi indipen-
dente che aveva gestito la prima emissione delle linee guida (Catel Division – Hyperphar
Group SpA) la quale, come in precedenza, non è intervenuta nel processo di formazione della
documentazione e del consenso.
Il supporto finanziario per le attività di revisione è stato mecenaticamente offerto dalla società
Bayer Italia SpA, senza interessi di natura promozionale, e accettato in questo significato. I
finanziamenti e il supporto logistico messi a disposizione da detta società sono stati gestiti
dalla segreteria organizzativa citata sopra, senza interferenze nel processo di formazione della
documentazione o del consenso.
Poiché le procedure di formazione del consenso erano ormai stabilizzate, per le revisioni (a
partire dalla terza edizione) si è utilizzato più estesamente il collegamento all’interno dei sin-
goli gruppi gestiti ciascuno del proprio coordinatore per il trasferimento delle informazioni,
limitando il trasferimento tra gruppi diversi ai documenti già impostati, senza utilizzare la
intranet privata. Questa decisione era conseguente anche all’introduzione della nuova meto-
dologia di valutazione delle informazioni, che ha fatto uso di formulari standardizzati (deriva-
ti da quelli presentati dal SIGN 50,62 integrati dalle variazioni apportate dalla SPREAD
Collaboration discusse nel § 2.2.3) e disponibili nel sito http://www.spread.it.
Durante questa revisione, sia per l’introduzione di nuove sezioni, sia per l’introduzione della
nuova metodologia, si è fatto comunque uso di riunioni dei componenti di area, ad integra-
zione dell’impiego delle tecnologie informatiche.

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Review). In: The Cochrane Library, Issue 2
2003. Oxford: Update Software.

Capitolo 3 — Definizioni e glossario 39
3 DEFINIZIONI E GLOSSARIO
Qualunque proposta operativa in qualsiasi campo non può prescindere dalla chiara definizio-
ne di ciò di cui si occupa. Ciò è vero a maggior ragione per le linee guida in campo sanitario
e soprattutto per linee guida a contenuto fortemente interdisciplinare come queste sull’ictus.
Di conseguenza, si è ritenuto indispensabile riunire in questa sezione il glossario dei termini
utilizzati in questo volume e la spiegazione delle abbreviazioni impiegate. Questo glossario
non costituisce una definizione di riferimento dei termini impiegati. Costituisce però il riferi-
mento valido nel contesto di queste linee guida. I termini utilizzati sono quindi utilizzati sem-
pre con il significato riportato in questo glossario; ove ciò non fosse, viene specificato volta per
volta il significato del termine. Altri significati, anche se di impiego più o meno consolidato,
non sono applicabili a queste linee guida.
Definizioni
afasia perdita della capacità di esprimere a parole o per iscritto idee coerenti o di capire il linguaggio parlato o di leggere
(ne esistono numerose forme).
agnosia incapacità di riconoscere persone familiari, luoghi e oggetti noti.
allineamento posturale insieme dei provvedimenti adottati in caso di riduzione o scomparsa della motricità spontanea (da qualsiasi causa
sia essa determinata) al fine di conservare il corpo e tutti i suoi segmenti in atteggiamento il più possibile corretto,
onde prevenire posizioni viziate e quindi modificazioni articolari e muscolo-tendinee che possano, con il tempo,
dare rigidità e deformità articolari.
Postura = combinazione di lunghezze muscolari (e suoi correlati neurofisiologici) che mantiene i diversi segmenti
del corpo in una data posizione, sia tra loro sia nello spazio.
anomia difficoltà o incapacità di denominare gli oggetti o di ricordare nomi individuali.
anosognosia mancata consapevolezza della condizione di malattia, in particolare per quanto riguarda il deficit motorio e sensiti-
vo dell’emisoma colpito.
aprassia perdita della capacità di eseguire su richiesta particolari gesti o movimenti, senza che vi sia paralisi; in alcuni casi
gli stessi gesti possono ancora essere svolti automaticamente.
astereognosia incapacità di riconoscere al tatto le caratteristiche degli oggetti.
attacco ischemico transitorio definizione:

(Transient Ischaemic Attack: TIA) improvvisa comparsa di segni e/o sintomi riferibili a deficit focale cerebrale o visivo attribuibile ad insufficiente
apporto di sangue, di durata inferiore alle 24 ore.1
commento:
sia il minor stroke sia il TIA identificano da due diversi punti di vista pazienti in buone condizioni ma ad elevato
rischio tromboembolico, il loro corretto riscontro è pertanto fondamentale per impostare un corretto iter diagnosti-
co e un’adeguata terapia. La distinzione fra TIA e ictus non fornisce nessun elemento utile per capirne le cause ed
i meccanismi, ad eccezione del fatto che il TIA è quasi sempre ischemico. Tuttavia la separazione del TIA è impor-
tante dal punto di vista clinico per i problemi di diagnosi differenziale che il TIA presenta, a differenza dell’ictus.
Infatti, poiché la maggior parte dei TIA dura meno di un’ora, spesso la diagnosi è solo anamnestica, al contrario
dell’ictus dove nella maggior parte dei casi è disponibile anche il rilievo obiettivo. Per tale motivo v’è una discreta
variabilità interosservatore nella diagnosi di TIA con un indice κ di concordanza vera di due neurologi di 0,65.2 In
altre parole fino al 35% dei casi di accordo fra due neurologi sulla diagnosi di TIA può essere dovuto al caso.
L’errore più comune è dovuto alla sovrastima dei TIA.
—, in crescendo definizione:
due o più episodi riferibili a TIA in 24 ore o tre o più in 72 ore. È necessaria una completa risoluzione dei sintomi
tra un TIA e l’altro.
commento:
non vi sono dati di riproducibilità di questa diagnosi che è stata adattata da Rothrock e coll.3
attività della vita quotidiana (AVQ; in Inglese: ADL). Operazioni necessarie alla cura di sé. Vengono suddivise in quattro ambiti: alimentazione,
abbigliamento, igiene personale (locale o generale), trasferimenti. A seconda di quanto il paziente riesce a fare, il
suo grado di autosufficienza è più o meno completo.
ausili oggetti più spesso di uso corrente, modificati in modo da permettere la conservazione di una data funzione anche
senza richiederne lo svolgimento in modo tradizionale (p.e. posate con il manico ingrossato, per essere afferrate
meglio, leve lunghe al posto di maniglie o rubinetti, ... ).

autonomia capacità di attuare processi decisionali, in ordine a degli scopi. Autonomia ed autosufficienza non vanno di pari
passo.
autosufficienza capacità di badare alla propria persona (igiene, abbigliamento, alimentazione, spostamenti e trasferimenti), alla
propria casa, alla propria vita di lavoro e di relazione, senza aiuto d’altri. Autosufficienza ed autonomia non vanno
di pari passo.
by-pass pontaggio, mediante impianto di protesi vascolare in materiale autologo o eterologo, per consentire il ripristino del
flusso del sangue a valle di un distretto ostruito o stenotico.
chinesiterapia utilizzo terapeutico del movimento; si riferisce soprattutto alla rieducazione in ambito ortopedico o reumatologico,
specie se il trattamento è mirato ad una sede articolare specifica. Ne fa parte, pur se con proprie caratteristiche,
la kinesiterapia della colonna (chinesiterapia vertebrale), attuata sia singolarmente che in gruppo, sia in età evolu-
tiva che nell’adulto, secondo approcci codificati in tecniche.
crescendo TIA vedi in crescendo, sotto attacco ischemico transitorio
deficit/menomazione, Quando una “noxa” produce un danno fisico o psichico (es. lesione vascolare cerebrale), questo può regredire
disabilità/attività, completamente senza esiti o avere conseguenze, temporanee o permanenti (deficit), al di là della guarigione del
handicap/partecipazione processo patologico iniziale (p.es. perdita del reclutamento muscolare volontario).
disabilità/attività limitata è l’impossibilità a far fronte in modo considerato normale, con le funzioni recuperate o
residue, alle richieste più dirette che provengono da se stessi e dall’ambiente (p.es. perdita della possibilità di
spostarsi camminando in modo sicuro a velocità variabile senza appoggi).
Quando un soggetto in “condizioni” di disabilità si scontra con barriere, architettoniche e non, viene a trovarsi in
“situazione” di handicap/partecipazione limitata, ossia quello che non riesce più a fare, o comunque il proprio
modo di farlo, divengono motivo di isolamento e di emarginazione (p.es. usare una carrozzina non consente di
accedere a molti luoghi pubblici, e le possibilità di “scegliersi la vita” si riducono anche negli ambiti risparmiati
dalla disabilità). In altre parole, handicap è l’insieme delle conseguenze nei rapporti individuo-società, dovute alla
condizione di disabile all’interno di un dato contesto culturale, sociale ed architettonico.
disinibizione ridotto autocontrollo nel dire o nel fare.
drop attacks improvvise cadute a terra non accompagnate da altri disturbi come perdita o sospensione di coscienza.
eminegligenza spaziale (neglect) mancanza di consapevolezza o di attenzione per un lato del corpo o dello spazio o per gli eventi che si
unilaterale verificano da un lato del corpo (di solito a sinistra).
ictus definizione:
improvvisa cƒomparsa di segni e/o sintomi riferibili a deficit focale e/o globale (coma) delle funzioni cerebrali, di
durata superiore alle 24 ore o ad esito infausto, non attribuibile ad altra causa apparente se non a vasculopatia
cerebrale.4
commento:
Tale definizione comprende, sulla base dei dati morfologici, l’infarto ischemico, l’infarto emorragico, l’emorragia
intracerebrale primaria e alcuni casi di emorragia subaracnoidea (ESA). Infatti, nel caso del coma non è talvolta
possibile distinguere l’ESA dall’ictus ischemico o emorragico parenchimale sulla sola base dei dati clinici. È evi-
dente, tuttavia, che tale definizione non si adatta all’ESA nel caso in cui questa si manifesti solo con cefalea e
rigor nucalis, senza o con incompleto deficit della vigilanza. L’errore nel diagnosticare l’ictus non supera il 5% dei
casi 5,6 ed è raro anche se il medico non è uno specialista neurologo.7
—, in progressione definizione:
o in evoluzione ictus con peggioramento del deficit neurologico attribuibile ad estensione della lesione cerebrale nell’arco di ore o
giorni dall’insorgenza dei primi sintomi.
commento:
si tratta di una definizione “aperta” poiché non esiste accordo su questa entità nosologica.8 È discusso da taluni
autori anche il senso di tale definizione poiché a ben vedere la maggior parte degli ictus non è stabile dopo l’esor-
dio ma presenta una fluttuazione dei sintomi e/o segni per alcune ore.
motivazione, organizzazione, ogni atto “motorio” (scheletrico e muscolare, ma anche intellettivo) è rivolto ad uno scopo, è organizzato dal siste-
esecuzione ma nervoso centrale, viene eseguito dai sistemi muscolare, scheletrico, vascolare, ...
motorio quanto attiene al movimento del corpo o di uno o più dei suoi segmenti.
neglect vedi eminegligenza spaziale unilaterale
neuromotorio quanto attiene sia al movimento che ai meccanismi neurofisiologici ad esso sottesi.

neuropsicologico quanto attiene alle funzioni cognitive, ossia “mentali” ma non prettamente psichiche (attenzione, concentrazione,
memoria, linguaggio, riconoscimento di oggetti, dello spazio, ...).
occlusione carotidea assenza di flusso lungo la carotide interna all’angiografia, e/o di segnale al Doppler. Vedi anche sotto alla voce ste-
nosi carotidea.
ortesi elementi o insieme di elementi organizzati in una “struttura”, destinati a rendere più funzionale una parte o tutto il
corpo, in modo da limitare od evitare perdite di autosufficienza (p.es. bastone, carrozzina, doccia funzionale per
avambraccio, ...).
patch materiale autologo o eterologo, interposto in un tratto di parete vascolare, per modificarne, in genere ampliarne, la
superficie.
prevenzione primaria prevenzione dell’evento ictus in soggetti che non hanno mai subito questo evento.
prevenzione secondaria l’espressione prevenzione secondaria indica tutte le misure terapeutiche che si prendono dopo un ictus ed un TIA,
per combatterne la ripetizione. Essa comprende anche i provvedimenti consigliabili nelle ore immediatamente suc-
cessive all’evento ictale, nonché i provvedimenti atti a prevenire o ridurre l’invalidità da ictus.
prevenzione terziaria termine non utilizzato in queste linee guida
protesi insieme di elementi organizzati in una “struttura” destinata a sostituire una parte del corpo.
raccomandazione espressione sintetica che suggerisce una modifica di abitudini e/o indirizza verso una decisione diagnostica o tera-
peutica, finalizzata alla riduzione del rischio e/o dell’impatto dell’ictus.
—, peso indicata: tecnica diagnostica o terapia indispensabile in tutti i casi
non indicata: tecnica diagnostica o terapia non consigliabili
indicata solo: tecnica diagnostica o terapia da adottare in sottogruppi di pazienti (specificandoli)
ottimale: tecnica o terapia utile ma attuabile solo in centri specializzati
integrativa: tecnica che porta una maggiore conoscenza sulle cause
in sospeso: tecnica sulla quale non è possibile dare un giudizio definitivo
—, forza (grado) La forza della raccomandazione esprime in forma sintetica la quantità e qualità della documentazione disponibile a
supporto, nonché la sua applicabilità. La relazione tra forza della raccomandazione e livello dell’evidenza è piutto-
sto complessa, dipende anche dal giudizio ponderato multidisciplinare espresso dal gruppo di lavoro, e viene
descritta in dettaglio nel Capitolo 2 – Metodologia, cui si rimanda. Sinteticamente la relazione tra forza della racco-
mandazione e livello dell’evidenza viene indicata in questa sede.
livello tipo di evidenza disponibile

1++ metanalisi di alta qualità e senza disomogeneità statistica; revisioni sistematiche di RCT ciascuno con limiti
fiduciali ristretti, RCT con limiti fiduciali molto ristretti e/o alfa e beta molto piccoli;
1+ metanalisi ben fatte senza disomogeneità statistica o con disomogeneità clinicamente non rilevanti, revisioni
sistematiche di RCT, RCT con limiti fiduciali ristretti e/o alfa e beta piccoli;
2++ revisioni sistematiche di alta qualità di studi caso-controllo o coorte; studi caso-controllo o coorte di alta qua-
lità con limiti fiduciali molto ristretti e/o alfa e beta molto piccoli;
2+ studi caso-controllo o coorte di buona qualità con limiti fiduciali ristretti e/o alfa e beta piccoli;
3 studi non analitici (case report, serie di casi)
4 opinione di esperti
NOTA: metanalisi con eterogeneità statistiche di rilevanza clinica, revisioni sistematiche di studi con ampi limiti fidu-
ciali, studi con ampi limiti fiduciali e/o alfa e/o beta grande vanno classificati con un segno – (meno).
grado livello dell’evidenza

A almeno una metanalisi, revisione sistematica, o RCT classificato di livello 1++ condotto direttamente sulla
revisione sistematica di RCT o un insieme di evidenze costituito principalmente da studi classificati di livello
1+, consistenti tra loro, e applicabile direttamente alla popolazione bersaglio.
B un insieme di evidenze che includa studi classificati di livello 2++, coerenti tra loro, e direttamente applicabili
alla popolazione bersaglio; oppure
evidenza estrapolata da studi classificati come 1++ o 1+.
C un insieme di evidenze che includa studi classificati di livello 2+, coerenti tra loro e direttamente applicabili
alla popolazione bersaglio; oppure
evidenza estrapolata da studi classificati come 2++
D evidenza di livello 3 o 4; oppure
evidenza estrapolata da studi classificati come 2+; oppure
evidenza da studi classificati come – (meno), indipendentemente dal livello.
GPP Good Practice Point: migliore pratica raccomandata sulla base dell’esperienza del gruppo di sviluppo delle
linee guida, non corroborata da evidenze sperimentali.
In queste linee guida si riporta solo la classificazione in gradi.

rieducazione funzionale sviluppo della motricità residua in ordine al compimento del maggior numero possibile di attività, anche (se impos-
sibile diversamente) secondo modi e con strumenti diversi da quelli correnti (p.es. spostamento autonomo in car-
rozzina).
rieducazione neuromotoria evocazione, guida e controllo della riorganizzazione del movimento del corpo dopo lesione neurologica (p.es. ictus,
sclerosi a placche, polinevrite grave, trauma cranio-encefalico, lesione midollare spinale). Le proposte terapeutiche
sono ordinate in tecniche, in base a diversi presupposti teorici.
rieducazione neuropsicologica trattamento dei disturbi della fonazione, della deglutizione, dell’articolazione dei suoni, della comprensione ed
espressione del linguaggio verbale, parlato e scritto, nonché dei disturbi dell’attenzione, della memoria, dell’orien-
tamento, della percezione dello spazio e del corpo, del significato dei gesti, del riconoscimento di oggetti e perso-
ne, ecc.
rieducazione insieme di programmi terapeutici specificatamente diretti alle diverse componenti della disabilità (neuromotoria,
cognitiva, respiratoria, funzionale, ...)
shunt dispositivo che permette la deviazione e, quindi, il mantenimento del flusso di sangue tra il tratto prossimale e
distale di un distretto vascolare, temporaneamente privato del regolare apporto emativo per motivi chirurgici.
spostamenti superamenti dello spazio prossimo; si riferisce alla marcia o all’uso della carrozzina, anche su terreni irregolari,
nonché al fare le scale.
stenosi carotidea riduzione del lume dell’arteria carotide, usualmente alla biforcazione e comunque con interessamento della arteria
carotide interna nel tratto extracranico, che si assume dovuta alla presenza di una placca ateromasica complicata
o non complicata.
—, grado grado di riduzione del lume a livello della lesione stenosante, usualmente espressa in percentuale rispetto al dia-
metro del vaso. Vi sono diversi modi di misurazione (vedi sotto), comunque espressioni del tipo “stenosi emodina-
micamente significativa” dovrebbero essere abolite, poiché totalmente prive di significato clinico-pratico. Si
dovrebbe invece sempre indicare un valore numerico, od un range di valori numerici (p.es: stenosi dell’80%; ste-
nosi grave, tra il 75% ed il 90%).
—, misurazione del grado esistono almeno tre metodi di misurazione su angiografia (ECST, NASCET, CC), ben descritti in letteratura e comun-
que confrontabili mediante idonee equazioni.
Qualsiasi misurazione angiografica dovrebbe riportare, a margine del risultato, il metodo di misurazione; non
dovrebbero essere accettate risposte contenenti vaghi riferimenti al grado di stenosi in luogo della misurazione
numerica. Per quanto attiene alle misure Doppler, in linea di principio ogni laboratorio dovrebbe aver validato in
anticipo i propri dati con una serie di angiografie, e pertanto dovrebbe poter fare riferimento al metodo usato nella
misurazione delle angiografie stesse.
Quando ciò non fosse possibile, sarebbe opportuno che nel referto venisse indicato brevemente il metodo usato
nella misurazione (p.e. strandness), accanto al risultato numerico (cifra o range di cifre). I dati relativi alle angio-
RM sono ancora troppo parziali per poter definire criteri precisi.
—, sintomatica qualsiasi lesione stenosante dell’arteria carotide interna extracranica in un paziente che ha presentato sintomi cli-
nici ascrivibili ad ischemia dell’emisfero e/o della retina ipsilaterali alla stenosi. Tale definizione per convenzione
assume che:
• i sintomi si siano verificati da non più di 6 mesi;
• anche in presenza di altre fonti potenzialmente embolizzanti (p.e. fibrillazione atriale, placche aortiche, stenosi
intracraniche) la stenosi carotidea viene ritenuta sintomatica ai fini delle decisioni terapeutiche, anche se nella
valutazione del rapporto rischio-beneficio della terapia chirurgica va tenuto presente il dubbio rapporto eziopa-
togenetico tra stenosi carotidea ed evento ischemico;
• le stenosi carotidee associate ad ischemie lacunari ipsilaterali sintomatiche sono, almeno per ora, ritenute sin-
tomatiche, anche se nella valutazione del rapporto rischio-beneficio della terapia chirurgica va tenuto presente
il dubbio rapporto eziopatogenetico tra stenosi carotidea e lacuna.
—, asintomatica qualsiasi lesione carotidea che non rientri nella definizione di sintomatica (vedi sopra: —, sintomatica). Va sottoli-
neato che la sintomaticità di una stenosi è giudicata solo sul piano clinico.
L’eventuale presenza di lesioni ipodense alla TC, o iperintense alla RM, nonché di ipoperfusioni documentate con
altri metodi strumentali, non debbono modificare il giudizio di asintomaticità.
—, intracranica presenza all’angiografia di lesioni stenosanti il distretto carotideo intracranico, di grado tale da ridurre il lume
vasale in modo misurabile.
stenosi vertebrobasilare vedi sopra alla voce stenosi carotidea, ma nel distretto vertebrobasilare; i criteri di misurazione non sono chiara-
mente definiti in letteratura.
stent dispositivo di materiale metallico, espansibile e resistente, che viene impiantato all’interno di un tratto vascolare
per garantirne la pervietà.

stroke vedi ictus
—, minor definizione:
ictus con esiti di minima o nessuna compromissione dell’autonomia nelle attività della vita quotidiana (usualmente
con Rankin <3).1
commento:
la distinzione del minor stroke (o ictus a buona remissione) dall’ictus con invalidità permanente viene ritenuta
ormai più utile di quella di RIND, definito come deficit reversibile entro un tempo variabile, secondo i vari autori, fra
la singola e le tre settimane, dall’ictus con deficit permanente.
TIA vedi attacco ischemico transitorio
TIA in crescendo vedi in crescendo, sotto attacco ischemico transitorio
trasferimenti passaggio da una posizione, su di un dato piano d’appoggio, ad un’altra posizione, su stesso/diverso appoggio
(nell’ambito dello spazio prossimo). Esempi: da supino a letto, a seduto sul letto, e poi alla sedia ed alla carrozzina,
o da queste al WC, alla vasca (doccia), e viceversa, passando o meno per la stazione eretta. Ed ancora, dalla car-
rozzina al sedile dell’auto e viceversa.
Abbreviazioni
ABC Airway – Breathing – Circulation

ACA Arteria Cerebrale Anteriore
ACI Arteria Carotide Interna
ACM Arteria Cerebrale Media
ACP Arteria Cerebrale Posteriore
ADC Apparent Diffusion Coefficient
ADI Assistenza Domiciliare Integrata
ADL Activities of Daily Living; vedi:attività della vita quotidiana in Definizioni
ASA Acetyl Saliciyic Acid, acido acetilsalicilico, Aspirina®
ASI Aneurisma del Setto Interatriale
BEE Basic Energy Expenditure; consumo energetico basale
CSS Canadian Stroke Scale
DNR Do Not Resuscitate; decisione – in base a procedure prestabilite – di non attuare la rianimazione cardiopolmonare
DWI Diffusion-Weighted Imaging; tecnica di risonanza magnetica
EC Endoarteriectomia Carotidea
EEG ElettroEncefaloGramma
ESA Emorragia SubAracnoidea
ETE Ecocardiografia TransEsofagea
ETT Ecografia TransToracica
FA Fibrillazione Atriale
FANV Fibrillazione Atriale Non Valvolare
FLAIR FLuid-Attenuated Inversion Recovery; tecnica di risonanza magnetica
FOP Forame Ovale Pervio
GSC Glasgow Coma Scale
IC95 Intervallo di Confidenza al 95%
IMC (in inglese: BMI o Body Mass Index) Indice di Massa Corporea (peso in kg diviso il quadrato dell’altezza in metri)
ISO International Standard Organisation, organizzazione internazionale per la definizione degli standard di riferimento
IVU infezione delle Vie Urinarie
LACS sindromi lacunari, lacunar syndromes

LARN Livelli di Assunzione Raccomandata di energia e Nutrienti

MRS Magnetic Resonance Spectroscopy; vedi RM
NIHSS National Institutes of Health Stroke Scale
NINDS National Institute of Neurological Disorders and Stroke; Istituto nazionale (USA) per i disturbi neurologici e l’ictus
OCSP Oxfordshire Community Stroke Project
OMS Organizzazione Mondiale della Sanità
PACS sindrome parziale del circolo anteriore, partial anterior circulation syndrome
POCS sindrome del circolo posteriore, posterior circulation syndrome
PEG Percutaneous Endoscopic Gastrostomy; gastrostomia percutanea endoscopica
PET Positron Emission Tomography, tomografia per emissione di positroni
PTA angioplastica percutanea transluminale
PWI Perfusion-Weighted Imaging; tecnica di risonanza magnetica
RCT Randomised Controlled Trial, studio randomizzato controllato
RIND Reversible Ischaemic Neurological Deficit. Vedi discussione sotto stroke, minor
RM risonanza magnetica nucleare
RSA Residenza Sanitaria Assistenziale
SNG Sondino NasoGastrico
SPECT Single-Photon Emission Computed Tomography, tomografia computerizzata per emissione di fotoni singoli
SSS Scandinavian Stroke Scale
TAO Terapia Anticoagulante Orale
TACS sindrome completa del circolo anteriore, total anterior circulation syndrome
TC Tomografia Computerizzata
TCD Doppler transcranico
TEA TromboEndoArteriectomia. Nel contesto di queste linee guida, sinonimo di EC.
TIA Transient Ischaemic Attack. Vedi definizione sotto attacco ischemico transitorio
TSA Tronchi Sovra-Aortici
TTA Transient Tumour Attack, attacco tumorale transitorio, condizione che può mimare il TIA o l’ictus
TVP Trombosi Venosa P rofonda
UVG Unità di Valutazione Geriatrica
WHO World Health Organisation, Organizzazione Mondiale della Sanità, OMS
BIBLIOGRAFIA
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8. Gautier JC. Stroke-in-progression. Stroke 1985; 16: 729-733.

Capitolo 4 — Epidemiologia 45
4 EPIDEMIOLOGIA
L’ictus cerebrale rappresenta la seconda causa di morte a livello mondiale e la terza causa di Sintesi 4-1
morte nei paesi industrializzati, dopo le malattie cardiovascolari ed i tumori.1 In Italia l’ictus è la terza causa di
morte dopo le malattie cardiova-
Stime per l’anno 2005 hanno attribuito all’ictus cerebrale 6 milioni di morti nel mondo.2 scolari e le neoplasie, causando il
Entro l’anno 2020 la mortalità per ictus sarà duplicata a causa dell’aumento dei soggetti anzia- 10%-12% di tutti i decessi per
ni e della persistenza dell’abitudine al fumo di sigaretta.3,4 anno, e rappresenta la principale
causa d’invalidità.
L’ictus rappresenta anche la prima causa di disabilità nell’anziano con un rilevante impatto
individuale, familiare e sociosanitario.5-7
4.1 PREVALENZA E INCIDENZA
La prevalenza e l’incidenza dell’ictus cerebrale cambiano da studio a studio, in relazione a

diversi aspetti. Sono, ovviamente, molto importanti la definizione di ictus, la popolazione di
riferimento in rapporto alla struttura etnica e sociale, alla distribuzione per età e sesso, alla
prevalenza dei fattori di rischio e causali, alla mortalità, al livello assistenziale.
4.1.1 Prevalenza
La prevalenza aumenta in relazione all’età, raggiungendo valori, in studi internazionali basati
su popolazione, tra 4,61 e 7,33 per 100 abitanti nei soggetti di età superiore a 65 anni.5
Per quanto riguarda l’Italia sono disponibili i dati di prevalenza dello studio Italian
Longitudinal Study on Aging (ILSA), per quanto riguarda l’età compresa tra 65 e 84 anni.8,9
Non sono disponibili dati di prevalenza generalizzabili a livello nazionale per le restanti fasce
di età, pur esistendo numerosi studi di buona qualità.
I dati relativi alla mortalità risentono molto del livello assistenziale, dell’affidabilità della cer-
tificazione di morte, della struttura della popolazione studiata. In tutti gli studi, comunque, la
prevalenza e la mortalità aumentano al crescere dell’età.
Nella popolazione anziana (65-84 anni) italiana (Tabella 4:I) il tasso di prevalenza è pari a Sintesi 4-2
6,5% (IC95: 5,8-7,2); superiore nei maschi (7,4%; IC95: 6,3-8,5) rispetto alle femmine (5,9%; Il tasso di prevalenza di ictus
IC95: 4,9-6,9). I dati di prevalenza generale di ictus in Italia, basati sui dati ILSA per le età nella popolazione anziana (età
comprese tra 65 e 84 anni, su altri studi di popolazione per le altre fasce di età e sui dati di 65-84 anni) italiana è del 6,5%,
popolazione del censimento 2001,10 sono riassunti nella Tabella 4:II. più alto negli uomini (7,4%)
rispetto alle donne (5,9%).
Tabella 4:I – Tassi di prevalenza dell’ictus nella popolazione anziana italiana (studio ILSA)8
età (anni) numero di soggetti esaminati prevalenza % (IC95)➀

M F M+F M F M+F
65 – 69 579 571 1150 5,7 (3,8-7,6) 2,8 (1,4-4,2) 4,1 (2,9-5,3)
70 – 74 602 539 1141 7,0 (4,9-9,1) 6,3 (4,2- 8,4) 6,6 (5,1-8,1)
75 – 79 568 543 1111 9,2 (6,7-11,7) 7,4 (5,1- 9,7) 8,1 (6,4-9,8)
80 – 84 554 537 1091 10,3 (7,6-13,0) 10,2 (7,5-12,9) 10,3 (8,4-12,2)
65 – 84 2303 2190 4493 7,4 (6,3-8,5) 5,9 (4,9- 6,9) 6,5 (5,8-7,2)
➀ tassi di prevalenza standardizzati sulla popolazione italiana del censimento del 1991 per le fasce di età 65-84 anni
Tabella 4:II – Prevalenza di ictus in Italia

Dati di popolazione basati sui risultati del censimento 2001
Età popolazione totale % prevalenza di ictus soggetti con ictus

(valori percentuali)
0-44 31·970·899 56,1 0,065 20·781
45-54 7·589·261 13,3 0,410 31·116
55-64 6·789·720 11,9 1,275 86·569
65-74 5·883·460 10,3 4,500 264·756
75-84 3·522·093 6,2 8,796 309·803
≥85 1·240·321 2,2 16,185 200·746
totali 56·995·744 100,0 1,603 913·771

4.1.2 Incidenza
Sintesi 4-3 L’incidenza, come la prevalenza, varia molto da studio a studio. Le variazioni riscontrate nei
L’incidenza dell’ictus aumenta principali studi nazionali ed internazionali riflettono, oltre che una vera diversa frequenza
progressivamente con l’età rag- della malattia, anche differenze nella composizione della popolazione in quanto l’ictus è pato-
giungendo il valore massimo logia frequente soprattutto nella popolazione anziana. L’incidenza desunta dai dati di vari
negli ultra ottantacinquenni. Il studi europei di popolazione, simili dal punto di vista metodologico, è risultata pari ad 8,72
75% degli ictus si riscontra in
per 1·000 (con IC95 pari a 7,47-10,06) nei soggetti di età compresa tra 65 e 84 anni.11
soggetti di oltre 65 anni.
L’incidenza in Italia e nel mondo sono stati oggetto di una recente revisione della letteratura
nazionale ed internazionale da parte del gruppo coordinato da Carolei,12 e di uno studio sulla
popolazione delle isole Eolie.13
I tassi grezzi di incidenza, sulla popolazione totale di diverse nazioni a livello mondiale, varia-
no da 1,3 a 4,1 per 1·000 abitanti (Tabella 4:III).
I tassi standardizzati sulla popolazione Europea del 1996, riportati solo in una parte dei lavo-
ri sopra menzionati (Tabella 4:IV) oscillano tra 1,60 (Digione, Francia)16 e 2,60 (Aosta, Italia)17
per 1·000 abitanti.
Per quanto fa riferimento, in maniera più specifica, all’Italia, sono disponibili tassi grezzi di
incidenza sulla popolazione generale in diverse località, che variano tra 1,54 (Isole Eolie) e
2,89 (Aosta II) per 1·000, anche in rapporto alla variabilità dell’età media delle popolazioni
considerate (Tabella 4:V).
L’incidenza, come la prevalenza, aumenta esponenzialmente con l’aumentare dell’età (Tabella
4:VI, Tabella 4:VII) raggiungendo il massimo negli ultra ottantacinquenni. Eccetto che in que-
st’ultima fascia d’età l’incidenza è più alta nei maschi che nelle femmine. Risulta pertanto che
il 75% degli ictus colpisce l’età geriatrica (dai 65 anni in poi).
Negli anziani di 85 anni ed oltre l’incidenza è tra 20‰ e 35‰ circa, con alta preponderanza
di ictus ischemici e prognosi peggiore in termini di mortalità rispetto ai soggetti più giovani.7
L’incidenza dell’ictus cerebrale nei soggetti di età inferiore ai 45 anni è risultata a L’Aquila di
10,18 per 100·000. La distribuzione delle diverse forme di ictus cerebrale nella stessa fascia di
età è caratterizzata da una minor percentuale di ictus ischemici (57,3%) ed una maggior per-
centuale di ictus da emorragia intracerebrale (20,2%) e subaracnoidea (22,5%).21
I dati internazionali depongono per un aumento progressivo dei tassi di incidenza età specifi-
ci per ciascuna decade di vita, risultando compresi tra 0,1 e 0,3 per 1·000 per anno nei sog-
getti di età inferiore ai 45 anni e tra 12,0 e 20,0 per 1·000 per anno nei soggetti di età compresa
tra i 75 e gli 84 anni. I tassi età specifici più elevati sono stati riscontrati in Giappone, Russia
ed Ucraina.5
Dati più accurati e dettagliati sull’epidemiologia dell’ictus pediatrico e giovanile sono riporta-
ti nel § 17.1.1.
Tabella 4:III - Tassi di incidenza di ictus (per 1·000 per anno, con limiti di confidenza al 95%)
in studi di popolazione comparabili sul piano metodologico
studi anni durata (anni) popolazione ictus totali tassi di incidenza
Melbourne, Australia 1996-1997 1 133·816 276 2,1 (1,8-2,3)
Perth. Australia 1995-1996 1 136·095 213 1,6 (1,4-1,8)
Frederiksberg, Danimarca 1989-1990 1 85·611 262 3,1 (2,7-3,4)
Sud Londra, UK 1995-1996 2 234·533 612 1,3 (1,2-1,4)
Espoo-Kauniainen, Finlandia 1989-1991 2 134·804 594 2,2 (2,0-2,4)
Martinica, Caraibi 1998-1999 1 381·634 580 1,6 (1,5-1,8)
Oyabe, Giappone 1987-1991 4 170·312 701 4,1 (3,8-4,4)
Erlangen, Germania 1994-1998 2 101·450 354 1,3 (1,2-1,4)
Arcadia, Grecia 1993-1995 2 80·774 555 3,4 (3,1-3,7)
Belluno, Italia 14 1992-1993 1 211·389 474 2,2 (2,0-2,4)
L'Aquila, Italia 15 1994 1 297·838 819 2,8 (2,6-2,9)
Auckland, Nuova Zelanda 1991-1992 1 945·369 1·305 1,4 (1,3-1,5)
Innherred, Norvegia 1994-1996 2 69·295 432 3,1 (2,8-3,4)
Novosibirsk, Russia 1992 1 158·234 366 2,3 (2,1-2,5)
Izhgorod, Ovest Ucraina 1999-2001 1 125·482 352 2,8 (2,5-3,1)
i riferimenti bibliografici relativi ai singoli studi citati nella tabella sono reperibili in Sacco e coll. (2006)12

Tabella 4:IV - Tassi annui di incidenza grezzi e standardizzati per età e sesso (per 100·000)
in diversi registri e rapporto standardizzato di incidenza
registro tasso grezzo tasso standardizzato rapporto standardizzato IC95
(Europa 1996) di incidenza
Digione 16 145 160 1,44 1,39-1,48
Rochester 145 213 1,10 1,07-1,14
Oxfordshire 160 220 1,12 1,09-1,16
Perth 178 211 1,10 1,07-1,14
Auckland 190 192 1,25 1,21-1,29
Aosta I 18 223 244 0,95 0,93-0,98
Aosta II 17 289 260 0,91 0,88-0,94
Belluno 14 224 234 1,01 0,99-1,05
Perugia 19 254 206 1,15 1,12-1,19
Frederiksberg 306 209 1,13 1,10-1,16
Innherred 312 238 0,97 0,94-1,00
Melbourne 206 285 0.82 0,80-0,85
L'Aquila 12 293 234 - -
i riferimenti bibliografici relativi ai singoli studi citati nella tabella sono reperibili in Sacco e coll. (2006)12
Tabella 4:V - Tassi annui di incidenza grezzi (per 1·000) in diversi registri italiani
studio periodo durata (anni) popolazione ictus totali tasso di incidenza

Perugia (otto Comuni) 19 9/1986-8/1987 1 49·101 108 2,54
Aosta 18 1989 1 114·325 254 2,23
Belluno 14 6/1992-5/1193 1 211·389 474 2,24
Aosta II 17 11/1996-10/1997 1 118·723 343 2,89
Vibo Valentia 20 1996 1 179·186 321 1,79
L'Aquila 12 1994-1998 5 297·838 4·353 2,93
Isole Eolie 13 7/1999-6/2002 3 13·431 62 1,54
Tabella 4:VI – Studio ILSA - Incidenza di primo ictus in Italia nei soggetti di età compresa tra 65 e 84 anni
in rapporto al sesso
(tassi per 1·000 per anno)
Età (anni) 65-69 70-74 75-79 80-84 Totale➀

UOMINI 4,54 9,53 20,0 15,27 11,67
IC95 1,39-7,68 4,86-14,20 12,59-27,41 8,41-22,14 8,95-14,38
DONNE 4,58 8,10 12,72 13,46 9,21
IC95 1,41-7,75 3,52-12,69 6,67-18,76 6,87-20,06 6,73-11,69
TOTALE 4,56 8,86 16,44 14,39 10,47
IC95 2,32-6,79 5,58-12,14 11,64-21,25 9,62-19,16 8,63-12,32
➀ tassi standardizzati sulla popolazione italiana del 1995
Tabella 4:VII – Studio ILSA - Incidenza di ictus (primi eventi e recidive) in Italia nei soggetti di età compresa
tra 65 e 84 anni in rapporto al sesso
(tassi per 1·000 per anno)
Età (anni) 65-69 70-74 75-79 80-84 Totale➀

UOMINI 5,96 10,09 24,42 26,28 13,05
IC95 2,44-9,49 5,43-14,76 16,55-32,29 17,57-34,98 10,26-15,83
DONNE 6,15 12,12 18,33 19,84 12,59
IC95 2,52-9,79 6,67-17,57 11,28-25,37 12,22-27,47 9,77-15,41
TOTALE 6,06 11,04 21,47 23,09 12,99
IC95 3,53-8,59 7,48-14,60 16,17-26,78 17,29-28,88 10,99-14,98
➀ tassi standardizzati sulla popolazione italiana del 1995

4.1.3 Incidenza per tipologia di ictus

Per quanto riguarda le varie tipologie di ictus, solo pochi studi epidemiologici sono dettaglia-
ti; i dati italiani più affidabili sono riassunti in Tabella 4:VIII.
Nel registro de L’Aquila,12 la frequenza percentuale delle diverse forme di ictus è così suddi-
visa (Figura 4-1):
forme ischemiche 82,6%
emorragie intraparenchimali 13,5%
emorragie subaracnoidee 2,7%
forme non classificabili 1,2%
Sintesi 4-4 Partendo da questi dati si può desumere che circa l’80% dei soggetti con ictus è affetto da
L’ictus ischemico rappresenta la forme di tipo ischemico, mentre le emorragie intraparenchimali rappresentano circa il 15%-
forma più frequente di ictus (80% 20% dei casi e le emorragie subaracnoidee, infine, non superano il 3% del totale.
circa), mentre le emorragie intra-
parenchimali riguardano il 15%-
Un certo grado di incertezza riguarda il fatto che una quota non trascurabile di casi rientra
20% e le emorragie subaracnoi- nella categoria degli ictus non classificabili per mancanza di documentazione strumentale o
dee circa il 3%. autoptica. Questa quota è più elevata nei soggetti di età molto avanzata in cui, più spesso che
nei giovani, l’accertamento eziologico relativo all’ictus è carente. Nella metanalisi di Sudlow e
Warlow del 1997 22 la proporzione delle diverse tipologie di ictus, come desumibile da studi
metodologicamente omogenei e di buona qualità, varia, dal 72% all’86% per gli ictus ische-
mici, tra l’8% ed il 15% per le emorragie intraparenchimali, e tra l’1% ed il 5% per le emor-
ragie subaracnoidee. La percentuale di ictus non classificabili varia negli 8 studi considerati da
0% al 15%.
In base a questa analisi della letteratura, si può concludere che l’incidenza delle diverse forme
di ictus varia tra 1,31 e 2,94 casi per 1·000 soggetti per anno per l’ictus ischemico, tra 0,30 e
0,43 per 1·000 per anno per l’emorragia intraparenchimale, e tra 0,05 e 0,17 per 1·000 per
anno per l’emorragia subaracnoidea.12
Tabella 4:VIII - Tassi grezzi di d’incidenza (per 1·000 per anno) dei diversi tipi di ictus nei registri italiani
registro ischemia emorragia emorragia eventi

cerebrale cerebrale subaracnoidea mal definiti
Perugia 19 2,94 0,40 0,17 0,23
Aosta 18 1,50 0,30 0,05 0,40
Belluno 14 1,50 0,43 0,05 0,23
Aosta II 17 2,38 0,30 0,12 0,08
Vibo Valentia 20 1,31 0,35 0,06 0,07
L’Aquila 12 2,42 0,37 0,08 0,04
emorragia subaracnoidea: 2,7% eventi cerebrovascolari mal definiti: 1,2%

(codice ICD9: 430) (codici ICD9: 436 e 437)
emorragia cerebrale: 13,5%

(codici ICD9: 431 e 432)
ischemia cerebrale: 82,6%

(codici ICD9: 433 e 434)
Figura 4—1 Distribuzione per

tipo degli eventi cerebrovascolari
nel registro de L’Aquila.

L’età è globalmente più elevata per gli ictus ischemici (età media ampiamente superiore ai 70 Sintesi 4-5
anni), mentre le emorragie subaracnoidee colpiscono in età più giovanile (età media tra 48 e L’ictus ischemico colpisce sog-
50 anni);12,23,24 le emorragie intraparenchimali si situano in una posizione intermedia. Nella getti con età media superiore a
revisione di Feigin et al. (2003),5 l’età media all’esordio dell’ictus è risultata di 69,8 anni nei 70 anni, più spesso uomini che
maschi (da 60,8 ad Uzhgorod, Ucraina, a 75,3 ad Innherred, Norvegia) e di 74,8 nelle femmi- donne; quello emorragico intra-
parenchimale colpisce soggetti
ne (da 66,6 ad Uzhgorod, Ucraina, a 78,0 a Perth, Australia). Per quanto riguarda il sesso,
leggermente meno anziani, sem-
mentre sia gli infarti cerebrali sia le emorragie intraparenchimali sono più frequenti nei pre con lieve prevalenza per il
maschi, l’emorragia subaracnoidea prevale nelle donne con un rischio relativo significativo di sesso maschile; l’emorragia
1,6.12,23,24 subaracnoidea colpisce più spes-
Le forme trombotiche riguardanti il circolo venoso invece che quello arterioso sono relativa- so soggetti di sesso femminile, di
mente rare per cui la loro incidenza e prevalenza non sono state, ad oggi, selettivamente valu- età media sui 50 anni circa.
tate da studi di popolazione. Dati provenienti da un registro ospedaliero, che ha incluso anche
pazienti con trombosi venosa cerebrale, indicano che tale patologia rappresenta l’1,8% di tutti
gli eventi cerebrovascolari.25
La trombosi venosa cerebrale è più frequente nelle donne (80% circa), soprattutto in età gio-
vanile, associandosi spesso a gravidanza, puerperio, coagulopatie ed uso di contraccettivi orali.
L’età media di esordio si colloca intorno ai 43 anni, con sintomatologia ad insorgenza gradua-
le piuttosto che ictale.26
Lo studio ILSA fornisce dati affidabili di incidenza per ictus su di un campione di popolazio-
ne anziana rappresentativa dell’intera popolazione italiana 9 e consente anche di discernere tra
nuovi casi (“first-ever stroke”) e recidive; la proporzione tra primi eventi e recidive è, secon-
do lo studio ILSA, rispettivamente di 80% e 20% circa del totale.
Facendo riferimento alla popolazione italiana del 2001 10 si può ipotizzare una distribuzione
dell’incidenza per fasce di età, applicando i dati dello studio ILSA per quanto riguarda i sog-
getti di età compresa tra 65 e 84 anni ed i dati di altri studi per le altre classi di età, i cui valo-
ri sono espressi in Tabella 4:IX.
Ogni anno vi sarebbero, quindi, quasi 196·000 nuovi ictus in Italia, di cui una minoranza (circa Sintesi 4-6
il 20%) decede nel primo mese successivo all’evento e circa il 30% sopravvive con esiti gra- Ogni anno si verificano in Italia
vemente invalidanti. Di questi 196·000, l’80% sono primi episodi pari a circa 157·000, mentre (dati estrapolati dalla popolazione
il 20% sono recidive, pari a circa 39·000. del 2001) circa 196·000 ictus, di
cui l’80% sono nuovi episodi
Relativamente alla specifica situazione italiana, i cambiamenti della struttura demografica dei (157·000) e il 20% recidive, che
prossimi anni determineranno un aumento nelle fasce più anziane ed una contestuale riduzio- colpiscono soggetti già preceden-
ne nelle fasce di età inferiori ai 55 anni. Ad incidenza costante, pertanto, il numero di nuovi temente affetti (39·000).
ictus è destinato ad aumentare. Evoluzioni analoghe sono attese per la prevalenza.
Le proiezioni basate sull’attuale incidenza dell’ictus indicano perciò un aumento della sua Sintesi 4-7
incidenza, anche se distribuito in maniera differente nelle varie età: una riduzione nei sogget- Si calcola che l’evoluzione demo-
ti di età inferiore ai 55 anni, un incremento nei soggetti di età superiore ai 65 anni. Secondo grafica porterà, in Italia, se l’inci-
denza rimane costante, ad un
alcuni autori,27 il numero dei pazienti con deficit neurologici dopo primo ictus sarebbe
aumento dei casi di ictus nel
aumentato fino al 2006 per poi ridursi come conseguenza della maggiore mortalità precoce prossimo futuro.
che colpisce i soggetti più anziani (+29% di morti dopo 6 mesi a fronte di + 5% di nuovi disa-
bili). Questi dati sembrano indicare la maggior importanza della disponibilità di risorse eco-
Sintesi 4-8
nomiche e sanitarie per fronteggiare la fase acuta dell’ictus rispetto alla cura ed al manteni-
Il numero di soggetti che hanno
mento dei pazienti con patologia cronica stabilizzata. Per altri autori, invece,28 l’aumento del avuto un ictus (dati sulla popola-
tempo di sopravvivenza dopo l’ictus porterà ad un incremento della prevalenza di tale pato- zione del 2001) e ne sono
sopravvissuti, con esiti più o
meno invalidanti, è calcolabile, in
Tabella 4:IX – Incidenza di ictus in Italia. Dati del censimento 2001 Italia, in circa 913·000.
età numero % incidenza di ictus nuovi ictus
(valori percentuali) Sintesi 4-9
0-44 31·970·899 56,1 0,013 4·156 Nel mondo il numero di decessi
45-54 7·589·261 13,3 0,082 6·223 per ictus è destinato a raddop-
55-64 6·789·720 11,9 0,255 17·314 piare entro il 2020.
65-74 5·883·460 10,3 0,845 49·715
75-84 3·522·093 6,2 2,224 78·331
≥85 1·240·321 2,2 3,237 40·149
totali 56·995·744 100 0,344 195·889

logia e ad un corrispondente incremento della domanda di servizi sanitari per pazienti croni-
ci stabilizzati con handicap neurologici.
4.1.4 Evoluzione dell’incidenza
La valutazione dell’andamento storico di incidenza dell’ictus evidenzia una riduzione dagli
anni settanta agli anni ottanta; tale diminuzione sembra tuttavia aver raggiunto un plateau o
un’inversione alla fine degli anni ottanta ed all’inizio degli anni novanta. Uno studio condotto
a Malmö in Svezia sembra indicare una tendenza all’aumento di circa il 3% dei tassi di inci-
denza tra il 1989 ed il 1998.29
Lo Oxford Vascular Study ha invece riscontrato un tasso grezzo di incidenza di primo ictus
cerebrale ridotto del 29% tra gli anni 1981-1984 ed il 2002-2004 (incidenza relativa 0,71; IC95
0,61-0,83; P=0,0002). Relativamente ai diversi tipi di ictus la riduzione d’incidenza riguarda
l’ischemia cerebrale e l’emorragia cerebrale primitiva, non evidenziandosi invece per l’emor-
ragia subaracnoidea. La stratificazione degli ictus incidenti rispetto alla gravità non ha mostra-
to riduzione di minor stroke, mentre sono risultati ridotti gli ictus disabilitanti.30
Gli aspetti epidemiologici della demenza vascolare sono riportati nel Capitolo 16.
4.2 STORIA NATURALE DELLE PRINCIPALI FORME DI MALATTIA CEREBROVASCOLARE
Il concetto di “storia naturale” fa riferimento all’evoluzione spontanea di una forma morbosa

in assenza di interventi sanitari atti a modificarne la prognosi; in tal senso la vera “storia natu-
rale” della malattia cerebrovascolare è difficilmente valutabile soprattutto in quelle nazioni in
cui l’assistenza e la terapia sono particolarmente diffuse ed efficienti. Molto spesso sono infat-
ti disponibili dati di prognosi piuttosto che di “storia naturale”. È chiaro comunque che anche
i dati di prognosi hanno una notevole rilevanza per la pianificazione sanitaria e per l’elabora-
zione di “linee guida” in relazione alla prevenzione primaria e secondaria, al trattamento ed
alla riabilitazione dell’ictus.
Con lo sviluppo delle stroke unit e con il miglioramento generale dell’assistenza ai soggetti con
patologie acute e gravi come l’ictus, la fatality ratio per ictus è in progressivo calo dal 1970 in
avanti. Sono in controtendenza a questo trend favorevole le nazioni dell’Est europeo e del Sud-
America, in cui, verosimilmente, il livello assistenziale non è cambiato negli ultimi decen-
ni.6,30,31
La mortalità è il principale parametro prognostico, ma i suoi valori sono molto variabili essen-
do influenzati dal setting dello studio (studi di popolazione, registri ospedalieri); risentono poi
in maniera molto spiccata del livello di qualità assistenziale nella fase acuta.
I dati di popolazione del Registro de L’Aquila 12 indicano una mortalità globale a 30 giorni
(Tabella 4:X) del 25,9%, più alta nelle emorragie subaracnoidee (34,7%) ed in quelle intra-
parenchimali (48,1%) rispetto agli ictus ischemici (21,2%).
4.2.1 TIA
Gli episodi ischemici cerebrali transitori si manifestano in circa un terzo dei soggetti che in
seguito presentano un ictus ischemico definitivo e rappresentano perciò un importante fatto-
re di individuazione dei soggetti a rischio di malattia cerebrovascolare grave.32
I pazienti con ictus ischemico lieve hanno una prognosi a lungo termine simile a quella dei
pazienti con TIA, perciò molti ritengono che non vi sia una specifica utilità nel tenerli separa-
ti. Il rischio di ictus in soggetti con TIA o minor stroke è di oltre 10 volte più alto rispetto alla
popolazione generale di pari età e sesso nel primo anno seguente all’episodio iniziale.33,34
Tabella 4:X – Tassi di letalità per ictus in relazione al tipo di malattia cerebrovascolare
tipo di ictus numero di casi decessi tasso di letalità IC95

emorragia subaracnoidea 118 41 34,7% 26,2-43,3
emorragia cerebrale 588 283 48,1% 44,1-52,2
ischemia cerebrale 3·594 863 21,2% 19,9-22,6
eventi mal definiti 53 40 75,5% 63,9-87,1
totale 4·353 1·127 25,9% 24,6-27,2

È inoltre presente un aumentato rischio per eventi vascolari importanti anche in altri distretti
vascolari (coronarie, arti inferiori, morte improvvisa, etc.), trattandosi per lo più di soggetti
affetti da vasculopatie pluridistrettuali o portatori di multipli fattori di rischio per ateroscle-
rosi. Il rischio assoluto di ictus nei soggetti con TIA o minor stroke varia tra il 7% ed il 12%
nel corso del primo anno e tra il 4% e il 7% per anno nei primi 5 anni dopo l’evento inizia-
le.35 Anche la mortalità generale è significativamente aumentata nei soggetti con TIA, anche
se la causa principale è la cardiopatia ischemica e non l’ictus.
4.2.2 Infarti lacunari
I soggetti che presentano un infarto lacunare, legato di solito a sofferenza arteriolosclerotica
dei piccoli vasi arteriosi cerebrali (arterie perforanti) su base ipertensiva, presentano una pro-
gnosi a lungo termine peggiore rispetto alla popolazione generale, anche se non più grave
rispetto ai pazienti con TIA o altri tipi di ictus con lievi esiti. La mortalità acuta è d’altra parte
molto bassa.36-38
In un recente lavoro, basato sul registro di popolazione de L’Aquila, Sacco e coll. hanno rile-
vato una mortalità a 30 giorni del 4,3% rispetto a valori del 26,7% degli ictus ischemici non
lacunari, mentre la mortalità ad un anno era del 13,0% rispetto al 40,3% dei restanti ictus
ischemici. La prognosi restava migliore anche a 5 anni dall’evento. Anche la frequenza delle
recidive di ictus era più bassa nei lacunari rispetto agli ictus ischemici non lacunari (2,83%
verso 5,10%).39
4.2.3 Infarti non lacunari
L’ictus ischemico globalmente considerato ha una mortalità a 30 giorni oscillante, nei vari Sintesi 4-10
studi, tra 10% e 25% circa; se si eliminano quelli lacunari la prognosi a breve termine è leg- La mortalità acuta (30 giorni)
germente peggiore, dato che questi hanno una frequenza di decessi modesta. Nell’ambito dei dopo ictus è pari a circa il 20%-
vari tipi di infarto, quelli a prognosi acuta peggiore sia in termini di mortalità che di entità di 25% mentre quella ad 1 anno
esiti, sono quelli globali del circolo anteriore, mentre meno grave è la prognosi di quelli par- ammonta al 30%-40% circa; le
emorragie (parenchimali e sub-
ziali del circolo anteriore e di quelli del circolo posteriore. Per ciò che riguarda la prognosi a
aracnoidee) hanno tassi di morta-
lungo termine, la mortalità ad 1 anno dei pazienti con ictus ischemico è pari a circa il 30-40% lità precoce più alta (30%-40%
mentre la frequenza di recidiva è tra 10% e 15% nel primo anno e tra 4% e 9% nei primi 5 circa dopo la prima settimana;
anni dopo l’evento iniziale.40 45%-50% ad 1 mese).
Gli infarti lacunari hanno prognosi
4.2.4 Emorragia cerebrale
migliore, in acuto e ad un anno,
L’emorragia cerebrale parenchimale comporta una mortalità acuta (40%-50% circa ad 1 rispetto a quelli non lacunari, sia
mese) nettamente più alta rispetto alle forme ischemiche globalmente considerate, simile, in termini di mortalità, sia di disa-
peraltro, a quella che è presente negli infarti totali del circolo anteriore (39% a 30 giorni). La bilità residua, sia di tasso di
mortalità acuta è pertanto molto più precoce nelle forme emorragiche. Nella prima settimana, ricorrenza.
infatti, circa il 30-40% dei soggetti con emorragia cerebrale decede contro il 17% degli infar-
ti totali anteriori.
Superata la fase acuta, la mortalità a lungo termine non differisce molto rispetto all’infarto
cerebrale (62% ad 1 anno).40
4.2.5 Emorragia subaracnoidea
L’emorragia subaracnoidea, pur rappresentando solo il 3% di tutti gli ictus è responsabile del
5% degli esiti fatali.22,41
La mortalità acuta ad un mese è simile a quella dell’emorragia intraparenchimale, attestando-
si a circa il 40%.12,25,42
Anche per le emorragie subaracnoidee, il tasso di fatalità acuta riguarda soprattutto la prima
settimana, periodo in cui si concentra circa il 75% dei decessi del primo mese.43
4.2.6 Trombosi venosa cerebrale
In rapporto allo sviluppo delle neuroimmagini, che consentono la diagnosi di casi più lievi, e
delle migliorate modalità terapeutiche, la percentuale dei soggetti a rischio di morte o pro-
gnosi infausta si è ridotta attualmente al 14%.26
Una più ampia discussione sulla patologia venosa cerebrale, soprattutto in riferimento alle
fasce di età pediatrica e giovanile, è riportata nel § 17.3.14.

4.2.7 Disabilità residua dopo ictus

Sintesi 4-11 Nel 35% dei pazienti colpiti da ictus, globalmente considerati, residua una grave invalidità e
Ad 1 anno dall’evento acuto, un una marcata limitazione nelle attività della vita quotidiana.9
terzo circa dei soggetti sopravvis-
Proporzioni analoghe di disabilità residua si riscontrano tra i soggetti sopravviventi con lesio-
suti ad un ictus – indipendente-
mente dal fatto che sia ischemico
ni emorragiche e con emorragia subaracnoidea.24,40,42-45
o emorragico – presenta un Alcuni dati sulla prognosi dei soggetti con demenza vascolare sono stati inseriti nel Capitolo
grado di disabilità elevato, che li 16.
rende totalmente dipendenti.

4.3 BIBLIOGRAFIA
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Capitolo 5 — Inquadramento diagnostico clinico 55
5 INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO CLINICO

Il presente capitolo è relativo all’inquadramento diagnostico degli eventi cerebrovascolari
cerebrali osservati e gestiti nella fase non acuta. Per quanto concerne la diagnostica clinica, di
laboratorio e strumentale relativa alla fase acuta dell’ictus si rimanda al Capitolo 9.
Accanto ad un primo inquadramento clinico esistono numerose tecniche diagnostiche i cui
obiettivi sono: escludere la presenza di altre condizioni patologiche aggiuntive, confermare la
diagnosi di ictus, identificare una possibile eziologia.
5.1 DIAGNOSI DIFFERENZIALE
5.1.1 Diagnosi differenziale del TIA

Sulla base della definizione indicata dall’OMS,1 il TIA (transient ischemic attack) è caratteriz- Sintesi 5-1
zato dalla «improvvisa comparsa di segni e/o sintomi riferibili a deficit focale cerebrale o visi- L’importanza della diagnosi pato-
vo, attribuibile ad insufficiente apporto di sangue, di durata inferiore alle 24 ore.» genetica di TIA o ictus è stretta-
Recentemente è stata proposta una ridefinizione del concetto di attacco ischemico transitorio mente connessa alla possibilità di
(TIA).2 Il presupposto di tale definizione è basato sul fatto che il limite di 24 ore di durata per fare prevenzione secondaria e
stabilire la prognosi. La diagnosi
il TIA è un limite arbitrario e la maggior parte dei TIA risolve entro un’ora dall’esordio dei
integra dati clinici e strumentali.
sintomi. Inoltre, la tomografia computerizzata, la risonanza magnetica e la tomografia ad emis-
sione di positroni hanno mostrato che non tutti i TIA sono equivalenti da un punto di vista Raccomandazione 5.1 Grado C
della lesione, associandosi ad alcuni la presenza di danno tissutale. La probabilità che in un Non è indicato considerare TIA,
paziente con TIA sia presente alle neuroimmagini una lesione congrua con la sintomatologia sulla base della definizione
è direttamente proporzionale alla durata della sintomatologia. Secondo la nuova definizione dell’OMS (improvvisa comparsa
sono da classificare come TIA solo quegli episodi di disfunzione neurologica da ischemia cere- di segni e/o sintomi riferibili a
brale o retinica con durata in genere inferiore ad un’ora e senza evidenza di danno cerebrale deficit focale cerebrale o visivo,
attribuibile ad insufficiente appor-
permanente. Il possibile limite di tale definizione risiede nel fatto che la categoria diagnostica
to di sangue, di durata inferiore
cui attribuire il paziente dipende all’accuratezza degli esami effettuati. alle 24 ore) la perdita di coscien-
In ogni caso, il primo obiettivo da porsi nella diagnosi di TIA, è verificare l’origine focale dei za, le vertigini, l’amnesia globale
sintomi.3 La perdita di coscienza, le vertigini, l’astenia generalizzata, lo stato confusionale, l’in- transitoria, i drop attack, l’astenia
continenza sfinterica non possono costituire l’unico elemento di una diagnosi di TIA. Lo stes- generalizzata, lo stato confusio-
nale, e l’incontinenza sfinterica
so vale per l’amnesia globale transitoria (improvvisa perdita della memoria anterograda e spes-
quando presenti isolatamente.
so anche retrograda, isolata e reversibile) e i drop attacks (improvvise cadute a terra non
accompagnate da altri disturbi come perdita o sospensione di coscienza). Anche se entrambe
queste condizioni vengono spesso trattate nei capitoli di patologia cerebrovascolare, esse non
si accompagnano ad un maggior rischio di tromboembolia cerebrale rispetto alla popolazione
generale e per tale ragione vanno tenute distinte dal TIA.
Fino ad un terzo dei TIA o degli ictus esordisce con cefalea, d’altro canto l’emicrania con aura
si può presentare anche senza cefalea. Un aiuto per la diagnosi differenziale fra queste due
condizioni è costituito dal fatto che la cefalea frequentemente si accompagna a sintomi positi-
vi, spesso visivi, come gli scotomi scintillanti ed i fosfeni, inoltre nel TIA il deficit neurologi-
co raggiunge il picco in secondi o minuti mentre nell’emicrania il picco viene raggiunto in circa
mezz’ora ed il deficit può variare d’intensità e di sede. Per quanto riguarda le crisi epilettiche
una minoranza d’ictus o TIA si può presentare con crisi epilettica ed in seguito ad una crisi
non è raro riscontrare un paresi transitoria. Anche nel caso dell’epilessia aiutano nella diagnosi
differenziale la presenza di sintomi positivi, anche se la sola presenza di sintomi negativi come
le crisi afasiche è possibile nell’epilessia. Altre situazioni che possono mimare i TIA o l’ictus
sono l’ematoma sottodurale cronico, i tumori (TTA o tumor transitory attack), l’ipoglicemia
(emiparesi ipoglicemica).
La Tabella 5:I elenca i sintomi non accettabili per la diagnosi di TIA.
5.1.2 Diagnosi differenziale clinico-strumentale del TIA
Per una diagnosi differenziale completa è fondamentale l’acquisizione di una TC o di una RM Raccomandazione 5.2 Grado C
dell’encefalo che consentono di escludere l’ematoma sottodurale cronico, o altri tipi di lesio- Le diagnosi di TIA e di ictus sono
ne espansiva intracranica. La diagnosi di TIA è essenzialmente clinica ed il rilievo di una lesio- diagnosi cliniche. In entrambi i
ne ischemica cerebrale congrua con i sintomi presentati dal paziente non esclude la diagnosi casi una TC o una RM sono indi-
di TIA. Non pare condivisibile il parere di alcuni autori che sostengono la necessità di esclu- cate per la diagnosi differenziale
con altre patologie che possono
dere con la TC lesioni ischemiche congrue alla sintomatologia del paziente per porre la dia-
mimare il TIA o l’ictus.

Tabella 5:I - Sintomi non accettabili per la diagnosi di TIA se presenti in modo isolato
perdita di coscienza
sensazione d’instabilità
astenia generalizzata
confusione mentale
perdita o calo del visus associati a ridotto livello di coscienza
incontinenza di feci ed urine
vertigine
diplopia˙
disfagia
perdita dell’equilibrio
acufeni
sintomi sensitivi confinati ad una parte di un arto o al volto
scotomi scintillanti
amnesia
drop attack
gnosi di TIA. Infatti l’introduzione di quest’ulteriore elemento nella definizione di TIA

aumenterebbe la variabilità di diagnosi per la presenza spesso di lesioni ischemiche incongrue
alla TC, senza aggiungere alcun dato di utilità pratica per il paziente.3 Sia la diagnosi di TIA
che quella di ictus sono diagnosi cliniche e non necessitano del dato di neuroimmagine che
può non essere rivelatore, tuttavia una TC o una RM vanno effettuate sempre per la diagnosi
differenziale con altre patologie che possono mimare il TIA o l’ictus.
In effetti, la diagnosi di attacco ischemico transitorio (TIA), a differenza della diagnosi di ictus,
non è semplice, tant’è vero che solo il 50% delle diagnosi di TIA viene confermato dallo spe-
cialista neurologo. Nei casi riconosciuti come TIA è poi oggetto di dibattito se i pazienti che
giungono all’osservazione in pronto soccorso vadano ricoverati o possano essere seguiti ambu-
latoriamente: il ricovero sarebbe motivato dal fatto che il 10% dei pazienti con un TIA ha un
ictus nella prima settimana;4 d’altro canto il 90% dei TIA, siccome non ha eventi nella prima
settimana, potrebbe essere sottoposto ad accertamenti ambulatoriali rapidi invece di occupare
il letto di un ospedale. Rothwell et al.4 hanno costruito e validato un modello per poter identi-
ficare i pazienti con TIA a maggior rischio di recidiva attraverso uno studio di popolazione
(OSCP). Tale modello è stato poi validato in una seconda popolazione e in una casistica ospe-
daliera di pazienti con TIA. Il risultato è stato che un punteggio di 6 punti, basato sull’età (≥60
anni = 1), sulla pressione arteriosa (pressione sistolica >140 mm Hg e/o diastolica ≥90 mm Hg
= 1), sul deficit neurologico (ipostenia omolaterale = 2, disturbo del linguaggio senza ipostenia
= 1; altro = 0) e linguaggio senza ipostenia = 1; altro = 0) e sulla durata dei sintomi (≥60 min =
2; 10-59 min = 1; <10 min = 0), è altamente predittivo di ictus entro 7 giorni (il rischio di ictus
entro 7 giorni è 0,4% in pazienti con punteggio <5, 2,1% nei pazienti con punteggio uduale a
5 e 3,14% nei pazienti con punteggio uguale a 6). Una più recente elaborazione del punteggio
ABCD (ABCD2) per la classificazione dei pazienti con TIA è presentata nel § 6.4.5. Van Wijk
et al.,5 basandosi su una vasta popolazione di pazienti con TIA seguiti per 10 anni, riportano
un altro modello prognostico multivariato sulla base delle informazioni che tipicamente ven-
gono raccolte nell’attività clinica (storia, obiettività neurologica e generale ed esami diagnosti-
ci): il rischio di recidiva è più elevato nei pazienti con età superiore ai 65 anni, con storia di
eventi vascolari, claudicatio intermittens, diabete, ipertensione, onde Q patologiche all’ECG. In
un altro recente lavoro,6 in cui sono stati studiati 87 pazienti consecutivi con TIA e 74 con ictus
mediante DWI all’ingresso, si dimostra come nei pazienti che avevano segni dimostrabili di
ischemia cerebrale focale (41,3%) la recidiva di TIA o ictus durante il ricovero era del 19,4%:
il reperto di infarto cerebrale in un TIA è dunque un altro predittore di recidiva.
Alla luce degli studi sopra-citati il TIA deve essere considerato come un’emergenza medica ed
essere valutato sempre con urgenza e con attenzione alla stregua di una ”angina instabile”
cerebrale.7 Sulla base della storia, dell’esame obiettivo e di accertamenti diagnostici semplici
quali la glicemia, l’ECG, la TC è possibile identificare i pazienti a maggior rischio ed interve-
nire con un ricovero o la programmazione di un follow-up ambulatoriale. Per i pazienti con
TIA dirottati verso accertamenti di tipo ambulatoriale bisogna costruire un percorso veloce

(“fast track”) affinchè accedano ad esami come l’eco-Doppler dei tronchi sovraaortici, la TC
dell’encefalo, l’ECG e gli esami del sangue entro una o due settimane. Inoltre bisogna consi-
derare che l’aterosclerosi è una malattia acuta su una malattia cronica che si comporta con fasi
di quiescenza e riesacerbazioni e i pazienti con TIA vanno ripetutamente controllati poiché nel
tempo il rischio si può modificare.
Sulla base di quanto sopra descritto sono stati effettuati diversi tentativi di ridefinire i TIA allo
scopo di migliorare la riproducibilità diagnostica ed identificare i pazienti a maggior rischio.8-10
Nella Tabella 5:II vengono elencati i vari fattori che classificano un paziente ad alto o basso
rischio di ictus.
La maggior parte delle realtà del nostro territorio nazionale non consentono percorsi veloci
ambulatoriali, per cui il ricovero in ospedale diventa spesso una necessità dettata da motivi
pratico-organizzativi, tuttavia la classificazione dei pazienti con TIA a maggior rischio è un ele-
mento importante per la gestione di questi pazienti in situazioni di mancanza di posti letto
negli ospedali e per favorire l’organizzazione di efficienti servizi sul territorio.
5.1.3 L’obiettività neurologica del TIA
Il rilievo di segni neurologici anche dopo 24 ore dall’esordio dei sintomi non esclude la dia-
gnosi di TIA. Si ritiene infatti che l’esclusione di pazienti con segni neurologici aumenterebbe
ulteriormente la variabilità diagnostica per la bassa riproducibilità di molti dei segni neurolo-
gici stessi.
5.1.4 Diagnosi differenziale dell’ictus
I processi occupanti spazio producono solitamente un deficit neurologico progressivo e non
improvviso, tuttavia in alcune circostanze vi può essere un improvviso peggioramento che
mima l’ictus o il TIA. Tali circostanze si possono verificare in caso di sanguinamento nell’am-
bito di una neoplasia o nel caso di risanguinamento acuto di un ematoma sottodurale cronico.
La diagnosi differenziale sul piano clinico non è tanto sulla base dei segni quanto sull’anam-
nesi di un peggioramento progressivo antecedente l’evento ictale.
L’emiparesi ipoglicemica è un evento raro caratterizzato da una certa instabilità dei sintomi ed
in genere da una compromissione dello stato di coscienza sproporzionata rispetto al grado di
emiparesi. I sintomi in genere regrediscono prontamente con la somministrazione di glucosa-
ta ev.
I deficit neurologici che accompagnano l’emicrania con aura sono di solito transitori (vedi dia-
gnosi differenziale del TIA) tuttavia vi sono casi in cui i sintomi sono permanenti per un infar-
to cerebrale. In questo caso la diagnosi è essenzialmente patogenetica.
La Tabella 5:III elenca gli elementi utili alla diagnosi differenziale del TIA e dell’ictus.
5.2 CLASSIFICAZIONE DI ICTUS E TIA IN SOTTOTIPI
5.2.1 Distinzione fra ictus ischemico ed ictus emorragico

L’esame clinico non è sufficientemente accurato per differenziare l’ictus ischemico da quello
emorragico in modo assoluto. Per tale distinzione sono necessarie una TC o una RM.
Tabella 5:II - La prognosi dei TIA
Alto rischio Basso rischio

Sintomi Focali, tipici, emisferici Globali, atipici, retinici
Durata ≥60 minuti <60 minuti
Imaging vascolare Stenosi ICA ≥70% Stenosi ICA <70%
Tempo alla visita <24 ore ≥24 ore
Imaging encefalo Ischemia congrua Non ischemia congrua
Fattori di rischio: Almeno uno presente Assenti
Storia di eventi vascolari
Claudicatio intermittens
Diabete mellito
Ipertensione arteriosa
Onde Q all’ECG

Tabella 5:III – Condizioni cliniche che possono simulare un TIA od un ictus
Disfunzioni cerebrali focali emicrania

epilessia
Lesioni cerebrali strutturali tumori
ematoma sottodurale cronico
malformazione vascolare
Altre cause non vascolari ipoglicemia
malattia di Ménière
sclerosi multipla
isteria
Nei pazienti con sintomi transitori monooculari arterite a cellule giganti
ipertensione maligna
glaucoma
papilledema
altre patologie orbitarie e retiniche non vascolari
Si distinguono:
• ictus ischemico: ictus con evidenza di lesione ischemica
• ictus ischemico con infarcimento emorragico o infarto rosso: ictus con evidenza di lesio-
ne ischemica con emorragia nel proprio ambito
• ictus emorragico o emorragia intracerebrale primaria: ictus con evidenza di lesione pura-
mente emorragica.
La fonte più comune di errore è scambiare per ischemia l’emorragia di piccole dimensioni.
5.2.2 Diagnosi di sede (criteri OCSP 11)
a. Sindromi lacunari (lacunar syndromes o LACS)
Definizione: ictus (o TIA) senza afasia, disturbi visuospaziali, e senza compromissione
definita del tronco encefalico e della vigilanza
Categorie: ictus motorio puro: deficit motorio puro che deve coinvolgere almeno metà
faccia e l’arto superiore o l’arto superiore e quello inferiore
ictus sensitivo puro
ictus sensitivo-motorio
emiparesi atassica (incluso la sindrome della mano goffa-disartria e la sindro-
me atassia omolaterale-paresi crurale)
Le sindromi lacunari identificano un insieme di segni e/o di sintomi legati a compromissione
sensitiva e/o motoria più frequentemente correlate a lesioni causate dall’occlusione di una sin-
gola arteria perforante profonda. I pazienti con sindrome lacunare hanno una prognosi miglio-
re degli altri ictus e meno frequentemente si associano al riscontro di fonti tromboemboliche.
Si ritiene infatti che la lacuna, che esprime un concetto anatomopatologico entrato nell’uso per
indicare un piccolo infarto profondo, si verifichi per lipoialinosi delle piccole arterie nei
pazienti ipertesi. L’identificazione dell’ictus o del TIA lacunare quindi fornisce delle informa-
zioni prognostiche e patogenetiche. La maggior parte delle lacune si verifica nel territorio delle
art. lenticolostriate e si ritiene siano spesso silenti. Altre in punti strategici come la capsula
interna o il ponte producono deficit neurologici estesi.
b. Sindromi del circolo posteriore (posterior circulation syndromes o POCS)
Uno dei seguenti: paralisi di almeno un nervo cranico omolaterale con deficit motorio
e/o sensitivo controlaterale
deficit motorio e/o sensitivo bilaterale
disturbo coniugato di sguardo (orizzontale o verticale)
disfunzione cerebellare senza deficit di vie lunghe omolaterali (come
visto nell’emiparesi atassica)
emianopsia isolata o cecità corticale
I casi con disturbi di funzione corticale ed uno dei punti sopra considerati devono essere con-
siderati POCS.

c. Sindrome completa del circolo anteriore (total anterior circulation syndromes o TACS)
Tutti i seguenti: emiplegia controlaterale alla lesione
emianopsia controlaterale alla lesione
nuovo disturbo di una funzione corticale superiore (per esempio afa-
sia o disturbo visuospaziale)
d. Sindrome parziale del circolo anteriore (partial anterior circulation syndromes o PACS)
Uno dei seguenti: deficit sensitivo/motorio + emianopsia
deficit sensitivo/motorio + nuova compromissione di una funzione
corticale superiore
nuova compromissione di una funzione corticale superiore +emiano-
psia
deficit motorio/sensitivo puro meno esteso di una sindrome lacunare
(per esempio la monoparesi)
deficit di una nuova funzione corticale superiore isolata
Quando sono presenti più deficit essi devono sempre essere riferibili ad uno stesso emi-
sfero.
L’identificazione clinica di un territorio vascolare rappresenta il secondo passo nell’iter dia-
gnostico clinico del TIA e dell’ictus ischemico. Tale momento clinico ha dei risvolti pratici
importanti per quanto riguarda l’iter degli esami strumentali, la correlazione con le informa-
zioni fornite dalle neuroimmagini e l’identificazione dei fattori patogenetici e prognostici. Nel
caso dell’ictus emorragico, poiché l’emorragia non si distribuisce secondo un territorio vasco-
lare specifico, non è effettuabile tale diagnosi clinica, tuttavia la diagnosi di sede con neu-
roimmagini è fondamentale per identificare le emorragie dei nuclei della base, più spesso a
genesi ipertensiva, dalle emorragie lobari che possono richiedere accertamenti ulteriori per la
possibilità di altre eziologie.
Inoltre nell’ambito della patologia dei grandi vasi è utile distinguere fra circolo posteriore e fra
circolo anteriore perché solo nei pazienti con compromissione del circolo anteriore ha senso
la ricerca di una stenosi carotidea sintomatica da proporre per l’intervento di TEA.
La diagnosi sindromica di TACS raffrontata alla TC si è dimostrata avere una buona sensibi-
lità, specificità e predittività.11
5.2.3 Ictus minore (Minor Stroke)
Molto utilizzata è la soddivisione, nell’ambito degli episodi cerebrovascolari acuti focali, in
TIA, ictus minore (“minor stroke”), ictus maggiore (“major stroke”). Il principale difetto di
tale suddivisione risiede nel fatto che, mentre da un lato isola i TIA definendoli come episodi
“ischemici” con sintomi completamente reversibili, dall’altro separa gli ictus “lievi” da quelli
“gravi” indipendentemente dalla natura ischemica o emorragica della lesione, dalla sua ezio-
logia e dalla sua sede. Occorre peraltro considerare che si tratta comunque di una suddivisio-
ne molto pratica, soprattutto al fine di separare i soggetti che sopravvivono ad un ictus con
esiti nulli o comunque non gravemente invalidanti, rispetto a quelli che rimangono invece
disabili. Ciò può servire negli studi farmacologici di prevenzione secondaria come criterio di
inclusione/esclusione, ma anche come criterio classificativo delle eventuali recidive cerebro-
vascolari (lievi/gravi).
Per la identificazione dell’ictus minore, di solito in riferimento esclusivamente alla patologia
ischemica, si sono utilizzati diversi criteri basati soprattutto sulla scala di dipendenza mRS
ovvero su scale di “impairment” neurologico (soprattutto la NIHSS); in altri casi sono stati uti-
lizzati criteri legati alle dimensioni della lesione.5,7,12,13 Il problema della definizione di ictus
minore potrebbe necessitare di una miglior definizione clinica o strumentale.
5.2.4 Diagnosi di causa
La diagnosi di causa è probabilistica e può essere probabile o possibile.
Vi possono essere due diagnosi probabili se vengono riscontrati due criteri di uguale priorità.
Le cause note di ictus ischemico, riunite in tre gruppi in base alla loro frequenza, sono ripor-
tate in Tabella 5:IV. Una classificazione dei sottotipi di ictus ischemico, in rapporto al loro

meccanismo eziopatogenetico (Tabella 5:V) è quella proposta, specie per lo svolgimento di

studi multicentrici, dal Publication Committee dello studio Trial of ORG 10172 (danaparoid)
in Acute Stroke Treatment (TOAST). L’accuratezza di tale classificazione è stata validata in uno
studio prospettico dello stesso gruppo TOAST.14 La definizione clinica iniziale dell’eziologia
è stata confermata solo nel 62% dei casi sulla base della determinazione finale a tre mesi dal-
l’evento acuto e dopo il completamento di tutte le indagini di laboratorio e strumentali. Ogni
sottotipo può essere identificato come probabile o possibile a seconda del maggiore o minore
grado di certezza della diagnosi, basato sul grado di concordanza per la stessa dei dati clinico-
strumentali (Tabella 5:VI). La classificazione TOAST è stata recentemente sottoposta a criti-
ca, soprattutto per quanto riguarda il sottogruppo di “occlusione dei piccoli vasi”, in quanto
le lesioni lacunari vengono individuate come tali anche per la presenza di un fattore di rischio
(l’ipertensione), il che comporta l’introduzione di un possibile errore sistematico.15-17
Una serie di criteri per la diagnosi probabilistica dell’ictus ischemico è stata proposta anche
dal Baltimore-Washington Cooperative Young Stroke Study.18 Tale classificazione proposta ha
una buona riproducibilità, tuttavia, essendo stata creata per un registro dell’ictus nel giovane,
essa ha dato più enfasi alle alterazioni dell’emostasi (diagnosi ad elevata priorità) rispetto agli
ictus lacunari (diagnosi a bassa priorità). Non a caso su questa categoria l’indice κ risultava
meno soddisfacente (κ=0.31). Si segnala che altri autori danno maggior importanza agli ictus
lacunari.19
I criteri di elevata priorità infatti includono le diagnosi di vasculopatia aterosclerotica, la
vasculopatia non aterosclerotica, embolia cardiaca o transcardiaca, disordini ematologici/
altro. Le categorie a bassa priorità sono l’ictus lacunare, l’ictus legato all’uso di contraccettivi
orali, l’ictus emicranico, e le cause indeterminate (Tabella 5:VII). La diagnosi a bassa priorità
non dovrebbe essere codificata come probabile quando è presente una diagnosi probabile o
possibile ad alta priorità.
Una corretta identificazione della causa di ictus e TIA ha sia un significato per la ricerca che
per la clinica (prognosi e terapia).
5.3 EMORRAGIA SUBARACNOIDEA
Sintesi 5-2 Con il termine di emorragia subaracnoidea (ESA) ci si riferisce a quella condizione in cui si
L’emorragia subaracnoidea spon- verifica la presenza di sangue nello spazio subaracnoideo. L’ESA spontanea (non traumatica)
tanea è dovuta nell’85% dei casi è dovuta nell’85% dei casi alla rottura di un aneurisma, nel 10% dei casi si tratta di un’ESA
a rottura di un aneurisma arterio- idiopatica, non aneurismatica, caratteristicamente a localizzazione perimesencefalica, e nel
so. restante 5% di cause rare (per esempio dissecazione arteriosa, malformazioni artero-venose,
fistole artero-venose durali).
5.3.1 Caratteristiche cliniche
L’emorragia subaracnoidea spontanea ha delle caratteristiche cliniche che permettono di
sospettare la diagnosi che va poi sempre confermata con gli esami strumentali:
Cefalea
La cefalea nell’ESA si presenta con le seguenti caratteristiche: improvvisa (a “scoppio”, o con
acme in pochi secondi), intensa, mai sperimentata in precedenza, diffusa.
È presente nell’85%-100% dei casi di ESA,20-23 e in circa 1/3 dei pazienti è l’unico sinto-
mo.24,25 Nel giro di minuti o ore tende a concentrarsi a livello occipitale e della nuca o del
rachide man mano che il sangue cola lungo gli spazi subaracnoidei più bassi. Dura di solito 1-
2 settimane ma in caso di piccole perdite ematiche poche ore. Si ritiene che nei casi di ESA
aneurismatica si possano verificare degli episodi di cefalea improvvisa (“cefalee sentinella”)
causati da fissurazioni dell’aneurisma (“warning leak”).26
Vomito
Il vomito accompagna l’inizio della cefalea, a differenza dell’emicrania in cui il vomito si veri-
fica dopo tempo che la cefalea è iniziata.
Rigidità nucale
Non è un segno precoce ma si verifica solitamente a 3-12 ore dall’esordio dell’ESA, indipen-
dentemente dalla gravità.27 Pertanto la sua assenza non esclude la diagnosi.

Tabella 5:IV – Elenco delle cause note di ictus ischemico
Cause più comuni vasculopatia aterosclerotica

occlusione delle piccole arterie (TIA o ictus lacunare)
cardioembolia – embolia transcardiaca
Cause meno frequenti disordine ematologico/altre cause specificabili
ictus emicranico
contraccettivi orali od estrogeni
farmaci (non estro-progestinici)
Cause inusuali vasculopatie infiammatorie primarie arterite a cellule giganti
arterite di Takayasu
Lupus eritematoso sistemico
sindrome di Sneddon
vasculiti necrotizzanti sistemiche
poliarterite nodosa
sindrome di Churg-Strauss
granulomatosi di Wegener
artrite reumatoide
sindrome di Sjögren
malattia di Behçet
policondrite recidivante
sclerodermia
sarcoidosi
arterite isolata del sistema nervoso centrale
malattia di Bürger
vasculopatie infiammatorie secondarie infezioni
farmaci
radiazioni
morbo celiaco
malattie infiammatorie intestinali
anomalie congenite displasia fibromuscolare
inginocchiamenti, kinking della carotide, dolicoectasia
della basilare
sindrome di Ehlers-Danlos
pseudoxantoma elastico
sindrome di Marfan
malformazioni arterovenose
vasculopatie traumatiche dissecazione carotidea
varie morso di serpente
embolia grassa/gassosa
CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy
with Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy)
malattia di Fabry
sclerosi tuberosa
neurofibromatosi
aneurismi
Tabella 5:V – Classificazione su base fisiopatologica dei sottotipi dell’ictus ischemico (criteri del TOAST, 1993)
Aterosclerosi dei vasi di grosso calibro
Cardioembolia (possibile/probabile)
Occlusione dei piccoli vasi
Ictus da cause diverse
Ictus da cause non determinate a. identificazione di due o più cause
b. valutazione negativa
c. valutazione incompleta
Tabella 5:VI – Sottotipi di ictus ischemico e correlati clinico-strumentali (criteri del TOAST, 1993)
Caratteristiche aterosclerosi cardio- lacunare altri

dei TSA embolismo
Cliniche disfunzione corticale o cerebellare + + – +/–
sindrome lacunare – – + +/–
Neuroradiologiche infarto corticale, cerebellare o subcorticale >1,5 cm + + – +/–
infarto subcorticale o del tronco encefalico <1,5 cm – – +/- +/–
Indagini strumentali stenosi della carotide interna extracranica + – – –
sorgente cardioembolica – + – –
altre anomalie – – – +

Tabella 5:VII – Criteri di diagnosi di causa

Priorità diagnosi probabile possibile
alta vasculopatia aterosclerotica rilievo angiografico o ai test non invasivi di alterazioni alterazioni intra od extracraniche compatibili con
presumibilmente di natura aterosclerotica a carico di un aterosclerosi dimostrate dall’angiografia o da test
vaso omolaterale, intra od extracranico, caratterizzate da: diagnostici non invasivi.
• stenosi emodinamicamente significativa o
• stenosi >60% o
• placca con coagulo intraluminale.
vasculopatia non aterosclerotica dati angiografici, clinici e ai test non invasivi fortemente clinica suggestiva ma test diagnostici incompleti o
dimostrazione angiografica o con suggestivi di vasculopatia non aterosclerotica. equivoci.
test non invasivi di displasia fibro-
muscolare, vasculite, dissezione,
alterazioni da radiazioni, o altre
vasculopatie specifiche.
embolia cardiaca - • fibrillazione atriale, flutter atriale, malattia del nodo • prolasso valvolare mitralico senza evidenza di
embolia transcardiaca del seno trombo
• infarto miocardico recente • pregresso infarto miocardico (>6 settimane dal-
(≤6 settimane dall’ictus) l’ictus) senza altre anomalie
• acinesia segmentale • segmento ipocinetico
• trombo cardiaco • calcificazioni anulari mitraliche
• vegetazioni valvolari o endocardite documentata • shunt destra-sinistra isolato
• protesi valvolare cardiaca • altre possibili cause di embolia (da specificare).
• cardiomiopatia dilatativa
• embolia paradossa (shunt destra-sinistra ed embolia
venosa o sistemica).
disordine ematologico/ anticorpi antifosfolipidi e altre cause di ipercoagulabilità; lupus; altre cause specificabili.
altre cause specifiche
bassa occlusione delle piccole arterie • rilievo clinico di sindrome lacunare come “probabile” senza completa documentazione
(TIA o ictus lacunare) • rilievo TC e/o RM di normalità o di lesione del tronco di elementi riferibili alle categorie ad elevata prio-
encefalico o emisferica sottocorticale di diametro rità.
inferiore a 1,5 cm
• documentata assenza di elementi riferibili alle cate-
gorie ad elevata priorità.
ictus legato a contraccettivi orali uso corrente di contraccettivi orali senza altri elementi come “probabile” ma senza la limitazione di ele-
od estrogeni della diagnosi ad elevata priorità. menti ad elevata priorità.
ictus emicranico • almeno un attacco emicranico associato ad ictus e/o come “probabile” ma senza la documentazione di
a evidenza RM o TC di ictus acuto altre condizioni ad elevata priorità.
• storia di emicrania con o senz’aura o complicata
• cefalea di tipo emicrania tipica per il paziente e/o altri
disturbi neurologici associati all’insorgenza dell’ictus
• assenza di altre cause potenziali di ictus (p.es. malat-
tia valvolare reumatica, fibrillazione atriale, evidenza
clinica di aterosclerosi dei vasi intra od extracranici,
vasculite [diagnosi ad elevata priorità]).
Pazienti con ipertensione, diabete, prolasso valvolare
mitralico, o concomitante uso di contraccettivi orali non
sono tuttavia esclusi dall’essere considerati.
da farmaci uso di farmaci entro 48 ore dall’ictus riferito dal paziente come “probabile” ma senza la limitazione di ele-
(non estro-progestinici) o comunque dimostrato dall’esame di screening tossico- menti della diagnosi di elevata priorità.
logico senza elementi della diagnosi di elevata priorità.
indeterminato dovrebbe essere codificato quando i criteri di altre possibili o probabili diagnosi sono stati esclusi.
Fotofobia
È spesso presente per alcuni giorni in accompagnamento a facile irritabilità.
Perdita di coscienza
Si verifica in circa il 60% dei pazienti all’esordio o poco dopo l’esordio dell’ESA. La perdita
di coscienza può essere dovuta alla cospicua quantità di sangue nello spazio subaracnoideo o
a complicanze dell’ESA quali la dislocazione dell’encefalo per un ematoma, o l’idrocefalo
acuto.
Crisi epilettiche
Si possono verificare all’esordio o successivamente per irritazione o danno della corteccia cere-
brale. Circa il 10% dei pazienti con ESA ha crisi epilettiche in prima giornata, 1/3 a partire da
6 mesi dall’esordio.20,28,29 Gli unici predittori indipendenti di crisi comiziali post-ESA sono l’e-
videnza di cospicuo sanguinamento nelle cisterne della base e il risanguinamento.30

Emorragia intraoculare
Si verifica in circa il 20% dei casi di ESA, anche non aneurismatiche e può essere una com-
plicanza di qualsiasi emorragia intracerebrale.31 Si ritiene che l’emorragia sia causata dall’i-
pertensione endocranica che si esercita sul nervo ottico, e di conseguenza sulla vena centrale
della retina che vi passa attraverso, ostacolando il deflusso venoso dalla retina. L’ingorgo veno-
so che ne consegue può rompere le vene retiniche. Strie di sangue o emorragie a fiamma
appaiono nello strato preretinico (subialoideo), di solito in prossimità del nervo ottico. A volte
l’emorragia preretinica si estende al corpo vitreo (sindrome di Terson). Questa complicanza è
un predittore prognostico negativo, essendo di solito associata a ESA di cospicua entità.32
Segni neurologici focali
Di solito nell’ESA acuta non si osservano segni neurologici focali; quando si verificano biso-
gna pensare alla presenza di un danno strutturale del parenchima cerebrale quale la presenza
di una malformazione artero-venosa (MAV), di un aneurisma che comprime un nervo cranico
o che ha sanguinato nell’ambito del parenchima cerebrale. Aneurismi giganti intracranici pos-
sono inoltre causare deficit focali prima di rompersi attraverso fenomeni tromboembolici. Un
deficit classico di nervo cranico da ESA è quello dell’oculomotore (III nervo cranico) che si
verifica frequentemente in caso di aneurismi all’origine dell’arteria comunicante posteriore
dalla carotide interna e, meno frequentemente, da aneurismi della biforcazione carotidea, del-
l’arteria cerebrale posteriore, dell’apice dell’arteria basilare 33 e dall’arteria cerebellare supe-
riore.34 Una paresi del III nervo cranico si può verificare anche per la crescita di un aneurisma
non rotto o diversi giorni dopo l’ESA per ischemia cerebrale tardiva. Nella maggior parte dei
casi si osserva una midriasi fissa ma in alcuni pazienti la pupilla può essere risparmiata.35,36
Una paralisi del nervo abducente (VI nervo cranico) si può verificare come falso segno loca-
lizzatorio in corso di ipertensione endocranica ed è frequentemente bilaterale in fase acuta per
compressione del nervo contro la rocca petrosa causata da un erniazione transtentoriale in
basso del diencefalo. Occasionalmente aneurismi del circolo posteriore possono causare pare-
si del VI nervo cranico per compressione diretta.37 La sindrome di Parinaud (miosi fissa, pare-
si dello sguardo verso il basso e della convergenza) è di solito espressione di un idrocefalo che
dilatando l’acquedotto causa una disfunzione dell’area pretettale.38 Non raramente da 4 a 12
giorni dalla rottura di un aneurisma si può osservare la comparsa di deficit neurologici per il
verificarsi di un ischemia cerebrale secondaria. Di solito le manifestazioni cliniche di tale com-
plicanza evolvono lentamente, nell’arco di alcune ore: in 1/4 dei pazienti l’ischemia causa un
deficit focale, in un altro quarto un deterioramento della coscienza e nei restanti pazienti
entrambe la manifestazioni sono presenti.38
Manifestazioni sistemiche
In fase acuta si possono verificare febbre, ipertensione arteriosa, albuminuria, glicosuria e
modificazioni elettrocardiografiche. La febbre nei primi 2-3 giorni di solito non supera i
38,5 °C ma successivamente può superare i 39°C.39 Solitamente la frequenza cardiaca nella
febbre causata da ESA rimane sproporzionatamente bassa rispetto alla febbre in corso di infe-
zione.
Morte improvvisa
L’ESA è probabilmente l’unico tipo di ictus che può causare morte improvvisa. La morte
improvvisa, nel giro di pochi minuti, si verifica in circa 15% dei pazienti con ESA.40,41 Si ritie-
ne che possa essere causata da un improvviso aumento della pressione intracranica, da aritmia
cardiaca o da edema polmonare.
5.4 EMORRAGIA INTRACEREBRALE PRIMARIA
Si intende per emorragia intracerebrale primaria la condizione determinata dalla presenza di

un’emorragia intracerebrale non traumatica. Raccomandazione 5.3 Grado C
Per una diagnosi differenziale tra
Tale condizione distingue un tipo di ictus diverso da quello ischemico per incidenza (costitui- ictus ischemico ed ictus emorra-
sce circa il 15% di tutti gli ictus), cause, prognosi, ricorrenza e risvolti terapeutici. Una volta gico, è indicato effettuare, nel più
stabilito che si tratta di un ictus il gold standard per la diagnosi differenziale fra ictus ischemi- breve tempo possibile, una TC o
co ed emorragico è rappresentato dalla TC o dalla RM dell’encefalo. Prima dell’avvento della una RM dell’encefalo, anche per
TC erano stati effettuati dei tentativi di identificare con dei punteggi di tipo clinico l’ictus le implicazioni terapeutiche.

ischemico e quello emorragico, sulla base del fatto che l’ictus emorragico, causato da emorra-
gie intracerebrali, emorragie endoventricolari ed emorragie subaracnoidee, era più frequente-
mente associato a obnubilamento del sensorio e cefalea. Con l’utilizzo della TC nella pratica
clinica ci si rese poi conto che soprattutto le piccole emorragie sfuggivano a questi criteri e che
la clinica non è sufficientemente accurata per distinguere un ictus ischemico da un’emorragia
intracerebrale primaria.42,43
Al fine di porre questa diagnosi differenziale, e ciò deve essere effettuato nel più breve tempo
possibile per i risvolti terapeutici che ne conseguono, occorre una TC o una RM dell’encefa-
lo.
L’emorragia cerebrale primaria rappresenta l’80% circa di tutte le emorragie cerebrale ed è
causata dall’ipertensione arteriosa o dall’angiopatia amiloide.44,45
L’angiopatia amiloide è responsabile di un terzo circa dei sanguinamenti cerebrali nelle per-
sone anziane ed è caratterizzata da emorragie cerebrali a carattere ricorrente e con localizza-
zione lobare; si associa agli alleli ε4 ed ε2 dell’apolipoproteina E.46
5.5 TROMBOSI DEI SENI E DELLE VENE CEREBRALI
Sintesi 5-3 La trombosi dei seni può essere causa di infarti cerebrali venosi ed è per tale motivo che anche
La trombosi dei seni può essere questa patologia viene inclusa nelle linee guida sull’ictus. Si tratta di una patologia rara ma che
causa di infarti cerebrali venosi. viene diagnosticata più frequentemente dagli anni ‘80 in poi grazie alla diffusione di esami non
invasivi come la RM, l’angio-MR e l’angio-TC (vedi § 5.6.4). Tale condizione può determina-
Sintesi 5-4
re un infarto cerebrale ischemico od emorragico, ipertensione endocranica o, molto raramen-
La presentazione clinica della
trombosi dei seni non è caratteri- te, emorragia subaracnoidea.47,48
stica e può simulare quella di La trombosi dei seni non ha una presentazione clinica tipica ma ha un ampio spettro di pos-
altre patologie, fra cui l’ictus sibili presentazioni che possono simulare altre patologie. La cefalea è il sintomo di presenta-
arterioso. zione nel 70%-90% dei casi; nel decorso o fin dall’inizio, possono verificarsi crisi comiziali,
deficit focali, compromissione della coscienza, disturbi visivi e papilledema.
Le manifestazioni cliniche possono essere raggruppate in tre grandi categorie:49-51
1. sindrome da ipertensione endocranica isolata (30%-40% dei casi) che simula lo pseudotu-
mor cerebri;
2. deficit focali e crisi comiziali (50%-60%) che simulano, a seconda delle modalità di pre-
sentazione, l’ictus arterioso o la lesione espansiva;
3. l’encefalopatia diffusa (10%-20%) con disturbi cognitivi e/o disturbo della coscienza che
simula l’encefalite o l’encefalopatia metabolica.
La presentazione clinica dipende dalla sede e dall’estensione della trombosi. Trombosi limita-
te al seno sagittale superiore o al seno retto causano, prevalentemente, la sindrome da iper-
tensione endocranica isolata ma se la trombosi si estende alle vene corticali possono compari-
re deficit focali o crisi comiziali, in associazione ad infarti ischemici o emorragici. Trombosi del
sistema venoso profondo si possono presentare con coma e decerebrazione ma, in casi più
lievi, anche con sindrome amnesica e stato confusionale. La trombosi del seno cavernoso ha
una presentazione peculiare con chemosi, esoftalmo e oftalmoplegia dolorosa ad esordio
acuto, mentre è più rara la forma indolente con paralisi dei nervi oculari.
5.6 METODOLOGIE DIAGNOSTICHE
L’approccio strumentale e laboratoristico rappresenta il passo successivo a quello clinico nella

gestione del TIA o dell’ictus ed è indirizzato dall’analisi dei dati clinico-anamnestici e dai
reperti di laboratorio e strumentali emersi dalla diagnostica in fase acuta.
5.6.1 Esami ematochimici
L’esecuzione di esami ematochimici più approfonditi e specifici rispetto a quelli all’ingresso in
ospedale permette l’individuazione (o la conferma in caso di alterazione dei parametri esami-
nati in fase acuta) di alcuni degli stati patologici ormai ben definiti come fattori di rischio, più
o meno forti, di malattia cerebrovascolare, (diabete, dislipidemie, stati infettivo-infiammatori)
nonché di eventuali altre patologie che possono rivestire un ruolo eziologico (collagenopatie,
coagulopatie).

5.6.2 ECG Holter

Il monitoraggio ECG delle 24 ore secondo Holter dovrebbe essere limitato a quei pazienti in Raccomandazione 5.4 Grado D
cui si sospetti la natura cardioembolica dell’ictus o del TIA in considerazione dei dati anam- Il monitoraggio ECG delle 24 ore
nestici, clinici e strumentali (p.e. storia recente di palpitazioni associata a reperti ECG di secondo Holter è indicato solo
ingrandimento atriale sinistro).52-54 nei pazienti con TIA o ictus ische-
mico in cui si sospetti la presen-
Il monitoraggio ECG può, inoltre, risultare dirimente qualora nel corso del work-up eziopa- za di aritmie accessuali potenzia-
togenetico non sia emersa una causa definita dell’ictus o del TIA.52-54 le causa di cardioembolia o qua-
Nei casi suddetti l’ECG Holter potrebbe rivelare la presenza di condizioni emboligene ricor- lora non sia emersa una causa
renti quali una fibrillazione atriale parossistica o una malattia del nodo del seno con episodi di definita di tali eventi.
bradi-tachicardia. Un esame secondo Holter può essere utile, inoltre, per evidenziare episodi
di ischemia silente o per valutare l’equilibrio della bilancia simpato-vagale mediante l’analisi
della variabilità RR e QT.
5.6.3 Ecocardiogramma transtoracico e transesofageo
Quando si verifica un ictus ischemico, uno dei principali intenti della valutazione diagnostica Raccomandazione 5.5 Grado D
cardiologica è quello di identificare i pazienti che presentano un’affezione cardioembolica e L’ecocardiografia transtoracica è
che richiedono un’anticoagulazione cronica per la prevenzione secondaria, e quelli che invece indicata solo in caso di sospetto
presentano un’affezione non cardioembolica. Il riscontro di una sorgente cardioembolica non clinico-anamnestico di malattia
è sufficiente da solo per porre diagnosi di ictus cardioembolico, diagnosi che è comunque di cardiaca.
tipo probabilistico. La Cerebral Embolism Task Force (1986, 1989), infatti, ha evidenziato
come il 30% dei soggetti con ictus ischemico/TIA abbiano una sorgente potenziale di car-
dioembolismo e di questi il 30% hanno una concomitante malattia cardiovascolare.55,56
Nemmeno le caratteristiche cliniche quali sede della lesione ischemica, rapidità di insorgenza
dell’ictus, segni neurologici e di neuroimmagini (p.e. iperdensità dell’arteria cerebrale media)
possono orientare definitivamente la diagnosi in senso cardioembolico. Il gold-standard dia-
gnostico sarebbe costituito dall’angiografia che, eseguita molto precocemente, può dimostra-
re un’occlusione embolica in assenza di lesioni aterosclerotiche. Tale indagine è però molto
raramente praticabile, in considerazione del rischio. Il cardine della diagnosi clinica di ictus
cardioembolico rimane quindi la presenza di una sorgente cardioembolica in un paziente con
ictus non lacunare in assenza di malattia dei vasi cerebrali o di altra causa. Peraltro circa il
15% dei soggetti con un’affezione cardioembolica presenta stenosi carotidea ipsilaterale all’e-
same eco-Doppler carotideo e spesso è molto difficile determinare quale delle due condizioni
patologiche sia responsabile dell’evento.
L’identificazione di una potenziale sorgente di cardioembolismo dipende dalla completezza
dell’indagine diagnostica. In alcuni casi la diagnosi può essere posta sulla base dell’anamnesi
per la presenza di fibrillazione atriale, recente IMA, o valvulopatia. Le tecniche per immagini
cardiache possono essere utili nell’evidenziare potenziali sorgenti di emboli.
L’ecocardiografia transtoracica (ETT) non è sempre sufficiente nell’identificare affezioni car-
dioemboliche per la sua bassa sensibilità nel rilevare una possibile causa di embolizzazione (in
particolare i trombi in atrio sinistro), soprattutto in pazienti senza alcun riscontro di sotto-
stante malattia cardiaca.57
L’introduzione dell’ecocardiografia transesofagea (ETE) ha permesso di valutare con maggior
sensibilità la struttura cardiaca e le possibili fonti di embolizzazione con sensibilità da 2 a 10
volte maggiore rispetto alla precedente metodica.58,59 I maggiori svantaggi sono l’invasività,
soprattutto negli anziani incapaci di tollerare la procedura, e la necessità di sedazione.
L’ETE è più sensibile della ETT particolarmente per l’identificazione di anomalie del setto Raccomandazione 5.6 Grado D
interatriale, trombi dell’auricola associati a fibrillazione atriale (FA) e vegetazioni della valvo- Nel TIA o nell’ictus, in cui si
la mitralica (Tabella 5:VIII). Circa il 20% dei soggetti con ictus ischemico presentano una o sospetti un’origine cardioemboli-
più sorgenti cardioemboliche minori non evidenziate con l’ETT. Non sono state ancora com- ca, l’ecocardiografia transesofa-
pletamente chiarite le indicazioni all’esecuzione di ETT o ETE nei soggetti con TIA o ictus gea è indicata solo nei pazienti
ischemico. Nei soggetti senza evidenza clinica di malattia cardiaca, l’ETT identifica una sor- <45 anni e qualora non vi siano
cause evidenti dell’evento ische-
gente maggiore di cardioembolismo in meno del 3% dei casi. A tale proposito la American
mico, o evidenze strumentali di
Society of Echocardiography e l’American Heart Association Committee on the Use of malattia dei vasi cerebrali, o fat-
Echocardiography hanno raccomandato l’uso di ETT di routine nella valutazione di pazienti tori di rischio maggiori.
con ictus ischemico solo in caso di riscontro clinico di malattia cardiaca.60 Nei pazienti al di
sotto di 45 anni, un gruppo in cui l’aterotrombosi dei tronchi epiaortici è meno prevalente e

Tabella 5:VIII – Ecografia transesofagea (ETE) ed ecografia transtoracica (ETT)

per l’identificazione di sorgenti cardioemboliche
sorgenti meglio evidenziate aneurisma del setto interatriale, difetto del setto interatriale, forame ovale per-
dall’ecografia transesofagea: vio, mixoma atriale, trombo atriale, trombo dell’auricola atriale, trombo/ateroma
dell’arco aortico, vegetazioni della valvola mitralica: endocardite infettiva, endo-
cardite marantica.
sorgenti evidenziate meglio o trombo ventricolare sinistro, valvulopatia mitralica mixomatosa con prolasso,
ugualmente bene con ecocardiografia calcificazione dell’annulus mitralico, stenosi mitralica, stenosi aortica, vegeta-
transtoracica: zioni della valvola aortica, discinesia del ventricolo sinistro (caratteristica predit-
tiva di trombosi intracardiaca ma non sorgente di emboli di per sé).
l’ictus cardioembolico è più probabile, può essere indicata l’ETE. Tali indicazioni sono state
sostanzialmente riconfermate dalle linee guida dell’American College of Cardiology/American
Heart Association Task Force sulle “Indicazioni all’ecocardiografia nei pazienti con eventi neu-
rologici od altre manifestazioni di occlusione vascolare” pubblicate recentemente.61
Sono stati proposti anche numerosi algoritmi per l’utilizzazione dell’ecocardiografia nella
valutazione dei pazienti con TIA o ictus ischemico.62 La Figura 5-1 illustra uno di questi algo-
ritmi diagnostici.62 Nessuno di tali algoritmi risulta peraltro validato in studi di gestione dei
pazienti.
L’ETE è più sensibile dell’ETT per l’identificazione di potenziali fonti cardiache emboligene
nei pazienti con TIA o ictus. Se una fonte cardiaca emboligena è svelata dall’ETT i costi addi-
zionali e il disagio per il paziente dell’ETE non risultano giustificati. Al contrario soltanto
l’ETE è in grado di identificare trombi ed ecocontrasto spontaneo in atrio e auricola sinistra,
aneurisma del setto interatriale e placche aortiche.
Figura 5–1. Algoritmo proposto Probabile ictus cardioembolico?

per l’uso dell’ecocardiografia
transesofagea e transtoracica
nella valutazione dei pazienti con
ictus ischemico o TIA, Il paziente è candidato per anticoagulanti o chirurgia?
sì no
>45 anni ≤45 anni non ulteriore

valutazione
non segni clinici segni clinici

ETE➁
di malattia cardiaca➀ di malattia cardiaca➀
ETE➁ fibrillazione atriale non fibrillazione atriale
anticoagulazione; ETT
non eco tranne che per
chiarire patologia cardiaca
positiva negativa
ETE: ecografia transesofagea per sorgente per sorgente
ETT: ecografia transtoracica cardioembolica cardioembolica
➀ segni clinici di malattia cardiaca comprendono:

anamnesi positiva, esame obiettivo, ECG.
➁ poiché ETT ed ETE sono complementari, no ETE ETE
entrambi potrebbero essere indicati

La reale utilità dell’ETE nei pazienti con ischemia cerebrale non è completamente chiarita. In
particolare spesso non è chiaro se il reperto ETE rappresenta la causa reale dell’ictus/TIA e se
la gestione del paziente debba essere modificata in funzione dei risultati dell’ETE. In molti
casi nello stesso paziente sono presenti fonti emboligene multiple cardiache ed extracardiache.
Inoltre le implicazioni terapeutiche di molti reperti ETE, quale il forame ovale pervio, non
sono oggi completamente definite.
Sono necessari studi prospettici di maggiore ampiezza per definire con precisione il ruolo
dell’ETE nella gestione di pazienti con ischemia cerebrale. Allo stato attuale l’ETE va riserva-
to ai pazienti più giovani con ictus/TIA di eziologia non spiegata.
Un’analisi economica di costo/efficacia ha dimostrato che l’ETE senza ETT preliminare è l’ap-
proccio maggiormente cost-effective nei pazienti con ictus di eziologia non spiegata.63
Le linee guida American College of Cardiology - American Heart Association pubblicate nel
1997 pongono tre indicazioni di classe I (condizioni per le quali esiste evidenza e/o accordo
generale che una determinata procedura o trattamento sia utile ed efficace) per l’esecuzione
dell’ETE nei pazienti con eventi cerebrovascolari:
1. pazienti più giovani (≤45 anni);
2. pazienti più anziani (>45 anni) senza evidenza di malattia cardiovascolare o altre eziologie
evidenti;
3. pazienti per i quali una decisione terapeutica (terapia anticoagulante orale ecc) è dipen-
dente dai risultati dell’ecocardiografia.
L’ETE non è pertanto necessario nella valutazione di tutti i pazienti con TIA o ictus. Le situa-
zioni nelle quali è più probabile che l’ETE possa portare un contributo informativo rilevante
sono le seguenti:64
a) pazienti più giovani (≤45 o anche ≤55 anni) senza storia di malattia cerebrovascolare o altre
cause evidenti dell’ischemia cerebrale;
b) eventi embolici recidivanti;
c) condizioni nelle quali vi sarebbe indicazione per la terapia anticoagulante orale (p.e. FA in
pazienti molto anziani) ma esiste un considerevole rischio emorragico;
d) presenza di protesi valvolari;
e) sospetta endocardite infettiva.
5.6.4 Diagnostica neuroradiologica
La diagnosi neuroradiologica della patologia cerebrovascolare è divenuta con il tempo sempre
più complessa, soprattutto con l’introduzione di nuove tecniche radiologiche che hanno
migliorato le possibilità di studi morfologici e funzionali dell’encefalo e dei vasi cerebrali extra
ed intracranici.
Le metodiche attualmente a disposizione sono rappresentate dalla Tomografia
Computerizzata (TC), dalla Risonanza Magnetica (RM), dall’angio-TC, dall’angio-RM, e dal-
l’angiografia cerebrale, associate alle metodiche della medicina nucleare. Il loro utilizzo per-
mette una diagnosi precoce di ictus cerebrale ischemico od emorragico, come pure una dia-
gnosi differenziale con i quadri clinici di TIA e di tutte quelle patologie aventi caratteristiche
cliniche simili ma eziologia diversa rispetto alla patologia cerebrovascolare come emicrania,
epilessia, neoplasie, ematomi e malformazioni vascolari.
L’iter diagnostico, oltre a dare informazioni sulla natura della lesione responsabile della sinto-
matologia clinica, permette di monitorare nel tempo la condizione patologica (fase acuta,
subacuta e cronica) in base alle caratteristiche densitometriche e/o di intensità del segnale.
Nell’ambito delle patologie vascolari ischemiche, la chiave moderna per una migliore com-
prensione dell’iter diagnostico da adottare è quella di considerare il tessuto ipoperfuso suddi-
viso in due compartimenti:
1. tessuto con marcata riduzione del flusso cerebrale e del volume di sangue (core dell’infar-
to) con danno tendenzialmente irreversibile;
2. tessuto con riduzione meno marcata del flusso cerebrale, con volume più o meno normale
e con danno potenzialmente reversibile (penombra ischemica).65-67
Numerosi studi hanno stabilito l’importanza clinica della reversibiltà della penombra ische-
mica, mostrando una chiara associazione tra il volume ematico e i punteggi neurologici.68-72

A tutt’oggi, la reale portata di questo concetto non è ancora trasferita nella routine clinico-
radiologica, nonostante sia in grado di dare informazioni sulla porzione di tessuto con danno
potenzialmente reversibile e/o recuperabile con la terapia trombolitica.73
5.6.4.1 Tomografia Computerizzata (TC)
Sintesi 5-5 Mentre in passato la TC risultava essere l’esame di prima scelta in condizioni di urgenza per
La TC, esame di rapida esecuzio- la diagnosi di un infarto cerebrale, attualmente, essa ha oggi perduto questa esclusiva grazie
ne e di costi ridotti, è in grado di all’introduzione di nuove tecniche di RM quali le sequenze in diffusione-perfusione (DWI-
identificare la presenza di segni PWI) che forniscono maggiori informazioni in una fase molto precoce dell’ictus ischemico
precoci di ischemia, che rispec- (meno di un’ora dall’esordio), fase più difficile da interpretare nelle immagini tomodensito-
chiano il territorio di distribuzione
metriche, soprattutto in presenza di un TIA.
dell’arteria interessata dall’occlu-
sione. La TC è inoltre in grado di La TC rimane comunque un esame importante per la intrinseca rapidità di esecuzione, soprat-
evidenziare l’eventuale presenza tutto in pazienti non collaboranti e per la capacità di mostrare, tempestivamente e senza erro-
di infarcimento emorragico della re, le caratteristiche necessarie per porre una diagnosi differenziale tra ictus ischemico ed
lesione ischemica, soprattutto in emorragia (Figura 5-2), nonostante anche la RM, con adeguate sequenze, in particolare le FFE
fase subacuta. (Fast Field Echo), possa essere egualmente sensibile nel determinare la componente emorragi-
Raccomandazione 5.7 Grado D ca.74-76
Nei pazienti anche con un solo I reperti apprezzabili con la TC variano a seconda della progressione temporale della lesione
TIA o ictus in anamnesi, la tomo- ischemica, comprendendo diverse fasi (Figura 5-3), nel corso delle quali si aggiungono tutti
grafia computerizzata cerebrale è quei segni radiologici indiretti utili ai fini prognostici, come l’effetto massa, il segno dell’arte-
indicata per documentare la pre-
ria cerebrale media iperdensa e l’eventuale presenza di infarcimento emorragico in fase suba-
senza di una o più lesioni, la loro
natura ischemica od emorragica,
cuta.
la tipologia, la sede, le dimensio- Le tre caratteristiche fondamentali della fase acuta sono rappresentate da:
ni, e la sede, oltre alla congruità 1. ipodensità precoce che interessa un territorio di distribuzione arteriosa
con la sintomatologia clinica. 2. spianamento dei solchi cerebrali
3. iperdensità dell’arteria cerebrale media.
A distanza di 24-48 ore si assiste alla comparsa di una tenue ipodensità nella sede dell’ische-
mia che diventa sempre più evidente e generalmente definita nell’arco di alcuni giorni. In que-
sta fase la somministrazione del mezzo di contrasto iodato non modifica il quadro potendo
risultare talvolta dannosa.
A distanza di alcuni giorni e comunque nell’arco di 4 settimane (fase subacuta) si assiste ad
una serie di modificazioni tomodensitometriche che portano ad una netta definizione dell’a-
rea ischemica che apparirà sempre più ipodensa rispetto al parenchima circostante con una
fase transitoria, che compare generalmente alla terza settimana, durante la quale si assiste ad
un effetto paradosso detto “effetto nebbia”, per effetto del quale la lesione tende a scompari-
re. In questa fase la somministrazione di mezzo di contrasto è utile nella diagnosi differenzia-
le con altre patologie e permette di documentare un potenziamento, generalmente di tipo
“girale”, in un’area apparentemente normale, indice di sofferenza ischemica.
Sempre nella fase subacuta e generalmente nella prima settimana dall’esordio clinico, è possi-
bile il verificarsi, nel 50% circa dei casi, di una trasformazione emorragica dell’area ischemica
legata alla rivascolarizzazione spontanea e/o provocata dalla terapia causata dal ritorno del
flusso ematico in un’area di sofferenza del tessuto cerebrale con alterazione della barriera
emato-encefalica.
L’infarcimento emorragico può essere di due tipi:
• petecchiale, il più comune, costituito da piccoli spot iperdensi nel contesto dell’area ische-
mica (Figura 5-4);
• parenchimale, rara condizione, caratterizzata da vere e proprie raccolte ematiche che pos-
sono interessare anche zone al di fuori dell’area ischemica e che possono determinare
importanti effetti compressivi sulle strutture cerebrali limitrofe.
Nella fase cronica (>1 mese) si assiste ad una sempre più netta definizione dell’area malacica
che, nell’arco di mesi e anni, si riduce assumendo aspetto simil-liquorale.
Attualmente il ricorso ad un iter diagnostico articolato in valutazione clinica e TC da sole,
anche se impiegato nei principali studi clinico-strumentali, non fornisce comunque tutte le
informazioni necessarie ad intraprendere un’adeguata terapia nella fase ischemica acuta, spe-
cie per quanto riguarda la penombra ischemica.77

Figura 5-2. Caratteristiche densi-

tometriche alla TC di un’emorra-
gia intraparenchimale (diagnosi
differenziale con l’ictus ischemi-
co). L’esame documenta la pre-
senza di un’emorragia intrapa-
renchimale a livello dei nuclei
della base di destra, che appare
come un’area di iperdensità (50-
70 UH), associata ad effetto
massa sul tessuto cerebrale cir-
costante, con spostamento della
linea mediana.
A B C
Figura 5-3. Caratteristiche di densità alla TC dell’ictus ischemico. Le figure A e B documentano le variazioni nel tempo di un’ischemia cerebrale a livello
dei nuclei della base di destra: nella figura A (6 ore dall’evento) si nota una perdita dei contorni dei nuclei della base ed una tenue ipodensità che divie-
ne più marcata e nettamente riconoscibile nella figura B (a 72 ore dall’evento). La figura C documenta la presenza di uno spot iperdenso lungo il decor-
so dell’arteria cerebrale media sinistra, possibile espressione di occlusione del vaso stesso.
Figura 5-4. Infarcimento emorra-

gico di tipo petecchiale. La TC,
ad una settimana dall’evento
ischemico, documenta la pre-
senza di piccoli spot iperdensi
nel contesto della lesione ische-
mica, compatibili con petecchie
emorragiche, possibile evoluzio-
ne naturale dell’ischemia stessa,
generalmente secondario alla
rivascolarizzazione.

5.6.4.2 Angio-TC
La tecnica Angio-TC è utilizzata per valutare la pervietà vasale intra ed extracranica.
L’impiego di questa metodica è comunque limitato a casi selezionati, in quanto, oltre a basar-
si sull’impiego di radiazioni ionizzanti, si esegue impiegando una dose rilevante di mezzo di
contrasto iodato, come già detto, potenzialmente dannoso per il parenchima cerebrale, soprat-
tutto nella fase acuta. L’esame è particolarmente indicato per la valutazione della parete arte-
riosa, delle calcificazioni parietali oltre che per valutare il grado di stenosi (Figura 5-5) ed è
generalmente impiegato in fase subacuto-cronica in previsione di un trattamento chirurgico
tradizionale e/o intravascolare quando, esami non invasivi non siano stati in grado di fornire
dati esaustivi.
5.6.4.3 Risonanza Magnetica (RM)
Sintesi 5-6 La RM ha acquisito sempre più importanza in questi ultimi anni anche grazie all’introduzione
La RM con tecnica DWI è in delle nuove tecniche avanzate. Continua ad avere limiti intrinseci rappresentati dagli elevati
grado di documentare il danno costi di manutenzione delle apparecchiature, dalla difficoltà di esecuzione in pazienti non col-
ischemico recente (“core”) già a laboranti, dalle controindicazioni di carattere generale come pace-maker ed elementi metallici
distanza di pochi minuti dall’e- intra-corporei.
vento ischemico.
La RM con tecnica PWI è utile Attualmente la valutazione del paziente con ictus ischemico acuto, mediante RM, si effettua
nella valutazione della penombra con le immagini in diffusione (diffusion-weighted imaging, DWI) e in perfusione (perfusion-
ischemica. weighted imaging, PWI).
La RM convenzionale si utilizza
La DWI è una tecnica altamente sensibile ai movimenti Browniani di traslazione delle mole-
per il monitoraggio della lesione
ischemica, soprattutto nelle fasi cole d’acqua su piccole distanze. Essa permette di documentare in pochi minuti un’area di
subacuta e cronica. alterato segnale nel contesto del parenchima cerebrale, legata ad una restrizione del movi-
mento delle molecole stesse, indice di sofferenza e rappresentativa del core del tessuto ische-
mico,78-82 talvolta ancor prima che il danno diventi evidente nelle immagini convenzionali.83,84
Queste ultime comunque mantengono la loro importanza diagnostica nel monitoraggio nel
tempo della lesione ischemica e nella diagnosi differenziale con gli infarcimenti emorragici nel
contesto della stessa lesione come illustrato nei paragrafi precedenti. Entro 6 ore dalla sinto-
matologia ictale la DWI mostra una sensibilità del 95% ed una specificità di circa il 100%.84
La tecnica PWI identifica invece lo studio attraverso il quale è possibile rilevare la riduzione
del flusso cerebrale regionale, secondaria all’occlusione arteriosa. La combinazione della stes-
sa con la DWI, può definire il core della lesione ischemica (DWI) e la zona di penombra ische-
mica (PWI) con basso flusso cerebrale (Figura 5-6). Tuttavia, la mancanza di standardizzazio-
ne delle tecniche in DWI e PWI rappresenta un problema, soprattutto in relazione al reale
significato da attribuire alle stesse in previsione della decisione di effettuare la trombolisi.85
La questione è attualmente dibattuta anche nei TIA, nei quali è possibile riscontrare altera-
zioni in DWI già indicative di danno.86,87
Figura 5-5. Angio-TC dei tronchi
epiaortici. La figura documenta la Per quanto riguarda la RM convenzionale, essa conti-
presenza di una placca ateroma- nua ad avere un impiego specifico soprattutto per il
sica parzialmente calcifica a liv- monitoraggio nel tempo della lesione ischemica. Nella
ello della biforcazione carotidea, fase iperacuta, entro le prime 6 ore, la RM convenzio-
che determina una stenosi non nale risulta essere normale oppure può mostrare un’al-
significativa dell’arteria carotide
interna all’origine. Normalmente terazione di segnale del lume del vaso arterioso interes-
visualizzata l’arteria vertebrale. sato con scomparsa del vuoto di segnale endoluminale
(flow void) nelle sequenze T2 pesate, associata a segni
indiretti di lesione cerebrale (rigonfiamento dei giri
corticali, scomparsa dei solchi e perdita dell’interfaccia
grigia-bianca) nelle sequenze T1 pesate. Dopo la som-
ministrazione del mezzo di contrasto paramagnetico,
considerato minimamente dannoso, si assiste al poten-
ziamento intravascolare (75% dei casi), che non inte-
ressa il tessuto cerebrale. Nella fase acuta, a 6-48 ore
dall’evento, è possibile rilevare un’area di alterato
segnale, iperintensa nelle sequenze T2 pesate e, dopo
contrasto, si può osservare un potenziamento dei vasi
arteriosi (75% dei casi). Le variazioni del segnale RM

Figura 5-6. L’esame RM eseguito

con tecniche avanzate documen-
ta il core dell’infarto nelle
immagini DWI (A) e la più estesa
area di penombra ischemica in
PWI (B).
A B
continuano anche nella successiva fase subacuta (3 giorni – 4 settimane), nella quale è possi-
bile documentare un aumento dell’iperintensità nelle sequenze T2 pesate con aumento dei
segni indiretti di lesione (edema ed effetto massa) fino alla seconda settimana, per poi atte-
nuarsi fino a scomparire (fogging effect, effetto nebbia), come osservato nei reperti TC.
L’eventuale presenza di infarcimento emorragico è visibile come disomogeneità in T2 con tec-
nica FFE, anche se la TC, come precedentemente descritto, ha un ruolo prioritario nella valu-
tazione della presenza di sangue. Dopo contrasto, si può osservare un potenziamento tissuta-
le. Infine, in fase cronica (ad oltre 1 mese dall’insulto ischemico) si possono reperire le altera-
zioni di segnale che conseguono al danno con cavitazione cistica o porencefalia dei focolai
malacici, ipointensi in T1. Le componenti gliotiche appaiono iperintense nelle sequenze T2
pesate. Sono inoltre evidenti i segni della degenerazione walleriana nei diversi stadi ed i segni
di atrofia focale con ampliamento degli spazi subaracnoidei e generalmente non si osserva
potenziamento patologico dopo contrasto.
L’alta sensibilità della RM nel rilevare lesioni T2 iperintense e la bassa specificità delle lesioni
della sostanza bianca risultano in una scarsa correlazione tra reperti RM e manifestazioni cli-
niche e neuropatologiche. In particolare, l’avvento della RM ha evidenziato una serie di alte-
razioni focali della sostanza bianca, soprattutto nella popolazione di età più avanzata e con fat-
tori di rischio per malattie cerebrovascolari, il cui significato clinico non è ancora del tutto
chiaro.
In una grande popolazione di 3301 soggetti di età superiore ai 65 anni, senza alcuna storia di
ictus o TIA, solo il 4,4% dei soggetti non presentava alcuna anomalia di intensità della sostan-
Sintesi 5-7
za bianca alla RM.88
La leucoaraiosi non è un reperto
Le alterazioni di segnale della sostanza bianca periventricolare, sotto forma di iperintensità specifico, anche se viene più fre-
nelle sequenze a TR lungo, rientrano nel quadro della leucoaraiosi.89 La leucoaraiosi sembra quentemente osservata in
dovuta ad arteriolosclerosi dei rami che irrorano la sostanza bianca sottocorticale. La rarefa- pazienti con fattori di rischio per
zione mielinica tipica della leucoaraiosi è stata interpretata come il risultato di una ischemia malattie cerebrovascolari, in par-
non sufficientemente grave da provocare un infarto massivo, ma in grado di produrre un infar- ticolare l’ipertensione.
to incompleto.90 La leucoaraiosi non è un reperto specifico, anche se viene osservato con mag- Sintesi 5-8
giore frequenza nei soggetti anziani, con fattori di rischio per malattie cerebrovascolari, in par- La RM può evidenziare la presen-
ticolare l’ipertensione. za di infarti silenti che rappresen-
tano un marker di rischio per
Nei pazienti con pregressi TIA e/o ictus, la RM permette l’identificazione e una quantifica-
ictus.
zione dettagliata delle lesioni responsabili della sintomatologia clinica, e di eventuali lesioni
pregresse che sono passate inosservate dal punto di vista clinico (infarti silenti).91 Sintesi 5-9
Nei pazienti con pregressi TIA e/o
La RM presenta vantaggi rispetto alla TC, dovuti sostanzialmente a:
ictus la RM presenta vantaggi
1. maggiore potere di risoluzione spaziale, con conseguente migliore identificazione di infarti rispetto alla TC, soprattutto nell’i-
lacunari; dentificazione di lesioni di piccole
2. migliore visualizzazione delle strutture della fossa cranica posteriore, che alla TC possono dimensioni e localizzate in fossa
presentare artefatti, con conseguente maggiore capacità di visualizzare lesioni del tronco; cranica posteriore.

3. migliore localizzazione topografica della lesione, grazie alla possibilità di acquisire immagi-
ni orientata nei tre piani dello spazio;
4. identificazione di lesioni recenti in un quadro di tipo multinfartuale, grazie all’uso di
sequenze pesate in diffusione;
5. possibilità di discriminare la genesi di una lesione pregressa, ipodensa alla TC, tra esito di
ischemia o di emorragia, grazie all’uso di sequenze sensibili ai prodotti di degradazione del-
l’emoglobina.
5.6.4.4 Angio-RM
Sintesi 5-10 L’angio-RM è una metodica non invasiva che permette lo studio dei vasi intra ed extracranici.
L’angio-RM documenta con suffi- L’angio-RM intracranica completa le informazioni ottenute con la RM, precisando la sede e
ciente accuratezza la pervietà o l’entità dell’occlusione vasale (Figura 5-7), utilizzando sequenze denominate “a tempo di
meno dei vasi intra ed extra cra- volo” (time-of-flight, TOF). Come tutte le metodiche, presenta anche dei limiti quali il tempo
nici. di acquisizione delle immagini, la modesta risoluzione spaziale delle diramazioni anteriori di
II e III ordine, la rappresentazione non ottimale vascolare nei pazienti anziani ed i falsi posi-
tivi in caso di turbolenze di flusso.
L’Angio-RM dei tronchi epiaortici è generalmente eseguita con la tecnica definita a bolo di
contrasto mediante l’iniezione endovenosa rapida di limitate quantità di mezzo di contrasto
paramagnetico (Figura 5-8).
5.6.4.5 Angiografia convenzionale
Le indicazioni all’esecuzione di uno studio angiografico in un soggetto affetto da ischemia
cerebrale si sono modificate in questi ultimi anni in seguito allo sviluppo della TC, della RM
e dell’ecocolor-Doppler carotideo.
La possibilità di ottenere immagini morfologiche sia dei tronchi epiaortici che del circolo
intracranico mediante angio-TC ed angio-RM, di caratterizzare ecograficamente la placca ate-
romasica, di effettuare studi RM di perfusione e diffusione del parenchima cerebrale consen-
tono di ottenere in modo non invasivo un valido inquadramento del paziente con segni di
ischemia cerebrale pregressa.92-95
Tuttavia, la metodica angiografica, per il suo alto potere di risoluzione, per la capacità di evi-
denziare e studiare tutti i territori vascolari cerebrali e di fornire informazioni emodinamiche
sui tempi di circolo cerebrale, può anche rappresentare un riferimento per una valutazione
morfologica e funzionale del circolo intracranico, soprattutto in fase pre-operatoria oltre che
in tutte quelle condizioni in cui le metodiche non invasive abbiano dato risultati incompleti o
discordanti.
L’esame angiografico è in grado di individuare le alterazioni dei vasi (placca ateromasica ulce-
rata, stenosi vascolare, dissezione, etc) e le relative conseguenze emodinamiche attraverso la
valutazione dei circoli collaterali di compenso.96,97
Figura 5-7. Angio-RM in un’occlusione dell’arteria Figura 5-8. Angio-RM con tecnica a bolo: presenza di
cerebrale media di sinistra a livello della biforcazione. placca ulcerata all’origine dell’arteria carotide interna.

In particolare l’indagine angiografica appare indicata quando:98,99 Sintesi 5-11

• una stenosi vascolare determini un’attivazione dei circoli di compenso e sia importante L’esame angiografico trova mag-
valutare la consistenza del flusso collaterale cerebrale; giori indicazioni nei pazienti in
età pediatrica o giovanile con
• si sospetti un’origine non ateromasica della patologia vascolare (es. fibrodisplasia muscola-
ischemia cerebrale per la preva-
re, arterite etc); lenza in questi casi di una eziolo-
• nei casi di ischemia cerebrale in pazienti giovani e bambini; gia arteritica intracranica rispetto
• nei casi di lesioni post-traumatiche con dissecazione sub-intimale e secondaria formazione alla eziologia aterosclerotica
di pseudo-aneurismi. epiaortica.
L’esame angiografico, comunemente eseguito per cateterismo arterioso femorale, comporta un
rischio di complicanze neurologiche minori (che regrediscono entro 72 ore) nel 2% dei
pazienti e di complicanze neurologiche maggiori (durata maggiore di 72 ore) nello 0,1% dei
pazienti. Complicanze fatali sono state riportate nello 0,03% dei casi.100 Complicanze locali
(ematomi in sede di puntura) si osservano nello 0,1%-0,5% dei casi.
5.6.4.5.1 Semeiotica angiografica
La stenosi vascolare
Il grado di stenosi vascolare ed il relativo significato emodinamico sono abitualmente valutati
secondo il criterio NASCET, che stabilisce un rapporto tra le immagini ottenute all’angiogra-
fia ed il reale grado di stenosi con relativa funzionalità emodinamica dei circoli di compenso
(Figura 5-9) sia per la singola lesione che per lesioni tandem (intra ed extracranica).
Ulcerazione della placca Figura 5-9. Angiografia conven-
zionale: stenosi serrata, pre-
Le caratteristiche morfo-strutturali della placca ateromasi-
occlusiva, dell’arteria carotide
ca a livello della biforcazione carotidea sono valutate con interna all’origine.
l’ecotomografia carotidea che risulta, a tal fine, superiore
ai reperti ottenuti con l’esame angiografico nel quale la
lesione ateromasica si evidenzia esclusivamente come
difetto di riempimento endoluminale.101,102
Placche ateromasiche ulcerate, identificabili come nicchie
sul profilo dell’arteria o come fini irregolarità parietali,
sono riscontrabili nel 30% degli esami eseguiti con inie-
zione di mezzo di contrasto a livello dell’arco aortico e le
sole riprese radiografiche sui tronchi epiaortici, mentre
sono evidenziate nel 70% dei casi se l’esame è effettuato
mediante studio selettivo delle arterie carotidi facendo
ricorso a diverse proiezioni.
Trombi localizzati su placche ateromasiche sono difficilmente riconoscibili all’angiografia
come difetti endoluminali di riempimento a superficie liscia.
Circolo collaterale cerebrale
Ci sono diverse possibilità di flusso ematico collaterale che possono attivarsi in corso di occlu-
sione arteriosa (Figura 5-10):103
• anastomosi extra ed intra-craniche: carotide esterna con arteria oftalmica, sistema faringo-
occipitale e cervicale con arteria vertebrale, rami meningei della carotide esterna con il sifo-
ne carotideo (tratto intrapetroso e cavernoso). Queste anastomosi forniscono un circolo
collaterale nei casi di grave stenosi dei tronchi epiaortici;
• anastomosi intra-craniche (circolo di Willis): rivestono un ruolo importante nelle occlusio-
ni acute o croniche delle arterie carotidi e del distretto vertebro-basilare; numerose varian-
ti condizionano una differente efficacia dei compensi;
• anastomosi duro-piali: tra arterie meningee ed arterie corticali; compaiono in occlusioni
vascolari distali croniche e nella malattia moyamoya;
• anastomosi leptomeningee: forniscono un efficace circolo collaterale in caso di occlusioni
vascolari acute; la loro mancata attivazione nei territori vascolari di confine, sensibili alla ridu-
zione del flusso ematico cerebrale territoriale, provoca l’insorgenza di infarti giunzionali;
• circolo collaterale perforante: sostenuto da anastomosi tra territori perforanti contigui quali
arteria cerebrale anteriore ed arteria cerebrale media per le perforanti della biforcazione
carotidea, arterie lenticolostriate laterali e rami perforanti insulari, arterie talamo perforan-
ti anteriori e posteriori); riveste un ruolo nelle occlusioni vascolari croniche.
A B
Figura 5-10. Angiografia convenzionale del circolo intracranico. Presenza di occlusione completa dell’arteria caro-
tide con compenso dal circolo posteriore tramite l’arteria comunicante posteriore (A) e da anastomosi leptomenin-
gee, evidenti nelle fasi tardive dell’angiogramma (B).
Area infartuale
L’aspetto angiografico di un infarto cerebrale è classicamente descritto come area avascolare
in corrispondenza di un’occlusione di arterie corticali evidenziata come brusca interruzione
del loro decorso. Talvolta il vaso occluso rimane riempito di contrasto con aspetto assottiglia-
to a coda di topo e l’area avascolare risulta ridotta dall’attivazione di circoli collaterali. In que-
sti casi la diagnosi di infarto cerebrale risulta affidata all’analisi dei tempi di circolo cerebrale
e alla sincronia delle fasi angiografiche in tutti i territori corticali.104 Perfusione di lusso con
visualizzazione precoce di vene di scarico e comparsa di un blush capillare sono presenti
nell’8% dei pazienti con infarto cerebrale. Talvolta rappresentano i soli segni angiografica-
mente osservabili 1-17 giorni dopo l’evento ischemico.
Infarti venosi
Sintesi 5-12 Gli infarti venosi si distinguono dagli infarti su base arteriosa per la differente localizzazione,
Un infarto venoso deve essere in quanto non ricalcano mai un territorio di distribuzione arteriosa. Inoltre presentano fre-
sospettato in caso di una lesione quentemente emorragie nel loro contesto, specialmente nella sostanza bianca o alla giunzione
ischemica che non ricopra un tra bianca e grigia. Può mancare, sulle immagini di RM convenzionale, il segnale di vuoto a
territorio di distribuzione arteriosa carico di un seno venoso, segno indiretto di trombosi vasale. Nel sospetto di un infarto veno-
e che eventualmente presenti nel
so, è sempre indicata un angio-RM con tecnica 3D a contrasto di fase, che spesso permette di
suo contesto materiale ematico,
spesso associata a mancanza del
visualizzare direttamente l’ostruzione venosa. Nel caso di trombosi del seno longitudinale
classico segnale di vuoto a carico superiore, coesiste spesso turgore delle vene superficiali per ostacolo al deflusso.
di un seno durale. In tali casi è L’immagine (RM dell’encefalo con contrasto ed
indicata un’angio-RM venosa. immagini pesate in T1) documenta un mancato
potenziamento del seno sagittale superiore da
occlusione trombotica con aspetto a delta (“delta
sign”; Figura 5-11) legato al potenziamento delle
sue pareti.
Emorragie cerebrali
Sintesi 5-13 Per quanto riguarda le emorragie cerebrali, bisogna
Nei pazienti con pregressa emor- ricordare che il prodotto finale di degradazione del-
ragia intraparenchimale l’accu- l’emoglobina, l’emosiderina, rimane per un tempo
mulo di emosiderina rimane un indefinito nel tessuto, per cui risulta un marker sta-
marcatore indelebile alla RM, in bile di pregressa emorragia. A parte la fase acuta,
grado di documentare l’avvenuto
che verrà trattata in altra sede, nella sede del san-
sanguinamento, la sua sede e la
sua estensione. guinamento, dopo alcuni giorni, si avrà la presenza
Figura 5-11. Trombosi del seno sagittale.
di metaemoglobina intracellulare (iperintensa in
Dopo somministrazione di mezzo di contra-
T1, ipointensa in T2) e dopo 1-2 settimane di sto manca il potenziamento di segnale nel-
metaemoglobina extracellulare (iperintensa sia in l’interno del seno sagittale, mentre le pareti
appaiono iperintense (segno del delta).

T1 che in T2). Nella fase cronica, la presenza di emosiderina determinerà la classica riduzio-
ne di segnale nelle immagini T2 pesate, particolarmente evidente con la tecnica gradient
echo.105
La RM è inoltre in grado di evidenziare la presenza di microsanguinamenti asintomatici, che
sembrano ritrovarsi con maggiore frequenza in pazienti con emorragia intraparenchimale o
infarti lacunari che in pazienti con infarti cardioembolici o aterotrombotici e nei controlli. I
microsanguinamenti potrebbero essere una spia di una patologia delle piccole arterie e rap-
presentare un maggior rischio di emorragia, ma tale ipotesi deve ancora essere provata da livel-
li di evidenza adeguati.106
Nel caso di emorragia subaracnoidea, in fase subacuta è possibile vedere i residui del sangui-
namento mediante la tecnica FLAIR, perché il segnale del liquor ricco in proteine non viene
soppresso come normalmente. In fase cronica, possono essere visualizzati eventuali esiti, come
con la TC.
Un altro vantaggio della RM è rappresentato dalla possibilità di studiare, anche durante la
stessa sessione di esame, i vasi epiaortici tramite angio-RM con iniezione rapida di mezzo di
contrasto che, rispetto alla tecnica angio-RM tradizionale 2D tempo di volo, offre una miglio-
re visualizzazione dei vasi. La RM di perfusione, inoltre, può documentare la presenza di even-
tuali alterazioni emodinamiche, come aumento del volume ematico e del tempo di transito,
indicative di una ridotta riserva di perfusione, conseguenza della patologia carotidea.
Lesioni non dovute ad aterosclerosi
Vengono raggruppate alterazioni non aterosclerotiche che possono interessare le arterie cervi- Sintesi 5-14
cali nel quadro di una malattia sistemica (collagenopatie vascolari) ed essere espressione di Lo studio angiografico nei
fenomeni vasculitici che interessano principalmente le arterie intracraniche (poliarterite nodo- pazienti con sospetta vasculite
sa o lupus eritematoso sistemico) o primariamente le arterie extracraniche (arterite granulo- intracranica o con sospetta pato-
matosa della carotide esterna, malattia di Takayasu) aventi tutte come comune denominatore logia non aterosclerotica di tron-
chi epiaortici (dissecazione,
una risposta autoimmune.100
malformazioni vascolari, varianti
La diagnosi angiografica delle vasculopatie non aterosclerotiche è difficile e risulta essenzial- anatomiche) sembra consentire
mente basata su quadri clinico-laboratoristici o su esame bioptico. una migliore accuratezza diagno-
stica rispetto alle altre tecniche
Angiograficamente i reperti, basati su fenomeni di infiltrazione infiammatoria della parete
non invasive.
arteriosa con restringimento di calibro del lume vascolare, sono aspecifici potendo simulare il
vasospasmo periferico post emorragico o l’angiosclerosi corticale. Nei casi più tipici viene
osservata la presenza di irregolarità segmentarie plurifocali di calibro delle arterie corticali
associate ad occlusione arteriosa distale con fenomeni locali di perfusione di lusso in quadro
complessivo di “albero vascolare potato”.107
Fenomeni di embolia batterica si possono accompagnare a formazione di aneurismi micotici
periferici.
Quadri angiografici caratteristici anche se non patognomonici si osservano nella malattia
moyamoya e nella sindrome di Takayasu.107
Malattia moyamoya
Gli elementi su cui basare la diagnosi della malattia moyamoya sono:
Reperti angiografici:
• stenosi od occlusione della carotide interna sovraclinoidea e dell’origine dell’arteria cere-
brale anteriore e media;
• sviluppo di una rete anastomotica tra arterie perforanti ipertrofiche;
• sviluppo di una rete anastomotica tra arterie corticali ed arterie meningee;
• bilateralità dei reperti:
Aspetti eziologici:
• esclusione di malattia aterosclerotica, di sindrome di Down, di neurofibromatosi, di tratta-
menti radioterapici o traumi.
Sindrome di Takayasu
La sindrome di Takayasu manifesta predominanza femminile, età 15-40 anni, interessamento
dell’arco aortico e delle arterie epiaortiche. La lesione vascolare è caratterizzata da ispessi-

mento intimale, fibrosi della tunica media ed avventizia secondarie a un processo infiamma-
torio cronico interessante tutta la parete arteriosa, che porta a restringimento del lume e trom-
bosi con segni di insufficienza cerebrovascolare o infarto, assenza dei polsi periferici.
Angiograficamente si evidenzia con un quadro di stenosi sub-occlusiva interessante lunghi
tratti dei tronchi epiaortici a partenza dall’arco.108
Fibrodisplasia muscolare
Angiopatia segmentale non aterosclerotica, non infiammatoria ad eziologia sconosciuta che
interessa prevalentemente il sesso femminile in età media:
• incidenza angiografica variabile dallo 0,6% a 1%;
• sede elettiva carotide interna e vertebrale a livello C2;
• bilateralità nei 2/3 dei casi, si associa ad aneurismi sub-aracnoidei nel 22%-50% dei casi.
Aspetto angiografico:109
Tipo1: aspetto a corona di rosario (89%) con multiple irregolarità concentriche distanziate
con interposizione di segmenti arteriosi normali o dilatati;
Tipo2: stenosi tubolare (7%): lesione concentrica con restringimento regolare del lume del
vaso;
Tipo3: solo una parete del segmento vascolare risulta colpita e può mostrare una tasca simil-
diverticolare o una stenosi con aspetto a setto.
Aspetti clinici: le manifestazioni più frequenti associate al riscontro angiografico di fibrodi-
splasia sono sindromi emorragiche cerebro-meningee ed ischemiche (TIA, ictus).
5.6.4.6 Angiografia nell’emorragia sub-aracnoidea
Raccomandazione 5.8 Grado D L’esecuzione di uno studio angiografico in un paziente affetto da emorragia sub-aracnoidea è
L’angiografia del circolo intracra- necessario rappresentando questa metodica di indagine strumentale ancora oggi il ”gold stan-
nico rappresenta il gold standard dard” della diagnostica neuroradiologia volta ad evidenziare la ricerca di malformazioni vasco-
per lo studio della patologia lari causa dell’evento emorragico intracranico.110
aneurismatica cerebrale respon-
sabile di emorragia sub-aracnoi- Il ruolo di esame angiografico quale metodica di elezione nello studio degli aneurismi sub-
dea. È indicata in tutti i pazienti aracnoidei e delle malformazioni arterovenose cerebrali non risulta infatti modificato, allo
con emorragia sub-aracnoidea stato attuale dell’arte, dallo sviluppo delle metodiche non invasive di angio-TC e di angio-RM
candidati a un intervento chirur- che sono da considerarsi ancora oggi complementari all’angiografia cerebrale (eseguita per
gico od endovascolare. cateterismo selettivo delle arterie cerebro-afferenti).111-115
L’esame angiografico consente:
a. identificazione e caratterizzazione morfologica dell’aneurisma.
La metodica angiografica è provvista di un alto potere di risoluzione spaziale e ed è in grado
di studiare tutti i territori vascolari cerebrali (selettività e completezza del bilancio vascola-
re).
La possibilità di diagnosticare aneurismi di pochi mm di diametro su arterie periferiche o
corticali, in prossimità della base cranica e della fossa cranica posteriore od all’interno del
seno cavernoso ove l’angio-RM e l’angio-TC possono incorrere in falsi negativi, rende la
metodica angiografica indispensabile per effettuare un bilancio morfologico completo di
tutte le arterie cerebrali.116 Lo studio delle dimensioni dell’aneurisma, della sua morfologia
e del suo orientamento spaziale ottenibili con l’angiografia, indispensabile alla programma-
zione dell’intervento terapeutico, può essere migliorato se effettuato con angiografi bipla-
nari e rotazionali che sono in grado di produrre ricostruzioni tridimensionali della lesione
su diversi piani spaziali.
b. caratterizzazione angio-topografica dell’aneurisma.117
La possibilità di ottenere immagini secondo diversi orientamenti spaziali (multiplanarità)
consente di valutare i rapporti dell’aneurisma con i rami di biforcazione che si diramano
dalla base dell’aneurisma e con le arterie perforanti più grosse o con arterie funzionali pros-
sime alla lesione (arteria corioidea ricorrente di Heubner ecc). Queste informazioni unita-
mente alla possibilità di evidenziare varianti anatomiche (fenestrazioni vascolari) risultano
di grande importanza nel determinare il rischio dell’intervento e di pianificare la scelta tera-
peutica (neurochirurgica ed endovascolare).
c. caratteristiche emodinamiche.
Lo studio selettivo di tutte le arterie cerebro afferenti consente di ottenere informazioni
sulla completezza e funzionalità (attraverso l’esecuzione di manovre di compressione caro-

tidea) del poligono di Willis. La visualizzazione sequenziale delle fasi angiografiche, capil-
lari e venose, e lo studio dei circoli di compenso attivati consentono una valutazione morfo-
logico-funzionale dell’emodinamica cerebrale che risulta particolarmente importante nel
definire il rischio di ictus ischemico in caso di occlusione vascolare transitoria o permanen-
te di un asse vascolare cerebro-afferente.
d. presenza di vasospasmo e di malformazioni vascolari associate.
Con lo studio angiografico è possibile evidenziare la presenza di vasospasmo cerebrale che
si associa all’emorragia subaracnoidea e di malformazioni vascolari arterovenose incidenta-
li.118,119
5.6.5 Elettroencefalogramma
L’elettroencefalografia rappresenta nella patologia cerebrovascolare un momento diagnostico
che trova la sua indicazione in fasi diverse della malattia ed in considerazione di variabili di
ordine fisiopatogenetico, clinico e prognostico. L’orientamento generale e più specificamente
quello che è emerso finora dalle linee guida in letteratura indica lo studio EEG come indagi-
ne non di uso routinario, ma che diventa indispensabile in presenza di determinati elementi di
carattere clinico.
Le alterazioni dei tracciati EEG riscontrabili in corso di patologie cerebrovascolari variano in
rapporto alla sede e all’entità della lesione cerebrale prodotta, indipendentemente dalla sua
natura embolica, trombotica o emorragica. L’interruzione totale del flusso ematico ad una
determinata zona cerebrale induce costantemente e immediatamente modificazioni dell’atti-
vità elettroencefalografica, mentre lesioni vascolari non complete possono essere a lungo elet-
trograficamente silenti.120
In diagnostica differenziale lo studio EEG è indicato, sia nel TIA sia nell’ictus, quando si Raccomandazione 5.9 Grado D
sospetti la natura epilettica del disturbo focale in esame. Tale sospetto origina dall’analisi dei L’EEG è indicato nei pazienti con
dati clinico-anamnestici del caso.52 presentazione a tipo TIA o ictus,
quando si sospetti la natura epi-
Nell’ictus, l’EEG può essere indicato qualora la sua insorgenza dia luogo a manifestazioni epilettica del disturbo focale in
lettiche che possono variare dal singolo episodio comiziale fino allo stato di male epilettico.52 esame.
L’ictus, infatti, di per sé rappresenta una delle cause principali di epilessia nell’età adulta e la
principale negli anziani.121-124
La frequenza di complicanze epilettiche in corso di ictus varia in letteratura tra il 4,3% ed il
42,8%, a seconda dei diversi disegni di studio adottati.125-128 Tale rischio è maggiore nei casi
di emorragia cerebrale con coivolgimento corticale e di infarto cerebrale di grandi dimensio-
ni con interessamento corticale, mentre le lesioni emisferiche profonde o sottotentoriali diffi-
cilmente determinano fenomeni epilettici.123,126,129-131
Viene inoltre riportata una maggiore incidenza di attacchi epilettici post-ischemici negli ictus
di natura embolica rispetto a quella trombotica.123,129,132,133
Sulla base del profilo temporale si identificano due gruppi di crisi a seconda che il loro esor-
dio avvenga nella fase acuta dell’ictus, entro le prime due settimane per diversi auto-
ri;128,130,134,135 entro le prime tre settimane per Horner et al.133 oppure tardivamente, anche
dopo mesi o anni.
Numerosi dati di letteratura, specialmente recente, hanno evidenziato una relazione tra il qua-
dro EEG nella fase acuta dell’ictus e prognosi in termini sia di disabilità che di mortalità.
La presenza, infatti, di alterazioni elettroencefalografiche è risultata essere una delle variabili
prognostiche indipendenti correlate alla disabilità e mortalità a 30 giorni, in uno studio con-
dotto su 351 pazienti consecutivi esaminati entro 48 ore dall’insorgenza di un primo ictus.136
Anche Cillessen et al. avevano precedentemente mostrato il ruolo predittivo delle alterazioni
EEG sul recupero funzionale di pazienti con handicap grave (Rankin 4 o 5) nella fase acuta
dell’ictus.120
L’assenza nei tracciati di attività lente con nessuna o solo lieve riduzione della frequenza del
ritmo α e/o µ viene considerata un indice prognostico positivo. Lo stesso vale per il riscontro
di segni di ischemia superficiale ma limitata, quali l’attività θ e/o δ intermittente dal lato infar-
tuato, associata ad una lieve asimmetria dell’attività di fondo.

Valore prognostico negativo riveste, invece, la presenza di attività δ polimorfa, continua e pre-
valente o la depressione del ritmo α e/o β sull’emisfero colpito.
La consistenza di tali osservazioni, inoltre, supporta l’ipotesi secondo la quale l’esame EEG,
in quanto indagine funzionale, fornisce indicazioni sul grado di compromissione del tessuto
ischemico e quindi sul suo potenziale recupero in termini di evoluzione favorevole dell’area di
penombra ischemica. In base a queste considerazioni lo studio EEG in pazienti con ictus in
fase acuta può essere eseguito per un migliore inquadramento prognostico ai fini della piani-
ficazione riabilitativa.
Raccomandazione 5.10
Grado B 5.6.6 Diagnostica neurosonologica
Lo studio eco-Doppler dei tronchi La diagnostica neurosonologica consente uno studio completo e non invasivo del distretto
sovra-aortici è indicato nei sog- arterioso extra ed intracranico con caratteristiche di affidabilità, riproducibilità, elevata riso-
getti con TIA o ictus recente per
luzione temporale, rapidità di esecuzione e bassi costi. Queste caratteristiche ne fanno la meto-
un migliore inquadramento ezio-
patogenetico.
dica diagnostica ideale per uno studio di screening e di follow-up, ma anche uno strumento di
valutazione “al letto” del paziente cerebrovascolare acuto, con possibilità sia di monitoraggio
Sintesi 5-15 continuativo sia di studi seriati a cadenza ravvicinata.
Lo studio di una stenosi carotidea
ai fini della valutazione chirurgica 5.6.6.1 Distretto epi-aortico
o di terapia endovascolare deve 5.6.6.1.1 Episodi ischemici (TIA o ictus) pregressi
essere affidata in prima istanza a
metodiche non invasive (ecoto- Per quanto i dati siano molto variabili in rapporto al diverso case-mix,137 una proporzione rea-
mografia carotidea, angio-RM, listica per l’ictus ischemico dovuto a patologia ateromasica delle grandi arterie cerebro-affe-
angio-TC). Lo studio angiografico renti potrebbe essere di circa un terzo dei casi, e rappresenta una delle situazioni che benefi-
può essere indicato in caso di ciano in modo selettivo di una diagnosi precoce per la possibilità ormai consolidata di una
discordanza tra i risultati forniti riduzione della morbosità e mortalità previo intervento chirurgico di endoarteriectomia caro-
dalle metodiche non invasive, tidea in caso di stenosi superiore al 70%, come indicato dagli studi NASCET ed ECST.138,139
quando esista il sospetto di una Pertanto tutti i soggetti con recente TIA o ictus vanno sottoposti precocemente a studio eco-
prevalente patologia aterosclero- Doppler dei tronchi sovra-aortici. Uno studio del distretto circolatorio intracranico con
tica a carico delle principali arte-
Doppler transcranico è inoltre consigliato come intervento di seconda istanza.140
rie intracraniche ed in particolare
del circolo vertebro-basilare 5.6.6.1.2 Valutazione preoperatoria nella stenosi carotidea
(esame velocitometrico Doppler Va inoltre sottolineato che anche la valutazione angiografica, considerata il gold standard, è
transcranico, angio-RM), quando
gravata dal problema della scarsa riproducibilità delle misurazioni: fino al 20% di disaccordo
esami angio-RM o angio-TC risul-
tino viziati da artefatti o siano di sulla percentuale di stenosi tra due diversi osservatori esperti.141 Tale livello di discrepanza
difficile esecuzione. diviene inaccettabile quando il grado di stenosi carotidea costituisce il fattore decisionale
determinante nella scelta tra terapia medica e terapia chirurgica. Alcuni autori hanno propo-
Raccomandazione 5.11 sto l’applicazione di un sistema computerizzato alla valutazione della ecogenità di placca, al
Grado B fine di ridurre la soggettività dell’operatore, e hanno ottenuto dei risultati interessanti.142
Lo studio eco-Doppler dei tronchi
sovra-aortici è indicato nella La Consensus Conference di Parigi del 1994 ha stabilito l’utilità del ricorso all’indagine angio-
valutazione della stenosi caroti- grafica solo nel caso di discrepanza fra i dati ultrasonografici e quelli ottenuti con angio-RM.143
dea ai fini della scelta terapeutica È stato osservato che se si segue tale procedura solo il 16% dei pazienti candidabili per l’en-
in senso chirurgico quale indagi- darteriectomia dovrebbero essere sottoposti ad indagine angiografica.144-149
ne conclusiva e quindi sostitutiva
dell’angiografia, dopo averne
Un altro aspetto è quello relativo alla possibilità di diagnostica differenziale offerta dalle meto-
verificato l’accuratezza, eventual- diche ultrasonografiche, e in particolare dall’eco-color Doppler, fra le occlusioni di natura
mente completata con i dati di trombo-embolica e quelle attribuibili a dissecazione della parete vasale, per le quali è ben
altre tecniche non invasive di documentata la sensibilità diagnostica dell’eco-color Doppler,150.151 che associa all’accuratez-
neuroimmagine (angio-RM; za la possibilità di valutazioni seriate, in grado di documentare l’eventuale ricanalizzazione del
angio-TC). vaso. Le strategie terapeutiche possono essere modificate in maniera cruciale dal rilievo pre-
coce di tale patologia come fattore eziopatogenetico di un evento cerebrovascolare ischemi-
Grado D co.152-153 È noto che questo tipo di fattore causale è tutt’altro che infrequente in caso di ictus
Lo studio eco-Doppler dei tronchi ischemico giovanile.154
sovra-aortici è indicato nei 5.6.6.1.3 Valutazione preoperatoria in pazienti da sottoporre ad interventi cardiovascolari
pazienti che devono subire un in circolazione extracorporea
intervento di chirurgia cardiova-
scolare maggiore quale studio
L’incidenza di stenosi carotidea asintomatica o sintomatica è elevata in pazienti che devono
preliminare per la valutazione del essere sottoposti ad intervento di by-pass aorto-coronarico, per cui uno studio preventivo dei
rischio di eventi ischemici cere- tronchi sovra-aortici con eco-Doppler è fortemente raccomandabile in tale situazione clinica.
brali in rapporto alla presenza di È stato osservato che, nei pazienti che avevano indicazione alla chirurgia cardiaca, vi era nel
stenosi carotidee. 17% dei casi una incidenza di stenosi carotidea superiore al 50% e, nel 6% dei casi, una ste-

nosi carotidea superiore all’80%.155 Non è invece ancora stabilito se tali pazienti debbano
essere operati di endoarteriectomia prima o dopo la chirurgia cardiaca (vedi anche
§ 13.4.1).156
5.6.6.1.4 Controllo periodico di pazienti già sottoposti a endoarteriectomia carotidea
La recidiva di stenosi in arterie carotidee operate è variamente valutata nelle diverse casistiche, Raccomandazione 5.13
ma le restenosi superiori al 50% non sembrano superare l’11%.157 La maggior parte delle Grado D
restenosi compare entro due anni dall’intervento ed è attribuibile all’iperplasia fibromuscola- Lo studio eco-Doppler dei tronchi
re del tessuto neointimale.158 In ogni caso tale evento sembra rivestire una modesta importan- sovra-aortici è indicato nei
pazienti operati di tromboendoar-
za dal punto di vista del rischio di una recidiva di sintomaticità della stenosi.159 Dato che que-
teriectomia carotidea entro i
sto tipo di restenosi tende a stabilirsi precocemente, è indicato un controllo eco-Doppler a
primi tre mesi dall’intervento, a
breve scadenza entro i primi tre mesi dall’intervento, poi a 9 mesi ed in seguito annualmente. nove mesi ed in seguito annual-
5.6.6.1.5 Valutazione nei pazienti asintomatici e con aterosclerosi polidistrettuale mente, per la valutazione della
recidiva di stenosi.
Un soffio locale, occasionalmente rilevabile mediante auscultazione al disopra della biforca-
zione carotidea, predice un certo grado di stenosi della carotide (>25% nello studio ECST).
Hankey e Warlow 160 hanno dimostrato che la percentuale di stenosi della carotide interna è
correlata con la presenza di soffi carotidei avvertiti alla biforcazione: tale reperto è presente in
circa l’80% dei casi con stenosi della carotide interna superiore al 75%. In un recente studio
è stato dimostrato un adeguato rapporto costo/efficacia nello screening dei pazienti con soffi
vascolari al collo, in popolazioni in cui la prevalenza della stenosi carotidea sia superiore o
uguale al 20%.161
Pertanto, in soggetti asintomatici il riscontro di un soffio di genesi non cardiaca sui vasi epiaor-
tici pone l’indicazione ad effettuare uno studio eco-Doppler dei tronchi epiaortici (TSA).
I risultati dello studio ACAS hanno suggerito la possibilità di un beneficio statisticamente
significativo dell’endoarteriectomia anche nei pazienti asintomatici con stenosi carotidea supe-
riore al 60%.162 Benché esistano ancora notevoli controversie sull’interpretazione dei dati
emersi da questo studio, lo Ad Hoc Committee della American Heart Association (1995) ha
individuato tale indicazione come accettabile anche se non certa.163
In rapporto a questo nuovo indirizzo sono stati prodotti negli ultimi anni numerosi studi tesi
a valutare il rapporto costo/efficacia di uno screening sulla popolazione degli asintomatici.
Il reperto di soffio a livello dei tronchi sovra-aortici, pur essendo correlato con la presenza di Raccomandazione 5.14
stenosi critica della carotide, non appare come l’unico elemento sufficiente per determinare la Grado D
decisione di screening diagnostico nell’asintomatico. È infatti noto che una quota importante Lo studio eco-Doppler dei tronchi
di stenosi delle carotidi non si associa a tale reperto. Inoltre, la determinazione dell’origine sovra-aortici in soggetti asinto-
sovra-aortica di un soffio percepito al collo non è sufficientemente garantita dalle tecniche di matici è indicato:
• quando vi sia un reperto di
semeiotica fisica. La maggior parte degli autori concordano che uno screening dei pazienti
soffio sui vasi epiaortici di
asintomatici può essere efficace dal punto di vista dei costi quando la prevalenza della patolo- genesi non cardiaca;
gia ateromasica carotidea nella popolazione studiata sia almeno del 20%.164-168 • in soggetti appartenenti a
Studi di popolazione riferiscono che nei soggetti di età superiore a 70 anni la prevalenza di ate- popolazioni con elevata pro-
romatosi carotidea è superiore al 50% 169,170 e nei pazienti con claudicatio intermittens degli babilità di stenosi carotidea
arteriopatici con claudicatio
arti inferiori è presente una stenosi carotidea superiore al 50% nel 24,5% dei casi.171
intermittens, coronaropatici
La polidistrettualità della malattia aterosclerotica rende giustificabile lo screening con Eco documentati, soggetti di età
Doppler TSA dei soggetti neurologicamente asintomatici portatori di coronaropatia o di arte- superiore ai 65 anni con fatto-
riopatia o di soggetti di età superiore a 65 anni con fattori multipli di rischio vascolare. ri di rischio aterotrombotico
multipli).
5.6.6.1.6 La placca carotidea “a rischio”
Gli studi NASCET e ECST hanno evidenziato quanto sia importante la gravità della stenosi
carotidea omolaterale rispetto ai sintomi cerebrali od oculari per la prevenzione di un ictus
ischemico con la stessa distribuzione arteriosa. Hanno inoltre consentito di riconoscere che,
anche all’interno della categoria di stenosi “serrate”, esiste un aumentato rischio di peggiora-
mento della stenosi stessa e che prove “angiografiche” di “ulcerazione” o di “irregolarità”
determinano un ulteriore incremento del rischio.172 Tali osservazioni hanno contribuito a sta-
bilire una stretta relazione fra tipologia di placca e sintomatologia neurologica suggerendo l’in-
troduzione del concetto di “placca a rischio”.173-177
A questo proposito, diverse classificazioni sono state proposte per gli aspetti ultrasonografici
della placca carotidea relativi alla sua composizione e morfologia ed è stato dimostrato un pos-

sibile valore predittivo di tali aspetti.173,175 Dal punto di vista ecografico B-mode,178,179 le plac-
che carotidee vengono classificate in:
• omogenee - eterogenee;
• ecolucenti (soft) - miste (medium) - ecogeniche (hard).
Una classificazione successiva, che considera sia l’ecogenicità che la struttura, suddivide le
placche in 5 tipi:
a. uniformemente anecogene;
b. prevalentemente anecogene;
c. prevalentemente ecogene;
d. uniformemente ecogene;
e. calcifiche;
è stata elaborata da una Consensus Conference Internazionale tenutasi a Parigi nel 1996.180
Precise correlazioni sono state trovate tra tali classificazioni ultrasonografiche e gli aspetti ana-
tomo-patologici e clinici delle placche asportate chirurgicamente.146 Le placche soft o a bassa
ecogenicità sono a prevalente contenuto lipidico e hanno alta tendenza a sviluppare trombo-
si, ulcerazioni e embolizzazioni,181 mentre le placche eterogenee e soft-medium 146 spesso cor-
relano con il fenomeno dell’emorragia intraplacca, ad alto rischio di trombosi e ischemia cere-
brale
Alcuni autori avevano già segnalato che le placche soft ed eterogenee sono più frequenti nei
soggetti sintomatici rispetto agli asintomatici 173,175 e veniva nel contempo riferita una sensibi-
lità maggiore dell’eco-Doppler B-mode rispetto all’angiografia nella diagnosi dell’ulcerazione
e dell’emorragia intraplacca.182
Studi successivi hanno evidenziato che l’ulcerazione della placca carotidea e la formazione di
trombi endoluminali costituiscono gli elementi determinanti nella formazione di microembo-
li cerebrali e sono fattori predittivi di sintomatologia neurologica.183
La particolare importanza della morfologia della placca carotidea nel predirre il rischio di
eventi cerebrovascolari è stata più recentemente confermata dallo studio Tromsö, il quale ha
evidenziato che i soggetti portatori di placche carotidee ipoecogene hanno un elevato rischio
di eventi cerebrovascolari indipendentemente dal grado di stenosi e dalla concomitante pre-
senza di altri fattori di rischio vascolare.184 Altri autori hanno successivamente confermato che
la progressione del grado di stenosi e le caratteristiche ecografiche della placca sono impor-
tanti marker predittivi di eventi cerebrovascolari.185 Anche con l’utilizzo di altre metodiche di
imaging carotideo non invasivo è stato confermato che le placche carotidee calcifiche sono
raramente sintomatiche, indipendentemente dal loro grado di stenosi.186 La stretta relazione
esistente fra ecogenicità della placca e rischio di eventi cerebrovascolari nelle procedure di
stenting carotideo, rilevata nello studio ICAROS,187 non è stata confermata dalla letteratura
più recente.188
Lo studio sonografico delle arterie intracraniche è una importante indagine complementare in
grado di evidenziare sia l’eventuale impatto emodinamico intracranico della stenosi caroti-
dea 189 sia la possibile presenza di segnali microembolici intracranici (MES), espressione di
ulcerazione della placca carotidea.190 Lo studio CARESS, recentemente pubblicato, ha con-
fermato l’utilità del rilievo dei MES come marker surrogato di presenza di placca carotidea
emboligena.191
Anche se le più moderne tecniche di neuroimmagine non invasive possono fornire raffinate
immagini morfologiche delle arterie extracraniche cerebroafferenti, l’ecotomografia Doppler
B-mode ad alta risoluzione si è dimostrata metodica affidabile nel caratterizzare la morfologia
della placca carotidea.192 Alcuni autori hanno recentemente analizzato la volumetria della
placca con tecniche tridimensionali e hanno rilevato che il coefficiente di variazione nella
misurazione del volume diminuiva con l’aumento delle dimensioni della placca stessa.193
Purtuttavia gli studi che hanno paragonato le immagini ecografiche della placca con il dato
istopatologico hanno fornito dati non sempre univoci e non è quindi ancora disponibile un
marker ecografico specifico di “placca a rischio emboligeno” che sia significativamente pre-
dittivo di eventi cerebrovascolari.194-196

5.2.6.2 Distretto intracranico

Il Doppler transcranico (DTC) è una metodica ultrasonografica non invasiva che misura la Sintesi 5-16
velocità ematica e la direzione di flusso nella porzione prossimale delle principali arterie intra- La stenosi arteriosclerotica delle
craniche.197 Il DTC è una metodica operatore-dipendente e richiede un periodo di addestra- arterie intracraniche è uno dei
mento e un certo grado di esperienza per interpretare i risultati ottenuti. maggiori fattori di rischio e cau-
sali di ictus ischemico, anche
I principali vantaggi del Doppler transcranico sono i seguenti: l’esame può essere effettuato al nelle popolazioni occidentali. È
letto e ripetuto quante volte è necessario o utilizzato per monitoraggio continuo; è meno costo- possibile uno screening ultraso-
so di altre metodiche. nografico con Doppler transcrani-
I suoi principali limiti sono rappresentati dal fatto che il test diagnostico può rilevare le velo- co o con eco-color Doppler tran-
scranico di tale condizione con
cità di flusso solo in alcuni segmenti delle principali arterie intracraniche, che tuttavia rappre-
sufficiente accuratezza almeno
sentano la sede di più frequente localizzazione della patologia vascolare intracranica. nella patologia del circolo ante-
L’aterosclerosi intracranica è responsabile di più del 10% di tutti i TIA e degli ictus ischemi- riore.
ci.197-199 Il DTC può infatti adeguatamente evidenziare la stenosi e l’occlusione della carotide
Intracranica a livello del sifone, del segmento prossimale (M1) della arteria cerebrale media,
delle arterie vertebrali intracraniche, dell’arteria basilare prossimale e del segmento prossima-
le (P1) dell’arteria cerebrale posteriore.200,201
La possibilità di diagnosticare la stenosi dei vasi intracranici con Doppler transcranico è stata Raccomandazione 5.15
dimostrata in studi di confronto con l’angiografia.198-202 La sensibilità della metodica viene Grado D
indicata in 91%-92% per quanto riguarda il circolo anteriore e un po’ inferiore per il circolo Lo studio con Doppler transcrani-
posteriore, mentre la specificità ed il valore predittivo positivo e negativo sono vicini al 100%. co è integrativo nei pazienti con
TIA o ictus recente per la docu-
Inoltre il Doppler transcranico ha dimostrato di poter documentare con sufficiente accura-
mentazione di stenosi dei vasi
tezza, in caso di monitoraggio dell’ictus ischemico acuto,203-204 i processi di ricanalizzazione
intracranici, di processi di ricana-
delle arterie intracraniche maggiori (specie l’arteria cerebrale media) in rapporto a processi di lizzazione, di circoli collaterali
trombolisi spontanea. intracranici, della riserva cerebro-
L’occlusione delle arterie intracraniche identificata con DTC è correlata con ridotto recupero vascolare e di placche emboliz-
funzionale, disabilità o morte dopo i 90 giorni,205,206 mentre risultati normali dell’indagine zanti.
transcranica predicono un recupero precoce.207,208 Nei pazienti con ictus acuto nel territorio
della carotide interna intracranica, i dati ottenuti con DTC, la gravità dell’ictus a 24 ore e la
grandezza della lesione ischemica alla TC sono predittori indipendenti di esito a 30 giorni.146
La possibilità di ottenere informazioni sulla presenza di circoli collaterali intracranici in rap-
porto con l’ostruzione di vasi extracranici è stata ben documentata,209,210 e ne è stato anche
inferito il significato prognostico;211 la presenza di circoli collaterali intracranici è evidenzia-
bile con Doppler transcranico anche in caso di occlusione di vasi intracranici.212
La sensibilità e la specificità del DTC nell’evidenziare la ricanalizzazione vasale (evidenziata
angiograficamente) sono da buone a eccellenti quando la ricanalizzazione avviene in prece-
dente occlusione completa e occlusione parziale, mentre la sensibilità per l’occlusione com-
pleta è bassa.213
La ricanalizzazione vasale che si verifica entro 5-8 ore, specialmente quando si associa alla pre-
senza di un buon circolo collaterale, è stata associata ad un migliore esito.203-214
La stessa metodica è in grado di evidenziare i processi di ricanalizzazione post-trombolisi far-
macologica.215,216
Un recente piccolo studio randomizzato controllato 217 che ha confrontato la trombolisi e.v.
(n=14) e la trombolisi associata ad un monitoraggio ultrasonografico continuo con DTC
(n=11) nell’occlusione acuta della ACM ha suggerito un più alto grado di ricanalizzazioni
entro 1 ora e un miglioramento clinico significativo a 90 giorni nei pazienti che hanno avuto il
monitoraggio ultrasonografico continuo.
Uno studio randomizzato multicentrico (CLOTBUTS) ha osservato una percentuale del 49%
di ricanalizzazioni complete o di recupero clinico “drammatico” dall’ictus entro 2 ore dall’in-
fusione di tPA in caso di monitoraggio ultrasonografico continuo in confronto ad un 30% in
pazienti che hanno ricevuto tPA senza monitoraggio ultrasonografico. Una ricanalizzazione
precoce è stata osservata nel 38% dei pazienti monitorati rispetto al 2,7% dei controlli.218
In particolare, negli ultimi anni un crescente numero di studi ha confrontato la sensibilità e la
specificità dei dati ottenuti con Doppler transcranico con quelli ottenuti con eco-color

Doppler transcranico, sia considerato come metodica a sé, sia abbinato all’uso di agenti
ecoamplificatori. Questi ultimi sono rappresentati da preparati iniettabili in vena (che attra-
versano agevolmente il filtro polmonare) contenenti bolle di aria di piccolo diametro in grado
di aumentare significativamente (di 10-30 dB) l’ecogenicità del sangue.
L’uso dell’eco-color Doppler transcranico nell’esplorazione del circolo cerebrale è caratteriz-
zato dai seguenti vantaggi:219-222
a. riduzione netta dei soggetti non esplorabili per impervietà della finestra temporale;
b. possibilità di evidenziare l’esatto decorso dei vasi intracranici rispetto alla sonda ultrasono-
grafica con preciso calcolo dell’angolo di insonorizzazione e con conseguente ottimizzazio-
ne del rilievo di velocità in ogni punto del vaso esplorato e miglior quantificazione del grado
di stenosi;
c. identificazione più sensibile della occlusione della arteria cerebrale media e della carotide
interna intracranica;
d. possibilità di diagnosi differenziale tra ictus ischemico ed ictus emorragico.223,224
Raccomandazione 5.16 La valutazione della vasoreattività cerebrale ottenuta con Doppler transcranico associato a
Grado D procedure in grado di indurre variazioni della pCO2 cerebrale riveste un ruolo importante
Lo studio con Doppler transcrani- nella valutazione prognostica dei soggetti con patologia ostruttiva dei grossi vasi intracrani-
co è integrativo nei pazienti can- ci,225 e una possibile utilità nella valutazione preoperatoria del paziente con indicazione per
didati alla endoarteriectomia l’endoarteriectomia carotidea.226,227 Lo stesso Doppler transcranico ha dimostrato una utilità
carotidea per la valutazione preo- pratica nel monitoraggio intraoperatorio della endoarteriectomia carotidea.228,229
peratoria ed il monitoraggio
Un ruolo diagnostico particolare è svolto poi dal Doppler transcranico nella valutazione della
intraoperatorio.
microembolia cerebrale.230 Le caratteristiche specifiche dei segnali Doppler, indicativi di
microembolia asintomatica, sono state definite da una Consensus Conference internazionale.231
Questi segnali sono stati registrati su ampie casistiche in varie situazioni cliniche come nella
stenosi carotidea, con particolare prevalenza nella stenosi sintomatica,232 rispetto all’asintoma-
tica; sono stati inoltre ripetutamente osservati nei portatori di valvole cardiache protesiche.233
Una standardizzazione delle metodiche di rilevamento della microembolia asintomatica e delle
caratteristiche tecniche delle apparecchiature e delle impostazioni delle stesse al fine di con-
sentire una adeguata valutazione dei segnali embolici è stata oggetto di una successiva
Consensus Conference internazionale,234 tenutasi a Monaco nel 1997.
In caso di ictus ischemico è stata identificata una differenza nella frequenza e nel pattern dei
segnali microembolici in rapporto alla sorgente di origine dell’embolia, consentendo un’infe-
renza sulla possibile patogenesi dell’ictus ischemico.235
Raccomandazione 5.17 Un ruolo diagnostico può svolgere il Doppler transcranico, associato all’uso di agenti ecoam-
Grado D plificatori, come soluzioni saline “agitate” ed iniettate per via e.v., nell’individuazione di
Lo studio con Doppler transcrani- embolia paradossa in caso di forame ovale pervio o di altre patologie causanti shunt cardiaco
co è indicato nei soggetti con destro-sinistro; questo fenomeno è stato infatti identificato come possibile fattore causale nel-
sospetto shunt cardiaco destro- l’ictus ischemico giovanile.
sinistro come sostitutivo dell’eco-
cardiografia transesofagea per Nell’individuazione dello shunt cardiaco destro-sinistro la metodica Doppler transcranico ha
l’identificazione di tale condizio- dimostrato una sostanziale sovrapponibilità per quanto concerne sensibilità e specificità con
ne. l’ecocardiografia transesofagea senza essere gravata dall’invasività di quest’ultima.236-238
5.6.6.3 Emorragia sub-aracnoidea
La causa più frequente di vasospasmo è l’emorragia subaracnoidea, spesso secondaria alla rot-
tura di un aneurisma sacciforme intracranico. Il vasospasmo peraltro rimane spesso asintoma-
tico ed i fattori che possono influenzarne la manifestazione clinica non sono ben conosciuti.
Risulta quindi importante, per una gestione ottimale dell’emorragia subaracnoidea, porre dia-
gnosi di vasospasmo prima che questo divenga clinicamente sintomatico, e successivamente,
seguirne l’ andamento e la gravita nel tempo.
L’angiografia cerebrale rappresenta il gold standard in questo contesto. Benché il vasospasmo
possa essere individuato con l’angiografia in oltre il 70% dei pazienti, solo il 40% mostra i
segni di un’ischemia cerebrale.239
Tuttavia la diagnostica angiografica è invasiva, costosa, non sempre disponibile e non priva di
rischio: embolia cerebrale, dissecazione dei vasi, rottura delle arterie cerebrali e conseguente
emorragia sono le principali complicanze descritte.240

Il Doppler transcranico (DTC) è stato proposto, per la prima volta circa 20 anni fa, come stru- Raccomandazione 5.18
mento per la diagnosi e il monitoraggio del vasospasmo cerebrale.241 La diagnosi è basata sul Grado B
principio emodinamico che la velocità di flusso in un’arteria è inversamente correlata con il Lo studio con Doppler transcrani-
lume dell’arteria medesima. Il DTC è in grado di evidenziare incrementi patologici delle velo- co è indicato nei soggetti con
cità nei vasi cerebrali, indicativi di spasmo arterioso. Alcuni ricercatori hanno sostenuto la pos- emorragia subaracnoidea per la
valutazione di eventuali fenomeni
sibilità di supplire all’angiografia con tale mezzo diagnostico.119,241-243 Anche per tali conside-
di vasospasmo.
razioni,243 negli ultimi quindici anni, molte strutture neurochirurgiche nel mondo si sono dota-
te di apparecchiature per il DTC. Bisogna sottolineare tuttavia che la gravità del vasospasmo
può non essere correlata con la velocità di flusso misurata con il DTC. Infatti, nonostante valo-
ri medi di velocità di flusso di 120-200 cm/s a livello dell’arteria cerebrale media siano gene-
ralmente considerati clinicamente rilevanti, valori anche superiori a 250 cm/s possono essere
talora tollerati senza la comparsa di infarto cerebrale.241 Tuttavia, nella maggior parte dei
pazienti, valori di velocità di flusso maggiori di 200 cm/s sono indicativi di un vasospasmo cli-
nicamente significativo.243
Diversi fattori, che includono l’età, la pressione intracranica, la pressione arteriosa media, l’e-
matocrito, il contenuto arterioso di CO2 ed il flusso collaterale influenzano significativamente
le velocità di flusso e devono necessariamente essere tenuti in considerazione quando si inter-
pretano gli esami con DTC.
Secondo Lindegaard 119 l’uso del DTC ristretto alla sola valutazione dell’incremento della
velocità ematica in caso di ESA appare limitativo e fonte di possibili errori, ma è purtroppo
l’aspetto a cui viene limitato lo studio con DTC nella maggior parte dei lavori pubblicati.
Significative discrepanze fra le velocità di flusso e clinica degli incidenti ischemici tardivi col-
legati al vasospasmo sono state ripetutamente dimostrate, specialmente nei pazienti con pres-
sione intracranica elevata.119 Secondo Lindegaard questa potrebbe essere una ragione dell’an-
cora dibattuto ruolo clinico del DTC in questa patologia.119,244-246
Lo stesso Autore sostiene che un confronto attento e costante fra le misurazioni dei valori di
velocità a livello intracranico con i valori rilevati a livello dell’arteria carotide interna extra-
cranica (indice di Lindegaard) permette una valutazione molto più accurata del grado e degli
effetti di vasospasmo.119
L’affidabilità del DTC nell’individuare il vasospasmo dell’arteria cerebrale anteriore (ACA) è
controversa,247 ed in genere si ritiene che il DTC non sia utile nell’individuare il vasospasmo
nei rami distali delle arterie cerebrali 248,249 e nel fornire dati che possano modificare la deci-
sione circa il trattamento da istituire.247,249
Molti studi, tuttavia, indicano che il DTC è utile nella gestione del paziente con vasospa-
smo.246,250
Inoltre l’utilizzo di indici di velocità di flusso può migliorare l’accuratezza della tecnica.251
La recente introduzione dell’eco-color DTC può migliorare la sensibilità e specificità della
metodica specie per quanto concerne la valutazione del vasospasmo dell’arteria cerebrale ante-
riore e della carotide intracranica.252,253 Con tale metodica la possibilità di stabilire un ade-
guato angolo di insonorizzazione delle arterie cerebrali consente, inoltre, una più adeguata
valutazione delle velocità ematiche.254,255
Il DTC può anche essere utile per monitorare l’andamento nel tempo del vasospasmo cere-
brale.256
Valutazioni quotidiane che mostrino un rapido aumento dei valori di velocità, specialmente a
distanza di 4-10 giorni dall’emorragia, possono identificare pazienti ad elevato rischio di svi-
luppare deficit neurologici tardivi.257
Una revisione sistematica basata sull’analisi di 26 lavori pubblicati dal 1984 a gennaio 2001 ha
valutato il DTC in confronto ad angiografia.257 Una metanalisi ha però potuto essere effettua-
ta soltanto con i dati di 7 dei 26 lavori citati, con i seguenti risultati:
• relativamente allo spasmo dell’arteria cerebrale media, la sensibilità del DTC risulta essere
67%, la specificità 99%, il valore predittivo positivo (VPP) 97%, il valore predittivo nega-
tivo (VPN) 78%;
• relativamente allo spasmo dell’arteria cerebrale anteriore la sensibilità è 42%, la specificità
76%, il VPP 56%, il VPN 69%.

I dati di questa metanalisi suggeriscono, nel vasospasmo dell’ACM, un’alta specificità del
DTC nella diagnosi di vasospasmo, associata tuttavia ad una bassa sensibilità. In particolare,
poi, per il vasospasmo dell’ACA sia la sensibilità che la specificità sono basse. Quindi, rispet-
to all’angiografia, l’accuratezza diagnostica del DTC per il vasospasmo dell’ACA è bassa. Per
tutte le altre arterie non vi sono dati sufficienti a trarre conclusioni.
La metanalisi presenta molti limiti, peraltro riconosciuti dagli stessi Autori. In primo luogo, i
campioni di pazienti sono piccoli e provengono da un numero limitato di studi pubblicati
valutabili ai fini della revisione sistematica. Quindi, anche se tutti i sette studi fossero di alta
qualità metodologica, il problema di una scarsa potenza statistica per la validazione dei risul-
tati nulli permarrebbe. Peraltro, la maggior parte di tali studi è giudicata di qualità metodolo-
gica insufficiente. Per concludere, da questa metanalisi non viene provata l’utilità del DTC
come tecnica per lo screening del vasospasmo cerebrale. Nella metanalisi non viene peraltro
valutato il ruolo del DTC come metodo di monitoraggio di un vasospasmo, una volta che que-
sto sia stato individuato, p.es., con metodica angiografica.
Secondo altri autori il DTC è utile nel monitorare il decorso del vasospasmo evidenziato
angiograficamente dopo ESA. Benché non siano stati condotti studi adeguati da punto di vista
del numero dei casi e del disegno il DTC è ritenuto utile nella valutazione giorno per giorno
dei pazienti con vasospasmo dopo ESA e per verificare l’effetto e la persistenza dei risultati
della neuroradiologia interventistica.258,259
5.6.7 Valutazione cardiologica
Tutti i pazienti con TIA, ictus o stenosi carotidea asintomatica dovrebbero essere sottoposti
ad un’accurata valutazione cardiologica per l’identificazione di cardiopatia ischemica even-
tualmente silente (valutazione clinica, ECG, test non invasivi di ischemia), in considerazione
dello sfavorevole significato prognostico della sua coesistenza anche in forma asintomatica.260
Nei pazienti in grado di eseguire un esercizio fisico le indagini di scelta sono costituite dal test
ergometrico e dalla scintigrafia miocardica da sforzo; utilizzati in sequenza consentono di
identificare una cardiopatia ischemica silente in circa il 25-40% dei pazienti cerebrovascola-
ri.261-264
Nei pazienti non in grado di eseguire l’esercizio fisico possono essere eseguiti test alternativi
Raccomandazione 5.19 quali lo Holter, la scintigrafia miocardica con dipiridamolo o l’ecocardiografia con dipirida-
Grado D molo o dobutamina.265
La coronarografia è indicata nei
pazienti candidati all’endoarte- La coronarografia è indicata nei pazienti ad alto rischio per la presenza di angina e/o ischemia
riectomia carotidea con evidenza a bassa soglia al test ergometrico, estesi difetti reversibili di perfusione alla scintigrafia mio-
clinica o strumentale non invasi- cardica, aree multiple di asinergia segmentaria all’ecocardiografia da stress. Lesioni coronari-
va di coronaropatia ad alto che gravi sono riscontrabili nel 65% della popolazione globale dei pazienti con malattia cere-
rischio. brovascolare extracranica e nel 40% di quelli senza sintomi di cardiopatia ischemica.266
Raccomandazione 5.20 Il riscontro alla coronarografia di coronaropatia grave o multivasale può comportare proble-
Grado D mi decisionali di rivascolarizzazione coronarica soprattutto nei pazienti candidati a TEA caro-
Nei pazienti candidati ad endoar- tidea. Allorché vengono poste le indicazioni sia alla rivascolarizzazione coronarica che caroti-
teriectomia carotidea con asso- dea, la scelta delle modalità di intervento, sequenziale o simultanea, è determinata dalla valu-
ciata grave coronaropatia è indi-
tazione della gravità relativa della malattia nei due distretti vascolari.
cato far precedere la rivascolariz-
zazione coronarica, pur potendo i Le due strategie chirurgiche (sequenziale o simultanea) comportano un rischio paragonabile
due interventi anche essere effet- sia in termini di mortalità operatoria che di ictus perioperatorio. Non esiste pertanto una supe-
tuati simultaneamente. riorità di una strategia rispetto all’altra ed è appropriato operare secondo entrambe le moda-
lità.267
A prescindere dai protocolli di sequenza adottati nei singoli Centri, nei pazienti in cui preval-
gono i sintomi cardiaci (angina instabile, scompenso) ed in presenza di stenosi carotidea uni-
laterale asintomatica è opportuno dare la precedenza all’intervento di by-pass aortocoronari-
co. Nei pazienti in cui prevalgono i sintomi neurologici (TIA recidivanti, ictus recente) l’ap-
proccio più sicuro e più logico è quello di dare la priorità alla TEA carotidea. L’intervento
simultaneo è la strategia preferita nei pazienti affetti sia da grave malattia coronarica (angina
instabile, lesioni coronariche multivasali, stenosi del tronco comune della coronaria sinistra,
grave disfunzione ventricolare sinistra) che da grave malattia carotidea (TIA recidivanti, ictus
recente o stenosi carotidee bilaterali). In particolare la presenza di stenosi carotidee bilaterali

rappresenta in molti Centri la principale motivazione per la scelta dell’intervento simultaneo.

Occorre tener conto, peraltro, che nei soggetti affetti da grave cardiopatia potrebbe essere
opportuno procedere ad un intervento di angioplastica carotidea con applicazione di stent,
piuttosto che all’intervento di endoarteriectomia carotidea. Il problema è ampiamente discus-
so nel Capitolo 13 sulla terapia chirurgica, cui si rimanda.

5.7 BIBLIOGRAFIA
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chnoid hemorrhage? J Neurosurg 1998; 88:
272-276.

Capitolo 6 — Fattori di rischio 93
6 FATTORI DI RISCHIO
6.1 RUOLI E RESPONSABILITÀ DEGLI OPERATORI SANITARI NELLA PREVENZIONE PRIMARIA
La prevenzione è considerata la misura più importante per ridurre il peso bio-psico-sociale

dell’ictus.1,2
È ormai stabilmente riconosciuto che la prevenzione dell’ictus comincia con il controllo e trat-
tamento dei fattori di rischio 3 mediante due fondamentali “tipi” di strategie preventive, che
sono, di fatto, complementari:
• l’approccio di “massa” o “strategia di massa nella popolazione” con l’obiettivo di promuo-
vere stili di vita adeguati a vivere in salute nell’intera popolazione al fine di diminuire il livel-
lo medio dei fattori di rischio principali;
• l’approccio al singolo soggetto con alto rischio o “strategia individuale sul rischio elevato”,
per convenzione quelli che hanno una probabilità superiore al 20% di incorrere in un even-
to nei dieci anni successivi, che impone, una volta conosciuti ed identificati i fattori di
rischio, la loro correzione e il loro controllo.
Tutti gli operatori sanitari sono chiamati alla responsabilità di partecipare allo sforzo per pre-
venire l’ictus.
Nondimeno la medicina generale, per le sue caratteristiche, ha le maggiori potenzialità di svol-
gere un’efficace azione preventiva sulla popolazione nell’ambito del Servizio Sanitario
Nazionale, in quanto può essere definita come la disciplina medica che offre un’assistenza pri-
maria continua, completa e orientata alla prevenzione a livello comunitario. Infatti, per la
peculiarità del suo ruolo, il medico di medicina generale è una delle poche figure professio-
nali, nel panorama sanitario nazionale, in grado di vedere soggetti sani, anche perché è stato
dimostrato che in un anno viene contattato dal 75% dei suoi pazienti, in 5 anni dal 100%, e
un assistito si reca da lui mediamente 5 volte all’anno. Egli, pertanto, svolge un ruolo centra-
le nella gestione della salute, è profondamente radicato nel territorio di competenza, ha cono-
scenza personale sulle caratteristiche dell’individuo e della famiglia e si pone a metà fra l’ha-
bitat naturale e sociale dell’uomo e la medicina tecnologica e sofisticata dei luoghi di cura spe-
cialistici. Appare, pertanto, fondamentale il suo intervento in programmi, progetti e protocol-
li di prevenzione sanitaria e di promozione della salute. Non solo i medici generali, comunque,
sono coinvolti nella prevenzione: i medici del lavoro e quelli impegnati nella medicina dello
sport vengono spesso a contatto con individui asintomatici. Tuttavia, la figura professionale di
riferimento rimane il medico generale, che in più, rispetto alle altre due professioni, da un lato
vanta, di solito, un miglior rapporto interpersonale, molto importante per gli aspetti di coun-
selling riportati successivamente, e dall’altro si rivolge ad una popolazione più eterogenea e
meno selezionata.
Un programma che si prefigga la riduzione dell’incidenza dell’ictus attraverso la correzione
dei fattori di rischio e l’educazione a più corretti stili di vita prevede, per la sua realizzazione,
il coinvolgimento di larghe fasce di popolazione con osservazioni e interventi protratti nel
tempo. Queste caratteristiche sono strettamente connesse con il ruolo del medico di medicina
generale nella nostra sanità, per cui il suo coinvolgimento in strategie di questo tipo appare
fondamentale. Egli, infatti, è in grado di erogare un servizio medico primario continuo e com-
pleto, orientato al paziente nella sua globalità e rivolto agli individui, alle famiglie e alla comu-
nità di cui essi fanno parte. Dotato degli strumenti e delle linee guida necessari, il medico di
medicina generale ha le potenzialità per produrre indubbi vantaggi sia in termini di benesse-
re che di risparmio della spesa sanitaria.
Attraverso la pratica della medicina anticipatoria, che racchiude i concetti di medicina d’ini-
ziativa e di opportunità (vedi Appendice 2), è possibile un intervento di motivazione del
paziente stesso per la realizzazione del concetto di approccio educativo come presidio tera-
peutico. Anche qui il medico generale può agire meglio di qualunque altro operatore sanita-
rio. Lo scopo, infatti, non è solo di informare i pazienti, ma prima di tutto di persuaderli ad
attuare cambiamenti radicali nello stile di vita. La mancanza di motivazione vanifica il miglio-
re programma di istruzione e il lavoro degli “insegnanti” più determinati.4
Affinché l’agire nella pratica quotidiana del medico generale sia svolto in modo mirato, è bene
conoscere l’entità del rischio relativo dei vari fattori di rischio per l’ictus. Questo consente di

raggiungere l’obiettivo preventivo il più velocemente possibile e con il minor sforzo. Tanto più
alto è il rischio relativo, tanto maggiore sarà l’influenza del fattore di rischio sullo sviluppo
della malattia stessa, quindi è bene che il medico generale indirizzi gli sforzi preventivi o i sug-
gerimenti alle modifiche dello stile di vita e/o al trattamento, principalmente sul/sui fattore/i
con il più alto rischio relativo nel soggetto in esame.
Va comunque ricordato che, nell’ambito della medicina generale, non è corretto scindere la
prevenzione di una singola entità nosologica, quale l’ictus, in quanto l’approccio del medico
di medicina generale è volto soprattutto alla globalità della persona. L’azione preventiva va
quindi ricondotta ad un programma di salute individualizzato che tenga conto delle diverse
patologie prevenibili.
Per una più dettagliata valutazione del ruolo della medicina generale nella prevenzione pri-
maria dell’ictus e per gli aspetti etici ed economici correlati si rimanda all’Appendice 2.
6.2 METODI DI INDIVIDUAZIONE DEI FATTORI DI RISCHIO
L’identificazione del rischio cerebrovascolare è uno dei principali obiettivi della prevenzione
primaria e costituisce la premessa necessaria per le iniziative volte alla riduzione dei fattori di
rischio modificabili.
Alcune definizioni permettono di chiarire meglio i concetti relativi al rischio clinico (vedi
anche l’Appendice 1):
• il rischio di popolazione è la probabilità di un evento sanitario sfavorevole in una data popo-
lazione (p=n eventi/N);
• il rischio individuale (pe) è la probabilità che un individuo appartenente ad una data popo-
lazione sviluppi un evento sanitario sfavorevole, ed è funzione delle caratteristiche indivi-
duali e del modello statistico usato per stimare il rischio;
• il rischio assoluto (RA) è la differenza di rischio fra un individuo esposto ad un dato fatto-
re e un individuo non esposto al fattore (pe-pne);
• il rischio relativo (RR) è la probabilità di un evento sanitario sfavorevole per un individuo
esposto ad un dato fattore rispetto alla probabilità di evento in un individuo non esposto al
fattore (pe/pne). Indica la misura della forza dell’associazione tra il fattore di rischio consi-
derato e la malattia ed è un indice utile (ma non sufficiente) per dimostrare che il fattore è
causa della malattia;
• la odds ratio (OR) è una stima approssimata del RR, [(pe/(1-pe)]/[pne/(1-pne)]), usata nei
confronti tra classi di rischio prodotti da modelli predittivi ottenuti da studi retrospettivi o
caso-controllo, nei quali non è tecnicamente possibile valutare il RR;
• il rischio attribuibile alla popolazione (PAR) tiene conto della prevalenza del fattore stimato
nella popolazione in esame e del rischio relativo del singolo fattore. Può essere utile nelle
decisioni di politica sanitaria. Rappresenta la quota di malati, tra quelli esposti al fattore,
che potrebbe essere evitata se venisse completamente rimosso il fattore di rischio in esame.
Il PAR rappresenta quindi una misura dell’impatto massimo che il fattore in esame potreb-
be avere sulla popolazione in studio.
Il modello predittivo è un algoritmo statistico-matematico che permette di valutare in una data
popolazione, prima di un dato intervento e in termini esclusivamente probabilistici, quali sog-
getti siano a maggior rischio di evento. Ogni modello predittivo genera per ogni paziente un
punteggio individuale. All’interno del modello si ordinano in senso decrescente i punteggi cal-
colati sul campione di pazienti. Si individua un certo numeri di punteggi “tipici” (p.e. i 9 deci-
li della distribuzione) come soglia di rischio. Ogni paziente può essere quindi classificato a
“basso” o ad “alto rischio” in relazione alla collocazione del punteggio individuale rispetto al
valore soglia. Il modello deve però essere validato su una coorte indipendente da quella da cui
deriva, prima di poter essere considerato applicabile (procedura di validazione esterna).
Un primo problema dei modelli dell’ictus è determinato dall’eterogeneità dell’ictus: “ictus”,
infatti, non è una definizione univoca e specifica, e probabilmente occorrono modelli diversi
per le diverse forme di ictus con predittori diversi e/o con peso diverso. Le “carte del rischio”
sono utili per una presa di coscienza del problema, ma poco per una stima accurata; ma anche
i modelli analitici di “rischio individuale” possono essere fuorvianti.

Un secondo problema è costituito dal significato di “rischio”: se l’obiettivo è una stima delle
risorse necessarie per una popolazione, i modelli possono essere molto utili; se l’obiettivo è
decidere come intervenire sul singolo malato, allora occorre cautela: la stima del rischio è sem-
pre probabilistica, quindi decidere di intervenire (o non intervenire) nel singolo caso solo sulla
base di modelli di rischio può non essere nell’interesse del malato. Inoltre ciascun clinico deve
sempre considerare che la stima del rischio nel singolo caso può essere errata, classificando il
suo malato nella classe di rischio sbagliata.
I modelli di rischio sono tanto più utili quanto più articolati (passaggio da rischio di popola-
zione a rischio individuale). Mentre, se vengono utilizzati senza discernimento clinico (ossia
senza tenere conto della situazione locale, dell’esperienza personale, delle preferenze indivi-
duali), i modelli di rischio possono diventare un rischio essi stessi: il modello, infatti, costitui-
sce un aiuto alle decisioni cliniche ma non può sostituire la decisione clinica ponderata.
6.3 ELENCO DEI FATTORI DI RISCHIO
Un importante riferimento nella letteratura scientifica sui fattori di rischio dell’ictus cerebrale Sintesi 6-1
è costituito dai Conference Proceedings della American Heart Association (AHA). L’AHA ha Gli studi epidemiologici hanno
organizzato periodici consensus panel che, a partire dal 1971, hanno precisato il ruolo dei prin- individuato molteplici fattori che
cipali fattori di rischio e hanno individuato nuovi possibili fattori. Parte di quanto segue è stato aumentano il rischio di ictus.
tratto, con adattamenti, dal Multidisciplinary Consensus Statement From the National Stroke Alcuni di questi fattori non posso-
no essere modificati, principal-
Association 5 e dallo Statement for Healthcare Professionals dello Stroke Council of the
mente l’età, ma costituiscono tut-
American Heart Association.6,7 Nella precedente edizione erano state inoltre prese in conside- tavia importanti indicatori per
razione le revisioni apparse su JAMA,8,9 e quella relativa ai nuovi fattori di rischio pubblicata definire le classi di rischio. Altri
su Stroke.10 In questa revisione sono state considerate le ultime linee guida fattori possono essere modificati
dell’AHA/American Stroke Association sulla prevenzione primaria.11 con strategie non farmacologiche
I fattori di rischio possono essere distinti in: fattori demografici (età, sesso); caratteristiche o farmacologiche. Il loro ricono-
scimento costituisce la base della
fisiologiche (pressione arteriosa, colesterolemia, glicemia); abitudini comportamentali (fumo,
prevenzione sia primaria sia
consumo di alcool, dieta, esercizio fisico).12 I fattori del primo gruppo non sono modificabili; secondaria dell’ictus.
quelli del secondo possono richiedere un trattamento farmacologico oltre che misure preven-
tive; quelli del terzo gruppo possono avvalersi di modificazioni dello stile di vita.
6.3.1 Rischio relativo stimato associato ai singoli fattori di rischio
La Tabella 6:I riporta la stima dei rischio relativo e del rischio attribuibile per i principali fat-
tori di rischio rapportati alla popolazione di riferimento.
6.3.2 Fattori di rischio e sottotipi di ictus ischemico
L’effetto di alcuni fattori di rischio sembra contrastare con quanto si osserva nell’infarto mio-
cardico. Una parziale spiegazione può essere costituita dal fatto che l’ictus costituisce una
realtà eterogenea, che rappresenta tipi patogenetici diversi. Nell’ambito dell’infarto cerebrale
i tre principali sottotipi, distinti per i meccanismi patogenetici, riconoscono diverse associa-
zioni con i fattori di rischio,17,18 come illustrato dalla Tabella 6:II.
6.3.3 Fattori di rischio per l’emorragia cerebrale
Analogamente all’ictus ischemico e con andamento simile, l’età rappresenta il principale fat- Sintesi 6-2 a
tore di rischio non modificabile dell’emorragia cerebrale.19 Fattori razziali determinano diffe- Fattori di rischio per l’emorragia
renze nell’incidenza sia delle emorragie intraparenchimali sia delle emorragie subaracnoidee, cerebrale sono:
che risultano più frequenti nelle popolazioni asiatiche, in quelle latino-americane e nei soggetti • non modificabili: età; razza
di origine afro-americana.20,21 Le differenze potrebbero essere parzialmente spiegate da fatto- non caucasica;
• modificabili: ipertensione arte-
ri socio-culturali e dalla maggiore prevalenza dell’ipertensione arteriosa.22
riosa, eccessiva assunzione di
Vi sarebbe una maggiore incidenza dell’emorragia cerebrale nei mesi più freddi e al risveglio. alcool, fumo.
Ciò potrebbe essere spiegato dagli effetti delle basse temperature sulla pressione arteriosa e
del risveglio sul tono simpatico.23
L’emorragia cerebrale ha come principali fattori di rischio l’ipertensione arteriosa (OR 3,8;
IC95 2,6-5,5 per l’emorragia intraparenchimale e OR 2,4; IC95 2,0-2,6 per l’emorragia suba-
racnoidea) e l’eccessivo uso di alcool. Una metanalisi condotta su otto studi caso-controllo ha
infatti dimostrato un significativo aumento del rischio di emorragia cerebrale nella categoria
di consumo più elevato di alcool (>56 g/die) rispetto alla categoria di consumo ≤56 g/die (OR

Tabella 6:I - Fattori di rischio per ictus

Da: Goldstein LB et al. Stroke 2006;11 (adattata in funzione dei dati italiani)13-15
Tabella 6:I.1 - Fattori di rischio non modificabili
fattore incidenza rischio attribuibile alla popolazione rischio relativo

età tasso di ictus raddoppia ogni 10 anni — —
a partire dall’età di 55 anni
sesso M>F — —
storia familiare di ictus o TIA — — RR storia paterna: 2,4 (IC95 0,96-6,03)
RR storia materna: 1,4 (IC95 0,60-3,25)
Tabella 6:I.2 – Fattori di rischio modificabili ben documentati
fattore prevalenza rischio attribuibile rischio riduzione del rischio con trattamento
alla popolazione relativo
ipertensione
(per gruppo d’età) 38%
50 anni 12,7% 13 40% 4,0
60 anni 27,3% 13 35% 3,0
70 anni 41,0% 13 30% 2,0
80 anni 42,0% 13 20% 1,4
90 anni 44,1% 13 0% 1,0
malattie cardiovascolari
coronaropatia
uomini 4,8% 14 5,8% 1,73
donne 4,3% 14 3,9% 1,55
malattia arteriosa periferica 2,25% 14 3,0%
fumo 21,7% 13 12-18% 1,8 50% entro 1 anno.
Dopo 5 anni come nella popolazione
diabete 9%-6% (M-F) 14 5-27% 1,8-6,0 riduzione del rischio di ictus nei diabetici ipertesi
con il controllo della pressione arteriosa.
Non dimostrato un beneficio nella riduzione di ictus
con uno stretto controllo della glicemia;
tuttavia, riduzione delle altre complicanze.
stenosi carotidea asintomatica 2-8% 2-7%➃ 3,15 50%
anemia falciforme 0,25% dei neri — 200-400➁ 91%➂
dislipidemia 27%-30% con statine nei pazienti
con coronaropatia nota, ipertensione o diabete
colesterolo totale elevato 25% 15% 2 per uomini e donne
<55 anni
colesterolo HDL ridotto 25% 10% 1,5-2,5 (per gli uomini)
fibrillazione atriale (non valvolare)
totale suddiviso per gruppi di età➀ 68% (warfarin), 21% (ASA)
50-59 anni 0,50% 1,50% 4
60-69 anni 1,80% 2,80% 2,6
70-79 anni 4,80% 9,90% 3,3
80-89 anni 8,80% 23,50% 4,5
ridotta attività fisica 27% 14 12%-20% 1,75-2,37
abuso di alcool 5,3% 15 1%-3% 1,6
iperomocisteinemia 1,3-2,3 ?
età 40-59 anni, uomini 29% 26%
età 40-59 anni, donne 21% 37%
età ≥60 anni, uomini 43% 35%
età ≥60 anni, donne 47% 37%
➀ fattori di rischio della fibrillazione atriale: ipertensione, diabete, pregresso TIA/ictus, protesi valvolare cardiaca (può richiedere un più alto valore di INR).
➁ relativo al rischio di ictus in bambini senza anemia falciforme.
➂ per pazienti ad alto rischio trattati con trasfusione.
➃ calcolato sulla base del valore di riferimento presentato nella tabella o nel testo del Rif. [6].

Tabella 6:I.3 – Fattori di rischio meno documentati o potenzialmente modificabili
fattore prevalenza rischio attribuibile alla popolazione rischio relativo riduzione del rischio
con trattamento
sindrome metabolica 23,7% ? ? ?
obesità 9% 13 12%-20% 13 1,75-2,37 ?
abuso di droga 3%-14% ? 6,5 ?
ipercoagulabilità
anticorpi antifosfolipidi 0%-24% 0%-65% ➀ 0,8-8,83 ?
uomini 19,7% 6% 1,3
donne 17,6% 14% 1,9
donne 15-44 anni 26,9% 11% 1,9
fattore V di Leiden 7,7% 0% 0,92 ?
mutazione 20210 della protrombina 3,7% 3% 1,9 ?
deficit proteina C 2,0% 0% NS ?
deficit proteina S 1% 0% NS ?
deficit antitrombina III 4,1% 1% NS ?
terapia ormonale sostitutiva
(donne tra 50 e 74 anni) 20% 7% 1,4
contraccettivi orali
(donne tra 25 e 44 anni) 13% 19% ➁ 2,8 ➂
processi infiammatori
parodontopatie
25-74 anni 16,8% 16% 2,11
60-64 anni 15,0%
≥65 anni 45,0%
C. pneumoniæ
≥65 anni 70%-10,0% (IgA) 72%-78% 4,51 (IgA ≥1:16)
5-20 anni 50%
<5 anni 0%-5%
Cytomegalovirus 69% 82%
infezioni acute
infezioni respiratorie 1,27-3,18
infezioni vie urinarie 1,16-1,65
PRC aumentata (>3 mg/L)
in donne ≥45 anni 28,13% 3,00
emicrania 12% 17% (donne 20–44 anni) 2,1
Lp(a) elevata 20% 27% 2,92
disturbi respiratori nel sonno 2%-4% ? 1,2/anno
inquinamento atmosferico ? ? ?
➀ calcolato sulla base del valore di riferimento presentato nella tabella o nel testo del Rif. [6].
➁ calcolato assumendo un rischio relativo di 1,93 con 425 ictus ischemici totali per anno attribuibili all’uso di contraccettivi orali come dato in: Gillum LA e
coll. (2000)16
➂ studi pubblicati dal 1985.
Tabella 6:II – Fattori di rischio prevalentemente coinvolti nei diversi tipi di infarto cerebrale
tipo di infarto fattori di rischio prevalentemente coinvolti

aterotrombotico ipertensione arteriosa (componente dinamica)
fumo di sigaretta
ipercolesterolemia
abuso di alcol
iperomocisteinemia
cardioembolico età
cardiopatia ischemica
fibrillazione atriale
scompenso cardiaco
lacunare ipertensione arteriosa (componente pressoria)
diabete

3,36; IC95 2,21-5,12); tale associazione non emerge con chiarezza dai dati di tre studi prospet-
tici che però hanno considerato un consumo medio di alcool notevolmente inferiore (pari a 36
g/die) usando i soggetti astemi come categoria di riferimento (RR 1,12; IC95 0,89-1,41).20 Il
fumo è un fattore di rischio solo per l’emorragia subaracnoidea con OR 2,3 (IC95 2,2-2,4). Non
significativi diabete, uso di contraccettivi, ipercolesterolemia.24
Sintesi 6-2 b Una recente metanalisi sull’uso delle statine nella prevenzione primaria e secondaria dell’ictus,
La terapia trombolitica e la tera- che ha coinvolto un totale di 47·611 soggetti, non ha mostrato relazione tra riduzione dei livel-
pia anticoagulante nella fase li di colesterolo ed emorragie cerebrali (0,32% di eventi emorragici nei trattati vs 0,36% nei
acuta e nella prevenzione dell’ic- controlli), per una riduzione media dell’LDL pari al 27%, con valore medio di 149 mg/dL.25
tus ischemico aumentano il Un recente studio randomizzato su 4·731 pazienti con ictus o TIA e livelli di LDL tra 100 e
rischio di emorragia cerebrale, in
190 mg/dL, trattati con alte dosi di atorvastatina con riduzione media dell’LDL pari al 53%
modo non significativo nei fibril-
lanti.
e con media nei trattati pari a 73 mg/dL, ha registrato 55 emorragie cerebrali nei trattati rispet-
La terapia antiaggregante ne to a 33 nei controlli, con hazard ratio pari a 1,66 (IC95 1,08-2,55).26 Già in passato studi epi-
aumenta solo modestamente il demiologici avevano suggerito una relazione tra bassi livelli di colesterolo e rischio di emorra-
rischio. gie cerebrali.27
Una metanalisi comprendente 8 studi e 5·727 pazienti indica che il trattamento trombolitico
comporta un aumento significativo del rischio di emorragie intracraniche, anche nei 1·311
pazienti trattati con rtPA entro 3 ore (OR: 3,4; IC95 1,48-7,84).28 L’aumento di emorragie si
associa ad un incremento significativo della mortalità se si considerano tutti gli studi, mentre
escludendo i pazienti trattati con streptokinasi ed ASA nello studio MAST I (OR 1,28; IC95
0,99-1,64), o considerando solo i pazienti trattati con rt-PA (OR 1,13, IC95 0,86-1,48), l’au-
mento di mortalità non è statisticamente significativo. Il dato è confermato in un’altra meta-
nalisi di 11 studi comprendente 3.700 pazienti trattati con rt-PA per via venosa o arteriosa o
con Ancrod, che ha calcolato una OR per la mortalità pari a 1,07 (IC95 0,80-1,39), NNH pari
a 84. Considerando solo i pazienti trattati entro 3 ore l’OR è 0,98 (IC95 0,63-1,53).28,29
Nel trattamento dell ictus ischemico acuto la somministrazione di anticoagulanti in fase acuta
aumenta il rischio di emorragie intracraniche in modo significativo (OR 2,52; IC95 1,92-3,30 )
quantificabile in 9 emorragie in più ogni 1·000 trattati,30 ma in realtà gli studi considerati non
riguardavano trattamenti iniziati molto precocemente. Un recente studio che ha considerato
418 pazienti sottoposti a trattamento anticoagulante vs antiaggregante entro 3 ore dall’insor-
genza di un ictus non lacunare ha confermato un incremento significativo di emorragie cere-
brali sintomatiche (6,2% vs 1,4%; P=0,008), senza differenze di mortalità.31
Nella prevenzione secondaria dell’ictus di origine arteriosa la terapia anticoagulante provoca
un aumento significativo delle emorragie intracraniche e delle emorragie maggiori (OR 9,02;
IC95 3,9-20,8) solo per i livelli alti di anticoagulazione (INR 3,0-4,5), non per i livelli medi
(INR 2,1-3,6) o bassi (INR 1,4-2,8).32
Nei pazienti con fibrillazione atriale la terapia anticoagulante non aumenta in modo significa-
tivo il rischio di emorragie intracraniche (OR 1,99; IC95 0,44-9,88), mentre è significativo l’in-
cremento per le emorragie extracraniche maggiori (OR 5,16; IC95 2,08-12,83), ma con picco-
le differenze assolute rispetto alla terapia antiaggregante (2,8% vs 0,9% nello studio EAFT).33
La terapia anticoagulante, somministrata per diverse indicazioni, aumenta il rischio di emor-
ragie cerebrali e tale aumento è proporzionale all’intensità dell’anticoagulazione, ma nello stu-
dio ISCOAT la metà degli episodi emorragici si è osservato per livelli di INR <2. Su 2·745 sog-
getti sono state osservate 5 emorragie fatali, tutte cerebrali, con una frequenza di 0,25 per 100
pazienti/anno, e 23 emorragie maggiori, delle quali 4 cerebrali (1,1 per 100 pazienti/anno). Il
rischio emorragico era più alto nei pazienti con più di 70 anni, ed in quelli con patologia vasco-
lare cerebrale o periferica.34
La leucoaraiosi rappresenta un ulteriore fattore di rischio indipendente per emorragie cere-
brali nei pazienti in terapia anticoagulante.35
I farmaci antiaggreganti somministrati nella fase acuta dell’ictus aumentano in modo margi-
nalmente significativo le emorragie cerebrali (OR 1,23; IC95 1,00-1,50) pur riducendo in modo
significativo la mortalità rispetto ai non trattati. In termini assoluti vi sono 2 emorragie cere-
brali in più su 1·000 trattati. Un paragone indiretto tra i diversi agenti antipiastrinici non ha
dimostrato differenze tra i diversi agenti valutati (ASA, tienopiridine, associazione tra ASA e

dipiridamolo, inibitori delle GP IIb/IIIa), anche se i dati per gli agenti diversi dall’ASA sono
così limitati da non essere conclusivi.36
È stato dimostrato che le microbleeds, definite come lesioni ipointense del diametro inferiore Sintesi 6-2 c
a 10 mm, visibili alla RM gradient-echo e dovute a depositi di emosiderina, sono frequenti nei I microsanguinamenti individuati
pazienti con emorragie cerebrali (68% dei casi) e nei pazienti con leucoaraiosi, lesioni con- alla RM in gradient-echo sono un
fluenti della sostanza bianca periventricolare, lacune (57% dei casi). Sono correlate quindi a indicatore di danno dei piccoli
patologia dei piccoli vasi cerebrali ed all’ipertensione cronica. Questo suggerisce che le micro- vasi cerebrali possibilmente cor-
relabile ad un elevato rischio di
bleeds abbiano una eziologia comune alle emorragie cerebrali e che possano rappresentarne
emorragia cerebrale parenchi-
degli indicatori di rischio. Inoltre le microbleeds localizzate esclusivamente a livello cortico- male.
sottocorticale sono comuni nell’amiloidosi cerebrale sia sporadica (16%-38% dei casi), che
ereditaria (69%), che è la causa più frequente delle emorragie cerebrali lobari, tanto da poter-
ne essere un criterio d’aiuto nella diagnosi clinica. Vi sono dati preliminari che indicano le
microblees come fattore di rischio importante per le emorragie cerebrali parenchimali, in par-
ticolare nei pazienti ipertesi, con patologia dei piccoli vasi cerebrali o con amiloidosi cerebra-
le ed in particolare in quelli sottoposti a terapia anticoagulante. Al momento però si ritiene che
non vi siano dati sufficienti per non sottoporre a scoagulazione i pazienti con microbleeds, che
ne avrebbero l’indicazione.37
6.4 FATTORI MODIFICABILI DI RISCHIO BEN DOCUMENTATI PER L’ICTUS ISCHEMICO
6.4.1 Ipertensione arteriosa
6.4.1.1 Principi generali

L’ipertensione arteriosa è certamente tra i più importanti fattori di rischio modificabili 38-40 Sintesi 6-3 a
oggi riconosciuto tale anche per le persone anziane, sia per la dimostrata correlazione tra valo- I fattori di rischio modificabili ben
ri pressori elevati e complicazioni cardiovascolari totali e cerebrovascolari in particolare,40 sia documentati sono:
per la sua elevata prevalenza nella popolazione, ed infine per la disponibilità di efficaci e ben • ipertensione arteriosa;
tollerati farmaci antipertensivi che, insieme agli interventi non-farmacologici, sono in grado di • alcune cardiopatie (in partico-
lare, fibrillazione atriale);
ridurre significativamente i valori pressori elevati.41
• diabete mellito;
Tra le varie forme di ipertensione arteriosa, soprattutto nell’anziano, particolare rilievo viene • iperomocisteinemia;
oggi accordato alla ipertensione sistolica isolata, prima considerata condizione parafisiologica • ipertrofia ventricolare sinistra;
della senescenza.42,43 • stenosi carotidea;
• fumo di sigaretta;
Il paziente iperteso è sovente portatore di altri fattori di rischio e la presenza di più fattori di • eccessivo consumo di alcool;
rischio per la malattia aterosclerotica, accentua in maniera esponenziale il rischio delle com- • ridotta attività fisica;
plicazioni cardiovascolari.44,45 • dieta.
Se si considera che la prevalenza di ipertensione nella popolazione italiana tra 65 e 84 anni è
risultata essere superiore al 60% (donne: 67,3%, uomini: 59,4%; dati dello studio ILSA),46 si
può avere un’idea della rilevanza del problema ipertensione come fattore di rischio per ictus.
La prevalenza di ipertensione arteriosa non è cambiata nel tempo. Gli studi Euroaspire I e II
hanno infatti rilevato una prevalenza di ipertensione arteriosa in Italia del 57,7% nel biennio
1995-96 e del 56,6% nel 2000-2001 in una popolazione di pazienti ≤70 anni ricoverati per car-
diopatia ischemica.47 Lo studio di Wolf-Mayer et al.48 ha riportato una prevalenza di iperten-
sione arteriosa nella popolazione italiana tra i 35 e 74 anni del 44,8% negli uomini e del 30,6%
nelle donne. In questo studio, effettuato in 6 paesi europei, negli Stati Uniti e in Canada, la
mortalità per ictus era proporzionale alla prevalenza di ipertensione arteriosa. Per quanto
riguarda il trattamento, solo il 32% dei soggetti ipertesi in Italia assumeva terapia farmacolo-
gia e il 9% aveva valori di pressione arteriosa inferiori a 140/90 mm Hg.49
6.4.1.2 Diagnosi di ipertensione arteriosa
La pressione arteriosa è caratterizzata da diversi tipi di variabilità stagionale, diurna ed istan-
tanea, ma è solo quest’ultima che rende relativamente difficile definire i valori pressori di cia-
scun soggetto o paziente. Nonostante ciò la misurazione della pressione arteriosa col metodo
sfigmomanometrico messo a punto da Scipione Riva Rocci nel 1896 è quella oggi comune-
mente impiegata per definire se un soggetto è normoteso, iperteso od ipoteso, e per indagare
gli effetti della terapia, farmacologica e non-farmacologica.

Al fine di poter confrontare tra loro le misurazioni è necessario standardizzare al massimo la

tecnica di misurazione ed usare uno sfigmomanometro correttamente funzionante. Per quan-
to riguarda l’apparecchiatura è importante usare bracciali proporzionali alla dimensione del-
l’arto e un sistema di gonfiaggio e sgonfiaggio facile a manovrare ed a tenuta. Per quanto con-
cerne il paziente esso deve essere a riposo da almeno 5 minuti, senza avere eseguito attività fisi-
ca nel periodo precedente, non avere bevuto caffè, fumato o assunto alcolici ed essere in un
ambiente silenzioso, ed a temperatura sui 20-22°C. La pressione arteriosa può essere misura-
ta in posizione clinostatica, seduta od ortostatica e la prima volta va misurata ad entrambi gli
arti superiori. Il valore sistolico corrisponde al primo tono e quello diastolico all’ultimo tono
di Korotkoff che si apprezzano col fonendoscopio posizionato sull’arteria omerale, al di sotto
del bracciale e va misurata almeno due volte, se non vi è una differenza superiore a 5 mm Hg
tra le due misurazioni per la sistolica e/o la diastolica.
Le classificazioni della pressione arteriosa più seguite sono quelle del Joint National
Committee americano,50 e del comitato congiunto Società Internazionale dell’Ipertensione -
Organizzazione Mondiale della Sanità.51 Attualmente sono disponibili anche le linee guida
della Società Europea dell’Ipertensione-Società Europea di Cardiologia (ESH-ESC).52 Tutte
definiscono un soggetto normoteso quando i valori sistolici sono inferiori a 140 mm Hg e
quelli diastolici a 90 mm Hg, se pure con diverse sfumature. Al di sopra di tali valori è suffi-
ciente l’elevazione dell’uno o dell’altro valore per definire un paziente iperteso. In conformità
con la definizione data dalle linee guida 2007 ESH-ESC per il trattamento dell’ipertensione,
la classificazione del grado di ipertensione viene definita come in Tabella 6:III.51,52
Anche se la misurazione sfigmomanometrica rimane la metodica di riferimento per la diagno-
si di ipertensione arteriosa, il monitoraggio pressorio delle 24 ore ha assunto un ruolo sempre
più importante nella gestione del paziente iperteso. I valori pressori rilevati dal monitoraggio
ambulatoriale, ed in particolare la pressione arteriosa notturna e la pressione differenziale
nelle 24 ore, sembrerebbero infatti avere una valenza prognostica superiore rispetto a quelli
ottenuti con la tecnica convenzionale, sia nel giovane che nell’anziano.53,54
Tabella 6:III – Definizione del grado di ipertensione
Classificazione ➀ sistolica (mm Hg) diastolica (mm Hg)

Ottimale <120 <80
Normale 120-129 80-84
Normale-elevato 130-139 85-89
Ipertensione di Grado 1 (lieve) 140-159 90-99
Ipertensione di Grado 2 (moderata) 160-179 100-109
Ipertensione di Grado 3 (grave) ≥180 ≥110
Ipertensione sistolica isolata ➁ ≥140 <90
➀ in caso di discrepanza di classificazione tra pressione sistolica e diastolica, prevale la classificazione più ele-
vata
➁ anche l’ipertensione sistolica isolata può essere classificata come indicato, sempre a condizione che la
pressione diastolica sia <90 mm Hg
6.4.1.3 Differenti livelli pressori e rischio di ictus

L’incidenza di ictus è fortemente correlata ai valori di pressione arteriosa, sia sistolica che dia-
stolica. La recente revisione dei dati dello studio di Framingham e i dati provenienti dal
Copenhagen City Heart Study dimostrano una maggiore incidenza di ictus nei pazienti iperte-
si, sia sisto-diastolici che sistolici isolati. In entrambi questi studi, inoltre, si dimostra che la
pressione arteriosa sistolica è un fattore di rischio cerebrovascolare superiore rispetto alla
pressione arteriosa diastolica.42,55 Negli ultimi anni inoltre la pressione arteriosa differenziale
ha assunto maggiore rilevanza come indicatore del rischio cardiovascolare, forse addirittura
superiore a quella dei singoli valori di pressione arteriosa sia sistolica che diastolica,56-58 pro-
babilmente per la sua stretta correlazione con la rigidità arteriosa. Infatti la pressione diffe-
renziale aumenta proporzionalmente alla riduzione della compliance vascolare, per un pro-
gressivo aumento della pressione sistolica con riduzione della diastolica. La pressione diffe-
renziale quindi non sarebbe un fattore prognostico di per sé, ma un buon indicatore della rigi-
dità dell’albero arterioso.59

La relazione tra livelli pressori diversi ed incidenza di ictus è stata riassunta nella metanalisi di
MacMahon,40 che comprende 7 studi osservazionali per un totale di 405·511 individui, di età
superiore a 25 anni e senza precedenti noti di ictus, infarto miocardico o diabete mellito alla
valutazione basale e che sono stati seguiti mediamente per 10 anni. I valori diastolici basali
sono stati suddivisi in 5 raggruppamenti da 10 mm Hg nel campo da <80 a >109 mm Hg. I
risultati della metanalisi dimostrano che esiste una stretta correlazione logaritmico-lineare tra
i valori medi dei 5 raggruppamenti diastolici ed il rischio di eventi cerebrovascolari totali
(senza distinzione del tipo di ictus in ischemico o emorragico) e che il rischio relativo di ictus
per determinate differenze dei valori diastolici è simile a tutti i livelli di pressione, entro il
campo dei valori studiati (cioè un medesimo aumento di pressione diastolica causa uno stesso
incremento delle probabilità di rischio entro tutto il campo valutato da <80 a >109 mm Hg).
Tuttavia, al di sotto di 76 mm Hg per la pressione diastolica l’incidenza degli ictus è stata
molto bassa e pertanto è stato impossibile valutare l’eventuale relazione tra pressione arterio-
sa ed ictus. Simili risultati sono stati osservati per la pressione sistolica nel campo tra 120 e 175
mm Hg. Una recente metanalisi su circa un milione di persone ha evidenziato che, negli indi-
vidui tra 40 e 70 anni di età, ogni incremento di 20 mm Hg della pressione sistolica o 10 mm
Hg della pressione diastolica raddoppia il rischio di mortalità per ictus nell’intero campo di
valori pressori da 115/75 a 185/115 mm Hg.60
Da questi dati, anche quando sono stati corretti per l’età, il colesterolo totale ed il fumo, risul-
ta che modeste, ma prolungate, differenze nei valori pressori hanno un marcato effetto sul
rischio di ictus: valori inferiori di 5 o 10 mm Hg per la diastolica e di 9 o 18 mm Hg per la sisto-
lica comportano un rischio di ictus inferiore rispettivamente di un terzo o della metà, senza
apparenti differenze tra i due sessi, anche se poche donne sono state arruolate in questi studi.
Pertanto l’effetto di incremento o di riduzione dei valori pressori non sembra essere chiara-
mente diverso tra gli individui definiti “normotesi” e “ipertesi” mentre non sono disponibili
dati sufficienti sull’associazione tra pressione arteriosa e tipo di ictus (ischemico od emorragi-
co), essendo spesso gli ictus considerati nella loro totalità. Le uniche eccezioni vengono da
studi giapponesi di tipo prospettico osservazionale,61-64 che hanno riportato una diretta asso-
ciazione della pressione arteriosa con entrambi i tipi di ictus, anche se quella con gli ictus
emorragici sembra più forte di quella con gli ictus ischemici.
Una recente analisi delle revisioni pubblicate sulla relazione fra pressione arteriosa e ictus
comprendenti metanalisi e studi controllati ha dimostrato che l’associazione è consistente nei
due sessi, fra le varie aree del mondo, i diversi sottotipi di ictus e per gli eventi fatali o non
fatali. L’associazione fra pressione arteriosa e ictus è dipendente dall’età e persiste anche sopra
gli 80 anni.65
Al contrario pochi dati sono disponibili sulla relazione tra pressione arteriosa e recidiva di
ictus in pazienti con un’anamnesi positiva per eventi cerebrovascolari, anche se studi su pic-
coli numeri di pazienti avevano fatto ipotizzare una relazione tipo ⌡ tra i valori pressori riscon-
trati al momento dell’ictus e la recidiva di ictus a lungo termine, in particolare nei pazienti con
infarto cerebrale.66,67 Tuttavia altri studi indicano che la pressione arteriosa si riduce nei
pazienti gravemente ammalati dopo un episodio ictale, rendendo difficile riconoscere se il
rischio aumentato di ictus nei pazienti con pressione arteriosa più bassa sia dovuto ai valori
pressori più bassi oppure agli effetti dell’ictus sulla pressione arteriosa e sulla prognosi.68 Lo
studio inglese UK-TIA su 2·345 pazienti seguiti per 4 anni e con storia precedente di ictus ha
evidenziato che il rischio di infarto cerebrale era direttamente e continuamente correlato ai
valori di pressione diastolica e sistolica durante il follow-up.69 In realtà valori diastolici e sisto-
lici più bassi di 5 e di 12 mm Hg rispettivamente erano associati ad un’incidenza di circa un
terzo inferiore di recidiva e ictus: l’entità della associazione era pertanto molto simile a quella
trovata negli studi sulla incidenza del primo ictus in funzione dei valori pressori.
6.4.2 Cardiopatie
Una quota non trascurabile, fra il 15% e 20%, degli ictus ischemici clinicamente manifesti ha
origine cardioembolica.70 L’incidenza di eventi ischemici cerebrali è tuttavia probabilmente
più elevata essendo non trascurabile il numero di episodi clinicamente silenti evidenziati
mediante metodiche strumentali (TC, RM).71

Gli emboli di origine cardiaca e quelli provenienti dall’aorta prossimale sono costituiti in pro-
porzione variabile da piastrine e fibrina. Il rischio embolico varia in maniera consistente, dallo
0,2% al 6%-7% per anno per 100 pazienti in funzione della condizione predisponente. Nelle
condizioni ad “alto rischio” di ictus di origine tromboembolica, p.e. fibrillazione atriale in
pazienti con patologia valvolare ovvero portatori di protesi valvolari meccaniche, è indicata
una profilassi antitrombotica primaria con anticoagulanti orali a meno che esistano controin-
dicazioni specifiche; in situazione di “basso rischio”, p.e. pazienti con fibrillazione atriale
parossistica non valvolare di età inferiore a 60 anni, la terapia antitrombotica è da considera-
re indicata in prevenzione secondaria (Tabella 6:IV).72
Tabella 6:IV – Affezioni cardioemboliche associate a rischio di ictus (criteri del TOAST)
Maggior rischio Condizioni associate con rischio elevato di ictus cardioembolico:

fibrillazione atriale (non isolata), protesi valvolare meccanica, stenosi mitralica con fibrillazione atriale,
trombo in atrio e/o auricola sinistri, sick sinus syndrome, infarto miocardico acuto recente (<4 settima-
ne), trombo ventricolare sinistro, mixoma atriale, endocardite infettiva, cardiomiopatia dilatativa, acine-
sia di parete del ventricolo sinistro.
Minor rischio Condizioni associate con basso rischio di ictus iniziale o ricorrente o non dimostrate con sicurezza
come sorgenti di cardioembolismo:
prolasso della valvola mitralica, calcificazione dell’annulus mitralico, stenosi mitralica senza fibrillazio-
ne atriale, ecocontrasto spontaneo in atrio sinistro, forame ovale pervio, aneurisma del setto interatria-
le, stenosi aortica calcifica, flutter atriale, fibrillazione atriale isolata (lone), protesi valvolare biologica,
endocardite trombotica non batterica, scompenso cardiaco congestizio, ipocinesia segmentaria del
ventricolo sinistro, infarto del miocardio (>4 settimane, <6 mesi).
Nei pazienti affetti da infarto miocardico acuto non complicato l’ictus è un evento raro, men-
tre può manifestarsi in oltre il 10% dei pazienti con infarto esteso, specie a sede anteriore e/o
con trombosi endodoventricolare. Il rischio embolico è particolarmente elevato nei primi 3
mesi dall’evento acuto. Dopo un infarto miocardico l’incidenza di ictus è approssimativamen-
te dell’1%-2% per anno con tendenza a ridursi nel tempo, specie nei pazienti con marcata
disfunzione ventricolare sinistra e/o fibrillazione atriale. La persistenza, non rara, di una stra-
tificazione trombotica parietale oltre i 6 mesi dall’evento acuto non sembra invece determina-
re un più elevato rischio di eventi embolici.
Il rischio è maggiore nel primo mese dopo l’infarto.73 Nei pazienti con insufficienza cardiaca
il rischio di ictus aumenta con il decrescere della frazione di eiezione (FE) e il rischio di mor-
talità per ictus aumenta in relazione alla gravità della disfunzione ventricolare sinistra e relati-
vamente frequente è l’associazione con la fibrillazione atriale. I risultati di alcuni studi clinici,
anche se con diversi limiti metodologici, suggeriscono che la terapia anticoagulante è in grado
di ridurre sia gli ictus che la mortalità nei pazienti con FE ridotta.74
Il rischio di eventi neurologici in pazienti che vanno incontro a interventi cardiochirurgici
varia in relazione alla procedura chirurgica eseguita, alle condizioni generali del paziente e alla
eventuale preesistenza di eventi cerebrovascolari. I progressi delle tecniche chirurgiche, p.e.
l’introduzione della rivascolarizzazione a cuore battente, di quelle anestesiologiche e di prote-
zione vascolare cerebrale durante interventi in circolazione extracorporea ed arresto di circo-
lo hanno contribuito a ridurre la probabilità di complicanze neurologiche. Ciò nonostante l’in-
cidenza complessiva di ictus mostra una tendenza all’incremento in relazione all’aumento del-
l’età, che si associa a una più frequente pluridistrettualità della malattia aterosclerotica, e delle
comorbosità dei pazienti.75
Roach e coll.,76 nel loro classico lavoro hanno distinto le lesioni neurologiche in due tipi: il tipo
I, caratterizzato da lesioni neurologiche focali o da stato di stupore o coma alla dimissione, ed
il tipo II (encefalopatia post-chirurgica) che comprende deterioramento cognitivo, agitazione
psicomotoria, deficit mnesici o crisi convulsive. Fattori di rischio per gli eventi di tipo I erano
la presenza di aterosclerosi dell’aorta prossimale, una storia di precedenti eventi neurologici e
un’età avanzata; predittori di rischio di eventi di tipo II erano l’ipertensione arteriosa sistolica
al momento del ricovero, la BPCO, il diabete, la presenza di soffi carotidei, una storia di alco-
lismo e l’età avanzata. La prognosi sia a breve che a lungo termine era significativamente peg-
giore nei pazienti con eventi di tipo I, cosi come assai più prolungata era la durata complessi-
va del ricovero ospedaliero.

L’incidenza di ictus in pazienti sottoposti a rivascolarizzazione miocardica riportata in studi

prospettici varia dall’1,5% al 5,2% e, diviene più elevata in interventi sulle valvole o combi-
nati e può raggiungere il 10% in pazienti sottoposti a chirurgia dell’aorta ascendente o del-
l’arco aortico.77 La maggior parte (circa l’80%) degli eventi neurologici avviene entro le prime
48 ore dalla fine dell’intervento; quelli tardivi, oltre 7 giorni, sono più frequenti dopo chirur-
gia valvolare o di impianto di sistemi di assistenza ventricolare. La comparsa di fibrillazione
atriale è uno dei meccanismi invocati nella patogenesi delle forme tardive.
La comparsa di un ictus post-operatorio si associa ad una mortalità, sia precoce che a distan-
za, da 3 a 6 volte più elevata rispetto a quella dei pazienti senza complicanze neurologiche.78
L’età, la presenza di ipertensione e soprattutto un precedente evento cerebrovascolare sono
fattori strettamente correlati con una più elevata incidenza di ictus perioperatorio e sono stati
sviluppati modelli che consentono una valutazione preoperatoria di calcolo del rischio.
L’impiego preoperatorio di tecniche di neuroimmagine aumenta la probabilità di identificare
pazienti a rischio elevato. In uno studio giapponese su 421 candidati ad intervento di rivasco-
larizzazione, il 50% aveva lesioni ischemiche cerebrali alla RM prima dell’intervento chirurgi-
co, la cui diffusione e gravità correlava con l’incidenza di complicanze neurologiche post-ope-
ratorie.79 L’impiego di tecniche diagnostiche meno costose e più facilmente disponibili, come
ad esempio l’eco-color Doppler delle carotidi, può essere utile nella valutazione del rischio
neurologico post-operatorio.
La diagnosi di ictus nell’immediato periodo post-operatorio può essere sospettata dalla inca-
pacità del paziente a riprendersi dall’anestesia e/o di eseguire comandi semplici o muovere le
estremità. La RM è la tecnica di riferimento per la conferma diagnostica strumentale di ictus
perioperatorio per la sua elevata sensibilità e specificità, in particolare se viene impiegata la
tecnica di immagine a pesata in diffusione (diffusion-weighted imaging, DWI). Questa con-
sente di rilevare, in soggetti con neuroimmagini pre-operatorie negative, lesioni anche di limi-
tate dimensioni, in qualche caso multiple.80 Negli studi che hanno valutato l’efficacia della
metodica, l’identificazione di nuove lesioni spesso però non si associava alla presenza di defi-
cit neurologici clinicamente evidenti. L’impiego clinico della RM, nonostante la sua sensibilità,
è inoltre limitato dalla frequente presenza di elettrodi epicardici temporanei posizionati
durante l’intervento, per cui nella routine clinica la scelta diagnostica strumentale spesso rica-
de sulla tomografia computerizzata (TC). La maggior parte delle lesioni identificate dalla TC
sono localizzate in territori vascolari di confine,81 ad indicare l’importanza dei fenomeni emo-
dinamici nel determinare la comparsa delle lesioni neurologiche focali.
Diversi meccanismi fisiopatologici possono essere responsabili del danno neurologico duran-
te interventi cardiochirurgici: la microembolizzazione, più frequentemente da materiale atero-
masico aortico durante o dopo il clampaggio del vaso ma anche come conseguenza della atti-
vazione emostatica della circolazione extracorporea; l’ipoperfusione cerebrale, critica specie in
pazienti con malattia aterosclerotica polidistrettuale, o negli ipertesi e diabetici nei quali l’au-
toregolazione del flusso cerebrale è compromessa e l’eventuale washout di materiale embolico
limitato; ed infine la comparsa di fibrillazione atriale. Episodi di fibrillazione atriale compli-
cano oltre il 30% degli interventi di rivascolarizzazione ed una percentuale ancora più eleva-
ta si osserva negli interventi di chirurgia valvolare. Ad essa viene attribuito circa 1/4 degli ictus
post-operatori ed è stata dimostrata la comparsa di 2,5 episodi di fibrillazione, in media, prima
di un evento ischemico cerebrale.82 La profilassi farmacologica (amiodarone, beta-bloccanti,
statine, inibitori recettori AT1) della fibrillazione rappresenta un obiettivo primario nella pre-
venzione dell’ictus periperatorio. Più sofisticate tecniche di clampaggio aortico e l’impiego di
filtri intra-aortici hanno contribuito a ridurre il rischio di embolizzazione.
Non del tutto chiarito è il ruolo della rivascolarizzazione a cuore battente in assenza di circo-
lazione extracorporea nel ridurre il rischio di eventi cerebrovascolari. Uno studio su oltre
16·000 pazienti ha mostrato una riduzione di eventi neurologici nei pazienti trattati a cuore
battente (2,5% vs 3,9% nei pazienti rivascolarizzati in circolazione extra-corporea)78 mentre
un recente studio in cui è stata impiegata la RM–DWI non ha mostrato significative differen-
ze fra pazienti trattati in circolazione extracorporea e quelli rivascolarizzati a cuore battente.83
L’impiego di tecniche di rivascolarizzazione a cuore battente,che utilizzano solo impianti con
arteria mammaria, consentendo cosi di evitare la manipolazione dell’aorta, si associano ad un
rischio minore, ma non assente, di ictus.84

L’encefalopatia, sebbene sia non di rado una manifestazione clinica transitoria e generalmen-
te reversibile – fenomeno che giustifica l’ampia variabilità di incidenza (dall’8% al 32% dei
pazienti) riportata nei diversi studi – si associa anch’essa ad una prognosi globalmente peg-
giore e ad una più prolungata degenza. I meccanismi fisiopatologici dell’encefalopatia sono
meno chiari rispetto a quelli delle lesioni neurologiche focali, tuttavia i pochi studi che hanno
incluso tecniche di neuroimmagine hanno dimostrato spesso la presenza di una embolizzazio-
ne cerebrale multipla, elemento che rende assai probabile che le diverse manifestazioni neu-
rologiche rappresentino un continuum di uno stesso fenomeno vascolare.
In una recente revisione 77 vengono riportate le possibile di diverse strategie di protezione neu-
rologica che possono essere adottate prima (identificazione dei pazienti ad alto rischio, con-
sentendo una corretta programmazione della tecnica chirurgica), durante e dopo l’intervento
chirurgico per ridurre il rischio di ictus perioperaorio.
Nella prevenzione primaria degli ictus ischemici di origine cardioembolica l’esame ecocardio-
grafico, ed in particolare l’esame transesofageo (ETE), si è dimostrato di notevole utilità con-
sentendo di identificare potenziali condizioni ad elevato rischio della sede di origine degli
emboli a origine cardiogena. Tuttavia, oltre il 40% degli esami transesofagei sono richiesti per
la identificazione di una possibile fonte emboligena in pazienti con TIA o ictus, risultando in
questo caso essenzialmente uno strumento di prevenzione secondaria.85
Cause cardiogene di embolia sistemica evidenziabili con l’esame ecocardiografico sono essen-
zialmente:
a. masse che migrano/embolizzano (trombi, vegetazioni, neoplasie, frammenti di placche ate-
rosclerotiche);
b. anomale connessioni tra le camere cardiache che consentono un passaggio di emboli dalle
sezioni destre al circolo sistemico – embolia paradossa (difetto del setto interatriale, per-
vietà del forame ovale etc..);
c. condizioni che si ritiene siano associate ad una più elevata propensione alla formazione di
trombi (fenomeno di ecocontrasto spontaneo, calcificazione dell’annulus mitralico).
Una trombosi endoventricolare complica non di rado un infarto miocardico acuto, specie gli
estesi infarti miocardici anteriori, o una grave miocardiopatia dilatativa primitiva. La metodi-
ca transtoracica (ETT) ha una sensibilità compresa fra il 77% ed il 95% nell’identificazione di
un trombo intraventricolare specie quando è interessata la regione apicale, sede più frequen-
te della trombosi endoventricolare, che è invece di difficile esplorazione con la ETE. La mag-
gior parte degli emboli cardiogeni deriva da trombosi atriale o, più spesso, dell’auricola sini-
stra in particolare in pazienti con fibrillazione atriale o stenosi mitralica. In questo caso la ETE
consente unadefinizione diagnostica ottimale, mentre per la sua collocazione anatomica poste-
riore la ETT ha una sensibilità inferiore al 30% ed in particolare non consente la visualizza-
zione dell’auricola sinistra. L’esame color-Doppler e le tecniche di ecocontrasto durante mano-
vra di Valsalva, che dimostrano il passaggio di sangue dalla’atrio destro a quello sinistro, sono
essenziali nella diagnosi di pervietà del forame ovale o di difetto del setto interatriale a con-
fermare il sospetto di un’embolia paradossa.
Condizioni meno frequenti associate ad embolia cardiogena (endocardite infettiva, trombosi
di protesi valvolare, tumori cardiaci ed in particolare mixoma atriale, aneurisma del setto inte-
ratriale) possono essere agevolmente idenficate dall’ETE, anche se non di rado l’ETT è di per
sé già in grado di fornire informazioni diagnostiche.
Un ultimo commento riguarda il fenomeno di ecocontrasto spontaneo: questo è un fenomeno
frequente a livello atriale in pazienti con stenosi mitralica e/o marcata dilatazione atriale, meno
a livello ventricolare in pazienti con marcata depressione della funzione contrattile, ed è da
riferire ad un marcato rallentamento del flusso sanguigno con fenomeni di stasi. Pur essendo
stata dimostrata una stretta relazione fra ecocontrasto spontaneo e presenza di trombosi intra-
atriale (o auricolare) numerosi studi ne hanno dimostrato il significato di fattore indipenden-
te di rischio tromboembolico.
6.4.3 Fibrillazione atriale
La fibrillazione atriale (FA) è il disturbo del ritmo più frequente dopo le aritmie extrasistoli-
che. L’incidenza e la prevalenza di FA aumentano con l’età e, dopo i 55 anni, in ogni decade
successiva di vita, l’incidenza di FA raddoppia.86 Questi dati sono confermati dal Framingham

Study e dall’analisi dei codici di dimissione degli ospedali in USA che suggeriscono che l’inci-
denza di FA nella popolazione è in costante aumento, come conseguenza dell’aumento dell’a-
spettativa di vita.87
Nella popolazione generale la prevalenza è intorno allo 0,4% 88 e raggiunge circa il 10% nella
popolazione al di sopra di 80 anni. Dal punto di vista clinico si distinguono una forma paros-
sistica, a terminazione spontanea; una forma persistente, di durata superiore a 7 giorni e/o che
richiede cardioversione farmacologica o elettrica; ed infine una forma permanente, resistente
alla cardioversione.
Utilizzando i lifetime risk methods, che stimano la probabilità di manifestare una malattia
prima della morte, Lloyd-Jones e coll.89 hanno stimato che la probabilità di sviluppare nel
tempo una fibrillazione atriale all’età di 40 anni è del 26% negli uomini e del 23% nelle donne.
Nella maggior parte dei casi la FA è associata alla presenza di cardiopatia e la sua prevalenza
aumenta in proporzione al grado di compromissione funzionale (4% in pazienti in I classe
NYHA, 10%-26% in II classe, 20%-29% in III classe e oltre 50% per pazienti in IV classe).
In una percentuale di pazienti variabile dal 5% al 20%, in genere affetti da forme parossisti-
che, non sono rivelabili segni e/o sintomi di cardiopatia organica per cui si parla di FA “isola-
ta” o lone atrial fibrillation.90 In letteratura la lone atrial fibrillation è stata variamente defini-
ta ma la diagnosi dovrebbe essere riservata a soggetti di età inferiore a 60 anni che non mostri-
no elementi clinici o strumentali di malattia cardiopolmonare.
Nel Framingham Study la FA non valvolare (FANV) risulta indipendentemente associata ad un
rischio di ictus ischemico 5 volte maggiore rispetto alla popolazione generale. Il 20%-25% dei
pazienti con ictus ha una FA, spesso di recente insorgenza.90
I dati epidemiologici evidenziano che la FA è responsabile dell’85% degli ictus dovuti ad arit-
mie cardiache e di oltre il 50% delle forme cardiogene in senso lato. Oltre il 50% degli ictus
associati a fibrillazione atriale si manifesta in pazienti di età superiore a 75 anni. Nei soggetti
di età superiore agli 80 anni, la FA è l’unico fattore in grado di esercitare un effetto indipen-
dente sull’incidenza di ictus, condizionando un rischio attribuibile del 23,5%.91
Il rischio di ictus nella FA non è uniforme in tutte le condizioni,90,92 ma è più elevato in pre-
senza stenosi mitralica (40%), ipertensione arteriosa (11%-22%), cardiopatia ischemica acuta
(11%-18%) e cronica (<2%), cardiomiopatia dilatativa (25%), cardiomiopatia ipertrofica
(10%),34 scompenso cardio-circolatorio (18%) ed infine ipertrofia ventricolare sinistra, dia-
bete mellito ed ipertiroidismo. Un limitato studio retrospettivo sulla popolazione della contea
di Olmsted ha mostrato in pazienti con lone atrial fibrillation un’incidenza cumulativa di ictus
a 15 anni dell’1,3%.93 Una prevalenza più elevata è stata riportata nello studio di Framingham,
in cui peraltro i criteri impiegati per la definizione di “lone atrial fibrillation” erano molto più
elastici.
Schemi di valutazione che possono consentire di identificare i pazienti a più elevato rischio di
sviluppare un ictus possono influenzare la strategia terapeutica nella fibrillazione atriale. Gage
e coll.94 hanno confrontato 5 differenti schemi prognostici fra i quali il CHADS2, derivato dal-
l’analisi dei dati degli studi AFI (Atrial Fibrillation Investigators) e SPAF (Stroke Prevention in
Atrial Fibrillation), si è dimostrato in grado di identificare in maniera accurata pazienti a
basso, medio ed elevato rischio di sviluppare fibrillazione atriale. CHADS è un acronimo per
Congestive heart failure, Hypertension, Age over 75 years, Diabetes and previous Stroke. Ad un
pregresso evento cerebrovascolare veniva assegnato un punteggio di 2; 1 punto veniva asse-
gnato a ciascun altro fattore di rischio. Il rischio di ictus in assenza di terapia aumentava di un
fattore 1,5 per ogni incremento di 1 punto nel punteggio CHADS2. Soggetti con punteggio 0
avevano un rischio stimato dell’1,9% di sviluppare un ictus, il rischio incrementava progressi-
vamente con l’aumento del punteggio fino al 18,2% per anno in quelli con un punteggio di 6
(Tabella 6:V).94
Dall’analisi dei gruppi di controllo di 5 studi di profilassi dell’ictus nella FANV è stato valu-
tato il rischio relativo associato a specifiche caratteristiche cliniche. Pazienti con precedente
ictus o TIA hanno un rischio relativo di recidiva di ictus ischemico 2,5 volte più elevato rispet-
to alla popolazione generale, rispetto, p.e., all’incremento di rischio di 1,7 volte dei pazienti
diabetici.

Tabella 6:V – Rischio di ictus in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare non trattati con terapia anticoagulante,
in accordo all’indice CHADS2 95
criteri di rischio CHADS2 Punteggio

Precedente ictus o TIA 2
Età >75 anni 1
Ipertensione 1
Diabete mellito 1
Insufficienza cardiaca 1
Pazienti Frequenza aggiustata di ictus Punteggio
(n=1733) per anno per 100 (IC95) CHADS2
120 1,9 (1,2-3,0) 0
463 2,8 (2,0-3,8) 1
523 4,0 (3,1-5,1) 2
337 5,9 (4,6-7,3) 3
220 8,5 (6,3-11-1) 4
65 12,5 (8,2-17,5) 5
5 18,2 (10,5-27,4) 6
L’incidenza di embolie sistemiche risulta in alcuni studi inferiore nella FA intermittente o

parossistica (2% nella FA parossistica; 5,1% nella FA cronica),86 mentre lo studio SPAF indi-
ca che il rischio annuo di ictus era sostanzialmente identico in pazienti con forme ricorrenti o
permanenti (3,2% vs 3,3%).96 Nello studio AFFIRM, 56 dei 666 decessi erano dovuti a ictus,
32 di origine ischemica 24 emorragica. Non è stata osservata alcuna differenza nell’incidenza
di ictus nel gruppo di pazienti in cui l’obiettivo clinico era quello del controllo del ritmo
rispetto a quello che aveva come obiettivo il solo controllo della frequenza cardiaca.97 Sebbene
il rischio di embolia nel flutter atriale sia più contenuto rispetto a quello della fibrillazione, le
linee guida AHA/ACC 11 ritengono sia prudente impiegare una stratificazione del rischio ana-
loga a quella utilizzata per la FA, almeno fino a quando non saranno disponibili evidenze cli-
niche più concrete.
6.4.4 Fumo di sigaretta
Il rischio relativo per ictus si colloca fra 1,5 e 3 a seconda della quantità di sigarette fumate e
degli studi. Per il solo ictus ischemico il rischio relativo si colloca intorno a 2.98 Il rischio rela-
tivo per le emorragie cerebrali è pari a 2,5. Più alto ancora è il rischio di emorragia subarac-
noidea.
Il rischio declina dopo la sospensione del fumo. Dati ultrasonografici mostrano un’associazio-
ne fra patologia carotidea e fumo.99
Uno studio prospettico condotto dal 1951 al 2001 che ha coinvolto 34·439 medici in UK ha
confermato un maggior rischio di morte tra i fumatori con una mortalità per malattie cere-
brovascolari standardizzata per età di 4,32 per 1·000 uomini/anno tra i fumatori e 2,75 tra i
non fumatori. L’incidenza aumenta tra i fumatori con l’aumentare del numero di sigarette
fumate/die (1-14/die 3,76; 15-24/die 4,35; >25/die 5,23).100
Uno studio prospettico recente condotto su 4·729 uomini con follow-up di 20 anni, non ha
dimostrato alcuna associazione tra l’esposizione passiva al fumo di sigaretta ed un aumento del
rischio di ictus.101
6.4.5 Attacchi ischemici transitori
Sintesi 6-3 b L’ictus ischemico è frequentemente preceduto da un attacco ischemico transitorio (TIA), che,
Gli attacchi ischemici transitori pur non comportando disabilità, rappresenta un campanello d’allarme di rischio vascola-
costituiscono un fattore di rischio re.102,103 Secondo i dati dell’American Heart Association/American Stroke Association i pazien-
ben documentato per ictus cere- ti che presentano un TIA hanno un rischio di ictus valutabile intorno al 4% per anno.104
brale ischemico. Anche a confronto con altre patologie cardiovascolari di rilievo, il TIA rimane di per sé un rile-
vante fattore di rischio sia per l’ictus che per l’infarto del miocardio. Circa il 15%-30% dei
pazienti con ictus ischemico riferisce in anamnesi un pregresso TIA, che nel 17% dei casi può
verificarsi nello stesso giorno dell’ictus, nel 9% dei casi nel giorno precedente e nel 43% dei

casi entro i 7 giorni precedenti.103 In presenza di sintomi riferibili a TIA localizzati in territo-
rio silviano il rischio è maggiore rispetto all’ischemia retinica mentre il rischio è quasi del tutto
sovrapponibile per i TIA in territorio carotideo e vertebro-basilare.105 In un recente studio di
popolazione è stato riscontrato che il rischio di ictus dopo un TIA è simile a quello di un minor
stroke e comunque più elevato di quanto si possa comunemente ritenere. In particolare il
rischio è risultato pari all’8,0% (IC95 2,3-13,7) a 7 giorni, all’11,5% (4,8-18,2) a un mese e al
17,3% (9,3-25,3) a 3 mesi.106
Ad oggi, non esistono criteri predittivi di certezza anche se da tempo sono stati identificati
taluni elementi che configurano un maggior rischio di ictus nel paziente con TIA. Tra questi
sono comunemente considerati l’età maggiore di 60 anni, la durata dei sintomi superiore a 10
minuti, la presenza di deficit motorio, di deficit del linguaggio e di diabete mellito. Tuttavia,
anche il sesso maschile, la presenza di una stenosi carotidea di entità ≥70% o la presenza di
una placca ulcerata congrua con la sintomatologia si associano ad un elevato rischio di ictus.107
Considerato che la prevenzione degli eventi cerebrovascolari nel paziente con TIA è gestita
anche da specialisti non neurologi, recentemente per l’identificazione dei pazienti ad alto
rischio è stato proposto l’impiego nella pratica clinica di un punteggio denominato ABCD,108
successivamente migliorato nello ABCD2,109 che prende sinteticamente in considerazione cin-
que fattori: età, pressione arteriosa, caratteristiche cliniche, durata dei sintomi e diabete (Age,
Blood pressure, Clinical features, Duration of symptoms and Diabetes). Il punteggio si calcola
semplicemente:
• età:
– ≥60 anni=1 punto;
• pressione arteriosa:
– ≥140/90 mm Hg=1 punto;
• clinica:
– deficit di linguaggio senza ipostenia=1 punto;
– ipostenia unitalerale=2 punti
• durata:
– 10-59 minuti=1 punto
– per durata ≥60 minuti=2 punti
• diabete:
– presenza=1 punto.
Punteggi tra 0 e 3 identificano i soggetti a basso rischio (rischio di ictus a 2 giorni=1,0%); pun-
teggi 4-5 identificano soggetti a rischio moderato (rischio a 2 giorni: 4,1%) e punteggi di 6 o
7 identificano soggetti ad alto rischio (rischio a 2 giorni=8,1%).
6.4.6 Stenosi carotidea asintomatica
È documentata una correlazione tra rischio di ictus ischemico e grado di stenosi carotidea in
soggetti asintomatici.110 Il rischio di ictus per una stenosi asintomatica del 70% è di circa il
3% all’anno.111 In una popolazione non selezionata di età tra 65 e 84 anni è stata rilevata una
prevalenza della stenosi >49% nel 5% circa dei casi, mentre una stenosi superiore al 15% era
presente nel 17,5%.112
Da vari studi emerge il ruolo dello spessore intima-media come fattore predittivo di eventi
vascolari. L’aumento di spessore del complesso intima-media della arteria carotide, misurato
ecograficamente, era direttamente correlato (P<0,001) con un aumento del rischio di infarto
miocardico e di ictus in anziani senza storia di malattia cardiovascolare. Il rischio relativo di
infarto miocardico o ictus (aggiustato per sesso e per età) per il quintile con spessore più ele-
vato rispetto al quintile inferiore è 3,87 (IC95 2,72-5,51); il rischio relativo aggiustato per la
presenza dei fattori di rischio tradizionali è 3,15 (IC95 2,19-4,52).113 Recentemente è stato con-
fermato un aumento di rischio correlato all’ispessimento intima-media anche in due studi su
soggetti sani, con un rischio relativo aggiustato per i possibili confondenti pari rispettivamen-
te a 3,0 (IC95 1,1-8,3)114 e 2,30 (IC95 1,34-3,94).115
6.4.7 Diabete mellito

Il diabete è presente nel 3%-5% della popolazione adulta. Studi caso-controllo e indagini pro-
spettiche hanno dimostrato che il rischio di ictus è aumentato da 1,8 a 6 volte nei diabetici
rispetto ai non diabetici e tale aumento è indipendente dagli altri maggiori fattori di

rischio.11,116-123 Questo effetto è da ricercare verosimilmente nella patologia macro e micro

vascolare associata al diabete. I dati di studi randomizzati controllati sull’efficacia di un con-
trollo glicemico ottimale nella riduzione del rischio di ictus sono ancora relativamente pochi e
non hanno evidenziato una riduzione statisticamente significativa del rischio,124,125 pur ridu-
cendosi l’incidenza di altre complicanze vascolari del diabete.126 Al contrario, una significati-
va riduzione del rischio di ictus è stata ottenuta in questi stessi pazienti attraverso lo stretto
controllo della pressione arteriosa.127,128
6.4.8 Iperomocisteinemia
I livelli plasmatici di omocisteina, che deriva dall’aminoacido essenziale metionina, sono
influenzati da fattori genetici che regolano la sintesi di enzimi coinvolti nel suo metabolismo
(cistationina b-sintetasi, 5-10 metilentetraidrofolato reduttasi) e dall’apporto dietetico di vita-
mina B6, B12 e acido folico.129 Studi caso-controllo hanno mostrato una forte associazione tra
ictus e livelli moderatamente elevati di omocisteina, misurati sia in condizioni basali che dopo
test da carico con metionina.130-132 Inoltre alti livelli di omocisteina aumentano in modo espo-
nenziale il rischio di altri fattori tradizionali di rischio vascolare come ipertensione e fumo.133
Il British Regional Heart Study ha dimostrato che livelli di omocisteina nel quarto quartile
comportavano un rischio relativo per ictus di 4,7 (da 1,1 a 20,0) rispetto a quello del primo
quartile.131 Poiché alti livelli di omocisteina sono sia aterogeni che protrombotici, la relazione
con l’ictus è biologicamente plausibile ed è stata dimostrata in un modello animale. Negli studi
prospettici di coorte non è stata invece dimostrata una relazione tra livelli elevati di omoci-
steina ed eventi vascolari (Physicians’ Health Study in una serie di 14·916 medici).134 La ridu-
zione dei livelli basali di omocisteina può essere ottenuta mediante somministrazione di acido
folico, vitamina B6 e vitamina B12 ma non è stato ancora dimostrato che questo intervento tera-
peutico riduca l’incidenza di ictus.
Merita considerare che nella popolazione italiana vi è un’alta prevalenza della mutazione a
carico del gene che codifica la metilentetraidrofolato reduttasi in popolazione adulta e giova-
nile,135-137 associata a termolabilità dell’enzima e più elevato rischio di iperomocisteinemia in
caso di ridotta introduzione di folati.
Studi prospettici sull’associazione tra iperomocisteinemia e rischio di malattia vascolare in
soggetti sani hanno dato risultati contrastanti. Alfthan ha dimostrato che esistono differenze
fra i livelli basali medi di omocisteina in 11 paesi e che esiste una correlazione tra mortalità car-
diovascolare ed omocisteina.138 Probabilmente quindi l’omocisteina è maggiormente correla-
ta al rischio vascolare nei pazienti con coesistenti patologie ad alto rischio.
In uno studio italiano su 775 pazienti con ictus ischemico, i livelli di omocisteina non sono
significativamente associati con la gravità o l’esito dell’evento ischemico, ma con il sottotipo di
ictus legato alla malattia dei piccoli vasi.139
I livelli di omocisteina sono risultati un significativo fattore di rischio predittivo di infarti cere-
brali silenti in pazienti con insufficienza renale cronica sottoposti a terapia dialitica.140
Nel 2002 sono comparsi in letteratura i risultati di tre metanalisi su studi prospettici che hanno
confermato i dati degli studi retrospettivi, dimostrando in modo definitivo l’associazione fra
iperomocisteinemia ed aumentato rischio di sviluppare futuri eventi cerebrovascolari di tipo
ischemico.
Nella metanalisi di Bautista e coll.,141 condotta su 14 studi di coorte per un totale di 2·529 casi
e 7·305 non-casi (follow-up mediano di 9 anni), il rischio relativo di sviluppare un evento cere-
brovascolare in presenza di elevati livelli di omocisteina è risultato pari a 1,33 (IC95 1,21-1,47),
in modo indipendente dalla durata del follow-up e dall’età.
Nel 2005 due metanalisi hanno dimostrato un rapporto causale tra ictus e omocisteina, attra-
verso una randomizzazione mendeliana basata sul calcolo del rischio stimato ottenuto da studi
genotipo-patologia e da quelli fenotipo-patologia. Dall’analisi di 111 studi, questa metanalisi
genetica ha identificato un OR per ictus pari a 1,26 (IC95 1,14-1,40) per la condizione di omo-
zigosi TT versus CC del gene MTHFR. Tale valore non si discosta da quello atteso calcolato
dagli studi osservazionali precedenti, riguardanti la differente concentrazione di omocisteina
tra gli omozigoti TT e CC (OR 1,20). Tale significatività è rimasta anche per un’analisi multi-
variata aggiustata per età, etnia e localizzazione geografica. L’aumento del rischio di ictus tra
gli individui omozigoti per il gene MTHFR T è, dunque, molto simile a quello rilevato dalle

differenze nella concentrazione di omocisteina date da questa variante. Tale concordanza

dimostra la relazione causale tra la concentrazione di omocisteina e l’ictus.142
Infine, il gruppo di autori dell’Homocysteine Studies Collaboration ha prodotto un’interessan-
te metanalisi 143 in cui è stata calcolata, su studi retrospettivi e prospettici separatamente, la
riduzione del rischio di eventi cerebrovascolari associata ad una diminuzione del 25% (che
equivale alla riduzione media ottenibile con la supplementazione a base di acido folico) nei
livelli di omocisteina riportati nei singoli lavori. La metanalisi su studi prospettici (8 studi; 463
eventi) ha dimostrato un OR globale pari a 0,77 (IC95 0,66-0,90) se aggiustato per età e sesso,
e pari a 0,81 (IC95 0,69-0,95) dopo aggiustamento per età, sesso, fumo, pressione sistolica e
livelli di colesterolo. La supplementazione vitaminica con acido folico determinerebbe quindi
una riduzione di circa il 19% nel rischio di sviluppare un evento cerebrovascolare.
Uno studio italiano ha dimostrato che elevati livelli di omocisteina sono un fattore di rischio
indipendente nei pazienti con fibrillazione atriale (OR 6,4; IC95 3,2-12,4) e che l’iperomoci-
steinemia è un fattore di rischio indipendente di eventi ischemici durante la fibrillazione atria-
le (OR 2,66; IC95 1,15-6,2).144
Nello studio VISP (Vitamin Intervention for Stroke Prevention Study) è stata dimostrata una
associazione significativa tra i livelli di omocisteina ed il rischio di recidiva di ictus in 3·680
pazienti con un follow-up di 2 anni.145
Recentemente sono stati pubblicati i risultati di due ampi studi, HOPE 2 (Heart Outcomes
Prevention Evaluation) e NORVIT (Norwegian Vitamin Trial), di intervento farmacologico
con vitamine coinvolte nel mantenimento dei livelli di omocisteina.
Lo studio HOPE 2, su 5·522 pazienti di cui 684 con ictus o TIA, con malattia cardiovascola-
re o diabete trattati per 5 anni con acido folico (2,5 mg), vitamina B6 (50 mg) e vitamina B12
(1 mg), ha dimostrato una riduzione relativa del rischio di ictus ischemico del 24%. Tuttavia
questo dato è l’unico che dimostra un effetto benefico su un esito clinico, mentre nessun effet-
to è documentato per la comparsa di cardiopatia ischemica o mortalità.146 Il basso numero di
ictus ischemici rispetto agli eventi coronarici nello studio HOPE 2 deve far interpretare con
cautela, questi risultati.
Nessuna riduzione di eventi cardio o cerebrovascolari è stata osservata nello studio NORVIT
in cui 3·749 pazienti con infarto miocardio acuto sono stati randomizzati a ricevere 0,8 mg di
acido folico, 0,4 mg di vitamina B12 e 40 mg di vitamina B6, oppure 0,8 mg di acido folico e
0,4 mg di vitamina B12, oppure 40 mg di vitamina B6, oppure placebo.147
Le recenti linee guida dell’American Heart Association 11 riportano che esistono dati insuffi-
cienti per raccomandare uno specifico trattamento che ridurrebbe il rischio di un primo even-
to ischemico cerebrale in pazienti con elevati livelli di omocisteina. Nel frattempo, l’uso di
acido folico e di vitamine del gruppo B in pazienti con livelli elevati di omocisteina può esse-
re utile in considerazione della loro sicurezza e del basso costo.
Complessivamente, i risultati di queste metanalisi di studi prospettici, anche se diminuiscono
l’entità dell’associazione tra iperomocisteinemia ed ictus ischemico rispetto agli studi retro-
spettivi in cui probabilmente i fattori confondenti (fumo, pressione arteriosa ed evento acuto)
giocano un ruolo importante, confermano l’esistenza di una associazione indipendente e sta-
tisticamente significativa.
6.4.9 Ipertrofia ventricolare sinistra
La relazione fra ipertrofia ventricolare sinistra e rischio di ictus è relativamente poco cono-
sciuta.
Lo studio di Framingham ha dimostrato che l’ipertrofia ventricolare sinistra, diagnosticata
elettrocardiograficamente, era associata ad una più elevata incidenza di ictus oltre che di mor-
talità e morbosità per altri eventi cardiovascolari 148 con un rischio relativo di ictus di oltre 5
volte superiore negli uomini e di 6,5 volte nelle donne rispetto ai pazienti con elettrocardio-
gramma normale. Il rischio relativo di ictus correlato alla presenza di ipertrofia ventricolare
sinistra rimaneva aumentato (3 volte rispetto ai pazienti con ECG normale) anche dopo cor-
rezione per coesistenti fattori di rischio. Se l’ipertrofia ventricolare sinistra veniva diagnosti-
cata radiologicamente il rischio relativo di ictus risultava, in entrambi i sessi, circa 2 volte più
elevato rispetto a quello di pazienti con esame radiologico normale. Kagan e coll. in uno stu-

dio condotto su 7·895 uomini di età compresa fra 45 e 68 anni appartenenti alla popolazione
giapponese delle isole Hawaii hanno osservato, in un periodo di follow-up di 6 anni, 133 even-
ti cerebrovascolari di cui 94 ischemici.149 L’ipertrofia ventricolare sinistra, insieme ad elevati
valori pressori, al diabete ed all’età, erano i principali fattori di rischio per eventi cerebrova-
scolari. Aronow e coll. hanno studiato 410 pazienti ipertesi, 84 di razza nera e 326 di razza
bianca, di età superiore a 62 anni.150 Ad un follow-up compreso fra 6 e 64 mesi un ictus ische-
mico è stato osservato nel 38% dei pazienti di razza nera e nel 21% di quelli di razza bianca.
L’incidenza di eventi ischemici cerebrali era significativamente più elevata, oltre 2 volte, nei
pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra rispetto ai pazienti con massa normale. Il significa-
to prognostico dell’ipertrofia era indipendente dal fatto che la diagnosi di ipertrofia ventrico-
lare sinistra fosse stata fatta ecocardiograficamente o elettrocardiograficamente.
Nell’ambito dello studio di Framingham, Levy e coll. hanno seguito 524 pazienti con diagno-
si elettrocardiografica di ipertrofia ventricolare sinistra in assenza di manifestazioni cliniche di
malattie cardiovascolari al momento della prima visita.151 Al termine dello studio sono stati
osservati complessivamente 269 nuovi eventi cardiovascolari; 28 uomini (28/274: 10,2%) e 29
donne (29/250: 11,6%) hanno avuto un episodio ischemico cerebrale o un ictus. Il rischio
complessivo di eventi cardiovascolari era più elevato nei pazienti con voltaggi nel quartile
superiore al primo esame ECG. La riduzione dei voltaggi o delle alterazioni della ripolarizza-
zione durante il follow-up era associata ad una riduzione complessiva del rischio cardiovasco-
lare e viceversa un peggioramento del quadro elettrocardiografico comportava un considere-
vole aumento del rischio di sviluppare nuovi eventi. Nello studio tuttavia non sono forniti ulte-
riori dettagli sulle modificazioni del rischio di eventi cerebrovascolari in relazione alle modifi-
cazioni elettrocardiografiche. Ancora nell’ambito del Framingham, in una valutazione su 447
uomini e 783 donne fra i 60 ed i 90 anni di età seguiti per 8 anni il rapporto fra la massa ven-
tricolare sinistra valutata con ecocardiogramma e l’altezza si è dimostrato un rilevante fattore
prognostico. Dopo correzione per età, sesso e per i classici fattori di rischio per ictus veniva
rilevato una hazard ratio di circa 1,5 per ogni quartile di incremento di tale rapporto.152
Sebbene i risultati dei diversi studi tendano concordemente ad indicare l’ipertrofia ventrico-
lare sinistra come fattore di rischio per eventi cerebrovascolari, Koren e coll. non hanno inve-
ce osservato alcuna differenza significativa nel numero di eventi cerebrovascolari fra pazienti
con normale massa miocardica e pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra valutata ecocar-
diograficamente: 7/184 (3,8%) eventi cerebrovascolari nei pazienti con normale massa mio-
cardica vs 4/69 (5,7%) in quelli con ipertrofia ventricolare sinistra, con un solo decesso nei
pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra.153 Nessuna differenza significativa veniva riporta-
ta in rapporto alla diversa risposta geometrica del ventricolo sinistro, anche se la tendenza
risultava lievemente più elevata nei pazienti con ipertrofia concentrica.
Lo studio EUROSTROKE ha indicato che l’ipertrofia ventricolare sinistra aumenta di due
volte il rischio di ictus (OR 2,1; IC95 1,3-3,5), in particolare dell’ictus fatale (OR 4,0; IC95 2,1-
7,9). Il rischio è risultato più pronunciato per i fumatori in confronto ai non fumatori (OR 3,5;
IC95 1,5-8,1 vs 1,6; IC95 0,8-3,1).154
In una vasta popolazione di soggetti ipertesi, il rischio di ictus è stato predetto dall’ipertrofia
ventricolare sinistra sia all’ECG che all’ecocardiogramma, anche dopo aggiustamento per la
pressione arteriosa ambulatoriale nelle 24 ore.155
Un recente lavoro di Devereux e coll.156 nell’ambito dello studio LIFE (Losartan Intervention
For End Point Reduction in Hypertension) ha dimostrato che nei pazienti in cui il trattamento
antiipertensivo si associava ad una riduzione della massa ventricolare sinistra valutata ecocar-
diograficamente il rischio di sviluppare un ictus si riduceva significativamente (HR 0,76; IC95
0,60-0,96; P<0,02) in maniera parallela a quello di andare incontro a infarto miocardico o a
morte cardiovascolare. La riduzione del rischio era indipendente dal risultato ottenuto sui
valori pressori e dal trattamento farmacologico cui i pazienti erano stati assegnanti. Risultati
simili sono stati osservati quando la diagnosi di ipertrofia ventricolare sinistra era stata for-
mulata anche solo con semplici criteri elettrocardiografici.157
6.4.10 Abuso di alcool
L’abuso di alcool aumenta il rischio di ictus cerebrale.11 I risultati di una recente metanalisi
indicano che l’associazione tra consumo di alcool e ictus ischemico ha un andamento a ⌡, con

apparente effetto protettivo per coloro che consumano meno di 24 g di alcool al giorno e un
significativo aumento del rischio per consumi superiori ai 60 grammi giornalieri (RR 1,64; IC95
1,39-1,93).158 Per quanto riguarda invece l’ictus emorragico i dati disponibili sono concordi
nell’indicare un aumento del rischio nei forti bevitori.20 L’aumento del rischio è lineare e rag-
giunge i valori più elevati nei consumatori abituali di più di 60 g/die di alcool.158 Gli studi di
coorte più recenti hanno confermato l’aumento complessivo del rischio di ictus e, in partico-
lare, di ictus emorragico per consumi superiori a 60 g/die, evidenziando un effetto neutro sul-
l’incidenza complessiva e forse un effetto protettivo sull’ictus ischemico per quanto riguarda
il consumo lieve-moderato.159-164
L’analisi per tipo di bevanda, peraltro disponibile per un limitato numero di studi, suggerisce
un possibile effetto protettivo specifico del vino rispetto ad altre bevande alcoliche, sia negli
uomini sia nelle donne.160,162,165
Per quanto la relazione tra consumo di alcool ed ictus sia complessa per la difficoltà di sepa-
rare l’effetto dell’alcool da quello di altri componenti delle bevande alcoliche, p.e. i polifeno-
li, è ipotizzabile che l’aumento del rischio di ictus associato a un elevato consumo sia attribui-
bile in primis agli effetti negativi dell’alcool su fattori quali ipertensione, cardiomiopatie,
disordini della coagulazione, fibrillazione atriale e riduzione del flusso ematico cerebrale.158
L’eventuale effetto protettivo di un consumo lieve-moderato invece può essere spiegato dal-
l’aumento del colesterolo HDL, dalla riduzione dell’aggregabilità piastrinica e dall’induzione
della fibrinolisi.158 Sebbene gli effetti dell’alcool sul sistema dell’emostasi possano in parte
spiegarne l’effetto protettivo nei confronti dell’ictus ischemico, essi possono avere un ruolo
altrettanto importante nell’aumentare il rischio di emorragia cerebrale.
In conclusione, i dati disponibili confermano la raccomandazione di limitare il consumo di
alcool a non più di 24 g/die (es. due bicchieri di vino) negli uomini e non più di 12 g/die nelle
donne (fatta eccezione per la gravidanza e l’allattamento in cui il consumo di alcool è comun-
que da evitare). L’adozione di tali misure a livello di popolazione potrebbe essere associata a
una riduzione importante dell’incidenza di ictus.
6.4.11 Sedentarietà e scarsa attività fisica
La sedentarietà e la scarsa attività fisica sono associate ad un incremento del rischio di ictus, Sintesi 6-4 a
sia ischemico sia emorragico.166-168 Sono stati descritti altri fattori
che probabilmente aumentano il
6.4.12 Dieta rischio di ictus ma che al
momento non appaiono comple-
Una dieta lontana dalle caratteristiche del regime alimentare mediterraneo, cioè povera di frut- tamente documentati come fatto-
ta, verdura, cereali integrali e pesce, e ad elevato contenuto di sodio, è associata ad un incre- ri indipendenti di rischio. Fra que-
mento del rischio di ictus, in particolare di ictus ischemico.11,169-171 sti:
• dislipidemia;
6.5 FATTORI NON COMPLETAMENTE DOCUMENTATI • obesità;
• sindrome metabolica;
6.5.1 Dislipidemia • alcune cardiopatie (forame
ovale pervio, aneurisma setta-
Sebbene per lungo tempo il ruolo delle alterazioni lipidemiche sia rimasto indeterminato, l’e- le);
videnza fornita dalla maggior parte degli studi prospettici disponibili è a sostegno del valore • placche dell’arco aortico;
predittivo indipendente di valori elevati di colesterolemia totale (>7 mmol/L) e ancor più dei • uso di contraccettivi orali;
bassi livelli di HDL-colesterolo nei riguardi dell’ictus ischemico. Questi dati si riferiscono sia • terapia ormonale sostitutiva;
a popolazioni di sesso maschile 172-174 sia di sesso femminile.174,175 Questi stessi ed altri studi • emicrania;
hanno mostrato l’esistenza di un maggior rischio di ictus emorragico in relazione a valori di • anticorpi antifosfolipidi;
colesterolemia totale particolarmente bassi (cioè inferiori a circa 4 mmol/L).149,172-174 Un con- • fattori dell’emostasi;
• infezioni;
sistente numero di studi prospettici ha infine evidenziato l’associazione inversa tra livelli pla-
• uso di droghe;
smatici di colesterolo-HDL e rischio di ictus ischemico, indipendentemente dalla concentra- • inquinamento atmosferico,
zione di colesterolo totale e da altri maggiori fattori di rischio: questa evidenza è particolar-
mente robusta nel sesso maschile,173,176-178 ma è anche presente nel sesso femminile 176-178 con Sintesi 6-4 b
maggior rischio di ictus soprattutto per livelli di HDL-colesterolo inferiori nell’uomo a 30-35 L’ipercolesterolemia è da consi-
mg/dL. L’evidenza disponibile riguardo la relazione indipendente tra trigliceridemia e rischio derare il più importante fattore di
di ictus è molto meno consistente, probabilmente anche a causa della notevole variabilità rischio modificabile per la malat-
intraindividuale della trigliceridemia. tia coronarica, mentre l’associa-
zione con l’ictus, anche se pro-
Diversi studi clinici hanno da tempo evidenziato una ridotta l’incidenza di ictus per effetto gressivamente più evidente, resta
della somministrazione di statine in individui con precedenti episodi di malattia coronari- non completamente definita.

ca.179,180 Questo dato è stato confermato più recentemente dai risultati degli studi ASCOT ed
HPS ed esteso contestualmente a pazienti ad alto rischio cardiovascolare indipendentemente
da un precedente evento.181-183 Una recente analisi combinata di nove RCT ha mostrato che il
trattamento con statine era in grado di prevenire 9 casi di ictus ogni 1·000 pazienti trattati per
cinque anni.184 Infine, lo studio TNT (Treating to New Targets) ha evidenziato che in pazienti
con malattia coronaria stabile ma con bassi valori di LDL-colesterolo (<130 mg/dL) trattati
con due diverse dosi di statine, nel gruppo trattato con la dose più alta si otteneva una signi-
ficativa riduzione di tutti i maggiori eventi vascolari, incluso l’ictus.185
Il Medical Research Council/British Heart Foundation 183 e il Nutritional Cholesterol Education
Program (NCEP) Program III 186 pongono l’indicazione alla applicazione di misure compor-
tamentali appropriate e alla somministrazione di statine sia in pazienti con malattie cardiova-
scolari pregresse sia in pazienti ipertesi ad alto rischio cardiovascolare, anche in presenza di
LDL-colesterolo nella norma. Le misure comportamentali includono in particolare la riduzio-
ne dell’apporto di sodio, di grassi saturi e di colesterolo e la correzione del sovrappeso attra-
verso il controllo dell’assunzione calorica e l’aumento dell’attività fisica.
6.5.2 Obesità
Esistono al momento posizioni contrastanti rispetto al considerare l’obesità come fattore di
rischio ben documentato o ancora non completamente documentato. A favore del conside-
rarlo come documentato sono portati gli ampi studi di coorte, anche prospettici, pubblicati
negli ultimi anni. D’altra parte, proprio l’elevata eterogeneità di tali studi, la mancanza di una
stima assoluta del rischio associato (nella maggior parte dei casi si riporta la stima per la ten-
denza, confrontando gli estremi delle classificazioni), la forte interdipendenza con altri fattori
di rischio ben documentati (ipertensione, diabete e fibrillazione atriale) nonché con l’iperco-
lesterolemia,187-190 e l’assenza di studi prospettici di reversibilità dell’effetto (disponibili, p.e.
per le statine), suggeriscono di mantenere ancora questo fattore di rischio soggetto a valuta-
zione di impatto assoluto (i.e. non completamente documentato).
In linea generale gli studi documentano la presenza di un’associazione diretta tra obesità (defi-
nita come IMC ≥30 kg/m2) e rischio di ictus totale ed ischemico.191-193 Meno evidente è l’as-
sociazione tra obesità ed ictus emorragico.191-193
Lo Women Health Study ha dimostrato che il rischio di ictus ischemico (OR 1,72; IC95 1,30-
2,28) e totale (OR 1,50; IC95 1,16-1,94) aumenta in presenza di obesità, anche se tale effetto è
almeno in parte mediato dalla presenza di ipertensione, diabete ed ipercolesterolemia.191
Il Physician Health Study ha evidenziato che all’aumentare dell’IMC si associa un aumento
progressivo del rischio di ictus ischemico indipendentemente dall’effetto dell’ipertensione, del
diabete e della colesterolemia.193 Altri studi hanno precisato che ad ogni unità di incremento
dell’IMC si associano un aumento del 4% del rischio di ictus ischemico e del 6% di ictus
emorragico.194,195 Nelle donne il dato è più eterogeneo: in alcuni studi è stata evidenziata infat-
ti una correlazione positiva,192 in altri nessuna associazione.196-198
Numerosi studi però indicano che le misure indicative di adiposità addominale, come la cir-
conferenza addominale e il rapporto tra quest’ultima e la circonferenza bitrocanterica sono
associate al rischio di ictus in maniera molto più robusta dell’IMC.199,200 A tale proposito va
sottolineato che in circa il 90%-95% dei soggetti con IMC ≥30 la circonferenza addominale
presenta valori patologici e che l’obesità addominale si associa a maggior rischio cardiometa-
bolico.
6.5.3 Sindrome metabolica
La sindrome metabolica costituisce un importante fattore di rischio per le patologie cardiova-
scolari su base aterogenetica e per il diabete mellito di tipo 2.201-203 I soggetti affetti da sin-
drome metabolica vedono aumentare il loro rischio cardiovascolare e di ictus tra 1,5 e 3
volte.201,202,204,205 In uno studio su 1·045 soggetti affetti da malattia aterosclerotica manifesta,
il 22,5% dei quali affetti da ictus, la sindrome metabolica è stata riscontrata nel 43% dei sog-
getti.206
Recenti lavori hanno messo in evidenza l’associazione della sindrome metabolica con l’inci-
denza di ictus ischemico.207-211 Quest’associazione è particolarmente robusta utilizzando i cri-
teri diagnostici dell’NCEP-ATPIII.207,212

6.5.4 Cardiopatie: forame ovale pervio e rischio di embolia paradossa

In pazienti affetti da ictus in assenza di sicuri elementi diagnostici, in particolare se di giova-
ne età, numerosi studi hanno riportato un’aumento della prevalenza di forame ovale pervio
(FOP) e aneurisma del setto interatriale (ASI) o di una loro combinazione rispetto a soggetti
di controllo di pari età. Il meccanismo patogenetico dell’ictus in presenza di FOP e ASI non
risulta del tutto chiaro: oltre all’embolia paradossa vengono invocati la formazione di trombi
in situ, specie in caso di ampio ASI, e una più elevata incidenza di fibrillazione atriale. La cor-
retta definizione anatomica è essenziale per stabilire un possibile rapporto di causalità fra FOP
e/o ASI e ictus. Ad esempio in un infarto lacunare, la cui patogenesi non è correlata ad un
meccanismo embolico, il rilievo di una o di entrambe queste condizione dovrebbe essere con-
siderata come riscontro accidentale. La correlazione dell’esordio dei sintomi con una manovra
“simil-Valsalva” e con la presenza di fattori di rischio o evidenza strumentale per trombosi
venosa profonda (eco-Doppler venoso arti inferiori) possono essere presupposti patogenetici
per ipotizzare un’embolia paradossa. Alcuni autori recentemente hanno studiato i rapporti fra
PFO e/o ASI ed ictus cerebrale e fornito alcuni elementi per stabilirne il potenziale ruolo
patogenetico ed un’indicazione alla loro correzione. De Castro e coll.213 hanno studiato 160
soggetti con ictus criptogenetico in cui circa il 50% presentava FOP e/o ASI. In presenza di
uno shunt destro-sinistro a riposo in associazione con un’escursione del setto interatriale >6,5
mm il rischio di recidiva di ictus o TIA a tre anni era significativamente più alto (12,5%)
rispetto ai pazienti che avevano FOP e mobilità del setto <6,5 mm o mobilità >6,5 mm ma
shunt solo durante manovra di Valsalva (4,3%). Nei pazienti con ictus criptogenetico senza
anomalie del setto il rischio di recidiva a tre anni era del 16,3%. La ipermobilità del setto e la
presenza di shunt destro-sinistro in condizioni di riposo erano fattori associati al FOP che si
associavano ad un maggiore rischio embolico.
In uno studio osservazionale prospettico condotto su 581 pazienti di età inferiore a 55 anni
con ictus di origine sconosciuta e in terapia con ASA 300 mg/die,214 nei pazienti senza ano-
malie del setto interatriale il rischio di ictus era del 4,2% e il rischio di ictus o TIA del 6,2%,
non significativamente differente da quello dei pazienti con FOP isolato (2,3% per l’ictus e
5,6% per TIA o ictus). In soggetti con evidenza di solo aneurisma del setto interatriale (ASI)
non era stato rilevato alcun evento. La coesistenza di FOP e ASI si associava ad un rischio del
15,2% per l’ictus e del 19,2% per ictus o TIA. La presenza di entrambe le alterazioni era un
indicatore predittivo di recidiva (HR 4,17; IC95 1,47-11,84).
L’importanza dell’associazione fra FOP e ASI nell’individuare pazienti ad elevato rischio di
recidiva di eventi cerebrovascolari non è stato confermato dallo studio prospettico multicen-
trico PICSS (Patent Foramen Ovale in Cryptogenic Stroke Study)215 condotto nell’ambito dello
studio WARSS (Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study).216 Lo studio ha incluso 630 pazien-
ti con ictus – di cui 265 di origine sconosciuta – di età compresa fra 30 e 85 anni, randomiz-
zati ad ASA 325 mg o warfarin (INR 1,4-2,8) e sottoposti ad ecocardiografia transesofagea.
Oltre il 30% dei pazienti aveva una causa nota di ictus. L’endpoint primario composito reci-
diva di ictus o morte non era significativamente differente nei pazienti con FOP, indipenden-
temente dalle sue dimensioni, sia nell’intera popolazione studiata (14,8% vs 12,7%) che nel
sottogruppo con ictus criptogenetico (14,3% vs 12,7%). L’associazione con ASI, secondo i
risultati di questo studio, non modificava il rischio di ictus in pazienti portatori di FOP.
I due studi peraltro presentavano notevoli differenze: i pazienti del PICSS erano di età più
avanzata, con una prevalenza di almeno 4 volte superiore di fattori di rischio quali ipertensio-
ne e diabete. Inoltre nel 30% dei pazienti con PFO vi era una causa nota di ictus non corre-
lata con il difetto settale.
Il Doppler transcranico può risultare di una qualche utilità nel valutare il rischio di eventi
embolici in pazienti con pervietà del forame ovale. In uno studio con follow-up di circa 2 anni
condotto su 59 giovani (età media 43±13 anni) con ictus attribuito a FOP, l’unica variabile
indipendente predittiva di recidive di ischemia cerebrale (TIA o ictus) è risultata l’entità dello
shunt. Misurando con Doppler transcranico il numero di bolle, solo i casi con >10 bolle nei
vasi cerebrali aveva un rischio significativo di recidiva (8,2% per anno; OR 17,1; IC95 2,1-75,2;
P=0,0012) in confronto a <10 bolle (0,66% per anno).217
Considerando i dati non concordi della letteratura si può affermare che la presenza di FOP in
pazienti con ictus criptogenetico aumenta il rischio di recidiva se in associazione con ASI, se

è presente shunt a riposo, se l’entità dello shunt a livello cerebrale è >10 bolle, se nell’anam-
nesi vi sono eventi cerebrovascolari multipli, se l’età è >65 anni.
6.5.5 Placche dell’arco aortico
Il miglioramento delle tecniche di diagnostica per immagini ha consentito, in tempi recenti,
una miglior definizione anatomo-clinica della patologia dell’aorta toracica. Accanto a condi-
zioni ben note quali la dissecazione aortica e gli aneurismi arteriosclerotici, sono state recen-
temente descritte quali entità nosologiche a sé stanti l’aterosclerosi dell’arco aortico, l’emorra-
gia aortica intramurale, e le ulcere penetranti, cause significative di morbosità e mortalità attra-
verso meccanismi patogenetici indipendenti. Le placche aterosclerotiche sono state di recente
identificate come un fattore di rischio indipendente per la comparsa di ictus embolico.
Negli ultimi anni, è stato dimostrato un possibile nesso di causalità tra l’aterosclerosi dell’ar-
co aortico distale e l’insorgenza di ictus embolico.218-220
Karalis e coll. per primi hanno dimostrato una correlazione tra il grado di gravità delle lesio-
ni aortiche, la presenza di componenti mobili della placca e l’embolizzazione cerebrale.221
Questi autori analizzando i dati di 556 pazienti sottoposti a ecocardiografia transesofagea
(ETE) hanno evidenziato una storia di embolizzazione in 8 degli 11 pazienti (73%) portatori
di placche mobili contro 3 soli dei 25 pazienti (12%) con placche non mobili.
Altri hanno dimostrato che la prevalenza di placche ulcerate dell’arco aortico aumenta con
l’età ed è, in modo indipendente, associata all’ictus di eziologia sconosciuta.222 In circa il 60%
dei pazienti con ictus di età superiore a 60 anni, questi autori hanno dimostrato, mediante
ETE, la presenza di placche localizzate prossimalmente all’ostio dell’arteria succlavia sinistra.
Tuttavia tale associazione risultava essere particolarmente significativa quando lo spessore
della placca superava i 4 mm.223
Altri studi 224,225 e una revisione 226 hanno confermato il possibile ruolo dell’ateromasia aorti-
ca come fattore di rischio per l’ictus ischemico.
6.5.6 Uso di contraccettivi orali
L’uso dei contraccettivi orali è correlato soprattutto alle forme ischemiche nelle donne dopo i
35 anni, fumatrici e con pregressa storia d’ipertensione (in queste ultime, rischio relativo fino
a 10,6); sembra inoltre particolarmente elevato con i contraccettivi ad alto contenuto di estro-
geni.227
Un notevole incremento nell’incidenza di accidenti cerebrovascolari, in particolare di ictus a
patogenesi tromboembolica, è stato riportato in relazione all’uso di contraccettivi orali con
dosaggio di estrogeni >50 mg.228
Nel 1996 229 e nel 1997,230 ampi studi caso-controllo non hanno messo in evidenza un aumen-
to del rischio di ictus nelle donne che assumevano contraccettivi orali a basso dosaggio estro-
genico, ma il rischio aumentava di oltre tre volte in donne fumatrici.
Negli ultimi anni sono state pubblicate due metanalisi con la revisione rispettivamente di 16 e
14 studi. Nella prima 16 i contraccettivi orali a basso contenuto di estrogeni si associavano
all’ictus ischemico con rischio relativo di 1,93 (IC95 1,35-2,74), dopo correzione per iperten-
sione e fumo di sigaretta. Nella seconda e più recente metanalisi 231 il rischio di ictus ischemi-
co risulta significativamente aumentato sia per i contraccettivi orali di seconda generazione
(OR 2,54; IC95 1,96-3,28), sia per quelli di terza (OR 2,03; IC95 1,15-3,57).
Un lieve incremento del rischio di ictus emorragico è stato rilevato in donne di età superiore
ai 35 anni.232
Uno studio su 203 donne con ictus ischemico e 925 controlli ha indicato che il rischio di ictus
associato ad uso di contraccettivi orali è pari a 2,3 (IC95 1,6-3,3). Il rischio non varia significa-
tivamente considerando i contraccettivi di prima, seconda (contenenti levonorgestrel) e di
terza generazione (contenenti desogestrel o gestodene).233 Contraccettivi orali con dosaggio di
estrogeni <50 mcg di seconda e terza generazione aumentano il rischio di ictus ischemico,
anche se questo appare meno evidente in donne sane e con l’assunzione a fini contraccettivi
per periodi temporali ristretti.
In conclusione, dai dati della letteratura emerge che l’aumento del rischio di ictus nelle donne
in età riproduttiva è basso in relazione alla bassa incidenza di tale patologia in questa fascia di

età. I contraccettivi orali aumentano il rischio per gli eventi cerebrovascolari, anche se il mode-
sto incremento di tale rischio in questi soggetti può essere ridotto controllando gli altri fatto-
ri quali l’ipertensione arteriosa ed il fumo di sigaretta, in particolare nelle donne oltre i 35 anni.
6.5.7 Terapia ormonale sostitutiva
Una recente metanalisi condotta sulla revisione di 28 studi per un totale di 39·769 soggetti ha
indagato l’associazione tra la terapia ormonale sostitutiva ed il rischio di ictus.234 Oltre a non
riscontrare alcuna relazione con un possibile effetto protettivo, l’analisi ha evidenziato una
associazione con un incremento di oltre il 29% di rischio di ictus nei soggetti in terapia ormo-
nale sostitutiva. In particolare, si è osservato un aumento significativo del rischio per gli ictus
totali (OR 1,29; IC95 1,13-1,47) e per gli ictus ischemici (OR 1,29; IC95 1,06-1,56), ma non per
gli ictus emorragici o per i TIA. Oltre a ciò, la metanalisi ha permesso di evidenziare un
aumento significativo del rischio di ictus fatale o con peggiore prognosi (OR 1,56; IC95 1,11-
2,20). In tal senso, quindi, la gravità di un ictus è aumentata dalla terapia ormonale sostituti-
va, come dimostrato dal fatto che la frequenza di un esito peggiore è di circa il 56% più ele-
vato nella popolazione avente un ictus ed in terapia ormonale sostitutiva, rispetto quella non
esposta a tale terapia.
6.5.8 Lipoproteina (a)
I livelli plasmatici di lipoproteina (a) (Lp[a]) sono, almeno in parte, geneticamente determi-
nati e al locus per l’apo(a) è attribuito il 40-73% della variabilità dei livelli ematici di Lp(a). I
livelli plasmatici di Lp(a) sono più elevati nelle donne in menopausa e la somministrazione di
estrogeni nella terapia ormonale sostitutiva è in grado di ridurli in modo significativo.235 La
lipoproteina (a) è risultata un fattore di rischio indipendente per cardiopatia ischemica. Vari
studi caso-controllo sono risultati positivi, specialmente in pazienti con malattia cerebrova-
scolare giovanile.236
In uno studio prospettico su 5·888 soggetti di età superiore a 65 anni senza malattia vascola-
re, livelli di lipoproteina (a) nel quinto quintile (>8,2 mg/dL) sono risultati associati, ad un fol-
low-up di 7,4 anni, con un aumento del rischio di ictus di circa 3 volte negli uomini (RR 2,92;
IC95 1,53-5,57) ma non nelle donne secondo analisi multivariata aggiustata per età, sesso e fat-
tori di rischio cardiovascolari.237
Nell’ambito dello studio di coorte ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), che ha arruo-
lato 14·221 soggetti apparentemente sani seguiti per 13,5 anni, in cui si sono verificati 496 ictus
ischemici, livelli di Lp(a) ≥30 mg/dL sono risultati significativamente associati ad una più alta
incidenza di ictus ischemico nelle donne sia nere che bianche, ma non negli uomini (dopo cor-
rezione per fattori di rischio classici, terapia ormonale sostitutiva, fibrinogeno e fattore von
Willebrand, il RR per valori di Lp(a) ≥30 mg/dl era 1,84; IC95 1,05-3,07 nelle donne nere; 1,72;
IC95 0,86-3,48 negli uomini neri; 2,42; IC95 1,30-4,53 nelle donne bianche e 1,18; IC95 0,47-
2,90 negli uomini bianchi).238
6.5.9 Anticorpi antifosfolipidi
Vari studi hanno dimostrato un’alta prevalenza di lupus anticoagulant e anticorpi anticardioli-
pina in soggetti colpiti da ictus,239-246 sia nei giovani che nelle altre classi di età, ma i pazienti
con ictus ed anticorpi antifosfolipidi sono più giovani della media della popolazione con
ictus.247
Uno studio caso controllo, dopo la correzione per gli altri principali fattori di rischio, ha sti-
mato che il rischio relativo di ictus nelle donne giovani con immunoreattività per anticorpi
anticardiolipina di qualunque isotipo o per lupus anticoagulant era pari a 1,87 (IC95 1,24-2,83;
P=0,0027).248
Nel 1999 uno studio caso-controllo su oltre 500 pazienti con ictus, di età media di 70 anni, ha
dimostrato che gli anticorpi anticardiolipina rappresentano un fattore di rischio indipendente
per ictus e che la loro presenza comporta un rischio relativo per ictus 4 volte superiore a quel-
lo della popolazione generale.249 Lo studio MONICA,250 su un numero inferiore di pazienti
(120), ha confermato la associazione fra ictus e anticorpi anticardiolipina che in questo studio
non costituiscono però un fattore di rischio indipendente. Diversamente dai pazienti giovani,
i pazienti anziano con 10 o più unità aCL GPL e negativi per la glicoproteina I anti-beta2, non
sembrano avere un rischio più elevato di eventi vascolari.

Un recente studio prospettico originato dallo studio Framingham, condotto su 2·712 donne e
2·262 uomini con follow-up di 11 anni, dopo analisi multivariata aggiustata per diversi fattori
di rischio, ha identificato che la presenza di anticorpi anticardiolipina è associata ad un
aumento del rischio di ictus o TIA nelle donne (HR: 2,6), ma non negli uomini (HR: 1,3). In
tal senso elevati livelli di questi anticorpi sono fattore di rischio predittivi per futuri eventi
cerebrovascolari ischemici nelle donne.251
Lo studio prospettico di coorte APASS non ha dimostrato un aumento del rischio di eventi
trombotici ad un follow-up di 2 anni in rapporto alla presenza di anticorpi antifosfolipidi nei
pazienti trattati con warfarin (RR 0,99) o ASA (RR 0,94). La frequenza di eventi è stata infat-
ti di 22,2% nei pazienti con positività per anticorpi e 21,8% in quelli senza.252
D’altra parte è necessario sottolineare come non vi sia ancora una standardizzazione dei test
impiegati né dei livelli soglia da utilizzare in clinica.
Si può aggiungere che gli infarti cerebrali associati a positività degli anticorpi antifosfolipidi
sono solitamente multipli e minori, e si osservano più frequentemente in pazienti giovani e con
fattori di rischio “classici” per vasculopatia.253
6.5.10 Fattori dell’emostasi
Recenti studi hanno evidenziato un’associazione fra mutazioni genetiche a carico di alcuni fat-
tori dell’emostasi ed aumentato rischio di sviluppo di eventi cerebrovascolari di origine ische-
mica. Esistono evidenze dell’associazione tra elevati livelli di fibrinogeno e la presenza di poli-
morfismi del gene codificante la catena b del fibrinogeno (polimorfismo G/A-455 e polimor-
fismo G/A del fibrinogeno Bbeta 448).254,255 È stata inoltre documentata una interazione signi-
ficativa fra il polimorfismo Thr312Ala del gene codificante la catena alfa del fibrinogeno e la
fibrillazione atriale in relazione alla mortalità post-ictus ischemico. I pazienti con fibrillazione
atriale e portatori dell’allele mutato A del polimorfismo Thr312Ala mostrano una ridotta
sopravvivenza.256 In pazienti di età inferiore ai 50 anni è discusso come fattore di rischio per
ictus ischemico il polimorfismo G20210A a carico del gene della protrombina, per la discor-
danza dei risultati degli studi finora effettuati. Più sicuro il suo ruolo negli ictus infantili e nelle
trombosi venose cerebrali.257 Il genotipo eterozigote è associato con un aumento di 3,8 volte
del rischio per ischemia cerebrale. Il polimorfismo PlA2 nel gene che codifica la glicoprotei-
na IIb/IIIa piastrinica, un recettore di membrana per il fibrinogeno ed il fattore di von
Willebrand, è un fattore di rischio “aggiuntivo” solo in donne di razza bianca.258 Altre varian-
ti genetiche delle glicoproteine piastriniche, come la variante 807T della glicoproteina Ia, l’al-
lele Met145 della glicoproteina Ibalfa e l’omozigosi dell’allele Ser 843 della glicoproteina IIb,
sono risultate associate ad un aumento del rischio di ictus ischemico solo nelle giovani donne
con altri fattori di rischio cardiovascolare.259
Infine la mutazione Leiden del fattore V, responsabile per il 90% dei casi della resistenza alla
proteina C attivata, è il più frequente difetto congenito della coagulazione associato a trom-
bosi venosa cerebrale.260
Studi epidemiologici prospettici hanno dimostrato il ruolo di elevati livelli di fibrinogeno
quale fattore di rischio di ictus sia in soggetti clinicamente sani che in pazienti con preceden-
ti eventi ischemici.261-263 I livelli di fibrinogeno risultano anche associati, prospetticamente, sia
alla progressione delle stenosi carotidee che al rischio di ictus ricorrente. I probabili meccani-
smi attraverso cui il fibrinogeno rappresenta un fattore di rischio per ictus sono gli effetti sulla
viscosità, sulle piastrine, e sull’aterogenesi per la deposizione di fibrina.
Nell’ambito del Physicians’ Health Study è stata riscontrata una relazione tra l’attivatore tissu-
tale del plasminogeno (tPA antigene) ed il rischio di un primo episodio di ictus ischemico in
uomini tra i 40 e gli 84 anni.264 L’apparente paradosso di un’associazione tra l’ictus ischemico
ed i livelli plasmatici di un fattore associato con la fibrinolisi dipende dal fatto che solo una
piccola quota di tPA plasmatico è in circolo in forma libera attiva, mentre la maggior parte cir-
cola come complesso inattivo legato all’inibitore dell’attivatore del plasminogeno di tipo 1
(PAI-1).265 Elevati livelli di tPA antigene riflettono quindi un’alterazione della fibrinolisi, prin-
cipalmente dovuta a livelli elevati di PAI-1.
Alti livelli di PAI-1 sono stati riportati in pazienti con infarto cerebrale.266 Nello studio di
Kitava condotto su una popolazione apparentemente indenne da ictus e cardiopatia ischemi-
ca, sono stati documentati livelli molto bassi di PAI-1 sia negli uomini che nelle donne.267

6.5.11 Infezioni
Le infezioni acute e croniche possono contribuire all’insorgenza di un ictus. In passato alcuni
studi hanno dimostrato che un episodio infettivo di recente insorgenza è un fattore di rischio
per ictus ischemico.268-269 Attualmente le maggiori evidenze scientifiche mostrano che bron-
chiti croniche ed infezioni croniche atipiche delle vie respiratorie (Chlamydia pneumoniæ,
Mycoplasma pneumoniæ e Legionella pneumophila),270-271 infezioni croniche e possibili riacu-
tizzazioni con agenti quali Helicobacter pylori, Cytomegalovirus e parodontiti possono essere
associate all’aumento del rischio per eventi ischemici cerebrovascolari. Tale rischio aumente-
rebbe con l’incremento del numero degli agenti patogeni implicati.
In un ampio studio osservazionale su 140·000 soggetti si è osservata una riduzione del rischio
di ospedalizzazione per ictus tra il 16% ed il 23% in coloro che erano stati sottoposti a vacci-
nazione antiinfluenzale.272 In un ulteriore studio retrospettivo caso-controllo con 740 pazien-
ti, la vaccinazione antiinfluenzale è risultata protettiva nei confronti dell’insorgenza di ictus
ischemico (OR 0,46; IC95 0,28-0,77).273 Per tali motivi, sebbene in assenza di una dimostrata
ed ampia significatività del ruolo protettivo della vaccinazione, i soggetti con storia di ictus o
con rischio aumentato per malattie cerebrovascolari dovrebbero essere vaccinati contro l’in-
fluenza.274-276
Anche la sifilide, la tubercolosi e l’infezione da HIV possono predisporre ad ictus cerebrale.
6.5.12 Uso di droghe
I dati epidemiologici relativi all’incidenza di ictus nei consumatori di droghe sono scarsi. Le
segnalazioni hanno carattere sporadico come serie di casi o case report. Tuttavia sembra possi-
bile che l’uso di droghe si associ ad un aumento di rischio. In particolare, l’uso di cocaina può
favorire l’insorgenza sia di emorragie (soprattutto con abuso continuo)277 che di ischemie cere-
brali. Benché in misura minore anche altre droghe, quali amfetamina, eroina, LSD, PCP (fen-
ciclidina), e marijuana sono state associate alla comparsa di ictus.11
6.5.13 Emicrania
La relazione tra emicrania ed ictus (vedi anche § 17.3.13) è stata affrontata da diversi studi
caso-controllo e da alcuni studi di coorte.278-287 Una recente metanalisi degli studi pubblicati
(11 studi caso-controllo e 3 studi di coorte) ha evidenziato che vi sono forti evidenze a favore
del fatto che l’emicrania sia un fattore di rischio per ictus ischemico (RR 2,16; IC95 1,89-2,48).
Il rischio risulta aumentato sia per l’emicrania con aura (RR 2,27; IC95 1,61-3,19) che per l’e-
micrania senz’aura (RR 1,83; IC95 1,06-3,15), ed è più elevato nelle donne con uso di contrac-
cettivi orali (RR 8,72; IC95 5,05-15,05). In alcuni studi il rischio sarebbe limitato ai soggetti con
emicrania con aura. Secondo altri studi la relazione tra emicrania ed ictus sarebbe ristretta ai
soggetti di età inferiore ai 45 anni o ai 35 anni, ma 2 ampi studi di coorte, riportano un aumen-
to del rischio in tutte le età. Alcuni studi hanno riportato un aumento di rischio anche per l’ic-
tus emorragico, non confermato da altri.286-288 La correlazione tra emicrania ed ictus è stata
attribuita alla coesistenza di altre patologie cardiovascolari quali prolasso della mitrale, ano-
malie del setto interatriale, dissecazione arteriosa, anticorpi antifosfolipidi nel sangue, ipero-
mocisteinemia, ma al riguardo mancano studi metodologicamente adeguati.289-293
6.5.14 Sindrome delle apnee ostruttive del sonno
La sindrome della apnee morfeiche (OSAS) è un disturbo che colpisce circa il 4% della popo-
lazione generale di media età, raggiungendo valori molto più elevati nella popolazione sopra i
60 anni (>20%).294 Essa è caratterizzata dalla presenza di ripetitivi e periodici episodi di ostru-
zione delle alte vie aeree in corso di sonno, che si accompagnano a desaturazioni di ossigeno
e a variazioni continue della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. A causa della note-
vole frammentazione del sonno conseguente al disturbo, i pazienti affetti da OSAS possono
presentare una eccessiva sonnolenza diurna, talvolta sottostimata, come unico sintomo della
malattia.295
Sembra probabile che tale patologia costituisca un fattore indipendente di rischio per lo svi-
luppo di ipertensione arteriosa,295,296 per patologie cardiovascolari,297 ed in particolare per
l’occorrenza di ictus e di morte improvvisa.298 Nei pazienti con ictus acuto la prevalenza
dell’OSAS appare intorno al 60%.299,300 Studi condotti con indagini polisonnografiche duran-
te la fase acuta dell’ictus hanno evidenziato che le apnee non sono una conseguenza neurolo-

gica dell’evento ischemico o emorragico in quanto esse sono prevalentemente di tipo ostrutti-
vo, e non centrale o del tipo Cheyne-Stokes;301 inoltre il loro numero, la durata e le desatura-
zioni associate non appaiono influenzate dal tipo di evento, TIA o ictus, né dalla sua localiz-
zazione (sovra- o sotto-tentoriale).302,303 La presenza di un indice di apnee-ipopnee/ora supe-
riore a 30 durante la fase acuta dell’ictus appare associata ad una ridotta caduta dei valori pres-
sori durante il sonno notturno (non dipping status).304
Durante la fase di riabilitazione dell’ictus è stato osservato che la presenza di OSAS determi-
na una più lunga ospedalizzazione e un ridotto esito funzionale indipendentemente dalla gra-
vità dell’ictus stesso.305 Il trattamento con C-PAP (Continuous Positive Air Pressure) svolge un
ruolo protettivo nel ridurre significativamente l’occorrenza di nuovi eventi cerebro-vascolari
in soggetti con pregresso ictus.306 L’individuazione di pazienti affetti da OSAS in una Stroke
Unit diventa quindi particolarmente importante per instaurare un trattamento adeguato e per
prevenire l’occorrenza di ulteriori attacchi cerebrovascolari.
La contemporanea presenza di OSAS e forame ovale pervio potrebbe costituire un rischio
aggiuntivo importante per lo sviluppo di un ictus. La presenza di OSAS esalterebbe enorme-
mente la quantità di microembolizzazioni, specialmente notturne, in relazione alle apnee.
L’individuazione precoce della presenza di OSAS può essere rilevante già nella fase acuta del-
l’ictus. In casi particolari, in assenza di plausibili meccanismi ed in presenza di apnee gravi e
frequenti, è stato infatti ipotizzato che la desaturazione che si verifica nel corso di episodi ripe-
tuti e prolungati di apnea-ipopnea possa essa stessa rappresentare la causa dell’ischemia cere-
brale.307
6.5.15 Inquinamento atmosferico
Negli ultimi anni alcuni studi hanno evidenziato una correlazione diretta tra l’incidenza di
ictus ischemico e i livelli di inquinanti atmosferici. Oltre a tale correlazione, in passato uno stu-
dio 308 aveva permesso di sottolineare che tali elementi inquinanti, se superiori ai limiti di
norma, si associano ad un aumento di mortalità. Gli inquinanti atmosferici più rappresentati-
vi sarebbero NO2 e PM10, anche se CO, O3 e SO2 giocano un ruolo importante.
L’effetto degli inquinanti atmosferici, tuttavia, deve essere rapportato e corretto per le varia-
bili climatologiche ed in particolare, così come evidenziato da alcuni studi,309,310 sembrano più
significative le temperature più alte e la minor umidità relativa.
6.6 FATTORI DI RISCHIO NON MODIFICABILI
L’età, il sesso, le caratteristiche razziali ed etniche, come pure l’ereditarietà, sono stati indivi-
duati come indicatori specifici di rischio per ictus. Tali fattori non sono, ovviamente, modifi-
cabili, tuttavia essi individuano specifici soggetti ad elevato rischio e rendono quindi possibi-
le intraprendere appropriati ed efficaci provvedimenti relativi al trattamento di quegli altri fat-
tori di rischio che, invece, possono essere modificati.
6.6.1 Età
Sintesi 6-5 L’età rappresenta il fattore più importante, visto che l’incidenza di ictus aumenta drastica-
L’età è il maggiore fattore di mente soprattutto dopo i 65 anni.38,311,312 L’ictus è quindi una patologia particolarmente signi-
rischio per l’ictus. L’incidenza di ficativa nella popolazione anziana.
ictus aumenta con l’età e, a par-
tire dai 55 anni, raddoppia per
L’età è il singolo più importante fattore di rischio per ictus. Dopo i 55 anni il rischio di ictus
ogni decade. La maggior parte raddoppia al passare di ogni periodo di 10 anni, per entrambi i sessi. A 80 anni il rischio è 30
degli ictus si verifica dopo i 65 volte maggiore rispetto a quello corso a 50 anni.313,314
anni.
6.6.2 Sesso
I maschi mostrano un tasso di incidenza di 1,25 rispetto alle donne, ma poiché queste soprav-
Sintesi 6-6 vivono più a lungo, la mortalità annua per ictus vede prevalere il sesso femminile.
È possibile che venga ereditata 6.6.3 Genetica e ictus
una predisposizione ad essere
colpiti da ictus. Il ruolo dei fattori Fra i fattori di rischio emergenti un ruolo importante è giocato dalla genetica. Una storia fami-
genetici nella determinazione del liare positiva per malattia cerebrovascolare è spesso considerata un fattore di rischio per ictus.
rischio di ictus non è tuttora defi- Esistono tre tipi di studi di epidemiologia genetica volti a valutare l’associazione fra storia
nito. familiare e insorgenza di ictus: studi di popolazione, studi familiari e studi su gemelli. Negli

ultimi anni studi familiari hanno dimostrato un significativo contributo genetico all’ictus
ischemico,315 e i tassi di concordanza negli studi su gemelli, che danno una stima affidabile di
ereditarietà, sono assai più elevati nei gemelli monocoriali che in quelli bicoriali.
Una storia familiare di ictus non risulta essere tuttavia un fattore predittivo di rischio di ictus
ischemico dopo TIA. Questo è il risultato di uno studio condotto su 757 pazienti (follow-up
5·515 anni paziente) con TIA recente e senza storia di un ictus nei due anni precedenti, reclu-
tati nell’ambito dell’Oxfordshire Community Project (OCSP) e dell’Oxford Vascular Study
(OXVASC).316
Esiste una predisposizione ereditaria anche all’ictus emorragico, in particolare agli aneurismi
intracranici e all’emorragia subaracnoidea. I familiari di individui con aneurismi cerebrali
hanno una prevalenza maggiore di essi rispetto a soggetti di controllo.317 Inoltre soggetti con
aneurisma intracerebrale che hanno familiari con emorragia subaracnoidea hanno un’aumen-
tato rischio di tale emorragia rispetto a soggetti con aneurisma senza familiarità per emorragia
subaracnoidea.318
Il ruolo dei fattori genetici nell’ictus cerebrale può essere diretto o mediato. Nel primo caso
alterazioni genetiche possono essere di per sé legate all’insorgenza dell’ictus, nell’altro i geni
possono contribuire all’ictus attraverso fattori di rischio classici o nuovi. Negli ultimi anni que-
sto capitolo ha avuto notevole sviluppo ma le applicazioni cliniche sono ancora limitate.319 In
pratica vanno distinti i disordini monogenici che causano l’ictus dalla predisposizione polige-
nica e multifattoriale all’ictus.
Si conoscono almeno 50 condizioni monogeniche correlate all’ictus. Sono rare condizioni in
cui il gene conferisce un alto rischio di malattia al portatore della mutazione. Fra questi geni
vanno ricordati quelli alla base delle angiopatie amiloidi autosomiche dominanti (geni APP,
CST3 e BRI) e della CADASIL (arteriopatia cerebrale autosomica dominante con infarti sot-
tocorticali e leucoencefalopatia; gene NOTCH 3). In tali situazioni sono già disponibili stru-
menti per la diagnosi molecolare e counselling genetico per la pratica clinica. Ulteriori studi
invece sono necessari per precisare meglio le vie che legano genotipo e fenotipo e per svilup-
pare approcci terapeutici. I pazienti in cui sospettare una di queste forme e dunque potenzia-
li candidati ad uno screening genetico sono pazienti con ictus in età giovanile con assenza dei
fattori di rischio classici e con storia familiare importante.319
Per quanto riguarda invece l’ictus comune esiste un’alta prevalenza ed una eterogeneità feno-
tipica e genetica. Numerosi alleli che conferiscono un basso rischio di malattia si combinano
con effetti additivi e/o moltiplicativi assai complessi. Recenti studi islandesi hanno portato
all’identificazione di un “gene dell’ictus” situato nel cromosoma 5 e in via di definizione.320
Attualmente questi studi non hanno però applicazioni cliniche. Nuove ricerche sono necessa-
rie per identificare tutti i geni coinvolti nella suscettibilità all’ictus, per una migliore com-
prensione delle vie fisiopatologiche e per identificare target terapeutici.
Fra i disordini sistemici genetici che sono stati correlati con l’ictus ischemico vanno ricordati
anche disordini del tessuto connettivo, vasculopatie e malattie metaboliche; fra quelli associa-
ti a ictus emorragico malformazioni arteriose e/o venose e disordini del tessuto connettivo.321
Un capitolo relativamente controverso al momento ma in sviluppo è quello della genetica dei
fattori dell’emostasi. Diversi di questi fattori sono stati valutati in studi caso-controllo alla
ricerca di un loro ruolo come fattori di rischio per ictus ischemico e talvolta emorragico. Va
detto che i risultati degli studi sono stati piuttosto deludenti. L’iniziale speranza che tali fatto-
ri potessero contribuire alla spiegazione dello sviluppo di malattie ischemiche cerebrali non è
stata soddisfatta e le aspettative legate agli iniziali rapporti di associazioni positive sono state
deluse da risultati inconsistenti per quasi tutti i geni studiati. Soltanto il fattore V Leiden e la
variante protrombinica potrebbero avere un ruolo come fattori di rischio in sottogruppi par-
ticolari di pazienti o in combinazione con fattori di rischio acquisiti.322,323
I risultati di una metanalisi di 120 studi caso-controllo che ha analizzato 32 geni candidati in
18·000 casi e 58·000 controlli ha identificato un ruolo predittivo solo per 4 geni candidati:
ACE I/D (OR 1,21; IC95 1,08-1,35), Fattore V Leiden (OR 1,33; IC95 1,12-1,58), polimorfi-
smo G20210A del gene della protrombina (OR 1,44; IC95 1,11-1,86) e MTHFR C677T (OR
1,24; IC95 1,08-1,42).324

Lo studio prospettico Copenhagen City Heart Study ha dimostrato che il polimorfismo C677T
dell’MTHFR non è un fattore predittivo di eventi cerebrovascolari ischemici su un totale di
9·238 soggetti seguiti per 24 anni.325 Ancora meno definiti sono i rapporti fra genetica dei fat-
tori dell’emostasi e l’ictus emorragico.
Più recentemente i risultati di una metanalisi di studi di coorte, caso-controllo e trasversali su
14·870 soggetti hanno invece dimostrato un modesto aumento di rischio di ictus ischemico
correlato al polimorfismo C677T del gene MTHFR, con un effetto dose dipendente, e con un
OR di 1,48; IC95 1,22-1,80; P<0,001.326
Studi caso-controllo di numerosità limitata fanno intravedere prospettive future in relazione a
polimorfismi in geni codificanti componenti infiammatorie quali IL-6, MCP-1, ICAM-1, E-sel
e MMP-3, nel gene che codifica la ciclossigenasi 2 (COX-2) e nel gene codificante il peptide
natriuretico atriale (ANP), in particolare per il rischio di nuovi eventi nei soggetti portatori
della variante all’elica rara del polimorfismo ANP/TC2238.327-329 Sono necessari ulteriori
studi per confermare che alcuni di questi marcatori genetici siano effettivamente fattori di
rischio per ictus e se popolazioni che hanno una maggiore incidenza di questi marcatori siano
da sottoporre a test e ad una profilassi primaria più aggressiva. In particolare gli studi dovreb-
bero specificamente studiare le interazioni fra polimorfismi genetici candidati e fattori di
rischio ambientali. Un requisito necessario per tali studi è una numerosità campionaria ade-
guata e necessariamente molto elevata.
Nel 2006 uno studio su 3·151 giapponesi, di cui 1·141 con ictus (636 con infarto cerebrale su
base aterosclerotica, 282 con emorragia intracerebrale, 223 con emorragia subaracnoidea) e
2·010 controlli, che ha analizzato 202 polimorfismi in 152 geni, ha dimostrato che il polimor-
fismo 572G>C nel gene che codifica l’IL-6 è associato al rischio sia della forma ateroscleroti-
ca che emorragica, mentre altri polimorfismi nei geni codificanti per l’uncoupling protein 3
(UCP3), TNF e polycystic kidney disease 1-like (PKD1-like) costituiscono marcatori di ictus
emorragico.330
Lo studio SAHLSIS (Sahlgrenska Academy Study on Ischemic Stroke), condotto su 600 pazien-
ti con ictus ischemico e con età inferiore a 70 anni suddivisi in due sottotipi in base ai criteri
OCSP e TOAST, ha messo in evidenza una significativa associazione tra i polimorfismi -
286C>T>A, 1059G>C, 1444C>T al locus CRP ed i livelli di proteina-C reattiva, ma non con
l’ictus ischemico.331
6.7 INTERAZIONE FRA FATTORI DI RISCHIO
Sintesi 6-7 Il ruolo dei fattori di rischio come determinanti di malattia può assumere particolare rilevan-
I fattori di rischio interagiscono in za in presenza di talune associazioni. Ad oggi gli studi che ne hanno valutato gli effetti e le pos-
modo fattoriale e il rischio di sibili interazioni sono pochi. Il rischio di ictus cerebrale in presenza dell’associazione tra più
ictus aumenta più che proporzio- fattori può aumentare in ragione dell’effetto moltiplicativo determinato dal rischio legato alla
nalmente al numero dei fattori diversa modalità di estrinsecazione dell’effetto di più fattori ma può anche aumentare nell’e-
presenti, anche quando il rischio
ventualità che uno o più fattori possano interagire gli uni con gli altri, potenziandosi. È quin-
attribuibile a ciascuno di essi sia
limitato (purché statisticamente
di importante riconoscere il rischio legato alle diverse associazioni per poter delineare il pro-
significativo). Non vi sono studi filo di rischio di ogni singolo paziente e per correggere precocemente i fattori suscettibili di
adeguati sull’interazione tra i fat- un vantaggioso intervento preventivo.
tori di rischio vascolare. Sono disponibili tabelle che esprimono la probabilità di subire un ictus in relazione a un pun-
teggio che tiene conto della concomitanza di più fattori di rischio e della loro gravità.332 Per
quanto attiene alla realtà italiana, sono disponibili, a cura dell’Istituto Superiore di Sanità
esclusivamente le carte di rischio cardiovascolare all’interno del Progetto Cuore
(www.cuore.iss.it) che permettono di calcolare il rischio di avere un evento cardiovascolare
tenendo conto del sesso del soggetto, dell’età, dell’abitudine al fumo di sigaretta, dei valori di
pressione sistolica, del colesterolo totale, del colesterolo HDL, della presenza di diabete mel-
lito o di ipertensione arteriosa in trattamento farmacologico. Il rischio globale di presentare
eventi, calcolato mediante tale sistema, tiene conto anche della possibile associazione, nello
stesso individuo di più di uno dei fattori considerati. L’introduzione delle carte del rischio rap-
presenta un’evoluzione metodologica rilevante, ma il considerarle vincolanti rischia di enfa-
tizzarne l’importanza a discapito della imprescindibile valutazione individuale del rischio car-
diovascolare globale che deve tener conto anche di altri fattori quali la familiarità, la sedenta-
rietà, l’obesità e la presenza di una sindrome metabolica.

Proprio la sindrome metabolica, caratterizzata da ipertensione arteriosa, resistenza all’insulina

con iperinsulinemia, intolleranza glucidica, dislipidemia e obesità viscerale, rappresenta un
importante esempio di come un cluster di fattori di rischio possa associarsi ad un aumento del
rischio di ictus cerebrale.333
D’altra parte, anche l’associazione tra diabete mellito e fibrillazione atriale, sinora non ade-
guatamente indagata, richiede una attenta considerazione anche in rapporto alle possibilità di
incidere precocemente, con specifiche misure preventive, sulla storia naturale di entrambe le
patologie.334
Un’altra associazione tra fattori di rischio, di particolare importanza, soprattutto nelle donne
in età giovanile, è quella tra emicrania, ed in particolare emicrania con aura, e fumo di siga-
retta e/o impiego di contraccettivi orali.280,335
La conoscenza del maggior rischio derivante da talune specifiche associazioni tra fattori di
rischio rappresenta il presupposto essenziale per l’ottimizzazione delle strategie di prevenzio-
ne primaria.
6.8 VALUTAZIONE DEL PROFILO DI RISCHIO
Benché siano disponibili diversi algoritmi e carte per la valutazione del rischio di un primo
ictus, difficilmente questi riescono a catturare la complessità delle interazioni fra i singoli fat-
tori di rischio e i differenti effetti dei principali fattori una volta stratificati per età, genere,
etnia e area geografica. Il Framingham Stroke Profile (Tabella 6:VI) è stato derivato da un
modello di regressione multivariata secondo Cox che, utilizzando come predittori (covariate)
i fattori di rischio, fornisce un punteggio (0-10) per ciascun fattore calcolato sulla base del
peso dei coefficienti del modello e stima il rischio cumulativo di ictus per i successivi 10 anni
specifico per sesso (uomini/donne).336,337 Tuttavia questo profilo di rischio, benché ampia-
mente utilizzato, presenta numerosi limiti, al pari di altri algoritmi, e, in attesa di ulteriori vali-
dazioni – specificamente nella popolazione italiana – o di ulteriori strumenti di valutazione che
siano più affidabili e semplici da usare, va considerato con opportuna cautela.
La tabella fornisce la probabilità di ictus in 10 anni per uomini and donne di età compresa fra
55 e 85 anni senza precedenti ictus derivata dallo studio Framingham Heart Study e aggiorna-
ta successivamente.

Tabella 6:VI - Profilo di rischio dai dati di Framingham, aggiornato 11,338
Punti
0 +1 +2 +3 +4 +5 +6 +7 +8 +9 +10
Uomini
Età (anni) 54-56 57-59 60-62 63-65 66-68 69-72 73-75 76-78 79-81 82-84 85
Pressione arteriosa sistolica 97-105 106-115 116-125 126-135 136-145 146-155 156-165 166-175 176-185 186-195 196-205
non trattata (mm Hg)
Pressione arteriosa sistolica 97-105 106-112 113-117 118-123 124-129 130-135 136-142 143-150 151-161 162-176 177-205
trattata (mm Hg)
Diabete No Sì
Fumo di sigaretta No Sì
Malattia cardiovascolare ➀ No Sì
Fibrillazione atriale No Sì
Ipertrofia ventricolo sinistro all’ECG No Sì
Donne
Età (anni) 54-56 57-59 60-62 63-64 65-67 68-70 71-73 74-76 77-78 79-81 82-84
Pressione arteriosa sistolica 95-106 107-118 119-130 131-143 144-155 156-167 168-180 181-192 193-204 205-216
non trattata (mm Hg)
Pressione arteriosa sistolica 95-106 107-113 114-119 120-125 126-131 132-139 140-148 149-160 161-204 205-216
trattata (mm Hg)
Diabete No Sì
Fumo di sigaretta No Sì
Malattia cardiovascolare ➀ No Sì
Fibrillazione atriale No Sì
Ipertrofia ventricolo sinistro all’ECG No Sì
➀ Malattia cardiovascolare indica angina pectoris, insufficienza coronarica, claudicatio intermittens, o insufficienza cardiaca congestizia
Probabilità a 10-anni (%)
Punti Uomini Donne Punti Uomini Donne

1 3 1 16 22 19
2 3 1 17 26 23
3 4 2 18 29 27
4 4 2 19 33 32
5 5 2 20 37 37
6 5 3 21 42 43
7 6 4 22 47 50
8 7 4 23 52 57
9 8 5 24 57 64
10 10 6 25 63 71
11 11 8 26 68 78
12 13 9 27 74 84
13 15 11 28 79
14 17 13 29 84
15 20 16 30 88

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Capitolo 7 — Prevenzione primaria 133
7 PREVENZIONE PRIMARIA
7.1 CONTROLLO DEI FATTORI DI RISCHIO
Dati su popolazione indicano una riduzione dell’incidenza di primi ictus pari al 29% rispetto Raccomandazione 7.1 Grado D
a venti anni fa, sia per ictus ischemici sia per emorragici, ma non per l’emorragia subaracnoi- Sono indicate per tutti, ma spe-
dea. Tale riduzione è stata osservata nonostante un indice di invecchiamento della popolazio- cialmente per le persone a
ne di età maggiore di 75 anni del 33%. Il declino nell’incidenza interessa in particolare gli ictus rischio, una opportuna informa-
disabilitanti e fatali. La percentuale di mortalità a trenta giorni è rimasta la stessa (17,2% vs zione sull’ictus ed una educazio-
ne a stili di vita adeguati in quan-
17,8%). È plausibile ritenere che la riduzione di incidenza sia in relazione ad un incremento
to è dimostrato che possono pro-
di strategie preventive e ad un miglior controllo dei fattori di rischio vascolare.1 durre una diminuzione dell’inci-
7.1.1 Considerazioni bioetiche sul controllo non farmacologico denza e della mortalità.
dei fattori di rischio modificabili
Il controllo non farmacologico dei fattori di rischio modificabili viene generalmente proposto
mediante campagne di informazione e di educazione dirette alla popolazione generale. Non vi
è dubbio che queste campagne siano importanti e che abbiano dimostrato una notevole effi-
cacia, specie negli Stati Uniti, relativamente alle abitudini alimentari, all’attività fisica e al fumo
di sigaretta. Crediamo però che vi siano alcuni rischi insiti in queste stesse campagne: ad esem-
pio il rischio di stigmatizzare coloro che non si attengono alle raccomandazioni e di esercitare
una pressione sociale lesiva della libertà individuale, come pure il rischio, più consistente, di
discriminare i soggetti che non si attengono alle raccomandazioni nell’ambito dell’attività lavo-
rativa e delle assicurazioni sulla vita e contro le malattie. L’interesse sociale di promuovere la
salute dei cittadini non deve prevalere sui princípi cardine della nostra società come la tutela
della libertà dell’individuo e dell’eguaglianza di opportunità.
A questo proposito si è posto, in diverse situazioni, il problema se debba essere a carico delle
strutture pubbliche la tutela della salute anche per quei malati il cui bisogno scaturisca da stili
di vita obiettivamente a rischio liberamente scelti.2 Il trattamento delle patologie che scaturi-
scono da un comportamento a rischio scelto liberamente dovrebbe, secondo questo modo di
vedere, essere più opportunamente assegnato alla medicina privata.
Diversi sono, tuttavia, i contro-argomenti addotti a favore dell’intervento pubblico anche in
questi casi. Tra questi il fatto che i comportamenti definiti a rischio esprimono esclusivamen-
te una probabilità riscontrabile su grandi gruppi, ma non possono essere estesi alla singola per-
sona senza andare contro i principi di base della stessa scienza statistica. Inoltre, non si può
non richiamare in questo contesto il dovere di solidarietà iscritto nelle carte costituzionali di
molti paesi Europei, incluso il nostro, che discende dall’approccio egualitario.3. Inoltre, prima
di determinare le condizioni per il corretto impiego del concetto di responsabilità personale
in relazione all’allocazione delle risorse in campo medico, devono essere attentamente valuta-
ti almeno i seguenti punti: considerazioni teoretiche sul principio di giustizia; peso relativo dei
fattori causali in medicina (inclusa la predisposizione genetica); principio di libertà e autono-
mia nei comportamenti individuali con potenziali ricadute sulla salute.4
7.1.2 Fumo di sigaretta: cessazione del fumo
Il rischio di ictus declina dopo la sospensione del fumo nell’arco di due-quattro anni.5,6,7 La Raccomandazione 7.2 Grado D
riduzione del rischio interessa tutti gli ambiti di età e si estende dai moderati ai forti fumato- La cessazione del fumo di siga-
ri. retta riduce il rischio di ictus,
pertanto è indicata nei soggetti
Una revisione basata su studi osservazionali ha evidenziato che il rischio di ictus diminuisce di qualsiasi età e per i fumatori
negli ex-fumatori in confronto ai fumatori persistenti (RR di ictus 1,2) ma rimane elevato per sia moderati che forti.
5-10 anni dopo la sospensione del fumo in confronto ai non fumatori (RR di ictus 1,5).8 Da
uno studio condotto su 34·439 medici maschi britannici risulta che, se il rischio relativo di
morte per malattia cerebrovascolare tra i non fumatori è di 2,75, tra gli ex fumatori cresce a
3,18 mentre quello dei fumatori sale al 4,32. Il rischio dei fumatori può inoltre essere suddivi-
so in tre gruppi in base alla quantità di sigarette fumate. In questi tre gruppi il rischio di morte
per causa cerebrovascolare cresce con il crescere del numero di sigarette fumate (1-14: RR
3,76; 15-25: RR 4,35; >25: RR 5,23). Da questi risultati si può evincere che l’abitudine al fumo
dimezza la probabilità di sopravvivenza; un quarto dei decessi si ha nella età lavorativa (35-69
anni). Inoltre se si smette di fumare a 50 anni si guadagnano circa 5 anni in aspettativa di vita,

se si smette di fumare a 40 se ne guadagnano 9. Per coloro che hanno interrotto prima dei 40
il guadagno è di circa 10 anni e raggiungono una sopravvivenza stimata simile a coloro che non
hanno mai fumato. Si può concludere che prima si smette di fumare e maggiore è il guadagno
in termini di sopravvivenza sino a divenire sovrapponibile a coloro che non hanno mai fuma-
to dopo 10 anni. In altre parole, i fumatori hanno 10 anni di probabilità in meno di sopravvi-
vere.9
Per quanto attiene al rischio derivante dall’esposizione al fumo passivo, uno studio prospetti-
co su una coorte di 7·735 uomini di età compresa tra 40 e 59 anni ha valutato la concentra-
zione di cotinina, metabolita della nicotina e misura diretta della quantità di fumo inalato, nei
confronti dei principali eventi cardiovascolari e dell’ictus. I dati indicano un aumento del
rischio per evento cardiovascolare (RR 1,32; IC95 1,12-1,55), ma non del rischio di ictus.10
Viene evitato un ictus ogni 26 soggetti che smettono di fumare.11 Nel periodo gennaio 2000-
marzo 2005 sono state pubblicate o aggiornate 29 revisioni Cochrane sull’efficacia delle più
diverse tecniche proposte per favorire la cessazione del fumo.12-40 Nessuna di queste giunge a
risultati conclusivi, tuttavia vi sono evidenze almeno parziali dell’efficacia delle tecniche di
sostituzione farmacologica della nicotina (OR 1,77; IC95 1,66-1,88) se inserite in una strategia
per la promozione della cessazione del fumo.19 Da queste revisioni emergono altresì risultati
parziali dall’impiego di alcuni antidepressivi (nortriptilina e bupriopione),13 dagli interventi di
supporto ed informazione da parte di infermieri e medici 20,22 e dal counselling comporta-
mentale intensivo individualizzato 18 nell’ambito di un preciso programma educazionale.
7.1.3 Attività fisica
Raccomandazione 7.3 Grado B L’attività fisica riveste un ruolo importante per la prevenzione delle patologie cardiovascolari
Lo svolgimento di una regolare e svolge un effetto protettivo anche nei confronti dell’ictus. Una revisione di cinque studi pro-
attività fisica è indicato per la spettici evidenzia un effetto favorevole dell’attività fisica di grado moderato sull’incidenza di
prevenzione dell’ictus. ictus.41 L’analisi di dodici studi osservazionali pubblicati fra il 1990 e il 1999 ha mostrato che
❊GPP
l’attività fisica moderata riduce il rischio di ictus rispetto all’inattività.42
L’attività fisica graduale, di lieve-
moderata intensità e di tipo aero- Più recentemente alcune metanalisi hanno analizzato l’effetto dell’attività fisica sul rischio
bio (passeggiata a passo spedito complessivo di ictus. I risultati concordano nell’indicare la presenza di un’associazione inver-
alla velocità di 10-12 minuti per sa tra attività fisica e rischio di ictus; l’effetto protettivo, dose-dipendente, dell’attività fisica
chilometro), è indicata nella occupazionale e di quella svolta nel tempo libero è confermato, sia nell’ictus ischemico che
maggior parte dei giorni della emorragico.43-45 Secondo la metanalisi di Lee et al.,43 l’attività fisica svolta nel tempo libero
settimana, preferibilmente ogni determina una riduzione complessiva del rischio di ictus del 27% (se a dispendio energetico
giorno. elevato) e del 20% (se a dispendio moderato), rispetto ad attività sedentarie. Secondo la meta-
nalisi di Wendel-Vos et al.,44 la riduzione complessiva del rischio di ictus è compresa tra il 25%
e il 45%, secondo il tipo e il livello di attività fisica svolto. È stato inoltre evidenziato un mag-
giore effetto protettivo dell’attività fisica negli studi effettuati su popolazioni europee, rispet-
to a popolazioni USA.45
Due ulteriori studi prospettici confermano l’effetto protettivo dell’attività fisica, sia occupa-
zionale che svolta nel tempo libero, sull’ictus in toto,46 e dell’attività fisica svolta nel tempo
libero sull’ictus ischemico e su quello emorragico.47 La frequenza quotidiana ha un effetto
protettivo dose-dipendente, la combinazione di più attività aumenta l’effetto protettivo sul-
l’ictus del 10%.47
L’effetto protettivo dell’esercizio fisico nei confronti dell’ictus è almeno in parte riconducibi-
le al legame esistente tra attività fisica ed altri fattori di rischio per l’ictus quali ipertensione,
diabete, obesità, dislipidemie, fattori dell’emostasi.48,49 L’attività fisica potrebbe determinare
inoltre un decremento dei livelli plasmatici di interleukina 6 e di proteina C reattiva, entram-
bi correlati, in età geriatrica, a maggior rischio di disabilità e di mortalità.50 Un recente studio
dimostra che l’attività fisica moderata riduce il rischio di ictus nei pazienti con aumento dello
spessore ventricolare sinistro.51
Un recente studio ha valutato il ruolo del rischio stimato della associazione tra fumo in attività
fisica e aumento dell’IMC nello sviluppo della malattia cardiovascolare, incluso l’ictus, in oltre
6·000 uomini inglesi ed ha confermato che livelli moderati di attività fisica determinano una
riduzione del 46% di rischio relativo. Quando però si prendono in considerazione anche le
variazioni interpersonali la riduzione del rischio cresceva al 66% per gli stessi gruppi. Tuttavia

la stima del potenziale reale beneficio della attività fisica è difficile da confrontare con altri
studi poiché pochi prendono in considerazione le variazioni interpersonali.52
Allo stato attuale delle conoscenze, è ragionevole consigliare un’attività fisica di moderata
intensità e di tipo aerobico come modifica permanente dello stile di vita.53 L’attività fisica di
moderata intensità corrisponde ad una camminata di 30 minuti a passo spedito (10-12 minu-
ti per chilometro); tale attività andrebbe svolta preferibimente tutti i giorni.47,53
7.1.4 Dieta
L’identificazione di relazioni certe tra abitudini alimentari ed ictus cerebrale è un elemento Sintesi 7-1
cruciale sia per gli interventi di prevenzione primaria nella popolazione generale, sia per defi- In base alle evidenze disponibili,
nire taluni aspetti (anche di prevenzione secondaria) del trattamento nutrizionale del mala- un modello alimentare ispirato
to.54,55 alla dieta mediterranea e a basso
contenuto di sodio è consigliabile
Nonostante le difficoltà inerenti allo studio di una malattia multifattoriale, l’evidenza comai fini della prevenzione primaria
plessivamente disponibile suggerisce con forza l’influenza delle abitudini alimentari su diver- dell’ictus.
si meccanismi patogenetici che portano allo sviluppo di ictus, e probabilmente anche sul Tra i nutrienti associati ad un
decorso della malattia e sul suo esito finale.56,57 aumento del rischio di ictus
L’effetto di alimenti e nutrienti sull’incidenza dell’ictus (in particolare di quello ischemico) è ischemico si annoverano in parti-
direttamente dimostrata da un numero crescente di osservazioni epidemiologiche. Inoltre, colare l’eccesso di sodio, alcol e
questo effetto è ragionevolmente deducibile sulla base del legame esistente tra molti nutrienti di grassi saturi.
e fattori di rischio ben riconosciuti quali ipertensione, diabete, dislipidemie, obesità, ipero- Viceversa, per alcuni nutrienti è
mocisteinemia.58,59 In base alle evidenze disponibili, l’aderenza alle indicazioni dietetiche for- stata messa in luce un’azione
nite dalla comunità scientifica internazionale, ed in particolare al modello alimentare mediter- protettiva:
• grassi insaturi: l’effetto protet-
raneo, è un importante obiettivo di sanità pubblica anche per la prevenzione dell’ictus.54-57,60,61 tivo è documentato in relazio-
7.1.4.1 Nutrienti associati a un aumento del rischio ne al consumo di acidi grassi
poliinsaturi omega-3.
Sodio • fibra alimentare: adeguati
apporti tramite la dieta eserci-
È ampiamente dimostrato, come conferma una recente metanalisi, che una moderata riduzio- tano un effetto protettivo nei
ne del consumo di sale dell’ordine di 4-5 grammi al giorno riduce la pressione arteriosa, prin- confronti di obesità, diabete,
cipale fattore di rischio per l’ictus, di circa 5/2,5 mm Hg in individui ipertesi e di 2/1 mm Hg sindrome plurimetabolica.
• potassio, magnesio e calcio:
nei normotesi.62-68 Sono oggi disponibili diversi studi che hanno esplorato la possibile relazio- esiste una correlazione inver-
ne tra consumo abituale di sodio, morbosità e mortalità cardiovascolare: tra questi, tre studi sa tra il rischio di ictus e il
di coorte condotti da Alderman e coll. in pazienti ipertesi o su campioni di popolazione ame- consumo di questi minerali,
ricana non hanno evidenziato una relazione significativa tra consumo abituale di sodio e attraverso un’azione per lo più
mediata dalla pressione arte-
rischio di ictus ma hanno suggerito, paradossalmente, una mortalità cardiovascolare più ele-
riosa.
vata tra coloro che riportavano un consumo di sodio più basso.69-71 Questi studi sono stati sot- • antiossidanti: un equilibrato
toposti a critica in quanto l’accertamento del consumo di sodio si è basato su un’unica rileva- apporto di antiossidanti media
zione, eseguita o mediante registrazione dei consumi alimentari (in due dei tre studi) oppure un effetto protettivo, in parti-
mediante raccolta urinaria delle 24 ore eseguita soltanto al basale. Viceversa, altri tre studi pro- colar modo associato al con-
sumo di vitamina C, di β-
spettici condotti da gruppi diversi, in campioni rappresentativi di popolazione generale di carotene e di vitamina E;
diversi Paesi, hanno evidenziato un’associazione diretta tra consumo abituale di sodio e rischio eventuali supplementazioni
di ictus sia ischemico che emorragico,67,72,73 mettendo in luce un’interazione negativa tra sodio non sono indicate;
alimentare e sovrappeso/obesità: in due di questi studi, in effetti, la relazione risultava stati- • folati, vitamina B6 e vitamina
B12: adeguati apporti tramite
sticamente significativa soltanto nel gruppo di individui in sovrappeso o francamente obesi. la dieta esercitano un positivo
L’effetto del sodio sul rischio di eventi e di morte cardiovascolare risultava almeno in parte effetto protettivo, mediato
indipendente dall’effetto sulla pressione arteriosa. Ciò è in accordo con studi clinici e speri- dalla riduzione dei livelli di
mentali che suggeriscono altri effetti del sodio sull’aggregazione piastrinica,74,75 la sintesi pro- omocisteina. Sono consigliate
supplementazioni nei casi di
teica e la proliferazione cellulare,76 lo sviluppo di fibrosi miocardica e renale,77 e la produzio- iperomocisteinemia.
ne di radicali liberi dell’ossigeno.78
Grassi saturi
L’eccessivo apporto di grassi saturi influisce negativamente su fattori correlati al rischio di
ictus quali colesterolemia totale e, probabilmente, aumento della pressione arteriosa,79-81 tut-
tavia le relazioni fra grassi saturi e ictus sono meno definite rispetto a quanto osservato per la
malattia coronarica. In alcuni studi, l’apporto dietetico di grassi saturi è risultato significativa-
mente associato con il rischio di ictus e anche con l’incremento dello spessore intima/media
carotideo;82-84 altri lavori tuttavia non hanno confermato tali conclusioni.85-87 In uno studio

Raccomandazione 7.4 d’intervento, il Finland Large Intervention Study, la diminuzione dell’introito di grassi saturi
Sono indicati i seguenti obiettivi ha portato ad una significativa riduzione della colesterolemia e della mortalità per ictus.88
nutrizionali specifici per la popo-
lazione generale: 7.1.4.2 Nutrienti associati a una riduzione del rischio
• è indicato mantenere un peso Grassi monoinsaturi e polinsaturi
corporeo salutare (IMC=18,5-
24,9). L’obiettivo può essere L’interesse per grassi monoinsaturi e polinsaturi è giustificato innanzitutto dalla positiva e
raggiunto aumentando gra- ampiamente riconosciuta influenza che tali sostanze esercitano sul rischio di malattia corona-
dualmente il livello di attività
rica. I dati sulla relazione fra grassi monoinsaturi (essenzialmente acido oleico) e rischio di
fisica, controllando l’apporto
di grassi e dolciumi, aumen- ictus non sono esaustivi. Uno studio caso-controllo condotto in Italia ha evidenziato un minor
tando il consumo di frutta e contenuto di acido oleico nelle membrane eritrocitarie di pazienti colpiti da ictus.89 Due studi
verdura. (Grado C) di coorte hanno evidenziato effetti tra loro in contrasto.85,86 Scarsi e non definitivi sono pure i
• è indicato ridurre l’apporto di dati derivanti da alcuni studi di coorte sull’influenza degli acidi grassi polinsaturi della serie n-
sale nella dieta a non oltre i 6
grammi di sale (2,4 g di 6, rappresentati in gran parte dall’acido linoleico.85,86,90
sodio) al giorno. L’obiettivo L’attenzione maggiore si è da tempo concentrata invece sugli acidi grassi della serie n-3, in par-
può essere raggiunto evitando
cibi ad elevato contenuto di ticolare gli acidi eicosapentaenoico (EPA) e docosaesaenoico (DHA), per i loro riconosciuti
sale, limitandone l’uso nella effetti su aggregazione piastrinica, funzione endoteliale e pressione arteriosa.91-93 Data la loro
preparazione degli alimenti e presenza in alcuni tipi di pesce, in specie pesce azzurro, salmone, tonno, gli studi sugli acidi
non aggiungendo sale a tavo- grassi poliinsaturi n-3 coincidono in buona sostanza con quelli sul consumo di pesce e, nel loro
la. (Grado C)
• è indicato ridurre il consumo
complesso, indicano un effetto protettivo statisticamente significativo nei confronti dell’ic-
di grassi e condimenti di ori- tus.92,94,95 Le indicazioni complessive che da questi studi si possono trarre in relazione alla pre-
gine animale, sostituendoli venzione dell’ictus coincidono sostanzialmente con quanto indicato per la popolazione gene-
con quelli di origine vegetale rale in assenza di problemi specifici (ad esempio l’iperlipidemia).96
(in particolare olio extravergi-
ne di oliva) (Grado D) Fibra alimentare
• è indicato consumare pesce Il consumo di alimenti ricchi in fibra alimentare svolge un ruolo protettivo nei confronti del-
almeno 2 volte la settimana
(complessivamente almeno l’ictus.97,98 attraverso meccanismi ancora non ben definiti che coinvolgono i processi di assor-
400 g), quale fonte di acidi bimento intestinale e la riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo totale e di trigliceridi e
grassi poliinsaturi della serie l’attività antiossidante.98 Il consumo di alimenti ricchi in fibra alimentare è inoltre utile nella
ω-3, preferibilmente pesce prevenzione e nel trattamento dell’obesità, del diabete, della sindrome plurimetabolica, fatto-
azzurro, salmone, pesce
spada, tonno fresco, sgombro, ri di rischio per l’ictus.96
halibut, trota. (Grado C) Minerali
• è indicato consumare 2 por-
zioni di verdura e 3 porzioni di Il consumo di alcuni minerali, quali potassio, magnesio e calcio è stato associato ad una ridu-
frutta al giorno. (Grado B) zione del rischio di ictus.61,99-101 L’evidenza maggiore e meglio documentata è per il potassio,
1 porzione di verdura = 250 g la cui azione protettiva è legata almeno in parte all’effetto antipertensivo, particolarmente evi-
se cotta o 50 g se cruda; dente in individui potassio-depleti per eccessivo apporto di sodio alimentare o a causa di pro-
1 porzione di frutta = 150 g)
• è indicato consumare con lungata terapia diuretica.102 Anche indipendentemente dalla relazione con l’ipertensione arte-
regolarità cereali integrali e riosa, tuttavia, diversi studi di tipo ecologico o di coorte hanno dimostrato l’esistenza di una
legumi quali fonti di proteine, relazione inversa tra apporto alimentare di potassio e rischio di ictus cerebrale.101,103-105 Ciò è
fibra alimentare, vitamine, in accordo con osservazioni cliniche e sperimentali che suggeriscono importanti e favorevoli
folati e minerali (potassio,
magnesio) (❊GPP) effetti del potassio sull’aggregazione piastrinica,106 la produzione di radicali liberi dell’ossige-
• è indicato consumare rego- no,107 e il danno renale. 108 Naturalmente, l’influenza favorevole esercitata dal maggior consu-
larmente latte e alimenti deri- mo di potassio si intreccia con quella relativa al maggior consumo di frutta, verdura e legumi,
vati, anche in relazione al alimenti tra i quali si concentra la maggior parte dell’apporto alimentare di potassio.
contenuto di calcio, sceglien-
do prodotti con basso conte- Quattro studi di coorte condotti in diversi paesi hanno riscontrato l’esistenza di una relazione
nuto di grassi e di sodio. inversa tra consumo di calcio (in particolare attraverso prodotti caseari) e rischio di ictus trom-
(Grado D) boembolico.99,109-111 L’effetto protettivo del maggior apporto di calcio potrebbe essere media-
• è indicato per i consumatori
abituali di bevande alcoliche to in parte da un pur modesto effetto favorevole sulla pressione arteriosa 112 ed in parte da un
limitare l’assunzione di alcol a possibile effetto sull’aggregazione piastrinica.113
non più di due bicchieri di vino
al giorno (o quantità di alcool È stato suggerito anche che bassi livelli sierici di magnesio possano essere associati ad un incre-
equivalenti) nei maschi e a un mento del rischio di ictus, suggerendone un ipotetico ruolo protettivo nella progressione del-
bicchiere nelle donne non in l’aterosclerosi cerebrovascolare.114 Questa azione protettiva potrebbe essere correlata ad un
gravidanza, preferibilmente possibile effetto antiipertensivo.101,115,116,117 È stata anche descritta un’azione del magnesio sul-
durante i pasti principali, in
assenza di controindicazioni
l’attività biologica dell’ossido nitrico, la cui carenza è associata a disfunzione endoteliale.118
metaboliche (Grado B). Vitamine ed antiossidanti non vitaminici
Un equilibrato apporto di antiossidanti con la dieta appare associato ad un effetto protetti-
vo.119,120,121 Ciò vale in particolare per la vitamina C e il beta-carotene.122,123 I dati relativi alla

relazione tra vitamina E ed ictus 124 suggeriscono un effetto protettivo esclusivamente in sog-
getti fumatori.121
L’azione delle vitamine antiossidanti potrebbe esplicarsi attraverso la protezione nei confron-
ti dei processi perossidativi,125 la riduzione dei livelli di colesterolo LDL, l’azione emodinami-
ca mediata dalla riduzione dell’aggregazione piastrinica e dall’inibizione della proliferazione
delle cellule muscolari lisce vasali e, per quel che riguarda la vitamina C, un effetto positivo
sulla pressione arteriosa. L’effetto protettivo degli antiossidanti è documentato da studi osser-
vazionali che correlano i livelli sierici di ciascuno di essi (in particolare di α- e β-carotene e di
vitamina C) con l’incidenza di ictus;126-129 esso, tuttavia, non è stato confermato dagli studi di
intervento. Sulla base dei risultati negativi di questi ultimi, la supplementazione con vitamina
C, vitamina E e carotenoidi non è pertanto raccomandata.130-132
Scarsi ed insufficienti sono gli studi relativi all’assunzione di flavonoidi 120,133 o licope-
ne 129,134,135 e rischio di ictus. In una coorte finlandese di soggetti anziani è stata evidenziata
una relazione inversa tra assunzione dietetica di vitamina D, livelli plasmatici di 1,25 di-idros-
si-derivati ed ictus.136
Acido folico, vitamina B6 e vitamina B12
I livelli plasmatici di omocisteina sono fortemente influenzati, oltre che da fattori genetici,
dalla disponibilità di acido folico, vitamina B6 e vitamina B12.137 L’iperomocisteinemia rappre-
senta un documentato fattore di rischio per l’ictus,138,139 probabilmente promuovendo l’ossi-
dazione delle lipoproteine LDL, la proliferazione delle cellule muscolari lisce vasali, l’attiva-
zione dei fattori di coagulazione e la disfunzione endoteliale.
Numerosi studi osservazionali ed alcuni studi di intervento hanno dimostrato che è possibile
ridurre i livelli plasmatici di omocisteina attraverso adeguati apporti di folati e di vitamine del
gruppo B, in particolare le vitamine B6 e B12.140-142 È stato suggerito che la riduzione della mor-
talità per ictus negli Stati Uniti ed in Canada possa essere correlata in qualche modo alla for-
tificazione di molti alimenti con acido folico.143 Il ricorso alla supplementazione vitaminica è
indicato in presenza di iperomocisteinemia;54,144-146 viceversa, allo stato attuale delle cono-
scenze l’efficacia di una dieta ad elevato contenuto di folati e di vitamine B6 e B12, o addirittu-
ra di supplementi di tali vitamine, sulla riduzione del rischio di ictus necessita di ulteriori con-
ferme.144,147-151
La Tabella 7:I illustra sinteticamente le relazioni tra nutrienti e fattori di rischio per l’ictus
ischemico con i relativi livelli di evidenza, e gli obiettivi nutrizionali da raggiungere per mini-
mizzare il rischio di ictus.
7.1.4.3 Nutrienti per i quali non esiste una chiara definizione di rischio
Proteine e carboidrati
Le relazioni tra il rischio di ictus da una parte ed i consumi di proteine animali o di carboi-
drati, indice glicemico e carico glicemico della dieta dall’altra, sono state prese in esame da un
esiguo numero di studi prospettici e, allo stato attuale, non appaiono ben definite. In una
coorte giapponese, la scarsa assunzione di proteine di origine animale è risultata associata a un
incremento della mortalità per ictus ischemico;87 mentre in una coorte americana, diete ad ele-
vato contenuto di carboidrati raffinati e ad elevato carico glicemico sono associate ad un
aumento del rischio di ictus totale, in donne sovrappeso ed obese.97
Colesterolo
La relazione tra colesterolo alimentare ed ictus è stata esaminata da un esiguo numero di studi
e, allo stato attuale, non appare definita. Uno studio prospettico condotto negli USA non ha
riportato alcun effetto del colesterolo presente nella dieta abituale ed il rischio di ictus;86 vice-
versa, un altro studio dello stesso tipo condotto su una coorte giapponese ha evidenziato
un’associazione inversa tra ictus ischemico ed assunzione di colesterolo, con un effetto dose-
dipendente.87

Tabella 7:I – Nutrienti, fattori di rischio per ictus, e obiettivi nutrizionali
nutrienti effetto fattori di rischio correlati livello di evidenza obiettivi nutrizionali

carboidrati semplici➀ rischio obesità; 4 <10% dell’energia totale 96
diabete;
sindrome plurimetabolica
grassi saturi rischio iperlipidemia; 2 grassi totali <30% dell’energia totale;96,152
ipertensione; grassi saturi: <10% dell’energia totale;
colesterolo alimentare: <300 mg/die
individui ad elevato livello di colesterolo LDL 153
grassi saturi: <7% dell’energia totale
colesterolo alimentare <200 mg/die.
sodio rischio ipertensione 2++ non superare i 2,4 g di sodio, pari a 6 g di sale/die 96,153
alcool dose- iperlipidemia; 1+ non superare 2 Unità Alcooliche➂ nei maschi
dipendente➁ ipertensione; e 1 Unità Alcoolica➂ nelle femmine;57,155
fibrillazione atriale l’assunzione di alcool non è indicata in presenza di obesità,
ipertrigliceridemia e/o diabete
grassi monoinsaturi protezione iperlipidemia 2– 11%-17% dell’energia totale 96
grassi poliinsaturi protezione iperlipidemia; 6%-10% dell’energia totale di cui: 96
omega-6 ipercoagulabilità; 2– 5%-8% omega-6
omega-3 ipertensione 2+ 1%-2% omega-3
carboidrati neutro obesità; 2+ >55% dell’energia totale 96
diabete; prevalentemente presenti in alimenti a basso indice glicemico 154
fibra alimentare protezione iperlipidemia; 2+ 25-30 g/die 155
obesità;
diabete;
potassio protezione ipertensione 2+ 70-80 mmol/die,96 corrispondente a 2,8-3,1 g/die
magnesio protezione ipertensione 2– 150-500 mg/die 155
calcio protezione ipertensione 2– donne in menopausa senza terapia sostitutiva:155 1,2-1,5 g/die;
uomini:155 800 mg/die
oltre 60 anni:155 1000 mg/die
antiossidanti: protezione disfunzione endoteliale; 2+
vitamina C ipercoagulabilità; vitamina C:155 60 mg/die
vitamina E ipertensione vitamina E:155 8 mg/die
β-carotene β-carotene:155 600 mcg/die nella donna
700 mcg/die nell’uomo
folati, vitamina B6 protezione/ iperomocisteinemia 2– popolazione generale
vitamina B12 neutro 400 mcg mg/die di acido folico 54,156
1,7 mg/die di vitamina B6
2,4 mcg/die di vitamina B12
per la correzione di iperomocisteinemia:
sono consigliate supplementazioni:54,155,157
fino a 1 mg/die di acido folico
fino a 10 mg/die di vitamina B6
fino a 6 mcg/die di vitamina B12
① per "carboidrati semplici" si intendono tutti i monosaccaridi e disaccaridi aggiunti ai cibi, oltre agli zuccheri naturalmente presenti in: miele, succhi di frutta,
sciroppi.
➁ rischio ad alte dosi; protezione a dosi lievi-moderate per l’ictus ischemico
➂ 1 Unità Alcoolica = 12 g di alcool
7.1.4.4 Alimenti e sostanze associati all’ictus

Gli effetti degli alimenti sul rischio di ictus sono secondari alla combinazione dei diversi
nutrienti e, in alcuni casi, alla presenza di molecole bioattive.
Frutta, verdura e legumi
Numerosi studi condotti in diversi paesi hanno evidenziato una relazione inversa tra ictus e
consumo di frutta e verdura.155,158-163 L’effetto protettivo, dose dipendente, è stato conferma-
to da due recenti metanalisi.164,165 Rispetto all’assunzione di <3 porzioni/die di frutta e verdu-
ra, frequenze di consumo pari a 3-5 porzioni/die determinano un decremento del rischio rela-
tivo di ictus dell’11% (RR 0,89; IC95 0,85-0,97) e frequenze di consumo superiori a 5 porzio-
ni/die una riduzione del 26% (RR 0,74; IC95 0,69-0,79).165 L’effetto protettivo è più evidente
per il consumo di frutta o frutta e verdura (piuttosto che della sola verdura), e appare asso-

ciato in particolare, tra le verdure, al consumo di crocifere, vegetali a foglia verde e, tra la frut-
ta, agli agrumi. La complessità dei componenti presenti in tali alimenti (vitamine antiossidan-
ti, composti fenolici, folati, minerali, ormoni, enzimi vegetali, fibra alimentare), rende difficile
identificare un unico elemento responsabile delle positive interazioni osservate e rende plau-
sibile l’ipotesi secondo cui gli effetti positivi siano da attribuire all’azione contemporanea e
sinergica di più componenti.56 Il possibile effetto protettivo dei legumi sull’ictus è verosimil-
mente legato all’azione favorevole sui fattori di rischio classici delle malattie cardiovascolari.166
Latte e prodotti derivati
L’assunzione di derivati del latte ad elevato contenuto lipidico non sembrerebbe collegata ad
un aumento del rischio di ictus.86,167,168 Alcuni studi hanno peraltro messo in luce un effetto
protettivo di questi alimenti sui valori pressori, effetto mediato dalla favorevole combinazione
dei minerali presenti (calcio, magnesio e potassio e dei peptidi bioattivi).87,117,168,169 I risultati
di un recente studio prospettico realizzato in Giappone in un ampio campione di popolazio-
ne generale suggeriscono un effetto protettivo indipendente del calcio alimentare da latte e
derivati sulla mortalità per ictus.111
Cereali integrali
L’effetto protettivo del consumo di cereali integrali sul rischio di ictus è stato documentato in
due studi prospettici condotti rispettivamente in campioni di popolazione femminile 170,171 o
di anziani,172 mentre non è confermato in un terzo studio di questo tipo.173 La complessità dei
componenti presenti in questi alimenti (sostanze bioattive, fibra alimentare, vitamine, folati,
magnesio e potassio), rende plausibile l’ipotesi secondo cui gli eventuali effetti positivi siano
da attribuire all’azione contemporanea e sinergica di tali componenti. L’indicazione al consu-
mo di questi alimenti può essere considerata valida anche alla luce dell’effetto protettivo dei
cereali integrali nei confronti delle malattie cardiovascolari in genere.166
Pesce
Lo studio delle relazioni esistenti tra consumo di pesce ed ictus cerebrale è giustificato fonda-
mentalmente dal ruolo che tale tipo di alimento ha come fonte dietetica di acidi grassi n-3 a
catena lunga (EPA e DHA). I numerosi studi di coorte che si sono occupati dei rapporti fra
consumo di pesce e ictus sono stati oggetto di recente di rassegne strutturate e di analisi stati-
stica combinata.61,95,174,175 Mentre i dati dei singoli studi restano contradditori sia nel senso di
un reale effetto protettivo che dell’identificazione di una dose soglia efficace,175 una recente
metanalisi 95 e uno studio delle relazioni apporti-effetto 174 suggeriscono un’azione protettiva
del consumo di pesce nei confronti dell’ictus (come numero totale di eventi e come ictus ische-
mico). L’effetto protettivo è evidente per frequenze di consumo di almeno una-due volte la set-
timana,92,174 e si riferisce all’assunzione di alcune categorie di pesce, quali pesce azzurro, sal-
mone, pesce spada, tonno fresco, ma non al consumo di pesce fritto.176,177 È possibile ipotiz-
zare, d’altra parte, un aumento del rischio di ictus dovuto al metil-mercurio e agli altri conta-
minanti del pesce, ma su tale aspetto non esistono dati epidemiologici definitivi.174
Carni, uova
La relazione tra consumo di alimenti quali carni o uova ed ictus è stata presa in esame da un
esiguo numero di studi e, allo stato attuale, non appare ben definita. Uno studio prospettico
condotto su una coorte americana ha concluso che l’assunzione di alimenti di origine anima-
le, tra cui carni rosse e uova, non determina una maggiore incidenza di ictus;86 un ulteriore stu-
dio prospettico condotto in una popolazione femminile ha evidenziato peraltro un’associazio-
ne diretta significativa tra tra il consumo giornaliero di carni rosse e il rischio di ictus ische-
mico.171 Viceversa, i risultati di uno studio prospettico eseguito in una coorte giapponese,
depongono per una diminuzione della mortalità per ictus ischemico in relazione ad un mag-
gior consumo complessivo di alimenti di origine animale, tra cui uova (oltre a pesce e deriva-
ti del latte).94
Bevande alcoliche
I risultati di una recente metanalisi di 19 studi di coorte (popolazione totale: 486·591) e 16
studi caso-controllo hanno mostrato che la relazione tra consumo di alcool e ictus ischemico
ha l’andamento di una curva a , con un’apparente riduzione del rischio per consumo lieve
(fino a 12 g/die: RR 0,80) o moderato (da 12 a 24 g/die: RR 0,72), mentre un consumo eleva-
to (>60 g/die) è associato a un eccesso di rischio. L’associazione tra consumo di alcool e rischio
di ictus è simile nei due sessi.178 L’effetto differenziale dell’alcool sull’ictus è stato confermato
da un recente studio su un’ampia popolazione maschile in Giappone.179 Per quanto riguarda

l’effetto di specifiche bevande alcoliche, i dati disponibili suggeriscono un limitato effetto pro-
tettivo del consumo di vino rispetto alla birra o ai superalcolici nei riguardi dell’ictus ischemi-
co, sia negli uomini 180,181 sia nelle donne.182
Tè
Una metanalisi 183 e due studi prospettici hanno evidenziato una associazione inversa tra con-
sumo di tè, in particolare di qualità verde, e rischio di ictus; l’effetto protettivo potrebbe esse-
re mediato dal contenuto in polifenoli.184,185
7.1.4.5 Profili alimentari
Numerosi sono gli studi che hanno documentato l’effetto di nutrienti o alimenti nei confron-
ti del rischio di ictus; questo effetto potrebbe essere diversamente modulato in presenza di dif-
ferenti combinazioni degli stessi, nell’ambito di specifici pattern alimentari.
Due studi di intervento, il DASH (Dietary Approach to Stop Hypertension) 63,186 e il Lyon Diet
Heart Study 187 hanno analizzato gli effetti di specifici profili dietetici sul rischio di malattie
cardiovascolari, ma non specificamente di ictus. La dieta DASH, ricca in frutta e vegetali e
povera in grassi saturi, ha determinato una significativa riduzione della pressione arteriosa
rispetto alla dieta tradizionale americana usata come controllo;186 tale effetto è risultato ulte-
riormente evidente, in soggetti tanto normotesi che ipertesi, quando alla dieta DASH era asso-
ciata una moderata riduzione dell’apporto alimentare di sodio.63 Il Lyon Diet Heart Study ha
evidenziato in pazienti con pregresso infarto del miocardio l’effetto protettivo di una dieta
simil-mediterranea sulla mortalità cardiovascolare.187 Purtroppo, l’esiguo numero di eventi
cerebrovascolari registrati nel corso dello studio (quattro in totale, tutti nel gruppo di con-
trollo) non consente di trarre conclusioni definitive relativamente a questo problema.
Due studi prospettici, entrambi in campioni di popolazione femminile, hanno valutato l’im-
patto di profili alimentari sul rischio di ictus.171,188 Nel primo, un profilo di tipo “occidenta-
le” (ricco in carni rosse, carboidrati raffinati e dolci) è risultato associato ad un aumento del
rischio di ictus, totale ed ischemico;171 nel secondo, un profilo alimentare a basso carico gli-
cemico, basso contenuto in acidi grassi trans e ricco in cereali, fibra, folati e acidi grassi ω-3, è
risultato associato ad un minor rischio di ictus, totale ed ischemico.188 Va sottolineato, peral-
tro, che l’effetto protettivo nei confronti del rischio di ictus era qui valutato in un più ampio
contesto di modificazioni dello stile di vita che includevano la pratica di attività fisica, la
sospensione del fumo, il controllo del peso corporeo e la moderazione nel consumo di alcol.188
Un recente studio randomizzato e controllato, anch’esso realizzato in un campione di popola-
zione femminile e strettamente finalizzato alla riduzione dell’apporto di grassi con la dieta e
all’aumento del consumo di frutta e vegetali, non ha dimostrato invece alcun effetto sull’inci-
denza di ictus (che era uno degli endpoint dello studio stesso) né, sorprendentemente, sulla
morbosità cardiovascolare in generale. Va sottolineato, tuttavia, che gli obiettivi nutrizionali
dichiarati per il gruppo di intervento sono stati raggiunti solo in parte.189
I risultati degli studi prospettici e di intervento, per quanto non numerosi, sono quindi gene-
ralmente a favore di un effetto protettivo di un modello alimentare ricco in frutta, vegetali e
cereali integrali, con prevalenza di grassi insaturi rispetto ai saturi, a basso contenuto in sodio
e ricco in potassio. Questo modello agisce probabilmente attraverso un effetto sinergico dei
diversi nutrienti non solo sui fattori di rischio intermedi per l’ictus (ipertensione, dislipidemia
ed insulino-resistenza), ma anche direttamente sul rischio di ictus attraverso percorsi fisiopa-
tologici diversi, soprattutto se in associazione a modificazioni più generali dello stile di
vita.60,61
7.1.4.6 Nutrienti, alimenti e sostanze associati all’ictus emorragico
Scarsi e non esaurienti sono i dati relativi alla relazione tra l’assunzione di diversi nutrienti o
alimenti e rischio di ictus emorragico.
Due studi prospettici hanno osservato una relazione inversa tra consumo di calcio ed ictus
emorragico.110,111
In aree in cui il consumo di prodotti di origine animale è complessivamente basso, come in
alcuni Paesi asiatici, è stata evidenziata una relazione inversa tra assunzione di proteine di ori-
gine animale e mortalità per ictus emorragico.94 Un elevato apporto di fibra alimentare sem-

bra essere protettivo, mentre un’elevata assunzione di carboidrati raffinati è apparsa associata
ad un aumento del rischio di ictus emorragico; quest’associazione sembra indipendente dal-
l’effetto di fattori di rischio classici e più evidente in donne sovrappeso o francamente obese.97
Sembra opportuno sottolineare ancora che il consumo di pesce, protettivo nei confronti del-
l’ictus ischemico, non sembra aumentare il rischio di ictus emorragico.92,95,174
La relazione tra consumo di alcool ed ictus emorragico è trattata nel § 6.5.3 (Fattori di rischio
per l’emorragia cerebrale).
7.1.4.7 Riduzione del peso corporeo
L’incidenza di ictus è più alta nei pazienti obesi rispetto ai soggetti non obesi, ed aumenta ulte-
riormente se all’obesità si associano ipertensione, diabete ed ipercolesterolemia, fattori favori-
ti dalla obesità stessa.190
Il possibile impatto della riduzione di peso, come fattore di rischio indipendente per l’inci-
denza di ictus e la mortalità correlata non è stato adeguatamente indagato. Studi che docu-
mentano il ruolo specifico della obesità e sovrappeso hanno mostrato risultati eterogenei nei
due sessi e nei vari sottotipi di ictus.
Tuttavia proprio per il ruolo che l’obesità ed il sovrappeso giocano nel favorire la comparsa di
altri fattori di rischi per l’ictus ben documentati, il promuovere la riduzione di peso e il man-
tenimento “salutare” resta una priorità alta della prevenzione primaria dell’ictus.
Una recente revisione sistematica Cochrane ha concluso che questa ipotesi non si basa su una
forte evidenza scientifica proveniente da studi randomizzati e controllati e che sono necessari
studi multicentrici anche per tutti gli altri fattori di rischio.191
7.2 INTERVENTI MEDICI GENERALI
7.2.1 Monitoraggio e controllo della pressione arteriosa
7.2.1.1 Effetti della riduzione dei valori pressori sull’incidenza di ictus:

evidenza di studi controllati e randomizzati con farmaci tradizionali o più recenti
L’ipertensione arteriosa è il fattore di rischio di gran lunga più frequente nell’ictus cerebrale, Raccomandazione 7.5 a
essendo riscontrato nel 64% dei casi. Sulla base di suddetta prevalenza e del rischio relativo Grado A
ottenibile da studi eziologici, si calcola che il numero di ictus attribuibili all’ipertensione nella Il trattamento dell’ipertensione
popolazione (population attributable risk) sia del 40%-50% e quindi potenzialmente preveni- arteriosa sia sistolica che diasto-
bili col controllo di questo fattore di rischio. Gli obiettivi da raggiungere nel controllo della lica riduce il rischio di ictus indi-
pendentemente dall’età del sog-
pressione arteriosa sono riportati nelle linee guida correnti ESH-ESC.192
getto e dal grado di ipertensione,
La correlazione tra valori pressori ed incidenza di eventi cerebrovascolari è stata confermata pertanto è indicato in tutti gli
grazie all’avvento di farmaci antipertensivi efficaci e ben tollerati che hanno permesso di ese- ipertesi. L’obiettivo indicato dalle
guire studi prospettici in ipertesi prima di grado grave e poi lieve-moderato. linee guida 2007 ESH-ESC è una
pressione <130 e <80 mm Hg
I risultati disponibili alla fine degli anni ‘80 di studi randomizzati e controllati verso placebo nei diabetici, e almeno <140 e
del trattamento farmacologico in pazienti ipertesi, comprendenti in prevalenza pazienti adul- <90 mm Hg – o decisamente più
ti, avevano dimostrato che una riduzione di 5-6 mm Hg della pressione diastolica e di 10-12 bassa se tollerata – in tutti i sog-
mm Hg di quella sistolica è associata ad una diminuzione da un terzo alla metà degli eventi getti ipertesi.
cerebrovascolari.193 L’entità della prevenzione degli eventi ictali nei pazienti ipertesi in fun-
zione dell’abbassamento dei valori pressori è stata quella prevista in base agli studi osserva-
zionali, anche se gli studi di intervento hanno avuto una durata media di 5 anni contro i 10
anni di durata media degli studi osservazionali.
L’ipertensione rimane un fattore di rischio importante anche in età avanzata, dal momento che
il 66% degli ictus si verifica in soggetti ipertesi al di sopra degli 80 anni. Tuttavia fino alla fine
degli anni ‘80 solo due studi erano stati eseguiti in anziani ipertesi,194,195 mentre negli altri studi
i circa 2·000 anziani ipertesi studiati non erano stati analizzati separatamente. Tuttavia, poiché
non sembrava esservi alcuna eterogeneità tra gli effetti nei pazienti anziani ed in quelli più gio-
vani era lecito presumere un beneficio del trattamento antipertensivo anche nell’anziano iper-
teso, anche se l’entità del beneficio stesso era di difficile valutazione.
Agli inizi degli anni ‘90 sono stati pubblicati tre studi sugli anziani ipertesi,196-198 e pertanto è
stato possibile eseguire una metanalisi complessiva su oltre 47·000 pazienti ipertesi,199 dei
quali 12·483 erano anziani (>60 anni) e valutati in 5 studi. Negli studi condotti esclusivamen-

te negli anziani ipertesi l’età media era di 21 anni più alta, la componente di sesso femminile
era maggiore, la pressione sistolica all’ingresso era circa 18 mm Hg più alta e quella diastolica
circa 11 mm Hg più bassa. La durata media del trattamento dei pazienti anziani è stata 4,9
anni e la pressione sistolica era circa 13 mm Hg e la diastolica circa 6 mm Hg più bassa nei
pazienti trattati rispetto al gruppo di controllo alla fine dello studio.
Nella popolazione totale (adulti ed anziani) degli ipertesi randomizzati agli studi (47·653) vi
furono 1·360 ictus nei 2-3 anni successivi. La riduzione dell’incidenza degli ictus nei pazienti
trattati è stata del 38%, con effetti molto simili nei 17 studi considerati. La riduzione relativa
è stata sovrapponibile per gli ictus mortali e non-mortali, indipendentemente dalla pressione
diastolica all’ammissione e dall’età superiore a 60 anni ed infine è stata osservata sia per la pre-
venzione primaria che per quella secondaria.
Un recente riesame dei dati dello studio SHEP ha dimostrato una progressiva riduzione del
NNT al crescere del rischio cardiovascolare globale, calcolato sulla base di età, sesso, abitudi-
ne al fumo, presenza di diabete ed ipercolesterolemia.200 Nei soggetti nel quartile a maggior
rischio, il vantaggio del trattamento era – in prevenzione primaria – dello stesso ordine di
grandezza di quello osservato in pazienti che già avevano avuto eventi cardiovascolari mag-
giori. Il beneficio assoluto sugli ictus è stato direttamente proporzionale al rischio assoluto ed
il beneficio maggiore è stato osservato nei pazienti con un precedente evento cerebrovascola-
re, seguito da quello nei pazienti con età oltre 60 anni e nei pazienti con pressione diastolica
>115 mm Hg.
Raccomandazione 7.5 b Negli ultimi anni sono stati pubblicati tre studi su anziani affetti prevalentemente da iperten-
Grado A sione sistolica isolata e trattati con un calcio-antagonista diidropiridinico come farmaco di
Nei soggetti anziani con iperten- primo impiego.201-203 In tutti gli studi vi è stata una significativa riduzione dell’incidenza degli
sione sistolica isolata è indicato ictus rispetto al gruppo trattato con placebo, in parallelo ad una maggiore riduzione dei valo-
il trattamento con farmaci anti- ri pressori.
pertensivi, preferenzialmente i
diuretici ed i calcio antagonisti In conclusione il trattamento antipertensivo nei soggetti adulti ed anziani basato su diuretici,
diidropiridinici a lunga durata di beta-bloccanti o calcio-antagonisti diidropiridinici è in grado di ridurre i valori pressori eleva-
azione. ti e migliorare la prognosi cardiovascolare rispetto al placebo.
Una metanalisi degli studi randomizzati di pazienti trattati con ACE-inibitori o calcio-antago-
nisti verso controlli trattati con placebo (indipendenti dallo scopo o meno di ridurre i valori
pressori e dalla pressione arteriosa basale normale od elevata) ha evidenziato una riduzione
dell’incidenza di ictus del 30% con gli ACE-inibitori e del 39% con i calcio-antagonisti.204
7.2.1.1.1 Confronto degli effetti sull’ictus della terapia antipertensiva
basata su diuretici o beta-bloccanti in pazienti ipertesi
Tutti gli studi farmacologici effettuati, con l’eccezione dei tre studi pubblicati più recente-
mente,201,202,203 erano basati sull’impiego dei diuretici nella maggioranza dei pazienti ed in
grado minore dei beta-bloccanti. In quattro studi sono stati confrontati gli effetti del tratta-
mento con diuretici o con beta-bloccanti sull’incidenza degli ictus,198,205-207 ed anche se vi è
una tendenza verso migliori risultati con il trattamento basato sul diuretico, il numero totale
di ictus osservati in questi studi era relativamente basso e gli intervalli di confidenza ampi e
pertanto non è stato possibile concludere se esiste una differenza clinicamente importante,
nell’entità del beneficio di queste due classi di farmaci sull’ictus.
7.2.1.1.2 Confronto degli effetti sull’ictus della terapia antipertensiva
con farmaci tradizionali o con nuovi farmaci
La metanalisi degli studi di intervento farmacologico in pazienti ipertesi per stabilire eventua-
li differenze sia tra le diverse classi di farmaci sia per gli effetti sui diversi endpoint del tratta-
mento (Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration) pubblicata nel 2000 204 è
stata recentemente aggiornata nel 2003. Sono stati valutati gli effetti di strategie terapeutiche
basate su ACE inibitori, calcio antagonisti, inibitori dell’angiotensina II (non presenti nella
precedente metanalisi) e diuretici/beta-bloccanti o gli effetti dei farmaci su sei esiti predefini-
ti fra cui ictus, morte cardiovascolare e mortalità totale.208 Sono state effettuate 7 analisi dise-
gnate prospetticamente con dati provenienti da 29 studi randomizzati su 162·341 pazienti. I
criteri d’inclusione degli studi, gli endpoint primari e le ipotesi principali erano specificate
prima che fossero noti i risultati di ciascuno studio. Negli studi controllati verso placebo l’ic-
tus è stato ridotto significativamente del 28% dagli ACE inibitori e del 38% dai calcio anta-
gonisti, mentre il raggiungimento di obiettivi pressori più bassi con un trattamento antiper-

tensivo più aggressivo ha ridotto l’incidenza di ictus del 23%. Rispetto ai pazienti trattati con
i farmaci tradizionali diuretici e beta-bloccanti, quelli randomizzati agli ACE-inibitori hanno
evidenziato una maggiore incidenza (non significativa) di ictus (9%), mentre con i calcio-anta-
gonisti e gli antagonisti dei recettori AT1 dell’angiotensina II si è osservata una minore inci-
denza di ictus (-7% o -21% rispettivamente). Le differenze di rischio di ictus ottenute con le
varie classi di farmaci sono risultate direttamente correlate con le differenze fra valori presso-
ri raggiunti nei vari studi. Questa metanalisi dimostra quindi che le varie categorie di farmaci
antipertensivi riducono il rischio di ictus e che maggiore è la riduzione di pressione arteriosa,
maggiore è l’effetto sul rischio.
7.2.1.2 Confronto degli effetti dei farmaci antipertensivi nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare
Gli effetti dei farmaci antipertensivi sulla prevenzione cardiovascolare sono stati confrontati
tra di loro in studi randomizzati su pazienti solo ipertesi od anche normotesi, tutti ad elevato
rischio cardiovascolare per la presenza di fattori di rischio o patologie associate oltre all’even-
tuale ipertensione.
7.2.1.2.1 Soggetti ipertesi ad alto rischio cardiovascolare
In 8 studi (INSIGHT, UKPDS, LIFE, ALLHAT, INVEST, CONVINCE. VALUE e ASCOT-
BPLA) sono stati confrontati tra di loro gli effetti di farmaci antipertensivi in pazienti iperte-
si ad alto rischio cardiovascolare. Nel confronto tra farmaci attivi in pazienti ipertesi ad alto
rischio cardiovascolare non si è rilevata una differenza costante e clinicamente rilevante nel-
l’incidenza degli eventi cardiovascolari quando i valori pressori sono stati ridotti a livelli simi-
li, con l’eccezione dello studio LIFE che ha evidenziato una minore incidenza di eventi car-
diovascolari e di ictus col trattamento con losartan, un AT1-antagonista, rispetto al beta-bloc-
cante atenololo.
Studio INSIGHT
Nello studio INSIGHT sono stati randomizzati 6·321 pazienti ipertesi con almeno un altro fat-
tore di rischio per la malattia aterosclerotica.209 Nel gruppo di pazienti trattati con la formu-
lazione GITS della nifedipina l’incidenza degli ictus mortali e non-mortali non è stata signifi-
cativamente diversa rispetto al gruppo trattato con l’associazione idroclorotiazide-amiloride
ed anche i valori pressori sono stati ridotti agli stessi livelli nei due gruppi.
Studio UKPDS
In questo studio,210 un sottogruppo di 758 pazienti ipertesi con diabete mellito tipo 2 è stato
randomizzato ad un più marcato controllo dei valori pressori (obiettivo: pressione <150/85
mm Hg) ed il confronto tra un ACE-inibitore, captopril, ed un beta-bloccante, atenololo, ha
evidenziato che per simili valori pressori finali (144/83 mm Hg con captopril e 143/81 mm Hg
con atenololo) l’incidenza di ictus nei due gruppi non è stata statisticamente diversa (+12%
con captopril, non significativa).
Studio LIFE
In questo studio,211 9·193 pazienti di età compresa fra i 55 e 80 anni, affetti da ipertensione Raccomandazione 7.5 c
essenziale (pressione arteriosa in posizione seduta 160-200/95-115 mm Hg) e con segni elet- Grado B
trocardiografici di ipertrofia ventricolare sinistra, sono stati randomizzati a trattamento con In pazienti ipertesi con ipertrofia
losartan (50 mg iniziali, aumentabili sino a 100 mg) o atenololo (50 mg iniziali, aumentabili ventricolare sinistra, è indicata la
sino a 100 mg), per un periodo di almeno 4 anni. Lo studio ha dimostrato una significativa prevenzione primaria mediante
farmaci attivi sul sistema renina-
riduzione degli ictus fatali e non fatali nel gruppo in trattamento attivo (10,8 per 1·000 pazien-
angiotensina, come losartan a
ti-anno vs 14,5 per 1·000 pazienti-anno; OR 0,75; IC95 0,63-0,89 P<0,001, NNT 59). Per l’end- preferenza di atenololo.
point primario composito (morte cardiovascolare, infarto miocardio e ictus) si è osservata una
riduzione complessiva del 13% (P=0,021) del rischio relativo con il losartan rispetto all’ate-
nololo. Questo risultato è apparso leggermente più consistente, pari al 14,6% (P=0,009) in
assenza dell’aggiustamento per il punteggio di rischio di Framingham e per i criteri ECG di
ipertrofia ventricolare sinistra al basale (OR 0,87; IC95 0,.77-0,98, P<0,021, -13% endpoint pri-
mario composito, NNT 56). La riduzione della pressione arteriosa non differiva nei due trat-
tamenti (losartan 30,2/16,6 mm Hg; atenololo 29,1/16,8 mm Hg).
Studio ALLHAT
Questo è attualmente il più ampio studio di confronto tra farmaci antipertensivi in pazienti
ipertesi (oltre 42·000).212 Lo studio era finalizzato al confronto di un farmaco tradizionale, il
diuretico clortalidone, verso farmaci più recenti: l’alfa-bloccante doxazosina, il calcio-antago-

nista diidropiridinico amlodipina e l’ACE-inibitore lisinopril. Il braccio di confronto clortali-

done-doxazosina è stato interrotto precocemente per un aumento del rischio cardiovascolare,
un endpoint secondario dello studio, nei pazienti trattati con l’alfa1-bloccante,213 mentre i
risultati degli altri due bracci dello studio sono stati pubblicati nel dicembre 2002.212 I risul-
tati di questo studio su oltre 33·000 pazienti ipertesi con almeno un altro fattore di rischio per
la malattia aterosclerotica, hanno evidenziato una simile incidenza di ictus nei pazienti tratta-
ti col diuretico o con il calcio-antagonista, mentre l’incidenza di ictus è stata più alta (+12%,
statisticamente significativa) nei pazienti trattati con ACE-inibitore rispetto al gruppo diureti-
co. Tuttavia la pressione sistolica nei pazienti che hanno avuto il trattamento con lisinopril
come farmaco di base, specialmente negli ipertesi afro-americani, è stata in tutto il periodo
dello studio più bassa (2 mm Hg) e questa differenza può spiegare nella popolazione totale la
differenza nella incidenza di ictus, tra gruppo ACE-inibitori e gruppo diuretico.
Pertanto la diversità dei valori pressori finali non permette di giungere ad una conclusione, su
proprietà ancillari di una classe di farmaci rispetto alle altre, mentre è fuori discussione lo
scopo principale che è quello di ridurre i valori pressori. Questo ultimo punto è confermato
anche dai risultati della metanalisi,204 di una minore incidenza di ictus (-20%) quando il trat-
tamento antipertensivo è stato più efficace (144/82 verso 154/87 mm Hg).
Studio INVEST
In questo ampio studio su 22·576 pazienti ipertesi con cardiopatia coronarica è stato con-
frontato l’effetto di un trattamento basato sul calcio-antagonista verapamil o sul beta-bloc-
cante atenololo sull’endpoint primario composto di mortalità totale ed infarto miocardico o
ictus non-mortali, mentre i tre componenti considerati singolarmente erano gli endpoint
secondari maggiori.214 La pressione arteriosa sistolica e quella diastolica sono state ridotte di
18,7 e 10,2 mm Hg nel gruppo trattato col calcio antagonista e di 19,0 e 10,2 mm Hg nel grup-
po randomizzato al beta bloccante e la pressione sistolica e diastolica sono state abbassate
mediamente al di sotto di 140 e 90 mm Hg rispettivamente. L’incidenza dell’endpoint prima-
rio combinato e dei singoli componenti non è risultata statisticamente diversa nei due gruppi:
in particolare il rischio relativo di ictus era non significativamente inferiore nei pazienti ran-
domizzati al trattamento con il calcio-antagonista.
Studio CONVINCE
Un totale di 16·602 soggetti ipertesi e con uno o più fattori di rischio addizionali per le malat-
tie cardiovascolari sono stati randomizzati al trattamento con la formulazione COER di vera-
pamil assunto alla sera o con atenololo o diuretico assunto al mattino.215 Le riduzioni della
pressione sistolica (-13,6 e -13,7 mm Hg) e della diastolica (-7,8 e -7,1 mm Hg) sono state simi-
li rispettivamente con verapamil e diuretico/beta-bloccante. L’incidenza dell’endpoint prima-
rio composito (ictus, infarto miocardico, morte cardiovascolare) non è stata statisticamente
differente nei due gruppi (RR 1,02), come pure quella dell’infarto miocardico (RR 0,82 NS) e
dell’ictus (RR 1,15 NS) nei pazienti trattati col calcio antagonista o diuretico/beta-bloccante.
Studio VALUE
In questo studio di confronto tra un trattamento antipertensivo basato su un AT1-antagonista,
il valsartan, ed un calcio-antagonista diidropiridinico, la amlodipina, sono stati arruolati oltre
15·000 pazienti ipertesi ad alto rischio cardiovascolare per fattori di rischio associati (iperco-
lesterolemia, diabete mellito, fumo, proteinuria, ed ipertrofia ventricolare sinistra) o patologie
associate (coronaropatia, ictus, vasculopatia o ipertrofia ventricolare sinistra con segni elettro-
cardiografici di sovraccarico).216 La pressione arteriosa basale con il 92% degli ipertesi in trat-
tamento, era 155/87 mm Hg. Alla fine del follow-up di altri 4 anni i valori pressori sono scesi
significativamente in entrambi i gruppi, anche se il controllo finale pressorio sistolico e dia-
stolico è stato migliore nei pazienti trattati con amlodipina rispetto a quelli che assumevano
valsartan (-2,1/-1,7 mm Hg) e particolarmente evidente nella fase iniziale dello studio. I risul-
tati dello studio hanno sancito una sostanziale parità tra i due regimi terapeutici sull’endpoint
combinato primario e sulla mortalità per tutte le cause. Tra gli endpoint secondari, l’ictus ha
mostrato un risultato complessivo favorevole nei pazienti trattati con amlodipina rispetto a
quelli trattati con valsartan, che è sostanzialmente riconducibile ad una più pronta riduzione
dei valori pressori e della incidenza di ictus nei primi 3 mesi di trattamento. Questa differen-
za nella incidenza di ictus diminuisce od addirittura si inverte a favore del valsartan quando la
differenza pressoria è minore o si annulla completamente.

Studio ASCOT-BPLA
Questo braccio (Blood Pressure Lowering Arm) dello studio ASCOT (Anglo-Scandinavian
Cardiac Ourtomes Trial)217 è stato condotto su 19·257 soggetti di età compresa fra i 40 e 79
anni, affetti da ipertensione e con almeno altri tre fattori di rischio cardiovascolare (ipertrofia
ventricolare sinistra, altre anormalità specificate all’ECG, diabete di tipo 2, arteriopatia peri-
ferica, pregresso ictus o TIA, sesso maschile, età ≥55 anni, microalbuminuria o proteinuria,
fumo attuale, rapporto colesterolo totale/HDL ≥6, familiarità per patologia coronarica preco-
ce). I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con amlodipina 5-10 mg/die + perindo-
pril 4-8 mg/die come necessario, vs atenololo 50-100 mg/die + benzoflumetrazide 1,25-2,5
mg/die come necessario, per una durata media di 5 anni. Il trattamento era condotto in aper-
to, mentre gli endpoint erano valutati in cieco. Lo studio è stato interrotto prematuramente su
raccomandazione del Data Safety Monitoring Board, che ha osservato un eccesso di esiti nega-
tivi, inclusa mortalità per qualsiasi causa, nel gruppo trattato con atenololo+benzoflumetrazi-
de. Non si sono rilevate differenze significative nell’endpoint primario composito (coronaro-
patia letale+infarto non letale incluso infarto silente) con hazard ratio (HR) per amlodipina+
perindopril vs atenololo+benzoflumetrazide pari a 0,90; IC95 0,79-1,02. Anche la differenza di
calo pressorio osservato vs il basale non differiva in maniera sostanziale, rispettivamente, -
27,5±21,1/-17,1±11,3 mm Hg vs -25,7±22,3/-15,6±11,6 mm Hg. Tra i molti endpoint secon-
dari esaminati viene riportato anche l’ictus fatale e non fatale, che presenta una HR non aggiu-
stata per amlodipina+perindopril vs atenololo+benzoflumetrazide pari a 0,77 (IC95 0,66-0,89;
P=0,003 da considerare con solo significato descrittivo trattandosi di endpoint secondario
osservato in assenza di effetto sull’endpoint primario). La riduzione assoluta di rischio risul-
terebbe pari a 1% in 5 anni (NNT: 100; IC95 65-223). Tuttavia non è ancora possibile attribuire
un chiaro significato a questa osservazione. Lo studio ha confrontato due associazioni com-
pletamente diverse in pazienti eterogenei per combinazioni di fattori di rischio (anche se omo-
genei per ciascun fattore considerato individualmente). In effetti, la HR per ictus diventa pari
a 0,87 (IC95 0,73-1,05) quando multivariata per pressione sistolica, valori di colesterolo HDL,
trigliceridi, potassio, glicemia, frequenza cardiaca e peso corporeo.218 Resta poi da valutare
l’impatto eventuale del trattamento in aperto, quello dell’11% di pazienti in prevenzione
secondaria anziché primaria di ictus, nonché quello della presenza del 27% di soggetti diabe-
tici ad alto rischio in entrambi i bracci, quindi anche in quello trattato con betabloccante+diu-
retico che non sono considerati i trattamenti di prima scelta in tali soggetti.219 Mentre si con-
ferma che la riduzione della pressione arteriosa comunque ottenuta è un fattore rilevante nella
riduzione del rischio di ictus, resta da determinare se alcune classi di antipertensivi sono più
indicate di altre in particolari profili di pazienti.
7.2.1.2.2 Soggetti ipertesi e normotesi ad alto rischio cardiovascolare
In tre studi (HOPE, EUROPA ed ACTION) sono stati confrontati gli effetti sulla prevenzio-
ne primaria di eventi cardio- e cerebrovascolari di un trattamento antipertensivo verso place-
bo, in aggiunta alla terapia standard, in pazienti ipertesi e normotesi ad alto rischio cardiova-
scolare.
I risultati degli effetti di un trattamento antipertensivo verso placebo, entrambi in aggiunta alla
terapia standard, in pazienti normotesi ed ipertesi ad alto rischio cardiovascolare non sono
stati uniformi. Infatti i risultati positivi sulla prevenzione cerebrovascolare ottenuti nello stu-
dio HOPE con l’ACE-inibitore Ramipril (e solo in parte riconducibile ad una riduzione dei
valori pressori), non sono stati confermati con un altro ACE-inibitore (perindopril nello stu- Raccomandazione 7.5 d
dio EUROPA) o con un calcio-antagonista diidropiridinico (nifedipina crono nello studio Grado B
ACTION). Per la prevenzione primaria del-
l’ictus cerebrale ischemico nei
Studio HOPE pazienti ad elevato rischio trom-
Lo studio HOPE è una ricerca su pazienti ad alto rischio per malattia aterosclerotica (pre- botico (storia di coronaropatia,
gressa malattia cardiovascolare oppure diabete mellito più almeno un altro fattore di rischio vasculopatia periferica, o diabete
aterosclerotico), nel quale circa il 50% dei 9·297 pazienti arruolati era affetto da ipertensione mellito associato ad un altro fat-
arteriosa. L’aggiunta di un ACE-inibitore, ramipril, rispetto al placebo alla precedente terapia tore di rischio come l’ipertensio-
ne, livelli elevati di colesterolemia
standard ha permesso di ridurre del 22% (dal 17,8% al 14,0%; RR 0,78, IC95 0,70-0,86;
totale, bassi livelli di colesterolo
P<0,001) l’incidenza dell’endpoint primario compositto (morte cardiovascolare, infarto mio- HDL, fumo o microalbuminuria) è
cardico od ictus) e del 32% il rischio di ictus; riduzioni che, secondo gli autori dello studio, indicato il trattamento con rami-
sono solo in parte giustificate dalla maggiore riduzione pressoria (3/1 mm Hg),220 anche se la pril raggiungendo progressiva-
pressione arteriosa non è stata adeguatamente controllata nel follow-up; tuttavia i risultati di mente il dosaggio di 10 mg/die.

un sottogruppo di pazienti dello studio HOPE sottoposti a monitoraggio della pressione

hanno evidenziato differenze pressorie più accentuate tra i pazienti trattati con ramipril rispet-
to ai non trattati con l’ACE-inibitore.
Una successiva analisi degli stessi dati, specifica per l’ictus,221 ha rilevato che si riduce signifi-
cativamente il rischio sia degli ictus fatali (RR: 0,39; IC95: 0,22-0,67) sia di quelli non fatali (RR:
0,76; IC95: 0,61-0,94). Nell’analisi per sottotipi di ictus, si rileva una diminuzione significativa
degli ictus ischemici (RR: 0,64; IC95 0,50-0,82). Viene confermato anche in questa analisi per
sottogruppi che l’effetto del ramipril sulla riduzione del rischio di ictus si manifesta anche nei
soggetti nei quali la normalizzazione della pressione era già stata ottenuta con altri agenti anti-
pertensivi.
Studio EUROPA
In questo studio, 12·218 pazienti ad alto rischio cardiovascolare per pregresso infarto miocar-
dico, coronaropatia positiva per stenosi, precedente rivascolarizzazione coronarica o test da
sforzo positivo sono stati randomizzati ad un trattamento con l’ACE-inibitore perindopril o
con placebo, in aggiunta alla terapia standard e seguiti per 4 anni.222 Circa 1/4 dei pazienti
erano anche ipertesi, 2/3 dislipidemici e poco oltre il 10% affetti da diabete mellito. Il valore
pressorio medio basale era 137/82 mm Hg con riduzione a 128/78 mm Hg alla fine del follow-
up. L’endpoint primario combinato di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non mor-
tale ed arresto cardiaco è stato del 20% significativamente inferiore nel gruppo randomizzato
al perindopril rispetto al placebo. L’ictus è stato infrequente e non significativamente diverso
nei gruppi (1,6% con perindopril e 1,7% con placebo).
Studio ACTION
Un’ampia popolazione di 7·665 pazienti normotesi ed ipertesi con cardiopatia ischemica sta-
bile (pregresso infarto miocardico, precedente rivascolarizzazione coronarica, o coronaropatia
senza infarto miocardico o rivascolarizzazione), in trattamento ottimale con anti-anginosi, ipo-
lipemizzanti, ACE-inibitori, ASA e beta-bloccanti, è stata randomizzata al trattamento con
nifedipina crono 30 mg/die o placebo con un follow-up di 5 anni.223 La pressione arteriosa
basale era ben controllata (<140/90 mm Hg) e nel gruppo trattato con nifedipina crono vi è
stata una riduzione sia della pressione sistolica che della diastolica (-6/-3 mm Hg). L’incidenza
dell’endpoint primario combinato (mortalità totale, infarto miocardico, scompenso cardiaco,
ictus debilitante, angina refrattaria, procedure di rivascolarizzazione periferica) non è risulta-
ta significativamente diversa nei due gruppi. Inoltre non si sono osservati effetti negativi della
nifedipina sull’infarto miocardico e sullo scompenso cardiaco. L’incidenza di ictus, definito
come evento disabilitante, è stata ridotta del 22%, ma non significativamente, come conse-
guenza della riduzione pressoria. Con criteri meno stringenti e popolazione più ampia tale
riduzione sarebbe potuta essere significativa.
7.2.2 Terapia antitrombotica nelle cardiopatie
7.2.2.1 Infarto miocardico

L’incidenza di trombosi murale dopo infarto miocardico acuto ed il rischio di ictus in fase
acuta, in era pre-trombolitica rispettivamente circa del 20%-30% e del 5%-10%, dopo la
introduzione della terapia trombolitica, e più di recente anche per il sempre più largo impie-
go di potenti farmaci antitrombotici (eparina, inibitori glicoproteina IIb-IIIa, clopidogrel) in
associazione al trattamento di rivascolarizzazione primaria per via percutanea, si sono dram-
maticamente ridotti. Nel post-infarto gli anticoagulanti orali, gli antiaggreganti piastrinici e le
statine si sono dimostrati in grado di prevenire un ictus. Alcuni studi condotti negli anni ‘60-
70 224 hanno dimostrato l’efficacia del warfarin (INR stimato fra 1,5 e 2,5) nella riduzione del
rischio di ictus dopo infarto miocardico, dati confermati da studi più recenti.225,226 Una revi-
sione di questi studi ha evidenziato che valori di INR compresi fra 2,5 e 4,8 si associano peral-
tro ad un aumento del rischio di ictus emorragici, mentre l’incidenza di ictus ischemico non
risulta statisticamente differente in pazienti trattati con terapia anticoagulante a dosaggio fisso
(warfarin 3 mg/die) o basso (INR <2,0) in asociazione ad ASA, rispetto al solo ASA.224 Viene
quindi comunemente raccomandato un range di INR compreso fra 2,0 e 3,0 con un obiettivo
ideale di 2,5.227 L’indicazione alla terapia anticoagulante andrebbe riservata ai pazienti con
documentati eventi embolici, fibrillazione atriale, marcata riduzione della frazione di eiezione

ventricolare sinistra specie in caso di esteso infarto della parete anteriore in presenza o meno
di trombosi ventricolare sinistra.228
La metanalisi condotta dall’Antiplatelet Trialists’ Collaboration nel 2002 concluse che in
pazienti con pregresso infarto miocardico (18·788 pazienti, in 12 studi) i farmaci antipiastrini-
ci riducevano il rischio di ictus non fatale di 5±1 casi per 1·000 trattati (P=0,002); il rischio di
recidive di infarto miocardio non fatale di 18±3 casi per 1·000 (P<0,0001) e le morti vascola-
ri di 14±4 casi per 1·000 (P=0,0006).229 Le linee guida AHA /ASA suggeriscono l’impiego di
un’associazione ASA /warfarin nei pazienti con residua trombosi ventricolare sinistra.55
In pazienti con sindrome coronarica acuta l’associazione di clopidogrel (dose di carico di 300
mg seguita da 75 mg/die) con ASA (dose da 75 a 325 mg/die) per un periodo di tempo com-
preso fra 3 e 12 mesi si associava ad una riduzione significativa di un endpoint composito
(morte, reinfarto miocardico non fatale, ictus) rispetto all’ASA da solo, mentre non è stata
osservata una significativa riduzione del rischio di ictus considerato isolatamente (1,2% nei
pazienti trattati con clopidogrel rispetto all’1,4% del placebo (RR=0,93, IC95 0,82-1,04).230
7.2.2.2 Malattie valvolari cardiache
La malattia reumatica ed in particolare la valvulopatia mitralica ha rappresentato per molto Raccomandazione 7.6 Grado B
tempo la causa più frequente di fibrillazione atriale. In casistiche derivate da centri cardiochi- Nel paziente con fibrillazione
rurgici il 45% dei pazienti con stenosi mitralica ed il 75% di quelli con insufficienza mitrali- atriale cronica e parossistica
ca avevano una fibrillazione atriale in confronto all’1% dei pazienti con stenosi aortica. associata a valvulopatia è indica-
L’incidenza di eventi embolici nella valvulopatia mitralica reumatica è di circa il 10% in ta la terapia anticoagulante man-
tenendo un INR 2-3 indipenden-
pazienti in ritmo sinusale ma aumenta di 3-4 volte in presenza di fibrillazione atriale.231 La pre-
temente da altri fattori di rischio.
senza di trombosi in atrio sinistro è stata dimostrata nei pazienti con stenoinsufficienza mitra-
lica nel 56% dei pazienti con fibrillazione atriale rispetto al 10% dei pazienti in ritmo sinusa-
le. L’elevato rischio di embolia associato alla presenza di trombosi atriale anche in pazienti in
ritmo sinusale suggerisce l’indicazione alla terapia anticoagulante.232 Un gruppo a rischio par-
ticolarmente elevato sono i pazienti con pregresso evento embolico in cui il rischio di recidi-
va è anche del 60% nei 12 mesi che seguono il primo evento. Tutta una serie di studi non ran-
domizzati ha chiaramente dimostrato l’efficacia della terapia anticoagulante nel ridurre il
rischio di embolia in pazienti con valvulopatia reumatica. Recentemente è stato dimostrato che
la terapia anticoagulante cronica è in grado di provocare la scomparsa di trombosi atriale
dimostrata con ecocardiografia transesofagea nel 62% dei pazienti trattati per un periodo
medio di 34 mesi.233
Le linee guida pubblicate dall’ACCP 232 suggeriscono l’impiego della terapia anticoagulante a
lungo termine con INR fra 2 e 3 in pazienti con valvulopatia mitralica reumatica, fibrillazione
atriale e/o pregresso episodio embolico. L’associazione con ASA (dose tra 75 e 100 mg/die) è
indicata in pazienti con recidive emboliche durante trattamento anticoagulante in range tera-
peutico.55 La terapia anticoagulante è consigliata anche in pazienti con valvulopatia reumati-
ca, ritmo sinusale e diametro atriale >55 mm. L’embolia sistemica è un’indicazione primaria
alla correzione chirurgica del vizio valvolare.234 Sebbene risultati emodinamici simili possano
essere ottenuti con la valvuloplastica percutanea, questa procedura di per sé non sembra in
grado di ridurre il rischio embolico.233 La terapia anticoagulante è quindi indicata in tutti i
pazienti con stenosi mitralica, sottoposti o meno a trattamento chirurgico o per via percuta-
nea.
Lo studio NASPEAF (National Study for Prevention of Embolism in Atrial Fibrillation) ha
recentemente riportato che la terapia di associazione fra warfarin a dosaggio di moderata
intensità (range INR 1,4-2,4) e triflusal, un inibitore della cicloossigenasi, sarebbe più efficace
nel ridurre il rischio di eventi vascolari rispetto alla terapia anticoagulante orale condotta con
range di INR fra 2 e 3.235
Sebbene in pazienti con prolasso della mitrale sia stata riportata un’associazione con TIA o
ictus più elevata rispetto alla popolazione generale, tuttavia il rischio stimato nella popolazio-
ne adulta è di 1 evento per 6·000 pazienti per anno. Le linee guida dell’ACCP 232 consigliano
l’impiego di profilassi con ASA (50-162 mg/die) in pazienti con prolasso della mitrale solo
quando si è avuto un evento ischemico cerebrale documentato in assenza di qualsiasi altra
causa predisponente. La terapia anticoagulante è riservata a soggetti che abbiano recidiva di
TIA ovvero un ictus senza altre cause dimostrabili (INR consigliato fra 2,0 e 3,0). Alcuni studi
hanno riportato una più elevata incidenza di ictus in pazienti con calcificazione dell’annulus

mitralico.236 Questa condizione è più frequente nel sesso femminile e si associa ad un grado
variabile di insufficienza valvolare mitralica. Sebbene la maggior parte degli eventi cerebrali
siano da ricondurre a fenomeni tromboembolici, talvolta è stata descritta l’embolizzazione di
materiale fibrocalcifico dall’annulus valvolare. Non esistendo motivi razionali per cui si possa
pensare che la terapia anticoagulante possa prevenire eventi embolici di materiale fibrocalcifi-
Raccomandazione 7.7 a co, in assenza di studi randomizzati le linee guida americane suggeriscono l’impiego del war-
Grado D farin con range terapeutico 2,0-3,0 solo in pazienti con calcificazione dell’annulus e pregressi
Nel paziente con fibrillazione eventi cerebrovascolari.55 Qualora in un paziente in ritmo sinusale sia dimostrabile l’origine
atriale non valvolare cronica e fibrocalcifica del materiale embolico, il rischio emorragico della terapia anticoagulante può
parossistica è indicato in primo essere superiore ai potenziali benefici. In presenza di eventi embolici ricorrenti deve essere
luogo considerare la possibilità di
presa in considerazione la sostituzione valvolare.
una conversione a ritmo sinusale.
Un’embolizzazione sistemica da microtrombi o da materiale calcifico viene riportato sempre
Raccomandazione 7.7 b con maggiore frequenza in particolare in pazienti con grave stenosi aortica calcifica.237 Gli
Grado A emboli calcifici, per le loro piccole dimensioni, sono assai spesso clinicamente silenti e, in
Nel paziente con fibrillazione assenza di fibrillazione atriale, non esistono al momento indicazioni ad alcun trattamento di
atriale non valvolare cronica e profilassi primaria. Le linee guida dell’AHA/ACC suggeriscono nella stenosi aortica isolata in
parossistica, di età compresa fra ritmo sinusale una profilassi antiaggregante solo per pazienti con pregresso ictus ischemico o
65 e 75 anni, è indicata la tera- TIA.238
pia anticoagulante mantenendo
un INR 2-3, purché il paziente 7.2.2.3 Fibrillazione atriale non valvolare
non presenti rischi emorragici.
La fibrillazione atriale ha presentazione clinica assai eterogenea. Attualmente possono essere
distinti in accordo alla definizione della linee guida dell’ACC/AHA una fibrillazione atriale di
Raccomandazione 7.7 c
prima diagnosi, della quale possono essere anamnesticamente individuati o meno i tempi di
Grado A
comparsa, una parossistica, una forma persistente ed una permanente.238 Questa definizione
Nel paziente con fibrillazione
atriale non valvolare cronica e dovrebbe essere applicata a fibrillazione atriale non correlata ad una causa potenzialmente
parossistica, di età superiore a reversibile (infarto miocardico, intervento cardiochirurgico, embolia polmonare, ipertiroidi-
75 anni e con fattori aggiuntivi di smo etc.). Circa il 20% dei pazienti con fibrillazione atriale di nuova diagnosi risulta del tutto
rischio tromboembolico (diabete, asintomatico. La forma parossistica è caratterizzata da una risoluzione spontanea entro 7 gior-
ipertensione arteriosa, scompen- ni dalla diagnosi. Quando un paziente ha avuto due o più episodi di fibrillazione atriale paros-
so cardiaco, dilatazione atriale sistica l’aritmia viene definita ricorrente. Se la fibrillazione atriale dura più di 7 giorni e rece-
sinistra, disfunzione sistolica ven- de con terapia farmacologica o cardioversione elettrica si parla di fibrillazione atriale persi-
tricolare sinistra), è indicata la stente. Questa situazione può rappresentare la prima manifestazione clinica o l’evoluzione di
terapia anticoagulante orale (INR
episodi di fibrillazione atriale parossistica. Fra le forme persistenti possono essere incluse
2-3). Poiché tale trattamento nel-
l’anziano può associarsi ad una forme aritmiche di lunga durata (>1 anno) in cui non è stata tentata o era controindicata la
più elevata frequenza e gravità di cardioversione: in questo caso l’aritmia si definisce fibrillazione atriale permanente.
complicanze emorragiche, specie La durata della fibrillazione riveste importanza critica quando viene considerata l’ipotesi di
intracraniche, l’indicazione va una cardioversione (elettrica o farmacologica) dell’aritmia. In assenza di profilassi antitrom-
posta dopo un’attenta valutazione
botica la cardioversione si associa ad un rischio non trascurabile di eventi cardioembolici
del singolo caso.
(dall’1% al 5,6%) e questo è direttamente correlato alla durata dell’aritmia, divenendo signi-
ficativo oltre le 48 ore dall’esordio della sintomatologia. L’embolia può manifestarsi immedia-
Raccomandazione 7.7 d
Grado A
tamente dopo la cardioversione o rendersi evidente a distanza di ore-giorni in concomitanza
In alternativa alla terapia anticoa-
con la ripresa del’attività meccanica atriale. Per la fibrillazione atriale di durata superiore a 48
gulante è indicato l’ASA (325 ore o di durata non determinabile le linee guida prevedono l’impiego della terapia anticoagu-
mg/die), che risulta provvisto di lante orale in range terapeutico (INR desiderato 2,5; range 2,0-3,0) per 3 settimane prima e per
efficacia, sia pure in misura infe- almeno 4 settimane dopo la cardioversione.232 Alternativamente la cardioversione può essere
riore, nelle seguenti condizioni: tentata dopo ecocardiografia transesofagea che dimostri l’assenza di fattori di rischio trom-
• nel paziente con fibrillazione boembolico (trombosi atriale o auricolare sinistra, effetto ecocontrasto spontaneo) dopo avere
atriale non valvolare, cronica
iniziato terapia con eparina per via endovenosa mantenendo un aPTT compreso fra 50 e 70
e parossistica, di età superio-
re a 65 anni, in cui sia con- sec seguita da trattamento anticoagulante per almeno 4 settimane (range INR fra 2,0 e 3,0).
troindicata la terapia anticoa- Qualora venga dimostrata dalla ETE la presenza di trombi in atrio o auricola sinistra è consi-
gulante orale; gliata la ripetizione dell’esame transesofageo dopo 4 settimane di terapia anticoagulante prima
• nel paziente di età superiore a del tentativo di cardioversione.232 Un recente studio ha dimostrato la non inferiorità dell’epa-
75 anni in cui si ritenga pre-
valente il rischio emorragico rina a basso peso molecolare (enoxaparina) rispetto all’eparina non frazionata nella preven-
su quello trombo-embolico; zione delle complicanze emboliche in pazienti sottoposti a cardioversione guidata da ecocar-
• nei casi in cui sia prevedibile diografia transesofagea.239
una scarsa compliance o vi
siano difficoltà di accesso a Ogni qualvolta si prenda in considerazione la cardioversione di una fibrillazione atriale la cui
un monitoraggio affidabile. durata sia superiore a 48 ore è quindi indicata una profilassi antitrombotica, a meno che ci si

trovi di fronte ad una condizione di instabilità emodinamica in cui sia necessario eseguire una Raccomandazione 7.7 e
cardioversione elettrica d’urgenza, ovvero quando l’aritmia è il principale responsabile di Grado A
scompenso cardiaco, ipotensione o angina, condizioni nelle quali comunque si indica l’inizio Nei pazienti di età inferiore ai 65
immediato di terapia eparinica. anni e con fibrillazione atriale non
valvolare cronica e parossistica
Anche se il ripristino del ritmo sinusale dovrebbe essere perseguito ogni volta ritenuto possi- isolata, in considerazione del
bile, tuttavia tre recenti studi hanno dimostrato che in pazienti con fibrillazione atriale persi- basso rischio embolico non è
stente trattati con terapia anticoagulante la prognosi non è differente sia per quanto riguarda indicato alcun trattamento profi-
la mortalità sia per quanto riguarda le complicanze cardioemboliche quando il controllo del lattico. In presenza di fattori di
ritmo viene confrontrato con il controllo della frequenza cardiaca.240-242 Lo studio AFFIRM rischio embolico aggiuntivi, que-
(Atrial Fibrillation Follow-up Investigators of Rhyhtm Management)241 – il più ampio dei tre – sti dovranno essere valutati nel
caso singolo, al fine di instaurare
ha incluso 4·060 pazienti (tutti di età superiore a 65 anni, circa il 70% ipertesi, il 40% affetto
una profilassi farmacologica con
da cardiopatia ischemica) randomizzati ad un trattamento che prevedeva il controllo del ritmo ASA o con anticoagulanti orali.
e ad uno che prevedeva il controllo della frequenza cardiaca. A 5 anni il 35% dei pazienti asse-
gnati al gruppo di controllo della frequenza era in ritmo sinusale rispetto al 63% di quelli in
cui l’obiettivo era il controllo del ritmo. La terapia anticoagulante era proseguita rispettiva-
mente nell’85% e nel 70% nei due gruppi. La mortalità non è risultata significativamente dif-
ferente nei due gruppi, così come sovrapponibile era l’incidenza di ictus, mentre risultava più
elevato il numero dei ricoveri ospedalieri e delle reazione avverse ai farmaci antiaritmici nel
gruppo assegnato al trattamento del ritmo. In entrambi i gruppi il rischio di ictus ischemico
era correlato alla sospensione o ad un non adeguato controllo – INR medio inferiore a 2,0 –
della terapia anticoagulante. Esistono due principali motivi che possono spiegare perché la
strategia di controllo del ritmo non risulti più efficace di quella del controllo della frequenza
nel ridurre il rischio embolico. In primo luogo il rischio di recidiva di fibrillazione atriale dopo
cardioversione elettrica o farmacologica varia dal 40% al 60% a 12 mesi. Molti episodi inol-
tre possono essere parossistici e, specie se di breve durata, solo 1 su 20 sintomatico. Inoltre nei
pazienti possono coesistere, indipendentemente dalla persistenza del ritmo sinusale, altri fat-
tori come ad esempio la presenza di ateromasia dell’aorta e dei vasi epiaortici ovvero di disfun-
zione ventricolare sinistra.
Le linee guida congiunte dell’ACC/AHA e della Società Europea di Cardiologia suggeriscono
che non è dimostrabile un chiaro vantaggio in termini di riduzione del rischio embolico e di
sopravvivenza fra strategie che si propongono di ottenere il controllo della frequenza cardia-
ca rispetto a quelle che hanno come obiettivo il mantenimento del ritmo cardiaco.238
Il ruolo della terapia anticoagulante orale nella profilassi primaria del cardioembolismo in
pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) è stato dimostrato con certezza in cin-
que ampi studi randomizzati, interrotti anticipatamente dopo l’analisi ad interim a causa del-
l’evidente superiorità della terapia anticoagulante,243-247 e da circa altri venti studi di più
modeste dimensioni 238 che hanno valutato in un totale oltre 20·000 pazienti l’efficacia della
terapia anticoagulante orale condotta con warfarin ad un livello di anticoagulazione compre-
so globalmente fra un INR di 1,5 e 4,6. L’efficacia del warfarin è stata confrontata direttamente
con quella di ASA, al dosaggio rispettivamente di 75 mg/die nell’AFASAK,243 e 325 mg/die
nello SPAF.245
I dati cumulati dei cinque studi citati sono stati analizzati in una metanalisi,248 allo scopo di
identificare le caratteristiche dei pazienti con FA a maggior rischio di ictus, di stabilire l’effi-
cacia del trattamento antitrombotico in particolari sottogruppi di pazienti e di valutare glo-
balmente l’efficacia ed i rischi della terapia antitrombotica (in termini di incidenza di ictus
ischemico e di complicanze emorragiche maggiori). Il trattamento con warfarin si è mostrato
in grado di indurre una netta riduzione (68%, P<0,001) del rischio relativo di ictus car-
dioembolico, con una riduzione assoluta del rischio di ictus dal 4,5% per anno per i pazienti
del gruppo di controllo all’1,4% per anno nei pazienti trattati con terapia anticoagulante in
range terapeutico. Alla diminuzione del rischio di ictus si associava una riduzione pari al 33%
del rischio di morte (P<0,01) e pari al 48% dell’endpoint composito ictus, embolia sistemica
o morte (P<0,001). Tale beneficio era evidente in tutti gli studi valutati e in tutti i sottogruppi
di pazienti.
L’ASA, come indicano i risultati degli studi AFASAK 243 e SPAF,245 sebbene si sia dimostrato
significativamente superiore al placebo nel ridurre il rischio di ictus, risulta tuttavia meno effi-
cace della terapia con dicumarolici. I dati sulla efficacia di altri farmaci antiaggreganti nella

prevenzione dell’ictus sono limitati. Recentemente sono stati pubblicati i risultati dello studio
ACTIVE (Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events)
che ha dimostrato la minore efficacia della associazione clopidogrel-ASA rispetto al warfarin
nella profilassi degli eventi cerebrovascolari.249 Lo studio è stato interrotto prematuramente
per la chiara superiorità del trattamento anticoagulante (rischio annuo di ictus del 3,9% vs
5,0% dell’associazione dei due farmaci antiaggreganti). Tale superiorità era ancora più evi-
dente nel sottogruppo che era già in terapia anticoagulante all’inizio dello studio. La terapia
antiaggregante può essere considerata un’alternativa in quelle condizioni in cui il trattamento
anticoagulante orale non è proponibile o in cui il rischio embolico è contenuto e il rapporto
rischio-beneficio della terapia anticoagulante risulta eccessivo. Non esistono infine elementi
che suggeriscano una maggiore efficacia dell’associazione warfarin-ASA rispetto alla sola tera-
pia anticoagulante, mentre aumenta il rischio emorragico.
L’età rappresenta uno dei fattori di rischio principali di ictus in pazienti con fibrillazione atria-
le. I dati dello studio SPAF II,250 nel quale sono stati randomizzati al trattamento con warfa-
rin (INR 2-4,5) o con ASA (325 mg/die) un totale di 1·100 pazienti affetti da FANV suddivi-
si in due gruppi di età (>75 anni, n=385; ≤75 anni, n=715) hanno confermato la maggiore effi-
cacia del trattamento anticoagulante rispetto a quello antiaggregante nella prevenzione del-
l’ictus ischemico e degli eventi embolici sistemici. L’efficacia era maggiore nel gruppo di
pazienti più anziani, nel quale peraltro risultavano più frequenti anche le complicanze emor-
ragiche. Invece nello studio BAFTA (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged
Study) condotto in 973 pazienti di età ≥75 anni con fibrillazione atriale e randomizzati a war-
farin (INR 2-3) o ASA 75 mg/die, dopo un follow-up medio di 2,7 anni si è osservata una ridu-
zione statisticamente significativa dell’endpoint primario composito (ictus ischemico o emor-
ragico fatale o disabilitante, emorragia intracranica o embolia arteriosa clinicamente rilevante)
nei pazienti trattati con warfarin rispetto a quelli trattati con ASA (ARR 2% per anno; IC95
0,7%-3,2%) mentre il rischio di emorragia extracranica era sovrapponibile (ARR 0,2% per
anno; IC95 -0,7% a +1,2%).251
L’aumento del rischio emorragico in corso di terapia anticoagulante in pazienti ultrasettan-
tenni è stato riportato anche nello studio italiano ISCOAT.252 In tali pazienti il rischio di com-
plicanze emorragiche sembrerebbe comunque controbilanciato dal più elevato rischio di even-
ti tromboembolici, in modo tale da rendere gli anticoagulanti orali la terapia di scelta nella pre-
venzione sia primaria che secondaria.253
Sono stati proposti schemi di terapia anticoagulante a più bassa intensità allo scopo di ridur-
re il rischio emorragico, tuttavia lo studio SPAF III, condotto su pazienti ad alto rischio, ha
dimostrato l’inefficacia di schemi terapeutici con INR inferiore a 2. Nel gruppo trattato con
anticoagulanti orali a bassa intensità associati ad ASA 325 mg/die la percentuale di ictus su
base embolica è risultata significativamente più alta (7,9% per anno), rispetto a quello dei
pazienti trattati in modo da mantenere l’INR tra 2 e 3 (1,9% per anno). Il tasso di emorragie
maggiori è peraltro risultato simile in entrambi i gruppi.254
La relazione fra l’intensità della terapia anticoagulante ed il rischio di ictus ischemico è stato
chiaramente definito da uno studio di Hylek e coll. Nello studio, che ha seguito 13·559 pazien-
ti con fibrillazione atriale non valvolare, si sono manifestati 596 eventi ischemici dei quali il
32% durante terapia con warfarin, 27% con ASA ed il rimanente 42% in assenza di tratta-
mento antitrombotico. Nei pazienti che assumevano warfarin il rischio relativo di ictus grave
era 1,9 volte superiore nei soggetti con INR inferiore a 2,0, mentre il rischio di morte a 30 gior-
ni era addirittura di 3,4 volte più elevato.255 Le recenti linee guida dell’AHA/ACC sulla pre-
venzione primaria dell’ictus confermano che l’intensità ottimale della TAO per la prevenzio-
ne dell’ictus nella fibrillazione atriale non valvolare è compresa fra INR 2,0 e 3,0; l’efficacia si
riduce significativamente quando l’INR scende sotto 2,0.238
Sebbene i risultati dei grandi studi clinici indichino chiaramente che la terapia anticoagulante
è più efficace della terapia antiaggregante ed in particolare dell’ASA nel ridurre il rischio di
ictus in pazienti con fibrillazione atriale, tuttavia hanno anche dimostrato come il rischio di
ictus vari profondamente in relazione alle caratteristiche cliniche dei pazienti da cui la neces-
sità di criteri per stratificare la prognosi nel singolo paziente ai fini della scelta della strategia
terapeutica più indicata. Fattori quali l’età, un pregresso evento cerebrovascolare, l’iperten-

sione, il diabete, lo scompenso cardiaco, la coronaropatia e il sesso femminile sono fattori indi-
pendentente correlati con un più elevato rischio di ictus.
Sulla base dell’analisi dei dati dello studio i ricercatori dello SPAF hanno selezionato tre cate-
gorie di rischio: alto, medio e basso. Erano considerati pazienti ad alto rischio quelli che ave-
vavo almeno una delle seguenti caratteristiche: storia di pregresso TIA od ictus, donne di età
>75 anni, pazienti ipertesi di età >75 anni di entrambi i sessi, pazienti di tutte le età con pres-
sione sistolica >160 mm Hg. Erano classificati a rischio intermedio i pazienti con storia di iper-
tensione ed età <75 anni ed i pazienti affetti da diabete mellito. Erano infine classificati a basso
rischio i pazienti che non avevano caratteristiche di rischio né alto né intermedio. Uno sche-
ma di stratificazione che integra i dati degli schemi AFI (Atrial Fibrillation Investigators) e
SPAF è l’algoritmo CHADS2256 (Congestive heart failure, Hypertension, Age, Diabetes Mellitus,
Stroke [Doubled]) descritto in dettaglio in § 6.4.3.
Il basso indice terapeutico della terapia anticoagulante e le numerose interazioni farmacologi-
che hanno portato alla ricerca di strategie terapeutiche alternative. Fra questi i più studiati
sono gli inibitori della trombina. Lo ximelagatran è un profarmaco che, somministrato per via
orale, viene convertito nell’inibitore selettivo della trombina melagatran. Due studi prospetti-
ci – lo SPORTIF III 257 e lo SPORTIF V 258 – hanno confrontato l’efficacia di una dose fissa
di 36 mg due volte al giorno di ximelagatran rispetto alla terapia anticoagulante con range di
INR compreso fra 2,0 e 3,0. Entrambi gli studi erano ideati per valutare la non inferiorità del
trattamento con ximelagatran rispetto alla terapia anticoagulante in range terapeutico. Mentre
lo studio SPORTIF III è stato condotto in aperto, lo SPORTIF V è stato eseguito in doppio
cieco. I valori di INR in entrambi gli studi sono risultati in range in oltre il 65% del tempo di
osservazione. Nello SPORTIF III si sono avuti 56 eventi primari nel gruppo trattato con tera-
pia anticoagulante (2,3% per anno) e 40 in quello trattato con ximelagatran (1,6% per anno),
mentre nello SPORTIF V gli eventi sono stati 37 (1,2% per anno) nei pazienti trattati con war-
farin rispetto a 51 in quelli trattati con ximelagatran (1,6% per anno). Questi dati supportano
l’ipotesi di una non inferiorità dello ximelagatran rispetto al warfarin, in assenza di significa-
tive differenze nel rischio emorragico. Tuttavia, sia per il fatto che la stima puntiforme dell’ef-
fetto sia stata comunque inferiore a warfarin nello studio in cieco, sia per il non trascurabile
rischio di epatotossicità dello ximelogatran (incremento significativo delle transaminasi nel
6% dei pazienti) il farmaco è stato completamente ritirato.
Le linee guida pubblicate dall’ACCP nel 2004 232 suggeriscono che in pazienti con fibrillazio-
ne atriale non valvolare persistente o permanente e in pazienti con fibrillazione atriale paros-
sistica ad elevato rischio di ictus (presenza di almeno una delle seguenti caratteristiche: pre-
gresso ictus, TIA o embolia sistemica, età >75 anni, funzione sistolica del ventricolo sinistro
moderatamente o gravemente ridotta, storia di ipertensione o diabete mellito) sia intrapresa
terapia anticoagulante con warfarin in modo da mantenere un INR fra 2,0 e 3,0. Nei soggetti
di età compresa fra 65 e 75 anni con fibrillazione atriale persistente o parossistica in assenza
di altri fattori di rischio l’ASA alla dose di 325 mg/die può essere un’alternativa alla terapia
anticoagulante. Se i pazienti hanno fibrillazione atriale persistente o parossistica ed età <65
anni viene consigliato l’impiego di ASA alla dose di 325 mg/die. Nei pazienti a più basso
rischio la scelta fra terapia anticoagulante e ASA deve essere fatta a livello individuale tenen-
do conto, una volta fornita una informazione corretta, completa e comprensibile, anche delle
preferenze del paziente. Le recenti linee guida dell’AHA/ACC sul trattamento della fibrilla-
zione atriale riassumono le indicazioni alla profilassi antitrombotica nella Tabella 7:II.
Fattori di rischio elevato per cui deve essere posta indicazione assoluta alla TAO sono un pre-
gresso evento cerebrovascolare, la stenosi mitralica o la presenza di una protesi valvolare. La
TAO è indicata anche quando coesistono almeno 2 fattori di rischio moderato.
Si può quindi concludere che l’accurata valutazione dei fattori di rischio tromboembolico
aggiuntivi devono portare globalmente alla scelta della terapia più efficace per la prevenzione
dell’ictus nel soggetto con FANV. È da sottolineare che circa il 30 % dei pazienti con FANV
ha una possibile altra causa di ictus, come ad esempio una stenosi carotidea o una grave
disfunzione ventricolare sinistra. In questi casi la strategia terapeutica deve essere guidata dalla
valutazione clinica.
In ogni caso si deve tenere conto delle preferenze della singola persona affetta da fibrillazione
atriale, poiché il coinvolgimento di chi è direttamente interessato migliora la compliance.259

Tabella 7:II – Terapia antitrombotica in pazienti con fibrillazione atriale
Categoria di rischio Terapia raccomandata

Nessun fattore di rischio ASA 81-325 mg/die
Un fattore di rischio moderato ASA 81–325 mg/die oppure
warfarin (INR 2,0–3,0, obiettivo 2,5)
Qualsiasi fattore di rischio elevato warfarin (INR 2,0–3,0, obiettivo 2,5) ➀
o più di 1 fattore di rischio moderato
Fattori di rischio meno validati o meno rilevantiFattori di rischio moderato Fattori di rischio elevato
Sesso femminile Età ≥75 anni Pregresso ictus, TIA o embolia
Età 65–74 anni Ipertensione Stenosi mitralica
Coronaropatia Insufficienza cardiaca Protesi valvolari ➀
Ipertiroidismo Frazione di eiezione
ventricolo sinistro ≤35%
Diabete mellito
➀ In presenza di protesi valvolari meccaniche, l'obiettivo per l'INR è superiore a 2,5. Da Ref. [238]
7.2.2.4 Insufficienza cardiaca

L’incidenza di tromboembolie nei pazienti con insufficienza cardiaca è stimabile fra 0,9% e
5,5% per anno (media 2% per anno), ma può risultare più elevata in rapporto alla gravità
della disfunzione ventricolare sinistra, essendo grossolanamente proporzionale alla riduzione
della frazione di eiezione, e alla presenza di fibrillazione atriale.260 In particolare nello studio
SAVE,261 l’incidenza di ictus è dello 0,8% per anno nei pazienti con frazione di eiezione >28%
e dell’1,7% per anno in quelli con frazione di eiezione più bassa.261 Deve essere tenuto pre-
sente che in questo studio l’80% dei soggetti era di sesso maschile. Un’analisi retrospettiva
dello studio SOLVD, in cui non erano inclusi pazienti con fibrillazione atriale, ha dimostrato
un incremento di circa il 60% del rischio di ictus per ogni riduzione del 10% della frazione di
eiezione nelle donne ma non negli uomini.262 Nell’insufficienza cardiaca da miocardiopatia
dilatativa il rischio di embolia non differisce sostanzialmente da quello della insufficienza car-
diaca di origine ischemica anche se, a differenza di quest’ultima nella quale il rischio tende a
ridursi a distanza dall’evento acuto specie se conseguenza di esteso infarto anteriore, risulta
relativamente costante nel tempo. La prescrizione della terapia anticoagulante, in assenza di
studi randomizzati, è stata a lungo oggetto di controversie e, in pazienti in ritmo sinusale, una
chiara indicazione emergeva solo per le donne con FE <35%.263 Tre recenti studi hanno cer-
cato di chiarire il ruolo della terapia anticoagulante nell’insufficienza cardiaca. Lo studio
WASH (Warfarin/Aspirin Study in Heart failure)264 che aveva l’obiettivo principale di dimo-
strare la fattibilità e di individuare il disegno sperimentale di uno studio di più ampie dimen-
sioni, non ha evidenziato sostanziali differenze per l’esito primario composito costituito da
morte, infarto miocardico e ictus non fatali. Lo studio WATCH (Warfarin and Antiplatelet
Therapy in Congestive Heart failure Trial), condotto in pazienti con insufficienza cardiaca sin-
tomatica e frazione di eiezione ≤35% in ritmo sinusale randomizzati a warfarin (INR 2,5-3,0)
o terapia di associazione ASA (162 mg) e clopidogrel (75 mg), è stato interrotto per un insuf-
ficiente reclutamento dei pazienti e non ha fornito risultati di utilità clinica.265 È attualmente
in corso lo studio WARCEF (Warfarin versus Aspirin for Reduced Ejection Fraction) in cui sono
inclusi anche pazienti con precedenti eventi ischemici cerebrali. Lo studio non ha dimensioni
tali tuttavia da garantire una potenza statistica sufficiente per valutare effettivamente l’effica-
cia della profilassi.266
7.2.2.5 Protesi valvolari cardiache
La letteratura indica chiaramente un’incidenza inaccettabile di eventi tromboembolici in por-
Raccomandazione 7.8 tatori di protesi valvolari cardiache in assenza di terapia anticoagulante, con una percentuale
Grado C di eventi variabile tra il 7% e il 34% per anno, a seconda del tipo di valvola e della posizione
Nei soggetti con protesi valvolari di impianto.267
cardiache meccaniche è indicata
la terapia anticoagulante mante- L’incidenza di trombosi valvolare protesica e di tromboembolia sistemica in corso di TAO è
nendo un INR 2,5-3,5 (INR 3-4 in media 0,2% e 1,8% per anno rispettivamente, in relazione al tipo e alla posizione della pro-
nelle vecchie protesi a palla o a tesi e soprattutto all’adeguatezza del regime anticoagulante.268 Una TAO con regime inade-
disco ingabbiato). guato può favorire un significativo incremento del rischio embolico. In portatori di protesi val-

volare cardiaca in cui si sia verificati un evento tromboembolico è raccomandabile l’esecuzio-

ne di un’ecocardiografia transesofagea per la ricerca di un’eventuale trombosi valvolare pro-
tesica. L’eparina in infusione continua, talora il trattamento trombolitico, ed un successivo
adeguamento della TAO, spesso condotta in precedenza in maniera inadeguata, possono talo-
ra risolvere la trombosi protesica. Tuttavia non raramente deve essere preso in considerazione
un approccio cardiochirurgico.
Il rischio tromboembolico è correlato al diverso tipo di protesi utilizzate, essendo assai più ele-
vato per le protesi meccaniche rispetto a quelle biologiche (anche le protesi meccaniche con-
siderate a basso rischio trombotico come le protesi bidisco St. Jude hanno un’incidenza di
tromboembolia superiore al 10% per anno in assenza di terapia anticoagulante) e alla sede di
impianto della valvola (le valvole in posizione mitralica sono gravate da maggior rischio) ed è
amplificato dall’eventuale presenza di fibrillazione atriale.
Un aspetto importante ma scarsamente supportato da evidenze cliniche è la modalità di inizio
della profilassi tromboembolica nel periodo immediatamente successivo all’intervento di sosti-
tuzione valvolare prima che sia raggiunto il range della terapia anticoagulante. Le linee guida
ACCP 232 suggeriscono, sia in pazienti con protesi meccaniche sia in quelli con protesi biolo-
giche, l’impiego dell’eparina non frazionata, da iniziare 8-12 ore dopo la fine dell’intervento,
mantenendo un aPTT di 1,5-2 volte il valore basale fino a 2 giorni dopo avere raggiunto il
range terapeutico del trattamento anticoagulante. Recenti esperienze suggeriscono che le epa-
rine a basso peso molecolare si associno ad un basso rischio embolico perioperatorio, ma que-
sti dati devono essere confermati.269
Per quanto riguarda le protesi valvolari meccaniche, con le protesi bidisco St. Jude il rischio
embolico nei diversi studi varia in funzione dell’intensità della terapia anticoagulante dallo
0,7% al 3,9% per anno per le protesi valvolari in posizione aortica, allo 0,4%-6,9% per anno
per quelle in posizione mitralica. I dati dello studio GELIA 270 indicavano una frequenza simi-
le di eventi embolici quando i pazienti in ritmo sinusale erano randomizzati a mantenere INR
fra 2,0 e 3,0 e fra 3,0 e 4,5 con una minore incidenza di eventi emorragici gravi quando veni-
va usato un minore grado di anticoagulazione. Questo era valido sia per le protesi in posizio-
ne aortica che per quelle in posizione mitralica, anche se queste ultime presentavano un rischio
embolico assoluto lievemente più elevato. Un rischio embolico sostanzialmente sovrapponibi-
le è stato dimostrato per le altre protesi bidisco di comune impiego clinico. Nei pazienti por-
tatori di protesi monodisco o di ancora più vecchia generazione il rischio tromboembolico è
più elevato, come più elevato risulta nei portatori di doppia protesi valvolare anche quando
siano state impiegate protesi bidisco. Le recenti linee guida dell’ACCP 232 suggeriscono un
livello di anticoagulazione con INR compreso fra 2,0 e 3,0 per le protesi bidisco St. Jude, bidi-
sco Carbomedics o disco oscillante Medtronic Hall in posizione aortica e un INR compreso
fra 2,5 e 3,5 per le protesi bidisco in posizione mitralica e per le protesi monodisco indipen-
dentemente dalla sede di impianto. In portatori di protesi meccaniche che abbiano anche altri
fattori di rischio quali fibrillazione atriale, pregresso infarto miocardico, dilatazione dell’atrio
sinistro o bassa frazione di eiezione viene raccomandato l’impiego della terapia anticoagulan-
te con obiettivo INR 3,0 (range 2,5-3,5) in associazione a basse dosi di ASA (75-100 mg/die).
Analogo trattamento viene consigliato per i pazienti che, nonostante la terapia anticoagulante
condotta secondo le linee guida, abbiano avuto eventi embolici. Le eparine a basso peso mole-
colare dovrebbero essere impiegate in alternativa al warfarin qualora, per qualsiasi motivo
(gravidanza, interventi chirurgici non cardiaci, etc.), questo debba essere sospeso.
Nei pazienti con protesi valvolari cardiache, una TAO a regime inadeguato può favorire una
significativa incidenza di tromboembolie.
Raccomandazione 7.10 b
Le diverse linee guida pubblicate (ACCP,232 AHA/ACC 234) riportano raccomandazioni Grado A
sostanzialmente analoghe: Nei pazienti diabetici di età supe-
• in soggetti con protesi valvolari biologiche è indicata una TAO a lungo termine (INR fra 2,0 riore ai 30 anni con un fattore di
e 3,0); rischio aggiuntivo, è indicato
• nei pazienti con protesi valvolari meccaniche in cui l’ictus si sia verificato in corso di TAO l’uso dell’ASA in prevenzione pri-
ad intensità inadeguata è opportuno riprendere la TAO ad intensità ottimale (INR 2,5-3,5 maria.
per le protesi a disco singolo o doppio emidisco e INR 3-4,5 per le protesi a palla e le pro-
tesi multiple);

• nei pazienti con protesi meccaniche che hanno embolizzato malgrado una TAO adeguata è
consigliabile l’associazione alla TAO di terapia antiaggregante (ASA 75-100 mg) mante-
nendo l’INR fra 2,5 e 3,5.
L’incidenza di eventi tromboembolici in pazienti portatori di protesi biologiche è elevato nei
primi 3 mesi dall’intervento. Come già indicato per le protesi meccaniche, è consigliato l’im-
piego di eparina non frazionata o eparina a basso peso molecolare prima che venga raggiunto
il range della terapia anticoagulante.
7.2.3 Trattamento dell’ipercolesterolemia
Raccomandazione 7.9 a Alcuni recenti studi di metanalisi hanno valutato, in pazienti coronaropatici, l’effetto della
Grado B terapia con statine sul rischio di ictus.271-273 La riduzione della colesterolemia in questi pazien-
Agli effetti della prevenzione del- ti è risultata efficace nel ridurre mediamente il rischio relativo di ictus del 29%.271
l’ictus, il trattamento dell’iperco-
lesterolemia con le statine è indi- Tuttavia è opportuno ricordare che i dati utilizzati in queste metanalisi provengono da studi
cato nei pazienti coronaropatici. sulla cardiopatia ischemica e non rientravano tra gli obiettivi primari dei ricercatori. Per que-
sto motivo nella pratica clinica, non è possibile estendere direttamente questi risultati a popo-
lazioni differenti da quelle arruolate negli studi originali.
Negli studi considerati nelle metanalisi, inoltre, la riduzione della colesterolemia è stata otte-
nuta con gli inibitori della HMG-CoA riduttasi (statine) e pertanto i risultati ottenuti non sono
applicabili ad altri interventi ipocolesterolemizzanti.271
Le statine modificano i processi infiammatori, proliferativi e trombogenici nella placca atero-
sclerotica e, contemporaneamente, migliorano la disfunzione endoteliale e l’attivazione delle
piastrine correlata all’ipercolesterolemia;274 tutto questo può spiegare l’effetto favorevole sul-
l’ictus.
Le statine, inoltre, possono prevenire gli ictus secondari riducendo il rischio di infarto del mio-
cardio, che può determinare, a sua volta, ictus embolico per la formazione di trombi intramu-
rali.275
Una metanalisi recente ha considerato 41 studi condotti per la prevenzione primaria o secon-
daria su 80·000 soggetti coronaropatici, seguiti per almeno 4 anni. La riduzione totale degli
ictus ischemici era del 16% per tutti i trattamenti, sia con le statine, che la sola dieta, il clofi-
brato, il gemfibrozil, o con altri trattamenti. Le statine risultano più efficaci provocando una
riduzione del rischio del 23%. È sufficiente una riduzione della colesterolemia del 9% per
determinare una riduzione del rischio di ictus ischemico.276
L’ictus, accompagnato da significativa aterosclerosi carotidea, rappresenta un indice di alto
rischio per ulteriori eventi cerebro/cardiovascolari e, per questo motivo, è consigliato il trat-
tamento farmacologico se i valori di colesterolo LDL sono superiori a 130 mg/dl, avendo l’o-
biettivo di raggiungere livelli inferiori a 100 mg/dl.276
Va comunque considerato che la compliance nell’uso delle statine permane tuttora non eleva-
ta: uno studio coorte ha indicato che il rischio di non aderenza in prevenzione primaria dopo
due anni di terapia era pari a 1,92 (IC95 1,87-1,96).277
Il ruolo dell’aumento plasmatico dei trigliceridi come fattore predittivo o causa di ictus non è
chiaro.
Studio HPS
Raccomandazione 7.9 b Uno studio (HPS: Heart Protection Study)278 condotto su 20·536 soggetti di età compresa fra
Grado A i 40 e 80 anni, ad alto rischio per patologie vascolari e affetti da coronaropatie, arteriopatie
Agli effetti della prevenzione del- ostruttive o diabete, assegnati in modo randomizzato a 40 mg/die di simvastatina o placebo,
l’ictus, il trattamento con simva- per un periodo di 5 anni, ha dimostrato una significativa riduzione degli ictus fatali e non fata-
statina 40 mg/die è indicato nei li nel gruppo in trattamento attivo (4,3% vs 5,7%; OR 0,75; IC95 0,66-0,85 P<0,0001, NNT
pazienti ad alto rischio per pato-
70), eventi coronarici maggiori (11,8% vs 8,7%; OR 0,76; IC95 0,72-0,81, P<0,0001, NNT 32)
logie vascolari.
corrispondenti a una riduzione del 25% del rischio di ictus fatali e non fatali di (p<0,0001),
oltre ad altri endpoint (tutti gli eventi vascolari maggiori: 19,8% vs 25,2%; OR 0,76; IC95 0,72-
0,81, P<0,0001, NNT 18) corrispondenti a riduzione del 24% del rischio di eventi vascolari
maggiori (P<0,0001). L’effetto era presente anche nei soggetti con livelli di colesterolo LDL
inferiori a 3 mmol/L (116 mg/dL) o livelli di colesterolemia totale inferiori a 5,0 mmol/L (193
mg/dL).

Studio ASCOT-LLA
Nell’ambito dello studio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial)279 10·305 sog- Raccomandazione 7.9 c
getti ipertesi di età tra 40 e 79 anni, con almeno tre altri fattori di rischio cardiovascolare e Grado D
colesterolemia a digiuno di non oltre 6,5 mmol/L (250 mg/dL), sono stati trattati anche con Agli effetti della prevenzione del-
atorvastatina 10 mg o placebo, in aggiunta ai trattamenti anti-ipertensivi previsti dal protocol- l’ictus, il trattamento con atorva-
statina 10 mg/die è indicato nei
lo (braccio ASCOT-LLA). Dopo un follow-up mediano di 3,3 anni questo braccio dello stu-
pazienti ipertesi con almeno tre
dio è stato interrotto, in seguito all’osservazione di una riduzione significativa dell’endpoint
altri fattori di rischio per patologie
primario combinato (infarto miocardico non fatale e coronaropatia fatale; hazard ratio [HR] vascolari.
0,64; IC95 0,50-0,83; P=0,0005). Questo era dovuto sostanzialmente ad una riduzione degli
eventi coronarici (HR 0,71; IC95 0,59-0,86; P=0,0005) ma si è osservata anche una riduzione
degli ictus (fatali e non: HR 0,73; IC95 0,56-0,96; P=0,024), che peraltro non costituivano uno
degli endpoint primari dello studio.
7.2.4 Trattamento del diabete
Mentre nel diabete di tipo 1 la terapia è sostitutiva con insulina esogena somministrata in dosi Raccomandazione 7.10 a
multiple durante la giornata, nel tipo 2 l’approccio terapeutico è più complesso. Sicuramente Grado D
in entrambi i casi l’obiettivo terapeutico è rappresentato dal raggiungimento di un ottimale Il riconoscimento e la terapia del
controllo metabolico. Questo obiettivo è giustificato dai risultati di due importanti studi, il diabete mellito, unitamente al
DCCT,280 e l’UKPDS,281 che hanno dimostrato, rispettivamente nel diabete tipo 1 e 2, come miglior controllo della glicemia a
digiuno e post-prandiale, sono
il controllo metabolico sia fondamentale per la prevenzione delle complicanze diabetiche.
indicati per la riduzione del
Nell’UKPDS si è osservata una significativa riduzione del rischio in funzione del controllo del- rischio di ictus.
l’ipertensione.282 Nello studio EDIC (ovvero l’osservazione della coorte complessiva dello stu-
dio DCCT oltre il termine dello studio) si è avuta una significativa riduzione del 57% dell’in-
cidenza di eventi cardiovascolari tra cui l’ictus, a riprova dell’importanza del controllo glice-
mico anche sull’incidenza di eventi cerebrovascolari.283 Nel diabete di tipo 2 la correzione
della glicemia, i cui obiettivi sono sintetizzati nella Tabella 7:III, si avvale di un trattamento
farmacologico e non.284
Il trattamento non-farmacologico di primaria importanza è quello dietetico che consente di
migliorare il quadro glicemico ma anche quello metabolico più in generale. Per raggiungere
questo obiettivo ci si deve avvalere anche di una corretta e valida educazione sanitaria al
paziente stesso. Questo è ottenibile attraverso la formazione specifica di operatori sanitari, ini-
ziativa che attualmente si riscontra solo in alcune realtà sanitarie più sensibili. Questa compo-
nente terapeutica è ritenuta oggi indispensabile, ma va aggiunto che l’obiettivo non è solo
quello di informare/educare i pazienti, ma di persuaderli ad attuare e mantenere nel tempo
cambiamenti radicali nello stile di vita.285 La mancanza di motivazione vanifica il migliore pro-
gramma di istruzione ed il lavoro degli insegnanti più determinati. Il controllo del peso cor-
poreo è fondamentale: in caso di sovrappeso una moderata restrizione dell’apporto calorico
giornaliero ed un aumento dell’esercizio fisico devono essere perseguiti giorno per giorno con
regolarità con l’obiettivo di raggiungere un peso corporeo normale (BMI <25).280 Occorre
aver presente che il fabbisogno calorico giornaliero, nella maggior parte dei casi, è compreso
tra 2000 e 2500 Calorie per gli uomini e 1500-2000 Calorie per le donne.
La correzione farmacologica dell’iperglicemia si avvale in Italia dei seguenti farmaci:
• metformina;
• tiazolidinedioni o glitazoni;
• sulfoniluree;
• biguanidi;
• inibitori dell’alfa glucosidasi (acarbose);
• insulina.
È bene ricordare che il trattamento farmacologico va inteso come momento successivo o inte-
grativo del trattamento dietetico e dell’esercizio fisico.
Si deve prevedere, inoltre, il passaggio dalla monoterapia ad una terapia di associazione se gli
obiettivi terapeutici non siano stati raggiunti considerando il cambio di terapia per valori di
HbA1c tra 7%-7,5%.283
La Tabella 7:IV mostra le strategie terapeutiche generali e quelle per diverse tipologie di
pazienti con diabete di tipo 2.284

Tabella 7:III – Valori ottimali di riferimento dei parametri del controllo glicemico
parametri ottimali
glicemia a digiuno (mg/dl) 80-120
glicemia due ore dopo i pasti (mg/dL) 100-145
glicemia prima di andare a letto (mg/dL) 100-145
HbA1c (%) <6,5
Tabella 7:IV.A – Terapia del diabete non insulino-dipendente – strategie generali
Terapia non farmacologica 1. dieta, attività fisica

Terapia farmacologica 2. Monoterapia • metformina
• glitazoni
• sulfonilurea
• inibitore α-glucosidasi
3. Associazioni di antidiabetici orali • possibili tutte le associazioni
4. Associazioni di insulina ed antidiabetici orali
5. Insulina
Nota 1: Il passaggio da un gradino terapeutico a quello successivo è motivato dal mancato raggiungimento di un com-
penso glicemico soddisfacente in un ragionevole lasso di tempo (1-2 mesi). Per ciascuno dei gradini terapeutici,
il nuovo farmaco utilizzato va impiegato a partire dalla dose minima che, qualora il compenso non sia ancora
soddisfacente, va progressivamente incrementata (ogni 1-2 mesi) fino a raggiungere il dosaggio massimo; sol-
tanto a questo punto si passa al gradino successivo.
Nota 2: La terapia non farmacologica va proseguita in ogni caso per 1-3 mesi e comunque anche dopo aver instaurato
la terapia farmacologica.
Nota 3: Il passaggio all’insulina si rende talora necessario quando siano presenti controindicazioni all’uso degli antidia-
betici orali. In questo caso si passa direttamente dal gradino 1 al gradino 5.
Nota 4: Nei pazienti con complicanze microangiopatiche non c’è la necessità a priori di preferire l’insulina agli altri anti-
diabetici. Occorre però prestare attenzione alla qualità del compenso glicemico, che può influire sull’ulteriore
progressione delle complicanze. Qualora il compenso glicemico ottenuto con gli antidiabetici orali non sia soddi-
sfacente, è necessario introdurre la terapia insulinica.
Nota 5: I glitazoni non vanno utilizzati nei soggetti con scompenso cardiaco anche in forma lieve e iniziale (NYHA I-II.
Tabella 7:IV.B – Strategie terapeutiche per diverse tipologie di pazienti con diabete non insulino-dipendente
1. PAZIENTI ANZIANI (età >65 anni)

Terapia farmacologica 2. Monoterapia • metformina;
• glitazoni
• sulfonilurea➀
• inibitore α-glucosidasi
(in caso di modesta iperglicemia prevalentemente post-prandiale);
• metformina (con cautela)
3. Associazioni di antidiabetici orali • possibili tutte le associazioni
4. Associazioni di insulina ed antidiabetici orali
5. Insulina
➀ da usare con cautela nei pazienti più anziani (>70 anni) per il maggiore rischio di sviluppare crisi ipoglicemiche e per
la maggiore pericolosità di tali crisi. In ogni caso vanno evitati i preparati a lunga durata d’azione (clorpropamide)
perché aumentano il rischio di ipoglicemia.
2. PAZIENTI CON CONTROINDICAZIONI ALL’USO DI ANTIDIABETICI ORALI

(insufficienza epatica o renale, scompenso cardiaco, insufficienza respiratoria grave, età avanzata)
Terapia farmacologica 2. Monoterapia • inibitore α-glucosidasi
3. Associazioni di insulina ed antidiabetici orali • insulina+ inibitore α-glucosidasi
4. Insulina

Il controllo glicemico sembra essere fondamentale anche per la prevenzione delle complican-
ze macrovascolari e dell’ictus in particolare. Infatti dati sulla post-analisi dell’UKPDS mostra-
no che una riduzione di 1 punto percentuale dei valori dell’emoglobina glicosilata possono far
prevedere una riduzione di circa il 40% dell’incidenza dell’ictus.286-288 È però chiaro che il
controllo glicemico costituisce solo uno dei pezzi del complesso puzzle del rischio cardiova-
scolare del paziente diabetico. A questo scopo vale ricordare come sia essenziale anche il con-
trollo degli altri fattori di rischio correlati al diabete. Gli obiettivi da realizzare in questo caso
sono riportati in Tabella 7:V.
Questo concetto è suffragato proprio dai risultati dell’UKPDS, che ha mostrato come il con-
trollo della pressione arteriosa sia essenziale per prevenire le complicanze cardiovascolari del
diabete, compreso l’ictus.282 Una successiva analisi sugli stessi dati, focalizzata sul rischio spe-
cifico di ictus, conferma che la hazard ratio (HR) per ictus nei soggetti ipertesi è 2,47 (IC95 1,64-
3,74), ed è uno dei quatto predittori indipendenti di ictus identificati insieme a età (HR per
età ≥60 anni: 4,78); sesso (HR per maschi: 1,63) e fibrillazione atriale (HR 8,05).282
Successivamente è stato pubblicato lo studio MICRO-HOPE,289 che ha analizzato il sotto-
gruppo di 3·577 pazienti diabetici dello studio HOPE.220 Nonostante i soggetti presentasse-
ro una pressione basale sostanzialmente ben controllata (142/80 mm Hg), l’aggiunta di rami-
pril (10 mg/die) ha ridotto, rispetto ai controlli in trattamento usuale, il rischio assoluto di
ictus dal 6,1% al 4,2% (pari ad una riduzione relativa del 33%; IC95 10%-50%; P=0,074).
Questa riduzione si associa ad una riduzione relativa del rischio dell’endpoint primario com-
binato (infarto, ictus, morte cardiovascolare) del 25% (IC95 12%-36%; P=0,0004). Come già
nello studio HOPE nel suo complesso, anche nel sottogruppo dei diabetici l’effetto persiste
anche dopo aggiustamento per la piccola riduzione di pressione osservata nei trattati. Questo
sottogruppo può essere considerato in prevenzione primaria agli effetti dell’ictus, in quanto
solo il 7% presentava precedenti cerebrovascolari.
La prevenzione dell’ictus nel soggetto diabetico deve però avvalersi anche di altre strategie Raccomandazione 7.10 b
terapeutiche, essenzialmente di tipo antitrombotico.290 È quanto emerge da una analisi critica Grado A
degli studi sull’uso di ASA nel paziente diabetico,291 che ha portato ad un Position Statement Nei pazienti diabetici di età supe-
da parte della American Diabetes Association.292 In questo Position Statement si raccomanda, riore ai 30 anni con un fattore di
proprio considerando l’alta incidenza di ictus nei pazienti diabetici, di usare l’ASA come stra- rischio aggiuntivo, è indicato
l’uso dell’ASA in prevenzione pri-
tegia di prevenzione secondaria in pazienti diabetici di entrambi i sessi con manifesta
maria.
macroangiopatia (pazienti con infarto miocardico o interessati da cardiopatia ischemica, sog-
getti sottoposti a by-pass vascolari, pazienti colpiti da ictus o TIA, da arteriopatia periferica).
Inoltre, si consiglia di usare l’ASA come strategia di prevenzione primaria in soggetti con dia-
bete mellito tipo 1 e 2 di entrambi i sessi con alto rischio aterosclerotico. Si intendono com-
presi in questa definizione i soggetti aventi anche uno solo dei seguenti fattori di rischio: anam-
nesi familiare positiva per cardiopatia ischemica, fumo di sigaretta, ipertensione arteriosa, obe-
sità (BMI >28 nelle donne, >27,3 nell’uomo), presenza di micro- o macro-albuminuria, cole-
sterolo totale >200 mg/dL, LDL-colesterolo >130 mg/dL, HDL-colesterolo <40 mg/dL, tri-
gliceridi >250 mg/dL.
È bene sottolineare che l’uso di ASA non è stato studiato nel diabetico con età inferiore ai 30
anni. Circa il dosaggio da utilizzare, questo può variare da 81 a 325 mg/die. Le controindica-
zioni all’uso di questa strategia preventiva sono:
• l’allergia all’ASA,
• la tendenza all’emorragia,
• il trattamento anticoagulante,
Tabella 7:V – Valori di riferimento in diabetici dei parametri che rappresentano fattori di rischio cardiovascolare
BMI: kg/m2❶ <25

colesterolo totale (mg/dL) <190
colesterolo LDL (mg/dL) <95
colesterolo HDL (mg/dL) >39
trigliceridi (mg/dL) <200
pressione arteriosa (mm Hg) <130/80
❶ BMI: Body Mass Index o Indice di Massa Corporea (IMC). Si misura dividendo il peso, espresso in kg, per il quadrato
dell’altezza espressa in metri (p.e.: paziente di 64 kg, alto m 1,80: BMI = 64/1,80×1,80 = 64/3,24 = 19,75).

• recenti emorragie digestive,

• una patologia epatica attiva.
Recentemente è stata pubblicata la subanalisi dei 5·963 pazienti diabetici (90% di tipo 2) dello
studio HPS.293 I pazienti assegnati al trattamento con simvastatina 40 mg/die avevano una
riduzione del 22% del rischio di andare incontro ad un endpoint combinato che includeva
eventi coronarici maggiori, ictus o rivascolarizzazione. Tale riduzione era ancor maggiore
(33%) fra i 2·912 diabetici privi di malattia arteriosa clinicamente evidente ed era indipen-
dente dai valori di colesterolo (in particolare il trattamento era efficace anche per livelli basa-
li di LDL colesterolo inferiori a 116 mg/dL).
7.2.5 Trattamento della sindrome da anticorpi antifosfolipidi
Raccomandazione 7.11 Data l’eterogeneità degli Ab-aPL e la non completa conoscenza dei loro meccanismi d’azione,
Grado C ogni decisione clinica in riferimento alla profilassi e alla terapia delle complicanze tromboti-
La terapia anticoagulante nei che non può essere standardizzata in base ai soli dati laboratoristici. In altri termini, la scelta
pazienti con anticorpi antifosfoli- della condotta da assumere di fronte ad un soggetto Ab-aPL/positivo deve essere ponderata
pidi è indicata solo in presenza in base alle caratteristiche individuali del caso in esame.
di storia di eventi su base trom-
botica. I soggetti Ab-aPL-positivi ed asintomatici non richiedono nessun trattamento. È opportuno
che essi vengano sottoposti a periodica osservazione e, in caso di esposizione ad altri fattori di
rischio trombotico, quali gli interventi chirurgici, i lunghi periodi di immobilizzazione e la gra-
vidanza, ad una profilassi farmacologica antitrombotica.294,295
È sconsigliabile l’assunzione di contraccettivi orali.
Nei soggetti Ab-aPL-positivi che presentano in anamnesi pregressi episodi trombotici esiste
l’indicazione ad una terapia antitrombotica, ma non vi sono evidenze conclusive sulla scelta
tra anticoagulanti orali o antiaggreganti piastrinici.296
Studi retrospettivi indicano come nei pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi e
trombosi spontanee, sia arteriose sia venose, debba essere attuata profilassi secondaria con
TAO, a lungo termine e con INR superiore a 3. Non sono efficaci i range inferiori a 3 e l’ASA.
Tuttavia recenti osservazioni (vedi § 17.3.2 e § 18.1.2.5) hanno messo in dubbio tali conclu-
sioni per cui, al momento, non esiste un accordo sul livello ottimale dell’INR. È certo che tutti
i pazienti che non hanno avuto trombosi, non necessitano di TAO.297
Ulteriori studi controllati randomizzati sono comunque necessari allo scopo di chiarire il ruolo
della terapia nella storia naturale della malattia.298
7.2.6 Trattamento delle placche dell’arco aortico
Raccomandazione 7.12 Mancano studi che dimostrino l’utilità di un trattamento antitrombotico o chirurgico in pre-
❊GPP senza di placche dell’arco aortico ai fini della prevenzione dell’ictus embolico. Pur in assenza
Per quanto la presenza isolata di di prove taluni autori suggeriscono un trattamento antipiastrinico o, in casi selezionati con
placche dell’arco aortico sia da trombi mobili, la terapia anticoagulante orale.299,300 Tuttavia la mancanza di studi clinici non
considerare un fattore di rischio permette di formulare una raccomandazione per la prevenzione primaria dell’ictus in questi
per l’ictus, in mancanza di prove pazienti. Un aspetto importante da considerare a parte è il ruolo delle placche aortiche nel
di efficacia, al momento attuale
favorire l’ictus intraoperatorio (ad esempio in chirurgia cardio-toracica). Numerosi tentativi di
non è indicato il trattamento
antitrombotico.
modifica delle tecniche chirurgiche sono stati descritti allo scopo di minimizzare il trauma
all’aorta aterosclerotica onde evitare il rischio di embolie intraoperatorie. Nessuna di queste è
stata testata metodicamente. L’ETE è di fondamentale importanza nell’identificazione preo-
peratoria dei pazienti con placche mobili.
7.2.7 Terapia ormonale sostitutiva
Raccomandazione 7.13 In passato studi sperimentali avevano dimostrato che gli estrogeni svolgono un’azione benefi-
Grado A ca a livello cardio e cerebrovascolare.301 Tuttavia, recentemente, studi clinici randomizzati non
La terapia ormonale sostitutiva hanno confermato i risultati degli studi epidemiologici. Gli studi HERS,302,303 WEST,304 e
con estroprogestinici nelle donne WHI,305 con un totale di 18·035 donne randomizzate non hanno mostrato alcuna riduzione
dopo la menopausa non è indi- degli eventi cardio- e cerebrovascolari nei soggetti trattati con terapia ormonale sostitutiva
cata per la sola prevenzione del-
dopo la menopausa. Una recente revisione sistematica di 11 studi randomizzati controllati su
l’ictus cerebrale.
23·310 donne ha mostrato che la terapia ormonale aumenta il rischio di ictus (OR 1,30; IC95
1,09-1,54) e di ictus fatale o disabilitante (OR 1,56; IC95 1,11-2,20).306 Gli effetti negativi non

riguardano l’ictus emorragico e si verificano indipendentemente dall’associazione di progesti-

nici agli estrogeni.
La terapia ormonale sostitutiva nelle donne dopo menopausa non è quindi efficace nella ridu-
zione del rischio di ictus cerebrale e può addirittura aumentare l’occorrenza di ictus ischemi-
co. La terapia ormonale sostitutiva non è perciò attualmente indicata per la prevenzione del-
l’ictus cerebrale nelle donne dopo la menopausa.307,308
Sono stati recentemente sviluppati farmaci in grado di stimolare selettivamente i recettori
estrogenici. Lo studio MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation)309 ha valutato in
7·705 donne l’effetto del modulatore selettivo dei recettori estrogenici sull’osteoporosi (end-
point primario). L’analisi su un sottogruppo di 1·035 donne classificate come ad alto rischio
cardiovascolare ha mostrato una riduzione di ictus cerebrale. Lo studio RUTH (Raloxifene
Use for the Heart)310 ha valutato gli effetti dei modulatori selettivi dei recettori estrogenici
rispetto al placebo sugli eventi coronarici (endpoint primario) e sull’ictus cerebrale (endpoint
secondario) in oltre 10·000 donne in fase postmenopausale con età media di 67,5 anni e car-
diopatia ischemica o fattori di rischio cardiovascolari multipli. L’incidenza di eventi coronari-
ci, ictus cerebrale e mortalità totale non era diversa nel gruppo trattato con raloxifene rispet-
to al placebo. Tuttavia il trattamento con raloxifene era associato ad un aumento del rischio di
ictus fatale (hazard ratio [HR] 1,49; IC95 1,00-2,24) e trombosi venosa profonda (HR 1,44; IC95
1,06-1,95).
7.2.8 Trattamenti farmacologici di prevenzione primaria
Uno studio recentemente pubblicato condotto in Italia con il coinvolgimento di medici di
medicina generale ha valutato l’effetto dell’ASA e della vitamina E nella prevenzione primaria
in soggetti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare. Anche se lo studio non può esse-
re considerato esente da critiche metodologiche, i risultati indicano che la vitamina E non è
efficace nella prevenzione dell’ictus (RR 1,24; IC95 0,66-2,31), mentre l’ASA riduce gli eventi
cardiovascolari totali (RR 0,77; IC95 0,62-0,95) e sembrerebbe ridurre il rischio totale di ictus,
sia pure in modo non significativo (RR 0,67; IC95 0,36-1,27).311
La picotamide, un antiaggregante piastrinico a duplice azione inibitoria sulla tromboxano-sin-
tetasi e sul recettore del tromboxano A2, si è dimostrata efficace nel prevenire la mortalità in
pazienti con diabete mellito di tipo II ed arteriopatia periferica, definibili ad alto rischio di
eventi cardiovascolari e morte. Tale evidenza è risultata dall’analisi condotta in un primo stu-
dio in doppio cieco contro placebo (studio ADEP)312 su 2(300 pazienti con arteriopatia obli-
terante periferica; il trattamento prolungato con picotamide per os si associava ad una ridu-
zione significativa degli eventi cardiovascolari combinati, maggiori e minori. Un’analisi “post
hoc” suggeriva peraltro una più marcata riduzione degli eventi in un sottogruppo di pazienti
con arteriopatia periferica e diabete.313 Allo scopo di saggiare direttamente l’ipotesi che la
picotamide potesse esercitare una particolare efficacia nel diabetico ad alto rischio di eventi
cardiovascolari, è stato recentemente condotto lo studio DAVID,314 in cui circa 1(200 pazien-
ti con diabete mellito di tipo 2 e arteriopatia periferica sono stati trattati in doppio cieco per
2 anni con picotamide (1200 mg/die) o ASA (320 mg/die). DAVID era essenzialmente uno
studio di sopravvivenza, nel quale la picotamide è risultata superiore all’ASA nel ridurre la
mortalità totale (RR di picotamide vs ASA: 0,55; IC95 0,31-0,98), con risultato statisticamente
significativo, ma di entità reale ancora da valutare adeguatamente, vista la dimensione dell’in-
tervallo di confidenza. Questa differenza rispetto all’ASA potrebbe essere attribuita ad una
più efficace e diretta azione inibitoria del farmaco rispetto alle condizioni di aumentata pro-
duzione di tromboxano A2 proprie del diabete di tipo 2 315 e potrebbe essere particolarmen-
te rilevante nella genesi degli eventi vascolari più gravi, e quindi fatali. Anche l’alta frequenza
di casi di resistenza “ex vivo” osservata nel diabetico 316 può rientrare nei meccanismi sopra
citati. Sia nello studio DAVID che in studi precedenti il profilo di tollerabilità di picotamide
è risultato soddisfacente.
Alcuni recenti pubblicazioni 317,318 hanno discusso la possibilità di effettuare la prevenzione
primaria dell’ictus mediante la prescrizione di ASA a basse dosi in tutta la popolazione oltre
una determinata età.
Poiché non ci sono al momento studi che dimostrino l’efficacia (calcolata secondo il rapporto
rischio/beneficio) di un tale comportamento terapeutico preventivo, l’approccio ad una pre-

venzione primaria “personalizzata”, basata cioè sulla valutazione di ogni caso e la presenza di
fattori di rischio vascolari, resta il gold standard per un corretto approccio preventivo. Infatti
il beneficio dell’ASA aumenta con l’aumentare del rischio cardiocerebrovascolare. Ad esem-
pio, per pazienti con rischio di infarto cardiaco pari all’1% a 5 anni, l’ASA previene da 1 a 4
eventi cardiovascolari con rischio, però, di emorragia cerebrale da 0 a 2 ed intestinale da 2 a
4. Se il paziente ha un rischio iniziale del 5% a 5 anni, il beneficio nella prevenzione va da 6 a
20 con rischio di ictus emorragici ed emorragie maggiori intestinali invariati. Quindi, nei sog-
getti con rischio iniziale per eventi cardiovascolari cinque volte maggiore, si ottiene con ASA
un beneficio cinque volte superiore, mantenendo costante il rischio di eventi avversi.
Questo esempio illustra come, in campo di prevenzione primaria, quando si affrontano pro-
blemi di prevenzione di tipo farmacologico vengono in evidenza i problemi di bilanciamento
tra rischi e benefici che rendono la valutazione complessa, aleatoria e di difficile soluzione, se
non identificando sottogruppi sempre meglio definiti (e quindi ristretti, con necessità di accu-
rata valutazione medica caso per caso) nei quali i benefici superano ampiamente i rischi.
Questo dovrebbe anche suggerire di fare molta attenzione alle promesse miracolistiche pre-
sentate dalla stampa in maniera semplicistica, seguendo le quali, anziché aumentare la prote-
zione contro certe patologie, si rischia di aumentare la probabilità di incorrere in altre, ugual-
mente pericolose.

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Capitolo 8 — Ictus acuto: fase preospedaliera e ricovero 171
8 ICTUS ACUTO:
FASE PREOSPEDALIERA E RICOVERO
I soggetti coinvolti nella fase preospedaliera dell’ictus sono: pazienti, familiari, medici di medi-
cina generale, medici di continuità assistenziale (guardia medica), medici del 118.
Dato che il TIA è riconosciuto come tale solo alla scomparsa dei sintomi, inizialmente è indi-
stinguibile dall’ictus.
Il coinvolgimento consiste nel riconoscere i sintomi riferibili ad ictus e provvedere al traspor-
to in ospedale, identificando, se possibile, la struttura più idonea alle necessità del paziente.
Dato che il ricovero in strutture dedicate (stroke unit) può portare vantaggio al paziente, sia
per motivi diagnostici che terapeutici, è necessario il pronto riconoscimento di un sospetto
ictus per porre indicazione e provvedere al ricovero (vedi § 8.7: Ricovero).
Una più avanzata educazione sanitaria, sia pubblica sia professionale, è essenziale nel ridurre
il ritardo tra l’esordio dell’ictus, l’arrivo alla struttura assistenziale,1,2 e l’attuazione della valu-
tazione iniziale e dell’eventuale trattamento. In proposito, bisogna considerare che, tuttora, i
pazienti che giungono tardivamente in Pronto Soccorso, e quindi non sono eleggibili per i trat-
tamenti di riperfusione mediante trombolisi, paradossalmente sono proprio quelli che potreb-
bero avvantaggiarsi di tale approccio in acuto.3 In generale, tutti i pazienti che giungono prima
in una struttura dedicata, anche quelli più gravi, presentano un migliore esito neurologico.4
Non sono disponibili studi randomizzati sull’efficacia di un rapido arrivo in ospedale. Le rac-
comandazioni si basano esclusivamente su studi osservazionali e controlli storici. In uno stu-
dio di 8 ospedali dell’area di Houston la presenza di uno stroke team era associata a una ridu-
zione nei tempi di arrivo in ospedale e di esecuzione di una TC encefalica.5 A St. Louis, l’im-
plementazione di uno stroke code riduceva i tempi medi dall’arrivo nel dipartimento d’emer-
genza all’inizio della terapia.6 La terapia iperacuta nel NINDS era basata sull’adozione siste-
matica di un protocollo di valutazione precoce.7 Secondo le linee guida di consenso proposte
dal NINDS-sponsored National Symposium,8 i tempi tra l’arrivo del paziente in ospedale e l’i-
nizio degli interventi dovrebbero essere: 10 minuti per una valutazione medica; 15 minuti per
una consultazione con un esperto nel trattamento acuto; 25 minuti per l’esecuzione di una TC;
45 minuti per una interpretazione della TC; 60 minuti per l’inizio di un trattamento trombo-
litico se indicato; 3 ore per il ricovero in una unità monitorizzata.
8.1 RICONOSCIMENTO DI SEGNI E SINTOMI RIFERIBILI AD ICTUS
8.1.1 Pazienti e familiari

Solo un terzo dei pazienti è consapevole di essere colpito da ictus e la maggior parte dei Raccomandazione 8.1 Grado D
pazienti non conosce i possibili segni o sintomi del danno cerebrale.9 Per questo motivo è Una campagna d’informazione
opportuno migliorare la capacità dei cittadini di riconoscere o sospettare questo tipo di even- sull’ictus cerebrale acuto rivolta
to. In Italia è disponibile materiale divulgativo di vario tipo e, ultimamente, è stato realizzato, alla popolazione generale ed in
con il concorso di associazioni e società scientifiche, un pieghevole di semplice ed immediata particolare ai gruppi di soggetti a
maggior rischio è indicata
lettura che potrebbe essere proposto per campagne informative (vedi il sito: www.strokefo-
mediante l’uso di mezzi di comu-
rum.org). Come livello minimo d’intervento nei confronti della popolazione generale si ritie- nicazione di massa, riunioni con
ne utile la diffusione di questo tipo di opuscoli attraverso strutture idonee (studi medici, far- soggetti a rischio o gruppi di
macie, ecc.). Si ritiene utile che, nei confronti dei soggetti a maggior rischio per ictus, si svol- anziani, educazione di gruppi gio-
ga un’informazione personalizzata da parte delle figure sanitarie a contatto con il paziente ed vanili anche attraverso le scuole
una successiva verifica del livello di comprensione dei messaggi trasmessi.
La popolazione deve essere educata a sospettare un ictus in caso di presenza, isolata o varia- Raccomandazione 8.2 Grado C
mente combinata, di deficit neurologico focale motorio o sensitivo per lo più monolaterale, Nel sospetto clinico di ictus è indi-
afasia, disartria, emianopsia, atassia e alterazione dello stato di coscienza, a esordio improvvi- cato, indipendentemente dalla gra-
vità del quadro clinico, il trasporto
so. Il sospetto clinico da parte di un paziente, di un suo familiare, o di una persona presente immediato in Pronto Soccorso.
all’evento acuto, deve essere seguito dall’immediato invio al Pronto Soccorso, ove necessario
con segnalazione alla centrale operativa (p.e. 118), che deve rispondere prontamente, in
maniera analoga a quanto accade per il sospetto d’infarto miocardico o per un politrauma,
inviando un team con priorità elevata.

8.1.2 Medicina generale e continuità assistenziale (“guardia medica”)

È possibile che il primo contatto telefonico da parte del paziente o dei familiari avvenga con
il medico generale o con i medici di continuità assistenziale. Con la diffusione dei telefoni cel-
lulari e con la sperimentazione di forme di reperibilità telefonica diurna 8-20 in medicina gene-
rale è probabile che, in futuro, il numero delle chiamate tenda ad aumentare. Durante il col-
loquio telefonico il medico deve valutare la probabilità che il soggetto sia colpito da ictus.
Sebbene non sia proponibile l’uso di interviste telefoniche standard, potrebbe essere utile
tenere presente la “Cincinnati Prehospital Stroke Scale” (Tabella 8:I). Solo in caso di ictus
molto improbabile è preferibile una visita domiciliare per perfezionare la diagnosi.
Tabella 8:I – I tre punti della Cincinnati Prehospital Stroke Scale ➀
Paresi facciale: chiedere al paziente di sorridere o di mostrare i denti e chiedere di notare:

se entrambi i lati della faccia si muovono ugualmente (normale)
o se un lato non si muove bene come l’altro (non normale).
Deficit motorio chiedere al paziente di estendere gli arti superiori per 10 secondi mentre tiene gli occhi chiusi
degli arti superiori: e chiedere di notare:
se gli arti si muovono alla stessa maniera (normale)
Raccomandazione 8.3 ❊GPP o se uno non si muove o cade, quando confrontato all’altro (non normale).
È indicato che il personale della Anomalie chiedere al paziente di ripetere una frase (ad esempio “trecentotrentatreesimo reggimento
Centrale Operativa (118) sia del linguaggio: della cavalleria”) e chiedere di notare:
addestrato ad identificare al tria- se il paziente usa le parole correttamente con linguaggio fluente (normale)
ge telefonico un sospetto ictus e, o se strascica le parole o usa parole inappropriate o è incapace di parlare (non normale).
in presenza di indicazioni cliniche ➀ l’alterazione di ciascuno dei tre segni è fortemente suggestiva per un ictus
alla trombolisi, a gestirlo come
una emergenza medica trattata
come codice rosso.
Raccomandazione 8.4 Grado D 8.1.3 Medici del 118

È indicato che il personale dei
mezzi di soccorso raccolga dal Il contatto iniziale con il medico di famiglia e il trasporto con mezzi propri, piuttosto che il
paziente o dai familiari le infor- coinvolgimento dei mezzi di soccorso, l’assenza di familiari al momento dell’esordio, o un
mazioni utili ad una precoce dia- esordio nelle ore notturne e durante il sonno, sono fattori che ritardano l’arrivo in ospedale.
gnosi differenziale, alla definizio- Per gli aspetti preospedalieri della diagnosi e del trattamento dell’ictus si rimanda al Consensus
ne dei fattori di rischio e alla pre- plan for the NINDS,10 rivisitato da Pepe nel 1998,11 e ai Major guidelines changes.12 I punti
cisa determinazione dell'ora di chiave nella gestione generale dell’ictus nella fase extraospedaliera possono essere ricordati
inizio dei sintomi. utilizzando le prime 4 delle 7 “D” degli autori di lingua anglosassone (“detection, dispatch,
delivery, door”); le 3 “D” rimanenti rappresentano le tappe intraospedaliere (“data, decision,
Raccomandazione 8.5 Grado D drug”) e comprendono l’esecuzione di una TC, l’identificazione dei pazienti candidati a un
È indicato che il personale dei trattamento trombolitico e la somministrazione del farmaco.
mezzi di soccorso riceva uno
specifico addestramento sul rico- Il personale del 118 deve essere addestrato a confermare i segni e i sintomi dell’ictus, deve
noscimento precoce dei segni effettuare un primo inquadramento durante il trasporto, e, in particolare, deve valutare:
dell'ictus e sulla gestione del • ABC (airway, breathing, circulation):
paziente durante il trasporto. l’ostruzione delle vie aeree può rappresentare un problema maggiore nei pazienti in coma;
l’ipossia può determinare una instabilità emodinamica; l’aspirazione di secreti o ingesti è
Raccomandazione 8.6 Grado D associata a una elevata morbosità e mortalità;
È indicato che il personale dei • parametri vitali (respiro, polso, pressione arteriosa, temperatura):
mezzi di soccorso rilevi eventuali le alterazioni del respiro nei pazienti in coma riflettono un danno cerebrale grave; l’iper-
traumi, escluda condizioni a tensione arteriosa è frequente e può essere posta in relazione sia a un’ipertensione preesi-
rischio per la sopravvivenza del stente, sia a una reazione da stress all’evento cerebrovascolare sia a una risposta fisiologica
paziente ed esegua un primo
all’ipoperfusione cerebrale; una differenza >10 mm Hg tra i valori rilevati alle estremità
inquadramento diagnostico, effet-
tuando le seguenti valutazioni: superiori solleva il sospetto di una dissecazione aortica;
1. ABC (airway, breathing, circu- • Glasgow Coma Scale (GCS; Tabella 8:II)13 e Cincinnati Prehospital Stroke Scale (CPSS,
lation); Tabella 8:I).14
2. parametri vitali (respiro, polso, L’esame obiettivo al di fuori dell’ospedale deve essere rapido e non deve ritardare l’arrivo
PA, saturazione O2);
3. Glasgow coma scale (GCS); in ospedale. La GCS prima dell’arrivo in Pronto Soccorso rappresenta un metodo sempli-
4. Cincinnati Prehospital Stroke ce e facilmente ripetibile, in grado di valutare separatamente lo stato di coscienza attraver-
Scale (CPSS). so le risposte verbali, motorie e relative all’apertura degli occhi. La scala di Cincinnati è sen-

sibile e specifica nell’identificare i pazienti con ictus e permette di rilevare tre aspetti sug-
gestivi: paresi facciale, caduta di un braccio, anomalia del linguaggio. In alcuni casi è indi-
cativa di ischemia estesa a tutto il territorio di una carotide: ma altresì può essere indicati-
va di una emorragia cerebrale con inondazione ventricolare o di una encefalopatia anosso-
ischemica secondaria ad arresto cardiaco. La valutazione iniziale deve tener conto dei rifles-
si pupillari e della presenza di mioclonie epilettiche alla comparsa del quadro deficitario. In
ogni caso, storia e quadro clinico non permettono di differenziare in modo definitivo un
ictus ischemico da uno emorragico, in quanto sintomi e segni di presentazione (cefalea, alte-
rato livello di coscienza e deficit focali) possono variamente sovrapporsi, pur avendo una
differente distribuzione nell’infarto cerebrale, nell’emorragia intracerebrale e nell’emorra-
gia subaracnoidea. Le encefalopatie, in particolare quelle metaboliche, le sepsi e l’overdose
da farmaci devono essere tenute in considerazione nella diagnosi differenziale dell’ictus al
momento dell’esordio della sintomatologia, anche se le condizioni associate a una disfun-
zione cerebrale focale a esordio improvviso non sono numerose. Deve essere misurata la gli-
cemia per escludere una grave iperglicemia o ipoglicemia. Durante il trasporto in ospedale
deve essere ricercato ogni eventuale cambiamento (miglioramento o deterioramento) del
quadro neurologico.
Tabella 8:II – Scala del Comadi Glasgow
Funzione punteggio ➀
Risposta verbale Nessuna 1 Assenza di verbalizzazione di qualsiasi tipo
Incompresibile 2 Grugniti/gemiti, non linguaggio
Inappropriata 3 Intelligibile, non frasi prolungate
Confusa 4 Conversa, ma è confuso, disorientato
Orientata 5 Consapevole del tempo, del luogo e delle persone
Apertura degli occhi Nessuna 1 Anche alla pressione sovraorbitaria
Al dolore 2 Dolore da pressione sullo sterno/su un arto/sovraorbitaria
Agli ordini verbali 3 Risposta non specifica, non necessariamente ad un comando
Spontanea 4 Occhi aperti, non necessariamente cosciente
Risposta motoria Nessuna 1 A qualsiasi tipo di dolore; l’arto rimane flaccido
In estensione 2 Spalla addotta e spalla e avambraccio ruotati internamente
In flessione 3 Risposta di allontanamento o assunzione di postura emiplegica
Allontanamento 4 Allontanamento dell’arto al dolore, le spalle si abducono
Localizza il dolore 5 Arto tenta di allontanare dolore da pressione sovraorbitaria/toracica
Obbedisce ai comandi 6 Esegue semplici comandi
➀ punteggio=somma dei punti delle tre componenti (varia da 3/15 a 15/15)
Raccomandazione 8.7 Grado D

Nel caso in cui il paziente sia in
Un adeguato approccio assistenziale di primo intervento dovrebbe prevedere le seguenti azioni: condizioni gravi, è indicato che il
• vanno individuati quei casi in cui l’esordio dei sintomi è avvenuto entro 6 ore dall’arrivo del primo approccio assistenziale da
personale dell’ambulanza; parte del personale dei mezzi di
• eventuali traumatismi cranici o cervicali devono essere sempre ricercati nella diagnosi dif- soccorso sia:
ferenziale dell’ictus; 1. assicurare la pervietà delle vie
aeree,
• il personale del 118 deve collegare monitor, pulsiossimetro, sfigmomanometro, rassicurare 2. somministrare ossigeno e cri-
il paziente (anche se non può parlare, può capire), assicurare la pervietà delle vie aeree, pro- stalloidi se necessario,
curare un accesso venoso, iniziare l’infusione di cristalloidi (evitando le glucosate, a meno 3. proteggere le estremità para-
che vi sia ipoglicemia), dare ossigeno 2 L/min, proteggere le estremità paralizzate. Deve lizzate, per evitare traumi
durante il trasporto.
inoltre assumere un atteggiamento “prudenziale” nel controllo della pressione arteriosa,
evitando di iniziare un trattamento anti-ipertensivo, prima d’aver definito la natura dell’ic- Raccomandazione 8.8 ❊GPP
tus; È indicato che il personale dei
• nella notifica al Pronto Soccorso dell’arrivo del paziente assume una particolare importan- mezzi di soccorso preavvisi il
za la segnalazione dei rilievi derivati dalla applicazione della Scala di Cincinnati e dalla Scala Pronto Soccorso dell’imminente
del Coma di Glasgow oltre che del tempo d’esordio dei sintomi, che rappresentano ele- arrivo di un paziente con sospetto
menti fondamentali per una rapida valutazione intra-ospedaliera e per il coordinamento ictus.

delle fasi necessarie all’inizio di trattamenti la cui applicabilità sia tempo-dipendente. Il

Raccomandazione 8.9 ❊GPP paziente deve essere possibilmente trasportato in un Centro in grado sia di iniziare un trat-
Poiché non tutti i presidi ospeda- tamento trombolitico, nei casi eleggibili, entro un’ora dal momento dell’arrivo alla porta
lieri offrono gli stessi standard dell’ospedale sia di effettuare un trattamento neurochirurgico, se e quando indicato, con gli
diagnostici e/o assistenziali è stessi criteri di precocità che guidano la riperfusione farmacologica.
indicato che l’autorità sanitaria Nel caso non tutti i presidi ospedalieri offrano gli stessi standard diagnostici e/o assistenziali
locale provveda a fornire chiare
(stroke unit) l’autorità sanitaria locale deve provvedere a fornire chiare istruzioni al personale
istruzioni al personale dei mezzi
di soccorso perché il ricovero
del 118 in modo da consentire il ricovero presso la struttura più idonea, che non necessaria-
venga effettuato presso la strut- mente è sempre la più vicina. Perché ciò sia possibile è ovviamente indispensabile che i presi-
tura più idonea, sentito anche il di ospedalieri rendano note (ad ASL, medici generali, medici di continuità assistenziale, per-
parere dei familiari che dovranno sonale del 118) le modalità diagnostiche, terapeutiche ed assistenziali per i pazienti con ictus,
prestare assistenza. comprese le procedure di controllo periodico previste per la loro verifica.
8.2 TERAPIA A DOMICILIO
Raccomandazione 8.10 A domicilio sono sconsigliate manovre terapeutiche specifiche, eccettuate quelle citate e rife-
Grado D rite in modo esclusivo (per motivi pratici e organizzativi) ai medici del 118 e quelle indicate al
In attesa dei mezzi di soccorso non § 8.6 per i pazienti non ricoverati. In modo particolare, in pazienti che stanno per essere invia-
è indicato alcun intervento tera-
peutico domiciliare, se non – nei ti in ospedale, è necessario astenersi dal somministrare antiaggreganti piastrinici e anticoagu-
casi che lo richiedano – per favori- lanti di ogni tipo (inclusa l’eparina a basso peso molecolare). In considerazione delle carenze
re la pervietà delle vie aeree e la in letteratura circa i vantaggi di ridurre valori pressori elevati, della scarsa uniformità nel defi-
normale respirazione. nire i limiti soglia d’intervento e, soprattutto, della sicura pericolosità di una riduzione rapida
della pressione arteriosa 9 è raccomandata l’astensione dall’uso di farmaci ipotensivi (specie
È indicato evitare i seguenti inter- quelli ad azione rapida).15 È altrettanto necessario evitare l’uso sistematico di cortisonici.16
venti terapeutici:
a. la somministrazione di ipoten- 8.3 DISPONIBILITÀ DI STROKE UNIT CON POSSIBILITÀ DI TERAPIA TROMBOLITICA
sivi, specie quelli ad azione
rapida; (Grado D) In questo caso è necessario che l’autorità sanitaria locale provveda all’organizzazione e al coor-
b. la somministrazione di solu- dinamento di tutte le figure professionali interessate, verificando che le informazioni e le pro-
zioni glucosate, a meno che vi cedure siano note e comprese. Le modalità organizzative vengono affrontate in modo
sia ipoglicemia; (Grado D)
c. la somministrazione di sedati- approfondito nel § 10.1.1.1-Trombolisi. È comunque utile sottolineare che l’informazione alla
vi se non strettamente neces- popolazione generale ed ai pazienti a rischio dovrà essere capillare, ripetuta e verificata, in
sario; (❊GPP) modo da garantire l’accesso immediato alla terapia per i soggetti nei quali tale trattamento è
d. l’infusione di eccessive quan- indicato. Il medico di medicina generale potrà e dovrà avere un ruolo cruciale in tale rapporto.
tità di liquidi. (❊GPP)
Per quanto riguarda i medici del 118 è opportuno che siano in grado di identificare i soggetti
che verosimilmente potranno essere considerati per la trombolisi. Questo per effettuare il tra-
sporto verso la struttura più idonea e per allertare il centro prima dell’arrivo del malato. I cri-
teri orientativi di riferimento da utilizzare a questo scopo sono descritti nel § 10.1.1.1-
Trombolisi.
8.4 PARTICOLARI SITUAZIONI GEOGRAFICHE
In alcune particolari situazioni (piccole isole, valli isolate, ecc.) il ricovero può essere proble-
matico. Nel caso il paziente rimanga al domicilio valgono le considerazioni riportate in segui-
to (§ 8.6). In ogni caso, sembrerebbe opportuno che le autorità sanitarie locali, insieme con le
figure professionali interessate e eventualmente con i cittadini, predispongano modalità stan-
dard d’intervento che, considerate le condizioni logistiche, consentano la massima tutela al
malato (e ai sanitari).
8.5 TIA
La possibilità di evitare il ricovero sussiste solo per i TIA certi, cioè per pazienti totalmente
asintomatici al momento della prima osservazione medica. Tuttavia, il rischio associato al TIA
è in corso di rivalutazione e sembra essere maggiore di quanto finora considerato.17,18 Rothwell
e coll. (2005) hanno elaborato un modello che permette di stimare il rischio di ictus precoce
(entro 7 giorni) in soggetti colpiti da TIA.19 Secondo tale algoritmo (“ABCD”) si assegnano i
punteggi in questo modo:

• A: age età ≥60 anni ................................................................................................1 Sintesi 8-1

• B: blood pressure pressione arteriosa sistolica, ≥140 e/o diastolica ≥90 mm Hg .....................1 Lo ABCD2 score è un punteggio
• C: clinical features caratteristiche cliniche: validato predittivo del rischio pre-
debolezza monolaterale ...............................................................................2 coce di ictus in pazienti con
distubi della parola senza debolezza ............................................................1 attacco ischemico transitorio
altro .............................................................................................................0 (TIA). È costituito dalla somma di
• D: duration durata dei sintomi in minuti punti assegnati a 5 fattori clinici,
≥60..............................................................................................................2 indipendentemente associati al
10-59...........................................................................................................1 rischio di ictus:
<10..............................................................................................................0 • età ≥60 anni:
1 punto
Un punteggio di 4 o più identifica i soggetti a più alto rischio di ictus nei successivi 7 giorni, • pressione sistolica ≥140
mm Hg o diastolica ≥90
che sarebbero quindi da ricoverare per accertamenti più approfonditi.19 Una recente rivisita- mm Hg:
zione di tale punteggio prognostico (Johnston e coll., 2007)20 ha prodotto e validato, basan- 1 punto
dosi sull’ABCD score 19 e sul California score 21 uno score unificato (ABCD2 score) con mag- • caratteristiche cliniche del TIA:
giore predittività del rischio di ictus dopo TIA, in particolare in fase precocissima (nelle 48 ore ipostenia monolaterale:
2 punti
successive). Tale modello riprende i punti ABCD dello score di Roththwell e coll. (2005) 19 con afasia senza ipostenia:
l’aggiunta della presenza o meno di diabete a cui viene assegnato punteggio 1 o 0 rispettiva- 1 punto
mente. Nei pazienti con TIA, l’ABCD2 score classifica il rischio di ictus a 2 giorni come: • durata del TIA: ≥60 min:
• basso: score <4; 2 punti
10-59 min:
• moderato: score 4-5; 1 punto
• alto: score >5. • diabete:
È comunque consigliato il ricovero anche per i TIA subentranti, per quelli con sintomatolo- 1 punto
Nei pazienti con TIA, lo ABCD2
gia di durata superiore ad un’ora,22 o quando sia nota una possibile fonte embolica. In ogni score classifica il rischio di
caso l’iter diagnostico deve essere espletato in tempi brevi, in modo da consentire rapidamen- ictus a 2 giorni come
te l’inizio degli interventi di prevenzione delle recidive. Dal punto di vista economico è sicu- • basso: score <4;
ramente più conveniente evitare il ricovero (o dimettere il paziente appena la diagnosi di TIA • moderato: score 4-5;
• alto: score >5
sia chiara): eseguire gli accertamenti in regime ambulatoriale è ovviamente meno costoso
rispetto al regime di ricovero; anche un recente studio canadese su esiti del ricovero e costi Raccomandazione 8.12 a
dello stesso depone a favore della riduzione dei ricoveri per TIA.23 La mancata ospedalizza- Grado D
zione può comportare rischi per il paziente in caso di recidive; per questo motivo è indispen- Nel caso di un attacco ischemico
transitorio (TIA) recente, definito
sabile accertarsi che il malato abbia la possibilità di rapido trasporto in ospedale in caso di
con sufficiente grado di certezza,
necessità. è indicata la valutazione imme-
diata in ospedale.
8.6 QUANDO IL PAZIENTE CON ICTUS NON VIENE RICOVERATO
I motivi per il non ricovero possono essere i seguenti ❊GPP
1. rifiuto da parte del paziente (o familiari, se il paziente non può esprimersi); In pazienti con TIA a rischio
2. ictus con probabile esito infausto a brevissimo termine; moderato-alto di ictus (ABCD2
3. concomitanza di gravi patologie con prognosi infausta a brevissimo termine; score ≥4) è indicato il ricovero
4. inopportunità del ricovero per prevedibile comparsa di ripercussioni negative sul paziente. ospedaliero.
In questi casi è opportuno che il paziente, o i parenti più prossimi se egli non è in grado di Raccomandazione 8.13
Grado D
esprimersi, dichiarino per iscritto la propria intenzione di non procedere al ricovero.
Qualora non sia ospedalizzato, è
Nei pazienti con ictus che non vengono ricoverati è indicato garantire comunque: indicato che il paziente con TIA
1. il controllo e il mantenimento di valori adeguati di temperatura corporea; recente venga comunque sotto-
2. il monitoraggio e il mantenimento di valori adeguati di glicemia; posto a tutte le indagini di labo-
3. la diuresi, con cateterizzazione vescicale solo se necessario; ratorio o strumentali necessarie
4. la sorveglianza sulla possibile insorgenza di episodi infettivi; per la definizione della patogene-
si nel più breve tempo possibile
5. uno stato nutrizionale adeguato;
(24-48 ore).
6. l’integrità della cute, prevenendo i decubiti;
7. la profilassi della trombosi venosa profonda;
8. la migliore profilassi secondaria possibile;
9. sostegno psicologico ai pazienti ed ai caregiver.
Per le modalità di attuazione si rimanda al Capitolo 11. I punti 5., 7. e, parzialmente, 6. sono
scarsamente rilevanti in caso di prognosi infausta a brevissimo termine.
I provvedimenti riabilitativi al domicilio non sono affrontati in questa sezione.

Sintesi 8-2 Altro caso in cui il ricovero potrebbe non essere eseguito è quello degli ictus lievissimi, con
I motivi per il non ricovero di un sintomi pressoché totalmente scomparsi a 24-36 ore o comunque al controllo delle 48 ore: Per
paziente con sospetto ictus pos- questi soggetti dovrebbero valere le stesse considerazioni indicate per i TIA al § 8.5.
sono essere i seguenti:
1. rifiuto da parte del paziente (o La profilassi secondaria deve essere considerata in tutti i casi in cui non vi siano evidenti con-
familiari, se il paziente non troindicazioni, con l’eccezione dei pazienti con prognosi infausta a brevissimo termine.
può esprimersi);
2. ictus con probabile esito Uno studio olandese 24 indica un eccesso di eventi fatali e non fatali dello 0,6% in due anni
infausto a brevissimo termine; somministrando ASA in assenza di TC e un eccesso di 4,1% non somministrando ASA in
3. concomitanza di gravi patolo- assenza di TC. L’utilità dell’ASA anche in assenza di TC è stata riconfermata dal gruppo col-
gie con prognosi infausta a laborativo CAST e IST.25 In base a questi dati è indicata la somministrazione di ASA in assen-
brevissimo termine;
4. inopportunità del ricovero per
za di TC (rifiuto da parte del paziente). In ogni caso, qualora il trattamento si consideri opzio-
prevedibile comparsa di riper- nale, è indicato ottenere il consenso scritto da parte del paziente o dei familiari.
cussioni negative sul pazien-
te. 8.6.1 Problemi frequenti nell’assistenza domiciliare
Raccomandazione 8.14 Un problema particolare può essere posto dalla disfagia (l’impossibilità di alimentazione orale
Grado D dovrebbe rappresentare una indicazione al ricovero). È necessario valutare la capacità del
Nei pazienti con ictus che non paziente di tossire e deglutire. In caso di grave disfagia con rischio di polmonite ab ingestis, è
vengono ricoverati è indicato possibile posizionare provvisoriamente un sondino naso-gastrico (e istruire i caregiver ade-
garantire comunque: guatamente). Questa misura può essere adeguata per periodi limitati di tempo (previsione
• il controllo e il mantenimento inferiore alle 6 settimane). Se non vi è previsione di un recupero adeguato e rapido, è neces-
di valori adeguati di tempera-
tura corporea; sario consultare la struttura ospedaliera per valutare meglio la pericolosità della disfagia e per
• il monitoraggio e il manteni- studiare la possibilità di vie alternative di nutrizione.26
mento di valori adeguati di
Dal punto di vista organizzativo vi possono essere difficoltà nell’ottenere assistenza infermie-
glicemia;
• la diuresi, con cateterizzazio- ristica e ausili in tempi brevi. Le possibilità di assistenza infermieristica variano molto a secon-
ne vescicale solo se necessa- da delle singole realtà territoriali e non è quindi possibile fornire informazioni generalizzabili:
rio; ogni medico dovrà informarsi sulle disponibilità locali. Per quanto riguarda l’assistenza medi-
• la sorveglianza sulla possibile ca è sicuramente da programmarsi la periodicità delle visite oltre a stabilire chiaramente le
insorgenza di episodi infettivi;
• uno stato nutrizionale adegua- modalità di contatto in caso di problemi particolari; in questo senso vanno fornite ai familiari
to; indicazioni circa le eventuali modalità di ricorso ai medici di continuità assistenziale (guardia
• l’integrità della cute, preve- medica). Come in tutti i casi di assistenza domiciliare, è utile identificare la figura del “caregi-
nendo i decubiti; ver leader” e valutare con lui le modalità di assistenza.
• la profilassi della trombosi
venosa profonda; Lo stato di apprensione e la condizione emotiva dei familiari devono essere sempre presi in
• la migliore profilassi seconda- considerazione. È opportuno fornire spiegazioni comprensibili su quanto sta accadendo al
ria possibile;
• sostegno psicologico ai
malato e su quanto potrebbe accadere in futuro. Particolare attenzione va posta nel sollecitare
pazienti ed ai caregiver. eventuali domande, soprattutto inerenti a timori di sofferenza da parte del paziente. I parenti
devono sentirsi sostenuti e, anche per questo, devono sapere come comportarsi nelle diverse
circostanze. Nel caso siano necessari interventi di tipo burocratico (assistenza infermieristica,
pratiche, ecc.) è opportuno identificare un unico familiare di riferimento e fornirgli tutte le
indicazioni per agevolare il suo contatto con la burocrazia. Se il paziente si trova in stato ter-
minale possono essere utili i consigli del caso, ben noti a tutti i medici. Si sottolinea l’oppor-
tunità di segnalare ai familiari la possibilità di insorgenza di rantolo, fonte di preoccupazione
e sofferenza per i familiari stessi, e l’utilità di cambiare la posizione del malato per ridurlo o eli-
minarlo. Analogamente può essere utile far presente che potrebbe comparire un respiro perio-
dico, con apnee prolungate e spiegarne il significato, in modo da ridurre le ansie dei familiari.
8.6.2 Problemi particolari nell’assistenza domiciliare
per i quali non vi sono indicazioni rilevanti in letteratura
Il problema del non favorevole rapporto rischio/beneficio in caso di ricovero si pone in
pazienti molto anziani ed in precarie condizioni generali e per i soggetti affetti da grave
demenza. Non vi sono criteri di giudizio generalizzabili per cui è sempre indispensabile discu-
tere approfonditamente il problema con l’interessato, se possibile, o con i familiari.
Esprimere un giudizio di prognosi infausta a brevissimo termine solo in base ad elementi cli-
nici non è semplice, se escludiamo il paziente chiaramente agonico. Un possibile elemento di
giudizio può essere fornito dalla comparsa di coma all’esordio.
In caso di prognosi infausta a breve termine si pone il problema di evitare l’accanimento tera-
peutico senza rinunciare ad un’assistenza tesa a ridurre le possibile sofferenze del malato e al
conforto dei familiari. Le modalità di assistenza devono essere valutate e discusse caso per
caso.

8.7 RICOVERO
8.7.1 Modelli organizzativi Sintesi 8-3

L’ictus è un’urgenza medica che merita un ricovero immediato in ospedale come suggerito dal L'ictus è un'urgenza medica che
merita un ricovero immediato in
documento di Helsingborg (Pan-European Consensus Meeting on Stroke Management, 8-10 ospedale come suggerito dal docu-
novembre 1995, Helsingborg, Svezia) e da molte linee guida. Tre società Europee congiunte, mento di Helsingborg e da molte
la European Neurological Society (ENS), la European Federation of Neurological Societies linee guida. Il paziente con ictus va
(EFNS) e lo European Stroke Council (ESC) hanno pubblicato nel 2000 le linee guida per l’or- sempre ricoverato perché è solo
ganizzazione delle cure dell’ictus.27 I punti fondamentali trattati sono: il riconoscimento che con gli accertamenti eseguibili in
regime di ricovero che si può rapi-
l’ictus è un’urgenza medica, la necessità del ricovero immediato in un ospedale attrezzato, l’as- damente diagnosticare sede, natura
sistenza medica e neurologica nella fase acuta, la riabilitazione precoce e la continuazione della ed origine del danno cerebrale,
stessa nel tempo. oltre che prevenire e curare even-
tuali complicanze cardiache, respi-
Della fase pre-ospedaliera – che include il riconoscimento dell’ictus come emergenza medica ratorie e metaboliche.
e la necessità di ricovero immediato – si è già discusso nel paragrafo precedente. Per quanto
concerne l’ospedalizzazione ricordiamo che, attualmente, a seconda dell’organizzazione del- Grado A
l’ospedale il paziente è ospitato nelle medicine d’urgenza, nei letti comuni di reparti medici o
È indicato che i pazienti con
neurologici, in sezioni specifiche per l’assistenza all’ictus e, in una quota molto ridotta, in unità ictus acuto siano ricoverati in una
intensive con assistenza respiratoria. struttura dedicata (Stroke Unit).
Secondo le raccomandazioni pubblicate dall’EUSI (EUSI recommendations),28,29 invece, Sintesi 8-4
dovrebbero esistere tre tipi di aree specifiche ed esclusive per l’assistenza all’ammalato con In mancanza di accesso alla
ictus: la sezione solo per acuti in cui la degenza è molto breve con rapidi trasferimenti; la sezio- stroke unit vanno comunque
ne che combina l’assistenza in acuto con la riabilitazione e dove la dimissione avviene con un garantite cure ospedaliere secon-
do le indicazioni delle linee guida
programma di riabilitazione e di prevenzione secondaria; la sezione solo riabilitativa, che rice- SPREAD.
ve pazienti esclusivamente con esiti di ictus e stabilizzati.
Sintesi 8-5
L’ospedale che riceve malati con ictus dovrebbe assicurare la TC disponibile 24 ore su 24, il Per stroke unit si intende una
laboratorio sempre funzionante per esami ematici, compresi quelli dell’emostasi, e consulen- unità di 4-16 letti in cui i malati
ze cardiologiche e neurologiche immediate. La dotazione strumentale è completata dalla pos- con ictus sono seguiti da un team
sibilità di studiare con gli ultrasuoni la pervietà dei vasi del collo e intracranici e lo studio delle multidisciplinare di infermieri, di
tecnici della riabilitazione e di
cavità cardiache.
medici competenti ed esclusiva-
Infine, alcuni ospedali privi di spazi riservati all’ictus possono dotarsi di un team itinerante, mente dedicati alle malattie cere-
composto da un medico e da personale infermieristico, rintracciabile 24 ore su 24 con una brovascolari. Gli aspetti qualifi-
canti delle stroke unit sono: la
chiamata telefonica. Questa ultima soluzione ha il limite di essere attivata dalla chiamata facol-
multiprofessionalità dell’équipe,
tativa del medico che ha ricevuto il malato con ictus e di non favorire la crescita culturale spe- l’approccio integrato medico e
cifica del personale sanitario. riabilitativo, la formazione conti-
nua del personale, l’istruzione dei
In ogni caso, ogni struttura che riceve malati con ictus dovrebbe garantire, come livello mini-
pazienti e dei familiari.
mo di assistenza, l’esecuzione di:
Sintesi 8-6
• TC entro 24 ore;
• valutazione immediata da parte di personale medico esperto nella gestione dell’ictus; Sono tre i tipi di strutture specifi-
che per l’assistenza all’ammalato
• valutazione da parte di personale paramedico (terapisti della riabilitazione) entro 24-48 ore. con ictus:
Nel 1997 un gruppo di lavoro, la Stroke Unit Trialists’ Collaboration,30 e successivamente una 1. la struttura solo per acuti in
cui la degenza è molto breve
revisione sistematica della Cochrane Collaboration,31 hanno riconosciuto la superiorità dell’as-
con rapidi trasferimenti;
sistenza nelle stroke unit rispetto a quella in reparti non dedicati. Per stroke unit si intende una 2. la struttura che combina l’as-
unità di 4-16 letti in cui i malati con ictus sono seguiti da un team multidisciplinare di infer- sistenza in acuto con la riabi-
mieri, di tecnici della riabilitazione e di medici competenti ed esclusivamente dedicati alle litazione e dove la dimissione
malattie cerebrovascolari. avviene con un programma di
riabilitazione e di prevenzione
Gli aspetti qualificanti delle stroke unit sono: la multiprofessionalità dell’équipe, l’approccio secondaria;
integrato medico e riabilitativo, la formazione continua del personale, l’istruzione dei pazien- 3. la struttura solo riabilitativa,
che riceve pazienti esclusiva-
ti e dei familiari. Esse hanno dimostrato di ridurre del 18% la mortalità, del 29% il dato com- mente con esiti di ictus e sta-
binato morte/dipendenza, e del 25% il dato combinato morte/necessità di istituzionalizzazio- bilizzati.
ne. Dall’analisi dei dati di 20 studi selezionati risulta che nelle stroke unit si previene una morte Le evidenze di efficacia sono
ogni 32 casi trattati, che un paziente in più ritorna a vivere a casa ogni 16 trattati e che un caso disponibili solo per le strutture di
in più ogni 18 recupera l’indipendenza. Tutto questo associato ad una lieve riduzione della secondo e terzo tipo, mancando
dati sufficientemente numerosi
durata del ricovero, ma senza rinunciare ad un’assistenza di più settimane, quando è necessa- per quelle di primo tipo, nelle
rio. Questi dati sono validi per tutti i pazienti, senza distinzioni di sesso, di età e di gravità del- quali vanno comunque assicurate
l’ictus. la riabilitazione precoce e le tec-
niche esperte di nursing.

Sintesi 8-7 La revisione dei dati provenienti dai 23 studi selezionati, per un totale di 4·911 pazienti con
In assenza di strutture con le ictus, conferma la superiorità dell’approccio assistenziale in stroke unit dedicate rispetto agli
caratteristiche della Sintesi 8-5, altri tipi convenzionali di assistenza, sia in termini di riduzione della mortalità (OR 0,86; IC95
una ragionevole alternativa, per 0,71-0,94; P=0,005), sia del dato combinato morte/istituzionalizzazione (OR 0,80; IC95 0,71-
quanto meno efficace, è rappre- 0,90, P=0,0002), sia di quello morte/dipendenza (OR 0,78; IC95 0,68-0,89; P=0,0003;
sentata dalla costituzione di un
NNT=21, IC95 13-63).31
team esperto (stroke team), com-
posto da un medico e da perso- In un ampio studio randomizzato norvegese il ricovero in stroke unit combinata ha ridotto del
nale infermieristico e riabilitativo 46% la mortalità, rispetto a quello in medicina generale.32 Questi risultati sono confermati da
specificamente dedicati. dati osservazionali ottenuti da ampi registri ospedalieri (p.e. Registro Nazionale Svedese
Sintesi 8-8 dell’Ictus). L’aumento dei casi con esito favorevole permette una riduzione delle spese, in
L’ospedale che riceve malati con modo particolare dei costi diretti del ricovero, che ammontano all’80% del totale delle spese
ictus dovrebbe assicurare: di questi pazienti. Questo risultato dà ragione a chi in Italia, da molti anni, prestava assisten-
• TC disponibile 24 ore su 24;
za in acuto e interventi riabilitativi associati e giustifica la ripresa di interesse per la patologia,
• laboratorio sempre funzionan-
te per esami ematici, compre- focalizzato in modo preminente sugli aspetti organizzativi e sulla preparazione del personale,
si quelli della coagulazione; elementi fondamentali dei successi in termini di mortalità ed invalidità a distanza. Infatti, i
• consulenze cardiologiche e benefici delle stroke unit derivano dall’ottimale gestione del paziente con ictus in fase acuta
neurologiche immediate. con particolare riguardo a: uso del catetere vescicale solo quando è necessario; prevenzione
La dotazione strumentale è com- delle lesioni cutanee e dei blocchi articolari; alimentazione-idratazione adeguate anche nei
pletata dalla possibilità di studia-
disfagici; trattamento dell’iperpiressia; prevenzione e trattamento delle complicanze infettive.
re con gli ultrasuoni la pervietà
dei vasi del collo e intracranici e Queste linee comportamentali diventano obbligatorie anche nei casi ricoverati in reparti non
lo studio delle cavità cardiache. dedicati o assistiti a domicilio. L’altro dato qualificante è il ricorso precoce alla mobilizzazio-
Tuttavia va garantito quale livello ne del paziente e agli interventi riabilitativi motori e neuropsicologici (si vedano i Capitoli 14,
minimo di assistenza, oltre alla 15 e 16). I team che operano su pazienti ricoverati in aree specifiche per l’ictus sono preferi-
TC da eseguirsi il più presto pos- bili a quelli che si occupano di varie patologie o che sono itineranti, per la qualità dell’assi-
sibile, la valutazione immediata stenza e per il ricorso a terapie di avanguardia o sperimentali. Al contrario le esperienze di
da parte di personale medico ospedalizzazione domiciliare, sul tipo di quella condotta a Torino (Clinica Geriatrica) e a
esperto nella gestione dell’ictus e Londra (St Thomas Hospital) sono ancora limitate e non hanno prodotto risultati paragona-
da parte di terapisti della riabili-
bili a quelli delle stroke unit ospedaliere.
tazione entro 24-48 ore.
Sintesi 8-9 Bisogna riconoscere che nell’organizzazione dell’assistenza all’ictus intervengono problemi di
È auspicabile che in un ospedale geografia del territorio, di politica sanitaria, di risorse economiche, di cultura locale e di libe-
di secondo livello gli esami di ra scelta individuale. Perciò i sistemi proposti devono essere duttili e adattabili alle diverse esi-
laboratorio e lo studio radiologico genze, anche se con l’obiettivo primario del ricovero nel più breve tempo possibile in ambien-
con TC e/o RM siano effettuati ti attrezzati per la diagnosi e la terapia. Tredici esperti di ictus, in rappresentanza di profes-
entro il tempo massimo di 60 sioni e specialità diverse, e nove rappresentanti di associazioni scientifiche hanno prodotto un
minuti dal ricovero. È inoltre documento di raccomandazioni sulla fase acuta dell’ictus.33 Questo comitato tecnico
auspicabile che siano disponibili
Americano (BAC: Brain Attack Coalition) ha suggerito di intervenire in modo simile ai “trau-
gli interventi terapeutici con
trombolitici per via generale o
ma center” perché questi si sono dimostrati superiori alle altre organizzazioni assistenziali
locoregionaleentro 3 ore dall’e- senza differenza tra le aree urbane e quelle rurali. Il BAC rispetta nella composizione e nella
sordio dei sintomi, e sia possibile operatività le regole delle linee guida e utilizza i dati della letteratura con le caratteristiche qua-
la consulenza, anche per via tele- lità delle metanalisi. Esso ha dato come raccomandazione fondamentale la costituzione di un
matica, di una équipe neurochi- team ospedaliero, composto al minimo da un medico e da un altro operatore, di esperti nella
rurgica raggiungibile in tempi diagnosi e cura dell’ictus, presenti 24 ore su 24 e che intervengono, su chiamata, nel tempo
rapidi. massimo di 15 minuti. I suoi rapporti con il dipartimento di emergenza, che è parte integran-
Sintesi 8-10 te dello stroke center, e con i servizi di raccolta e trasporto in ospedale sono regolati da linee
Gli ospedali non organizzati per guida e da protocolli discussi, condivisi e revisionabili.
effettuare la trombolisi devono
comunque provvedere alla dia- Per ridurre al massimo i tempi del ricovero è indispensabile l’informazione capillare della
gnosi ed alla migliore gestione popolazione con interventi di educazione sanitaria. Gli ospedali di secondo livello dovrebbe-
del paziente, anche ricorrendo ro essere dotati di stroke unit con letti forniti di monitor per le funzioni cardiocircolatorie ma
alla consulenza per via telemati- senza la possibilità di praticare la ventilazione assistita, composte e dirette da personale esper-
ca da parte di un Centro esperto. to.
È auspicabile che, nei casi in cui
vi sia indicazione clinica alla
Altri ospedali dotati di stroke team ma non attrezzati per la terapia si limitano alla diagnosi, in
trombolisi e sufficiente margine casi particolari usando pure la consulenza di telemedicina, ed alla stabilizzazione del pazien-
di tempo per effettuarla, vengano te. Sono qualificati come centri di primo livello perché hanno rapporti regolati da protocolli
adottate procedure per il traspor- con un ospedale di secondo livello, cui inviare i casi che necessitano di cure speciali o che si
to rapido in Centri organizzati per possono includere in sperimentazioni. Siccome gli scopi fondamentali sono il miglioramento
la sua esecuzione. e la standardizzazione delle cure della fase acuta, lo stroke center ha il compito di verificare l’u-
tilità e l’efficienza di tutti i comportamenti e di modificarli sulla base delle necessità e dei risul-

tati delle prove di efficacia. Attualmente in Italia si riscontra un aumento delle strutture a tipo
stroke unit del tipo combinato acuto-riabilitativo e il Gruppo di Studio delle Malattie
Cerebrovascolari della SIN (Società Italiana di Neurologia) ha avviato un loro censimento per
conoscerne la tipologia d’intervento, l’organizzazione assistenziale, il tipo di cure e di riabili-
tazione offerte.
8.7.2 Problemi etici relativi all’accesso alla stroke unit
A questo proposito si pone però un problema bioetico difficile: quello della priorità nell’ac-
cesso alla stroke unit. Infatti, malgrado le stroke unit si stiano diffondendo abbastanza rapida-
mente nel nostro paese, tuttora molti ospedali ne sono sprovvisti e in molti di quelli che le
hanno attivate esse non sono dimensionate in modo di accettare tutti i pazienti con ictus che
giungono in ospedale. Si pongono perciò due tipi di problemi: il primo è quale sia il migliore
comportamento da tenere negli ospedali privi di tali unità (se inviare o no il malato agli ospe-
dali che ne sono dotati e, in caso affermativo, quali malati, sussistendo la pratica impossibilità
di trasferirli tutti); il secondo è quali malati ricoverare in stroke unit piuttosto che in reparti di
neurologia o di medicina quando non vi siano posti letto sufficienti per tutti gli ammalati.
Fermo restando che le evidenze scientifiche non confortano l’idea che il trattamento in stroke
unit sia maggiormente benefico per certi tipi di malati rispetto ad altri e che perciò idealmente
il trattamento dovrebbe essere offerto a tutti i malati con ictus, nella pratica quotidiana si pone
il problema della selezione dei pazienti. Si pone cioè il problema della compatibilità tra le restri-
zioni derivanti dalle decisioni di allocazione delle risorse sanitarie e gli obblighi morali degli
operatori sanitari. Data la complessità della discussione bioetica a questo proposito, si rimanda
ad una sintesi degli argomenti dibattuti nel gruppo di bioetica riportata in Appendice 3.
Per una rapida sintesi si riportano di seguito le linee guida della American Medical Association
che, per quanto relative ad altre risorse sanitarie limitate, sono considerate di grande interes-
se anche a proposito di questo specifico problema:34
• le decisioni allocative devono considerare soltanto criteri medici, tenendo presente che solo
sostanziali differenze tra pazienti – in ordine a tali criteri – sono eticamente rilevanti; va
migliorata ulteriormente l’accuratezza di quei criteri; vanno esclusi i criteri inappropriati;
• le decisioni devono rispettare l’individualità del paziente e le particolarità del singolo caso
quanto più possibile. Tutti i candidati devono essere valutati sulla base dei criteri medici e
– a parità di questi – della lista di attesa o di altri meccanismi, nessuno dei quali può consi-
derarsi ottimale;
• i meccanismi decisionali devono essere obiettivi, flessibili e coerenti al fine di assicurare
eguaglianza di trattamento fra i pazienti. La natura della relazione medico-paziente richie-
de che i medici dei pazienti candidati a trattamenti scarsamente disponibili rimangano
patrocinatori dei loro ammalati e non intervengano nelle decisioni allocative;
• i pazienti devono essere informati dai loro curanti tanto sulle procedure allocative quanto
sugli aspetti più squisitamente clinici;
• le procedure allocative di istituzioni che regolano la disponibilità di risorse limitate devono
essere pubbliche e sottoposte a controllo;
• i medici sono chiamati alla ricerca di modalità innovative per aumentare la disponibilità
delle risorse mediche e l’accesso alle stesse.
Se tentiamo ora di applicare al caso della stroke unit le riflessioni che precedono, e teniamo
conto delle peculiarità dell’ictus, dopo un’accesa discussione è emerso nel gruppo un certo
consenso sull’eticità di una policy di ammissione riservata in via prioritaria, almeno in questa
fase, ai pazienti con ictus di gravità media e medio-elevata, rispetto agli ictus più lievi e a quel-
li con prognosi molto grave per quanto riguarda sia la mortalità, che la disabilità residua.
Un altro punto molto discusso dal gruppo è se la comorbosità (cioè la compresenza nel mala-
to colpito da ictus di problemi internistici “attivi”) sia da considerare o no un criterio di non-
ammissione alla stroke unit. Sembra al gruppo che siano eticamente giustificati comportamenti
più o meno restrittivi, secondo le competenze specialistiche di chi è responsabile dell’unità, e
secondo la facilità o meno di ottenere le opportune consulenze di altri specialisti.
Probabilmente sarà necessario introdurre dapprima dei criteri “sperimentali” e poi sottopor-
li a revisione in funzione dell’esperienza pratica. Possiamo comunque affermare che in ogni
caso questi criteri dovranno essere formulati pubblicamente ed essere condivisi in seno ad
ogni ospedale che attivi una stroke unit.

In mancanza di accesso alla stroke unit va comunque garantito un minimo di cure ospedalie-
re consistenti in: controllo adeguato dei parametri vitali; idratazione e alimentazione; uso del
catetere urinario solo se necessario; prevenzione delle trombosi venose profonde; valutazione
clinica per la definizione diagnostica, terapeutica e riabilitativa. In ogni caso il problema della
selezione non deve essere affrontato in maniera rigida, ma è opportuno considerare sempre la
possibilità continua di osmosi – quindi la valutazione dinamica, in funzione dell’evoluzione cli-
nica dei pazienti, del reparto di ricovero più appropriato – fra la stroke unit ed i reparti non
dedicati dello stesso ospedale o di ospedali diversi.
Sono stati sollevati inoltre altri problemi di rilevanza bioetica.
Il primo è il seguente: è possibile conciliare la decisione medica di ricoverare o meno un
paziente nella stroke unit con il desiderio eventualmente espresso dal paziente stesso (o da un
familiare) di esservi ricoverato (o, al contrario, di non esservi ricoverato)? Si apre qui un con-
flitto potenziale fra giudizio medico ed autonomia del paziente. Una possibile risposta è la
seguente. Il desiderio del paziente di non essere sottoposto ad una assistenza particolare (in
questo caso: di non essere ammesso alla stroke unit) è sempre e comunque da rispettare (a con-
dizione che il malato o chi esprime questo desiderio sia in possesso delle necessarie e corrette
informazioni per esprimere una preferenza ragionata). Il desiderio opposto, invece, non crea
un obbligo per il medico, qualora questi ritenga che l’assistenza (in questo caso: il ricovero
nella stroke unit) non sia appropriata per quel paziente.
Un secondo problema sollevato è quello della liceità di alcune procedure, come la formula-
zione dell’ordine di non rianimare (DNR; Do Not Resuscitate). Il problema degli ordini DNR
nasce dalla constatazione empirica che per lo più la rianimazione cardiopolmonare è conside-
rata inefficace nell’ictus acuto grave,35,36 anche se non mancano osservazioni discordanti.37 In
queste condizioni il ricorso alla rianimazione cardiopolmonare in caso di arresto cardiaco
potrebbe configurarsi come una forma di accanimento terapeutico. La letteratura americana
sottolinea, in maniera generale, l’importanza di coinvolgere il paziente nella decisione DNR,
ma questo è raramente possibile nell’ictus grave che comporti afasia e/o disturbi di coscienza;
in mancanza di ciò, si richiede il coinvolgimento del “decisore sostitutivo” che si identifica di
regola con un familiare.
Sia con il coinvolgimento diretto del malato – quando possibile – sia con quello del “decisore
sostitutivo”, si pone comunque il problema di evitare che fattori non pertinenti alla decisione
– cioè estranei agli aspetti medici e all’autonomia del soggetto (nei limiti entro i quali tale auto-
nomia si può effettivamente, compiutamente e liberamente esprimere nella situazione specifi-
ca) – influenzino l’emissione dell’ordine DNR. I problemi riguardano soprattutto elementi
socio-economici, culturali ed etnici,38-40 fattore quest’ultimo che diventerà sempre più rile-
vante anche in Italia.
In un contributo interessante,41 viene riferita un’indagine condotta per via postale e articolata
in tappe successive presso esperti canadesi e americani; questa indagine ha portato all’elabo-
razione di alcuni criteri clinici per l’ordine DNR sui quali si è realizzato il consenso dell’81%
dei partecipanti. Il consenso riguarda la formulazione di un ordine DNR qualora siano soddi-
sfatti due dei tre criteri seguenti
a. ictus grave,
definito come un ictus che provoca un deficit grave persistente (oltre 24 ore) e talora in via
di deterioramento, spesso con compromissione precoce della coscienza, tale da portare pre-
vedibilmente il paziente alla dipendenza totale nelle attività della vita quotidiana. Il pazien-
te non muove che poco o nulla un lato del corpo ed ha un’afasia globale oppure un’altera-
zione dello stato di coscienza o una mancanza di risposte indicante mancanza di attività
cognitiva;
b. danno cerebrale minaccioso per la vita:
compressione del tronco encefalico causata da una estesa emorragia cerebrale, general-
mente con inondamento ventricolare; oppure da un vasto infarto emisferico con shift della
linea mediana; oppure da ictus infratentoriale interessante multipli livelli del tronco; o infi-
ne da lesioni cerebellari;
c. comorbosità significative:
polmonite, embolia polmonare, sepsi, recente infarto miocardico, cardiomiopatia e aritmie
minacciose.

Questi criteri non raccolgono, come si è detto, unanimità di consensi, ma rappresentano un

importante contributo alla discussione del problema, e sarebbe opportuno venissero verifica-
ti anche in Italia in relazione alla nostra situazione assistenziale e culturale specifica. Al di là
dei contenuti, nel nostro paese c’è una difficoltà – o meglio una mancanza di chiarezza – di
ordine più generale riguardante il valore morale e giuridico degli ordini DNR. Mentre sul
piano etico questi ordini appaiono leciti – al gruppo di bioetica estensore di queste note – in
quanto esplicitano i motivi per i quali vengono prese decisioni finalizzate ad evitare forme di
accanimento terapeutico nell’interesse del malato e ne fanno partecipe il malato stesso (se pos-
sibile), la sua famiglia e l’intera équipe dei curanti, problematico è il loro inserimento nell’or-
dinamento giuridico italiano. In effetti, mentre vi è ormai un’ampia (ma non unanime) giuri-
sprudenza favorevole alla rinuncia di qualsiasi trattamento da parte dei malati (purché si eviti
l’altro eccesso, quello dell’abbandono terapeutico; si veda anche il documento
“L’alimentazione e l’idratazione di pazienti in stato vegetativo persistente”, approvato nella
seduta plenaria del 30 settembre 2005 dal Comitato Nazionale per la Bioetica),42 non è in
alcun modo previsto dall’ordinamento l’intervento dei familiari quali decisori surrogati. La
liceità giuridica degli ordini DNR – qualora non condivisi dal malato stesso – sarebbe proba-
bilmente valutata dal giudice caso per caso e riferita alla discrezionalità del medico.
Tuttavia, prima ancora di porsi il problema etico della liceità dell’ordine DNR – sotto condi-
zioni ben precise – rimane da risolvere il problema scientifico della sua validità. L’emissione di
un ordine DNR dovrebbe riflettere la stima di un rischio elevato e molto prossimo di morta-
lità, (situazione che si esplicita nella formula: “la rianimazione cardiopolmonare si esegue sem-
pre, a meno che...”, come indicato nella maggioranza delle linee guida utilizzate dagli ospeda-
li olandesi per l’emissione dell’ordine DNR).43 Tuttavia, studi retrospettivi su pazienti con
ictus (13·337 fra il 1991 e il 1994) hanno messo in evidenza che la mortalità intra-ospedaliera
nei malati dopo ordine DNR era del 40%, certo significativamente più alta rispetto al 2% in
quelli senza ordine DNR, comunque tale da far dubitare dell’adeguatezza dei criteri utilizzati
in relazione al rischio per la sopravvivenza.44 In effetti, la durata media di permanenza in ospe-
dale e i costi medi dell’assistenza medica risultano essere più alti nei pazienti con ordine DNR
rispetto a quelli senza, almeno negli Stati Uniti.45,46
8.7.3 Aspetti economici della stroke unit
La stroke unit può essere vista come la combinazione di differenti risorse organizzate con il
fine di fornire cure nella fase acuta, nella fase post-acuta e in quella di prima riabilitazione, o
soltanto nella fase postacuta, in relazione alla tipologia di stroke unit (acuta, solo riabilitativa
post-acuta, o entrambe). Pertanto, dal punto di vista economico, ancor prima delle singole
procedure diagnostico-terapeutiche di cui è necessario conoscere l’efficienza in termini di
costo-efficacia, è fondamentale poter valutare l’efficienza del sistema organizzativo rappresen-
tato dalla stroke unit. L’organizzazione ha infatti un impatto diretto sull’efficienza della stroke
unit e quindi sul costo dei suoi servizi.
La stroke unit dovrebbe fornire, oltre alle prestazioni, anche informazioni e supporto psicolo-
gico ai pazienti e ai familiari.
Per poter organizzare efficientemente una stroke unit (e questo vale per qualsiasi servizio di
assistenza sanitaria), è importante soddisfare i punti sintetizzati qui di seguito.
• L’individuazione dei bisogni del bacino di utenza permette di verificare l’effettivo bisogno
di una stroke unit e le sue dimensioni. Il fabbisogno di prestazioni della stroke unit è deter-
minato dall’incidenza degli eventi di ictus nella popolazione di riferimento e vi sono diffe-
renti metodi per stimarla. Il primo consiste nel ricorso alle statistiche di mortalità adottan-
do la cautela dovuta normalmente alla non completa accuratezza con cui i dati sono rac-
colti. Il secondo consiste nell’utilizzo dei dati di dimissione ospedaliera la cui attendibilità
è certamente aumentata con l’introduzione dei DRG. Tuttavia, il tasso di ospedalizzazione
può a sua volta dipendere dalla qualità e dalla disponibilità dell’assistenza sanitaria prima-
ria nonché da quella ospedaliera stessa. Inoltre, il ricorso ai servizi dell’ospedale può dipen-
dere dal peso relativo dei servizi extraospedalieri e dai costi sostenibili dalle famiglie rispet-
to a quelli a carico del servizio pubblico. Per quanto riguarda poi la misura della prevalen-
za degli ictus per pianificare le risorse della stroke unit, essa appare insufficiente in quanto
tale indicatore non terrebbe conto di altre cause che nella popolazione anziana comporta-
no disabilità. In conclusione, indipendentemente dal metodo scelto per la rilevazione dei

bisogni nel bacino di utenza, è indispensabile seguire e registrare nel tempo le variazioni
degli indicatori impiegati.
• La pianificazione delle risorse a disposizione necessita l’adeguamento dell’offerta alla
domanda: per ciascun caso previsto di ictus da trattare nella stroke unit bisogna determi-
nare l’ammontare di risorse necessario. Qualora le risorse si rivelassero insufficienti per assi-
stere tutti i casi previsti, bisognerebbe approntare un sistema di allocazione efficiente delle
risorse disponibili. Quale che sia il criterio di allocazione scelto (si veda il § 8.7.2) è fonda-
mentale la sua esplicitazione. Mentre, infatti, la discussione sulla preferenza di un criterio
rispetto ad altri può mantenersi nel tempo contribuendo così alle modificazioni di scelte e
all’introduzione di criteri alternativi, la mancata trasparenza del criterio in uso rischia di
alterare la credibilità della stroke unit sia per quanto riguarda la sua effettiva necessità che
per la valutazione globale che di essa viene fatta. Infine, appare utile la costituzione di un
registro per l’ictus presso l’ospedale al fine di raccogliere dati utilizzabili per la valutazione
delle attività della stroke unit stessa e per le stime dei dati di incidenza. In particolare per
la prima finalità, un registro diventa indispensabile per il monitoraggio degli esiti dei trat-
tamenti nel tempo, riferiti a coorti di pazienti.
• Raccolta dei dati di costo-efficacia per le principali alternative diagnostico-terapeutiche che
compongono la stroke unit, quali l’impiego di farmaci, il ricorso ad accertamenti diagnosti-
ci, la pratica di procedure chirurgiche. In questo contesto, i responsabili della stroke unit
possono trarre informazione dagli studi disponibili sul costo-efficacia dei singoli interventi
e procedure, sebbene quelli relativi alla realtà italiana siano tuttora scarsi. Inoltre sono
necessari degli studi per stabilire se vi siano dei risparmi economici a parità di efficacia nella
sostituzione di alcuni servizi dall’ospedale verso l’assistenza domiciliare e nel territorio.
• Misurazione della distanza tra livello ottimale di prestazioni per il soddisfacimento dei biso-
gni della popolazione di riferimento e capacità attuale di produrli.
• Analisi delle risorse aggiuntive necessarie.
• Elaborazione delle modalità di organizzazione delle risorse aggiuntive.
• Valutazione e monitoraggio delle prestazioni fornite.
8.7.4 I costi di una stroke unit
Standard, modelli organizzativi, e percorsi terapeutici adottati portano ai differenti risultati
cui giungono le rilevazioni effettuate nei numerosi progetti e studi che hanno cercato di misu-
rare i costi della stroke unit (SU). Il risultato dei calcoli è altresì influenzato dal tasso di utiliz-
zazione, dalla durata media della degenza, in relazione anche alle fasi assistenziali affidate alla
SU, dalle differenti modalità di ricorso agli accertamenti diagnostici e dalla stessa distribuzio-
ne percentuale dei singoli sottotipi di ictus ischemico.
Le tipologie di SU presenti nel nostro paese, come risultato di singole scelte aziendali o di
modelli adottati nella programmazione sanitaria delle Regioni, vedono la presenza di SU come
unità complesse dedicate, prevalentemente di tipo semintensivo; di SU classificate come unità
semplici ed inserite in unità complesse di Neurologia o di Medicina Interna, come pure
modelli organizzativi “a rete” tendenti ad articolare l’assistenza ospedaliera all’ictus a più livel-
li, in relazione alla complessità delle singole strutture ospedaliere di riferimento ed ai bacini di
utenza.
In questo paragrafo, riservandoci successivamente una valutazione dei costi di altri modelli
adottati in Italia, ci riferiamo, per una stima dei costi, ad una stroke unit semintensiva, dedi-
cata a pazienti con ictus cerebrale senza selezione per età e gravità, costituita da un modulo di
otto letti e con una degenza media dagli 8 ai 10 giorni.
La dotazione minima di personale che riteniamo necessaria, in un modello a conduzione auto-
noma(unità complessa), è di 4 medici, 1 caposala, 12 infermieri professionali e 3 operatori tec-
nici addetti all’assistenza. Questa dimensione di organico permette di assicurare la presenza di
una unità medica per 12 ore giornaliere, 2 infermieri professionali sulle 24 ore ed 1 operatore
tecnico addetto all’assistenza sulle 12 ore. Nel nostro modello è prevista la guardia interdivi-
sionale con la reperibilità dei medici della stroke unit.
Tecnici della riabilitazione sono previsti in rapporto al numero dei pazienti presenti conside-
rando tempi di trattamento medio di mezz’ora al giorno a paziente. Con un tasso di utilizza-
zione dei posti letto dell’80%, i pazienti/anno variano da 233 a 292, in relazione alla durata
media della degenza (10/8 giorni) e i giorni/paziente da coprire sono 2·336 per un totale di

Tabella 8:III – Frequenza media prevista di utilizzo di accertamenti diagnostici in stroke unit
utilizzo diagnostiche frequenza di esecuzione

esami ematochimici 2 routine paziente e monitoraggio PT/APTT a giorni alterni
ECG sempre almeno 1 esame per paziente
TC encefalo senza mezzo di contrasto sempre almeno 1 esame per paziente
TC encefalo con mezzo di contrasto 50% dei pazienti
RM 20% dei pazienti
RX torace sempre almeno 1 esame per paziente
eco-Doppler TSA sempre almeno 1 esame per paziente
Doppler transcranico 30% dei pazienti
ecocardiografia sempre almeno 1 esame per paziente
angiografia TSA 5% dei pazienti
angio-TC — angio-RM 30% dei pazienti
consulenze specialistiche 1 ogni 3 pazienti
1·168 ore di riabilitazione. Occorre aggiungere la figura del logopedista con una presenza di
circa 600 ore e dell’assistente sociale che dovrebbe, comunque, assicurare una presenza di
almeno 300 ore corrispondenti ad 1 ora a paziente nell’arco della degenza.
Sulla base dei costi delle diverse figure professionali, in relazione all’ultimo contratto di lavo-
ro applicato, la spesa complessiva annuale, per il personale indicato, è, orientativamente, di
810·000.
La spesa complessiva per gli accertamenti diagnostici varia in relazione al diverso ricorso agli
stessi ed al numero dei ricoveri. L’utilizzo medio proposto in questa sede è indicato nella
Tabella 8:III
Sulla base dei suddetti standard, la spesa a paziente, per le prestazioni diagnostiche, ammon-
terebbe a 600, per un totale nell’anno tra 140·000 ed 175·000 (valore tariffario da
nomenclatore), secondo il numero dei pazienti assistiti nell’anno.
La spesa per terapia è di 100 al giorno per un totale di 800~1·000 a paziente e di
233·000 all’anno per l’intera SU.
Quanto alle attrezzature vengono considerati otto letti monitorizzati e attrezzati, quattro
pompe infusionali, un defibrillatore, una centralina ossigeno e arredi vari; calcolando i costi di
ammortamento delle attrezzature e quelli di gestione, comprensivi del materiale sanitario e
degli ausili, il costo per paziente si attesta a 274~344 per un totale annuo di reparto di
80·000.
Le spese generali ed alberghiere sono ancora calcolate in modo differenziato da struttura a
struttura, in relazione al livello di sviluppo dei sistemi di contabilità analitica, e le voci com-
prese in questo capitolo sono disomogenee. Tendenzialmente si calcolano tali costi “indiretti”
come percentuale da attribuire sul totale dei costi diretti (10%~15%), senza che questo crite-
rio corrisponda agli effettivi consumi dei diversi reparti, con conseguenti possibili penalizza-
zioni per chi realizza una maggiore produttività. Una scelta più corretta, in attesa di valuta-
zioni analitiche potrebbe essere quella di attribuire i costi indiretti alle diverse unità di cura in
rapporto al numero di giornate di degenza consumate.
Riepilogando, il costo complessivo in euro dell’attività di una stroke unit, così come è stata
configurata e sempre nell’ipotesi che il tasso di utilizzo raggiunga l’80%, è riportato in Tabella
8:IV.
Tabella 8:IV – Costo complessivo dell’attività di una stroke unit
voce costi in Euro

personale 810·000
prestazioni diagnostiche 140·000
terapia 233·000
attrezzature (manutenzione, ammortamento, gestione) 80·000
costi generali (10%) 126·300
Totale 1·389·300

Il costo per paziente assomma ad oltre 5·900 con un tasso di occupazione dell’80% e 10
giorni di degenza media (233 ricoveri) e scende a 4·900 con una degenza media di 8 giorni
e l’80% di tasso di occupazione (292 ricoveri).
Si tratta di valori di riferimento, considerando, ad esempio, che per tutta la parte diagnostica
sono state adottate le tariffe del nomenclatore nazionale, mentre i costi della produzione inter-
na ai singoli ospedali dovrebbero essere inferiori, trattandosi di tariffe che, utilizzate anche per
il pagamento dei produttori privati, dovrebbero scontare un margine di profitto; così per gli
ammortamenti delle attrezzature, calcolati in cinque anni quando è noto che nei nostri ospe-
dali il rinnovo è molto più lento. Il ricarico dei costi generali compreso gli alberghieri può
variare attestandosi anche al 15%~20% e provocando un incremento dei costi a ricovero
rispettivamente di circa 250~500.
A fronte dei costi suddetti, la tariffa nazionale del DRG 14 per il ricovero ordinario di
3·926,62 determina una perdita per ogni ricovero di 2·000 che scende a 1·000 se la
degenza media non supera gli 8 giorni ed i ricoveri possibili, con 8 letti, si avvicinano a 300.
Tale perdita sale in relazione all’abbattimento della tariffa nazionale deciso da alcune Regioni.
Il pareggio rispetto alla tariffa nazionale può essere raggiunto con un tasso di occupazione del
90% ed una degenza media di 7 giorni con successivo trasferimento in unità di riabilitazione.
Con questi parametri il numero di pazienti che è possibile ricoverare in 8 letti è di oltre 350.
Secondo alcuni dati rilevati nell’ambito del progetto di ricerca finalizzata condotto
dall’Istituto Neurologico IRCCS “C. Mondino” di Pavia nel 1996 (Progetto GLADIS), il
costo medio complessivo a paziente, valutato con tecnica di “microcosting”, era di Lit.
2·273·255, da attualizzare a 1·394,40. Va precisato che l’indagine ha riguardato quattro pro-
vince e che la degenza media rilevata era di 9 giorni nella stroke unit di Pavia e di 13,7 giorni
nel complesso dei centri partecipanti alla ricerca; il ricorso a consulenze e il costo conseguen-
te a complicanze è stato valutato in Lit. 215·739 attualizzabili in 144,60 e la variazione del
costo medio tra una diagnosi di LACS ed una di TACS era di oltre il 50%.47 Una successiva
indagine svolta dagli stessi autori con tecnica “microcosting” su 386 soggetti ricoverati nel
periodo febbraio 1998-aprile 1999 indica un costo che varia da caso a caso tra 3·218 ed
5·508.48
Valutazioni diverse emergono dalla rilevazione (1997) effettuata da Guidetti e coll. nella
Divisione di Neurologia dell’A.O. di Reggio Emilia, dove il costo unitario è calcolato in Lit.
5·087·158 ( 2·627,30).49 Occorre tuttavia considerare che il criterio di calcolo utilizzato dagli
autori è stato quello di valutare il costo medio dei pazienti ricoverati in reparto, incrementa-
to, per il DRG 14, del 25%.
Nello studio ECLIPSE (studio prospettico con follow-up di un anno)50 il costo della singola
degenza è valutato in 5·916 in stroke unit, in 2·169 in Neurologia ed in 1·549 in
Medicina. Occorre però considerare che detto studio paragonava strutture assistenziali molto
diverse, essendo le stroke unit inserite in Policlinici Universitari, le Neurologie in Ospedali di
medie dimensioni, ove non operasse una stroke unit, e le Medicine in piccoli ospedali ove non
vi fosse neppure una divisione di Neurologia. Buona parte della differenza di costo è quindi
imputabile ai maggiori costi amministrativi legati alle dimensioni e complessità delle strutture
assistenziali.
Mamoli, in un’analisi dei costi effettuata a Bergamo in una SU dotata di 8 posti letto più 1 letto
di day hospital, con una attività di 300 ricoveri/anno e 200 day hospital, arricchita da presta-
zioni ambulatoriali, consulenze e prestazioni di diagnostica strumentale effettuate dagli stessi
operatori della SU, limita a 155·000 il saldo netto negativo, individuando nella selezione dei
casi da sottoporre ad intervento di rivascolarizzazione carotidea e nel conseguente indotto chi-
rurgico la possibilità di passare ad una situazione di attivo.51
8.7.5 Costo-efficacia della stroke unit
Per affrontare in maniera efficace l’argomento dal punto di vista organizzativo-gestionale, è
necessario ricordare qualche dato epidemiologico. In Italia vi sono, ogni anno, 196·000 ictus
dei quali l’80% sono primi eventi; la mortalità dopo il primo mese è del 20% e la disabilità ad
un anno è del 30%.
L’allungamento della vita media comporta anche una maggiore incidenza di eventi cerebro-
vascolari per cui nel 2030 sono previsti 23·000·000 di ictus, dei quali 7,8 milioni andranno pre-

sumibilmente incontro a morte. La distribuzione della mortalità e della disabilità non è però
omogenea nelle varie nazioni: la mortalità aumenta in quelle a basso o medio tasso di svilup-
po, mentre in quelle a più alto tasso di sviluppo, ove la prevenzione e la terapia dell’acuzie
sono più efficaci, aumenta la sopravvivenza da cui deriva maggior disabilità, rendendo neces-
sario un potenziamento dei servizi di riabilitazione.52
La spesa sanitaria per l’ictus rappresenta il 2%-4% della spesa totale nelle nazioni sviluppa-
te,53 e la fase acuta dell’ictus assorbe il 25%-45% di tutta la spesa nel primo anno dall’even-
to.54,55 Considerando il “lifetime cost”, cioè tutte le spese che il paziente incontra dopo l’e-
vento, è stato dimostrato che tali costi verrebbero ridotti del 10% se si riducesse la mortalità
dell’1%, mentre agendo sulla disabilità la riduzione sarebbe del 25%.56 Va tenuto, infine,
conto del fatto che, se si considerano i trattamenti standard per la terapia dell’ictus, al di là
della trombolisi ancora troppo settorializzata, l’ASA in prevenzione secondaria preserva da
morte o disabilità 12 pazienti ogni 1·000 trattati, mentre l’approccio multidisciplinare in fase
acuta attraverso una Stroke Unit ne salva 56 ogni 1·000.57
La revisione sistematica della Cochrane Collaboration pubblicata nel 2002 sui dati provenien-
ti dai 23 studi per un totale di 4·911 pazienti con ictus, ha evidenziato la superiorità dell’ap-
proccio assistenziale in Stroke Unit dedicate rispetto ad altri tipi di assistenza, sia in termini di
mortalità, sia del dato combinato morte/istituzionalizzazione, sia in quello morte/dipendenza
(vedi anche § 8.7.1.).31 Uno studio italiano, il PROSIT, ha recentemente valutato in un follow-
up osservazionale 11·572 pazienti ospedalizzati entro 48 ore dall’ictus in una Stroke Unit
(4·936) o in altri reparti (6·636), dimostrando che il ricovero e l’assistenza in un reparto dedi-
cato era associato ad una diminuzione della probabilità di morte o di disabilità residua (OR
0,81; IC95 0,72-0,92; P=0,0001).58
Il modello di assistenza dedicata o Stroke Unit è quindi, al momento, l’approccio più efficace
per la terapia dell’ictus acuto, tuttavia in Italia coesistono differenti modelli organizzativi: la
singola Unità Complessa, la Struttura Semplice, la Struttura Semplice inserita in una
Complessa, con valenza Dipartimentale o Interdipartimentale. Tali differenti modelli dovran-
no essere confrontati sia per quanto attiene i costi diretti ed indiretti sia per il rapporto tra i
costi complessivamente sostenuti ed il numero di decessi evitati ed i pazienti dimessi autono-
mi al proprio domicilio, fattore che indica il rapporto costo-efficacia. Tale confronto dovrà,
poi, essere esteso anche alla fase della post-acuzie, secondo quanto la letteratura internaziona-
le suggerisce. Dato che in Italia non sono ancora stati fatti degli studi sul lifetime cost, si descri-
veranno dati provenienti da studi eseguiti in altre nazioni su tale fondamentale aspetto del-
l’assistenza al paziente affetto da ictus, per rendere la visione del problema la più completa
possibile. Sarebbe naturalmente più appropriato impostare studi italiani sufficientemente rap-
presentativi e di durata adeguata per ottenere un modello descrittivo di questi aspetti nella
nostra realtà socio-sanitaria.
Uno studio inglese ha randomizzato 979 pazienti a tre gruppi: Stroke Unit, assistenza domi-
ciliare, oppure assistenza di uno Stroke Team per un periodo di 3-6-12 mesi. Sono stati calco-
lati i costi ed individuati come indicatori la morte e la disabilità. Sono stati eclusi i pazienti in
coma o troppo gravi e quelli affetti da grave preesistente disabilità. Le Stroke Unit si sono rive-
late più efficaci dello Stroke Team e dell’assistenza a domicilio sia nel prevenire il decesso che
la disabilità, soprattutto a 12 mesi dall’evento. Dal punto di vista economico il costo globale
era superiore in Stroke Unit (£ 11·450) rispetto allo Stroke Team (£ 9·527) ed all’assistenza
domiciliare (£ 6·840). Va tenuto conto che il costo medio per “giorno in vita” era significati-
vamente inferiore in Stroke Unit rispetto allo Stroke Team, mentre era equiparabile all’assi-
stenza domiciliare, il cui rapporto costo-efficacia era però nettamente inferiore a quello della
Stroke Unit.59
Un altro recente studio australiano non randomizzato ha seguito 395 pazienti ricoverati in
Stroke Unit, 209 assistiti da uno Stroke Team e 84 ricoverati in un reparto convenzionale per
un periodo di 6 mesi, dimostrando che l’efficacia della Stroke Unit era superiore anche se con
costi più elevati, su due parametri: comparsa di gravi complicanze e l’aderenza a dei protocolli
specifici ben standardizzati.60
Un altro studio australiano ha esaminato i costi dei vari sottotipi di ictus secondo la classifica-
zione di Bamford ed ha evidenziato che i costi del primo anno post evento ed i costi life-time

variano considerevolmente a seconda che si tratti di una TACI (A$ 53·020), di una PACI (A$
50·692), di una POCI (A$ 37·270) o di una LACI (A$ 34·470).61
Lo Erlangen Stroke Project, uno studio tedesco, ha valutato che il costo per paziente affetto da
ictus era, nel primo anno, di 18·157, dei quali il 37% era assorbito dalla terapia riabilitati-
va. Il costo totale life-time non scontato era di 50·500 ed il supporto riabilitativo diveniva
una delle principali fonti di spesa.62
Questa osservazione è in apparente contrasto con quanto indicato precedentemente sul rispar-
mio attribuibile all’intervento sulla disabilità. In realtà l’aumento dei costi per supporto riabi-
litativo va considerato investimento in funzione di un successivo risparmio (indicato approssi-
mativamente nel 25%).56 In tal caso, quinti, anche in presenza di una spesa totale costante, si
otterrebbe un guadagno netto sotto il profilo dell’efficienza sanitaria, quindi un risultato
comunque positivo ed eticamente corretto.
In conclusione, tutti i dati indicano un rapporto costo-efficacia favorevole al modello Stroke
Unit tenuto conto anche che gli effetti sull’esito paiono rimanere positivi anche a distanza di
10 anni.
Il costo di tali strutture, allo stato attuale, è prevalentemente ospedaliero; considerata l’im-
portanza gestionale della fase post-acuta, tuttavia, è necessaria un’attenta valutazione socio-
economica, mantenendo uno stretto legame con il territorio nel rispetto di ogni singola realtà
regionale.

8.8 BIBLIOGRAFIA
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Capitolo 9 — Ictus acuto: fase di ospedalizzazione (diagnosi) 189
9 ICTUS ACUTO: FASE DI OSPEDALIZZAZIONE (DIAGNOSI)
9.1 DIAGNOSTICA CLINICA
9.1.1 Inquadramento diagnostico clinico

Gli obiettivi dell’assistenza nella fase precoce dell’ictus derivano dalla sua stessa definizione. Sintesi 9-1
Quella riportata dal Ministero della Sanità è: “l’ictus è una sindrome caratterizzata dall’im- L’approccio clinico al paziente
provviso e rapido sviluppo di sintomi e segni riferibili a deficit focale delle funzioni cerebrali con sospetto ictus cerebrale che
senza altra causa apparente se non quella vascolare; la perdita della funzionalità cerebrale può arriva in ospedale deve essere
essere globale (pazienti in coma profondo). I sintomi durano più di 24 ore o determinano il immediato e deve comprendere
un esame obiettivo generale, un
decesso”.1
inquadramento neurologico det-
L’importanza dell’inquadramento clinico precoce non è esclusivamente connessa alla possibi- tagliato ed una valutazione car-
lità di intraprendere una terapia trombolitica e/o neuroprotettiva, ma anche, sostanzialmente, dioangiologica approfondita.
alla necessità di attuare una prevenzione precoce di un eventuale deterioramento del quadro
neurologico, e delle complicanze neurologiche e/o mediche.2 Raccomandazione 9.1 ❊GPP
Gli obiettivi dell’inquadramento clinico precoce sono pertanto: Un inquadramento neurologico
• confermare che la causa del deficit neurologico focale sia di natura vascolare; precoce e standardizzato è indi-
• misurare la gravità del quadro clinico (anche mediante l’uso di scale neurologiche) a fini cato ai fini di una gestione cor-
retta e qualitativamente avanzata
prognostici e del monitoraggio clinico successivo;
del paziente con ictus o TIA.
• definire il territorio arterioso (carotideo o vertebrobasilare) coinvolto, ai fini diagnostici,
prognostici e terapeutici;
Sintesi 9-2
• tentare la definizione del sottotipo patogenetico;
Gli obiettivi dell’inquadramento
• valutare la potenziale evoluzione spontanea in peggioramento o in miglioramento; clinico precoce sono:
• definire precocemente il rischio di complicanze mediche o neurologiche e riconoscerle al • definire il più accuratamente
fine di prevenirle e trattarle adeguatamente; possibile (approssimazione
• avviare entro i limiti temporali che identificano la finestra terapeutica il trattamento più ±30 min) l’ora di esordio dei
appropriato. sintomi;
• definire che la causa del defi-
Il raggiungimento di questi obiettivi è favorito dal ricovero precoce dei pazienti in una strut- cit neurologico sia di natura
tura dedicata al trattamento dell’ictus (stroke unit) dove opera personale medico e paramedi- vascolare;
• misurare la gravità del quadro
co specificatamente addestrato nella gestione di questa patologia. Il ricovero precoce presso clinico (possibilmente median-
una stroke unit è fortemente raccomandato. Dal momento che la maggior parte degli ospeda- te l’uso di scale neurologiche
li non dispone di tali strutture, i medici dei Pronto Soccorso devono sempre valutare la possi- quali la National Institutes of
bilità di trasferire il paziente presso strutture fornite di stroke unit.3-5 Health Stroke Scale – NIHSS
versione italiana) a fini pro-
Tutte le procedure cliniche devono essere effettuate il più rapidamente possibile per consen- gnostici e del monitoraggio
tire la gestione ottimale del paziente o, quando possibile, il trattamento trombolitico entro i clinico successivo;
limiti temporali che identificano la finestra terapeutica.2 • definire il territorio arterioso
(carotideo o vertebrobasilare)
Le procedure cliniche devono essere effettuate da neurologi specializzati nella gestione del- ai fini diagnostici, prognostici
l’ictus,6-10 o, in assenza di questi, da personale medico addestrato. e terapeutici;
• tentare la definizione del sot-
9.1.1.1 Anamnesi totipo patogenetico;
• valutare la potenziale evolu-
Al momento dell’accettazione del paziente, dopo aver stabilizzato, se necessario, le condizio- zione spontanea in peggiora-
ni cliniche, deve essere raccolta un’anamnesi precisa, mirata e succinta. Il tempo dedicato alla mento o in miglioramento;
raccolta anamnestica deve essere contenuto entro 10-15 minuti.7 Per questo motivo si sugge- • definire precocemente il
rischio di complicanze medi-
risce l’impiego di cartelle cliniche semi-strutturate.
che o neurologiche e ricono-
Gli obiettivi generali della raccolta anamnestica sono: scerle al fine di prevenirle e
• definizione delle caratteristiche temporali e topografiche dei sintomi; trattarle adeguatamente;
• avviare in maniera tempestiva
• inquadramento diagnostico differenziale; la terapia più appropriata.
• identificazione di fattori di rischio e di patologie concomitanti che possono aiutare nell’i-
dentificazione del meccanismo fisiopatogenetico e/o favorire la comparsa di complicanze Raccomandazione 9.2 Grado D
mediche e/o neurologiche precoci; È indicato che l’inquadramento
• riconoscimento di cause insolite di ictus (vedi Capitolo 17). neurologico sia effettuato da neu-
rologi esperti nella gestione del-
9.1.1.2 Definizione delle caratteristiche temporali e topografiche dei sintomi
l’ictus o, in assenza di questi, da
Indispensabile per la scelta del trattamento terapeutico è definire con buona approssimazione personale medico esperto.
(±30 min) l’ora di esordio dei sintomi. Se i sintomi si sono manifestati al risveglio deve essere

considerato il tempo trascorso da quando il paziente o i familiari riferiscono completo benes-

sere.
La comparsa dei sintomi è solitamente acuta, ma può presentare più raramente un andamen-
to fluttuante o progressivo. Un’evoluzione graduale dei sintomi in più giorni o settimane è inu-
suale, tranne che nel caso della trombosi dei seni venosi o in alcuni casi di ictus vertebrobasi-
lare.
Circa il 20%-40% dei pazienti con ictus ischemico possono presentare un peggioramento
spontaneo nelle ore successive e fino ad una settimana dall’esordio dei sintomi.11 Circa il 10%-
20% dei pazienti presenta un peggioramento del quadro neurologico entro le 24 ore.12 Una
progressione dei sintomi è più frequente nei soggetti con ischemia nel territorio vertebrobasi-
lare.
L’insieme dei sintomi riflette il territorio cerebrale colpito. Raramente sono presenti sintomi
riferibili a territori vascolari differenti. Al deficit neurologico focale possono accompagnarsi
nausea, vomito, cefalea, crisi convulsive o alterazioni dello stato di coscienza.13
Nausea e vomito sono più comuni in presenza di emorragia intraparenchimale ma possono
essere presenti anche nel caso di lesioni ischemiche nel territorio vertebrobasilare (cerebellari
o del tronco dell’encefalo). Sono rari in caso di ictus emisferico. La cefalea di grado lieve-
moderato è presente nel 16%-34% dei pazienti con ictus ischemico. La presenza di cefalea
intensa è invece suggestiva di emorragia intraparenchimale o subaracnoidea.
Lo stato di coscienza può essere obnubilato o soporoso nei pazienti con ictus maggiore.
Nell’ictus emisferico la depressione dello stato di coscienza compare solitamente dopo alme-
no 24 ore dall’esordio dei sintomi. La rapida comparsa di uno stato di coma è presente più fre-
quentemente nei pazienti con emorragia intraparenchimale o ictus maggiore nel territorio ver-
tebrobasilare.
Si distinguono:
• ictus ischemico: ictus con evidenza di lesione ischemica o TC normale e clinica indicativa di
ictus;
• ictus ischemico con infarcimento emorragico o infarto rosso: ictus con evidenza di lesione
ischemica con emorragia nel proprio ambito;
• ictus emorragico o emorragia intracerebrale primaria: ictus con evidenza di lesione pura-
mente emorragica.
L’ischemia cerebrale rappresenta oltre l’80% di tutti i primi ictus e l’emorragia intraparenchi-
male meno del 15%; questo rapporto è simile in tutti gli studi nei quali esso è stato verificato
mediante l’uso della TC cerebrale in fase acuta.
Varie scale di valutazione sono state proposte per differenziare clinicamente l’ictus ischemico
da quello emorragico.14-16 Tuttavia, benché il rapporto fra ictus ischemico ed emorragico sia
di circa 8:1 è improbabile che ciascuna di queste scale abbia un grado di affidabilità maggio-
re del 90%, mentre la differenziazione fra ictus ischemico ed emorragico è fondamentale per
le ovvie differenze di trattamento, ivi compresa la inopportunità di somministrazione di tera-
pie antitrombotiche a pazienti con emorragia cerebrale come accaduto negli studi IST 17 e
CAST.18
Le caratteristiche cliniche che possono orientare nella diagnosi differenziale tra ictus ischemi-
co e ictus emorragico sono:
ictus ischemico: • deterioramento a gradini o progressivo deterioramento;
• segni neurologici focali corrispondenti ad un singolo territorio vascolare;
• segni indicativi di una lesione focale corticale o sottocorticale;
ictus emorragico: • precoce e prolungata perdita di coscienza;
• cefalea importante, nausea e vomito;
• rigidità nucale;
• emorragie retiniche;
• segni focali che non corrispondono ad un territorio vascolare preciso.
Tuttavia i soli dati clinici non sono sufficienti a distinguere in modo assoluto l’ictus ischemico
da quello emorragico. Sebbene molti dei sintomi legati alla emorragia cerebrale appaiano chia-
ramente distinguibili da quelli osservabili nell’ictus ischemico, numerosi studi dimostrano
come anche sindromi lacunari o quadri con rapida risoluzione dei segni neurologici possano

essere l’espressione clinica di un’emorragia. Pertanto il ricorso alle neuroimmagini è indi-

spensabile ai fini di tale diagnosi differenziale ed il metodo più adeguato per distinguere tra
ischemia ed emorragia rimane la TC cerebrale.
Per quanto complessa, l’interazione fra valutazione clinica neurologica e dati strumentali di
laboratorio, rappresenta un momento cruciale nella rapida definizione topografica, eziologica
e patogenetica dell’ictus ischemico.
L’ictus ischemico deve essere sospettato allorché il paziente abbia presentato un esordio
improvviso di segni neurologici focali (Tabella 9:I),19 i quali poi possono stabilizzarsi rapida-
mente (in circa il 63% dei casi), o progredire nelle successive 1-24 ore (30% circa dei casi) o
essere fluttuanti nella fase precoce (6% circa dei casi).20 Esso inoltre comporta segni e sinto-
mi che possono consentire con una elevata probabilità la definizione del territorio vascolare
interessato anche quando, a causa della precocità di esecuzione, altre indagini non forniscono
informazioni di rilievo.
Tabella 9:I – Sintomi riferibili a ictus ischemico in fase acuta
(da Cook et al., adattata)19
Alterazioni dello stato di coscienza • stato soporoso o coma

• confusione o agitazione
• crisi convulsive
Afasia o altri disturbi delle funzioni superiori
Disartria
Ipostenia facciale o asimmetria (omolaterale o controlaterale al deficit stenico agli arti)
Coordinazione, debolezza, paralisi o perdita della sensibilità a uno o più arti (solitamente ad un emisoma)
Atassia, disturbo dell’equilibrio, impaccio, difficoltà a camminare
Perdita del visus • mono o bioculare
• in una parte del campo visivo
Vertigini, diplopia, perdita unilaterale dell’udito, nausea, vomito, cefalea, fotofobia, fonofobia
9.1.1.3 Diagnosi di sede dell’ictus ischemico

L’identificazione clinica della sede dell’infarto e quindi del relativo territorio vascolare è indi- Raccomandazione 9.3 Grado D
cata perché ha risvolti pratici importanti per quanto riguarda l’iter degli esami strumentali, la L’identificazione clinica di un ter-
correlazione con le informazioni fornite dalle neuroimmagini, l’identificazione dei fattori pato- ritorio vascolare è indicata per-
genetici e prognostici (pazienti a maggior rischio di deterioramento neurologico precoce, di ché ha risvolti pratici importanti
recidive e di complicanze mediche, previsione dei vantaggi offerti dal trattamento riabilitati- per quanto riguarda l’iter degli
esami strumentali, la correlazione
vo)21,22-25 e le decisioni terapeutiche, soprattutto in senso chirurgico.
con le informazioni fornite dalle
Una classificazione semplice che sembra prestarsi abbastanza allo scopo di un inquadramen- neuroimmagini, l’identificazione
to rapido e sufficientemente preciso del paziente con ictus ischemico è quella proposta da dei fattori patogenetici e progno-
Bamford e coll.26 (criteri dello Oxfordshire Community Stroke Project, OCSP) e riportata in stici e le decisioni terapeutiche,
dettaglio in Tabella 9:II. soprattutto in senso chirurgico.
Numerose osservazioni effettuate dopo la sua pubblicazione ne hanno dimostrato la validità.

In particolare recentemente è stata evidenziata la capacità di questo modello classificativo di
predire la sede e le dimensioni della lesione infartuale alla TC (eseguita successivamente) nei
due terzi degli ictus valutati 21 sia in caso di primo evento che di recidiva. Il grado di preditti-
vità è anche funzione della sindrome identificata; infatti varia, nelle differenti casistiche dal
79% al 91% al 79% nella TACS, dal 57% al 94% nella PACS, dal 59% al 98% nella LACS
e dal 60% al 100% nella POCS.21
Nell’ottica di tale sistema classificativo, il primo obiettivo da porsi è la discriminazione tra
patologia dei piccoli o dei grandi vasi. Tale obiettivo è raggiungibile con ragionevole appros-
simazione sulla sola base dell’approccio clinico. Indicative di coinvolgimento dei piccoli vasi
sono le sindromi lacunari (lacunar syndromes o LACS). Le sindromi lacunari identificano un
insieme di segni e/o sintomi legati a compromissione sensitiva e/o motoria più frequentemen-
te correlata a lesioni causate dall’occlusione di una singola arteria perforante profonda, attri-
buita a lipoialinosi o degenerazione fibrinoide per lo più indotte dall’ipertensione, anche se
fenomeni aterotrombotici del ramo di origine (p.e. il tronco comune della ACM) possono
esserne anche la causa. Esse, infatti, si verificano anche in pazienti normotesi e non è indi-
spensabile una storia di ipertensione per porre diagnosi di sindrome lacunare. Data la relativa
Tabella 9:II – Diagnosi sindromica (topografico-patologica) dell’ictus ischemico secondo l’OCSP

diagnosi definizione
sindromi lacunari Ictus (o TIA) senza afasia, disturbi visuospaziali, e senza compromissione definita del tronco encefalico
(lacunar syndromes o LACS) e della vigilanza.
Categorie:
• ictus motorio puro: deficit motorio puro che deve coinvolgere almeno metà faccia e l’arto superiore
o l’arto superiore e quello inferiore
• ictus sensitivo puro: deficit sensitivo, anche solo soggettivo, che deve coinvolgere almeno
metà faccia e l’arto superiore o l’arto superiore e quello inferiore
• ictus sensitivo-motorio: ictus sensitivo+ictus motorio
• emiparesi atassica: (incluse la sindrome della mano goffa-disartria e la sindrome
atassia omolaterale-paresi crurale)
sindromi del circolo posteriore Uno dei seguenti
(posterior circulation syndromes o POCS) • paralisi di almeno un nervo cranico omolaterale con deficit motorio e/o sensitivo controlaterale
• deficit motorio e/o sensitivo bilaterale
• disturbo coniugato di sguardo (orizzontale o verticale)
• disfunzione cerebellare senza deficit di vie lunghe omolaterale (come visto nell’emiparesi atassica)
• emianopsia isolata o cecità corticale.
I casi con disturbi di funzione corticale ed uno dei punti sopra considerati devono essere considerati POCS
sindrome completa del circolo anteriore Tutti i seguenti
(total anterior circulation syndrome o TACS) • emiplegia controlaterale alla lesione
• emianopsia controlaterale alla lesione
• nuovo disturbo di una funzione corticale superiore (per esempio afasia o disturbo visuospaziale)
sindrome parziale del circolo anteriore Uno dei seguenti:
(partial anterior circulation syndrome o PACS) • deficit sensitivo/motorio + emianopsia
• deficit sensitivo/motorio + nuova compromissione di una funzione corticale superiore
• nuova compromissione di una funzione corticale superiore +emianopsia
• deficit motorio/sensitivo puro meno esteso di una sindrome lacunare (per esempio la monoparesi)
• deficit di una nuova funzione corticale superiore isolata
Quando sono presenti più deficit essi devono sempre essere riferibili ad uno stesso emisfero.
frequenza di un buon esito spontaneo in questi casi,27,28 potrebbe essere del tutto illogico
esporre questi pazienti a trattamenti potenzialmente pericolosi come la trombolisi. Tuttavia i
risultati dello studio NINDS con r-tPA hanno suggerito che anche i pazienti con patologia dei
piccoli vasi possono beneficiare della terapia con questo farmaco.29
La maggior parte delle lacune si verifica nel territorio delle arterie lenticolostriate e si ritiene
siano spesso silenti. Altre, in punti strategici come la capsula interna o il ponte, producono
deficit neurologici estesi. Classicamente individuate come ictus motorio puro, ictus sensitivo
puro, emiparesi atassica, ictus sensitivo-motorio e “mano goffa-disartria”, le sindromi lacuna-
ri possono presentarsi anche con TC negativa.22,30-32 Un’ipotesi clinica di sindrome lacunare
può essere rafforzata dalla coesistenza di fattori di rischio come l’ipertensione,23 o il diabete e
dall’assenza di cause cardiache di emboli o di stenosi carotidee maggiori del 50%.33 Tuttavia
una recente metanalisi suggerisce che questa associazione possa derivare da un bias. Infatti,
considerando la classificazione degli ictus senza tenere conto dei fattori di rischio noti, si
riscontra un eccesso marginale di ipertensione negli ictus lacunari rispetto ai non lacunari (RR
1,11; IC95 1,04-1,19) e nessuna differenza per il diabete (RR 0,95; IC95 0,83-1,09). Di conse-
guenza, la classificazione di un ictus come lacunare o non lacunare dovrebbe essere fatta senza
utilizzare i fattori di rischio per non introdurre un errore sistematico.34,35
La presenza di lesioni sottocorticali emisferiche o del tronco dell’encefalo con un diametro di
<1,5 cm o con reperti normali alla TC o alla RM dovrebbero confermare la diagnosi di ictus
lacunare, mentre il rilievo di lesioni corticali o cerebellari o del tronco dell’encefalo o infarti
sottocorticali >1,5 cm di diametro consentirebbe la diagnosi di ictus cardioembolico o atero-
sclerotico.28
Nell’ambito della patologia dei grandi vasi è utile distinguere fra circolo posteriore (Posterior
Circulation Syndromes o POCS) e circolo anteriore (Total Anterior e Partial Anterior
Circulation Syndromes o TACS e PACS, rispettivamente) perché solo nei pazienti con com-
promissione del circolo anteriore ha senso la ricerca di una stenosi carotidea sintomatica da

proporre per l’intervento di endarterectomia carotidea (EC). La diagnosi sindromica di TACS

verificata con la TC si è dimostrata avere una buona sensibilità, specificità e predittività.36
Tra i limiti della classificazione OCSP alcuni pongono:
• la validazione di tale classificazione il più spesso è stata fatta per tempi di osservazione dei
pazienti tutt’altro che precoci, mentre risulterebbe scarsamente accurata in fase precoce,
allorché è ben noto come i segni clinici possano evolvere nel tempo: così un paziente che in
origine presenti una ipostenia a carico dell’arto superiore destro potrebbe essere “classifi-
cato” come PACS, mentre solo un’ora dopo il coinvolgimento possibile di faccia ed arto
inferiore ne fanno un LACS. Pertanto nelle fasi precoci dell’ictus non sarebbe appropriato
considerare il deficit neurologico massimale per classificare il paziente,37 quando decisioni
terapeutiche vanno prese in funzione del quadro clinico attuale e non di quello potenziale
futuro, tuttavia, la classificazione OCSP si è dimostrata un buon predittore prognostico
anche quando eseguita entro 6 ore dall’evento;38
• il carente inquadramento classificativo dell’ictus sottocorticale di grandi dimensioni che
non viene considerato come tale, non potendo essere annoverato né tra i corticali né tra i
lacunari. Questo fatto è di notevole importanza in quanto tale tipo di infarto è più spesso
di natura embolica e deriva dall’occlusione del ramo principale dell’arteria cerebrale media
con conservazione del territorio piale (data l’attivazione dei circoli collaterali), ciò che
orienta la decisione terapeutica verso la trombolisi.
Una ulteriore distinzione sindromica è stata proposta da Bogousslavsky e coll.8,20 che hanno
codificato le sindromi dei diversi rami dell’arteria cerebrale media (ACM), quelle dell’arteria
cerebrale anteriore (ACA) e quelle della arteria cerebrale posteriore (ACP). Per completezza
di informazione riportiamo di seguito questi quadri sindromici con l’avvertenza, tuttavia, che
essi sono stati definiti in pazienti osservati in genere non in emergenza, quando, invece, una
serie di variabili (scarsa collaborazione da parte del paziente per ansia, o disturbo del lin-
guaggio, o stato confusionale, ovvero scarsità di tempo a disposizione dell’esaminatore) non
consente abitualmente una semeiotica così fine.
9.1.1.4 Sindromi cliniche e territori arteriosi
L’uso di un protocollo diagnostico nel Lausanne Stroke Registry ha permesso a Bogousslavsky
e coll.8 di classificare correttamente l’eziologia dell’ictus nel 70% dei pazienti esaminati entro
le 12 ore. L’accuratezza di tale caratterizzazione eziologica è in funzione anche della definizio-
ne della sede dell’infarto dato il peculiare legame tra specifico territorio arterioso e meccani-
smo responsabile del danno ischemico.
9.1.1.4.1 Arteria cerebrale media (ACM)
I segni clinici riferibili all’ischemia nel territorio della ACM sono abbastanza costanti, anche
se naturalmente, essi dipendono dall’estensione dell’infarto e dalla sua localizzazione (risulta-
to della distribuzione anatomica dei rami dell’arteria e dei loro collaterali). Una modalità sem-
plice e basata sulla localizzazione della lesione ischemica alla TC è stata recentemente propo-
sta 39 per predire l’esito dell’ictus prima della terapia trombolitica in funzione di una standar-
dizzazione di “gravità” della lesione nel circolo anteriore (Tabella 9.III).
Allorché, in particolare, l’infarto è limitato al territorio dei rami piali della ACM alla TC, è
possibile documentare le seguenti sindromi:
• infarto nel territorio della arteria anteriore parietale sinistra: disturbo sensitivo all’emisoma
destro;
• infarto nel territorio della arteria temporo-occipitale o temporale sinistra: afasia di
Wernicke, isolata o associata ad emianopsia omonima destra;
• infarto nel territorio della arteria precentrale sinistra: afasia motoria transcorticale, con
paresi prossimale dell’arto inferiore e difficoltà a modificare rapidamente una sequenza
motoria (sindrome premotoria di Luria);
• infarto nel territorio dell’arteria del solco centrale di sinistra: disartria od afasia di Broca
con sindrome motoria opercolare;
• infarto nel territorio del ramo temporale destro: stato confusionale acuto con difetto per il
campo di sinistra o eminegligenza.
9.1.1.4.2 Arteria Cerebrale Anteriore (ACA)
Molto meno frequenti delle occlusioni nel territorio della ACM, quelle che hanno luogo nel
territorio della ACA si caratterizzano per l’associazione di:
Tabella 9:III – Sindromi dell’arteria cerebrale media
Territori arteriosi Sindromi cliniche

Arteria prefrontale sindrome frontale
emisfero dominante: afasia motoria transcorticale;
emisfero non-dominante: eminattenzione motoria
Arteria precentrale emiparesi a prevalente espressione prossimale
sindrome premotoria di Luria
emisfero dominante: variante minore dell’afasia di Broca, agrafia
Arteria del solco centrale ipoestesia cheiro-orale
emisfero dominante: disartria corticale;
entrambi gli emisferi: displegia masticatoria faciolinguofaringea
(sindrome di Foix-Chavany-Marie)
Arteria parietale anteriore emiipoestesia pseudotalamica
emisfero dominante: afasia di conduzione, aprassia ideomotoria,
agrafia/alessia fonemica;
emisfero non-dominante: eminattenzione motoria postrolandica
Arteria parietale emianopsia laterale o anopsia quadrante inferiore deficit sensitivo corticale
posterosuperiore/giro angolato emisfero dominante: afasia di Wernicke, alessia lessicale con agrafia, aprassia,
sindrome di Gertsmann; deficit nei movimenti di sguardo verso sinistra
emisfero non-dominante: eminattenzione o altri deficit visuo-spaziali, asomatognosia,
aprassia costruttiva, atassia ottica
entrambi gli emisferi: sindrome di Balint, negligenza altitudinale
Arteria parietale emianopsia laterale o anopsia quadrante superiore
posteroinferiore/temporale emisfero dominante: afasia di Wernicke, asimbolia per il dolore;
emisfero non-dominante: stato confusionale acuto, eminattenzione spaziale, delirio;
entrambi gli emisferi: sordità pura per le parole, sordità corticale,
comportamento di rifiuto
• monoparesi crurale;
• mutismo all’esordio;
• afasia motoria transcorticale;
• disturbi dell’umore;
• incontinenza;
• grasping;
• aprassia unilaterale sinistra.
Possono anche manifestarsi emiparesi proporzionale, deficit sensitivo unilaterale, eminegli-
genza o stato confusionale.
9.1.1.4.3 Arteria Cerebrale Posteriore (ACP)
I rami superficiali della ACP irrorano il lobo occipitale e mediale e le porzioni inferiori del
lobo temporale. Le manifestazioni cliniche legate alla loro occlusione comprendono:
• emianopsia laterale omonima;
• disfunzioni complesse con alessia, acromatopsia, agnosia e alterazioni della memoria visiva;
• afasia di denominazione o afasia di Wernicke isolata;
• alterazioni di performance neuropsicologiche.
Talvolta, uno stato confusionale acuto o anche uno stato delirante (lesione sinistra) possono
suggerire una encefalopatia tossica o metabolica.
Il coinvolgimento dei rami profondi della ACP può comportare la comparsa di infarti nei
quattro principali territori arteriosi talamici (polare, talamico-subtalamico, talamogenicolato,
arterie corioidee posteriori) con relative sindromi cliniche:
• infarto nel territorio talamogenicolato: ictus sensitivo puro, e, più raramente, sindrome emi-
parestesico-atassica o emiparesi atassica;
• infarto nel territorio polare: disfunzioni comportamentali con abulia, apatia, deficit della
memoria verbale e visiva, eminegligenza, lieve emiparesi o lieve emiipoestesia;
• infarto nel territorio paramediano: diminuito livello di coscienza e paralisi di verticalità
dello sguardo, più raramente atassia, emiparesi, o emiipoestesia;
• infarto nel territorio corioideo posteriore: anopsia settoriale orizzontale omonima o altri
deficit visivi e distonia (spesso ritardata di molte settimane).

9.1.1.4.4 Territori arteriosi cerebellari

Il cervelletto è irrorato dalle lunghe arterie circonferenziali che nascono dalle arterie vertebrali
e dalla arteria basilare ed i territori relativi (come pure i relativi deficit in caso di lesione infar-
tuale) sono suddivisibili sulla base della distribuzione dei rami corrispondenti:
• sindrome dell’arteria cerebellare superiore: atassia del tronco o degli arti, lateropulsione
assiale omolaterale, disartria, nistagmo, lateropulsione saccadica dei movimenti oculari;
• sindrome della arteria cerebellare postero-inferiore (branca mediale): sindrome pseudo-
vestibolare con vertigine rotatoria, atassia del tronco, nistagmo in varie direzioni di sguar-
do, dismetria dell’arto omolaterale, disartria, e (branca laterale): atassia dell’arto omolate-
rale, lateropulsione assiale omolaterale, instabilità posturale;
• sindrome dell’arteria cerebellare antero-inferiore: atassia omolaterale, lateropulsione,
nistagmo, segni di coinvolgimento pontino (nervo facciale, nervo trigemino).
Quadri clinici particolari sono quelli rappresentati dall’ischemia nei territori di confine (bor-
der zone) fra due territori arteriosi principali (es. ACM ed ACA, ACM e ACP).
L’infarto dell’area di confine anteriore può comportare una emiparesi a prevalente espressio-
ne crurale, mentre quello dell’area posteriore è associato con alterazioni campimetriche e neu-
ropsicologiche.
9.1.1.4.5 Infarti del tronco dell’encefalo
Gli infarti del mesencefalo, del ponte e del bulbo hanno luogo in territori caratteristici in rela-
zione a stereotipati sistemi di irrorazione. Tuttavia il capitolo relativo necessita di una eviden-
te riscrittura alla luce delle evidenze ottenibili con la risonanza magnetica, che spesso mostra
come presentazioni atipiche (isolati deficit dei nervi cranici, diplopia, atassia etc) non sono
infrequenti e la relativa eziologia dovrebbe essere riconsiderata dato che lesioni vascolari
prima considerate essere associate a lesioni infartuali gravi sono comunemente riscontrate in
infarti con manifestazioni cliniche a carattere di maggiore benignità.
Nella Tabella 9:IV sono riassunte le sindromi da specifica lesione del tronco encefalico così
come classicamente considerate.
9.1.1.5 Diagnosi di causa dell’ictus ischemico
Le cause note di ictus ischemico, riunite in tre gruppi in base alla loro frequenza, sono ripor-
tate in Tabella 9:V. Una classificazione dei sottotipi di ictus ischemico, in rapporto al loro mec-
canismo eziopatogenetico (Tabella 9:VI) è quella proposta, specie per lo svolgimento di studi
Tabella 9:IV – Sindromi da danno del tronco encefalico

(da: Adams RD, Victor M, Ropper AH. Principi di Neurologia. Edizione italiana a cura di Frattola L, Nappi G, Tonali P,
VI ediz., Vol III pag 1302, McGraw-Hill 1998; modificata)
Denominazione Sede del danno Segni clinici

s. di Parinaud regione di passaggio mesodiencefalica paralisi dei movimenti oculari coniugati verticali,
paralisi di convergenza, perdita del riflesso
pupillare alla luce
s. di Benedikt tegmento e peduncolo del mesencefalo paralisi del III nervo cranico omolaterale,
emiparesi ed emiatassia controlaterale
s. di Claude tegmento del mesencefalo paralisi del III nervo cranico omolaterale,
emiatassia controlaterale
s. di Weber peduncolo del mesencefalo paralisi del III nervo cranico omolaterale,
emiparesi controlaterale
s. di Foville tegmento del ponte paralisi dei movimenti oculari coniugati verso il lato
della lesione, emiparesi controlaterale
s. di Millard-Gubler base del ponte paralisi del VI e VII nervo cranico omolaterale,
emiparesi brachio-crurale controlaterale
s. di Wallenberg tegmento laterale del bulbo emianestesia termodolorifica della faccia, paralisi
di faringe e laringe, sindrome di Bernard-Horner➀,
emiatassia omolaterale; anestesia termodolorifica
dell’emisoma controlaterale; vertigine
s. di Goukoski-Giannuli tegmento paramediano del bulbo paralisi del XII nervo cranico omolaterale,
emiparesi brachio-crurale controlaterale
➀ s. di Bernard-Horner: miosi, restringimento della rima palpebrale, enoftalmo apparente, eventualmente associati
ad anidrosi e vasodilatazione dell’emivolto controlaterale.

multicentrici, dal Publication Committee dello studio Trial of ORG 10172 (danaparoid) in
Acute Stroke Treatment (TOAST). L’accuratezza di tale classificazione è stata validata in uno
studio prospettico dello stesso gruppo TOAST,24 ma viene ora messa in discussione in quan-
to utilizzare il fattore di rischio che si presume sia tipico per la sindrome per definire la sin-
drome stessa come nel TOAST, introduce un bias (come già indicato in § 9.1.1.3 a proposito
delle sindromi lacunari).34,35,40 In effetti, nello studio di validazione dei criteri TOAST la defi-
nizione clinica iniziale dell’eziologia è stata confermata solo nel 62% dei casi sulla base della
determinazione finale a tre mesi dall’evento acuto e dopo il completamento di tutte le indagi-
ni di laboratorio e strumentali.24 Ogni sottotipo può essere identificato come probabile o pos-
sibile a seconda del maggiore o minore grado di certezza della diagnosi, basato sul grado di
concordanza per la stessa dei dati clinico-strumentali (Tabella 9:VII).
Una serie di criteri per la diagnosi probabilistica dell’ictus ischemico è stata proposta dal
Baltimore-Washington Cooperative Young Stroke Study.41 La classificazione proposta ha una
buona riproducibilità, per quanto, essendo stata creata per un registro dell’ictus nel giovane,
essa ha dato più enfasi alle alterazioni dell’emostasi (diagnosi ad elevata priorità) rispetto agli
ictus lacunari (diagnosi a bassa priorità). Essendo stata disegnata per la definizione delle cause
nell’ictus giovanile e per la possibilità di applicarla solo in fase subacuta, tale classificazione
viene trattata per esteso nel Capitolo 5 (Inquadramento diagnostico clinico).
I principali meccanismi patogenetici dell’ictus ischemico sono rappresentati dall’embolismo,
dall’aterotrombosi e dalla patologia dei piccoli vasi. Studi angiografici recenti, effettuati a
poche ore dall’ictus hanno dimostrato come l’embolismo da una arteria prossimale o dal cuore
rappresenti la causa di circa il 70%-80% degli infarti cerebrali acuti nell’ambito del circolo
anteriore.42,43 Il meccanismo emodinamico legato alla trombosi della arteria carotide interna e
la patologia delle piccole arterie sono nel complesso meno frequenti, nell’ordine del 20%-
30%.
Va anche ricordato come spesso i fattori eziopatogenetici dell’ictus rimangano imprecisati.44
Una discussione più approfondita delle cause rare di ictus, soprattutto in relazione ad ictus
pediatrico e giovanile, viene presentata nel Capitolo 17.
9.1.1.6 Identificazione di fattori di rischio e di patologie concomitanti che possono aiutare
nella definizione del meccanismo fisiopatogenetico e/o nella previsione
di complicanze mediche e/o neurologiche precoci
La raccolta dei dati anamnestici deve riguardare anche l’eventuale presenza di quei fattori di
rischio di rilevanza per il trattamento nella fase acuta dell’ictus. L’anamnesi potrà essere arric-
chita successivamente con i dati necessari per impostare una prevenzione secondaria.
Dovrà quindi essere ricercata la presenza o meno di ipertensione arteriosa, diabete mellito,
fibrillazione atriale, patologie valvolari cardiache, infarto miocardico pregresso, patologie
broncopolmonari, trombosi venose profonde, pregressi TIA e/o ictus e patologie mediche
multisistemiche. Inoltre, considerando le cause meno frequenti di ictus si dovranno ricercare
eventuali fattori precipitanti quali traumi (dissecazione), esecuzione di manovra di Valsalva
(embolia paradossa), o assunzione di sostanze stupefacenti.
Un’anamnesi positiva per patologia cardiaca e/o per sintomi riferibili ad ischemia miocardica
o ad aritmia, così come per eventi precedenti in territori differenti possono indirizzare verso
una patogenesi cardioembolica.
Andranno inoltre registrate tipo e posologia dei farmaci eventualmente assunti, come ad esem-
pio i contraccettivi orali.
L’emorragia cerebrale, responsabile dell’8%-13% di tutti gli ictus, riconosce una molteplicità
di cause (Tabella 9:VIII).
La causa più frequente è l’emorragia intraparenchimale nelle sedi anatomiche riconosciute
come “tipiche” (nuclei della base, talamo, capsula interna, cervelletto, ponte) e correlata alla
presenza di lipoialinosi e microaneurismi che colpiscono i vasi perforanti nei pazienti ipertesi.
Le localizzazioni “atipiche”, lobari, sono più frequentemente associate a cause diverse dall’i-
pertensione. Tuttavia nella maggior parte dei pazienti si registra una concomitanza di fattori
di rischio che, sia pure singolarmente di minore importanza, possono nell’insieme essere deci-
sivi in presenza di un fattore maggiore (Tabella 9:IX).

Tabella 9:V – Elenco delle cause note di ictus ischemico

Cause più comuni vasculopatia aterosclerotica
occlusione delle piccole arterie (TIA o ictus lacunare)
cardioembolia – embolia transcardiaca
Cause meno frequenti disordine ematologico/altre cause specificabili
ictus emicranico
contraccettivi orali od estrogeni
farmaci (non estro-progestinici)
Cause inusuali vasculopatie infiammatorie primarie arterite a cellule giganti
arterite di Takayasu
Lupus eritematoso sistemico
sindrome di Sneddon
poliarterite nodosa
sindrome di Churg-Strauss
granulomatosi di Wegener
artrite reumatoide
sindrome di Sjögren
malattia di Behçet
policondrite recidivante
sclerodermia
sarcoidosi
arterite isolata del sistema nervoso centrale
malattia di Bürger
vasculopatie infiammatorie secondarie infezioni
farmaci
radiazioni
morbo celiaco
malattie infiammatorie intestinali
anomalie congenite displasia fibromuscolare
inginocchiamenti, kinking della carotide, dolicoectasia
della basilare
sindrome di Ehlers-Danlos
pseudoxantoma elastico
sindrome di Marfan
malformazioni arterovenose
vasculopatie traumatiche dissecazione carotidea
varie morso di serpente
embolia grassa/gassosa
CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy
with Subcortical Infarcts and Leucoencephalopaty)
malattia di Fabry
sclerosi tuberosa
neurofibromatosi
aneurismi
Tabella 9:VI – Classificazione su base fisiopatologica dei sottotipi dell’ictus ischemico (criteri del TOAST, 1993)
Aterosclerosi dei vasi di grosso calibro
Cardioembolia (possibile/probabile)
Occlusione dei piccoli vasi
Ictus da cause diverse
Ictus da cause non determinate a. identificazione di due o più cause
b. valutazione negativa
c. valutazione incompleta
Tabella 9:VII – Sottotipi di ictus ischemico e correlati clinico-strumentali (criteri del TOAST, 1993)
Caratteristiche aterosclerosi cardio- lacunare altri
dei TSA embolismo
Cliniche disfunzione corticale o cerebellare + + – +/–
sindrome lacunare – – + +/–
Neuroradiologiche infarto corticale, cerebellare o subcorticale >1,5 cm + + – +/–
infarto subcorticale o del tronco encefalico <1,5 cm – – +/- +/–
Indagini strumentali stenosi della carotide interna extracranica + – – –
sorgente cardioembolica – + – –
altre anomalie – – – +

Tabella 9:VIII – Cause di emorragia Intraparenchimale

Da: Warlow CP, Dennis MS, Van Gijn J, Hankey GJ, Sandercock PAG, Bamford JM, Wardlaw J. Ictus cerebrale –
Condotta clinica basata sull’evidenza. Mc Graw Hill Libri Italia 1998 (modificata)
A. cause di emorragia intraparenchimale primitiva
1. fattori anatomici: modifiche o malformazioni dei vasi sanguigni cerebrali
a. lipoialinosi e microaneurismi in piccoli vasi perforanti
b. malformazioni artero-venose
c. aneurismi sacciformi
d. angiopatia amiloide
e. trombosi venosa intracranica
f. microangiomi
g. malformazioni durali arterovenose
h. arteriti settiche o aneurismi micotici
i. sindrome moyamoya
j. dissecazione arteriosa
k. fistole carotido-cavernose
2. fattori emodinamici
a. ipertensione arteriosa
b. emicrania
3. fattori emostatici
a. farmaci anticoagulanti
b. farmaci antiaggreganti
c. trattamento trombolitico
d. emofilia
e. leucemia e trombocitopenia
4. altri fattori
a. tumori intracerebrali
b. alcool
c. amfetamine
d. cocaina e altri farmaci simpaticomimetici
e. vasculiti
B. cause di emorragie intraparenchimali multiple
a. angiopatia amiloide
b. trombosi venosa intracranica
c. trattamenti trombolitici
d. metastasi (melanomi, carcinomi bronchiali, carcinomi renali, coriocarcinomi)
e. vasculiti cerebrali
f. coagulazione intravascolare disseminata
g. alterazioni emostatiche
h. leucemia
i. ferite nascoste al capo
Tabella 9:IX – Fattori di rischio prevalentemente coinvolti nell’emorragia cerebrale
• Età
• Razza (asiatici, ispano-americani, neri)
• Ipertensione arteriosa
• Fumo di sigaretta
• Bassi livelli di colesterolemia
• Abuso di alcol
• Droghe (cocaina, amfetamine)
• Farmaci anticoagulanti
• Farmaci antiaggreganti
• Trattamento trombolitico
• Malattie dell’emostasi (emofilia, leucemia, trombocitopenia)
• Cirrosi epatica

Tuttavia l’incidenza delle diverse cause e, quindi l’importanza dei diversi fattori, varia a secon-
da dell’età (Tabella 9:X). In linea di principio, le malformazioni arterovenose sono la causa pri-
maria nel giovane; le patologie degenerative dei piccoli vasi (lipoialinosi e microaneurismi),
correlate all’ipertensione arteriosa, rappresentano la causa principale nei soggetti di mezza età
e negli anziani; l’angiopatia amiloide è una causa rilevante negli anziani.
9.1.1.7 Esame obiettivo generale
L’esame obiettivo generale deve essere focalizzato alla valutazione del sistema cardiocircolato-
rio al fine di identificare le possibili cause di ictus e le possibili complicanze cardiovascolari.
Devono essere valutati i seguenti parametri:
• pressione arteriosa ad entrambi gli arti superiori;
• auscultazione a livello cardiaco ed in regione cervicale e sottoclavicolare;
• palpazione bilaterale del polso femorale, popliteo e pedidio.
9.1.2 Fattori prognostici
Lo studio dei fattori prognostici dell’ictus in fase acuta rappresenta uno degli argomenti di
maggiore rilevanza clinica e la letteratura più recente ha identificato molti elementi apparen-
temente in grado di predire l’esito anche in queste fasi.
Sono stati in particolare studiati l’età, la presenza di alterazioni dello stato di coscienza, la gra-
vità dei deficit neurologici, la presenza di un deficit coniugato di sguardo, una coesistente
patologia cardiaca, l’esistenza di alterazioni neuro-psicologiche, la presenza di diabete, il tipo
stesso di ictus.45-51
Tuttavia, il valore predittivo di questi fattori rimane alquanto controverso. Allo stesso modo,
scale cliniche quantitative, come lo Allen score,52 la Canadian Neurological Scale,53 la National
Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS),54 tra molte altre,55 hanno documentato vari gradi di
correlazione con differenti scale di esito.
Tabella 9:X – Probabilità a priori per cause strutturali di emorragia intracranica primitiva a seconda dell’età del
paziente e della localizzazione dell’ematoma (esclusi coagulopatie e farmaci)
Da: Warlow CP, Dennis MS, Van Gijn J, Hankey GJ, Sandercock PAG, Bamford JM, Wardlaw J. Ictus cerebrale –
condotta clinica basata sull’evidenza. Mc Graw Hill Libri Italia 1998 (modificato)
età (anni) nuclei della base/talamo lobare cervelletto/tronco
fino a 50 1 MAV o microangiomi 1 MAV o microangiomi 1 MAV o microangiomi

2 lipoialinosi o microaneurismi➀ 2 aneurisma sacciforme➁ 2 lipoialinosi o microaneurismi➀
3 sindrome moya moya 3 tumore 3 tumore
(4) amfetamine e cocaina 4 trombosi venosa intracranica➂
(5) amfetamina/cocaina
50-69 1 lipoialinosi o microaneurismi➀ 1 lipoialinosi o microaneurismi➀ 1 lipoialinosi o microaneurismi➀
2 MAV o microangiomi 2 MAV o microangiomi 2 MAV o microangiomi
3 sindrome moya moya 3 aneurisma sacciforme➁ (3) tumore
aterosclerotica (4) tumore (4) angiopatia amiloide
(5) angiopatia amiloide
6 trombosi venosa intracranica➂
7 endocardite infettiva➃
70 e oltre 1 lipoialinosi o microaneurismi➀ 1 lipoialinosi o microaneurismi➀ 1 lipoialinosi o microaneurismi➀

(2) tumore 2 angiopatia amiloide 2 angiopatia amiloide
(3) MAV o microangiomi 3 aneurisma sacciforme➁ 3 aneurisma sacciforme➁
4 tumore 4 MAV o microangiomi
5 MAV o microangiomi
6 trombosi venosa intracranica➂
7 endocardite infettiva➃
MAV malformazione arterovenosa
( ) se il numero è fra parentesi l’ordine non è certo
➀ lipoialinosi o microaneurismi correlati ad ipertensione arteriosa
➁ ematomi localizzati in aree specifiche
➂ ematoma generalmente situato nelle regioni parasagittali
➃ in presenza di anamnesi positiva per valvulopatie

9.1.2.1 Fattori demografici

L’età è risultata in vari studi come fattore prognostico indipendente,56 sebbene non vi sia una
completa concordanza sul suo effettivo peso.47,57 In alcuni studi, infatti, l’età si è dimostrata
un fattore prognostico negativo,42,58,59 in altri ininfluente, specie sugli esiti funzionali dell’ic-
tus, ed in altri ancora clinicamente rilevante nelle fasi precoci, ma non a 3 mesi.60 L’età sem-
bra tuttavia influenzare significativamente l’esito, in particolare in termini di disabilità residua,
valutata con la scala di Barthel, e non tanto di esito neurologico, misurato con la Scandinavian
Stroke Scale.61 Tali elementi suggeriscono una scarsa capacità di compenso nei pazienti anzia-
ni e ribadiscono l’importanza di orientare le attività assistenziali e riabilitative, e verificarne
l’efficacia, sulla base della funzionalità nelle attività della vita quotidiana piuttosto che sui defi-
cit neurologici residui.
L’esito peggiore può essere spiegato dall’elevata frequenza, nel paziente anziano, di complica-
zioni tardive, come anche dall’elevata incidenza di altre manifestazioni a carattere sistemico
che possono comprometterne il recupero. Nello studio NINDS sull’r-tPA i pazienti anziani
sembravano avere analoghi benefici dal trattamento rispetto ai giovani,62 tuttavia l’esito dei
pazienti con deficit neurologico più grave e di età superiore ai 75 anni era costantemente meno
buono (NIHSS >20). Nel Copenhagen Stroke Study, nei casi di ictus grave, l’età si è dimostra-
ta inversamente correlata ad un buon esito.56 È stata anche osservata una significativa correla-
zione tra età, esiti, e complicanze emorragiche da trombolitici: i pazienti anziani sembrano
avere meno probabilità di andare incontro ad un buon esito anche dopo la somministrazione
di tPA.63,64 La frequenza di emorragie intraparenchimali era pari al 7% tra gli ultrasessanten-
ni e dell’1,6% al di sotto dei 60 anni di età.65 L’unica condizione nella quale l’età sembra svol-
gere un ruolo “favorevole” (quoad vitam) è rappresentata dall’infarto massivo nel territorio
della ACM, in quanto l’atrofia legata all’età sembra talora ridurre l’effetto massa dovuto all’e-
dema associato.66
Mentre alcuni studi hanno trovato un’associazione tra sesso maschile ed esito peggiore,67 in
altri non è stata documentata alcuna differenza significativa tra i due sessi.63,64,68 Studi speri-
mentali hanno documentato infarti di minori dimensioni nel sesso femminile, verosimilmente
per un effetto di neuroprotezione svolto dagli estrogeni.69 Nessuna differenza significativa è
stata inoltre osservata in rapporto alla razza in termini di esiti, anche se sono necessari studi
dettagliati in proposito.70
9.1.2.2 Fattori di rischio vascolari
I due fattori di rischio considerati avere una sicura influenza sull’esito sono la storia di prece-
denti ictus e la fibrillazione atriale. Una storia di ictus pregressi è abitualmente associata ad
una più alta probabilità di morte o dipendenza,59,71 mentre gli ictus in pazienti con fibrillazio-
ne atriale sono abitualmente più gravi,72 più disabilitanti,73 ed associati ad una più elevata mor-
talità.74,75 Inoltre negli ictus associati a fibrillazione atriale è stata dimostrata una durata mag-
giore della degenza ed una ridotta frequenza di dimissioni a domicilio.76
9.1.2.3 Fattori clinici e strumentali
Un importante fattore prognostico negativo è rappresentato dalla iniziale compromissione
dello stato di coscienza.51 Anche la deviazione coniugata di sguardo è risultata associata ad un
esito peggiore.77 Tuttavia la predittività di questo segno clinico sembra dipendere dall’emisfe-
ro colpito: essa è infatti associata per lo più a lesioni di piccole dimensioni a carico dell’emi-
sfero destro, mentre se queste sono a carico dell’emisfero sinistro sono abitualmente di dimen-
sioni maggiori e coinvolgono l’intera regione fronto-temporale.78 Infine, la cefalea, la nausea,
il vomito possono predire un esito peggiore nelle forme più gravi di ictus, essendo in relazio-
ne con l’estensione dell’edema cerebrale.66
Una rilevante correlazione fra valori di pressione arteriosa e dimensioni della lesione infartua-
le è stata dimostrata nell’animale da esperimento, nel quale la riduzione della pressione arte-
riosa comporta un incremento dell’area infartuale.79 Studi clinici sugli effetti della riduzione
della pressione arteriosa nella fase acuta dell’ictus hanno dimostrato un decremento del flus-
so ematico cerebrale a livello dell’area infartuata,80 e, in uno studio di neuroprotezione con
nimodipina, all’effetto ipotensivo di questo farmaco è stata attribuita un’elevata mortalità a tre
mesi.81 Al contrario, una pressione eccessivamente elevata può avere un effetto negativo a
lungo termine sulla barriera emato-encefalica,82 e favorisce la trasformazione emorragica della

lesione infartuale, come anche dimostrato negli studi con trombolitici,83,84 e contribuisce a
determinare lo sviluppo di un edema cerebrale fatale in presenza di lesioni a carico del circo-
lo anteriore.66
Una bassa temperatura corporea nella fase acuta dell’ictus è risultata essere un fattore predit-
tivo di buon recupero funzionale. In modelli sperimentali il trattamento post-ischemico con
ipotermia è risultato neuroprotettivo ed in grado di migliorare l’esito,85 mentre l’ipertermia
peggiora l’ischemia cerebrale. In uno studio prospettico su 390 pazienti ammessi in ospedale
entro le prime 6 ore dall’ictus, la temperatura corporea iniziale è stata considerata insieme alla
gravità iniziale dell’ictus, alla dimensione dell’infarto, alla mortalità e all’esito funzionale nei
sopravvissuti.25 La mortalità era inferiore e l’esito migliore nei pazienti normotermici o con
ipertermia lieve all’ingresso, rispetto a quelli con valori elevati di temperatura, indipendente-
mente dalla gravità dell’infarto: per incrementi di un grado di temperatura il rischio relativo
di un esito peggiore saliva di circa 2 volte.
Le manifestazioni convulsive, relativamente frequenti in fase acuta (riportate in proporzione
variabile dal 2,5% al 5,7% entro i primi 14 giorni dall’ictus), non appaiono correlate alla mor-
talità, e risultano essere un fattore predittivo di esito funzionale migliore.86
Usando la scala di Rankin per la valutazione dell’esito funzionale in tutti i primi ictus osserva-
ti tra il 1985 ed il 1989 nell’ambito del Rochester Epidemiology Project, Petty e coll.87 hanno
potuto osservare come la disabilità fosse diversa in fase acuta, a tre mesi e ad 1 anno dall’ictus
a seconda dei sottotipi clinici considerati: i pazienti con infarto lacunare presentavano una
disabilità di grado significativamente minore rispetto agli altri sottotipi di ictus (infarto car-
dioembolico, aterotrombotico o da causa incerta). In questo studio il sottotipo di ictus era un
determinante indipendente di recidiva nei primi 30 giorni (ma non nel follow-up a 5 anni). La
mortalità a 5 anni, ma non quella a 30 giorni, era significativamente più elevata tra gli ictus car-
dioembolici (80,4%) rispetto a quelli aterotrombotici (32,2%), ai lacunari (35,6%) e a quelli
di eziologia incerta (48,6%) ed il sottotipo diagnostico rappresentava un determinante indi-
pendente della sopravvivenza a lungo termine.
In uno studio condotto su 347 pazienti consecutivi con presumibile ictus cardioembolico, la
frequenza delle recidive era del 6%. La latenza di recidiva era di 12,1 giorni. La mortalità glo-
bale intraospedaliera era del 70,3% nel gruppo di soggetti con recidiva di embolizzazione e
del 24,4% nel gruppo dei pazienti in cui ciò non avveniva. Fattori predittivi della embolizza-
zione erano l’abuso di alcolici, la combinazione di fattori di rischio come l’ipertensione, pato-
logia valvolare cardiaca, la fibrillazione atriale, la presenza di nausea e vomito e precedenti
infarti cerebrali.88
Un capitolo di notevole interesse nello studio di predittori di esito è dato da evidenze recenti
le quali hanno dimostrato come una buona aderenza alle linee guida diagnostico-terapeutiche
formulate dall’American Heart Association adattate ad uno studio di fase acuta e postacuta
migliora significativamente la prognosi a sei mesi non solo in termini di mortalità, ma anche di
disabilità (misurata con la scala di Barthel), di costi diretti ed indiretti, in qualche modo modi-
ficando sostanzialmente i punteggi ottenuti con la scala di qualità della vita Short Form 36
(SF36).89 Questo dato dimostrerebbe come un approccio uniformemente basato sulla
“buona” pratica clinica sia di per sé in grado di migliorare sostanzialmente i parametri più dif-
ficilmente modificabili nel trattamento dell’ictus ischemico a prescindere dai suoi sottotipi
diagnostici.
Il miglioramento neurologico nell’ambito delle prime 48 ore, come anche il deterioramento,
sono stati ampiamente studiati alla ricerca dei meccanismi fisiopatogenetici e di eventuali fat-
tori predittivi.90-93 L’incremento o il decremento, nel corso delle prime 48 ore, di uno o più
punti alla Canadian Neurological Scale (CNS) definiva lo early improving o lo early progressing
(o early deteriorating) stroke. Fattori predittivi indipendenti di miglioramento precoce erano,
in una regressione logistica che teneva conto dei fattori di rischio vascolare, dei dati clinici e
strumentali (TC) di base e delle terapie somministrate, l’età più giovane, il più basso punteg-
gio alla CNS e l’assenza di ipodensità precoce alla TC. Tra quanti erano stati sottoposti all’e-
same angiografico in fase acuta, il miglioramento precoce era anche predetto dalla pervietà dei
vasi studiati e dalla presenza di un buon circolo collaterale di compenso.91 Definito da un
decremento, nella Scandinavian Neurological Stroke Scale (SSS), di almeno 2 punti nella valu-
tazione dello stato di coscienza o della capacità motoria, o di almeno 3 punti nel linguaggio,

nel corso delle prime 24 ore, lo early progressing stroke aveva quali fattori prognostici favo-
renti: l’ipodensità focale alla TC, l’iperdensità della arteria cerebrale media, l’instaurazione tar-
diva del trattamento farmacologico, una anamnesi positiva per coronaropatia e diabete, una
ipodensità alla TC (a 24 ore) maggiore del 33% nel territorio della arteria cerebrale media con
relativa estensione dell’edema cerebrale. Definito dagli stessi criteri, rilevati tra le prime 24 ore
e i primi 7 giorni dall’ictus, il late progressing stroke era osservabile nel 20,3% dei pazienti e si
caratterizzava, invece, per un grave deficit neurologico all’ingresso, un importante edema cere-
brale ed ancora per l’età più avanzata dei soggetti colpiti.93
Anche la gravità iniziale dei deficit neurologici, misurata tramite scale standardizzate (CNS,
SSS o la National Institutes of Health Stroke Scale – NIHSS), presenta una buona correlazio-
ne con i dati di esito.66 Valori basali di NIHSS di almeno 20 con lesione emisferica sinistra, o
di almeno 15 con infarto emisferico destro entro le prime 6 ore, associati a sintomi come nau-
sea e vomito e ad ipodensità nel territorio della ACM superiore al 50%, depongono per un
esito sfavorevole per la sopravvivenza a causa della elevata frequenza di comparsa dei segni e
sintomi di impegno cerebrale (essendo l’edema ischemico associato, nella cosiddetta “sindro-
me maligna della arteria cerebrale media”, ad una mortalità pari all’80% dei casi).94
Di interesse, nella descrizione dei fattori prognostici, appaiono alcune indagini strumentali
diverse dalla TC che presenta una scarsa sensibilità, nell’ambito delle prime 48 ore, nella valu-
tazione prognostica precoce.95 Uno studio comparativo condotto con SPECT con Tc-
HMPAO, scale cliniche (Rankin, CNS) e sottotipi clinici di ictus (classificazione OCSP) ha
dimostrato una significativa correlazione tra punteggio alla Rankin e grado e dimensioni della
area di ipoperfusione alla SPECT (maggiori tra i soggetti con esito clinico peggiore). Le
dimensioni dell’area di ipoperfusione rappresentavano un buon fattore predittivo dell’esito
funzionale, mentre solo il punteggio alla CNS era significativamente predittivo della sopravvi-
venza. Effettuata, come in questo studio, tra le prime 12 e 36 ore, la SPECT mostrava una ele-
vata sensibilità (67%) rispetto alla TC (29%) come fattore prognostico.96
L’accuratezza nella definizione precoce dei sottotipi diagnostici è accresciuta dall’approccio
strumentale multimodale con RM e angio-RM. La Risonanza Magnetica in Diffusione (DWI),
in particolare, ha notevolmente migliorato l’accuratezza diagnostica della fase acuta e, relati-
vamente alla descrizione topografica dell’infarto, ha consentito di:
a. distinguere gli infarti lacunari classici (con lesioni di diametro inferiore a 1,5 cm) dagli
infarti maggiori;
b. determinare quando sindromi lacunari non tipiche sono da attribuire a infarti piccoli e
profondi più che a lesioni di maggiori dimensioni;
c. individuare lesioni acute multiple in più di un territorio vascolare in pazienti con una sola
lesione sintomatica, ciò che può essere indicativo di cardioembolismo;
d. individuare la lesione acuta sintomatica fra numerose, croniche lesioni profonde o anche
corticali.
La RM si è dimostrata in grado di migliorare le potenzialità delle due principali categorie dia-
gnostiche rappresentate dal TOAST e dall’OCSP. In particolare, nella categoria TOAST dei
grandi infarti atero-trombotici, la sensibilità ed il valore predittivo positivo iniziale passavano
dal 56% e dall’83% all’89% e al 100% rispettivamente, con la sola angiografia mediante riso-
nanza magnetica (angio-RM); al 56% e al 100% con la diffusione sola, e all’89% e al 100%
con la combinazione di angio-RM e DWI. Nella categoria degli infarti nel territorio dei pic-
coli vasi questi valori con la sola classificazione TOAST erano pari al 35% e 73% e salivano
al 35% e 80% con la sola angio-RM, al 96% e 92% con la DWI e al 100% e 96% con angio-
RM e DWI insieme.97 Questi dati aggiungono altre evidenze, sempre più convincenti, sulla uti-
lità di queste metodiche nella valutazione dell’ictus ischemico acuto 98,99 e nella utilità della
DWI in fase acuta nella descrizione volumetrica della lesione come fattore predittivo dell’esi-
to funzionale.100-102
9.1.2.4 Scale di valutazione neurologica in fase acuta
Tra i fattori clinici, la gravità dell’ictus rappresenta un importante fattore predittivo dell’esito
funzionale.59 Molte scale sono state sviluppate in questi anni con lo scopo di misurare tale gra-
vità e di monitorarne l’evoluzione nel tempo anche ai fini della definizione prognostica.

La Barthel e la Rankin modificata rappresentano due tra le più usate scale di misurazione del-
l’autonomia e della dipendenza nello svolgimento delle attività quotidiane. Esse sono usate
abitualmente per valutare gli esiti, ma possono essere applicate anche precocemente.
La Scala di Barthel (o Barthel Index: BI) rappresenta la misura universalmente accettata per la
valutazione dell’autonomia; presenta una forte validità ed affidabilità ed è appropriata per lo
screening, la valutazione formale, il monitoraggio. Richiede pochi minuti di osservazione del
paziente da parte dell’operatore (medico o non) ed esplora 10 item pesati concernenti tutte le
possibili attività quotidiane (mangiare, lavarsi, vestirsi, spostarsi dalla sedia al letto, mobilità,
capacità di salire le scale etc). Nel complesso si tratta di una breve scala ordinale il cui pun-
teggio totale esprime le richieste di assistenza nelle attività della vita quotidiana e varia da un
punteggio 0 (totalmente dipendente) a un punteggio 100 (totalmente indipendente).103
La Scala di Rankin 104 rappresenta uno strumento di valutazione in 5 punti che categorizza i
pazienti in base alla loro capacità di effettuare attività precedentemente svolte e la loro richie-
sta eventuale di assistenza. La sua forma modificata usa una scala a 6 punti (0-5), contem-
plando anche i pazienti con assenza di sintomi.105 Nella sua versione modificata ha una discre-
ta riproducibilità tra osservatori.
Relativamente agli studi clinici nei quali queste scale sono state applicate e successivamente
valutate,106 si sono osservate notevoli differenze nella definizione di esito favorevole sia nel-
l’una che nell’altra scala. In generale sembra più appropriato parlare di esito sfavorevole, che
generalmente viene riferito ad una delle seguenti evenienze: morte, istituzionalizzazione a
causa dell’ictus, Rankin modificato maggiore o uguale a 3 e BI minore di 60.
Le più usate scale di valutazione del deficit neurologico, in genere molto più accurate nella
valutazione degli ictus di gravità media rispetto a quelli di gravità maggiore, sono le seguenti.
1. La National Institutes of Health Stroke Scale è una misura quantitativa del deficit neurolo-
gico correlato all’ictus dotata di validità ed affidabilità non solo in ricerche cliniche pro-
spettiche,107,108 ma anche in valutazioni retrospettive sull’esito.109 Comprende 15 voci cui
vengono assegnati 3 o 4 punti (42 punti totali: NIHSS=0 esame normale; NIHSS 1-7 defi-
cit neurologici lievi; NIHSS 8-14 deficit moderati; NIHSS ≥15 deficit gravi) ed esplora lo
stato di coscienza, la visione, i movimenti extraoculari, la paralisi del facciale, la forza degli
arti, l’atassia, la sensibilità, la parola ed il linguaggio. Il tempo di somministrazione è in
media 10 minuti; si tratta di una scala di facile somministrazione, anche da parte di non
neurologi. Ha una buona affidabilità, per quanto manchi di esplorare la disfagia. Trova le
sue indicazioni nello screening in fase acuta, nella valutazione successiva e nel monitoraggio
e pertanto si presta a valutazioni seriate per quantificazione del miglioramento o del peg-
gioramento del quadro neurologico.54 Ha una buona correlazione con il volume dell’infar-
to cerebrale ed una buona relazione predittiva con la TC a distanza di 7 giorni, oltre che
con l’esito clinico a tre mesi.110 Una importante dicotomia è stata osservata a carico della
NIHSS nei pazienti a rischio per lo sviluppo di edema cerebrale fatale nelle lesioni del cir-
colo anteriore, con esordio entro le 6 ore: il valore all’NIHSS era uguale o superiore a 15 in
casi di lesione a carico dell’emisfero destro o di 20 o più in caso di lesioni dell’emisfero sini-
stro.66
Punteggi superiori a 10 sono stati correlati ad un esito peggiore rispetto a quelli con pun-
teggio minore di 13,111 oltre che alla possibilità che l’evento ischemico sia correlato ad una
patologia/occlusione dei grossi vasi arteriosi, mentre in un altro studio 112 pazienti con pun-
teggio inferiore od uguale a 7 presentavano una probabilità pari al 45% di essere funzio-
nalmente normali nel corso delle prime 48 ore, mentre solo il 2,5% dei casi con valore supe-
riore a 7 erano funzionalmente normali allo stesso tempo.
Tra le caratteristiche peculiari di questa scala di valutazione vi è senza dubbio la sua bre-
vità, la possibilità di venire somministrata a pazienti anche non coscienti, e quello relativo
alla possibilità che essa venga somministrata da non neurologi, mentre un aspetto nel com-
plesso negativo attiene alla omissione da parte della NIHSS di dati concernenti la disfagia.
La versione italiana dell’NIHSS, It-NIHSS è stata realizzata e validata dal Dipartimento di
Scienze Neurologiche e dall’Agenzia di Sanità Pubblica della regione Lazio nel 2003.113 Ad
oggi più di mille operatori hanno frequentato i corsi ECM (accreditati dal Ministero della
Salute) per ottenere la certificazione NIHSS.
2. La Canadian Neurological Scale (CNS) utilizza 8 voci con valutazione a 3 punti. Esplora lo
stato di coscienza, l’orientamento, il linguaggio, la funzione motoria, il deficit facciale. È

utilizzabile nelle stesse condizioni dell’NIHSS, ha la caratteristica di essere breve (il tempo
di somministrazione è di soli 5 minuti). Inoltre gli intervalli delle singole scale sono relati-
vamente poco sensibili alle modifiche del quadro neurologico.114 Una peculiarità di questa
scala è la sua forte correlazione con l’esito anche in funzione del fattore età. Pazienti di età
superiore a 70 anni con un punteggio alla CNS inferiore a 4,5 all’ingresso presentavano una
probabilità di disabilità o morte a 4 mesi pari a circa il 90%.92
La CNS esclude sintomi come l’atassia, i deficit campimetrici e la motilità oculare; nel com-
plesso è anche poco sensibile nelle valutazioni seriate dello stesso paziente in fasi diverse di
malattia.
3. La Scandinavian Neurological Stroke Scale (SSS) 115 si presta alla valutazione in fase acuta
del deficit neurologico. Si tratta di una scala a 9 voci che comprende sia un punteggio pro-
gnostico che un punteggio a lungo termine. Il punteggio massimo ottenibile, equivalente
alla normalità, è di 58 per il punteggio prognostico e 48 per quello a lungo termine. Il pun-
teggio prognostico include misure relative allo stato di coscienza, alla paralisi dello sguar-
do, e all’ipostenia degli arti. È strutturata in modo da stratificare i pazienti in diversi grup-
pi, a seconda della loro prognosi per la sopravvivenza. Il punteggio a lungo termine è indi-
cato nella fase di follow-up per effettuare ripetute valutazioni del paziente al fine di eviden-
ziare il recupero o l’eventuale deterioramento neurologico. Il punteggio a lungo termine
non include lo stato di coscienza o la paralisi dello sguardo, ma comprende la forza degli
arti, l’afasia, la paresi facciale, l’orientamento e la deambulazione. La SSS è la sola scala che
utilizza un punteggio separato per valutare l’esito clinico a lungo termine; nella fase acuta
la sua semplicità d’uso la rende un facile strumento per la somministrazione anche da parte
di non neurologi oltre che da personale infermieristico “dedicato”.
Nel complesso appare che i gradi maggiori di affidabilità siano da attribuire alla NIHSS ed alla
SSS, somministrabili in fase acuta non solo da parte del neurologo ma anche dal non neuro-
logo e dal personale non medico. La validità dimostrata tra esaminatori ne fanno due scale
proponibili nella valutazioni del deficit neurologico del paziente con ictus in fase acuta.
9.1.2.5 Modelli prognostici
Nel corso degli anni, soprattutto recenti, sono stati messi a punto e, spesso, validati dei model-
li prognostici che fossero predittivi dell’esito di un ictus. I modelli più utili e più comunemente
utilizzabili sono quelli che prescindono totalmente dai risultati di indagini strumentali che
possono non essere ovunque disponibili (p.e. RM-DWI), anche se questi modelli possono
avere sensibilità e specificità elevata (in questo campo, si considera per ora “elevata” una sen-
sibilità e specificità nell’ordine del 75%-85%).116,117
Tuttavia, anche modelli che utilizzano i predittori più semplici – il predittore ideale di un algo-
ritmo clinico deve essere di facile raccolta, clinicamente rilevante ed affidabile 118,119 – posso-
no ottenere risultati ugualmente, se non più accurati (dato che i valori dei predittori sono più
facilmente accessibili) rispetto a quelli più complessi. Un algoritmo (SSV – Six Simple
Variables) 120 sviluppato a partire dai dati dello OCSP 121 e validato sui dati del SEPIVAC,122
del Perth Community Stroke Study 123 e, successivamente, del FOOD 124 utilizza sei predittori
per determinare la probabilità di sopravvivenza a 30 giorni e di sopravvivenza indipendente a
6 mesi (Tabella 9:XI; il modello può essere utilizzato on-line accedendo al sito
http://www.dcn.ed.ac.uk/model/models.asp). Questo modello, derivato da variabili semplici
e rilevabili con un buon accordo tra osservatori,125 ha una curva ROC con AUC attorno a 0,85
per l’ictus non emorragico, e attorno a 0,80 per l’ictus emorragico, anche se fornisce predizioni
eccessivamente ottimistiche verso l’estremo positivo e può non essere abbastanza accurato nei
soggetti giovani.
Altri modelli considerano anche i risultati delle scale neurologiche, ma senza miglioramenti
sostanziali del profilo della curva ROC.126
Analoghi algoritmi sono stati sviluppati anche per stimare la prognosi dell’ictus emorragico,
tra i quali uno relativamente semplice (punteggio ICH) 127 è costruito su:
GCS 3-4 2 punti
5-12 1 punto
13-15 0 punti

Tabella 9:XI – Algoritmo per il calcolo della probabilità di sopravvivenza e indipendenza a 6 mesi
(da Counsel C e coll., Stroke 2003; 34: 127-133; adattato)
evento
sopravvivenza indipendente
predittore sopravvivenza a 6 mesi vivo e a domicilio a 6 mesi
(Rankin modificata <3) a 6 mesi
età all’esordio (anni) A età × –0,051 (età-70) × 0,034 età × –0,050
vive da solo sì/non noto +1,182
sì/non noto +0,661
(nessuno che vivesse permanentemente B sì/non noto +0,406
no +1,332 no +2,364
con il paziente prima dell’ictus)
indipendente nelle attività sì/non noto -2,774 sì/non noto -1,167
C sì/non noto -0,501
della vita quotidiana prima dell’ictus no -5,488 no -2,334
GCS (verbalizzazione) normale
sì -2,160 sì -1,175
(=5, cioè può parlare ed è orientato nel D sì -0,776
no/non noto -4,320 no/non noto -2,350
tempo, nello spazio e nella persona)
capace di sollevare entrambe le braccia sì -2,106 sì -1,404
E sì -0,851
a 90° contro la gravità no/non noto -4,212 no/non noto -2,808
capace di camminare senza aiuto di altre sì -1,311 sì -1,346
F sì -0,489
persone (può usare bastone o girello) no/non noto -2,622 no/non noto -2,692
costante G +12,340 +9,043
somma K = A+B+C+D+E+F+G K = A+B+C+D+E+F K = A+B+C+D+E+F+G
fattore di calcolo X= eK X= eK X = eK
probabilità dell’evento considerato X/(1+X) 0.410X X/(1+X)
età ≥80 anni 1 punto

<80 anni 0 punti
volume dell’emorragia ≥30 ml 1 punto
<30 ml 0 punti
presenza di emorragia intraventricolare 1 punto
origine infratentoriale 1 punto.
Il rischio di morte a 30 giorni cresce linearmente con il punteggio totale. Questo algoritmo è
disponibile con diverse varianti.128
Sono anche stati sviluppati modelli per stimare la sopravvivenza a 1 anno,129 nonché per la
stima del recupero funzionale,130,131 ma la loro affidabilità è ancora da valutare in maniera
accurata.132
Va tuttavia sottolineato che l’uso di questi algoritmi, di notevole utilità negli studi epidemio-
logici e capaci di fornire un’informazione aggiuntiva al quadro clinico del malato, non può
sostituire l’approccio clinico alla gestione del singolo malato finché il loro impatto sulla cura
del paziente e sul successivo esito sia stato valutato accuratamente e riscontrato favorevole.133
9.2 DIAGNOSTICA DI LABORATORIO E CARDIOVASCOLARE
9.2.1 Diagnostica di laboratorio

All’arrivo in ospedale il paziente con sospetto ictus acuto deve essere sottoposto ad esami di Raccomandazione 9.4 Grado D
laboratorio di screening.7,134-136 All’arrivo in ospedale di un
paziente con sospetto ictus cere-
Gli esami ematologici di routine permettono, in prima battuta, l’individuazione di alcuni degli
brale è sempre indicata l’esecu-
stati patologici ormai ben definiti come fattori di rischio, più o meno forti, di malattia cere- zione dei seguenti esami di labo-
brovascolare, (diabete, stati infettivo-infiammatori) nonché di alcune patologie (collagenopa- ratorio: esame emocromocitome-
tie, coagulopatie) da indirizzare verso accertamenti specifici. trico con piastrine, glicemia, elet-
All’arrivo in ospedale di un paziente con sospetto ictus ischemico sono raccomandati i seguen- troliti sierici, creatininemia, pro-
teine totali, bilirubina, transami-
ti esami di laboratorio:
nasi, tempo di protrombina, APTT.
• esame emocromocitometrico con piastrine;
• glicemia;

• elettroliti sierici (Na, K, Cl, Mg, Ca);

• creatininemia;
• azotemia (azoto ureico, eventualmente solo ai fini del calcolo dell’osmolalità plasmatica);
• proteine totali, bilirubina, transaminasi;
• tempo di protrombina (PT);
• APTT;
• fibrinogenemia.
In caso di specifici richiami clinici eventualmente anche:
• emogasanalisi arteriosa (se turbe dello stato di coscienza e/o sospetto di ipossiemia);
• esame delle urine;
• esami tossicologici;
• esame del liquor.
Tali esami non soltanto sono utili per orientare alcune decisioni terapeutiche (eventuale ane-
mizzazione, iperglicemia, ipoglicemia, turbe elettrolitiche, insufficienza renale, epatopatie,
alterazioni dell’emostasi, ipossiemia) ma possono essere rilevanti nella diagnostica patogeneti-
ca dell’ictus o nell’indirizzo verso altre condizioni di patologia encefalica.
L’emocromo può orientare verso una patologia ematologica (anemie, poliglobulie, quadri
oncoematologici, piastrinosi, piastrinopenie) talvolta da affrontare immediatamente.137 Una
leucocitosi può accompagnare un’infezione sottostante (ad esempio un’endocardite) ma è
estremamente aspecifica e si trova frequentemente in corso di ictus emorragici (anche 15·000-
20·000 per microlitro) e ischemici (meno intensa).
Iperglicemie e ipoglicemie nonché alterazioni del sodio, del magnesio e del calcio possono
produrre quadri simili all’ictus e possono peggiorare l’esito di un ictus.
L’iperglicemia è un fattore prognostico sfavorevole nei pazienti con ictus acuto,138 ed aumen-
ta il rischio di emorragia cerebrale dopo trombolisi.139 Già in dipartimento di emergenza può
essere eseguita da parte del personale paramedico una glicemia con stick da sangue ottenuto
con puntura di un polpastrello anche se va comunque eseguita una glicemia standard da parte
del laboratorio. Livelli di glucosio inferiori a 50 mg/dL e superiori a 400 mg/dL possono
mimare un quadro ictale e comunque richiedono un pronto trattamento. Alterazioni della
sodiemia possono accompagnare sia emorragie che infarti cerebrali.
Un aumento della creatinina identifica un’insufficienza renale. Nella maggior parte dei pazien-
ti cerebrovascolari un aumento della creatininemia è un indice di danno d’organo da iperten-
sione che può avere un significato prognostico negativo.
Nei pazienti critici il quadro elettrolitico insieme all’osmolalità plasmatica può essere fonda-
mentale inoltre per un successivo monitoraggio dell’equilibrio idro-salino. L’osmolalità pla-
smatica viene considerata un marker dello stato di idratazione più utile rispetto a test usuali
quali la natriemia o l’azotemia.140 Recentemente è stato dimostrato che un’osmolalità elevata
al momento del ricovero è un indice prognostico negativo per mortalità.141
Una formula per il calcolo dell’osmolalità plasmatica (mOsm/kg) è la seguente:142
glicemia azoto ureico
1,86 × natriemia + + +9
18 2,8
I test dell’emostasi (piastrine, PT, APTT) sono di orientamento per alterazioni emorragiche
congenite o acquisite (in particolare iatrogene). Un allungamento del PT marcato in un
paziente in terapia con dicumarolici potrà indurre ad un sospetto fondato di emorragia intra-
cranica. A tal riguardo va rilevato che l’effetto dei dicumarolici non è selettivo sul PT. Un iper-
dosaggio del farmaco spesso si associa ad un allungamento anche dell’APTT. Questo dipende
in parte dalla diversa sensibilità dei vari reagenti per l’APTT alla riduzione dell’attività dei fat-
tori vitamina K-dipendenti indotta dagli anticoagulanti orali. Il valore di INR è fondamentale
non solo a scopo diagnostico ma anche per guidare la necessaria correzione dell’anticoagula-
zione (con vitamina K o concentrati di fattori del complesso protrombinico) laddove sia con-
fermata un patogenesi emorragica dell’ictus. Sulla possibilità di un ictus emorragico potranno
anche orientare alterazioni dell’APTT e una piastrinopenia marcata.
I test dell’emostasi poi sono fondamentali per avere un valore di base in caso di forme embo-
liche da sottoporre a terapia anticoagulante, per quei casi di ictus ischemico in cui sia presa in

considerazione la trombolisi (in tal caso ai test va aggiunta la fibrinogenemia) e per le forme
emorragiche da sottoporre ad intervento neurochirurgico. Va ricordato che il fibrinogeno è
una proteina della fase acuta. Per questo motivo il ruolo di marker di rischio per eventi vasco-
lari dimostrato da studi epidemiologici non ha valore pratico nella gestione del singolo pazien-
te in fase acuta.
Un allungamento del PT associato ad alterazione degli altri test epatici suggerirà un quadro di
epatopatia da considerare nella diagnosi differenziale (specie nei pazienti con alterazioni dello
stato di coscienza). Inoltre, segni di compromissione epatica marcata aumentano la possibilità
che l’ictus in esame sia di natura emorragica.
Una microematuria potrà porre il sospetto di embolie a livello renale, anche se si tratta di
reperto del tutto aspecifico.
Esami tossicologici (oppiacei, alcool, etc) vanno eseguiti in soggetti in coma in cui il quadro
clinico renda opportuno queste verifiche.
L’esame del liquido cerebrospinale è indicato in fase acuta solo se sussiste il sospetto clinico di Raccomandazione 9.5 Grado D
emorragia subaracnoidea e la TC risulta negativa, o nel sospetto di un’infezione. È importan- Nei pazienti con ictus in fase
te ricordare che ai soggetti con emorragia intracerebrale non andrebbe effettuata la puntura acuta, l’esame del liquido cere-
lombare per l’elevato rischio di erniazione del tessuto cerebrale dovuto a brusche modifica- brospinale è indicato solo se
zioni del gradiente di pressione sotto il tentorio.143 Va ricordato che questa procedura esclu- sussiste il sospetto clinico di
emorragia subaracnoidea e la TC
de un successivo trattamento trombolitico.
risulta negativa.
Non viene raccomandata la valutazione, in fase di accettazione, del quadro lipidico plasmati-
co in quanto i risultati, oltre a poter essere influenzati dalla fase di acuzie, non sono necessari
per la gestione del paziente nelle prime fasi. Anche se, per avere una valutazione accurata dei
parametri lipidici reali del paziente, sarebbe necessario attendere alcune settimane (in analo-
gia con quanto dimostrato per i pazienti con infarto miocardico acuto) è ragionevole proce-
dere alla determinazione di tali test nella fase di stato per acquisire comunque un dato utile
per impostare una profilassi secondaria nelle forme ischemiche.
9.2.2 Diagnostica cardiovascolare
9.2.2.1 Rx Torace
La radiografia del torace è utile nelle prime ore dopo l’ingresso in ospedale per valutare la pre- Sintesi 9-3
senza di scompenso cardiaco, polmonite ab ingestis o altre patologie cardiache o polmonari La radiografia del torace è utile
che possono complicare il decorso e condizionare il trattamento.134 nelle prime ore dopo l’ingresso in
ospedale per valutare la presenza
9.2.2.2 ECG di scompenso cardiaco, polmoni-
L’elettrocardiogramma è uno degli esami necessari per la valutazione iniziale dei pazienti con te ab ingestis o altre patologie
ictus o TIA nell’ambito del work-up per la diagnosi patogenetica, e risulta pertanto indicato cardiache o polmonari che pos-
sono complicare il decorso e
sin dalla fase acuta in tutti i suddetti pazienti.7,134,135,136
condizionare il trattamento.
Un ECG a 12 derivazioni può mostrare turbe del ritmo e della ripolarizzazione (slivellamenti
del tratto ST-T e allungamento del QT) nonché altre patologie cardiache rilevanti. Le anoma- Raccomandazione 9.6 Grado D
lie elettrocardiografiche possono essere chiamate in causa nella genesi dell’ictus (ad esempio L’elettrocardiogramma è indicato
la fibrillazione atriale) o essere sua conseguenza, specialmente in caso di emorragia intracrani- in tutti i pazienti con ictus o TIA
ca. Il monitoraggio ECG in Dipartimento di Emergenza o in stroke unit nelle prime ore di che arrivano in Pronto Soccorso.
degenza è raccomandabile in tutti i pazienti con ictus cerebrale perché alcune alterazioni pos-
sono non essere rilevabili su un unico tracciato.
Il monitoraggio ECG delle 24 ore secondo Holter trova comunque indicazione nella diagno-
stica d’elezione per quei pazienti in cui si sospetti la natura cardioembolica dell’ictus o del TIA
(vedi § 5.5.2).
9.2.2.3 Ecocardiogramma
Al momento non ci sono indicazioni ad eseguire di routine un ecocardiogramma in emergen-
za a tutti i pazienti con ictus in quanto non serve a guidare le scelte terapeutiche immediate.
Tale indagine fa parte invece della diagnostica d’elezione soprattutto dei pazienti con ictus
ischemico dove è talvolta indispensabile per indirizzare le terapie di prevenzione secondaria
(vedi § 5.5.3), mentre va limitato in fase acuta a situazioni particolari.

9.3 DIAGNOSTICA NEURORADIOLOGICA
La diagnostica strumentale nella valutazione dell’ictus in fase acuta riveste un ruolo fonda-
mentale per un corretto inquadramento sia nosografico che terapeutico, ancor più in conside-
razione dell’attuale impegno nello sviluppo e nell’applicazione di trattamenti fibrinolitici,
intra-arteriosi o sistemici, atti a ricanalizzare segmenti arteriosi occlusi in una fase molto pre-
coce nella quale il danno parenchimale dell’encefalo non si è ancora verificato.144 Saper rico-
noscere precocemente e mediante l’utilizzo di tecniche non invasive, quali la TC e la RM, segni
iniziali di danno cerebrale, in una fase ancora potenzialmente reversibile, riveste un ruolo fon-
damentale per le importanti implicazioni terapeutiche.
9.3.1 Tomografia computerizzata
Raccomandazione 9.7 Grado D La TC rappresenta la metodica di elezione perché facilmente eseguibile e ampiamente dispo-
La TC cerebrale senza contrasto nibile. Il mezzo di contrasto non è indicato in fase acuta, a meno che esistano dei dubbi di dia-
è indicata il più presto possibile gnosi differenziale, per esempio nei confronti di un processo flogistico o di un tumore. Con la
dopo l’arrivo in Pronto Soccorso TC, una volta esclusa l’evenienza di una emorragia o di una lesione occupante spazio, è possi-
per: bile valutare la presenza di alcuni aspetti talvolta presenti nella fase acuta dell’ictus ed impor-
• la diagnosi differenziale fra
ictus ischemico ed emorragi- tanti ai fini prognostici e terapeutici.145
co ed altre patologie non 9.3.1.1 Segno dell’iperdensità dell’arteria cerebrale media
cerebrovascolari;
• l’identificazione di eventuali Si tratta di uno spot iperdenso lungo il decorso delle principali afferenze arteriose intracrani-
segni precoci di sofferenza che, ed in particolare lungo il decorso dell’arteria cerebrale media, evidente alla TC basale ed
ischemica encefalica.
indicativo di occlusione trombo-embolica del vaso.146,147 Tale segno è presente con percen-
tuale variabile dal 40% al 60% dei pazienti con ictus osservati in fase acuta; falsi positivi sono
rappresentati dalle calcificazioni parietali che possono mimare tale aspetto.148,149 Attualmente,
la ricerca e l’evidenza del segno dell’iperdensità dell’arteria cerebrale media ha ridimensiona-
to il suo valore grazie al sempre più frequente impiego dell’angio-RM e dell’angio-TC.
9.3.1.2 Ipodensità precoce
Sintesi 9-4 Tenue ipodensità a carico dei nuclei della base e/o delle strutture lobari cortico-sottocortica-
Un riscontro di ipodensità preco- li, indicativa di edema citotossico (aumento del contenuto idrico intracellulare) e di danno
ce dovrebbe suggerire un parenchimale 150,151 è riscontrabile nel 50%-70% dei pazienti con ictus in fase acuta.144,152 La
approfondimento dell’anamnesi, presenza di tale reperto, legato ad un aumento del contenuto idrico con relativa ipodensità
eventualmente coinvolgendo altri delle strutture interessate, ed in particolare la sua estensione, rivestono un ruolo di notevole
testimoni (parente o altro) capaci
importanza sia nella scelta del trattamento terapeutico da adottare sia quale indicatore dell’e-
di fornire informazioni quanto più
accurate possibili sul reale tempo
voluzione e del recupero clinico. Numerosi studi hanno documentato come la presenza di una
inizio del disturbo. estesa ipodensità precoce, che interessi più del 33% di un emisfero cerebrale, riscontrata entro
6 ore dall’insorgenza dell’ictus, rivesta un significato prognostico negativo sia per mortalità ad
un mese che per successiva disabilità residua. Inoltre, segni precoci estesi sono predittivi di
successivo infarcimento emorragico sia spontaneo 153 che iatrogeno.154-156 Pazienti con ipo-
densità inferiore al 33% presentano un ottimo recupero clinico e bassa mortalità.144,152
Nonostante l’ipodensità TC precoce, unitamente alla presenza dell’iperdensità dell’arteria
cerebrale media,157 rappresentino importanti parametri TC nella valutazione dell’ictus in fase
acuta, il danno parenchimale iniziale viene attualmente valutato meglio e con più attendibilità
mediante l’impiego della RM, specie con l’utilizzo delle tecniche di diffusione e perfusione.158
La presenza di ipodensità precoce potrebbe anche essere indicazione di un esordio della sin-
tomatologia precedente rispetto a quanto ipotizzato o raccolto in prima anamnesi. Quindi, un
riscontro di ipodensità precoce dovrebbe suggerire un approfondimento dell’anamnesi, even-
tualmente coinvolgendo altri testimoni (parente o altro) capaci di fornire informazioni quan-
to più accurate possibili sul reale tempo d’inizio del disturbo.
9.3.1.3 Segni indiretti
Gli effetti compressivi sul sistema ventricolare o sugli spazi subaracnoidei, considerati in pas-
sato indicativi di iniziale edema citotossico, non rappresentano, al momento attuale, parame-
tri utili ai fini diagnostici.
9.3.2 Risonanza magnetica convenzionale
Le tecniche comunemente impiegate nella diagnostica per immagini dell’encefalo (SE, TSE,
FLASH, FLAIR), risultano insensibili alla valutazione dell’ictus in fase acuta in quanto non
sono in grado di valutare l’edema citotossico intracellulare. Solo con l’impiego della tecnica di
diffusione (DWI) si è in grado di valutare la presenza di alterazioni di segnale in fase preco- Sintesi 9-5
cissima ed entro pochi minuti dall’ictus. Nella fase acuta la RM può essere utile nel sospetto La RM convenzionale in urgenza
clinico di trombosi dei seni venosi mediante l’utilizzo dell’angio-RM. non fornisce informazioni più
accurate della TC.
La RM si è dimostrata più sensibile della TC nella valutazione dell’ictus in fase subacuta. È
proprio in questa fase che è possibile evidenziare a meglio nche piccole lesioni tronco-encefa- La RM con sequenze pesate in
diffusione e perfusione, o la TC
liche o lesioni lacunari.
perfusionale, possono consentire
9.3.3 Risonanza magnetica di diffusione, di perfusione, RM-spettroscopia un più accurato inquadramento
patogenetico e prognostico e
Nella diagnosi dell’ictus ischemico TC e RM sono tecniche ormai standardizzate ed indispen- potrebbero aiutare la migliore
sabili per valutare la presenza o l’estensione di un infarto nelle prime 12-24 ore. Tuttavia si selezione dei pazienti per terapie
delinea sempre più chiaramente la necessità di ottenere immagini specifiche delle prime 3-12 specifiche della fase acuta.
ore, anche alla luce delle terapie trombolitiche e di nuovi trattamenti con farmaci neuropro-
tettivi.
Le attuali procedure terapeutiche sono infatti condizionate da almeno due fattori: il tempo ed
i limiti delle tecniche diagnostiche. La negatività delle immagini tradizionali non consente di
desumere precocemente se il tessuto danneggiato lo è già in maniera irreversibile; se è presente
un grave deficit di flusso ematico o al contrario il tessuto è altamente perfuso; ed infine se si
siano instaurati gravi danni metabolici.
I recenti sviluppi delle tecniche di Risonanza Magnetica quali la RM Diffusionale (DWI),
Perfusionale (PWI) e Spettroscopica (MRS) suscitano grande interesse per la possibilità di
visualizzare e seguire lo sviluppo delle lesioni focali ischemiche già delle primissime ore e dare
concrete risposte ai quesiti sopraelencati.159
9.3.3.1 RM-spettroscopia (MRS)
Nella spettroscopia il segnale derivante da un dato elemento viene separato in funzione delle
sue varie forme chimiche. La base di questo processo risiede nel fatto che il campo magneti-
co che agisce sul nucleo atomico viene minimamente ma in maniera significativa modificato
dai campi prodotti dagli elettroni presenti nella stessa molecola. Ne consegue il cosiddetto
“chemical shift” o spostamento chimico, cioè uno spostamento della frequenza di risonanza
del nucleo dipendente dalla conformazione molecolare. Uno spettro non è altro che la rap-
presentazione dell’intensità dell’energia assorbita in funzione della frequenza di risonanza, in
cui le varie forme chimiche di un elemento determinano un picco in posizioni caratteristiche
diverse fra loro.
Tale tecnica consente di monitorare in vivo, in modo non invasivo, in un singolo volume (VOI)
o in più volumi contemporaneamente (spettroscopia per immagini) alcuni metaboliti cerebra-
li ed ottenere informazioni di natura metabolica. Si possono ottenere informazioni da più
nuclei (P, C, H, F, Na) ma le principali applicazioni cliniche hanno riguardato i nuclei del
fosforo e soprattutto il protone (1H-MRS).
Le tecniche di spettroscopia per immagini sembrano essere superiori in quanto consentono di
ottenere una mappa della distribuzione dei metaboliti con lo stesso tempo utile per ottenere
informazioni da un singolo volume di interesse; ciò permette una valutazione coordinata con
quella delle lesioni in DWI.
La 1H-MRS fornisce sicure informazioni di alcuni metaboliti quali: composti contenenti coli-
na, creatina-fosfocreatina, N-acetilaspartato, e, in condizioni patologiche, lattato.
Il segnale della colina viene considerato un indice della degenerazione e/o del ricambio delle
membrane cellulari. Il segnale della creatinina-fosfocreatina può fornire una misura indiretta
del metabolismo cellulare legato ai fosfati. Il segnale da N-acetilaspartato si considera correla-
to alla vitalità o funzionalità neuronale. Studi recenti indicano come l’entità della riduzione
dell’N-acetilaspartato sia correlabile anche ad una peggiore prognosi a distanza.160 Il lattato è
rilevabile solo quando la cellula è in carenza di ossigeno e quindi attiva il percorso anaerobi-
co della glicolisi; il suo segnale è perciò di particolare interesse in processi ischemici od infiam-
matori.
L’uso combinato con la DWI può rappresentare un ulteriore ausilio nel predire l’esito e utilità
nella selezione dei pazienti per interventi terapeutici della fase acuta e cronica.161 L’utilità cli-
nica della MRS è però molto limitata dalla lunga durata dell’esame e dalle difficoltà legate ad
una quantificazione della concentrazione assoluta dei metaboliti.

9.3.3.2 Risonanza magnetica di diffusione (DWI)

Dai risultati su modelli animali e dalle informazioni ottenute da pazienti con ictus, tale tecni-
ca ha le premesse per rivoluzionare la attuale diagnostica per immagini.
La RM di diffusione è una tecnica sensibile ai movimenti Browniani di translazione delle mole-
cole d’acqua su piccole distanze (diffusione). Il crescente interesse per tale tecnica è legato al
fatto che le immagini di DWI evidenziano le variazioni della mobilità dei protoni dell’acqua
indotte dall’ischemia entro pochi minuti dall’insulto ischemico.162
È stato largamente documentato come la RM di diffusione sia un eccellente metodo per visua-
lizzare aree di sofferenza cellulare su base ischemica acuta, prima che il danno sia evidente
nelle immagini T2-pesate.163,164 Il danno ischemico visualizzato in DWI, legato a molteplici
fattori tra cui il più importante sembra essere l’edema citotossico, è in realtà nella maggioran-
za dei casi irreversibile e preannuncia lo sviluppo dell’infarto ischemico.165
Nell’ictus acuto la diffusibilità dell’acqua è ridotta per l’intervento di fenomeni diversi, tra cui
lo spostamento di acqua dal compartimento extra- a quello intra-cellulare per l’alterazione
della pompa Na+/K+ di membrana. Lo spazio intra-cellulare contiene organelli e macromole-
cole (barriere biologiche) che limitano i movimenti dell’acqua. Inoltre, il rigonfiamento cellu-
lare riduce lo spazio interstiziale ed ostacola anche i movimenti dell’acqua extracellulare.
Questo determina un aumento focale dell’intensità del segnale per cui in DWI le aree di infar-
to acuto si differenziano chiaramente, in quanto iperintense, dal tessuto normale.
Poiché le immagini pesate in diffusione sono molto sensibili al movimento, sono essenziali
sequenze ultraveloci per generare immagini diagnostiche. L’uso di tecniche ecoplanari (EPI)
ha permesso di eseguire una singola slice in meno di 150 ms, con la possibilità di eseguire uno
studio completo del cervello in circa due minuti.166 Per ottenere una sequenza in diffusione è
necessario poter applicare dei potenti gradienti di diffusione. Il primo gradiente pone fuori
fase i protoni e viene detto “dephasing gradient”, il secondo li ripone in fase se non vi è stato
movimento delle molecole dell’acqua. A ragione di ciò, spin che si muovono in maniera casua-
le possono essere defasati dagli impulsi di gradiente posti prima di un impulso a 180° e pos-
sono essere rifasati perfettamente dal campo magnetico posto dopo l’impulso a 180°. Se il
tempo di osservazione è breve le molecole non hanno il tempo di raggiungere le barriere e si
comportano come se diffondessero liberamente. Il principio basilare della misurazione sta nel
fatto che ogni movimento delle molecole dell’acqua nel tempo di osservazione risulta in una
perdita di segnale e, quindi, in una diminuita intensità delle immagini.
In una immagine di diffusione, strutture con veloce diffusione appariranno più scure in quan-
to soggette ad una più alta attenuazione del segnale, mentre strutture con una minore velocità
di diffusione appariranno più chiare.
Inoltre, nello studio dell’ischemia cerebrale, di particolare importanza risulta la valutazione
delle mappe del coefficiente apparente di diffusione (ADC).167 In questo caso strutture con
una più veloce diffusione saranno chiare e brillanti mentre quelle a bassa diffusione più scure.
L’ADC va incontro ad una transitoria e precoce riduzione nelle primissime fasi dell’ischemia.
Questa forma di basso ADC è per definizione reversibile. Un più spiccato decremento nella
diffusibilità avviene nel tessuto ischemico quando i livelli di ATP si riducono ulteriormente
con un blocco delle pompe ioniche che porta ad un netto influsso di acqua dallo spazio extra-
cellulare a quello intracellulare (edema citotossico). Tali modificazioni, che rappresentano le
prime fasi dei processi ischemici, possono essere individuate dalla DWI entro 15-30 minuti
dall’ischemia ed in tali fasi le regioni con minore riduzione di ADC possono essere salvate con
una precoce riperfusione.
Lesioni recenti su base ischemica possono essere facilmente differenziate da pregressi infarti
in DWI mentre tale diagnosi differenziale è praticamente impossibile se si utilizzano solo le
sequenze di RM convenzionale. Nelle immagini T2 pesate l’area di iperintensità relativa all’i-
schemia può essere apprezzata solo dopo parecchie ore, quando compare l’edema vasogenico.
L’area di iperintensità in T2, compatibile con una lesione cerebrovascolare ischemica, non for-
nisce indicazioni sul tempo di insorgenza della lesione. L’iperintensità in DWI, al contrario, è
già apprezzabile dopo minuti dall’ischemia e non è più apprezzabile dopo circa due settima-
ne dall’evento ischemico. Inoltre, una riduzione dell’ADC è documentabile solo nei primi
giorni dall’ictus, mentre successivamente, con il verificarsi della necrosi massiva che compor-

ta un aumento dell’acqua extracellulare, l’ADC tende ad aumentare fino ad essere superiore a

quella del tessuto sano.
Le immagini in DWI forniscono quindi una “fotografia” immediata dell’entità del danno
indotto dall’ischemia in una fase estremamente precoce. Tuttavia da sole non sono in grado di
predire l’estensione finale della lesione. È noto, infatti, che mentre alcune lesioni rimangono
relativamente stabili come estensione nel tempo, altre tendono ad aumentare di volume.168,169
9.3.3.3 Risonanza magnetica di perfusione (PWI)
Le immagini di perfusione consentono di utilizzare le modificazioni di segnale che avvengono
durante il rapido passaggio di un mezzo di contrasto paramagnetico attraverso il letto vasco-
lare fornendo informazioni sul flusso ematico cerebrale.159 L’uso di sequenze ultrarapide (nel-
l’ordine dei millisecondi) consente di acquisire immagini e monitorare il primo passaggio del
mezzo di contrasto poiché esiste una correlazione lineare tra riduzione dell’intensità del segna-
le in T2 e concentrazione del contrasto che viene persa in pazienti con flusso ematico cerebrale
alterato.
Due tipi di RM perfusione hanno trovato applicazione clinica utilizzando i mezzi di contrasto
paramagnetici (gadolinio, Gd) o i cambiamenti endogeni in deossiemoglobina (tecnica bold).
Il mezzo di contrasto, se la barriera emato-encefalica è intatta, rimane nel compartimento
vascolare e induce un campo magnetico locale nel letto vascolare decrescente dal centro del
vaso fino ad una breve distanza fuori di esso. Se il tessuto è perfuso, ci sarà una transitoria per-
dita di segnale nelle immagini T2*.170 Aree non perfuse produrranno quindi un segnale più
intenso rispetto alle aree perfuse. Con le tecniche ultraveloci il bolo può essere seguito ese-
guendo delle sequenze seriali ogni 1-2 sec sino ad ogni 1-2 min.
Le immagini ottenute con la tecnica “bold” valutano i cambiamenti nella concentrazione in
deossiemoglobina che avviene in condizioni di flusso alterato.
Alcuni limiti della perfusione con l’uso di mezzi di contrasto stanno nel fatto che essi richie-
dono un valido accesso venoso e possono essere presenti artefatti dovuti ai seni paranasali.
Inoltre la necessità di tempo per l’elaborazione dei dati limita l’uso della RM di perfusione
nella valutazione immediata dell’ictus acuto. Mancano infine dei parametri ottimali di perfu-
sione per valutare le lesioni ischemiche. Comunque tali limiti sono progressivamente superati
dal continuo sviluppo di tali metodiche.
9.3.3.4 Studi sull’uomo
Gli studi finora effettuati in vivo mostrano come le tecniche di RM funzionale possano essere
in grado di identificare pazienti con ictus acuto, determinare se il tessuto cerebrale ischemico
può essere salvato dalla riperfusione e/o dalla terapia neuroprotettiva, predire quali pazienti
hanno un tessuto così compromesso da essere ad alto rischio di emorragia se trattati con r-tPA,
ed infine stabilire se il flusso ematico cerebrale si è ripristinato.98,166
I primi risultati suggeriscono che l’evoluzione delle lesioni ischemiche nell’uomo è più pro-
lungata e più eterogenea di quanto visto in modelli di ictus sperimentali.
In pazienti studiati in fase iperacuta, è stato dimostrato un aumento del volume delle lesioni
in studi seriati di DWI durante le prime 54 ore. Nei casi in cui è stata anche misurata la per-
fusione, le lesioni ischemiche sono risultate più ampie laddove il deficit perfusivo era maggio-
re rispetto alle alterazioni in DWI, ma non in quei casi in cui le anomalie della perfusione
erano equivalenti o più piccole di quelle in DWI. Diversi studi hanno cercato di determinare
il potenziale meccanismo alla base dell’ingrandimento delle lesioni ed i pattern di perfusione
predittivi di infarto e di potenziale reversibilità (Tabella 9:XII, Tabella 9:XIII).
Sono stati evidenziati quattro pattern di anomalie alla perfusione-diffusione, o “mismatch”,
nelle prime 24 ore:
• I tipo: PWI > DWI (70%);
• II tipo: PWI = DWI;
• III tipo: PWI < DWI (10%);
• IV tipo normale PWI, anormale DWI.
I tipi III e IV sono suggestivi di una parziale o totale riperfusione al momento dell’esame.

Il tipo I è quello che viene definito mismatch fra diffusione e perfusione, e l’area perfusa ma
non ancora danneggiata rappresenta la penombra ischemica 102 a rischio di evolvere verso l’in-
farto nei giorni successivi, con lesione definitiva di volume maggiore rispetto a quella inizial-
mente visibile in DWI.168,171
Tuttavia il destino finale di queste aree di mismatch non è segnato. Nella maggioranza dei casi
è presente un’occlusione delle arterie intracraniche, più frequentemente dell’arteria cerebrale
media, come documentato da precedenti studi angiografici,42 o da più recenti studi di angio-
RM.99 Da un punto di vista teorico, quindi, il destino delle aree di mismatch fra DWI e PWI
dipende dalla possibilità che questo tessuto possa essere riperfuso, spontaneamente o per
effetto di terapie specifiche, in tempi brevi, prima cioè che il danno coinvolga i meccanismi
vitali delle cellule.
Da quanto emerso risulta evidente che la fase acuta dell’ischemia può essere studiata
approfonditamente tramite l’associazione delle tecniche di DWI e PWI le quali possono iden-
tificare sinteticamente tre situazioni:
• anomalie di volume simili in DWI, PWI, ed RM;
• anomalie più piccole alla DWI che alla PWI con volume finale alla RM maggiore rispetto
alle due precedenti immagini;
• anomalie che sono più piccole alla DWI rispetto alla PWI e volumi finali alla RM intermedi.
Dal punto di vista fisiopatologico il primo gruppo può essere espressione di un tessuto ische-
mico già compromesso dalle fasi iniziali; e quanto più estesa è l’area patologica in diffusione
Sintesi 9-6 tanto maggiore è il tessuto irreversibilmente compromesso. Il secondo gruppo può essere
Nell’acquisto di nuove macchine espressione di una area infartuata ancora non estesa ma circondata da un tessuto a rischio
di Risonanza Magnetica è auspi- potenzialmente ancora salvabile. Nel terzo gruppo, infine, vi sarebbero aree di infarto che si
cabile preventivare la possibilità sono autolimitate molto verosimilmente per un ripristino del flusso ematico cerebrale.
di integrazione per l’applicazione
di tecniche di diffusione, perfu- L’uso di tecniche di risonanza a diffusione e perfusione in ambito diagnostico per l’ictus acuto
sione e spettroscopia almeno in potrebbe quindi essere in grado di guidare gli interventi terapeutici p.e. secondo lo schema di
centri altamente specializzati. Tabella 9:XIV, anche per un intervallo maggiore delle tre ore.
Tabella 9:XII – DWI ed ADC nell’ictus ischemico acuto

• iperintensità in DWI e diminuzione dell’ADC è già presente dopo minuti nella ischemia sperimentale;
• l’entità della diminuzione dell’ADC correla con la grandezza della lesione;
• l’ADC è aumentato in fase cronica per necrosi tissutale;
• le variazioni delle immagini in DWI sono potenzialmente reversibili con una pronta riperfusione
o con terapie neuroprotettive;
• senza alcun trattamento le lesioni in DWI evolvono in infarto;
• il volume delle lesioni in DWI correla con la gravità clinica;
• l’uso combinato di immagini in perfusione e diffusione definisce la penombra ischemica;
• la DWI può essere utile nella valutazione di farmaci in studi clinici.
Tabella 9:XIII – Caratteristiche del segnale nelle varie fasi dell’ictus
fase T2 DWI ADC

iperacuta (0-6 ore) normale aumentato diminuito
acuta (6-96 ore) aumentato aumentato diminuito
sub-acuta (4-10 giorni) aumentato normale/aumentato diminuito/normale
cronica aumentato diminuito aumentato
Tabella 9:XIV – Possibile schema di correlazione RM-interventi terapeutici
lesioni in perfusione>di lesioni in diffusione utilità potenziale di terapie riperfusive

lesioni in perfusione=a lesione in diffusione terapie neuroprotettive
lesioni in perfusione<di lesioni in diffusione terapie neuroprotettive
lesioni in perfusione uniche terapie riperfusive

Attualmente, quindi, attraverso l’uso multimodale della RM possiamo essere in grado di veri-
ficare la presenza di un’occlusione arteriosa (MRA) o di riperfusione e dell’eventuale gravità
del deficit perfusivo (PWI), e possiamo identificare la proporzione di tessuto vitale e non vita-
le (DWI e PWI). Può anche essere possibile la distinzione fra un tessuto ipoperfuso e sinto-
matico ed un tessuto ipoperfuso e asintomatico dalla caratterizzazione dello stato biochimico
della lesione con MRS. Molte di queste informazioni attualmente possono essere ottenute in
meno di 20 minuti, e nell’immediato futuro è prevedibile un ulteriore sviluppo e perfeziona-
mento di tali potenzialità.
9.3.4 Angiografia cerebrale
L’angiografia cerebrale, non scevra da rischi ed attuabile in strutture altamente qualificate, è Raccomandazione 9.8 Grado D
difficilmente praticabile nella fase iperacuta dell’ictus ad eccezione dei casi selezionati di L’angiografia cerebrale è indicata
pazienti candidati a trattamento fibrinolitico intra-arterioso. L’angio-RM e l’angio-TC rappre- nelle prime ore di un ictus ische-
sentano le metodiche attualmente utilizzate per lo studio dei tronchi epiaortici e dei distretti mico solo se rappresenta il primo
intracranici anche se presentano ancora alcune limitazioni, specie nella corretta identificazio- passo di un intervento endova-
scolare di disostruzione arteriosa
ne del grado di stenosi arteriosa e nella valutazione delle alterazioni della parete vasale.
mediante fibrinolisi locoregionale.
Lo studio delle afferenze vascolari arteriose eso- ed intra-craniche viene generalmente effet-
tuato mediante cateterismo per via transfemorale ed iniezione selettiva di mezzo di contrasto
iodato a livello dell’arco aortico e di vasi epiaortici.
L’esame angiografico, oltre a confermare la sede e la natura della occlusione vascolare:
• documenta la presenza e la validità di circoli collaterali di compenso;
• evidenzia il coinvolgimento nell’area ischemica di territori profondi (p.e. quelli irrorati dalle
arterie lenticolo-striate, arterie mesencefaliche e talamo-perforanti della biforcazione basi-
lare ecc.);
• valuta l’estensione dell’area di vuoto vascolare (parenchimografia);
• consente di esprimere un giudizio sulla accessibilità endovascolare alla lesione tromboem-
bolica.
Poiché l’estensione dell’area infartuale risulta essere tempo-dipendente l’esame angiografico
deve risultare essenziale e venire limitato alla determinazione del livello di occlusione e della
efficacia del circolo collaterale.
Deve mirare ad ottenere, attraverso un’indagine di tutti i territori vascolari, un’analisi topo-
grafica della estensione dell’area infartuale in considerazione del fatto che la zona di massima
ischemia viene modificata dalla circolazione collaterale con spostamento della sofferenza
ischemica verso territori di confine o profondi.172
L’interessamento nell’area infartuale di territori profondi determina la gravità dell’insulto
ischemico parenchimale ed endoteliale (cosiddetta densità di ischemia) riducendo da un lato
le possibilità di recupero del territorio in penombra ischemica e dall’altro determinando la
possibilità della insorgenza di complicanze emorragiche dovute a riperfusione di un letto
vascolare danneggiato.
Al fine di valutare il rischio emorragico Theron ha raggruppato i soggetti con ictus carotideo
in 3 categorie:
gruppo 1: occlusione della carotide interna e pervietà del circolo di Willis e delle arterie
lenticolostriate;
gruppo 2: occlusione delle arterie corticali con risparmio delle arterie lenticolo-striate;
gruppo 3: occlusione della carotide terminale e del tratto M1 della arteria cerebrale media
con mancata perfusione del territorio lenticolo-striato.173
I pazienti con interessamento completo delle arterie lenticolo-striate sviluppano una imme-
diata grave e profonda ischemia con alto rischio di complicanze emorragiche, mentre pazien-
ti con parziale o assente interessamento lenticolare presentano minore incidenza di emorragia.
Il tempo utile per eseguire un intervento di disostruzione vascolare (cosiddetta finestra tera-
peutica) appare anch’esso influenzato dalla sede della occlusione e risulta ridotto a meno di 6
ore per lesioni interessanti i territori profondi mentre è di 12 ore per lesioni corticali.174
La valutazione del grado di flusso ematico cerebrale residuo è un altro fattore importante nel
valutare il rischio della riperfusione e viene angiograficamente effettuato mediante lo studio
dell’estensione dell’area di vuoto vascolare (parenchimografia capillare) nella seriografia digi-
tale.
9.3.4.1 Angio-TC
Ottima per la valutazione dei vasi esocranici può essere utilizzata per i vasi intracranici anche
se necessita di tecnologia “spirale” e impiego di elevate quantità di contrasto.174,175 Per quan-
to riguarda i vasi esocranici, oltre a fornire indicazioni sul grado di stenosi, l’angio-TC forni-
sce importanti informazioni sulla parete vasale, specie per quanto riguarda la presenza di cal-
cificazioni subintimali, informazioni utili ai fini della programmazione chirurgica.
9.3.4.2 Angio-RM
L’angio-RM è impiegata per lo studio sia delle afferenze arteriose intracraniche che di quelle
esocraniche. Le sequenze più utilizzate per entrambi i distretti sono quelle definite a tempo di
volo (TOF). Tuttavia, mentre queste restano le sequenze più valide per il circolo intracranico,
quelle più efficaci per il circolo extra-cranico sembrano ora essere quelle che prevedono l’im-
piego di mezzo di contrasto in bolo e.v. con tecniche di acquisizione ultraveloci (CE), che in
poche decine di secondi consentono di valutare con buona attendibilità la biforcazione caro-
tidea ed i principali tronchi epiaortici.176,177
9.3.5 Fase subacuta
Sintesi 9-7 Al di fuori della fase acuta, è utile ripetere la TC o la RM per meglio valutare l’estensione del
Il controllo morfologico al di fuori danno parenchimale e l’eventuale comparsa di infarcimento emorragico; un controllo TC
della fase acuta può essere effet- senza mezzo di contrasto, entro 48 ore, è comunque indispensabile nei casi di ictus gravi, pro-
tuato indifferentemente con TC o gressivi e qualora sia necessario un chiarimento diagnostico-prognostico. Il controllo stru-
RM convenzionale, risultando la mentale al di fuori della fase acuta può essere effettuato indifferentemente con TC (Tabella
RM più utile nel caso di lesioni
9:XV) o RM convenzionale, risultando la RM più utile nel caso di ictus lacunari o con lesioni
lacunari o lesioni del troncoence-
falo.
del tronco encefalico.
Tabella 9:XV – Quadri evidenziabili alla TC nelle varie fasi evolutive dell’ictus ischemico
Raccomandazione 9.9 Grado D fase possibili quadri evidenziabili alla TC
La ripetizione della TC senza con- iperacuta (0-6 ore) normale, ipodensità precoce, iperdensità della ACM, lievi effetti massa
trasto è consigliabile entro 48
acuta (6-96 ore) ipodensità focale, iperdensità della ACM, effetti massa,
ore, e comunque non oltre 7 gior- infarcimento emorragico
ni dall’esordio, ed è sempre indi-
subacuta (4-10 giorni) ipodensità focale, infarcimento emorragico, effetti massa
cata nel caso di ictus grave, pro-
gressivo e qualora si ritenga cronica netta ipodensità focale, dilatazione consensuale solchi e ventricoli
necessario un chiarimento dia-
gnostico-prognostico.
9.4 DIAGNOSTICA NEUROSONOLOGICA
Sintesi 9-8 L’eco-color Doppler dei tronchi sopraortici (TSA) rappresenta una metodica semplice, a basso
Nelle fasi immediatamente suc- costo, riproducibile, non invasiva in grado di documentare con sufficiente accuratezza in
cessive all’ospedalizzazione del pazienti con ictus anche acuto una patologia stenosante od occlusiva a carico dell’arteria caro-
paziente con ictus cerebrale, lo tide interna (ACI).178 In particolare, in presenza di processi trombotici “alti” a carico dell’ACI,
studio con ultrasuoni dei vasi di utilità è la valutazione della direzione del flusso in ambito oftalmico (Doppler Ophthalmic
extra- ed intracranici è utile ai
Test), la cui inversione è indicativa di stenosi grave o di trombosi a carico della ACI.
fini di una precoce definizione dei
tipi patogenetici, del rischio trom- L’introduzione delle metodiche basate sull’uso del colore potenziano le capacità diagnostiche
boembolico e delle decisioni tera- di questo strumento, come pure l’applicazione più recente del Power Energy System, in grado
peutiche. Le stesse indicazioni di rilevare anche aree a bassa velocità di flusso (pur non discriminandone la direzionalità).
valgono per l’ecocardiografia
transtoracica o transesofagea, L’estrema facilità di esecuzione delle indagini Doppler consente di individuare in pochi minu-
tuttavia la loro esecuzione in ti stenosi o trombosi a carico dell’ACI alla sua origine o anche sorgenti emboliche a monte
questa fase deve essere decisa della stessa (ad esempio a carico della stessa arteria carotide comune o anche delle arterie ver-
in rapporto alla disponibilità e alle tebrali).
indicazioni nel caso specifico.
Un esame eco-Doppler precoce può identificare un’eventuale dissecazione della carotide o
Nella fase di stato tali indagini
debbono essere eseguite,
dell’arteria vertebrale (evento patogenetico non infrequente nell’ictus ischemico giovanile). In
seguendo le indicazioni riportate tal caso l’atteggiamento terapeutico può essere influenzato significativamente dalla diagnosti-
nel capitolo 5 di SPREAD, il più ca precoce ed uno studio di follow-up può documentare agevolmente l’eventuale regressione
precocemente possibile. del processo occlusivo o stenosante attribuibile all’aneurisma dissecante.179,180
Effettuato appena dopo un ictus, l’eco-color Doppler TSA fornisce informazioni anche a
carattere prognostico. I pazienti con ictus a livello del circolo anteriore che presentino una ste-
nosi grave (90%) a carico dell’arteria carotide omolaterale oppure la occlusione trombotica
del vaso hanno una mortalità nettamente più elevata (del 5,6%) rispetto a quelli senza steno- Sintesi 9-9
si ipsilaterale (2,8%). La presenza poi, di una occlusione arteriosa alla valutazione combinata Le tecniche non invasive, Doppler
eco-Doppler e Doppler transcranico (TCD) caratterizza un esito infausto.181 Nel TOAST l’a- transcranico, angio-RM ed angio-
nalisi del gruppo con aterosclerosi a carico dei grossi vasi ha fatto osservare una importante TC sono utili per la definizione
correlazione tra reperto Doppler, esito clinico, e trattamento. I pazienti inclusi nello studio e della sede e del grado della
occlusione arteriosa e quindi per
diagnosticati attraverso il Duplex Scan come aventi una occlusione carotidea presentavano un
una più appropriata selezione dei
esito meno favorevole rispetto a quelli nei quali era stata posta diagnosi di stenosi dello stesso pazienti da sottoporre a tratta-
vaso.182 mento trombolitico, specialmente
Informazioni ancora più utili sulle condizioni del circolo intracranico provengono dal Doppler se da effettuarsi per via intra-
transcranico, in grado di valutare, con gradi anche elevati di affidabilità rispetto al gold stan- arteriosa. Tuttavia il loro uso
dard rappresentato dall’angiografia, le modificazioni della velocità di flusso che possono aver appare per ora limitato ai centri
altamente specializzati.
luogo a livello dei segmenti del sifone, della ACM, dell’arteria basilare, dell’ACA, della ACP
e delle comunicanti.183
Anche con questa metodica, l’introduzione del colore e del power energy ha notevolmente
migliorato le possibilità diagnostiche anche nella fase acuta, allorché questo strumento si è
proposto 184 quale alternativa alla RM (che richiede una organizzazione maggiore delle strut-
ture di emergenza) nella individuazione di quelle condizioni (p.e. occlusione della ACM) can-
didabili alla trombolisi, come peraltro suggerito da numerosi autori,185-190 o anche nel follow-
up dei quadri patologici caratterizzati da rischio di deterioramento clinico anche in tempi
brevi rispetto all’esordio.191

9.5 BIBLIOGRAFIA
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Capitolo 10 — Ictus acuto: fase di ospedalizzazione (terapia) 221
10 ICTUS ACUTO: FASE DI OSPEDALIZZAZIONE (TERAPIA)
10.1 TERAPIA ACUTA DELL'ICTUS ISCHEMICO
10.1.1 Terapia medica specifica
10.1.1.1 Trombolisi intravenosa

Gli studi clinici di trombolisi realizzati nella seconda metà degli anni ‘90 hanno portato ad
accumulare dati su oltre 5·000 pazienti, così da consentire una valutazione delle possibilità
offerte da tale trattamento.
10.1.1.1.1 Trombolisi con streptokinasi
I tre studi con streptokinasi (SK)1-3 sono stati interrotti prima del termine previsto dal proto- Raccomandazione 10.1
collo, a causa di un eccesso di trasformazioni emorragiche sintomatiche (OR 8,26; IC95 0,48- Grado A
142,44) e di mortalità sia precoce (OR 1,90; IC95 1,37-2,63) che tardiva (OR 1,43; IC95 1,10- La somministrazione di strepto-
1,88); l’endpoint combinato morte/dipendenza al termine del follow-up era ridotto ma non in chinasi e.v. non è indicata.
maniera significativa nei pazienti trattati (OR 0,94; IC95 0,72-1,24).4 Le cause di questo sostan-
ziale fallimento della SK vanno verosimilmente ricercate, più che nella molecola in sé, nei dise-
gni degli studi e segnatamente nell’aver questi previsto il trattamento anche di pazienti gravi.
Tutti e tre gli studi, infatti, hanno escluso dal trattamento pazienti molto lievi o con sintomi in
rapido miglioramento, mentre hanno arruolato pazienti anche gravi, cioè in stupor o coma;
solo nel MAST-I viene riportata l’esclusione di pazienti in “coma grave”, termine non ulte-
riormente specificato ma che sottintende che pazienti in stupor o coma iniziale siano stati ran-
domizzati.2 Altro elemento chiamato in causa per rendere ragione dell’elevato rischio di danno
iatrogeno correlato con la SK è l’uso concomitante di ASA.2 Infatti, il confronto separato post-
hoc del sottogruppo trattato con sola SK con quello trattato con SK ed ASA ha evidenziato Grado A
che l’associazione comportava un aumento significativo dei decessi totali e di quelli da morte Il trattamento con r-tPA e.v. (0,9
cerebrale conseguente a trasformazione emorragica grave.5 Attualmente, quindi, non sussisto- mg/kg, dose massima 90 mg, il
no indicazioni all’uso di SK nell’ictus ischemico acuto. 10% della dose in bolo, il rima-
10.1.1.1.2 Trombolisi con rt-PA nente in infusione di 60 minuti) è
indicato entro tre ore dall’esordio
I principali studi con r-tPA 6,7,8,9 hanno invece conseguito risultati più interessanti. Vanno di un ictus ischemico nei casi
ricordate alcune sostanziali differenze fra i protocolli di studio e segnatamente l’intervallo di elegibili secondo quanto riportato
tempo massimo consentito fra esordio dei sintomi e trattamento, posto a 3 ore nello studio nel riassunto delle caratteristiche
NINDS,6 a 6 ore negli studi ECASS I e II,7,8 e fra 3 e 5 ore nello studio ATLANTIS;9 la dose del prodotto.
di farmaco somministrata, che è stata di 0,9 mg/kg fino ad un massimo di 90 mg (10% infuso
in bolo, il rimanente in 60 minuti) in tutti i casi,6,8,9 tranne che nello studio ECASS I,7 nel quale Sintesi 10-1
sono stati somministrati 1,1 mg/kg fino ad un massimo di 100 mg; l’esclusione di pazienti con Permangono alcune note di dis-
sintomi lievi o in rapido miglioramento, prevista in tutti gli studi,6,7,8,9 mentre pazienti gravi (in senso circa il grado da attribuire
stupor o coma) sono stati dichiaratamente esclusi solo negli studi ECASS I e II;7,8 infine i segni alla raccomandazione, che non
precoci dell’infarto in più di 1/3 del territorio dell’arteria cerebrale media (ACM) alla tomo- può essere influenzato dai recenti
risultati, pur importanti, del SITS-
grafia computerizzata (TC) cerebrale erano criterio di esclusione negli studi ECASS I e II e
MOST, in quanto non si tratta di
ATLANTIS,7-9 ma non nel NINDS.6 uno studio randomizzato. Clinical
Due metanalisi dei risultati dei quattro studi,4,10 dimostrano che, malgrado una maggiore inci- Evidence, nella sua versione del
denza di trasformazione emorragica sintomatica (OR 3,22; IC95 2,40-4,31), l’rt-PA ha ridotto giugno 2007, tenendo conto dei
in modo significativo l’incidenza dell’endpoint combinato morte/dipendenza e non solo nei risultati delle revisioni sistemati-
pazienti trattati entro 3 ore (OR 0,55; IC95 0,42-0,72) ma anche in quelli trattati fra 3 e 6 ore che sulla trombolisi, in cui è evi-
dente una notevole eterogeneità
e, quindi, in tutti i pazienti trattati entro le 6 ore (OR 0,79; IC95 0,68-0,92). Questo significa
statistica (I2=62%) che rende il
che per ogni 1·000 pazienti trattati con rt-PA, 57 (IC95 da 20 a 93) di quelli trattati entro 6 ore risultato favorevole al farmaco
e 140 (IC95 da 77 a 203) di quelli trattati entro 3 ore evitano morte o dipendenza a 3 mesi, mal- non del tutto affidabile, continua
grado la comparsa di emorragia secondaria sintomatica in 77 (IC95 da 55 a 99) pazienti in più ad indicare questo trattamento
(non fatale in 48 casi, fatale in 29 casi) quando trattati entro 6 ore. Infatti, tenendo in consi- come “trade-off tra beneficio e
derazione che le trasformazioni emorragiche sintomatiche comprendono anche quelle fatali danno”: ciò perché il trattamento
che, a loro volta, sono già comprese nell’endpoint combinato morte/dipendenza a 3 mesi, ne riduce la dipendenza nei soprav-
consegue che, malgrado l’rt-PA abbia un indice terapeutico relativamente ridotto, il rapporto vissuti, ma aumenta la mortalità
rischi/benefici è a favore di questi ultimi. totale e le emorragie fatali. Alla
luce di queste considerazioni
Tale dato è ulteriormente rafforzato dalla metanalisi dei dati individuali dei pazienti arruolati sembrerebbe più appropriata una
negli studi NINDS, ATLANTIS ed ECASS I e II.11 Questa ha il vantaggio di aver inserito nel- raccomandazione di grado B.

Sintesi 10-2 l’analisi statistica una serie di parametri individuali (p.es. pressione arteriosa, valori glicemici
L’efficacia del trattamento con r- ecc.) non disponibili nelle precedenti metanalisi, così da consentire una più accurata analisi
tPA e.v. diminuisce, ma è ancora delle variabili correlate con l’esito clinico. La metanalisi evidenzia che la maggior incidenza di
presente, quando la somministra- trasformazioni emorragiche tipo PH2 (parenchymal hematoma type 2) fra i pazienti trattati
zione è effettuata dopo le 3 ore e (5,8% rt-PA vs. 1,1% placebo) è correlata con l’età e, appunto, col trattamento ma non con
fino a 4,5 ore dall’esordio dei sin-
l’intervallo fra inizio sintomi e terapia. Inoltre evidenzia che l’OR per il raggiungimento di un
tomi, mentre il trattamento fra le
4,5 e le 6 ore presenta ancora
punteggio Rankin 0-1 a favore dell’rt-PA è 2,8 (IC95 1,7-4,5) quando i pazienti sono trattati
una efficacia tendenziale ma non entro 90 minuti, ma diminuisce a 1,5 (IC95 1,1-2,1) nei pazienti trattati fra 91 e 180 minuti, a
più statisticamente significativa. 1,4 (IC95 1,1-1,8) in quelli trattati fra i 181 ed i 270 minuti e, infine, a 1,16 (IC95 0,91-1,49) in
quelli trattati fra i 271 ed i 360 minuti.
È in corso uno studio randomiz-
zato, controllato vs placebo, in Questo significa che il trattamento è efficace fino a 270 minuti dall’esordio dei sintomi, men-
doppio cieco, chiamato ECASS III tre la somministrazione successiva presenta una efficacia tendenziale che sfiora la significati-
(European Cooperative Acute vità statistica. Ma in particolar modo i dati sottolineano che quanto più precocemente l’rt-PA
Stroke Study) che sta valutando viene somministrato, tanto maggiori sono le probabilità di guarigione del paziente.
l’efficacia e la sicurezza dell’uso
di r-tPA e.v. in pazienti con ictus Una convincente conferma nel “mondo reale” dei risultati conseguiti negli studi randomizza-
ischemico acuto entro una fine- ti è quella che viene dagli studi con t-PA somministrato in aperto. Secondo quanto pubblica-
stra temporale di 3-4 ore. to in una revisione sistematica,12 i dati dimostrano che la somministrazione del rt-PA entro 3
Un altro studio in corso, rando- ore dall’esordio dei sintomi comporta un’incidenza di mortalità, di trasformazione emorragi-
mizzato e controllato vs placebo, ca sintomatica (fatale e non fatale) e di esito clinico positivo sovrapponibili a quelli consegui-
chiamato IST 3, ha l’obiettivo di ti negli studi randomizzati. In particolare, due degli studi presi in esame nella revisione siste-
rivalutare su una casistica molto matica sono studi multicentrici di fase IV realizzati proprio allo scopo di valutare efficacia e
ampia, il rapporto rischio/benefi- sicurezza del trattamento con rt-TPA nella pratica clinica. Lo studio Standard Treatment with
cio del trattamento somministrato Activase Reverse Stroke (STARS)13 ha trattato complessivamente 389 pazienti con gli stessi cri-
fino a 6 ore dall’esordio dei sinto-
teri dello studio NINDS con esito clinico eccellente (Rankin 0-1) nel 35% dei casi (contro il
mi. Questo studio valuta anche
efficacia e sicurezza nei pazienti
39% dello studio NINDS), indipendenza funzionale (Rankin 0-2) nel 43% dei casi, mortalità
con età >80 anni. nel 13% (contro il 17% dello studio NINDS) e trasformazione emorragica sintomatica nel 3%
dei casi (contro il 6,4% dello studio NINDS). Il Canadian Activase for Stroke Effectiveness
Study (CASES)14 ha trattato 1·135 pazienti, sempre secondo i criteri NINDS, con esito clini-
co favorevole nel 37% dei casi, indipendenza funzionale nel 46% dei casi, mortalità nel 22.3%
dei pazienti e trasformazione emorragica sintomatica nel 4,6% dei casi.
La citata revisione sistematica 12 ha riportato anche dati sulle possibili violazioni di protocol-
lo e sull’influenza di queste sull’esito clinico. Dall’analisi combinata dei dati dei singoli studi
risulta evidente come le violazioni di protocollo – quali il trattamento oltre le 3 ore, la som-
ministrazione di farmaci antitrombotici entro 24 ore dalla trombolisi, la pressione arteriosa
elevata o tempi di coagulazione anomali al momento del trattamento – siano significativa-
mente correlate con la trasformazione emorragica sintomatica. Questo dato sottolinea l’estre-
ma importanza di attenersi anche nella pratica clinica di routine alle regole, in tema di sele-
zione e gestione generale dei pazienti, codificate dagli studi farmacologici.
Sintesi 10-3 Per questo le linee guida canadesi 15 e quelle europee 16 raccomandano che la trombolisi e.v.
La trombolisi va effettuata in cen- sia utilizzata esclusivamente da medici con documentata esperienza nella diagnosi e nella
tri esperti, dotati di caratteristiche gestione dell’ictus, che operano all’interno di strutture dove siano stati approvati specifici pro-
organizzative che consentano di tocolli di trattamento. In base a quanto fin qui esposto, l’utilizzo della terapia trombolitica con
minimizzare l’intervallo di tempo rt-PA e.v. entro 3 ore dall’esordio dei sintomi di un ictus ischemico è stato approvato in manie-
fra arrivo del paziente e inizio del
ra condizionale dalla European Agency for the Evaluation of Medicinal Product (EMEA) nel
trattamento, e che assicurino una
monitorizzazione accurata dello
settembre 2002 e dal Ministero della Salute in Italia nel Luglio 2003 (G.U. N° 190, 18 Agosto
stato neurologico e della pressio- 2003). L’approvazione condizionale e non definitiva derivava dal rilievo critico espresso dagli
ne arteriosa per le 24 ore suc- esperti dell’EMEA che dati veramente convincenti a favore del trattamento provenivano solo
cessive al trattamento. dallo studio NINDS, mentre gli studi ECASS I e II non avevano dato risultati altrettanto defi-
nitivi, così da far temere che in Europa soprattutto la sicurezza della terapia potesse non esse-
re assicurata. Quindi la condizione posta dall’EMEA era che il trattamento venisse effettuato
solo nel contesto di uno studio osservazionale post-marketing, denominato Safe
Implementation of Thrombolysis in Stroke – Monitoring Study (SITS-MOST) e che contestual-
mente venisse realizzato, in centri selezionati, anche un nuovo studio randomizzato controlla-
to contro placebo nella finestra terapeutica 3-4,5 ore, denominato ECASS III.
Lo studio SITS-MOST, iniziato nel Dicembre 2002 è terminato nell’Aprile 2006, dopo il trat-
tamento di 6·483 pazienti in 285 centri in 14 paesi europei. La trasformazione emorragica sin-
tomatica, intesa come peggioramento clinico di almeno 1 punto alla NIHSS in presenza di

qualunque tipo di sanguinamento,4,6 è stata riscontrata nel 7,3% (IC95 6,7-7,9) dei pazienti,
contro l’8,6% (IC95 6,3-11,.6) negli studi randomizzati controllati (RCT); la mortalità a 3 mesi
è risultata dell’11,3% (IC95 10,5-12,1), contro il 17,3% (IC95 14,1-21,1) negli RCT, e indipen-
denza funzionale a 3 mesi è stata conseguita dal 54,8% (IC95 53,5-56,0) contro il 49,0% (IC95
44.4-53,6) negli RCT.17
Il Ministero della Salute, ponendo l’accento sulla sicurezza del trattamento, nel menzionato
decreto di approvazione del SITS-MOST, ha pubblicato in dettaglio le caratteristiche orga-
nizzative che i centri clinici dovevano possedere per essere ammessi allo studio e che in gene-
rale debbono essere posseduti per poter essere autorizzati ad effettuare la terapia tromboliti-
ca (Tabella 10:I). Si tratta di caratteristiche che possono consentire di minimizzare l’intervallo
di tempo fra arrivo del paziente e inizio trattamento, di assicurare una monitorizzazione accu-
rata della pressione arteriosa e dello stato neurologico durante il trattamento e per le 24-48 ore
successive a questo e di intervenire tempestivamente in caso di complicanze (Tabella 10:II).
La somministrazione sicura del trattamento richiede, inoltre, che la selezione dei pazienti sia
accurata, secondo controindicazioni generali e specifiche, riportate nel riassunto delle caratte-
ristiche del prodotto, atte ad ottimizzare il rapporto rischi/benefici del trattamento (Tabella
10:III).
Il rispetto rigoroso dei criteri di selezione dei centri e, in questi, dei criteri di selezione dei
pazienti, ha permesso ai centri Italiani partecipanti allo studio SITS-MOST di conseguire
risultati del tutto sovrapponibili a quelli dei rimanenti centri Europei, malgrado il 73% di essi
non avesse mai effettuato trattamenti trombolitici prima del SITS-MOST (contro una media
Europea di centri “non esperti” del 45%) e malgrado abbiano trattato pazienti mediamente
più gravi.
L’insieme degli studi commentati porta ad una chiara indicazione alla trombolisi e.v. entro 3
ore dall’esordio dei sintomi di un ictus ischemico.
Va qui notato che per alcuni criteri di esclusione come, ad esempio l’età superiore ad 80 anni,
non ci sono dati di evidenza. Infatti, l’età è stata considerata a priori un criterio di esclusione
in quasi tutti gli studi randomizzati controllati sulla trombolisi sistemica, con la sola eccezio-
ne dello studio NINDS nel quale, però, il numero dei pazienti ultraottantenni era troppo esi-
guo per consentire conclusioni definitive. Pertanto sussiste incertezza in merito al trattamen-
to di pazienti così anziani, nei quali l’incidenza di ictus è molto elevata, le conseguenze disa-
bilitanti molto gravi e, di conseguenza, potenzialmente grande – ma non dimostrato – il bene-
ficio della terapia. Questo ed altri motivi di incertezza (importanza dei segni precoci di lesio-
ne alla TC cerebrale, possibilità che la finestra terapeutica sia più ampia) espressi dal gruppo
Cochrane 4 sono il presupposto dello studio randomizzato controllato IST 3, finalizzato a riva-
lutare su una casistica molto ampia il rapporto rischio/benefico del trattamento somministra-
to fino a 6 ore dall’esordio dei sintomi.
Infine, di un altro criterio di esclusione, cioè una crisi epilettica all’esordio dell’ictus, le ultime
linee guida dell’AHA 18 suggeriscono la non valenza assoluta, affermando che il paziente è
trattabile se il clinico è convinto che il deficit sia dovuto all’ictus e non un fenomeno post-cri-
tico.
10.1.1.1.3 Nota di dissenso metodologico
Alcune riserve metodologiche sulla principale fonte di evidenza relativa all’rt-PA (studio
NINDS), apparse nella letteratura internazionale, hanno indotto alcuni componenti del grup-
po di lavoro e del gruppo di metodologia ad una posizione di parziale dissenso sul grado della
raccomandazione 10.2 che, in accordo con i criteri di classificazione del livello di evidenza e
del grado di raccomandazioni riportati nel capitolo 2 Tabella 2:1, sarebbe da definirsi di grado
B anziché A. Tali riserve – che potrebbero essere completamente fugate da ulteriori studi ran-
domizzati controllati adeguatamente progettati e condotti – possono essere riassunte come
segue:
1. la pubblicazione dello studio NINDS 6 non era, come inizialmente affermato, una analisi
intention to treat (presumibilmente meno soggetta a bias), ma invece una analisi on treat-
ment (potenzialmente più soggetta a bias);
2. esisteva un notevole sbilanciamento per gravità dell’ictus all’ingresso tra i due gruppi,
essendo complessivamente più grave (anche se non in maniera statisticamente significativa)
il gruppo trattato con il placebo, sbilanciamento del quale l’analisi del NINDS non ha ade-

Tabella 10:I – Struttura organizzativa necessaria per effettuare trombolisi
• solida esperienza nel trattamento dell’ictus acuto;

• accesso diretto alle unità di emergenza in cui il centro è inserito:
• il medico in servizio presso l’unità di emergenza deve avere l’autorità di iniziare la trombolisi o deve
poter interpellare immediatamente il medico dotato di tale autorità;
• servizi diagnostici (TC e/o RM e laboratorio analisi) ed eventuali consulenze (cardiologica, rianimatoria,
neurochirurgica) disponibili 24/24 ore;
• struttura dedicata ad hoc ovvero reparto specializzato nella gestione dell’ictus acuto sotto la responsabilità
di un neurologo o, in alternativa, di un medico:
• esperto nella gestione in emergenza del paziente con ictus acuto;
• in grado di riconoscere e gestire le complicanze del trattamento con alteplase;
• a capo di team multidisciplinare comprendente équipe infermieristica specializzata ed almeno un fisiote-
rapista ed un logopedista;
• reparto di terapia intensiva o semintensiva:
• dove ricoverare il paziente durante la terapia trombolitica ed il primo giorno di degenza;
• che garantisca assistenza costante e qualificata nel monitorare livello di coscienza e stato neurologico
generale;
• che sia fornito di apparecchiature per il monitoraggio di PA, ritmo cardiaco, ECG, SaO2 e temperatura
corporea;
• medici, neuroradiologi e radiologi (valutazione TAC) con:
• esperienza di terapia trombolitica;
• partecipazione a programmi di formazione clinica sulla terapia trombolitica nell’ictus;
• partecipazione a programmi di formazione dedicati allo studio SITS-MOST.
Tabella 10:III – Controindicazioni al t-PA

(la presenza anche di una sola delle condizioni indicate esclude la trombolisi)
Controindicazioni generali • diatesi emorragica nota
• pazienti in terapia anticoagulante orale, p.e. con warfarin
• sanguinamento in atto o recente grave
• storia o sospetto di emorragia intracranica in atto
• ESA sospetta
• storia di patologie del SNC
(neoplasia, aneurisma, intervento chirurgico cerebrale o midollare)
• retinopatia emorragica
• recenti (<10 giorni) massaggio cardiaco esterno traumatico, parto,
puntura di vaso sanguigno non comprimibile (p.e. vena succlavia o giugulare)
• ipertensione arteriosa grave non controllata
• endocardite batterica, pericardite
• pancreatite acuta
• malattia ulcerosa del tratto gastroenterico (<3 mesi)
• aneurisma arterioso, malformazione artero-venosa
• neoplasia con aumentato rischio emorragico
• grave epatopatia, compresa insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale
(varici esofagee), epatite attiva
• intervento chirurgico maggiore o grave trauma (<3 mesi)
Ulteriori controindicazioni • insorgenza dell’ictus >3 ore o ora di insorgenza non nota
nell’ictus ischemico acuto • deficit lieve o rapido miglioramento dei sintomi
• ictus grave clinicamente (p.e. NIHSS >25) e/o sulla base di adeguate tecniche di
neuroimmagini
• crisi convulsiva all’esordio dell’ictus
• emorragia intracranica alla TC cerebrale
• sospetto clinico di ESA, anche se TC normale
• somministrazione di eparina nelle precedenti 48 ore
• aPTT eccedente il limite normale superiore del laboratorio
• paziente con storia di ictus e diabete concomitante
• ictus negli ultimi 3 mesi
• conta piastrinica <100·000/mm3
• ipertensione arteriosa grave non controllata: PAS >185 mm Hg, o PAD >110 mm Hg
o terapia aggressiva necessaria per riportare la PA entro questi limiti
• glicemia <50 o >400 mg/dL

Tabella 10:II – Selezione dei pazienti, modalità di somministrazione di r-tPA e monitoraggio dei pazienti trattati
(NOTA: questa tabella riporta indicazioni non basate su evidenza ma derivanti da consenso fra esperti)
sospetto ictus
Valutazione generale immediata: <10 min Valutazione neurologica immediata: <25 min
• ABC e segni vitali • storia clinica
• somministrare O2 con cannula nasale • valutare ora inizio sintomi (<3 ore per fibrinolisi)
• accesso venoso; campione di sangue • EOG
per conta cellule, elettroliti, coagulazione • EN: livello di coscienza (eventuale GCS)
• glucostix: trattare ipoglicemia livello di gravità (NIHSS o scala Hunt Hess)
• ECG, valutando eventuale aritmia • richiedere TC urgente senza contrasto
• chiamare il neurologo (a meno che sia già • leggere TC (∆T max arrivo/lettura TC <45 min)
previsto nell’organico del DEA)
la TC mostra emorragia
parenchimale o subaracnoidea?
no sì
Probabile ictus ischemico acuto consultare neurochirurgo

• rivedere TC: eventuali segni precoci >1/3 ACM?
• EN: deficit variabile o in rapido miglioramento?
• ci sono criteri di esclusione per trombolisi?
(vedere tabella 10:III)
• rivedere i dati: siamo >3 ore dall’esordio
dei sintomi?
no sì • terapia standard
a tutti i quesiti • considerare altre condizioni
ad uno o più quesiti che richiedano trattamento
Il paziente rimane candidato per la trombolisi

• rivedere rischi/benefici col paziente e/o la famiglia e ottenere il consenso informato scritto
Iniziare trattamento (∆T ottimale arrivo/trattamento <60 min)
• r-tPA 0.9 mg/kg (max 90 mg), il 10% in bolo di 1 min, il resto infusione di 60 min
• monitorare stato neurologico: infusione: ogni 15 min
per 6 ore: ogni 30 min
In caso di peggioramento neurologico, grave cefalea, ipertensione acuta, nausea o vomito, interrompere
infusione se ancora in corso; eseguire TC d'urgenza in qualunque momento si manifestino i sintomi descritti.
In caso di emorragia valutazione neurochirurgica e, se indicato, svuotamento chirurgico
dopo normalizzazione dei parametri coagulativi (vedi § 10.2).
• monitorare quadro clinico: in caso di emorragia sistemica grave, tecniche di immagini richieste dal caso,
quindi terapia medica o chirurgica.
• monitorare PA: per 2 ore: ogni 15 min
misurazioni più frequenti in caso di PAS >180 mmHg o PAD >105 mmHg
1. PAD >140 mmHg nitroprussiato di sodio (0.5 mcg/kg/min)
2. PAS > 230 o PAD 121-140 mmHg (1) labetalolo* 10-20 mg in bolo lento e.v., ripetibile ogni 20 min fino a
massimo 150 mg, oppure bolo iniziale e poi infusione a 2-8 mg/min
(2) se la PA non è ben controllata con labetalolo*, considerare
sodio nitroprussiato
3. PAS 180-230 o PAD 105-120 labetalolo* 10 mg in bolo lento e.v., ripetibile ogni 20 min
fino a max 150 mg, oppure bolo iniziale e poi infusione a 2-8 mg/min
• non anticoagulanti né antiaggreganti per 24 ore
* evitare labetalolo in pazienti con asma, scompenso cardiaco o gravi alterazioni della conduzione cardiaca;
per i pazienti con ipertensione refrattaria pensare alternativamente a sodio nitroprussiato

Sintesi 10-4 guatamente tenuto conto. Peraltro un’analisi post hoc pubblicata da un gruppo indipen-
Le evidenze su cui si basa il trat- dente incaricato specificamente dal NINDS di chiarire il peso di questo bias di arruola-
tamento endovascolare sono limi- mento ha evidenziato come lo sbilanciamento fosse presente solo tra i pazienti con punteg-
tate e comprendono i risultati gio NIHSS all’ingresso fra 0 e 5 (78% dei quali nel gruppo rt-PA, 22% nel gruppo place-
degli studi PROACT I e II ed alcu- bo), che questi erano complessivamente solo 58 (9%) dei 620 pazienti arruolati nello stu-
ne serie cliniche poco numerose
dio, e che lo sbilanciamento non ha invalidato i risultati dello studio;19
in parte non controllate. La rapida
evoluzione tecnologica per quan-
3. ciascun centro aveva accesso alle buste di randomizzazione in aperto, e questa è una impor-
to riguarda le tecniche ed i devi- tante fonte potenziale di bias, il cui peso reale sui risultati, tuttavia, non è mai stato valuta-
ce e l’abilità variabile degli ope- to da ri-analisi mirata;
ratori hanno precluso l’effettua- 4. alcuni centri hanno usato il trattamento sbagliato per errori di fornitura delle fiale (almeno
zione di ulteriori ampie sperimen- 13 pazienti); tuttavia un errore di gestione, per quanto criticabile, verificatosi nel 2% dei
tazioni controllate. Dall’evidenza pazienti (13/620) difficilmente può aver influenzato in modo sostanziale i risultati;
disponibile risulta che queste tec- 5. la distribuzione temporale della randomizzazione mostra un inatteso e inspiegato addensa-
niche sono probabilmente più mento a 90 minuti che rende alquanto instabile l’analisi di relazione efficacia-tempo per le
efficaci nel caso di occlusioni di
prime 3 ore, ma tale addensamento, per quanto non spiegato, può aver comportato una
tronchi arteriosi maggiori ma a
spese di maggiori difficoltà e
sovrastima della relazione efficacia-tempo nei primi 90 minuti ed una sottostima di quella
costi organizzativi e con un fra i 91 e i 180 minuti,20 che l’analisi combinata dei dati individuali dei pazienti arruolati
rischio non precisamente quanti- negli studi NINDS, ATLANTIS, ECASS I e II 11 ha poi consentito di ri-bilanciare, piutto-
ficabile nel singolo caso. sto che una sovrastima assoluta dell’efficacia del rt-PA in generale nell’ambito della sua
finestra di applicazione.
Sintesi 10-5 6. La metanalisi Cochrane 4 evidenzia una notevole eterogeneità statistica per l’effetto del rt-
Il dispositivo definito MERCI pA, che rende il risultato della stessa, favorevole al farmaco, non del tutto affidabile
(Mechanical Embolus Removal in (I2=62%) sull’intero arco temporale fino a 6 ore, mentre non è rilevabile (chi quadra-
Cerebral Ischemia) Retrieval per to=1,83 con 4 gradi di libertà; P=0,77; I2=0,0%) limitandosi al trattamento entro le 3 ore.
la disostruzione meccanica dei
tronchi cerebrali arteriosi mag- 10.1.1.2 Trombolisi intrarteriosa
giori ha ricevuto l’approvazione in Per quanto concerne la trombolisi intrarteriosa in caso di occlusione dell’arteria cerebrale
Nord America dalla FDA ed ha media, i dati disponibili provengono dagli studi con pro-urokinasi ricombinante (rpro-UK). Il
ottenuto il marchio CE dell’Unione PROACT I 21 era uno studio dose-finding eseguito su 40 pazienti, mentre il PROACT II 22 ha
Europea. Il vantaggio della sua
randomizzato 180 pazienti con occlusione angiograficamente dimostrata del tronco principa-
utilizzazione nella pratica clinica
non è stato ancora univocamente le dell’arteria cerebrale media a ricevere o 9 mg di rpro-UK seguiti da eparina 2·000 IU in bolo
dimostrato e quindi 500 IU/ora per 4 ore oppure solo eparina in rapporto di 2:1. I pazienti sono stati trat-
tati entro 6 ore dall’esordio dei sintomi e la loro gravità media era maggiore rispetto a quella
Sintesi 10-6 dei pazienti trattati con r-tPA e.v. (NIH stroke scale media di 17 contro 14 nei pazienti r-tPA e
Nei Centri con provata esperienza 15 nei placebo dello studio NINDS).6 La metanalisi dei due studi dimostra che, malgrado un
di interventistica neurovascolare, aumentato rischio di trasformazione emorragica nei pazienti trombolisati (OR 2,39; IC95 0,88-
può essere considerato l’approc- 6,47), peraltro comparabile a quello conseguente a trombolisi e.v., il trattamento consente una
cio endovascolare in caso di: riduzione assoluta del 15% (OR 0,55; IC95 0,31-1,00) dell’incidenza dell’endpoint combinato
a. controindicazione alla trombo- morte/dipendenza a 90 giorni,4 il che significa che per ogni 1·000 pazienti trattati se ne salva-
lisi endovenosa no 150.
b. trattamento endovenoso inef-
ficace Approcci di rivascolarizzazione endovascolare meccanica sono stati effettuati tramite l’uso di
dispositivi in grado di estrarre i trombi dalle arterie intracraniche occluse.23,24 Tra questi, il
Raccomandazione 10.3 sistema di rimozione MERCI (Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia) Retrieval,
Grado D
commercializzato negli Stati Uniti dal 2004, è stato approvato dalla FDA ed ha ottenuto il
Le tecniche endovascolari con
marchio CE dell’Unione Europea sulla scorta dei dati, non controllati, del MERCI Trial in cui
l’uso di farmaci trombolitici,
associate o meno a manovre
l’uso di tale dispositivo entro 8 ore dall’esordio dell’ictus in pazienti non elegibili alla trom-
meccaniche (angioplastica, trombolisi intravenosa era associato ad una rapida ricanalizzazione dell’arteria occlusa nel 46% dei
boaspirazioni, recupero del trom- pazienti arruolati.25. Dal confronto di tali risultati con le evidenze disponibili, ed in particola-
bo), sono indicate nei centri con re con quelli dello studio PROACT II, non emerge un chiaro vantaggio che ne sostenga un
provata esperienza di neuroradio- uso privilegiato nella pratica clinica. Le recenti Linee Guida statunitensi 26 ne indicano l’uti-
logia interventistica, nel caso di lizzo solo in pazienti accuratamente selezionati ed in Centri con provata esperienza.
occlusione dei tronchi arteriosi
maggiori (carotide interna, tronco I dati di letteratura relativi alla trombolisi in caso di ictus vertebrobasilare, sebbene siano dive-
principale dell’arteria cerebrale nuti più numerosi negli ultimi anni,27,28,29,30 non consentono tuttora di porre conclusioni uni-
media, arteria basilare) con qua- voche circa le indicazioni e le modalità di trattamento. Infatti, malgrado l’occlusione dell’ar-
dro clinico predittivo di elevato teria basilare sia gravata da una mortalità variabile dall’86% al 91%,31 mancano ancora studi
rischio di morte o gravi esiti fun- randomizzati controllati con trombolisi in questa patologia.
zionali.

Una recente revisione sistematica di 13 lavori su coorti di pazienti con occlusione dell’arteria Raccomandazione 10.4
basilare sottoposti in aperto a trombolisi i.a. (N=344) o e.v. (N=76), evidenzia come il tasso di Grado D
riperfusione sia superiore nei pazienti sottoposti a trattamento i.a. (65% vs 53%, p=0,05), In caso di documentata occlusio-
mentre la mortalità (55% vs 53%), il tasso di trasformazione emorragica sintomatica (8% vs ne dell’arteria basilare è indicata,
11%) e quello di esito clinico favorevole (24% vs 22%), non sono significativamente differenti nei centri con provata esperienza
di neuroradiologia interventistica,
nei due gruppi.32
la trombolisi intrarteriosa con una
In definitiva, i dati disponibili non consentono di stabilire quale fra trombolisi e.v. ed i.a. sia finestra terapeutica anche oltre le
l’approccio preferibile in termini di sicurezza ed efficacia, e studi randomizzati controllati che 6 ore dall’esordio dell’evento.
confrontino le due metodiche in casistiche numericamente adeguate, sia in pazienti con occlu- È comunque indicata la tromboli-
sione di cerebrale media che in quelli con occlusione di basilare, sono assolutamente necessa- si e.v. entro 3 ore dall’esordio
dell’evento.
ri.
Nell’attesa di questi, al momento attuale in centri che dispongono di un team esperto di radio- Sintesi 10-7
logia interventista, l’opzione trombolisi i.a. si prospetta per i pazienti con ictus emisferico che Nei pazienti con trombosi dei seni
arrivino oltre le 3 ma entro 6 ore dall’esordio dei sintomi e che siano mediamente più gravi, e venosi, la trombolisi selettiva è
per quelli con occlusione dell’arteria basilare, con la possibilità in questi ultimi di estendere la un trattamento opzionale da con-
finestra terapeutica anche oltre le 6 ore dall’esordio dell’evento.27,30 siderarsi in caso di inefficacia
della terapia anticoagulante con
Va comunque sottolineato che la trombolisi i.a. è un trattamento non approvato, che va effet-
eparina e.v.
tuato in base a protocolli istituzionali approvati dai Comitati Etici locali.
Circa la trombolisi in corso di trombosi dei seni venosi, infine, i dati disponibili sono molto
limitati, riferendosi complessivamente a circa 70 pazienti trattati in aperto.33-41 Nel complesso
viene segnalata l’efficacia del trattamento nel 70%-80% dei casi, sia in termini di ricanalizza-
zione dei seni venosi che sul piano clinico, con trasformazione emorragica sintomatica nello
0%-17% dei casi. Anche in questo caso, comunque, il principale elemento limitante tale
approccio è la presenza di un team esperto di neuroradiologi interventisti, per cui la terapia di
prima scelta resta quella anticoagulante discussa più avanti.
10.1.1.3 ll consenso alla terapia trombolitica
L’acquisizione del consenso informato è un momento cruciale del processo decisionale tera-
peutico poiché attraverso di esso il paziente viene informato sul rapporto rischio-beneficio
della terapia che viene proposta e viene messo in luce il valore che il paziente attribuisce all’ef-
fetto della terapia e ai diversi esiti della malattia.
Il Gruppo di studio di Bioetica e Cure Palliative della Società Italiana di Neurologia (SIN) si
è occupato negli anni scorsi di questo problema in due modi diversi. Esso ha promosso un
sondaggio multicentrico tra pazienti ricoverati per ictus e i loro familiari allo scopo di valuta-
re il loro orientamento sulle diverse opzioni divenute possibili dopo l’introduzione della tera-
pia trombolitica e sui problemi legati al consenso informato 42 e successivamente ha prodotto
un documento sul consenso alla trombolisi onde fornire al medico gli strumenti necessari per
affrontare il problema dell’informazione al paziente e/o ai familiari e sulle circostanze in cui si
deve richiedere il consenso o in cui questo può eventualmente essere evitato.43 Vengono rias-
sunti qui di seguito i punti fondamentali del documento.
In primo luogo esso afferma che, nel caso della trombolisi per l’ictus, è necessario ricercare
sempre il consenso del paziente, dato che si tratta di una terapia rischiosa per il pericolo di
emorragia cerebrale sintomatica che comporta la possibilità del peggioramento del deficit neu-
rologico o addirittura della morte. Inoltre, sebbene non vi sia l’evidenza che l’informazione al
paziente con ictus modifichi il suo esito,44 è stato dimostrato che il coinvolgimento del pazien-
te e dei familiari nel processo di cura è uno degli elementi fondamentali che giustificano il suc-
cesso delle stroke unit rispetto ai reparti di cura non dedicati all’ictus.45 Il consenso alla trom-
bolisi può rappresentare quindi l’inizio del coinvolgimento del paziente e dei familiari nel pro-
cesso di cura. Tuttavia la necessità del consenso si scontra con quello che accade nella realtà,
dove il consenso del paziente spesso non può essere ottenuto, sia per le circostanze dell’e-
mergenza, per l’angoscia e lo stress sperimentati da un paziente che da pochi attimi sta verifi-
cando su di sé che cosa significhi avere un ictus, sia per il deficit cognitivo o del linguaggio che
può conseguire all’ictus stesso, sia infine per il poco tempo disponibile per maturare un con-
senso davvero informato.
Spesso ci si trova quindi a dover ricorrere a modelli di consenso alternativi a quello diretto del
malato. È frequente in simili circostanze, nel nostro e in altri paesi dell’Unione Europea,

richiedere il consenso ad una persona vicina al paziente, di solito un familiare (modello del con-
senso sostitutivo), per analogia con le procedure usate nella sperimentazione clinica. Anche
questo modello però è soggetto a limiti pesanti. Da un lato il familiare, come il malato, si trova
nella condizione difficile di dover recepire ed elaborare delle informazioni nel contesto di
un’emergenza medica e, come è stato dimostrato empiricamente, non sempre è in grado di
interpretare le volontà del proprio congiunto.46 dall’altro non vi è chiarezza sul piano legale.
Infatti la legge italiana in tema di sperimentazioni cliniche,47 in accordo con la Dichiarazione
di Helsinki, prevede, nel contesto dell’emergenza, la possibilità di ottenere il consenso da un
“rappresentante legalmente riconosciuto” nel caso in cui il paziente sia incompetente, ma non
definisce poi che cosa s’intenda con questa figura che nell’ordinamento italiano è prevista sol-
tanto per i minori, per gli interdetti e per gli inabilitati riconosciuti giuridicamente come tali.
Nonostante queste difficoltà, questo gruppo di lavoro di Bioetica e diritti del cittadino di
SPREAD pensa che la prassi di ricorrere frequentemente ai familiari in queste circostanze nel
nostro paese sia giustificata se questo è l’unico modo di cercare di capire le volontà del pazien-
te e di ottenere il consenso alla terapia. Il consenso, infatti, non va inteso come una delega di
responsabilità riguardo ad una situazione sulla quale il medico non ha le idee chiare, ma come
il modo di considerare – nella misura del possibile – nel processo decisionale anche il punto
di vista del paziente. Dal sondaggio effettuato dal Gruppo di studio della SIN su menzionato
mediante oltre 600 interviste a pazienti e familiari si evince che vi è una certa indecisione da
parte del familiare a farsi carico delle problematiche del paziente (il 41% non si ritiene in
grado di prendere una decisione riguardante la trombolisi di un parente, mentre invece il 78%
si sente in grado di decidere per sé); al tempo stesso dal sondaggio emerge il desiderio, espres-
so dall’84% degli intervistati, che nel caso un paziente sia incompetente vi sia la possibilità di
informare e richiedere il consenso ad un familiare.
Un ulteriore dibattito si è aperto in proposito in seno al gruppo degli aderenti allo studio: se
il consenso all’adesione al trattamento trombolitico (o qualsiasi altro trattamento) nel conte-
sto di studi richiesti dalle autorità sanitarie italiane o europee (come era il SITS-MOST) sia da
intendere unicamente come consenso al trattamento dei dati sensibili o anche consenso al trat-
tamento. Questo gruppo di lavoro di SPREAD pensa che il fatto che un trattamento, nel caso
specifico la trombolisi endovenosa, sia autorizzato in Italia non costituisce superamento della
necessità di acquisire il consenso informato e che quindi tale consenso sia da intendere come
un duplice consenso: alla terapia sempre, e al trattamento dei dati sensibili nel caso di studi o
di registri.
Può essere interessante citare un recente studio sulla pratica clinica corrente condotto negli
USA, dove la terapia non è vincolata all’adesione ad alcuno studio del tipo del SITS-MOST,
nel quale è stato dimostrato che, su 63 pazienti sottoposti a trombolisi endovenosa, solo
nell’84% era stato acquisito il consenso informato scritto (fornito rispettivamente dal malato
nel 30% dei casi e dal decisore sostitutivo nel 70%) e che, fra i pazienti con documentato con-
senso, vi erano marcate discrepanze tra la capacità di decidere del paziente e la fonte del con-
senso: da un lato il consenso era stato dato dal sostituto in 5/8 casi in cui il paziente era com-
petente, dall’altro era stato dato dal paziente stesso in 7/38 casi con riduzione della compe-
tenza.48 Ciò significa che la dottrina del consenso informato non sempre viene correttamente
intesa ed applicata e che probabilmente, come sostengono gli autori, sono necessari protocol-
li più stringenti sia per la valutazione della competenza che per la procedura di consenso.
Si può verificare, infine, la circostanza in cui il paziente non sia in grado di fornire il consen-
so e sia solo, senza familiari. Queste situazioni difficili sono state affrontate in dettaglio, limi-
tatamente all’ambito della sperimentazione clinica, sia dalla Food and Drug Administration 49
sia dalle Linee guida europee di GCP,47 ammettendo che il consenso possa essere evitato
(modello del consenso evitabile), ma solo in condizioni di emergenza e limitatamente all’ambi-
to sperimentale.50 Mancano invece chiare indicazioni per il “consenso evitabile” in ambito
della normale prassi clinica. In analogia con le situazioni sperimentali, si può ritenere che il
criterio per applicare una terapia che, come la trombolisi, implichi un rischio non piccolo, in
assenza di consenso diretto o sostitutivo, siano richiesti i requisiti di:
a. il paziente è ad elevato rischio obiettivo di morte o di grave danno permanente;
b. il trattamento considerato costituisce la migliore scelta terapeutica per quel paziente in quel
momento;

c. non è possibile ottenere il consenso informato del paziente o perché la sua condizione cli-
nica lo impedisce, o perché non è possibile acquisire il consenso di un fiduciario nell’am-
bito della finestra terapeutica;
d. il paziente non ha pubblicamente espresso il rifiuto di sottoporsi a trattamenti ad alto
rischio in generale o al trattamento in esame in particolare, o questo rifiuto non è comun-
que accessibile al medico.
Un ultimo aspetto affrontato dal documento del Gruppo di studio della SIN è il problema di
come fornire l’informazione. A questo proposito non si può proporre un modello rigido poi-
ché il medico deve essere in grado di adattare il messaggio al livello culturale e alla situazione
emotiva della persona che ha di fronte. È noto che il modo in cui si fornisce l’informazione e
si esprimono i rischi ed i benefici di un’opzione terapeutica, può modificare significativamen-
te la scelta del soggetto,51 ragion per cui il medico deve essere il più chiaro ed esplicito possi-
bile nell’esporre il rapporto rischio-beneficio della terapia trombolitica per l’ictus specifican-
do che la terapia trombolitica con rt-PA endovena entro 3 ore dall’esordio di un ictus ische-
mico non è salva-vita, poiché non riduce la mortalità, ma è salva-disabilità in quanto riduce
l’invalidità post-ictus in maniera statisticamente e clinicamente significativa.4 A questo propo-
sito una recente esperienza dell’Università di Edimburgo, che sta coordinando uno studio
internazionale randomizzato e controllato sull’rt-PA e.v. contro placebo entro 6 ore dall’esor-
dio dei sintomi,52 ha documentato come il coinvolgimento dei consumers nel redigere opuscoli
informativi possa avere un ruolo fondamentale nel rendere più comprensibile e indipendente
l’informazione.53 La realizzazione di una campagna informativa non potrà quindi prescindere
dal coinvolgimento dei rappresentanti di coloro ai quali l’informazione è indirizzata.
Quanto sopra si applica comunque al trattamento dell’ictus con t-PA per via e.v. Altre vie di
somministrazione rimangono per ora sperimentali; per esse il gruppo di lavoro su Bioetica e
Diritti del Cittadino di SPREAD ha indicato una serie di criteri per la valutazione etica dei pro-
tocolli di ricerca nell’ictus acuto in emergenza, reperibile nell’Appendice 4 a questo volume.
10.1.1.4 Terapia antitrombotica come terapia specifica
L’uso di anticoagulanti e di ASA come terapia dell’infarto cerebrale è stato ampiamente speri-
mentato negli ultimi anni.
Lo studio Fraxiparine in Stroke Study (FISS)54 ha randomizzato pazienti con ictus ischemico
ad essere trattati, entro 48 ore dall’esordio dei sintomi e per 10 giorni, con nadroparina s.c.
4·000 UI/die o 4·000 UI × 2 o con placebo. Lo studio ha evidenziato l’efficacia di entrambe le
dosi di farmaco nel migliorare l’endpoint combinato morte/dipendenza al termine del follow-
up, cioè a 6 mesi dall’esordio dei sintomi, ma non in fase acuta. Tuttavia i risultati del FISS non
sono stati replicati dal FISS-bis, studio multicentrico europeo su una casistica di 767 pazienti
trattati entro 24 ore e per 10 giorni con 86 UI/kg o con 86 UI/kg × 2.55 L’analisi combinata
dei due studi nel complesso non evidenzia l’efficacia della nadroparina nel migliorare l’end-
point morte/dipendenza (OR 0,99; IC95 0,94-1,05).56
Lo International Stroke Trial (IST)57 ha messo a confronto eparina non frazionata s.c. con Raccomandazione 10.5
ASA. In totale, 19·435 pazienti con sospetto ictus ischemico sono stati randomizzati in aperto Grado A
a ricevere entro 48 ore dall’esordio dei sintomi e per 14 giorni per metà eparina non fraziona- L’ASA (160-300 mg/die)❊ è indi-
ta s.c. (il 25% 12·500 unità due volte al giorno ed il 25% 5·000 unità per due) o non-eparina cato in fase acuta per tutti i
e per metà ASA (300 mg al giorno) o non-ASA. Per il disegno fattoriale dello studio, comun- pazienti ad esclusione di quelli
candidati al trattamento tromboli-
que, metà dei pazienti randomizzati ad ASA ricevevano anche eparina e metà di quelli rando-
tico (nei quali può essere iniziato
mizzati ad eparina ricevevano anche ASA. Al termine del follow-up a sei mesi, l’endpoint dopo 24 ore) o anticoagulante.
morte/dipendenza non era migliorato nei pazienti trattati con eparina mentre nei pazienti trat- ❊GPP
tati con ASA si riscontrava un modesto effetto positivo che, correggendo l’esito clinico in fun- Il gruppo SPREAD ritiene più ade-
zione della gravità all’ingresso, diveniva significativo con 14 eventi evitati per ogni 1·000 guato il dosaggio di 300 mg.
pazienti trattati.57 La combinazione dei dati IST con quelli del Chinese Acute Stroke Trial
(CAST),58 che ha randomizzato 20·000 pazienti con ictus ischemico a ricevere ASA 160 mg o
placebo entro 48 ore dall’esordio dei sintomi e per 4 settimane, conferma sostanzialmente il
dato, con 12 pazienti salvati da morte/dipendenza ogni 1·000 trattati.56,59
Il Trial of Org 10172 in Acute Stroke (TOAST)60 ha randomizzato 1·281 pazienti con ictus
ischemico a ricevere, entro 24 ore e per i primi 7 giorni dall’esordio dei sintomi, l’eparinoide
danaparoide e.v. 1·500 U anti-Xa o placebo. Malgrado una risposta apparentemente positiva
al trattamento entro la prima settimana, l’esito clinico a 3 mesi dei pazienti trattati è risultato

sovrapponibile a quello dei pazienti non trattati (esito favorevole, indicato da un punteggio
alla Barthel Index da 12 a 20, rispettivamente nel 75,2% e 73,7% dei casi, OR 0,92; IC95 0,72-
1,19) con in più una maggior frequenza di infarcimenti emorragici gravi nei pazienti trattati
(1,7% vs. 0,6%).
Lo studio Heparin in Acute Embolic Stroke Trial (HAEST)61 ha confrontato l’eparina a basso
peso molecolare dalteparina 100 UI/kg x 2 con l’ASA 160 mg in 449 pazienti con ictus e fibril-
lazione atriale trattati entro 30 ore e per 14 giorni dall’esordio dei sintomi. L’esito clinico a 3
mesi dei pazienti trattati con dalteparina non è risultato significativamente migliore rispetto ai
pazienti trattati con ASA (morte/dipendenza nel 48,2% e 48,4% dei casi rispettivamente).
Lo studio Therapy of Patients with Acute Stroke (TOPAS)62 ha confrontato quattro dosi diver-
se dell’eparina a basso peso molecolare certoparina, 3·000 U anti-Xa, 3·000 U × 2, 5·000 U ×
2 e 8·000 U × 2, in pazienti trattati entro 12 ore dall’esordio dei sintomi e per 14 giorni. Lo
studio non è contro placebo ed i dati suggeriscono solamente che per quanto concerne l’esito
clinico positivo a 3 mesi, inteso come Barthel Index ≥90, non c’è differenza fra le diverse dosi
di farmaco. Peraltro l’alta incidenza di esito clinico favorevole (dal 56% al 63% nei quattro
sottogruppi) e la bassa mortalità complessiva del 7,5% derivano dall’essere stati randomizza-
ti nello studio anche pazienti con ictus lieve.
Lo studio Tinzaparin in Acute Ischemic Stroke Trial (TAIST) ha randomizzato 1·484 pazienti
al trattamento con tinzaparina 175 UI anti-Xa/kg, o con 100 UI anti-Xa/kg o con ASA 300 mg
p.o entro 48 ore dall’esordio dell’ictus e per 10 giorni. L’esito clinico a 6 mesi è risultato
sovrapponibile nei tre gruppi con rispettivamente il 3,9%, il 5,5% ed il 3,7% di mortalità e
con esito clinico favorevole (Rankin ≤2) nel 41,5%, nel 42,4% e nel 42,5% di pazienti.63
Lo studio Rapid Anticoagulation Prevents Ischemic Damage (RAPID) ha randomizzato, entro
12 ore dall’esordio dei sintomi, 67 pazienti al trattamento con eparina non frazionata e.v.
(N=32), con bolo iniziale, seguito da infusione con dose aggiustata in funzione dell’aPTT, o
con ASA (N=35) 160-325 mg/die; entrambi i trattamenti sono stati somministrati per 5-7 gior-
ni. Nessuna differenza fra i due gruppi è stata riportata in termini di esito clinico, recidiva di
eventi, trasformazione emorragica sintomatica o mortalità.64
Infine, in uno studio monocentrico 418 pazienti con ictus ischemico sono stati randomizzati a
trattamento con eparina non frazionata e.v. (N=208), a dose aggiustata in funzione dell’aPTT
e senza bolo iniziale, o con soluzione fisiologica (N=210) entro 3 ore dall’esordio dei sintomi.
La trasformazione emorragica sintomatica è stata evidenziata nel 6,2% dei pazienti trattati con
eparina (fatale nel 53% dei casi) e nell’1,4% dei pazienti del gruppo controllo (p=0,008).
L’esito clinico a 90 giorni è risultato favorevole nel 38,9% dei pazienti trattati con eparina e
nel 28,6% dei pazienti del gruppo controllo (P=0,025).65
Raccomandazione 10.6 Si tratta di dati molto interessanti, che suggeriscono come l’intervento con eparina entro una
Grado A finestra terapeutica appropriata possa conseguire risultati ben più favorevoli di quelli degli
L’uso sistematico di eparina non studi sopracitati nei quali, invece, il trattamento è stato iniziato fino a 24-48 ore dopo l’inizio
frazionata, eparina a basso peso
dei sintomi, cioè ben oltre i più ottimistici limiti di sopravvivenza della penombra ischemi-
molecolare, eparinoidi, non è
indicato come terapia specifica ca,66,67 Tuttavia, si tratta di risultati non definitivi, che richiedono conferma in uno studio ade-
dell’ictus ischemico. guatamente progettato, nel quale siano contenuti i rischi di bias e su casistica numericamente
adeguata.
Sintesi 10-8 Quindi, al momento attuale non sussistono indicazioni all’uso di eparina non frazionata o a
Il trattamento anticoagulante con basso peso molecolare, o di eparinoidi come terapia specifica dell’ictus ischemico, cioè fina-
eparina e.v. rappresenta la scelta lizzata a limitare il danno cerebrale. Invece, il trattamento con ASA 160 o 300 mg/die (prefe-
prevalente in pazienti con disse- renzialmente 300 mg/die secondo il gruppo SPREAD) è indicato in tutti i pazienti con ictus
cazione dei grossi tronchi arterio- ischemico acuto, tranne quelli candidati al trattamento trombolitico (nei quali può essere ini-
si ed è proposta da gruppi inter-
ziato dopo 24 ore) o con indicazione al trattamento anticoagulante.
nazionali di esperti nei casi di
stenosi subocclusiva in attesa di Le stenosi subocclusive carotidee o vertebrobasilari, le dissecazioni carotidee o vertebrali e le
trattamento chirurgico. In man- trombosi dei seni venosi cerebrali rappresentano un capitolo a parte della terapia anticoagu-
canza tuttora di evidenze conclu- lante d’emergenza. Si tratta di evenienze riportate in letteratura come eventi di frequenza rela-
sive, il Gruppo SPREAD suggeri- tivamente bassa, così che i dati a disposizione provengono da casistiche numericamente limi-
sce il trattamento anticoagulante tate quando non da serie aneddotiche.
come indicazione generica che
richiede una valutazione specifica È pratica frequente ricorrere alla terapia anticoagulante con eparina e.v. in pazienti con stenosi
nel singolo caso. serrata dei grossi tronchi arteriosi extracranici, nell’attesa di un eventuale intervento di rica-

nalizzazione, chirurgica o per via endovascolare, o in alternativa a questi quando controindi-

cati.68 L’analisi del sottogruppo dei pazienti dello studio TOAST con ictus secondario a ste-
nosi marcata o ad occlusione della carotide interna, che rappresentano il 22% di quelli sotto-
posti a studio con ultrasuoni, ha evidenziato un esito clinico favorevole a 7 giorni nel 53,8%
dei pazienti trattati e nel 38% dei placebo (P=0,023) e a 3 mesi rispettivamente nel 68,3% e
nel 53,2% dei casi (P=0,021),69 suggerendo l’utilità del trattamento anticoagulante d’emer-
genza in questi pazienti. Lo studio FISS-tris ha randomizzato 353 pazienti con ictus da pato-
logia steno-occlusiva dei grossi vasi (solo intracranica nell’80% dei casi, intra-extra-cranica nel
12% dei casi e solo extra-cranica nel rimanente 8% dei casi) a trattamento con nadroparina
s.c. 3·800 IU x2 (N=180) o ASA 160 mg/die (N=173), entro 48 ore dall’esordio dei sintomi e
per i successivi 10 giorni; quindi tutti i pazienti sono stati trattati con ASA 80-300 mg/die per
6 mesi. Un esito favorevole, definito come Indice Barthel ≥85 a 6 mesi, è stato riportato nel
73% dei pazienti trattati con nadroparina e nel 69% di quelli trattati con ASA (riduzione asso-
luta del rischio: 4%; IC95 da -5% a +13%). La percentuale di pazienti con punteggio Rankin
0-1 al termine del follow-up, una delle misure secondarie di esito previste dal protocollo, è
risultata significativamente più elevata nel gruppo nadroparina (OR: 1,55; IC95: 1,02-2,35).
L’incidenza di trasformazione emorragica dell’infarto e di eventi avversi gravi è risultata simi-
le nei due gruppi.70
Va segnalato che l’ampia prevalenza di stenosi intracraniche, tipica delle popolazioni asiatiche,
rende i dati dello studio FISS-tris non immediatamente comparabili a quelli dell’analisi post-
hoc dello studio TOAST, in cui la patologia steno-occlusiva carotidea era prevalentemente
extra-cranica.
La dissecazione arteriosa, spontanea o post-traumatica, è un’evenienza rara con un’incidenza
annuale media di 2,6 (IC95: 1,86-3,33) casi per 100·000 abitanti.71
Non essendo disponibili dati da studi randomizzati controllati, non è chiaro quale debba esse-
re il trattamento antitrombotico di scelta. Secondo quanto riportato in una recente revisione
sull’argomento,72 dati a favore del trattamento anticoagulante sarebbero: il meccanismo arte-
roembolico dell’ictus (formazione di trombi nella sacca subintimale che poi possono rientrare
nel circolo e quindi embolizzare attraverso una seconda breccia intimale a valle),73 suggerito
dal rilievo di segnali transitori ad alta intensità al doppler transcranico in pazienti con ische-
mia recidivante, possibile in corso di ricanalizzazione in caso di occlusione/pseudo-occlusio-
ne, ipotizzabile in caso di TIA/ictus multipli nello stesso territorio arterioso; la presenza di un
trombo flottante. In questi casi è indicato il ricorso ad eparina non frazionata e.v. o ad epari-
ne a basso peso molecolare, seguite poi da anticoagulanti orali.
L’indicazione è inoltre quella di proseguire il trattamento anticoagulante fino a riparazione del
danno che in genere avviene entro 3-6 mesi; oltre questo limite una riparazione è estrema-
mente improbabile ma se a 6 mesi persistono la dissecazione o irregolarità del lume vasale la
terapia anticoagulante va proseguita così come il monitoraggio dello stato del vaso.
Dati contrari al trattamento anticoagulante e, quindi, a favore di quello antiaggregante sareb-
bero: la gravità dell’ictus (punteggio NIHSS ≥15), per il rischio più elevato di trasformazione
emorragica sintomatica; la possibilità di una concomitante dissezione intracranica a potenzia-
le maggior rischio di sanguinamento, in particolare in caso di coinvolgimento del circolo ver-
tebrobasilare; la concomitanza di patologie generali a rischio di sanguinamenti.72
Le trombosi dei seni venosi sono un’evenienza clinica di diagnosi oggi più facile, per quanto Raccomandazione 10.7
relativamente infrequente, grazie alle neuroimmagini e segnatamente alla RM. L’evoluzione Grado D
naturale è piuttosto imprevedibile, essendo possibile anche un recupero neurologico comple- Il trattamento anticoagulante con
to senza alcun trattamento. La terapia anticoagulante, il cui razionale è quello di prevenire l’e- eparina non frazionata o eparina
a basso peso molecolare è indi-
stensione del trombo, è stata dimostrata come efficace in due studi 74,75 che hanno complessi-
cato in pazienti con trombosi dei
vamente randomizzato 80 pazienti ad eparina non frazionata e.v. o ad eparina a basso peso
seni venosi.
molecolare s.c. contro placebo. L’analisi combinata dei dati dei due studi evidenzia una ridu-
zione del 15% dell’incidenza dell’endpoint combinato morte/dipendenza nei pazienti trattati,
ma con IC95 fra -36% e +6% e, quindi, senza significatività statistica. Tuttavia, in attesa del-
l’identificazione di variabili che consentano di differenziare sottogruppi di pazienti con trom-
bosi venose cerebrali a diverso rischio evolutivo, i dati di questi studi e quelli di casistiche non
randomizzate 76,77 indicano che l’approccio terapeutico più appropriato è attualmente quello
con eparina, riservando la trombolisi locale (vedi § 10.1.1.2) ai casi che presentino un anda-

mento peggiorativo malgrado una scoagulazione ottimale ed un adeguato trattamento delle

possibili cause sottostanti.78
10.1.1.5 Neuroprotezione
Raccomandazione 10.8 a Malgrado il notevole interesse derivante dal forte razionale fisiopatologico, i farmaci neuro-
Grado A protettori che hanno dato risultati positivi nell’ischemia sperimentale (come gli antagonisti del
L’uso di farmaci neuroprotettori recettore N-metil-D-aspartato, i farmaci anti-radicali liberi, gli anticorpi anti-molecole di ade-
non è indicato nel trattamento sione, solo per citare i più interessanti), non hanno poi confermato la loro efficacia in studi cli-
dell’ictus ischemico acuto. nici di fase III. Tutte le revisioni sistematiche fino ad oggi pubblicate non mostrano alcun van-
taggio clinico dell’uso di calcio antagonisti, gangliosidi, lubeluzolo, GABA agonisti, tirilazad,
antagonisti della glicina o dei recettori NMDA, rispetto al placebo.79-85
Potrebbero essere molte le possibili spiegazioni, fra cui il ritardo nell’inizio del trattamento (in
Raccomandazione 10.8 b alcuni studi fino a 24-48 ore), dosi inadeguate, un meccanismo d’azione non appropriato per
Grado A
tutti i tipi di ictus. Ad esempio, è improbabile che un antagonista del recettore N-metil-D-
I corticosteroidi non sono indicati
aspartato, che agisce a livello sinaptico, possa essere efficace nel proteggere la sostanza bianca
nel trattamento dell’ictus ische-
mico acuto. ischemica dove non ci sono sinapsi.86 Altra possibile spiegazione è che se non si ristabilisce
tempestivamente un adeguato flusso ematico nel tessuto ischemico, questo non può tornare a
Raccomandazione 10.8 c condizioni di normale funzionalità ed al massimo resterà “congelato” nella condizione deter-
Grado A minata dal neuroprotettore fin quando questo sarà somministrato. Quindi, è verosimile che la
I diuretici osmotici (mannitolo, sperimentazione combinata di un farmaco neuroprotettore con la rivascolarizzazione farma-
glicerolo) non sono indicati nel cologica potrebbe consentire di dimostrare l’efficacia clinica della neuroprotezione.87
trattamento sistematico dell’ictus
ischemico acuto, ma si rimanda Notevole interesse avevano suscitato i risultati dello studio Stroke-Acute Ischemic NXY
alla raccomandazione 11.34 b Treatment (SAINT-I)88 che, in 1·772 pazienti randomizzati, entro 6 ore dall’esordio dei sinto-
per quanto concerne il trattamen- mi, a infusione e.v. per 72 ore di un agente antiossidante (NXY-059) o a placebo, aveva ripor-
to dell’edema cerebrale. tato un miglioramento della distribuzione globale dei punteggi alla scala di Rankin modifica-
ta a 3 mesi a favore del farmaco. Inoltre, in un’analisi post-hoc dei pazienti trattati contempo-
raneamente con rt-PA (circa un terzo dell’intera casistica), quelli che avevano ricevuto anche
Sintesi 10-9 l’agente antiossidante avevano presentato emorragia intracerebrale sintomatica nel 2,5% dei
La terapia antitrombotica di pre- casi, contro il 6,4% di quelli trattati con rt-PA più placebo, a suggerire un effetto protettivo
venzione secondaria in pazienti del farmaco anche sull’endotelio. Sfortunatamente, il successivo studio SAINT-II,89 effettuato
con ictus acuto va scelta alla luce su 3·306 pazienti, non ha confermato nessuno dei risultati del SAINT-I.
dell’inquadramento patogenetico
La revisione sistematica effettuata nell’ambito della Cochrane Collaboration conclude per una
del caso, che va fatto al più pre-
sto possibile (preferibilmente
mancanza di dati circa l’efficacia dell’uso dei corticosteroidi nel trattamento dell’ictus ische-
entro 48 ore al massimo), con mico acuto.90
l’eventuale ricorso, ove possibile, Conclusioni analoghe emergono dalle revisioni circa l’uso dei diuretici osmotici (mannitolo,
alle più appropriate indagini stru- glicerolo)91,92 che pertanto non sono indicati nel trattamento sistematico dell’ictus ischemico
mentali. Comunque la scelta acuto, mentre si rimanda alla raccomandazione 11.31 b per quanto concerne il trattamento
terapeutica deve tener conto
dell’edema cerebrale.
della gravità clinica del paziente
e della sua aderenza al tratta- 10.1.2 Terapia antitrombotica come terapia di prevenzione secondaria
mento, e della possibilità di effet-
tuare un monitoraggio accurato, Un’adeguata terapia di prevenzione secondaria deve essere mirata in funzione del sottostante
qualora necessario, come nel meccanismo patogenetico cardioembolico, aterotrombotico o da patologia di piccole arterie.
caso della terapia anticoagulante Questo va definito con le più appropriate indagini strumentali da eseguire entro un limite mas-
orale. simo di 48 ore dal ricovero.
10.1.2.1 Ictus cardioembolico
Raccomandazione 10.9 a Che la terapia anticoagulante sia quella più efficace nella prevenzione dell’ictus in pazienti con
Grado B cardiopatie emboligene, è stato chiaramente dimostrato dagli studi di prevenzione primaria 93
In pazienti con fibrillazione atriale (vedi § 7.2.2.2) e da quelli di prevenzione secondaria in pazienti colpiti da TIA o ictus mino-
non valvolare è indicata la tera- ri (vedi § 12.6.2).94 Questi hanno anche permesso di delineare diversi profili di rischio, che
pia anticoagulante orale (TAO) pongono i pazienti con fibrillazione atriale già colpiti da TIA o ictus nel gruppo di quelli ad
mantenendo i valori di INR
alto rischio di recidiva.95 Ma studi randomizzati controllati con terapia anticoagulante in fase
tra 2 e 3.
acuta non esistono, per cui il dilemma che si pone al clinico di fronte al paziente con ictus e
cardiopatia emboligena è se iniziare una terapia anticoagulante d’emergenza e con che cosa,
sapendo che questa comporta un rischio di trasformazione emorragica dell’infarto, che è tanto
più elevato quanto più estesa è la lesione.96 Studi con TC seriata hanno dimostrato una tra-
sformazione emorragica spontanea fino al 40% dei casi di presumibile ictus cardioembolico,

in particolare per gli infarti più estesi che, inoltre, si è visto essere prevedibili già ad una TC
eseguita entro 6 ore dall’esordio dei sintomi grazie alla presenza di segni precoci estesi e di
effetto massa.97 Peraltro, la trasformazione emorragica più frequente è sotto forma di petec-
chie più o meno confluenti, tende a manifestarsi entro 5-7 giorni dall’esordio dei sintomi, per
lo più consegue al ritorno di sangue nell’area infartuale attraverso i vasi collaterali piali ini-
zialmente compressi dall’edema perilesionale,97,98 non ha alcuna conseguenza sul piano clini-
co 96,97 e verosimilmente non è influenzata dall’uso di anticoagulanti.97 Invece l’infarcimento
secondario in forma di ematoma, più importante clinicamente, è meno frequente ma può veri-
ficarsi spontaneamente fino al 2% dei casi,97 è più precoce verificandosi entro 48 ore 99 e con-
segue in genere alla riapertura del vaso occluso per lisi dell’embolo, pur essendo stato descrit-
to anche in assenza di una tale ricanalizzazione.100 Comunque il rischio potenziale che un trat-
tamento anticoagulante precoce possa favorire questa seconda evenienza, va valutato alla luce
del rischio di ricorrenza precoce (entro due settimane) ed ultraprecoce (nelle prime 48 ore).
Una non recente revisione della letteratura da parte della Cerebral Embolism Task Force 101
stima il rischio di recidiva precoce intorno al 12% (dal 2% al 22%), mentre in una serie pro-
spettica di 227 ictus cardioembolici la recidiva precoce è stata stimata del 13,7% e quella ultra-
precoce del 4,8%.102
I già citati studi con terapia anticoagulante a base di eparina non frazionata o a basso peso Raccomandazione 10.9 b
molecolare o di eparinoidi somministrati entro 24-48 ore dall’esordio dell’ictus, forniscono dati Grado D
di non univoca interpretazione. Nello studio FISS 54 la nadroparina ha consentito una ridu- In pazienti con altra eziologia car-
zione del 39% del rischio relativo di recidiva durante il ricovero (2,9% con entrambi i dosag- dioembolica che hanno un eleva-
gi di nadroparina contro 4,8% dei pazienti placebo), non significativa per l’esiguità del cam- to rischio di recidiva precoce, è
indicata la terapia con eparina
pione studiato, e persino con una minore incidenza di trasformazioni emorragiche (48% in
e.v. (PTT 1,5-2,5 il valore basale)
meno con la dose alta, e 27% in meno con quella bassa, cioè rispettivamente 4,9% e 6,9% con- o eparina a basso peso molecola-
tro 9,5% nei placebo). Non viene fornito il dato separato relativo agli ictus cardioembolici. re a dosi terapeutiche, seguita da
L’analisi del sottogruppo dei pazienti con fibrillazione atriale dello studio IST 57 (3·169 pazien- terapia anticoagulante orale da
ti, cioè il 16% del totale) evidenzia una riduzione a 14 giorni di 21±7 eventi ogni 1·000 pazien- embricare con l’eparina, con
obiettivo INR fra 2 e 3 (valvulopa-
ti trattati (2,8% contro 4,9%), a fronte, però, di 16±4 infarcimenti emorragici in più (2,1%
tie con o senza FA), e fra 2,5 e
contro 0,4%). C’è da dire che nello studio non viene specificata la gravità di questi infarci-
3,5 (protesi valvolari meccani-
menti, per cui considerando la mortalità a 14 giorni come indice indiretto di complicanze che).
emorragiche fatali, il trattamento anticoagulante previene 16±14 eventi di decesso/ictus non
fatale (19,2% contro 20,7%). Per contro, il trattamento con ASA previene 13±recidive (3,3%
contro 4,5%), provoca 3±4 infarcimenti emorragici in più (1,4% contro 1,1%) e complessi-
vamente 2±3 eventi di decesso/ictus non fatale in più (19,8% contro 19,9%) per ogni 1·000
pazienti trattati.57
Nello studio TOAST 60 i pazienti con ictus cardioembolico trattati con danaparoide non pre-
sentavano recidive nei primi 7 giorni, contro l’1,6% di recidive nei placebo, ma a fronte di tra-
sformazione emorragica grave nell’1,7% dei trattati contro lo 0,4% dei placebo (indipenden-
temente dal sottotipo patogenetico di ictus). Lo studio HAEST 61 riporta l’8,5% di recidive di
ictus a 14 giorni nei pazienti trattati contro il 7,5% dei placebo e, rispettivamente, il 2,7% e
l’1,8% di trasformazioni emorragiche sintomatiche. Infine, lo studio TAIST 63 riporta il 3,3%
di recidive nel braccio ad alta dose di tinzaparina, il 4,7% in quello a dose media ed il 3,1%
in quello con ASA con, rispettivamente, il 2,2%, l’1% e lo 0,6% di complicanze emorragiche
intra- o extra-craniche.
Dall’analisi comparata di questi studi risulta evidente la non immediata confrontabilità dei
risultati, vista la variabilità di recidiva precoce nei pazienti non trattati dall’1,6% 60 al 7,5%.61
Questo si può spiegare ipotizzando diverse definizioni di recidiva adottate nei diversi studi,
tenendo conto, peraltro, che tali definizioni non vengono mai fornite tranne che nello studio
HAEST 61 che, però, ha considerato recidive anche il peggioramento dei sintomi verificatosi
dopo 48 ore dall’esordio dell’ictus e, quindi, ha computato come recidive un buon numero di
progressing stroke.103
Un elemento critico comune a questi studi è, comunque, il mancato monitoraggio dei livelli di
scoagulazione, il che non è un dato di secondo piano considerando che, ad esempio, dai dati
su tutta la popolazione studiata nello studio IST risulta che il sottogruppo trattato con la dose
più elevata di eparina è quello che ha presentato il tasso più elevato di complicanze emorragi-
che,57 mentre il sottogruppo trattato con la dose più bassa di eparina è quello che ha presen-
tato il miglior rapporto rischio/beneficio, anche in confronto con l’ASA.104,105 Solo lo studio

TOAST ha previsto un aggiustamento del dosaggio del farmaco in funzione dei livelli di scoa-
gulazione raggiunti, ma gli autori non riportano il valore medio di attività anti-Xa effettiva-
mente conseguito, né presentano il livello di anticoagulazione raggiunto nei pazienti con e
senza complicanze emorragiche,60 per cui non si può escludere che nei primi i valori conse-
guiti possano aver superato il range terapeutico. Infine, un limite specifico dello studio IST è
che il 33% dei pazienti è stato sottoposto a TC cerebrale solo dopo la randomizzazione,57 con
il probabile arruolamento nel trial di almeno 600 pazienti con emorragia cerebrale, il che può
avere comportato uno sbilanciamento delle complicanze emorragiche a sfavore dei gruppi sot-
toposti a terapia con eparina.104 Tuttavia, nella successiva metanalisi dei dati combinati CAST
e IST, si è rilevato che nei 9·000 pazienti (22%) randomizzati senza TC prima di iniziare il trat-
tamento – ivi inclusi circa 800 soggetti poi identificati come colpiti da ictus emorragico – non
Sintesi 10-10 si è osservato un particolare eccesso di trasformazioni emorragiche.59
L’esecuzione di ecocardiografia Uno dei problemi originati da questi studi è la variabilità delle stime di trasformazione emor-
transesofagea in pazienti con ragica e quindi del potenziale rapporto tra benefici e rischi. Secondo una recente metanalisi 106
fibrillazione atriale non valvolare basata su 28 studi osservazionali e 19 RCT, purtroppo di valore limitato a causa di definizioni
può permettere di evidenziare non omogenee degli eventi e di popolazioni piccole o affette da bias, il rischio spontaneo di
condizioni ecografiche di elevato
trasformazione emorragica è 8,5% (IC95 7%-10%), incluso lo 1,5% (IC95 0,8%-2,2%) di
rischio cardioembolico come
trombi in auricola sinistra, eco-
emorragie gravi (accompagnate da deterioramento neurologico o ematoma parenchimale). La
contrasto spontaneo denso, ridot- frequenza spontanea di trasformazione emorragica è quindi relativamente bassa, ma aumenta
ta velocità di flusso in auricola in maniera marcata con l’impiego di antitrombotici o trombolitici. I principali fattori di
sinistra, placche aortiche compli- rischio, desumibili però da soli 8 studi, includono: infarti di grandi dimensioni, effetto di
cate, isolatamente o in associa- massa, ipodensità precoce, età >70 anni. Ipertensione o ictus cardioembolico non risultano
zione. Fisiopatologicamente que- essere, in questa analisi, fattori di rischio indipendenti per trasformazione emorragica.
sti pazienti andrebbero conside-
rati come ad elevato rischio di Va inoltre sottolineato come il ricorso ad ecocardiografia transesofagea nei pazienti con fibril-
recidiva precoce, ma al momento lazione atriale non valvolare arruolati nello studio SPAF-III abbia permesso di evidenziare che
attuale non si hanno indicazioni la presenza di trombi 107 e/o di ridotta velocità di flusso 107,108 in auricola sinistra, di ecocon-
da studi randomizzati sul più trasto spontaneo denso 107,109 e di placche aortiche complicate 107 sono tutti fattori correlati
appropriato trattamento anticoa- con elevato rischio tromboembolico. Inoltre, ove possibile è utile prendere in considerazione
gulante (tipo di farmaco e anche la presenza ed estensione dei segni precoci dell’infarto alla TC cerebrale. Naturalmente
timing). criteri cardine nella scelta terapeutica restano la gravità clinica del paziente e la sua aderenza
al trattamento, intendendo quest’ultima anche in relazione alla realtà territoriale nella quale il
Raccomandazione 10.10 paziente vive e, quindi, alla presenza o meno di centri per il monitoraggio della terapia anti-
Grado D coagulante.
In pazienti con qualunque eziolo- In conclusione, quindi, in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare è indicata la terapia
gia cardioembolica, in assenza anticoagulante orale (TAO) con INR da mantenere fra 2 e 3, mentre in pazienti con altra ezio-
delle controindicazioni elencate
logia cardioembolica (valvulopatie con o senza FA, protesi valvolari) che hanno un elevato
nel Capitolo 5, è indicato iniziare
il trattamento anticoagulante rischio di recidiva precoce, è indicata la terapia con eparina e.v. (PTT 1,5-2,5 volte il valore
orale tra 48 ore e 14 giorni basale) seguita da TAO da embricare con l’eparina, con obiettivo INR fra 2 e 3 (valvulopatie
tenendo conto di: con o senza FA), o fra 2,5 e 3,5 (protesi valvolari meccaniche). In pazienti con qualunque ezio-
• gravità clinica: logia cardioembolica, in assenza delle controindicazioni elencate nel Capitolo 5, il trattamen-
• estensione della lesione alle to anticoagulante orale va iniziato tra 48 ore e 14 giorni successivi all’evento tenendo conto di:
neuroimmagini;
• comorbosità cardiologica
• gravità clinica;
(definita anche con ecocardio- • estensione della lesione alle neuroimmagini;
grafia). • comorbosità cardiologica (definita anche con ecocardiografia).
Raccomandazione 10.11 Comunque, i ricercatori dello studio IST concludono sostenendo che il ricorso ad ASA 300
Grado B mg al giorno entro 48 ore dall’esordio dei sintomi in pazienti con qualunque tipo patogeneti-
L’ASA alla dose di 300 mg/die è co di ictus ischemico consente di ridurre del 30% il rischio relativo di recidiva precoce di ictus
indicato come terapia di preven- e che tale trattamento ha il miglior profilo rischio/beneficio.57 Questa conclusione è rafforza-
zione secondaria precoce dopo ta anche dalla già citata metanalisi degli studi CAST ed IST che evidenzia l’efficacia dell’ASA
un ictus cardioembolico in tutti i
nel prevenire recidive di ictus, anche indipendentemente dal tipo patogenetico, con 7±1 reci-
casi nei quali la terapia anticoa-
gulante sia controindicata o non dive prevenute, a fronte di un aumento di 2±1 trasformazioni emorragiche, ogni 1·000 pazien-
possa essere adeguatamente ti trattati.59
monitorata al momento della Quindi, dove sono disponibili una TC sufficientemente precoce e regolare monitoraggio dei
dimissione. tempi di coagulazione o iter diagnostico strumentale necessario per distinguere sottogruppi a
diverso rischio di recidiva, la scelta terapeutica fra anticoagulante e ASA ed il timing della tera-
pia saranno definiti in funzione del quoziente di rischio per ictus correlato alla sottostante car-

diopatia, eventualmente ulteriormente quantizzato in base alle indagini strumentali eseguite in

regime d’urgenza. Dove ciò non è disponibile, non vi sono ragioni sostanziali per ritardare o
evitare il trattamento almeno con ASA nel sospetto di ictus ischemico di qualsiasi tipo.59
Nel caso specifico dell’ictus cardioembolico, viene raccomandato l’ASA come terapia di pre-
venzione secondaria precoce in tutti i casi nei quali la terapia anticoagulante è controindicata
o non possa essere adeguatamente monitorata al momento della dimissione.105 In analogia con
quanto raccomandato in prevenzione primaria 110 (vedi anche raccomandazione 7.7 d) esiste
un consenso generalizzato ad indicare l’impiego della dose di 325 mg/die. Per la prevenzione
secondaria a lungo termine si veda il Capitolo 12.
Un discorso a parte meritano i pazienti con cardiopatie emboligene che vanno incontro ad Raccomandazione 10.12
ictus malgrado terapia anticoagulante. Nel caso della fibrillazione atriale questo avviene il più Grado D
spesso perché i livelli di INR non sono nel range terapeutico,111 ma comunque in emergenza In pazienti con FA che già assu-
la scelta ed il timing della terapia anticoagulante debbono seguire i criteri su riportati. mevano terapia anticoagulante
orale e che presentino un INR al
Nel caso dei pazienti portatori di protesi valvolari, invece, una volta escluso con TC cerebra- di sotto del range terapeutico, è
le trattarsi di emorragia cerebrale, i provvedimenti da prendere sono i seguenti: indicata la terapia anticoagulan-
a. nei pazienti con protesi valvolari biologiche, che al momento dell’ictus sono in trattamento te, con la scelta del timing defini-
con ASA dopo i tre mesi iniziali con TAO, è indicata una TAO a lungo termine; ta come nella raccomandazione
b. nei pazienti con protesi valvolari meccaniche in cui l’ictus si sia verificato in corso di TAO 10.10.
ad intensità inadeguata è opportuno riprendere la TAO ad intensità ottimale (INR 2,5-3,5
per le protesi a disco singolo o doppio emidisco e INR 3-4,5 per le protesi a palla e le pro- Grado D
tesi multiple); In pazienti con protesi valvolari
c. nei pazienti con protesi meccaniche che hanno embolizzato malgrado una TAO adeguata è già in terapia anticoagulante
consigliabile l’associazione alla TAO di ASA 100 mg o in alternativa dipiridamolo 400 mg orale ben condotta, è indicata
die. Queste raccomandazioni sono basate sulla estrapolazione di risultati ottenuti in pre- l’associazione agli anticoagulanti
venzione primaria in pazienti con protesi valvolari meccaniche ad elevato rischio car- orali di antiaggreganti piastrinici.
dioembolico;112,113,114
Sintesi 10-11
d. in tutti i pazienti con protesi in cui si è verificato un ictus è raccomandabile l’esecuzione
In pazienti con ictus e forame
dell’ecocardiografia transesofagea per la ricerca di un’eventuale trombosi valvolare protesi-
ovale pervio le scelte terapeuti-
ca. che di prevenzione secondaria
Nei pazienti con trombosi valvolare protesica e ictus deve essere attuata una terapia anticoa- sono le stesse proposte in ambito
gulante.115 Nei pazienti in cui persista una trombosi protesica e vi sia una ricorrenza di eventi non d’emergenza (vedi racco-
nonostante il trattamento anticoagulante deve essere preso in considerazione un approccio mandazioni 12.13 a, b, c), in caso
cardiochirurgico. sia indicata la terapia anticoagu-
lante orale il timing è quello indi-
Infine, per quanto riguarda i pazienti con ictus e forame ovale pervio le scelte terapeutiche di cato nella raccomandazione
prevenzione secondaria sono le stesse proposte in ambito non d’emergenza (vedi § 12.6.2.4). 10.10.
10.1.2.2 Ictus da patologia aterosclerotica dei tronchi arteriosi extra-cranici
L’ictus ischemico da patologia dell’asse carotideo o vertebrale extracranico è nella maggior
parte dei casi artero-embolico, piuttosto che trombotico. Anche in caso di occlusione acuta
della carotide interna al collo, infatti, in oltre la metà dei casi l’ictus è causato dalla concomi-
tante occlusione artero-embolica dell’arteria cerebrale media omolaterale.116 Pertanto la tera-
pia di prevenzione secondaria in caso di ictus o TIA da patologia arteriosa, si può a pieno tito-
lo considerare indirizzata al controllo di potenziali fonti emboligene. Un’ulteriore conferma di
tale assunto è data dall’identificazione del ruolo di fattore di rischio per ictus giocato dalle
placche aterosclerotiche in aorta ascendente ed arco aortico.117-122 Queste si riscontrano fin
nel 60% di pazienti con ictus di età superiore ai 60 anni, come verosimile indice di una pato-
logia aterosclerotica diffusa. Assumono un ruolo da protagoniste in casi di ictus criptogeneti-
co, cioè quando mancano lesioni aterotrombotiche nelle sedi classiche,117,118,120 e soprattutto
quando sono protrudenti,117,119,121 ed hanno un aspetto complicato.118,120,122
Le indicazioni di terapia di prevenzione secondaria nei pazienti con ictus artero-embolico ad
origine carotidea sono ampiamente codificate, in particolare per quanto riguarda il tratta-
mento di tromboendoarteriectomia (TEA) in caso di stenosi carotidee ≥70% e, tenendo conto
di eventuali altri fattori di rischio per ictus e dei rischi operatori, anche per quelle fra il 50%
ed il 69% (vedi Capitolo 13).123,124 Sono in via di studio approcci alternativi come angiopla-
stica e stent carotidei. Tuttavia, va sottolineato che si tratta di trattamenti elettivi e che a
tutt’oggi mancano stime del rischio di recidiva precoce in tali pazienti e, quindi, dell’oppor-
tunità di eseguire una TEA d’emergenza.
Raccomandazione 10.14 Nel caso di placche carotidee responsabili di stenosi <50% non c’è indicazione chirurgica ed
Grado A il trattamento è farmacologico. Nel caso di pazienti che non assumevano terapia antitrombo-
In pazienti con ictus conseguente tica prima dell’ictus, la scelta terapeutica cade sugli antiaggreganti (Capitolo 12). L’unico
a patologia aterotrombotica dei antiaggregante studiato in fase acuta è l’ASA, nei già citati studi IST 57 e CAST 58, in base ai
vasi arteriosi extracranici che non quali l’indicazione primaria è quella di somministrare ASA 160 o 300 mg/die. Il problema
assumevano terapia antitromboti-
sorge quando i pazienti già prima dell’ictus assumevano antiaggreganti, in genere ASA. In que-
ca prima dell’evento, è indicato
somministrare ASA. sto caso non ci sono indicazioni che aumentare il dosaggio dell’ASA apporti qualche benefi-
❊GPP cio.124 Quindi, il dilemma che si pone è se mantenere il trattamento in atto (che comunque
Per quanto riguarda il periodo potrebbe aver ridotto la gravità di un evento inevitabile), cambiare farmaco antiaggregante
della fase acuta, al dosaggio di (ipotizzando che l’evento sia secondario a un suo fallimento) o iniziare terapia anticoagulante.
300 mg/die, secondo le valuta- Per la sostituzione, l’indicazione attuale è quella di ricorrere all’associazione dipiridamolo a
zioni del Gruppo SPREAD. lento rilascio 200 mg e ASA 25 mg ogni 12 ore 105,125 o a ticlopidina 250 mg × 2/die (eseguendo
due controlli dell’emocromo al mese per i primi tre mesi)105 o a clopidogrel 75 mg/die, que-
Sintesi 10-12 st’ultimo preferibile a ticlopidina per il miglior profilo di sicurezza.123,124
In caso di recidiva di evento Per quanto concerne la terapia anticoagulante in caso di ictus non cardioembolico, invece, lo
ischemico cerebrale in pazienti studio Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT)126 ha confrontato ASA 30 mg
già in terapia con ASA, è opportu-
con warfarin in 1·316 pazienti con TIA o ictus minore di presunta genesi arteriosa (non car-
no:
• rivalutare l’eziopatogenesi diaca). Il trattamento ha comportato una crescita del rischio emorragico di un fattore 1,43
dell’evento; (IC95 0,96-2,13) per ogni aumento di 0,5 unità INR. Ma l’obiettivo di INR previsto nello stu-
• verificare la compliance del dio era 3,0-4,5, cioè un livello di scoagulazione che non ha nessun razionale fisiopatologico in
paziente ed eventuali intera- pazienti con ictus non cardioembolico. Il Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study
zioni negative (p.e. uso con-
comitante di FANS); (WARSS),127 ha messo a confronto warfarin (obiettivo INR 1,4-2,8) ed ASA 325 mg sommi-
e successivamente: nistrate entro 30 giorni dall’ictus e per due anni in pazienti con ictus non cardioembolico. Lo
• aumentare la dose dell’ASA, studio non ha evidenziato differenze fra warfarin ed ASA nella prevenzione di recidive di ictus
oppure o di morte da qualunque causa, né nell’incidenza di emorragie maggiori. Gli autori concludo-
• proseguire con ASA, intensifi- no affermando che warfarin ed ASA sono ragionevoli alternative terapeutiche.
cando le altre misure di pre-
venzione secondaria (p.es Un sotto-studio dello studio WARSS era lo studio Warfarin and Aspirin for Symptomatic
introducendo una statina), Intracranial Arterial Stenosis (WASID),128 nel quale 569 pazienti con TIA o ictus da stenosi fra
oppure
il 50% ed il 99% di un’arteria intracranica verificata angiograficamente, sono stati randomiz-
• utilizzare un farmaco diverso
o un’associazione di farmaci zati a trattamento con warfarin (INR 2-3) o aspirna 1300 mg/die. L’endpoint primario com-
(vedi Raccomandazione posito (ictus ischemico, emorragia cerebrale o morte da cause vascolari diverse dall’ictus) si è
10.15). verificato nel 22,1% dei pazienti trattati con ASA e nel 21,8% di quelli trattati con warfarin
(HR: 1,04, IC95: 0,73-1,48; P=0,83). Peraltro, la mortalità in generale, le complicanze emorra-
Grado D giche maggiori e l’incidenza di infarto miocardico o morte improvvisa sono risultati tutti signi-
In pazienti con ictus conseguente ficativamente più frequenti nei pazienti trattati con warfarin. Gli autori concludono che il trat-
a patologia aterotrombotica dei tamento con warfarin è risultato associato con incidenza significativamente maggiore di even-
vasi arteriosi extracranici che già ti avversi e non ha apportato alcun beneficio rispetto all’ASA, così che quest’ultima dovrebbe
assumevano ASA prima dell’e- essere preferenzialmente utilizzata in caso di stenosi intracraniche. C’è da obiettare che mega-
vento, qualora l’opzione scelta sia dosi di ASA come quelle utilizzate nello studio non sono ormai più di uso comune e che sareb-
di sostituire l’ASA con un altro be stato molto più interessante testare il warfarin contro la dose di 325 mg di ASA utilizzata
antiaggregante piastrinico è indi- nello studio WARRS.
cato somministrare ticlopidina
250 mg×2/die (eseguendo alme- Lo studio European and Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial
no due controlli dell’emocromo al (ESPRIT)129 prevedeva la randomizzazione a warfarin (INR 2-3), dipiridamolo (200 mg × 2)
mese per i primi tre mesi) o clo- più ASA (30-325 mg), o ASA (30-325 mg) da solo, di 4·500 pazienti con TIA o ictus minore
pidogrel 75 mg/die, o dipiridamo- di origine arteriosa. Dopo la pubblicazione dei risultati del confronto dipiridamolo+ASA vs.
lo a lento rilascio 200 mg e ASA ASA, favorevole alla combinazione, gli autori hanno deciso di interrompere prematuramente
25 mg×2/die. la randomizzazione dei pazienti nel braccio warfarin vs ASA. Un evento primario (combina-
zione di morte da qualunque causa vascolare, ictus non-fatale, infarto miocardico non-fatale,
Sintesi 10-13 o complicanze emorragiche maggiori, qualunque si verificasse per primo), si è verificato nel
In pazienti con ictus conseguente 19% dei pazienti trattati con warfarin e nel 18% di quelli trattati con ASA (hazard ratio [HR]
a patologia aterotrombotica dei 1,02; IC95: 0,77-1,35). Il rischio di eventi ischemici considerati separatamente era comunque
vasi arteriosi extracranici che
ridotto al limite della significatività statistica nei pazienti trattati con warfarin (HR: 0,73; IC95:
malgrado adeguata terapia
antiaggregante presentino ripetu-
0,52-1,01), quello per complicanze emorragiche era invece quasi triplicato (HR: 2,56; IC95:
te recidive, la terapia anticoagu- 1,48-4,43) ma il 68% delle complicanze emorragiche si era verificato con livelli di INR >3.130
lante orale è un’alternativa ragio- Al momento attuale, quindi, non c’è indicazione all’uso di anticoagulanti come farmaci di
nevole unitamente all’adeguato prima scelta nella prevenzione secondaria di ictus non cardioembolici, ma warfarin può esse-
controllo dei fattori di rischio. re un’opzione in caso di recidive plurime malgrado terapia antiaggregante, posto che questa

sia stata assunta correttamente e che i fattori di rischio concomitanti siano stati adeguatamen- Sintesi 10-14
te corretti.123,124 Non ci sono al momento attuale
dati sufficienti per raccomandare
Per quanto concerne i pazienti con placche nell’arco aortico, infine, ancora non c’è un’indi-
terapia antiaggregante ovvero
cazione evidente sulla migliore terapia di prevenzione secondaria. Finora sono disponibili solo anticoagulante in pazienti con
dati su piccole serie che indicano tanto una superiorità degli anticoagulanti,131 quanto la placche dell’arco aortico, anche
sovrapponibile efficacia di antiaggreganti ed anticoagulanti.119 Nel sottogruppo di pazienti se sul piano strettamente fisiopa-
dello studio SPAF III con fibrillazione atriale e placche in arco aortico, quelli trattati con war- tologico queste dovrebbero esse-
farina con INR 2-3 hanno avuto il 5,9% di recidive per anno, contro il 17,3% di quelli trattare trattate analogamente alle
ti con ASA 325 mg più bassa dose di warfarina con INR <1,5.132 In attesa di risultati più certi placche dei tronchi arteriosi
da studi randomizzati, la scelta attualmente prevalente è il trattamento anticoagulante,133 men- extracranici. Tuttavia, le indicazio-
tre efficacia e sicurezza di un approccio chirurgico di TEA 134 sono tutte da definire. ni prevalenti in letteratura sono a
favore degli anticoagulanti.
10.1.2.3 Ictus lacunare
Una revisione della letteratura sugli ictus lacunari 135 ha posto in evidenza come, pur rima- Sintesi 10-15
nendo l’ipertensione il più frequente fattore di rischio – anche se non in maniera significati- In pazienti con ictus lacunare la
vamente diversa dai non lacunari 136 – e la patologia intrinseca delle piccole arterie il princi- terapia di prevenzione secondaria
pale meccanismo patogenetico, tuttavia la fibrillazione atriale e altre cardiopatie ad elevato va definita alla luce di indagini
rischio emboligeno possono essere presenti fino al 18% dei casi, mentre stenosi carotidee diagnostiche le più complete pos-
sibili, atte ad evidenziare poten-
>50% congrue con l’emisfero sintomatico si riscontrano fino al 20% dei casi. La tematica è
ziali condizioni di rischio per ictus
certo complessa, poiché va chiarito se la presenza di potenziali fonti cardioemboliche o di aterotrombotico o cardioemboli-
patologia dei grossi vasi in pazienti con infarto lacunare sia semplicemente concomitante o co.
possa avere importanza patogenetica. È stato comunque dimostrato che la recidiva di ictus in
pazienti con iniziale ictus lacunare è un nuovo ictus lacunare solo nel 48% dei casi, mentre è
un’emorragia nel 3,5% dei casi ed un ictus cardioembolico o aterotrombotico nel rimanente
48% dei casi.137 Inoltre, un’analisi post-hoc della casistica arruolata nello studio NASCET ha
evidenziato che su 1·158 pazienti con ictus emisferico, 210 (18%) avevano un infarto lacuna-
re alla TC e, quando trattati con terapia medica, questi avevano un rischio di recidiva a 3 anni
del 15,8% per ictus aterotrombotico, del 9,2% per ictus lacunare e dello 0,8% per ictus car-
dioembolico, contro rispettivamente il 17,1%, 2,9% e 2,3% per i pazienti con primo ictus
non-lacunare.138
In base a tali considerazioni, anche in caso di ictus lacunare la terapia di prevenzione secon-
daria va definita solo a seguito di indagini diagnostiche sullo stato dei grossi tronchi arteriosi
e del cuore.
10.1.3 Terapia antitrombotica come terapia di prevenzione delle complicanze
10.1.3.1 Trombosi venose profonde ed embolia polmonare

La trombosi venosa profonda (TVP) è descritta clinicamente nel 5% dei pazienti con ictus,139 Raccomandazione 10.16
mentre ricorrendo a tecniche diagnostiche come la scintigrafia con fibrinogeno marcato la pre- Grado B
valenza sale al 53% dei pazienti emiplegici non sottoposti a trattamento profilattico.140,141,142 Per la prevenzione delle trombosi
Il rischio di embolia polmonare in questi pazienti è del 10%-20%, con una mortalità globale venose profonde in pazienti a
di circa il 10%.141,142 Elemento di interesse è che il picco di esordio di TVP è fra il secondo rischio elevato (pazienti plegici,
con alterazione dello stato di
ed il settimo giorno dopo l’ictus,142 con un plateau intorno alla terza settimana, mentre il
coscienza, obesi, con pregressa
rischio di embolia polmonare cresce linearmente nello stesso periodo.139 patologia venosa agli arti inferio-
Fra gli studi con anticoagulanti a dosi terapeutiche,54,57,60,61,63 gli studi FISS 54 e TOAST 60 ri) è indicato l’uso di eparina a
riportano un’incidenza di TVP diagnosticate clinicamente dello 0,48% 54 e dell’1% 60 nei dosi profilattiche (eparina calcica
pazienti non trattati, contro lo 0% 54,60 nei pazienti trattati. Lo studio TOAST riporta anche non frazionata 5·000 UI × 2 o
eparine a basso peso molecolare
lo 0,16% di embolie polmonari sintomatiche nei pazienti trattati contro lo 0,32% nei non trat-
nel dosaggio suggerito come pro-
tati.60 Negli studi HAEST 61 e TAIST 63 i pazienti trattati con ASA hanno presentato TVP
filattico per le singole molecole)
rispettivamente nel 2,2% e nell’1,8% dei casi contro lo 0,4% di quelli trattati con daltepari- da iniziare al momento dell’ospe-
na,61 e lo 0% e lo 0,6% di quelli trattati con tinzaparina, rispettivamente ad alta o a media dalizzazione.
dose.63 Nello studio TAIST vengono riportate anche le embolie polmonari sintomatiche che si
sono verificate nello 0,8% dei pazienti trattati con ASA a nello 0,4% e 0,8% dei pazienti trat-
tati con le due dosi di tinzaparina. Lo studio IST,57 infine, non riporta dati sulle TVP ma solo
sull’incidenza di embolie polmonari sintomatiche (fatali e non), che va dallo 0,9% nei pazien-
ti placebo, allo 0,8% nei pazienti trattati con sola eparina a bassa dose, allo 0,7% in quelli trat-
tati solo con ASA, allo 0,5% nei pazienti trattati con sola eparina ad alta dose. Tutto questo,
però, al prezzo di un rischio di emorragie intra- ed extra-cerebrali più elevato nel gruppo epa-

rina ad alta dose (ma valgono qui di nuovo le critiche già riportate alla mancata monitorizza-
zione della terapia anticoagulante nello studio IST).
Peraltro, va sottolineato che limitandosi alle sole emorragie fatali, paradossalmente il tratta-
mento col miglior rapporto rischio beneficio nello studio IST è quello con eparina ad alta dose
associata ad ASA, con lo 0,3% di embolie polmonari e lo 0,41% di emorragie fatali, seguito
dall’associazione eparina a bassa dose più ASA, con lo 0,5% di embolie polmonari e lo 0,37%
di emorragie fatali contro lo 0,7% di embolie polmonari e lo 0,27% di emorragie fatali con la
sola ASA.
Sette studi randomizzati hanno valutato efficacia e sicurezza di eparina non frazionata s.c.
(5·000 UI × 3),143,144,145 danaparoide,145,146,147 dalteparina,148,149 in dosi profilattiche
e non terapeutiche, cioè non attivamente scoagulanti, nella prevenzione delle TVP. In tutti gli
studi il trattamento è stato mantenuto per i primi 14 giorni successivi all’esordio dell’ictus e la
TVP è stata diagnosticata in maniera strumentale, con scintigrafia con fibrinogeno marcato, e
non clinica. Nel complesso oltre 600 pazienti sono stati randomizzati, ed in media l’incidenza
di TVP è scesa dal 63% (IC95 57%-69%) nei pazienti non trattati, al 23% (IC95 17%-29%)
nei pazienti trattati con eparina s.c. a bassa dose e al 16% (IC95 10%-22%) nei pazienti trat-
tati con eparine a basso peso molecolare, mentre il confronto diretto fra eparina non frazio-
nata e danaparoide è risultato a favore della maggior efficacia di quest’ultimo.146 Il rischio di
trasformazione emorragica, non ulteriormente specificato se fatale, va dal 2% 148 al 2,8%.144
Sintesi 10-16 La metanalisi Cochrane 56 ha messo insieme gli studi sopra citati con anticoagulanti a dosi pro-
In pazienti non a rischio elevato filattiche,143,144,146,148,149 con i dati di due studi non pubblicati e con quelli di uno studio com-
di trombosi venose profonde, il parativo di eparina standard e.v. con mezzi fisici di prevenzione,150 per un totale di 916 pazien-
ricorso sistematico all’eparina ti. Il risultato è una netta efficacia della terapia anticoagulante con 281 (IC95 230-332) TVP
comporta un bilancio prevenute ogni 1·000 pazienti trattati. Per quanto concerne la prevenzione dell’embolia pol-
beneficio/rischio di complicanze
monare, poi, la metanalisi mette insieme tredici studi fra i quali anche l’IST che, quindi, da
emorragiche intracerebrali e/o
sistemiche inaccettabile.
solo rappresenta più dell’80% dei pazienti studiati. Il risultato è che la terapia anticoagulante
(a qualunque dose) previene 4 embolie polmonari per ogni 1·000 pazienti trattati al prezzo di
9 emorragie sistemiche gravi in eccesso.
Un’altra metanalisi,151 mettendo assieme tre degli studi con anticoagulanti a dosi profilattiche
precedentemente considerati 146,148,149 e i sottogruppi “bassa dose” degli studi FISS 54 e FISS-
bis,55 evidenzia una riduzione non significativa di incidenza di TVP (OR 0,52; IC95 0,23-1,16)
ed un aumento non significativo di trasformazioni emorragiche sintomatiche (OR 1,36; IC95
0,56-3,33). Incidentalmente, questo evidenzia come i risultati delle metanalisi ed il messaggio
che se ne fa derivare, molto dipendono dalla scelta degli studi da includere in queste fatta dagli
autori.
Lo studio Prophylaxis of Thrombotic and Embolic Events in Acute Ischemic Stroke With the
Low-Molecular-Weight Heparin Certoparin (PROTECT) ha randomizzato 545 pazienti con
paresi di un arto inferiore e punteggio NIHSS fra 4 e 30, a trattamento con certoparina 3·000
UI/die s.c o eparina non frazionata 5·000 UI×2 s.c., entro 24 ore dall’esordio dei sintomi e per
12-16 giorni. L’endpoint primario composito (trombosi venosa profonda prossimale, embolia
polmonare o morte da tromboembolia venosa) è stato riportato nel 7% dei pazienti trattati
con certoparina e nel 9,7% di quelli trattati con eparina (P=0,0011), dimostrando la non infe-
riorità della certoparina. Emorragie maggiori si sono verificate nell’1,1% dei pazienti trattati
con certoparina e nell’1,8% di quelli trattati con eparina.152
Lo studio Prevention of Venous Thromboembolism After Acute Ischaemic Stroke (PREVAIL)153
ha randomizzato 1·762 pazienti con ictus ischemico acuto a trattamento in aperto con enoxa-
parina 40 mg s.c./die o con eparina non frazionata s.c. 5·000 UI×2, entro 48 ore dall’esordio
dei sintomi e per 10 giorni (range 6-14). Il trattamento con enoxaparina ha comportato una
significativa riduzione di tromboembolie venose rispetto a quello con eparina (10% vs 18%,
RR: 0,57; IC95: 0,44-0,76). Tuttavia, la significatività è data dalla riduzione di trombosi venose
profonde asintomatiche (10% vs 17%, RR 0,57; IC95: 0,43-0,75), diagnosticate tramite veno-
grafia o ultrasonografia, e non di trombosi venose profonde sintomatiche (<1% vs 1%; RR
0,25; IC95: 0,03-2,24), né di embolia polmonare (<1% vs 1%, RR 0,17; IC95: 0,02-1,39).
L’incidenza di eventi emorragici ed in particolare di emorragia cerebrale sintomatica (1% vs
1%, RR 0,66, IC95: 0,19-2,34) è risultata sovrapponibile nei due gruppi, mentre l’incidenza di
emorragie sistemiche maggiori è risultata maggiore con enoxaparina (1% vs 0%, P=0,015).

Alla luce di tutti i dati sopra riportati si può concludere che il trattamento anticoagulante con
eparina non frazionata s.c. a bassa dose (5·000 UI×2) o con eparine a basso peso molecolare
in dose profilattica è indicato nella prevenzione delle TVP nei pazienti a rischio elevato
(pazienti plegici, con alterazione dello stato di coscienza, obesi, con pregressa patologia veno-
sa degli arti inferiori). Per quanto riguarda, invece, la prevenzione dell’embolia polmonare i
dati a disposizione non sono conclusivi e solo uno studio randomizzato che ricerchi sistemati-
camente gli emboli polmonari potrebbe dirimere il dubbio di quale trattamento, fra anticoa-
gulanti ed ASA, abbia il miglior rapporto rischio/beneficio. Per il momento, quindi, dobbia-
mo limitarci all’evidenza che il trattamento più efficace nel prevenire il formarsi di fonti di
emboli per il circolo polmonare sia il più indicato a prevenire l’embolia polmonare. D’altra
parte l’ASA non si è dimostrato efficace nel ridurre il rischio di embolia polmonare negli studi
CAST 58 (0,1% con ASA vs. 0,2% con placebo) ed IST 57 (0,6% con ASA vs. 0,8% senza
ASA).
Infine, va ricordato che delle misure fisiche alternative di prevenzione solo la compressione Raccomandazione 10.17
pneumatica intermittente (CPI) e la stimolazione muscolare elettrica si sono dimostrate effi- Grado D
caci nel prevenire TVP tanto quanto l’eparina standard e.v. in uno studio su 360 pazienti con La mobilizzazione precoce e l’i-
ictus.150 Invece le calze elastiche sono state studiate soprattutto in ambiente neurochirurgico, dratazione sono sempre indicate
ed i due studi più ampi hanno dimostrato un’efficacia preventiva significativamente maggiore per la prevenzione delle trombosi
venose profonde.
della combinazione delle calze elastiche con eparine a basso peso molecolare rispetto ai due
L’utilizzo delle calze elastiche e la
trattamenti separati.154,155 È attualmente in corso la famiglia di studi CLOTS (Clots in Legs Or compressione pneumatica inter-
Teds after Stroke) che dovrebbe rispondere a due domande: mittente sono indicate come
1. l’utilizzo precoce e routinario delle calze a compressione graduate riduce il rischio delle misure aggiuntive o come alter-
TVP prossimali nelle settimane successive all’ictus? native agli anticoagulanti quando
2. tra le calze a compressione graduata sono più efficaci e più pratiche quelle lunghe o quelle questi siano controindicati.
corte? I risultati sono attesi intorno al 2009 (http://www.dcn.ed.ac.uk/clots/).
10.1.3.2 Progressing stroke
Per progressing stroke si intende un peggioramento sensibile e misurabile di una o più funzio-
ni neurologiche nei giorni successivi al ricovero ospedaliero.
Il razionale dell’uso dei farmaci anticoagulanti nei progressing stroke è basato sull’ipotesi che
tale evenienza consegua alla progressione di una trombosi subocclusiva o occlusiva in un tron-
co arterioso extracranico.156 Di fatto, questo meccanismo si può verificare in caso di stenosi
subocclusiva della carotide interna o, soprattutto, della basilare, quando una progressione del
trombo può determinare la progressiva occlusione dei rami arteriosi che dal tronco della basi-
lare si dipartono.157 In questi casi, dunque, come già detto in precedenza è indicato il ricorso
a terapia anticoagulante o in alternativa, nel caso dell’occlusione della basilare, ha un senso la
trombolisi. Ma si tratta di eventi poco frequenti, mentre studi condotti negli ultimi dieci anni
hanno dimostrato che fino al 20%-40% dei pazienti con ictus ischemico possono presentare
un peggioramento spontaneo nelle ore successive e fino ad una settimana dall’esordio dei sin-
tomi.158 Nel caso di pazienti con ictus in territorio carotideo, di gran lunga i più studiati, si è
visto che il 90% di quelli che peggiorano spontaneamente hanno un’occlusione arteriosa com-
pleta già poche ore dopo l’esordio dei sintomi e prima che il peggioramento abbia luogo, e
questa coinvolge il tratto intracranico della carotide interna o l’arteria cerebrale media nel
75% dei casi.159 Inoltre, è stato evidenziato che questi pazienti presentano segni precoci este-
si alla TC dell’infarto in atto nel 70% dei casi e, quindi, sviluppano lesioni estese con notevo-
le edema perilesionale che esercita effetto massa.159-161 Altri studi hanno poi evidenziato altre
condizioni correlabili con il peggioramento spontaneo, come una storia clinica di diabe-
te,161,162 elevati valori glicemici all’ingresso,163 temperatura corporea elevata,164 elevati livelli
sierici di glutammato.165 Una possibile ipotesi unificante vede nell’edema cerebrale, che viene
accentuato dall’iperglicemia 146,166 e dall’ipertermia,144 il responsabile del guadagno di nuovo
tessuto cerebrale all’ischemia, attraverso la compressione sui vasi collaterali. Questo porta
nuovo tessuto cerebrale a non funzionare, con il conseguente peggioramento clinico, ed è solo
su questo tessuto ischemico che le ondate di depolarizzazione generate dal glutammato libe-
rato a livello del core ischemico possono agire con effetto necrotizzante.66
Alla luce di quanto detto, è facile comprendere il fallimento degli unici due studi randomiz-
zati atti a valutare efficacia e sicurezza dei farmaci anticoagulanti nella prevenzione dell’ictus
progressivo.61,167 In particolare lo studio HAEST ha evidenziato una progressione dei sintomi
nel 10,7% dei pazienti trattati con dalteparina, contro il 7,6% di quelli trattati con ASA,61 che
Sintesi 10-17 rappresentano una prevalenza straordinariamente bassa di progressione rispetto alla letteratu-
Non ci sono evidenze all’uso ra se non si tiene in considerazione il fatto che, come già detto, una buona parte delle recidi-
degli anticoagulanti nel progres- ve di ictus in questo studio erano in realtà progressing stroke.97
sing stroke, tuttavia, sulla base
delle raccomandazioni di alcuni Al momento attuale, quindi, non ci sono evidenze a favore dell’uso degli anticoagulanti nei pro-
panel internazionali, se ne può gressing stroke, tranne che nei casi di stenosi subocclusiva carotidea o basilare o di occlusione
indicare l’uso solo nei casi di ste- di basilare. Per contro, non esiste una terapia dei progressing stroke a parte il controllo dei fat-
nosi subocclusiva carotidea o tori che sembrano giocare un ruolo come l’edema cerebrale, l’iperglicemia e l’ipertermia.
basilare, o di occlusione di basi-
lare, valutandone l’applicazione in 10.1.3.3 La trombocitopenia da eparina 168
ogni singolo caso. La piastrinopenia da eparina (Heparin-Induced Thrombocytopenia, HIT) è un evento avverso
potenzialmente grave legato alla somministrazione di questo farmaco. Si tratta di una piastri-
Sintesi 10-18 nopenia immunologica, che compare durante o subito dopo il trattamento eparinico, in gene-
Il controllo e l’adeguato trattare dal 5° al 15° giorno dopo l’inizio della terapia, ma che può insorgere anche in 2ª giornata
mento di ipertermia ed iperglice- se il paziente è stato già trattato con eparina negli ultimi 3 mesi, ed è causata da immunoglo-
mia ed il trattamento dell’edema
buline IgG che attivano le piastrine attraverso i loro recettori Fc(RII). La sua incidenza varia
cerebrale sono comunque consi-
gliati nella prevenzione e nel trat- tra lo 0,3% e il 4%, a seconda dei vari report, e non vi sono sostanziali differenze nel rischio
tamento del progressing stroke. di indurre HIT tra la somministrazione di eparina a dose terapeutica o profilattica.
L’origine immunologica della HIT è stata riconosciuta già 25 anni fa e recenti studi hanno
dimostrato che l’antigene target è rappresentato dal complesso eparina-fattore piastrinico 4
(PF4). Il paradosso rappresentato da una piastrinopenia che si associa a complicanze trombo-
tiche e non emorragiche è stato spiegato dalla scoperta che nella HIT le immunoglobuline
interagiscono tramite il loro frammento Fc con il recettore piastrinico Fc (RII) (CD32).
Questo diverso tipo di legame è in grado di attivare le piastrine in modo esplosivo, con gene-
razione di microparticelle piastriniche ricche in fosfolipidi carichi negativamente e dotate di
attività procoagulante. Questi anticorpi reagiscono anche con cellule endoteliali ricoperte da
PF4, per la presenza di eparansolfato sulla superficie endoteliale ed è probabile che un danno
endoteliale immuno-mediato contribuisca alla patogenesi delle trombosi associate a piastrino-
penia da eparina.
La comparsa di piastrinopenia in corso di terapia eparinica deve far sospettare una piastrino-
penia da eparina, specie se si tratta di un calo del 50% o più rispetto ai valori basali, interve-
nuto dopo almeno 5 giorni di terapia. Di fronte al sospetto clinico occorrerà da una parte
escludere altre possibili cause, dall’altra confermare se possibile la diagnosi mediante test di
laboratorio atti ad evidenziare nel siero del paziente la presenza di un fattore aggregante pia-
strinico eparina-dipendente. Il test più usato è l’immunoaggregometria piastrinica. Più sensi-
bili, ma più complesse e meno utilizzate altre metodiche quali il test del rilascio della seroto-
nina marcata o test citofluorimetrici. Recentemente è stato messo a punto un test ELISA uti-
lizzante come antigene target il complesso eparina-PF4. La difficoltà di avere in tempi rapidi
una conferma laboratoristica fa sì che nella pratica clinica sia spesso necessario prendere deci-
sioni terapeutiche prima che (o senza che) sia dimostrata la presenza di anticorpi anti-piastri-
ne eparina-dipendenti.
Raccomandazione 10.18 La HIT si associa frequentemente con trombosi arteriose o venose, con una incidenza com-
Grado C presa tra il 25% e l’89% dei casi di piastrinopenia. Recentemente è stata meglio caratterizza-
La conta piastrinica periodica è ta la sindrome denominata gangrena venosa associata con la HIT, riconoscendo il ruolo pato-
indicata nei primi 15 giorni di genetico in questi pazienti della somministrazione di warfarina e della conseguente riduzione
terapia (o di profilassi) con epari- dei livelli plasmatici di proteina C. La gravità di questa pur rara sindrome, che sovente con-
na.
duce all’amputazione dell’arto, ha portato a valutare con circospezione la somministrazione di
anticoagulanti orali in alternativa all’eparina nei pazienti con HIT associata a trombosi.
Grado D La gravità degli eventi trombotici che si possono associare alla piastrinopenia da eparina rende
La sospensione immediata del necessario un monitoraggio della conta piastrinica in tutti i pazienti che ricevono eparina sia a
trattamento eparinico è indicata dosaggio terapeutico che profilattico. Per i pazienti ospedalizzati, è consigliabile un controllo
se viene posta diagnosi (o fonda- basale e una successiva conta piastrinica ogni 3 giorni dal 5° al 15° giorno; per i pazienti trat-
to sospetto) di piastrinopenia da tati a domicilio, oltre al controllo basale sarà opportuno effettuare almeno un controllo in 7ª-
eparina. 8ª giornata. In caso di riduzione della conta piastrinica al 50% o più – in assenza di una pro-
In caso di piastrinopenia da epa- bante causa alternativa – la somministrazione di eparina deve essere immediatamente sospesa.
rina gli anticoagulanti orali non
sono indicati come terapia sosti- Il comportamento clinico sarà diverso innanzitutto a seconda che si tratti di una semplice pia-
tutiva. strinopenia (non accompagnata da alcun segno clinico o strumentale di trombosi) oppure di

una HIT associata a trombosi, sia precedente che conseguente alla somministrazione di epari-
na. Nel primo caso la profilassi potrà essere proseguita con gli eparinoidi (dermatansolfato o
danaparoid fiale) o con irudina. Tuttavia soltanto il dermatansolfato è oggi in commercio in
Italia. Dovrà essere monitorata la conta piastrinica e la coagulazione del sangue per poter rile-
vare in tempo eventuali segni laboratoristici preoccupanti (ulteriore calo delle piastrine, atti-
vazione della coagulazione). Le eparine a basso peso molecolare non sono raccomandabili in
quanto può esservi immunizzazione crociata.
Il trattamento dei pazienti con piastrinopenia da eparina e trombosi è problematico. L’eparina Raccomandazione 10.20
deve essere immediatamente sospesa – evitando anche l’eparinizzazione dei cateteri venosi – e Grado D
le opzioni terapeutiche alternative dipendono dalla gravità e dalla sede dell’occlusione. Le In pazienti in cui era già stato ini-
eparine a basso peso molecolare oggi si considerano controindicate in quanto hanno un’alta ziato il trattamento anticoagulan-
probabilità di indurre reazioni crociate (probabilità di reazioni crociate >90% in vitro, con un te orale e l’INR era in range tera-
peutico è indicato continuare,
rischio di fallimento terapeutico clinico stimato tra il 25% e il 50%). Il trattamento d’elezio-
dopo sospensione dell’eparina,
ne è rappresentato oggi dall’irudina ricombinante, che è stata impiegata con successo in nume- con gli anticoagulanti orali.
rosi casi, è completamente priva di reattività crociata, ed è già stata approvata per questa indi-
cazione in vari paesi d’Europa e in USA. Lo schema posologico più usato prevede una dose Raccomandazione 10.21
d’attacco di 0,4 mg/kg in bolo endovenoso, seguito da una dose di mantenimento di 0,15 Grado D
mg/kg/ora, con monitoraggio laboratoristico in modo da mantenere il PTT a livello di 1,5~3 In caso di piastrinopenia da epa-
volte il PTT normale. L’irudina può essere associata con i trombolitici. Tra gli eparinoidi, la rina in pazienti in cui deve essere
maggiore esperienza è stata accumulata con il danaparoid, impiegato ad oggi in più di 700 casi, proseguita una terapia antitrom-
con un successo superiore al 90%. Anche il danaparoid non è scevro da reazioni crociate, che botica, sono indicate le seguenti
raggiungono il 10%-40% in vitro, ma che raramente si accompagnano ad evidenza clinica di opzioni terapeutiche: lepirudina e,
immunità crociata. La dose d’attacco è di 2·250 U in bolo, seguita da 400 U/ora per 4 ore, poi solo nel paziente cardiologico,
300 U/ora per 4 ore iniziando poi una dose di mantenimento di 150-200 U/ora. Questo sche- bivalirudina; gli anticoagulanti
orali possono essere iniziati una
ma posologico raggiunge di solito un livello di anticoagulazione terapeutico (0,5~0,8 U anti-
volta risolta la piastrinopenia da
Xa/ml) per cui non è necessario un monitoraggio laboratoristico. Il dermatansolfato va utiliz- eparina.
zato per via endovenosa ad una dose iniziale di 0,6 mg/kg da monitorizzare con l’APTT in
maniera analoga all’eparina standard e studi recenti dimostrano la sua efficacia. Ha comunque
anch’esso una percentuale significativa di reattività crociata con gli anticorpi anti-eparina-PF4.
10.2 TERAPIA DELL'ICTUS EMORRAGICO
10.2.1 Emorragia intracerebrale spontanea
10.2.1.1 Presentazione clinica

La classica presentazione consiste in un deficit neurologico focale, che progredisce in minuti
od ore e si accompagna a cefalea, nausea, vomito, elevazione della pressione arteriosa e crisi
epilettiche. Una riduzione più o meno grave dello stato di coscienza è in rapporto alle dimen-
sioni ed alla localizzazione dell’ematoma. Circa il 51%-63% dei pazienti ha una lieve pro-
gressione dei deficit, mentre il 34%-38% ha un massimo di sintomi all’esordio, e solo il 5%-
20% degli ictus ischemici hanno sintomi progressivi. La progressione clinica è dovuta al per-
sistere del sanguinamento con allargamento dell’ematoma. La progressione clinica è dovuta al
persistere del sanguinamento con allargamento dell’ematoma. Un aumento del volume dell’e-
morragia, calcolato in vari studi in modi e tempi diversi, si ha nel 14%-38% dei pazienti.
L’incremento volumetrico aggrava la situazione clinica e peggiora la prognosi.169-171 I pazienti
in terapia anticoagulante con valori elevati di INR sono a rischio di maggiore espansione del-
l’ematoma (OR 6,2 IC95: 1,7-22,9) poiché il sanguinamento continua più a lungo, in modo
significativo (P<0,001).172
All’esordio circa il 50% dei pazienti ha disturbi della vigilanza ed il 30% è in coma.
10.2.1.2 Fisiopatologia
Il tipo più comune di emorragia intracerebrale è dovuto alla rottura di una arteriola perforan-
te che causa, con la fuoriuscita di sangue, un immediato danno del parenchima cerebrale cir-
costante. Le emorragie che originano da putamen, globo pallido, talamo, capsula interna,
sostanza bianca periventricolare, ponte e cervelletto sono tipiche dei pazienti ipertesi ed attri-
buite a patologia dei piccoli vasi. In contrasto le emorragie lobari dei pazienti anziani sono
spesso dovute ad angiopatia amiloide.173 La angiopatia amiloide è responsabile del 15%-20%

di emorragie dell’anziano.174 Si stima che la presenza di angiopatia cerebrale amiloidea sia

approssimativamente del 5%-8% nei pazienti di più di 70 anni di età e del 55%-60% nei
pazienti di più di 90 anni.175
L’emorragia determina un aumento di volume intracranico. Questo crea un’ipertensione
parenchimale, a bersaglio, con un massimo di Pressione Intracranica regionale (PICr) nella
sede dell’ematoma, decrescente con la distanza dell’epicentro emorragico. Questo provocherà
una diminuzione del flusso cerebrale regionale (rCBF) tanto maggiore quanto più alta sarà la
PICr. Quindi potremo avere da minima diminuzione di rCBF in piccoli ematomi in encefali
atrofici, fino ad arresti circolatori regionali quando la PPCr (Pressione di Perfusione Cerebrale
regionale) sarà uguale a 0. Ciò accade quando la PAr (Pressione Arteriosa regionale) è eguale
alla PICr. Ovviamente nei casi gravissimi il fenomeno sarà diffuso con compromissione della
coscienza sino alla morte cerebrale per arresto di circolo (PPC=0).176,177
Vi può essere, specialmente nel caso di ematomi cerebellari, lo sviluppo di un idrocefalo per
la compressione del terzo ventricolo e dell’acquedotto di Silvio. A volte anche gli ematomi che
si aprono all’interno del terzo ventricolo possono dare dilatazione dei ventricoli laterali per
occlusione dei forami di Monro.178 L’ischemia peri-ematoma sviluppa un edema, dapprima
citotossico poi vasogenico, che è aggravato dall’ipotensione e dall’ipossia.179
La sede degli ematomi ha la seguente frequenza secondo Kase CS:180
1. striato (putamen, il più frequente) ................................................34%
2. lobare (più frequente la zona temporo-parieto-occipitale) ..........24%
3. talamica ..........................................................................................20%
4. cerebellare ........................................................................................7%
Raccomandazione 10.22 5. pontina..............................................................................................6%
Grado D 6. caudato ............................................................................................5%
La TC cranio è indicata come 7. putamino-talamica............................................................................4%
esame di prima scelta per la dia-
gnosi in acuto di emorragia cere- 10.2.1.3 Diagnostica
brale. Nessun aspetto clinico è in grado di differenziare con sicurezza un’emorragia da una ischemia
cerebrale. Prima dell’avvento della TC erano stati effettuati dei tentativi di identificare con
Raccomandazione 10.23 punteggi di tipo clinico l’ictus ischemico e quello emorragico, sulla base del fatto che l’ictus
Grado B emorragico, causato da emorragie intracerebrali, emorragie endoventricolari ed emorragie
L’angiografia è indicata nei subaracnoidee, era più frequentemente associato ad obnubilamento del sensorio e cefalea.
pazienti con emorragia intracere- Con l’utilizzo della TC nella pratica clinica ci si rese poi conto che soprattutto le piccole emor-
brale di cui non emerga una
ragie sfuggivano a questi criteri e che la clinica non è sufficientemente accurata per distingue-
chiara causa e che sono candida-
ti al trattamento chirurgico, in
re un ictus ischemico da un’emorragia intracerebrale primaria.181,182 Al fine di porre questa
particolare nei pazienti con emor- diagnosi differenziale, e ciò deve essere effettuato nel più breve tempo possibile per i risvolti
ragia in sede atipica, giovani, terapeutici che ne conseguono, occorre una TC o una RM dell’encefalo. La TC e la RM del-
normotesi, e clinicamente stabili. l’encefalo, oltre a differenziare con sicurezza gli ictus ischemici da quelli emorragici, permet-
tono la localizzazione dell’ematoma e possono documentare la presenza di aneurismi, malfor-
Raccomandazione 10.24 mazioni artero-venose, tumori, o complicanze come l’emorragia endoventricolare, l’ernia cere-
Grado D brale, l’idrocefalo. In urgenza la TC del cranio è un esame più veloce e più semplice da inter-
L’angiografia non è indicata nei pretare rispetto alla RM. L’utilizzo del contrasto per la TC favorisce l’individuazione di neo-
pazienti anziani ed ipertesi, che plasie e malformazioni vascolari. Alcuni aspetti evidenziati da questo esame, come la presen-
abbiano una emorragia nei gangli za di emorragia subaracnoidea o endoventricolare, calcificazioni endocraniche anomale, strut-
della base e talamo, nei quali la ture vascolari prominenti l’emorragia, o la localizzazione dell’emorragia stessa (sede perisil-
TC non suggerisca la presenza di
viana), suggeriscono la possibile origine da alterazioni strutturali del sanguinamento stesso.183
una lesione strutturale.
Vi è un metodo rapido e validato per misurare il volume degli ematomi, proposto da Kothari,
che consiste nel moltiplicare il diametro maggiore della lesione per il diametro ad esso per-
Grado D
pendicolare per il numero di immagini nelle quali è visibile l’ematoma per lo spessore dei tagli
Nell’emorragia intracerebrale, RM
TC stessi.184
ed angio-RM sono utili in pazienti L’angiografia si impone nel caso di ematomi in sede atipica, nel sospetto di una malformazio-
selezionati, e sono indicate nei ne vascolare (aneurismi, malformazioni artero-venose, fistole durali), in questi casi, se esegui-
pazienti con lesioni lobari ed ta a distanza è positiva in circa il 20% dei casi che erano risultati negativi alla TC in urgen-
angiografia negativa candidati za.185
alla chirurgia, per la diagnostica
degli angiomi cavernosi o nei
pazienti in cui si sospetti una
angiopatia amiloide.

L’angiografia è di poco rilievo nell’identificare anomalie vascolari nei pazienti anziani, iperte-
si, con emorragie in sede tipica.186 I tempi di esecuzione dell’angiografia dipendono dallo stato
clinico del paziente e dalla decisione del neurochirurgo di operare o meno.
Le immagini in risonanza magnetica possono non dimostrare piccoli aneurismi o malforma-
zioni vascolari, ma sono superiori alla TC nel diagnosticare malformazioni cavernomatose,
specialmente se l’esame viene eseguito a distanza di settimane o mesi dall’emorragia, e posso-
no rivelare la presenza di residui emosiderinici intracerebrali, segno di sanguinamenti pre-
gressi come si verifica nell’amiloidosi cerebrale primaria (in T2 gradient-echo).187
È indicata la ripetizione di una TC cranio se le condizioni cliniche peggiorano, per accertare
una progressione del sanguinamento, eventuale nuovo sanguinamento in altra sede o la for-
mazione di un idrocefalo.
Ci sono alcuni lavori in letteratura riguardanti la prognosi dell’emorragia cerebrale, la mag-
gioranza dei quali individuano fattori prognostici negativi: l’età, lo stato di coscienza, la pres-
sione arteriosa, il diabete e l’estensione intraventricolare dell’emorragia, il volume dell’emato-
ma, la concomitante terapia con anticoagulanti o antiaggreganti, la formazione di idrocefalo,
la glicemia elevata al momento del ricovero, l’iperpiressia.173,188-191 Sono fattori prognostici
negativi un volume dell’ematoma sopratentoriale >50 mL ed una estensione del sanguina-
mento intraventricolare >20 mL.
10.2.1.4 Trattamento medico
Trattamento antipertensivo
La pressione sanguigna è inizialmente sempre elevata, sia perché solitamente si tratta di
pazienti ipertesi, sia perché l’aumento della pressione intracranica comporta un incremento
della pressione sistemica. Teoricamente ha un fondamento razionale la proposta di ridurre la
pressione di questi pazienti in fase acuta, nel tentativo di favorire la fine del sanguinamento in
atto, è però altrettanto ragionevole pensare che la pressione sistemica elevata possa migliora-
re la perfusione delle zone peri-ematoma compresse ed ischemiche. È difficile stabilire se l’i-
pertensione in atto è all’origine dell’incremento volumentrico di una emorragia intraparen-
chimale, o ne è una conseguenza. Un recente studio con RM ha dimostrato solo una modesta
riduzione della perfusione nella zona periematoma nelle emorragie di grosso volume e l’origi-
ne prevalentemente vasogenica dell’edema cerebrale,192. mentre per le emorragie di piccolo o
medio volume uno studio PET ha dimostrato la conservazione della vasoregolazione e della
perfusione per riduzione dei valori pressori del 15%.193
I dati esistenti sono così sintetizzabili:
1. in uno studio prospettico non viene riportata una relazione tra livelli pressori <210 mm Hg
ed espansione dell’ematoma, ma l’uso di farmaci antipertensivi ha probabilmente reso dif-
ficile l’interpretazione dei risultati;171,186
2. in un altro studio su 87 pazienti con emorragia intraparenchimale la mortalità era del 44%
nei pazienti con pressione sistolica >196 mm Hg e del 18% nei pazienti con valori <196
mm Hg (P<0,005). La mortalità era del 41% per valori di pressione diastolica >115
mm Hg, e 25% per valori <115 mm Hg, ma il dato non era statisticamente significativo.
Mortalità e morbosità aumentavano significativamente per valori di pressione media >125
mm Hg (P<0,005);194
3. la riduzione della pressione sotto la soglia 160/90 mm Hg entro 6 ore dall’esordio era asso-
ciata ad un incremento del volume dell’emorragia solo nel 9% dei pazienti in uno studio su
soli 27 pazienti con emorragia intracerebrale acuta;195
4. in uno studio su 76 pazienti la pressione sistolica massima era fattore indipendente asso-
ciato all’espansione dell’emorragia (>140%). Valori >160 mm Hg erano significativamente
associati all’espansione rispetto a valori <150 mm Hg (P=0,025);196
5. in uno studio prospettico finlandese è stata valutata la pressione media entro 24 dall’esor-
dio in 425 emorragie intracerebrali. La sopravvivenza a 28 giorni in ogni quartile di pres-
sione media era: 71% (<118 mm Hg), 65% (118-133 mm Hg), 60% (133-145 mm Hg),
33% (>145 mm Hg), con differenza statisticamente significativa tra 4° quartile e gli altri (P
da <0.0001 a 0,001);197
5. in uno studio retrospettivo su 105 pazienti con emorragia intracranica spontanea ricovera-
ti consecutivamente nell’arco di 3 anni la rapida riduzione dei valori pressori nella fase

Raccomandazione 10.26 acuta era invece associata ad una aumento di mortalità.198 Probabilmente la contraddizio-
Grado D ne tra i dati deriva dalla possibilità di avere sia un effetto dei valori pressori sull’allarga-
Nei pazienti con emorragia intra- mento dell’emorragia in fase acuta, sia un aumento dei valori pressori come conseguenza
cerebrale è indicata la correzione dell’ipertensione endocranica.196
dell’ipertensione arteriosa:
• se la pressione sistolica è Sono in corso due studi prospettici che dovrebbero portare nuove evidenze: lo studio
>200 mm Hg o la pressione Antihypertensive Treatment in Acute Cerebral Hemorrhage (ATACH) che prevede la valuta-
arteriosa media è >150 zione di tollerabilità e sicurezza del trattamento dell’ipertensione in pazienti con emorragia
mm Hg, iniziare la terapia con
nitroprussiato o urapidil e e intracerebrale acuta, con l’obiettivo di mantenere i valori pressori sistolici entro 3 range cre-
monitoraggio ogni 5 minuti; scenti (110-140, 140-170 e 170-200 mm Hg) e lo studio Intensive Blood Pressure Reduction in
• se la pressione sistolica è Acute Cerebral Hemorrhage (INTERACT) che valuta, in termini di morte e disabilità, l’effet-
>180 mm Hg o la pressione to del trattamento antipertensivo iniziato entro 6 ore dall’esordio di una emorragia intracere-
arteriosa media è >130 mm
Hg e vi è evidenza o sospetto
brale in pazienti con almeno 2 riscontri di pressione sistolica compresa tra 151 mm Hg e 219
clinico di elevati valori di mm Hg.
pressione endocranica, consi- In attesa dei risultati degli studi in corso, le raccomandazioni delle linee guida della American
derare l’utilizzo del monito-
raggio dell’ipertensione endo- Heart Association/American Stroke Association del 2007 diversificano l’approccio terapeutico
cranica e la riduzione dei sulla base non solo dei valori pressori ma anche della situazione clinica:
valori pressori, ma – mante- 1. se la pressione sistolica è > 200 mm Hg o la pressione arteriosa media è >150 mm Hg, è
nendo i valori di perfusione utile un trattamento aggressivo dell’ipertensione mediante farmaci per via endovena e con-
cerebrale tra 60 e 80 mm Hg
– iniziare una terapia endove- trollo dei valori pressori ogni 5 minuti;
nosa con labetalolo, urapidil, 2. se la pressione sistolica è >180 mm Hg o la pressione arteriosa media è >130 mm Hg, e vi
nitroprussiato o furosemide o è evidenza o sospetto clinico di elevati valori di pressione endocranica, è da considerare l’u-
altri farmaci a basse dosi tilizzo del monitoraggio dell’ipertensione endocranica e la riduzione dei valori pressori, ma
somministrabili e.v.;
• se la pressione sistolica è mantenendo i valori di perfusione cerebrale tra 60 e 80 mm Hg;
>180 mm Hg o la pressione 3. se la pressione sistolica è >180 mm Hg o la pressione arteriosa media è >130 mm Hg, ma
arteriosa media è >130 non vi è sospetto di ipertensione endocranica, una modesta riduzione dei valori pressori
mm Hg ma non vi è sospetto (obiettivo 160/90 mm Hg, pressione arteriosa media di 110 mm Hg) mediante terapia e.v.
di ipertensione endocranica,
considerare una modesta
in boli o somministrazione continua di antipertensivi, con rivalutazione clinica del pazien-
riduzione dei valori pressori te ogni 15 minuti.199
(obiettivo 160/90 mm Hg, Nella Tabella 10:IV sono illustrati gli interventi farmacologici raccomandati. È invece dimo-
pressione arteriosa media di
110 mm Hg) mediante terapia strata l’importanza del controllo della pressione, sia per gli eventi cardiovascolari in genere,
e.v. in boli o somministrazione che per il rischio di risanguinamento, nella fase post-acuta e in prevenzione secondaria.
continua di antipertensivi, con
rivalutazione clinica del Tabella 10:IV - Gestione dell'ipertensione nei pazienti con emorragia endocranica
paziente ogni 15 minuti.
farmaco boli intravenosi infusione intravenosa continua
labetalolo 5-20 mg ogni 15 minuti 2-8 mg al minuto
urapidil 25 mg da ripetere dopo 2 minuti in caso 0,15-0,5 mg/min da regolare
di mancata risposta. in base alla risposta pressoria
Infusione continua a seguire
nitroprussiato 0,5-10 mcg/kg/min
nitroglicerina 20-400 mcg/min
furosemide 20-40 mg
Fattore VII
Uno studio randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco su 399 pazienti che uti-
lizzava tre dosi di fattore VII ricombinante attivato (rFVIIa; 40, 80 e 160 mcg/kg), sommini-
strato entro 4 ore dall’esordio dell’emorragia cerebrale, ha mostrato una significativa efficacia
complessiva nel limitare la progressione di volume degli ematomi intracerebrali, nel ridurre la
mortalità e migliorare gli esiti. Apparentemente, gli effetti sono proporzionali alla dose som-
ministrata, così come la frequenza di eventi avversi tromboembolici arteriosi (infarti miocar-
dici e cerebrali) che, tuttavia, non hanno subito un aumento significativo.200 Nell’aprile 2007
sono stati presentati a Boston, al Congresso annuale della American Academy of Neurology, i
dati non ancora pubblicati del nuovo studio sul fattore VII nell’emorragia intraparenchimale
spontanea. I risultati sono stati negativi; non si è dimostrata alcuna efficacia del trattamento
sia per mortalità, che per disabilità.

Fluidi ed equilibrio elettrolitico

Lo scopo di questo tipo di trattamento è l’euvolemia. Il bilancio va calcolato monitorando la
produzione giornaliera di urine ed aggiungendo 500 mL per le perdite insensibili e 300 mL
per i pazienti febbrili. Gli elettroliti sodio, potassio, calcio e magnesio, vanno controllati assi-
duamente e mantenuti entro i limiti di normalità. L’acidosi e l’alcalosi vanno corrette in base
ai dati dell’emogasanalisi.186
Terapia antiepilettica
In una serie clinica comprendente 761 pazienti sono state osservate crisi epilettiche precoci nel Raccomandazione 10.27
4,2% dei pazienti, e crisi entro 30 giorni dall’esordio nell’8,1%. La localizzazione lobare del- Grado D
l’emorragia è più frequentemente associata ad epilessia.201 In un gruppo di 63 pazienti sotto- Nei pazienti con emorragia intra-
posti a monitoraggio EEG continuo per 72 ore dopo il ricovero per emorragia intraparenchi- cerebrale non è indicata la profi-
male, è stata osservata attività elettrica epilettica nel 28% dei casi, e questa era significativa- lassi antiepilettica, mentre è indi-
cato il trattamento immediato
mente associata in modo indipendente ad un aumento dello shift della linea mediana e peg-
delle crisi epilettiche.
gioramento clinico alla scala NIHSS. in modo significativo.202 Questo dato è tuttora basato su
un unico lavoro numericamente limitato e quindi da verificare. Non vi sono al momento sicu-
re evidenze sull’opportunità di attuare una terapia antiepilettica preventiva in questi pazienti.
Se intervengono crisi epilettiche, queste vanno trattate immediatamente, in quanto possono
destabilizzare i pazienti in situazione critica. In questi pazienti può essere eseguita una terapia
e.v. con fenitoina a 15-18 mg/kg con infusione a 50 mg/minuto, da passare appena possibile
per os, e da interrompersi a distanza di circa 1 mese dalla crisi epilettica, in caso di silenzio cli-
nico e dopo controllo EEG.203
Trattamento dell’ipertermia
È opportuno mantenere i livelli di temperatura entro valori normali utilizzando, se necessario, Raccomandazione 10.28
preferibilmente il paracetamolo. In caso di febbre è appropriato eseguire esami colturali su Grado B
urine, escreato bronchiale e sangue, ed iniziare in tempi rapidi una adeguata terapia antibioti- I cateteri esterni di derivazione
ca in caso di infezione. I cateteri esterni di derivazione ventricolare non vanno mantenuti oltre ventricolare non vanno mantenu-
i 7 giorni, per pericolo di infezioni.186 ti oltre i 7 giorni.
Trattamento dell’iperglicemia
Valori elevati di glicemia all’ingresso, sia dovuti ad un diabete noto o misconosciuto, che ad
un’iperglicemia da stress, correlano con un aumento della mortalità, nei pazienti con ictus. In
uno studio australiano su 992 pazienti con emorragia intraparenchimale, di cui 296 con iper-
glicemia all’ingresso, nei pazienti senza storia di diabete ma con glicemia all’ingresso >9,2
mmol/L è stato osservato un incremento di mortalità pari a 4 volte (P<0,0001) rispetto ai nor-
moglicemici (glucosio <5,7 mmol/L).204
L’efficacia del trattamento intensivo dell’iperglicemia è stata dimostrata nei pazienti critici chi- Raccomandazione 10.29
Grado D
rurgici, cardiologici e medici.205 Per i pazienti con emorragia cerebrale non vi sono dati di effi-
cacia del trattamento intensivo dell’iperglicemia, ma nell’ictus è dimostrato che la persistenza Per il trattamento dell’ipertensio-
ne endocranica sono indicate le
di valori glicemici >140 mg/dL durante le prime 24 ore è associata ad esiti negativi. Dai dati seguenti opzioni:
esistenti andrebbero trattati con insulina e.v. anche valori glicemici moderatamente elevati agenti osmotici:
(>140 mg/dL), ma solo se vi è la sicurezza di una gestione clinica accurata in grado di evitare sono le prime sostanze da utiliz-
ipoglicemie. zare, ma non sono da usare
come profilassi. Il mannitolo al
Gestione dell’ipertensione endocranica 20% (0,25-0,5 g/kg per 4 ore) o
L’aumento della pressione endocranica è sicuramente rilevante in questi pazienti ed almeno il glicerolo (250 mL di glicerolo al
teoricamente potrebbe essere importante monitorizzarne i valori, ma le metodiche per farlo 10% in 30-60 minuti, ogni 6 ore),
in alternativa è possibile la som-
sono invasive e non prive di possibili complicazioni. Al momento non vi sono studi clinici con- ministrazione orale (50 mL al
trollati che abbiamo dimostrato l’utilità del monitoraggio invasivo di questo parametro, nem- 10% ogni 6 ore) sono da riserva-
meno nei pazienti con riduzione del livello di coscienza, anche se il rischio di lesione emorra- re ai pazienti con ipertensione
gica da monitoraggio della Pressione IntraCranica (PIC) è inferiore all’1%, ed il rischio infet- endocranica di livello elevato, cli-
tivo non arriva al 5%.206,207 L’opportunità di questo intervento deve essere valutata in base alla nica in rapido deterioramento,
edema circostante l’emorragia.
situazione clinica e strumentale dei singoli pazienti. Per i noti fenomeni di rebound è
Gli agenti osmotici (mannitolo,91 glicerolo 92) possono ridurre l’edema circostante l’emorragia da utilizzare per tempi inferiori ai
e ridurre l’ipertensione endocranica, hanno però effetti collaterali in quanto possono indurre 5 giorni. Da ricordare la neces-
sità, durante la terapia con agenti
ipotensione, ipokaliemia, insufficienza renale da iperosmolarità, emolisi, scompenso cardiaco. osmotici, di controllo dell’emo-
Studi clinici controllati su un piccolo numero di pazienti sembrano averne evidenziato l’effi- cromo in possono indurre emoli-
cacia nell’ictus acuto, ma questa non risultava nell’unico studio su 100 pazienti che includeva si, e della sodiemia.

furosemide: anche emorragie cerebrali.208 Anche un nuovo studio su 128 pazienti non ha mostrato diffe-
alla dose di 10 mg ogni 2-8 h renze per mortalità ed esiti nei trattati con mannitolo rispetto ai non trattati (OR: 1,04; IC95
può essere somministrata con-
temporaneamente alla terapia 1,00-1,08; P=0,80).209 Tuttavia, questa terapia è generalmente utilizzata, eventualmente con
osmotica. L’osmolarità plasmatica aggiunta di furosemide 10 mg ogni 2-8 ore, è generalmente utilizzato nei pazienti con emor-
va valutata due volte al giorno nei ragia cerebrale che abbiano un deterioramento della coscienza.
pazienti in terapia osmotica e
come obiettivo vanno mantenuti Vi sono dati certi che dimostrano come l’iperventilazione sia in grado di ridurre la pressione
livelli <310 mOsm/L. intracranica. Uno studio con iperventilazione prolungata in pazienti con traumi cranici ha
iperventilazione: mostrato un esito peggiore nei trattati a 3 ed a 6 mesi, ma non ad 1 anno. Per i pazienti con
l’ipocapnia causa vasocostrizione emorragia cerebrale non vi sono evidenze in proposito. Può essere ragionevole riservare que-
cerebrale, la riduzione del flusso sto trattamento per breve periodo di tempo (<6 ore) nei pazienti più gravi ed in quelli che ver-
cerebrale è praticamente imme- ranno sottoposti ad intervento di evacuazione.210
diata con riduzione dei valori di
pressione endocranica dopo 30 Non ci sono evidenze sul beneficio dell’uso dei corticosteroidi nell’emorragia cerebrale. Vi
minuti. Una riduzione di pCO2 a sono al riguardo solo due studi, uno eseguito in era pre-TC ed uno tailandese più recente, che
30-35 mm Hg si ottiene median- riportano una OR=1, quindi inefficacia del trattamento.211,212
te ventilazione costante con volu-
mi di 12-14 ml/kg e riduce la Nei pazienti monitorizzati per ipertensione endocranica, valori di pressione intracranica ≥20
pressione endocranica del 25- mm Hg per oltre 5 minuti ed una pressione di perfusione cerebrale >70 mm Hg sono consi-
30%. derati alterati.206
farmaci sedativi:
la paralisi neuromuscolare in Alcuni pazienti richiedono sedazione con propofol, benzodiazepine o morfina. Se questo non
combinazione con una adeguata basta si può ricorrere al coma barbiturico: il tiopental riduce rapidamente i valori di pressio-
sedazione con tiopentale previene endocranica, probabilmente riducendo il flusso ed il volume cerebrale. La complicazione
ne le elevazioni di pressione delle alte dosi di barbiturico (massima dose 10 mg/kg al giorno) è l’ipotensione sistemica. Per
intratoracica da vomito, tosse,
le dosi di mantenimento si consigliano 0,3-0,6 mg/kg/giorno.207
resistenza al respiratore. In que-
ste situazioni sono da preferirsi Efficacia delle stroke unit
farmaci non depolarizzanti come
il vecuronio o il pancuronio.
Anche per i pazienti con emorragia cerebrale è stata dimostrata l’efficacia del ricovero in
stroke unit rispetto al ricovero in medicina generale, con riduzione significativa della morta-
Raccomandazione 10.30 lità a 30 giorni (dal 39% al 63%; P=0,007), che si manteneva ad un anno (P=0,013).213 Il
Grado D monitoraggio cardiaco continuo è indicato nelle prime 48-72 ore dall’esordio, in particolare
Per il trattamento dell’ipertensio- nei pazienti cardiopatici, con storia di aritmie, valori pressori instabili, scompenso cardiaco.214
ne endocranica non è indicato Prevenzione delle complicanze
l’uso degli steroidi.
I pazienti con emorragia cerebrale hanno un rischio di trombosi venosa tra il 30% ed il 70%,
con rischio elevato di embolia polmonare. Ciò nonostante, si preferisce usare cautela nell’im-
Grado C piego di terapie anticoagulanti anche se a basse dosi che tuttavia, alle dosi raccomandate
Nei pazienti con emorragia intra- (5·000 UI di calciparina × 2 al giorno), sembrerebbe non aumentare il rischio di recidiva del
parenchimale a rischio di trom- sanguinamento arterioso cerebrale. Non vi sono dati da studi randomizzati dirimenti il com-
bosi venosa profonda, è indicata portamento da tenersi. In un lavoro che ha visto trattare 46 pazienti dopo 4 giorni o dopo 10
la prevenzione delle trombosi giorni dal sanguinamento, si sono verificate meno embolie polmonari nei trattati dopo 4 gior-
venose con l’uso di calze elasti- ni, ma non era possibile una valutazione delle differenze di mortalità.215 In un altro lavoro in
che o di mezzi meccanici o con aperto su 68 pazienti l’esito sembrava più favorevole nei pazienti trattati dopo 2 giorni rispet-
l’associazione dei 2 sistemi, più
to a quelli trattati dopo 4 e 10 giorni, ma la randomizzazione non era stata casuale.216 L’ASA
efficace rispetto all’uso delle sole
calze elastiche. Dopo 4-5 giorni
è nota ridurre del 39% il rischio di trombosi venosa nei pazienti con patologia diversa dalla
dall’insorgenza dell’emorragia cerebrovascolare; ma la sua efficacia nei pazienti con emorragia cerebrale non è dimostrata, né
può essere preso in considerazio- è dimostrata una sua ipotetica maggiore sicurezza rispetto all’eparina non frazionata o alle epa-
ne l’uso di eparina a basso peso rine a basso peso molecolare. Rimane raccomandato l’uso di mezzi profilattici meccanici come
molecolare o di eparina non fra- le calze elastiche a compressione graduale. Un recente studio randomizzato ha confrontato in
zionata a dosi profilattiche. pazienti emorragici l’efficacia delle calze elastiche da sole od associate a compressione pneu-
matica intermittente. Trombosi venose asintomatiche sono state dimostrate mediante Doppler
Sintesi 10-19 venoso nel 15,9% dei pazienti con calze elastiche e nel 4,7% di quelli trattati con entrambe le
Non vi sono dati sufficienti sulla metodiche (RR: 0,29; IC95: 0,08-1,00).217
sicurezza, in fase post acuta,
In caso di trombosi venosa profonda ed embolia polmonare è indicato il posizionamento di
della terapia con eparina a basse
dosi o dell’ASA per la prevenzione un filtro cavale a permanenza o temporaneo.218 Come già indicato nel § 10.13.1, gli studi
della trombosi venosa profonda. CLOTS dovrebbero identificare – anche nei pazienti con ictus emorragico – se l’utilizzo pre-
coce e routinario delle calze a compressione graduate riduce il rischio delle TVP prossimali
nelle settimane successive all’ictus e se, tra le calze a compressione graduate, sono più efficaci
e più pratiche quelle lunghe o quelle corte. I risultati sono attesi intorno al 2009.
(http://www.dcn.ed.ac.uk/clots/]).

10.2.1.5 Trattamento in acuto delle emorragie intracerebrali

in corso di terapia anticoagulante o fibrinolitica
Nello studio ISCOAT, su 2·745 pazienti trattati con anticoagulanti orali si è osservato l’1,1% Raccomandazione 10.32
di complicanze emorragiche cerebrali di cui lo 0,25% mortale. Il rischio è più elavato nei Grado D
pazienti anziani (6% anno per età superiore ai 70 anni), nei pazienti con valore di INR eleva- Nei pazienti con emorragia cere-
to, nei pazienti con amiloidosi cerebrale e leucoaraiosi. brale durante trattamento anti-
coagulante è indicata una rapida
Emorragie cerebrali avvengono approssimativamente nello 0,3%-0,6% per anno nei pazienti la correzione dell’emostasi, che si
trattati con anticoagulanti orali, ed il 6%-16% delle emorragie cerebrali avviene in corso di ottiene, a seconda della terapia in
terapia anticoagulante.219-221 corso, con vitamina K, preparati
protrombinici o plasma fresco
Il trattamento consiste nel rapido ripristino della coagulazione. In caso di terapia con anti-
(per gli anticoagulanti orali), con
coagulanti orali si utilizza sia la vitamina K (10 mg per infusione endovenosa lenta in 5 min, concentrati piastrinici e criopreci-
ripetibile dopo 12 ore in caso di mancata normalizzazione della coagulazione), sia plasma fre- pitati (per la terapia fibrinolitica
sco o preparati protrombinici. Il plasma fresco è raccomandato a 15-20 mL per kg, e comporta con r-TPA), o con solfato di porta-
l’infusione di importanti quantità di liquidi, non opportuna in pazienti con compenso cardia- mina (per l’eparina e.v.).
co labile, ed ha un’azione neno rapida rispetto ai preparati protrombinici. I preparati pro-
trombinici sono somministrati a dosaggio variabile in base ai valori di INR. Per INR 2-3, da 9
a 25 U/kg di fattore IX; per INR 4-6, 35 U/kg di fattore IX; per INR >6, 50 U/kg di fattore
IX. Sia la somministrazione di plasma fresco che di preparati protrombinici va associata alla
somministrazione di vitamina K.222 I pazienti in trattamento con eparina endovena vengono
riportati alla normale coagulazione mediante solfato di protamina a dosi veriabili in base ai
tempi di interruzione della terapia (in genere 1 mg per 100 U di eparina somministrata).223-225
Emorragie intracerebrali avvengono anche nel 3%-9% dei pazienti trattati con r-TPA intra-
venoso, nel 6% dei pazienti trattati in sequenza per via intravenosa e poi intrarteriosa, nel
10,9% di quelli trattati per via intraarteriosa. Il trattamento consigliato è con 6-8 U di piastri-
ne e crioprecipitati contenenti il fattore VIII. Può essere utile la somministrazione di plasma
fresco congelato o di 6-10 U di concentrati di complesso protrombinico.226,227
Se i pazienti avevano una chiara indicazione alla terapia antitrombotica, il problema imme-
diato, in caso di evoluzione clinica favorevole, è la sua ripresa. In assenza di dati certi in lette-
ratura, è ragionevole attendere una o due settimane, non essendo considerata mandatoria la
completa scomparsa del sanguinamento alla TC, che abbisogna di molte settimane.228
Agli antiaggregganti piastrinici classici (ASA, ticlopidina e clopidogrel) si sono andati affian-
cando gli inibitori GP IIb/IIIa. Tutti questi farmaci aumentano potenzialmente il rischio di
emorragia cerebrale. In particolare la terapia con antiaggreganti aumenta di 11,5 volte il
rischio relativo di emorragia cerebrale spontanea.229 Negli studi condotti con associazione GP
IIb/IIIa ed eparina sono state descritte complicanze emorragiche cerebrali nell’1,1%-1,4%
dei casi, mentre negli studi con sola eparina sono state descritte complicanze nello 0,9% dei
pazienti trattati.230 Non ci sono trattamenti farmacologici specifici per le complicanze emor-
ragiche che avvengono con questa terapia. L’unico provvedimento utile può essere la trasfu- Sintesi 10-20
sione di concentrati piastrinici.
L’evidenza sulle indicazioni chi-
10.2.1.6 Trattamento chirurgico rurgiche in caso di emorragia
intracerebrale spontanea si è
Il razionale per proporre questo trattamento risiede nel concetto generale che la rimozione arricchita recentemente a seguito
chirurgica dell’ematoma possa ridurre il danno sul parenchima cerebrale in quanto diminui- dei risultati dello studio STICH; in
sce l’effetto massa, blocca la cascata dei prodotti tossici derivanti dall’emorragia, previene il un ampio numero di pazienti ran-
domizzati a trattamento neuro-
possibile ingrandimento dell’ematoma che può avvenire nelle prime ore dell’emorragia. La chirurgico precoce o trattamento
percentuale di emorragie cerebrali trattata chirurgicamente è molto variabile nei vari paesi, si inizialmente conservativo (fino ad
va dal 2% dell’Ungheria al 30%~40% di UK, Spagna e Giappone, al 70% ed oltre di Svezia eventuale deterioramento clinico)
e Lituania, a testimonianza di una incertezza sul da farsi.231 non è stata dimostrata alcuna
superiorità in termini di beneficio
Ci sono 10 studi controllati e randomizzati (RCT) ed una revisione Cochrane del 2000 sul trat- di un tipo di approccio rispetto
tamento chirurgico dell’emorragia intracerebrale.208,232-241 L’intervento di craniotomia tradi- all’altro. Nell’emorragia cerebrale
spontanea sopratentoriale non è
zionale è stato valutato in 5 studi, uno di questi condotto in era pre-TC. Il risultato della meta- stata dimostrata alcuna superio-
nalisi 241 mostra un incremento di morte e dipendenza nei trattati mediante craniotomia (OR rità del trattamento chirurgico
1,20; IC95 0,83-1,74); un risultato con tendenza negativa permane anche escludendo lo RCT precoce rispetto al trattamento
di McKissock,208 eseguito in era pre-TC; si osserva invece una tendenza verso la positività se conservativo. La scelta chirurgica
può essere elettiva in caso di
si esclude anche lo RCT di Chen e coll.,235 comprendente pazienti trattati in tempi diversi e deterioramento clinico del
con metodiche diverse. Non significativo il piccolo studio di Tan sia per mortalità che per disa- paziente.

Raccomandazione 10.33 bilità.240 Nello studio di Kanaya e Kuroda che metteva a confronto i risultati della evacuazio-
Il trattamento chirurgico dell’e- ne chirurgica, con tecniche diverse, in 3·638 pazienti rispetto al trattamento medico utilizzato
morragia cerebrale è indicato in: in 3·372 pazienti con emorragia putaminale, la conclusione è che il trattamento chirurgico è
a (grado D) raccomandato per ematomi di dimensioni superiori ai 30 ml ed in presenza di alterazioni lievi
emorragie cerebellari di dia-
metro >3 cm con quadro di dello stato di coscienza; risultò anche che l’aspirazione stereotassica assicurava migliori risul-
deterioramento neurologico o tati funzionali rispetto alla craniotomia, ma questo studio ha avuto numerose critiche meto-
con segni di compressione del dologiche.242 Risultati in tal senso si sono avuti anche da alcune casistiche in aperto.243-245 Un
tronco e idrocefalo secondario lavoro multicentrico e randomizzato (SICHPA) su soli 71 pazienti, riguardante il trattamento
a ostruzione ventricolare;
b (grado D) stereotassico, entro 48 ore, previa infusione di urochinasi al centro della lesione emorragica,
emorragie lobari di medie ha dimostrato una riduzione significativa delle dimensioni degli ematomi trattati rispetto ai
(≥30 e <50 cm3) o grandi o controlli (dal 10% al 20% P<0,05), ma non è stato in grado di dimostrare una riduzione signi-
(≥50 cm3) dimensioni, in rapi-
do deterioramento per com-
ficativa della mortalità a 180 giorni (OR 0,23; IC95 0,02-1,20; P=0,08) né di mortalità e disa-
pressione delle strutture vitali bilità combinate.239 Esiste un solo studio randomizzato sulla evacuazione endoscopica delle
intracraniche o erniazione; emorragie cerebrali, su 100 pazienti, che ha fornito risultati al limite della significatività stati-
c (grado D) stica (RR 0,76, IC95 0,56-1,02) in termini di riduzione della mortalità e dei deficit permanen-
emorragie intracerebrali asso-
ciate ad aneurismi o a malfor- ti. Il risultato è migliore nei pazienti di età inferiore ai 60 anni, con ematoma >50 mL ed ini-
mazioni artero-venose, nel ziale riduzione della vigilanza.233
caso in cui la lesione struttu-
rale associata sia accessibile
Recentemente sono stati pubblicati i dati dello studio International Surgical Trial in
chirurgicamente. Intracerebral Haemorrhage (STICH),246 uno studio randomizzato per confrontare l’approccio
chirurgico precoce di evacuazione dell’ematoma in pazienti con emorragia intracranica sopra-
Raccomandazione 10.34 tentoriale spontanea, rispetto al trattamento inizialmente conservativo (fino ad eventuale dete-
Il trattamento chirurgico dell’e- rioramento clinico). I pazienti erano eleggibili per la randomizzazione entro 72 ore dall’esor-
morragia cerebrale non è indica- dio ed operati entro 96 ore. Erano esclusi i pazienti con GCS <5 e con ematoma <2 cm di dia-
to:
a (grado C) metro. I risultati di questo studio, che ha arruolato 1·033 pazienti da 87 centri in 27 paesi
come trattamento precoce diversi, non hanno mostrato un beneficio, in termini di mortalità e disabilità, del trattamento
sistematico delle emorragie chirurgico precoce rispetto ad un approccio iniziale di tipo conservativo con qualsiasi tecnica
cerebrali, mediante qualsiasi chirurgica utilizzata. In questo studio i pazienti sottoposti a craniotomia erano 324, mentre
tecnica chirurgica, se non vi è
un deterioramento neurologi- altre tecniche d’intervento erano state usate in 144 pazienti; in 34 casi si trattava di tecnica ste-
co; reotassica ed in 31 endoscopica, anche in questi gruppi senza beneficio dal trattamento (OR
b (grado C) 1,3; IC95: 0,78-2,35 per ogni approccio chirurgico diverso dalla craniotomia).
in piccole emorragie intrace-
rebrali (<10 cm3) o deficit Sulla base dei dati disponibili solo in alcuni sottogruppi di pazienti vi è generale accordo sulla
minimi [è indicata la sola indicazione o meno all’approccio chirurgico. In particolare vengono considerati candidati
terapia medica]; all’intervento i pazienti con ematoma cerebellare di dimensioni superiori ai 3 cm, ed i pazien-
c (grado D)
in emorragie intracerebrali ti giovani, con ematoma lobare e deterioramento progressivo delle condizioni neurologiche.247
con GCS ≤4 (non vanno trat- Al contrario i pazienti con piccoli ematomi e quelli con stato di coma profondo non vengono
tate chirurgicamente, per l’e- considerati candidati all’intervento. Una delle critiche avanzate allo studio è l’aver considera-
sito neurologico estremamen- to come eseguito in acuto un intervento entro 96 ore. Vi sono dati in letteratura riguardanti
te povero, e per l’elevata mor-
talità); piccoli studi nei quali l’intervento è stato eseguito entro 4 ore, 8 ore e 25 min, 24 ore e 48 ore,
d (grado D) ma tutti con dati privi di significatività statistica sia per morte che per disabilità.234,237,240,248
in emorragie intracerebrali
associate ad aneurismi o a Per quanto riguarda le emorragie sottotentoriali cerebellari il trattamento chirurgico viene
malformazioni artero-venose, accettato da tutti come intervento salvavita, ma è certo che non tutti i pazienti debbono neces-
nel caso in cui la lesione sariamente essere trattati. Le controversie riguardano quali pazienti trattare e se provvedere
strutturale associata non sia solo ad un intervento di derivazione ventricolare in caso di idrocefalo, od ad un intervento sul-
accessibile chirurgicamente.
l’ematoma stesso. Buoni criteri per la decisione di intervenire chirurgicamente possono essere
un deterioramento del livello di coscienza, dimensioni dell’ematoma maggiori di 3 o 4 cm di
diametro, anche con coscienza conservata, per la possibilità di un rapido instaurarsi di uno
stato di coma.249 L’assenza dei riflessi troncoencefalici fa ritenere inutile l’intervento. In caso
di idrocefalo, qualora non vi sia compressione sul tronco encefalico, si considera come prima
scelta l’intervento di derivazione ventricolare, se invece vi è compressione viene privilegiata
l’evacuazione dell’ematoma. Anche per queste situazioni vi sono dati preliminari, da confer-
mare, in favore dell’aspirazione stereotassica.250
Due metanalisi di tutti gli studi osservazionali riguardanti il trattamento delle emorragie endo-
ventricolari con trombolitici concludono sulla possibilità che il trattamento sia efficace sulla
mortalità nei casi di grave emorragia, ma che non vi è chiarezza sulla dose ottimale, tempi di
somministrazione, metodi e durata della somministrazione. Non essendovi studi randomizza-
ti in merito, sarebbe opportuno valutarne la fattibilità.251,252

10.2.2 Emorragia subaracnoidea da aneurisma
10.2.2.1 Elementi di epidemiologia

Nonostante gli indubbi miglioramenti nella gestione della patologia, questa rimane gravata da
una mortalità di circa il 25%, e da una disabilità in circa il 50% dei pazienti sopravvissuti, per
una incidenza tra 6 e 16 per 100·000 per anno nei paesi occidentali, con frequenza di malattia
che aumenta con l’età ed è maggiore nel sesso femminile.253-,256 In Italia sono state stimate le
incidenze di 10 per 100·000 nel distretto umbro del Trasimeno e di 8 per 100·000 a
L’Aquila.257,258 La frequenza di emorragia subaracnoidea al di sotto di 20 anni di età è rara;
viene riportata intorno al 3% ed ha una prognosi nettamente migliore.256
Circa il 25% dei pazienti ai quali viene diagnosticata un’emorragia subaracnoidea (ESA) risul-
ta aver sofferto di un precedente sanguinamento rimasto misconosciuto. In questi casi si è veri-
ficato un sanguinamento molto modesto per cui la cefalea ha rappresentato il solo sintomo
non adeguatamente valorizzato dal paziente o dal medico curante e quindi genericamente clas-
sificata come emicrania o artrosi cervicale. In mancanza di una corretta diagnosi, nell’arco di
giorni o settimane è estremamente frequente un risanguinamento “maggiore” con esiti molto
spesso drammatici. Per questo è indicato effettuare una valutazione neurologica ed eventuali
esami strumentali in tutti i pazienti con cefalea inabituale ad esordio acuto e/o con tipo ed
intensità di dolore non comune per il paziente, in quanto una diagnosi precoce ed un corret-
to trattamento sono fondamentali per migliorarne la prognosi.259-261
10.2.2.2 Fattori di rischio
Vi sono dati ottenuti da buoni studi di coorte. La familiarità, il fumo di sigaretta attivo o pas-
sivo, l’ipertensione e l’abuso di alcol sono risultati fattori di rischio per emorragia subaracnoi-
dea (ESA).262,263 L’ipertensione è stata dimostrata correlata alla ESA dagli studi di coorte, ed
in un recente studio caso-controllo riguardante casi giovanili.262 In studi degli anni ‘60, l’uso
dei contraccettivi orali era risultato aumentare il rischio di ESA. Tale associazione non è stata
riconfermata in studi recenti, probabilmente a causa della diversa composizione delle attuali
“pillole” rispetto alle prime utilizzate. Ulteriori fattori di rischio riportati sono l’indice di
massa corporea superiore alla norma e l’uso di droghe e di stimolanti a breve termine. In uno
studio è stata riscontrata una significativa relazione con i farmaci contenenti caffeina e nicoti-
na. Non è stato dimostrato come fattore di rischio il diabete.264 Per una discussione più
approfondita si veda il § 6.5.3.
Ipertensione
L’ipertensione è un sicuro e frequente fattore di rischio per emorragia cerebrale. Da una revi-
sione di numerosi studi si è dimostrata una riduzione del 42% degli ictus ischemici ed emor-
ragici per riduzione di 5~6 mm Hg di pressione diastolica e di 10~12 mm Hg di pressione
sistolica, ma ci sono scarse informazioni sull’influenza della terapia antipertensiva nella ridu-
zione dell’incidenza di emorragia subaracnoidea (ESA), anche in studi recenti.265-,267
Fumo
In studi caso-controllo si è dimostrata riduzione del rischio di ESA tanto più rilevante, quan-
to più tempo è trascorso dalla cessazione del fumo, e minor rischio per chi ha smesso di fuma-
re rispetto ai fumatori correnti.268
Aneurismi non rotti
Da studi angiografici ed angio-RM sembra realistico ritenere che gli aneurismi non rotti, pos-
sano avere una prevalenza nella popolazione del 2%-3%, il che significa che in Italia ci sono
1,5-2 milioni di persone in questa condizione.269,270 Si riscontra più frequentemente in perso-
ne giovani (massima incidenza fra 40 e 60 anni) in attività e senza altre patologie di rilievo.
Grazie ad uno studio internazionale, l’ISUIA (International Study Unruptured Intracranial
Aneurysms) che ha coinvolto 60 centri in Nord-America ed Europa e che rappresenta lo stu-
dio sistematico più importante, ora si hanno conoscenze molto più precise sia sulla storia natu-
rale degli aneurismi, sia sul rischio di rottura, sia sui parametri più importanti da considerare
per decidere in ogni singolo caso il trattamento più adeguato (semplice osservazione con con-
trollo dei fattori di rischio, trattamento chirurgico o endovascolare).271 Su 5·662 pazienti si è
visto che il loro riscontro è molto più frequente nelle donne (3 ad 1 rispetto ai maschi) ed in
giovane età (età media 51,4 anni). Molto alta la percentuale di fumatrici o ex fumatrici (79%).

Sintesi 10-21 Una familiarità per questa patologia è stata riscontrata nel 20% dei casi, con maggiore inci-
Gli elementi a favore del tratta- denza di aneurismi multipli e maggiore tendenza alla rottura.
mento chirurgico o endovascolare
di un aneurisma non rotto sono: Per quanto riguarda la sede, infrequente il riscontro di aneurismi intatti a livello della comu-
la giovane età (lunga aspettativa nicante anteriore (15%), rispetto al riscontro di oltre il 30% di aneurismi rotti in questa sede
di vita con aumento del rischio in caso di ESA, ed al contrario il riscontro del 33% di aneurismi intatti a livello della arteria
cumulativo di rottura), pregressa cerebrale media, rispetto al 13% di aneurismi rotti in questa localizzazione in caso di ESA. Nel
ESA da altro aneurisma, familia- 75% dei casi gli aneurismi intatti avevano un diametro inferiore ad 1 cm. Per quanto riguar-
rità per ESA e/o aneurismi, pre- da il rischio di una futura rottura esso è risultato strettamente correlato alle dimensioni dell’a-
senza di ipertensione arteriosa neurisma, alla localizzazione e alla presenza o meno di una pregressa ESA da altro aneurisma.
non controllata, necessità di trat-
tamento anticoagulante, diametro Il rischio di rottura è risultato molto basso (circa 0,1% per anno) per aneurismi di dimensio-
superiore ai 7 mm, sintomi com- ne inferiori a 7 mm, e aumenta progressivamente con l’aumentarne delle dimensioni. Maggior
pressivi o evidenza di ingrandi- rischio di rottura si ha anche per gli aneurismi della linea mediana (arteria comunicante ante-
mento progressivo della sacca, riore ed apice della basilare). Inoltre la probabilità di rottura risulta 11 volte superiore nei
localizzazione sulla linea mediana pazienti con pregressa ESA da rottura di altro aneurisma.
(aneurisma dell’arteria comuni-
cante anteriore o della basilare), Per quanto riguarda le complicanze chirurgiche, queste sono risultate più elevate di quanto si
sacca irregolare. pensasse in passato, specie se vengono valutati anche i deficit cognitivi. L’età è emersa come il
fattore più importante: la percentuale di complicanze chirurgiche aumenta nettamente dopo i
Sintesi 10-22 60-70 anni. Altri fattori predittivi di risultati chirurgici negativi sono la localizzazione dell’a-
Gli aneurismi del tratto esclusiva- neurisma in fossa cranica posteriore, le ampie dimensioni dell’aneurisma, la presenza di sinto-
mente intracavernoso, senza ero- mi compressivi, una storia di malattia cerebrovascolare ischemica.272-274
sione della parete del seno sfe-
10.2.2.3 Presentazione clinica
noidale, vanno considerati sepa-
ratamente, in quanto hanno un La presentazione tipica dell’ESA consiste in una cefalea ad esordio improvviso, solo a volte vi
basso rischio di sanguinamento può essere un disturbo della coscienza e/o segni neurologici focali e/o vomito. Le emorragie
anche se sintomatici. L’intervento più importanti determinano uno stato di sopore o coma. In alcuni casi si ha il deficit di un
può rendersi necessario per la nervo cranico (più spesso del 3° nervo cranico) per sanguinamento in prossimità dello stesso
presenza di sintomi da compres-
o per compressione da parte della sacca aneurismatica. Il rigor nucale è incostante e quando
sione più che per il rischio di
sanguinamento.
presente compare dopo alcune ore. Poiché, come detto, è ancora oggi comune che ESA lievi
non vengano diagnosticate, è importante mantenere un alto grado di sospetto clinico per que-
sta patologia, che va in tutti i casi esclusa con diagnostica appropriata e non trascurata. La cor-
Grado D retta diagnosi di piccoli sanguinamenti ed un opportuno trattamento sono in grado di evitare
In un paziente che ha avuto una recidiva dell’ESA, spesso mortale. La gravità dell’ESA viene espressa attraverso la scala di
un’ESA da altro aneurisma, il Hunt ed Hess oppure la scala della federazione mondiale dei Neurochirurghi WFNS (Tabella
trattamento endovascolare o chi- 10:V).275,276
rurgico degli aneurismi intatti è
10.2.2.4 Diagnosi
indicato dato il loro rischio di rot-
tura indipendentemente dalle L’ESA è una emergenza e come tale deve essere gestita presso un centro che abbia i mezzi ido-
dimensioni. nei per farlo. Nel sospetto clinico il primo esame da eseguirsi è una TC senza contrasto che,
se eseguita entro 24 ore dall’esordio, evidenzia l’emorragia subaracnoidea nel 92% dei casi.277
Raccomandazione 10.36 La sensibilità dell’esame declina nei giorni successivi; in tale fase la diagnosi di ESA si può
Grado D ottenere eseguendo in contemporanea una rachicentesi, che è indicata anche in fase acuta, nel
Il trattamento endovascolare o caso di TC negativa e ragionevole sospetto clinico.278,279 Sono disponibili linee guida tecniche
chirurgico degli aneurismi sinto- per l’analisi del liquor nel sospetto di emorragia cerebrale,280 che possono essere così sintetiz-
matici è indicato data la loro ele-
zate:281
vata probabilità di andare incon-
tro a rottura o di provocare sinto- • il metodo di analisi raccomandato è la spettrofotometria che includa l’analisi quantitativa
mi progressivi od embolie. della bilirubina, da eseguirsi sull’ultimo campione raccolto;
• l’aumento di bilirubina, generalmente accompagnata dall’ossiemoglobina, nel liquor è il
riscontro chiave per procedere con ulteriori approfondimenti diagnostici; la presenza di
ossiemoglobina da sola è quasi sempre un artefatto, anche se occasionalmente può verifi-
carsi nell’ESA;
• l’assenza di ossiemoglobina e di bilirubina all’esame spettrofotometrico non supporta un’e-
morragia subaracnoidea.
La rottura di un aneurisma cerebrale può determinare, oltre all’ESA, la formazione di un ema-
toma. In un paziente che alla TC presenta un ematoma intracranico, la possibilità che tale ema-
toma derivi dalla rottura di un aneurisma cerebrale varia dal 4% al 35%. L’ematoma può esse-
re, oltre che intracerebrale, anche intraventricolare, sottodurale od una combinazione dei pre-
cedenti, spesso associati all’emorragia subaracnoidea, e la prognosi in questi casi risulta netta-

Tabella 10:V – Scale di gravità dell’ESA Raccomandazione 10.37

Grado D
scala di Hunt ed Hess Scala WFNS (World Federation of Neurological Surgeons)
È indicato il trattamento degli
grado stato neurologico grado Glasgow coma scale deficit focali aneurismi asintomatici di dimen-
1 asintomatico I 15 assenti sioni superiori a 7 mm.
2 grave cefalea, meningismo, senza deficit Dati recenti indicano una minore
II 14-13 assenti
neurologici (eccetto paralisi di nervi cranici) morbosità e mortalità nei pazienti
3 rallentato, deficit neurologici minimi III 14-13 presenti
trattati per via endovascolare, ma
4 stuporoso, moderata o grave emiparesi IV 12-7 presenti o assenti percentuali migliori d’occlusione
5 coma, postura decerebrata V 6-3 presenti o assenti completa degli aneurismi dopo
trattamento chirurgico. Il tratta-
mento endovascolare è indicato
se coesistono particolari condi-
mente peggiore. In circa 1/3 dei casi l’ematoma ha dimensioni tali da costituire un rischio per zioni di rischio (età avanzata,
la vita del paziente, per cui è necessario un intervento chirurgico immediato.282,283 condizioni mediche o neurologi-
che gravi).
La localizzazione e le caratteristiche morfologiche dell’emorragia variano a seconda della sede
dell’aneurisma che ha sanguinato: ematomi frontali o fronto-basali negli aneurismi dell’arteria
comunicante anteriore; ematomi temporali in caso di aneurisma dell’arteria cerebrale media.
Grado D
La RM ha poca sensibilità per la diagnostica dell’ESA e non vi sono studi clinici controllati di Gli aneurismi piccoli (<7 mm)
raffronto tra TC e RM.284,285 L’angio-RM e l’angio-TC sono state proposte come alternative senza pregressa storia di ESA e
all’angiografia digitale, ma non forniscono ancora sufficienti dettagli e non hanno sufficiente familiarità possono essere gestitii
sensibilità per le decisioni chirurgiche. Possono essere utilizzate nell’emergenza clinica, ed è con approccio conservativo, ma è
possibile, che in futuro la MRA possa sostituire l’angiografia tradizionale.286-288 indicato monitorare nel tempo se
vi è un aumento o modificazione
Dopo aver rilevato la presenza di ESA e/o di ematoma di probabile origine aneurismatica alla della conformazione della sacca.
TC, è indicato eseguire uno studio angiografico per evidenziare o escludere la presenza di tale
malformazione vascolare causa dell’emorragia. Se presente, il successivo trattamento (chirur- Raccomandazione 10.39
gico o endovascolare) verrà deciso in base alla sede, dimensione e morfologia della malforma- Grado D
zione stessa. Rimane in discussione l’utilità dell’angiografia in caso di quadro di emorragia La TC cranio senza contrasto è
perimesencefalica alla TC. Anche se occasionalmente (2,5%-5% dei casi) questo quadro è indicata per la diagnosi in emer-
genza di ESA.
conseguente alla rottura di un aneurisma in fossa posteriore, va pesata la probabilità di riscon-
trare un aneurisma nel 5% dei pazienti, contro il rischio imposto dall’angiografia (con un tasso
di complicanze transitorie o permanenti intorno all’1,8%) nel restante 95% dei pazienti. Una Raccomandazione 10.40
Grado D
strategia in cui si esegua in questi soggetti un’angio-CT ma senza successiva angiografia se l’an-
La rachicentesi è indicata, qualo-
gio-CT risulta negativa, sembra massimizzare il rapporto tra benefici e rischi.263 ra la TC sia negativa, in presenza
L’angiografia è tuttora l’esame di riferimento per studiare gli aneurismi. Lo studio angiografi- di sospetto clinico di ESA, anche
co può risultare negativo e si parla allora di emorragia subaracnoidea sine materia, sebbene in solo per esclusione di tale patolo-
questi casi sarebbe più corretto parlare di ESA con angiografia negativa. L’incidenza di tale gia.
condizione è stata riportata dal 7% al 33% ma è andata progressivamente diminuendo con
l’affinamento delle tecniche diagnostiche fino a diventare molto rara. Raccomandazione 10.41
Grado D
Sono state avanzate varie teorie per spiegare la presenza di una emorragia subaracnoidea con Nei pazienti con ESA, l’angiogra-
angiografia negativa: fia digitale è indicata in quanto
1. si tratterebbe di emorragie venose perimesencefaliche; tuttora rappresenta lo standard
2. l’emorragia sarebbe dovuta ad un aneurisma che va incontro a trombosi immediata; migliore per la descrizione morfo-
3. l’emorragia sarebbe dovuta a piccoli aneurismi che si distruggono al momento dell’emor- logica della formazione aneuri-
ragia (inferiori a 2 mm di diametro); smatica.
4. gli aneurismi sarebbero di dimensioni così piccole da non essere evidenziati allo studio
angiografico; Raccomandazione 10.42
5. la mancata evidenziazione dell’aneurisma sarebbe dovuta a vasospasmo generale o locale.289 Grado D
Angio-RM ed angio-TC sono
Naturalmente per parlare di ESA con angiografia negativa è necessario aver eseguito uno stu- sempre indicate quando l’angio-
dio angiografico completo (del circolo carotideo e vertebro-basilare) e con tecnica adeguata. grafia digitale non può essere
In caso di ESA con angiografia negativa deve essere eseguita una angiografia di controllo dopo eseguita.
una settimana dall’esordio (evidenzia aneurismi nell’1%-2% dei casi)290 e, se ancora negativa
per aneurismi, bisogna eseguire una nuova angiografia dopo 1-3 mesi.291 In fase acuta, in caso
di angiografia negativa, può essere utile eseguire una RM cervicale per escludere patologie in
tale sede, responsabili dell’ESA.292,293 Di recente è stata sottolineata l’importanza della pre-
senza alla TC di sangue nelle cisterne perimesencefaliche, rilievo di frequente riscontro nelle
ESA con angiografia negativa. Questi pazienti giungono al ricovero in migliori condizioni cli-

niche ed hanno una prognosi nettamente più favorevole rispetto a quelli con ESA ed angio-
grafia positiva: sia la recidiva dell’emorragia che lo sviluppo di vasospasmo e di idrocefalo
acuto e cronico sono molto minori.294-296
Per la diagnosi ed il monitoraggio del vasospasmo (vedi § 10.2.2.8) è raccomandato l’uso del
Doppler transcranico che ha il vantaggio di essere una tecnica non invasiva, sebbene una pos-
sibile limitazione consista nella presenza di scarsa finestra acustica nel 10% dei pazienti.297
L’angiografia può essere utilizzata per la diagnosi di vasospasmo qualora si utilizzino metodi-
che endovascolari di trattamento.
10.2.2.5 Trattamento endovascolare e chirurgico
Raccomandazione 10.43 Dopo rottura di un aneurisma cerebrale, se non vi è un trattamento (endovascolare o chirur-
Grado D gico) con esclusione dell’aneurisma, la probabilità di un nuovo sanguinamento è estremamen-
L’intervento endovascolare è te elevata: 20% entro 14 giorni, 30% entro 30 giorni, 40% entro 180 giorni ed in seguito la
indicato anche in caso di aneuri- probabilità di recidiva di rottura è del 3% per anno. L’incidenza di recidiva di rottura è net-
smi non rotti medio-piccoli. tamente più elevata nei primi 2 giorni ed in particolare nelle prime 24 ore. Il risanguinamen-
to è un’evenienza estremamente grave: lo studio cooperativo internazionale sull’ESA ha dimo-
Sintesi 10-23 strato che il risanguinamento è responsabile di circa il 30% delle prognosi sfavorevoli per mor-
L’età avanzata, i gradi clinici talità e morbosità.289,298
intermedi ed alti (3-4 nella scala
di Hunt ed Hess) dopo emorragia Risulta quindi necessario procedere all’esclusione di queste malformazioni con un adeguato
subaracnoidea, ed in particolare trattamento (endovascolare o chirurgico).
gli aneurismi del circolo posterio- Le indicazioni al trattamento endovascolare o chirurgico variano in rapporto alla presentazio-
re, di difficile accesso chirurgico
ne clinica (aneurisma non sanguinante, emorragia subaracnoidea, effetto compressivo), età del
indipendentemente se rotti o non
rotti, sono a parità di indicazioni paziente e caratteristiche dell’aneurisma (sue dimensioni, localizzazione, aspetto morfologico).
fattori che orientano la scelta Il trattamento endovascolare, in precedenza utilizzato prevalentemente nei casi ritenuti ad alto
terapeutica verso un intervento rischio operatorio dai neurochirurghi, negli aneurismi del circolo posteriore, nei pazienti
endovascolare. anziani ed in generale in tutti i pazienti con importanti fattori di rischio, in base ai dati più
recenti appare attualmente più sicuro dell’intervento chirurgico.290,299
Raccomandazione 10.44 Esistono studi comparativi tra terapia chirurgica ed endovascolare – che hanno randomizzato
Grado D
al trattamento solo i soggetti senza chiara indicazione all’uno o all’altro trattamento – negli
Il trattamento chirugico degli
aneurismi con emorragia subaracnoidea.300 Uno studio randomizzato su 109 pazienti che ha
aneurismi con ESA è indicato
confrontato la chirurgia con la terapia endovascolare, con trattamento entro 72 ore dall’esor-
quando l’aneurisma per morfolo-
gia, rapporti anatomici o condi- dio, ha dimostrato risultati comparabili nei due gruppi di pazienti.301 In questo studio la mor-
zioni vascolari generali non può talità correlata alla tecnica è stata del 4% nel gruppo chirurgico contro il 2% del gruppo endo-
essere trattato per via endova- vascolare. Recentemente sono stati pubblicati i risultati dello studio multicentrico randomiz-
scolare e nei casi di aneurismi zato e controllato ISAT.299,302,303 Questo studio ha confrontato il trattamento chirurgico con il
cerebrali associati ad un emato- trattamento endovascolare con coil in 2·143 pazienti con aneurismi rotti considerati sia ope-
ma cerebrale compressivo. rabili chirurgicamente che embolizzabili, valutando morbosità e mortalità, prevenzione del
risanguinamento e qualità della vita dei pazienti ad un anno dall’intervento. Da considerare
che i pazienti arruolati nello studio erano solo il 22,4% di quelli considerati; per i non arruo-
lati i due tipi di trattamento non erano stati giudicati equivalenti: il 39% è stato trattato chi-
rurgicamente, il 29% per via endovascolare. Il 95% degli aneurismi era del circolo anteriore,
ed il 90% aveva dimensioni inferiori a 10 mm, l’88% dei pazienti trattati era in buone condi-
zioni cliniche. 304 Lo studio evidenzia che il trattamento endovascolare è risultato, in termini
di sopravvivenza libera da morbosità ad un anno, significativamente migliore rispetto all’in-
tervento chirurgico. Il tasso di mortalità o dipendenza a 1 anno era del 23% per i trattati per
via endovascolare rispetto al 30,9% degli operati con riduzione del rischio assoluto pari al
7,4% (IC95: 3,6%-11,2%; P=0,0001). La mortalità ad 1 anno era dell’8% nei trattati per via
endovascolare e del 9,9% degli operati. Il vantaggio relativo alla sopravvivenza era ancora pre-
sente al follow-up a 7 anni, ma al momento il dato oltre il secondo anno è da ritenersi non con-
clusivo, in quanto il numero dei pazienti che hanno terminato l’osservazione a 7 anni è di soli
103 trattati per via endovascolare e 93 operati. Il vantaggio del trattamento endovascolare
varia in base alla localizzazione degli aneurismi, ma tale trattamento risulta più favorevole per
ogni localizzazione. Dopo trattamento endovascolare il 66% dei trattati aveva un’occlusione
completa, il 26% subtotale o con parte del colletto rimanente, l’8% incompleta; negli opera-
ti si aveva una occlusione completa nel’82%, 12% avevano un colletto rimanente, ed il 6% era
parzialmente chiuso.

Per quanto riguarda il rischio di risanguinamento è disponibile un follow-up medio di 4 anni:

ad 1 anno 45 pazienti trattati per via endovascolare e 39 operati avevano risanguinato, e 7
rispetto a 2 negli anni sucessivi, differenze che non raggiungono la significatività statistica. Ma
il lieve incremento sulla percentuale di risanguinamenti nel tempo per il trattamento endova-
scolare suggerisce di attendere il follow-up conclusivo dello studio a 7 anni.
Un nuovo trattamento dell’aneurisma, per una osservazione media di 20,7 mesi, è stato effet-
tuato nel 17,4%, dei pazienti trattati per via endovascolare e nel 3,8% degli operati. I tempi
dei trattatamenti sono stati nelll’8,8% entro 3 mesi e tardivamente nel 9% per il trattamento
endovascolare, mentre per gli il trattamento chirurgico è stato necessario il reintervento pre-
coce nel 2,9% e tardivo nello 0,3% dei casi. Il rischio complessivo di ri-trattamento era signi-
ficativamente superiore per il trattamento endovascolare (HR: 6,9; IC95: 3,4-14,1). L’età gio-
vanile, la dimensione del lume e l’occlusione incompleta alla prima angiografia sono fattori
favorenti il ritrattamento.305
Infine in gruppo trattato per via endovascolare aveva una significativa riduzione dell’insor-
genza di epilessia, rischio relativo 0,52 (IC95: 0,37-0,74). Il trattamento endovascolare risulta
quindi più sicuro nell’immediato, ma più soggetto a recidive di sanguinamento ed a necessità
di successivo trattamento. Mentre il dato sulla riduzione della mortalità e disabilità in acuto è
significativo, i dati sulle percentuali di risanguinamento e nuovo trattamento necessitano del
follow-up a 7 anni previsto dallo studio, ma non ancora disponibile, per essere conclusivi.
L’efficacia del trattamento chirurgico degli aneurismi cerebrali è nettamente migliorata negli
ultimi anni grazie alla utilizzazione del microscopio operatorio, di una strumentazione micro-
chirurgica sempre più sofisticata e degli avanzamenti delle tecniche anestesiologiche.
I risultati chirurgici sono strettamente correlati alle condizioni neurologiche, alla localizzazio-
ne e dimensioni della sacca aneurismatica, all’età del paziente, alle condizioni cliniche genera-
li. La prognosi risulta migliore nel caso di aneurismi non rotti.298,306
La chirurgia costituisce il trattamento alternativo al trattamento endovascolare nei pazienti Raccomandazione 10.45 a
giovani, portatori di aneurismi del circolo anteriore, non giganti, ed in generale in tutti i Grado D
pazienti a basso rischio chirurgico. In questi casi il trattamento chirurgico assicura basse com- Il trattamento dell’ESA da aneuri-
plicanze e consente, in circa l’85%~90% dei casi, di escludere con clip l’aneurisma in manie- sma per via endovascolare o chi-
ra completa e definitiva.255 rurgica è indicato entro 72 ore
dall’esordio.
Dati recenti indicano però che anche un aneurisma “clippato” completamente con intervento
chirurgico ha una possibilità di circa l’1,5% di riapertura al follow-up di 4,4 anni, per cui Raccomandazione 10.45 b
anche la chirurgia non dà una protezione assoluta. Nell’1%-2% dei casi è stata anche ripor- Grado C
tata la formazione di nuovi aneurismi. Il fattore che più di ogni altro condiziona l’esito finale È indicato un attento monitorag-
è costituito dalla gravità clinica del paziente al momento del ricovero e quindi dal danno diret- gio dell’evoluzione degli aneuri-
to provocato dall’ESA. Ancora oggi troppi pazienti arrivano al ricovero in stato soporoso o smi parzialmente embolizzati ed
comatoso al 2° o 3° risanguinamento, non essendo stata diagnosticata correttamente la prima il re-intervento per via endova-
ESA “minore”.259,260,261 Per questo, essendo la TC divenuta un esame di facile utilizzo, se ne scolare perché hanno un rischio
elevato di sanguinamento.
raccomanda l’uso urgente in pronto soccorso nei pazienti con cefalea inusuale.
Interessante a questo proposito lo studio cooperativo internazionale sul timing chirurgico di Sintesi 10-24
Kassell,297 che dimostra un buon risultato, valutato mediante la Scala di Glasgow (Tabella Il trattamento dell’ESA da aneuri-
10:VI), solo nel 58% dei casi. Le principali cause degli scarsi risultati (mortalità e morbosità) sma è indicato entro 72 ore dal-
furono, in ordine decrescente, l’effetto diretto dell’emorragia, il vasospasmo, la recidiva del- l’esordio. I dati di mortalità, disa-
l’emorragia in attesa dell’intervento, le complicanze strettamente collegate all’atto chirurgico. bilità, complicanze neurologiche
Per quanto riguarda i tempi del trattamento, i risultati ottenuti con la chirurgia precoce (entro sono a favore del trattamento
3 giorni dall’ESA) o con la chirurgia dilazionata (dopo 7 giorni) furono simili anche se con una endovascolare, che ha però una
prevalenza di migliori risultati con la chirurgia precoce, soprattutto per la riduzione della reci- più alta percentuale di chisura
non completa della sacca aneuri-
smatica ed una più alta percen-
Tabella 10:VI – Scala di esito di Glasgow tuale di risanguinamenti nel
breve periodo, da verificare nei
Grado Esito periodi medio-lunghi.
1 Buon recupero, vita indipendente
2 Moderata disabilità, vita indipendente
3 Severa disabilità, vigile ma non indipendente
4 Stato vegetativo
5 Morte

diva dell’emorragia, con un minimo effetto negativo sui deficit neurologici ischemici.
Nonostante questo fondamentale studio cooperativo non abbia evidenziato diversità signifi-
cative nei risultati fra operati precocemente o tardivamente, la chirurgia precoce ha avuto sem-
pre più diffusione tanto che oggi è utilizzata dalla maggior parte dei centri Neurochirurgici.
Una recente metanalisi ha osservato, su 1·814 pazienti descritti in 268 studi osservazionali, un
miglior esito nei pazienti operati precocemente (0-3 giorni) ed in tempi intermedi (4-7 giorni),
rispetto a quelli operati tardivamente, soprattutto per interventi in pazienti in buone condi-
zioni cliniche (precoce: OR 0,41; IC95 0,34-0,51; intermedia: OR 0,47: IC95 0,32-0,69), anche
se gli autori concludono per la necessità di un nuovo studio osservazionale con metodologia
appropriata.289
Un trattamento chirurgico in emergenza può essere indicato in presenza di un idrocefalo acuto
con ipertensione endocranica (inserimento di un drenaggio ventricolare esterno) oppure
quando la TC evidenzia un ematoma intracerebrale di dimensioni tali da mettere a rischio la
vita del paziente. In questi casi si impone una craniotomia con evacuazione dell’ematoma.
Nella stragrande maggioranza dei casi nello stesso intervento si provvede anche al clippaggio
dell’aneurisma.
La chirurgia precoce viene preferita nei pazienti in buone condizioni cliniche in quanto ha il
vantaggio di ridurre nettamente il rischio di un risanguinamento, assicurare una minore inci-
denza ed un miglior trattamento del vasospasmo, consentire una mobilizzazione più precoce
del paziente con quindi minore incidenza di complicanze mediche.
Una serie non randomizzata e retrospettiva di 2·069 pazienti statunitensi con aneurismi non
rotti – di cui solo 255 trattati per via endovascolare – ha mostrato esiti disabilitanti o morte nel
10% dei trattati per via endovascolare e nel 25% di quelli sottoposti a chirurgia (P=0,001);
anche la mortalità era dello 0,5% nei trattati con spirali rispetto al 3,5% di quelli trattati chi-
rurgicamente (P=0,001).307 Questi risultati vanno interpretati con cautela anche perché non vi
era stato alcun criterio di selezione dei pazienti per la scelta delle due tecniche di trattamento.
Una relazione precedente su un sottoinsieme degli stessi casi, che comunque presentava in
modo ancora più evidente le stesse carenze metodologiche, ha confermato una minore morta-
lità nei trattati per via endovascolare, ed un minor ricorso alla fisioterapia, ma non significati-
vi.308
Una recente metanalisi riporta complicanze nel 3,7% dei casi trattati per via endovascolare,
ma anche chiusura completa dell’aneurisma in solo il 54% dei casi, nel trattamento iniziale.309
Nei casi di occlusione non completa vi sono alte percentuali di progressione delle dimensioni
al follow-up angiografico, anche se non sono ben noti i rischi di emorragia in questi pazienti.
La percentuale di risanguinamento sembra essere di circa il 4%.
Quindi il trattamento degli aneurismi intatti senza chiara indicazione chirurgica attraverso
embolizzazione o coils sembra avere un più basso tasso di complicanze rispetto ad un clip-
paggio chirurgico, sono invece necessari ulteriori lavori per dimostrarne l’efficacia nel preve-
nire emorragie. I pazienti trattati per via endovascolare vanno seguiti nel tempo mediante
esami angiografici e necessitano frequentemente – nel 10% circa dei casi per gli aneurismi
medio-piccoli (piccoli sino a 0,5 cm diametro massimo, medi sino a 1,5 cm, grandi sino a 2,5
cm, giganti oltre 2,5 cm), e fino al 40% negli aneurismi giganti, specie se parzialmente trom-
bizzati – di nuovi trattamenti di occlusione della sacca aneurismatica, che può riaprirsi od
allargarsi anche nei casi di lesioni trattate con iniziale occlusione completa.309,310
Non ci sono dati precisi che indichino una specifica tempistica per il follow-up. Se con la pro-
cedura endovascolare viene raggiunta una apparente occlusione completa della sacca, l’indi-
cazione è di eseguire una angiografia di controllo dopo 6 mesi; i successivi controlli saranno
programmati sulla base della stabilità del risultato raggiunto. Naturalmente se l’occlusione
completa non può essere raggiunta i controlli saranno più frequenti. La possibilità che un
aneurisma clippato completamente con tecnica chirurgica possa ricanalizzarsi e dare un risan-
guinamento è molto bassa per cui non sono necessari controlli angiografici seriati se non in
casi particolari.
Attualmente la decisione sul tipo di intervento da adottare, chirurgico o endovascolare, va
attuata nell’ambito di un team specialistico multidisciplinare.

10.2.2.6 Indicazioni alla chiusura del vaso afferente

La chiusura dell’arteria dalla quale l’aneurisma origina può rappresentare una opzione tera- Raccomandazione 10.46
peutica. Naturalmente l’occlusione di un’arteria intracranica può portare all’ischemia del ter- Grado D
ritorio a valle. Le conseguenze ischemiche dell’occlusione di un’arteria possono essere previ- La chiusura del vaso afferente in
ste effettuando un test di occlusione attraverso l’occlusione temporanea del vaso mediante un pazienti con ESA è indicata, pre-
palloncino e valutandone gli effetti sulla funzione cerebrale ed emodinamici sia dal punto di vio test di occlusione, quando
non sia possibile il trattamento
vista clinico che strumentale. Bisogna comunque tenere presente che conseguenze ischemiche
chirurgico o endovascolare eletti-
si possono verificare anche se il paziente ha tollerato il test di occlusione.311,312 Il vaso viene di vo.
preferenza occluso per via endovascolare e tale procedura può essere eseguita subito dopo
avere effettuato il test di occlusione. I sintomi compressivi dovuti all’aneurisma possono risol-
versi dopo tale procedura presumibilmente riducendo la pressione nella sacca per retrazione
del trombo. Tale procedura viene riservata ai casi nei quali non sia possibile un trattamento
elettivo endovascolare o chirurgico e che presentino un alto rischio di rottura.255,290
10.2.2.7 La prevenzione dei risanguinamenti
Trattamento medico
Negli anni ‘80 vi era l’abitudine di tenere i pazienti a letto per 6 settimane dopo la rottura di Sintesi 10-25
un aneurisma. Negli studi randomizzati questo trattamento è risultato inferiore alla chirurgia Non vi sono evidenze a favore
precoce ed al trattamento anti-ipertensivo.273 dell’efficacia della permanenza a
letto dei pazienti con ESA e della
Sulla terapia anti-ipertensiva vi sono dati diversi: in alcuni studi sembra favorire il risanguina- terapia anti-ipertensiva in acuto
mento, ma forse solo in quanto somministrata ai pazienti già ipertesi; in altri sembra ridurre il nel prevenire il risanguinamento
sanguinamento, che pare legato più agli sbalzi di pressione che a valori elevati ma stabili.313,314 dell’aneurisma, tuttavia la som-
L’utilizzo degli agenti fibrinolitici appare efficace nel prevenire il risanguinamento nel 40% ministrazione di antipertensivi
circa dei casi, tuttavia sembra anche indurre ischemie cerebrali nel 43% dei pazienti.315 viene ampiamente praticata.
Trattamento chirurgico
Sintesi 10-26
Il trattamento chirurgico è il modo più efficace per prevenire il risanguinamento. La legatura La terapia antifibrinolitica per
dell’arteria carotide in aneurismi anteriori per i quali non è stato possibile un trattamento chi- prevenire il risanguinamento nei
rurgico diretto, si è dimostrata efficace nel prevenire risanguinamenti.311 pazienti con ESA può essere
usata in particolari condizioni,
Il trattamento degli aneurismi con spirali presenta, come già indicato, un rischio di sanguina- p.e. pazienti con scarsa possibi-
mento lievemente maggiore rispetto alla chirurgia tradizionale, per la possibilità di riapertura lità di vasospasmo candidati a
dell’aneurisma ed espansione delle sue dimensioni. Molti studi su serie neuroradiologiche e terapia chirurgica dilazionata, ma
chirurgiche presentano errori sistematici che non permettono una adeguata generalizzazione non è un trattamento di routine in
dei risultati. Le critiche principali si concentrano su follow-up non adeguato e mancata dia- quanto provoca ischemie cere-
gnosi dei casi di morte improvvisa, il che porta a sottostimare la reale prevalenza di rottura brali in proporzione analoga a
dopo trattamento. Nella storia naturale degli aneurismi il rischio di rottura di un aneurisma quella degli episodi di risanguina-
che ha sanguinato è del 20%-30 % nel primo mese e del 3% per anno. Sicuramente il trattamento evitati dalla stessa terapia.
mento endovascolare o chirurgico, specie se effettuati entro 72 ore dalla rottura, riducono tale
rischio anche se l’evidenza, al momento, non si basa su studi randomizzati e controllati. Anche Raccomandazione 10.47
Grado C
la chirurgia tradizionale, tuttavia, non è completamente esente da questo rischio.297,301 Lo stu-
Il clippaggio endovascolare o chi-
dio cooperativo sui tempi del trattamento chirurgico del 1974 ha valutato 979 pazienti tratta-
rurgico dell’aneurisma rotto è
ti con chirurgia invasiva intracranica; 9 dei 453 pazienti (2%) hanno risanguinato dopo l’in- indicato per ridurre la percentua-
tervento, ma 4 di queste emorragie sono avvenute in pazienti con aneurismi multipli.297 Nello le di rinsaguinamento dopo ESA.
studio di Johnston 307 si è dimostrata una maggiore efficacia della chirurgia tradizionale sui
risanguinamenti a 3 mesi, rispetto alla permanenza a letto o al trattamento dell’ipertensione. Raccomandazione 10.48
Nella serie retrospettiva di Sundt del 1982, l’11% dei pazienti di grado 1-2 hanno risanguina- Grado D
to dopo la chirurgia, il 12,4% ha avuto un sanguinamento intraoperatorio e l’1,2% post-ope- Il trattamento endovascolare, o la
ratorio.316 Queste percentuali sono comparabili a quelle di altre serie pubblicate. Maggiore è legatura chirurgica del vaso affe-
il rischio per gli aneurismi clippati in modo incompleto: Fuerberg in 715 aneurismi trattati ha rente previo test di occlusione,
osservato 26 aneurismi incompletamente chiusi (3,8%), un paziente di questi ha avuto un può essere indicata in aneurismi
risanguinamento in 266 anni-paziente di follow-up.317 non trattabili con approccio diret-
to, qualora siano presenti sintomi
Una stima precisa del rischio di risanguinamento post-embolizzazione è difficile da ottenere neurologici progressivi o incre-
in quanto molti studi non riportano un adeguato follow-up e non distinguono fra trattamento mento delle dimensioni.
di aneurismi rotti e non rotti. In uno di tali studi la percentuale di rottura post-embolizzazio-
ne è 1,8%.255

Sintesi 10-27 Non è possibile per questo fornire dati di un’analisi cumulativa su studi tutti di aneurismi rotti
Gli aneurismi trattati con spirali (con differenti localizzazioni e dimensioni) nei quali si era verificata una nuova emorragia
necessitano di un controllo subaracnoidea dopo il trattamento. Si stima che la percentuale di risanguinamenti per aneuri-
morfologico nei 2 anni successivi smi rotti e non rotti sia dello 0,9%-1,8% per anno.275,307,317-319 Il rischio di risanguinamento
per documentare eventuali feno- di un aneurisma trattato è risultato dipendere da diversi fattori quali la sede e le dimensioni
meni di ricanalizzazione della
dell’aneurisma, il grado di obliterazione della sacca a fine procedura e le sue variazioni duran-
sacca che richiedano un succes-
sivo trattamento.
te il follow-up. Combinando diversi studi per aneurismi localizzati in fossa cranica posteriore
il tasso annuale di risanguinamento dopo embolizzazione può essere stimato pari a 1,4% spe-
cie per le localizzazioni distali dell’arteria basilare.318-320 Molte serie hanno evidenziato che,
più grande è l’aneurisma, maggiore è il rischio emorragico dopo trattamento.320,321 In uno stu-
dio di coorte di aneurismi precedentemente rotti di più di 2 cm di diametro, si verifica una
rottura ogni 36,6 anni-paziente, con un tasso annuale di risanguinamento pari al 2,7%.320 Le
dimensioni dell’aneurisma sono di grande importanza per la stima del rischio di rottura post-
embolizzazione, in quanto il rischio per aneurismi giganti è ritenuto essere del 33%, 4% per
i “large” e 0,4% per aneurismi “small” a 3,5 anni di follow-up.300,320,321
Un altro predittore importante del rischio di risanguinamento dopo intervento endovascolare
è la non completa chiusura della sacca.322 Anche se alcuni case report mostrano come anche
aneurismi completamente esclusi, sia per via endovascolare che per via chirurgica, possano
rompersi,316,317,318 il rischio di rottura è molto più alto se la sacca non è completamente occlu-
sa, con un rischio di rottura stimato pari al 49% in una serie di 178 aneurismi non chiusi com-
pletamente.322
L’efficacia del trattamento con balloons o polimeri ha una casistica troppo limitata e solo in
aperto per così da non poter permettere una stima affidabile. Sembra vi possa essere una
occlusione completa nel 77% dei casi, con risanguinamenti nel 12%.323
Per gli aneurismi trattati con fasciatura esterna la percentuale di risanguinamenti non è diver-
sa rispetto ai sottoposti a terapia medica conservativa, anche se i dati sono insufficienti per
conclusioni definitive.324
10.2.2.8 Vasospasmo
Raccomandazione 10.49 Il vasospasmo si manifesta con stenosi delle arterie cerebrali e riduzione del flusso, documen-
Grado D tata mediante esami angiografici o Doppler transcranico. Il fenomeno ha un esordio dopo 3-
Per la diagnosi ed il monitoraggio 5 giorni dal sanguinamento, raggiunge il massimo fra il 5°-14° giorno ed ha una risoluzione
del vasospasmo è indicato l’uso graduale in 2-4 settimane. Nella metà dei casi si rende manifesto con la comparsa di deficit
del Doppler transcranico. neurologici focali, che possono risolversi od esitare in ischemie cerebrali. Il 15%-20% di que-
sti pazienti, nonostante l’attuazione di idonee terapie, muore per il vasospasmo ed il 50% dei
casi sintomatici sviluppa ischemie cerebrali.325 Il vasospasmo rappresenta quindi la seconda
più grave complicanza della emorragia subaracnoidea da rottura di un aneurisma cerebrale.326
La patogenesi del vasospasmo è complessa ma i disturbi clinici hanno caratteristiche peculia-
ri per cui non è difficile una diagnosi precisa nella maggior parte dei casi. I coaguli ematici
negli spazi subaracnoidei possono indurre e mantenere il restringimento dei vasi cerebrali cau-
sando una ischemia. Il vasospasmo può colpire le grosse arterie cerebrali ma è più frequente
un interessamento delle piccole arterie e delle arteriole.327 Vi è una significativa relazione fra
la quantità di sangue depositatosi negli spazi subaracnoidei e lo sviluppo successivo di vaso-
spasmo, sia clinico che strumentale, ed il risultato clinico finale. La TC in fase acuta dopo una
emorragia subaracnoidea ha pertanto un enorme significato in quanto dà la possibilità di pre-
dire il vasospasmo e, nei pazienti a rischio, consente di instaurare un trattamento preventivo
ed evitare lo studio angiografico nonché l’intervento chirurgico in tale fase, per non peggiora-
re le condizioni cliniche. Utizzando la scala di Fisher (Tabella 10:VII)328 è possibile classifica-
re alla TC la deposizione di sangue nelle cisterne in quattro categorie che indicano la gravità
dell’ESA. Un altro studio propone l’utilizzo di un punteggio composito per il calcolo del
rischio di vasospasmo (Tabella 10:VIII), più sensibile (AUC della receiver operating characte-
ristic: 68%±8%) rispetto ai criteri dello spessore del sanguinamento (62%±8% P=0,08) o del-
l’accelerazione del flusso in cerebrale media entro la quinta giornata (45%±7% P<0,05).329,330
Se il vasospasmo si prolunga nel tempo con importante riduzione del flusso, la TC potrà evi-
denziare aree ischemiche singole o multiple.
Nei pazienti di età inferiore ai 20 anni vi è bassa frequenza e minore gravità del vasospasmo e
questo spiega i risultati nettamente migliori nel trattamento degli aneurismi in età pediatri-
ca.330,331

Trattamento del vasospasmo

Serie non controllate di casi hanno dimostrato la risoluzione del vasospasmo mediante l’ele- Raccomandazione 10.50
vazione della pressione, l’espansione del volume ematico e l’emodiluizione, ma nessuno di Grado D
questi trattamenti è stato dimostrato efficace da studi adeguatamente condotti. Questi inter- L’ipertensione, l’ipervolemia e l’e-
venti, inoltre, sono potenzialmente pericolosi per scompenso cardiaco, disordini elettrolitici, modiluizione, le statine ed il
sanguinamento di aneurismi non trattati.331,332 magnesio solfato sono indicati
per la prevenzione ed il tratta-
Alcuni studi randomizzati su piccoli numeri di pazienti hanno esaminato altri possibili trattamento del vasospasmo, ma la
menti. loro efficacia non è stata univo-
camente dimostrata.
In uno studio randomizzato su 283 pazienti con ESA il magnesio solfato per via endovenosa
non ha avuto effetti significativi sull’insorgenza di vasospasmo ma era associato a un aumento
significativo di pazienti senza esiti a tre mesi (Rankin=0: OR 3,4; IC95 1,3-8,9).333 In un altro Raccomandazione 10.51
Grado C
stidio su 104 è stata osservata un’incidenza paragonabile di insorgenza del vasospasmo e delle
La somministrazione di nimodipi-
ischemie a questo correlate (19% vs. 22% dei pazienti) sia con magnesio solfato (carico di 10 na per via orale è indicata nel
mg/kg seguito da 30 mg/kg/die) sia con nimodipina (48 mg/die).334 trattamento del vasospasmo
In uno studio randomizzato su 80 pazienti la pravastatina era associata ad una significativa dopo ESA. Nell’impossibilità di
riduzione della mortalità dovuta al vasospasmo rispetto a placebo (P=0,02);335 confermando somministrazione per os può
un precedente piccolo studio pilota con simvastatina, nel quale si era osservata una riduzione essere indicata la somministra-
zione e.v.
significativa dell’incidenza di vasospasmo rispetto a placebo (26%, 5/19 pazienti, vs. 60%,
12/20 pazienti; P=0,03).336
Sintesi 10-28
Allen fu il primo a proporre il trattamento con nimodipina per via endovenosa in quanto era La rimozione dei coaguli basali
stato dimostrato sperimentalmente che determinava una dilatazione delle arterie piali.337 Da durante l’intervento, la sommini-
allora è emersa con sempre maggiore evidenza la possibile efficacia dei calcio-antagonisti dii- strazione di fibrinolitici cisternali
dropiridinici, quali nifedipina e nimodipina, sul fenomeno della vasocostrizione cerebrale in o la somministrazione di agenti
pazienti con ESA, con beneficio clinico riducendo la frequenza delle ischemie cerebrali, per anti-infiammatori o antiossidanti
cui vengono comunemente utilizzati per via endovenosa o per via orale.337,338 La nimodipina sono di incerta efficacia nella
per via orale riduce gli esiti da vasospasmo in pazienti di ogni grado nei vari studi condotti, prevenzione del vasospasmo
dopo ESA.
ma non ne previene l’insorgenza e non ne riduce l’entità negli esami angiografici. Il dosaggio
consigliato è di 60 mg ogni 4 ore.338 Vi sono serie non controllate di trattamento con nimodi-
pina e.v. al dosaggio di 1-2 mg/ora che riportano basse percentuali di mortalità o di esiti per- Raccomandazione 10.52
Grado D
manenti nei trattati.339 Anche uno studio con nicardipina ha mostrato una riduzione del vaso-
Il trattamento angioplastico intra-
spasmo all’angiografia nei trattati.340 Una recente metanalisi conferma che i calcio antagonisti vascolare è indicato nei pazienti
riducono il rischio di esito sfavorevole dopo ESA aneurismatica indipendentemente da consi- con vasospasmo dopo ESA, per i
derazioni sul vasospasmo (RR 0,82; IC95 0,72-0,93) con riduzione assoluta del rischio pari a quali i restanti trattamenti si
5,17% e NNT=20. L’entità dell’effetto su questo endpoint calcolato per la sola nimodipina siano dimostrati inefficaci.
orale risulta RR 0,70; IC95 0,58-0,84. Diminuisce anche il rischio di ischemia secondaria sin-
tomatica (RR 0,67; IC95 0,60-0,76), ma viene sottolineato anche che le definizioni di esito sono
Tabella 10:VII – Scala di Fisher
punteggio di gravità dell’ESA deposizione di sangue nelle cisterne

1 assente
2 diffusa,sottile
3 diffusa, spessa
4 sangue anche nei ventricoli laterali
Tabella 10:VIII – Indice di rischio per vasospasmo
Fattore Score
Spessore del coagulo spesso diffuso 4
diffuso spesso/localizzato 2
localizzato o assente 1
Scala di Glasgow, punteggio iniziale <14 2
≥14 1
Sede della rottura dell’aneurisma ACA o ICA 2
altri 1
Accelerazione del flusso alla cerebrale media presente 2
(>110 cm/sec in 5° giornata) assente 1

eterogenee e che le evidenze a favore di nimodipina non sono completamente al di là di ogni

dubbio.341
Evidenze cliniche e sperimentali supportano l’opportunità di rimuovere i coaguli perivasali
durante il trattamento chirurgico per prevenire il vasospasmo. Non vi sono però studi ade-
guatamente condotti a sostegno di questi dati.342
Non vi sono dati provenienti da studi adeguatamente condotti sugli effetti dell’angioplastica
intravasale. Le serie di casi riferiscono miglioramenti importanti (normalizzazione del calibro
vasale e del flusso) nel 60%-80% dei pazienti, con il 5% di complicanze per rottura del vaso
o di aneurismi non chiusi. Vi è l’indicazione a trattare vasi che risultino all’angiografia di cali-
bro ≥1,5 mm. La somministrazione contemporanea di papaverina è efficace nell’aumentare le
dimensioni del vaso ed il flusso, ma non è indicata nell’arteria cerebellare posteriore inferiore,
poiché può causare depressione respiratoria, a meno che i pazienti siano in terapia intensiva.
Si può avere anche un aumento della pressione endocranica, che andrebbe monitorata in que-
sti pazienti. Il trattamento non è indicato nei pazienti nei quali non sia già stato trattato l’a-
neurisma rotto, per il rischio di sanguinamento, né nei pazienti con evidenti lesioni ischemi-
che alla TC, per il rischio di infarcimento emorragico delle lesioni.343
10.2.2.9 Altre complicanze dell’ESA
Idrocefalo
Raccomandazione 10.53 L’idrocefalo è un’altra possibile grave complicanza della emorragia subaracnoidea. Un allar-
❊GPP gamento acuto del volume dei ventricoli è comune nella fase acuta dopo l’ESA, per ostruzio-
In caso di idrocefalo acuto dopo ne meccanica da parte del sangue del flusso liquorale a livello delle cisterne o a livello ventri-
ESA con riduzione del livello di colare, si riscontra nel 20%-27% dei casi, specie in presenza di un sanguinamento endoven-
coscienza è indicato il trattamen- tricolare. Il trattamento chirurgico di derivazione ventricolare nell’idrocefalo acuto è racco-
to con derivazione ventricolare, mandato se vi è una riduzione del livello di coscienza. In questi casi l’intervento è in grado di
anche se aumenta il rischio di
migliorare il quadro clinico nel 50%-80% dei casi, ma la procedura aumenta il rischio di risan-
risanguinamento e possono veri-
ficarsi complicanze infettive.
guinamento e comporta complicanze infettive nel 5%-10% dei casi.344-346
Se non vi è la necessità di un trattamento chirurgico urgente, la permanenza alla TC della dila-
Sintesi 10-29 tazione ventricolare si osserva nel 14%-23% dei casi ed ha significato clinico incerto, in quan-
La comparsa di idrocefalo cronico to dipende dai criteri di valutazione della dilatazione stessa alla TC. Una regressione sponta-
è frequente dopo ESA ed è tratta- nea della dilatazione ventricolare si verifica in circa il 20% dei casi. La necessità di una deri-
bile con derivazione ventricolo- vazione ventricolo-cardiaca o ventricolo-peritoneale si ha in circa il 10% dei pazienti con
peritoneale o ventricolo-cardiaca ESA.347-349 L’idrocefalo cronico è dovuto ad aderenze aracnoidali con progressiva dilatazione
nei pazienti sintomatici. ventricolare ed è caratterizzato clinicamente da disorientamento spazio-temporale, inconti-
nenza urinaria, atassia e paraparesi spastica. Questi disturbi si verificano spesso dopo una fase
di ripresa neurologica post-ictale. Si sviluppa più frequentemente nei pazienti che hanno avuto
un’alterazione della coscienza in fase acuta, negli aneurismi dell’arteria comunicante anterio-
re o del circolo posteriore, nei pazienti più anziani. La sua frequenza raddoppia nei pazienti
con spessa e consistente deposizione ematica cisternale alla TC e/o in presenza di sangue nel
sistema ventricolare, rispetto a quelli che hanno un modesto sanguinamento. Anche il tratta-
mento di derivazione ventricolare nei casi di idrocefalo cronico non è suffragato da evidenze
da studi prospettici, ma può migliorare lo stato clinico di questi pazienti.349
In conclusione, i pazienti a maggior rischio di idrocefalo sono i pazienti anziani in cattive con-
dizioni cliniche all’ingresso, portatori di aneurisma della comunicante anteriore o del circolo
posteriore con alla TC una consistente deposizione ematica cisternale e/o ventricolare.
L’intervento chirurgico precoce di clippaggio dell’aneurisma con asportazione di sangue dalle
cisterne e apertura della lamina terminale del 3° ventricolo sembrano ridurre il rischio di idro-
cefalo.344
Iponatriemia
Iponatriemia si osserva nel 10%-34% dei pazienti con ESA, soprattutto se in condizioni cri-
tiche, con vasospasmo o idrocefalo. Può essere dovuta a sindrome da deplezione di sali o ad
inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). L’iponatriemia in queste condi-
zioni non va trattata con restrizione del volume ematico, che aggrava il vasospasmo, quanto
piuttosto con terapia sostitutiva di soluzioni saline ipertoniche e.v. Si deve intervenire per valo-
ri di sodio <125 mEq/L.350

Diabete insipido
Dopo ESA e dopo trattamento chirurgico si può osservare diabete insipido. Si pone questa
diagnosi per diuresi >300 mL/ora. La terapia consiste in una idratazione che compensi le per-
dite e terapia con desmopressina (DDAVP) sottocute.351
Crisi epilettiche
Crisi epilettiche sembra si presentino nel 25% dei pazienti, ma non è chiaro se si tratti di crisi
epilettiche vere e proprie o di manifestazioni legate al brusco aumento della pressione intra-
cranica. Si è osservato un aumentato rischio di risanguinamenti dovuto alle crisi. È stata pro-
posta una terapia preventiva delle crisi in alcuni studi, ma in valutazioni retrospettive di casi-
stiche non ne è stata dimostrata l’efficacia.352
10.3 LA CHIRURGIA CAROTIDEA IN URGENZA
Le evidenze sull’efficacia della chirurgia carotidea nel paziente con ictus acuto sono al momen- Raccomandazione 10.54
to limitate e non sempre concordanti. Tuttavia diversi autori hanno riportato risultati positivi Grado D
del trattamento chirurgico precoce di pazienti con stenosi di grado elevato dell’arteria caroti- La tromboendoarteriectomia
de interna e di gravità clinica variabile. 353-360 carotidea in fase acuta è indicata
presso un centro con certificata
Seguendo considerazioni patofisiologiche, l’intervento di tromboendoarteriectomia carotidea esperienza di interventi su questo
può trovare indicazione d’urgenza quando indagini angiografiche o ultrasonografiche mostri- tipo di pazienti, con bassa mor-
no la presenza: bosità e mortalità (<3%), in pre-
a. da una stenosi critica, specie se subocclusiva; senza di stenosi di grado elevato
b. da una trombosi acuta; o trombosi acuta congrua con i
c. da un trombo o ateroma flottante nel lume vasale. sintomi, in caso di TIA subentran-
te o recidivante o in caso di ictus
La rivascolarizzazione del territorio carotideo deve tener conto dello stato del parenchima lieve stabilizzato.
cerebrale (alterazioni cerebrali ischemiche o emorragiche, e/o edema) e della gravità del qua-
dro neurologico.
Non ci sono in letteratura studi controllati randomizzati sulla base dei quali stabilire le indi- Sintesi 10-30
cazioni e fornire raccomandazioni di un certo livello per un intervento chirurgico di rivasco- a. Per quanto riguarda l’endoar-
larizzazione carotidea in urgenza o emergenza durante la fase iperacuta dell’ictus, diversa- teriectomia in urgenza è
auspicabile utilizzare i modelli
mente dagli interventi su ictus stabilizzati (>24 h) discussi nel § 13.4.2. di rischio per quanto riguarda
Recenti serie non controllate, confrontate con serie precedenti, riportano risultati complessi- la selezione dei pazienti.
b. Non esistono a tutt’oggi evi-
vamente migliori anche in termini di sicurezza (riduzione della morbosità e della mortalità denze sul rapporto
perioperatoria). rischio/beneficio dell’endoar-
Schneider 361 ha pubblicato 43 casi di endoarterectomia carotidea in emergenza per crescen- teriectomia in emergenza nei
casi di ictus in evoluzione o di
do TIA o ictus in evoluzione senza gravi compromissioni anatomo funzionali cerebrali, ripor- ictus acuto (entro le 6 ore),
tando un tasso di mortalità e morbosità perioperatorio dello 0%. Eckstein 353 riferisce 71 casi anche se associati a stenosi
di endoarterectomia carotidea in emergenza per ictus grave (16 casi), ictus in evoluzione (34 critica o a trombosi acuta
casi) o crescendo TIA (21 casi), in 5 dei quali è stata associata l’applicazione locale di trombo- della carotide.
litici, confermando l’utilità dell’intervento chirurgico, considerato l’esito clinico dei pazienti,
e ritenendo necessaria un’angiografia intraoperatoria. Lo stesso Eckstein 354 riporta un’altra
esperienza di 14 casi di associazione tra endoarterectomia carotidea in emergenza e tromboli-
si intrarteriosa, in 3 casi dei quali la trombolisi ha preceduto l’endoarterectomia. I risultati
sono stati 13/14 casi di ricanalizzazione di occlusioni emboliche intracraniche e 10/11 casi di
ricanalizzazione di trombosi della carotide interna. In 4 pazienti il recupero neurologico è
stato totale (Rankin 0), in 6 pazienti è residuato un deficit minore (Rankin 2~3), in 2 pazienti
è residuato un deficit grave (Rankin 4~5), e in 2 pazienti si è verificato l’exitus.
Va peraltro considerato il possibile vizio da pubblicazione, per cui è verosimile che serie con
complicanze ben maggiori non siano state pubblicate e neanche presentate a Congressi.
Vi sono poi altre situazioni cliniche in cui un intervento immediato di rivascolarizzazione del
territorio carotideo potrebbe rendersi necessario:
• trombosi carotidea perioperatoria post endoarterectomia eseguita in elezione;
• trombosi carotidea post angiografia, post PTA o posizionamento di stent endoluminale.

Pertanto possiamo oggi affermare che certamente è ipotizzabile un ruolo più importante della
chirurgia carotidea in emergenza o in urgenza,355 e che comunque sono necessari maggiori
esperienze e casistiche, ma soprattutto studi clinici controllati e randomizzati per fornire indi-
cazioni più precise e raccomandazioni, che per ora sono ancora basate sul buon senso e l’e-
sperienza del Centro di Cura, dell’équipe della stroke unit e di ogni singolo operatore.

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Capitolo 11 — Ictus acuto: monitoraggio e complicanze nella fase di stato 271
11 ICTUS ACUTO: MONITORAGGIO E COMPLICANZE

NELLA FASE DI STATO
La fase acuta dell’ictus rappresenta una delle condizioni neurologiche, e più in generale medi- Raccomandazione 11.1
che, che richiedono, e indubbiamente beneficiano, di una gestione assistenziale mirata al pron- Grado D
to riconoscimento e cura di possibili complicanze. Nelle prime 48 ore dall’esordio di
un ictus è indicato il monitorag-
Tale esigenza nasce da un lato dalle peculiarità fisiopatologiche dell’ictus, in cui le disfunzio- gio delle funzioni vitali e dello
ni del sistema cardiovascolare svolgono un ruolo preponderante, dall’altro dalla destabilizza- stato neurologico. Questo va pro-
zione neurologica e cardiovascolare che può intervenire imprevedibilmente in via secondaria seguito in caso di instabilità clini-
sia alle alterazioni morfologiche e funzionali del tessuto cerebrale in corso di infarto sia, in ca.
alcuni casi, alla sede specifica coinvolta (es. insula).
La maggioranza delle complicanze dell’ictus può essere affrontata con successo tramite inter-
venti medici tempestivi e una assistenza continua.
Circa il 25% dei pazienti con ictus peggiora durante le prime 24-48 ore di ricovero,1,2 un rima-
nente 10% può ancora peggiorare dopo 96 ore,1 ed è stato descritto un peggioramento anche
dopo una settimana dall’esordio dei sintomi.2 Nella maggior parte dei casi è difficile prevede-
re la comparsa di deterioramento per cui tutti i pazienti dovrebbero essere considerati a
rischio di peggioramento neurologico, e tutto il periodo nel quale tale evoluzione è possibile
deve essere considerato fase acuta. È in questa fase che la gestione generale del paziente secon-
do protocolli standardizzati può modificare significativamente l’evoluzione clinica.
In uno studio pilota,3 il monitoraggio in fase acuta dell’ictus dei parametri fisiologici e il loro
mantenimento a livelli omeostatici, si è dimostrato in grado di ridurre il peggioramento neu-
rologico precoce. Vi sono, inoltre, evidenze sperimentali che attribuiscono un ruolo di tipo
neuroprotettivo alla pronta correzione dell’alterazione dei parametri fisiologici.4 Tale tipo di
approccio all’ictus acuto, viene raccomandato anche da Consensus Conference di esperti a
livello internazionale.5 Pertanto, le funzioni vitali e lo stato neurologico dovrebbero essere
valutati frequentemente durante le prime 24-48 ore dall’esordio di un ictus. Va segnalato per
completezza di informazione che per ora non è dimostrata inequivocabilmente l’utilità del
monitoraggio strumentale continuo agli effetti di un migliore esito, e l’argomento rimane con-
troverso in attesa di più chiare dimostrazioni.6-8 Grado D
Il monitoraggio neurologico e pressorio dovrebbe proseguire nei primi giorni di mobilizza- Laddove sia disponibile, il moni-
zione, la quale è indicata il più precocemente possibile (§ 11.10). toraggio ECG continuo è indicato
nelle prime 48 ore dall’esordio di
ictus nei pazienti con una delle
11.1 MONITORAGGIO CARDIOLOGICO
seguenti condizioni: cardiopatie
La stretta correlazione tra ictus ischemico e patologie cardiache è stata ampiamente eviden- preesistenti, storia di aritmie,
ziata in passato.9 Nella gestione del paziente con ictus ischemico acuto risulta, quindi, essen- pressione arteriosa instabile, ele-
ziale considerare la possibile coesistenza o insorgenza di disturbi cardiologici tra cui l’infarto menti clinici suggestivi di insuffi-
miocardico acuto, l’insufficienza cardiaca congestizia, le aritmie e la morte improvvisa,10,11 la cienza cardiaca, alterazioni
dell’ECG di base e nei casi in cui
cui prognosi è fortemente legata alla tempestività dell’intervento. Alterazioni del tracciato
siano coinvolti i territori profondi
ECG, come ad esempio l’inversione dell’onda T, si possono verificare nel 15%-70% dei
dell’arteria cerebrale media e in
pazienti con ictus acuto, in particolare in caso di emorragia subaracnoidea o intracerebrale.12 particolare la corteccia insulare.
Nell’ictus acuto, il rilascio di catecolamine può precipitare l’insorgenza di alterazioni del ritmo In caso di instabilità clinica il
e/o della funzionalità cardiaca (scompenso cardiaco, infarto miocardico acuto).13 Le aritmie monitoraggio va proseguito oltre
cardiache, in particolare la fibrillazione atriale, possono associarsi all’ictus.11,14 Esse raggiun- le 48 ore.
gono la massima incidenza nelle prime 24-48 ore dall’esordio dell’ictus ed in alcuni casi sono
ad elevata mortalità.15 Pertanto il monitoraggio ECG continuo è indicato durante tutto l’arco Raccomandazione 11.3
delle prime 48 ore per rilevare aritmie potenzialmente pericolose, in particolare, in pazienti Grado D
con una delle seguenti condizioni: cardiopatie preesistenti, storia di aritmie, pressione arterio- Qualora non sia disponibile la
sa instabile, elementi dell’esame obiettivo suggestivi di insufficienza cardiaca, alterazioni strumentazione per il monitorag-
gio continuo sono indicati con-
dell’ECG di base 11,12,16 e nei casi in cui siano coinvolti i territori profondi dell’arteria cere-
trolli ECG ripetuti nelle prime 24
brale media e in particolare la corteccia insulare.17 In assenza di monitoraggio continuo è ore. In caso di insufficienza car-
auspicabile effettuare controlli ECG ripetuti nelle prime 24 ore. Se le indagini cardiologiche diaca clinicamente conclamata è
di base evidenziano la presenza di anomalie, può essere indicato l’uso di procedure diagnosti- indicata l’esecuzione precoce
che più sofisticate o il prolungamento del monitoraggio. In caso di insufficienza cardiaca cli- dell’ecocardiogramma transtora-
nicamente conclamata è indicata l’esecuzione dell’ecocardiogramma transtoracico. cico.

11.2 OSSIGENAZIONE EMATICA
Raccomandazione 11.4 Un altro punto critico nella gestione ottimale dell’ictus acuto è il mantenimento di una ade-
Grado D guata ossigenazione tessutale.18 L’ipossia, promuovendo il metabolismo anaerobico e la deple-
Il monitoraggio, continuo o zione delle riserve energetiche, ostacola il potenziale recupero della zona di penombra ische-
discontinuo, dello stato di ossige- mica aggravando l’estensione dell’area infartuata e peggiorando la prognosi. Le più comuni
nazione ematica è indicato alme- cause di ipossia sono rappresentate dall’ostruzione parziale delle vie aeree, dalla polmonite ab
no nelle prime 24 ore dall’esordio
ingestis, dalle atelettasie e dall’ipoventilazione relativa, ad esempio, a scompenso cardiaco, ad
di un ictus medio-grave. In caso
di anomalie va proseguito fino embolia polmonare, a estesi infarti cerebrali emisferici o vertebrobasilari, ad ampie raccolte
alla stabilizzazione del quadro emorragiche o a sostenuta attività epilettica da ictus emisferici. La ventilazione può peggiora-
respiratorio. re durante il sonno. Pertanto il monitoraggio, continuo o discontinuo, dello stato di ossigena-
zione ematica tramite, rispettivamente, pulsiossimetria o emogasanalisi è indicato almeno nelle
prime 24 ore dall’esordio dell’ictus e va proseguito fino alla normalizzazione e/o stabilizzazio-
ne del quadro respiratorio.
La posizione sollevata del tronco può essere consigliabile per il suo effetto favorevole sulla
saturazione di ossigeno e sulla riduzione della pressione intracranica.19
Raccomandazione 11.5 Non vi sono tuttora dati a favore dell’efficacia della somministrazione routinaria dell’ossige-
Grado D no-terapia, che risulta addirittura sconsigliata negli ictus di gravità lieve o moderata,20 e che va
Nella fase di stato la sommini- invece indirizzata a quei pazienti in stato di ipossia documentata dall’emogasanalisi o in stato
strazione routinaria di ossigeno di desaturazione alla pulsiossimetria (saturazione O2 <92%). In genere la somministrazione di
non è indicata nei pazienti con ossigeno a 2-4 L/min per via inalatoria, migliora lo stato di ossigenazione ematica e risulta suf-
ictus acuto.
ficiente per la correzione dell’ipossiemia moderata in assenza di alterazioni del respiro.16
La somministrazione di ossigeno
è indicata nei pazienti con SaO2 È opportuno avviare la somministrazione con elevate concentrazioni di ossigeno, riducendole
<92%. successivamente in relazione ai dati della pulsiossimetria e della emogasanalisi. Se il paziente
La effettuazione di un esame rimane ipossiemico in ventilazione spontanea ad alti flussi, è possibile applicare una pressione
emogasanalitico è indicata sulla positiva continua alle vie aeree (CPAP: Continuous Positive Airway Pressure) al fine di reclu-
base delle condizioni cliniche del tare il maggior numero possibile di alveoli polmonari. Tale supporto ventilatorio non invasivo
paziente. (effettuato cioè senza intubazione tracheale, ma attraverso una maschera facciale o nasale)
richiede un certo grado di collaborazione da parte del paziente che deve essere in grado di
mantenere un adeguato volume corrente spontaneo e di tossire efficacemente; inoltre può pro-
vocare distensione gastrica.21
L’assistenza ventilatoria manuale è indicata se il paziente è in apnea, se il suo volume corrente
spontaneo è insufficiente, se è opportuno ridurre il lavoro respiratorio. La ventilazione manua-
le a maschera deve proseguire fino al ripristino di un’adeguata ventilazione spontanea o fino
al posizionamento di un tubo endotracheale.
La protezione delle vie aeree superiori e l’assistenza ventilatoria sono indicate in caso di
pazienti gravi con alterazione dello stato di coscienza. In questi casi (coma, disfunzione tron-
coencefalica, assenza dei riflessi troncoencefalici, episodi apneici, rapido deterioramento neu-
rologico) l’opportunità di intubazione tracheale e ventilazione meccanica dovrebbe essere
valutata tempestivamente.22-24 Anche se i dati di incidenza riportati in letteratura non sono
molti, si può affermare che la proporzione di pazienti con ictus che richiede intubazione tra-
cheale e ventilazione meccanica è altamente variabile con il tipo di ictus e si pone intorno al
5%-11% nell’ictus ischemico,23-26 nell’ambito 26%-30% nell’emorragia intracranica,25,26
intorno al 50% nell’emorragia subaracnoidea,25 anche se non mancano proporzioni più ele-
vate (fino al 63% dei ricoverati) in specifici centri,27 mentre negli studi epidemiologici su
popolazione il tasso è molto più basso e probabilmente inferiore all’1%.
L’intubazione tracheale è indicata in presenza di segni di insufficienza respiratoria o di fatica
respiratoria, in presenza di alterazioni dello stato di coscienza che non consentano la prote-
zione delle vie aeree e in caso di rischio di aspirazione,28 come specificato nella Tabella 11:I.
È importante sottolineare che le manovre di laringoscopia e di intubazione tracheale possono
determinare in via riflessa importanti alterazioni emodinamiche in grado di influenzare il flus-
so cerebrale e la pressione endocranica. Tali manovre devono quindi essere effettuate dopo
aver proceduto alla somministrazione di opportune dosi di farmaci sedativi e miorilassanti.
Nel caso sia prevedibile la necessità di un supporto ventilatorio di lunga durata è opportuno
procedere alla tracheostomia che facilita le manovre di broncoaspirazione, riduce l’incidenza
di stenosi laringotracheali da intubazione prolungata e migliora il comfort del paziente. Il cor-

Tabella 11:I – Indicazioni all’intubazione tracheale (Hacke W. et al 1995)28
pO2 <50-60 mm Hg
pCO2 >50-60 mm Hg
capacità vitale >500-800 mL
segni di fatica respiratoria: • tachipnea (<30)
• dispnea
• auto PEEP
• coinvolgimento dei muscoli respiratori accessori
acidosi respiratoria
significativa alterazione dello stato di coscienza
rischio di inalazione
impossibilità di mantenere la pervietà delle vie aeree
retto timing di tale procedura è tuttora controverso, sebbene alcuni autori consiglino la sua
esecuzione anche in terza giornata.29
La ventilazione meccanica può essere effettuata con diverse modalità; le più comunemente
impiegate sono le seguenti:30
• ventilazione meccanica controllata (CMV; Controlled Mechanical Ventilation);
• ventilazione assistita-controllata (ACV; Assist-Control Ventilation);
• ventilazione obbligatoria intermittente sincronizzata (SIMV; Synchronized Intermittent
Mandatory Ventilation);
• ventilazione con supporto pressorio (PSV; Pressure Support Ventilation).
Durante la ventilazione meccanica controllata (CMV) tutti gli atti respiratori sono a carico del-
l’apparecchio di ventilazione; questa modalità è applicabile solo in pazienti che non effettua-
no alcuno sforzo respiratorio (drive assente o pazienti sedati ed eventualmente curarizzati).
La modalità di ventilazione assistita-controllata (ACV) consente al paziente di incrementare la
frequenza respiratoria: ogniqualvolta il paziente compie uno sforzo respiratorio raggiungendo
un valore soglia prefissato, il ventilatore eroga un flusso inspiratorio pari ai valori preimposta-
ti.
La ventilazione obbligatoria intermittente sincronizzata (SIMV) eroga un volume corrente
prestabilito ad una frequenza programmata; a ciò si possono aggiungere atti respiratori spon-
tanei del paziente la cui frequenza e volume sono determinati dalle possibilità di ventilazione
spontanea del paziente stesso.
La ventilazione con supporto pressorio (PSV) garantisce un incremento meccanico della pres-
sione inspiratoria, consentendo una notevole riduzione del lavoro respiratorio.
La scelta della modalità di ventilazione e l’impostazione dei parametri ventilatori dipendono
dalle condizioni cliniche del paziente: È opportuno iniziare con una concentrazione di ossige-
no del 100% (FiO2=1) riducendola poi fino a valori che consentano di ottenere livelli adeguati
di PaO2 (saturazione periferica ≥95%). Può essere utile l’applicazione di una pressione posi-
tiva di fine espirazione (PEEP).
Il volume corrente iniziale deve essere di 8-10 mL/kg. La frequenza respiratoria deve essere
regolata sul pH piuttosto che sulla CO2. Se l’adattamento al ventilatore risulta difficoltoso è
necessario procedere alla sedazione del paziente o, più raramente alla curarizzazione.
Il supporto ventilatorio può essere progressivamente sospeso (“weaning”) quando siano risol-
te le condizioni cliniche che ne avevano imposto l’adozione. Nella Tabella 11:II 31 sono preci-
sati i criteri clinici che consentono di avviare le procedure di “svezzamento dal ventilatore”.
Tabella 11:II – Criteri per la sospensione del supporto ventilatorio (Wijdicks E.F.M. 1997)31
PaO2 > 60 mm Hg
Volume corrente > 5 mL/kg
Capacità vitale > 15 mL/kg
Pressione inspiratoria > -30 mm Hg

Raccomandazione 11.6 La gestione del supporto ventilatorio impone il ricovero in unità di terapia intensiva e la con-
Grado D sulenza di specialisti rianimatori.
Per il trattamento d’emergenza
dell’ipertensione nei pazienti con L’opportunità di procedere alla ventilazione meccanica in pazienti colpiti da ictus è da tempo
ictus acuto è indicato il seguente dibattuta in considerazione della elevata mortalità riscontrata (si veda anche la discussione
algoritmo: (da Stroke Coding sulla formulazione dell’ordine di non rianimare, § 8.7.2). La ventilazione meccanica è un inter-
Guide of the American Academy vento terapeutico indispensabile per la sopravvivenza ed al tempo stesso un indice della gra-
of Neurology, Table 1. Algorithm vità dell’ictus cerebrale.27 La prognosi dei pazienti colpiti da ictus cerebrale sottoposti a ven-
for emergency treatment of blood tilazione meccanica è peraltro migliore di quanto si ritenesse in passato.22 Berroushot e coll.
pressure in patients with ische-
hanno recentemente effettuato uno studio prospettico in pazienti con ictus ischemico eviden-
mic stroke in: http://www.stroke-
site.org/guidelines/stroke_coding.
ziando una mortalità dell’81% nei pazienti sottoposti a ventilazione meccanica a fronte di una
html; luglio 2007, modificata) mortalità globale del 24%.32 Nei pazienti in ventilazione meccanica la causa più frequente di
1. Lo sfigmomanometro automa- morte è stata il deterioramento neurologico con ernia cerebrale. Emerge da questo studio la
tico dovrebbe essere verificato conclusione che ciò che conta non è stabilire la reale opportunità della ventilazione meccani-
contro uno di tipo manuale. ca, quanto riuscire ad evidenziare precocemente i segni di deterioramento neurologico in
2. Se i valori di pressione diasto-
lica, in due misurazioni suc- modo da porre in atto ogni possibile intervento terapeutico.
cessive a distanza di 5 minuti,
superano i 140 mm Hg, inizia- 11.3 PRESSIONE ARTERIOSA
re l’infusione continua e.v. di
un agente antipertensivo come Sebbene la presenza di ipertensione arteriosa sia frequente in pazienti con ictus acuto
la nitroglicerina o il nitroprus- (>80%),29,33 il suo trattamento non deve essere generalmente iniziato precocemente e la sua
siato di sodio (0,5-1,0 gestione ottimale non è stata ancora definita in maniera conclusiva,34-37 soprattutto in consi-
mg/kg/min), di cui però va
attentamente monitorizzato il derazione della necessità di garantire, particolarmente in questa fase, un flusso di perfusione
rischio di edema cerebrale, cerebrale sufficiente alla sopravvivenza della penombra ischemica, non protetta dai meccani-
particolarmente nei grandi smi di autoregolazione.38,39 Una revisione Cochrane conclude che manca ancora sufficiente
infarti, data la loro capacità di evidenza per valutare l’effetto sull’esito conseguente ad una modifica della pressione arteriosa
aumentare la pressione intra-
cranica. Pazienti con tali rilievi nella fase acuta dell’ictus.40
non sono candidati al tratta- Valori pressori elevati possono essere legati a molteplici cause, quali l’ictus stesso, il riempi-
mento trombolitico con t-PA.
mento vescicale, il dolore, una ipertensione preesistente, la risposta fisiologica all’ipossia cere-
3. Se i valori di pressione sistoli-
ca sono >220 mm Hg, o la brale o l’ipertensione intracranica, lo stress da ospedalizzazione.41 I valori pressori spesso si
pressione diastolica è tra 121- normalizzano non appena il paziente viene lasciato riposare in ambiente tranquillo, o la vesci-
140 mm Hg, o la pressione ca viene svuotata, o il dolore controllato, o l’ipertensione intracranica trattata: a distanza di 4-
arteriosa media è >130 mm 10 giorni dall’esordio dell’ictus circa il 60% dei pazienti presenta una risoluzione spontanea
Hg in due misurazioni succes-
sive a distanza di 20 minuti, dell’ipertensione.42
somministrare un farmaco In caso di ipertensione marcata, la sua correzione deve avvenire gradualmente e con cautela
antipertensivo facilmente
dosabile come il labetalolo, 10 per evitare una risposta esagerata al trattamento antipertensivo e un possibile peggioramento
mg e.v. in 1-2 minuti. Tale neurologico.18,35,43
dose può essere ripetuta o Non sono disponibili ad oggi valori definitivi sui cut-off pressori per l’indicazione al tratta-
raddoppiata ogni 10-20 minuti
fino ad un dosaggio cumulativo mento urgente dell’ipertensione nell’ictus acuto.44 Tuttavia sulla base delle evidenze e consen-
di 300 mg. Successivamente a sus finora ottenuti è possibile identificare un algoritmo operativo che integri rilievi clinici e
tale approccio iniziale, il labe- strumentali (Tabella 11:III).
talolo può essere somministra-
to ogni 6-8 ore se necessario. La terapia antipertensiva precoce è indicata in caso di ipertensione associata a trasformazione
Il labetalolo è sconsigliato nei emorragica dell’infarto, a infarto miocardico acuto, scompenso cardiaco, insufficienza renale
pazienti con asma, scompenso secondaria allo stato ipertensivo, encefalopatia ipertensiva, dissecazione dell’aorta toracica, o
cardiaco o gravi turbe della
conduzione. In questi casi può
nei pazienti che necessitino di trattamento trombolitico o con eparina per via endovenosa.37
essere usato l’urapidil (10-50 Al di fuori di queste condizioni il trattamento in fase acuta non è indicato fino a valori di pres-
mg in bolo, ovvero infusione sione media ≤130 mm Hg o di sistolica <220 mm Hg.18,37 In questi casi la migliore scelta tera-
0,15-0,5 mg/min). I pazienti peutica endovena è rivolta all’uso di farmaci facilmente dosabili, di breve durata d’azione, e
che richiedono più di due dosi con minimo effetto vasodilatatorio cerebrale, per il pericolo di incremento della pressione
di labetalolo o altri farmaci
antipertensivi per ridurre la intracranica, quali il labetalolo o l’enalapril (non disponibile in Italia in formulazione e.v.).45
pressione arteriosa sistolica La maggior parte dei pazienti può essere trattata per via orale con captopril o nicardipina. Non
<185 mm Hg o diastolica è indicato l’uso di calcioantagonisti per via sublinguale per la rischiosa rapidità d’azione di
<110 mm Hg, non sono gene- questo tipo di somministrazione.16,46
ralmente candidati alla terapia
trombolitica. In caso di emorragia cerebrale è indicata la terapia antipertensiva qualora i valori pressori
4. Se il valore di pressione sistoli- siano: pressione sistolica >180 mm Hg o pressione arteriosa media >130 mm Hg (per maggiori
ca è di 185-220 mm Hg o dia-
stolica di 105-120 mm Hg, la
dettaglia vedi § 10.2.1.4 e Raccomandazione 10.26).47
terapia d’emergenza dovrebbe

Tabella 11:III – Algoritmo per il trattamento d’emergenza dell’ipertensione nei pazienti con ictus acuto essere rimandata, se non coe-
(Stroke Coding Guide of the American Academy of Neurology, http://www.stroke-site.org/; febbraio 2003, modificata) siste una insufficienza ventri-
colare sinistra, una dissecazio-
1. Lo sfigmomanometro automatico dovrebbe essere verificato contro uno di tipo manuale. ne aortica o un infarto miocar-
2. Se i valori di pressione diastolica, in due misurazioni successive a distanza di 5 minuti, superano i 140 mm Hg, ini- dico acuto. Pazienti candidati
ziare l’infusione continua e.v. di un agente antipertensivo come la nitroglicerina o il nitroprussiato di sodio (0,5-1,0 alla terapia con t-PA, che pre-
mg/kg/min), di cui però va attentamente monitorizzato il rischio di edema cerebrale, particolarmente nei grandi infar- sentano persistenti valori pres-
ti, data la loro capacità di aumentare la pressione intracranica. Pazienti con tali rilievi non sono candidati al tratta- sori elevati, sistolici >185 mm
mento trombolitico con t-PA. Hg o diastolici >110 mm Hg,
possono essere trattati con
3. Se i valori di pressione sistolica sono >220 mm Hg, o la pressione diastolica è tra 121-140 mm Hg, o la pressione piccole dosi di antipertensivo
arteriosa media è >130 mm Hg in due misurazioni successive a distanza di 20 minuti, somministrare un farmaco e.v. per mantenere i valori di
antipertensivo facilmente dosabile come il labetalolo, 10 mg e.v. in 1-2 minuti. Tale dose può essere ripetuta o rad- PA giusto al di sotto di tali limi-
doppiata ogni 10-20 minuti fino ad un dosaggio cumulativo di 300 mg. Successivamente a tale approccio iniziale, il ti. Tuttavia la somministrazione
labetalolo può essere somministrato ogni 6-8 ore se necessario. Il labetalolo è sconsigliato nei pazienti con asma, di più di due dosi di antiper-
scompenso cardiaco o gravi turbe della conduzione. In questi casi può essere usato l’urapidil (10-50 mg in bolo, tensivo per mantenere sotto
ovvero infusione 0,15-0,5 mg/min). I pazienti che richiedono più di due dosi di labetalolo o altri farmaci antipertensivi controllo la PA rappresenta una
per ridurre la pressione arteriosa sistolica <185 mm Hg o diastolica <110 mm Hg, non sono generalmente candidati controindicazione relativa alla
alla terapia trombolitica. terapia trombolitica.
4. Se il valore di pressione sistolica è di 185-220 mm Hg o diastolica di 105-120 mm Hg, la terapia d’emergenza 5. Non è indicato l’uso di calcio-
dovrebbe essere rimandata, se non coesiste una insufficienza ventricolare sinistra, una dissecazione aortica o un antagonisti per via sublinguale
infarto miocardico acuto. Pazienti candidati alla terapia con t-PA, che presentano persistenti valori pressori elevati per la rischiosa rapidità d’azio-
sistolici >185 mm Hg o diastolici >110 mm Hg, possono essere trattati con piccole dosi di antipertensivo e.v. per ne di questo tipo di sommini-
mantenere i valori di PA giusto al di sotto di tali limiti. Tuttavia la somministrazione di più di due dosi di antipertensivo strazione.
per mantenere sotto controllo la PA rappresenta una controindicazione relativa alla terapia trombolitica. 6. In caso di emorragia cerebrale
è indicata la terapia antiper-
5. Non è indicato l’uso di calcio-antagonisti per via sublinguale per la rischiosa rapidità d’azione di questo tipo di som-
tensiva qualora i valori pressori
ministrazione.
siano: pressione sistolica >180
6. In caso di emorragia cerebrale è indicata la terapia antipertensiva qualora i valori pressori siano: pressione sistolica mm Hg (per maggiori dettagli,
> 180 mm Hg (per maggiori dettagli, vedi § 10.2.1.4 e Raccomandazione 10.26). vedi § 10.2.1.4 e
7. La correzione della pressione arteriosa tramite agenti antipertensivi nella fase acuta dell’ictus dovrebbe essere asso- Raccomandazione 10.26).
ciata ad un attento monitoraggio dello stato neurologico per rilevare prontamente la comparsa di deterioramento. 7. La correzione della pressione
8. Nei pazienti con ictus ischemico acuto e pressione sistolica <185 mm Hg o diastolica <105 mm Hg, la terapia anti- arteriosa tramite agenti anti-
pertensiva non è usualmente indicata. pertensivi nella fase acuta del-
l’ictus dovrebbe essere asso-
9. Sebbene non vi siano dati per definire una soglia per il trattamento dell’ipotensione arteriosa nei pazienti con ictus ciata ad un attento monitorag-
acuto, questo viene raccomandato in caso di segni di disidratazione e/o di valori pressori significativamente inferiori gio dello stato neurologico per
a quelli usuali per il dato paziente. Le opzioni terapeutiche prevedono la somministrazione di fluidi e.v., il trattamento rilevare prontamente la com-
dello scompenso cardiaco congestizio e la bradicardia, ed eventualmente agenti vasopressori quali la dopamina. parsa di deterioramento.
8. Nei pazienti con ictus ischemi-
co acuto e pressione sistolica
<185 mm Hg o diastolica
<105 mm Hg, la terapia anti-
L’ipotensione arteriosa è infrequente nell’ictus acuto 48 e generalmente è legata ad una ipovo- pertensiva non è usualmente
indicata.
lemia.49 Sebbene non vi siano dati per definire una soglia per il trattamento dell’ipotensione 9. Sebbene non vi siano dati per
arteriosa nei pazienti con ictus acuto, questo viene raccomandato in caso di segni di disidra- definire una soglia per il tratta-
tazione e/o di valori pressori significativamente inferiori a quelli usuali per il dato paziente. Le mento dell’ipotensione arterio-
opzioni terapeutiche prevedono la somministrazione di fluidi e.v., il trattamento dello scom- sa nei pazienti con ictus acuto,
penso cardiaco congestizio e della bradicardia, ed eventualmente agenti vasopressori quali la questo viene raccomandato in
caso di segni di disidratazione
dopamina.16,17 L’emodiluizione ipervolemica e l’incremento pressorio farmacologico sono stati e/o di valori pressori significa-
usati con successo in pazienti con ischemia secondaria a vasospasmo in corso di emorragia tivamente inferiori a quelli
subaracnoidea.37 usuali per il dato paziente. Le
opzioni terapeutiche prevedono
La regolazione della fluidoterapia è di estrema importanza nel trattamento del paziente colpi- la somministrazione di fluidi
to da ictus, in considerazione dell’influenza sulla perfusione e sul metabolismo cerebrali eser- e.v., il trattamento dello scom-
citata dal tipo e dalla quantità dei liquidi somministrati. penso cardiaco congestizio e
della bradicardia, ed eventual-
In passato la restrizione dei fluidi era considerata essenziale per limitare l’insorgenza di edema mente agenti vasopressori
cerebrale. Tale approccio è stato oggi sottoposto a revisione essendo stati dimostrati gli effet- quali la dopamina.
ti negativi dell’ipovolemia sull’evoluzione delle lesioni neurologiche.50
In presenza di lesioni intracraniche, infatti, in conseguenza dell’alterazione dei meccanismi di Raccomandazione 11.7
autoregolazione del flusso cerebrale, i valori di pressione sistemica diventano il determinante Grado D
fondamentale del flusso cerebrale: il mantenimento di un’adeguata volemia è quindi il primo Nei pazienti con ictus acuto è
obiettivo da raggiungere. indicato il mantenimento di una
adeguata volemia, calcolando la
Peraltro, l’alterazione della barriera ematoencefalica provocata dalle lesioni intracraniche
quantità di fluidi da somministra-
determina l’accumulo di liquido extravascolare che non deve essere in alcun modo aggravato.
re sulla base di un accurato
bilancio idrico.

La quantità di fluidi da somministrare deve essere stabilita sulla base della valutazione di para-
metri clinici e di laboratorio: peso corporeo, diuresi, ematocrito, elettroliti sierici, urea, crea-
tinina, osmolalità plasmatica, osmolalità urinaria, elettroliti urinari, parametri emogasanalitici.
Devono essere inoltre calcolati e attentamente rimpiazzati i liquidi persi per via gastrointesti-
nale, respiratoria e cutanea.
La scelta dei fluidi da somministrare deve tenere in considerazione i meccanismi che regolano
il movimento dei fluidi nel sistema nervoso centrale: la pressione osmotica, la pressione onco-
tica, la pressione idrostatica e la funzione della barriera ematoencefalica.51 È dimostrato che
gli effetti negativi dei fluidi sull’edema cerebrale sono indotti dalle variazioni della tonicità.52
Le soluzioni per fluidoterapia di impiego clinico si distinguono in cristalloidi e colloidi.
I cristalloidi contengono esclusivamente soluti di basso peso molecolare (<30·000 dalton) che
possono essere ionici (ad esempio Na o Cl), o non ionici (ad esempio glucosio). I cristalloidi
possono essere ipotonici, isotonici o ipertonici.
Raccomandazione 11.8 Le soluzioni ipotoniche (NaCl 0,45%, glucosio 5%) sono assolutamente controindicate, in
Grado D quanto possono incrementare l’edema cerebrale nelle regioni lese, ma anche in quelle perile-
Nei pazienti con ictus acuto la sionali ed in quelle integre in conseguenza della riduzione dell’osmolalità plasmatica che indu-
somministrazione di soluzioni cono.
ipotoniche (NaCl 0,45%, glucosio
5%) non è indicata per il rischio Le soluzioni contenenti glucosio devono essere evitate, essendo stata dimostrata un’associa-
di incremento dell’edema cere- zione tra elevati livelli glicemici e peggioramento del danno neurologico in pazienti con ische-
brale. mia cerebrale; ciò sembra determinato dall’accumulo di acido lattico e dalla conseguente ridu-
zione del pH nel tessuto cerebrale indotti dall’iperglicemia.53
Raccomandazione 11.9 Le soluzioni isotoniche di più comune impiego sono la soluzione fisiologica e le soluzioni di
Grado D
Ringer. Queste ultime sono in realtà lievemente ipotoniche rispetto al plasma, tanto da poter
Le soluzioni contenenti glucosio
indurre effetti negativi a livello cerebrale, specie se somministrate in notevole quantità. Il cri-
non sono indicate dati gli effetti
sfavorevoli dell’iperglicemia sul-
stalloide di scelta nei pazienti con lesioni cerebrali è quindi la soluzione fisiologica.
l’esito neurologico. L’infusione di piccoli volumi di soluzioni saline ipertoniche sembra indurre un rapido miglio-
ramento della volemia con effetti positivi sulla pressione endocranica.54 È possibile la com-
Raccomandazione 11.10 parsa di effetti collaterali provocati dall’eccessivo rapido aumento della sodiemia; inoltre, è
Grado D stato segnalato che l’impiego delle soluzioni ipertoniche sembra più efficace in pazienti con
Nei pazienti con ictus acuto la edema cerebrale postraumatico o postoperatorio, piuttosto che in pazienti con edema cere-
soluzione fisiologica è indicata brale conseguente ad ictus ischemico o emorragico.55 I dati al momento disponibili non sono
quale cristalloide di scelta per sufficienti per stabilire precise indicazioni nel paziente con danno neurologico.56
fluidoterapia.
I colloidi contengono soluti ad elevato peso molecolare che inducono con meccanismo osmo-
tico il richiamo di liquidi nello spazio intravascolare. La loro maggior efficacia rispetto ai cri-
stalloidi nel rimpiazzo volemico è limitata dalla possibile insorgenza di effetti collaterali; inol-
tre il loro costo è notevolmente più elevato.
Le soluzioni di destrano 40 e 70 contengono polimeri del glucosio di peso molecolare medio
rispettivamente 40·000 e 70·000 dalton. Il destrano 70 ha una pressione osmotica ed una capa-
cità di espansione volemica simili a quelle del plasma. Il destrano 40 è iperosmotico rispetto
al plasma ed ha quindi maggiore efficacia. La loro somministrazione può provocare reazioni
allergiche anche gravi, alterazioni dei processi coagulativi ed interferenza con la tipizzazione
Sintesi 11-1 del gruppo sanguigno. Anche le soluzioni colloidali contenenti amidi possono provocare effet-
Dati sia sperimentali che clinici ti collaterali analoghi. Le gelatine inducono un espansione volemica estremamente limitata.
indicano che l’ipertermia è dan-
Sebbene l’albumina possa teoricamente essere considerata un espansore plasmatico naturale,
nosa a livello della lesione ische-
mica ed è associata sia ad un il suo ruolo e la sua efficacia clinica rimangono controversi. Il plasma non deve essere impie-
peggioramento clinico che ad un gato come espansore plasmatico.
peggior esito funzionale.
L’ipotermia ha un effetto neuro- 11.4 TEMPERATURA CORPOREA
protettivo. Circa il 50% dei
pazienti con ictus cerebrale pre- Circa il 50% dei pazienti con ictus cerebrale sviluppa ipertermia nell’arco di due giorni dal-
senta ipertermia nell’arco delle l’insorgenza dell’evento acuto.57 Le cause più comuni di febbre nei pazienti con ictus sono:
48 ore dall’insorgenza dell’even- infezioni intercorrenti, disidratazione, alterazione dei meccanismi di regolazione cerebrale
to. della temperatura e reazione di fase acuta.

L’ipertermia in fase acuta risulta associata ad una prognosi peggiore dell’ictus in termini di
mortalità ed esiti, così come evidenziato da una recente metanalisi,58 persino per aumenti della
temperatura corporea dell’ordine di mezzo grado.
Anche l’ipertermia nelle 24 ore successive al trattamento trombolitico è fondamentale sull’e-
voluzione dell’ictus, determinando un peggioramento dell’esito.59
L’ipertermia svolge un ruolo importante nella reazione a cascata che modula il danno neuro-
nale, durante l’insulto ischemico. In modelli sperimentali una temperatura di 39° C attiva ed
accelera nel cervello danneggiato meccanismi neuropatologici che inducono danno anche
nelle strutture indenni. Al contrario la riduzione della temperatura corporea ha effetto neuro-
protettivo, mentre l’azione dei farmaci neuroprotettivi può essere contrastata dall’ipertermia.
L’ipertermia in particolare promuove:
1. la mobilizzazione del calcio intraneuronale;
2. l’attivazione dei recettori glutammatergici;
3. le disfunzioni della barriera emato-encefalica;
4. la proliferazione delle cellule microgliali;
5. la produzione di anioni superossido e di ossido nitrico;
6. il rilascio dei neurotrasmettitori;
7. il danno ischemico da depolarizzazione nell’area di penombra ischemica;
8. la riduzione del recupero energetico e l’inibizione del rilascio di protein-chinasi.
È stato inoltre dimostrato che valori di temperatura superiori alla norma inibiscono in manie-
ra determinante la ricaptazione del glutammato extracellulare, determinandone l’accumulo in
tale compartimento. Concentrazioni più elevate di glutammato e glicina sono state riscontra-
te in pazienti cerebrolesi ischemici ipertermici rispetto ai normotermici.60,61,62,63
Studi sperimentali hanno dimostrato inoltre che la temperatura corporea è correlata significa-
tivamente con le dimensioni dell’area ischemica.64
L’esatto periodo entro cui la febbre può contribuire al danno cerebrale post-ischemico, non è
stato tuttora ben definito. Recenti studi hanno tuttavia evidenziato che più precoce è l’esordio
dell’ipertermia, maggiori sono le dimensioni dell’area ischemica. Nello studio di Castillo e
coll.63 durante le prime 72 ore il 60% dei pazienti presentava ipertermia. La mortalità a tre
anni era 1% nei pazienti normotermici e 5%-8% in quelli con elevati valori di temperatura
corporea.
Tuttavia, secondo alcune evidenze, solo l’esordio di ipertermia entro le prime 24 ore sembre-
rebbe significativamente associato ad un peggiore esito clinico ed a un aumento di dimensio-
ni dell’area ischemica.65
Pertanto è indicato il trattamento antipiretico assiduo nella fase acuta dell’ictus e anche lievi Raccomandazione 11.11
rialzi della temperatura dovrebbero essere corretti mantenendosi entro valori inferiori a 37° C, Grado D
almeno nei primi giorni.60 Nel trattamento della febbre, il farmaco comunemente usato è il Nei pazienti con ictus acuto è
paracetamolo 66 e, se necessario, è possibile il ricorso a mezzi fisici di raffreddamento corpo- indicata la correzione farmacolo-
reo.60,67,68 gica dell’ipertermia, preferibil-
mente con paracetamolo, mante-
Bisogna inoltre ricordare che numerosi studi clinici stanno valutando l’efficacia di una mode- nendo la temperatura al di sotto
rata ipotermia (32-33° C) nei pazienti con ischemia cerebrale. I risultati degli esperimenti su di 37°C.
cavie sono incoraggianti.69
In pazienti con ictus la comparsa di febbre è attribuibile ad infezioni nel 60%-85% dei Grado D
casi;70,71 si tratta di infezioni urinarie nel 10%-30% dei casi, polmoniti nel 10%-20% ed altre In presenza di febbre in pazienti
infezioni (batteriemie o sepsi, infezioni di ulcere da decubito) nel 5%-30% dei casi.72-74 Le con ictus acuto è indicata l’im-
polmoniti sono una importante causa di morte dopo ictus,75,76 in particolare in pazienti che mediata ricerca della sede e della
sono immobilizzati o che non sono in grado di tossire efficacemente.76 La comparsa di febbre natura di una eventuale infezione
dopo un ictus impone una immediata valutazione di una possibile complicanza infettiva ed un finalizzata ad un trattamento
adeguato trattamento antibiotico.77 antibiotico adeguato.
In pazienti immunocompetenti non è raccomandata l’attuazione di profilassi antibiotica, anti- Raccomandazione 11.13
micotica o antivirale.78 I trattamenti antimicrobici andranno istituiti sulla base del sospetto cli- Grado D
nico di infezione e di appropriate indagini microbiologiche. La scelta della terapia antimicro- In pazienti immunocompetenti
bica deve essere effettuata in relazione alla sede dell’infezione e alla presenza di fattori conco- non è indicata l’attuazione di
mitanti (insufficienza renale, insufficienza epatica, allergie, etc). profilassi antibiotica.

L’approccio empirico andrà effettuato tenendo presente l’eziologia presunta più frequente sta-
bilita sulla base dei dati epidemiologici generali e locali di ogni singolo ospedale. La terapia
verrà poi corretta sulla base dei risultati delle indagini microbiologiche e colturali.
11.4.1 Trattamento delle complicanze infettive nel paziente con ictus
Tra le varie complicanze mediche dell’ictus acuto (neurologiche, psichiatriche, tromboembo-
liche, algiche, da immobilità), quelle infettive costituiscono una delle più frequenti cause di
morbosità dopo la depressione, le cadute a terra e la sintomatologia dolorosa della spalla.
Un punto importante è rappresentato dalla gestione dei pazienti con ictus acuto che manife-
stano febbre, che però può essere dovuta pure ad un meccanismo centrale legato al danno
cerebrale indotto dall’ischemia ed in questo caso la prognosi dell’ictus è ancora più sfavore-
vole.79 L’esclusione di un’infezione è un fattore di diagnostica differenziale molto importante
perché evita l’inutile somministrazione di antibiotici ad ampio spettro con evidenti risparmi
sui costi economici e sui rischi di insorgenza di effetti collaterali e di resistenze batteriche.
D’altro canto, la conferma della presenza di un’infezione e, soprattutto, l’identificazione del-
l’agente responsabile mediante apposite indagini microbiologiche è altrettanto fondamentale
perché permette, dopo un’iniziale terapia antibiotica empirica ad ampio spettro, di effettuare
un trattamento mirato con molecole a spettro più ristretto.
11.4.1.1 Infezioni urinarie
Sintesi 11-2 L’infezione delle vie urinarie (IVU) è la più comune complicanza infettiva nel paziente con
L’infezione delle vie urinarie è la ictus acuto oltre a rappresentare, fino a pochi anni fa, la più frequente infezione nosocomiale.
più comune complicanza infettiva Nel 1990, ad esempio, le IVU nosocomiali presentavano un’incidenza del 30%-40% ma più
nel paziente con ictus acuto, ed il recentemente la loro prevalenza è diminuita, forse in relazione al miglioramento delle misure
rischio dipende sostanzialmente di prevenzione e sorveglianza e alla migliore gestione dei cateteri urinari, che sono responsa-
dalla durata della cateterizzazio-
bili di almeno l’80% delle IVU. Il rischio di IVU dipende infatti dalla durata della cateteriz-
ne. La terapia iniziale è empirica
e basata sulla prescrizione di una
zazione: la percentuale di infezione è bassa nei primi 3-5 giorni ma dopo 10-14 giorni metà dei
penicillina semisintetica protetta pazienti presenta batteriuria e dopo 30 giorni la stragrande maggioranza. Tuttavia altri fattori
o, in pazienti allergici, di un fluo- contribuiscono ad aumentare il rischio di IVU: ritenzione urinaria, ipertrofia prostatica, sesso
rochinolone (tenendo conto del femminile, cateterizzazione peripartum, diabete mellito, età avanzata, condizioni generali sca-
rischio convulsivo associato); nei denti. È stato osservato che in pazienti con IVU associata a catetere il tasso di mortalità è tre
casi gravi si potrà associare un volte più alto che nei pazienti non infetti, probabilmente per la possibile insorgenza di batte-
aminoglicoside oppure sommini- riemia e sepsi. Lo 0,5% dei pazienti cateterizzati sviluppa infatti una batteriemia ed il 15%
strare un carbapenemico in delle batteriemie nosocomiali è dovuto ad IVU associate a catetere, presentando un tasso di
monoterapia. Il trattamento anti-
letalità del 30%.80
biotico potrà essere modificato
sulla base dei risultati dell’urino- La batteriuria che si produce durante la cateterizzazione a breve termine (durata <1 mese) è
coltura e relativo antibiogramma. di solito dovuta a un singolo microrganismo come Escherichia coli ma vengono isolati anche
Patogeni multiresistenti (cocchi Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella sp., Enterobacter sp., Staphylococcus epidermidis,
Gram-positivi, miceti) possono Staphylococcus aureus e Serratia sp. La cateterizzazione a lungo termine (>1 mese) è più spes-
essere trattati con una delle so polimicrobica ed è causata prevalentemente da E. coli, P. aeruginosa, Proteus mirabilis e,
nuove molecole resesi disponibili
meno comunemente, Providencia stuartii, Morganella morganii e Acinetobacter baumanni.81
(streptogramine, oxazolidinoni,
glicilcicline, echinocandine, tria- Secondo i dati statunitensi del sistema NNIS (National Nosocomial Infections Surveillance), i
zolici). principali agenti eziologici di IVU in generale sono E. coli (24%), enterococchi (16%), P. aeru-
ginosa (11%), Candida sp. (11%), Klebsiella sp. (9%) ed Enterobacter sp. (5%).82 Tra questi
microrganismi, problemi di resistenza possono emergere con enterococchi (multiresistenza, ivi
compresa la resistenza ai glicopeptidi), P. aeruginosa (multiresistenza), E. coli, K. pneumoniae
ed Enterobacter sp. (resistenza alle cefalosporine di III generazione mediata dalla produzione
di beta-lattamasi a spettro espanso per i primi due batteri, di beta-lattamasi cromosomiche per
il terzo genere).83-85
L’urinocoltura è un metodo semplice, relativamente rapido ed economico per la diagnosi di
IVU. Almeno 10 mL di urine dal mitto intermedio (o dalla porta urinaria nei pazienti catete-
rizzati) devono essere raccolti ed inviati in laboratorio entro un’ora per evitare la crescita bat-
terica, altrimenti dovrebbero essere conservati in frigorifero. La batteriurie sono da conside-
rarsi significative se la conta batterica supera le 100·000 ufc/mL di urina, ma anche conte com-
prese tra 10·000 e 100·000 ufc/mL in presenza di febbre e piuria (associare sempre l’analisi
delle urine all’urinocoltura, a maggior ragione in pazienti cateterizzati!) devono essere ugual-
mente giudicate significative.72

Inizialmente, la terapia antibiotica delle IVU è empirica e, secondo le considerazioni eziologi-

che sopra ricordate, basata sulla prescrizione di una penicillina semisintetica protetta (pipera-
cillina/tazobactam 4,5 g × 3-4, ticarcillina/clavulanato 3,2 g × 3-4) o, nei pazienti allergici alle
beta-lattamine, di un fluorochinolone (levofloxacina 500 mg/die, ciprofloxacina 400 mg × 2;
tenendo conto del rischio convulsivo associato); nei casi gravi si potrà associare un aminoglu-
coside (amikacina 15 mg/kg/die, gentamicina o tobramicina 5,1 mg/kg/die) oppure sommini-
strare un carbapenemico in monoterapia (meropenem 1 g × 3, imipenem 500 mg × 4).
Ovviamente il trattamento potrà essere modificato allorquando dal laboratorio di microbiolo-
gia si rendano disponibili i dati dell’urinocoltura relativi all’identificazione del microrganismo
responsabile ed al suo profilo di sensibilità antimicrobica,80,86 in particolare se dovessero esse-
re presenti cocchi gram-positivi multiresistenti (enterococchi vancomicino-resistenti) o funghi
del genere Candida (C. albicans o le più temibili specie non-albicans quali C. krusei e C. gla-
brata, resistenti ai comuni triazolici fluconazolo ed itraconazolo). Nel primo caso potranno
essere impiegati nuovi antibiotici appartenenti alla classe delle streptogramine (quinupri-
stin/dalfopristin) o degli oxazolidinoni (linezolid) o delle glicilcicline (tigeciclina), nel secon-
do caso nuovi antifungini della classe delle echinocandine (caspofungina) o dei triazolici di
seconda generazione (voriconazolo).
11.4.1.2 Polmoniti
La polmonite è una delle principali cause d’infezione ospedaliera e la seconda più frequente Sintesi 11-3
complicanza infettiva nel paziente con ictus acuto.72,74 La sua importanza epidemiologica è La polmonite, che include la pol-
testimoniata dagli elevati tassi di letalità (20%-50%) e dai notevoli costi economici (prolun- monite da aspirazione, è la
gamento del ricovero di 4-9 giorni con un costo aggiuntivo, negli Stati Uniti, di 1,2 miliardi di seconda più frequente compli-
dollari l’anno) che essa comporta. Tra i fattori di rischio di polmonite nosocomiale vanno canza infettiva nel paziente con
ictus acuto. La terapia sarà alme-
annoverati alcuni correlati al paziente (età anziana, condizioni generali scadenti, immunosop-
no inizialmente empirica e basa-
pressione, pneumopatia cronica, alterazione dello stato di coscienza) ed altri iatrogeni (som- ta, nelle forme precoci, su un’a-
ministrazione di antibiotici, inserimento di sondino nasogastrico, terapia con H2-antagonisti, minopenicillina protetta, una
recente intervento chirurgico o broncoscopia).87 cefalosporina di II o III generazio-
Per quanto riguarda l’eziologia delle polmoniti nosocomiali, è di fondamentale importanza ne, un carbapenemico (ertape-
discriminare tra forme ad inizio precoce (entro cinque giorni dal ricovero) e tardivo. Le prime nem) o, in pazienti allergici alle
beta-lattamine, un fluorochinolo-
sono per lo più causate da patogeni “classici” facenti parte della normale flora batterica oro-
ne (tutte queste molecole in
faringea (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, S. aureus generalmente meticilli- associazione ad un agente antia-
no-sensibile) mentre una particolare tipologia d’infezione delle basse vie aeree è rappresenta- naerobio). Nelle polmoniti ad
ta dalla polmonite da aspirazione, che si produce soprattutto in soggetti con alterazione dello esordio tardivo si dovrà impiega-
stato di coscienza – come quelli con ictus di entità medio-grave – in seguito al deficit dell’a- re una monoterapia con merope-
zione ciliare e della tosse ed in virtù dell’azione favorente esercitata dalla disfagia e dalla pre- nem o cefepime oppure una
senza di sondino nasogastrico.72 Viene infatti impedita l’espulsione all’esterno del materiale penicillina semisintetica ad ampio
salivare deglutito contenente una discreta quantità della flora batterica orale, costituita per lo spettro in associazione ad un
più da batteri anaerobi sia gram-positivi (peptostreptococchi, Streptococcus intermedius) che aminoglicoside. Considerato il
possibile ruolo eziologico di S.
gram-negativi (Bacteroides fragilis, Fusobacterium sp., Prevotella sp.). Sul piano clinico la pol-
aureus e la sua frequente meticil-
monite da aspirazione si manifesta in modo del tutto simile alle comuni polmoniti alveolari se lino-resistenza, può essere
si eccettua la produzione di un escreato dall’aspetto putrido e dall’odore fetido.88 opportuno aggiungere alla terapia
Le polmoniti ad esordio tardivo (oltre cinque giorni dal ricovero) sono invece delle classiche un glicopeptide o, meglio, il line-
infezioni ospedaliere, determinate cioè da quei patogeni tipicamente riscontrabili in ambiente zolid. Il trattamento dovrà essere
nosocomiale ed invariabilmente caratterizzati dalla loro antibiotico-resistenza, spesso multi- protratto per 7-10 giorni nelle
infezioni da S. aureus meticillino-
pla: Enterobacteriaceae con resistenza alle cefalosporine di III generazione mediata dalla pro-
sensibile o da patogeni respirato-
duzione di beta-lattamasi a spettro espanso (E. coli, K. pneumoniae) o di beta-lattamasi cro- ri classici; per 10-14 giorni in
mosomiche (Enterobacter sp.), P. aeruginosa ed Acinetobacter sp. multiresistenti, S. aureus quelli dovuti a S aureus meticilli-
meticillino-resistente (MRSA).83-85 no-resistente e bacilli aerobi
Purtroppo, anche in ambiente nosocomiale una diagnosi microbiologica di polmonite può gram-negativi; per 14-21 giorni
in caso di coinvolgimento multilo-
essere ottenuta in non più della metà dei casi. L’esame batterioscopico e colturale dell’escrea-
bare, cavitazioni, gravi condizioni
to è da una parte gravato da un’elevata frequenza di falsi positivi dovuti alla contaminazione di fondo. Il trattamento antibiotico
con la flora residente delle alte vie aeree e dall’altra difficilmente ottenibile in pazienti con alte- potrà essere modificato sulla
razioni dello stato di coscienza come in caso di ictus. D’altronde le altre metodiche – se si base dei risultati delle colture e
eccettua l’emocoltura, da effettuare sempre e comunque – sono tutte invasive: broncoaspira- relativi antibiogrammi.
to, fibrobroncoscopia, agoaspirato transtoracico, biopsia polmonare transbronchiale o a cielo
aperto. Tra le indagini invasive appena citate, la fibrobroncoscopia con cultura quantitativa da
BAL o brushing protetto rappresenta l’indagine complessivamente più idonea, purché effet-
tuata prima di iniziare una terapia antibiotica (od almeno due giorni dopo la sua sospensione).
È della massima importanza inviare il più rapidamente possibile i campioni di materiale respi-
ratorio al laboratorio (entro due ore) e chiedere l’effettuazione non solo dell’esame colturale
ma anche di quello batterioscopico, che con il minimo sforzo ed in tempi rapidissimi può for-
nire informazioni preziosissime. Devono inoltre essere prese tutte le precauzioni possibili
(rigorosa anaerobiosi) in occasione della raccolta, trasporto e lavorazione di campioni micro-
biologici delicati come quelli per l’eventuale identificazione di batteri anaerobi obbligati.81
La terapia antibiotica sarà almeno inizialmente empirica e basata sulla conoscenza dei dati epi-
demiologici riguardanti la possibile eziologia ed il profilo di chemiosensibilità sia generale che
locale dei microrganismi più probabilmente in causa. Nelle forme precoci potrà essere impie-
gata una penicillina semisintetica protetta (amoxicillina/clavulanato 2,2 g × 3, ampicillina/sul-
bactam 1,5-3 g × 4), una cefalosporina di II (cefuroxime 1,5 g × 3) o III generazione (cefo-
taxime 2 g × 3, ceftriaxone 2 g/die), un carbapenemico come l’ertapenem (1 g/die) o, in
pazienti allergici alle beta-lattamine, un fluorochinolone (levofloxacina 500 mg × 2, cipro-
floxacina 400 mg × 2-3), tutte queste molecole in associazione ad un agente antianaerobio
(clindamicina 900 mg × 3, metronidazolo 500 mg × 4) per la possibilità di trovarsi di fronte ad
una polmonite da aspirazione. Nelle forme ad esordio tardivo il medico avrà l’opportunità di
scegliere tra una monoterapia con un carbapenemico (meropenem 1 g × 3, imipenem 500 mg
× 4) o con una cefalosporina ad amplissimo spettro (cefepime 2 g × 2) ed un’associazione di
un aminoglucoside (amikacina 15 mg/kg/die, tobramicina 5,1 mg/kg/die) e di una beta-latta-
mina ad ampio spettro comprendente gli anaerobi (piperacillina/tazobactam 4,5 g × 4, ticar-
cillina/clavulanato 3,2 g × 4). Considerato il possibile ruolo eziologico di S. aureus e la sua fre-
quente meticillino-resistenza, può essere opportuno aggiungere all’anzidetta terapia un glico-
peptide (teicoplanina 800 mg/die i primi due giorni seguiti da 400 mg/die, vancomicina 500
mg × 4) o, meglio, un oxazolidinone (linezolid 600 mg × 2), vista la sua migliore diffusibilità
polmonare. Il trattamento dovrà essere protratto per 7-10 giorni nei casi ascrivibili a S. aureus
meticillino-sensibile od a patogeni respiratori classici (pneumococco, H. influenzae), per 10-
14 giorni in quelli dovuti a MRSA e bacilli aerobi Gram-negativi e per 14-21 giorni nei casi
impegnativi (coinvolgimento multilobare, presenza di cavitazioni, pazienti con gravi condizio-
ni di fondo).86,88
11.4.1.3 Batteriemie
Sintesi 11-4 Statistiche statunitensi evidenziano, nel periodo compreso tra il 1979 ed il 2000, un tasso di
Poiché il principale fattore di dimissione ospedaliera con diagnosi di sepsi dell’1,3% (oltre 10·000·000 di casi di sepsi su
rischio di batteriemia è rappre- circa 750·000·000 dimissioni): in tale periodo l’incidenza di sepsi è aumentata da 82,7 a 240,4
sentato dalla presenza di cateteri casi per 100·000 pazienti, con un incremento annuale dell’8,7%; come era lecito attendersi, il
vascolari, è indicata un’adeguata tasso di letalità è sceso dal 27,8% al 17,9%, ma a causa dell’incidenza quasi triplicata la mor-
gestione di tali presidi medico-
talità per sepsi è praticamente raddoppiata da 21,9 a 43,9 casi per 100·000.89
chirurgici, compresa la loro rimo-
zione in caso di batteriemia Il principale fattore di rischio associato all’insorgenza di una batteriemia nosocomiale è rap-
accertata. La terapia iniziale è presentato dalla presenza di un catetere vascolare, con importanti diversificazioni a seconda
empirica e basata sull’associazio- del tipo di catetere usato (il rischio maggiore si ha con i cateteri venosi centrali non tunneliz-
ne di una beta-lattamina anti- zati), della durata prolungata e della sede della cateterizzazione (il rischio maggiore si ha con
Pseudomonas e di un aminogli- l’arteria o la vena femorale e, per quanto riguarda i cateteri venosi centrali, la vena giugulare)
coside (oppure di una cefalospo-
e della tecnica di inserimento, che richiede la massima sterilità.81
rina ad ampio spettro o un carba-
penemico da soli) insieme con un In misura molto minore, anche l’inserimento di materiali protesici e l’effettuazione di altre
glicopeptide, con il linezolid o con procedure invasive sono fattori predisponenti alla batteriemia primitiva mentre le batteriemie
la daptomicina. Il trattamento secondarie conseguono generalmente ad un’infezione respiratoria inferiore (in particolare in
antibiotico potrà essere modifica- pazienti intubati), postchirurgica od urinaria (in genere associata a catetere vescicale o a pro-
to sulla base dei risultati delle
cedura endoscopica). Altri generici fattori di rischio per batteriemia sono rappresentati dalla
emocolture e relativo antibio-
gramma.
neutropenia e dalle terapie citotossiche, cortisoniche e soprattutto antibiotiche.90
Nelle forme secondarie i bacilli aerobi Gram-negativi sono preponderanti mentre le infezioni
primitive sono dovute in quasi il 60% dei casi ai principali cocchi Gram-positivi nosocomiali
tra cui S. aureus, stafilococchi coagulasi-negativi (SCN) ed enterococchi.82 In uno studio con-
dotto in 49 ospedali statunitensi durante un periodo di sette anni, sono stati rilevati 24·179 epi-
sodi di batteriemia nosocomiale, di cui il 31,3% dovuti a SCN, il 20,2% a S. aureus, il 10,4%
a bacilli del gruppo K-E-S, il 9,4% ad enterococchi, il 9,0% a Candida sp., il 5,6% ad E. coli
ed a non fermentanti (P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii). In questo studio la letalità grez-

za variava dal 21% per le batteriemie da SCN al 39% per quelle da Candida sp.91 Tra tutti que-
sti microrganismi, problemi di resistenza possono emergere con S. aureus e SCN a causa della
loro frequentissima meticillino-resistenza negli ospedali italiani (con percentuali che vanno dal
40% ad oltre il 60%), P. aeruginosa ed enterococchi (multiresistenza), E. coli, K. pneumoniae
ed Enterobacter sp. (resistenza alle cefalosporine di III generazione mediata dalla produzione
di beta-lattamasi a spettro espanso per i primi due batteri, di beta-lattamasi cromosomiche per
il terzo genere).83-85
L’emocoltura è il test di riferimento per la diagnosi di batteriemia ed alcuni punti fondamen-
tali devono essere tenuti ben presenti quali: a) il momento del prelievo – all’acme febbrile od
in presenza di brivido; b) il numero ed il volume dei campioni – almeno 3 a distanza di 10-20
minuti l’uno dall’altro e contenenti almeno 5-10 mL di sangue; c) la tecnica di raccolta – ste-
rilità assoluta; d) il sistema di lavorazione in laboratorio; e) la capacità del clinico di interpre-
tare i risultati. Anche quest’ultimo aspetto ha la sua importanza: reperire in un’emocoltura la
presenza di pneumococco o di un bacillo aerobio gram-negativo è sempre indice di infezione
certa mentre l’isolamento di uno stipite di Staphylococcus epidermidis da un solo campione è
indice di contaminazione nella quasi totalità dei casi.92
La terapia delle batteriemie è fondata sull’impiego di farmaci battericidi che assicurino eleva-
te concentrazioni sieriche, somministrati per via endovenosa ad alte dosi, generalmente in
associazioni farmacologiche per allargare lo spettro d’azione o per sfruttare il sinergismo di
potenziamento. Inizialmente, in attesa dei risultati delle emocolture è preferibile l’associazio-
ne di una beta-lattamina anti-Pseudomonas quale ticarcillina/clavulanato 3,2 g × 4, piperacilli-
na/tazobactam 4,5 g × 4, ceftazidime 2 g × 3 (o di un fluorochinolone come la levofloxacina
500 mg × 2 o la ciprofloxacina 400 mg × 2-3 nei soggetti allergici alle beta-lattamine) con un
aminoglicoside (amikacina 15 mg/kg/die, tobramicina 5,1 mg/kg/die), oppure l’impiego in
monoterapia di un carbapenemico (meropenem 1 g × 3, imipenem 500 mg × 4) o di cefepime
2 g × 2. Considerata l’elevata frequenza con cui negli ospedali italiani vengono isolati stafilo-
cocchi meticillino-resistenti (dal 40% per quanto riguarda S. aureus ad oltre il 60% per quan-
to concerne gli SCN), è altamente consigliabile aggiungere al carbapenemico (od all’associa-
zione beta-lattamina/aminoglicoside) un glicopeptide come teicoplanina (800 mg/die i primi
due giorni seguiti da 400 mg/die) o vancomicina (500 mg × 4), un oxazolidinone (linezolid 600
mg x 2) od un lipopeptide (daptomicina 6 mg/kg/die).86
11.4.1.4 Infezioni delle ulcere da decubito
Le ulcere da decubito, prevalentemente localizzate nelle aree declivi sottoposte a pressione Sintesi 11-5
quali le zone sacrali, calcaneali e coxofemorali, rappresentano una tipica complicanza medica Le piaghe da decubito rappresen-
in pazienti cronicamente allettati come quelli con ictus. L’aumento del peso corporeo (obesità) tano una grave complicanza del-
è un fattore di rischio per la comparsa di piaghe da decubito; anche l’iperglicemia e l’ipopro- l’ictus acuto associata ad una
teinemia rappresentano un fattore precipitante, e devono essere tempestivamente corrette. aumentata mortalità e ad un peg-
giore andamento clinico e funzio-
L’esatta incidenza e prevalenza delle ulcere da decubito rimane indeterminata. Dati prove- nale. Il rischio di piaghe da decu-
nienti dal National Pressure Ulcer Advisory Panel (NPUAP 2001) indicano una estrema varia- bito è più alto nei pazienti obesi,
bilità di incidenza in funzione dell’ambito di rilevamento della complicanza (0,4%-38% in nei diabetici e nei pazienti iponu-
strutture per acuti, 2,3%-28% in strutture di lungodegenza e 0%-29% in ambito domiciliare). triti. La terapia antibiotica è indi-
cata solo in presenza di un’este-
La prevenzione si basa su un capillare e scrupoloso trattamento infermieristico che compren- sa cellulite, di segni e sintomi di
de l’uso di un lettino antidecubito ad aria o ad acqua, di una minuziosa igiene e la mobilizza- sepsi o di positività delle emocol-
zione del paziente con intervallo variabile da 1 a 4 ore a seconda dei fattori di rischio per lesio- ture e dovrà essere ad amplissi-
ni da decubito. La formazione di ampie piaghe da decubito con tessuto necrotico si avvale di mo spettro.
un adeguato trattamento chirurgico.
Per le condizioni predisponenti di fondo e l’incontinenza urinaria e fecale che spesso con- Raccomandazione 11.14
Grado D
traddistingue tali pazienti, con facilità le ulcere da decubito si infettano prospettando così
Nei pazienti con ictus acuto è
un’infezione che è tipicamente polimicrobica.72 Possono essere infatti in causa microrganismi
indicata la prevenzione delle pia-
sia aerobi Gram-positivi (enterococchi, stafilococchi, Streptococcus pyogenes) e Gram-negativi ghe da decubito basata sul cam-
(Enterobacteriaceae, Pseudomonadaceae), sia anaerobi Gram-positivi (peptostreptococchi) e biamento di posizione del pazien-
Gram-negativi (Bacteroides sp.). te, con intervallo variabile da 1 a
Una terapia antibiotica delle ulcere da decubito infette dovrebbe essere intrapresa solo allor- 4 ore a seconda dei fattori di
quando la patologia sia particolarmente grave da produrre un’estesa cellulite oppure un pro- rischio per lesioni da decubito, su
una minuziosa igiene e sull’uso di
cesso settico testimoniato dalla presenza di segni e sintomi generali e dalla positività delle emo-
un materasso ad aria o ad acqua.

colture, che devono essere sempre prelevate in pazienti febbrili. Su queste basi, considerando
la molteplice eziologia di tali infezioni, un adeguato trattamento antibiotico è rappresentato da
una penicillina semisintetica protetta (piperacillina/tazobactam 4,5 g × 3-4, ticarcillina/clavu-
lanato 3,2 g × 3-4) oppure da un carbapenemico (ertapenem 1 g/die) o, in pazienti allergici
alle beta-lattamine, da una glicilciclina (tigeciclina 50 mg × 2 preceduti da una dose di carico
di 100 mg) oppure dall’associazione tra un fluorochinolone (levofloxacina 500 mg/die) ed una
molecola antianaerobia (clindamicina 900 mg × 3, metronidazolo 500 mg × 4).93
Un possibile trattamento delle ulcere da decubito è rappresentato dalla terapia a pressione
negativa, un sistema non invasivo che aiuta a promuovere la guarigione delle piaghe tramite
l’applicazione topica di pressione sub-atmosferica, quindi negativa, alla base della ferita. Il
sistema è costituito da una superficie di rivestimento, da un tubo di evacuazione, da una sacca
contenente liquido e una pompa per il vuoto con impostazioni regolabili nella efficacia anche
nelle lesioni più gravi di grado IV e V NPUAP.94
11.5 NUTRIZIONE
11.5.1 Valutazione del rischio nutrizionale

Sintesi 11-6 Il malato colpito da ictus può presentare una condizione preesistente di malnutrizione per
La malnutrizione proteico-ener- eccesso o per difetto ed è a rischio di malnutrizione proteico-energetica.95-99 L’obesità è pre-
getica nel paziente affetto da sente nel 15%-30% dei pazienti post-ictus;95,96,100-103 uno stato di malnutrizione proteico-ener-
ictus acuto è un evento frequen- getica è presente nell’8%-16% dei pazienti con ictus acuto, nel 26% dopo 7 giorni, nel 35%
te. La valutazione dello stato dopo 2 settimane e nel 40% all’inizio della fase riabilitativa.104-,113 Fattori sia strettamente cli-
nutrizionale è fondamentale per nici (disturbi della masticazione, disfagia, disturbi della vigilanza e visuo-spaziali) che assi-
evidenziare precocemente situa-
stenziali (difficoltà di alimentazione autonoma per concomitanti disturbi di forza e/o di coor-
zioni di malnutrizione per eccesso
o per difetto e per mantenere o dinazione all’arto superiore) contribuiscono al deterioramento dello stato nutritivo. Inoltre età
ripristinare uno stato nutrizionale senile, alterazioni metaboliche, nonché fattori psicologici quali depressione e isolamento, pos-
adeguato. Una nutrizione adegua- sono causare un ridotto interesse nell’alimentazione.104,105,110,112-119 La presenza di malnutri-
ta è importante per evitare la zione proteico-energetica è correlata a una maggiore incidenza di infezioni, piaghe da decubi-
comparsa di complicanze, per to, ridotta capacità di resistere ad insulti di tipo ossidativo ed alla perdita di massa muscolare,
ridurre i tempi di ospedalizzazio- che determina o aggrava l’inabilità motoria.104,106,119-121
ne, per migliorare la qualità della
vita e rendere più semplice ed È necessario quindi includere nei protocolli diagnostici la valutazione dello stato nutrizionale
efficace il percorso terapeutico. e nei protocolli terapeutici gli interventi nutrizionali correttivi, sia in fase acuta che durante il
periodo di riabilitazione.122-124 La valutazione del rischio nutrizionale è una procedura assi-
Raccomandazione 11.15 a stenziale che deve essere inserita negli standard di accreditamento degli ospedali.125,126 Le
Grado D stroke unit dovrebbero dotarsi di efficaci protocolli nutrizionali e del personale più adatto alla
La valutazione dello stato di loro gestione. Il team dovrebbe coinvolgere in modo coerente e continuativo un medico nutri-
nutrizione e l’intervento nutrizio- zionista e un dietista che, in collaborazione, possano garantire la massima qualità dell’inter-
nale sono indicati come compo- vento dietetico-nutrizionale, dalle scelte terapeutiche iniziali alla gestione nel tempo.122 Il
nente fondamentale dei protocolli medico nutrizionista, in particolare, valuta tipologie e costi/benefici dei protocolli terapeutici
diagnostici-terapeutici dell’ictus, alla luce delle condizioni cliniche del malato, assicurandone il sistematico follow-up metaboli-
sia in fase acuta che durante il
co. Al contempo, il dietista esegue la valutazione dietetica del paziente, collabora al monito-
periodo di riabilitazione.
raggio dello stato di nutrizione, alla valutazione dinamica della assunzione dietetica, alla
gestione della nutrizione enterale, e coopera nella soluzione delle problematiche legate alla
Grado D
disfagia.127,124
È indicato che figure professio- Le metodiche a cui fare riferimento per la valutazione dello stato nutrizionale sono moltepli-
nali esperte (medico nutrizionista, ci, alcune di esse complesse ed attuabili solo in centri specialistici di nutrizione clinica, tutta-
dietista) facciano parte del grup- via è possibile ricorrere a protocolli semplificati applicabili in tutti gli ospedali e gli istituti ria-
po multidisciplinare che gestisce bilitativi.
il lavoro della stroke unit.
La valutazione dello stato di nutrizione deve almeno comprendere:122
a) una prima valutazione o screening del rischio nutrizionale da effettuarsi utilizzando gli indi-
Grado D ci nutrizionali integrati. È necessario effettuare entro 24-48 ore dall’ammissione a tutti i
È indicato includere le procedure pazienti la valutazione del rischio nutrizionale.122,123 I risultati dello screening nutrizionale
di valutazione del rischio nutrizio- devono guidare ad una richiesta appropriata d’intervento del dietista per la valutazione ed
nale fra gli standard per l’accre- il trattamento.123
ditamento delle strutture sanita- Il Nutritional Risk Screening (NRS) 125 ed il Malnutrition Universal Screening Tools (MUST)
rie. 128,129 possono essere utilizzati anche nel caso dell’ictus. Entrambi gli indici, considerando

il BMI, il decremento ponderale non intenzionale, la valutazione dell’assunzione dietetica, Sintesi 11-7
la condizione clinica e/o il trattamento, classificano il paziente a rischio lieve (NRS <2; I protocolli diagnostici essenziali
MUST <1) o moderato/elevato (NRS >3; MUST >2; Tabella 11:IV e Figura 11–1). per la valutazione dello stato
b) successive e più complete valutazioni dello stato di nutrizione utilizzando misure ed indici nutrizionale e del rischio nutrizio-
antropometrici, indici biochimici, la valutazione dell’assunzione dietetica e delle patologie nale nel paziente affetto da ictus
includono: a) gli indici nutrizionali
associate. Tali valutazioni devono essere ripetute con periodicità settimanale nei pazienti
integrati, che vanno effettuati
normonutriti; la Tabella11:V elenca gli indicatori ed i valori soglia da considerare: il sospet-
all’ingresso nell’ospedale o nella
to di malnutrizione proteico-energetico necessita di un monitoraggio bisettimanale, vice- struttura riabilitativa; b) le misure
versa la presenza di una condizione di malnutrizione in atto (identificata dalla presenza di antropometriche, gli indici biochi-
almeno due indicatori, di cui uno biochimico), necessita di un immediato supporto nutri- mici, la rilevazione dell’assunzio-
zionale. ne dietetica e delle condizioni
mediche associate, da ripetere
Gli indici essenziali da includere nel protocollo di valutazione dello stato nutrizionale e del
nel corso del ricovero con perio-
rischio nutrizionale possono essere elencati come segue. dicità differente, in relazione al
rischio nutrizionale individuale.
Raccomandazione 11.15 d
Tabella 11:IV – Nutritional Risk Screening (Public Health Commitee, 2003)125
Grado D
punti stato nutrizionale punti condizione medica e trattamento È indicato che, all’ingresso nel-
1 perdita peso >5% negli ultimi 3 mesi 1 frattura dell’anca; l’ospedale e nella struttura riabili-
oppure: presenza di patologie croniche anche tativa, si proceda alla valutazione
assunzione dietetica <50-75% rispetto ai in fase di riacutizzazione: del rischio nutrizionale utilizzando
fabbisogni nella settimana precedente epatopatie croniche cirrogene, il Nutritional Risk Screening (NRS)
malattie polmonari ostruttive croniche, o il Malnutrition Universal
tumori solidi; Screening Tool (MUST).
radioterapia
(ipercatabolismo lieve)
Raccomandazione 11.15 e
2 perdita peso >5% negli ultimi 2 mesi 2 post-intervento di chirurgia (addominale) maggiore; Grado D
oppure: pazienti geriatrici istituzionalizzati;
IMC 18,5-20,5 associato a condizioni generali scadute ictus; È indicato procedere alla valuta-
oppure: insufficienza renale nel postoperatorio; zione del rischio nutrizionale
assunzione dietetica <25-50% rispetto ai pazienti ematologici; entro 24-48 h dal ricovero.
fabbisogni nella settimana precedente chemioterapia
(ipercatabolismo moderato)
3 perdita peso >5% nell’ultimo mese 3 traumi cranici
oppure: trapianto di midollo osseo
IMC <18,5 associato a condizioni generali scadute pazienti in terapia intensiva
oppure: (ipercatabolismo grave)
assunzione dietetica 0-25% rispetto ai
fabbisogni nella settimana precedente
totale A totale B
TOTALE A+B: basso rischio di malnutrizione (punteggio ≤2);
rischio moderato/elevato di malnutrizione (punteggio ≥3)
STEP 1
+ STEP 2
+ STEP 3 Figura 11–1. Malnutrition
IMC perdita di peso effetti di malattia acuta Universal Screening Tool.129
decremento ponderale non se il paziente è affetto da una
IMC (kg/m2) punteggio intenzionale negli ultimi 3-6 mesi malattia acuta e si è verificato
>20 (>30 obeso) 0 decremento % punteggio o si prevede per almeno 5 giorni
<5 0 un introito nutrizionale insufficiente
18,5–20,0 1
5-10 1
<18,5 2 punteggio = 2
>10 2
STEP 4
valutazione globale del rischio di malnutrizione
sommare STEP 1 + STEP 2 + STEP 3
punteggio 0 punteggio 1 punteggio ≥2

basso rischio di malnutrizione medio rischio di malnutrizione alto rischio di malnutrizione

11.5.1.1 Misure ed indici antropometrici

Raccomandazione 11.15 f Per il paziente in grado di mantenere la stazione eretta:
Grado D
peso, altezza, circonferenza vita. Il peso e l’altezza consentono il calcolo dell’indice di massa
Nel paziente in grado di mante-
nere la postura eretta sono indi-
corporea (IMC o BMI = peso/altezza2 in kg/m2), con il quale evidenziare la presenza di mal-
cati misure e indici antropometri- nutrizione per eccesso (BMI ≥30) o per difetto (BMI<20).130 La misura ripetuta del peso con-
ci essenziali quali circonferenza sente di evidenziare la presenza di decremento ponderale non intenzionale. Un decremento
della vita, calcolo dell’Indice di ponderale non intenzionale >5% negli ultimi due mesi può essere riferito ad una situazione di
Massa Corporea (IMC) e stima del malnutrizione proteico-energetica in atto. La misura ripetuta del peso corporeo va effettuata
decremento ponderale non inten- con periodicità almeno settimanale per tutta la durata del ricovero: un decremento ponderale
zionale. non intenzionale del 2% rispetto alla precedente settimana è chiaramente indicativo di appor-
Nel paziente non deambulante ti energetici inadeguati.
sono indicate le misurazioni
La circonferenza vita è la misura antropometrica più pratica per la valutazione della quantità
antropometriche di: peso corpo-
reo, se disponibili attrezzature
di grasso viscerale direttamente correlato, anche nei soggetti normopeso, ad un aumentato
speciali, e semiampiezza delle rischio di malattie cardiovascolari e diabete di tipo 2. I valori di attenzione sono:131,132
braccia, in luogo dell’altezza, per • rischio moderato: >94 cm nell’uomo; >80 cm nella donna
il calcolo dell’IMC o, in alternati- • rischio elevato: >102 cm nell’uomo; >88 cm nella donna
va, la circonferenza del braccio. Per i pazienti non deambulanti, confinati nel letto o incapaci di mantenere la stazione eretta:
peso, semiampiezza delle braccia, circonferenza del braccio. Per i pazienti non deambulanti la
misurazione del peso richiede la disponibilità di attrezzature specifiche (sedie e letti a bilan-
cia); la misurazione della semiampiezza della braccia (“demispan”) permette una stima del-
l’altezza (secondo apposite tabelle di corrispondenza fra i due dati) mentre la circonferenza
del braccio può essere utilizzata, in alternativa al BMI, per evidenziare una situazione di mal-
nutrizione per difetto (<23,5 cm) o per eccesso (>32 cm).
Raccomandazione 11.15 g 11.5.1.2 Indici biochimici
Grado D
Gli indici biochimici di più semplice determinazione ed interpretazione sono l’albuminemia e
Nel protocollo di valutazione dello
stato di nutrizione sono indicati
la conta linfocitaria. L’ipoalbuminemia è un fattore predittivo di una peggiore prognosi nei
la valutazione dell’assunzione pazienti affetti da ictus.98,133,134 I riferimenti diagnostici per albuminemia e conta linfocitaria
dietetica e la valutazione clinica; sono riportati in Tabella 11:V.
il dosaggio dell’albumina e la 11.5.1.3 Valutazione dell’assunzione dietetica
conta dei linfociti sono indicati
quali valutazioni biochimiche Nel malato affetto da ictus è documentata una assunzione dietetica ridotta rispetto ai fabbiso-
essenziali. gni.108,112,113,119,135-137 La valutazione dell’assunzione dietetica è indicata per la valutazione ed
il monitoraggio dello stato nutrizionale, nonché per l’impostazione di un adeguato supporto
nutrizionale.
La prima valutazione dell’assunzione dietetica va effettuata all’ingresso in ospedale o nella
struttura riabilitativa ottenendo informazioni dai familiari o, qualora possibile, direttamente
Tabella 11:V – Criteri per la valutazione della malnutrizione proteico-energetica (PEM)
sospetto di PEM/PEM lieve PEM

BMI (kg/m2) o, in alternativa, ≥20 <20
circonferenza braccio (cm) ≥23,5 <23,5
decremento ponderale non intenzionale (%) >5% in 3-6 mesi >5% in 2 mesi
albuminemia (g/dL) 3,0-3,5 <3,0
conta linfocitaria (no./mm3) 1·200-1·500 <1·200
assunzione dietetica (copertura % del fabbisogno) 100%-75% <75%
gravità della patologia o presenza di patologie associate no sì
supporto
nutrizionale
monitoraggio
bisettimanale

dal malato sui consumi dei 5-7 giorni precedenti; a tale scopo si utilizza l’inchiesta alimentare
per ricordo (Recall) o questionari semplificati che mirano a valutare i consumi alimentari e le
loro variazioni nel periodo che precede l’osservazione.
Le successive valutazioni si effettuano mediante la determinazione diretta di quanto consu-
mato dal malato (p. es. con la valutazione degli scarti); le valutazioni dell’assunzione dietetica
vanno eseguite per almeno un giorno a settimana e ripetute nei due giorni consecutivi se l’as-
sunzione dietetica è <75% dei fabbisogni stimati. Misurazioni ripetute <75% impongono
variazioni della strategia nutrizionale adottata.
Valutazione clinica
La valutazione clinica deve essere effettuata per evidenziare la presenza di ulteriori patologie
e/o trattamenti terapeutici che possano determinare un incremento dei fabbisogni in energia
e nutrienti o richiedere modifiche della composizione nutrizionale della terapia dietetica.
11.5.2 Il trattamento nutrizionale nella fase acuta
Il supporto nutrizionale è parte integrante del trattamento dell’ictus cerebrale. La mancanza Sintesi 11-8
di un adeguato supporto nutrizionale determina il rapido instaurarsi di un deficit calorico-pro- Obiettivi del supporto nutrizionale
teico che ha conseguenze drammatiche sull’evoluzione del quadro clinico.138 in fase acuta sono la prevenzione
o il trattamento della malnutrizio-
Obiettivi del supporto nutrizionale sono la prevenzione o il trattamento della malnutrizione ne proteico-energetica, di squili-
proteico-energetica, di squilibri idro-elettrolitici o di micronutrienti. bri idro-elettrolitici o di carenze
L’istituzione del supporto nutrizionale si articola nelle seguenti fasi: selettive (minerali, vitamine,
a. valutazione dello stato di nutrizione (vedi § 11.5.1); antiossidanti, ecc.).
b. valutazione dei fabbisogni di energia e nutrienti;
c. timing e scelta delle modalità di somministrazione della nutrizione;
d. prevenzione e gestione delle complicanze della nutrizione enterale.
11.5.2.1 Valutazione dei fabbisogni di energia e nutrienti
Il calcolo del fabbisogno energetico dovrebbe essere effettuato mediante la calorimetria indi- Sintesi 11-9
retta che valuta la spesa energetica sulla base del consumo d’ossigeno e della produzione di Il fabbisogno di energia si calcola
anidride carbonica. Più semplicemente il fabbisogno energetico si calcola con il metodo fat- applicando il metodo fattoriale, e
toriale: il metabolismo di base (MB), predetto con le equazioni riportate in Tabella 11:VI, va cioè misurando o stimando il
moltiplicato per un fattore di correzione che considera il livello di attività fisica e particolari metabolismo basale e correggen-
do tale valore per il livello di atti-
condizioni cliniche. Poiché nell’ictus non è stata evidenziata la presenza di ipermetaboli-
vità fisica (LAF) o per i fattori di
smo,139,140 tale fattore di correzione può essere compreso tra 1,15 ed 1,30.138,141 malattia, espressi in multipli del
L’apporto proteico minimo consigliato nei casi non complicati è di circa 1 g/kg di peso cor- metabolismo basale: sono in
poreo misurato (se normopeso) o desiderabile (in caso di obesità o magrezza) e fino 1,2-1,5 genere indicati valori compresi
g/kg al giorno in presenza di condizioni ipercataboliche o piaghe da decubito.125,143,144 Se il tra 1,15 e 1,30 volte il metaboli-
soggetto è gravemente malnutrito le stime del fabbisogno energetico e proteico vanno perso- smo basale.
nalizzate.
Sintesi 11-10
Una volta coperti i fabbisogni di proteine, la proporzione dei carboidrati e dei lipidi può varia- Il fabbisogno minimo di proteine
re, rispettivamente, tra il 50 e il 65% dell’energia totale per i primi e tra il 20 e il 30% dell’e- è di circa 1 g/kg di peso corporeo
nergia totale per i secondi.125 misurato (se normopeso) o desi-
I fabbisogni di minerali e vitamine del soggetto in fase post ictus normonutrito sono simili a derabile (in caso di obesità o
quelli della popolazione generale di età, sesso e peso corporeo similare, mentre nel caso di sog- magrezza) e fino 1,2~1,5 g/kg al
giorno in presenza di condizioni
getto affetto da malnutrizione i fabbisogni vanno stimati in modo individuale.143 L’effetto della
ipercataboliche o piaghe da
supplementazione vitaminica routinaria sulla prognosi del post-ictus è ancora oggetto di stu- decubito. Il timing e la scelta
dio e pertanto non indicata.145,146 Nella fase immediatamente post-evento il percorso nutrizio- della modalità di somministrazio-
ne della nutrizione sono condizio-
nati innanzitutto dalle condizioni
cliniche del paziente.
Tabella 11:VI – Equazioni di predizione del metabolismo di base (MB; kcal/die) a partire dal peso corporeo (Pc)➀
età (anni) uomini donne

30-59 11,6 × Pc + 879 8,7 × Pc + 829
60-74 11,9 × Pc + 700 9,2 × Pc + 688
≥75 8,4 × Pc + 819 9,8 × Pc + 624
➀ peso corporeo in kg misurato (se normopeso)
o desiderabile (in caso di obesità o magrezza)

Raccomandazione 11.16 a nale da intraprendere va attivato in modo differente a seconda della capacità di deglutizione e
Grado B del sensorio.
Nei pazienti in cui è possibile l’a-
limentazione per os, non è indi-
Per quanto riguarda l’apporto idrico, va eseguito un monitoraggio quotidiano per valutare le
cata l’utilizzazione routinaria di esigenze del singolo soggetto mediante bilancio delle perdite sensibili (urine e feci) e insensi-
integratori dietetici, in quanto non bili (cute e respiro).
associata ad un miglioramento 11.5.2.2 Timing e scelta delle modalità di somministrazione della nutrizione
della prognosi. L’utilizzazione di
integratori dietetici deve essere Il timing e la scelta della modalità di somministrazione della nutrizione sono condizionati
guidata dai risultati della valuta- innanzitutto dalle condizioni cliniche del paziente. Come discusso in dettaglio nel § 11.5.3,
zione dello stato nutrizionale ed è molti pazienti con patologie cerebrovascolari, ed in particolare quelli che necessitano di trat-
indicata in presenza di malnutri- tamento intensivo, non sono in grado di alimentarsi per via orale, anche in considerazione del-
zione proteico-energetica. l’elevato rischio di aspirazione polmonare, particolarmente frequente nei pazienti con distur-
bi della deglutizione.
Soggetto non disfagico
Grado D
Il programma nutrizionale del Nei soggetti con stato nutrizionale normale è indicata l’alimentazione per os con eventuale
soggetto affetto da ictus in fase assistenza, se presenti altre alterazioni funzionali (paresi, ecc.). I risultati del FOOD Trial
acuta prevede le seguenti opzioni: hanno evidenziato che la somministrazione routinaria di integratori dietetici non si associa, nel
• soggetti non disfagici normo- paziente affetto da ictus, ad un miglioramento della prognosi e ad un decremento della mor-
nutriti: alimentazione per os
seguendo il profilo nutriziona- talità a sei mesi,147 tuttavia i dati a disposizione non consentono di effettuare un’analisi sepa-
le delle Linee Guida per una rata nei soggetti classificati come malnutriti e non sono confermati in altri studi.98,148 Pertanto,
Sana Alimentazione; allo stato attuale, in presenza di malnutrizione proteico-energetica è indicata l’aggiunta di inte-
• soggetti non disfagici con gratori dietetici per os.149 Tali integratori dietetici vanno prescritti e somministrati con moda-
malnutrizione proteico-ener-
getica: alimentazione per os lità chiare e precise alla stregua di altre terapie, per evitare che non vengano in realtà assun-
con l’aggiunta di integratori ti.122
dietetici per os; Soggetto disfagico
• soggetti con disfagia: adatta-
mento progressivo della dieta L’impostazione del trattamento nutrizionale del paziente disfagico richiede uno studio preli-
alla funzionalità deglutitoria e minare della deglutizione, come indicato nel § 11.5.3,150 e va pianificata in relazione al rischio
alla capacità di preparazione
del bolo o nutrizione enterale,
di broncopolmonite ab ingestis, al grado di autonomia e allo stato nutrizionale del paziente.
eventualmente integrate. Il programma nutrizionale prevede la dieta progressiva per disfagia o la nutrizione artificia-
le.123,151-153 Se il tipo ed il grado di disfagia presentato dal soggetto lo consentono, si può pro-
Raccomandazione 11.17 a grammare una dieta con alimenti e bevande a densità modificata; per ulteriori approfondi-
Grado B
menti sulle caratteristiche della terapia dietetica in corso di disfagia, si rimanda al § 14.5.2.3.
Nel soggetto affetto da ictus in
In caso di disfagia completa è indicata la nutrizione artificiale.122,143,144 Nel paziente neurolo-
fase acuta la terapia nutrizionale
artificiale di scelta è rappresentata gico la terapia nutrizionale artificiale di scelta è rappresentata dalla nutrizione enterale, poiché
dalla nutrizione enterale. È indica- l’apparato gastroenterico è abitualmente integro; l’orientamento verso la nutrizione enterale si
to iniziare il trattamento di nutri- basa su quanto le linee guida per la nutrizione artificiale delle principali società scientifiche
zione enterale precocemente e internazionali e nazionali sostengono da tempo.143,153,154
comunque non oltre 5-7 giorni nei
Una metanalisi condotta dalla Cochrane Collaboration sull’efficacia degli interventi di nutri-
pazienti normonutriti e non oltre le
zione artificiale in corso di disfagia conclude che non sono presenti studi sufficienti per porre
24-72 ore nei pazienti malnutriti.
raccomandazioni conclusive né sul periodo ottimale in cui iniziare il trattamento, né sulle
modalità di somministrazione.155,156 Più di recente i risultati del FOOD Trial evidenziano un
Grado D decremento non significativo della mortalità (riduzione assoluta del rischio pari a 5,8%; IC95
La nutrizione parenterale è indi- -0,8 a 12,5; P=0,09) e dell’endpoint combinato morte/esito sfavorevole pari a 1,2% (C95 -4,2 a
cata esclusivamente laddove la 6,6, P=0,7) nei pazienti sottoposti a nutrizione enterale precoce;157 sulla base di tale evidenza,
via enterale non sia realizzabile o ragionevolmente si può indicare di iniziare precocemente la nutrizione enterale quando neces-
sia controindicata o quale sup- sario e comunque non superare, nel soggetto normonutrito, i 5-7 giorni di attesa157 e, nel sog-
plementazione alla nutrizione getto con malnutrizione proteico-energetica, i 2-3 giorni.122,143
enterale qualora quest’ultima non
Nutrizione enterale del paziente in fase acuta post-ictus
consenta di ottenere un’adeguata
somministrazione di nutrienti. È ormai dimostrato che la via enterale è da preferirsi rispetto a quella parenterale: essa favori-
sce il trofismo della mucosa intestinale, consente il mantenimento della sua funzione immuni-
Raccomandazione 11.17 c taria e di barriera riducendo la traslocazione batterica, ha una incidenza minore di compli-
Grado B canze infettive e metaboliche ed è meno costosa.143
Nei pazienti che non deglutisco- Se il soggetto non presenta altre patologie concomitanti (diabete, insufficienza renale, epatica)
no, è indicato attendere uno o
sono utilizzabili le miscele polimeriche presenti in commercio dotate di tutti i macro e micro-
due giorni prima di posizionare il
sondino, idratando il paziente per nutrienti necessari prive di lattosio e glutine, a basso o normale residuo, a concentrazione calo-
via parenterale.
rica differente da 0,5 kcal per mL a 2 kcal per mL. L’impiego di tali miscele sterili e liquide, Sintesi 11-11
oltre a garantire in modo noto i fabbisogni nutrizionali, riduce in modo rilevante le compli- La nutrizione enterale tramite
canze gastrointestinali legate a contaminazioni batteriche e quelle meccaniche a livello delle sondino naso-gastrico e con l’au-
sonde nasogastriche, frequenti con l’uso di miscele allestite in modo artigianale. silio di pompe peristaltiche è rite-
nuta più appropriata rispetto alla
11.5.2.3 Prevenzione e gestione delle complicanze della nutrizione enterale nutrizione parenterale per il sup-
Nei soggetti con patologie cerebrovascolari e nei soggetti con postumi di ictus il rischio di porto nutrizionale a breve termine
in pazienti con grave disfagia da
aspirazione è consistente. Peraltro, il rischio di aspirazione sussiste anche in caso di svuota-
ictus; l’uso del sondino naso-
mento gastrico ritardato, particolarmente nei cerebrolesi più gravi.158,159 gastrico può essere problemati-
È necessario valutare la presenza di reflusso gastroesofageo e la somministrazione della nutri- co, specie nei pazienti anziani.
zione enterale va effettuata con la posizione del tronco inclinata di 30°, valutando periodica-
mente la presenza e l’entità del ristagno gastrico che non deve superare 150-200 ml.143 Sintesi 11-12
La somministrazione della nutrizione enterale tramite sondino naso-gastrico e mediante l’uso Il posizionamento del sondino in
sede gastrica può non abolire il
di enteropompe è una buona scelta finalizzata ad un supporto nutrizionale a breve termine in
rischio di inalazione in caso di
pazienti con grave disfagia da ictus. Infatti, in almeno il 50% dei casi la disfagia migliora entro svuotamento gastrico ritardato,
una settimana.160 L’utilizzo di enteropompe e di programmi di induzione graduali riducono in particolarmente nei pazienti con
modo consistente la probabilità di comparsa di complicanze gastroenteriche. Negli anziani; lesioni cerebrali più gravi. In que-
spesso vi è ridotta tolleranza del sondino naso-gastrico con conseguente auto-estubazione; il sti casi il rischio di inalazione si
riposizionamento del sondino è stressante e necessita del supporto radiografico per valutarne riduce se il bolo viene immesso
il corretto posizionamento. La rimozione involontaria comporta il rischio di aspirazione pol- lontano dal piloro, oltre l’angolo
monare.161,162 Nel paziente disfagico post-ictus il raggiungimento della quota calorica entro 3- di Treitz.
4 giorni è un obiettivo clinicamente ipotizzabile.
In caso di reflusso gastroesofageo accertato, è indicato considerare dall’inizio la somministra-
zione distalmente al legamento di Treitz o mediante posizionamento in digiuno della sonda
nasoenterica con manovra endoscopica o tramite digiunostomia.
Le principali complicanze meccaniche (occlusione, dislocazione, decubiti sonde nutrizionali)
e gastroenteriche (nausea, vomito, diarrea) della nutrizione enterale sono prevenibili median-
te l’uso delle seguenti procedure:143,163
• complicanze meccaniche:
• lavaggio regolare della sonda;
• utilizzo della enteropompa;
• utilizzo di sonde di materiale e calibro adeguato;
• complicanze gastroenteriche:
• protocolli di induzione adeguata;
• soluzioni nutrizionali idonee;
• manipolazioni con tecniche di asepsi di soluzioni nutrizionali e deflussori:
• uso di enteropompe.
La PEG (percutaneous endoscopic gastrostomy), è un’alternativa in pazienti che necessitano di Raccomandazione 11.18
nutrizione enterale prolungata. Nel 95% dei casi vi è successo di inserzione, eccellente tolle- Grado B
ranza da parte del paziente, bassa morbosità (6%-16%) e mortalità (0%-1%).164-166 Nei soggetti con disfagia persi-
stente post ictus e se è ipotizza-
È un metodo più invasivo rispetto alla alimentazione con sondino,155,166-168 e possibili compli- bile una durata superiore a due
canze sono: perforazione gastrica, emorragia gastrica, fistola gastro-colica, infezione sulla zona mesi, entro 30 giorni è indicato
dello stoma ed aspirazione polmonare. Una metanalisi di due studi randomizzati controllati 156 prendere in considerazione il
ed uno studio randomizzato controllato 169 evidenziano che la PEG si è dimostrata essere più ricorso alla PEG (gastrostomia
sicura ed efficace del trattamento con nutrizione enterale post ictus.168 Tali risultati non sono percutanea endoscopica), da pra-
confermati dal più recente FOOD Trial, che evidenzia un possibile eccesso di mortalità ticarsi non prima di 4 settimane
(aumento assoluto di rischio pari a 1,0%; IC95 -10,0 a +11,9; P=0·9) e un aumento del rischio dall’evento.
combinato di morte ed esito sfavorevole pari al 7,8% (IC95 0,0 a 15,5; P=0,05) nei pazienti con
inserzione precoce di PEG.157 Uno studio retrospettivo caso-controllo, evidenzia una maggio-
re prevalenza di complicanze e di decessi durante il periodo riabilitativo nei malati portatori
di PEG.170
Pertanto, allo stato attuale, la messa in posizione di PEG va presa in considerazione nei sog-
getti con disfagia persistente post ictus entro 30 giorni, e se è ipotizzabile una durata superio-
re a due mesi.

11.5.3 Disfagia
Sintesi 11-13 La disfagia è una possibile conseguenza dell’ictus con ricadute negative sia sulla gestione della
La disfagia è una conseguenza fase acuta, sia sui tempi di degenza che sull’esito (morbosità e mortalità).171
frequente dell’ictus con ricadute
Secondo una recente revisione sistematica sulla disfagia e le relative complicanze polmonari in
negative sull’esito clinico e fun-
zionale, sulla mortalità e sui pazienti con ictus,172 l’incidenza di disfagia risulta minore usando tecniche di screening poco
tempi di degenza. Oltre alla mal- accurate e precise (37%-45%), più elevata usando test clinici (water swallow test; 51%-55%)
nutrizione, possibili complicanze ed ancora maggiore con test strumentali (esame endoscopico a fibre ottiche o videofluorosco-
determinate dalla disfagia sono: pia; 64%-78%). Inoltre la disfagia si presenta meno frequentemente negli ictus emisferici,
l’aspirazione di materiale estra- mentre è clinicamente più rilevante, anche nel lungo termine, negli ictus del tronco dell’ence-
neo con conseguente bronco- falo. Il rischio di complicanze broncopolmonari risulta aumentato in pazienti con disfagia (RR
pneumopatia ab ingestis; la disi- 3,17; IC95 2,07-4,87) ed ancora maggiore in pazienti con aspirazione (RR 11,56; IC95 3,36-
dratazione e l’emoconcentrazione 39,77).
con effetti secondari negativi
sulla perfusione cerebrale e sulla La deglutizione sembra essere mediata da una serie neurale che interessa entrambi gli emisfe-
funzione renale. ri cerebrali con input discendenti verso il midollo.173
La disfagia è la conseguenza del danno a carico delle vie cortico-bulbari che connettono il cen-
tro di controllo della deglutizione (localizzato nella regione corticale frontale inferiore bilate-
ralmente) con i nuclei bulbari che mediano la via finale del meccanismo della deglutizione.
Daniels e coll.174 hanno proposto l’importanza del ruolo dell’insula anteriore nel meccanismo
della deglutizione, poichè questa era la sede di lesione più comune nei pazienti con ictus e
disfagia esaminati. L’insula anteriore ha collegamenti con la corteccia motoria primaria e sup-
plementare, il nucleo mediale ventroposteriore del talamo ed il nucleo del tratto solitario,
strutture rilevanti nella mediazione dei meccanismi di deglutizione orofaringea. Di conse-
guenza, le lesioni dell’insula anteriore possono produrre disfagia, interrompendo questi colle-
gamenti.
La compromissione della motilità del faringe determina disfagia per la concomitante ipomo-
bilità della base linguale, per la ritardata e/o incompleta chiusura dello sfintere laringeo e per
la disfunzione dello sfintere esofageo superiore con conseguente significativo aumento del
rischio di aspirazione.160,175-177
Per quanto i meccanismi ed i substrati neuronali che regolano la coordinazione linguale
durante la deglutizione non siano esattamente definiti, l’incoordinazione della lingua durante
la deglutizione nei disfagici non sembra essere associata ad aprassia bucco-linguale, a disturbi
del linguaggio od aprassia degli arti. La gravità della compromissione della funzione degluti-
toria dipende naturalmente dalla sede dell’ictus. I risultati di uno studio recente indicano tut-
tavia che la gravità della disfagia dopo un ictus ischemico emisferico unilaterale è in relazione
alle dimensioni dell’area di rappresentazione faringea a livello dell’area corticale motoria del-
l’emisfero non interessato dal danno ischemico e pertanto vicariante.178
Tutti i tipi di ictus possono causare disfagia. In oltre il 20% dei casi, l’infarto lacunare si asso-
cia a disfagia. L’ictus a carico del tronco encefalico è generalmente associato a disfagia più
grave e più frequente rispetto alle lesioni emisferiche.179,180
Le lesioni sottocorticali possono causare disconnessione fra le regioni corticali implicate nel
controllo orale e nella coordinazione della deglutizione, producendo cosi un disturbo della
deglutizione.181
Nell’infarto nel territorio della ACM di destra è stata evidenziata una maggiore durata di sta-
zionamento faringeo degli alimenti, una più alta incidenza di deviazione laringea con conse-
guente ingresso di materiale nel vestibolo laringeo ed una più frequente aspirazione di liquidi
sotto le corde vocali vere. Anche per quanto riguarda l’ictus emisferico la gravità e le caratte-
ristiche della disfagia variano in base alla sede della lesione, secondo lo schema di Tabella
11:VII.
Recentemente è stato dimostrato che la muscolatura per la deglutizione è somatotopicamente
rappresentata nella corteccia motoria e pre-motoria di entrambi gli emisferi, ma è stata dimo-
strata anche una asimmetria emisferica individuale, indipendente dalla dominanza emisferi-
ca.182

Tabella 11:VII – Alterazioni della deglutizione per tipo di ictus
tipo di ictus tipo di lesione gravità tipo di alterazione

ictus emisferico monolaterale sinistro ++- FASE ORALE DELLA DEGLUTIZIONE
Incoordinazione labio-glosso-mandibolare,
disprassia orale,
aumento tempo di transito orale del bolo.
ictus emisferico monolaterale destro ++- FASE FARINGEA DELLA DEGLUTIZIONE
Ridotta escursione verso l’alto della laringe,
ristagno del bolo verso l’alto,
rischio di inalazione (soprattutto per i liquidi)
ictus emisferico lesioni corticali bilaterali +++ TUTTE
La topografia dei muscoli miloidei è più laterale, mentre quella per il faringe e l’esofago appa-
re più rostromediale. I pazienti con più pronunciata disfagia sembrano essere quelli con danno
dell’emisfero in cui è localizzato il centro dominante motore per la deglutizione.
La prognosi a breve termine della disfagia è generalmente considerata favorevole. Di norma il
tempo medio di recupero è una settimana, (il 50% di tali pazienti presenta una regressione del
sintomo dopo 7 giorni), anche se il recupero è in funzione delle condizioni generali e dell’età
del paziente.171,183
Anche la prognosi a distanza (6 mesi) è generalmente buona. In una coorte di 128 pazienti
nell’87% dei casi i pazienti tornavano alla dieta pre-ictus seppur durante il periodo di osser-
vazione di 6 mesi circa il 20% aveva sofferto di infezioni polmonari. Un controllo tardivo con
videofluoroscopia (VF) in pazienti con significativi problemi di disfagia all’esordio evidenzia
una disfunzione delle false corde vocali nel 50% dei casi ed aspirazione nel 20%-25%. Il
riflesso di deglutizione assente o ritardato è indicativo di rischio maggiore di infezioni polmo-
nari nei 6 mesi successivi all’evento cerebrale, cosi come di difficoltà al ritorno ad una dieta
normale per il transito orale ritardato. L’evidenza di transito orale ritardato e/o la presenza di
liquido di contrasto nel vestibolo laringeo, l’età superiore a 70 anni ed il sesso maschile, pre-
dicono una più difficoltosa ripresa deglutitoria ed il maggior rischio di polmoniti da aspira-
zione a 6 mesi.171
Sebbene la disfagia lieve-moderata spesso si risolva nella prima settimana dopo l’esordio del-
l’ictus, almeno il 50% dei pazienti con disfagia presenta aspirazione. Circa un terzo dei pazien-
ti con disfagia che sviluppa complicanze bronco-polmonari richiede un trattamento.184
Il 13% degli ictus sviluppa una complicanza bronco-polmonare durante l’ ospedalizzazione.
La complicanza bronco-polmonare aumenta il rischio di morte di circa 3 volte rispetto ai sog-
getti che nel loro follow-up non hanno complicanze di questo tipo.185
Le più recenti linee guida dell’American Stroke Association per la gestione precoce di pazien-
ti affetti da ictus definiscono le caratteristiche cliniche che possono identificare un paziente ad
alto rischio di aspirazione, pur segnalando che il mancato rilievo di deficit con alcuni test cli-
nici, come per esempio il gag reflex, non esclude la potenzialità di aspirazione e pertanto rac-
comandano una accurata valutazione della deglutizione nei pazienti a rischio prima di inizia-
re una alimentazione orale con liquidi o con cibo. Tuttavia la definizione di “paziente a
rischio” rimane ancora non univocamente precisata, così come il tipo ottimale di valutazione
della funzionalità deglutitoria da utilizzare.186
Una volta identificata la presenza di disfagia si può prevenire la aspirazione intervenendo sulla
consistenza del cibo e viscosità dei liquidi nonché col ricorso a tecniche compensatorie di
deglutizione.
Nonostante il lavoro storico di Odderson del 1995 sulla gestione del paziente acuto e pur con
ben 5 linee guida gestionali per l’ictus,187 non è ancora disponibile una chiara raccomanda-
zione, basata sull’evidenza, per l’applicazione di un percorso definito per la disfagia.
La malnutrizione dopo la prima settimana di ospedalizzazione predice un esito clinico negati-
vo ed è correlata a una maggiore frequenza di infezioni urinarie e polmonari. La disfagia
aumenta di 2,6 volte il rischio di esito negativo.188

A trenta giorni dal ricovero per ictus, la malnutrizione ingravescente è fortemente correlata
alla disfagia.105,189
La disfagia determina, in corso di ictus disabilità funzionale ed aumento della mortalità.190-192
La valutazione della deglutizione, attraverso le varie fasi: orale, velofaringea e faringea,
dovrebbe essere attuata in ogni paziente con ictus.
Sebbene la valutazione con videofluoroscopia (VF) possa essere necessaria in una percentua-
le intorno al 20% dei pazienti, l’approccio con il test dell’acqua è molto utile come metodo di
screening ed è attualmente il più usato.
La VF e il videocounter timer sono stati usati per registrare le caratteristiche di motilità orofa-
ringea durante la deglutizione.190,193,194
Numerosi studi associano significativamente l’evidenza videofluoroscopica di aspirazione di
bario al rischio di sviluppare complicanze polmonari.195-197
L’aspirazione silente rappresenta un grave rischio per i pazienti con ictus acuto. In uno studio
su 114 pazienti con ictus, l’aspirazione silente, evidenziata alla VF, aumentava di 5,5 volte il
rischio relativo di pneumopatie.198
Il tempo di transito faringeo correla con il rischio di infezioni broncopolmonari: il tempo di
transito di meno di 2 sec si traduce in rischio lieve o assente; da 2 a 5 sec in rischio moderato
(40%); maggiore di 5 sec. in rischio elevato (90%).196
Il test al bario modificato per l’identificazione della disfagia (TBM) rivela l’aspirazione dei
liquidi e dei semisolidi. Nei pazienti clinicamente disfagici dopo un ictus, il TBM può distin-
guere i potenziali soggetti con rischio di aspirazione. Tramite il TBM può essere inoltre defi-
nito chiaramente il rischio di aspirazione di alimenti di varia consistenza, guidando così la defi-
nizione della dieta più appropriata.199
La prova con 99mTC è particolarmente utile nella gestione della disfagia asintomatica in
pazienti anziani con ictus. Alcuni Autori hanno sperimentato questa tecnica di valutazione
della disfagia in pazienti affetti da ictus per ridurre il rischio di polmonite da aspirazione;200 è
stato somministrato 1 mL di tecnezio (99mTC) al paziente durante il sonno attraverso un cate-
tere nasale disposto nella bocca e verificando l’eventuale aspirazione a distanza di 9 ore.
Raccomandazione 11.19 Tuttavia, tutti questi test sono difficilmente eseguibili al di fuori di centri altamente specializ-
Grado D zati. Peraltro, il rischio di disfagia è definibile in maniera sufficientemente accurata con una
Un monitoraggio standardizzato valutazione clinica semplice come il Bedside Swallowing Assessment (BSA) che tiene in consi-
della funzione deglutitoria è indi- derazione parametri come il livello di coscienza e segni clinici di potenziale disfagia come la
cato al fine di prevenire le compresenza di disfonia, disartria, difficoltà nell’espettorare o nell’eliminare le secrezioni e/o il
plicanze secondarie alla disfagia.
cibo, ridotto gag reflex.176,198,201,202 Quindi, la capacità di deglutizione si può valutare con un
semplice test. La prima fase prevede che il paziente tenti di deglutire 10 mL di acqua in tre
Raccomandazione 11.20 tempi diversi. Se il paziente riesce a deglutire i 10 ml, dare 50 mL di acqua in un bicchiere. La
Grado D
difficoltà nel bere da 10 a 50 mL di acqua o la comparsa di colpi di tosse (più di una volta) in
Una valutazione clinica standar-
dizzata del rischio di disfagia due circostanze diverse permettono di valutare l’eventuale disfagia. Va notato che sebbene il
(usando il BSA: Bedside 20% dei pazienti con aspirazione alla VF non ha una disfagia evidenziabile con il test della
Swallowing Assessment) e un deglutizione di acqua, tuttavia questo ha una soddisfacente predittività nella prognosi dei
test semplice, quale il test della pazienti con ictus ischemico.203,204 Infatti, l’insorgenza di complicanze infettive, la mortalità, la
deglutizione di acqua, sono indi- disabilità residua e la durata della degenza sono risultate significativamente correlate alla pre-
cati in tutti i pazienti con ictus senza di disfagia, ma non al riscontro di aspirazione evidenziata con la VF.189 L’utilità della VF
acuto. In centri specializzati pos- durante la fase acuta dell’ictus è pertanto limitata e non è quindi giustificato il suo uso routi-
sono essere utilizzati approcci più nario.205 Se c’è dunque qualche segno di disfagia al test della deglutizione dell’acqua non ini-
sofisticati quali un esame condot-
ziare l’alimentazione per os.
to dal logopedista o dal foniatra o
la videofluoroscopia. Un programma di trattamento riabilitativo precoce della deglutizione nei pazienti con ictus e
disfagia è sicuramente indicato.206
Tali valutazioni dovrebbero essere ripetute nell’arco della prima settimana mediante lo sche-
ma di Tabella 11:VIII.
I pazienti in grado di bere non più di 5-10 mL di acqua con un sorso senza manifestare disfa-
gia, possono iniziare con una dieta semisolida usando tecniche compensatorie di deglutizione.
È importante un supporto medico, infermieristico, dietologico e di logopedisti. Pazienti capa-
ci di deglutire con un sorso 10 mL di acqua, tollerano una alimentazione orale se si controlla

Tabella 11:VIII – Bedside Swallowing Assessment (BSA)
FATTORI basso rischio alto rischio

1. livello di coscienza 1. vigile 1. sonnolenza, stupor o coma
2. secrezioni bronchiali 2. no 2. sì
3. disfonia 3. no 3. sì
4. grave disartria 4. no 4. sì
5. gag reflex diminuito o abolito 5. no 5. sì
6. movimenti palato 6. simmetrici 6. asimmetria, paralisi
7. tosse volontaria 7. normale 7. assente per una settimana
8. funzioni deglutitorie 8. normale o lieve disfagia 8. disfagia franca
9. sbavamento di acqua 9. no/minimo 9. franco
10. movimenti laringei 10. sì 10. no
11. tosse all’atto di deglutire 11. no/qualche volta 11. 2 o più
12. voce gorgogliante 12. no 12. sì
la struttura della dieta (semisolida), la dimensione del bolo e la postura durante l’alimentazio-
ne. La manipolazione della fluidità degli alimenti usando le misure obiettive di un viscosime-
tro può migliorare la gestione dietetica del paziente disfagico.207
Utili accorgimenti per il compenso di lievi deficit deglutitori sono i seguenti:201,208-210
1. assunzione di una posizione eretta del tronco durante l’alimentazione;
2. assunzione di una posizione di capo e collo appoggiata;
3. utilizzo di alimenti semisolidi;
4. utilizzo di dimensione del bolo inferiore ad un cucchiaino da tè;
5. restrizione di cibi liquidi;
6. usare una tazza o un cucchiaino, e non una cannuccia per i liquidi;
7. tossire delicatamente dopo ogni deglutizione;
8. deglutire più volte, anche per piccoli boli, per svuotare completamente il faringe.
Le indicazioni per la nutrizione artificiale e la terapia dietetica del paziente disfagico sono
discusse nei paragrafi 11.5.2.2 e 15.2.4.1.6.
Un metodo interessante, basato su parametri clinici e neuroradiologici, è descritto nello stu-
dio RAPIDS (the Royal Adelaide Prognostic Index for Dysphagic Stroke).211 L’indice RAPIDS
rappresenta un possibile strumento per valutare se i pazienti possono avere una disfagia pro-
lungata e può essere capace di selezionare quelli da nutrire per via non orale in eventuali studi
clinici. La sensibilità del RAPIDS è del 90% (IC95 70%-97%), la specificità del 92% (IC95
84%-96%).
L’indice RAPIDS è positivo se:
1) i pazienti sono incapaci di effettuare un test di deglutizione (50 mL);
2) due dei seguenti riscontri sono presenti:
a) indice di Barthel <20;
b) Parramatta Hospital dysphagia assessment score <70;
(il Parramatta Hospitals dysphagia assessment form è riportato in ref. 211)
c) disfasia; Sintesi 11-14
d) riscontro alle neuroimmagini di lesioni frontali o della corteccia insulare. L’iperglicemia è associata ad una
maggiore gravità della lesione
ischemica cerebrale e ad una
11.6 GLICEMIA aumentata morbosità e mortalità
All’esordio dell’ictus circa il 10%-20% dei pazienti con livelli normali di emoglobina glicosi- sia in condizioni sperimentali che
lata presenta valori iperglicemici,212,213 quale risposta ormonale precoce all’ischemia cerebra- nell’uomo, indipendentemente
le.214,215 Inoltre dall’8% al 20% dei pazienti con ictus ha una storia di diabete mellito,216,217 ed dalla diagnosi precedente di dia-
bete. Nel paziente diabetico lo
un ulteriore 5%-28% presenta un diabete non precedentemente diagnosticato o una ridotta
scompenso del metabolismo glu-
tolleranza al glucosio.218,219 Globalmente l’iperglicemia all’esordio dell’ictus è presente in una cidico rappresenta una grave
percentuale, variabile a seconda delle definizioni, tra il 20% ed il 50% dei casi.216,217,220 complicanza.
Non è stata ancora definita una correlazione univoca tra iperglicemia in fase acuta e peggio- L’ipoglicemia può essere un fat-
ramento dell’esito dell’ictus. In passato la maggioranza degli studi, sebbene non tutti,217,221 ha tore aggravante del danno ische-
riportato una tale relazione in termini sia di mortalità sia di recupero neurologico,222-227 vero- mico cerebrale.

similmente legata all’incremento e accumulo di lattato nell’area ischemica.228 In particolare

nello studio TOAST i valori glicemici sono risultati fattori predittivi di peggiore esito clinico
nei pazienti colpiti da ictus ischemico non lacunare, mentre non sembravano avere rilevanza
negli ictus minori, nè essere associati a maggior rischio di trasformazione emorragica dell’in-
farto cerebrale.223
In caso di ischemia cerebrale focale, la presenza di un diabete preesistente è risultata associa-
ta ad un maggior rischio di esito sfavorevole, in termini di morbosità e mortalità, verosimil-
mente legato al danno arteriolare e capillare indotto dall’iperglicemia cronica (microangiopa-
tia).229
Raccomandazione 11.21 Tuttavia non vi sono ancora dati conclusivi circa l’efficacia del trattamento dell’iperglicemia
Grado D nell’ictus acuto sul miglioramento dell’esito, né sul valore soglia oltre cui intervenire.
In pazienti con ictus acuto e iper- L’iperglicemia dovrebbe essere corretta con terapia insulinica,230 il valore soglia di glicemia
glicemia >200 mg/dL è indicata consigliato ed adottato in alcuni centri ed indicato dalle linee guida europee è >200 mg/dL o
la correzione con terapia insulini- 10 mmol/L, causando una certa ambiguità, dato che 10 mmol/L corrispondono a 180
ca.
mg/dL,16,231 mentre le linee guida americane indicano la correzione dell’iperglicemia con
obiettivo di mantenere valori <300 mg/dL.186 Tuttavia, valori soglia più bassi (150 mg/dL)
sono stati proposti recentemente sulla base dei dati di studi sia clinici che sperimentali sulla
relazione tra i valori di glicemia in fase acuta e la dimensione dell’infarto cerebrale o l’esito cli-
nico.232 La somministrazione per via endovenosa periferica di una soluzione di destrosio al
10% con 16 U di insulina rapida e 20 mmol di KCl per ogni 500 mL di soluzione, alla velo-
cità di 100 mL/h, per 24 ore, che rappresenta il protocollo usato nello studio randomizzato,
controllato Glucose Insulin in Stroke Trial (GIST),224,233 è risultata efficace e sicura riducendo,
in pazienti con ictus acuto, l’iperglicemia entro valori normali senza rischio significativo di ipo-
Raccomandazione 11.22 glicemia, eventi avversi cardiovascolari o aumento della mortalità a 4 settimane. Da ricordare
Grado D tuttavia che la somministrazione di insulina in infusione richiede un attento monitoraggio della
In pazienti con ictus acuto e ipoglicemia (almeno ogni 2 ore) per un pronto aggiustamento della terapia. Una possibile alter-
glicemia è indicata la pronta cor- nativa consiste nella somministrazione di piccole dosi di insulina endovena.16
rezione tramite infusione di In caso di ipoglicemia è sempre indicata la pronta correzione con l’infusione di destrosio in
destrosio in bolo e.v., associando
bolo (soluzioni al 10% per via venosa periferica, o al 20% e 33% per via venosa centrale).16
tiamina 100 mg in caso di mal-
nutrizione o di abuso di alcool. In presenza di malnutrizione o di abuso di alcool è consigliabile associare tiamina 100 mg.
11.7 DISFUNZIONI VESCICALI NELL’ICTUS ACUTO
Sintesi 11-15 L’ictus cerebrale si accompagna frequentemente a disfunzioni vescicali, l’entità e la natura
L’ictus cerebrale si accompagna delle quali sono conseguenza della sede e dell’entità del danno cerebrale. I disturbi più fre-
frequentemente a disfunzioni quentemente riscontrati sono: incontinenza urinaria, ritenzione urinaria, urgenza minzionale.
vescicali la cui entità e natura Con opportuni accorgimenti tali disfunzioni possono essere controllate.234
sono correlate alla sede ed entità
del danno cerebrale. La presenza L’incontinenza urinaria, nella fase acuta dell’ictus, è stata ripetutamente riportata come indi-
di un’incontinenza urinaria nella catore indipendente di rischio di morte, di disabilità grave, e della destinazione (istituziona-
fase acuta dell’ictus è un fattore lizzazione o meno) del paziente dopo la dimissione.235
prognostico indipendente di
Tre sono i meccanismi principali responsabili di incontinenza urinaria dopo un ictus:
morte e disabilità residua grave.
La ritenzione e il residuo post-
1. danno a livello dei centri e delle vie nervose responsabili del meccanismo della minzione;
minzionale si associano frequen- tale danno esita in incontinenza e/o urgenza minzionale;
temente a infezioni del tratto uri- 2. deficit cognitivo e/o di linguaggio, con funzione vescicale integra ma incontinenza da man-
nario, a loro volta causa di ulte- cato controllo superiore;
riori complicazioni del quadro cli- 3. concomitante neuropatia (p.e. diabetica ) o effetto di farmaci che provocano iporeflessia
nico. vescicale con conseguente incontinenza.
Indagini urodinamiche possono indirizzare alla diagnosi, necessaria per un corretto approccio
terapeutico.236
I disturbi del sistema nervoso autonomo in pazienti con patologie cerebrovascolari sono
comuni. Sono attribuibili a danno a livello delle vie autonomiche cerebrali, delle aree cortica-
li fronto-parietali e del tronco encefalico, o alla disconnessione delle vie discendenti dall’ipo-
talamo al mesencefalo, ponte e midollo spinale. Più frequentemente sono interessati la regola-
zione della funzionalità cardiaca, della pressione arteriosa, della temperatura corporea, i rifles-
si vasomotori e la sudorazione. Le disfunzioni intestinali e vescicali e l’impotenza sono allo
stato attuale sottovalutate rispetto alla loro prevalenza e al loro significato clinico.237

La ritenzione urinaria e la presenza di residuo minzionale, talvolta misconosciuti, sono altre Raccomandazione 11.23
frequenti complicanze dell’ictus. Nel sospetto, bisogna procedere all’ecografia vescicale.238 Grado D
Il posizionamento a dimora di un
Le disfunzioni vescicali, in particolare il residuo minzionale, si associano frequentemente a catetere vescicale è indicato solo
infezioni del tratto urinario, con ulteriore complicazione del quadro clinico. Inoltre, la pre- nei pazienti con grave disfunzio-
senza di disfunzioni vescicali ha un impatto molto negativo sulla qualità di vita dei pazienti con ne vescicale.
esiti di un pregresso ictus.
Tecniche da preferire sono: la cateterizzazione sterile intermittente, che deve essere eseguita Raccomandazione 11.24
correttamente e secondo programmi di svuotamento prestabiliti, manovre riabilitatorie a livel- Grado D
lo del pavimento pelvico, particolarmente utili se inserite in un programma di gestione del Nei pazienti senza apparenti
paziente. disfunzioni vescicali è indicato
controllare periodicamente l’esi-
Nei pazienti senza apparenti disfunzioni vescicali è indicato controllare periodicamente la pre- stenza di residuo post-minzionale
senza di eventuale residuo vescicale post-minzionale e praticare, se necessario, la cateterizza- e qualora se ne verifichi la pre-
zione sterile intermittente. senza praticare la cateterizzazio-
ne sterile intermittente.
La presenza di un catetere a dimora è necessario per pazienti con gravi problemi vescicali. Raccomandazione 11.25
Non si deve dimenticare tuttavia che nonostante le disfunzioni vescicali siano comuni nella Grado D
fase acuta dell’ictus, esse migliorano spontaneamente dopo i primi giorni.234,239,240 È indicato evitare il cateterismo
vescicale quando non è necessa-
11.8 TROMBOSI VENOSA PROFONDA (TVP) 241 rio.
La TVP localizzata agli arti inferiori è la forma più comune di trombosi venosa. Essa viene Sintesi 11-16
definita distale quando interessa le vene del polpaccio e/o la parte di vena poplitea posta al di La valutazione della probabilità
sotto della rima articolare del ginocchio, prossimale nelle forme che si estendono al di sopra clinica di trombosi venosa
di tale rima. La distinzione tra TVP prossimale e distale ha grande importanza clinica in quan- profonda (TVP) secondo criteri
to è noto che le complicanze emboliche sono sostenute nella grande maggioranza dei casi da standardizzati può essere utile
nella valutazione dei pazienti con
TVP prossimali e solo raramente da quelle distali. Queste ultime possono diventare fonte di
ictus in cui si sospetti una TVP al
emboli quando risalgono fino ad interessare la poplitea. fine di programmare il successivo
La TVP costituisce una malattia seria e potenzialmente fatale. In assenza di un tempestivo trat- iter diagnostico.
tamento anticoagulante e adeguato per intensità e durata, la embolia polmonare (EP) può veri-
ficarsi anche nel 50% dei casi nell’arco di 3 mesi. Si ha un’elevata tendenza alla recidiva di
TVP, con ulteriore rischio di EP e accentuazione dei disturbi a distanza. Inoltre, superata la
fase acuta compare con estrema frequenza la cosiddetta “sindrome post-trombotica”, affezio-
ne talvolta altamente invalidante, caratterizzata da dolore, edema cronico, distrofia e discro-
mia cutanea e dalla frequente insorgenza di ulcere trofiche croniche.
11.8.1 La probabilità clinica di TVP
Sono numerosi i soggetti che sviluppano segni e sintomi ascrivibili alla presenza di una TVP:
l’incidenza annuale nella popolazione generale è stimata intorno a 3-4 per 1·000 abitanti. I
segni/sintomi clinici della TVP degli arti inferiori sono molteplici (dolore spontaneo o provo-
cato dallo stiramento dei muscoli, rossore, cianosi, aumento della temperatura cutanea, cram-
pi, aumento delle dimensioni dell’arto, edema franco, sviluppo di circoli collaterali, phlegma-
sia alba dolens). Bisogna però sottolineare che la grande maggioranza di coloro che presenta-
no tali sintomi e segni non ha una TVP ma è affetta da alterazioni muscolo-scheletriche o cuta-
nee i cui sintomi sono simili a quelli della TVP.
La sintomatologia della TVP è, tuttavia, incostante e, quando presente, è quanto mai aspecifi-
ca e variabile. Da quanto detto sopra si evince chiaramente che per una conferma della pre-
senza di TVP, o per una sua esclusione, non ci si può basare solo su una diagnosi clinica, ma
occorre ottenere il riscontro obiettivo di un esame strumentale. Solo una procedura diagno-
stica standardizzata, che utilizzi metodi obiettivi e sensibili, consente di confermare o esclu-
dere la presenza di TVP.
È stato recentemente dimostrato che la valutazione standardizzata di una serie di caratteristi-
che cliniche del paziente con sospetta TVP (Tabella 11:IX) consente di classificare i pazienti
in tre categorie con diversa probabilità di avere effettivamente una TVP: 75%, 17% e 3% di
TVP rispettivamente nelle categorie a rischio alto, intermedio e basso.242 L’attribuzione ad una
di queste categorie consente di adottare iter diagnostici diversi a seconda del grado di proba-
bilità clinica.

Tabella 11:IX – Valutazione della probabilità clinica per la diagnosi di TVP
caratteristiche cliniche (se entrambi gli arti sono sintomatici valutare quello più accentuato) punteggio
cancro in atto (terapia in corso, o nei precedenti 6 mesi, o palliativa) 1
paralisi, paresi o recente immobilizzazione di un arto inferiore 1
recente allettamento >3 giorni o chirurgia maggiore (entro 4 settimane) 1
dolorabilità localizzata lungo il decorso del sistema venoso profondo 1
edema di tutto l’arto 1
gonfiore del polpaccio, 3 cm > controlaterale (10 cm sotto la tuberosità tibiale) 1
edema improntabile (più accentuato nell’arto sintomatico) 1
circolo collaterale superficiale (non vene varicose) 1
diagnosi alternativa (verosimile almeno quanto quella di TVP) -2
Punteggio totale
valutazione conclusiva: punteggio ≥3 alta probabilità

punteggio =1 o 2 media probabilità
punteggio ≤0 bassa probabilità
11.8.2 Diagnosi strumentale di TVP (arti inferiori)

Raccomandazione 11.26 I dati clinici, anche se indicativi di TVP altamente probabile, non possono essere sufficienti
Grado D per la diagnosi che, in ogni caso, deve essere accertata preferenzialmente mediante ecografia
Nel sospetto di TVP agli arti infe- Solo in casi particolare è necessario ricorrere a flebografia (che resta il gold standard) o a RM.
riori in un paziente con ictus è
indicata l’ecografia venosa. 11.8.2.1 Ecotomografia (ultrasonografia per compressione – CUS)
L’ultrasonografia (ecografia B-mode, duplex scanning, eco-color Doppler) è la metodica non
invasiva di prima scelta per la diagnosi di TVP prossimale degli arti inferiori (per definizione,
trombosi estesa dalla vena poplitea ai segmenti iliaco-femorali). Infatti essa gode di una eleva-
ta accuratezza diagnostica, praticità e semplicità d’uso, economicità, innocuità, e può essere
ripetuta senza restrizioni.
Il criterio più accurato per la diagnosi di TVP è basato sulla non compressibilità (totale o par-
ziale) del lume venoso per effetto di una moderata pressione della sonda.243
La sensibilità del test di compressione per la diagnosi delle trombosi prossimali è del 97%
(IC95: 96%-98%) e la sua specificità è del 98% (IC95: 97%-99%).244 La sensibilità cala note-
volmente ed è comunque notevolmente dipendente dall’operatore nelle forme distali. In que-
ste una sensibilità più elevata (60%) sembra poter essere raggiunta, secondo alcuni autori, con
l’impiego dell’eco-Doppler e dell’eco-color Doppler, sebbene questa opinione non sia sup-
portata da adeguati studi clinici.
Recentemente è stata proposta una modalità semplificata di esecuzione della CUS, che preve-
de il solo esame della vena femorale comune all’inguine, e della vena poplitea alla fossa popli-
tea fino alla sua triforcazione, con ripetizione dell’esame dopo una settimana, in caso di nor-
malità iniziale. L’indagine così concepita sembra sicura ed efficace, ma implica la ripetizione
dell’esame nel 70% dei casi. Tuttavia va sottolineato come questi risultati siano riferibili esclu-
sivamente a pazienti ambulatoriali sintomatici.
Il trombo venoso tende a permanere a lungo, una volta formatosi (l’esame ultrasonografico
risulta ancora anormale in circa metà dei pazienti a distanza di un anno). Di conseguenza, la
diagnosi di recidiva risulta problematica.
Grado D 11.8.3 I D-dimeri nella diagnostica della TVP
La determinazione del D-dimero
non è indicata nella diagnostica I D-dimeri sono prodotti di degradazione della fibrina stabilizzata e possono trovarsi in cir-
della TVP in pazienti con ictus colo per molte cause, un trombo venoso essendo solo una delle loro possibili fonti. Applicati
cerebrale ospedalizzati, in quanto alla diagnostica delle tromboembolie venose i metodi per il dosaggio plasmatico dei D-dime-
poco specifica. ri hanno un’elevata sensibilità, ma bassa specificità e vengono utilizzati per il loro alto valore

predittivo negativo; cioè servono solo per escludere (in caso di risultato normale), ma non per
confermare una diagnosi di TVP (in caso di risultato alterato). Il dosaggio dei D-dimeri ese-
guito in associazione alla CUS ha lo scopo di selezionare quei casi con CUS negativa ma D-
dimeri alterati, nei quali non è possibile escludere una TVP distale e che pertanto devono esse-
re ricontrollati con CUS dopo qualche giorno (5-7 giorni) in modo da diagnosticare tempesti-
vamente la estensione prossimale di una TVP distale. Questa procedura diagnostica è stata
dimostrata valida da numerosi studi clinici di gestione di pazienti con sospetta TVP
Recentemente si sono rese disponibili metodiche di laboratorio rapide, semplici, adatte per il
dosaggio di campioni singoli e ad elevata accuratezza diagnostica (con un valore predittivo
negativo pari o superiore al 97%).
Non è attualmente consigliabile utilizzare questo test nei pazienti asintomatici ad alto rischio
non essendo disponibili soglie di discriminazione validate per queste specifiche situazioni.
È discusso se utilizzare il test in pazienti con ictus cerebrale. In pazienti ospedalizzati infatti è
noto che il D-dimero è assai spesso elevato. Così, poiché il test serve solo per escludere la TVP
(se negativo), l’efficacia diagnostica del suo impiego risulterebbe molto bassa.
11.9 COMPLICANZE NEUROLOGICHE
11.9.1 Edema cerebrale

L’edema cerebrale solitamente insorge nelle prime 24-48 ore seguenti l’insulto ischemico e la Raccomandazione 11.28
morte durante la prima settimana dall’ictus è frequentemente dovuta alla sua comparsa con Grado D
aumento della pressione intracranica e conseguente erniazione cerebrale, che rappresentano In pazienti con ictus acuto è indi-
per lo più complicanze in corso di occlusione delle grandi arterie intracraniche e della forma- cato controllare attentamente i
fattori in grado di aumentare la
zione di ampi infarti multilobari.245,246
pressione intracranica, quali l’i-
L’aumento della pressione intracranica può essere anche secondario alla comparsa di idroce- possia, l’ipercapnia, l’ipertermia e
falo acuto ostruttivo. la posizione del capo, che
andrebbe mantenuta elevata di
Il trattamento dell’edema cerebrale in corso di ictus acuto è raccomandato in caso di rapido
30° rispetto al piano del letto.
deterioramento dello stato di coscienza e/o segni clinici di erniazione cerebrale e/o evidenze
neuroradiologiche di edema con dislocazione delle strutture della linea mediana od oblitera-
zione delle cisterne perimesencefaliche. Gli obiettivi del trattamento sono: Grado D
1. ridurre la pressione intracranica; In pazienti con ictus acuto il trat-
2. mantenere una adeguata perfusione cerebrale per evitare l’aggravamento del danno ische- tamento dell’edema cerebrale è
mico; indicato in caso di rapido dete-
3. prevenire l’erniazione cerebrale. rioramento dello stato di coscien-
za, segni clinici di erniazione
L’approccio iniziale in passato prevedeva una moderata restrizione dei liquidi somministra-
cerebrale o evidenze neuroradio-
ti,247 tuttavia va considerato in merito quanto già detto in precedenza (§ 11.3) circa gli effetti
logiche di edema con dislocazio-
sfavorevoli dell’ipovolemia sull’esito neurologico nel caso di ictus. Devono essere controllati ne delle strutture della linea
attentamente i fattori in grado di aumentare la pressione intracranica, quali ipossia, ipercapnia mediana od obliterazione delle
e ipertermia, e la posizione del capo andrebbe mantenuta elevata di 20°-30° rispetto al piano cisterne perimesencefaliche.
del letto. L’incremento della pressione arteriosa può essere una risposta compensatoria al man-
tenimento della perfusione cerebrale in pazienti con ipertensione endocranica marcata, per-
tanto in questi casi non è consigliato l’uso di antipertensivi, in particolare di quelli ad effetto
vasodilatatorio cerebrale.247-249
I pazienti con deterioramento clinico possono essere trattati tramite iperventilazione, diureti-
ci osmotici, drenaggio di liquor o chirurgia, sebbene non vi siano ad oggi studi in favore di tali
approcci nell’ictus acuto, così come per l’indicazione al monitoraggio della pressione intra-
cranica che tuttavia risulta indicativa nella scelta terapeutica e nella definizione prognostica.247
L’iperventilazione è una misura d’emergenza che agisce pressoché immediatamente: la ridu-
zione di 5-10 mm Hg di pCO2 nel sangue arterioso induce una riduzione del 25%-30% della Raccomandazione 11.30
pressione intracranica,250,251 va però tenuta presente la necessità di mantenere una adeguata Grado A
perfusione cerebrale per ovviare alla possibile vacostrizione indotta dall’iperventilazione, e Malgrado la potenziale efficacia
conseguente aumento dell’area ischemica. L’iperventilazione infine dovrebbe essere seguita da dei corticosteroidi nel contrastare
altri interventi correttivi dell’edema. la componente vasogenica dell’e-
dema cerebrale, attualmente il
L’inefficacia dell’uso dei corticosteroidi nell’ictus cerebrale negli studi effettuati,252-255 e, al loro uso nell’ictus acuto non è
contrario, l’osservazione di una maggiore incidenza di complicanze infettive nei pazienti con indicato.

Raccomandazione 11.31 a ictus trattati con terapia steroidea hanno portato a concludere che, malgrado la loro potenziale
Grado D efficacia nel contrastare la componente vasogenica dell’edema cerebrale, attualmente non sus-
La somministrazione parenterale sistono indicazioni al loro uso nella terapia antiedemigena.256,257
di furosemide (40 mg e.v.):
• è indicata in emergenza in Nonostante l’uso frequente di furosemide o di diuretici osmotici, mannitolo e glicerolo, dopo
caso di rapido deterioramento ictus, gli studi effettuati con questi farmaci non risultano conclusivi circa la loro efficacia nel
clinico, trattamento dell’edema cerebrale ischemico.18,258-261 Tuttavia, per quanto riguarda l’uso dei
• ma non è indicata nel tratta- diuretici osmotici, i risultati dell’ultima Revisione Cochrane sull’uso del glicerolo mostrano
mento a lungo termine.
una evidenza, sia pur minima, di tendenza favorevole, in termini di sopravvivenza a breve ter-
Raccomandazione 11.31 b mine, dell’uso del glicerolo nell’ictus ischemico acuto.262
Nel trattamento farmacologico
prolungato dell’edema cerebrale
La somministrazione parenterale di furosemide (40 mg e.v.) viene adottata nei pazienti in rapi-
sono indicati i diuretici osmotici do deterioramento clinico, ma non è usata nel trattamento a lungo termine.
quali: Il mannitolo viene comunemente utilizzato per il trattamento dell’edema cerebrale,256 alla
• glicerolo Grado D
• mannitolo ❊GPP
dose raccomandata di 0,25~0,5 g/kg e.v. in boli somministrati rapidamente nell’arco di 20
minuti, ogni 6 ore, fino ad una dose massima giornaliera di 2 g/kg,260 anche se mancano anco-
ra solide evidenze esterne per tale uso.261
Grado D
L’uso continuativo dei barbiturici Il glicerolo viene generalmente somministrato per via parenterale (250 mL di glicerolo al 10%
a breve durata d’azione non è in 30-60 minuti, ogni 6 ore), in alternativa è possibile la somministrazione orale (50 mL al 10%
indicato per la mancanza di effi- ogni 6 ore).16,256 Anche in questo caso l’uso non è ancora sostenuto da solide evidenze ester-
cacia a fronte di effetti negativi a ne.263 Da ricordare la necessità di controllo dell’emocromo durante la terapia con glicerolo in
lungo termine.
quanto il farmaco può indurre emolisi.
Sintesi 11-17
I barbiturici a breve durata d’azione, come ad esempio il tiopentale, somministrati in bolo,
Nei casi di infarto esteso con riducono rapidamente la pressione endocranica. Tuttavia il loro effetto è transitorio e richie-
grave effetto massa e mancata
efficacia dei trattamenti antiede- de il monitoraggio della pressione endocranica e dell’EEG, e inoltre dei parametri emodina-
ma, può essere considerata la mici per il rischio di crisi ipotensive. Il loro uso continuativo è comunque sconsigliato per la
chirurgia decompressiva, special- mancanza di efficacia a fronte di effetti negativi a lungo termine.28
mente in pazienti giovani senza
patologie associate e con lesione Nei casi di infarto esteso con grave effetto massa e mancata efficacia dei trattamenti antiede-
situata nell’emisfero non domi- ma, può essere considerata la chirurgia decompressiva, specialmente in pazienti giovani senza
nante. patologie associate e con lesione situata nell’emisfero non dominante.
11.9.2 Gestione dell’epilessia vascolare in fase acuta
Le crisi epilettiche rappresentano un evento non raro nell’ictus sia nella fase acuta che nella
fase tardiva.264
Tenuto conto che l’incidenza dell’ictus nella popolazione italiana è di oltre 340 casi per
100·000 abitanti (§ 4.1.3), si può ben ritenere come esso rappresenti una delle cause più comu-
ni di epilessia nella popolazione adulta, anche se lo sviluppo di crisi dopo l’insulto vascolare è
un evento relativamente poco frequente (6%-9%).265 Infatti, sulla base di una recente revi-
sione della letteratura, l’incidenza delle crisi varia dal 2,5% al 42,8%, mentre quella dell’epi-
lessia dal 6% al 9%.266,267 Rispetto alla popolazione generale, nei soggetti affetti da ictus l’in-
cidenza delle crisi precoci è intorno al 5,8%, quella delle crisi tardive è del 3,1%.268 Nel com-
plesso, il rischio d’insorgenza o di ricorrenza di crisi nei primi 5 anni dopo l’ictus è pari
all’11,5% ed il rischio relativo rispetto alla popolazione generale è del 35,2%.269
A seconda del sottotipo patogenetico, poi, è interessante notare che negli ictus ischemici
embolici l’incidenza delle crisi varia dal 16,6% al 42,8%, nei trombotici dal 4,4% al 12,4% e
negli ictus lacunari varia dall’1% al 3,7%;265,270-272 anche se in alcuni studi è riportata un’in-
cidenza del 10%-17%. Nei TIA l’incidenza è del 2%-10%.271,273,274
Nelle emorragie intracerebrali, invece, le crisi compaiono nel 2,8%-6,5% con rischio maggio-
re nelle localizzazioni lobari.270,275-277 Infine, nell’ESA l’incidenza delle crisi varia dal 2,7% al
16,6%, mentre nelle malformazioni artero-venose può salire sino al 40%, rappresentando in
quest’ultima situazione il sintomo d’esordio nel 19% dei casi.266,278,279 La maggiore estensione
dell’infarto ischemico, l’interessamento corticale, la natura emorragica della lesione e la sua
localizzazione lobare, il deficit motorio persistente risultano associati alla maggiore probabi-
lità di comparsa di crisi epilettiche.270,280,281
A parte le cosiddette crisi precursive (“heralding seizures”) che possono comparire da alcuni
giorni ad alcuni anni prima di un ictus,282-285 la distribuzione temporale delle crisi in rappor-
to all’ictus segue il modello bimodale dell’epilessia post-traumatica, con un primo picco nelle

prime 2-4 settimane (early seizures) ed un secondo picco dopo 6-12 mesi (late seizu-
res).266,285,286
Le crisi precoci avrebbero un minor rischio di recidive, poiché verosimilmente legate a modi-
ficazioni metaboliche dinamiche 287,288 tipiche della fase acuta dell’ictus (alterazione della sin-
tesi proteica, depolarizzazione anossica della membrana, rilascio di glutammato nell’ictus
ischemico; deposito nella lesione di ferro francamente epilettogeno, nelle emorragie cerebra-
li) e potenzialmente reversibili. Invece, per le crisi tardive la formazione di tessuto gliotico con
conseguente riorganizzazione delle connessioni assonali (diminuzione proiezioni inibitorie
gabaergiche, modificazione delle caratteristiche di membrana aumento dei recettori per il glu-
tammato) rappresenterebbe il “primum movens” fisiopatogenico delle crisi con rischio di reci-
dive dal 50% al 100% a seconda delle varie casistiche.
Nell’infarto cerebrale solo il 30% delle crisi sono precoci, mentre il 68%-73% sono tardive.
Nell’emorragia cerebrale il 30%-70% delle crisi compare entro le prime 48 ore.
Nel 42%-89% dei casi le crisi sono parziali semplici per lo più motorie, con pronta genera-
lizzazione nel 15%-21% dei casi,270 mentre crisi parziali complesse si hanno solo nel 3%-14%
dei casi. Infine, lo stato di male epilettico 270,272 può comparire nel 4%-10% dei casi,273,289 rap-
presentando la causa prima di stato di male nell’anziano.
Ai fini diagnostici è fondamentale l’esclusione di altri tipi di lesione cerebrale (tumorale, dege-
nerativa, demielinizzante)290 con neuroimmagini,291 così come è importante escludere cause
dismetaboliche (ipoglicemie, iponatriemia, calcemia) e/o intossicazioni farmacologiche che
possono determinare deficit neurologici e convulsioni.290,292
Spesso anche la diagnosi differenziale tra evento critico epilettico da un lato e il TIA, l’ipo-
tensione posturale, embolia polmonare, progressione dell’ictus e l’aritmia cardiaca dell’altro,
si presenta difficoltosa, giovandosi di una buona anamnesi clinica e di studio EEG-grafico.293
L’EEG intercritico ha poco significato negli accertamenti routinari delle crisi dopo ictus, men- Sintesi 11-18
tre può essere un valido aiuto specie con registrazione in fase critica, prolungata e/o Holter L’esame EEG ha poco valore dia-
nei casi di stato di male epilettico parziale complesso, negli episodi di perdite di contatto o per gnostico, e per la prognosi gli
escludere crisi parziali complesse atipiche o crisi psicomotorie.294,295 studi sono insufficienti. È invece
utile per la diagnosi differenziale
Riguardo al trattamento delle crisi associate ad insulto cerebrovascolare, in letteratura vi è tra eventi focali non vascolari ed
molto poco di specifico e non vi sono studi controllati. eventi critici.
Tuttavia bisogna considerare come prima cosa quando un trattamento farmacologico per l’e-
pilessia post-ictus è indicato e necessario. Raccomandazione 11.32
Grado D
Infatti una o due crisi nei primi quindici giorni da un accidente cerebrovascolare hanno un
La terapia antiepilettica a scopo
rischio di recidiva molto basso e con molta probabilità non necessitano di trattamento con far- profilattico non è indicata nei
maci anticomiziali a lungo termine; mentre la presenza di molteplici crisi, di crisi prolungate pazienti con ictus in assenza di
o di crisi che possono interferire con il trattamento riabilitativo anche se compaiono in fase crisi epilettiche.
precoce, suggerisce il trattamento farmacologico, con una eventuale sospensione delle terapie
dopo 3-6 mesi. Raccomandazione 11.33
Le crisi che si presentano dopo 2 settimane dall’evento ictale, e le crisi ricorrenti, necessitano Grado D
di un trattamento con farmaco anticonvulsivo a lungo termine.276,296-299 La terapia antiepilettica
• non è indicata in caso di crisi
Il trattamento con i più comuni e conosciuti farmaci anticonvulsivi comporta un controllo epilettiche isolate
delle crisi, mentre una farmacoresistenza anche alla politerapia si riporta solo nel 10-30% dei • è indicata in caso di crisi
casi. La scelta del farmaco, non essendoci studi clinici controllati, ricade nella maggior parte ripetute,
dei casi sui comuni e collaudati farmaci anticonvulsivi come fenitoina, carbamazepina, feno- evitando il fenobarbital per un
barbital e acido valproico.298,299 possibile effetto negativo sul
recupero.
La scelta del singolo farmaco è legata al caso clinico, tenendo conto dei singoli effetti collate-
rali dei sopracitati farmaci, dalle loro eventuali interazioni farmacologiche con altri farmaci
usati nel paziente con ictus, dalle dosi di somministrazione. Dovrà anche essere tenuto in
conto anche il loro eventuale impatto sul sistema neurocognitivo, dato che questi farmaci pos-
sono produrre effetti collaterali a carico dei sistemi neurologici, ostacolando di conseguenza il
recupero riabilitativo.295,300
In verità non esiste un farmaco anticonvulsivo ideale nel trattamento dell’epilessia post-ictus
che contempla un minor numero di effetti collaterali, una ridotta interazione farmacologica
con altri farmaci, e la somministrazione in unica dose.

Interessanti e confortanti dati clinici, che dovrebbero tuttavia essere controllati in studi in
doppio cieco, ci pervengono dall’utilizzo dei nuovi farmaci anticonvulsivi come la lamotrigi-
na, il topiramato ed il gabapentin.
Raccomandazione 11.34 Lo stato di male epilettico di tipo parziale semplice o complesso associato ad accidente cere-
Grado D brovascolare in fase acuta 301 o subacuta, è associato ad alta mortalità – fino al 36% – nell’e-
Nello stato di male epilettico morragia cerebrale 277 e ad una prognosi sfavorevole.
associato ad ictus cerebrale
acuto non vi sono evidenze a In atto non vi sono studi clinici controllati nello stato di male epilettico nelle fasi acute del-
favore di un trattamento specifico l’ictus.302
per cui è indicato il trattamento Tuttavia appare valido e ben collaudato lo schema terapeutico di Tabella 11:X.
standard, monitorandone attenta-
mente gli effetti collaterali più Tabella 11:X – Schema terapeutico nello stato di male epilettico
probabili nello specifico contesto
clinico. 1. Assicurare le pervietà delle vie respiratorie. Somministrare lorazepam 0,05-0,1 mg/kg e.v. (velocità massi-
ma 2 mg/min) ripetibile dopo almeno 10 minuti, oppure diazepam 0,1 mg/kg e.v. (in 60 sec), ripetibile dopo
non meno di 10 minuti.
2. Somministrare ossigeno. Inserire una cannula endovenosa e ottenere un campione di sangue per la deter-
minazione di farmaci antiepilettici, azotemia, glicemia, elettroliti (compresi Ca++ e Mg++). Ottenere un cam-
pione di sangue arterioso per determinazione di pH, PO2, HCO3. Monitorare respiro, pressione arteriosa,
ECG e, se possibile, EEG.
3. Iniziare una infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Somministrare un bolo di 50 mL di glucosio al
50%.
4. Iniziare contemporaneamente una infusione di fenitoina ad una velocità non superiore a 50 mg/min sino al
raggiungimento di una dose cumulativa di 15-18 mg/kg (ridurre la velocità di infusione in caso di ipotensio-
ne).
5. Se le crisi persistono, inserire una cannula endotracheale e fare riferimento a testi specializzati. I tratta-
menti disponibili comprendono lorazepam, diazepam, midazolam, propofol, barbiturici, lidocaina. Utilizzare
le terapie meglio conosciute e, se necessario, ricorrere all’anestesia generale con tiopentale e bloccanti
neuromuscolari. Monitorare l’EEG per rilevare eventuale attività elettrica abnorme.
11.10 PREVENZIONE PRECOCE DELLE DISABILITÀ CONSEGUENTI ALL’ICTUS
Raccomandazione 11.35 È ormai opinione diffusa che l’assistenza finalizzata alla prevenzione della disabilità (riabilita-
Grado A zione precoce) dovrebbe integrarsi con le attività mirate alla diagnosi ed al trattamento di
Nei pazienti con ictus è indicato emergenza nella fase acuta della cura dei pazienti con ictus.303
integrare fin dalla fase acuta l’at-
tività di prevenzione della disabi- Gli obiettivi della prevenzione delle disabilità nella fase acuta dell’ictus comprendono ele-
lità (mobilizzazione ed interventi menti in grado di influenzare direttamente l’esito clinico, in termini di autonomia residua,
riabilitativi precoci) con il pro- senza incidere sulla lesione cerebrale o sulle condizioni generali (intese come comorbosità e
gramma diagnostico ed il tratta- complicanze). Essi sono attribuiti, nella pratica clinica, all’attività riabilitativa, anche se hanno,
mento di emergenza. in senso stretto, poco a che vedere con la riabilitazione propriamente detta. Infatti, la preven-
zione della disabilità residua mostra alcune differenze rispetto alle procedure che caratteriz-
zano la riabilitazione intensiva:304
a. i programmi assistenziali realizzati al fine di prevenire la disabilità residua hanno lo scopo
di prevenire ulteriori problemi, piuttosto che essere direttamente correlate al recupero delle
abilità compromesse dalla malattia;
b. le pratiche di prevenzione della disabilità sono attivate sui soggetti in condizioni cliniche
non stabilizzate, che hanno subíto un ictus pochi giorni prima e non sono riservate, così
come accade per la attività riabilitativa, a soggetti senza problemi clinici attivi;
c. le attività assistenziali ai fini preventivi sono in genere uguali per tutti i soggetti accomuna-
ti sulla base delle condizioni del paziente e non “tagliate su misura”, sulle base delle carat-
teristiche individuali della persona malata;
d. le procedure di prevenzione possono in gran parte essere realizzate da figure professionali
non appartenenti al mondo della riabilitazione.
Gli interventi mirati alla prevenzione della disabilità conseguente all’ictus influenzano sensi-
bilmente la qualità dell’assistenza prestata a soggetti colpiti da questa malattia, così da risulta-
re determinanti nel produrre vantaggi delle strutture dedicate alle malattie cerebrovascolari
acute.305 Un compito della stroke unit è di combinare l’assistenza nella fase acuta, che com-
prende la riabilitazione precoce, all’attività di contenimento della disabilità residua espressa

come riabilitazione a lungo termine. Sulla base di tali presupposti, appare necessario realizza-
re correntemente l’attività di prevenzione della disabilità residua all’ictus fin dai primi giorni
dopo l’evento, utilizzando le risorse di personale disponibili, indipendentemente dal numero
di fisioterapisti impegnati nell’assistenza agli acuti.306 D’altro canto, le attività che saranno di
seguito esposte possono in gran parte essere realizzate da personale prioritariamente impe-
gnato nel nursing, a testimonianza del fatto che la coerenza del programma assistenziale può
assumere maggiore rilievo dello specifico trattamento praticato.307,308
Gli obiettivi della prevenzione della disabilità post-ictale, da realizzare precocemente, posso- Raccomandazione 11.36
no essere sintetizzati come segue:17 Grado D
a. contenimento della rigidità articolare indotta dall’immobilità; È indicata la mobilizzazione degli
b. conservazione dell’integrità cutanea; arti del paziente con ictus per
c. potenziamento della profilassi delle infezioni respiratorie e delle trombosi venose profon- almeno 3-4 volte al giorno.
de;
d. esaltazione della partecipazione all’attività fisica e ai programmi assistenziali; Raccomandazione 11.37
Grado D
e. facilitazione della verticalizzazione e prevenzione delle cadute (dal letto e nei trasferimen-
È indicato stimolare ed incorag-
ti);
giare i pazienti con ictus alla par-
f. formulazione di una prognosi ai fini della identificazione delle esigenze assistenziali desti- tecipazione alle attività quotidia-
nate al recupero da attivare a breve-medio termine. ne.
Le attività abitualmente realizzate per raggiungere gli obiettivi sopra indicati possono essere
indicate nei seguenti approcci: Raccomandazione 11.38
a. mobilizzazione passiva degli arti paretici o plegici secondo tutto il range di movimento delle Grado D
articolazioni per almeno 3-4 volte al giorno. Uno studio osservazionale ha documentato che Nei pazienti con ictus è indicato
la precocità della mobilizzazione e dell’addestramento del paziente rappresenta il fattore selezionare i farmaci utilizzati per
evitare interferenze negative con
maggiormente correlato con il ritorno a casa entro sei settimane dall’ictus;309
il recupero.
b. utilizzo di presidi antidecubito, mantenimento dell’igiene e cambiamento della posizione
con intervallo variabile da 1 a 4 ore a seconda dei fattori di rischio per lesioni da decubito.
La prevenzione delle lesioni da decubito è realizzata attraverso il raggiungimento di due
Grado D
distinti obiettivi da perseguire congiuntamente:
Nei pazienti con ictus è indicato
• la protezione della cute promuovere la verticalizzazione
• la riduzione della pressione delle sedi di appoggio precoce attraverso l’acquisizione
L’intensità di tali interventi è condizionata dalla presenza di fattori di rischio per la com- della posizione seduta entro il
parsa di lesioni definiti sulla base della Scala di Norton o di altre scale analoghe (basate su terzo giorno, se non sussistono
parametri quali lo stato generale, la mobilità/continenza e compromissione della coscien- controindicazioni al programma.
za).310
La protezione della cute è basata sull’igiene, sulla idratazione della superficie cutanea e sul Raccomandazione 11.40
mantenimento del trofismo. In tal senso la pulizia attenta, soprattutto in sede perineale e Grado D
sacrale, l’uso di creme in grado di proteggere la cute, analoghe a quelle utilizzate per i neo- Nei pazienti con ictus è indicato
nati, ed il frizionamento dolce delle zone sottoposte a pressione, sono considerati attività favorire la comunicazione con il
paziente ed i familiari anche al
efficaci.
fine di indicare e far apprendere
La riduzione della pressione sulle sedi di appoggio è realizzata con sistemi attivi che distri-
le modalità di partecipazione al
buiscono il peso corporeo su di un’area più vasta (indumenti in lana di pecora, basi di appog- processo assistenziale.
gio in lana di pecora o poliestere, imbottiture in gel e sistemi “attivi” che modificano il punto
di appoggio, alternando l’immissione e la emissione dell’aria od utilizzando sistemi di rota-
zione del letto o letti ad acqua). Anche se i sistemi attivi sono ritenuti più efficaci, e più costo-
si, dei sistemi passivi, la strategia di intervento non può essere basata sull’applicazione indi-
scriminata di un presidio ma sulla identificazione della migliore condotta, caso per caso, in
relazione al rischio di decubiti. È opinione comune che la disponibilità di uno staff infer-
mieristico, numericamente adeguato e sufficientemente preparato, possa garantire la più
valida prevenzione dei decubiti, qualunque sia il presidio tecnico impiegato;
c. circa un terzo dei soggetti colpiti da ictus sono colpiti da complicanze infettive broncopol-
monari,311 verosimilmente in relazione alla disfunzione ventilatoria. Infatti ripetute osser-
vazioni hanno documentato la compromissione dei parametri funzionali polmonari fre-
quentemente in maniera proporzionale alla gravità del deficit motorio.311,312,313 Accanto
all’accurata valutazione clinica, alla terapia antibiotica, associata eventualmente al tratta-
mento con liquidi ed ossigeno, è necessario provvedere ad una attivazione dei muscoli
respiratori ed all’igiene tracheo-bronchiale. L’incentivazione della ventilazione autonoma,
con posizionamento adeguato a favorire l’espansione di tutti i settori polmonari, appare in

grado di ostacolare la iperventilazione basale. La valutazione del riflesso della tosse e del
meccanismo di deglutizione può contribuire a quantificare il rischio di polmonite.314 Nei
soggetti con coscienza compromessa, l’acquisizione di posizioni che favoriscano il drenag-
gio bronchiale e l’eventuale attuazione di manovre che favoriscano l’espulsione delle secre-
zioni bronchiali possono evitare condizioni predisponenti l’infezione polmonare o l’ipossia.
Per la prevenzione delle trombosi venose profonde, accanto al trattamento farmacologico,
è opportuno mobilizzare attivamente l’arto inferiore sano e mobilizzare passivamente l’ar-
to paretico. A ciò si aggiunge l’utilizzo di calze elastiche o pneumatiche e l’acquisizione di
posizioni che favoriscano il deflusso venoso dall’arto inferiore plegico. Prescindendo dal-
l’intervento farmacologico, gli interventi preventivi della trombosi venosa profonda sono
basati spesso su pratiche non documentate da adeguate prove di efficacia. La mobilizzazio-
ne precoce del paziente e quella selettiva degli arti colpiti appaiono utili per diversi scopi
oltre a quello di evitare la stasi ematica a livello dell’arto inferiore colpito e non sono dispo-
nibili indagini selettive sull’efficacia della sola mobilizzazione precoce nella prevenzione
della trombosi venosa profonda. L’uso di calze a tutta lunghezza a compressione graduata
ha mostrato indubbi vantaggi nella sindrome da immobilizzazione secondaria ad interven-
to chirurgico e quindi può essere ragionevolmente trasferito ai soggetti immobili in seguito
ad ictus.315 Occorre comunque sottolineare che i gambaletti potrebbero non essere analo-
gamente efficaci, e che, in caso di arteriopatia periferica e neuropatia diabetica, la com-
pressione esterna può provocare lesioni ischemiche. Su questi argomenti ci si attendono
risposte più chiare dallo studio CLOTS; § 10.1.3.1. Sull’impiego di strumenti di compres-
sione pneumatica esterna e sull’uso della stimolazione elettrica dei muscoli paretici, al fine
di utilizzare la contrazione muscolare per spingere il sangue che refluisce dagli arti inferio-
ri, non si hanno ancora dimostrazioni sicure di efficacia.316 L’incoraggiamento del paziente
a partecipare attivamente al programma di posizionamento e di mobilizzazione è basato sul
coinvolgimento nella assunzione di posizioni utili alla prevenzione della stasi polmonare e
della stasi venosa dell’arto inferiore plegico;
d. l’impegno degli arti paretici in qualche attività bimanuale è utile al fine di evitare il feno-
meno del “non uso appreso”. L’impegno motorio è verosimilmente potenziato da un uso
selettivo dei farmaci. Alcune segnalazioni condotte su piccole serie di pazienti o derivate da
studi sperimentali indicano che farmaci ad azione noradrenergica, quali amfetamine e
dopaminoagonisti in combinazione con trattamenti riabilitativi, possono favorire il recupe-
ro di prestazioni motorie, percettive o linguistiche probabilmente riducendo la diaschi-
si.317,318 In senso opposto, antagonisti dopaminergici quali le fenotiazine, agonisti gabaergi-
ci quali le benzodiazepine ed alcuni anticonvulsivi quali il fenobarbital e la dintoina posso-
no inibire il recupero incrementando la diaschisi e sopprimendo il fenomeno del potenzia-
mento a lungo termine.319,320 Un’esperienza condotta su un piccolo gruppo di soggetti ha
documentato un’efficacia del metilfenidrato nel miglioramento dell’esito clinico.321 La faci-
litazione dell’esplorazione dello spazio, percepito in caso di emianopsia o di disturbo del-
l’orientamento spaziale dell’attenzione, si ottiene evitando posizioni del letto che lascino
poco spazio all’esplorazione visiva. L’impegno nella memorizzazione del programma di atti-
vità giornaliere è utile per favorire l’orientamento temporale ed il mantenimento del ritmo
sonno veglia. La promozione dei contatti interpersonali è cruciale per prevenire l’isola-
mento del paziente e le conseguenze emotive e comportamentali che ne conseguono.
L’informazione e la educazione dei familiari a riguardo del loro possibile contributo al
miglioramento dell’assistenza al soggetto malato appare cruciale per ottenere una adeguata
collaborazione e potenziare l’attività fornita dagli operatori professionali. L’informazione
offerta tramite opuscoli predisposti a pazienti e caregiver ha fornito, in uno studio clinico
randomizzato, vantaggi in termini di qualità percepita, riguardanti lo stato mentale dei care-
giver che ricevevano le informazioni, senza ricadute significative sull’esito clinico dell’ictus
o sulla qualità di vita dei pazienti;322,323
e. la facilitazione della acquisizione della posizione seduta nei soggetti senza compromissione
dello stato di coscienza è consigliata da molti (anche senza prove formali di efficacia), a par-
tire dal secondo-terzo giorno, a meno di condizioni cardiocircolatorie che rappresentino
una controindicazione assoluta all’avvio del programma di recupero della postura. La pre-
venzione delle cadute può essere realizzata attraverso azioni molteplici:
1. verifica del sistema di chiamata degli infermieri;
2. controllo ad interventi regolari dei servizi igienici;

3. verifica frequente delle condizioni del paziente, controllando ed eliminando le sorgenti

di dolore o le cause di agitazione;
4. supervisione dei trasferimenti dal letto alla sedia o dal letto al bagno;
5. istruzione del paziente e della famiglia. I soli sistemi di contenimento (sbarre nel letto,
fasce trasversali, ecc.) possono non essere efficaci ed incrementare l’agitazione nei sog-
getti confusi:
f. previsione del recupero funzionale. L’Organizzazione Mondiale della Sanità, in relazione
alle limitazioni esistenti nell’impiego di risorse destinate all’assistenza dopo l’ictus, racco-
manda di selezionare i pazienti per i quali il futuro trattamento di riabilitazione intensiva
può essere importante, discriminando tre gruppi principali:324
1. pazienti con evoluzione favorevole indipendentemente dalla pratica riabilitativa;
2. pazienti che possono presentare miglioramenti solo grazie all’impiego di idonea assi-
stenza riabilitativa;
3. pazienti con ridotta possibilità di miglioramento a prescindere dal tipo di riabilitazione.
Le informazioni disponibili consentono di avere una discreta quantità di indicatori sui fat-
tori predittivi negativi del recupero (numero delle attività compromesse, gravità della com-
promissione funzionale, comorbosità, incontinenza sfinterica, invalidità persistente all’ic-
tus, deterioramento cognitivo, depressione, ecc.), ma non offrono modi sicuri per discrimi-
nare la predizione di recupero spontaneo da quello legato alla riabilitazione intensiva. Due
ricerche di autori italiani hanno contribuito a definire alcuni indicatori predittivi favorevo-
li nei riguardi del recupero dell’autonomia: menomazione non grave, impegno occupazio-
nale persistente dopo l’evento vascolare, età inferiore ai 65 anni, buone capacità di atten-
zione e di comunicazione verbale, tono dell’umore non compromesso. È comunque oppor-
tuno sottolineare che nessuno degli indicatori predittivi costituisce una condizione del tutto
vincolante, poiché anche soggetti di età avanzata e particolarmente compromessi possono
mostrare una evoluzione favorevole in termini di autonomia soprattutto in relazione al pos-
sibile miglioramento inatteso di alcuni fattori potenzialmente limitanti.325,326 La formula-
zione di una prognosi riguardante la sopravvivenza, l’autonomia nella deambulazione e la
ripresa motoria degli arti basata sulla perdita di coscienza all’esordio dell’ictus, sulla rapi-
dità di aggravamento del deficit e sul recupero dell’attività motoria può essere realizzata già
al termine della prima settimana.327 Ad essa consegue la realizzazione di una proposta sul
setting riabilitativo più idoneo al soggetto curato e sulle modifiche potenzialmente necessa-
rie per adattare la residenza abituale alla vita del paziente sopravvissuto all’ictus.
Molte altre situazioni sono comunemente affrontate nella fase acuta dell’ictus con ricadute sul-
l’autonomia residua. Fra queste possono essere sottolineate le problematiche relative all’ali-
mentazione, al controllo sfinterico urinario e fecale, ai traumi della spalla e agli altri traumati-
smi indotti dalle cadute dal letto, alla sonnolenza diurna eventualmente associata alla agita-
zione notturna. Tali condizioni sono affrontate in dettaglio nei Capitoli 14 e 15.
11.11 ELEMENTI CARATTERIZZANTI LA DIMISSIONE

DALLE STRUTTURE DEDICATE ALLA FASE ACUTA
La pianificazione della dimissione dovrebbe essere avviata precocemente dopo l’accettazione

del paziente e dovrebbe prendere in considerazione i bisogni dei pazienti e dei loro familia-
ri.324
È opportuno indicare le attività correlate alla prevenzione secondaria ed all’attività destinata
al recupero delle abilità compromesse, indicando anche eventuali referenti dell’unità ic\tus
che può fornire un aiuto nel coordinamento dell’assistenza.
Il piano di dimissione dopo la fase ospedaliera dovrebbe coinvolgere tutte le collaborazioni
con gli operatori territoriali, evitando il realizzarsi di attività non coordinate.
La dimissione del soggetto che ha subíto un ictus, dalla struttura dedicata all’assistenza alla
fase subacuta, realizza un passaggio che dovrebbe essere predefinito nell’ambito del progetto
assistenziale redatto al momento dell’ammissione del paziente. In altri termini, ogni struttura
dovrebbe identificare i propri criteri per la dimissione e realizzare un collegamento con altre
strutture assistenziali ospedaliere e territoriali, che garantisca la continuità dell’assistenza.17
La relazione effettuata alla dimissione del paziente dovrebbe comporsi di due distinte sezioni:
la prima che ripercorre le fasi assistenziali già espletate e la seconda che individua gli obietti-

vi da raggiungere e le modalità ritenute più opportune. In assenza di un progetto assistenzia-

le già formulato dal team competente per l’assistenza alle malattie cerebrovascolari, il pazien-
te è trattato “come un pacco” che cambia destinazione a seconda delle prestazioni disponibi-
li nell’area geografica di residenza e non come un soggetto a cui viene offerta una risposta ade-
guata ai bisogni di salute indotti dalla malattia cerebrovascolare.
Sulla base di tali premesse, la dimissione dovrebbe essere accompagnata dal resoconto dei pro-
blemi affrontati dall’esordio della malattia con indicazione dei motivi che hanno condotto a
certe scelte assistenziali. La relazione dovrebbe inoltre sintetizzare le condizioni al momento
dell’ingresso e descrivere l’evoluzione fino all’uscita, oltre a testimoniare gli incontri che il
team ha realizzato per affrontare il caso.309
Nella parte prospettica dovrebbero essere rappresentati i suggerimenti terapeutici a breve e
medio termine, i criteri di scelta del setting assistenziale preposto (altro ospedale, struttura di
lungodegenza, struttura di riabilitazione intensiva, domicilio con assistenza, ecc.) e gli obietti-
vi degli interventi sanitari realizzabili in tempi diversi. A tale scopo è infine importante sotto-
lineare le motivazioni degli eventuali controlli presso la struttura della fase acuta chiarendo le
competenze necessarie per la realizzazione di un’adeguata assistenza continua.305

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Capitolo 12 — Prevenzione secondaria: terapia farmacologica a lungo termine 311
12 PREVENZIONE SECONDARIA:
TERAPIA FARMACOLOGICA A LUNGO TERMINE
12.1 CONSIDERAZIONI GENERALI
12.1.1 Considerazioni bioetiche sull’impiego di trattamenti farmacologici

Un aspetto della prevenzione (primaria e secondaria) sulla quale gli studi epidemiologici
hanno fatto oggi chiarezza è la possibilità di prevenire l’ictus ischemico con la terapia anticoa-
gulante nei pazienti con fibrillazione atriale. Questo trattamento, benché altamente efficace,
pone problemi a volte non facili di rapporto rischio/beneficio e soprattutto impone un moni-
toraggio clinico e laboratoristico che non sempre è disponibile. L’indicazione a questo tratta-
mento deve essere posta solo dopo un’attenta e rigorosa analisi del caso; in secondo luogo è
indispensabile che esso venga istituito previa acquisizione del consenso informato del pazien-
te. Non intendiamo con questo raccomandare che il paziente sottoscriva un documento di
consenso, come si suole fare per gli interventi chirurgici e per le terapie o per le manovre dia-
gnostiche ad alto rischio, ma semplicemente che debba conoscere i rischi cui si espone, le pos-
sibili interazioni farmacologiche, i segnali di allarme di un’anticoagulazione eccessiva. In alcu-
ni casi, ove siano disponibili dati attendibili sulla prevenzione secondaria dell’ictus con farma-
ci antitrombotici diversi dagli anticoagulanti dicumarolici, per esempio con l’ASA o l’indobu-
fene, i pazienti devono, ricevere informazioni sulla relativa efficacia, e devono poter essere in
grado, se lo desiderano, di scegliere un trattamento magari meno efficace, ma gravato da mino-
ri rischi. Qualora il paziente stesso non sia più attendibile, il consenso deve essere dato da un
familiare che si faccia carico della somministrazione e del monitoraggio della terapia Possono
essere utili, sia per il malato, sia per i familiari, opuscoli informativi sui vari aspetti del tratta-
mento.
È raccomandata l’organizzazione e la diffusione capillare sul territorio di centri o ambulatori
per l’emostasi e la trombosi in cui sia assicurato il monitoraggio e la supervisione della terapia
da parte di medici competenti o in alternativa, è utile che i medici di medicina generale si orga-
nizzino in modo da assicurare comunque una risposta competente alle richieste dei numerosi
pazienti che sono attualmente e ancor più saranno in futuro sottoposti a queste terapie.
12.1.2 Interventi per migliorare la pratica clinica
In Italia le misure di prevenzione secondaria sono ampiamente sotto utilizzate.1 Sono pertan- Raccomandazione 12.1 a
to necessarie iniziative che migliorino la pratica clinica. Gli interventi in tal senso devono esse- Grado B
re multifattoriali e riferirsi alle necessità delle diverse realtà locali.2.Tra questi interventi sono Per migliorare l’implementazione
da privilegiarsi, nell’ambito delle cure primarie, l’audit e il feed-back.3 Per facilitare l’audit sono delle misure di prevenzione
stati recentemente elaborati indicatori e standard di qualità (Tabella 12:I) per la medicina secondaria dell’ictus è indicato
adottare procedure di audit.
generale italiana.4 Anche l’utilizzo di reminders si è dimostrato utile, durante la degenza oltre
che nell’ambito delle cure primarie, per migliorare l’utilizzo di provvedimenti anche semplici,
quali vaccinazioni e prescrizioni farmacologiche appropriate.5,6
Grado B
12.1.3 La valutazione cardiologica nella prevenzione delle recidive Per migliorare la prescrizione
delle misure preventive della
L’ictus e l’infarto miocardico condividono un processo fisiopatologico in gran parte comune, recidiva di ictus è indicato l’uti-
l’aterotrombosi, e questo concetto è rinforzato dal fatto che entrambe le patologie condivido- lizzo di supporti computerizzati
no fattori di rischio in gran parte simili.7 Tra l’altro la cardiopatia ischemica rappresenta la più sul tipo dei promemoria.
frequente causa di morte dei pazienti con patologia cerebrovascolare, non tanto nell’immedia-
to periodo dopo l’evento cerebrale quanto piuttosto a distanza.7 Pertanto un punto chiave nel
percorso del paziente con patologia cerebrovascolare (TIA, ictus o stenosi carotidea asintoma-
tica) è rappresentato da un’accurata valutazione cardiologica per identificare od escludere la
presenza di una cardiopatia ischemica associata, magari silente, visto lo sfavorevole significa-
to prognostico che ne consegue.8
I principali studi evidenziano che il 20%-30% dei pazienti con ictus ha già una diagnosi di
cardiopatia ischemica al momento del ricovero ed anche tra i rimanenti questa patologia è
individuabile in un altro 20%-30% dei casi con l’impiego di indagini non invasive.7 Per que-
sto in gran parte dei pazienti con patologia cerebrovascolare è fondamentale effettuare un’at-
tenta valutazione cardiologica (esame clinico, ECG, test non invasivi di ischemia) a questo
scopo. Nei pazienti in grado di eseguire un esercizio fisico l’indagine di scelta è rappresentata

Tabella 12:I – Indicatori e standard di qualità utilizzabili per audit in medicina generale
indicatore modalità di calcolo validità e limiti benchmark

e/o standard
Registrazione numero di pazienti con ictus >40 anni dato di prevalenza correlabile al case-mix del medico da definire
patologie aterosclerotiche e alla qualità dei dati registrati. Indicatore di attenzione
al problema e premessa agli interventi preventivi.
Limiti: possibile disomogeneità nei criteri diagnostici.
Registrazione numero di pazienti con ictus con dato premessa al trattamento non farmacologico di ≥90%
dato fumo e BMI fumo e BMI registrato / N° pazienti con ictus sedentarietà, oltre che per la cessazione del fumo.
Limiti: non fornisce necessariamente informazioni
sull’andamento temporale, sugli interventi effettuati
e sul loro risultato.
Misurazione di colesterolo numero di pazienti con almeno una registrazione premessa per la valutazione del rischio e per il ≥90%
totale, HDL, LDL e trigliceridi, di tutti i predetti parametri ogni tre anni / trattamento di fattori di rischio modificabili
creatinina, glicemia, ECG N° pazienti con ictus Limiti: non si valuta la ripetizione durante il follow-up.
Misurazione pressione numero di pazienti con ictus con almeno premessa al trattamento dell’ipertensione arteriosa; ≥90%
arteriosa una registrazione di PA negli ultimi valutazione dei risultati degli interventi antipertensivi.
9 mesi / N° pazienti con ictus Limiti: valutazione “puntiforme”, influenzabile
dalle modalità di misurazione.
PA ≤140 e ≤90 numero di pazienti con PA ≤140 e ≤90 / indicatore di adeguato controllo pressorio ≥70%
(ultima misurazione N° pazienti con ictus Limiti: valutazione “puntiforme”, influenzabile
negli ultimi 9 mesi) dalle modalità di misurazione.
Prescrizione di numero di pazienti con ictus in terapia indicatore di adeguata prescrizione terapia profilattica. ≥90%
antiaggreganti/anticoagulanti antiaggregante o anticoagulante (almeno Limiti: non viene valutata effettiva compliance e/o
due prescrizioni registrate negli ultimi presenza di controindicazioni (e l’adeguatezza
6 mesi) / N° pazienti con ictus del dosaggio per quanto riguarda TAO).
Livello LDL ≤100 mg/dL numero di pazienti con ictus con ultimo valore adeguatezza del controllo dei valori lipidici ≥70%
registrato di colesterolo LDL ≤100mg/dL Limiti: scarsa valutazione del controllo nel tempo.
negli ultimi 3 anni / N° pazienti con ictus
Prescrizione di numero di pazienti con ictus in terapia indicatore di adeguata prescrizione terapia profilattica. ≥70%
ACE inibitori (o sartanici) (almeno due prescrizione registrate negli ultimi Limiti: non viene valutata effettiva compliance e/o
6 mesi) / N° pazienti con ictus presenza di controindicazioni, oltre che il dosaggio.
dal test ergometrico, quando l’ECG sia ben interpretabile (p.e., in assenza di blocco di bran-
ca), o dalla scintigrafia miocardica da sforzo negli altri casi. Quando queste metodiche sono
utilizzate in modo complementare per incrementarne il potere predittivo, esse possono iden-
tificare una cardiopatia ischemica silente in circa il 25%-40% dei pazienti con patologie cere-
brovascolari.9-12
Qualora i pazienti non siano in grado di eseguire un esercizio fisico, essi possono essere stu-
diati con altri esami quali l’Holter o meglio con la scintigrafia miocardica con stress farmaco-
logico (dipiridamolo od adenosina) o con l’ecocardiografia da stress (dipiridamolo, adenosi-
na, o dobutamina).7,13 La coronarografia invece è indicata nei pazienti con caratteristiche cli-
niche di alto rischio (sintomatici per angina o che abbiano sviluppato una sindrome coronari-
ca acuta durante la convalescenza per la patologia cerebrovascolare) o quando i test strumen-
tali indichino una grave patologia coronarica, in particolare quando vi è ischemia per bassi
carichi di lavoro, oppure quando l’area ischemica è estesa, coinvolge territori importanti quali
la parete anteriore od il setto interventricolare, o interessa più distretti. Alla coronarografia
lesioni significative sono presenti nel 65% dei pazienti con malattia cerebrovascolare extracra-
nica e nel 40% di quelli senza sintomi di cardiopatia ischemica prima dell’indagine.14
Dal punto di vista pratico le più recenti raccomandazioni sottolineano la necessità di sottopor-
re ad una valutazione diagnostica non invasiva per coronaropatia i pazienti con ictus seconda-
rio ad una patologia carotidea critica o con un elevato profilo di rischio per malattia corona-
rica (fumatori, diabetici, dislipidemici, ipertesi,...). Al contrario, i pazienti con un basso profi-
lo di rischio per coronaropatia, privi di patologia carotidea significativa o con particolari sot-
totipi di ictus raramente associati ad una malattia coronarica, non richiedono invece una valu-
tazione diagnostica di routine.7 Infatti è importante ricordare che, da uno stretto punto di vista
fisiopatologico, alcuni sottotipi di ictus quali quelli lacunari sono raramente associati ad una
patologia coronarica. Queste forme sono più facilmente in relazione al diabete ed all’iperten-
sione, patologie a loro volta importanti fattori di rischio per la cardiopatia ischemica.7

Il riscontro alla coronarografia di una malattia coronarica grave o multivasale pone importan-
ti problemi decisionali quando il paziente deve essere sottoposto ad una rivascolarizzazione
coronarica. Il quadro è ancor più complesso quando il paziente deve effettuare anche un’en-
doarteriectomia carotidea (vedi § 13.4.1). Nei casi in cui è necessaria una rivascolarizzazione
combinata nei due distretti, la scelta del tipo di intervento (angioplastica o by-pass) e dei tempi,
sequenziale o simultaneo, degli interventi stessi è determinata dalla gravità e dal rischio delle
patologie nei singoli distretti vascolari.15 Infatti il trattamento chirurgico di entrambi i distret-
ti, sia esso effettuato nel medesimo tempo operatorio od in tempi diversi, ha un rischio di mor-
talità o di ictus peri-operatorio sovrapponibile, indipendentemente dalla strategia scelta.16
Per quanto riguarda il timing degli interventi, si veda anche il § 13.4.1. In genere, salvo proto-
colli diversi attuati nei singoli Centri, quando prevalgono i sintomi cardiaci (angina instabile,
scompenso) e la stenosi carotidea sia unilaterale ed asintomatica è opportuno dare la prece-
denza alla rivascolarizzazione coronarica. Nei pazienti in cui prevalgono i sintomi neurologici
(TIA recidivanti, ictus recente) l’approccio più sicuro e più logico è quello di dare la priorità
alla endoarteriectomia carotidea, ricordando che un adeguato trattamento peri-operatorio con
beta-bloccanti può ridurre sensibilmente il rischio chirurgico.17 L’intervento simultaneo è la
strategia preferita nei pazienti affetti sia da grave malattia coronarica (angina instabile, lesioni
coronariche multivasali, stenosi del tronco comune della coronaria sinistra, grave disfunzione
ventricolare sinistra) che da grave malattia carotidea (TIA recidivanti, ictus recente o stenosi
carotidee bilaterali). In particolare la presenza di stenosi carotidee bilaterali rappresenta in
molti Centri la principale motivazione per la scelta dell’intervento simultaneo.16
Negli ultimi anni alle scelte tra le strategie di rivascolarizzazione coronarica si è aggiunta l’an-
gioplastica con stent, la quale ha minori rischi peri-procedurali del by-pass aortocoronarico e
buone probabilità di successo.18 In molti casi, quando il quadro cardiologico è particolarmen-
te instabile e l’anatomia coronarica favorevole, essa potrebbe essere facilmente impiegata
prima della endoarteriectomia per ridurre il rischio operatorio. Tuttavia anche in questi casi
occorre ricordare che alcuni studi sembrano escludere che sottoporre un paziente ad una riva-
scolarizzazione coronarica prima di un intervento chirurgico vascolare maggiore, per ridurre
il rischio di quest’ultimo, determini qualche vantaggio rispetto all’uso della terapia medica
completa.19 Inoltre se la endoarteriectomia segue di pochi giorni o settimane l’impianto dello
stent, la terapia antiaggregante deve essere continuata considerato l’alto rischio di eventi car-
diaci che l’interruzione della terapia antiaggregante in questa fase comporterebbe.20 Esistono
solo sporadiche segnalazioni riguardo all’ipotesi di una rivascolarizzazione completa di
entrambe le patologie, coronarica e carotidea, con angioplastica e stent, ed il reale ruolo di
questa strategia è ancora da definire.
12.1.4 Il rapporto medico-paziente
Accanto alle difficoltà di trasferire nella pratica quotidiana i risultati dei grandi studi clinici,
esiste pure la necessità di un accordo sostanziale con i pazienti. La convergenza sulle strategie
da usare e sugli obiettivi da raggiungere pretende la migliore conoscenza possibile dei proble-
mi clinici. Se per i medici lo strumento corretto è quello della formazione e dell’aggiornamen-
to, per i pazienti l’unica consapevolezza possibile dipende dalla capacità di comunicazione del
medico. Correttezza professionale, onestà intellettuale e abilità di informare rappresentano le
virtù indispensabili per ottenere la convinta adesione dei pazienti, definita dagli anglosassoni
con il termine di concordance. Una funzione importante può essere quella dell’informazione
attraverso i mass media, pur considerando che essa è spesso insufficiente o bisognosa del ruolo
esplicativo e di guida da parte del medico.
La consapevolezza
È giusto pensare che dopo un disturbo del circolo cerebrale, ma per analogia anche in un qual-
siasi altro territorio, il paziente sia allarmato e sappia, in modo concreto, cosa può accadergli
in caso di recidiva. Basandosi su questa reazione emotiva è più facile ottenere un comporta-
mento collaborativo. A questo si aggiunga la possibile alleanza tra medico e familiare, o con
chi si prende cura del paziente, con la funzione di ricordargli i consigli di vita, le azioni neces-
sarie e i farmaci da assumere. Una equilibrata, corretta e semplice informazione sui rischi futu-
ri, meglio se sostenuta da dati percentuali sia sulla possibile ripetizione dei disturbi, sia sulla
protezione ottenibile con le misure consigliate, sono la tappa fondamentale su cui costruire
l’accordo. A sostegno della consapevolezza è utile dare, a richiesta degli interessati, nozioni di

fisiopatologia e dei meccanismi patogenetici. Inoltre è necessario che il medico attribuisca al

tempo dedicato alla informazione un valore simile a quello usato nella diagnosi e nella terapia,
senza stancarsi di ripetere, ogni volta che sia necessario, i consigli e le raccomandazioni. Talora
la funzione della consapevolezza è ottenibile solo nel familiare perché il danno cerebrale ha
ridotto la capacità di comprendere e di fare previsioni del paziente. Allontanandosi nel tempo
dall’episodio ictale la consapevolezza tende ad affievolirsi, per questo è compito del medico
cercare di mantenere l’attenzione e l’impegno del paziente o del familiare.
I pregiudizi
Alla stregua di quello che succede in altri campi della scienza, i pregiudizi rappresentano un
ostacolo resistente, in quanto sostenuti da una cultura radicata nel pensare comune e spesso
accettati acriticamente, perché condivisi dalla maggioranza e da molto tempo. Il campo della
farmaceutica non sfugge alle critiche. Il difetto di essere un prodotto “chimico” in opposizio-
ne agli elementi derivati dalla natura, e in quanto tali ritenuti frutti buoni perché assimilati agli
alimenti, è un classico. La nostalgia dei tempi passati in cui, per la semplificazione dovuta ai
ricordi remoti o per l’azione del sentito dire, si viveva bene fino a tarda età e senza particola-
ri malattie costituisce una testarda convinzione che le cose della vita vadano meglio se lascia-
te al loro corso naturale. È perfino difficile fare accettare che l’aumento della durata della vita,
ottenuto nell’ultimo secolo, dipenda proprio dai cambi nell’alimentazione e dalle migliorate
condizioni di vita, intese come condizioni igieniche e comfort nelle abitazioni e negli ambien-
ti di lavoro.
L’affollamento terapeutico
Conseguenza dell’eccessiva prescrizione di farmaci è il cosiddetto “affollamento terapeutico”,
che rappresenta una situazione difficile sia per il paziente sia per il medico. Non accorgersi di
questo può generare le incomprensioni tra i due contraenti dell’accordo e l’impossibilità di
spiegare certi accadimenti. Nella patologia vascolare, più frequente nell’età avanzata, l’associa-
zione di più malattie è condizione comune e causa di trattamenti talora difficilmente accetta-
bili, per la quantità delle compresse da assumere e per la pericolosità di talune associazioni. La
sommatoria degli effetti indesiderati, anche se sopportabili, può generare sfiducia verso i trat-
tamenti. I ripetuti studi che dimostrano il precoce abbandono dei farmaci, compresi quelli a
giudizio del medico indispensabili, sono giustificabili o con la mancanza di dialogo tra pazien-
te e personale sanitario (medico o infermiere) o con l’eccesso di terapie o con l’eccessiva tol-
leranza, fino all’autorizzazione, del “fai da te”. Specialmente nella cura della pressione arterio-
sa elevata, troppo frequentemente il paziente modifica le dosi in rapporto alla temperatura
ambientale legata alle stagioni, o sulla base di valori massimi e minimi stabiliti dal paziente
stesso e basandosi su automisurazioni spesso non attendibili. In modo analogo, anche se per
ragioni opposte, una cura della pressione elevata, corretta nella prescrizione e nell’assunzione,
può fallire solo per il mancato rispetto di alcune banali regole di vita, come la riduzione del-
l’introduzione di sale. Conseguenza non solo di trasgressioni, spesso negate dal paziente, ma
anche di carenza di informazioni e di consigli e causa di modifiche della cura che potevano
essere risparmiate.
La pericolosità dei farmaci
La pericolosità dei farmaci è talora un dato reale sottovalutato dal medico stesso e che porta
alla sospensione del trattamento, per effetti indesiderati o per sospettosa sfiducia. Gli stru-
menti perché questo non avvenga sono ancora due: la cultura del medico e la consapevolezza
del paziente. L’inganno della dose della sostanza consigliata e del numero complessivo dei far-
maci da assumere pretende una paziente e convinta azione d’informazione. Bisogna fare com-
prendere che un farmaco a dosaggio unitario maggiore non significa un farmaco più “forte” e
come tale da ritenere più pericoloso. Solo dosaggi diversi della stessa molecola indicano un
aumento o una diminuzione della dose necessaria. Per fare un esempio di frequente riscontro,
i dosaggi dei tre antiaggreganti più comunemente usati, ASA, clopidigrel e ticlopidina sono
diversi se si assume di ognuno di loro il dosaggio in milligrammi, ma devono essere conside-
rati equivalenti come efficacia sull’aggregazione piastrinica. Al contrario 100 mg di ASA sono
sicuramente inferiori ai 325 o 500 mg di altre confezioni e di conseguenza hanno meno effet-
ti indesiderati, questo senza perdere la richiesta capacità antiaggregante piastrinica. Un’altra
fonte di dubbi, di sospetti e di autoriduzioni è legata al numero totale di farmaci da prendere.
Il termine spesso usato di “manciata di farmaci da ingoiare” non rappresenta un’evenienza

rara e deve essere tenuto in considerazione, per due ordini di motivi. Il primo riguarda l’atten-
zione del medico a consigliare solo farmaci utili e ad informarsi sempre di quali altre sostanze
il paziente stia facendo uso. A questo proposito va sottolineato il ruolo fondamentale del medi-
co di medicina generale che, più di ogni altro, si accorge dell’effetto cumulativo delle prescri-
zioni per un paziente seguito da più specialisti. E questa è la regola nei soggetti in età avanza-
ta. L’altro aspetto riguarda il vissuto del paziente che misura “la gravità” del suo stato di salu-
te sul numero dei farmaci prescritti. La proposta di compresse che contengano più principi
attivi consegue anche a questa preoccupazione dei pazienti, oltre che alla constatazione che
l’associazione di vari principi attivi è costante e perfino più efficace, in talune patologie. Se il
momento dell’informazione è una fase della cura, il medico deve fare capire al paziente che le
sue preoccupazioni coincidono con quelle di chi prescrive i farmaci; che il numero degli stes-
si rappresenta il necessario, almeno in quella fase; che le associazioni attuate non sono perico-
lose e che solo poche sostanze chimiche pretendono precauzioni particolari. Includendo la
necessità di assumerli a stomaco pieno o vuoto, di ricorrere ad assunzioni frazionate per la bre-
vità d’azione del farmaco, e l’informazione sulle associazioni da evitare. In ogni caso resta la
garanzia che qualsiasi medico, se correttamente informato sui farmaci che il paziente già assu-
me, è a conoscenza sulle associazioni da non fare, perché pericolose. Bisogna inoltre spiegare
che le conoscenze sull’efficacia e sulla tollerabilità dei farmaci sono attualmente molto eleva-
te, proprio per le severe regole vigenti prima di introdurre una sostanza nella pratica clinica,
e che le periodiche notizie che appaiono sui mass media, anche se usano toni scandalistici, evi-
denziano l’attenzione e il controllo da parte dei consumatori e contemporaneamente il ruolo
dei sistemi che fanno opinione, e che operano contro chi potrebbe desiderare il silenzio. In
sintesi si può dire che i pregi della trasparenza superano i suoi possibili inconvenienti.
12.2 ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI
L’Antiplatelet Trialists’ Collaboration ha provveduto a una prima metanalisi, pubblicata nel Raccomandazione 12.2
1988,21 di tutti gli studi condotti con antiaggreganti piastrinici (ASA, sulfinpirazone, dipirida- Grado A
molo) in pazienti con TIA, ictus, angina instabile o infarto del miocardio. Questa metanalisi – Nei TIA e nell’ictus ischemico non
che ha raccolto i risultati di 25 studi per un totale di circa 29·000 pazienti – ha mostrato una cardioembolico è indicato il trat-
tamento antiaggregante per la
riduzione del 25% di eventi vascolari (ictus, infarto miocardico, morte da cause vascolari) e
prevenzione delle recidive.
del 15% di morti per causa vascolare in favore della terapia antiaggregante, qualunque farma-
co fosse considerato e qualunque delle quattro patologie citate fosse stata alla base dell’inclu-
sione nello studio. In particolare è stata evidenziata una riduzione del 27% del rischio di ictus
non fatale. In termini assoluti, la terapia antiaggregante consente di evitare 10 morti per causa
vascolare e 20 eventi vascolari non fatali ogni 1·000 pazienti trattati per un periodo di circa
due anni dimostrando come, nella prevenzione secondaria degli eventi ischemici, sia necessa-
rio trattare 100 pazienti a rischio per evitare una morte o 2 eventi vascolari.
L’ultima metanalisi del 2002 dell’Antithrombotic Trialist’s Collaboration, che riguarda 287
studi, ha confermato l’efficacia degli antiaggreganti piastrinici per la prevenzione di eventi
vascolari gravi (morte vascolare, infarto miocardico e ictus non fatali) pur registrando un lieve
calo della percentuale essendo del 22% in confronto al 27% della metanalisi del 1988. La pre-
venzione dell’ictus non-fatale, nella terapia a lungo termine, ha evidenziato una riduzione del
25%, valida per pazienti ad alto rischio per la malattia delle arterie in qualsiasi distretto oltre
che per la fibrillazione atriale.22 La revisione conferma la maggiore efficacia delle dosi di ASA
tra 325 e 75 mg al giorno, e considera non ancora convincenti le dosi inferiori a 75 mg. Bisogna
ricordare la particolare importanza che la compliance riveste nelle terapie preventive di lunga
durata. Nel caso degli antiaggreganti piastrinici la non compliance media è risultata del 20%.
È probabile che questo dato sia percentualmente maggiore nella pratica clinica e per gli sche-
mi che prevedono più somministrazioni giornaliere.
I farmaci attualmente a disposizione sono: ASA, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamolo, indo-
bufene, triflusal.

12.2.1 ASA
Raccomandazione 12.3 a Harrison e coll. hanno condotto nel 1971 uno studio in cui è stata dimostrata l’efficacia
Grado A dell’ASA nella prevenzione secondaria dell’amaurosi fugace.23 Partendo dal presupposto del-
Nei TIA e nell’ictus ischemico non l’esistenza di un meccanismo patogenetico comune fra l’occlusione dell’arteria retinica – causa
cardioembolico è indicato il trat- dell’amaurosi fugace – e quella dei vasi del collo o intracranici nell’ischemia cerebrale, questa
tamento antiaggregante con ASA dimostrazione ha gettato le basi per successivi studi atti a valutare l’efficacia degli antiaggre-
100-325 mg/die.
❊GPP
ganti piastrinici nella prevenzione secondaria dell’ictus ischemico.
Per il trattamento prolungato il Il primo studio volto a dimostrare l’efficacia della terapia antiaggregante nella profilassi degli
gruppo SPREAD raccomanda 100 eventi ischemici cerebrali è stato condotto dal Canadian Cooperative Study Group.24 Sono stati
mg/die. coinvolti 585 pazienti con pregresso TIA o minor stroke nel territorio carotideo o vertebro-
basilare trattati con ASA, sulfinpirazone, l’associazione dei due principi attivi oppure placebo.
Lo studio ha dimostrato una riduzione del 31% del rischio relativo dell’endpoint cumulato
ictus e morte per qualsiasi causa nel gruppo trattato solo con ASA 1300 mg/die rispetto al
gruppo trattato solo con placebo (pari a una riduzione assoluta del 3,6%: 21,6% nel gruppo
placebo, 18,0% nel gruppo in terapia con ASA; NNT=28). La riduzione del rischio tuttavia è
risultata significativa solo nei maschi; tale dato è stato successivamente spiegato come una con-
seguenza della ridotta potenza statistica dell’analisi del sottogruppo delle donne.
Una review di Barnett e coll. del 1995 25 riporta molti altri studi condotti successivamente con
diversi farmaci antiaggreganti, ma principalmente con ASA, su un totale di circa 14·000
pazienti con TIA o minor stroke di origine non cardiaca. Questi studi hanno confermato l’ef-
ficacia dell’ASA, senza invece confermare l’efficacia di altri farmaci come il sulfinpirazone e il
suloctidil nella prevenzione dell’ictus.25
12.2.2 ASA: problematica del dosaggio e della compliance
Nell’ambito di un programma di prevenzione secondaria di lunga durata, una delle problema-
tiche più importanti è quella della compliance del paziente al trattamento. Le variabili che più
la influenzano, infatti, sono rappresentate dalla tollerabilità del farmaco assunto, dall’inciden-
za e gravità degli eventi avversi e dal dosaggio e numero di somministrazioni quotidiane, fat-
tori spesso strettamente collegati.
In quest’ottica, il dosaggio giornaliero di ASA più efficace, e, allo stesso tempo, più tollerato
dal paziente, nella prevenzione secondaria dell’ictus è tuttora dibattuto.26 I dosaggi proposti
oscillano fra i 30 e 1200 mg/die, con la propensione di alcuni autori nordamericani in favore
dei dosaggi più elevati. Lo United Kingdom Transient Ischemic Attack (UK-TIA) Aspirin Trial,
uno studio a tre bracci, in cui sono stati randomizzati circa 2·400 pazienti, ha cercato di affron-
tare questo problema, senza pervenire a conclusioni definitive. I pazienti sono stati assegnati
a uno dei tre trattamenti: 1200, 300 mg/die di ASA oppure placebo.27 L’aderenza al trattamen-
to si è dimostrata inversamente correlata alla dose somministrata. Nell’analisi intention-to-
treat, quella cioè che non tiene conto dell’aderenza o meno al trattamento, l’efficacia degli alti
dosaggi di ASA nel ridurre gli eventi vascolari gravi e la mortalità si è dimostrata tendenzial-
mente superiore, seppure in misura non significativa, rispetto ai dosaggi più bassi, essendo
entrambi comunque più efficaci del placebo. Questi risultati non hanno fornito con chiarezza
le risposte attese, sia per l’inusuale basso tasso annuale di ictus nel gruppo placebo (3,2%),28
sia per il modesto beneficio connesso con la terapia antiaggregante (considerando insieme i
gruppi a diverso dosaggio di ASA). Quest’ultimo aspetto è stato attribuito al fatto che, come
previsto dal protocollo, solo la metà dei pazienti era stata trattata con la dose giornaliera più
alta, per la quale esisteva una tendenza – anche se non significativa – verso un miglior effetto
preventivo.
L’efficacia dell’ASA anche a dosi molto basse è stata valutata da due studi: lo Swedish Aspirin
Low-dose Trial (SALT) e il Dutch TIA Trial Study. Lo studio SALT ha dimostrato come l’ASA
sia efficace nella prevenzione secondaria dell’ictus (riduzione del 18% del rischio relativo di
ictus o morte, con riduzione assoluta del 4,6%: 25% nel gruppo placebo, 20,4% nel gruppo
in terapia con ASA) anche a dosaggi di 75 mg/die, in confronto al placebo.29 Nel Dutch TIA
Trial Study sono stati confrontati due dosaggi di ASA (30 vs 283 mg/die) nel prevenire la morte
da ogni causa vascolare, l’ictus non fatale e l’infarto miocardico non fatale, in 3·131 pazienti
con pregresso TIA o minor stroke.30 I risultati hanno dimostrato un eguale rischio di eventi

per entrambi i dosaggi, con una minore incidenza di effetti collaterali (emorragie e disturbi
gastrointestinali) nei pazienti trattati con il dosaggio più basso (21% vs 26%; NNH=20).
La scelta dell’endpoint (ictus o morte, o ictus da solo vs eventi vascolari combinati) sembra
cruciale per la valutazione dell’efficacia delle varie dosi di ASA nelle diverse analisi. Una
recente metanalisi selettiva,31 che ha considerato esclusivamente 10 studi controllati nei quali
è stato impiegato solo ASA a dosaggi differenti (<100 mg, 300-325 mg e >900 mg) su un tota-
le di 6·171 pazienti con TIA o ictus non invalidante, ha evidenziato che la riduzione del rischio
relativo di eventi combinati, quali morte per causa vascolare, ictus e infarto miocardico, non è
significativamente diversa per le dosi basse, medie o alte di ASA (13%, 9%, e 14% rispettiva-
mente, riduzione assoluta del 2,9% nel gruppo trattato con ASA, rispetto al placebo: 23,2%
nel gruppo trattato con placebo vs 20,3% nel gruppo in terapia con ASA; NNT=34). Un’altra
metanalisi, invece, in cui sono stati considerati solo gli studi che avevano come endpoint l’ic-
tus o la morte, ha mostrato che per dosi superiori a 900 mg è possibile ottenere una più con-
sistente riduzione del rischio (dal 25% al 42% su un totale di 7 studi; NNT=6).26 Tuttavia, né
la metanalisi condotta dall’ Antithrombotic Trialists’ Collaboration,22 né le osservazioni di
Barnett e coll.,25,28 hanno dimostrato con chiarezza una differenza significativa fra le alte e le
basse dosi di ASA nella prevenzione secondaria dell’ictus. Pertanto, in considerazione della
relativa minore incidenza di effetti collaterali e della migliore compliance, la dose più utilizza-
ta dai medici americani è quella di 325 mg.32 In Italia, invece, la tendenza prevalente – con la
quale il gruppo SPREAD concorda – è più prossima all’approccio olandese e svedese, e pre-
vede per la prevenzione secondaria a lungo termine l’impiego di 100 mg/die.
12.2.3 Clopidogrel
Clopidogrel è una tienopiridina, strutturalmente simile alla ticlopidina, della quale condivide Raccomandazione 12.3 b
– oltre al nucleo tienopiridinico – il meccanismo d’azione di inibitore del recettore piastrinico Grado A
dell’ADP e il graduale inizio dell’effetto antipiastrinico, mentre ha un profilo di tossicità più Nei TIA e nell’ictus ischemico non
favorevole. Lo studio CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic cardioembolico è indicato il trat-
tamento antiaggregante con clo-
Events),33 è uno studio randomizzato in cui è stata confrontata l’efficacia del clopidogrel (75
pidogrel 75 mg/die.
mg/die) con quella dell’ASA (325 mg/die) nel ridurre l’incidenza dell’endpoint composito ❊GPP
ictus ischemico, infarto del miocardio e morte per cause vascolari in 9·185 pazienti seguiti per
Clopidogrel è indicato come alter-
un massimo di 3 anni dopo recente evento vascolare costituito in 1/3 da pregresso minor nativa nel caso ASA sia ineffice o
stroke, in 1/3 da pregresso infarto del miocardio e in 1/3 da segni o sintomi di arteriopatia non tollerato.
periferica. L‘incidenza dell’endpoint primario composito (ictus ischemico fatale e non fatale,
infarto miocardico fatale e non fatale, o morte per altra causa vascolare) nel gruppo trattato
con clopidogrel è stata del 5,32% per anno, rispetto al 5,83% per anno nel gruppo trattato
con ASA, con riduzione assoluta dello 0,51% per anno (P=0,043). Il clopidogrel è risultato
pertanto in grado di ridurre gli eventi studiati di un ulteriore 8,7% (relativo) rispetto all’ASA.
Tuttavia, dall’analisi condotta separatamente nei tre sottogruppi è emersa la maggiore effica-
cia del clopidogrel, rispetto all’ASA, nel prevenire eventi ischemici maggiori nei pazienti con
arteriopatia periferica (3,71% eventi l’anno nel gruppo clopidogrel vs 4,86% nel gruppo ASA,
pari a una riduzione del rischio relativo del 23,8%; P=0,0028), senza differenze statisticamen-
te significative nei sottogruppi con pregresso ictus o con pregresso infarto del miocardio.
Nello studio non è stata registrata alcuna differenza significativa nell’incidenza di neutropenia
tra i due gruppi di trattamento. Rash cutanei e diarrea grave erano più frequenti nel gruppo
trattato con clopidogrel pur con un’incidenza inferiore rispetto a quella nota per con la ticlo-
pidina, mentre il gruppo trattato con ASA è stato gravato da una maggiore incidenza di distur-
bi gastrointestinali, emorragie gastrointestinali e intracraniche.
Ulteriori sottoanalisi dello studio CAPRIE hanno focalizzato l’interesse su specifiche catego-
rie di pazienti inclusi nello studio come i diabetici 34 o quelli con precedenti eventi ischemici
nell’anamnesi.35 CAPRIE come studio di confronto in pazienti con preesistente aterosclerosi
sintomatica in tre diversi distretti (cuore, cervello, arti inferiori) ha indicato che l’impiego del
clopidogrel comportava un guadagno rispetto ad ASA. Infatti valutando l’endpoint composi-
to rappresentato da infarto miocardio, ictus ischemico e morte cerebrale, la riduzione del
rischio assoluto è risultata pari al 3,4% (con IC95 da –0,2 a 7,0) e, aggiungendo ai precedenti
endpoint anche il ricovero per ischemie la riduzione del rischio è risultata del 3,9% (con IC95
da –0,4 a 8,1); lo studio ha inoltre dimostrato che i soggetti con storia di pregresso infarto mio-
cardico avevano un rischio di successivi eventi significativamente aumentato del 38% rispetto

a quanti non presentavano tale storia. Nei soggetti con storia di ictus ischemico lo stesso
rischio aumentava significativamente del 48%. Nei soggetti con precedenti eventi ischemici
maggiori (ictus ischemico o infarto miocardico), complessivamente 4·496 sul totale dei 19·185
pazienti inclusi nello studio CAPRIE, la riduzione relativa del rischio osservata nei pazienti
trattati con clopidogrel appariva più ampia di quella osservata nella popolazione generale
(14,9% vs 8,7%). Come di recente rilevato tuttavia,36 non è possibile sostenere sulla base dei
dati esistenti che l’effetto della terapia con clopidogrel sia superiore rispetto ad ASA nel sot-
togruppo dei pazienti con storia di eventi poiché si tratta di popolazioni (quella globale ed il
sottogruppo) in cui gli intervalli di confidenza relativi alla dimensione dell’effetto si sovrap-
pongono abbondantemente. Queste considerazioni sono riprese anche nella metanalisi della
Cochrane collaboration, che riconferma come, nei pazienti ad alto rischio vascolare, la riduzio-
ne degli eventi cumulativi (ictus, infarto miocardico, morte vascolare) del 9% data dalle tieno-
piridine (ticlopidina e clopidogrel cumulati) in confronto all’ASA sia di entità reale tuttora da
definire, per i limiti di confidenza molto ampi (da 2% a 16%) e perché la riduzione assoluta
del rischio a due anni è dell’1%.37
12.2.4 Ticlopidina
Raccomandazione 12.3 c In due studi clinici randomizzati la ticlopidina si è dimostrata più efficace del placebo 38 e
Grado A dell’ASA 39 nella prevenzione secondaria dell’ictus ischemico. Nel Canadian American
Nei TIA e nell’ictus ischemico non Ticlopidine Study (CATS) sono stati arruolati più di 1·000 pazienti con pregresso ictus trom-
cardioembolico è indicato il trat- boembolico (lacunare e non, con esclusione dei cardioembolici) e randomizzati in due grup-
tamento antiaggregante con ticlo- pi: uno trattato con ticlopidina 500 mg/die e uno con placebo. Nel gruppo ticlopidina vi è
pidina 500 mg/die, che però pre-
stata una riduzione del 30% del rischio relativo degli eventi combinati ictus, infarto del mio-
senta un profilo di sicurezza
meno favorevole in confronto al cardio e morte da causa vascolare.38 Una caratteristica di questo studio è quella di essere stato
clopidogrel e quindi richiede il il primo a includere solo pazienti con ictus grave. Nel Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS)
controllo dell’emocromo ogni due l’efficacia della ticlopidina (500 mg/die) è stata confrontata con quella di 1300 mg/die di ASA.
settimane per i primi tre mesi. Negli oltre 3·000 pazienti arruolati, la riduzione del rischio relativo di ictus non fatale o di
❊GPP morte da ogni causa vascolare era risultata, a tre anni, del 12% – pari a una riduzione del
Nel caso si debba prescrivere rischio assoluto del 2% in favore della ticlopidina (incidenza del 17% e 19%, rispettivamen-
una tienopiridina, secondo il te, nel gruppo trattato con ticlopidina o ASA) – corrispondente a 20 eventi risparmiati ogni
gruppo SPREAD è indicato il clo- 1·000 pazienti trattati con ticlopidina.39 Tra i pazienti trattati con ticlopidina è stato rilevato
pidogrel. un numero maggiore di reazioni avverse, quali mielodepressione e successiva leucopenia,
generalmente reversibile dopo interruzione del trattamento, diarrea, rash cutanei ed emorra-
gie. Purtroppo, non in tutti i casi la depressione midollare è reversibile.40 Per questo motivo,
è necessario un monitoraggio attento dell’emocromo e della formula leucocitaria almeno nei
primi tre mesi di trattamento con ticlopidina.
Uno studio su pazienti di razza nera (African American Antiplatelet Stroke Prevention Study,
AAASPS) con ictus recente non cardioembolico ha confrontato 500 mg/die di ticlopidina con
650 mg/die di ASA. Alla fine dei due anni di follow-up il rischio combinato di ictus, infarto
miocardico e morte vascolare è risultato simile nei due gruppi di trattamento.41
I vantaggi della ticlopidina nei confronti dell’ASA continuano a essere controversi. Nella sua
analisi, Oster conclude che la ticlopidina ha un rapporto costo-beneficio migliore rispetto a
quello dell’ASA.42 Ciononostante, considerando che l’efficacia della ticlopidina nella preven-
zione secondaria dell’ictus sembra essere solo lievemente superiore a quella dell’ASA, ma è
gravata da una maggiore incidenza di effetti collaterali, dalla necessità di un controllo emato-
logico periodico (attualmente si raccomanda due volte al mese nei primi tre mesi),43 e da un
costo più elevato,44,45 l’uso della ticlopidina deve essere riservato solo a pazienti con intolle-
ranza all’ASA o inefficacia dell’ASA nel prevenire ulteriori eventi ischemici.
Inoltre non è accertata l’efficacia della ticlopidina nel prevenire l’infarto del miocardio, la
principale causa di morte nei pazienti con pregresso TIA; infine la ticlopidina non ha dimo-
strato di ridurre a due anni il rischio combinato di infarto miocardio, ictus e morte vascolare
nella razza nera.41 L’efficacia delle due tienopiridine (ticlopidina e clopidogrel) è quindi simi-
le per quanto riguarda la prevenzione dell’ictus, ma la ticlopidina ha un rischio di neutrope-
nia di circa il 2%, non riscontrato usando il clopidogrel. Sulla base di queste considerazione
la tienopiridina da considerare di prima scelta è il clopidogrel, anche se non vi sono motivi per
sostituire un trattamento già in atto con ticlopidina e ben tollerato.

12.2.5 Associazioni di antiaggreganti
12.2.5.1 Dipiridamolo e associazione ASA – dipiridamolo

Come già evidenziato dai risultati della metanalisi di Algra e van Gijn,31 l’efficacia dell’ASA, Raccomandazione 12.4 a
come quella degli altri antiaggreganti utilizzati da soli, nella prevenzione secondaria dell’ictus Grado A
ischemico è relativamente limitata. La combinazione di farmaci antiaggreganti a meccanismo L’associazione ASA 50 mg/die più
d’azione diverso potrebbe potenziarne l’efficacia preventiva. dipiridamolo a lento rilascio 400
mg/die è più efficace di ASA da
Lo European Stroke Prevention Study-2 (ESPS-2) è uno studio multicentrico internazionale, sola (NNT=100), quindi è indica-
controllato e randomizzato, che ha valutato l’efficacia del dipiridamolo (formulazione retard ta nei TIA e nell’ictus ischemico
200 mg × 2/die), dell’ASA a basso dosaggio (25 mg × 2/die) e della loro associazione agli stes- non cardioembolico.
si dosaggi, contro placebo. I 6·602 pazienti arruolati sono stati randomizzati ai trattamenti pre- ❊GPP
visti dai quattro bracci dello studio: 1) ASA a basso dosaggio; 2) dipiridamolo; 3) associazio- Secondo il gruppo SPREAD l’as-
ne di ASA e dipiridamolo; 4) placebo. L’analisi fattoriale ha dimostrato l’efficacia dell’ASA e sociazione ASA più dipiridamolo è
del dipiridamolo nel prevenire nuovi episodi di ictus e l’endpoint ictus più morte in pazienti indicata come alternativa all’ASA,
con pregressi TIA o minor stroke. Il dipiridamolo da solo ha mostrato un’efficacia paragona- che rimane comunque la prima
scelta.
bile a quella dell’ASA: rispettivamente una riduzione del 16,3% del rischio relativo (corri-
spondente a 26 episodi di ictus evitati per 1·000 pazienti trattati per un periodo di due anni
con dipiridamolo) e del 18,1% (corrispondente a 29 episodi di ictus evitati per 1·000 pazien-
ti trattati per un periodo di due anni) con l’ASA. L’associazione dipiridamolo-ASA è risultata
più efficace dei due singoli farmaci nel prevenire nuovi episodi ischemici cerebrali (riduzione
del rischio relativo di ictus del 37% rispetto al gruppo placebo, pari a 58 episodi di ictus evi-
tati per 1·000 pazienti trattati per un periodo di due anni).46 La cefalea è stato l’evento avver-
so più frequente nel gruppo in trattamento con dipiridamolo. L’incidenza di sanguinamenti,
in particolare del tratto gastrointestinale, pur essendo relativamente bassa nei due gruppi, è
risultata significativamente maggiore nel gruppo trattato con ASA. Una recente metanalisi
degli studi randomizzati controllati sull’utilizzo del dipiridamolo con o senza ASA per la pre-
venzione secondaria di ictus o TIA in 11·459 pazienti ha mostrato una riduzione significativa
del 18% (OR 0,82; IC95 0,68-1,00) di recidiva di ictus con dipiridamolo rispetto a placebo e,
se associato ad ASA, del 39% (OR 0,61; IC95 0,51-0,71) rispetto a placebo; oppure del 22%
(OR 0,78; IC95 0,65-0,93) dell’associazione rispetto ad ASA da solo, e del 26% (OR 0,74; IC95
0,60-0,90) rispetto a dipiridamolo da solo.47 Il dipiridamolo in associazione con ASA riduce
quindi in modo significativo la recidiva di ictus in pazienti con un precedente evento cerebro-
vascolare acuto.
Lo studio Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial ori-
gin (ESPRIT) è una ricerca di natura accademica, non sponsorizzata dall’industria farmaceu-
tica, che ha posto a confronto la combinazione di ASA e dipiridamolo con il solo ASA in
monoterapia.48 La sperimentazione aveva disegno randomizzato ma in aperto poiché i pazien-
ti venivano assegnati all’uno o all’altro dei due trattamenti in studio mediante la prescrizione
dei farmaci a carico dei pazienti stessi. A seguito di tale circostanza, la dose di ASA variava, in
base al giudizio dello sperimentatore, tra 30 e 325 mg (la dose mediana risultava di 75 mg/die)
così come quella del dipiridamolo, che nell’83% dei casi era rappresentata da 400 mg in forma
a rilascio prolungato. Lo studio mirava a valutare l’efficacia e la sicurezza dei trattamenti in
una popolazione di soggetti che avessero sofferto di un TIA o di un minor stroke da più di una
settimana dall’esordio di tale evento e da non oltre sei mesi. In realtà la popolazione studiata,
di età media di 63 anni, si rivelava costituita da pazienti che solo nel 24% dei casi mostravano
un grado di disabilità compreso tra 2 e 3 della scala di Rankin. Inoltre, il 67% della casistica
entrava nello studio entro un intervallo compreso tra 1 e 6 mesi dall’evento qualificante. Il
numero di pazienti inclusi nell’analisi è di 2·739 contro i 4·500 inizialmente arruolati. La valu-
tazione degli esiti era fatta in cieco da tre esperti estranei allo studio. Endpoint primario dello
studio era l’insieme di morte vascolare, ictus non fatale, infarto miocardico non fatale ed emor-
ragie maggiori considerati cumulativamente. Il follow-up medio era di 3,5 anni e si registrava
una significativa riduzione del 20% nell’analisi intention-to-treat dell’endpoint primario nei
pazienti assegnati alla combinazione ASA e dipiridamolo (N=1·363) rispetto al gruppo tratta-
to con solo ASA (N=1·376; 13% vs 16%; HR 0,80; IC95 0,66-0.98). La differenza assoluta di
rischio era 1,0% per anno (IC95 0,1-1,8), con NNT di 100 (IC95 56-1000) Nell’analisi on treat-
ment il beneficio si riduce, perdendo la significatività statistica (HR 0,82; IC95 0,66-1,02). Le
curve di distribuzione degli eventi nel tempo permettono di osservare che il beneficio si evi-

denzia dopo il secondo anno di terapia. Un aspetto inatteso è il rilievo di un minor numero di
complicanze emorragiche maggiori verificatesi nel gruppo ASA+dipiridamolo rispetto al
gruppo ASA in monoterapia, differenza che non può essere ascritta a dosi differenti (più ele-
vate) di ASA nel gruppo della monoterapia. La spiegazione addotta dagli autori si rifà al ruolo
del caso e tuttavia, analizzando a posteriori l’incidenza cumulata dei soli eventi relativi all’ef-
ficacia (morte vascolare, ictus non fatale ed infarto non fatale) si rileva che la differenza tra i
due gruppi non emerge più, né considerando l’analisi intention-to-treat né quella on treatment.
Va rilevato, infine come 470 pazienti nel gruppo della terapia di combinazione fossero stati
costretti a lasciare lo studio rispetto ai 184 nel gruppo ASA in monoterapia: la cefalea era stata
la causa più frequente di interruzione del trattamento nel gruppo che riceveva il dipiridamo-
lo. Inoltre la prolungata fase di arruolamento nello studio (8 anni) comporta la critica che i
trattamenti impiegati (antipertensivo, antidiabetico, ipolipemizzante) siano così variati nel
tempo da inficiare il confronto tra i due tipi di cura. La terapia impiegata può anche spiegare
il riscontro di livelli di eventi più basso dell’atteso.
12.2.5.2 Associazione ASA-clopidogrel
Raccomandazione 12.4 b Lo studio Management of ATHerothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients with
Grado D Recent Transient Ischemic Attacks or Ischemic Stroke (MATCH)49 ha confrontato l’aggiunta di
L’associazione di ASA e clopido- ASA (75 mg) a clopidogrel (75 mg) rispetto a clopidogrel in monoterapia in una popolazione
grel non è indicata per la predi 7·599 pazienti con TIA o ictus ischemico esorditi da non più di tre mesi. I pazienti doveva-
venzione delle recidive di ictus
no inoltre presentare almeno una delle seguenti condizioni: precedente ictus ischemico o
ischemico, perché comporta un
infarto miocardico nei tre anni precedenti, storia di documentata angina pectoris, arteriopatia
aumento dei rischi emorragici
senza aumento dei benefici pre- periferica sintomatica, diabete mellito. La durata del follow-up era di 18 mesi. I criteri di inclu-
sumibili. sione hanno portato a selezionare una popolazione di soggetti con TIA (circa il 20% della casi-
❊GPP stica totale) o con ictus ischemico costituita in larga percentuale da diabetici (68,4%). La clas-
Anche l’associazione di ASA e sificazione dell’ictus, effettuata sulla base dei criteri TOAST, evidenziava una larga prevalen-
ticlopidina non è indicata perché za di ictus dei piccoli vasi (53%) rispetto alle forme che coinvolgevano le grandi arterie del
presumibilmente comporta lo collo o intracraniche che costituivano il 34% della casistica (gli ictus di natura cardioemboli-
stesso peggioramento del rappor- ca erano esclusi dallo studio). L’associazione di ASA e clopidogrel non ha ridotto significati-
to rischio-beneficio indicato per vamente rispetto a clopidogrel in monoterapia l’endpoint primario composito (morte vascola-
clopidogrel. re, ictus non fatale, infarto miocardio non fatale o riospedalizzazione per causa cardiovascola-
re) che è stato osservato nel 15,7% dei pazienti trattati con la doppia terapia antiaggregante e
Sintesi 12-1 nel 16,7% di quelli trattati con solo clopidogrel (RRR 6,4%; IC95 -4.6 a 16,3; P=0,24). L’analisi
Lo studio MATCH, su pazienti con per sottogruppi (donne o uomini; età <65 o ≥65 anni, arruolati entro 1 settimana dall’esordio
TIA o ictus ischemico che, oltre o successivamente) forniva risultati sovrapponibili a quelli dell’intera popolazione. Nel brac-
all’evento indice, dovevano pre-
cio della doppia antiaggregazione si è invece registrato un incremento delle emorragie gravi
sentare precedenti ischemici
miocardici o cerebrali o periferici (2% vs 1%, P<0,001) e di quelle che ponevano a rischio la vita dei pazienti (2,6% vs 1,3%,
o diabete, ha dimostrato che l’as- IC95 0,64-1,9; P<0,001; NNH=77; IC95 53-167). Tali emorragie erano pincipalmente gastroin-
sociazione di ASA e clopidogrel, testinali, ma anche le emorragie intracraniche erano significativamente più frequenti nei
pur riducendo gli eventi ischemi- pazienti trattati con la doppia terapia antiaggregante (0,7% vs 1,1%; P=0,029).
ci, determina dopo tre mesi di
Lo studio CHARISMA è stato realizzato per valutare l’efficacia a lungo termine e la sicurezza
terapia un aumento delle compli-
dell’associazione fra clopidogrel e ASA rispetto al solo ASA in pazienti ad alto rischio di even-
canze emorragiche maggiori e a
rischio per la vita. ti cardiovascolari.50 I 15·603 pazienti, arruolati in 768 centri di 32 nazioni, sono stati rando-
mizzati a clopidogrel (75 mg/die) più ASA a basso dosaggio (75-162 mg/die) o a placebo più
Sintesi 12-2
ASA (7·802 assegnati al braccio clopidrogel-ASA a basse dosi; 7·801 assegnati al braccio pla-
Lo studio CHARISMA ha concluso
cebo-ASA a basse dosi). I pazienti, tutti di età superiore a 45 anni, avevano molteplici fattori
che non si ha significativo benefi- di rischio trombotico o malattia coronarica, cerebrovascolare o arteriopatia periferica sintoma-
cio, ma neppure differenze di tica documentata. I fattori di rischio trombotico comprendevano diabete, indice caviglia-brac-
rischio, dalla terapia di associa- cio <0,9, stenosi carotidea asintomatica, una o più placche carotidee, pressione sistolica stabil-
zione di clopidogrel e ASA nella mente superiore a 150 mm Hg (nonostante il trattamento), ipercolesterolemia primitiva, abi-
prevenzione degli eventi atero- tudine al fumo (più di 15 sigarette al giorno) e una età superiore a 65 anni per gli uomini e 70
trombotici. anni per le donne. In entrambi i bracci i pazienti hanno ricevuto, quando necessario, anche
una terapia standard (p.e. antiipertensivi, ipocolesterolemizzanti, antidiabetici).
I pazienti sono stati seguiti fino al raggiungimento del numero prestabilito di 1·040 endpoint
primari di efficacia o di sicurezza (endpoint composito di primo infarto o ictus o morte per
cause cardiovascolari o di sanguinamento grave). Il 20,4% del gruppo trattato con clopido-
grel+ASA ha interrotto il trattamento vs il 18,2% del gruppo placebo+ASA.

Dopo un follow-up mediano di 28 mesi, si sono registrati 1·107 eventi primari, senza differen-
ze significative fra gruppi di trattamento (6,8% nel gruppo clopidogrel+ASA vs 7,3% nel
gruppo ASA+placebo; RR 0,93; IC95 0,83-1,05; P=0,22). L’incidenza del principale endpoint
di sicurezza, il sanguinamento grave, è stata analoga nei due gruppi (1,7% nel gruppo tratta-
to con clopidogrel+ASA vs 1,3% nel gruppo placebo+ASA (RR 1,25; IC95 0,97-1,61; P=0,09);
il sanguinamento moderato è stato significativamente più frequente nel gruppo
clopidogrel+ASA (2,1% vs 1,3%; RR 1,62; IC95 1,27-2,10; P<0,001). Il confronto tra i casi con
malattia aterosclerotica accertata e quelli con i soli fattori di rischio ha dimostrato che nei
primi il trattatamento con due antiaggreganti riduce l’incidenza dell’endpoint primario (6,9%
vs 7,9%; IC95 0,77-0,98; P=0,046). La conclusione è che clopidogrel più ASA non sono più
efficaci di ASA da solo nel ridurre l’incidenza di infarto del miocardio, di ictus e di morte car-
diovascolare.50
Un ulteriore commento ha affermato che il clopidogrel dovrebbe essere associato ad ASA a
bassa dose solo in una popolazione con malattia aterotrombotica clinicamente nota.51 Sintesi 12-3
La complessità delle numerose
Un editoriale riassuntivo di tutti gli studi recentemente pubblicati sull’impiego di clopidogrel analisi statistiche derivate dagli
e di clopidogrel più ASA ha concluso che il clopidogrel è lievemente più efficace di ASA nella studi recentemente pubblicati sui
prevenzione secondaria degli eventi vascolari, principalmente nella malattia vascolare perife- farmaci antiaggreganti piastrinici,
rica e nell’angina instabile, ma non vi sono evidenze convincenti che il clopidogrel da solo o impiegati sia da soli sia in asso-
in combinazione con ASA sia migliore dell’ASA nei pazienti con ictus e TIA.52 ciazione, rilevano come, a fronte
delle diverse situazioni cliniche
In conclusione, la complessità delle numerose analisi statistiche derivate dagli studi recente- presentate dal paziente, sempre
mente pubblicati sulla doppia via per l’inibizione della aggregazione piastrinica, rilevano più il medico debba individualiz-
come, a fronte delle diverse situazioni cliniche presentate, sempre più la scelta del medico zare le scelte. Sebbene l’ASA
debba essere effettuata in funzione della situazione del paziente, del livello di complessità della rimanga il farmaco di prima scel-
malattia e dell’entità del rischio cardio- e cerebro-vascolare globale. Sebbene l’ASA rimanga il ta nella prevenzione secondaria
farmaco di prima scelta nella prevenzione secondaria degli eventi cerebrovascolari, è lecito degli eventi cerebrovascolari, è
prendere in considerazione la terapia con clopidogrel in pazienti con intolleranza o documen- lecito prendere in considerazione
la terapia con clopidogrel in
tata resistenza all’ASA. Per potenziare l’effetto antiaggregante dell’ASA è possibile aggiunge-
pazienti con intolleranza o docu-
re il dipiridamolo, dopo aver ottenuto l’assenso del paziente, informato sul marginale guada- mentata resistenza all’ASA, e che
gno ottenibile (un caso ogni 100 trattati per 1 anno) e sugli effetti indesiderati.53 Inoltre, nei abbiano comunque presentato un
pazienti con malattia aterotrombotica documentata pluridistrettuale o con eventi vascolari nuovo evento in corso di tratta-
recidivanti, non è possibile escludere né confermare, in base agli studi a disposizione, i possi- mento con ASA o con l’associa-
bili benefici derivanti dalla doppia antiaggregazione (ASA + clopidogrel).54 zione tra dipiridamolo ed ASA.
12.2.6 Indobufene
L’indobufene è un farmaco in grado di inibire reversibilmente la cicloossigenasi piastrinica
determinando conseguentemente una diminuita produzione di trombossano B2. Inoltre l’in-
dobufene si differenzia dall’ASA anche per la capacità di inibire la COX2 extrapiastrinica,
come recentemente dimostrato in uno studio in pazienti con angina instabile.55 Questo aspet-
to assume particolare rilevanza in quanto numerose evidenze suggeriscono l’aumento dell’e-
spressione di tale enzima non solo nella malattia coronarica, ma anche in quella ischemica
cerebrale. Esistono inoltre dati che indicano che l’indobufene può ridurre il rischio di eventi
ischemici, fra cui l’ictus, in pazienti con cardiopatie associate ad un aumento del rischio di
embolia.56 Sulla base di questa evidenza è stato realizzato lo Studio Italiano Fibrillazione
Atriale (SIFA), in cui l’indobufene è stato confrontato con warfarin in 916 pazienti con fibril-
lazione atriale non valvolare e pregresso TIA o ictus, pazienti considerati ad alto rischio di
eventi tromboembolici. Le conclusioni indicano un’efficacia dell’indobufene simile a quella
dell’anticoagulante orale, in presenza di un minor numero di eventi emorragici.57 Lo studio
SIFA è stato inserito in alcune metanalisi pubblicate successivamente in letteratura riguardan-
ti la profilassi antitrombotica nella fibrillazione atriale non reumatica.58,59 Alla luce dei risulta-
ti ottenuti è stato recentemente avviato lo studio SIFA II, disegnato per valutare l’efficacia e la
tollerabilità di indobufene verso ASA in 2·200 pazienti con FANV, secondo lo schema “family
of trials”. Pertanto verranno arruolati 1·300 pazienti in prevenzione primaria (rischio modera-
to o moderato-alto) e 900 pazienti in prevenzione secondaria (rischio elevato) nei quali la TAO
sia controindicata. Lo studio avrà una durata complessiva di 42 mesi. Lo Steering Committe
dello studio ha recentemente confermato che l’arruolamento per la prevenzione primaria è
quasi terminato, mentre per la prevenzione secondaria continua solo il follow-up dei primi 180
casi arruolati.

12.2.7 Triflusal
Il triflusal è un antiaggregante di sintesi, nuovo in Italia, che agisce sia direttamente sia attra-
verso il suo metabolita attivo HTB (acido 2-idrossi-4-trifluorometilbenzoico) inibendo in
maniera irreversibile la ciclossigenasi piastrinica senza – a differenza dell’ASA – effetti iniben-
ti di rilievo sull’omonimo enzima endoteliale e quindi sulla sintesi di prostaciclina e di altre
prostaglandine vasodilatanti.60
Il farmaco è stato sviluppato e studiato prevalentemente in Spagna, dove è disponibile in com-
mercio da anni. Uno studio clinico in doppio cieco verso placebo ha mostrato l’efficacia del
triflusal nella prevenzione dell’infarto miocardico non fatale (riduzione del rischio relativo del
65,8%) e della morte cardiaca, nel paziente con angina instabile.61
Nello studio Triflusal in acute Myocardial Infarction,62 randomizzato, in doppio cieco vs ASA,
nel quale oltre 2·000 pazienti con infarto miocardico insorto da meno di 24 ore sono stati trat-
tati con triflusal (600 mg) o ASA (300 mg) si è proposto di valutarne l’efficacia nella preven-
zione di successivi eventi cardiovascolari (morte, re-infarto, evento cerebrale non fatale). Il tri-
flusal ha mostrato un’efficacia paragonabile a quella dell’ASA nel ridurre l’incidenza di even-
ti cardiovascolari (incidenza di eventi del 9,1% e 10,1% nei gruppi rispettivamente trattati con
triflusal e ASA; OR 0,882; IC95 0,63-1,23) e della mortalità (OR 0,816; IC95 0,56-1,18;
P=0,278). Triflusal si è inoltre dimostrato significativamente più efficace nella prevenzione di
eventi cerebrovascolari non fatali (OR 0,364; IC95 0,15-0.91; P=0,030), con una riduzione del
rischio di eventi di tipo emorragico.
Lo studio in doppio cieco randomizzato, multicentrico, denominato TACIP (Triflusal,
Aspirin, Cerebral Infarction Prevention) ha seguito per 30 mesi 2·113 pazienti, con pregressi
ictus o TIA, trattati con ASA 325 mg o triflusal 600 mg. L’incidenza dell’endpoint combinato
(morte vascolare, infarto miocardico o ictus non fatale) non è apparsa diversa essendo risulta-
ta del 13,1% per triflusal e del 12,4% per ASA (hazard ratio [HR] di triflusal vs ASA: 1,09;
IC95 0,75-1,96). L’analisi degli endpoint secondari ha dato HR 1,09; IC95 0,82-1,44 per l’ictus
non fatale; HR 0,95; IC95 0,46-1,98 per l’infarto miocardico non fatale; HR 1,22; IC95 0,75-
1,96 per la morte vascolare. Le complicanze emorragiche sono state del 16,7% per il triflusal
e il 25,2% per ASA (HR 0,76; IC95 0,67-0,86; P<0,001). Globalmente il triflusal non ha
mostrato un’efficacia superiore all’ASA nella prevenzione a lungo termine delle recidive di
TIA e ictus.63 Analoghe conclusioni sono state riportate dallo studio TAPIRISS (Triflusal ver-
sus Aspirin for Prevention of Infarction: a Randomized Stroke Study).64
12.2.8 Il problema della resistenza agli antiaggreganti piastrinici
L’ASA e le tienopiridine (ticlopidina e clopidogrel) sono i farmaci maggiormente utilizzati per
la prevenzione secondaria dell’ictus ischemico.
L’ASA, attraverso l’inibizione della cicloossigenasi-1 (COX-1), riduce la probabilità di nuovi
eventi cerebro-cardiovascolari nei pazienti ad alto rischio,22 è utilizzata nei pazienti a basso
rischio con fibrillazione atriale non valvolare 65 e taluni studi 66,67 suggeriscono che in pazienti
ad alto rischio come diabetici, o affetti da arteriopatie periferiche, stenosi carotidee e policite-
mia vera, posa anche essere usata in prevenzione primaria.
Sin dal 1991 in vari studi si è evidenziato il cosiddetto “problema della resistenza all’ASA” 68–78
in quanto, attraverso metodiche di laboratorio, alcuni pazienti nonostante la terapia mostrano
una inadeguata inibizione della funzione piastrinica.
La resistenza all’ASA non ha sinora trovato una definizione univoca ed universalmente accet-
tata dai vari autori ed in letteratura per spiegare il fenomeno sono stati invocati diversi possi-
bili meccanismi
a) vie alternative di attivazione piastrinica come ad esempio un aumento della risposta al col-
lagene,79 mancata inibizione dell’aggregazione piastrinica catecolamino-mediata (stress
psico-fisico)80 o iperlipidemia;81
b) biosintesi di trombossano attraverso la via biochimica della cicloossigenasi tipo due non
bloccata dall’ASA;82,83
c) competizione con altri farmaci antinfiammatori non steroidei per l’acetilazione della serina
in posizione 530 della COX-1;84,85
d) variabili genetiche come mutazioni e/o polimorfismi della COX-1 o del complesso recetto-
riale glicoproteico IIb/IIIa;86,87

e) scarsa compliance.88
Recentemente è emersa una variabilità individuale di risposta ed una possibile resistenza alla
terapia con tienopiridine in cui il problema di fondo pare essere una resistenza geneticamen-
te determinata, in relazione al ruolo del P450. Infatti vari studi – prevalentemente in campo
cardiovascolare – con clopidogrel, che inibisce il recettore piastrinico dell’adenosina difosfato
(ADP) P2Y12, hanno dimostrato una variabilità tempo- e dose-dipendente misurata con
metodiche di aggregabilità piastrinica in risposta all’ADP.89-92
Anche per il clopidogrel sono possibili vari meccanismi alla base della resistenza:
a) dosaggio inadeguato o interazioni con altri farmaci;93,94
b) stretta relazione con l’attività del citocromo epatico P450 3A4 che trasforma il clopidogrel
nel metabolita attivo;95
c) il polimorfismo del recettore P2Y12 degli individui.96
Nonostante alcuni studi su un numero limitato di pazienti abbiano dimostrato che la resisten-
za all’ASA ed al clopidogrel si associano, rispettivamente, con un aumento del rischio di reci-
dive di eventi cerebro 72 e cardiovascolari,97 ad oggi non disponiamo di validi e sicuri metodi
di laboratorio che permettano di identificare i casi che possano rientrare in tale evenienza.98,99
12.2.9 Ictus in corso di trattamento antiaggregante piastrinico
La recidiva di ictus in corso di trattamento antiaggregante rende indispensabile una serie di
considerazioni che derivano dai vari fattori responsabili di un fallimento della cura, quali:
• efficacia limitata del farmaco per resistenza congenita o acquisita;
• insufficienza della dose impiegata;
• inadeguatezza del controllo di altri fattori di rischio;
• meccanismi patogenetici non influenzabili da parte del farmaco;
• interazione competitiva con altri farmaci.
Prima di concludere per una resistenza al farmaco è necessario riconsiderare la patogenesi del-
l’ictus con particolare riferimento alla ricerca di cause cardioemboliche, che consiglierebbero
il passaggio agli anticoagulanti orali, o alla patologia delle piccole arterie, in cui l’effetto del
farmaco antiaggregante è meno dimostrato. Inoltre deve essere indagata l’assunzione regolare
e continuativa del farmaco, a causa dell’insufficiente adesione al trattamento o delle sospen-
sioni volontarie per ragioni varie. Anche l’associazione fortuita con altre sostanze, sul tipo del-
l’indobufene per l’ASA o delle statine per il clopidogrel possono giustificare la perdita di effi-
cacia dell’antiaggregante. Al momento non sono disponibili dati per sostenere l’insufficienza
delle dosi impiegate, intendendo i 75 mg/die per il clopidogrel e la dose tra 75 e 325 mg/die
per l’ASA. Un altro dato da ricercare con impegno è la possibilità di aggiungere o intensifica-
re altre misure di prevenzione secondaria. Solo dopo avere risposto a tutti questi quesiti per
alcuni autori divengono utili: aumenti della dose di ASA, tentativo con anticoagulanti orali
oppure la chirurgia della carotide, anche in assenza delle condizioni riconosciute come racco-
mandabili. Una revisione Cohrane del 2006 ha preso in considerazione 5 studi, comprenden-
ti 4·076 pazienti di ischemie o TIA di origine arteriosa, confrontando il trattamento anticoa-
gulante (a bassa, media, alta intensità) con la terapia antiaggregante. La conclusione è che
mancano dati robusti a favore del trattamento anticoagulante che peraltro non aumenta il
rischio di sanguinamenti.100
12.3 ANTICOAGULANTI ORALI
L’interesse per questi farmaci riguarda soprattutto il loro uso in presenza di fibrillazione atria-
le ma essi sono usati in numerose condizioni cardiologiche ad elevato rischio cardioembolico
(si veda in merito quanto già esposto nei capitoli precedenti).
12.3.1 Gestione della terapia anticoagulante orale
L’efficacia degli anticoagulanti orali nella prevenzione del cardioembolismo è stata dimostrata Raccomandazione 12.5
da numerosi studi clinici controllati. Alcuni studi clinici hanno mostrato come, nella maggior Grado C
parte delle indicazioni, range terapeutici pari a INR 2-3 siano altrettanto efficaci di range più Nell’ictus o TIA cardioembolico
elevati (INR 3-4,5) ma associati con minor rischio di sanguinamento. associato a cardiopatie e valvulo-
patie emboligene è indicata la
La TAO può essere iniziata con una moderata dose di induzione (5-10 mg di warfarin o 4-8 terapia anticoagulante orale man-
mg di acecumarolo).101,102 L’uso di elevate dosi di carico (20-40 mg di warfarin) non presenta tenendo l’INR tra 2 e 3.

vantaggi rispetto alle dosi più ridotte, anzi rende più difficile la stabilizzazione del dosaggio ed
è potenzialmente pericolosa. Infatti, la rapida diminuzione della proteina C (anticoagulante
fisiologico, vitamina K-dipendente, a corta emivita) non compensata dalla concomitante ridu-
zione dei fattori vitamina K-dipendenti ad emivita più lunga (fattori II, IX e X) può indurre
la comparsa di necrosi cutanea, particolarmente nei pazienti con deficit congenito di proteina
C ed S.103
Se non è necessario iniziare la TAO in maniera urgente (come avviene nella fibrillazione atria-
le cronica), il trattamento può essere iniziato con una dose di 5 mg al giorno di warfarin e que-
sta dose consente il raggiungimento di una anticoagulazione stabile in 5-7 giorni. Se l’effetto
antitrombotico è urgente (p.e. cardiopatie ad alto rischio di embolizzazione), il warfarin può
essere iniziato alla dose di 10 mg al giorno per i primi due giorni e di 5 mg nei due giorni suc-
cessivi, con controllo del PT dopo 4 giorni e poi ogni 4-7 giorni fino a raggiungere e mante-
nere un valore nel range terapeutico. Per una anticoagulazione immediata (ad es. trombosi in
atto), è necessario iniziare con l’eparina e introdurre precocemente il warfarin.31 È raccoman-
dato di iniziare precocemente il warfarin (5-10 mg/die) sin dal 2°-3° giorno di terapia eparini-
ca, sospendendo l’eparina quando l’INR raggiunge valori >2 e rimane a tale livello per alme-
no due giorni consecutivi.102 In questo modo si riduce il periodo di trattamento con eparina
con il vantaggio di abbreviare l’ospedalizzazione del paziente e ridurre il rischio di piastrino-
penia da eparina.31
Il controllo di aPTT e PT deve essere eseguito tutti i giorni fino alla sospensione dell’eparina.
Per eseguire il PT è preferibile utilizzare metodi poco sensibili alla presenza di eparina, come
quelli basati sulla prediluizione del campione o contenenti polibrene.
L’assunzione della TAO va effettuata in unica somministrazione, sempre alla stessa ora del
giorno e comunque dopo il risultato del controllo.
Per una ottimale sicurezza ed efficacia della TAO occorre che i pazienti siano periodicamen-
te controllati, sia dal punto di vista clinico che laboratoristico. Pertanto la sorveglianza dei
pazienti in terapia anticoagulante presuppone il convergere di svariate attività e competenze,
ed implica operazioni di guida e di controllo, i cui risultati migliorano con la specializzazione
e l’esperienza del personale medico e paramedico. Tale integrazione è ottenuta in modo otti-
male in Centri Specializzati (Centri per la Sorveglianza degli Anticoagulati) che si occupano
del trattamento delle condizioni tromboemboliche, una realtà che comincia ad affermarsi
anche in Italia, al pari di altri paesi europei (p.e. Olanda).
La Federazione dei Centri per la Sorveglianza dei pazienti Anticoagulati (FCSA) ha recente-
mente condotto uno studio prospettico, multicentrico sulle complicanze emorragiche della
TAO, che ha coinvolto 34 centri distribuiti in tutto il territorio nazionale. In tale studio 2700
pazienti, non selezionati, sono stati seguiti sin dall’inizio del loro trattamento anticoagulante
per un follow-up totale di 2·000 anni/paziente.104 In questo studio l’incidenza di complicanze
emorragiche è risultata pari a 7,5% anni/paziente. Di queste, 0,25% anni/paziente sono risul-
tate fatali (emorragie cerebrali); 1,09% anni/paziente maggiori (6 digestive, 5 oculari, 4 cere-
brali, 3 emartri, 2 emottisi, 1 retroperitoneale, 1 ematuria); e 6,2% anni/paziente minori (ema-
turie, proctorragie, meno-metrorragie, emorragie digestive, ematomi, ecchimosi, epistassi).
L’incidenza di emorragie registrata in questo studio è risultata nettamente inferiore di circa 1/3
rispetto a quella osservata mediamente in altri analoghi studi osservazionali e analoga a quel-
la registrata in studi clinici anche recenti ai quali erano ammessi solo pazienti altamente sele-
zionati e quindi a basso rischio emorragico.105
Nel corso dello studio ISCOAT è stato registrato che le seguenti condizioni costituivano un
fattore di rischio per la comparsa di complicanze emorragiche:104
• quando i valori di INR correlati temporalmente all’evento emorragico erano >4,5 (rischio
relativo, RR, verso valori <4,5: 5,96; P<0,0001);
• quando l’indicazione alla TAO era una vasculopatia arteriosa periferica o cerebrale (RR
verso tutto le altre indicazioni: 1,72; P<0,001);
• quando l’età era superiore a 70 anni (RR verso <70 anni: 1,69; P<0,001);
• i primi 90 giorni di trattamento (RR del trattamento oltre 90 giorni rispetto ai primi 90 gior-
ni: 0,4; P<0,001).
Non vi era correlazione significativa con il sesso, il range terapeutico desiderato, il tipo di far-
maco anticoagulante usato (acecumarolo o warfarin).

Sebbene il numero di complicanze emorragiche aumenti in misura esponenziale per valori di

INR >4,5, emorragie compaiono anche per valori molto bassi di INR. Nello studio ISCOAT
si è verificata un’incidenza di emorragie del 7,6% anni/paziente a valori di INR<2.104 Ciò con-
ferma il fatto che la comparsa di manifestazioni emorragiche è talvolta da mettere in relazione
alla presenza di lesioni organiche locali occulte.
12.3.2 Controindicazioni alla TAO e condizioni a rischio di complicanze
Al momento di iniziare la TAO, è opportuno tenere presente il cosiddetto “triangolo della
buona condotta terapeutica” costituito da:
1. laboratorio affidabile,
2. medico esperto,
3. paziente collaborante.
Quando uno dei tre lati del triangolo non è corretto, aumentano i rischi della TAO.
Controindicazioni assolute sono:
• gravidanza (1° trimestre e ultime settimane di gravidanza);
• emorragia maggiore (entro 1 mese dall’insorgenza dell’evento, specie se a rischio vitale).
Condizioni a rischio di complicanze:
• malattie psichiatriche (alcolismo, paziente non collaborante);
• malattie cardiovascolari (ipertensione grave, endocardite batterica, pericardite, insufficien-
za cardiaca grave);
• malattie renali (insufficienza renale grave, biopsia renale recente);
• malattie neurologiche (recente accidente cerebrale di natura non embolica, recente chirur-
gia o trauma del SNC o dell’occhio [<3 mesi], aneurismi cerebrali);
• malattie gastrointestinali (ulcera peptica attiva, varici esofagee, ernia iatale, diverticolosi del
colon);
• malattie epatiche (insufficienza epatica grave, malattie biliari, biopsia epatica recente);
• malattie ematologiche (preesistenti difetti dell’emostasi, piastrinopenia, piastrinopatia);
• miscellanee (puntura lombare, iniezioni arteriose [<3 mesi]). Anche le iniezioni intramu-
scolari vanno evitate. Per le vaccinazioni (p.e. antinfluenzale, antiepatite) si consiglia inie-
zione sottocutanea o nella massa muscolare comprimibile e controllabile a vista come il del-
toide.
L’età avanzata (>80 anni) è fattore di rischio emorragico, ma al tempo stesso coincide con l’e-
poca di insorgenza di un aumentato rischio tromboembolico legato a malattie cardiovascolari
(ad es. fibrillazione atriale non reumatica). Laddove la TAO sia indicata si valuterà attenta-
mente il rapporto rischio/beneficio.
Va ricordato che esiste nell’anziano un maggior rischio di emorragie cerebrali per alterazione
del metabolismo dei farmaci e probabilmente per alterazioni degenerative dei piccoli vasi.
Questo rende necessaria un’attenta sorveglianza clinica, ma non costituisce di per sé una con-
troindicazione.
Prima di iniziare la TAO in un paziente, sia ricoverato in ospedale sia ambulatoriale, è oppor-
tuno che sia seguita una procedura standard al fine di:
• escludere la presenza di controindicazioni maggiori e valutare le minori;
• definire il motivo principale che porta al trattamento anticoagulante (ed eventuali altri
motivi accessori);
• definire il range terapeutico voluto;
• stabilire la durata prevista del trattamento;
• chiarire come e da chi sarà controllato ambulatorialmente il paziente.
La procedura standard da seguire per rispondere ai punti suddetti deve prevedere una visita
generale e l’esecuzione di alcuni esami di laboratorio.
Occorre valutare il grado di cooperazione del paziente e la possibile presenza di condizioni
che ne riducano o escludano l’affidabilità (deficit mentali, gravi psicosi, alcolismo, tossicodi-
pendenza). Bisogna infatti considerare che per un adeguato trattamento occorre una comple-
ta e consapevole collaborazione da parte del paziente oppure la collaborazione da parte di
familiari/conoscenti disponibili ad accudire il paziente stesso. La mancanza di entrambe que-
ste condizioni è da considerare come una controindicazione assoluta al trattamento. La visita

e la raccolta anamnestica escluderà la presenza di controindicazioni assolute e valuterà l’entità

della controindicazioni relative.
Esami di laboratorio preliminari:
• test coagulativi di base (PT, aPTT, fibrinogeno, tempo di stillicidio);
• esame emocromocitometrico completo con piastrine;
• sideremia;
• transaminasi, gamma-GT, colinesterasi, creatininemia, glicemia, uricemia, colesterolo, tri-
gliceridi;
• test di gravidanza in tutte le donne in età fertile.
12.3.3 Problemi legati alla terapia anticoagulante
Non è raro trovarsi di fronte a valori eccessivamente bassi o alti di INR. Nel primo caso la
risposta è agevole, nel secondo ci si può trovare in difficoltà. In caso di sovradosaggio ci si può
riferire allo schema di Tabella 12:II.
Può essere utile ricordare che gli effetti della somministrazione di vitamina K si protraggono
per alcuni giorni, soprattutto per dosi relativamente elevate.
In caso di emorragia “maggiore” in presenza di INR ≤3 il paziente è ad alto rischio di succes-
sivi episodi emorragici. Deve quindi essere seguito da un centro specialistico dopo attenta
valutazione della reale necessità di proseguire la terapia anticoagulante.
In caso di importante emorragia gastroenterica o renale in presenza di INR ≤3 si deve sospet-
tare e ricercare una concomitante patologia neoplastica.
In caso di interventi odontoiatrici che non comportino rischi di significative emorragie (ottu-
razione, ablazione tartaro, estrazioni semplici, etc.) non è necessario sospendere la terapia anti-
coagulante.
In caso di interventi chirurgici programmati o di cure odontoiatriche che possano comporta-
re emorragie è sufficiente interrompere la terapia per 24 o 48 ore (a seconda dei risultati del-
l’ultimo prelievo) per ottenere valori di INR <2.
In caso di notevole variabilità dei valori di INR è spesso (ma non sempre) possibile identifica-
re una causa:
• variazione dell’apporto dietetico di vitamina K (si veda § 12.3.4);
• uso concomitante di farmaci, anche da erboristeria, che interferiscono con gli anticoagulan-
ti (riferirsi ai numerosi testi in proposito);
• scarsa compliance del paziente;
• scarso rispetto dei corretti intervalli per i controlli dell’INR.
12.3.4 Istruzioni per il paziente in terapia con anticoagulanti orali
Ancor più che per ogni altra terapia il paziente deve comprendere vantaggi e svantaggi degli
anticoagulanti orali, le modalità d’uso e di monitoraggio. La certezza della compliance è indi-
spensabile. È opportuno che la famiglia venga coinvolta ogni volta questo sia possibile.
Il paziente deve portare sempre con sé un cartellino che lo faccia identificare come soggetto
in terapia anticoagulante.
Tabella 12:II – Azioni in caso di sovradosaggio di anticoagulante
INR >5 in assenza di emorragia ridurre il dosaggio o sospendere la terapia per 1-3 giorni.
Inoltre se INR >6 somministrare vitamina K 0,25 mg per os
e ricontrollare INR dopo 24 ore.
Successivamente regolarsi in base ai valori di INR.
INR >5 ed emorragia scarsamente significativa sospendere la terapia, somministrare vitamina K 0,25 mg per os,
(p.es. modesta epistassi) ricontrollare INR entro 24 ore e istruire il paziente a recarsi imme-
diatamente in ospedale in caso di peggioramento dell’emorragia.
Emorragia minore con INR in range terapeutico prima di sospendere la terapia ricercare eventuali lesioni locali.
Situazioni di maggiore rischio inviare il paziente al centro ospedaliero.
rispetto ai tre punti precedenti

Deve essere concordato e verificato un metodo che consenta la corretta assunzione del farma-
co evitando dimenticanze o confusioni (p.e. segnare il dosaggio giorno per giorno sul calenda-
rio e spuntarlo al momento dell’assunzione; utilizzare i contenitori preparati con la dose gior-
no per giorno, etc.).
Il paziente deve sapere come comportarsi in caso di emorragia minore o maggiore e cosa fare
in caso di intervento odontoiatrico.
Si deve comunicare quali farmaci di uso comune può assumere autonomamente e quali deve
sempre evitare e come comportarsi nei casi dubbi (telefonare sempre prima al medico, mostra-
re il cartellino di cui sopra in farmacia prima di ogni acquisto, etc.).
La dieta deve avere una composizione piuttosto stabile ed uniforme.
12.3.5 Automonitoraggio nella terapia anticoagulante orale
La disponibilità di apparecchiature portatili, affidabili e di semplice uso, in grado di determi- Sintesi 12-4
nare l’INR su sangue capillare, ha reso possibile il controllo domiciliare della terapia anticoa- In pazienti selezionati e apposita-
gulante da parte del paziente. Studi recenti eseguiti per lo più nel Nord-Europa hanno dimo- mente addestrati presso un cen-
strato che l’automonitoraggio è efficace e sicuro almeno quanto l’utilizzo di centri ospedalieri tro per la sorveglianza degli anti-
per la sorveglianza della terapia anticoagulante e che il gradimento del paziente è sicuramen- coagulati è possibile l’automoni-
toraggio della terapia anticoagu-
te a favore dell’autocontrollo.106-110 La valutazione economica, effettuata in riferimento a
lante orale purché il paziente sia
realtà diverse da quella italiana (USA e Germania),111,112 ha evidenziato costi minori per l’au-
sottoposto a verifica periodica da
tocontrollo rispetto alle forme usuali di monitoraggio. È bene precisare che i pazienti arruola- parte del medico di medicina
ti negli studi non rappresentano la globalità dei soggetti in trattamento anticoagulante orale, generale e/o del centro di sorve-
essendo presenti bias di selezione: perfetta autonomia, motivazione, assenza di deficit visivi, glianza.
ecc. Tutti i soggetti avevano inoltre frequentato un apposito corso a piccoli gruppi (durata
media di quattro ore) durante il quale erano stati appositamente istruiti alla determinazione
dell’INR e a modificare il dosaggio del farmaco in relazione ai valori riscontrati. La frequenza
con cui i pazienti valutavano il grado di anticoagulazione era poi, in media, settimanale, supe-
riore quindi a quella usualmente proposta nella normale pratica. A questo proposito, però, lo
studio di Cromheecke e coll.110 ha mostrato comunque un vantaggio dell’automonitoraggio
rispetto al controllo specialistico anche a parità di frequenza di controlli. Al momento non vi
è dubbio che pazienti addestrati (o i loro familiari) possano procedere all’autodeterminazione
dell’INR. La gestione autonoma della terapia invece non può comunque prescindere dalla
necessità di una selezione iniziale dei pazienti e di verifiche periodiche della gestione da parte
del medico di medicina generale e/o del centro di sorveglianza per la terapia anticoagulante.
12.3.6 Nuovi approcci alla terapia antitrombotica nella fibrillazione atriale
Nella maggior parte dei pazienti con fibrillazione atriale è stato dimostrato che la terapia anti-
coagulante orale con antagonisti della vitamina K è in grado di ottenere il miglior effetto pro-
tettivo verso l’ictus. Tuttavia, la presenza di controindicazioni, le difficoltà connesse al control-
lo dei fattori della coagulazione per un periodo di tempo molto prolungato, soprattutto in
pazienti anziani e non sempre completamente collaboranti, e i timori spesso non giustificati
dei medici che dovrebbero prescrivere una terapia anticoagulante, fanno sì che solo una mino-
ranza di coloro che potrebbero beneficiare di tale terapia sia trattata in modo adeguato.
Inoltre, anche quando la terapia anticoagulante orale viene utilizzata, il valore di INR non è
mantenuto in modo costante tra 2 e 3, rendendo spesso inefficace il trattamento. È per tali
motivi che si stanno cercando nuovi approcci terapeutici più semplici da gestire nella pratica
clinica. In questa direzione vanno gli studi in cui si valuta l’efficacia di farmaci che non neces-
sitano di un continuo monitoraggio dei fattori della coagulazione, fra cui gli inibitori diretti
della trombina.
Lo studio SPORTIF III (Stroke Prevention with an ORal Thrombin Inhibitor in atrial
Fibrillation)113 ha arruolato 3·407 pazienti con fibrillazione atriale che sono stati randomizza-
ti a ximelagatran o warfarin in aperto con valutazione in cieco ed un follow-up medio di 17,4
mesi. Il 24% dei pazienti aveva già avuto un ictus o un TIA. Non si sono osservate differenze
nell’endpoint primario di ictus ed eventi embolici sistemici o nella mortalità totale, mentre l’oc-
correnza di emorragie maggiori e minori era ridotta nei pazienti trattati con ximelagatran. La
percentuale di pazienti con un’aumento di ALT superiore a 3 volte il limite di normalità era
significativamente maggiore con ximelagatran (6%) che con warfarin (1%).

Lo studio SPORTIF V,114 ha randomizzato 3·922 pazienti con fibrillazione atriale e almeno un
fattore di rischio a ximelagatran o warfarin ed il follow-up è stato di 20 mesi. Il 18% dei
pazienti aveva già avuto un ictus o un TIA. Il disegno dello studio era lo stesso dello SPOR-
TIF III, con la differenza che lo SPORTIF V era in doppio cieco dato che i pazienti trattati
con ximelagatran venivano anch’essi sottoposti al controllo dell’INR con risultati generati dal
computer. L’INR nei pazienti trattati con warfarin è rimasto all’interno del range terapeutico
nel 68% del tempo dello studio. Non si sono osservate differenze fra i due gruppi nell’end-
point primario di ictus ed eventi embolici sistemici, nell’incidenza di emorragia intracranica o
emorragia maggiore e nella mortalità totale. L’incidenza combinata di emorragie maggiori e
minori era significativamente inferiore nei pazienti trattati con ximelagatran rispetto a quelli
trattati con warfarin (37% per anno rispetto a 47% per anno, P<0,0001). Tuttavia, il gruppo
trattato con ximelagatran presentava una più elevata percentuale di incremento di ALT 3 volte
superiore i limiti di normalità (6% rispetto allo 0,8%, P<0,001).
I risultati di questi due studi sostengono la non inferiorità del trattamento con ximelagatran
rispetto a quello con warfarin nella prevenzione dell’ictus e degli eventi embolici sistemici in
pazienti con fibrillazione atriale con almeno un fattore di rischio e di cui il 18%-24% aveva
già avuto un evento cerebrovascolare acuto. Lo ximelagatran è associato ad un rischio ridotto
di emorragie, soprattutto minori, e ad un aumento più frequente delle transaminasi epatiche
da 2 a 6 mesi dopo l’inizio del trattamento.
Tuttavia, allo stato attuale i risultati degli studi condotti, pur avendo dato risultati univoci in
termini di endpoint prefissato (non inferiorità rispetto a warfarin), non consentono di raggiun-
gere una conclusione univoca. Infatti, pur accettando che non è possibile ipotizzare a priori
una superiore efficacia di ximelagatran rispetto a warfarin – e quindi accettando come ragio-
nevole l’obiettivo prefissato di studi di non-inferiorità – rimane da valutare il significato del
risultato puntiforme (incidenza di eventi osservata) nei due studi. Questa discussione è ampia-
mente affrontata, sotto il profilo teorico-statistico, in un documento EMEA, cui si rimanda.115
La soluzione ai dubbi sull’avere o meno dimostrato la non inferiorità del trattamento con
ximelagatran in confronto al warfarin diventa pleonastica di fronte alla decisione di non intro-
durre il farmaco nella pratica clinica. La ragione di questa decisione sta nella sofferenza epa-
tica provocata dal trattamento a lungo termine che rende inaccetabile il rischio.
In questo ambito è da poco iniziato il ROCKET-AF (Rivaroxaban Once-daily oral direct factor
Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial
in Atrial Fibrillation) che si propone di dimostrare che l’efficacia di rivaroxaban (20 mg/die)
non è inferiore a quella di dosi adeguate di warfarin (obiettivo INR 2,5) per la prevenzione di
eventi tromboembolici in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare con pregresso ictus,
TIA, embolia non a carico del sistema nervoso centrale (SNC) o 2 o più tra scompenso cardia-
co congestizio e/o frazione di eiezione ≤35%, ipertensione, età ≥75 anni, diabete mellito, valu-
tati come combinazione di ictus ed embolie sistemiche al di fuori del SNC. Gli endpoint secon-
dari maggiori comprendono l’insieme di ictus, embolie sistemiche non a carico del SNC e
morte vascolare, l’insieme di ictus, embolie sistemiche non a carico del SNC, infarto miocar-
dico e morte vascolare, singoli componenti dell’endpoint composito primario e dei maggiori
endpoint secondari, l’ictus invalidante e la mortalità globale.
Sintesi 12-5 È stata condotta una sottoanalisi degli studi SPORTIF III e IV nei bracci di confronto tra war-
All’analisi di sottogruppi non pia- farin (INR 2-3) contro ximelagatran, considerando i sottogruppi non pianificati costituiti dal-
nificati degli studi SPORTIF III e l’aggiunta di ASA (<100 mg/die) a uno dei due farmaci. La combinazione era più frequente
IV, la terapia associata di ASA nei diabetici, nei coronaropatici, nei pazienti con precedenti ictus e TIA e nei pazienti con
(<100 mg/die) e warfarin (INR tra insufficienza ventricolare sinistra. Nel sottogruppo ASA più warfarin si osservava una mode-
2 e 3) per la prevenzione di reci-
sta riduzione non significativa del tasso di ictus, embolie sistemiche, infarto miocardico. Si
dive in pazienti con fibrillazione
atriale non valvolare aumentava il
osservava invece un aumento significativo (P<0,01) di emorragie maggiori (3,9% per anno,
rischio annuo di emorragie mag- rispetto a 2,3% con warfarin da sola, 2,0% con ASA+ximelagatran, 1,9% con ximelagatran
giori dell’1,6%. Una differenza di da solo).116 L’associazione di ASA e anticoagulanti sembrerebbe quindi aumentare i rischi
questa entità può essere solo senza aumento analogo dei benefici, tuttavia la differenza descritta, per fonte dei dati (sotto-
conseguenza del caso. gruppi non pianificati), assenza di una valutazione dell’effetto di interazione e modesta entità,
potrebbe essere conseguenza del caso, anche se coerente con i meccanismi dei farmaci coin-
volti.

Uno studio che tentava di dimostrare la non inferiorità del trattamento associato di clopido-
grel 75 m g/die ed ASA 75-100 mg/die in confronto all’anticoagulante orale warfarin con INR
tra 2 e 3 in casi di fibrillazione atriale associata ad uno o più fattori di rischio per ictus è stato
sospeso precocemente per la chiara superiorità del trattamento anticoagulante (rischio annua-
le di 5,60% contro 3,93%; RR 1,44; IC95 1,18-1,76; P=0,0003).117
12.4 TERAPIA ANTIPERTENSIVA
Fra il 1970 e il 1995, 4 studi hanno valutato gli effetti della terapia antipertensiva nella preven- Raccomandazione 12.6 a
zione secondaria delle recidive di ictus. Due erano stati condotti su pazienti ipertesi,118,119 e gli Grado B
altri due su pazienti senza ipertensione,120,121 ma tutti con storia di ictus (3/4) o di TIA (1/4): Nei pazienti con pregresso ictus o
la pressione arteriosa complessiva dei 2·742 pazienti all’inizio dello studio era 160/92 mm Hg TIA è indicato il miglior controllo
e l’età media 66 anni: durante il follow-up di 2,6 anni la pressione arteriosa era mediamente possibile dell’ipertensione arterio-
sa usando preferibilmente farma-
più bassa di 9/4 mm Hg nei pazienti trattati rispetto al gruppo controllo.
ci che agiscono sul sistema reni-
Nel complesso dei 4 studi,122 il rischio di ictus è risultato non significativamente ridotto del na-angiotensina, calcio antagoni-
19% nei pazienti trattati rispetto ai controlli, anche se gli effetti erano non significativamente sti e diuretici.
maggiori nei due studi comprendenti solo pazienti ipertesi rispetto agli altri due che compren-
devano soggetti prevalentemente normotesi. Tuttavia dagli studi epidemiologici osservaziona-
li sull’associazione tra livelli pressori e recidiva di ictus, risulta che l’incidenza di ictus per una
differenza nei valori pressori come quella osservata mediamente nei 4 studi dovrebbe essere
intorno al 20%-25% e quindi non molto diversa dal 19% riscontrato in questi studi. Pur con-
siderando questi risultati solo promettenti, c’è un forte consenso tra gli esperti del gruppo
SPREAD per il miglior controllo possibile dell‘ipertensione arteriosa anche in prevenzione
secondaria.
La comparsa in letteratura di revisioni e metanalisi sul tema della scelta del farmaco ideale per
il controllo della pressione arteriosa, in gruppi di pazienti che non avevano ancora presentato
turbe del circolo cerebrale, ha dimostrato che il beta-bloccante atenololo è meno efficace di
altri farmaci nel ridurre la frequenza di ictus.123 Inoltre sulla base di numerosi studi la stessa
società internazionale dell’ipertensione arteriosa ha modificato le raccomandazioni sulla scel-
ta dei farmaci antipertensivi nell’anziano. In questi pazienti si è dimostrato che la riduzione
della pressione arteriosa, anche in ultraottantenni, riduce in modo significativo la complican-
za circolatoria cerebrale, senza influire sulla mortalità. La successione proposta è la seguente:
prima scelta: calcio antagonista o diuretico tiazidico; seconda scelta: diuretico tiazidico più
ACE-inibitore o sartanico; terza scelta: l’associazione delle tre categorie di farmaci.124
Nella scelta dei farmaci antipertensivi giocano un ruolo importante l’associazione di patologia,
in particolare il diabete, e la presenza di proteinuria, segno di iniziale danno renale. In questi
casi la scelta di ACE-inibitori o di bloccanti il sistema angiotensina-renina diventa prioritaria.
L’aggiunta di diuretici d’ansa è spesso necessaria. In modo simile il ricorso ai beta-bloccanti
può essere reso necessario per la compresenza di coronaropatia. Tuttavia non bisogna dimen-
ticare che l’effetto protettivo sulle manifestazioni cerebrovascolari è nettamente dipendente
dal calo dei valori pressori.125
Studio PROGRESS
L’utilizzo del diuretico indapamide (2,5 mg/die) verso placebo ha dimostrato nello studio ran- Raccomandazione 12.6 b
domizzato controllato PATS (Post-stroke Antihypertensive Treatment Study) la riduzione di Grado B
ictus fatale e non in pazienti ipertesi con precedente TIA o ictus ischemico (71%) o emorra- Nei pazienti con ictus o TIA è
gico. I 5·665 pazienti di età media 60 anni seguiti per circa due anni hanno mostrato una ridu- indicato l’uso dell’ACE-inibitore
zione relativa di rischio di ictus del 29% (9,4% in 3 anni vs 12,3%; P=0,0009) con riduzione perindopril, associato al diuretico
indapamide, o il sartanico epro-
di pressione pari a 5/2 mm Hg. Il beneficio assoluto consiste nella riduzione di 29 eventi su
sartan, per ottenere un’adeguata
1·000 pazienti trattati per tre anni.126 riduzione pressoria e la preven-
Lo studio PROGRESS 127 è stato condotto su 6·105 pazienti con pregressa patologia cerebro- zione di nuovi eventi cerebrova-
vascolare, ma non necessariamente ipertesi, seguiti per un periodo medio di 4,2 anni. In que- scolari.
sto studio l’impiego dell’ACE-inibitore perindopril – associato o meno, a giudizio del medico,
a indapamide – comporta una riduzione relativa del rischio di recidiva di ictus, rispetto al pla-
cebo, pari al 28% (IC95 17%-38%; P<0,0001) nel totale dei pazienti, costituita da una ridu-
zione del 32% nei pazienti ipertesi e del 27% nei pazienti normotesi; in particolare l’inciden-
za di ictus emorragico si è ridotta del 50% (P<0,0001). Per quanto riguarda l’endpoint com-

binato ictus, infarto miocardico e morte vascolare, la riduzione relativa del rischio è stata del
26% con IC95 dal 16% al 33% (P<0,0001). In questo studio per la prima volta in prevenzio-
ne secondaria, è stato dimostrato il beneficio dell’ACE-inibitore perindopril nella prevenzio-
ne della recidiva di ictus e TIA sia nei pazienti ipertesi che normotesi. Il Ministero della Salute
ha autorizzato l’indicazione terapeutica “prevenzione delle ricorrenze di eventi cerebrovasco-
lari” nella scheda tecnica del perindopril.
Nel gennaio 2004 alcuni membri del gruppo collaborativo dello studio PROGRESS hanno
pubblicato un articolo 128 che, pur usando nel titolo la criticata dizione di “terapia basata sul
perindopril”, sostengono che il calo della pressione arteriosa, comunque ottenuto, è il solo
motivo dell’efficacia. Il testo conferma che il perindopril da solo ha determinato un calo di 5/3
mm Hg, rispettivamente, della pressione sistolica e diastolica, e solo del 5% delle recidive, in
confronto al calo di 12/5 mm Hg dell’associazione di perindopril con il diuretico indapami-
de. Infatti i dati cumulativi dello studio, cioè il calo del 26% degli ictus ischemici e del 49%
di quelli emorragici, dipende in modo significativo dall’efficacia della terapia associata e cor-
relano con l’intensità del calo pressorio. L’effetto protettivo sulle recidive non raggiunge la
significatività statistica per gli ictus lacunari e quelli cardioembolici. Sulla base dei risultati di
questo studio e di altri che hanno dimostrato la superiorità dei diuretici, dei calcio antagoni-
sti e dei bloccanti dei recettori dell’angiotensina II si ipotizza un’azione cerebroprotettiva di
queste molecole. Questo assunto si basa su studi sperimentali e sui risultati di alcuni studi cli-
nici di superiorità in confronto ai beta-bloccanti e agli ACE inibitori. Il meccanismo invocato
è quello che gli AT2 recettori presenti nelle piccole arterie cerebrali, sotto lo stimolo dell’an-
giotensina II favoriscano il circolo collaterale e la resistenza neuronale all’anossia.129
Studio HOPE, segmento di prevenzione secondaria
Lo studio HOPE ha seguito per 5 anni 9·297 pazienti ad alto rischio di eventi vascolari, con
una media di pressione arteriosa uguale a 139/79, e trattati con un ACE-inibitore (ramipril) vs
placebo. Sull’endpoint combinato (morte cardiovascolare, ictus, infarto miocardico) si riscon-
tra un guadagno dell’ACE-inbitore statisticamente significativo dal secondo anno e che rag-
giunge un RR di 0,78 (IC95: 0,70-0,86) al quinto anno. Nel sottogruppo di 1·013 pazienti con
precedenti di TIA e ictus, che quindi qualificano i risultati come di effettiva prevenzione
secondaria, il RR per l’endpoint primario composito è 0,75 (IC95: 0,57-0,97),130 tuttavia, in una
analisi per sottogruppi la riduzione di rischio di ictus in prevenzione secondaria non risulta
statisticamente significativa.131
Studio LIFE, segmento di prevenzione secondaria
Anche nello studio LIFE, di confronto tra un’antagonista dell’angiotensina 1 e un beta-bloc-
cante, i 9·193 pazienti ipertesi essenziali con ipertrofia ventricolare sinistra, ugualmente nor-
malizzati nei valori pressori, a distanza di 4 anni, hanno un RR di 0,87 (IC95: 0,77-0,98) a favo-
re dell’AT1 per l’endpoint cumulativo di decesso, infarto miocardico e ictus. Rientrano in que-
sta misura di beneficio anche 728 pazienti che avevano sofferto in precedenza di malattia cere-
brovascolare, sottogruppo per il quale, tuttavia, non è disponibile l’analisi avulsa.132
Studio MOSES
Lo studio MOSES (Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared With
Nitrendipine for Secondary Prevention)133 ha confrontato in 1·405 soggetti ipertesi con pregres-
so evento cerebrovascolare (confermato da TC o RM) nei precedenti 24 mesi, il trattamento
con eprosartan (antagonista dell’angiotensina II) con il calcio-antagonista nitrendipina, duran-
te un follow-up medio di 2,5 anni. A parità di effetto antipertensivo (76% vs 78% soggetti
riportati <140/90 mm Hg), l’incidenza dell’endpoint primario combinato (mortalità totale e
tutti gli eventi cardiovascolari e cerebrovascolari, incluse le recidive) è stata significativamen-
te inferiore con eprosartan (IDR [incidence density ratio]: 0,79; IC95 0,66-0,96; P=0,014), con
riduzione simile di eventi cardiovascolari (IDR 0,75; IC95 0,55-1,02; P=0,06) e di eventi cere-
brovascolari (IDR 0,75; IC95 0,58-0,97; P=0,03). Lo studio è interessante soprattutto perché è
il primo caso di studio di prevenzione condotto con un bloccante dell’angiotensina II, con-
frontato con il calcio antagonista nitrendipina.

12.5 UTILIZZO DELLE STATINE
Le metanalisi pubblicate sull’utilizzo di statine in coronaropatici hanno dimostrato che con Raccomandazione 12.7
tale trattamento la frequenza dell’ictus ischemico diminuisce del 29%.134-136 L’azione delle sta- Grado A
tine sui processi infiammatori, proliferativi e trombogenici, nella placca aterosclerotica, e di Nei casi di ictus e TIA, non
miglioramento della funzione endoteliale, suggeriscono che l’effetto ipocolesterolemizzante necessariamente con colesterolo
non sia l’elemento fondamentale del successo.137 elevato, è indicato l’utilizzo di
statine perché determinano una
Ulteriori contributi che derivano dai casi inclusi negli studi con pravastatina 40 mg/die hanno riduzione degli eventi ischemici
confermato la riduzione di circa il 30% degli ictus in pazienti con colesterolo totale elevato e maggiori.
precedenti di infarto miocardico (studio CARE) e in casi di angina instabile anche con livelli
di colesterolo totale normali (studio LIPID).
Tuttavia, la revisione Cochrane del marzo 2002 su cinque lavori, di cui due soli usavano pra-
vastatina, conclude per la mancanza di efficacia degli interventi sui lipidi per ridurre le recidi-
ve di ictus.138 Nel novembre 2002 sono apparsi i risultati dello studio PROSPER che ha uti-
lizzato pravastatina 40 mg in 5·804 anziani (70-82 anni) con storia o fattori di rischio di malat-
tia vascolare, seguiti per circa tre anni. A fronte della riduzione del 34% del colesterolo LDL
è stata rilevata la riduzione delle manifestazioni da malattia coronarica con RR 0,81 (IC95: 0,69-
0,94) ma nessun effetto sull’ictus.139
Questi dati sono coerenti con la mancanza di significatività statistica per l’impiego delle stati-
ne nella prevenzione primaria dell’ictus,140 anche se nello studio ASCOT – a differenza degli
studi WOSCOPS 141 e ALLHAT 142, che non hanno osservato riduzioni significative del
rischio – si è osservata una diminuzione statisticamente significativa del rischio di ictus con
atorvastatina rispetto a placebo (hazard ratio 0,73; IC95 0,56-0,96; P=0,024).143 Tali benefici
sono stati osservati anche in soggetti diabetici senza storia di coronaropatia pregressa ma con
retinopatia o albuminuria o ipertensione o fumo attuale, nonché LDL ≤160 mg/dL e triglice-
ridi ≤600 mg/dL; nei quali il trattamento con atorvastatina (studio CARDS) ha determinato
una riduzione dell’endpoint secondario “incidenza di ictus” rispetto al placebo (HR 0,52; IC95
0,31-0,89).144
Le statine sono state ad oggi studiate in 7 differenti categorie di pazienti: coronaropatici, con Sintesi 12-6
ipercolesterolemia, con valori normali di colesterolo, negli anziani, negli ipertesi, nei diabetici Lo studio HPS ha mostrato un
e nei pazienti con pregresso ictus. L’incidenza di ictus è risultata ridotta in tutte le categorie effetto benefico con simvastatina
eccetto quella dei pazienti con pregresso ictus, per i quali sono disponibili solo dati provenien- 40 mg/die anche nei pazienti
ti dallo studio HPS.145 Questo studio, condotto per 5 anni su 20·536 pazienti, tra 40 e 80 anni, normocolesterolemici.
con precedenti di coronaropatia, o ipertensione trattata, o arteriopatia periferica o diabete
mellito, e valori di colesterolo totale ≥135 mg/dL, trattati con simvastatina 40 mg. Per quanto
riguarda l’ictus il trattamento è risultato molto efficace con una riduzione del 25% di primo
ictus per un RR 0,75 (IC95 0,66-0,85). La riduzione del tasso di eventi è risultato simile in
ognuna delle sottocategorie partecipanti allo studio, compresi i soggetti con precedenti di
malattia cerebrovascolare (3·280) di cui 1·822 erano senza diagnosi di coronaropatia. L’analisi
di questo sottogruppo dimostra l’efficacia della simvastatina nella prevenzione secondaria in
pazienti a rischio di vasculopatia, anche se non coronaropatici.
La superiorità delle statine in confronto ad altri ipolipemizzanti è confermata anche dalla revi-
sione di Di Mascio che riguarda la metanalisi di 41 studi su 80·000 soggetti.146
Dall’analisi di recenti contributi comparsi in letteratura sull’utilità di usare le statine per ridur-
re il rischio di recidiva di ictus in varie categorie di pazienti, infatti gli studi includono pazien-
ti affetti da diabete,147 sofferenti o no di ischemia coronarica e cerebrale 148 o di alterazioni del-
l’assetto lipidico, si può accordarsi sulla seguente conclusione. Pur non essendovi una docu-
mentata dimostrazione dell’utilità di utilizzare le statine nella prevenzione secondaria dell’ic-
tus, è comunque opportuno introdurle in soggetti ad alto rischio di malattia aterotrombotica,
in particolar modo in pazienti diabetici o con precedenti di coronaropatia o di ictus, anche in
presenza di valori di colesterolo nei limiti della norma, considerando la diminuzione del 20%
di eventi ischemici diversi dall’ictus.149 Inoltre la recidiva di ictus in pazienti trattati con stati-
ne ha un esito più favorevole rispetto ai non trattati per quanto riguarda la Rankin Scale (80%
vs 61%; P=0,059) e il Barthel Index (76,7% vs 51,8%; P=0,015).150 Questi risultati sembre-
rebbero sostenere l’ipotesi che le statine associno un effetto antiaterogeno a livello coronarico
a quello antinfiammatorio, che comporterebbe la stabilizzazione di placca e migliorerebbe il
funzionamento dell’endotelio.

Il TNT (Treating to New Targets) è uno studio in doppio cieco randomizzato che ha verifica-
to se una terapia ipolipemizzante intensiva con atorvastatina 80 mg volta a raggiungere livelli
di LDL-C al di sotto di quanto definito in termini di obiettivi terapeutici dalle linee guida
internazionali (LDL-C 75 mg/dl) riducesse ulteriormente i rischi di eventi cardiovascolari
rispetto a quanto osservato in caso di raggiungimento dell’obiettivo terapeutico di LDL-
C=100 mg/dl con atorvastatina 10 mg.
Complessivamente, 10·001 pazienti con coronaropatia clinicamente evidente e colesterolo
LDL <130 mg/dL sono stati randomizzati ad atorvastatina 80 mg (N=4·995) o atorvastatina
10 mg (N=5·006) e seguiti per un follow-up mediano di 4,9 anni. Durante il periodo in aper-
to i livelli di LDL-C si sono ridotti del 35% in tutta la popolazione passando da 152 mg/dL a
98 mg/dL.
Il livello medio di colesterolo LDL era 77 mg/dl durante il trattamento con 80 mg/die contro
i 101 mg/dl durante il trattamento con 10 mg/die di atorvastatina. Aumento persistente delle
transaminasi era 6 volte più frequente con la dose elevata (1,2%) rispetto alla dose di 10 mg
(0,2%).151
Alla fine del follow-up si è osservata una riduzione del rischio relativo nell’endpoint primario
(eventi cardiovascolari maggiori definiti come morte da coronaropatia, infarto non letale non
associato a procedure invasive, rianimazione dopo arresto cardiaco, ictus letale o non letale)
pari al 22% (HR 0,78; IC95 0,69-0,89; P<0,001), con un NNT di 46 (IC95 30-93).
Nonostante presentino il limite di essere un endpoint secondario si deve segnalare che nel
braccio atorvastatina 80 mg c’e stata una riduzione degli eventi cerebrovascolari (HR 0,77;
IC95 0,64-0,93; P=0,007) e dell’ictus (HR 0,75, IC95 0,59-0,96; P=0,02). Ogni riduzione di 1
mg/dL di colesterolo LDL era associata ad una riduzione del rischio relativo per eventi cere-
brovascolari e ictus pari, rispettivamente, a 0,6% (P=0,002) e 0,5% (P=0,041).
Sintesi 12-7 Lo SPARCL è uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato, doppio cieco, controllato
Lo studio SPARCL ha incluso vs placebo che ha incluso 4·731 pazienti con precedenti di ictus o TIA nei precedenti 1-6 mesi
4·731 pazienti con TIA o ictus, e colesterolo LDL compreso tra 100 e 190 mg/dL, ad esclusione dei pazienti con sospetta car-
colesterolo LDL tra 100 e 190 ed dioembolia, fibrillazione atriale o con evidenza di coronaropatia. I pazienti sono stati rando-
esenti da malattia coronarica. mizzati ad atorvastatina 80 mg o placebo per una durata mediana di 4,9 anni. I livelli medi di
Dopo 4,9 anni di trattamento con
colesterolo erano simili nei due gruppi al basale (132,7 mg vs 133,7 mg).
atorvastatina 80 mg vs placebo,
la diminuzione assoluta di ictus e Durante il corso dello studio i livelli di colesterolo LDL, HDL, totale e di trigliceridi erano:
TIA è stata del 2,2% e quella di 72,9 mg/dL vs 128,5 mg/dL (P<0,001); 52,1 mg/dL vs 51,0 mg/dL (P=0,006), 147,2 mg/dL
eventi cardiovascolari del 3,5%. vs 208,4 mg/dL (P<0,001) e 111,5 mg/dL vs 145,0 mg/dL (P<0,001), rispettivamente per ator-
Aumenti persistenti di transami- vastatina 80 mg e placebo.
nasi prevalgono nei pazienti trat-
tati con atorvastatina. L’endpoint primario (ictus fatale e non fatale) è stato osservato in 265 pazienti nel gruppo ator-
vastatina 80 mg e in 311 nel gruppo placebo (P=0,05). Dopo aggiustamento prespecificato per
i fattori al basale, l’uso di atorvastatina 80 mg per cinque anni era associato ad una riduzione
del rischio relativo per ictus fatale e non fatale pari al 16% (HR 0,84; IC95 0,71-0,99; P=0,03)
con un NNT di 52 (IC95 26-1303). Tale effetto era significativo per l’ictus fatale (HR 0,57; IC95
0,35-0,95; P=0,03) mentre non era significativo per l’ictus non fatale anche se consistente con
l’effetto del trattamento (HR 0,87; IC95 0,73-1,03; P=0,11).
L’incidenza di ictus emorragico in cinque anni era 2,3% (N=55) nel gruppo atorvastatina vs
1,4% (N=33) nel gruppo placebo (P=0,02) mentre l’incidenza di ictus emorragico fatale non
differiva in maniera significativa tra i due gruppi (17 casi nel gruppo atorvastatina vs 18 nel
gruppo placebo).
Tra i sette endpoint secondari prespecificati, è riportata una riduzione relativa del rischio di
eventi coronarici maggiori del 35% (P=0,003), di infarto miocardico non fatale del 49%
(P<0,001), di eventi cardiovascolari del 20% (P=0,002) e di eventi cardiovascolari comunque
definiti del 26% (P<0,001).
Nessuna differenza significativa nella mortalità totale, inclusa la morte per tumore era osser-
vata tra i due gruppi. Nello studio SPARCL, atorvastatina 80 mg si è dimostrata ben tollerata
nonostante l’incidenza persistente di aumento delle transaminasi nel 2,2% dei casi in confron-
to allo 0,5% del placebo (P<0,001).

Lo studio SPARCL è il primo studio che ha dimostrato che un trattamento con statine è in
grado di ridurre il rischio di ictus fatale anche in assenza di coronaropatia. Per sottolineare la
necessità di trattare con statine i casi di ictus e TIA gli autori hanno definito queste due mani-
festazioni come “coronary heart disease risk equivalent”.152
12.6 INDICAZIONI CLINICHE SPECIFICHE
12.6.1 Attacchi ischemici transitori e ictus minore

Mentre l’efficacia degli anticoagulanti orali nella prevenzione dell’ictus cardioembolico è Raccomandazione 12.8
dimostrata, la loro efficacia nella prevenzione secondaria dell’ictus aterotrombotico non è Grado A
stata ancora chiaramente accertata. Considerazioni di tipo fisiopatologico ne suggeriscono l’u- Nell’ictus ischemico e TIA di ori-
tilizzo in caso di fallimento delle terapie antiaggreganti, ma mancano dati conclusivi. gine arteriosa non è indicato
l’uso di anticoagulanti orali, in
Lo studio SPIRIT (Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial),153 multicentrico, randomiz- quanto equivalenti agli antiaggre-
zato, aveva lo scopo di confrontare l’efficacia del warfarin (INR 3-4,5) con quella di basse dosi ganti nel beneficio per INR tra 2-
di ASA (30 mg) in pazienti con TIA o ictus lieve in ritmo sinusale, nel prevenire gli endpoint 3 e con rischio di complicanze
morte, ictus ed infarto miocardico non fatali. Lo studio è stato interrotto anticipatamente, emorragiche quando si supera
quando erano stati arruolati 1·370 pazienti, in quanto l’analisi ad interim aveva dimostrato un l’INR di 3.
eccesso di eventi emorragici maggiori (fatali o invalidanti) nel gruppo trattato con warfarin. In
particolare venivano registrate 53 emorragie maggiori di cui 17 fatali, vs 6 di cui solo una fata-
le nel gruppo trattato con ASA. Il rischio emorragico aumentava significativamente per valo-
ri di INR>4, con incremento ancora maggiore per valori superiori a 4,5. Tuttavia nei gruppi
con INR più basso veniva osservata una tendenza favorevole per quanto riguarda la riduzione
degli eventi ischemici.
Per tale motivo, è iniziato un secondo studio (ESPRIT: European Stroke Prevention in
Reversible Ischemia Trial), con un disegno simile a quello dello studio SPIRIT, ma con mino-
re intensità di trattamento anticoagulante (INR 2-3) e dosaggi di ASA fino a 325 mg con l’ag-
giunta di dipiridamolo a lento rilascio 400 mg/die. Nel confronto dei 536 pazienti che non ave-
vano controindicazioni all’uso di warfarin con INR 2-3 e i 532 pazienti trattati con ASA asso-
ciata a dipiridamolo, il follow-up medio di 4,6 anni ha dimostrato che l’incidenza dell’evento
ischemico combinato era del 19% nei pazienti con anticoagulanti e del 18% nei pazienti con
ASA e dipiridamolo (HR 1,02, IC95 0,77-1,35). La complicanza di emorragie maggiori era pre-
valente nel trattamento anticoagulante (HR 2,56; IC95 1,48-4,43). Lo studio ha permesso di
concludere che in questo tipo di pazienti la terapia anticoagulante non è superiore all’associa-
zione dei due antiaggreganti.154
Sono anche disponibili i risultati dello studio WARSS (Warfarin Aspirin Recurrent Stroke
Study), uno studio con un disegno simile allo SPIRIT salvo che l’INR era mantenuto fra 1,4 e
2,8, cioè su livelli più bassi di quelli normalmente utilizzati (2-3).155 Lo studio non ha eviden-
ziato differenze fra warfarin ed ASA nella prevenzione di recidive di ictus o di morte da qua-
lunque causa, né nell’incidenza di emorragie maggiori. Gli autori concludono affermando che
warfarin – a questi livelli di anticoagulazione – ed ASA sono ragionevoli alternative terapeuti-
che. Al momento attuale, quindi, gli anticoagulanti andrebbero riservati ai casi di recidive plu-
rime malgrado terapia antiaggregante.155
12.6.2 Fibrillazione atriale ed altre situazioni cardioemboliche
12.6.2.1 Fibrillazione atriale non valvolare

In pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) sono stati condotti due studi di pre- Raccomandazione 12.9
venzione secondaria: lo European Atrial Fibrillation Trial Study (EAFT),156 e lo Studio Italiano Grado A
sulla Fibrillazione Atriale (SIFA),57 mentre sono disponibili anche i dati dello SPAF III (Stroke Nell’ictus o TIA embolico associa-
Prevention in Atrial Fibrillation),157 relativi al sottogruppo con pregresso evento tromboem- to a fibrillazione atriale non val-
bolico. In questo studio di prevenzione primaria, infatti, il 14% (N=146) dei pazienti affetti volare, la terapia anticoagulante
orale è indicata mantenendo un
da FANV e trattato con l’associazione warfarin a dose fissa (dose necessaria ad ottenere un
INR di 2-3.
INR di 1,2-1,5 alle due prime rilevazioni) e ASA (325 mg/die) oppure warfarin a valori di INR
compresi fra 2 e 3, aveva già avuto un evento cardioembolico nei 3 mesi precedenti l’arruola-
mento. In questo sottogruppo l’efficacia della terapia anticoagulante orale – a livelli di scoa-
gulazione corrispondenti ad INR di 2-3 – nella prevenzione secondaria di eventi cerebrali è

Raccomandazione 12.10 risultata superiore all’associazione warfarin a dosi fisse+ASA (rispettivamente 3,4% e 11,9%
Grado A per anno, l’incidenza di ictus ischemico ed embolia periferica).
Nei pazienti con ictus o TIA
embolico associato a fibrillazione Lo studio EAFT ha valutato l’efficacia del trattamento con dicumarolici (INR 2,5-4) vs ASA
atriale non valvolare che non (300 mg/die) o placebo in 1·007 pazienti con FANV e TIA o ictus lieve verificatosi nei 3 mesi
possono essere sottoposti alla precedenti l’arruolamento. Gli endpoint primari erano rappresentati da: morte da ogni causa
terapia anticoagulante orale è vascolare, ictus non fatale, infarto miocardico non fatale ed embolie sistemiche. Al termine del
indicato il trattamento con ASA follow-up, della durata media di 2,3 anni, è stata osservata un’incidenza annua di eventi prima-
325 mg/die. ri dell’8% nei pazienti trattati con warfarin, rispetto al 17% nel gruppo trattato con placebo,
riduzione assoluta del 9% per anno; in particolare l’incidenza di ictus si è ridotta dal 12 al 4%
l’anno. Nel gruppo di pazienti in terapia con ASA, rispetto al gruppo di controllo, l’inciden-
za annuale di eventi primari è stata rispettivamente del 15% e del 19%, con riduzione assolu-
ta del 4% per anno, nettamente inferiore rispetto a quella offerta dagli anticoagulanti orali.
Nel complesso, questo studio ha dimostrando l’efficacia della terapia anticoagulante nel ridur-
re il rischio di ictus del 67%. Circa 90 eventi trombotici possono essere prevenuti ogni anno
trattando 1·000 pazienti con anticoagulanti orali. L’ASA, pur rimanendo una valida alternati-
va nei pazienti con controindicazioni all’uso di anticoagulanti orali, ha dimostrato un’efficacia
minore, prevenendo solo 40 eventi trombotici ogni 1·000 pazienti trattati. In questo studio è
stata registrata, inoltre, una bassa incidenza di eventi emorragici (2,8% nel gruppo in terapia
con warfarin; 0,9% nel gruppo in terapia con ASA), nessuno dei quali era rappresentato da
emorragie intracraniche.156 Una rivalutazione dello stesso studio ha dimostrato che il dosaggio
ottimale della terapia anticoagulante per la prevenzione dell’ictus nel paziente con FANV era
quello che garantiva un range di INR compreso fra 2,0 e 3,5.158
Raccomandazione 12.11 Lo Studio Italiano sulla Fibrillazione Atriale (SIFA),57 studio multicentrico, randomizzato, ha
Grado B valutato, in 916 pazienti con FANV che avevano avuto un TIA o minor stroke nei 14 giorni
Nei pazienti con ictus o TIA precedenti, l’efficacia della terapia con warfarin (INR 2-3,5) vs l’antiaggregante piastrinico
embolico associato a fibrillazione indobufene (100 o 200 mg × 2 die), nella prevenzione secondaria dell’ictus. Per ragioni etiche,
atriale non valvolare che non nello studio non era previsto un gruppo di confronto con placebo. Gli endpoint principali
possono essere sottoposti alla
erano l’ictus non fatale (inclusa l’emorragia cerebrale), l’embolia polmonare o sistemica, l’in-
terapia anticoagulante orale è
indicato il trattamento con indo- farto miocardico non fatale, e la morte per causa vascolare. I risultati dello studio indicano che
bufene 100-200 mg×2 al giorno. l’incidenza di eventi primari nell’anno di follow-up è stata di circa il 10%, senza differenza
significativa fra il gruppo trattato con dicumarolici (9,0%) e quello trattato con indobufene
(10,6%).57 Tuttavia, nello studio SIFA, nel gruppo in trattamento con indobufene, 4 delle 31
morti per causa vascolare (12%) sono state determinate da embolia polmonare, evenienza che
non si è verificata nel gruppo in terapia con warfarin. Globalmente, l’incidenza di eventi mag-
giori riportati nel gruppo di pazienti in trattamento anticoagulante nello studio SIFA e nello
studio EAFT è sovrapponibile; nello studio SIFA, l’incidenza di eventi nei pazienti in terapia
con indobufene è risultata lievemente superiore a quella del gruppo di confronto in trattamen-
to con warfarin (10,6% vs 9,0%, rispettivamente), ma inferiore rispetto a quella riferita nello
studio EAFT per i pazienti in trattamento con ASA e/o placebo. Dal confronto dei risultati di
questi due studi emerge che il trattamento di scelta nella prevenzione secondaria dell’ictus in
pazienti con FANV è rappresentato dalla terapia anticoagulante orale, pur restando la terapia
con antiaggreganti piastrinici un’alternativa proponibile, sebbene meno efficace, in pazienti
con controindicazioni all’uso di anticoagulanti orali.
Per confermare l’efficacia dell’indobufene è iniziato un nuovo studio multicentrico Italiano
(SIFA II) di confronto tra indobufene 200 o 400 mg die, secondo la funzionalità renale, ver-
sus ASA 300 mg/die.
Il problema della compliance e le possibili complicanze emorragiche riducono il numero dei
casi in cui è possibile il trattamento con dicumarolici. I tentativi di utilizzare dosi basse, asso-
ciate o no ad ASA, non hanno dato risultati paragonabili a quelli del dicumarolico con INR
tra 2 e 3. Prendono perciò importanza gli studi di stratificazione del rischio cardioembolico in
corso di FANV, che permettono di individuare i casi con più alta probabilità embolica, in cui
il trattamento con dicumarolici diventa di prima scelta, in confronto ad altri casi in cui è utile
iniziare con ASA.
Uno schema di riferimento può essere il seguente proposto da Lip:159

1. rischio alto (8-12% annuo) in cui preferire warfarin con INR 2-3:
• pazienti con pregresso TIA/ictus;
• pazienti diabetici/ipertesi di età >75 anni;
• pazienti con valvulopatia, insufficienza cardiaca, patologia tiroidea, disfunzione ventri-
colare sinistra all’ecocardiogramma;
2. rischio moderato (4% annuo): trattamento con warfarin o ASA a seconda della clinica e
dell’ecocardiogramma:
• pazienti sotto i 65 anni con diabete, ipertensione arteriosa, arteriopatia periferica, car-
diopatia ischemica;
• pazienti sopra i 65 anni che non rientrano nel rischio alto;
3. rischio basso (1% annuo): trattamento con ASA
• pazienti sotto i 65 anni senza precedenti cardioembolici, ipertensione, diabete o altri fat-
tori di rischio
Un’altra metodica può essere quella delle linee guida basate sull’analisi decisionale, come pro-
posto da Thomson e coll.160 Gli autori, applicando il modello di Markov ai dati disponibili,
hanno concluso che il trattamento con warfarin è di prima scelta sui casi con precedenti di
TIA e di ictus nei maschi con ipertrofia ventricolare sinistra ed un altro fattore di rischio, e nei
casi con tre o più dei seguenti fattori di rischio: fumo, terapia antipertensiva, diabete, malattia
cardiovascolare, ipertrofia ventricolare sinistra. Per i soggetti non inclusi in queste categorie
hanno ideato delle tabelle di classificazione del rischio sulla base della fascia di età, del sesso
e dei fattori di rischio, isolati o meno.
Va però precisato che i pazienti con pregresso TIA/ictus sono classificati nel gruppo a mag-
gior rischio in qualsiasi schema di stratificazione, e che in tale gruppo i dicumarolici rappre-
sentano la terapia di scelta salvo controindicazioni.
12.6.2.2 FANV e stenosi carotidea
Nei pazienti con ictus e FANV non è raro riscontrare lesioni carotidee congruenti con l’emi-
sfero cerebrale colpito. L’incidenza di stenosi carotidea ipsilaterale nei pazienti con ictus e
FANV è stimata intorno al 15%.161,163 Nel singolo paziente può essere difficile stabilire l’ezio-
logia cardioembolica o carotidea responsabile dell’ictus.
Le caratteristiche dei sintomi neurologici non sono specifiche per porre diagnosi clinica di
embolia cerebrale di origine cardiaca o carotidea e neppure la localizzazione dell’infarto cere-
brale alla TC è specifica di embolia cardiogenica. L’ecocardiografia transesofagea e l’eco-
Doppler carotideo possono fornire elementi orientativi per l’eziologia.
L’eziologia cardioembolica è molto probabile in presenza di uno o più marker di rischio trom-
boembolico all’ecocardiografia transesofagea (trombosi atriale sinistra, ecocontrasto sponta-
neo, bassa velocità di flusso in auricola <25 cm/sec, aneurisma del setto interatriale).164
L’eziologia carotidea è molto probabile in presenza di uno o più marker di rischio tromboem-
bolico della placca carotidea all’eco-Doppler (stenosi grave, placca soft, ulcerazione etc).
Combinando i dati provenienti dall’ecocardiogramma transesofageo e dall’eco-Doppler caro-
tideo è possibile una diagnosi presuntiva dell’eziologia dell’ictus nel singolo paziente.
Dal punto di vista pratico è possibile suggerire le seguenti raccomandazioni per la prevenzio-
ne secondaria dopo ictus:
• TAO (INR 2,0-3,0) indicata in tutti i pazienti, indipendentemente dal grado e dalla morfo-
logia della lesione carotidea (EAFT);
• terapia antiaggregante piastrinica con ASA (325 mg) o indobufene (200 mg × 2) indicata
nei pazienti con controindicazione per la TAO o elevato rischio tromboembolico (EAFT,
SIFA);
• per quanto gli studi NASCET, ECST abbiano escluso pazienti con fibrillazione atriale (FA),
la TEA carotidea potrebbe essere indicata in presenza di stenosi carotidea >70% congruen-
te. Quindi la decisione sul trattamento deve essere presa empiricamente nei singoli casi.

12.6.2.3 Cardiomiopatia dilatativa

Raccomandazione 12.12 Fattori predittivi di aumentato rischio tromboembolico nella cardiomiopatia dilatativa sono
Grado C rappresentati da: FA, gravità della dilatazione e disfunzione ventricolare sinistra, presenza di
Nei pazienti con ictus embolico o trombo ventricolare sinistro e pregressa tromboembolia. Un pregresso episodio tromboembo-
TIA che presentino cardiomiopa- lico, indipendentemente dalla presenza o meno di FA, identifica nell’ambito dei pazienti con
tia dilatativa isolata o associata a scompenso cardiaco un sottogruppo ad elevato rischio di recidiva tromboembolica.
fibrillazione atriale non valvolare
o trombo ventricolare, è indicata Esiste un ampio consenso riguardo alle indicazioni alla TAO nella cardiomiopatia dilatativa in
la terapia anticoagulante orale presenza di FA, trombo ventricolare sinistro o pregresso evento tromboembolico.165,166 Ne
mantenendo un INR 2-3. deriva che nei pazienti con cardiomiopatia dilatativa e ictus vi sono indicazioni sicure alla pro-
filassi tromboembolica con TAO (INR 2,0-3,0) a lungo termine. Deve essere tuttavia tenuto
presente che la TAO nei pazienti con cardiomiopatia dilatativa può comportare un rischio
emorragico particolarmente elevato a causa del fluttuante stato metabolico di questi pazienti.
I pazienti con cardiomiopatia dilatativa spesso presentano, a causa della bassa portata cardia-
ca, una ridotta funzionalità epatica e renale; inoltre spesso sono sottoposti a polifarmacotera-
pia che può interferire con la TAO.
In considerazione del rischio emorragico potenzialmente aumentato la gestione della TAO
deve essere particolarmente accurata. È raccomandabile che i pazienti siano seguiti presso
Centri per la sorveglianza della TAO per minimizzare il rischio di complicanze emorragiche.
12.6.2.4 Forame ovale pervio ed embolia paradossa
Raccomandazione 12.13 a Numerosi studi hanno riportato una aumentata prevalenza di forme ovale pervio (FOP) e
Grado D aneurisma del setto interatriale (ASI) nei pazienti con ictus criptogenetico rispetto ai control-
Nei pazienti con ictus ischemico li. Incertezze sussistono invece tuttora sul meccanismo patogenetico in presenza di FOP e ASI:
o TIA e forame ovale pervio, oltre all’embolia paradossa vengono invocati la formazione di trombi in situ e la predisposi-
esenti da trombosi venose zione allo sviluppo di tachiaritmie quali la fibrillazione atriale.
profonde e al primo evento trom-
boembolico è indicato il tratta- In un paziente con ictus o TIA in cui vengano riscontrate tali anomalie del setto interatriale,
mento con ASA. prima di attribuire ad esse un ruolo eziologico e di definire le strategie preventive occorre
escludere nel modo più accurato possibile tutti gli altri meccanismi patogenetici. Ossia l’ictus
Raccomandazione 12.13 b deve essere “rigorosamente” criptogenetico. Ad esempio la presenza di un FOP in un pazien-
Grado D te con infarto lacunare (notoriamente non correlato ad un meccanismo embolico) dovrebbe
Nei casi di ictus o TIA e essere considerata come riscontro accidentale. Occorre inoltre escludere le tachiaritmie paros-
• FOP associato ad ASI e primo sistiche, quali la FA parossistica, e la dissecazione dei vasi epiaortici. Se non adeguatamente
evento; ricercata la diagnosi di dissecazione può risultare difficile e il suo ruolo patogenetico essere
• FOP isolato e TVP o diatesi
sottostimato; particolarmente difficile risulta la diagnosi di dissecazione vertebrale data la fre-
trombofilica;
• FOP isolato, con shunt di
quente presenza di ipoplasia congenita del vaso. Occorre inoltre valutare su base clinica (esor-
grosse dimensioni, e multipli dio in condizioni “simil-Valsalva”) e con accertamenti strumentali (eco-Doppler venoso arti
eventi ischemici; inferiori) e di laboratorio (parametri emocoagulativi) la presenza dei presupposti patogenetici
dopo avere escluso altre eziologie dell’embolia paradossa, in modo particolare la presenza di potenziali sorgenti emboliche nel-
è indicato scegliere, sulla base l’albero venoso.
del rapporto tra rischi benefici,
Successivamente occorre tenere presente il rischio di recidiva di ictus o TIA nei pazienti con
tra terapia anticoagulante (INR
2–3) e la chiusura transcatetere. ictus criptogenetico e FOP ed i fattori che ne aumentino il rischio embolico. Disponiamo al
riguardo di alcuni studi recentemente pubblicati.
Raccomandazione 12.13 c Uno studio prospettico italiano includente 86 pazienti (età media 47±14 anni) con ictus crip-
Grado D
togenetico senza anomalie del setto atriale e 74 pazienti (età media 53±4 anni) con FOP aveva
Nei casi di ictus o TIA e
riportato che in pazienti con shunt destro-sinistro a riposo in associazione con un’escursione
• FOP associato ad ASI al primo
evento ma con TVP o diatesi
del setto interatriale >6,5 mm (N=27) il rischio di recidiva di ictus o TIA a tre anni era signi-
trombofilica e controindicazio- ficativamente più alto (12,5%; IC95 0%-26%) rispetto ai pazienti che avevano FOP e mobi-
ni alla TAO; lità del setto <6,5 mm o mobilità >6,5 mm ma shunt solo durante manovra di Valsalva (4.3%;
• FOP con sintomatologia reci- IC95 0%-10%). Nei pazienti con ictus criptogenetico senza anomalie del setto il rischio di reci-
divante nonostante TAO; diva a tre anni era del 16,3% (IC95 7,2%-25,4%). La validità di questi risultati è tuttavia in
dopo avere escluso altre eziologie parte inficiata dall’assenza di randomizzazione al trattamento e dalla mancanza di dati riguar-
è indicata la chiusura transcate- danti l’esito clinico a seconda del trattamento. Inoltre in 18 dei 74 pazienti con FOP coesiste-
tere e, in caso di fallimento, la vano altre potenziali fonti emboliche a livello del cuore o dell’arco aortico.167 In tale studio la
chiusura chirurgica.
ipermobilità del setto e la presenza di shunt destro-sinistro in condizioni di riposo rappresen-
tavano i fattori associati al FOP condizionanti un maggiore rischio embolico.

Più recentemente, uno studio osservazionale prospettico francese ha calcolato il rischio di Sintesi 12-8
recidiva di ictus ischemico o TIA a quattro anni dall’esordio su 581 pazienti di età inferiore a In accordo con la
55 anni con ictus di origine sconosciuta e in terapia con ASA 300 mg/die.168 Nei pazienti senza Raccomandazione 5.17, il
anomalie del setto interatriale il rischio di ictus era del 4,2% (IC95 1,8%-6,6%) e il rischio di Doppler transcranico (TCD) va
ictus o TIA del 6,2% (IC95 3,0%-9,3%). Nel caso di FOP isolato il rischio era del 2,3% (IC95 raccomandato come tecnica
meno invasiva ed ugualmente
0,3%-4,3%) per l’ictus e del 5,6% (IC95 2,5%-8,7%) per TIA o ictus. Nessun paziente con
sensibile rispetto all’ecografia
solo aneurisma del setto interatriale (ASI) aveva presentato TIA o ictus. Nei pazienti con asso- transesofagea (TEE) per l’identifi-
ciazione di FOP e ASI il rischio era pari al 15,2% (IC95 1,8%-28,6%) per l’ictus e pari al cazione dello shunt destro sini-
19,2% (CI95 5,0%-33,4%) per ictus o TIA. La presenza di entrambe le alterazioni era un indi- stro. Tuttavia l’entità dello shunt
catore predittivo di recidiva (HR 4,17; IC95 1,47-11,84). Si deve rilevare tuttavia che il grup- non è ancora elemento decisivo e
po dei pazienti senza anomalie del setto interatriale presentava una prevalenza significativa- vincolante nelle scelte terapeuti-
mente maggiore di fattori di rischio cerebrovascolare quali ipertensione arteriosa (21,4% vs che.
9%) e ipercolesterolemia (23% vs 11,6%) e un’età superiore (44,5 vs 40,3 anni) rispetto ai
pazienti con FOP, ASI o entrambe le anomalie. Poiché tutti i pazienti assumevano ASA, i risul-
tati dello studio suggeriscono l’opportunità di strategie terapeutiche più aggressive se coesisto-
no FOP e ASI.
Lo studio prospettico multicentrico PICSS (Patent Foramen Ovale in Cryptogenic Stroke
Study)169 ha arruolato 630 pazienti con ictus – di cui 265 di origine sconosciuta – dai 30 agli
85 anni di età, randomizzati ad ASA 325 mg e warfarin (INR 1,4-2,8) e sottoposti ad ecocar-
diografia transesofagea nell’ambito dello studio WARSS (Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke
Study). Il FOP era presente in 203 pazienti: il 29,9% aveva avuto un ictus con causa nota e il
39,2% di origine sconosciuta. Non si sono osservate differenze nell’incidenza a due anni del-
l’endpoint primario combinato recidiva di ictus o morte fra pazienti con o senza FOP nella
popolazione studiata (14,8% vs 12,7%) o nel sottogruppo con ictus criptogenetico (14,3% vs
12,7%). Non vi era differenza fra pazienti senza FOP, FOP piccolo o FOP grande (15,4%;
18,5% e 9,5% rispettivamente). In contrasto con i risultati dello studio francese non vi era dif-
ferenza fra pazienti con FOP isolato e pazienti con FOP+ASI nella popolazione globale stu-
diata (14,5% vs 15,9%). Lo studio non riporta i dati sull’effetto dell’associazione FOP-ASI
nel sottogruppo con ictus criptogenetico.
È chiaro che i risultati del PICSS sono in parte conflittuali con quelli dello studio francese. Si
deve però considerare che le popolazioni studiate nei due studi non sono confrontabili in
quanto:
• i pazienti del PICSS erano di età più avanzata rispetto a quelli arruolati nello studio france-
se (59,0 vs 42,5 anni);170
• i fattori di rischio cerebrovascolare avevano una prevalenza maggiore nel PICSS: il 60,1%
dei pazienti nel PICSS era iperteso vs 15,5% nello studio francese; il diabete aveva una pre-
valenza del 28,4% nel PICSS e del 4,1% nello studio francese e l’anamnesi di eventi cere-
brovascolari precedenti era positiva nel 14,7% dei pazienti arruolati nel PICSS e solo nel
2,8% dei pazienti dello studio francese.
Studi retrospettivi e con numerosità campionarie limitate suggeriscono infine alcune caratte-
ristiche che sembrano importanti nell’aumentare il rischio di recidiva in soggetti con ictus
criptogenetico e FOP.
In un gruppo di 159 pazienti con ictus criptogenetico e FOP con follow-up mediano di 29 mesi
la percentuale annuale di recidiva di TIA o ictus è stata del 3,7% in pazienti con singolo even-
to ischemico e del 9,9% nei pazienti che avevano avuto eventi multipli prima dell’inclusio-
ne.171 In un altro studio, valutando la frequenza di recidive di ischemia cerebrale (TIA o ictus)
nel corso di 23 mesi in 59 giovani (età media 43±13 anni) con ictus attribuito a FOP, l’unica
variabile indipendente predittiva della recidiva è risultata l’entità dello shunt. Misurando con
Doppler transcranico il numero di bolle, solo i casi con >10 bolle nei vasi cerebrali aveva un
rischio significativo di recidiva (8,2% per anno; OR 17,1; IC95 2,1-75,2; P=0,0012) in confron-
to a <10 bolle (0,66% per anno).172
Il ruolo delle anomalie della coagulazione non è stato studiato in modo sistematico. In singo-
li studi caso-controllo la prevalenza di condizioni di trombofilia quali il fattore V Leiden e la
variante G20210A della protrombina sembra maggiore nei pazienti con FOP rispetto ai con-
trolli,173,174 così come la presenza di segni strumentali di trombosi delle vene pelviche.175

La conclusione che si può al momento derivare dai dati pur contraddittori della letteratura è
che la presenza di FOP in pazienti con ictus criptogenetico aumenta il rischio di recidiva se in
associazione con ASI, se è presente shunt a riposo, se l’entità dello shunt a livello cerebrale è
>10 bolle, se nell’anamnesi vi sono eventi cerebrovascolari multipli, l’età è >65 anni e se, vero-
similmente, coesistono anomalie della coagulazione in senso trombofilico.
Nella profilassi delle recidive di ictus la disponbilità di dispositivi per la chiusura del FOP per
via percutanea ha ampliato le opzioni terapeutiche disponibili precedentemente limitate alla
terapia medica (antiaggreganti piastrinici o terapia anticoagulante orale) e alla chiusura chirur-
gica.
Una meta-analisi che aveva incluso i risultati di 5 studi retrospettivi non randomizzati di con-
fronto fra ASA e warfarin concludeva che la terapia anticoagulante è superiore all’ASA nella
prevenzione di eventi cerebrovascolari ricorrenti con OR 0,37 (IC95 0,23-0,60).176
L’unico studio randomizzato controllato in doppio cieco che ha confrontato l’efficacia della
terapia antiaggregante con quella anticoagulante orale è il PICSS, menzionato sopra.169 A due
anni dall’ inclusione non si sono osservate differenze nell’incidenza di recidiva di ictus o morte
fra i pazienti trattati con ASA o warfarin, indipendentemente dalle dimensioni del FOP o dalla
coesistenza di aneurisma del setto. Non vi erano inoltre differenze nella recidiva di ictus o
morte fra i pazienti con o senza FOP. A limitare la validità generale di questo risultato concor-
rono, oltre ai fattori segnalati sopra, il fatto che pazienti arruolati nel PICSS hanno avuto per-
centuali di recidiva di eventi cerebrovascolare drasticamente più alte rispetto a tutti gli studi
precedenti e il fatto che i pazienti in terapia anticoagulante avevano in media un INR pari a
2,04±0,99 con una mediana di 1,86.
I risultati dell’approccio chirurgico non sono univoci ed hanno riportato un certo grado di
complicanze perioperatorie,177-179 mentre la chiusura transcatetere del FOP ha una percentua-
le di successo superiore al 90% con una bassa incidenza di complicanze e di recidive di
ictus.180-183 Pur non esistendo studi diretti di confronto fra terapia chirurgica e percutanea,
quest’ultima si pone attualmente come alternativa di prima scelta alla terapia medica.
Un unico studio non randomizzato ha confrontato la percentuale di recidive di TIA o ictus e
la mortalità a 4 anni in pazienti sottoposti a chiusura transcatetere o a terapia medica.184 I risul-
tati indicano una tendenza non significativa per una riduzione dell’endpoint combinato TIA,
ictus o morte nei pazienti sottoposti a chiusura transcatetere rispetto a quelli trattati con tera-
pia medica (8,5% vs 24,3%; IC95 0,23-1,01; P=0,05). Il disegno non randomizzato e la varia-
bilità del trattamento medico (antiaggreganti-anticoagulanti) limitano però grandemente il
valore di questo risultato.
Parimenti, non è possibile derivare da revisioni sistematiche 185 una stima comparativa dell’ef-
ficacia profilattica del trattamento medico e della chiusura transcatetere per la sovrabbondan-
te eterogeneità delle variabili confondenti (età, fattori di rischio cerebrovascolare, tipo di trat-
tamento medico, tipo di dispositivo occlusore utilizzato). Un dato relativamente costante è la
percentuale di complicanze della chiusura transcatetere pari a 1,5% circa per gli eventi mag-
giori (morte, emorragia con necessità di trasfusione, tamponamento cardiaco, necessità di
intervento chirurgico, embolia polmonare fatale) mentre mancano dati sulle potenziali com-
plicanze a lungo termine. Fra le complicanze minori si deve segnalare inoltre l’occorrenza di
fibrillazione atriale parossistica nel 2%-8% dei casi trattati.183
Da un punto di vista pratico la domanda che ci si deve porre è, sostanzialmente, quando
impiegare strategie alternative agli antipiastrinici considerando che sia la terapia anticoagulan-
te sia la chiusura transcatetere rappresentano soluzioni terapeutiche più impegnative rispetto
alla semplice terapia antiaggregante. Le due soluzioni vengono pertanto proposte assieme in
un secondo livello, anche per la totale mancanza di dati in letteratura che favoriscano l’una o
l’altra delle due alternative. Nei casi enumerati è probabilmente indicato offrire al singolo
paziente le due alternative e discutere, partendo da una posizione concettualmente neutrale,
rischi e benefici (rischio della TAO, morbosità della procedura, età, abitudini di vita). La chiu-
sura transcatetere potrebbe risultare preferibile qualora consenta di evitare il ricorso ad una
prolungata terapia con anticoagulanti orali. Da evitare in ogni caso un incondizionato ricorso
alla chiusura transcatetere. Anche in presenza di ictus/TIA recidivanti occorre attentamente
riconsiderare la presenza di eziologie alternative.

12.6.2.5 Protesi valvolari cardiache

Nei pazienti con protesi valvolari cardiache, una TAO a regime inadeguato può favorire una Raccomandazione 12.14
significativa incidenza di tromboembolie. Grado C
In pazienti portatori di protesi val-
L’incidenza di trombosi valvolare protesica e di tromboembolia sistemica in corso di TAO è volari con recidiva di ictus dopo
in media 0,2% e 1,8% per anno rispettivamente, dipendendo dal tipo e posizione della pro- ictus ischemico o TIA, durante un
tesi e soprattutto dall’adeguatezza del regime anticoagulante.186 trattamento con anticoagulanti
Nei pazienti con protesi valvolari in cui si verifichi un ictus sono proponibili le seguenti rac- orali a dose appropriata, è indi-
comandazioni: cata l’associazione di anticoagu-
lanti orali e dipiridamolo 400
1. nei pazienti con protesi valvolari biologiche, che al momento dell’ictus sono in trattamento
mg/die o ASA 100 mg/die.
con ASA, è indicata una TAO a lungo termine;
2. nei pazienti con protesi valvolari meccaniche in cui l’ictus si sia verificato in corso di TAO
ad intensità inadeguata è opportuno riprendere la TAO ad intensità ottimale (INR 2,5-3,5
per le protesi a disco singolo o doppio emidisco e INR 3-4,5 per le protesi a palla e le pro-
tesi multiple);
3. nei pazienti con protesi meccaniche che hanno embolizzato malgrado una TAO adeguata è
consigliabile l’associazione alla TAO di ASA 100 mg o in alternativa dipiridamolo 400
mg/die. Queste raccomandazioni sono basate sulla estrapolazione di risultati ottenuti in
prevenzione primaria in pazienti con protesi valvolari meccaniche ad elevato rischio car-
dioembolico;187-189
4. in tutti i pazienti con protesi in cui si è verificato un ictus è raccomandabile l’esecuzione del-
l’ecocardiografia transesofagea per la ricerca di un’eventuale trombosi valvolare protesica.
Nei pazienti con trombosi valvolare protesica e ictus deve essere attuata una terapia anticoa-
gulante.190 Nei pazienti in cui persista una trombosi protesica e vi sia una ricorrenza di eventi
nonostante il trattamento anticoagulante deve essere preso in considerazione un approccio
cardiochirurgico.
12.6.2.6 Placche dell’arco aortico
Le placche aterosclerotiche dell’aorta toracica sono state recentemente riconosciute come
causa importante di ictus ed embolia periferica. La prevalenza di ateromi aortici nei pazienti
con ictus è di circa 21%-27%.191-193 L’ecografia transesofagea è la metodica d’elezione per stu-
diare le placche aortiche, mentre la TC, la RM e l’ultrasonografia epiaortica perioperatoria
possono essere considerate metodiche complementari. In presenza di placche aortiche il mec-
canismo embolico è quello degli ateroemboli oppure, più frequentemente, quello dei trom-
boemboli. Elementi morfologici della placca correlati con il rischio embolico sono costituiti
dal trombo sovrapposto e dallo spessore della placca (∅ 4 mm). Il rischio di futuri emboli nei
pazienti con placche aortiche è del 12% ad un anno, mentre l’incidenza di embolie comples-
sive (ictus durante la chirurgia cardiaca a cuore aperto. In presenza di placche aortiche eviden-
ziabili all’ecocardiografia transeofagea il rischio di ictus intraoperatorio è di circa il 12%, cioè
sei volte superiore al rischio generale di ictus associato alla chirurgia di by-pass cardiopolmo-
nare. Le possibili strategie terapeutiche nei pazienti con ictus e placche aortiche comprendo-
no gli antiaggreganti piastrinici, la terapia anticoagulante orale, le statine e la rimozione chi-
rurgica dell’ateroma. Esiste una significativa resistenza all’utilizzo del warfarin per il rischio
teorico di favorire l’emorragia intraplacca e che questa possa generare embolie sistemiche (sin-
drome “blue toes” da embolia di cristalli di colesterolo, spesso associata a insufficienza rena-
le o infarto intestinale). Esistono report di pazienti con questa sindrome durante la terapia anti-
coagulante orale. Tuttavia il rischio di sindrome clinica da ateroemboli durante la terapia anti-
coagulante, in pazienti con placche aortiche documentate dall’ecocardiografia transesofagea,
è molto basso (solo un episodio in 134 pazienti nello studio SPAF III).
Tre studi recenti hanno documentato che nei pazienti con placche aortiche il warfarin non è
pericoloso ed è in grado di ridurre il rischio di ictus.194-196 Si tratta comunque di studi non ran-
domizzati che hanno incluso un numero limitato di pazienti. Soltanto studi prospettici di con-
fronto tra gli antiaggreganti piastrinici e il warfarin potranno indicare qual è il trattamento
ottimale per la prevenzione delle recidive nei pazienti con placche aortiche e ictus.

12.6.2.7 Recidiva di ictus in corso di trattamento anticoagulante

Non ci sono indicazioni precise per ciò che riguarda la migliore condotta terapeutica in que-
sta evenienza. In letteratura sono disponibili solo case series e case reports.197 È indicata la
sospensione temporanea della TAO per evitare il rischio di trasformazione emorragica. Nel
periodo di sospensione, il rischio di recidiva rimane basso per i pazienti con FA, che sono la
maggioranza.
La TAO potrà essere ripresa non prima di una settimana-dieci giorni dopo aver escluso con
TC cerebrale la trasformazione emorragica.
Nei pazienti con protesi valvolari meccaniche che presentino embolismo cerebrale o sistemi-
co nonostante un’adeguata terapia anticoagulante è consigliabile l’associazione con ASA a
basse dosi (80-100 mg/die) o in alternativa dipiridamolo 400 mg/die.198
12.6.2.8 Terapia medica delle stenosi arteriose intracraniche
Lo studio WASID, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico e sponsorizzato dal NINDS,
di confronto tra ASA e warfarin, di recente pubblicazione, ha studiato 569 pazienti con TIA
o minor stroke e dimostrata stenosi di arterie intracraniche. Sono stati confrontati i trattamen-
ti con ASA 1300 mg/die e warfarin con INR normalizzato tra 2-3. I casi trattati con warfarin
hanno avuto più morti per ogni causa: 9,7% vs 4,3% con ASA (HR 0,46; IC95 0,23-0,90;
P=0,02); più emorragie maggiori: 8,3% vs 3,2% (HR 0,39; IC95 0,18-0,84; P=0,01); più infar-
ti miocardici e morti improvvise: 7,3% vs 2,9% (HR 0,40; IC95 0,18-0,91; P=0,02) Questi
effetti negativi non sono compensati dalla minore incidenza di ictus ischemici, emorragie cere-
brali e morti vascolari presenti nel 21,8% dei trattati con warfarin contro il 22,1% dei casi trat-
tati con ASA.199
Nello studio prospettico GESICA, 102 pazienti con stenosi intracranica sintomatica ≥50%
(22,5% della vertebrale; 25,5% della basilare; 26,5% della cerebrale media e 22,5% della
carotide interna) sono stati seguiti per una media di 23,4 mesi. Nonostante la terapia antitrom-
botica scelta dai vari sperimentatori, il tasso di recidiva di ischemie nello stesso territorio è
stato del 38,2% (13,7% ictus e 24,5% TIA) nel totale della casistica. Il tasso sale al 60,7% nei
casi con stenosi più elevata.200
12.6.3 Profilassi dell’ictus nelle arteriopatie periferiche
Studi epidemiologi hanno dimostrato come i soggetti con arteriopatia periferica presentino un
rischio relativo di morte per eventi maggiori cardiovascolari (ictus ischemico e infarto) 2-3
volte superiore rispetto ai soggetti della stessa età senza arteriopatia.201
La metanalisi Antithrombotic Trialists’ Collaboration,22 ha dimostrato come ASA 75-325 mg
sia in grado di ridurre il rischio di eventi vascolari cerebrali del 27% nei pazienti ad alto
rischio. In particolare nei soggetti con arteriopatia periferica la riduzione del rischio di eventi
vascolari risultava pari al 28%. Tuttavia non esiste uno studio singolo che provi che la sommi-
nistrazione cronica di ASA riduce il rischio di eventi cardiovascolari in una casistica di pazien-
ti con arteriopatie periferiche. Pertanto la raccomandazione di somministrare ASA a questi
pazienti, basata fondamentalmente su questa metanalisi, non può considerarsi basata su una
evidenza di livello 1. Uno studio con la ticlopidina nello stesso tipo di pazienti ha dimostrato
un’efficacia nel ridurre gli endpoint vascolari cumulati (e non l’endpoint “ictus cerebrale”) sol-
tanto all’analisi “on treatment”.202
Il derivato della ticlopidina, clopidogrel si è dimostrato marginalmente più efficace dell’ASA
nella profilassi degli eventi cardiovascolari maggiori. Nello studio CAPRIE nel sottogruppo di
6·452 pazienti con arteriopatia periferica, la riduzione relativa del rischio è stata del 24% con
clopidogrel rispetto all’ASA per l’endpoint composito di eventi cardiovascolari.33
Non ci sono dati convincenti per ciò che riguarda l’efficacia degli anticoagulanti orali per que-
sta indicazione.
In definitiva, è ragionevole, anche se non basato su un’evidenza di livello 1, trattare cronica-
mente i pazienti affetti da arteriopatie periferiche con antiaggreganti piastrinici, e in partico-
lare con ASA, per la prevenzione di eventi cardiovascolari maggiori incluso l’ictus.
Il clopidogrel potrà essere riservato ai pazienti in cui la terapia con ASA sia inefficace o non
tollerata.

12.7 APPROCCIO FARMACOLOGICO IN CLIMA DI RISORSE LIMITATE
L’impiego dei farmaci descritti nel presente capitolo è determinato, oltre che dalle indicazioni
facenti riferimento all’efficacia, anche dal loro costo. In particolare vanno ricordati quattro
elementi che concorrono a modificare il grado di utilizzo di un farmaco sulla base di eviden-
ze economiche.
1. Il grado di rimborsabilità. Trattandosi di terapie preventive di lungo periodo, la non rimbor-
sabilità di un farmaco comporta la sua esclusione dall’impiego certamente per i pazienti
appartenenti a classi sociali meno abbienti. Inoltre, data la frequente alta correlazione tra
l’appartenenza alla classe di farmaci non rimborsati e l’elevato costo degli stessi, può acca-
dere che anche in ambiente ospedaliero, ove viene meno il fattore di rimborsabilità, l’atten-
zione per il budget farmaceutico dell’ospedale ne limiti l’utilizzo.
2. Il prezzo di acquisizione. Anche nel caso di rimborso totale carico del SSN, un farmaco con
un prezzo relativamente più elevato di altri farmaci utilizzabili in sostituzione (anche se con
caratteristiche talvolta differenti: ad esempio grado di tollerabilità) può trovare una limita-
zione nella sua prescrivibilità sia ambulatorialmente che nell’ospedale. Per l’ospedale val-
gono le considerazioni del punto precedente, mentre per il medico di famiglia vanno prese
in considerazioni le misure di contenimento della spesa farmaceutica messe in opera dalle
ASL. In tal caso, sarà lo stesso medico di famiglia ad includere tra i criteri di scelta, accan-
to a quello dell’efficacia, anche quello economico.
3. Il punto di vista di chi sostiene il costo economico. Per il paziente sono importanti gli esbor-
si diretti cui è sottoposto seguendo una data terapia: questo può limitare la scelta di una
terapia farmacologica non rimborsata, ma non solo. Ad esempio, è molto oneroso lo sforzo
economico delle famiglie sostenuto per l’assistenza dei pazienti in riabilitazione post-ictus
o comunque con un grado elevato di invalidità a seguito di eventi cardiovascolari.
Purtroppo, non è dato di scegliere al paziente sulla base di questi costi, poiché quasi mai
vengono presi in considerazioni nel momento di prescrivere la terapia (tali costi possono
però variare in relazione alla terapia farmacologica adottata; si veda il richiamo al punto 4).
Per il medico e per la struttura sanitaria possono essere visti come prioritari i costi afferen-
ti alla struttura stessa o il budget a disposizione del singolo medico, ignorando spesso se un
trattamento comporti uno slittamento di costi, ad esempio, dall’ambito ospedaliero a quel-
lo domiciliare/ambulatoriale o viceversa. Per le autorità sanitarie dovrebbe essere impor-
tante il costo sanitario totale, non solo quindi quello del farmaco, addebitato al sistema di
assistenza. Infine, considerando la società nel suo insieme, andrebbero valutati anche i costi
rappresentati dalla perdita di produttività lavorativa che in misura molto consistente
accompagna i pazienti trattati con le terapie farmacologiche esposte in questo capitolo.
4. L’interrelazione tra il costo della terapia farmacologica e gli altri costi sanitari che accompa-
gnano il trattamento (antipiastrinico, anticoagulante o antipertensivo). Differenti farmaci
possono infatti comportare un diverso costo per la terapia farmacologica ed un ancor più
diverso costo rappresentato, ad esempio, dalle terapie associate, dalla diagnostica per il
monitoraggio della terapia, nonché, e in queste patologie è l’elemento più importante, dai
costi legati agli eventi acuti che si possono evitare con un trattamento rispetto ad un altro.
Questo è l’elemento attorno al quale ruota la valutazione economica di una terapia farma-
cologica. Il peso economico indotto dall’utilizzo di un farmaco piuttosto di un altro va cal-
colato stimando il costo della terapia, ma soprattutto individuando l’intero percorso che il
paziente mediamente percorrerà se trattato in quello specifico modo. Il tasso di eventi acuti,
ad esempio di ictus, di decessi, di condizioni invalidanti può differire per una coorte di
pazienti trattati con un farmaco rispetto ad una coorte tratta con un altro farmaco. Sono i
costi totali rapportati all’indicatore di efficacia desiderato che permettono di affrontare con
maggiori informazioni la scelta di approcci farmacologici in un sistema di risorse limitate.
Ancor più che nell’ambito della diagnostica e delle procedure chirurgiche, nei trattamenti far-
macologici i risultati delle valutazioni economiche variano sensibilmente al variare dei costi
unitari, cioè del costo della singola terapia. Tali differenze sono in molti casi enormi, tenendo
conto che due principi attivi possono avere prezzi relativi tra loro estremamente diversi se
acquistati negli USA o in un paese europeo, e anche in Europa, per alcuni prodotti, rimango-
no forti differenze. Non è quindi di alcun conforto esaminare studi condotti all’estero. Non
resta che auspicare un maggior ricorso a studi italiani di confronto fra differenti trattamenti
farmacologici condotti secondo il paradigma dell’analisi costi-benefici.

12.8 BIBLIOGRAFIA
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Capitolo 13 — Terapia chirurgica 349
13 TERAPIA CHIRURGICA
In questo capitolo viene presa in considerazione la terapia chirurgica della patologia steno-
ostruttiva su base aterosclerotica della carotide extracranica per la prevenzione dell’ictus cere-
brale ischemico.
Questa chirurgia nacque oltre mezzo secolo fa, nel 1953, con le prime endoarteriectomie ese-
guite pionieristicamente e con successo da De Bakey (a cielo aperto) e da Eastcott (per ever-
sione) in due pazienti con TIA recidivanti e con trombosi (nel primo) o steno-ostruzione (nel
secondo) della carotide. Ma in seguito non si impose come terapia nella fase acuta e precoce
dell’ictus, così come in realtà era nata, per i non buoni risultati prodotti con tale indicazione.
Solo recentemente, grazie all’affinamento delle indicazioni, dei materiali e metodi diagnosti-
co-terapeutici, delle procedure operative e dei supporti assistenziali è stata riproposta nella
fase precoce dell’ictus acuto e merita quindi di essere in tal senso riconsiderata, come già detto
nel capitolo dell’ictus acuto.
L’endoarteriectomia carotidea (EC) si affermò e si standardizzò invece negli ultimi decenni del
secolo scorso non in fase acuta bensì in elezione come terapia di prevenzione dell’ictus, basan-
dosi poi anche sulle ben note evidenze di importanti e larghi studi prospettici randomizzati
controllati.
In questi ultimi anni inoltre con il sopraggiungere delle metodiche di angioplastica translumi-
nale percutanea (PTA), che stanno subendo una sempre più rapida evoluzione tecnologica,
diversi autori hanno proposto, riportando risultati di rilievo, lo stenting di prima intenzione
con sistema di protezione cerebrale in sostituzione dell’EC, grazie sopratutto alla sua minore
invasività.
Si pone pertanto il problema, ancora aperto, di produrre evidenze sufficientemente valide
mediante larghi studi prospettici randomizzati controllati di confronto tra queste due metodi-
che, l’endoarteriectomia tradizionale e lo stenting carotideo, per fornire raccomandazioni sem-
pre più adeguate e aggiornate su questo argomento.
13.1 IL RUOLO DELLA CHIRURGIA CAROTIDEA
Vi è comune accordo nel riconoscere l’importanza della chirurgia carotidea nella prevenzione
dell’ictus cerebrale ischemico. Vi è anche univocità nel ritenere la biforcazione carotidea al
centro dell’attenzione in questo settore perché è il distretto anatomico più facilmente raggiun-
gibile da metodiche diagnostiche e chirurgiche (rispetto a distretti più prossimali dell’arco aor-
tico e origine dei tronchi sovra-aortici o più distali intracranici), ma soprattutto perché essa è
la sede più frequente della patologia aterosclerotica coinvolta nel meccanismo dell’ischemia
cerebrale su base aterotromboembolica.
Nel Joint Study of Extracranial Arterial Occlusions (iniziato nel 1962) 1 furono sottoposti ad
angiografia 4·748 pazienti sintomatici per ischemia cerebrale e quasi la metà presentavano
importanti lesioni vascolari aterosclerotiche extracraniche nettamente predominanti rispetto a
quelle intracraniche, e con le stenosi di gran lunga più numerose rispetto alle occlusioni. La
biforcazione carotidea era il sito più frequentemente interessato, seguito dall’origine dell’arte-
ria vertebrale.
Ma la sola presenza della placca aterosclerotica carotidea in soggetti sintomatici per ischemia
cerebrale non basta certo a giustificare il suo rapporto patogenetico con l’ictus, rapporto che
invece viene ampiamente dimostrato proprio attraverso i più importanti studi chirurgici ran-
domizzati prospettici sull’endoarteriectomia carotidea (EC) in pazienti sintomatici, nei quali
la rimozione della placca si associa a significativa riduzione d’incidenza di ictus rispetto al
gruppo trattato con sola terapia medica (North American Symptomatic Carotid Endarterectomy
Trial - NASCET e European Carotid Surgery Trial - ECST).2,3
Da questi studi si evince un concetto fondamentale: la lesione aterosclerotica, che determina
una stenosi carotidea superiore a un certo grado, è a rischio (quindi meritevole di soluzione
chirurgica) se già sintomatica, cioè in relazione con almeno un episodio di ischemia cerebrale
transitoria o minor stroke, verificatosi nei 6 mesi precedenti (per convenzione in questi studi).
Ciò suggerisce un altro concetto altrettanto importante ma meno semplice da definire e da
dimostrare: quello di stenosi carotidea, superiore a un certo grado e con determinate caratte-

Sintesi 13-1 ristiche di composizione e morfologia, ugualmente a rischio anche se ancora silente cioè asin-
Nel caso di stenosi carotidea sintomatica, vale a dire non in relazione con episodi “clinici” manifesti di ischemia cerebrale. In
tomatica, la endoarteriectomia più rimane ancora da definire il significato prognostico dell’ischemia cerebrale silente, anche
comporta un modesto vantaggio perché talune lesioni clinicamente silenti, evidenziate alla tomografia computerizzata (TC) e/o
rispetto alla terapia medica per alla risonanza magnetica (RM) ed abitualmente imputate ad ischemie, sono oggi sempre più
stenosi tra 50% e 69% (NNT 22
ascritte a microemorragie, mentre altre, pur ischemiche, non sono in relazione patogenetica
per ogni ictus ipsilaterale, NNT
non significativo per ictus disabi-
con la stenosi carotidea ma con embolie cardiogene o con sindromi lacunari.
litante e morte), ed un elevato
beneficio per stenosi tra 70% e 13.2 INDICAZIONI CHIRURGICHE - STENOSI CAROTIDEA SINTOMATICA
99% (NNT 6 e 14 rispettivamen-
Senza dubbio possiamo affermare che i pazienti con stenosi carotidea sintomatica sono mag-
te), purché in assenza di near
occlusion. In pazienti con near giormente a rischio di ictus rispetto a quelli con stenosi carotidea asintomatica di pari grado.2–7
occlusion il beneficio è margina- Lo studio NASCET riporta, per pazienti con stenosi carotidea sintomatica tra 70% e 99%,
le. In pazienti con un elevato un’incidenza annuale di ictus del 13% entro il primo anno e del 35% a cinque anni, mentre
punteggio di rischio secondo i lo studio Asymptomatic Carotid Endarterectomy Trial (ACAS) per pazienti con stenosi caroti-
modelli fino ad oggi validati, il dea asintomatica tra 60% e 99% riporta un’incidenza annuale di ictus solo del 2% (in entram-
vantaggio dell’intervento è anco-
bi gli studi i dati si riferiscono ai gruppi di controllo di pazienti trattati con sola terapia medi-
ra maggiore (NNT 3), mentre in
pazienti con un basso punteggio ca).8 È ormai ampiamente dimostrato che il massimo beneficio in termini di prevenzione di
il vantaggio è assai dubbio (NNT eventi ischemici cerebrali da parte della chirurgia si ha proprio in questi pazienti con stenosi
100). carotidea sintomatica. Lo studio NASCET ha infatti dimostrato che l’EC è sicuramente effi-
cace nella riduzione del rischio ipsilaterale di ictus quando il grado di stenosi è superiore al
Raccomandazione 13.1 70% (metodo NASCET). L’NNT per questi pazienti in termini di riduzione di ictus ipsilate-
Grado A rale disabilitante a due anni è 8, e a cinque anni è 13,2. È verosimile che il massimo beneficio
L’endoarteriectomia carotidea è ottenibile dall’intervento sia relativo a sottogruppi di pazienti che presentino il rischio più ele-
indicata nella stenosi sintomatica vato di ictus come in caso di evento recente, sintomi cerebrali e non oculari, placca ulcerata,
uguale o maggiore del 70% sesso maschile, età più avanzata (RCP consensus statement 1998, ECST). Una recente rianali-
(valutata con il metodo NASCET).
si del NASCET ha dimostrato ad esempio un maggior beneficio a 2 anni della terapia chirur-
gica rispetto alla terapia medica per la stenosi carotidea sintomatica superiore al 70% in età
più avanzata: per età >75 anni la riduzione assoluta del rischio di ictus era del 28,9% con NNT
3; per età tra 65 e 74 anni era del 15,1% con NNT 7; per età <65 anni la riduzione assoluta
del rischio di ictus era 9,7% con NNT 10.9
Una più attenta analisi, nonché l’utilizzo di modelli di valutazione di rischio per individuare i
sottogruppi di pazienti sintomatici a maggior rischio si rendono quindi necessari anche in con-
siderazione del fatto che il rischio di ictus per una stenosi carotidea sintomatica tra 70% e
99% non operata, quindi nel braccio di pazienti trattati con sola terapia medica, in realtà è
risultato essere in media solo del 20%. Ciò significherebbe quindi che, limitandoci a conside-
Raccomandazione 13.2 rare il solo grado di stenosi, senza considerare invece altri fattori predittivi di rischio, l’80% di
Grado A questi pazienti vengono oggi operati inutilmente. Ma è anche vero che ad oggi non sappiamo
L’endoarteriectomia carotidea ancora in partenza in quale di questi due gruppi (a rischio o non a rischio in caso di sola tera-
non è indicata nella stenosi sin- pia medica) rientra quel determinato paziente. L’individuazione invece dei sottogruppi più a
tomatica inferiore al 50% (valuta- rischio comporterebbe un’indicazione più mirata nei pazienti con stenosi carotidea sintomati-
ta con il metodo NASCET). ca e una notevole riduzione quindi dell’attuale percentuale dell’80% di pazienti operati inu-
tilmente.
Raccomandazione 13.3 Nel caso di stenosi carotidea sintomatica inferiore al 50% (metodo NASCET) sono stati dimo-
Grado A strati invece svantaggi per il metodo chirurgico, che non deve essere quindi proposto ed appli-
L’endoarteriectomia carotidea è cato.
indicata nella stenosi sintomatica
Per i pazienti con stenosi fra il 50% ed il 69% (metodo NASCET) è stato dimostrato un certo
compresa fra il 50% ed il 69%
(valutata con il metodo NASCET) grado di vantaggio (NNT=21), ai limiti della significatività statistica (P=0,054). Anche per
anche se il vantaggio rispetto alla questo gruppo valgono le stesse considerazioni di possibile maggior beneficio in sottogruppi
terapia medica, modesto per i di pazienti a più elevato rischio di ictus. La stessa ri-analisi del NASCET ha dimostrato un più
primi anni di follow-up, diventa netto beneficio a 2 anni della terapia chirurgica rispetto alla terapia medica in questi pazienti
più evidente con gli anni succes- di età superiore a 75 anni con riduzione assoluta del rischio di ictus pari al 17,3% corrispon-
sivi, specie per i pazienti definiti dente ad un NNT di 6.9
a più alto rischio come pazienti
con ischemia recente, con sinto- Anche una revisione sistematica della Cochrane Collaboration ha confermato l’efficacia
mi cerebrali e non oculari, con dell’EC nel ridurre il rischio di ictus e morte in pazienti con stenosi sintomatica >50% secon-
placca ulcerata, di età avanzata, do il metodo NASCET (>70% secondo il metodo ECST), a patto però che il tasso di compli-
di sesso maschile, non diabetici. canze perioperatorie sia mantenuto al di sotto del 6%.10

Una recente metanalisi 11 dei dati su singoli pazienti degli studi ECST, NASCET e Veterans,
ha analizzato 6·092 casi con 35·000 anni/paziente di follow-up. Secondo i risultati di questa
metanalisi l’intervento chirurgico provoca un aumento (2,2%, P=0,05) del rischio di ictus ipsi-
laterale a 5 anni nei pazienti con stenosi inferiore al 30% (metodo NASCET), non produce
effetti significativi per stenosi 30%-49% (–3,2%, P=0,6), comporta un beneficio marginale
nel caso di stenosi 50%-69% (–4,6%, P=0,04), e un elevato beneficio in caso di stenosi 70%-
99% senza near occlusion, intendendo per near occlusion una subocclusione grave estesa con
evidenza di flusso ridotto “a coda di topo” nella carotide interna distale, per ritardato arrivo
del contrasto o del colore e/o presenza di flusso collaterale (-16%; P<0,001). In caso di near
occlusion, invece, si registra una tendenza favorevole a 2 anni (–5,6%; P=0,19), ma nessun
effetto a 5 anni (1,7%; P=0,9). Il beneficio aumenta col crescere della stenosi anche all’inter-
no del campo 70%-99%, e diventa significativo per riduzione di ictus disabilitante o fatale
solo al di sopra dell’80%.
Il grado di stenosi rimane quindi ancora il principale fattore predittivo di rischio cerebrova-
scolare della lesione carotidea e quindi il principale fattore di indicazione alla correzione chi-
rurgica, tuttavia non sembra essere sufficiente in quanto ne esistono certamente altri da tener
presente.
Ad esempio, oltre all’età più avanzata, come detto sopra, è importante considerare anche il
tipo di sintomo ischemico. Nello stesso studio NASCET, nel sottogruppo di pazienti sintoma-
tici con stenosi della carotide interna tra 70% e 99% trattati con sola terapia medica, l’inci-
denza di ictus a 24 mesi era del 17% per quelli che avevano presentato amaurosis fugax e, inve-
ce, del 44% per quelli che avevano presentato sintomi non oculari.12
Recentemente Rothwell e coll.13 hanno cercato perciò di valutare quali fattori potessero meglio
predire il beneficio dell’intervento, ma anche il rischio operatorio intrinseco. È verosimile che,
ove il rischio operatorio sia considerevolmente più basso di quello osservato negli studi i cui
dati hanno contribuito alla elaborazione del modello proposto da Rothwell, la trasposizione
del rischio non sia automatica; ciò in linea teorica vale anche per il rischio medico, che potreb-
be oggi essere minore in virtù di terapie più efficaci. In ogni caso, il modello elaborato da
Rothwell e coll. sui dati ECST ha identificato alcuni fattori predittivi di peggiore prognosi in
assenza di intervento, ed altri predittivi di maggior rischio chirurgico, i quali, opportunamen-
te trasformati in punteggio, hanno consentito di trarre le seguenti conclusioni. Se l’NNT glo-
bale per stenosi 70%-99% è 14, esso diviene 100 in caso di meno di 4 punti, mentre diviene
3 in caso di 4 o più punti. Il punteggio viene così assegnato:
• 1 per evento cerebrale piuttosto che oculare,
• 1 per irregolarità di superficie della placca ateromasica carotidea,
• 1 per eventi negli ultimi due mesi,
• 1 per ogni decile di stenosi da 70% a 99%,
• –0,5 per sesso femminile,
• –0,5 per malattia vascolare periferica, e
• –0,5 per PA sistolica >180 mm Hg.
Naturalmente nuovi fattori dovranno essere tenuti in considerazione, e nuovi modelli elabo-
rati, onde consentire una indicazione sempre più personalizzata per i pazienti, man mano che
nuove evidenze si renderanno disponibili. Ad esempio, la presenza di un evento lacunare piut-
tosto che territoriale, e quindi meno verosimilmente correlato alla stenosi,14 oppure la presen-
za alla TC di leucoaraiosi, che potrebbe far aumentare sia il rischio, sia il beneficio dell’inter-
vento chirurgico.15 Inoltre, secondo questi modelli di analisi, l’età avanzata non risulta fattore
di per sé limitante l’accesso all’opzione chirurgica.16 È anzi ben noto che l’incidenza della ste-
nosi carotidea sintomatica cresce esponenzialmente con l’età e che i benefici dell’intervento
sono maggiori proprio nei pazienti più anziani, mentre nella pratica clinica routinaria vi è una
tendenza a sottostimare il problema e a non sottoporre ad indagini diagnostiche per la steno-
si carotidea i pazienti di età maggiore a 80 anni con la stessa frequenza e rapidità di quelli più
giovani.17
Infine in una più recente ri-analisi dei dati ECST e NASCET da parte di Rothwell e coll. il
beneficio dalla chirurgia è risultato nettamente superiore oltre che per i pazienti di sesso
maschile e di età superiore a 75 anni, anche per quelli randomizzati entro due settimane dal-
l’evento ischemico cerebrale, con i seguenti NNT per prevenire un ictus ipsilaterale a 5 anni:

Raccomandazione 13.4 9 per gli uomini e 36 per le donne, 5 per i pazienti di età superiore a 75 anni e 18 per i pazien-
Grado A ti di età inferiore a 65 anni, 5 per i pazienti randomizzati entro le prime due settimane dall’e-
In caso di stenosi carotidea supe- vento clinico ischemico e 125 per i pazienti randomizzati dopo più di dodici settimane.18
riore al 50% (metodo NASCET) e
di TIA o ictus minore è indicata Se si confrontano infatti i dati di riduzione assoluta di rischio (ARR) della chirurgia rispetto
l’endoarteriectomia precoce, cioè alla terapia medica negli studi sulla stenosi carotidea sintomatica ECST e NASCET in funzio-
entro le prime due settimane dal- ne intervallo di tempo dall’ultimo evento ischemico cerebrale (Figura 13—1), si può notare
l’evento clinico. come il beneficio della chirurgia rispetto alla sola terapia medica è massimo nelle prime due
settimane dall’evento ischemico mentre diminuisce man mano fino a diventare quasi nullo o
❊GPP
comunque inferiore rispetto a quello osservato negli studi sulla stenosi carotidea asintomatica
(ACAS, ACST, VA) dopo la dodicesima settimana dall’evento ischemico, anche se le popola-
Per convenzione derivata dagli
studi clinici, una stenosi carotidea
zioni in questione non sono omogenee per grado di stenosi (sintomatiche >50% metodo
si definisce sintomatica se l’ulti- NASCET, asintomatiche >60% metodo NASCET nell’ACAS, asintomatiche >70%
mo episodio ischemico cerebrale nell’ACST). Pertanto riteniamo indicato ridurre notevolmente l’intervallo di tempo di 6 mesi,
o retinico congruo si è verificato che per convenzione è stato adottato nel NASCET e nell’ECST, a non più di 3 mesi dall’ulti-
nei 6 mesi precedenti. Sulla base mo episodio ischemico cerebrale per considerare come sintomatica una stenosi carotidea.
di recenti revisioni degli stessi
Considerando quindi che l’NNT per l’EC è solo 5 in caso di stenosi sintomatica, mentre in
studi è indicato ridurre tale inter-
vallo a non più di 3 mesi.
caso di stenosi carotidea asintomatica è 100, risulta importante e fa la differenza dal punto di
vista terapeutico la precocità dell’intervento dopo la comparsa della sintomatologia specifica,
e dal punto di vista patogenetico evidentemente il fattore (o i fattori) che rendono la placca
cosidetta “attiva” o “instabile”.
È oggi possibile stimare inoltre il rischio precoce di recidiva ischemica dei pazienti con steno-
si carotidea sintomatica mediante semplici punteggi clinici, come l’ABCD2 (vedi § 6.4.5, § 8.5
e Sintesi 8-1). In definitiva sono auspicabili, in caso di stenosi carotidea sintomatica, una dia-
ECST
Eventi / Pazienti NASCET
ARR (%) IC 95% Totale
Terapia chirurgica Terapia medica
Tempo dall'ultimo evento (sett.)

<2 13/112 26/75 24·7 12·3—37·1
27/213 62/224 15·9 8·3—23·5
40/325 88/299 18·5 12·1—24·9
2–4 17/136 13/81 4·4 –5·5—14·2

14/132 31/134 13·1 4·0—22·2
31/268 44/215 9·8 3·0—16·5
4–12 29/271 31/216 4·1 –2·0—10·2

34/289 50/282 6·4 0·4—12·5
63/560 81/498 5·5 1·2—9·8
asintomatici 60/825 86/834 ACAS 3·0 2·2—4·2

82/1560 131/1560 ACST 3·1 2·4—4·1
25/211 30/233 VA 1·0 0·6—1·7
167/2596 247/2627 3·1 2·3—4·2
>12 20/196 12/113 0·7 –6·5—8·0

21/125 19/119 –3·1 –13·3—7·2
41/321 31/232 0·8 –5·2—6·8
Totale 175/1474 244/1244 8·5 5·6—11·3
–10 0 10 20 30
% ARR (IC 95%)
Figura 13—1. Riduzione assoluta di rischio (ARR) con la chirurgia rispetto alla terapia medica negli studi sulla stenosi carotidea sintomatica ECST e
NASCET per intervallo di tempo dall’ultimo evento ischemico cerebrale. Per confronto esclusivamente qualitativo – causa la eterogeneità clinica degli
studi – si sono inseriti gli stessi dati dagli studi sulla stenosi carotidea asintomatica ACAS, ACST e VA. (per gentile concessione da PM Rothwell; modifi-
cata e adattata da AA Bignamini).

gnosi più precoce possibile e una terapia chirurgica, qualora indicata, altrettanto precoce, pos-
sibilmente entro le prime due settimane dall’evento clinico. Ciò richiede naturalmente un livel-
lo sufficiente di organizzazione sanitaria territoriale in grado di effettuare una corretta infor-
mazione ed educazione nell’intera popolazione e un’adeguata preparazione, formazione, col-
laborazione e integrazione dei diversi operatori sanitari coinvolti di area medica generale e
specialistica.
13.3 INDICAZIONI CHIRURGICHE - STENOSI CAROTIDEA ASINTOMATICA
L’indicazione chirurgica nei soggetti con stenosi carotidea asintomatica resta ancora oggi Sintesi 13-2
senz’altro più discussa che nei pazienti con stenosi carotidea sintomatica, anche se notevole Le evidenze sull’efficacia dell’en-
chiarezza è stata fatta con i dati dello studio ACAS. Tali dati hanno mostrato infatti un bene- doarteriectomia nella stenosi
ficio dell’EC in soggetti con stenosi carotidea uguale o superiore al 60% (valutata con il meto- carotidea asintomatica sono state
do NASCET) “asintomatici”. Tale dizione – e il beneficio dimostrato dallo studio – copre tut- definite anche se sono auspicabili
revisioni sistematiche che stratifi-
tavia sia coloro che non avevano mai avuto un sintomo ischemico cerebrale o oculare specifi-
chino i vari fattori di rischio
co e congruo con il lato della stenosi, sia coloro in cui tale sintomo si era verificato oltre i 6 medico e chirurgico, onde speci-
mesi precedenti (come da convenzione nel NASCET e nell’ECST). ficare meglio i sottogruppi a
Questo beneficio si è mostrato però solo dopo il secondo anno di follow-up ed è risultato più maggior rischio di ictus se non
significativo a cinque anni dall’intervento, e solo alla condizione di un tasso di complicanze operati e quindi a netto beneficio
perioperatorie (per convenzione fino a 1 mese dall’intervento) gravi (ictus invalidanti o morte) dall’intervento, che risulta
comunque evidente e con van-
inferiore al 3%. A 5 anni la riduzione significativa di eventi gravi (ictus invalidanti o morte) è
taggio progressivo negli anni a
risultata pari al 2,6% (NNT=38) e quella relativa agli ictus non disabilitanti pari al 5,9% partire solo dal terzo anno suc-
(NNT=17).21 cessivo alla procedura.
Basandosi sui risultati dello studio ACAS una Review di Linee Guida e una Consensus
Multidisciplinare della National Stroke Association,22 hanno confermato una raccomandazio- Grado A
ne dell’American Heart Association per l’indicazione all’EC in lesioni asintomatiche di almeno L’intervento di endoarteriectomia
60% di stenosi con un rischio perioperatorio di complicanze gravi (morte, ictus) accettabile in caso di stenosi carotidea asin-
inferiore al 3%. È altrettanto vero però che una metanalisi,23 condotta su cinque studi con tomatica uguale o maggiore al
2·440 pazienti con stenosi carotidea asintomatica superiore al 50%, ha concluso che l’EC per 60% (valutata con il metodo
stenosi asintomatiche riduce sì l’incidenza di ictus ipsilaterale, ma con basso beneficio assolu- NASCET) è indicato solo se il
to (rischio assoluto 4,7% a 3 anni per il gruppo chirurgico vs 7,4% per il gruppo medico; ridu- rischio perioperatorio (entro 1
zione assoluta di rischio 2,7%; NNT 37). Pertanto non dovrebbe essere raccomandata routi- mese dall’intervento) di compli-
canze gravi è particolarmente
nariamente, ma identificando i sottogruppi ritenuti ad alto rischio.
basso (almeno inferiore al 3%). Il
A pressoché identica conclusione è giunta una successiva revisione Cochrane, nella quale sono beneficio, in termini di riduzione
stati valutati quattro studi, per un totale di 2·203 pazienti (rischio assoluto 4,9% a 3 anni per assoluta del rischio di ictus, è
il gruppo chirurgico vs 6,8% per il gruppo medico; riduzione assoluta di rischio 1,9%; NNT modesto (1% per anno) e aumen-
52).24 Occorre inoltre tener presente la possibilità che il miglioramento dei risultati della tera- ta con gli anni successivi di fol-
pia medica in evoluzione (ad esempio l’effetto aggiuntivo stabilizzante della placca da parte low-up.
delle statine) possa portare ad un’ulteriore riduzione del già modesto vantaggio della EC in
caso di stenosi asintomatica.
In definitiva, le evidenze attuali mostrano benefici della chirurgia in caso di stenosi carotidea
asintomatica nettamente inferiori che in caso di stenosi carotidea sintomatica e comunque
ancora in via di definizione e quindi in discussione.
Sono d’altronde ben note le controversie documentate in letteratura sul trattamento chirurgi-
co delle stenosi carotidee asintomatiche e sullo stesso studio ACAS, verso il quale le principa-
li critiche mosse sono state:25-29
• il beneficio chirurgico per le donne è stato molto meno evidente che per gli uomini (proba-
bilmente per il maggior rischio perioperatorio nelle donne);
• la riduzione del rischio di ictus è stata indipendente dal grado di stenosi e dalla condizione
della carotide controlaterale;
• ben 19 procedure chirurgiche si sono dimostrate necessarie per prevenire 1 ictus (solo 5-6
richieste per prevenire 1 ictus nei sintomatici);
• il modello proposto di screening non invasivo con Doppler a onda continua (continuous
wave, CW) nella popolazione, adottato nello studio, non sembra proponibile nella realtà
per il rapporto costo/beneficio sfavorevole e per la scarsa affidabilità della metodica.29

Inoltre, secondo una ri-analisi dei dati dello studio NASCET, il 45% circa degli ictus osserva-
ti durante il follow-up dei pazienti che avevano una stenosi carotidea asintomatica alla prima
valutazione non era attribuibile alla lesione carotidea.30 Questi dati implicherebbero perciò
una sovrastima del beneficio assoluto dell’EC nella prevenzione dell’ictus in soggetti con ste-
nosi carotidea asintomatica.
Anche l’ACST (Asymptomatic Carotid Surgery Trial) di più recente pubblicazione rispetto
all’ACAS conferma il netto beneficio (anche se modesto in termini di riduzione assoluta di
rischio) della chirurgia nei confronti della terapia medica conservativa in pazienti di età infe-
riore a 75 anni con stenosi carotidea asintomatica uguale o superiore al 70%, includendo un
tasso di complicanze gravi perioperatorie (morte o ictus) intorno al 3% circa. Anche per
l’ACST tale beneficio della chirurgia si mostra però solo a 5 anni dall’intervento con un dimez-
zamento statisticamente significativo di incidenza di ictus in caso di EC (6% circa vs 12%
circa; riduzione di rischio assoluta pari a 1,2% all’anno).31 Secondo l’opinione comune degli
stessi autori le curve osservazionali a 5 anni di follow-up suggerirebbero un ulteriore guadagno
del beneficio chirurgico per un ipotetico periodo di follow-up maggiore.
L’analisi dei sottogruppi dell’ACST mostra un vantaggio della chirurgia:
a) sia negli uomini (con significatività statistica) sia nelle donne (senza significatività statisti-
ca); mentre l’ACAS non mostra alcun beneficio della chirurgia nelle donne. Valutando i dati
combinati di ACAS e ACST, il beneficio della chirurgia nelle donne sembra essere signifi-
cativamente inferiore che negli uomini (Figura 13.2), se pure con la cautela necessaria nel-
l’analisi di sottogruppi non pianificati;32
b) maggiore in caso di ipercolesterolemia, minore ma significativo anche in caso di normoco-
lesterolemia;
c) con significatività statistica sia per stenosi inferiori a 80% che per stenosi tra 80% e 99%,
mentre l’ACAS mostra scarso beneficio della chirurgia per stenosi serrate;
d) per pressione arteriosa sistolica maggiore o minore di 160 mm Hg, senza differenza stati-
sticamente significativa;
e) per placche ecograficamente di tipo soft o di tipo hard, senza differenza statisticamente
significativa;
f) per presenza o meno di diabete mellito, di ischemia miocardica, di occlusione carotidea
controlaterale, di sintomi controlaterali, di intervento controlaterale, senza differenze stati-
sticamente significative.
Non è da sottovalutare inoltre il dato dell’ACST secondo il quale la chirurgia comporta una
riduzione di incidenza di ictus carotidei prevalentemente omolaterali ma in parte anche di
ictus carotidei controlaterali, il che non sarebbe a nostro avviso tanto in rapporto con il miglio-
rato compenso del circolo di Willis dopo la chirurgia, perché non altrettanto è stato notato
negli studi sulla stenosi carotidea sintomatica, quanto semmai in rapporto con una migliore
Figura 13—2. Effetto dell’endoar- Eventi/pazienti

teriectomia più trattamento medi- Sottogruppo Chirurgico Medico Odds ratio IC 95%
co rispetto al trattamento medico
da solo nella stenosi carotidea Uomini
asintomatica, considerando l’end- ACST 51/1021 97/1023 0,50 0,35–0,72
point combinato di tutti gli ictus
più decesso intra- e peri-operato- ACAS 18/544 38/547 0,46 0,26–0,81
rio, per un follow-up medio di 2-
3 anni (quindi, probabilmente,
sottostimando i benefici a lungo Totale 69/1565 135/1570 0,49 0,36–0,66
termine). Si osserva una differen-
za tra uomini e donne, significati-
va combinando i due studi, che Donne
può essere però spiegata anche ACST 31/539 34/537 0,90 0,55–1,49
dalla scarsa potenza (da Rothwell ACAS 15/281 14/287 1,10 0,52–1,82
PM,32 adattata).
Totale 46/820 48/824 0,96 0,63–1,45
0 0,5 1,0 1,5

odds ratio (IC 95%)

terapia medica prescritta negli ultimi anni. L’esclusione di questo dato, come sottolineato dagli
stessi autori, porta probabilmente ad un sottodimensionamento del beneficio della chirurgia.
Una recente revisione Cochrane sull’efficacia dell’EC nella stenosi asintomatica porta in defi-
nitiva alle seguenti conclusioni:33
a) malgrado un rischio perioperatorio di ictus e di morte di circa il 3%, la EC riduce il rischio
assoluto di ictus (ipsilaterale, ma anche controlaterale) dell’1% per anno nei primi anni
dopo l’intervento;
b) la riduzione potrebbe essere maggiore con un follow-up più lungo;
c) se il tasso di complicanze maggiori perioperatorie fosse più elevato, ogni beneficio della chi-
rurgia si annullerebbe (è peraltro verosimile che il reale tasso di complicanze, oggi, nei
migliori Centri italiani, sia più basso, e che il beneficio sia tanto maggiore quanto più si
riduce questo tasso rispetto al 3%);
d) le donne sembrano non giovarsi tanto dell’intervento, ma questa tendenza potrebbe essere
smentita da un follow-up più lungo;
e) i dati sul fattore età non sono chiari, e mancano informazioni sufficienti sul fattore grado di
stenosi
f) appare quindi prioritario acquisire nuovi dati, prolungando il follow-up e includendo nuovi
pazienti negli studi in corso.
Per quanto riguarda l’analisi per l’individuazione dei sottogruppi di pazienti più a rischio con
stenosi carotidea asintomatica, che potrebbero quindi beneficiare maggiormente della chirur-
gia, ulteriori dati significativi derivano dall’ACSRS (Asymptomatic Carotid Stenosis and Risk of
Stroke), tuttora in corso, che sta controllando 1·500 pazienti in terapia medica seguiti per 5
anni, mediante follow-up semestrale, e sta valutando l’incidenza di ictus e morte.34 Tali pazien-
ti, portatori di stenosi carotidea asintomatica, sono stati divisi in due gruppi (stenosi 50%-
70% e stenosi 71%-99% (metodo NASCET) e in ulteriori sottogruppi in base alla tipologia
della placca carotidea (ecogenicità e disomogeneità) studiata mediante elaborazione compute-
rizzata delle immagini ecografiche della stessa (in una scala dal tipo 1 soft al tipo 5 hard).
L’obiettivo principale dello studio era in origine quello di selezionare i criteri per identificare
il sottogruppo di pazienti con stenosi carotidea asintomatica a più alto rischio, cioè con inci-
denza annuale di ictus almeno del 4%. Sono stati già studiati 1·115 pazienti ad un primo fol-
low-up medio di 37 mesi e il 94% degli eventi si è verificato in pazienti con placca di tipo 1-
3. Inoltre il tasso di incidenza di ictus è stato del 2% per anno nei pazienti con placca di tipo
1-3 e notevolmente inferiore cioè dello 0,14% per anno in quelli con placca di tipo 4-5, indi-
pendentemente dal grado di stenosi.35 È stata riscontrata anche una relazione tra grado di ste-
nosi e incidenza di evento ischemico lineare adottando il metodo ECST e a forma di S adot-
tando il metodo NASCET, ma ancor più sono stati riconosciuti come predittori indipendenti
di rischio il grado di stenosi con metodo ECST (RR 1,6; IC95 1,21-2,15), una storia di TIA con-
trolaterale (RR 3,0; IC95 1,90-4,73) e la creatininemia superiore a 85 micromol/L (RR 2,1; IC95
1,23-3,65). La combinazione di questi tre fattori di rischio ha identificato il sottogruppo a più
alto rischio di evento ischemico cerebrale (tasso di eventi per anno 7,3% e tasso di ictus per
anno 4,3%).36
Dalla letteratura emergono in conclusione le seguenti considerazioni:
• molti studi dimostrano che il decorso naturale dei pazienti con stenosi carotidea asintoma-
tica prevede un rischio di ictus non disabilitante ed un più basso rischio, comunque non
trascurabile, di ictus disabilitante senza sintomi premonitori,5,37-42 stimato in letteratura
inferiore al 5% per anno (2% per anno nello studio ACAS e 25% a 5 anni nello studio
ECST per la stenosi controlaterale asintomatica >90% equivalente a >80% con metodo
ACAS-NASCET);
• facendo riferimento alla prognosi a lungo termine, il rischio annuale di ictus ipsilaterale in
pazienti con stenosi asintomatica rimane comunque nell’ordine del 2%,43 mentre si osser-
va un maggior rischio di infarto miocardico e di morte vascolare non correlata ad ictus, che
richiede un intervento medico globale di prevenzione;
• è opportuno individuare i sottogruppi di pazienti con stenosi carotidea asintomatica che
sono a maggior rischio di ictus ipsilaterale e i dati emergenti da alcuni lavori e in particola-
re dall’ACSRS indicano che, oltre al grado di stenosi, è importante considerare la tipologia
della placca carotidea (rischio più elevato per paziente con placca soft, disomogenea, insta-

bile). In questi sottogruppi lo svantaggio della sola terapia medica e il beneficio della chi-
rurgia risulterebbero ancora più netti;
• è altrettanto vero che vengono studiati – ma non vi sono ad oggi modelli validati – diversi
modelli di screening nella popolazione in prevenzione primaria per la diagnosi precoce della
stenosi carotidea asintomatica analizzandone il rapporto costo/beneficio, comprendendo
anche il costo/beneficio dell’eventuale intervento chirurgico quando ritenuto opportuno.
Sono stati infatti effettuati studi di questo genere sul modello di screening adottato nello stu-
dio ACAS. Alcuni di essi hanno concluso che i costi previsti per lo screening nella popolazio-
ne e per il trattamento chirurgico sarebbero comunque di molto superiori ai benefici previsti,
tenendo presente che la riduzione dell’incidenza di ictus è più modesta nel paziente chirurgi-
co asintomatico rispetto a quello sintomatico.44 Altri hanno concluso che uno screening nella
popolazione con bassa prevalenza di stenosi carotidea è ingiustificato e potenzialmente “peri-
coloso”, mentre uno screening effettuato in gruppi di soggetti ad alta prevalenza di stenosi
carotidea con fattori di rischio vascolare comporta netti benefici ma è costoso.45 Ma vengono
anche proposti altri modelli di screening per migliorarne il rapporto costo/beneficio, come, ad
esempio quello da condurre in una popolazione con alta prevalenza di stenosi carotidea (20%-
40%). Studi epidemiologici, anche italiani, hanno calcolato alte prevalenze di stenosi caroti-
dea asintomatica in popolazioni con fattori di rischio classici per aterosclerosi.46-51 Altre pro-
poste per migliorare il rapporto costo/beneficio possono essere, ad esempio, il contenimento
dei costi dello screening stesso e delle procedure chirurgiche, compreso il costo dell’ospedaliz-
zazione, nonché la riduzione ulteriore delle complicanze perioperatorie e della diagnostica
(evitando l’angiografia pre-operatoria) e, come già detto, una migliore definizione di rischio di
lesione carotidea e una migliore selezione dei sottogruppi di pazienti con stenosi carotidea
asintomatica a maggior rischio e quindi più meritevoli di soluzione chirurgica.
L’intervento chirurgico in caso di stenosi carotidea asintomatica è da considerarsi quindi una
sorta di investimento a lungo termine in quanto i benefici non sono dimostrabili nel breve
tempo, anzi nei primi due anni dall’intervento il vantaggio della correzione chirurgica è in
negativo in quanto il tasso di complicanze perioperatorie può superare quello del rischio di
ictus spontaneo. A distanza di oltre tre anni dall’intervento, invece, il beneficio della chirurgia
sembra diventare sempre maggiore negli anni in quanto il rischio di ictus nel paziente opera-
to rimane relativamente basso mentre aumenta progressivamente il rischio di ictus nel pazien-
te non operato, soprattutto se questo rientra in un qualcuno dei sottogruppi a rischio più ele-
vato che restano comunque ancora da definire meglio.
13.4 TEST DIAGNOSTICI PRE-OPERATORI
Nell’ottica suesposta va riconosciuta un’indubbia importanza alla valutazione in toto del

paziente, ricordando che l’arteriopatia steno-ostruttiva carotidea fa spesso parte di un quadro
di malattia aterotrombotica pluridistrettuale, per cui va valutato il possibile coinvolgimento
degli altri distretti vascolari interessati e i fattori di rischio associati, che potranno influenzare
la condotta e il risultato chirurgico.
13.4.1 Indagine cardiologica e inquadramento sistemico
Deve essere eseguita un’attenta indagine cardiologica, in particolare per la diagnosi di malat-
tia coronarica spesso coesistente 52-54 e silente. La malattia coronarica contribuisce in larga
misura a determinare la mortalità perioperatoria, nonostante la terapia medica.53-57 È dimo-
strato che l’intervento selettivo per la malattia coronarica può migliorare significativamente la
mortalità precoce e a distanza dopo EC.58,59 Anche in pazienti in cui l’EC non è indicata, l’a-
terosclerosi carotidea viene considerata un importante marcatore di quella coronarica.60,61 È
stato calcolato che nel soggetto asintomatico con stenosi carotidea il rischio annuale di infar-
to miocardico è del 5%-9%, e quindi addirittura superiore a quello annuale di ictus ipsilate-
rale.61 Esistono parametri clinici per individuare i pazienti coronaropatici da sottoporre a test
per la diagnosi di malattia coronarica.62 Nei pazienti in grado di eseguire un esercizio fisico, le
indagini di scelta sono costituite dal test ergometrico e dalla scintigrafia miocardica da sforzo,
che, utilizzati in sequenza, consentono di identificare una cardiopatia ischemica silente in circa
il 25%-40% dei pazienti cerebrovascolari.63-66 Nei pazienti non in grado di eseguire l’eserci-
zio fisico, possono essere eseguiti test alternativi quali la scintigrafia miocardica al tallio-dipi-
ridamolo,67 o l’ecocardiografia con dipiridamolo o dobutamina.

La coronarografia è indicata nei pazienti ad alto rischio per la presenza di angina e/o ischemia Raccomandazione 13.7
a bassa soglia al test ergometrico, estesi difetti reversibili di perfusione alla scintigrafia miocar- Grado D
dica, multiple aree di asinergia segmentaria all’ecocardiografia da stress. Lesioni coronariche Nei pazienti candidati all’endoar-
gravi sono riscontrabili nel 65% della popolazione globale dei pazienti con malattia cerebro- teriectomia carotidea con eviden-
za clinica e/o ai test strumentali
vascolare extracranica e nel 40% di quelli senza sintomi di cardiopatia ischemica.68
non invasivi di grave coronaropa-
Per quanto riguarda la chirurgia combinata carotidea/coronarica, è stata condotta una meta- tia è indicata la coronarografia.
nalisi su 56 reviews che riportano 3 strategie operative: chirurgia carotidea e coronarica simul-
tanea, chirurgia carotidea seguita da quella coronarica, e viceversa. Sulla base di tale metana- Grado D
lisi la American Heart Association indica che l’incidenza di ictus perioperatorio è simile nella Nei pazienti candidati alla riva-
prima e seconda strategia, mentre è statisticamente più alta nella terza.69 Inoltre, la frequenza scolarizazione carotidea e coro-
di infarto miocardico e morte è maggiore nella seconda. La strategia ottimale dovrebbe, quin- narica è indicato dare la prece-
di, essere stabilita da studi prospettici randomizzati che al momento non esistono. Nei proto- denza al distretto più compro-
colli di sequenza adottati in molti Centri, nei pazienti in cui prevalgono i sintomi cardiaci messo clinicamente.
(angina instabile, scompenso) ed in presenza di stenosi carotidea unilaterale asintomatica, si In caso di precedenza della riva-
dà la precedenza all’intervento di by-pass aortocoronarico. Nei pazienti in cui prevalgono i sin- scolarizzazione carotidea è indi-
cato lo stenting in concomitanza
tomi neurologici (TIA recidivanti, ictus recente) l’approccio più sicuro e quindi indicato è
di una cardiopatia severa sinto-
quello di dare la priorità all’EC. L’intervento simultaneo sarebbe la strategia preferita nei matica, mentre è indicata l’en-
pazienti affetti sia da grave malattia coronarica (angina instabile, lesioni coronariche multiva- doarteriectomia in concomitanza
sali, stenosi del tronco comune della coronaria sinistra, grave disfunzione ventricolare sini- di una cardiopatia moderata.
stra), sia da grave malattia carotidea (stenosi critica sintomatica).
In ogni caso sia l’intervento combinato che quello sequenziale si correlano con una probabi-
lità di eventi cardio- o cerebrovascolari ben più alta rispetto a quella con cui si correla la sola
EC per sola malattia carotidea.70 Nei pazienti sottoposti a chirurgia combinata presso la
Cleveland Clinic l’incidenza di morte, ictus o infarto miocardico è stata in media 8,5% e
15,5% nei soggetti con scompenso cardiaco, insufficienza renale cronica, broncopatia severa.71
Come analizzeremo più avanti, la tecnica dello stenting oggi è ritenuta una valida alternativa
rispetto all’EC proprio nei pazienti con cardiopatia severa. In un recente studio retrospettivo
Ziada e coll.72 hanno analizzato 167 pazienti sottoposti a chirurgia combinata oppure a sten-
ting seguito da by-pass aorto coronarico. I pazienti di questo secondo gruppo hanno avuto
un’incidenza quasi 4 volte minore di ictus e infarto miocardico (5% vs 19%; P=0,02).
Non è da sottovalutare però il rischio di trombosi dello stent conseguente alla procedura di
by-pass aortocoronarico.
È altrettanto vero che, anche in accordo con le considerazioni di Narins e coll.,73 nei pazienti Raccomandazione 13.9
con minor grado di malattia coronarica o cardiaca, compresi quelli con angina stabile, mode- ❊GPP
sta valvulopatia e/o modesta disfunzione ventricolare sinistra, l’EC può oggi essere condotta Nei pazienti con patologia conco-
con ragionevole sicurezza, mentre lo stenting è da preferire in caso di malattia coronarica o mitante carotidea e coronarica è
cardiaca più grave. particolarmente indicato un
approccio multidisciplinare (car-
Pertanto a nostro avviso nei pazienti candidati alla rivascolarizazione carotidea e coronarica è diologico, neurologico, chirurgico
indicato dare la precedenza al distretto più compromesso clinicamente. In caso di preceden- vascolare/endovascolare, cardio-
za della rivascolarizzazione carotidea è indicato lo stenting in concomitanza di una cardiopa- chirurgico, anestesiologico) per la
tia sintomatica grave, mentre è indicata l’endoarteriectomia in concomitanza di una cardiopa- scelta della precedenza del
tia moderata. distretto (carotideo o coronarico)
da rivascolarizzare e per l’indica-
Spesso la natura di tali pazienti è complessa per la coesistenza di malattia carotidea e cardiaca zione del tipo di rivascolarizzazio-
e la scelta della strategia da adottare non è così semplice e standardizzabile. Pertanto in que- ne carotidea (endoarteriectomia o
sti pazienti è particolarmente indicato un approccio multidisciplinare (cardiologo, neurologo, stenting).
chirurgo vascolare/endovascolare, cardiochirurgo, anestesista) soprattutto per la scelta della
precedenza del distretto (carotideo o coronarico) da rivascolarizzare e per l’indicazione del
tipo di rivascolarizzazione carotidea (endoarteriectomia o stenting) da preferire.74
È comunque importante una valutazione attenta del rischio chirurgico globale del paziente
tenendo conto anche di altre eventuali patologie associate non solo cardiovascolari, che pos-
sono influenzare la prognosi a breve e lungo termine.

13.4.2 Diagnostica cerebrale pre-operatoria

La tomografia computerizzata (TC) del cranio, standardizzata negli ultimi decenni, è il test
diagnostico ritenuto oggi fondamentale per il suo valore diagnostico e prognostico nella valu-
tazione pre-operatoria dello stato anatomico del cervello.75-77 In particolare essa è in grado di
rilevare lesioni come l’atrofia e altri segni di involuzione, l’edema, le aree emorragiche e ische-
mico-infartuali. Con l’aiuto del mezzo di contrasto permette inoltre di valutare il grado di
vascolarizzazione cerebrale, di definire meglio strutture e lesioni, di diagnosticare la presenza
di aneurismi endocranici, etc. Anche altri aspetti, come la leucoaraiosi cui si è già accennato,
potranno in futuro meglio definire il rischio operatorio ed il vantaggio per l’intervento.15
La risonanza magnetica (RM) è più sensibile e tempestiva rispetto alla TC in quanto è in grado
di rilevare più precocemente aree più piccole di lesione.78 Tuttavia, in una notevole percentua-
le di casi queste lesioni potrebbero essere indipendenti dalla presenza di una stenosi carotidea
(patologia dei piccoli vasi). Ovviamente il suo rapporto costo/beneficio non giustifica un
impiego di routine.
Raccomandazione 13.10 La TC assume importanza dal punto di vista anche prognostico oltre che diagnostico, ed è
Grado C utile per stabilire in molti casi il timing operatorio nei soggetti sintomatici.79
In caso di stenosi carotidea sinto-
matica, nella decisione sul timing
Pazienti con ictus minore (deficit neurologico >24 h), con TC normale o con minime lesioni,
della chirurgia della carotide è possono essere sottoposti a EC precocemente. In questo caso il rischio di ictus peri-operato-
indicato considerare sia le carat- rio sembrerebbe simile a quello in pazienti con TIA.80-86
teristiche dell’evento clinico che i Pazienti con lesioni ischemiche di piccole dimensioni alla TC, anche con deficit neurologico
reperti della TC o RM cerebrale. stabilizzato e normale livello di coscienza, possono essere sottoposti a chirurgia precoce con
Raccomandazione 13.11 basso rischio.80,82,83,87
Grado C Malgrado questi successi della terapia chirurgica precoce, è dimostrato comunque che in que-
In caso di in caso di ictus mag- sti casi la presenza di lesioni alla TC comporta un aumentato rischio operatorio88,89 che natu-
giore disabilitante non è indicata
ralmente è maggiore se il paziente ha avuto un ictus, invece che un TIA.
l’endoarteriectomia carotidea.
Pazienti invece con lesioni estese alla TC, con esiti di ictus maggiore disabililtante, anche se
con normale livello di coscienza, sono ad alto rischio di complicanze in caso di intervento di
endoarteriectomia carotidea, specie se precoce.87
Pertanto nel paziente con stenosi carotidea candidato alla terapia chirurgica è indicata una TC
preoperatoria dell’encefalo, che è essenziale in caso di ictus o TIA precedente e comunque
utile in caso di asintomaticità.69
In particolare, nel paziente asintomatico, la presenza di lesioni cerebrali silenti evidenziate
all’esame TC, pur non influenzando il risultato perioperatorio in termini di morbosità neuro-
logica, risulta tuttavia correlata con una più alta incidenza di eventi neurologici tardivi rispet-
to ai pazienti asintomatici con TC negativa. In questo senso lo studio del parenchima cerebra-
le prima dell’intervento di EC nell’asintomatico fornisce importanti informazioni sulla pro-
gnosi neurologica a lungo termine.90
I parametri offerti dal Doppler transcranico, anche con la valutazione della reattività cerebro-
vascolare, possono aggiungere utili informazioni sulla circolazione cerebrale, sugli effetti emo-
dinamici di eventuali altre stenosi dei tronchi sovraortici e sulla validità dei circoli di compen-
so.91,92 Il significato diagnostico e prognostico della ridotta reattività cerebrovascolare rilevata
con Doppler transcranico all’ipercapnia 93 o all’acetazolamide 94 nelle stenosi carotidee neces-
sita ancora di studi prospettici per essere validato.
Allo stesso modo resta da chiarire il significato diagnostico e prognostico della valutazione
mediante Doppler transcranico della microembolia cerebrale,95 sia pre-operatoria di possibile
utilità nell’indicazione chirurgica specie delle stenosi carotidee asintomatiche,96 sia peri-ope-
ratoria utile per il monitoraggio del paziente.97
13.4.3 Diagnostica pre-operatoria della stenosi carotidea
La TC può fornire anche utili informazioni sulla struttura e composizione della placca caroti-
dea, soprattutto nella sua variante a ricostruzione tridimensionale (TC-3D),98 essendo molto
sensibile alla componente calcifica ma poco a quella non calcifica. Con l’uso di mezzo di con-
trasto può fornire anche elementi per una valutazione grossolana del grado di stenosi caroti-

dea, ma pur nella variante 3D non è equiparabile all’angiografia e all’eco-Doppler in precisio- Raccomandazione 13.12
ne e raffinatezza per lo studio di superficie della placca. Grado B
L’eco-Doppler dei tronchi
L’eco-Doppler è accettato da molti autori come un metodo diagnostico sufficiente a rilevare la
sovraortici, purché validato e
presenza e il grado della stenosi carotidea, e le caratteristiche di struttura, composizione e quindi di affidabilità controllata, è
superficie della placca ateromasica. Senza dubbio offre i massimi vantaggi nei modelli di scree- indicato quale esame di primo
ning nella popolazione e come test non invasivo, facilmente ripetibile, relativamente poco impiego allo scopo di selezionare
costoso e altamente affidabile per la diagnosi. i pazienti candidati alla chirurgia
della carotide.
Nella pratica clinica l’eco-Doppler, grazie alla non invasività e alta sensibilità e specificità,
risulta essere l’esame diagnostico più idoneo, più efficace e quindi più indicato in prima istan- Raccomandazione 13.13
za a diagnosticare la stenosi carotidea e quindi a selezionare quei pazienti candidati alla tera- Grado B
pia chirurgica. L’eco-Doppler dei tronchi
sovraortici, purché validato, è
È di basilare importanza che l’eco-Doppler venga eseguito da un operatore esperto che abbia
indicato come unico esame
validato tale metodica per confronto con l’angiografia e/o con il reperto operatorio, per stabi- prima della chirurgia della caroti-
lirne l’affidabilità. È altrettanto importante che vengano riportati i criteri usati per ricavare la de nel paziente con TIA o ictus
percentuale del grado di stenosi, esistendo più metodi in letteratura (NASCET; ECST).69 minore verificatosi entro l’ultima
La mancata validazione dell’esame eco-Doppler, oltre a poter comportare l’esecuzione di settimana e con stenosi carotidea
congrua superiore a 70% (meto-
angiografie ed interventi chirurgici non necessari, rende comunque sempre indispensabile la
do NASCET).
ripetizione dell’esame presso laboratori diagnostici validati; questo fatto assume particolare È indicato eseguire oltre all’eco-
importanza in altre realtà, come ad esempio nei paesi anglosassoni, in quanto il rimborso per Doppler dei tronchi sovraortici
questi esami ripetuti viene spesso negato.99 anche una angio-RM con mezzo
Vengono comunque riportate in letteratura per tale metodica percentuali di errori, come falsi di contrasto oppure, in mancanza
positivi o negativi per confronto con l’angiografia, che variano nei diversi studi. Uno degli di questa, un’angio-TC, purché
validata, nel paziente:
errori più frequenti è quello di diagnosticare come stenosi pre-occlusiva la totale occlusione
a. con TIA o ictus minore verifi-
della carotide interna con percentuale di errore tra 1% e 14%.100-103 catosi oltre l’ultima settimana
La recente introduzione dell’eco-contrasto nell’uso dell’eco-color Doppler ha permesso un o con stenosi carotidea con-
netto miglioramento nella diagnostica ultrasonora, riducendo di molto la probabilità di erro- grua di grado inferiore a 70%;
re nel dubbio diagnostico occlusione-preocclusione.103 b. in cui sia dubbio il grado di
stenosi carotidea, specie se
Studi comparativi fra eco-Doppler e angiografia per stenosi tra il 70% ed il 99% hanno dato asintomatica;
un valore predittivo positivo del 97% per l’eco-Doppler. Questo è sicuro, con alta sensibilità c. in cui si sospetti una lesione
e specificità, e addirittura superiore all’angiografia nella caratterizzazione della placca e delle alta o bassa rispetto alla
varianti di flusso.104-109 Occorrono inoltre ulteriori studi per verificare la accuratezza dei meto- biforcazione carotidea o lesio-
di non invasivi nella identificazione della near occlusion. ni multiple dei tronchi
sovraortici.
Numerosi sono stati gli studi che hanno cercato di individuare i criteri eco-color Doppler in
grado di identificare nel modo più accurato possibile le stenosi superiori al 70%. I criteri mag- Sintesi 13-3
giormente utilizzati sono rappresentati dalla valutazione del rapporto tra i valori di picco di I dati disponibili sembrano sup-
velocità sistolica (PSV) a livello della stenosi e della carotide comune (ICA/CCA PSV ratio), portare, con qualche cautela, l’af-
che appare il più accurato nella determinazione delle stenosi >70%, e dalla misura della velo- fidabilità degli esami non invasivi
(eco-Doppler dei tronchi sovraor-
cità telediastolica (EDV) a livello della carotide interna. Tale valore, secondo il recente studio
tici, angio-TC, angio-RM e angio-
del gruppo di Charing Cross, fornisce la migliore combinazione di sensibilità e specificità nel- RM con mezzo di contrasto) per
l’identificazione delle stenosi >70%, riducendo di circa il 70% la necessità di diagnostica diagnosticare una stenosi caroti-
angiografica.110 dea tra il 70% e il 99%, purché
Koga e coll., hanno rilevato che una stenosi angiografica superiore al 70% viene predetta con usati da esperti in imaging caroti-
elevata accuratezza dai seguenti criteri ultrasonografici: stenosi lineare >75%, area di stenosi deo. Non si hanno sufficienti dati
e servono conferme da ulteriori
>83% e picco di velocità sistolica >200 cm/sec.111
studi sulle stenosi tra il 50% e il
Un aspetto particolarmente importante, e che probabilmente caratterizzerà tutto il dibattito 69%.
scientifico sull’argomento in futuro, è rappresentato dalla possibilità di valutare, in maniera
non invasiva con l’uso dell’eco-Doppler, non solo il grado di stenosi, ma anche la qualità della
placca carotidea, identificando, particolarmente nei soggetti asintomatici, i sottogruppi di
pazienti a più elevato rischio di ictus, che potranno pertanto beneficiare maggiormente dell’in-
tervento chirurgico. Già è stato citato lo studio ACSRS, attualmente in corso,112 in cui appare
evidente la correlazione tra placche ipoecogene determinanti una stenosi >70% ed eventi cere-
brovascolari; in particolare, l’ipoecogenicità della placca sarebbe correlata con il verificarsi di
amaurosis fugax, mentre eventi cerebrovascolari emisferici sarebbero legati a placche non
necessariamente ipoecogene, comunque nettamente disomogenee. Senza dubbio, la pubblica-

Sintesi 13-4 zione di altri dati dell’ACSRS permetterà di valutare l’impatto di questi aspetti sulla terapia
Mancano studi accurati che con- medica e chirugica della stenosi carotidea asintomatica.
frontino più metodiche non inva-
L’angio-RM si dimostra utile in quanto fornisce immagini sovrapponibili a quelle angiografi-
sive con l’angiografia tradiziona-
le. L’angio-RM con mezzo di con-
che, senza essere invasiva e senza utilizzare mezzi di contrasto e quindi elimina i rischi che
trasto sembra avere un profilo di comporta l’angiografia convenzionale, ma purtroppo in molte esperienze non si è dimostrata
sensibilità e specificità migliore altrettanto precisa, in quanto in molti casi ha sovrastimato o sottostimato il grado di stenosi.
dell’eco-Doppler, dell’angio-TC e Una revisione sistematica dell’uso dell’angio-RM per lo studio della stenosi carotidea sintoma-
dell’angio-RM senza mezzo di tica ha concluso invece che l’angio-RM è sufficientemente accurata per individuare i candida-
contrasto (che sono sostanzial- ti all’intervento chirurgico secondo i criteri correnti, ma l’evidenza non è molto robusta per-
mente sovrapponibili). Tuttavia la ché gli studi sono eterogenei, ed occorrono nuovi e più accurati studi.113
validità esterna di questi risultati,
tratti da studi selezionati, potreb- Tuttavia un contributo del gruppo di Tampa 114 ha tentato di definire in maniera chiara il ruolo
be essere modesta: infatti l’appli- dell’angio-RM come metodica di neuroimmagini alternativa all’angiografia nei casi di insuffi-
cabilità delle metodiche non inva- ciente affidabilità dell’eco-color Doppler. Il lavoro, oltre a confermare gli elevati valori di sen-
sive varia da centro a centro, sia sibilità, specificità, valore predittivo positivo e negativo dell’angio-RM, ha dimostrato un ele-
in termini di disponibilità di appa- vato tasso di concordanza tra angio-RM ed eco-color Doppler. Inoltre, soprattutto nella deter-
recchiature che di presenza di minazione di stenosi moderate (50%-74%), ha dimostrato la correlazione tra flow-gap e ste-
operatori esperti; si può quindi nosi >60%. Si tratta di un risultato sorprendente, se si considera che il fenomeno del flow-gap
ipotizzare che in un determinato
per stenosi >60% è da sempre considerato uno dei limiti dell’angio-RM nella determinazione
centro una metodica diversa dalla
angio RM con mezzo di contrasto della stenosi grave.
offra migliori garanzie di sensibi- Sulla base dei risultati ottenuti, gli autori hanno suggerito che, di fronte ad una stenosi sinto-
lità e specificità. matica >60%, un eco-color Doppler tecnicamente adeguato e opportunamente validato, insie-
me alle neuroimmagini TC o RM del parenchima cerebrale, sia sufficiente a pianificare l’inter-
vento chirurgico con ottimi margini di sicurezza, riservando le neuroimmagini complementa-
ri con angio-RM ai pazienti con sintomi non emisferici, nel sospetto di patologia non focale o
di steno-ostruzioni prossimali. Nel paziente asintomatico con stenosi grave, l’approccio com-
binato eco-color Doppler/angio-RM appare dotato di elevati valori di sensibilità e specificità.
Inoltre uno studio comparativo su 67 pazienti ha dimostrato che la TC spirale, l’eco-Doppler
e l’angio-RM hanno sostanzialmente la stessa accuratezza nel diagnosticare una stenosi caroti-
dea sintomatica.115 Gli autori concludono che nessuna tecnica da sola appare in grado di sosti-
tuire l’angiografia, ma due in combinazione sono in genere sufficientemente accurate.
Raccomandazione 13.14 Pertanto è senz’altro oggi superata l’indicazione pre-operatoria di routine dell’angiografia
❊GPP convenzionale, ritenuta nei maggiori studi e ancora da diversi autori il gold standard per valu-
È indicato limitare l’uso dell’an- tare accuratamente il distretto carotideo, i tronchi sovraortici e la circolazione intracranica.69
giografia convenzionale ai casi in
L’angiografia convenzionale comporta d’altra parte un rischio di ictus, valutato nello studio
cui vi sia discordanza tra eco-
Doppler dei tronchi sovraortici e ACAS pari all’1,2%, e tale percentuale, anche se minima, ha la sua indubbia importanza nel
angio-RM con mezzo di contra- bilancio di una chirurgia che deve minimizzare i rischi, per giustificarsi ancor di più negli asin-
sto/angio-TC oppure quando non tomatici. La letteratura riporta tassi di complicanze gravi e non gravi dell’angiografia che
sia possibile ricorrere a queste vanno dallo 0,5% al 4%.
metodiche e non è sufficiente
Per questo, e grazie ai rapidi progressi delle metodiche non invasive di neuroimmagini, è vero-
quella con ultrasuoni.
similmente possibile oggi limitare l’utilizzo dell’angiografia ai casi in cui vi sia discordanza tra
eco-Doppler dei tronchi sovraortici e angio-RM con mezzo di contrasto/angio-TC oppure
quando non sia possibile ricorrere a queste metodiche e non sia sufficiente quella con ultra-
suoni.
Gli studi esaminati e altri 116 suggeriscono che la combinazione dell’eco-Doppler e dell’angio-
RM, supplementata dall’angiografia convenzionale nei casi di disaccordo delle prime due, si
associa a bassissima morbosità e mortalità e a rapporto costo/beneficio molto favorevole.
Pertanto la suddetta combinazione di test, o il solo eco-Doppler quando l’angio-RM non è
disponibile, può rimpiazzare la routine della sola angiografia convenzionale preoperatoria.
Diversi centri di chirurgia vascolare oggi tendono ad evitare l’angiografia convenzionale preo-
peratoria, basandosi su test non invasivi (eco-Doppler carotideo o eco-color Doppler, associa-
to o no a Doppler transcranico o ad angio-RM) accurati e in precedenza validati per confron-
to con l’angiografia convenzionale o con lo stesso reperto chirurgico.
Che questo tipo di approccio rappresenti ormai la tendenza corrente è dimostrato dal lavoro
del gruppo di Harvard 117 che, rivisitando la propria esperienza negli ultimi 10 anni, ha analiz-
zato la tendenza attuale in termini di diagnostica preoperatoria. Mentre nel 1990 l’angiografia

veniva eseguita nell’86% dei casi, nel 1998 tale valore era sceso al 16%; analogamente era net-
tamente aumentato il numero di interventi basati esclusivamente sui risultati dell’eco-color
Doppler, passati dal 6% del 1990 al 56% del 1998, così come quello degli interventi eseguiti
sulla base dell’eco-color Doppler e dell’angio-RM.
Infine una recente revisione sistematica sulle tecniche non invasive di immagine rispetto all’an-
giografia tradizionale ha preso in esame 41 studi dal 1980 al 2004, per complessivi 2·541
pazienti con 4·876 arterie studiate.118 Gli esami valutati sono stati: eco-Doppler carotideo,
angio-TC, angio-RM e angio-RM con mezzo di contrasto. Quest’ultimo esame si è dimostrato
più sensibile (94%) e specifico (95%) dell’eco-Doppler (89% e 84%) e degli altri due esami,
per quanto attiene alle stenosi dal 70% al 99%. I dati sono meno affidabili per le stenosi dal
50% al 69%, con notevole eterogeneità fra gli studi ed evidenza di bias di pubblicazione. Gli
autori della revisione sistematica concludono perciò che, mentre gli esami non invasivi posso-
no, se usati con accortezza, rimpiazzare l’angiografia tradizionale nelle stenosi tra il 70% e il
99%, in caso di stenosi di grado minore, quando il margine tra beneficio e rischio per l’inter-
vento è particolarmente ristretto, occorre essere più cauti e sono necessari ulteriori studi di
confronto. La scelta dell’esame non invasivo da eseguire dipende inoltre dalla disponibilità
della strumentazione e dalla particolare abilità dell’operatore, ed ovviamente la validità ester-
na di questa revisione può essere messa in discussione dalla disponibilità di nuove e più sofi-
sticate tecnologie, come gli stessi autori della revisione sottolineano. Ad esempio, l’uso dell’an-
gio-TC con multidetettori sta prendendo piede, e la sua sensibilità e specificità può essere
maggiore, ma non esistono ancora pubblicazioni di confronto al riguardo. Un recente lavoro
sottolinea appunto come la misurazione diretta della stenosi e l’immagine della placca siano
ormai possibili con la tecnologia in commercio, e come questo migliori la stima e la quantifi-
cazione della stenosi.119 Rimane peraltro indispensabile che ciascun centro validi in maniera
scientificamente attendibile la tecnologia selezionata per l’utilizzo locale.
Pertanto, a nostro avviso, l’eco-Doppler dei tronchi sovraortici, purché in precedenza valida-
to per confronto con l’angiografia convenzionale o con i reperti chirurgici e quindi di affida-
bilità controllata, può essere indicato come unico esame prima della chirurgia della carotide
nel paziente con TIA o ictus minore verificatosi da poco, entro l’ultima settimana, e con ste-
nosi carotidea congrua superiore a 70% (metodo NASCET), caso in cui sono massimi sia il
beneficio della chirurgia che l’affidabilità dell’eco-Doppler.
Mentre, sempre a nostro avviso, é indicato eseguire oltre all’eco-Doppler dei tronchi sovraor-
tici anche una angio-RM con mezzo di contrasto oppure, in mancanza di questa, un’angio-TC,
purché validata anch’essa, nel paziente:
a. con TIA o ictus minore verificatosi oltre l’ultima settimana o con stenosi carotidea congrua
di grado inferiore a 70%, caso in cui l’affidabilità dell’eco-Dopppler è inferiore;
b. in cui sia dubbio il grado di stenosi carotidea, specie se asintomatica, caso in cui l’indica-
zione alla chirurgia è meno netta;
c. in cui si sospetti una lesione alta o bassa rispetto alla biforcazione carotidea o lesioni mul-
tiple dei tronchi sovraortici, casi in cui la sola indagine con ultrasuoni, anche se supportata
da eco-Doppler transcranico, può risultare insufficiente.
13.5 PROCEDURE CHIRURGICHE
13.5.1 Tipo di anestesia

In tutti gli studi chirurgici randomizzati e controllati, sia nei sintomatici sia negli asintomatici,
i benefici dell’EC sono strettamente correlati al rischio di complicanze gravi (ictus o morte)
perioperatorie (entro 30 giorni dall’intervento), che deve essere il minimo possibile e ben al di
sotto del 3% negli asintomatici. Quanto minore è questo tasso di complicanze tanto maggio-
re è il beneficio della chirurgia.
Una parte degli ictus gravi perioperatori si verifica durante il clampaggio carotideo e può esse-
re messa in relazione con una riduzione del flusso cerebrale. Nello studio NASCET,2 un terzo
circa degli ictus gravi perioperatori si è verificato intraoperatoriamente. Alcuni di questi, pro-
babilmente, sono stati a genesi tromboembolica e non emodinamica. A questo proposito
occorre sottolineare l’importanza di una corretta tecnica chirurgica (modalità di preparazione
e sequenzialità di clampaggio) per evitare tromboembolie intraprocedurali. Se i segni di intol-
leranza al clampaggio e di sofferenza cerebrale sono riconosciuti precocemente, è possibile

Raccomandazione 13.15 minimizzare il danno iatrogeno, introducendo uno shunt temporaneo intraluminale, che con-
Grado D sente di ripristinare il flusso e la tolleranza cerebrale e di proseguire l’intervento.
Per l’endoarteriectomia carotidea
Nei pazienti operati in anestesia generale, gli aspetti clinici dell’ictus che insorge intraoperato-
in anestesia generale è indicato
un monitoraggio cerebrale intrao- riamente possono essere riconosciuti solo al risveglio, anche se alcuni segni strumentali di sof-
peratorio di affidabilità controllata ferenza cerebrale o di caduta di flusso ematico a valle del clampaggio sotto livelli critici pos-
(EEG, Potenziali Evocati sono essere diagnosticati mediante un sistema di monitoraggio intraoperatorio di affidabilità
Somatosensoriali). controllata.
In questo caso i metodi proposti per il monitoraggio sono diversi: l’EEG, i Potenziali Evocati
Somatosensoriali, la stump pressure, il Doppler transcranico.120
Per minimizzare il rischio di ictus in caso di intervento in anestesia generale sono stati adotta-
ti diversi approcci:
• il posizionamento dello shunt di routine in tutti i pazienti;121-123
• il posizionamento dello shunt in pazienti ritenuti a rischio di ictus intraoperatorio;124-126
• evitare del tutto lo shunt.127-129
Chi evita lo shunt (di routine o del tutto) sostiene che solo una minoranza trascurabile di
pazienti non tollera effettivamente il clampaggio e che l’uso dello shunt comporta rischi quali
la dissecazione arteriosa o l’embolia cerebrale. Così per la maggioranza degli autori appare più
appropriato l’uso selettivo dello shunt, solo cioè nei pazienti a rischio di ictus durante il clam-
paggio, seguendo i metodi di monitoraggio sopra menzionati. Comunque questi metodi, pur
Raccomandazione 13.16 particolarmente sensibili e specifici, hanno mostrato alcuni falsi positivi o negativi nella dia-
Grado D gnosi di ischemia cerebrale intraoperatoria.130-133
Per l’endoarteriectomia carotidea
è indicato preferire l’anestesia
L’anestesia loco-regionale, lasciando il paziente sveglio, permette un controllo in tempo reale
loco-regionale in quanto, rispetto dello stato di coscienza e dell’attività sensitivo-motoria dell’emisfero interessato dal clampag-
a quella generale, offre maggiori gio, così ogni variazione neurologica può essere immediatamente rilevata in modo da permet-
garanzie di monitoraggio cere- tere l’uso selettivo dello shunt.134 Inoltre con essa possono essere meglio evitate le complican-
brale e in quanto si associa a ze cardiache e polmonari che l’anestesia generale può invece favorire,135,136 e può anche ridur-
riduzione di rischio perioperatorio si l’ospedalizzazione con conseguenti vantaggi economici.137
di eventi vascolari fatali e non
fatali e di complicanze polmonari. D’altra parte, però, l’anestesia loco-regionale può presentare alcuni problemi: lo stress e il
dolore intraprocedurale del paziente con conseguente aumentato rischio di ischemia miocar-
dica o di risultato chirurgico meno soddisfacente per maggiori difficoltà tecniche; maggiore
stress per il chirurgo. L’anestesia generale può offrire inoltre alcuni vantaggi: alcuni anestetici
generali possono migliorare la circolazione cerebrale, diminuire la richiesta d’ossigeno da
parte del cervello, proteggere i neuroni.138,139
Il Cochrane Stroke Review Group ha preso in esame 41 studi non randomizzati su almeno
25⋅622 interventi e sette studi controllati randomizzati su 554 interventi, in cui sono state con-
frontate le due tecniche anestesiologiche e i relativi esiti clinici entro 30 giorni dall’interven-
to.140
Gli studi non randomizzati hanno mostrato importanti benefici clinici ed economici a favore
dell’anestesia locale in termini di riduzione di rischio di ictus e morte precoce, di infarto mio-
cardico precoce e di complicanze polmonari, oltre che di riduzione di ospedalizzazione.
Inoltre, negli studi in cui è stato analizzato l’uso dello shunt, quest’ultimo è stato usato meno
nel gruppo con anestesia locale.
Ma in questi stessi studi non randomizzati sono stati individuati i seguenti bias:
• gli operati con anestesia locale potevano essere a prognosi migliore, già prima dell’interven-
to, anche se la popolazione era omogenea per fattori di rischio. Infatti figuravano più asin-
tomatici nei gruppi con anestesia locale che in quelli con anestesia generale;
• la durata dei follow-up è troppo breve;
• la maggior parte non precisano il tipo di ictus, se ipsilaterale, se minore o disabilitante;
• non viene precisata la soddisfazione del paziente e del chirurgo;
• esistono differenze nelle procedure chirurgiche tra i due gruppi nei vari studi, come p.e.
l’uso del patch;
• la maggior parte degli studi sono retrospettivi e includono casi non consecutivi.
Gli studi randomizzati controllati, d’altronde, offrono pochi pazienti e scarsi esiti per confer-
mare i suddetti vantaggi dell’anestesia locale. Anche per essi sono stati evidenziati i seguenti
bias:

• non sono sufficientemente chiariti i metodi di arruolamento;

• la durata dei follow-up è troppo breve;
• la maggior parte non precisano il tipo di ictus, se ipsilaterale, se minore o disabilitante;
• non viene precisata la soddisfazione del paziente e del chirurgo.
In conclusione, dati i vantaggi dell’anestesia loco-regionale riportati in studi validi, anche se
non randomizzati, e nonostante siano necessarie più evidenze provenienti da studi controllati
e randomizzati in corso come il GALA trial,141 ad oggi si può considerare l’anestesia loco-
regionale di prima scelta rispetto a quella generale, tranne in casi particolari (difficoltà anato-
miche, rifiuto del paziente, etc.).
13.5.2 Protezione e monitoraggio cerebrale Grado D
Il problema della scelta e conduzione dell’anestesia nell’EC è strettamente correlato a quello L’eco-Doppler transcranico di
della protezione e del monitoraggio cerebrale, per ridurre al minimo il rischio dell’ischemia affidabilità controllata è indicato
cerebrale e dell’ictus intraoperatorio da clampaggio. Certamente il sistema più efficace di pro- come metodica complementare
nel monitoraggio cerebrale perio-
tezione cerebrale che il chirurgo può mettere in atto è il posizionamento dello shunt tempora-
peratorio in corso di chirurgia
neo intraluminale. della carotide.
I criteri usati per selezionare i casi di indicazione all’uso dello shunt sono diversi:
a) aspetti clinici preoperatori, quali un ictus invalidante preoperatorio o l’ostruzione della
carotide controlaterale;124
b) monitoraggio mediante EEG;142
c) monitoraggio mediante potenziali evocati somatosensoriali;132
d) monitoraggio mediante la stump pressure;125
e) monitoraggio mediante il Doppler transcranico;126
f) monitoraggio mediante segni neurologici specifici di ischemia in caso di anestesia loco-
regionale.134-143
I criteri a) e d) appaiono poco affidabili e soprattutto poco utilizzati nella pratica clinica nella
maggioranza dei centri. Il monitoraggio mediante EEG o mediante potenziali evocati somato-
sensoriali è usato in caso di anestesia generale purchè di affidabilità controllata.
Il monitoraggio mediante Doppler transcranico può essere utile come monitoraggio comple-
mentare, in quanto da solo può risultare insufficiente. Può dare elementi utili per la diagnosi
intraprocedurale dei segnali microembolici cerebrali (MES)95 e quindi per il controllo di qua-
lità in corso di procedura (sia in anestesia generale che in anestesia locale), ma soprattutto in
anestesia generale per la diagnosi di ischemia cerebrale da clampaggio,126 spesso correlata ad
una caduta significativa della velocità registrata in genere nell’arteria cerebrale media.
Nessuno dei suddetti criteri di monitoraggio sembra essere ottimale, mentre sembra essere più
affidabile quello relativo all’anestesia loco-regionale. Infatti in pazienti sottoposti a EC in ane-
stesia locale è stato dimostrato che il monitoraggio con EEG e stump pressure è risultato nor-
male nel 6%-30% di soggetti che invece hanno sviluppato segni neurologici (falso negativo) e
viceversa patologico nel 3%-11% di quelli che non hanno avuto segni di ischemia (falso posi- Raccomandazione 13.18
tivo).134-143 Grado D
Bisogna anche considerare che l’uso dello shunt comunque comporta rischi che possono In corso di endoarteriectomia
determinare essi stessi un ictus iatrogeno, quali principalmente l’embolia gassosa, quella ate- carotidea è indicato per la prote-
zione cerebrale l’uso selettivo
romatosa, la dissecazione e l’occlusione carotidea,127-144 e che sono stati segnalati altri rischi
dello shunt temporaneo intralu-
quali la paralisi dei nervi cranici,145 emorragie e infezioni, maggior rischio di restenosi.146
minale.
Infatti molti autori evitano comunque lo shunt.127-129
Il Cochrane Stroke Review Group,147 ha selezionato e analizzato due studi randomizzati,121,148
includenti 590 pazienti sottoposti a EC in anestesia generale, in cui sono stati comparati i due
criteri: shunt di routine e selettivo in caso di comparsa di segni di ischemia cerebrale (all’EEG
e ai potenziali evocati somatosensoriali in caso di anestesia generale). Diversi bias sono stati
riconosciuti in questi studi, quali malattia controlaterale più grave e patch più frequente nel
gruppo shunt di routine, scarsa omogeneità dei due gruppi per i fattori di rischio, non effetti-
va randomizzazione in uno studio, etc.
Anche se i dati sono stati ritenuti limitati, sia nel numero dei pazienti, sia nel follow-up, la con-
clusione di entrambi gli studi è stata che lo shunt di routine nell’EC in anestesia generale,
rispetto allo shunt selettivo, potrebbe ridurre ulteriormente le complicanze gravi (ictus, morte)

perioperatorie. Le principali considerazioni del Cochrane sono state però le seguenti: i dati
degli studi sono comunque limitati sia nel numero dei pazienti sia nel follow-up; l’uso dello
shunt di routine potrebbe associarsi ad aumentato rischio di restenosi a distanza (rischio non
valutato negli studi).
In ogni caso la maggioranza dei centri e delle pubblicazioni in letteratura riportano l’uso selet-
tivo dello shunt intraluminale in considerazione delle complicanze intraoperatorie non trascu-
rabili legate sopratutto al suo inserimento.
Lo stesso Cochrane Review Group 147 ha inoltre selezionato e valutato un altro studio rando-
mizzato su 131 pazienti che ha comparato nell’uso selettivo dello shunt in anestesia generale
la sola stump pressure (valore soglia 50 mm Hg) rispetto a quest’ultima associata al monitorag-
gio mediante EEG.cxlix
Dai dati pur limitati, specie di esito, emerge la tendenza a considerare l’EEG più sensibile all’i-
schemia cerebrale da clampaggio della sola stump pressure.
Vi sono naturalmente altri metodi di monitoraggio per l’ischemia cerebrale da clampaggio,
anche più sensibili di quelli suesposti, ma non vi sono attualmente studi controllati randomiz-
zati.
Vi sono quindi poche evidenze in letteratura per preferire l’uso di un monitoraggio rispetto ad
un altro nell’EC in anestesia generale quando viene adottato il criterio dell’uso selettivo dello
shunt. In questo caso il monitoraggio con EEG combinato con il rilievo della stump pressure
può ridurre il numero di shunt richiesti senza incrementare il rischio di ictus intraoperatorio.
Molti più dati, comunque, sono richiesti al momento sull’argomento. Sarebbe inoltre utile una
revisione sistematica sulla sensibilità e specificità dei vari metodi di monitoraggio cerebrale per
identificare il metodo migliore da considerare per l’uso selettivo dello shunt.150
13.5.3 Endoarteriectomia carotidea con sutura diretta o con patch
Molti dettagli di tecnica possono influenzare i risultati immediati e a distanza dopo EC, come
ad esempio il tipo di arterioraffia che conclude l’intervento e che può esser condotta o per
sutura diretta o con angioplastica mediante interposizione di un patch, sia esso in vena o in
materiale sintetico. Una delle problematiche più importanti in questione è proprio se l’uso del
patch, oltre ad essere sicuro e senza complicanze, come la sutura diretta, può ridurre il rischio
di restenosi e quindi migliorare l’esito clinico.
Per la restenosi superiore al 50% la letteratura riporta un’incidenza con limiti molto ampi che
vanno dall’1,2% al 36%.146,151-155 L’incidenza di restenosi sintomatica sembra essere comun-
que molto bassa L’indicazione principe all’utilizzo del patch è la riduzione del rischio di reste-
nosi e quindi di ictus ischemico ricorrente ipsilaterale.146,152-156 Comunque l’uso del patch può
comportare un incremento delle complicanze peri e post operatorie per diversi motivi quali il
tempo di clampaggio più lungo, il fatto che si rende necessaria un’arterioraffia più complica-
ta rispetto alla più semplice sutura diretta, l’interposizione di materiale con aumento del
rischio di infezione, di pseudoaneurisma, di occlusione, etc.156,157
È importante quindi stabilire se l’uso del patch in confronto con la sutura diretta è ugualmen-
te sicuro per quanto riguarda le complicanze e soprattutto più efficace nel prevenire la reste-
nosi o la riocclusione precoce o tardiva.
Il Cochrane Stroke Review Group 158 ha selezionato e analizzato sei studi controllati randomiz-
zati in cui è stato confrontato l’uso del patch di routine con la sutura diretta. In tre di questi è
stato usato come materiale per il patch solo la safena, in uno solo il PTFE, in due sia la safena
sia il PTFE o dacron. Tutti gli interventi sono stati eseguiti in anestesia generale e quasi tutti
con shunt. Negli studi sono stati esclusi dalla randomizzazione i casi in cui la carotide interna
era ipoplasica in partenza e cioè di diametro inferiore o uguale a 5 mm all’ispezione operato-
ria o a 3,5 mm all’angiografia. In realtà non esistono in letteratura parametri certi (diametro
della carotide interna, lunghezza della placca) che raccomandino l’uso del patch. Un’indagine
Britannica ha dimostrato che il 21% dei chirurghi usano il patch di routine, il 29% in modo
selettivo e il 50% mai.159 Un altro studio in USA ha dimostrato che solo il 16% delle EC sono
state condotte con patch.160

La revisione Cochrane rafforza la pur limitata evidenza a favore del patch di routine in termi- Sintesi 13-5
ni di riduzione di rischio di ictus ipsilaterale e di ogni tipo, e di riduzione di rischio di morte Nonostante la tendenza, in studi
perioperatoria (3% riduzione di rischio assoluto di ictus a 30 giorni e 4% nel follow-up). randomizzati, a favore del patch
in corso di endoarteriectomia
Altra riduzione significativa in caso di patch di routine è stata registrata per il rischio di trom- carotidea in termini di riduzione
bosi o restenosi nel follow-up. Entrambe queste complicanze sono risultate in gran parte asin- di ictus e morte perioperatori,
tomatiche; addirittura in uno studio la restenosi >50% si è associata ad una prognosi miglio- trombosi o restenosi, a tutt’oggi
re in termini di morte e ictus. non è possibile fornire raccoman-
La conclusione della revisione è che questi risultati non sono da considerarsi comunque con- dazioni conclusive.
Sono necessarie infatti maggiori
clusivi e vanno interpretati infatti con cautela, soprattutto perché basati su un numero mode-
evidenze da studi controllati ran-
sto di casi e un altrettanto modesto periodo di follow-up. domizzati confrontando con la
In definitiva, tenuto conto che la maggioranza dei chirurghi vascolari con casistiche apprezza- sutura diretta l’uso del patch non
bili usa il patch non di routine ma in casi selezionati, sono necessarie maggiori evidenze da solo di routine ma anche seletti-
studi controllati e randomizzati con casistiche senz’altro maggiori di quelle attualmente dispo- vo, che risulta comunque il più
seguito.
nibili, in grado di confrontare la sutura diretta con l’uso del patch non solo di routine ma anche
Al momento non è possibile forni-
selettivo, per poter raccomandare un cambio nell’attuale tendenza quasi generale secondo la re raccomandazioni sul tipo di
quale il patch viene usato in modo selettivo. È altrettanto auspicabile un’ulteriore precisazio- materiale utilizzato per il patch,
ne dei parametri anatomici e angiografici per raccomandare il patch in caso di opzione per il anche se attualmente viene
suo uso selettivo. comunemente preferito il mate-
riale sintetico (dacron o PTFE) a
13.5.3.1 Confronto tra differenti tipi di patch
quello biologico (vena safena).
Il Cochrane Stroke Review Group ha selezionato otto studi randomizzati e controllati (1⋅480
interventi di EC) in cui sono stati confrontati i seguenti materiali per il patch di sutura in corso
di EC: vena con PTFE, vena con dacron e dacron con PTFE.161 Dalla maggioranza dei centri
e degli autori viene oggi preferito il dacron, in quanto comporta un’emostasi più controllabi-
le (rispetto al PTFE) e minor durata di intervento (rispetto alla vena),162 ma anche, secondo
alcuni, maggiore rischio di trombosi o infezione.163,164 Raccomandazione 13.19
Grado A
Le conclusioni della revisione Cochrane sono che le differenze tra i diversi tipi di materiali uti- Le attuali evidenze non sono da
lizzati appaiono al momento poco significative e che occorrono invece più dati randomizzati ritenersi sufficienti per cui non è
e controllati per apprezzare eventuali differenze significative. Alcune evidenze dimostrerebbe- indicato un cambio di tendenza
ro la superiorità del PTFE rispetto al Dacron collagenato in termini di incidenza di ictus perio- dall’endoarteriectomia verso le
peratorio e restenosi a distanza, ma tali evidenze derivano da uno studio singolo e di troppo procedure endovascolari nella
modeste dimensioni. Dati di altri studi controllati indicherebbero inoltre una maggiore inci- correzione chirurgica di scelta
della stenosi carotidea.
denza di pseudoaneurismi anastomotici in caso di utilizzo di vena come materiale.
13.5.4 Stenting carotideo Raccomandazione 13.20
Grado B
L’angioplastica percutanea transluminale (PTA) con stenting di prima intenzione della caroti- Lo stenting carotideo, con ade-
de extracranica, di recente introduzione, è stata proposta come metodica alternativa alla tra- guati livelli di qualità procedurale
dizionale EC, essenzialmente per i vantaggi conseguenti al fatto che si evitano i rischi connes- e adeguata protezione cerebrale
si all’intervento chirurgico e quindi all’anestesia generale (caso in cui l’EC si conduce in ane- se non controindicata nel singolo
stesia generale), all’accesso chirurgico al collo e al possibile danno di nervi cranici, al tempo di caso, è indicato in caso di gravi
clampaggio più prolungato, etc. Altri vantaggi importanti possono essere il trattamento di comorbosità cardiache e/o pol-
monari e in condizioni specifiche
lesioni meno accessibili con la chirurgia tradizionale, il tempo più breve di procedura, il ridot-
come la paralisi del nervo larin-
to personale tecnico di supporto con eventuale contrazione dei costi (anche se alcuni studi non geo controlaterale, la stenosi ad
concordano sul fatto che lo stenting sia ad oggi giustificabile sul piano economico rispetto estensione craniale della carotide
all’EC) e, non ultimo, il minor impegno e il maggior accordo del paziente. interna o ad estensione claveare
È stata comunque espressa da diversi autori riluttanza ad accettare tale metodica, pur meno della carotide comune.
invasiva e meno traumatica, soprattutto per i rischi connessi e in particolare il rischio di embo- Per convenzione, per gravi
comorbidità cardiache si intendo-
lizzazione cerebrale durante e immediatamente dopo tale procedura.165,166
no:
Alcune evidenze sui rischi e i benefici delle procedure endovascolari per la correzione della a) lo scompenso cardiaco con-
stenosi carotidea derivano da casistiche e studi non randomizzati. gestizio e/o la severa disfun-
zione ventricolare sinistra,
Il Cochrane Stroke Review Group del 2000 ha identificato in letteratura più di 500 casi di ste- b) un intervento cardiochirurgico
nosi carotidea trattata con sola PTA e altri 600 casi circa trattati con PTA e stent.167 Solo in nelle sei settimane precedenti,
una di queste casistiche è stata riportata la tecnica di protezione cerebrale con pallone endo- c) un infarto miocardico nelle
luminale.168 quattro settimane precedenti,
Il tasso di ictus riportato in molte di queste casistiche risulta in media 1,8% per l’ictus mino- d) l’angina instabile.
re non disabilitante e 2,8% per l’ictus grave e morte,167 addirittura minore rispetto a quello

Raccomandazione 13.21 riportato nei grandi studi sull’EC come l’ECST, il NASCET e l’ACAS. Comunque in queste
Grado C casistiche i pazienti sono stati in gran parte selezionati per il tipo di lesione carotidea (stenosi
Lo stenting carotideo, con ade- non serrate e placche a superficie più regolare), sono stati inclusi anche pazienti asintomatici
guati livelli di qualità procedurale con stenosi <60% e i dati di follow-up erano scarsi.
e adeguata protezione cerebrale
se non controindicata nel singolo In passato alcuni studi clinici randomizzati di comparazione tra EC e angioplastica sono stati
caso, è indicato in condizioni interrotti per percentuali troppo alte di complicanze neurologiche perioperatorie nel gruppo
specifiche come: PTA: il primo del 1997,169 il secondo del 1998.170
• restenosi,
Il successivo e più recente impiego primario dello stent, più frequentemente stent autoespan-
• precedente radioterapia al
collo,
dibile che può essere successivamente dilatato con PTA, ha contributo a ridurre notevolmen-
• precedente tracheostomia, te i rischi periprocedurali correlati con le dissecazioni intimali e la mobilizzazione di frammen-
• collo rigido o cosiddetto ostile, ti della placca ateromasica, che appaiono quindi ridotti in quanto lo stent fissa alle pareti sia
e, seppur con modesto beneficio eventuali dissecazioni intimali sia eventuali frammenti ateromasici più consistenti.
rispetto all’endoarteriectomia, in Un ulteriore contributo alla riduzione dei rischi di embolizzazione cerebrale intraprocedurale
caso di occlusione della carotide
è stato apportato dalla messa a punto e dall’utilizzo delle metodiche e tecniche di protezione
interna controlaterale.
cerebrale di ancora più recente introduzione, come il filtro temporaneo posizionato a valle
Raccomandazione 13.22 della stenosi per arrestare il materiale emboligeno o il sistema di occlusione temporanea pre-
Grado C
ventiva con palloncino in carotide comune e esterna con conseguente inversione di flusso nella
Lo stenting carotideo non è indi-
sede di lesione durante lo stenting e aspirazione, dopo il posizionamento dello stent, dell’even-
cato in presenza di sospetto
materiale trombotico o trom-
tuale materiale residuo potenzialmente emboligeno.
boembolico endoluminale e/o di Le tecniche di stenting carotideo con protezione cerebrale impiegate e descritte in letteratura
importanti calcificazioni e in caso sono piuttosto varie ed includono diversità nei siti di accesso vascolare (femorale, il più usato,
di accesso difficoltoso come per carotideo o brachiale), diversità di procedure, una vasta gamma di materiali e dispositivi e
marcata tortuosità dei tronchi diversi protocolli sia di preparazione dei pazienti sia di trattamento medico pre- e post-inter-
sovraortici, arco aortico bovino,
vento. Altrettanto varie sono le casistiche dei pazienti trattati (casi di restenosi, casi ad eleva-
importante comorbosità arteriosa
periferica della via di accesso. to rischio per correlata patologia clinica, casi a minor rischio etc.). Le modalità di studio e di
follow-up delle varie casistiche non sono spesso confrontabili.
❊GPP Nel CAVATAS-1 (Carotid and Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study),171 studio mul-
Specie quando l’indicazione alla ticentrico randomizzato e controllato, sono stati comparati 251 pazienti con stenosi carotidea
rivascolarizzazione carotidea sintomatica sottoposti a trattamento endovascolare (il 26% con stenting e il 74% con sola
(endoarteriectomia o stenting) angioplastica) con 253 pazienti con stenosi carotidea sintomatica sottoposti a EC. Il tasso di
non è netta, è particolarmente complicanze gravi perioperatorie (entro 30 giorni dall’intervento), cioè di morte e ictus inva-
indicato: lidante, non risulta diverso tra il primo e il secondo gruppo e cioè rispettivamente 6,4% e
• un approccio integrato multi- 5,9%, che diventava 10,0% e 9,9% considerando l’endpoint combinato morte e ogni tipo di
disciplinare da parte di spe- ictus. Tali percentuali, però, sono risultati in netta discrepanza con quelle del NASCET e
cialisti con competenze in
dell’ECST, rispettivamente 2,1% e 3,7% di morte e ictus invalidante perioperatori, che diven-
malattia cerebrovascolare,
cardiovascolare, in immagini
tavano 5,8% e 7,5% considerando morte e ogni tipo di ictus. Secondo le considerazioni dei
diagnostiche, in procedure ricercatori del CAVATAS-1, tale aumento delle percentuali di complicanze perioperatorie in
chirurgiche sia tradizionali entrambi i gruppi, endovascolare e chirurgico, rispetto al NASCET e all’ECST sono dovute
che endovascolari; principalmente all’impiego di criteri di esclusione meno rigidi e quindi all’inclusione di
• tener conto dell’addestramen- pazienti con più fattori di rischio per aterosclerosi e, per quanto riguarda il gruppo endova-
to e dell’esperienza degli ope- scolare, alla bassa percentuale di stenting primario e di metodiche di protezione cerebrale che
ratori coinvolti; avrebbero potuto ridurre il tasso di complicanze e che rappresentavano un’evoluzione più
• adottare delle procedure ope- recente delle procedure endovascolari rispetto al momento in cui era stato steso il protocollo
rative standard locali coordi-
dello studio. Le principali conclusioni comunque sono state:
nate e condivise con tutti gli
operatori sanitari;
a. a parità di complicanze gravi perioperatorie la metodica endovascolare rispetto alla chirur-
• considerare l’opzione della gia tradizionale offre il vantaggio di evitare i rischi e le complicanze legate all’incisione chi-
sola terapia medica, specie in rurgica e all’anestesia generale;
caso di stenosi carotidea b. il tasso di restenosi e quindi di complicanze legate alla restenosi sembra essere più elevato
asintomatica e/o di paziente nel gruppo endovascolare anche con stenting rispetto al gruppo chirurgico;
ad alto rischio chirurgico; c. sono necessari ulteriori studi controllati per stabilire con più precisione l’efficacia e la sicu-
• considerare l’arruolamento del rezza dell’angioplastica con stenting rispetto alla chirurgia tradizionale.
paziente in studi prospettici
controllati randomizzati di È tuttora in corso il CAVATAS–2, noto anche come ICSS (International Carotid Stenting
confronto tra endoarteriecto- Study), che si propone di randomizzare tra EC e stenting 1·500 pazienti con stenosi carotidea
mia e stenting carotideo. sinistomatica, comparando il tasso di complicanze maggiori (ictus, morte, infarto miocardico)
delle due metodiche a 1 mese, 6 mesi e ad ogni anno di follow-up fino a 5 anni, cercando di
ovviare ad alcuni limiti della prima versione (uso soltanto opzionale dello stent, scarsa atten-

zione all’esperienza dei centri),172 in quanto viene raccomandato lo stenting primario con pro- Sintesi 13-6
tezione cerebrale e si tiene conto anche dell’addestramento degli operatori, dell’esperienza e La presenza della sola età avan-
dell’audit dei centri partecipanti. In questo studio viene anche raccomandata la doppia tera- zata (>80 anni), se non associata
pia con ASA e clopidogrel dopo la procedura di stenting e viene anche confrontato il tasso di a importanti comorbosità, non
restenosi >70% delle due metodiche. giustifica di per sé un’indicazione
allo stenting carotideo. Da analisi
È tuttora in corso anche il CREST (Carotid Revascularization Endarterectomy vs. Stent Trial), di studi retrospettivi risulta anzi
studio multicentrico randomizzato controllato di confronto tra EC e stenting,173 di cui si atten- che il rapporto rischio/beneficio
dono i risultati e che include pazienti con stenosi sintomatica >50% e asintomatica >70%. Di in questi pazienti è a vantaggio
questo studio sono già stati pubblicati alcuni dati parziali che mostrerebbero peraltro in 749 più per l’endoarteriectomia che
pazienti sottoposti a stenting un incremento di complicanze maggiori periprocedurali (ictus, per lo stenting carotideo e più per
morte) con l’aumentare dell’età specie dopo gli 80 anni.174 la stenosi carotidea sintomatica
(la cui prevalenza è nettamente
Una revisione sistematica del 2000 175 ha analizzato 33 studi (13 di angioplastica con e senza più alta che in pazienti più giova-
stenting e 20 di EC) e ha comparato l’esito clinico a 30 giorni. Alcuni elementi riducono il valo- ni) che per la stenosi carotidea
re del confronto a posteriori di queste casistiche, come per esempio la differente popolazione asintomatica, per la quale invece
di malati per una significativa prevalenza di TIA nelle EC e lo scarso controllo neurologico il rapporto rischio/beneficio
indipendente. In più esistono eccessive differenze di procedura nella popolazione sottoposta diventa,con l’avanzare dell’età, a
favore sempre più della terapia
a PTA per cui solo il 44% dei casi ha avuto anche lo stenting, elemento importante se si con-
medica che di quella chirurgica.
sidera che la revisione Cochrane del 2000 rileva che in caso di PTA e stenting gli ictus minori
sono l’1,8% e la somma dei morti e degli ictus gravi non supera il 2,8%.167 Ciononostante le
conclusioni della revisione sono che il rischio di ictus è significativamente più elevato con l’an-
gioplastica, per cui gli autori non raccomandano l’impiego di routine dell’angioplastica nel
trattamento della stenosi carotidea sintomatica.
Di particolare interesse è la revisione di 5⋅210 procedure endovascolari eseguite in 4⋅757
pazienti in 36 centri portata a termine dal gruppo di Wholey nel 2000.176 Il successo immedia-
to è stato del 98,4%. A 30 giorni si sono verificati 134 TIA (2,82%), 129 ictus minori (2,72%),
71 ictus maggiori (1,49%) e 41 decessi (0,86%) per una percentuale di eventi neurologici tota-
li/morte a 30 giorni del 5,07%.
Nel 2001 Roubin ha analizzato i dati di un’ampia casistica.177 Sono stati studiati consecutiva-
mente 528 pazienti sottoposti a 604 procedure di impianto di stent carotideo per stenosi
>50% sintomatiche o >60% asintomatiche. A 30 giorni si sono registrati 29 ictus minori
(4,8%), 6 ictus maggiori (1%), 8 decessi (1,6%) per una percentuale di eventi neurologici
totali/morte a 30 giorni del 7,4%. I risultati a lungo termine calcolati tramite le curve di
sopravvivenza hanno evidenziato una percentuale di ictus totali (fatali e non fatali) a 3 anni,
dell’11% nei pazienti sintomatici, e del 14% nei pazienti asintomatici.
Nel 2004 sono stati pubblicati i risultati dello studio multicentrico randomizzato e controlla-
to SAPPHIRE (Stenting and Angioplasty with Protection in Patients at HIgh Risk for
Endarterectomy) di confronto tra EC e stenting carotideo con protezione cerebrale, condotto
in 334 pazienti ritenuti “ad alto rischio” per EC, sia sintomatici con stenosi carotidea ≥50%
sia asintomatici con stenosi carotidea ≥80%.178 L’endpoint primario dello studio era l’inciden-
za di eventi cardiovascolari maggiori ad un mese e ad un anno dalla procedura. Eventi avver-
si maggiori a distanza di 1 anno sono stati registrati nel 12,2 % dei pazienti sottoposti a sten-
ting e nel 20,1% dei pazienti sottoposti ad EC. La percentuale di eventi avversi maggiori in
fase perioperatoria è stata del 4,8% nei casi di stenting e del 9,8% nei casi di EC. Le conclu-
sioni degli autori sono state a favore dello stenting carotideo in quanto superiore all’EC in ter-
mini di:
a) minore percentuale di eventi avversi maggiori cardiovascolari ad un mese e ad un anno dalla
procedura;
b) assenza di paralisi dei nervi cranici (4,9% per l’EC);
c) minore ospedalizzazione.
Gli stessi autori hanno infine sottolineato comunque che i risultati e le conclusioni dello stu-
dio non sono generalizzabili a pazienti a rischio chirurgico più basso e che sono in corso studi
di appropriatezza dello stenting in tali pazienti.
Va qui ricordato, come sottolineato in un articolo da Nguyen LL,179 che gli studi di riferimen-
to sull’EC (NASCET, ACAS etc.) escludevano pazienti ritenuti “ad alto rischio” per la chirur-
gia, rispecchiando la popolazione generale e che, invece, questi pazienti ad alto rischio sono
più numerosi di quanto in genere si possa credere. In questo articolo si commenta che l’esito

in questi pazienti può alla fine essere pressoché identico sia con l’EC sia con lo stenting e che
in caso di bassa aspettativa di vita è comunque conveniente astenersi da qualunque intervento.
Di notevole interesse è l’editoriale di Cambria,180 che ha avanzato alcuni dubbi e alcune criti-
che al SAPPHIRE. In particolare, l’aver incluso nello studio, come endpoint primario ad 1
mese dalla procedura, il rischio anche di l’infarto miocardico oltre a quello di ictus/morte (a
differenza dei precedenti studi sull’EC) ha penalizzato maggiormente il gruppo trattato con
EC, e quindi lo studio così impostato non è da considerarsi sufficiente per apprezzare diffe-
renze significative di incidenza di ictus/morte tra i due gruppi. Dubbi riguardano anche la
selezione dei pazienti: è strano che il 60% nella coorte di 740 pazienti sia stato giudicato ad
alto rischio per EC e quindi non randomizzato in base al profilo di rischio. Questo dato get-
terebbe qualche ombra sulla fiducia e sulla qualità di risultato dell’ambiente chirurgico inte-
ressato. Inoltre più del 20% dei pazienti sia nel gruppo con stent che nel gruppo con EC risul-
ta portatore di restenosi, il che costituisce un bias importante in quanto la restenosi avvantag-
gia notevolmente lo stenting rispetto all’EC nell’incidenza di complicanze quali lesioni di nervi
cranici (certamente minore in caso di stenting), e di embolizzazione intraprocedurale (meno
probabile in caso di stenting se la lesione carotidea è una restenosi). Altra critica importante
al SAPPHIRE è l’aver incluso nello studio pazienti con stenosi carotidea asintomatica ripor-
tando un’incidenza di complicanze sia ad 1 mese che ad 1 anno troppo alta per giustificare
l’indicazione alla procedura sia di stenting sia di EC, quando è noto il fatto che in caso di asin-
tomaticità della stenosi la procedura è giustificata solo alla condizione di incidenza di compli-
canze periprocedurali estremamente bassa e essa stessa comporta comunque un beneficio
alquanto modesto e dopo almeno due anni di follow-up, quindi certo non in pazienti ad alto
rischio di ischemia miocardica.
Una revisione Cochrane del 2005 ha segnalato due studi completati di confronto tra stenting
e EC con 608 pazienti,181 mentre altri due studi con 242 pazienti erano stati interrotti preco-
cemente ed un terzo studio con 307 pazienti aveva completato la randomizazione ma poi solo
il follow-up a 30 giorni. La metanalisi degli studi conclusi non ha mostrato significative diffe-
renze tra le due tecniche relative a:
a rischio di morte e ogni tipo di ictus a 30 giorni (OR stenting/EC: 1,26; IC95 0,82-1,94);
b rischio di morte o ictus a 1 anno (OR stenting/EC: 1,36; IC95 0,87-2,13);
c rischio di morte, ogni tipo di ictus e infarto miocardico (OR stenting/EC: 0,99, IC95 0,66-
1,48).
Si è invece osservata una differenza statisticamente significativa a favore dello stenting per le
lesioni dei nervi cranici (OR stenting/EC: 0,12; IC95 0,06-0,25). È stata però riscontrata una
sostanziale eterogeneità tra studi per quattro su cinque esiti. La conclusione degli autori di
questa revisione Cochrane è che, pur avendo lo stenting e l’EC similarità di rischio/beneficio
a 1 mese e a 1 anno e pur avendo lo stenting il vantaggio di evitare il rischio di lesioni di nervi
cranici, per la sostanziale eterogeneità degli studi di confronto, per il fatto che due studi di
confronto sono stati interrotti precocemente per l’alto rischio dello stenting, per l’incertezza
del rischio di restenosi e ictus a distanza dopo stenting, al momento non è raccomandabile un
cambio di tendenza dall’endoarteriectomia alle pratiche endovascolari per il trattamento chi-
rurgico di scelta della stenosi carotidea.
Viceversa secondo questi autori e in accordo con un’autorevole Consensus di opinion leader
del 2001,182 la PTA con stenting di prima intenzione e con protezione cerebrale per la corre-
zione della stenosi carotidea può essere eseguita con ragionevole sicurezza in casi selezionati
di stenosi quali: stenosi non serrate, a superficie regolare e di aspetto omogeneo e comunque
facilmente gestibili con i dispositivi endovascolari, stenosi non della biforcazione carotidea o
stenosi di biforcazione troppo alta o ad estensione craniale, restenosi, stenosi in pazienti sot-
toposti in precedenza a terapia radiante e quindi più difficili da aggredire con la terapia chi-
rurgica tradizionale, o in pazienti con paralisi di nervo cervicale controlaterale. Altra possibi-
le indicazione è quella di casi a maggior rischio per l’associazione di stenosi di altri distretti
sovraortici o di importante malattia coronarica. Le procedure endovascolari sono invece con-
troindicate in caso di sospetto trombo endoluminale, di angolazioni o marcate tortuosità dei
tronchi sovraortici, di importante calcificazione della biforcazione carotidea specie se associa-
ta a cono d’ombra all’indagine ecografica.

Le attuali perplessità quindi nell’accettare lo stenting nel trattamento di routine della stenosi
carotidea sembrano radicate nel mondo scientifico, come conferma anche questa conclusione
di Chaturvedi e Fessler su Neurology del 2002:183 «Sono sicuramente necessari ulteriori studi
controllati prima di poter aggiungere la CAS (carotid artery stenting) all’armamentario tera-
peutico del neurologo che si occupa di ictus». Questa conclusione è stata condivisa anche da
Davies e Donnan, editori di Controversies in Stroke nel 2002,184 secondo i quali lo stenting
carotideo, al di fuori di uno studio clinico controllato, può essere ragionevolmente eseguito
solo per indicazioni poco comuni, come una restenosi recidivante post-EC, una lesione inac-
cessibile chirurgicamente, o una stenosi postirradiazione. Inoltre Kastrup e coll.185 in una revi-
sione sistematica successiva concludono che l’uso del sistema di protezione cerebrale resta
fondamentale in quanto comporta una significativa riduzione delle complicanze tromboembo-
liche durante la procedura endovascolare, per cui non si può prescindere da questo aspetto
negli studi randomizzati di confronto tra stenting e chirurgia tradizionale.
Occorre anche aggiungere che, se le 5⋅210 procedure riportate da Wholey fossero state effet-
tuate all’interno di uno studio randomizzato, oggi disporremmo forse già della risposta defini-
tiva circa il ruolo dello stenting carotideo nel trattamento di routine della stenosi carotidea.
Recentemente Narins e Illig 73 hanno effettuato una revisione sistematica della letteratura sulla
selezione del paziente, anche di quello ritenuto “ad alto rischio”, e sulla scelta tra EC e sten-
ting. Le conclusioni sono:
• in merito alla correzione da effettuare in caso di restenosi i dati più recenti mostrano un
miglioramento dei risultati con la redo-EC, anche se questa rimane associata con alto rischio
di lesioni di nervi cranici e i dati da due importanti registri mostrano risultati più a favore
per lo stenting;
• lo stenting è da preferire in caso di presenza di tracheostomia, di collo ostile, di paralisi del
nervo laringeo controlaterale, di biforcazione alta, stenosi ad estensione craniale e dopo
radioterapia al collo, anche se per quest’ultima indicazione sono necessari risultati a più
lungo termine;
• vi sono situazioni anatomopatologiche che rendono difficoltosa la procedura di stenting per
cui è essenziale l’addestramento e l’esperienza dell’operatore, che in caso di importante dif-
ficoltà può decidere di non procedere con lo stenting e optare invece per l’EC o per la tera-
pia medica nel caso in cui l’EC sia ritenuta a rischio. Tali situazioni sono abbastanza fre-
quenti, più frequenti in età avanzata, e sono spesso in relazione con:
a) la polidistrettualità dell’arteriopatia, e quindi ad esempio la presenza di lesioni ateroma-
siche, spesso calcifiche, importanti a livello della via d’accesso o di passaggio dei dispo-
sitivi (a livello aorto-iliaco-femorale, succlaveare, dell’arco aortico),
b) quadri morfopatologici particolari, quali l’arco aortico particolarmente angolato, la mar-
cata tortuosità del tronco sovraortico interessato.
• il rischio di complicanze neurologiche periprocedurali aumenta con l’aumentare dell’età
specie sopra gli 80 anni, ma questo incremento è modesto in caso di EC mentre risulta più
alto in caso di stenting. Pertanto la presenza della sola età avanzata senza importanti comor-
bosità non costituisce un’indicazione allo stenting al posto dell’EC. Rimane in questo caso,
qualora la stenosi fosse asintomatica, il beneficio modesto della rivascolarizzazione chirur-
gica e comunque relativo alla spettanza di vita per cui si potrebbe optare per la terapia
medica.
• in caso di occlusione della carotide controlaterale i dati suggeriscono la preferenza per lo
stenting che risulterebbe comunque modestamente più vantaggioso in attesa di ulteriori
dati a conferma;
• in caso di comorbosità cardiache lo stenting sembra essere più sicuro in pazienti con malat-
tia cardiaca grave, specie prima di un intervento a cuore aperto, mentre in pazienti con
malattia cardiaca non grave inclusi quelli con angina stabile, moderata valvulopatia e mode-
rata disfunzione ventricolare sinistra, l’EC può essere eseguita con una certa sicurezza.
Specie in questi pazienti con comorbosità cardiaca è essenziale l’approccio multispecialisti-
co (cardiologico, neurologico, chirurgico vascolare/endovascolare, cardiochirurgico, ane-
stesiologico) per l’indicazione del tipo di rivascolarizzazione carotidea (endoarteriectomia
o stenting) da preferire.
In ogni caso è di fondamentale importanza anche la valutazione della performance dell’opera-
tore e del centro per garantire nella pratica clinica un adeguato controllo di qualità procedu-

rale. A tale proposito una Consensus da parte di Società Scientifiche americane ha approvato
un documento in cui in caso di stenting carotideo si raccomanda di:186
• possedere una sufficiente esperienza o sottoporsi almeno ad un addestramento formativo in
pratiche angioneuroradiologiche,
• possedere o acquisire una competenza adeguata nelle problematiche riguardanti la diagno-
si e la terapia della patologia cerebrovascolare;
• assicurare al paziente standard e livelli adeguati di qualità procedurale.
È stato inoltre pubblicato recentemente su Stroke un primo Documento di Consensus Italiano
sullo stenting carotideo da parte delle principali Società Scientifiche nazionali interessate (di
neurologia, cardiologia, cardiologia interventistica, radiologia, neuroradiologia, chirurgia
vascolare/endovascolare) in commissione congiunta con gli autori di queste linee guida, ICCS
(Italian Consensus on Carotid Stenting) – SPREAD.74
In questo documento di Consensus viene espressa la raccomandazione secondo la quale in
ogni centro in grado di offrire sia l’EC che lo stenting è indicato allestire delle procedure ope-
rative standard (SOP) per promuovere e facilitare la scelta della procedura che deve essere
prima condivisa, specie nei casi dubbi, almeno da un neurologo, un medico esperto in preven-
zione e gestione dell’ictus, un esperto in neuroimmagini, un esperto in chirurgia vascolare e
un esperto in procedure endovascolari, coordinati da una figura manageriale, e quindi sotto-
posta al consenso del paziente opportunamente informato. Compito di tale figura manageria-
le è anche quello di curare l’addestramento, l’acquisizione di esperienza e la verifica sistema-
tica della preparazione dei vari operatori e di verificare che la stessa procedura di consenso
informato del paziente venga correttamente applicata. Vengono anche definiti alcuni parame-
tri per la qualificazione dell’operatore in caso di stenting: un addestramento di almeno 150
procedure diagnostiche dei tronchi sovraortici, di cui almeno 100 come primo operatore, e di
almeno 75 procedure di stenting carotideo, di cui almeno 50 come primo operatore e, inoltre,
almeno 50 procedure all’anno per il mantenimento della qualificazione.
L’indicazione e la scelta della procedura deve tener conto inoltre dei rischi locali periprocedu-
rali di entrambe le procedure in quel paziente, delle preferenze del paziente e delle possibilità
e delle risorse locali, ricorrendo eventualmente se necessario ad un centro collegato più esper-
to in quella procedura e per quel paziente.
Anche secondo questa Consensus le attuali evidenze non sono da ritenersi sufficienti per cui
non è indicato un cambio di tendenza dall’EC verso le procedure endovascolari nella corre-
zione chirurgica di scelta della stenosi carotidea, mentre lo stenting, con adeguati livelli di qua-
lità procedurale, dovrebbe essere condotto in presenza di severe comorbosità cardiovascolari
o in condizioni specifiche quali quelle analizzate nella revisione sistematica di Narins e Illig già
citata.73
Resta comunque sempre valida e opportuna la terza opzione della terapia medica, quando è
alto il rischio procedurale sia mediante EC che mediante stenting.
È auspicabile infine che i pazienti, in cui l’indicazione all’EC o allo stenting non sia netta, par-
tecipino all’arruolamento in studi ampi prospettici di confronto controllati randomizzati, con
meno bias possibili. Tale auspicio è quanto mai opportuno e attuale in quanto siamo ancora in
attesa di evidenze da validi studi prospettici controllati randomizzati, ad oggi ancora insuffi-
cienti, sul confronto tra EC e stenting nella correzione chirurgica della stenosi carotidea.
Alcuni di questi studi infatti sono ancora in corso, come il CAVATAS-2 / ICSS 172 o il
CREST 173 mentre altri due si sono conclusi ma ci consegnano più dubbi che certezze a causa
di numerosi bias.
Uno di questi è l’EVA-3S (Endarterectomy Versus stenting in patients with Symptomatic Severe
carotid Stenosis),187 studio multicentrico, controllato, randomizzato, condotto in pazienti con
stenosi carotidea sintomatica >60%, metodo NASCET, con evento ischemico cerebrale o ocu-
lare ipsilaterale nei 4 mesi precedenti. Lo studio è stato interrotto prematuramente dopo l’in-
clusione di 527 pazienti nei quali l’incidenza di ogni ictus o morte a 30 giorni era 9,6% (IC95
6,4%-14,0%) per lo stenting e 3,9% (IC95 2,0-7,2) per l’EC, mentre a 6 mesi era 11,7% per
lo stenting e 6,1% per l’EC (P=0,02). L’incidenza di ictus disabilitante o morte a 30 giorni era
3,4% (IC95 1,7%-6,7%) per lo stenting e 1,5% (IC95 0,5%-4,2%) per l’EC, con OR di 2,2
(IC95 0,7-7,2). Gli stessi autori hanno concluso che lo studio, pur riconoscendo la netta supe-
riorità dell’EC, ha sollevato delle perplessità sull’alta incidenza di complicanze con lo stenting

rispetto p.e. ai dati del SAPPHIRE (2,1%), spiegabile a loro avviso con gli effetti della curva
di apprendimento degli operatori presso i centri partecipanti, che ha finito per penalizzare i
risultati dello stenting.
Un altro studio è lo SPACE (Stent-Protected percutaneous Angioplasty of the Carotid versus
Endarterectomy),188 multicentrico, controllato, randomizzato, nato per dimostrare la non infe-
riorità dello stenting rispetto all’EC e condotto in 1·200 pazienti con stenosi carotidea sinto-
matica >50% metodo NASCET, o >70% metodo ECST. L’incidenza a 30 giorni di ictus ipsi-
laterale o morte è stata 6,84% con lo stenting e 6,34% con l’EC e lo studio è stato sospeso, in
quanto, secondo l’analisi statistica dei dati, l’arruolamento dei 2·500 pazienti previsti dal pro-
tocollo non sarrebbe riuscito a dimostrare la non inferiorità dello stenting rispetto all’EC.
Diverse sono state le critiche a questi due studi. Setacci e Cremonesi 189 hanno enfatizzato lo
scarso livello di esperienza e di certificazione in merito allo stenting carotideo da parte dei cen-
tri partecipanti e la bassa percentuale di procedure effettuate con protezione cerebrale.
Naylor 190 suggerisce un’interpretazione storica delle conclusioni abbastanza deludenti dei due
studi, ricordando come l’EC non si impose subito e non fu accettata facilmente ma solo dopo
la randomizzazione di molti pazienti e come ciò potrebbe succedere d’ora in poi anche per lo
stenting. Ma suggerisce anche un’interpretazione realistica in quanto i risultati scarsi dello
stenting nell’EVA-3S e nello SPACE dipendono sì dalla curva di apprendimento dei centri ma
riflettono anche la realtà attuale della maggioranza dei centri, dalla quale si differenziano pur-
troppo solo pochi centri di eccellenza. È probabile inoltre che i risultati deludenti dello sten-
ting nei due studi rispetto al SAPPHIRE possano dipendere anche dalla randomizzazione, in
questi due studi, di pazienti con sintomi più recenti, quindi a più alto rischio di ictus proce-
durale. Secondo Naylor quindi l’EC e lo stenting devono avere per ora un ruolo complemen-
tare, mentre è imperativa la partecipazione a studi di confronto possibilmente di ampie dimen-
sioni, prospettici, randomizzati.
Oltre ai già citati ampi studi in corso, il CAVATAS-2/ICSS europeo 172 o il CREST nordame-
ricano 173 è da poco iniziato l’ACST-2, studio internazionale di confronto tra EC e stenting in
pazienti con stenosi carotidea asintomatica a indirizzo chirurgico. Obiettivo primario é con-
frontare le due metodiche per quanto riguarda il rischio periprocedurale di morte, ictus, infar-
to miocardico, e per quanto riguarda la prevenzione a 5 anni di ictus disabilitante o fatale.
Obiettivi secondari sono l’identificazione di sottogruppi di pazienti che possano beneficiare
maggiormente dell’una o dell’altra procedura e il confronto delle valutazioni economiche e di
qualità di vita. È stato predisposto un sottostudio italiano dell’ACST-2 che prevede l’arruola-
mento di pazienti con stenosi carotidea sintomatica (sintomo cerebrale o oculare ipsilaterale
nei precedenti 6 mesi) e che condivide obiettivi e metodi con lo studio principale.
Anche per lo stenting, così come per l’EC, sembra assumere infatti sempre più importanza la
stratificazione dei pazienti in sottogruppi per meglio valutare il rischio/beneficio peri e post
procedurale e quindi anche per meglio guidare la scelta tra EC e stenting. Ne è esempio la
recente pubblicazione su Stroke 191 di uno studio prospettico su 628 procedure di stenting in
606 pazienti con, nel 64% dei pazienti, stenosi carotidea asintomatica >80% e, nel restante
36% dei pazienti, stenosi sintomatica >60% (sintomo cerebrale o oculare ipsilaterale nei pre-
cedenti 4 mesi). Nello studio sono stati analizzati i principali fattori di rischio e le complican-
ze maggiori periprocedurali a 30 giorni dalla procedura. Queste complicanze sono state: ictus
maggiore (0,8%) e minore (2,1%), morte (1,3%) e infarto miocardico (0%) con una frequen-
za del 6,4% nei pazienti sintomatici e del 3,1% in quelli asintomatici. L’analisi multivariata ha
identificato, come predittori indipendenti di rischio: il diabete mellito con inadeguato control-
lo glicemico, l’età >80 anni, la placca ulcerata e la stenosi controlaterale >50%. La presenza
di 2 o più di questi fattori è risultata associata a un rischio peri-procedurale dell’11%, mentre
la presenza di un solo fattore o l’assenza di questi fattori è risultata associata a un rischio peri-
procedurale solo del 2%.
Merita infine un cenno il TACIT (the Transatlantic Asymptomatic Carotid Intervention
Trial),192 studio multicentrico prospettico controllato, che prevede di arruolare in USA e in
Europa circa 2·400 patienti con stenosi carotidea asintomatica >70% all’eco-Doppler, da ran-
domizzare in 3 bracci: terapia medica (best medical therapy, BMT: terapia antiaggregante asso-
ciata a ipolipidemica. antiipertensiva, con controllo glicemico e del fumo) vs BMT più EC vs
BMT più stenting. Endpoint primario é la valutazione e il confronto nei 3 bracci del rischio di

ictus e morte periprocedurale e a 3 anni, con diversi endpoint secondari tra i quali anche l’e-
ventuale alterazione delle funzioni cognitive.
Ad oggi, quindi,a nostro avviso non vi sono evidenze sufficienti per giustificare un cambio di
tendenza dalla chirurgia tradizionale verso le procedure endovascolari nel trattamento chirur-
gico routinario della stenosi carotidea.
Grado A 13.5.5 Endoarteriectomia carotidea per eversione
L’endoarteriectomia carotidea è
indicata sia a cielo aperto che
L’endoarteriectomia carotidea (EC) per eversione, che si esegue mediante sezione trasversa
per eversione purché eseguita dell’arteria, evita l’arteriotomia longitudinale necessaria per l’EC tradizionale ed è particolar-
con tasso di complicanze gravi mente indicata per correggere eventuali allungamenti e kinking. Essa si associa a bassa percen-
(morte, ictus) perioperatorie infe- tuale di complicanze perioperatorie e di restenosi. Per tali valutazioni e soprattutto per con-
riore al 3%. frontare le due tecniche, quella per eversione e quella tradizionale, è stato condotto uno stu-
dio multicentrico randomizzato (EVEREST; the EVERsion carotid Endarterectomy versus
Standard Trial) su 1·353 pazienti in sette centri italiani.193 Gli endpoint primari sono stati: il
confronto tra le due tecniche per quanto riguarda le complicanze gravi perioperatorie (ictus,
morte) e la restenosi o l’occlusione precoce e tardiva. Non sono state notate differenze stati-
sticamente significative tra i due gruppi trattati, perlomeno per quanto riguarda le complican-
ze precoci, ad incidenza comunque molto bassa in entrambi i gruppi.
Anche i risultati a lungo termine hanno dimostrato l’assenza di differenze significative tra ever-
sione e tecnica standard. La sostanziale assenza di differenze è stata infine confermata da una
revisione Cochrane.194
13.6 CONTROLLO DI RISULTATO

Grado B 13.6.1 Complicanze perioperatorie
È indicato che ogni centro valuti
e renda nota la propria incidenza
È opportuno che ogni centro valuti la propria incidenza di complicanze gravi (morte, ictus)
di complicanze gravi (morte, perioperatorie. Quando il numero di procedure di un determinato reparto è basso (<150 per
ictus) perioperatorie, che può anno), e la casistica del singolo operatore è inferiore a 15 pazienti/anno, il rischio di ictus e
condizionare l’indicazione all’in- morte sembra essere molto più elevato (13,6% secondo Feasby et al.),195 e pertanto vanno
tervento, specie nella stenosi condivise le seguenti indicazioni di Barnett per ridurre il rischio operatorio:196 gli ospedali e i
carotidea asintomatica. chirurghi che hanno un basso volume di EC dovrebbero consigliare ai potenziali candidati di
rivolgersi presso strutture ove la procedura è eseguita molto frequentemente; l’audit chirurgi-
co dovrebbe essere eseguito annualmente da un non chirurgo, ed i dati resi pubblici; medici
esperti nella valutazione neurovascolare dovrebbero essere coinvolti sia nella indicazione chi-
rurgica che nella valutazione del risultato. È stato anche suggerito di includere la valutazione
delle funzioni cognitive dopo una EC, poiché è stato segnalato un certo grado di deficit post-
procedurale;197 viceversa alcune recenti segnalazioni in letteratura evidenzierebbero migliora-
menti delle funzioni cognitive dopo EC. Tuttavia tale valutazione è da considerarsi non stan-
dardizzata, e da riservarsi per ora a studi controllati.
Particolare cautela dev’essere posta nel proporre l’intervento, specie nei soggetti asintomatici,
prima di conoscere l’incidenza di complicanze del proprio centro.198
Non è sostenibile in termini di costo/beneficio l’ultilizzo sistematico dell’assistenza in terapia
intensiva post operatoria dopo EC e pertanto debbono essere individuati criteri selettivi (fat-
tori di rischio, decorso intraoperatorio, etc). Mancano studi randomizzati che definiscano
Raccomandazione 13.26 modalità di ammissione alla terapia intensiva post operatoria, durata e modalità di monitorag-
Grado D gio più appropriate.199,200
Il controllo post-procedurale di
qualità di risultato, che può por- 13.6.2 Controllo post-procedurale
tare all’identificazione e all’even- Il controllo post-procedurale di qualità di risultato è importante in corso di EC o stenting e si
tuale riparazione di difetti in
associa ad una lieve ma significativa riduzione delle complicanze peri procedurali e post ope-
corso di procedura chirurgica
carotidea, è indicato in quanto si ratorie a distanza.201
associa a significativa riduzione L’identificazione e la riparazione di difetti in corso di EC è una procedura efficace nel ridurre
delle complicanze maggiori peri- l’incidenza di restenosi e di ictus nel follow-up.202
operatorie e post operatorie,
compresa la restenosi e l’ictus a
distanza.

13.6.3 Controllo dei fattori di rischio 203

La pressione arteriosa deve essere monitorata nel periodio pre-, intra- e post-operatorio, spe-
cie nelle 24 ore successive all’intervento e nei giorni prima della dimissione, in particolare nei
pazienti tendenzialmente ipotesi, per la prevenzione di eventuali episodi ipotensivi che a volte
si verificano durante e dopo la procedura, ma soprattutto nei pazienti ipertesi e/o con stenosi
carotidea preocclusiva, per la prevenzione della sindrome da iperperfusione cerebrale.
È bene controllare il fumo di sigaretta che fa aumentare il rischio di ictus perioperatorio e di
restenosi.
Dovrebbe essere evitato l’uso eccessivo di alcool, mentre ne è permesso l’uso moderato, che,
favorendo l’aumento delcolesterolo HDL, può abbassare il rischio di eventi ischemici cardia-
ci e cerebrali.
Non è necessario interrompere la terapia ormonale postmenopausale con estrogeni. Grado A
È consigliato monitorare ed eventualmente trattare elevati tassi di lipidi ematici, in particola- La terapia antiaggregante piastri-
re di colesterolo, ai quali si associa elevato rischio di ictus e di restenosi. nica, in assenza di controindica-
zioni, è indicata in attesa e dopo
È consigliabile trattare i pazienti chirurgici con terapia antiaggregante piastrinica da prima la correzione chirurgica della ste-
dell’intervento, se non vi sono controindicazioni. La dose ottimale di ASA è inferiore a 325 nosi carotidea.
mg/die.204
Una revisione Cochrane ha selezionato sei studi randomizzati e controllati con 907 pazienti
trattati o non trattati con antiaggreganti piastrinici per almeno 30 giorni dopo EC per stenosi
sintomatica o asintomatica e controllati per almeno 3 mesi.205 Si è osservato un beneficio sta-
tisticamente significativo per la terapia antiaggregante in termini di riduzione di incidenza di
ogni tipo di ictus nel gruppo trattato. Non sono state osservate differenze significative tra i due
gruppi o i dati sono stati giudicati insufficienti per la valutazione di altri esiti secondari, quali
morte vascolare, infarto miocardico, emorragia extra o intracranica, restenosi o progressione
di stenosi controlaterale
13.6.4 Follow-up
Dopo l’intervento di EC o di stenting è bene eseguire un programma di controllo a distanza
del paziente.
La finalità primaria consiste nel valutare sia lo stato anatomico della carotide operata, e in par-
ticolar modo lo sviluppo di restenosi, sia le condizioni cliniche riguardo alla comparsa di sin-
tomatologia neurologica focale correlata al lato operato. È possibile così desumere:
• la storia naturale del paziente e della carotide operata;
• la quantificazione dell’efficacia dell’intervento ai fini della prevenzione dell’ictus;
• il controllo di qualità del proprio operato riguardo sia alle indicazioni, sia alla tecnica ope-
ratoria.
La finalità secondaria consiste nel controllo della carotide controlaterale.
Le scadenze temporali del follow-up sono inoltre un’occasione per evidenziare la comparsa o
l’aggravamento di una patologia arteriosa concomitante.
13.6.4.1 La restenosi
Incidenza e diagnosi di restenosi
L’incidenza ed il significato della restenosi dopo EC o stenting sono tuttora oggetto di discus-
sione. Secondo lo studio di Frericks,206 che ha compiuto una revisione di oltre 500 lavori pre-
senti in letteratura, l’incidenza generale di restenosi dopo EC risulterebbe così distribuita:
10% nel primo anno, 3% nel secondo anno, 2% nel terzo anno, 1% gli anni successivi.
L’incidenza è massima nei primi due anni dopo l’intervento ed è sostenuta da iperplasia mioin-
timale. È noto come la zona sottoposta a correzione chirurgica vada incontro ad un processo
di guarigione che porta al rimodellamento della parete operata la cui morfologia finale può
essere valutata solo a distanza di tempo (almeno 12 mesi) durante il quale può verificarsi, in
una percentuale rilevante di casi, una regressione parziale del processo. Si ritiene che l’iper-
plasia miointimale non sia che un eccesso di risposta riparativa della parete arteriosa.

Per quanto riguarda l’EC si ritiene che la presenza di difetti tecnici quali la presenza di scali-
ni intimali prossimali o distali residui, una non accurata toeletta del letto dell’EC, un piano di
clivaggio troppo superficiale, espongano ad una maggiore incidenza di restenosi.
Alcune particolarità di tecnica, quali l’applicazione del patch, un’accurata arterioraffia su tuto-
re e il controllo intraoperatorio post-procedurale, possono ridurre l’incidenza di restenosi.
Tuttavia, il reale peso statistico delle singole particolarità metodologiche sull’incidenza di
restenosi non appare del tutto chiaro. Appare comunque sempre più chiaro che, così come
quella delle complicanze neurologiche legate all’intervento, anche l’incidenza di restenosi
tende a diminuire con l’aumentare dell’esperienza del singolo centro e con l’affinamento di
una metodologia che migliora con l’aumentare del numero d’interventi eseguiti.
Non si conosce ancora con precisione l’incidenza di restenosi a distanza post stenting caroti-
deo, che sembra essere sempre più bassa con l’affinamento della metodica e sopratutto dei
materiali. Recentemente Becquemin, in accordo con la tendenza in letteratura, ha riscontrato
in un follow-up a medio termine (mediana di 15 mesi) una maggior incidenza statisticamente
significativa di restenosi nel gruppo con stenting in una coorte di pazienti sottoposti a stenting
o a EC (7,5% post stent vs 1,4 % post EC).207 È da presumere che in futuro l’incidenza di
restenosi post stenting sarà più bassa di quella attualmente osservata.
Una revisione sistematica della letteratura sull’incidenza di restenosi dopo procedure endova-
scolari carotidee ha identificato 34 studi pubblicati tra il 1990 e il 2004 e ha riportato una per-
centuale cumulativa a 1-2 anni di 6,0%-7,5% per restenosi tra 50% e 70% e di circa 4,0% per
restenosi tra 70% e 80%. La conclusione comunque degli autori è che i criteri ultrasonono-
grafici usati nei vari studi per definire il grado di restenosi sono molto eterogenei, il periodo
medio di follow-up è breve, necessitano ulteriori studi di durata maggiore e con criteri più
omogenei.208
La diagnosi è affidata all’eco(color)-Doppler che è in grado, nella stragrande maggioranza dei
casi, di effettuare una diagnosi non solo del grado di restenosi, basandosi essenzialmente sul-
l’incremento della velocità di flusso nel tratto interessato, ma anche della tipologia e morfolo-
gia della placca restenosante, che in genere è di tipo omogeneo, compatto (conseguenza del-
l’iperplasia miointimale) e in pochi casi di tipo ulcerato, irregolare (conseguenza di una reci-
diva del processo aterosclerotico).
Di particolare interesse sono le recenti osservazioni sui differenti e più elevati parametri velo-
cimetrici eco-Doppler da osservare per la diagnosi di restenosi dopo stenting carotideo. È
ormai risaputo che lo stenting di per sè comporta un aumento di velocità di flusso ematico
all’eco-Doppler, che si associa ad effettiva e significativa restenosi dal punto di vista emodina-
mico solo oltre un certo valore soglia, superiore a quello adottato per la diagnosi della steno-
si primaria.
Sintomaticità della restenosi
La restenosi, essendo sostenuta da un processo di iperplasia fibrosa della parete, è ritenuta una
Raccomandazione 13.28 lesione scarsamente associata ad eventi neurologici focali a carico dell’emisfero omolaterale
Grado D (3%-5% dei casi). Inoltre, non sembra esserci una correlazione diretta fra grado di restenosi
La correzione chirurgica della e sviluppo di sintomatologia neurologica, come si evidenzia dagli studi di Glover.209 Anche in
restenosi o della recidiva di uno studio di Golledge,210 l’incidenza di ictus omolaterale nel corso del follow-up appare senza
restenosi è indicata quando que- differenza significativa fra i pazienti che sviluppano restenosi ≥50% e quelli che non la svilup-
sta è di grado elevato e respon-
pano (3% vs 6% a 36 mesi; NS).
sabile di una sintomatologia neu-
rologica chiaramente correlata. È comunque generalmente accettata l’indicazione ad una correzione chirurgica della resteno-
si quando questa è di grado elevato ed associata ad una sintomatologia neurologica chiaramen-
te correlata.
La recidiva di restenosi
Un cenno particolare merita la recidiva di restenosi. In un recente lavoro Bowser et al.211
hanno condotto uno studio retrospettivo sugli esiti anatomici e neurologici di 27 EC e 52 sten-
ting eseguiti per trattare casi di restenosi post-EC, sintomatiche nel 60% circa di casi. In un
terzo dei casi di stenting la lesione era giudicata inaccessibile alla chirurgia aperta. Tre pazien-
ti su 27 sottoposti a EC per recidiva di restenosi avevano lesioni giudicate inappropriate per
stenting. La morbosità perioperatoria è stata simile nei due gruppi (12% per lo stenting vs
11% per l’EC). La differenza dell’incidenza di morte/ictus tra i due gruppi non è stata signi-

ficativa (5,7% per lo stenting vs 3,7% per EC; P>0,1). Nel follow-up mediante eco-Doppler,
nell’8% dei casi di EC e nell’8% dei casi di stenting è stato necessario eseguire una correzio- Raccomandazione 13.29
ne con angioplastica o nuovo stenting per recidiva di recidiva di restenosi dell’80%. Gli auto- Grado D
ri concludono raccomandando una più attenta sorveglianza mediante eco-Doppler carotideo Nel follow-up dopo chirurgia della
in caso di recidiva di restenosi carotidea e osservando come la maggior parte di questi casi carotide è indicato un controllo
siano trattabili mediante angioplastica/stenting. precoce con eco-Doppler dei
tronchi sovraortici entro 3 mesi
13.6.4.2 Follow-up ottimale dall’intervento e poi, in assenza
Il follow-up è eseguito nella maggior parte dei centri mediante tecniche ultrasonografiche ed di significativa evolutività omo- o
in particolare mediante eco (color) Doppler, riservando le altre metodiche diagnostiche, come controlaterale, a 6 mesi, a 1 anno
e successivamente con cadenza
la TC o l’angio-RM con mezzo di contrasto (in casi eccezionali l’angiografia) ai casi dubbi e
annuale.
sintomatici in cui si presume opportuna la correzione della restenosi.
Non esiste un protocollo di controllo post-operatorio comunque condiviso. È stata messa in
dubbio da alcuni autori l’utilità di un follow-up intensivo in quanto, a fronte di un notevole
dispendio di risorse, non risulta efficace nell’individuazione di un maggiore numero di lesioni
pericolose, data anche la ricordata scarsa correlazione fra entità della restenosi e rischio di
ictus.210,212-214
Gli studi sui protocolli di controllo post-operatorio sono stati condotti prevalentemente in
casistiche dopo EC e si presume che possano valere anche per protocolli di controllo dopo
stenting, anche se sono auspicabili ulteriori studi di confronto dopo EC e dopo stenting. Da
questi studi è risultato che circa il 10% dei pazienti operati mediante EC sono a rischio di
restenosi nel primo anno ma in questo periodo la lesione responsabile della restenosi è l’iper-
plasia miointimale, benigna e suscettibile di regressione. Il numero dei pazienti con restenosi
di grado elevato e/o sintomatici è molto basso. Un più alto numero di controlli ecografici ese-
guiti nel primo anno rispetto p.e. ai classici intervalli di 3, 6, 12 mesi si potrebbe associare ad
un non trascurabile numero di restenosi segnalate, di cui quelle di interesse chirurgico e a
rischio potenziale di ictus costituirebbero in ogni caso una quota molto bassa. Dopo i primi
due anni l’incidenza di restenosi è ritenuta molto bassa ma potenzialmente più pericolosa in
quanto sostenuta da recidiva aterosclerotica.
Senza uno studio appositamente progettato per individuare la migliore frequenza di controlli
in termine di costo/efficacia, è difficile fare un bilancio fra il possibile beneficio della scoper-
ta di una lesione potenzialmente pericolosa ed i rischi e disagi causati dai falsi positivi. La veri-
fica di routine con eco-Doppler a tempi prestabiliti è stata messa in discussione da uno studio
di Post e coll.,215 che ha suggerito di limitare le indagini ai casi sintomatici.
È comunque opinione e abitudine comune eseguire, dopo chirurgia della carotide, sia di
endoarteriectomia che di stenting, un follow-up mediante eco-Doppler dei tronchi sovraortici
entro 3 mesi dall’intervento e poi, in assenza di evolutività omo- o controlaterale, a 6 mesi, a
1 anno e successivamente con cadenza annuale.
13.6.4.3 La carotide controlaterale
Anche per questo argomento gli studi sono stati condotti prevalentemente in casistiche dopo
EC e si presume che possano valere anche per i controlli dopo stenting.
Lo studio della carotide controlaterale, spesso sede di placca aterosclerotica con stenosi di
solito di grado inferiore, costituisce un momento fondamentale del follow-up del paziente ope-
rato di EC, in quanto durante questo periodo un numero importante di pazienti operati
(12,5%-18,4% dopo EC) sviluppa un sintomo neurologico focale transitorio da carotide con-
trolaterale, mentre l’ictus controlaterale, seppure più raro, non è trascurabile, con incidenza
variabile dal 3% al 5,3% (sempre dopo EC). Nel corso del follow-up una percentuale variabi-
le dal 3,9% al 16,6% dei soggetti mostra per la carotide controlaterale una progressione del
grado di stenosi oltre il 50%, mentre nel 2,8%-3,4% dei casi si assiste alla progressione della
stenosi e sviluppo di sintomatologia neurologica focale appropriata. Nella valutazione della
carotide controlaterale è importante la definizione non solo del grado di stenosi ma anche
delle caratteristiche eco-strutturali e di superficie della lesione ateromasica.216
L’eco-color Doppler è lo strumento ritenuto più idoneo per tale valutazione in quanto offre
tutte le caratteristiche, oltre alla non invasività, necessarie per un controllo seriato di buona
affidabilità, in quanto a sensibilità e specificità, della carotide operata che della controlaterale.

13.7 CONSIDERAZIONI BIOETICHE SUI TRATTAMENTI CHIRURGICI
La dimostrazione attraverso due grandi studi multicentrici, il NASCET 2 e l’ECST 3, e da una

metanalisi di Rothwell su singoli pazienti,11 dell’efficacia della EC nelle stenosi carotidee sin-
tomatiche >70% ha aperto una nuova strada, anche se molti restano i problemi da risolvere,
in particolare per la fascia di pazienti con stenosi comprese fra il 50 e il 69%. Per questi ulti-
mi l’indicazione è probabilmente limitata ad alcuni sottogruppi non ancora ben individuati.
Resta cruciale in ogni caso che gli interventi di EC siano praticati solo in centri che siano in
grado di presentare le proprie statistiche operatorie: il rischio connesso ad un intervento pre-
ventivo deve essere il più basso possibile e non deve idealmente superare la soglia del 3% di
morbosità che caratterizzava i centri partecipanti ai due studi multicentrici.
Per quanto attiene alla EC nelle stenosi asintomatiche, come è già stato detto, non vi sono
attualmente elementi che la giustifichino sul piano etico come procedura generalizzata.
Il discorso è ancora più delicato per quanto attiene le nuove tecniche di angioplastica e sten-
ting, che, a parità di indicazione tra chirurgia e intervento endovascolare, vanno ancora consi-
derate tecniche sperimentali. Possono essere considerate alternative valide in quei casi in cui
la EC non sia possibile (per esempio per la sede della stenosi) o sia gravata da rischi anestesio-
logici troppo elevati. Rimane comunque sempre indispensabile la considerazione per le prefe-
renze del paziente nel definire l’intervento più opportuno, purché venga fornita una informa-
zione corretta e, per quanto possibile, completa che comprenda, oltre ai rischi e benefici reali
delle diverse alternative (inclusa la terapia medica) anche informazioni corrette e aggiornate
sul tasso di rischio specifico del centro in relazione alle diverse alternative possibili.
13.8 CONSIDERAZIONI ECONOMICHE SUI TRATTAMENTI CHIRURGICI
La scelta di effettuare procedure endovascolari alternative alla chirurgia tradizionale dipende

in prima istanza dall’affidabilità delle prime rispetto alla seconda. Ribadita, pertanto, la neces-
sità di ulteriori studi per verificarne la sicurezza, gli elementi economici di questi trattamenti
chirurgici (e dei trattamenti chirurgici in generale) si possono sintetizzare con l’esempio di un
confronto fra la procedura di angioplastica percutanea transluminale (PTA) e di EC. Negli
Stati Uniti, in cui da più tempo queste procedure sono applicate su larga scala, uno studio ne
ha analizzato i costi nel trattamento della stenosi carotidea.217 Si tratta di un’analisi retrospet-
tiva di 98 pazienti per un totale di 109 PTA e di 120 pazienti per un totale di 130 EC, nello
stesso ospedale universitario, in un anno. Il costo ospedaliero medio per i pazienti sottoposti
a PTA corrispondeva a 30⋅140 US$, mentre per i pazienti del gruppo EC era di 21⋅670. La
sotto-analisi nei due gruppi per i casi senza complicanze (84 nelle PTA e 111 nelle EC) ha
mostrato un costo medio di 24⋅848 US$ per i pazienti PTA e di 19⋅247 US$ per i pazienti EC.
Globalmente è risultato che i pazienti sottoposti a PTA costavano circa il 25% in più. Questa
differenza di costo è stata attribuita alle diverse procedure di cateterizzazione rispetto a quel-
le effettuate in sala operatoria. Inoltre, all’interno di ciascun gruppo, la differenza di costo tra
i pazienti con complicazioni e i pazienti non complicati era ampia e significativa nel gruppo
PTA mentre era trascurabile nell’altro gruppo. Gli autori dello studio concludono afferman-
do come la PTA non sia certamente giustificabile come alternativa alla EC sul piano stretta-
mente dei costi.
Analisi di questo tipo risultano ovviamente insufficienti, anche se sono utili per iniziare ad esa-
minare il problema degli interventi chirurgici sotto il profilo economico, poiché il risultato
necessario a colui che deciderà quale trattamento eseguire non può non tenere conto anche
dell’efficacia comparata. Lo studio citato si limita a ricordare una diversa incidenza di ictus e
di decessi, rispettivamente il 7,7% nella PTA vs 1,5% nella EC, e 0,9% nella PTA vs 1,5%
nella EC.

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Capitolo 14 — Prognosi ed organizzazine dell’asssitenza post-acuzie 383
14 PROGNOSI ED ORGANIZZAZIONE DELL’ASSISTENZA POST-ACUZIE
14.1 OBIETTIVI DELL’ASSISTENZA A FINI RIABILITATIVI E DELLA CONTINUITÀ ASSISTENZIALE

Lo scopo di questa sezione è identificare sia le caratteristiche peculiari dell’assistenza rivolta ad
un soggetto che ha subito un ictus sia i rapporti dell’attività svolta ai fini del recupero dell’auto-
nomia con quella correlata all’assistenza subacuta a lungo termine.
Si affrontano i quesiti clinici riguardanti gli obiettivi perseguiti dalla continuità assistenziale sul ter-
ritorio, le variabili che condizionano le modalità e gli esiti del processo mirato al recupero dell’au-
tonomia e gli operatori coinvolti nell’assistenza a medio e lungo termine prevista nell’ambito della
continuità assistenziale.
Vengono esaminati gli aspetti caratteristici dell’assistenza rivolta a chi ha subito un ictus sia per
le esigenze correlate al mantenimento dell’autonomia acquisita che per le esigenze di controllo
longitudinale, alla luce dell’età elevata e del rischio cardiovascolare. In particolare viene sottoli-
neata la possibilità di armonizzare gli obiettivi assistenziali che richiedono competenze professio-
nali diverse.
La sezione si rivolge a neurologi, internisti, fisiatri, geriatri, così come alle altre professioni sani-
tarie dell’area riabilitativa e infermieristica e degli operatori in ambito psicologico e sociale.
14.1.1 Finalità e caratteristiche dell’assistenza destinata al soggetto
che ha subito un ictus, dopo la fase di acuzie
I punti di seguito espressi definiscono le esigenze globali del paziente che ha subito un ictus
secondo le indicazioni fornite da autorevoli fonti di informazione:1
• minimizzare il rischio di morte del paziente per cause cerebrali, cardiocircolatorie, respira-
torie, infettive, metaboliche;
• contenere gli esiti della malattia limitando il danno cerebrale e le sue conseguenze;
• evitare le recidive di danno vascolare dell’encefalo;
• limitare la comorbosità conseguente al danno neurologico, alle condizioni cardiocircolato-
rie ed all’immobilità;2,3
• favorire il recupero delle abilità compromesse dall’ictus allo scopo di promuovere il reinse-
rimento sociale e di utilizzare le capacità operative residue;
• definire la prognosi del quadro clinico osservato ed i bisogni a questo correlati, al fine di
agevolare la riorganizzazione precoce dell’attività del paziente e soddisfare la sua richiesta
di assistenza.
Fra quelli elencati i primi due obiettivi sono caratteristici della fase acuta, la prevenzione
secondaria dell’ictus è trattata in altro capitolo, mentre gli ultimi tre sono espressi in un ambi-
to temporale di lunga durata, che richiede sia un’attività riabilitativa specifica, sia un piano di
assistenza continua per tutto il tempo corrispondente alla sopravvivenza del soggetto che ha
subito un ictus. In accordo con Wade,4 la riabilitazione può essere definita “un processo edu-
cativo e di soluzione dei problemi finalizzato a ridurre la disabilità e l’handicap subiti dall’in-
dividuo come conseguenza di una malattia, tenendo sempre conto delle limitazioni imposte sia
dalle risorse disponibili sia dalla condizione morbosa sottostante”.
Nonostante la dichiarazione di Helsingborg fissi al 2005 la scadenza per raggiungere gli obiet-
tivi di potenziamento dell’assistenza riabilitativa destinata a soggetti colpiti da ictus, una mar-
cata disomogeneità di approccio è costante nella realtà italiana. I dati preliminari di un ampio
studio multicentrico nazionale, l’ICR2 , hanno documentato una consistente differenza sia dei
parametri gestionali (epoca di ammissione, durata della degenza, tempo di trattamento) sia
delle valenze tecniche legate al trattamento (recupero motorio, terapia occupazionale, logote-
rapia e riabilitazione cognitiva) nei soggetti ammessi a ricovero per riabilitazione intensiva.5
Analogamente, sono eterogenei i comportamenti relativi al controllo longitudinale, all’osser-
vazione periodica in ambito territoriale, alla soddisfazione dei particolari bisogni di salute dei
soggetti colpiti da ictus, tenendo conto di fattori quali l’età avanzata, la disabilità persistente e
l’elevato rischio di morbosità e mortalità cardiovascolare.
Un limite alla diffusione di un corretto approccio riabilitativo può essere dovuto alla carenza
di approcci di pratica riabilitativa basati su prove di efficacia (evidence-based practice; EBP).
In effetti, le indagini e le revisioni in ambito riabilitativo richiedono una metodologia diversi-
ficata rispetto agli studi farmacologici.6 In particolare debbono ancora essere superate le dif-

ficoltà di valutazione riguardanti specifici trattamenti, mentre possono essere più agevoli le
verifiche riguardanti il ruolo delle strutture assistenziali e di specifici operatori. Ad esempio,
sono evidenti i vantaggi offerti dalle unità ictus a fini riabilitativi, rispetto a strutture generi-
che, ed i benefici ottenuti dall’apporto professionale dei terapisti occupazionali nel reinseri-
mento a domicilio, mentre non sono disponibili valide prove di efficacia su molti trattamenti
destinati al recupero motorio, propedeutico alla rieducazione occupazionale.7
Nonostante tale limite, è crescente l’impegno verso studi clinici controllati nella riabilitazione
del soggetto colpito da ictus e sono molteplici le condotte assistenziali basate sulla definizio-
ne di aspetti di buona pratica clinica (Good Practice Points – GPP).
Questo capitolo si propone di indicare le condotte assistenziali, basate su prove di efficacia o
sul consenso di operatori, che sono accettate dalla linee guida più diffuse o ritenute di parti-
colare interesse dal gruppo collaborativo SPREAD.
Gli obiettivi di prevenzione e di contenimento degli esiti invalidanti costituiscono una parte di
grande rilievo dell’assistenza dei pazienti sopravvissuti ad un ictus e sono realizzati al fine di
riportare il paziente ad una vita indipendente.8,9 Essi non sono in grado di modificare la lesio-
ne cerebrale venutasi a creare dopo l’evento vascolare acuto, ma si prefiggono di sfruttare il
potenziale di recupero del paziente, allo scopo di ripristinare quanto più possibile, attraverso
un processo di apprendimento, la sua autonomia nelle attività quotidiane della vita, riducen-
do il grado di dipendenza.10
La prima fase dell’assistenza a fini riabilitativi si sovrappone cronologicamente agli interventi
finalizzati alla prevenzione delle complicanze favorite dalla situazione di immobilizzazione e
da altre menomazioni.11 La probabilità di successo dell’assistenza riabilitativa è definita sulla
base di indicatori prognostici delle possibilità di recupero dell’autonomia, i quali consentono
di stabilire opportunamente l’utilizzo più appropriato di risorse assistenziali.
Raccomandazione 14.1 Dopo la dimissione dalla struttura destinata alla fase di acuzie, tutti i soggetti colpiti da ictus
Grado D richiedono assistenza medica continuativa ed alcuni anche un impegno protratto di riabilita-
Dopo la fase acuta dell’ictus è zione. Gli obiettivi dell’assistenza sanitaria a lungo termine, rivolta ad un paziente che ha subi-
indicato che il piano assistenziale to un ictus, comprendono:
sia realizzato in strutture specia- • la limitazione della comorbosità e delle complicanze favorite dal danno cerebrovascolare e
lizzate da parte di personale
dall’immobilità;
addestrato, tenendo conto delle
esigenze a lungo termine del • la prevenzione delle recidive di ictus e della morte per cause cardiovascolari;
soggetto colpito dall’evento cere- • la definizione della possibile evoluzione della condizione di malattia e delle diverse attività
brovascolare. compromesse dall’ictus allo scopo di organizzare un piano assistenziale a lungo termine;
• il recupero dell’autonomia, anche al fine di garantire un’adeguata partecipazione.
Molte esperienze descritte nella letteratura internazionale supportano la necessità di organiz-
zare servizi specializzati per la riabilitazione del soggetto colpito da ictus.12-20Alcuni studi
documentano il ruolo della programmazione assistenziale a lungo termine 21,22 e l’addestra-
mento del team dedicato all’assistenza del soggetto colpito da ictus.23-25
Sia le linee guida scozzesi 26 che quelle del Royal College of Physician (London)27 nella revisio-
ne 2002 supportano l’opportunità di promuovere strutture riabilitative dedicate ai soggetti
colpiti da ictus con operatori professionali diversificati che hanno concordato protocolli rela-
tivi all’approccio ai problemi assistenziali più comuni.
14.1.2 Caratteristiche dell’assistenza a fini riabilitativi correlate
all’epoca dell’intervento
Sintesi 14-1 Il percorso assistenziale a fini riabilitativi è caratterizzato da obiettivi diversi a seconda delle
Le attività assistenziali a fini ria- esigenze correlate alla fase clinica.28 In linea generale, le finalità degli interventi che si realiz-
bilitativi che si realizzano dopo un zano in tempi diversi rispetto all’evento ictale possono essere distinte come segue:
ictus hanno caratteristiche distin- • fase di acuzie: prevenzione dei danni conseguenti all’immobilità ed alla compromissione
te a seconda dell’epoca di inter- funzionale. Tale periodo assistenziale viene definito come “fase di prevenzione del danno
vento e richiedono il contributo di
secondario” e sottolinea l’esigenza di perseguire obiettivi correlati alla riabilitazione già nel
operatori diversi, a seconda degli
obiettivi consentiti dalle condizio-
periodo di acuzie. La fase di acuzie comprende anche il periodo di stabilizzazione clinica,
ni cliniche, ambientali e delle durante il quale al paziente non possono essere richieste prestazioni di particolare impegno;
risorse assistenziali disponibili. • fase immediatamente successiva all’acuzie, quando il quadro clinico è stabilizzato e l’inter-
vento riabilitativo può positivamente influenzare i processi biologici che sottendono il recu-
pero, nel momento in cui la disabilità è maggiormente modificabile. Tale condizione, defi-

nita “fase riabilitativa”, può prevedere una presa in carico con modalità intensiva od esten-
siva, a seconda del fabbisogno riabilitativo ed assistenziale, e richiede la disponibilità delle
risorse, individuali e contestuali, che garantiscono il massimo impegno nell’attività a fini ria-
bilitativi e può ripetersi in caso di riacutizzazioni o recidive dell’evento patologico;
• fase di completamento del processo di recupero previsto dal progetto riabilitativo, che in
genere è caratterizzata da interventi riabilitativi di tipo estensivo;
• “fase del mantenimento e/o di prevenzione della progressione della disabilità”, che si pro-
trae per tutta la sopravvivenza residua ed è finalizzata al mantenimento delle prestazioni
acquisite, al controllo periodico dei fattori di rischio di ulteriori eventi disabilitanti, alla pre-
venzione delle compromissioni funzionali favorite dall’invecchiamento ed alla organizzazio-
ne dell’attività quotidiana in maniera adeguata alle caratteristiche individuali ed ambientali.
Alcune considerazioni possono chiarire gli aspetti differenziali delle varie fasi dell’intervento
assistenziale.
È ormai opinione diffusa che l’assistenza, finalizzata alla prevenzione del danno indotto dal-
l’immobilità e dalle limitazioni funzionali correlate alla malattia, realizzata durante la fase più
precoce della riabilitazione, dovrebbe integrarsi con le attività mirate alla diagnosi ed al trat-
tamento di emergenza nella fase acuta della cura dei pazienti con ictus.29
Nella fase acuta dell’ictus gli obiettivi della prevenzione del danno secondario in grado di
influenzare la futura disabilità comprendono elementi che condizionano direttamente l’esito
clinico, in termini di autonomia residua, senza incidere sulla lesione cerebrale o sulle condi-
zioni generali (intese come comorbosità e complicanze). Essi sono attribuiti, nella pratica cli-
nica, all’attività riabilitativa, anche se hanno, in senso stretto, poche affinità con la progettua-
lità caratteristica della riabilitazione propriamente detta. Infatti, la prevenzione del danno
secondario, caratteristico della fase precoce dell’assistenza a fini riabilitativi, mostra alcune dif-
ferenze rispetto alle procedure che caratterizzano la riabilitazione intensiva:11
a. i programmi assistenziali realizzati al fine di prevenire il danno secondario hanno lo scopo
di limitare l’insorgenza di ulteriori problemi clinici, piuttosto che essere direttamente cor-
relati al recupero delle abilità compromesse dalla malattia;
b. le pratiche assistenziali sono attivate su soggetti in condizioni cliniche non stabilizzate, che
hanno subito un ictus pochi giorni prima e non sono riservate, così come accade per l’atti-
vità riabilitativa, a soggetti senza problemi clinici attivi;
c. le attività assistenziali ai fini preventivi sono in genere uguali per tutti i soggetti accomuna-
ti dal rischio di danno secondario determinato dalle condizioni del paziente e non “taglia-
te su misura”, sulla base delle caratteristiche individuali della persona malata;
d. le procedure di prevenzione del danno secondario possono in gran parte essere realizzate
da figure professionali dell’area infermieristica con il supporto degli operatori della riabili-
tazione.
Gli interventi realizzati nella fase precoce dopo l’ictus influenzano sensibilmente la qualità del-
l’assistenza prestata a soggetti colpiti da questa malattia, così da risultare determinanti nel pro-
durre vantaggi delle strutture dedicate alle malattie cerebrovascolari acute.12 Un compito della
stroke unit è di combinare l’assistenza nella fase acuta, che comprende la prevenzione del
danno secondario precoce, all’attività di recupero e mantenimento dell’autonomia realizzata
con la riabilitazione a lungo termine. Sulla base di tali presupposti, appare necessario realizza-
re correntemente l’attività di riabilitazione della fase precoce all’ictus fin dai primi giorni dopo
l’evento, utilizzando tutte le risorse di personale disponibili.30 D’altro canto, le attività che
saranno di seguito esposte possono, in gran parte, essere realizzate da personale infermieristi-
co, a testimonianza del fatto che la coerenza del programma assistenziale può assumere mag-
giore rilievo dello specifico trattamento praticato.10,12
Gli obiettivi della prevenzione del danno secondario all’evento ictale, da realizzare precoce-
mente, possono essere sintetizzati come segue:31
A. contenimento della rigidità articolare indotta dall’immobilità;
B. conservazione dell’integrità cutanea;
C. potenziamento della profilassi delle infezioni respiratorie e delle trombosi venose profon-
de;
D. esaltazione della partecipazione all’attività fisica e ai programmi assistenziali previsti nelle
varie ore della giornata;

E. facilitazione della verticalizzazione e prevenzione delle cadute (dal letto e nei trasferimen-
ti);
F. formulazione di una prognosi ai fini della identificazione delle esigenze assistenziali desti-
nate al recupero da attivare a breve e medio termine.
A differenza dell’attività legata alla prevenzione del danno secondario, la riabilitazione inten-
siva si realizza quando le condizioni cliniche sono stabilizzate e sono quindi disponibili le
risorse fisiche e psichiche che consentono al soggetto malato di impegnarsi a fondo nell’atti-
vità destinata al recupero. In considerazione del fatto che il processo riabilitativo è in gran
parte basato su metodiche di apprendimento, appare opportuno sottolineare alcuni principi
generali della riabilitazione del soggetto colpito da ictus e successivamente affrontare gli aspet-
ti specifici.
1. le abilità e le conoscenze pratiche da acquisire devono essere utili al paziente nell’attività
comunemente espletata;
2. le attività che il paziente è in grado di svolgere dovrebbero essere ben definite e ricorrenti
nell’attività della giornata;
3. l’addestramento ad una specifica prestazione deve essere graduale e deve gratificare il
paziente attraverso il raggiungimento di obiettivi prefissati;
4. le istruzioni per il paziente debbono essere date in maniera chiara e comprensibile, attra-
verso messaggi brevi, semplici e diretti allo scopo;
5. i compiti assegnati al paziente debbono essere mirati a raggiungere l’abilità che si intende
recuperare;
6. le fasi di apprendimento debbono realizzarsi lentamente, tanto da garantire una corretta
esecuzione dell’addestramento e la necessaria sicurezza;
7. è opportuno rinforzare il comportamento appreso dal paziente, attraverso un feed-back for-
nito dal terapista o da apposita strumentazione;
8. il paziente deve essere incoraggiato ad utilizzare correntemente le prestazioni acquisite,
negli intervalli fra le sedute di addestramento, sia nella sede di degenza sia a casa.
È infine da sottolineare che le prestazioni acquisite durante la fase di trattamento riabilitativo
intensivo od estensivo tendono a regredire, se non supportate da costante esercizio, correlato
anche alla realizzazione quotidiana dei compiti appresi. A tale scopo è cruciale mantenere alta
la motivazione del paziente, attuare periodi di recupero in caso di eventi intercorrenti che
modifichino le abitudini operative acquisite, realizzare verifiche esterne delle prestazioni abi-
tuali, al fine di programmare ulteriori fasi di addestramento specifico in relazione alle poten-
zialità del soggetto colpito da ictus.
14.1.3 Aspettative individuali e sociali: implicazioni bioetiche
Sintesi 14-2 In ambito di riabilitazione il problema in primo piano è talora rappresentato dalla scarsità
La scelta dei soggetti da destina- delle risorse ad essa dedicate: è ben noto che i soggetti colpiti da ictus permangono troppo a
re alle strutture assistenziali lungo nei reparti di degenza acuta e hanno grosse difficoltà ad essere accolti tempestivamente
dedicate alla fase post-acuta di nei reparti di riabilitazione intensiva. L’eventuale scarsità di risorse crea un ulteriore problema
un ictus è basata sulla probabilità di selezione, non meno grave e difficile di quello relativo all’accesso alla stroke unit e per il
del beneficio e sulla disponibilità
quale si possono richiamare, per analogia, le linee guida dell’American Medical Association
delle risorse.
(AMA) già menzionate.32
La scelta dei malati da riabilitare e dell’ambito più idoneo all’assistenza dopo la fase acuta del-
l’ictus è compito del team assistenziale o dei medici specialisti dedicati alla riabilitazione, che
nella pratica per lo più seguono i criteri allocativi già esposti. Fra di essi il primo ad essere
preso in considerazione è quello della “probabilità del beneficio”, in base al quale vengono
tendenzialmente preferiti gli stessi malati che avrebbero accesso alle stroke unit, cioè i malati
con compromissioni medio-gravi, ma non gravissime, e non deteriorati in maniera importan-
te sul piano cognitivo.
Purtroppo, però, vengono spesso introdotti criteri selettivi che non rientrano fra quelli defini-
ti come appropriati e in particolare il criterio della disponibilità della famiglia a farsi carico del
malato, dopo il ricovero a fini riabilitativi. Non si vuole qui mettere in discussione l’opportu-
nità di coinvolgere la famiglia nel processo riabilitativo, che rimane indispensabile. Il proble-
ma è che, per garantire la disponibilità dei posti-letto nelle strutture riabilitative residenziali,
è di fatto necessario richiedere alla famiglia di farsi carico del malato, al momento della dimis-
sione. Quando manchi o sia comunque inadeguata la famiglia, spesso il malato non viene

accolto. Ciò fa sì che i malati più gravi e più soli, cioè i più deboli e indifesi, siano in chiaro
svantaggio rispetto agli altri: un esito chiaramente inaccettabile in una società solidale. Quanto
precede non vuole essere una critica dell’operato della struttura assistenziale dedicata alla ria-
bilitazione dopo ictus, nella quale si cerca giustamente di amministrare una risorsa limitata nel
modo più efficiente e più equo, ma un preciso richiamo alle autorità responsabili della politi-
ca sanitaria affinché mettano a disposizione dell’assistenza ai soggetti disabili risorse maggio-
ri. Si apre qui un problema importantissimo e si evidenzia un compito fondamentale per le
associazioni che difendono gli interessi dei pazienti.
Fra i principali criteri di selezione dei pazienti da riabilitare vi sono quello dell’appropriatez-
za e dell’efficacia dell’intervento riabilitativo. Circa l’appropriatezza, può sorgere, come abbia-
mo detto, un problema di contrasto di interessi fra i medici del reparto per acuti, che tendo-
no a dimettere comunque e il più rapidamente possibile il paziente – a prescindere dalla capa-
cità del reparto accettante a fornire i servizi necessari – e il paziente con la sua famiglia, che
desiderano avere il tempo necessario a trovare la soluzione più adatta ai propri bisogni ed alle
proprie possibilità. In questo contesto si pone inoltre la questione della chiarezza della propo-
sta riabilitativa nei confronti del malato e della famiglia. Esemplificando: è possibile offrire un
piano di degenza prolungato nel tempo, in assenza di sostegno dopo la dimissione (come
avviene nei centri svizzeri per paraplegici) oppure una degenza limitata nel tempo, ma segui-
ta da interventi domiciliari (p.e. l’Assistenza Domiciliare Integrata; ADI).
Quanto all’efficacia, ci si chiede se sia corretto definire riabilitative strutture, che sono talora
puramente assistenziali, in grado di offrire “sollievo” alla famiglia, ma senza disporre delle
conoscenze e/o del personale necessario ad impostare un programma riabilitativo in grado di
riportare in famiglia il paziente.
In ogni caso, si ritiene indispensabile un intervento deciso nel campo della prevenzione dell’i-
solamento sociale, attraverso misure assistenziali adeguate nella fase di cronicità sia domicilia-
re (ADI, problema degli ausili e delle barriere architettoniche) sia residenziale (RSA), se si
vuole evitare di aggiungere disabilità e sofferenza a quelle che l’ictus già causa in proprio. Si
può ripetere a questo proposito quanto già espresso in precedenza sulla sollecitazione all’au-
torità politica preposta al governo della sanità.
Altri importanti quesiti di ordine etico sono stati recentemente sottolineati dalle linee guida
scozzesi.26 In primo luogo, viene sottolineato che le unità assistenziali dedicate all’ictus
dovrebbero essere dotate di risorse per la rianimazione cardiopolmonare. Una organizzazione
delle cure ispirata a questo principio appare concordare con linee di tendenza sempre più dif-
fuse nell’intero ambito sanitario secondo cui in tutte le strutture (e non solo in quelle orienta-
te al trattamento dell’ictus) è necessario prevedere possibilità di intervento di rianimazione
cardiopolmonare di base (tipo BLS, Basic Life Support). Si veda inoltre la discussione sui pro-
blemi etici connessi alla rianimazione cardiopolmonare (ordini DNR) nel § 8.7.2.
Un secondo aspetto riguarda l’opportunità di trattamenti invasivi, o con effetti secondari rile-
vanti e sfavorevoli (quali ad esempio certi trattamenti antibiotici) in pazienti particolarmente
compromessi e con ridotta aspettativa di vita, in cui è indispensabile valutare la possibile spro-
porzione fra i risultati ottenibili da un lato, e il disagio per il paziente ed i costi per la colletti-
vità dall’altro. In tali situazioni viene sottolineata la possibilità di decidere fra un approccio
aggressivo o sintomatico sulla base di una discussione fra i componenti del team assistenziale
ed i familiari, compreso il paziente quando possibile, tenendo conto comunque della situazio-
ne specifica di ciascun soggetto.
14.1.4 I protagonisti dell’attività assistenziale:
ruolo degli operatori sanitari, dell’utenza e delle associazioni
I soggetti sopravvissuti ad un ictus richiedono, in oltre la metà dei casi, un’efficiente risposta
sanitaria per tutta la durata della propria vita residua, con coinvolgimento di diversi operato-
ri e molteplici competenze mediche. Le linee guida scozzesi (SIGN)26 dedicate all’ictus sotto-
lineano l’esigenza di promuovere unità riabilitative dedicate selettivamente all’ictus ed identi-
ficano i membri che partecipano al team riabilitativo (medico, infermieri, fisioterapisti, terapi-
sti occupazionali, logoterapisti, assistenti sociali), riconoscendo per ognuno di questi un
tempo di impiego nell’assistenza ai pazienti. Langhorne e Pollock per conto della Stroke Unit
Trialist Collaboration definiscono le componenti realmente significative di una stroke unit effi-

ciente, sottolineando i ruoli dei diversi operatori ed i collegamenti con i medici del territorio
e con gli utenti.25 Gli operatori coinvolti nello stroke team dovrebbero riunirsi almeno una
volta alla settimana.26
Raccomandazione 14.2 In linea generale, gli interventi necessari durante tutta la durata della sopravvivenza di un indi-
❊GPP viduo che ha subito un ictus sono di tipo sia sanitario sia sociale e, nel primo caso, richiedono
È indicato costituire un’organiz- sia l’intervento medico sia di altri professionisti impegnati in specifici programmi di trattamen-
zazione efficiente di operatori to. Per realizzare tali obiettivi in maniera omogenea, molte comunità socio-sanitarie definisco-
finalizzata all’assistenza del sog- no criteri generali di comportamento condivisi tra tutti gli operatori sanitari.
getto che ha subito un ictus,
attraverso la formazione di un Lo scopo di indicazioni condivise racchiuse in linee guida o profili di assistenza, riguardanti le
team interprofessionale con cure che si rendono necessarie dopo l’ictus è rappresentato dall’attivazione di una pratica cli-
esperienza specifica che condivi- nica corrente basata sui seguenti aspetti:8,9,11
da i diversi approcci assistenziali. • organizzazione di servizi efficienti, caratterizzati da criteri di ammissione, trattamento e
Se le risorse disponibili lo con- dimissione ben codificati e dall’impiego ottimale di tutte le risorse necessarie al recupero;
sentono, è indicata la partecipa- • proposta di procedure assistenziali basate sull’evidenza e, quando non disponibili, realizza-
zione sia di operatori non medici zione di progetti e programmi terapeutici sulla base di criteri ben identificabili;
(dell’area riabilitativa, infermieri-
• coinvolgimento di pazienti e familiari nell’attività di recupero, attraverso l’identificazione
stica, psicologica e sociale) sia di
medici specialisti, per la soluzio- dei ruoli di ogni componente del processo assistenziale e l’esaltazione delle verifiche, basa-
ne delle problematiche correlate te sul risultato percepito dall’utente;
alla patologia cerebrovascolare, e • stimolo alla ricerca al fine di definire il comportamento più appropriato nelle diverse “aree
di medici di medicina generale, grigie” che caratterizzano l’assistenza al paziente con ictus.
con il supporto di rappresentanti
Tenendo conto di tali obiettivi, risulta evidente che le indicazioni inerenti l’assistenza dopo la
delle associazioni laiche.
fase acuta interessano tutti coloro i quali, a vario titolo e con diverse competenze, possono
contribuire ad alleviare il peso individuale e sociale conseguente all’evento ictale. I destinata-
ri delle linee guida sull’assistenza dopo la fase acuta possono essere identificati come segue:
• responsabili dell’organizzazione assistenziale cui necessitano informazioni sui seguenti
aspetti:
- entità del problema clinico e sociale;
- risorse assistenziali in termini operativi;
- risorse di personale e materiale necessari all’attività assistenziale continua, comprensiva
anche della fase riabilitativa;
- indicatori di efficacia ed efficienza degli interventi sanitari;
- qualità dell’intervento dei diversi operatori;
• medici cui è richiesto di definire prognosi e obiettivi dell’assistenza;
• terapisti ed altri sanitari a cui è richiesta l’elaborazione del programma assistenziale indivi-
duale;
• strutture territoriali a valenza sanitaria e sociale cui è demandato il compito di minimizza-
re gli svantaggi derivati dall’ictus;
• pazienti e familiari ai quali sono richieste:
- la consapevolezza degli obiettivi di assistenza;
- la partecipazione attiva ai programmi di recupero;
- la critica mirata a migliorare il processo assistenziale;
- l’apprendimento dei comportamenti necessari a ridurre l’impatto delle menomazioni sul-
l’attività della vita quotidiana.
In considerazione delle attività necessarie alla realizzazione di un’adeguata assistenza al sog-
getto colpito da ictus, appare indispensabile sottolineare l’esigenza di costituire team compo-
sti da professionisti, medici ed altri operatori sanitari di diversa competenza professionale
dedicati alla soluzione dei problemi indotti da tale condizione morbosa.23,24,33
Ai diversi operatori professionali non medici attivi in ambito riabilitativo, infermieristico, psi-
cologico e sociale viene richiesto di acquisire una competenza specifica, così come ai diversi
operatori medici, rappresentati dagli specialisti più frequentemente coinvolti affiancati dai
medici di medicina generale. Il team deve preparare profili assistenziali specifici, con il sup-
porto dei rappresentanti delle associazioni laiche interessate alle problematiche dei soggetti
che hanno subito un danno cerebrovascolare.
L’operatività più proficua del gruppo di operatori è definita “interprofessionale” al fine di sot-
tolineare il processo di condivisione delle diverse attività, più vantaggioso rispetto alla sempli-
ce aggregazione di operatori identificata con il termine “multiprofessionale”.

14.2 PROGNOSI FUNZIONALE DOPO L’ICTUS

In questa sezione si intendono identificare i parametri che consentono di predire l’evoluzione
funzionale dopo un evento ictale, in termini di recupero dell’autonomia nelle attività della vita
quotidiana e delle singole attività maggiormente compromesse dal danno cerebrale.
Alla luce delle informazioni riportate nella sezione potrà essere data una risposta attendibile ai
quesiti relativi all’aspettativa di recupero, formulati sia nella fase precoce dell’ictus che a distan-
za da esso.
In molti casi l’organizzazione dell’assistenza è basata sulla previsione dell’evoluzione: in relazio-
ne alla ricorrenza di determinate situazioni a valore predittivo, potrà essere definito un program-
ma assistenziale con minor rischio di utilizzo inappropriato di risorse .
La sezione si rivolge ai medici impegnati nell’assistenza della fase acuta dell’ictus ed agli opera-
tori dello staff a cui è richiesto di collaborare alla formulazione del progetto riabilitativo, sotto-
scritto dallo specialista fisiatra responsabile.
14.2.1 Classificazione dei fattori influenti sul recupero funzionale e
loro ruolo nella pianificazione dell’assistenza e nell’informazione
dei pazienti e dei familiari
Nella programmazione dell’assistenza al soggetto sopravvissuto ad ictus l’identificazione dei Raccomandazione 14.3
fattori prognostici è di fondamentale importanza per realizzare una corretta selezione dei Grado D
pazienti destinati alle diverse modalità di assistenza riabilitativa. Molti autori hanno valutato È indicata l’identificazione dei
fattori in grado di predire risposte favorevoli o scarse al trattamento riabilitativo.34-46 fattori prognostici che possono
influire sul recupero funzionale
L’individuazione nella fase acuta di elementi predittivi consente infatti di classificare i sogget- per pianificare adeguatamente
ti in relazione a obiettivi funzionali e assistenziali diversi, ottimizzando la destinazione delle l’assistenza e l’impiego appro-
risorse economiche ed umane, che saranno maggiormente dedicate a coloro che più possono priato delle risorse disponibili.
trarne vantaggio. La rapida elaborazione di una prognosi consente inoltre di stabilire, fin dalla
fase acuta, un’alleanza terapeutica con il paziente e/o i familiari, in cui questi ricevono
un’informazione corretta in merito agli obiettivi funzionali realizzabili e sono messi in condi-
zione di formulare aspettative concrete e collaborare al progetto riabilitativo.
I molteplici fattori emersi dagli studi epidemiologici condotti in passato sono stati classificati
come “definiti” e “probabili”,34 in relazione alla forza dell’evidenza a supporto del loro signi-
ficato prognostico. Successive elaborazioni hanno messo in discussione il ruolo predittivo
indipendente di molti fattori cosiddetti “definiti”, rendendo necessari ulteriori approfondi-
menti.
Allo stato attuale, in linea con le teorie cui si ispira la classificazione internazionale delle fun-
zioni ICF (International Classification of Functioning)47 – la quale rappresenta l’evoluzione
della classificazione internazionale delle menomazioni, disabilità ed handicap ICIDH 48 – è
possibile separare i parametri correlabili ad un esito funzionale in fattori “individuali” ed
“extraindividuali”, “preesistenti all’evento morboso” ed “emergenti”.
Nella Tabella 14:I viene suggerita l’identificazione dei diversi fattori prognostici della disabi-
lità post-ictus, in accordo con la classificazione descritta.
Di seguito vengono proposte le migliori evidenze disponibili a supporto del significato predit-
tivo di ciascuno di essi.
14.2.1.1 Condizioni individuali preesistenti ed emergenti
14.2.1.1.1 Età
Esistono numerose segnalazioni sul ruolo sfavorevole dell’età sulla prognosi funzionale dei Sintesi 14-3
pazienti con postumi di ictus,46,49-55 anche se non tutti gli autori concordano su tale relazione, L’età elevata non rappresenta un
presupponendo che l’età pesi in ragione dell’aumento delle comorbosità.56 limite alle possibilità di recupero
funzionale del soggetto colpito da
Recentemente è stato segnalato come l’età sia uno dei più importanti fattori predittivi sul recu- ictus, se non associata ad altri
pero della deambulazione e sulla capacità di partecipazione dopo la dimissione dai centri di parametri con valore predittivo
riabilitazione.57,58 sull’esito.
L’importanza di tale fattore sarà probabilmente sempre maggiore in considerazione del pro-
gressivo invecchiamento della popolazione.
In realtà gli studi a supporto dell’impatto negativo dell’età sul recupero funzionale sono con-
trobilanciati dalle osservazioni di altri che negano questa possibilità, ma sono comunque pena-

Tabella 14:I – Classificazione dei fattori prognostici della disabilità post-ictus
fattori individuali fattori extraindividuali

preesistenti 1. età • ambiente socioeconomico
2. sesso • presenza di conviventi autonomi
3. livello di autonomia premorboso • organizzazione del sistema sanitario
4. precedenti ictus
5. comorbosità
emergenti 1. sede e gravità della lesione encefalica • organizzazione dell’assistenza all’ictus in fase acuta:
2. gravità e complessità della espressione clinica: a. setting
a. gravità del deficit stenico b. tempestività della presa in carico riabilitativa
b. perdita del controllo sfinterico c. continuità dell’assistenza
c. alterazione del tono muscolare • reazioni emotivo/affettive del caregiver
d. emi-inattenzione spaziale
e. afasia
f. disturbi cognitivi
g. disfagia
3. gravità del deficit funzionale:
a. perdita del controllo del tronco
b. perdita di autonomia nelle ADL
4. depressione e disturbi psichici
lizzati dalla valutazione statistica condotta mediante analisi univariata.59 Un recente studio
prospettico su circa 4·500 casi condotto in 7 stati europei, ha documentato, peraltro, come gli
ultraottantenni colpiti da ictus siano per lo più femmine, già residenti presso case di riposo o
di cura e portatrici di disabilità. L’applicazione dell’analisi multivariata ha quindi dimostrato
come gli unici parametri con valore predittivo indipendente ai fini dell’esito funzionale post-
ictus siano rappresentati, in fase acuta, da un’alterazione dello stato di coscienza, dalla gravità
del deficit motorio e dalla disfagia, escludendo quindi il ruolo prognostico dell’età.60
14.2.1.1.2 Sesso
Sintesi 14-4 I dati sul ruolo del sesso sulla prognosi funzionale non sono univoci, infatti esistono sia segna-
Il sesso femminile rappresenta un lazioni, anche se non molto recenti, sull’assenza di differenze funzionali sesso-correlate nel
blando fattore prognostico sfavo- recupero post-ictale 46,56,61 sia lavori, in questo caso più recenti, che hanno osservato una peg-
revole sul recupero È descritto giore prognosi funzionale nelle donne.62-65
anche un più elevato rischio di
istituzionalizzazione in soggetti di La maggior parte degli autori non segnala la prevalenza di uno dei due sessi nella condizione
sesso femminile, rispetto ai di disabilità post-ictus.46,56,61 Recentemente è stato segnalato che le donne hanno un recupero
maschi coniugati, ma l’esistenza della menomazione e della disabilità più limitato rispetto all’uomo a causa di condizioni in
di una correlazione causale tra genere più gravi dopo l’ictus.65 Inoltre, i soggetti di sesso femminile vengono ricoverati in resi-
questi due fattori non è supporta- denze protette con una frequenza doppia rispetto ai soggetti di sesso maschile, mentre i
ta da alcuno studio controllato. maschi coniugati hanno una minore probabilità di essere istituzionalizzati.66 Alcuni dati vanno
però considerati con cautela, in quanto l’istituzionalizzazione può essere condizionata da cul-
tura e tradizioni diverse da paese a paese. In un studio caso-controllo in via di pubblicazione,
in pazienti omogenei per età, gravità neurologica ed intervallo pre-riabilitazione, il sesso fem-
minile si è dimostrato un fattore prognostico negativo, sia pure di limitata potenza.67
14.2.1.1.3 Livello di autonomia premorboso
Sintesi 14-5 È ragionevole pensare che il livello funzionale mostrato dal paziente prima dell’evento ictale
I soggetti residenti in strutture individui la condizione basale di riferimento cui è mirato il processo riabilitativo indicando il
sanitarie od assistenziali al presumibile plateau del recupero atteso. Inoltre, la preesistenza di disabilità incrementa il
momento dell’evento ictale pre- rischio di complicanze correlate all’emergenza di deficit motorio e può limitare le risorse resi-
sentano un rischio particolarmen- due disponibili per l’acquisizione di un’autonomia modificata.
te elevato di compromissione
ulteriore dell’autonomia. Tuttavia, pochi studi hanno indagato il ruolo predittivo indipendente di questa condizione
non facile da documentare. Un’espressione indiretta di disabilità premorbosa, come la presen-
za di istituzionalizzazione, è fattore prognostico negativo riconosciuto,60 tanto che negli
ultraottantenni una condizione di istituzionalizzazione precedente all’evento ictale triplica il
rischio di disabilità persistente e incrementa di circa 7 volte quello di handicap emergente.

14.2.1.1.4 Ictus preesistenti

Precedenti lesioni del parenchima cerebrale, indipendentemente dall’impatto clinico determi-
nato, limitano la realizzazione dei meccanismi di neuroplasticità destinati a compensare il defi-
cit funzionale emergente.37
14.2.1.1.5 Comorbosità
Tra le patologie concomitanti, il diabete e le cardiopatie sono considerate potenziali fattori di Sintesi 14-6
incremento del rischio di mortalità e di complicanze in fase acuta e sub-acuta e, secondaria- La presenza di condizioni morbo-
mente, di un esito funzionale scarso. L’impatto prognostico di questi fattori si realizza peral- se non disabilitanti, nei soggetti
tro soprattutto nella fase di degenza per acuti.68 Nei sopravvissuti ad ictus che acquisiscono la che subiscono un ictus, ha
stabilizzazione clinica, nessun elemento di comorbosità singolarmente considerato sembra impatto sfavorevole sulla morta-
lità, ma non riduce l’entità del
interferire con la realizzazione del progetto riabilitativo, mentre il sommarsi di più elementi
recupero funzionale, influenzan-
morbosi riduce l’efficacia dell’intervento, dato che occorre più tempo per conseguire gli stes- done unicamente la latenza.
si risultati.46 È stata recentemente segnalata un’associazione inversa tra la presenza di patolo-
gie associate, valutate mediante uno specifico indice delle gravità delle stesse, ed i punteggi
della scala FIM.69
14.2.1.1.6 Sede ed entità della lesione
La sede della lesione encefalica gioca un ruolo cruciale nel determinare l’espressione clinica e, Sintesi 14-7
di conseguenza, l’esito funzionale. Il valore predittivo di questo parametro è peraltro subordi- Le lesioni totali del circolo ante-
nato alla gravità e tipologia della manifestazione semeiologica.41 Alla luce di questa consape- riore, siano esse destre o sinistre,
volezza è ormai possibile escludere il valore prognostico indipendente del lato (destro o sini- definite secondo la classificazio-
stro) del danno encefalico, così come del suo meccanismo patogenetico (emorragico o ische- ne di Bamford, correlano con una
mico).70-72 Nell’ambito delle lesioni delle aree motorie, il coinvolgimento dell’area primaria, più elevata probabilità di disabi-
lità residua grave, mentre non vi
premotoria o supplementare non produce differenze ai fini del recupero dell’arto superiore,
sono differenze apprezzabili fra
mentre la limitazione del danno alla zona corticale rappresenta un vantaggio rispetto al coin- gli altri sottotipi, in termini di
volgimento delle strutture sottocorticali. Infine, appare documentata la rilevanza strategica del esito funzionale.
braccio posteriore della capsula interna, la cui integrità favorisce il recupero dopo lesione del
fascio piramidale.73 In definitiva, però, recenti studi condotti con RM convenzionale in pazien-
ti ischemici hanno evidenziato da una parte una correlazione tra volume lesionale e stato fun-
zionale, ma dall’altra la superiorità dei rilievi clinici nel predire il grado di autonomia dei
pazienti.74,75
La classificazione anatomo-clinica dei sottotipi di ictus proposta da Bamford 76 rappresenta un
ottimo tentativo di mediazione che correla la valutazione neurologica del deficit emergente al
danno encefalico sottostante. Una valutazione degli esiti funzionali che prenda spunto da que-
sta classificazione dimostra come danni estesi (da lesione totale del circolo anteriore, TACI)
pregiudicano la probabilità di sopravvivenza e incrementano significativamente la probabilità
di grave disabilità residua sia a 3 sia a 12 mesi.77 Non esistono peraltro differenze sostanziali
in termini di probabilità di recupero funzionale a 3 mesi (pari a circa il 50%, in media) e di
qualità della limitazione di ruolo tra i restanti sottotipi. Ciò dimostra che le piccole lesioni
lacunari incidono, in termini funzionali, quanto lesioni non lacunari parziali del circolo ante-
riore.
14.2.1.1.7 Gravità e complessità dell’espressione clinica
La tipologia dell’espressione clinica è, tra i fattori emergenti dopo ictus, quello gravato dal Raccomandazione 14.4
maggior significato prognostico ai fini della probabilità di sopravvivenza, di complicanze in Grado D
fase acuta e di recupero funzionale.78-80 La gravità della compromissione neurologica globale Nella valutazione dell’approccio
è misurabile con scale cliniche quali la Scandinavian Stroke Scale,79 o la National Institutes of riabilitativo è indicato considera-
Health Stroke Scale.81 In uno studio di popolazione condotto su più di 1·000 pazienti, questo re la gravità del quadro clinico
dell’ictus (coma all’esordio,
indice si è rivelato fattore predittivo indipendente di mortalità, di menomazione e disabilità
incontinenza sfinterica, persisten-
residua immediatamente dopo la fine dell’intervento riabilitativo e a 6 mesi, nonché di proba- za di gravi deficit) e la presenza
bilità di rientro a domicilio. Ciò non toglie che l’intervento riabilitativo consenta il migliora- di condizioni in grado di influen-
mento della funzione anche in questo sottogruppo di soggetti, nel 50% dei casi.79 Il perfezio- zare negativamente il recupero
namento della prognosi richiede, verosimilmente, il bilancio dei singoli deficit neurologici che dell’autonomia (alterazioni gravi
contribuiscono al punteggio totale, secondo quanto di seguito indicato: del tono muscolare, disfagia,
a. disturbo dello stato di coscienza: la presenza di coma o sopore all’esordio è fattore preditti- emi-inattenzione, afasia globale).
vo genericamente sfavorevole quoad vitam et valetudinem;82,83
b. gravità del deficit stenico: la gravità della menomazione motoria a carico degli arti controla-
terali alla lesione ictale, valutata in fase acuta (a 7 giorni dall’ictus) predice il recupero fun-

Sintesi 14-8 zionale segmentario.60 Ciò è vero sia per l’arto superiore, dove l’assenza di motricità dista-
Il coma all’esordio, la persistenza le a 7 giorni dall’ictus riduce al 20% la probabilità di recupero della destrezza, sia per l’ar-
della perdita di controllo sfinteri- to inferiore dove la presenza di movimenti volontari in fase acuta indica una possibilità di
co e la lunga durata della plegia recupero della deambulazione pari all’80%.83
rappresentano indicatori predittivi L’affidabilità di una prognosi basata su indicatori strumentali è ancora discussa. I potenzia-
sfavorevoli nei confronti del recu-
li evocati motori (PEM), registrati nei primi giorni dopo un evento ictale che abbia deter-
pero dell’autonomia.
minato una paresi grave o una paralisi, hanno una specificità che raggiunge il 100% in alcu-
ni studi 84,85 relativamente alla possibilità di recupero motorio, a fronte di una scarsa sensi-
bilità (62-94%). Un potere predittivo affidabile è stato dimostrato soprattutto nei soggetti
privi di coscienza, non collaboranti o cognitivamente compromessi.86,87
c. perdita del controllo sfinterico: il significato prognostico sfavorevole di un mancato recupe-
ro del controllo sfinterico è supportato da numerosi studi,37,60,81,88-90 al punto che questo
parametro è stato inserito in molteplici equazioni prognostiche mirate a predire l’esito fun-
zionale dopo ictus.91,92 La mancata acquisizione della continenza vescicale all’inizio o, a
maggior ragione, alla fine del trattamento riabilitativo riduce la probabilità di rientro a
domicilio in misura compresa tra il 30% e il 50%,46 ed è correlata ad un maggior rischio di
riospedalizzazione.93 Il fatto che l’incontinenza rappresenti verosimilmente un indice indi-
retto della gravità del deficit neurologico non ne riduce la valenza prognostica.94
Sintesi 14-9 d. alterazioni del tono muscolare: la revisione della letteratura non fornisce dati in merito al
Una persistente flaccidità od una significato predittivo della spasticità ai fini dell’esito funzionale dopo ictus. È credenza dif-
grave spasticità rappresentano fusa che un ipertono emergente all’arto superiore, nella fase acuta o sub-acuta, compromet-
condizioni in grado di influenzare ta le possibilità di recupero della destrezza, ma in realtà nessuno studio osservazionale ha
negativamente il recupero della consentito di determinare il significato predittivo indipendente di questo fattore, rispetto
motilità.
all’impatto di una grave compromissione motoria. Al contrario, un’analisi retrospettiva su
pazienti con emiplegia residua post-ictus ha mostrato come il basso livello di recupero fun-
zionale in questi soggetti fosse più frequentemente associato con una condizione di flacci-
dità persistente piuttosto che di spasticità.95 Recentemente, Daviet et al.96 hanno indicato
nella spasticità dell’arto superiore uno dei fattori associati con l’insorgenza di una sindro-
me dolorosa regionale complessa, unitamente al deficit motorio e sensitivo e ad uno stato
di coma all’esordio.
Sintesi 14-10 e. afasia: un disturbo afasico post-ictale è frequente (nel 30% circa dei casi, e specie in rela-
Una grave afasia condiziona zione ad eventi cardioembolici)97 e può condizionare il recupero e la qualità della vita. Un
negativamente il recupero del- trattamento logoterapico è normalmente di routine nei pazienti afasici, ed è consigliato
l’autonomia nelle attività quoti- come una prassi standard,98 anche se la carenza di studi di elevata qualità non consente di
diane. chiarire il valore terapeutico della riabilitazione del linguaggio attraverso una revisione
Cochrane.99 La gravità iniziale dell’afasia è il principale fattore prognostico per la risoluzio-
ne dell’afasia stessa.97 Tra i disturbi del linguaggio, l’afasia globale è in grado di interferire
in maniera rilevante con il recupero dell’autonomia funzionale nelle attività di vita quoti-
diana,100-102 mentre i pazienti con afasia, ma con comprensione conservata, hanno un recu-
pero funzionale simile a quello dei soggetti non afasici.
Va però segnalato che tuttora non esiste univocità sull’efficacia o meno della terapia del lin-
guaggio: infatti da una parte la già citata revisione Cochrane sottolinea le difficoltà di valu-
tazione, mentre dall’altra le linee guida dell’EFNS (European Federation Neurological
Societies) ne sottolineano la probabile efficacia.103
Sintesi 14-11 f. emi-inattenzione spaziale: l’emi-inattenzione spaziale (o neglect) è frequente, in particolare
L’emi-inattenzione spaziale nel caso di una cerebrolesione destra (nel 43% di tali cerebrolesioni secondo una recente
influenza negativamente il recu- revisione sistematica).104 La maggior parte delle segnalazioni concordano sul pesante impat-
pero funzionale. to di tale disturbo sullo stato funzionale dei pazienti post-ictali,105-110 anche se non è dimo-
strata la sua indipendenza da altri fattori associati.111 Sebbene una specifica terapia riabili-
tativa per l’emi-inattenzione sia in grado di migliorare alcune specifiche prestazioni 112 e sia
attualmente consigliata nella pratica clinica,98 tuttavia problematiche metodologiche non
permettono di chiarire quale metodica riabilitativa sia più efficace.113 Alcune osservazioni
hanno segnalato che la riabilitazione cognitiva è in grado di ridurre l’impatto funzionale del
neglect sulla mobilità e sulle attività di vita quotidiana,114 tuttavia il suo reale impatto sulla
disabilità è ancora oggetto di discussione.112
Le già citate linee guida dell’EFNS differenziano i gradi di efficacia dei vari trattamenti pro-
posti per il neglect, con evidenze migliori per l’addestramento visuo-spaziale e minori per
l’utilizzo di prismi e stimolazioni vestibolari.98,103

g. aprassia ed agnosia
aprassia: un disturbo aprassico è frequentemente osservabile nei pazienti con cerebrolesio- Sintesi 14-12
ni in particolare sinistre, e rappresenta un fattore prognostico sfavorevole 115,116 sullo stato L’aprassia rappresenta un fattore
funzionale,117 anche se in merito esistono voci discordanti.118 Un trattamento riabilitativo prognostico negativo sul recupero
specifico focalizzato sulle ADL è in grado di migliorare la prognosi funzionale,119 tanto che funzionale.
tale trattamento viene raccomandato sia dalle linee guida dell’American Congress of
Rehabilitation che dall’EFNS.98,103 In particolare le linee guida dell’EFNS assegnano una
evidenza di grado “A” all’efficacia di tale trattamento.
anosognosia: l’anosognosia, osservabile nel 10%-30% dei pazienti con cerebrolesioni
destre, condiziona il recupero nelle attività di vita quotidiana.110,118,120 In particolare, la pre-
senza di anosognosia peggiora la prognosi riabilitativa dei pazienti con neglect.120
h. disfagia: la comparsa di disfagia dopo ictus è evento frequente e invalidante, ma la valuta-
zione della sua reale frequenza è ostacolata dalle metodiche di valutazione (minore con
semplici valutazioni cliniche e maggiore con tecniche strumentali).121 Una recente revisio-
ne sistematica sull’argomento ha sottolineato come la sua frequenza sia in ogni caso mag-
giore per lesioni del circolo posteriore, tanto che per questo tipo di lesione la frequenza è
risultata compresa tra il 40% e l’80% circa (3 studi svolti in ambiente riabilitativo).122
Recenti studi prospettici sostengono l’impatto negativo di questa manifestazione clinica, Sintesi 14-13
che incrementa il rischio di mortalità e morbosità a seguito di polmoniti ab ingestis 60,123,124 I pazienti disfagici presentano un
e risulta associato con un minor beneficio ottenibile dopo intervento riabilitativo e con un rischio di polmonite oltre 3 volte
elevato rischio di istituzionalizzazione.46 Il 37% dei pazienti con disfagia sviluppa polmo- maggiore rispetto ai non disfagi-
nite ed il 38% decede per l’infezione, se non sono attuati interventi di prevenzione e trat- ci, mentre tale rischio diventa
tamento.125 La polmonite ha un’incidenza sei volte superiore nei pazienti che hanno aspira- altissimo nei pazienti con aspira-
zione.
zione silente rispetto a coloro che hanno tosse dopo aspirazione.126
Una recente metanalisi, condotta su due singoli studi su un totale di 110 pazienti, ha calco-
lato che i pazienti disfagici presentano un rischio di polmonite oltre 3 volte maggiore rispet-
to ai non disfagici (rischio relativo [RR] 3,17; IC95 2,07-4,87), e che tale rischio diventa altis-
simo (RR 11,56; IC95 3,36-39,77) nei pazienti con aspirazione.122
Un recente studio ha valutato la sopravvivenza a 2 anni nei pazienti portatori di gastrosto-
mia percutanea (PEG) per grave disfagia, risultata pari al 64%, ma è importante notare che
tutti i decessi tranne uno si sono verificati nei pazienti che non erano riusciti a rimuovere la
PEG.127
Uno stato di malnutrizione è stato identificato in circa il 50% dei pazienti ospedalizzati
affetti da esiti di ictus,128 e rappresenta una delle variabili più significativamente correlate
all’esito funzionale, ai tempi di degenza ed al numero di nuovi ricoveri in ospedale.129-131
Un recente studio ha osservato uno stato di malnutrizione nel 35% dei soggetti ricoverati
in riabilitazione, ma fortunatamente tale percentuale decresce nelle settimane successive,
fino ad osservarsi solo nel 3% dopo 4 settimane di riabilitazione.132
La persistenza della disfagia inoltre determina un impatto significativo sulle attività funzio-
nali del paziente e sulla sua qualità di vita.122
14.2.1.1.8 Gravità della compromissione funzionale
a. autonomia nella vita quotidiana: la gravità della disabilità emergente, valutata in fase acuta Sintesi 14-14
tramite misure globali di autonomia, (scala di Barthel, scala FIM-Functional Independence Gradi intermedi di perdita dell’au-
Measure), rappresenta una delle variabili predittive più potenti ai fini dell’esito funziona- tonomia e l’acquisizione del con-
le.37,46,57,133 Recenti studi di popolazione condotti su oltre 2·000 soggetti hanno sottolineato trollo del tronco si associano ad
la relazione inversa esistente tra la perdita di autonomia in fase acuta e la probabilità di rien- una maggiore efficacia del tratta-
mento riabilitativo.
tro a domicilio dopo la dimissione dal reparto di degenza per acuti.79,81,134 Il punteggio tota-
le alla scala FIM all’inizio del trattamento riabilitativo è il principale fattore predittivo del Raccomandazione 14.5
punteggio FIM al termine del trattamento stesso,134 tanto che il suo utilizzo è stato preso in Grado D
considerazione come strumento di pianificazione dell’assistenza necessaria al momento Nella elaborazione del progetto
riabilitativo, è indicato effettuare
della dimissione e come utile base per impostare gli obiettivi dell’intervento riabilitativo e
un bilancio funzionale, utilizzando
concordarli con il paziente ed i familiari. In particolare, è documentato come punteggi inter-
scale di valutazione diffuse e
medi di disabilità (ovvero la fascia compresa tra 37/126 e 72/126 misurata con scala FIM), validate che considerino elementi
corrispondano a maggiori vantaggi in termini di efficienza dell’intervento riabilitativo.135 specifici quali il controllo del
b. deficit funzionale selettivo: l’interesse nei confronti delle misure funzionali è accresciuto tronco.
dalla semplicità e riproducibilità delle stesse e dalla facilità di accedere ad informazioni pro-
gnostiche con strumenti di ampia diffusione e facile comprensione. La ricerca di semplici
criteri ad elevato potere predittivo ha motivato molti autori a suddividere il punteggio tota-

le delle scale di autonomia nel tentativo di mettere in luce le componenti che fornivano il
maggior contributo al significato prognostico di tali misure.
Il controllo del tronco è indiscutibilmente un criterio irrinunciabile per accedere al control-
lo posturale e al recupero di una deambulazione autonoma. Studi prospettici inoltre ne
hanno confermato il potente valore predittivo in fase acuta, non solo ai fini del recupero
dell’autonomia,136,137 ma anche del probabile rientro a domicilio.138,139 Mauthe et al.,140 in
uno studio longitudinale su una casistica di pazienti ricoverati presso una Medicina
Generale, hanno indicato nel seguente gruppo di componenti della FIM, valutati a 3-5 gior-
ni dall’ictus, gli elementi funzionali di maggiore impatto sulla destinazione del paziente alla
dimissione:
1. autonomia nel fare il bagno;
2. controllo dell’evacuazione;
3. uso dei sanitari;
4. interazione sociale;
5. abbigliamento della parte inferiore del corpo;
6. alimentazione.
14.2.1.1.9 Depressione post-ictale ed altri disturbi psichici
Raccomandazione 14.6 A seguito di un episodio ictale si osservano frequentemente complicazioni in forma di distur-
Grado D bi psichici. Comunemente si possono osservare disturbi dell’umore (nel 30% circa dei casi),
Nella valutazione del paziente da disturbi ansiosi (nel 25% circa), labilità emotiva ed apatia.141
sottoporre a trattamento riabilita-
tivo è indicato verificare preco- I disturbi psichici, condizionando la partecipazione attiva del paziente e la sua capacità di
cemente l’eventuale presenza di apprendimento, possono condizionare il programma riabilitativo e compromettere pertanto il
depressione del tono dell’umore, recupero funzionale. In considerazione di tale ruolo prognostico negativo, è necessario che tali
utilizzando sia la valutazione cli- disturbi siano correttamente indagati, diagnosticati e trattati per cercare di ridurne gli effetti
nica multidimensionale che scale clinici.
semiquantitative per la valutazio-
ne e il monitoraggio dei sintomi, Il disturbo più frequentemente osservato e studiato è la depressione post-ictale (post-stroke
anche per limitare le possibili depression; PSD) che può manifestarsi sia in fase precoce dopo l’evento ictale che tardivamen-
interferenze sfavorevoli sulla te. La letteratura sulla PSD è vasta, ma le informazioni disponibili non sono univoche a causa
potenzialità del recupero. di rilevanti problematiche metodologiche.142-144
Una recente revisione sistematica, valutando 51 studi selezionati su 96 presi in esame, pubbli-
cati tra il 1977 e il 2002 ha rilevato una prevalenza media del 33% circa, ma con percentuali
molto diverse tra studio e studio.145
I dati italiani sono in linea con la prevalenza media dei paesi occidentali. Infatti, secondo lo
studio multicentrico italiano DESTRO, condotto in 53 centri dislocati su tutto il territorio
nazionale, e relativo ad oltre 1·000 pazienti valutati ripetutamente nel tempo, la prevalenza
media della depressione post-ictale è risultata del 36%.146,147
Esistono in letteratura numerose e concordi segnalazioni sulla correlazione tra PSD e compro-
missione funzionale,148-150 ed è stato calcolato che la presenza di PSD aumenti da 2 a 3 volte
il rischio di dipendenza nelle attività di vita quotidiana.151 I risultati riabilitativi sono condizio-
nati dalla presenza di PSD: i pazienti con PSD presentano una maggiore compromissione fun-
zionale, sia prima sia dopo uno specifico trattamento riabilitativo, ma con miglioramento fun-
zionale simile tra pazienti depressi e non depressi.152-154
La stretta correlazione tra tono dell’umore e stato funzionale è comprovata, tra l’altro, da
segnalazioni in cui al miglioramento dell’umore, spontaneo e/o dopo trattamento, si associava
un miglioramento funzionale.155
Anche se il ruolo prognostico sfavorevole della PSD sullo stato funzionale del paziente è
indubbio, è però necessario valutare i dati disponibili con qualche cautela, in quanto nei vari
studi i pazienti con depressione sono considerati omogenei, o differenziati solo per le caratte-
ristiche cliniche della depressione, ed è generalmente trascurato il ruolo di un eventuale trat-
tamento psicofarmacologico. Infatti, nella maggior parte degli studi solo una minoranza dei
pazienti affetti da PSD è stata trattata con antidepressivi, e nei risultati non c’è generalmente
alcuna differenziazione tra pazienti trattati e non trattati.
Al momento l’utilizzo regolare di antidepressivi è in grado di migliorare la prognosi riabilita-
tiva, ma non di annullare l’impatto sfavorevole della PSD sul recupero funzionale.

Infatti, i pazienti con PSD, malgrado uno specifico trattamento antidepressivo, presentano
una prognosi funzionale meno favorevole rispetto a quella dei pazienti non depressi.156-160
Tuttavia, nei pazienti con PSD, quelli non trattati con antidepressivi presentano una progno-
si riabilitativa peggiore rispetto a quelli che avevano invece assunto un antidepressivo.156,159
Tale azione favorevole sul recupero funzionale è stata segnalata per la fluoxetina e la nortrip-
tilina 156,158,159,161 ed è maggiore per i trattamenti precoci (entro il primo mese).162
La depressione post-ictus verrà trattata più estesamente nel capitolo 16.
14.2.1.2 Neuroimmagini funzionali ed indicatori di recupero
La patologia cerebrovascolare acuta, oltre a mantenere, secondo i dati dell’Organizzazione
Mondiale della Sanità (OMS), il terzo posto come causa di morte, con un’incidenza che
aumenta progressivamente con l’età, rappresenta la principale causa di disabilità. È stato cal-
colato che in più del 50% dei pazienti residuano deficit motori dopo un evento ischemico,
soprattutto a carico della funzionalità della mano.163
Il recupero funzionale può essere significativo e si basa sul concetto della neuroplasticità e
della riorganizzazione dell’attività cerebrale, cioè il reclutamento di aree che, precedentemen-
te al danno, non erano coinvolte nella funzione preposta, o comunque lo erano meno, con la
possibilità di vicariamento dell’area lesionata, che viene quindi sostituita.164-170
Infatti è stato dimostrato che aggregati neuronali adiacenti alla lesione nelle aree sensitivo-
motorie possono progressivamente acquisire le adempienze a loro non consone, sostituire l’a-
rea lesa nella sua funzione e rimodellare l’organizzazione somatotopica della corteccia sensiti-
vo-motoria.169
Molte delle conoscenze sul recupero dopo ictus derivano dall’osservazione clinica, in quanto Sintesi 14.15
gli studi sulle funzionalità dell’encefalo sono divenuti realtà solo in questi ultimi anni con l’in- Le tecniche di Risonanza
troduzione di tecniche avanzate di neuroimmagini, come la tomografia ad emissione di posi- Magnetica Funzionale consento-
troni (PET), la stimolazione magnetica transcranica (TMS) e la risonanza magnetica funziona- no di valutare l’attivazione di
le (fMRI). alcune aree cerebrali nella rior-
ganizzazione funzionale che si
Attraverso questi studi si è potuto dimostrare come esista una complessità ed una diversità realizza dopo l’ictus e di registra-
nelle modalità di riorganizzazione cerebrale, suggerendo la dinamicità di questi processi, che re le variazioni indotte dagli
risultano inoltre essere dipendenti dalla natura del danno, dai substrati coinvolti e dalla loro approcci riabilitativi.
sede e dall’intervallo temporale tra l’insulto ischemico e la terapia.171,172
In particolare, attraverso lo studio funzionale con fMRI è emerso come esista un’attivazione
preferenziale di strutture specifiche dell’encefalo, che sono rappresentate dalle seguenti:
1. riorganizzazione ipsilaterale all’area peri-infartuale, con shift anteriore o posteriore della
mappa motoria 173 ed aumento dell’estensione dell’attivazione nell’area motoria lesa;
2. disinibizione dell’emisfero controlaterale alla lesione, con attivazione bilaterale delle aree
motorie;
3. incremento dell’attività delle aree motorie primarie e secondarie.
In ambito riabilitativo, l’approccio che in questi anni ha prodotto risultati soddisfacenti sem-
bra rappresentato dalla terapia Constraint-induced Movement (terapia CIM), utilizzata anche
nella fase cronica post-ictale.174-476
Lo studio neuropsicologico ha infatti dimostrato come sopravvengano significativi cambia-
menti, a livello encefalico, nei pazienti trattati con la terapia CIM, rappresentati da aumento
della rappresentazione della mappa dell’area motoria primaria nell’emisfero ipsilaterale alla
lesione che facilita l’uso dell’arto stesso deficitario, modificazioni dell’attivazione corticale
durante i movimenti dell’emisoma deficitario, eccitazione o inibizione corticale ed alterazioni
della distribuzione del flusso ematico cerebrale.177
Tutti questi concetti permettono di capire come sia possibile manipolare la plasticità neurona-
le nell’encefalo lesionato sia in fase acuta che cronica, agendo in modo tale da ridurre i cam-
biamenti dovuti al maladattamento corticale, che inevitabilmente si viene a creare in questi
pazienti, anche attraverso la possibilità di normalizzazione dell’organizzazione funzionale
cerebrale.
L’utilizzo nella pratica clinica di questi nuovi concetti richiede una standardizzazione della
terapia riabilitativa, delle tecniche diagnostiche e del follow-up.

14.2.1.3 Condizioni extraindividuali preesistenti ed emergenti

14.2.1.3.1 Ambiente socioeconomico
Sintesi 14-16 Non esistono sufficienti prove di efficacia che consentano di identificare il ruolo predittivo sfa-
Alla luce dei servizi garantiti dal vorevole esercitato da un’estrazione socioeconomica svantaggiata ai fini del recupero funzio-
Servizio Sanitario Nazionale, l’e- nale post-ictus. Tale rapporto è condizionato dall’organizzazione assistenziale nelle diverse
strazione socioeconomica del nazioni: p.e. Kapral 178 sottolinea una differenza nella mortalità e nell’accesso alla cura corre-
soggetto colpito da ictus non lata al reddito individuale, ma in un ambito socio-economico sostanzialmente diverso o non
dovrebbe rivestire un ruolo pre-
confrontabile con quello italiano. Altri elementi correlati al tipo di rete sociale esistente a sup-
dittivo ai fini del recupero. La
porto del paziente, e descritti di seguito, giocano verosimilmente una parte determinante nel
presenza di una rete di rapporti
familiari e sociali favorisce il rien- modellare l’handicap emergente e l’eventuale sviluppo/deterioramento delle abilità residue.
tro a domicilio e previene il deca- 14.2.1.3.2 Presenza di conviventi autonomi
dimento delle abilità funzionali
L’assenza di una figura in ambito familiare disposta ad assumere il ruolo di caregiver del
nel lungo termine. Il coinvolgi-
mento del caregiver nella realiz- paziente con ictus ritarda la dimissione dal reparto per acuti 79 e riduce significativamente la
zazione di programmi terapeutici probabilità di rientro a domicilio anche dopo intervento riabilitativo strutturato.46,60,179 La
da realizzare dopo la dimissione presenza di una rete familiare/sociale a supporto del paziente, inoltre, sembra favorire un
e la disponibilità di una valida incremento progressivo della condizione funzionale nei primi 3 mesi, soprattutto in soggetti
organizzazione sanitaria e sociale con grave deficit iniziale.180
territoriale consentono di ridurre i 14.2.1.3.3 Organizzazione del sistema sanitario
tempi di degenza presso le strut-
ture ospedaliere. Esistono segnalazioni in merito all’impatto che l’organizzazione sanitaria determina sull’esito
funzionale dopo ictus.181 Uno studio prospettico multicentrico realizzato in 7 nazioni su circa
4·500 casi ha documentato la diversa distribuzione nazionale dei rischi di mortalità e disabi-
lità nelle fasce di pazienti con deficit neurologico iniziale moderato-grave, non spiegabile in
base ad altri fattori prognostici.182 La giustificazione di questi risultati appare in parte ricon-
ducibile a scelte di politica sanitaria, per cui Paesi che investono meno nell’assistenza, riducen-
do forzosamente i tempi di degenza e rinunciando a realizzare unità dedicate, ottengono peg-
giori risultati.183
14.2.1.3.4 Organizzazione dell’assistenza all’ictus in fase acuta
Setting
Sintesi 14-17 I risultati di numerose revisioni di studi randomizzati controllati sono concordi nel sostenere
L’accesso ad unità assistenziali la superiorità della gestione di pazienti ammessi ad unità di terapia dedicate all’ictus, rispetto
dedicate ai soggetti che hanno a reparti di Medicina Generale.184-186 I vantaggi si misurano in termini di riduzione della mor-
subito un ictus, organizzate talità, dell’incidenza di complicanze, della durata media di degenza e del tasso di soggetti isti-
secondo un approccio interdisci- tuzionalizzati. Non si rilevano differenze nei vantaggi usufruiti da individui di età, sesso o
plinare, influenza favorevolmente
caratteristiche cliniche differenti, benché alcuni autori sottolineino il fatto che pazienti in età
la prognosi funzionale dopo l’ic-
tus.
avanzata (>75 anni) e con maggior gravità delle condizioni neurologiche all’esordio traggano
il maggior beneficio dall’accesso ad unità dedicate.35,187 Il beneficio non si esaurisce, inoltre,
nel periodo successivo alla degenza per acuzie e riabilitativa, ma persiste a 2 anni 188 e persino
a 10 anni dall’evento ictale.189
Il successo viene comunemente attribuito a fattori gestionali piuttosto che a specifici approc-
ci terapeutici, farmacologici e non. In modo particolare, viene esaltata una condotta organiz-
zativa interdisciplinare, caratterizzata dall’interazione di diverse figure professionali che con-
dividono e regolarmente discutono gli obiettivi del trattamento, in contrapposizione all’orga-
nizzazione multidisciplinare, che caratterizza la gestione in altri reparti per acuti e che sempli-
cemente giustappone competenze professionali diverse senza prevedere contatti o scambi che
implementino il progetto assistenziale.186,190
Inoltre, i pazienti che nella fase acuta siano stati ricoverati in reparti di neurologia o siano stati
semplicemente visitati da neurologi, hanno una magggiore probabilità rispetto agli altri
pazienti di essere avviati ad una riabilitazione ospedaliera.191
Alcuni gruppi di ricerca hanno valutato l’efficienza di una gestione domiciliare di questi
pazienti sia nella fase acuta sia nella successiva fase riabilitativa. Una revisione sistematica di 6
studi clinici randomizzati su circa 1·000 casi ha recentemente confrontato i progressi funzio-
nali a 6 mesi di soggetti riabilitati a domicilio in maniera estensiva, con quelli di individui gesti-
ti in day hospital, giungendo alla conclusione che il paziente beneficia dell’intervento riabilita-
tivo comunque esso venga realizzato.13 Al contrario, un precoce rientro a domicilio dell’indi-

viduo disabile può rappresentare per i familiari uno stress superiore ed una possibile fonte di
depressione.192 Globalmente non è possibile stabilire un sicuro vantaggio dell’uno o dell’altro
programma gestionale in termini di costo/beneficio.
Tempestività della presa in carico riabilitativa
Anche se gli studi sulla tempistica dell’intervento riabilitativo sono ancora numericamente non
numerosi,49,50,56 tuttavia si può rilevare un consistente aumento delle evidenze sull’utilità di un
trattamento precoce.55,193-196 In particolare, per ottenere i migliori risultati è importante
cominciare il trattamento entro i primi 20 giorni dall’ictus,194 ma è necessario che le condizio-
ni cliniche del paziente siano stabilizzate.
Va considerato, a questo proposito, che pur non essendo disponibile una definizione operati- Raccomandazione 14-7
va univoca e condivisa di “stabilità clinica” è necessario, in sede di valutazione, distinguere fra Grado C
quelle condizioni che rendono impossibile o controindicata la presa in carico riabilitativa o È indicato iniziare il trattamento
che comunque rendono la prognosi funzionale estremamente povera, e quelle condizioni di riabilitativo il più presto possibile,
non appena le condizioni generali
instabilità o potenziale instabilità che, al contrario, possono e debbono essere gestite in ambi-
del paziente lo consentano.
to riabilitativo e il cui trattamento fa a tutti gli effetti parte del progetto riabilitativo. Nel primo
caso, ovviamente, sarà necessario mantenere il paziente in setting assistenziali e terapeutici per
acuti (o indirizzarli a strutture sanitarie di lungodegenza nei casi in cui la persistente instabi-
lità clinica si accompagni ad una prognosi funzionale povera nel medio-lungo termine), men-
tre nel secondo caso la tempestiva presa in carico in setting riabilitativo appare appropriata.
Indicazioni sul tema dei criteri di appropriatezza per il trasferimento in setting riabilitativo,
anche se non specificamente relative all’ictus, si possono trarre dalle raccomandazioni della
prima Confererenza Nazionale Italiana di Consenso sulla riabilitazione del grave trauma cra-
nioencefalico.197
Continuità dell’assistenza
Cominciano ad accumularsi evidenze in merito all’importanza di realizzare un adeguato piano
terapeutico alla dimissione dal reparto per acuti.198,199 L’obiettivo è principalmente quello di
gestire con oculatezza i problemi emergenti al rientro a domicilio, vale a dire i rischi di com-
plicanze internistiche, di recidive ictali, di depressione, e, in definitiva, di deterioramento dello
stato funzionale.
Infatti negli studi di follow-up una discreta quota di pazienti (10%-40% circa, a seconda delle
statistiche e delle metodiche di valutazione) presenta un peggioramento dello stato funziona-
le, legato essenzialmente all’età, alla gravità dello stato funzionale, alla presenza o meno di
deficit cognitivi, depressione e terapia post-dimissione.200-204
La riammissione in ospedale interessa il 20%-27% dei sopravvissuti ad ictus entro 12 mesi
dall’evento. Una recente revisione di studi randomizzati controllati, su un totale di circa 5·000
casi documenta l’efficacia di un piano terapeutico nel migliorare la percezione di benessere del
paziente, ridurre la durata della degenza per acuti e contenere il tasso di rientro in ospedale
per complicanze.205
Infine, una recente revisione Cochrane ha sottolinetato da una parte l’efficacia della terapia
riabilitativa domiciliare nel post-ictus, ma dall’altra anche la necessità di studi sull’argomento
metodologicamente migliori.206
Reazioni emotivo/affettive del caregiver
L’opportunità di provvedere all’educazione del paziente e del caregiver viene discussa in
numerosi studi, con il supporto di evidenze contrastanti.207-209 È descritto in maniera diffusa
l’aumento del rischio di depressione in chi presta assistenza al paziente con ictus, sia in fase
acuta sia dopo stabilizzazione del deficit funzionale, soprattutto nei casi in cui emergono defi-
cit cognitivi o del linguaggio. La depressione del caregiver può determinare risvolti negativi
sull’inserimento sociale del paziente incrementandone la percezione di handicap.210

14.3 IL SETTING ASSISTENZIALE: CHI, DOVE, QUANDO
Questa sezione illustra i criteri di identificazione della sede più appropriata di assistenza, in rela-
zione alle caratteristiche cliniche del paziente ed alle risorse delle strutture sanitarie.
Le informazioni disponibili consentono di rispondere al quesito relativo a dove offrire le presta-
zioni più idonee ad ottenere il miglior livello di autonomia ed alle richieste relative alle possibili
esigenze future di prestazioni assistenziali.
Le situazioni cliniche trattate sono collocate temporalmente nella fase dell’assistenza in cui gli
obiettivi caratterizzanti una struttura sono stati raggiunti ed è opportuno trasferire il paziente nella
sede assistenziale più idonea alla prosecuzione della cura.
I medici che possono meglio utilizzare le raccomandazioni della sezione sono coinvolti nell’atti-
vità riabilitativa, oppure sono impegnati nell’assistenza a lungo termine in ambito territoriale.
Anche i medici della fase acuta possono individuare i requisiti di appropriatezza della degenza
nelle varie strutture assistenziali ospedaliere ed extraospedaliere.
La popolazione di riferimento delle considerazioni presentate nella sezione è costituita da sog-
getti in condizioni cliniche non stabilizzate o stabilizzate ed, in quest’ultimo caso, proposti per un
trattamento di recupero delle attività compromesse dall’ictus oppure impegnati nel mantenimen-
to delle prestazioni acquisite.
14.3.1 Strutture e interventi disponibili
Sintesi 14-18 Il percorso della persona disabile a causa di un ictus trae maggior beneficio da una rete inte-
Le attività sanitarie di riabilitazio- grata di interventi coordinati, che possono garantire la continuità del recupero, dall’evento
ne sono realizzabili in una rete di acuto al reinserimento familiare e sociale.
strutture assistenziali dedicate,
differenziate in attività di riabilita- Le attività sanitarie di riabilitazione possono essere distinte in relazione alla tipologia e inten-
zione intensiva ed estensiva in sità di intervento, tutte inserite in una rete assistenziale complessa, che deve prevedere un col-
relazione alla tipologia ed all’in- legamento tra le stesse. Secondo quando definito dalle linee guida nazionali ccx possiamo
tensità dell’intervento. distinguere gli interventi in:
a) attività di riabilitazione intensiva: dirette al recupero di disabilità medio-gravi, modificabi-
li, che richiedono un impegno medico specialistico, tecnico-riabilitativo multidisciplinare
ad elevata complessità e con un intervento riabilitativo di almeno tre ore dedicate al pazien-
te.
b) attività di riabilitazione estensiva: caratterizzate da un moderato impegno terapeutico-riabi-
litativo, ma con un adeguato supporto assistenziale. L’impegno clinico e riabilitativo preve-
de comunque una presa in carico specificatamente riabilitativa per un intervento di durata
variabile tra una e tre ore giornaliere a paziente.
Un’altra possibilità di classificazione delle strutture è basata su 3 livelli:
a. 1° livello: quello territoriale e della riabilitazione estensiva:
b. 2° livello: quello ospedaliero della riabilitazione intensiva;
c. 3° livello: quello di alta specialità identificato nelle Unità per Gravi Cerebrolesioni acquisi-
te riservato, in genere, a pazienti con esiti di coma (GCS ≤8).
Gli interventi di riabilitazione intensiva sono erogabili in regime di:
1. ricovero a ciclo continuativo (degenza ordinaria):
• unità per gravi cerebrolesioni acquisite;
• centri di riabilitazione intensiva;
2. ricovero a ciclo diurno (day hospital):
• centri di riabilitazione intensiva.
Gli interventi di riabilitazione estensiva sono erogabili presso le seguenti strutture:
1. le strutture ospedaliere di lungodegenza riabilitativa;
2. i presidi ambulatoriali di recupero e rieducazione funzionale territoriali e ospedalieri;
3. i presidi di riabilitazione extraospedaliera a ciclo diurno e/o continuativo;
4. i centri ambulatoriali di riabilitazione;
5. le residenze sanitarie assistenziali (RSA);
6. le strutture residenziali o semiresidenziali di natura socio-assistenziale;
7. i centri socio-riabilitativi;
8. il domicilio.
A fronte dell’inquadramento generale fornito dalla linee guida nazionali occorre definire i set-
ting specifici per il paziente con ictus.

14.3.1.1 Degenza per acuti

La prevenzione del danno secondario va iniziata il più presto possibile ed è quindi necessario
strutturare l’intervento, fin dalla fase acuta, di tipo interdisciplinare con intervento assistenzia-
le riabilitativo precoce. La stroke unit deve quindi avere la possibilità di disporre di fisiotera-
pisti, logopedisti, e consulenza fisiatrica. La stroke unit deve collegarsi con le strutture riabili-
tative di diverso livello per trasferire i pazienti in continuità assistenziale e per proseguire lo
specifico progetto riabilitativo (riabilitazione intensiva, estensiva ecc.).
14.3.1.2 Presidi e centri di riabilitazione intensiva ed estensiva
14.3.1.2.1 Centri di Riabilitazione intensiva
Gli interventi inquadrabili come riabilitazione intensiva sono rivolti al trattamento di menoma-
zioni gravi e disabilità complesse, con eventuali patologie associate, che richiedono un ambien-
te riabilitativo dedicato. Le condizioni del paziente richiedono un ricovero con disponibilità
continuativa, nell’arco delle 24 ore, di prestazioni diagnostico-terapeutico-riabilitative a eleva-
ta intensità (almeno 3 ore di trattamento per paziente) e un trattamento riabilitativo indifferi-
bile e non erogabile in altri regimi. Nelle 3 ore di trattamento sono da intendersi anche quelle
relative al nursing riabilitativo e in generale agli atti di tipo riabilitativo rivolti al paziente.
Inoltre il paziente deve avere margini di miglioramento e la possibilità di sostenere la riabili-
tazione intensiva.211
14.3.1.2.2 Day hospital riabilitativo
Quando è indicato applicare un programma di riabilitazione intensiva, ma non è necessario
rimanere in ospedale per tutto l’arco delle 24 ore, si può intervenire in regime di day hospital
riabilitativo. Le caratteristiche dell’intervento rimangono comunque complesse con program-
ma omnicomprensivo di fisioterapia, logopedia e terapia occupazionale.
14.3.1.2.3 Degenza estensiva a ciclo continuativo (lungodegenza riabilitativa)
I pazienti che non possono sostenere programmi di riabilitazione estensiva, ma non possono
tornare al domicilio, possono essere indirizzati in reparti di riabilitazione estensiva dove l’in-
tervento riabilitativo ha una durata variabile tra 1 e 3 ore. La persona viene ricoverata per un
limitato periodo di tempo e, se le condizioni dovessero migliorare, potrebbe rientrare nella ria-
bilitazione intensiva.
14.3.1.2.4 Ospedali di comunità (o di distretto)
Gli ospedali di comunità non rappresentano specificamente strutture riabilitative, ma sono
strutture di assistenza dove può essere applicato un programma riabilitativo estensivo. Gli
ospedali di comunità sono strutture con personale infermieristico e gestione medica da parte
dei medici di medicina generale, sul modello delle Nursing Home anglosassoni.
14.3.2 Ambulatori e centri di riabilitazione territoriale
Gli ambulatori, dove viene svolta la fisioterapia, possono essere semplici, con fisioterapista,
medico e possibilità di applicare specifici programmi. Un maggiore livello di complessità è
rappresentato dal centro di riabilitazione territoriale, dove viene ricostituito un team multidi-
sciplinare e l’intervento, ancorché non intensivo, è comunque multidisciplinare e multiprofes-
sionale in stretto collegamento con i centri di salute territoriali (distretti sanitari o sociosanita-
ri, centri di salute ed altri variando di regione in regione).
14.3.3 Domicilio
A livello domiciliare è possibile applicare diversi programmi di riabilitazione differenziati in
base alla gravità del paziente. Un’assistenza riabilitativa può essere realizzata anche su pazien-
ti molto gravi per i quali si realizza esclusivamente un’attività di mobilizzazione e posiziona-
mento; al contrario, i soggetti che hanno già ottenuto un significativo recupero funzionale
sfruttano i vantaggi correlati all’ambiente, adattando l’esercizio terapeutico alle esigenze della
vita quotidiana a domicilio.
Il limite del domicilio è la mancanza di strumenti e facilitazioni tecniche fornite da una pale-
stra di fisioterapia, il vantaggio è la familiarità e la contestualizzazione delle attività nell’am-
biente domestico.

14.3.4 RSA
Le residenze sanitarie assistenziali (RSA) sono strutture dedicate a persone disabili non auto-
sufficienti che non possono essere assistite a domicilio, con esiti stabilizzati di patologie, fisi-
che, psichiche, sensoriali o miste. I programmi riabilitativi possono essere di tipo estensivo
integrati con i programmi assistenziali. Si parla in questi casi di progetti riabilitativi di struttu-
ra caratterizzati da indicazioni riabilitative globali (p.e. strategia per la prevenzione delle cadu-
te accidentali ecc.) più che di specifici progetti riabilitativi individuali.
14.3.5 ADI
L’assistenza domiciliare integrata (ADI) ha lo scopo di assistere pazienti gravi con l’interven-
to di un team multidisciplinare coordinato. L’obiettivo è essenzialmente assistenziale e la ria-
bilitazione ha una funzione accessoria e integrativa e viene applicata sulla base di specifici
obiettivi. L’attività di mobilizzazione e posizionamento, di cui il paziente grave ha bisogno,
deve essere realizzata dal personale di nursing nel corso delle 24 ore. In questo caso la funzio-
ne del fisioterapista è quella di addestrare il personale di assistenza a svolgere uno specifico
programma di mobilizzazione e posizionamento.
La scelta tra riabilitazione, day hospital ambulatoriale o domiciliare è stata oggetto di diversi
studi molti dei quali contrastanti e non risolutivi.
La scelta del setting territoriale si basa su:
• efficacia
• costi
• condizioni di trasportabilità
Non esistono studi randomizzati controllati che valutano l’efficacia della riabilitazione ambu-
latoriale rispetto a quella domiciliare. Vi sono prove dell’efficacia del trattamento domiciliare
nel ridurre la disabilità e aumentare la qualità della vita rispetto al trattamento in regime di day
hospital, a costo, però, di una maggiore ansia dei parenti.212 In un altro studio non sono state
trovate differenze né in termini di efficacia né di costi tra day hospital e riabilitazione a domi-
cilio.213 Il trattamento domiciliare non presentava differenze rispetto al trattamento ambulato-
riale, anche se i giovani sembravano trarre maggior beneficio.214 Al follow-up i pazienti tratta-
ti a domicilio mostrano una migliore gestione della casa e del tempo libero ma i costi del trat-
tamento domiciliare sono doppi.215
14.3.6 Chi, quale paziente, per quale struttura:
allocazione dei pazienti nelle sedi assistenziali disponibili
In un percorso ottimale occorre individuare il miglior setting riabilitativo in base alle condi-
zioni cliniche e di disabilità del paziente oltre che alla distanza temporale dall’evento acuto
(Figura 14.1).
Sono stati effettuati diversi studi nel tentativo di correlare il tipo di intervento riabilitativo con
l’esito. Negli Stati Uniti sono stati sviluppati diversi studi che hanno portato a raggruppamen-
ti funzionali sulla base dei quali avvengono i rimborsi assicurativi determinando il percorso del
paziente.216-219
La scelta del setting più appropriato deve basarsi sulle possibilità di recupero della persona
disabile. Tali possibilità sono state messe in relazione con la gravità clinica ed il conseguente
livello di disabilità.
Per definire l’appropriatezza della sede di assistenza sulla base della gravità clinica si fa abi-
tualmente riferimento alla classificazione dello Oxfordshire Community Stroke Project che
comprende i seguenti sottogruppi, cui corrisponde una stima della sopravvivenza e dell’esito
funzionale:76
• TACI: la sindrome più grave con elevata mortalità e disabilità;
• PACI: sindromi di media gravità con bassa mortalità e possibilità di recupero;
• POCI: sindromi a gravità intermedia con recupero variabile;
• LACI: sindromi di minor gravità e possibilità di recupero.
Facendo riferimento alle condizioni di disabilità valutate attraverso la scala di autonomia di
Barthel possono essere definite quattro categorie di pazienti:
a. pazienti con menomazione lieve, in genere con sindromi lacunari con disabilità limitata
(Barthel Index >15);

azione setting Figura 14—1. Setting riabilitativo

del paziente con ictus.
ictus
necessita
di ricovero? sì valutazione
no Classificazione dei pazienti
riabilitazione in A. pazienti con menomazione lieve;

reparto per acuti in genere con sindrome lacunare appartiene riabilitazione
e disabilità limitata al gruppo A?
sì territoriale
(Barthel Index >15).
no
B. pazienti con danno medio (Barthel

Index |10-14|) o medio-grave (|4-9|),
appartiene sì riabilitazione
in genere LACI, PACI e in parte POCI al gruppo B? intensiva
e TACI, che possono sostenere
la riabilitazione intensiva.
no
C. pazienti con danno grave (Barthel
Index |0-4|), in genere TACI e in parte
POCI con grave disabilità e appartiene ricovero in
impossibilità di sostenere riabilitazione al gruppo C?
sì riabilitazione
estensiva
intensiva anche a causa di complicanze
e/o comorbosità.
no
D. pazienti che in fase acuta hanno

avuto un coma grave appartiene ricovero in Unità
(Glasgow Coma Score <8) al gruppo D?
sì Gravi Cerebrolesioni
Acquisite
nelle prime 24 ore.
no
può essere
gestito sì domicilio
a domicilio?
no
struttura
protetta
b. pazienti con danno medio (Barthel Index compreso tra 10 e 14) o medio-grave (Barthel
Index compreso tra 4 e 9), in genere LACI, PACI e in parte POCI e TACI che possono
sostenere la riabilitazione intensiva;
c. pazienti con danno grave (Barthel Index <4), in genere TACI e in parte POCI con grave
disabilità con impossibilità di sostenere riabilitazione intensiva anche a causa di complican-
ze e/o comorbosità;
d. pazienti che in fase acuta hanno avuto un coma grave (Glasgow Coma Score <8) nelle prime
24 ore.
14.3.7 Criteri di appropriatezza della sede di assistenza e riabilitazione
La definizione di uno specifico progetto riabilitativo deve basarsi su criteri quanto più possi-
bile oggettivi che definiscono le priorità idonee a selezionare le persone che possono trarre il
maggior beneficio dagli specifici programmi riabilitativi.

È opinione diffusa, esplicitata anche dalle linee guida AHCPR (1995),11 che i parametri di
valutazione, che condizionano la scelta della sede di assistenza riabilitativa, dovrebbero essere
i seguenti.
a. condizioni clinico-riabilitative:
• deficit neurologici;
• complicanze e comorbosità;
• aspetti funzionali (deficit nutrizionali, integrità cutanea, ecc).
• condizioni fisiche premorbose;
• condizioni mentali e capacità di apprendimento;
• stato emotivo e motivazione.
b. fattori sociali e ambientali:
• presenza di sostegno familiare;
• qualità della vita precedente all’ictus;
• etnia e lingua madre;
• accettazione dell’ictus da parte del paziente e dei familiari;
Raccomandazione 14.8 • preferenze e aspettative del paziente e dei familiari;
Grado C • caratteristiche della casa e dell’ambiente di vita.
È indicato effettuare la riabilita-
zione intensiva all’interno di una 14.3.7.1 Ospedale o domicilio
rete riabilitativa appositamente Considerato che quasi tutti i pazienti con ictus vengono ricoverati in fase acuta, il problema si
organizzata, che comprenda sia pone per il percorso successivo. In particolare, una prima scelta è se inviare la persona disabi-
strutture ospedaliere che struttu- le a domicilio o proseguire in regime ospedaliero. Se occorre un programma di riabilitazione
re assistenziali extraospedaliere
intensiva è necessario ricorrere all’ospedale di riabilitazione intensiva e secondariamente al day
comunque dotate di specificità.
hospital riabilitativo. La riabilitazione intensiva effettuata in ospedale anziché a domicilio for-
Raccomandazione 14.9 nisce migliori esiti,220 particolarmente per i pazienti medio-gravi e gravi.18 Nel caso di riabili-
Grado C
tazione effettuata in un reparto non specializzato non ci sono prove che sia meglio dell’inter-
Nei soggetti con ictus e lieve vento a domicilio con un team organizzato.7
disabilità residua, è indicato pia-
nificare l’attività di riabilitazione Per pazienti con ictus di gravità lieve o moderata non sono state evidenziate differenze tra l’in-
nelle strutture territoriali. tervento riabilitativo a domicilio o in ospedale.20,221
14.3.7.2 In Ospedale dove?
14.3.7.2.1 Pazienti con ictus medio grave
Raccomandazione 14.10 I soggetti con Barthel Index fra 10 e 14 e con sindrome clinica prevalentemente ascrivibile a
Grado B LACI e PACI, sono i candidati più appropriati per un intervento riabilitativo intensivo. È
Non è indicato considerare età richiesto che il paziente possa sostenere almeno 3 ore di riabilitazione al giorno per migliora-
avanzata e gravità clinica tra i re le prestazioni fisiche, cognitive e la motivazione.
fattori di esclusione per un tratta-
mento riabilitativo ospedaliero. In generale, un primo aspetto da tenere in considerazione è l’intervallo dall’evento acuto.
Come è stato detto, la riabilitazione intensiva deve essere iniziata prima possibile ed esercita-
ta nelle prime settimane dall’evento acuto.
L’intervento in specifiche Unità Ictus riabilitative si rileva efficace soprattutto nei pazienti
gravi o medio-gravi.18,35,222
Nei casi in cui le menomazioni sono particolarmente lievi può non ritenersi necessario il rico-
vero in strutture di riabilitazione intensiva dedicate all’ictus.46,223
L’età del paziente non condiziona il setting. Infatti anche nei pazienti anziani la riabilitazione
ospedaliera è efficace.12
I soggetti con danno grave, ascrivibile al gruppo C della classificazione sulla base dell’autono-
mia riportata sul diagramma decisionale, mostrano spesso difficoltà a sostenere un program-
ma riabilitativo intensivo. Se il paziente non è in grado di sopportare un trattamento riabilita-
tivo intensivo per la gravità del quadro clinico, le comorbosità, ecc., non dovrebbe essere
ammesso alla riabilitazione intensiva. La gravità della patologia può essere temporanea, e in
questo caso il paziente può essere inviato in riabilitazione estensiva per poi essere eventual-
mente indirizzato, nel caso in cui ci sia un miglioramento delle condizioni cliniche, alla riabi-
litazione intensiva. Pazienti con condizioni difficilmente reversibili quali gravi cardiopatie,
demenze, neoplasie a decorso rapidamente infausto, malattie degenerative del SNC, ecc.,
devono avere un trattamento assistenziale-riabilitativo più che riabilitativo specifico.

14.3.7.2.2 Pazienti con grave cerebrolesione acquisita

Per grave cerebrolesione acquisita si intende quella condizione in cui in fase acuta c’è stato un Raccomandazione 14.11
coma grave (Glasgow Coma Score [GCS] <8), in genere dovuto alla sofferenza cerebrale dif- Grado A
fusa, conseguente a grave edema cerebrale o a complicanze anossico-ipossiche o metaboliche. Nei soggetti con disabilità residua
medio-lieve, in alternativa al rico-
In genere queste condizioni sono rare in pazienti con ictus ischemico. Infatti un TACI grave vero prolungato, è indicata la
spesso porta al decesso. La condizione è più frequente in ictus emorragici intracerebrali, ema- dimissione precoce dalla struttura
tomi sub- o extra-durali ed emorragie subaracnoidee in rapporto al vasospasmo conseguente. ospedaliera riabilitativa, suppor-
I pazienti che hanno superato uno stato di coma profondo presentano abitualmente un danno tata da un team multidisciplinare
esperto, operativo nella realtà
cerebrale diffuso con deficit grave e menomazioni complesse. Tali condizioni richiedono spe-
territoriale, che agisca in sinergia
cifiche competenze e un programma riabilitativo più prolungato nel tempo. o sia costituito dallo stesso team
Per trattare i pazienti reduci da coma grave nelle prime 24 ore con GCS <8 sono individuate attivo nel reparto di degenza.
dalle linee guida nazionali strutture di alta specializzazione, le Unità per le Gravi Raccomandazione 14.12
Cerebrolesioni acquisite e i Gravi Traumi Cranio-Encefalici.211 ❊GPP
14.3.7.3 Quando È indicato che i servizi ospeda-
lieri che ricoverano i soggetti col-
14.3.7.3.1 La dimissione precoce piti da ictus adottino protocolli e
Come già espresso in precedenza, alcuni studi controllati dimostrano che la dimissione preco- linee guida locali di dimissione
che prevedano di allertare preco-
ce non genera differenze rispetto all’esito,224 in particolare per le condizioni medio-
cemente il centro di riabilitazione
lievi,20,225,226 con continuità di intervento riabilitativo a domicilio.227-229 La dimissione precoce intensiva o il servizio territoriale
è più vantaggiosa rispetto all’usuale intervento se viene supportata dallo stesso team dell’unità di riferimento.
per l’ictus ospedaliera.230 Una recente metanalisi, pur confermando che la dimissione precoce
è paragonabile alla prolungata permanenza in ospedale, non giunge ad indicazioni conclusive
❊GPP
rispetto al rapporto costo/beneficio.231
Prima della dimissione dalla
La dimissione precoce è naturalmente favorita dalla presenza di un caregiver,228 con conse- struttura ospedaliera è indicato
guente costo nascosto delle cure informali,232 e dal carico che grava sul personale di assisten- assicurarsi che:
za, soprattutto a lungo termine.192,233 In una revisione sistematica di 20 studi, solo 1 descrive- i) il paziente e la famiglia siano
va caregiver soddisfatti del proprio ruolo, mentre tutti gli altri riscontravano depressione e consapevoli dell’accaduto e
riduzione della qualità di vita.209 pienamente coinvolti nella
continuità assistenziale;
Langhorne ha effettuato una metanalisi che conferma l’efficacia in termini di riduzione della ii) il medico di medicina genera-
dipendenza a lungo termine, dell’istituzionalizzazione e di diminuzione dei tempi di ricove- le, i distretti sanitari ed i ser-
ro.234 Inoltre l’effetto della dimissione precoce adeguatamente supportata è evidente a 5 anni vizi sociali siano informati al
con mantenimento del miglioramento nelle ADL.235 Riguardo alla dimissione precoce bisogna fine di garantire la prosecu-
comunque essere cauti e probabilmente risulta cruciale l’esistenza di una rete di accoglienza zione dell’assistenza sul terri-
ed il supporto esperto dopo la dimissione. Infatti in un grande studio osservazionale su 48·055 torio senza ritardi;
iii) paziente e familiari ricevano
pazienti con ictus sottoposti a riabilitazione negli Stati Uniti tra il 1994 e il 2002, a fronte della
un’adeguata informazione
diminuzione della durata del ricovero medio, si è verificato un aumento di mortalità al follow- sulla presenza di associazioni
up di circa 4 volte.236 di supporto e gruppi di volon-
14.3.7.4 Tipo di trattamento tariato.
Le linee guida approvate dalla Conferenza Stato-Regioni indicano i criteri di utilizzo delle Raccomandazione 14.14
varie strutture riabilitative.28 Fra questi vanno segnalati i requisiti di impiego delle strutture di Grado D
day hospital ed i centri ambulatoriali di riabilitazione. È indicato programmare un day
hospital riabilitativo per i pazienti
L’esecuzione di esercizi a domicilio dopo la dimissione, con la supervisione di un terapista, nel che richiedono la prosecuzione
caso di pazienti con danno lieve, è risultata più efficace rispetto al non fare alcun esercizio del trattamento con approccio
mirato al recupero funzionale.237 Una revisione sistematica recente ha evidenziato che un trat- intensivo e multidisciplinare
tamento domiciliare è in grado sia di migliorare l’autonomia dei pazienti sia di prevenire un (medico, fisioterapico, logoterapi-
peggioramento funzionale.238 co, cognitivo e occupazionale).
È inoltre evidente che l’esecuzione di esercizi con supervisione può migliorare il percorso ria- Raccomandazione 14.15
bilitativo.239,240 Grado D
È indicata la prosecuzione del
Uno studio controllato ha mostrato che la visita di un terapista una volta alla settimana con un trattamento riabilitativo presso i
programma di esercizi autogestiti ha la stessa efficacia della riabilitazione ambulatoriale o di centri ambulatoriali di riabilitazio-
day hospital.241 ne per i pazienti nei quali è moti-
Recenti studi enfatizzano come a domicilio, piuttosto che fare un trattamento neuromotorio, vato l’intervento di un team inter-
disciplinare, ma non è richiesto
occorra effettuare un programma adeguato di terapia occupazionale, con un numero limitato
un approccio intensivo.
di sedute.16,238,242-246

Raccomandazione 14.16 La realizzazione di un programma di assistenza riabilitativa basato sull’addestramento del care-
Grado D giver e dei familiari può rappresentare un punto cruciale per il successo del progetto riabilita-
È indicata la riabilitazione domi- tivo. Infatti una delle attività qualificanti realizzate nelle diverse sedi riabilitative è rappresen-
ciliare quando si rende necessa-
tata dall’addestramento dei familiari nei riguardi di attività autogestite nel corso della giorna-
ria un’attività di addestramento
rivolta al paziente ed al caregiver ta per migliorare o almeno mantenere il livello di autonomia. Le istruzioni pratiche effettuate
per esercizi e mobilizzazioni a domicilio sono più efficaci del semplice processo educativo della famiglia.247 Utile anche l’in-
autogestiti, per l’impiego di ausili tervento a domicilio per istruire sull’utilizzo di ausili e ortesi.248
e protesi o per forme di terapia I potenziali vantaggi della riabilitazione domiciliare sono: la convenienza per il paziente che
occupazionale di breve durata.
non deve spostarsi, l’importanza di avere un ambiente contestualizzato, l’assenza di costi per
Raccomandazione 14.17 il trasporto del paziente, il migliore adeguamento dell’ambiente alla disabilità del paziente
Grado A aumentando le attività autonome e riducendo i rischi.
È indicato attivare programmi di
terapia occupazionale a livello I potenziali svantaggi della riabilitazione a domicilio sono: la difficoltà di coordinare il proget-
territoriale al fine di limitare la to riabilitativo, la mancanza di attrezzature necessarie, soprattutto per alcune tecniche riabili-
progressione della disabilità e tative (p.e. il letto rigido e ampio per gli esercizi e la disponibilità di diversi ausili da provare),
migliorare le attività della vita la perdita di tempo negli spostamenti degli operatori, con diminuzione del numero di pazien-
quotidiana ti trattati nel tempo di intervento, il maggiore costo dell’intervento.
Raccomandazione 14.18 14.3.7.5 La valutazione del domicilio
Grado C
È indicato effettuare esercizi con L’équipe territoriale ha il compito di valutare il domicilio del paziente allo scopo di verificare
supervisione in fase cronica per la possibilità di migliorare l’autonomia con opportuni adattamenti ambientali con l’aiuto di chi
mantenere e migliorare le abilità si occupa di lui.
acquisite. Anche l’esercizio auto-
La verifica delle caratteristiche della casa del paziente andrebbe fatta quando ancora il pazien-
gestito senza supervisione ha
te è ricoverato per preparare in modo ottimale il ritorno del paziente a domicilio.
una certa efficacia.
Nella valutazione occorre comprendere le possibilità di spostamenti, accessi, sicurezza, mobi-
Grado D li della cucina, trasferimenti sedia – letto – poltrona – in piedi, accesso in bagno e possibilità
È indicato fornire ai caregiver di fare il bagno o la doccia.
tutti gli ausili necessari per posi- La valutazione serve, oltre che a proporre le possibili soluzioni, anche a stilare un piano assi-
zionare, trasferire e aiutare il stenziale in modo da facilitare la gestione del paziente a domicilio.
paziente minimizzando i rischi.
L’utilità della valutazione domiciliare pre-dimissione è raccomandata dalle recenti linee guida
Grado D
scozzesi.26
Prima della dimissione dall’ospe- 14.3.7.6 Per quanto tempo si protrae il trattamento riabilitativo
dale è indicato verificare le
caratteristiche dell’abitazione del
L’importanza della precocità e dell’intensività del trattamento riabilitativo è stata sviluppata in
paziente, al fine di realizzare gli altra sezione. In questa sezione occorre definire quanto a lungo occorre trattare le persone col-
adattamenti adeguati. pite da ictus. La maggior parte del recupero avviene nei primi 6 mesi per protrarsi in piccola
percentuale fino ad un anno.249 La riabilitazione applicata dopo il ricovero è utile.250 Anche
Raccomandazione 14.21 oltre l’anno, con cicli continuativi, possono essere ottenuti miglioramenti in pazienti che a 3
Grado B mesi non camminavano.251
Entro un anno dall’ictus è indica-
ta una valutazione dei pazienti
Nelle recenti linee guida scozzesi, discutendo e accorpando 12 studi e 1·350 pazienti, si evi-
che sono rientrati a casa, da denzia che l’intervento riabilitativo nel primo anno migliora l’esito.26
parte di un team multidisciplina- 14.3.8 Criteri di trasferimento fra le strutture
re, per l’eventuale riprogramma-
zione di un piano di trattamento Perché la rete riabilitativa funzioni occorre definire bene i criteri di trasferibilità tra le struttu-
riabilitativo. re e gli strumenti di comunicazione che occorre applicare.
Per la trasferibilità occorre fare riferimento ai criteri di appropriatezza precedentemente cita-
ti.
Per quanto riguarda gli strumenti di comunicazione occorre sviluppare strumenti adeguati per
facilitare il passaggio all’interno del percorso. Fin dal momento del ricovero occorre sviluppa-
re un piano di dimissione che prepari la persona disabile alla tappa successiva del percorso.
Per questo tema si può far riferimento alle linee guida inglesi,27 e dalle linee guida dell’azien-
da ASL2 dell’Umbria,252 che le ha riadattate.
Occorre definire una minima quantità di informazioni da trasferire essenzialmente attraverso
la lettera di dimissione, che vengono raccomandate nelle varie linee guida disponibili.26,252 La
comunicazione sotto forma di lettera va inviata al medico di medicina generale ed alle altre
strutture sanitarie interessate al percorso.

I criteri generali di compilazione dovrebbero essere i seguenti:

• diagnosi articolata in:
- diagnosi clinica;
- descrizione delle menomazioni – International Classification of Function (ICF);47
- descrizione delle limitazioni dell’attività e della partecipazione – ICF.47
• programmi riabilitativi applicati:
- fisioterapia;
- terapia occupazionale;
- riabilitazione cognitiva.
• problemi clinici rilevati;
• quadro clinico alla dimissione;
• obiettivi riabilitativi raggiunti;
• piano di continuità assistenziale:
- consigli clinici;
- consigli riabilitativi;
- consigli assistenziali;
• indicazione specifica dei contatti cui riferirsi nella continuità assistenziale ed eventuali
appuntamenti per controllo con data e ora.
14.3.9 L’intervento riabilitativo a lungo termine
14.3.9.1 La valutazione e il monitoraggio degli esiti

Dopo un anno si assiste in genere ad una stabilizzazione del quadro clinico e, se il paziente è
stato trattato appropriatamente, si raggiunge la massima autonomia possibile compatibilmen-
te con il danno prodotto dall’ictus.
Si apre quindi una fase importante dove occorre focalizzare l’attenzione sul ritorno alla parte-
cipazione attiva.233,253 Il fallimento di questo obiettivo porta la persona disabile e i suoi fami-
liari a puntare l’attenzione sulla riabilitazione, pensando che il trattamento riabilitativo possa
risolvere i problemi.254 Un problema oggettivo è comunque che spesso mancano strutture che
possano facilitare il reinserimento lavorativo e sociale, per cui la tendenza è quella di prose-
guire il programma, come sbocco palliativo alle esigenze sociali del malato.255
Una volta raggiunti gli obiettivi riabilitativi è consigliabile interrompere i programmi riabilita-
tivi monitorando nel tempo il paziente allo scopo di individuare le variazioni delle condizioni
cliniche e valutare se ci sono margini per riprendere un programma riabilitativo. La valutazio-
ne deve essere effettuata dal gruppo interdisciplinare territoriale.
ll rischio, dopo la sospensione della riabilitazione, è che si vada verso un degrado della disabi-
lità legato soprattutto alla diminuita attività generica. In questa fase va favorita la partecipa-
zione sociale per mantenere attiva la persona con ictus.
14.3.9.2 L’utilità dei “cicli riabilitativi”
Nella fase degli esiti, l’efficacia di interventi riabilitativi specifici, indirizzati alla menomazione
o alla disabilità, ripetuti periodicamente (i cosiddetti “cicli riabilitativi”) è controversa. Per
quanto riguarda le possibilità che tali interventi, effettuati ad oltre un anno dall’ictus, modifi-
chino positivamente la menomazione e la disabilità, vi sono evidenze favorevoli su vari tipi di
esito ma in genere l’effetto dura per un periodo limitato. Il miglioramento della velocità del
cammino, descritto in un singolo studio non randomizzato, si perde alla fine del trattamento
senza sostanziale variazione di disabilità.256 Vantaggi sulla disabilità sembra vengano descritti
da un altro studio in cui i pazienti cronici, trattati con attività finalizzate al singolo compito,
miglioravano la velocità del cammino e la mantenevano a 2 mesi di distanza.257 Anche l’atti-
vità orientata per compito permette il miglioramento del passaggio posturale seduto-in piedi
e la velocità del cammino.258 Anche altri interventi sembrano agire in condizioni croni-
che.153,259-261
Per quanto riguarda invece l’efficacia di interventi specifici, ciclicamente ripetuti nel tempo,
nel prevenire danni secondari o aggravamenti delle menomazioni o disabilità, le esperienze
disponibili documentano l’efficacia di programmi di mantenimento da autogestirsi a casa con
l’aiuto del caregiver. Alcuni studi dimostrano che questa attività è possibile e mantiene una
condizione di migliore performance rispetto ai gruppi di controllo.262,263

Alla luce di quanto presente in letteratura si può avere qualche certezza rispetto ai vantaggi
che possono essere ottenuti con il trattamento del paziente stabilizzato, ma non è affatto certo
che questi possano essere mantenuti. Non appare comunque appropriato pianificare in modo
rigido “cicli” di trattamento nella fase degli esiti, quanto piuttosto garantire una adeguata valu-
tazione longitudinale della situazione clinica e funzionale, che consenta di evidenziare tempe-
stivamente possibili situazioni di deterioramento suscettibili di essere contenute o prevenute
con specifici interventi.
14.4 ASSISTENZA A LUNGO TERMINE NELLA REALTÀ TERRITORIALE
Questa sezione illustra gli obiettivi e le modalità assistenziali caratteristiche della fase “cronica”
dell’ictus, quando è cruciale la valutazione periodica del medico di medicina generale e dell’u-
nità valutativa di geriatria.
Le informazioni contenute rispondono ai quesiti riguardanti la frequenza e le caratteristiche dei
controlli longitudinali rivolti al soggetto che ha subito un ictus, anche in relazione all’eventuale
esigenza di nuovo trattamento riabilitativo.
Le situazioni cliniche trattate nella sezione riguardano disabilità persistenti in soggetti spesso di
età avanzata e con comorbosità, che vengono trattati nell’ambito territoriale.
Le modalità assistenziali illustrate riguardano elettivamente medici di medicina generale e geria-
tri, senza trascurare i fisiatri impegnati in nuovi trattamenti ed i neurologi chiamati alla valutazio-
ne del quadro neurologico ed alla risoluzione dei problemi emergenti a carico del Sistema
Nervoso.
La popolazione maggiormente interessata alle modalità illustrate nella sezione è caratterizzata
dalla presenza di condizioni disabilitanti e di fattori di rischio molteplici, con elevata ricorrenza di
problemi attivi.
14.4.1 Il medico di medicina generale
e le problematiche del soggetto che ha subito un ictus
La correzione dei fattori di rischio modificabili è, ovviamente, uno dei cardini per un corret-
to follow-up dell’ictus cerebrale.
A tale proposito vale quanto già affermato nei capitoli precedenti che hanno trattato specifi-
camente l’argomento.
In questa sede si ritiene tuttavia di dover sottolineare il ruolo centrale del medico di medicina
generale, che rimane il principale gestore della continuità assistenziale, nella correzione dei
principali fattori di rischio.
Nei pazienti che hanno avuto un ictus gli sforzi e le attenzioni rivolte al controllo della pres-
sione arteriosa sono prioritari. L’obiettivo da perseguire deve essere il raggiungimento di valo-
ri pressori almeno al di sotto di 130 (sistolica) e di 80 (diastolica) mmHg, pur evitando episo-
di di ipotensione ortostatica, soprattutto negli anziani e nei diabetici e personalizzando l’ap-
proccio a seconda delle caratteristiche dell’individuo.264 Non sempre questo viene realizzato,
come dimostrato da recenti studi osservazionali condotti dalla Società Italiana di Medicina
Generale (SIMG).265,266 Infine le attenzioni, volte ad ottenere una corretta rilevazione dei valo-
ri pressori, devono essere rigidamente rispettate.
Al medico di medicina generale spetta inoltre inquadrare il suo paziente anche dal punto di
vista delle dislipidemie e operare una corretta e moderna prevenzione secondaria volta alla
riduzione della colesterolemia con misure farmacologiche e non farmacologiche.
I pazienti diabetici che hanno avuto un ictus necessitano non solo di un adeguato controllo dei
valori glicemici, ma anche di una maggiore attenzione al rischio globale cardiovascolare, con
particolare riguardo all’associazione con l’ipertensione arteriosa. Particolarmente in questo
gruppo di pazienti sono utilmente applicabili le linee guida italiane recentemente pubblicate.267
Il calo ponderale in soggetti con indice di massa corporea superiore ai 27 kg/m2 è chiaramen-
te auspicabile nel follow-up di chi ha avuto un ictus. Il rispetto di un’alimentazione ipocalori-
ca e qualitativamente corretta deve essere uno degli obiettivi primari del monitoraggio dei fat-
tori di rischio per recidiva. Ancora una volta è auspicabile la personalizzazione degli interven-
ti e l’eventuale coinvolgimento delle figure professionali più indicate ad affrontare il proble-
ma. La consulenza dietologica e il contributo dello psicologo appaiono estremamente utili per

la definizione delle diete e per la loro accettazione da parte del paziente. In tali soggetti, poi,
la presenza spesso concomitante di ipertensione, di ipercolesterolemia, di iperuricemia e dia-
bete non insulino-dipendente, suggerisce di monitorare con apposite indagini anche il feno-
meno della insulino-resistenza. Tra i compiti del medico di medicina generale, che ha il ruolo
di seguire nel tempo l’evoluzione del problema vascolare cerebrale, vi è senza dubbio quello
della verifica della appropriatezza del trattamento in atto.
14.4.2 Le problematiche del paziente anziano ed il suo percorso riabilitativo
Lo scenario epidemiologico, di per sé, giustifica pienamente un interesse specifico per gli Sintesi 14-19
aspetti che l’ictus ha in età avanzata: come descritto nel capitolo 4, l’incidenza dell’ictus cre- L’ictus rappresenta una causa
sce con l’età, tanto che oltre il 75% dei casi si osservano in persone ultrasessantacinquenni. frequente di mortalità e disabilità
Ma l’inserimento di un paragrafo sulle problematiche del paziente anziano con ictus in questo in età avanzata. Nel paziente
capitolo esprime l’attenzione dovuta agli aspetti riabilitativi di questa malattia in pazienti che, anziano, la disabilità secondaria
all’ictus spesso si sovrappone a
per motivi diversi, sono già a rischio di perdita dell’autonomia funzionale.
quella determinata dalla comor-
Non è superfluo premettere che il paziente anziano è identificato, più che da un’età ≥65 anni, bosità.
dalla presenza di fattori multipli, simultanei ed interattivi che, nell’insieme, comportano un
progressivo impatto sulle capacità funzionali.268 Per questo la geriatria, “metodo di cura glo-
bale, continuo ed interdisciplinare”,269 opera in una costante “tensione riabilitativa”, che deve
animare tutti gli operatori ed i luoghi dell’intervento.270 Tutte le discipline che si interessano
di disabilità condividono, adattandolo, questo modello che, comunque, nella sua interezza
risponde in modo più efficace alle esigenze che insorgono quando la perdita di autonomia
coinvolge il paziente anziano.
L’ictus rappresenta nell’anziano, oltre che una frequente causa di morte, una causa primaria –
come evento isolato o precipitante – di disabilità grave ed improvvisa (catastrofica, secondo
una efficace definizione).270-272 Circa il 50% degli anziani che sopravvivono ad un ictus sono
gravemente disabili 273 e, in assenza di supporti assistenziali da parte della famiglia o dei servi-
zi domiciliari, vengono istituzionalizzati, mentre solo il 10% mantiene una completa autono-
mia funzionale. Secondo la Stroke Unit Trialists’ Collaboration,12 il limite di età che influenza
le caratteristiche cliniche dell’ictus è identificato a 75 anni.
Del resto, al crescere dell’età è sempre più comune che l’ictus compaia in una situazione fisi-
ca compromessa ed instabile, in cui la persona può aver attinto anche a molte delle sue riser-
ve funzionali per mantenere l’autonomia nella vita quotidiana. Di fatto, gli anziani sopravvis-
suti ad ictus presentano, a parità di danno neurologico, disabilità residua più grave rispetto a
soggetti più giovani, in larga misura per la coesistenza di patologie associate.274 Le stesse con-
seguenze funzionali dell’ictus pesano, in termini di sopravvivenza, anche a distanza dall’even-
to acuto. Un cattivo stato funzionale è, in età avanzata, un potente fattore prognostico negati-
vo, dal momento che nei soggetti gravemente disabili la mortalità a quattro anni è pressoché
totale.275 Le stesse cause di morte in parte si differenziano in funzione della presenza e del
grado di disabilità: superata la fase acuta, il decesso di pazienti anziani colpiti da ictus è spes-
so conseguente a traumi determinati da cadute, mentre nel giovane prevalgono le morti secon-
darie ad altro evento vascolare, il più delle volte coronarico.
Il riconoscimento ed il trattamento della comorbosità assumono un ruolo centrale nel percor- Raccomandazione 14.22
so riabilitativo del paziente anziano con ictus.276 Che la comorbosità sia un potente fattore di Grado D
rischio per l’insorgenza di disabilità è del tutto prevedibile e, del resto, ben documentato.277 È indicato che il team dedicato
Si tende però spesso a trascurare che la forza dell’associazione comorbosità-disabilità è tale da all’assistenza territoriale controlli
ridimensionare il peso negativo che un’età avanzata apparentemente ha sulla prognosi funzio- periodicamente (ogni sei mesi) il
mantenimento delle attività e la
nale di molte condizioni, ivi compreso l’ictus. È stato invece dimostrato che, quando si tenga
partecipazione sociale del sog-
adeguato conto della comorbosità, l’età anagrafica perde gran parte del suo valore predittivo getto anziano colpito da ictus.
rispetto al recupero funzionale dopo un evento cerebrovascolare.53
Nel soggetto di età giovanile od adulta, la comorbosità con cui si deve fare i conti dopo un
ictus è, di solito, limitata all’ambito cardiovascolare, come espressione dei medesimi fattori di
rischio e meccanismi patogenetici che hanno determinato l’evento (diabete, ipertensione,
fibrillazione atriale), ovvero a complicanze dell’evento stesso (depressione, deficit cognitivi,
incontinenza urinaria). Nel paziente anziano, a queste condizioni – comunque presenti – se ne
aggiungono altre, pre-esistenti all’ictus, in associazione al quale il rischio di disabilità aumen-
ta notevolmente. È questo il caso, ad esempio, dell’insufficienza cardiaca, che in pazienti con

Raccomandazione 14.23 esiti di ictus aumenta il tasso di disabilità in misura molto maggiore di quanto prevedibile sulla
Grado D base della semplice sommatoria del rischio associato a ciascuna delle due condizioni, prese
È indicato che i soggetti colpiti separatamente.277 Queste osservazioni sul ruolo della comorbosità nel processo disabilitante
da ictus siano sottoposti a con- dell’anziano implicano, dal punto di vista clinico, che nella definizione ed attuazione del piano
trolli periodici delle condizioni
riabilitativo si valutino e trattino adeguatamente le patologie associate.
cardiocircolatorie e metaboliche,
incluse le eventuali variazioni del Nelle linee guida attualmente disponibili una particolare attenzione viene rivolta ai soggetti di
peso, per il controllo dei fattori di età avanzata che sopravvivono ad un ictus.26,27
rischio di danno cerebrovascolare
Di fronte ad un processo di destabilizzazione di grande portata e complessità, quale un even-
ed adeguare il trattamento far-
macologico alle variazioni del to ictale, le risposte terapeutiche, assistenziali e riabilitative devono essere altrettanto comples-
quadro clinico oltre che dei para- se ed articolate. Primo elemento fondamentale alla realizzazione della cura globale, continua
metri di laboratorio. ed interdisciplinare del paziente anziano è di tipo metodologico: la Valutazione Multi
Raccomandazione 14.24 Dimensionale (VMD), mediante la quale il campo di esplorazione clinica tradizionale viene
Grado D integrato dall’esplorazione delle aree funzionale, cognitiva, affettiva e socio-ambientale.278-280
È indicato l’intervento riabilitativo Se alcune componenti di VMD (ad esempio, la valutazione dello stato funzionale) fanno
mirato a prevenire il degrado del- comunque parte del bagaglio indispensabile nell’approccio clinico e riabilitativo ad ogni
l’autonomia a distanza dall’even- paziente con ictus, la VMD nel suo complesso rimane strumento inderogabile. La sua effica-
to ictale purché orientato sugli cia è solidamente documentata: una metanalisi di 28 studi clinici controllati, nei quali erano
obiettivi riabilitativi più significati- stati arruolati in totale quasi 5·000 anziani, ha dimostrato che programmi assistenziali basati
vi (es. locomozione). sulla VMD sono in grado di migliorare la prognosi e la sopravvivenza, a confronto con siste-
L’intervento riabilitativo a distan-
mi tradizionali di cura.281
za dall’evento ictale è indicato in
caso di deterioramento dello L’intervento riabilitativo a vantaggio del paziente con ictus, specie se di età molto avanzata,
stato funzionale e deve essere deve basarsi sul principio della cura globale, contrapposto al modello di Event Management,
indirizzato su specifici obiettivi e a garantire la continuità della cura in un sistema assistenziale in rete (Figura 14.2).279,280,282
riabilitativi. Entro la rete dei servizi sono comprese strutture ospedaliere e territoriali (descritte in detta-
Raccomandazione 14.25 glio più avanti) a diversa valenza riabilitativa, alle quali il paziente viene affidato, in funzione
❊GPP delle sue esigenze, dall’Unità di Valutazione Geriatrica (UVG). Questa, che deve comprende-
È indicato un programma a lungo re almeno un geriatra, un infermiere geriatrico ed un assistente sociale, elabora il piano di assi-
termine di realizzazione autono- stenza individuale. Su incarico dell’UVG, un operatore sanitario (case manager) coordina l’at-
ma delle attività quotidiane, al tuazione del piano da parte dei servizi (senza per questo sostituirsi ad essi) e avvia la VMD. Vi
fine di limitare il deterioramento
sono prove che questa modalità gestionale sia essenziale per garantire l’efficacia di program-
del livello di autonomia raggiunto
con la riabilitazione intensiva od mi di assistenza medica e sociale integrata all’anziano.283
estensiva. È stato osservato che i soggetti anziani colpiti da ictus sono inseriti con minor frequenza ed
Raccomandazione 14.26 intensità nei programmi di riabilitazione, rispetto a soggetti più giovani.284 Fra le ragioni
❊GPP responsabili di questo atteggiamento vanno annoverate:
Nell’iter riabilitativo del paziente • condizioni mediche che ostacolano l’inserimento degli anziani in un programma riabilitati-
anziano sono indicati la valuta- vo precoce o intensivo;285
zione ed il trattamento delle • minore spinta motivazionale, talvolta secondaria a franca depressione del tono dell’umore,
comorbosità, anche non cardio- a sottoporsi ad un programma riabilitativo;
vascolari. • più frequente compromissione cognitiva;
Raccomandazione 14.27 • talora deficitario sostegno della famiglia con conseguente maggiore istituzionalizzazione in
Grado B strutture spesso non attrezzate da un punto di vista riabilitativo.286
È indicato che la riabilitazione
del paziente geriatrico con ictus Va però, purtroppo, ammesso che, nella pratica, i limiti maggiori all’ammissione degli anziani
sia coadiuvata da un processo di alla riabilitazione intensiva risiedono nell’attuale disponibilità e gestione dei servizi. I proces-
valutazione multidimensionale si selettivi esistenti per l’ammissione alla riabilitazione, anche se non codificati nelle procedu-
geriatrica re, assumono l’età come fattore prognostico sfavorevole e raramente soddisfano il principio di
Raccomandazione 14.28 equità e diritto alle cure riabilitative. Ne consegue il prevalere, tra gli anziani con ictus, dei
Grado D disabili assistiti e non curati, che esercitano, per i grandi numeri, una forte pressione econo-
È indicata l’organizzazione in mica e sociale sui servizi, rendendo questi, di fatto, inadeguati. Nella multipatologia degli
rete dei servizi per l’anziano, ivi anziani, che sostiene una disabilità variabile, scarsamente prevedibile nella sua evoluzione ed
compresi quelli riabilitativi, sotto estremamente sensibile all’interattività fra i numerosi fattori che la determinano, il bisogno ria-
la guida dell’Unità di Valutazione bilitativo è solo parzialmente soddisfatto dalla attuale organizzazione specialistica e dalle
Geriatrica e con il coordinamento
attuali lungodegenze. Infatti, nella patologia con evoluzione di medio-lungo periodo risultano
da parte del case manager, che
valuti i bisogni assistenziali del indefinibili i concetti di stabilizzazione, inapplicabili gli indicatori predittivi di recupero fun-
paziente e lo indirizzi al servizio zionale, di per sé già tenui, inadeguate le competenze e/o le risorse. Poiché una minoranza pic-
che, di volta in volta, meglio cola, ma non trascurabile, di pazienti con basso stato funzionale iniziale (FIM <40) è in grado
risponde alle sue necessità. di recuperare, magari lentamente, un’adeguata indipendenza, una stratificazione prognostica

Soggetto anziano Figura 14—2. La rete dei servizi

con ictus per l’anziano colpito da ictus.
Ospedale per acuti
Unità Valutativa Geriatrica

fase ospedaliera
Ospedale riabilitativo
Unità Valutativa Geriatrica

fase territoriale
Case Manager
Domicilio
Medico
di medicina generale
Piano di assistenza individuale
Servizi Domiciliari e Territoriali Servizi Residenziali
• Centro Diurno • Residenza Sanitaria

• Centro Sociale Assistenziale
• Assistenza Domiciliare Integrata • Residenza Protetta
(sociale e sanitaria)
Rivalutazione e controllo
Soggetto in condizioni
di massimo recupero
funzionale e sociale
tesa ad escludere dai potenziali benefici della riabilitazione i pazienti troppo compromessi è
gravata da un margine di errore inaccettabile dal punto di vista etico.116
Se sottoposti ad adeguato trattamento riabilitativo, gli anziani dimostrano capacità di recupe- Sintesi 14-20
ro dell’autonomia funzionale globale equivalente a quello dei soggetti più giovani, nonostante I pazienti in età molto avanzata
il minor recupero neuromotorio. Questo sembra essere giustificato da un utilizzo più vantag- sono spesso esclusi senza plau-
gioso di strategie di compenso (fisiche, comportamentali, ambientali e sociali).275 È stato anzi sibile giustificazione dai percorsi
osservato che un intervento riabilitativo adeguatamente strutturato porterà, a lungo termine, riabilitativi. Tale esclusione riduce
fortemente le possibilità di recu-
ad una riduzione dei costi globali per la cura e l’assistenza dell’anziano colpito da ictus e, quin-
pero e di mantenimento dell’au-
di, a vantaggi anche da un punto di vista economico, pur a fronte di costi iniziali maggiori.287 tonomia funzionale.
La specificità ed adeguatezza del trattamento riabilitativo dell’anziano risiedono principalmen- Raccomandazione 14.29
te nel non basarsi esclusivamente sulla rieducazione motoria, nel privilegiare programmi tera- ❊GPP
peutici complessivi e interdisciplinari, che tengano conto delle diverse comorbosità e della loro Nel paziente in età avanzata è
dinamica interazione nel processo disabilitante, nel potenziare infine i supporti ed i compensi indicata l’adozione di protocolli
ambientali e sociali. Un ulteriore, specifico elemento, potenzialmente in grado di migliorare il riabilitativi flessibili e, se neces-
recupero funzionale, è rappresentato dall’adozione di protocolli flessibili, che possano anche sario, di maggior durata rispetto
prolungare la durata del trattamento riabilitativo oltre i termini temporali comunemente adot- a quelli utilizzati nei soggetti più
tati in soggetti più giovani e/o non complicati. Va peraltro sottolineato come non esistano dati giovani.
sicuri su quanto più a lungo debba essere condotta la riabilitazione nell’anziano: proprio in
questo senso, la ricerca nel prossimo futuro potrà dare elementi maggiori e più sicuri.

14.5 IL TRATTAMENTO NUTRIZIONALE

NELLA FASE RIABILITATIVA E DI CONTINUITÀ ASSISTENZIALE
Sintesi 14-21 Il trattamento nutrizionale del malato con ictus in riabilitazione si propone non solo di preser-
Gli obiettivi nutrizionali durante il vare o recuperare uno stato di nutrizione accettabile, ma anche di favorire lo svolgimento delle
periodo di riabilitazione del terapie riabilitative e il raggiungimento della massima autonomia individuale possibile. Aspetti
paziente affetto da ictus sono gestionali particolarmente importanti sono:
finalizzati alla prevenzione e alla • valutare nei modi e nei tempi più opportuni lo stato di nutrizione secondo quanto già defi-
correzione di un eventuale stato
nito nel § 11.5.1;
di malnutrizione per eccesso o
per difetto. L’impostazione del
• determinare l’entità della disfagia, se presente;
trattamento nutrizionale del • programmare e definire le procedure per garantire un’adeguata gestione nutrizionale del
paziente affetto da ictus in fase paziente durante il ricovero;
riabilitativa richiede lo studio pre- • precisare le indicazioni e utilizzare al meglio le varie modalità per la nutrizione del pazien-
liminare della deglutizione, l’ese- te, rispettando modalità adeguate alla capacità deglutitoria, al grado di autonomia funzio-
cuzione di protocolli diagnostici nale e alla prevenzione degli squilibri idro-elettrolitici;
per la valutazione dello stato • valutare la risposta al trattamento nutrizionale.
nutrizionale e del rischio nutrizio-
nale, nonché l’attivazione di pro- 14.5.1 Fabbisogni di energia e nutrienti
cedure per garantire un’adeguata Sulla base delle evidenze al momento disponibili, si ritiene che i fabbisogni nutrizionali del
gestione nutrizionale del paziente
soggetto post-ictus normonutrito siano comparabili a quelli della popolazione generale di età,
durante il ricovero. La copertura
dei fabbisogni va raggiunta gra- sesso e peso corporeo similari, con specifici adeguamenti da apportare in presenza di malnu-
dualmente, specie se il soggetto trizione proteico-energetica e/o patologie associate (specie se associate a ipercatabolismo)
ha affrontato un lungo periodo di secondo quanto indicato nelle linee guida e nei testi di riferimento dedicati a tali condizio-
digiuno e presenta uno stato ni.288,289
nutrizionale compromesso.
Il fabbisogno energetico si calcola con il metodo fattoriale (vedi § 11.5.2: Il trattamento nutri-
Raccomandazione 14.30 zionale nella fase acuta): il metabolismo basale può essere predetto con le equazioni riportate
❊GPP in Tabella 11:VI (§ 11.5.2); il valore così ottenuto va moltiplicato per un fattore dipendente
La riduzione graduale e costante dal Livello di Attività Fisica (LAF), cui può essere assegnato, durante il periodo della riabili-
nel tempo del peso corporeo è tazione, un valore presumibile pari a 1,3-1,6, a seconda dell’impegno motorio.290
indicata per tutti i soggetti
La copertura del fabbisogno energetico va raggiunta gradualmente in presenza di malnutrizio-
sovrappeso od obesi post-ictus; è
indicato raggiungere valori di
ne proteico-energetica o di situazioni di digiuno prolungato. Gli apporti energetici devono
indice di massa corporea <25 essere aumentati in caso di decremento ponderale non desiderato e diminuiti in caso di
kg/m2 e di circonferenza vita <88 aumento ponderale non previsto; in presenza di sovrappeso od obesità gli apporti energetici
cm nelle donne e <102 cm negli devono essere adeguati al raggiungimento di un decremento ponderale graduale e costante nel
uomini o perlomeno ottenere un tempo.291
decremento ponderale pari al La valutazione del fabbisogno proteico va effettuata tenendo presente lo stato di nutrizione ed
10%-15% del peso corporeo ini-
eventuali patologie ipercataboliche associate. Nei casi non complicati l’apporto minimo di
ziale.
proteine può essere indicato in 1 g/kg di peso corporeo misurato (se normopeso) o desidera-
Raccomandazione 14.31 a bile (in caso di obesità o magrezza) e fino a 1,2-1,5 g/kg al giorno in presenza di condizioni
Grado D ipercataboliche, ulcerazioni o piaghe da decubito.288,290,292
È indicato che il paziente non
disfagico con fabbisogno nutrizio- In assenza di problemi specifici è indicata una quota lipidica ≤30% dell’energia totale, con
nale normale sia alimentato per grassi saturi <7%, grassi polinsaturi 6%-10%, e quindi una preponderanza di grassi monoin-
via orale con una dieta in grado saturi. L’assunzione dietetica di colesterolo deve essere inferiore a 200 mg/die.291,293 Per la pre-
di soddisfare il fabbisogno nutri- venzione di recidive e nei malati con precedente storia di infarto miocardico acuto o evidenza
zionale adeguato all’età ed al di malattia aterosclerotica, è utile l’adozione di misure dietetico-terapeutiche finalizzate alla
sesso, secondo quanto stabilito riduzione della colesterolemia totale (<200 mg/dL) e della colesterolemia LDL (≤100
dai “Livelli di Assunzione mg/dL).293-295
Raccomandata di energia e
Nutrienti” (LARN). Nei casi non complicati, l’apporto di carboidrati, prevalentemente complessi, deve essere
È indicato utilizzare supplementi almeno pari al 55% dell’energia totale. Il contenuto in fibra alimentare nella dieta (25-30 g al
vitaminici in presenza di ipero- giorno) va incrementato in presenza di stipsi, o diminuito in presenza di stati diarroici.
mocisteinemia. In presenza di
Gli introiti di minerali e vitamine che devono essere forniti corrispondono ai valori raccoman-
patologie associate, si applicano
le linee guida dietetiche relative
dati dai “Livelli di Assunzione Raccomandata di energia e Nutrienti” (LARN),296 e vanno
alle specifiche patologie. aumentati se sono presenti condizioni ipercataboliche o sulla base dei riscontri biochimici
disponibili.
Sono in corso studi sperimentali che valutano l’effetto della somministrazione di diete ad ele-
vato contenuto in antiossidanti (vitamina A, E, C, beta-carotene e polifenoli) e/o acidi grassi

polinsaturi omega 3 sulla prevenzione delle ricadute, sulla capacità cognitiva e sul recupero
funzionale.297-301
Gli studi di prevenzione secondaria condotti su soggetti a rischio trattati con acido folico e
vitamine del gruppo B, documentano una riduzione dei valori di omocisteina ma non eviden-
ziano una significativa riduzione del rischio di ictus ed ictus ricorrente.302-304
Complessivamente la possible riduzione del rischio di ictus è stimabile fino al 22% (RR 0,90;
IC95 0,78-1,00).305
Nello specifico, il NORVIT trial riporta un aumento, al limite della significatività statistica, del
22% del rischio dell’endpoint composito infarto miocardico e ictus fatale e non fatale nei sog-
getti post-infartuati sottoposti a terapia vitaminica;302 mentre lo studio HOPE2 riferisce una
riduzione del rischio di ictus del 24%, ma non di TIA o di eventi cardiovascolari maggiori.
Tale risultato va interpretato con cautela dati gli ampi intervalli di confidenza ed il basso
numero di eventi riscontrati.303. Una rielaborazione dei dati del VISP (Vitamin Intervention
for Stroke Prevention Trial) evidenzia una riduzione del 21% del rischio dell’endpoint compo-
sito ictus ischemico, patologie coronariche e morte nei soggetti trattati ad alte dosi di vitami-
ne.cccv In attesa di risultati definitivi, in presenza di iperomocisteinemia è consigliabile l’uso
di supplementi vitaminici del gruppo B e di acido folico per la normalizzazione dell’omocistei-
na 291,304,307-310 e la prevenzione delle fratture osteoporotiche.311
Particolare attenzione deve essere posta alla copertura dei fabbisogni di calcio e di vitamina
D, considerando l’elevata incidenza di osteoporosi nel periodo post-ictus.312-316
È necessario mantenere sotto controllo il bilancio idrico, con maggiore accuratezza nei pazien-
ti con disturbi della deglutizione ed alimentati per os,317 somministrando fluidi in caso di disi-
dratazione.
14.5.2 Criteri generali per la terapia nutrizionale
14.5.2.1 Soggetto non disfagico

Nei soggetti normonutriti si cerca innanzitutto di rendere ottimale l’alimentazione convenzio- Raccomandazione 14.31 b
Grado D
nale per os.289 È opportuno incoraggiare l’assunzione di alimenti sia attraverso la preparazio-
Nel soggetto non disfagico affetto
ne di piatti che incontrano le preferenze del paziente, sia con la presenza di familiari durante
da malnutrizione proteico-ener-
i pasti, la cura dell’ambiente e l’aiuto nell’alimentazione.289,318 Se necessario (ad esempio per getica, è indicato aumentare
apporti dietetici <75% del desiderato), si può ricorrere ad integratori dietetici.319,320 l’apporto nutrizionale, in modo da
Nei soggetti normopeso i valori di IMC e circonferenza vita vanno mantenuti entro i valori di correggere progressivamente lo
normalità (IMC compreso fra 18,5 e 24,9 kg/m2; cicrconferenza vita <88 cm nelle donne e stato carenziale, eventualmente
utilizzando integratori dietetici od
<102 cm negli uomini); in presenza di sovrappeso od obesità vanno intrapresi programmi tera-
alimenti arricchiti.
peutici integrati, tali da consentire il raggiungimento di valori di normalità per IMC e circon-
ferenza vita o perlomeno un decremento ponderale, graduale nel tempo, pari al 10%-15% del Raccomandazione 14.31 c
peso corporeo iniziale.291 Grado B
Nel soggetto con malnutrizione
14.5.2.2 Soggetto non disfagico con malnutrizione proteico-energetica proteico-energetica e protratta ed
In presenza di malnutrizione proteico-energetica è opportuno prestare maggiore attenzione insufficiente assunzione dietetica,
è indicato considerare la nutri-
agli apporti che si raggiungono con l’alimentazione convenzionale per os e considerare l’ag-
zione per mezzo di sondino naso-
giunta di integratori dietetici e/o alimenti arricchiti.319-321 gastrico o gastrostomia percuta-
Il riscontro di un’assunzione dietetica <75% per tre giorni consecutivi può rappresentare nea endoscopica (PEG).
un’indicazione per la nutrizione artificiale (vedi anche § 11.5.2.2).
Sintesi 14-22
14.5.2.3 Soggetto disfagico Il trattamento dietetico della
La gestione del supporto nutrizionale nel malato disfagico necessita di un gruppo multidisci- disfagia prevede l’uso di alimenti
plinare (neurologi, nutrizionisti, dietisti, foniatri, logopedisti, infermieri).322,323 Il supporto e bevande a densità modificata,
nutrizionale richiede l’utilizzo di diete specificamente indirizzate al malato con disfagia o, lad- somministrati secondo quattro
livelli progressivi: dieta purea,
dove ciò non fosse sufficiente o indicato, oppure in presenza di malnutrizione proteico-ener-
dieta tritata, dieta morbida e
getica, la nutrizione enterale.324,325 Gli aspetti relativi a quest’ultima opzione sono discussi nel dieta normale modificata. La sup-
capitolo relativo alla fase acuta (vedi § 11.5.2.2); nel periodo post-ictus il programma di nutri- plementazione con integratori
zione artificiale deve conciliarsi con le attività riabilitative del paziente, potrà essere utile quin- dietetici è indicata nei casi in cui
di ricorrere ad infusione prevalentemente notturna o a somministrazione ciclica in corrispon- l’assunzione alimentare è inade-
denza dei pasti.326 guata.

Raccomandazione 14.32 a In presenza di disfagia per liquidi o solidi o per entrambi, l’intervento dietetico è possibile, ma
Grado C deve essere condotto con prudenza e con l’utilizzo di alimenti e bevande a densità modifica-
Nel soggetto disfagico in cui è ta.327-332 Soprattutto nei casi di disfagia più marcata, la dieta iniziale comprende soltanto ali-
appropriata l’alimentazione per menti frullati con una consistenza generale di purea densa e coesiva (pureed diet); successiva-
via orale, è indicato l’impiego mente, con la riduzione dei disturbi della deglutizione, si potrà passare a diete che riducono i
della dieta progressiva per la
problemi di preparazione del bolo: dieta tritata (ground/minced diet), dieta morbida (soft diet),
disfagia, che prevede quattro
livelli: dieta purea, dieta tritata, dieta normale con modifiche (modified general diet; Tabella 14.II). Il passaggio da un livello di
dieta morbida e dieta normale dieta a quello successivo è dettato da un’attenta valutazione della funzionalità deglutitoria e
modificata. La presenza di disfa- delle capacità di preparazione del bolo.333,334 Di norma il paziente progredisce da una dieta
gia completa rappresenta un’indi- purea ad una tritata fino ad assumere alimenti di consistenza soffice e talvolta cibi di consi-
cazione per la nutrizione artificia- stenze differenti. La somministrazione di bevande può essere effettuata ricorrendo all’impie-
le attraverso sonda nasale o go di prodotti addensanti i liquidi o di acqua gelificata.335,336 Per i pazienti incapaci di consu-
gastrostomia percutanea. mare adeguati volumi di cibo va valutata la necessità di ricorrere all’uso di integratori o ali-
Raccomandazione 14.32 b menti arricchiti.337-339
❊GPP
Le conseguenze dell’ictus possono determinare, oltre la disfagia, differenti alterazioni funzio-
È indicato che gli operatori del nali legate p.e. all’inabilità motoria, ad alterazioni della postura, della chiusura delle labbra,
servizio di ristorazione ospedalie-
nonché della percezione e dell’attenzione. Tutto ciò conduce ad ansietà, tendenza all’isola-
ra siano in grado di preparare
cibi di consistenza modificata.
mento e alla depressione e può causare una ridotta assunzione dietetica e contribuire all’insor-
genza di uno stato di malnutrizione proteico-energetica. Tali situazioni vanno identificate e
trattate con adeguate tecniche dal personale della struttura riabilitativa.340
14.5.3 Indicazioni dietetiche al momento della dimissione
Sintesi 14-23 All’atto della dimissione, il gruppo nutrizionale che opera nella struttura riabilitativa fornisce
Al momento della dimissione il ai pazienti piani dietetici personalizzati, che terranno conto dello stato nutrizionale del sogget-
personale della struttura riabilita- to, della capacità deglutitoria, delle eventuali patologie associate.322,341 I familiari riceveranno
tiva fornisce al paziente ed ai informazioni su una corretta alimentazione, in particolare sul valore nutrizionale degli alimen-
familiari il programma dietetico, ti, sulla loro variabilità e preparazione, su metodi di cottura e di conservazione ottimali dal
concordato in base alle esigenze
punto di vista igienico e nutrizionale, sulla possibilità o necessità di associare integrazioni in
del paziente, ed informazioni pra-
tiche finalizzate a favorire un’a-
caso di mancata copertura dei fabbisogni.
deguata copertura dei fabbisogni In caso di disfagia, sarà importante che i familiari siano addestrati sulla corretta preparazione
energetici, idrici e di nutrienti. I degli alimenti, sull’uso degli addensanti, sulle tecniche più appropriate per la somministrazio-
familiari vanno informati ed ne dei pasti e sulla più adeguata postura del paziente.289,326,341-343 I familiari dovranno essere
addestrati sulle modalità di moni- consapevoli dell’importanza di un buono stato di idratazione e di come tale obiettivo possa
toraggio domiciliare dello stato
essere raggiunto ricorrendo a un sistema regolare di somministrazione di liquidi attraverso
nutrizionale attraverso la rileva-
zione del peso corporeo e dei
varie forme gradite al paziente quali acqua, spremute di agrumi, bevande calde ecc.
consumi alimentari.
Raccomandazione 14.33 a
❊GPP Tabella 14:II – I livelli di dieta per disfagia
È indicato informare i pazienti, i livello I livello II livello III livello IV
caregiver ed i familiari sulle dieta purea dieta tritata dieta morbida dieta normale
modalità di gestione dell’alimen- modificata
tazione (modalità di preparazione indicazioni Grave difficoltà nella pre- Difficoltà moderata nella Difficoltà lieve nella Difficoltà lieve nella
ed arricchimento degli alimenti, parazione orale del bolo. preparazione orale del preparazione orale del preparazione orale del
tecniche posturali ottimali, speci- Riflesso della deglutizione bolo. Ridotta peristalsi bolo. Impossibilità a bolo.
fici ausili per la somministrazione gravemente compromes- faringeale e/o disfunzione masticare e deglutire Difficoltà lieve nella
di alimenti). so. Perdita del controllo del muscolo cricofaringea- alcuni alimenti. masticazione.
della funzione della lingua le. Disturbi minori della Ripresa graduale ali-
Raccomandazione 14.33 b e delle labbra; ridotta peri- deglutizione. Edentulia.
❊GPP mentazione per os.
stalsi faringea e/o disfun-
Al momento della dimissione è zione crico-faringeale,
indicato addestrare i familiari sul ipersensibilità orale.
monitoraggio del peso corporeo e caratteristiche Alimenti addensati, ben Alimenti morbidi ridotti in Alimenti morbidi a Alimenti di consisten-
sulla valutazione del giusto amalgamati e compatti. piccoli pezzi o tritati o frul- piccoli pezzi o frullati. za morbida che non
apporto nutrizionale. Consistenza di purea o di lati. Il bolo non è partico- Il bolo non deve esse- richiedono triturazio-
budino cremoso. larmente coesivo. re solido. ne.
Tutti i liquidi sono adden- Sulla base della tolleranza Dieta frazionata in più
sati, se necessario. individuale si somministra- pasti.
Dieta frazionata in più no liquidi densi o total-
pasti. mente fluidi (acqua). Dieta
frazionata in più pasti.

In caso di nutrizione artificiale, dovrà essere attivato il Servizio di Nutrizione Artificiale

Domiciliare secondo quanto previsto dai protocolli d’intesa regionali e considerando quanto
definito dalla linee guida ADI-SINPE, al fine di garantire al paziente e ai suoi familiari tutti i
supporti, l’assistenza tecnica e specialistica necessaria.344
All’atto della dimissione il personale della struttura definisce caratteristiche, tempi e modalità
della valutazione dello stato nutrizionale del paziente in ambiente domiciliare.341 I familiari
possono cooperare e fornire informazioni utili sullo stato nutrizionale del paziente e vanno
quindi addestrati sulle tecniche di rilevamento più appropriate. Il monitoraggio dello stato
nutrizionale può essere effettuato attraverso la rilevazione periodica del peso corporeo (nei
pazienti in grado di mantenere la stazione eretta) e dei consumi alimentari (in tutti i pazienti).
La rilevazione del peso corporeo va monitorata almeno una volta a settimana. La rilevazione
dei consumi consente di monitorare il regolare introito di alimenti e bevande. A tal fine, sarà
sufficiente una valutazione di carattere semiquantitativo: il familiare o il paziente stesso regi-
stra, al termine del pasto, l’entità degli scarti e formula un giudizio sull’assunzione. In presen-
za di decremento ponderale non desiderato o di più rilevazioni, confermate nel tempo, di
assunzione dietetica <75%, il familiare avvertirà il medico curante. Tali valutazioni saranno
parte integrante delle visite mediche di follow-up.
14.6 INFORMAZIONE ED EDUCAZIONE RIVOLTE AL PAZIENTE ED ALLA FAMIGLIA

DALLA FASE ACUTA ALL’ASSISTENZA TERRITORIALE
Questa sezione tratta le caratteristiche informative, di educazione ed addestramento richieste

alla famiglia per ottimizzare il percorso riabilitativo del soggetto colpito da ictus e migliorare la
qualità della vita residua.
Le informazioni contenute consentono di rispondere ai quesiti su cosa fare se un proprio fami-
liare è colpito da ictus.
Le condizioni cliniche trattate si identificano con i quadri di disabilità persistente in soggetti ad
elevato rischio cardiovascolare e di morbosità elevata facilitata dall’ipomobilità.
I medici più interessati alla sezione sono i case manager dell’assistenza territoriale, soprattutto
medici di medicina generale.
Tutta la popolazione di soggetti sopravissuti ad un ictus, unitamente ai caregiver ed alle loro fami-
glie, così come le associazioni laiche interessate alle malattie cerebrovascolari, costituiscono l’u-
tenza sensibile alla sezione.
14.6.1 Considerazioni generali
Recentemente nelle strutture per la gestione della fase acuta, oltre ad una pronta diagnosi e
terapia, viene fornito un programma di cura e di assistenza riabilitativa, che pone il malato e
la sua famiglia al centro del lavoro di un gruppo multidisciplinare.12 In questa direzione si
pongono l’informazione e l’educazione fornite sin dalla fase acuta della malattia, poiché è pos-
sibile ritenere che queste migliorino l’aderenza al trattamento medico, il processo di adatta-
mento, la motivazione del paziente e l’ottimizzazione dell’intervento della famiglia e dei servi-
zi assistenziali e sociali. L’obiettivo ultimo è quello di favorire il ritorno alla massima autono-
mia possibile, per una migliore qualità della vita, contenendo sin dall’inizio le incertezze e le
angosce scatenate dalla subitaneità dell’evento, illustrando le possibilità pratiche a disposizio-
ne, gli aiuti economici, i supporti psicologici e di relazione sociale.
Contestualmente, tuttavia, da aree geografiche e tessuti sociali diversi, sono emerse note di
insoddisfazione per come avvenivano la comunicazione, l’informazione e l’educazione. I mala-
ti, una volta rientrati in famiglia esprimono disappunto sulle informazioni ricevute in ospeda-
le circa la malattia, le sue conseguenze, i servizi pubblici a disposizione e gli aspetti legali e
finanziari 345 e a molti, dopo anni dalla dimissione, restano domande o dubbi non chiariti che
sono diversi nelle diverse fasi del recupero e di adattamento alla nuova condizione.346 Una
richiesta chiara di comunicazione nelle varie fasi della malattia emerge dal focus group effet-
tuato in Umbria grazie all’associazione ALICE che ha lavorato in collaborazione con la USL
2 dell’Umbria. I familiari desiderano conoscere, anche più dei soggetti malati, i dettagli delle
condizioni cliniche e del trattamento assieme al rischio di recidive. Accolgono con interesse le
informazioni scritte a loro fornite e frequentano gruppi di informazione.347

Le evidenze sull’efficacia di questa recente modalità di cura emergono da una metanalisi pub-
blicata dalla Cochrane Collaboration, ma i dati non sono univoci né tanto meno definitivi.343
Sintesi 14-24
L’informazione e l’educazione
14.6.2 La richiesta del soggetto malato e dei suoi familiari
sulla malattia e sui giusti com- Troppo spesso si verifica una mancata comprensione del messaggio proprio perché il codice
portamenti da tenere, se fatte usato non è condiviso. Ogni momento della comunicazione, sia per quanto riguarda l’infor-
con un linguaggio e con strumen- mazione, sia per l’educazione, deve essere accompagnato da un linguaggio, del medico e del
ti adeguati, in luoghi strutturati e personale sanitario, immediato e comprensibile, che permetta ai non addetti ai lavori di capi-
con tempi programmati, può
re la situazione.
essere utile in ogni fase della
malattia. Secondo la World Health Organization (WHO) i pazienti hanno il diritto di ricevere informa-
Sono necessari nuovi studi per zioni sulle proprie condizioni cliniche che siano comprensibili, appropriate e concrete. I
individuare quale tipo di informa- pazienti che si sentono scarsamente informati, manifestano una minore soddisfazione sulle
zione e con quali modalità è più cure ricevute, seguono più difficilmente i consigli dati e presentano un esito peggiore.207
corretto che sia effettuata.
Nella progettazione di questi Potrebbe anche risultare utile la presenza di un supporto psicologico, sia al paziente sia alla
studi è necessario coinvolgere i famiglia, nelle varie fasi della malattia.
malati e i caregiver.
14.6.3 Informazione sulla prognosi e sui parametri
che possono influenzare la cura
L’informazione sta diventando sempre più un elemento importante sia all’interno del rappor-
Raccomandazione 14.34 to medico-paziente sia nell’ambito dei mass-media che propongono una vasta serie di informa-
Grado A zioni. A fronte di questa rilevazione non ci sono certezze rispetto all’efficacia di questo inter-
L’intervento educativo ed infor- vento rispetto al miglioramento dei vari tipi di esito per i pazienti e i familiari.
mativo migliora la conoscenza
della malattia ictus da parte dei Una recente metanalisi ha preso in considerazione i diversi studi pubblicati sull’argomento.342
pazienti e dei familiari. È indicato Come valutazione di esito sono stati presi in considerazione due elementi principali:
realizzare questo tipo di interven- • l’informazione sull’ictus e sui servizi a disposizione;
to nel tempo, con sedute periodi- • l’impatto sulla salute, in particolare sull’umore.
che, alle quali dovrebbe parteci-
pare, oltre ai pazienti ed ai care- Come valutazione secondaria:
giver, il team interdisciplinare. • handicap;
• attività sociali;
• soddisfazione rispetto alle informazioni;
• stato di salute percepito;
• qualità della vita;
• attività della vita quotidiana;
• ricoveri in ospedale;
• aderenza al trattamento.
Dalla valutazione dei 36 studi presi in considerazione dalla metanalisi, di cui solo 9 randomiz-
zati controllati, può essere sottolineata la disomogeneità delle misure di esito prese in conside-
razione. Dall’analisi si evince che l’informazione, associata a materiale descrittivo e illustrati-
vo, è più predittiva della diffusione del materiale, senza supporto educazionale diretto.
Altri elementi non si sono rilevati significativi, anche se è probabile che gli studi effettuati fino-
ra siano inadeguati per dimostrarlo.342
Il ricovero urgente in ospedale di un malato colpito da ictus crea un particolare scompiglio
nella famiglia, quindi risulta molto importante l’impatto che il familiare ha con il medico ed il
servizio sanitario.
È importante che venga presentata in modo chiaro la complessità della malattia e che il grup-
po multidisciplinare contribuisca a rassicurare sull’attenzione prestata al caso. Questa rassicu-
razione che il malato sia al centro del lavoro quotidiano del gruppo di sanitari che se ne pren-
de cura, deve durare per tutta la fase di degenza, di dimissione e trasferimento in altre strut-
ture post-acute come quelle riabilitative, sino al rientro a casa, predisponendo dei percorsi
condivisi dal soggetto malato e dai suoi familiari.
La costante comunicazione del team multidisciplinare con gli utenti, rappresentati da pazien-
ti e familiari influenza positivamente il decorso della malattia, soprattutto dal punto di vista
psicologico.348

È opportuno favorire l’esigenza di comunicazione con la definizione di tempi e di luoghi desti- Raccomandazione 14.35
nati all’incontro fra i familiari ed il team assistenziale che si prende cura del congiunto. Questi Grado D
momenti potrebbero essere programmati sin dall’ingresso del paziente nella struttura di cura, È indicato creare opportunità di
e non solo su richiesta dei familiari. incontro e programmarne moda-
lità e tempi sin dall’inizio della
Dagli studi disponibili non risulta un’influenza significativa dell’informazione sull’ansia e sulla fase acuta e comunque fino al
depressione, mentre altre ricerche 348 e i dati del focus group realizzato in Umbria sembrano reinserimento sociale, quando
supportare un effetto favorevole in tali condizioni psichiche. possibile, favorendo l’incontro, la
discussione e la collaborazione.
Il punto di vista del soggetto malato e dei suoi familiari
• Spesso la gravità delle condizioni non permette toni ottimistici, ma è pur vero che in ogni
esperienza, specialmente se non si conoscono le persone che si hanno di fronte, è preferi-
bile presentare la situazione evitando toni che tolgano qualsiasi tipo di speranza.
• Non è agevole parlare nel corridoio ed avere la sensazione di “rubare” del tempo prezioso
al medico, o come dicono i familiari “corrergli dietro”.
• Non è piacevole pensare che ”i medici parlano tra loro”.
L’associazione
• L’associazione ALICE ha curato la pubblicazione di quaderni informativi sull’ictus e sulle
sue complicanze per aiutare la comprensione della malattia; questi sussidi sono distribuiti
in ospedale dai medici e dagli infermieri.
Il coinvolgimento attivo dei pazienti nella pianificazione degli obiettivi produce il cambiamen-
to dei comportamenti particolarmente nelle condizioni di malattia cronica.349 Le istruzioni
telefoniche finalizzate alla risoluzione di problemi sono efficaci nel migliorare la qualità della
vita e nel ridurre la probabilità di depressione del paziente e dei familiari.350
L’esigenza di un rapporto costruttivo fra team assistenziale e familiari del soggetto colpito da
ictus è testimoniata dal fatto che il generico supporto familiare migliora la qualità della vita del
caregiver senza incidere sulla condizione del paziente;351 un più specifico supporto, invece,
migliora sia il benessere psicologico del paziente sia quello del caregiver pur senza incidere sul
benessere fisico.352
Per chi assiste un malato è importante condividere con il personale sanitario (infermieri, fisio-
terapisti, terapisti occupazionali, medici) i diversi momenti di assistenza e cura per poi poter
essere autonomi e sicuri una volta rientrati presso il proprio domicilio. Sono momenti fonda-
mentali dai quali è possibile apprendere comportamenti corretti da tenere.
Da studi sulla condizione psicologica di familiari e pazienti colpiti da ictus, è emerso che ansia Raccomandazione 14.36
e depressione sono sempre presenti in situazioni così difficili da gestire, ma essere corretta- Grado D
mente informati sulla malattia, consigliati sulla gestione del malato, educati ad affrontare le È indicato programmare azioni
difficoltà, può servire a contenerle.348 dirette a favorire l’istruzione e la
partecipazione del caregiver e del
Diviene necessario che i familiari dei malati apprendano i giusti comportamenti, per creare un paziente alle attività di cura, al
clima di collaborazione che renda più agevole l’accettazione delle difficoltà e della malattia e fine di migliorare il benessere
permetta di limitare l’ansia. psichico del soggetto colpito da
ictus e facilitarne il processo di
Ancora più importante è la discussione degli obiettivi realmente raggiungibili dal malato con
riabilitazione.
il gruppo multidisciplinare, poiché questi possono essere diversi in base alla sensibilità, alla
cultura e alle possibilità della famiglia e del paziente.
• Al momento della dimissione, può essere utile da parte del familiare e del paziente, la com-
pilazione di un questionario che aiuti la verifica dei servizi per una valutazione ed un miglio-
ramento dell’offerta professionale ed una maggiore attenzione alla sfera psicologica.
14.6.4 Rientro presso il domicilio
Dal focus group realizzato in Umbria emerge che il ritorno a casa è caratterizzato da una sen-
sazione di scarso supporto del familiare e del paziente da parte delle istituzioni.
Nella fase del reinserimento familiare maturano altri problemi, che potranno essere risolti o
resi più sopportabili da un migliore rapporto medico-paziente o medico-familiare. Primo tra
tutti è la gestione della nuova disabilità, se presente, presso un domicilio che potrebbe essere
non adatto alle condizioni del momento.

Si è visto infatti che quando i caregiver ed il paziente ricevono informazioni verbali riguardan-
ti la situazione clinica e le problematiche che possono subentrare alla dimissione, si ha una
minor incidenza di stati ansiosi nel post-ricovero.353 Tuttavia il grado di soddisfazione perce-
pito dei caregiver dipende dalla modalità con cui è avvenuta tale informazione. In letteratura
sono presenti diversi studi randomizzati controllati che valutano l’efficacia della comunicazio-
ne con i familiari per mezzo di opuscoli divulgativi sull’ictus. Nella maggior parte di essi non
si sono evidenziate differenze significative riguardo alla conoscenza della patologia nè sulla
percezione della qualità del servizio ricevuto. Da ciò si evince che il mezzo di comunicazione
più efficace tra medico e familiari nonché tra medico e paziente rimane comunque la comuni-
cazione verbale.
Il medico dovrebbe ripetere e sottolineare in più occasioni le informazioni necessarie alla fami-
glia e al paziente, con la finalità di trasmettere strategie di problem-solving.354
Raccomandazione 14.37 Per superare la naturale ansia che accompagna questo momento, è auspicabile l’attivazione di
Grado D un recapito telefonico con personale preparato (medico o infermiere), che permetta di avere
È indicato fornire un recapito un punto di riferimento adeguato e per rispondere alle domande su situazioni nuove. Uno stu-
telefonico, gestito da operatori dio recente ha dimostrato l’efficacia del supporto telefonico, strutturato a lungo termine, per
competenti, destinato ai malati
pazienti e familiari in termini di stato emotivo, capacità di risolvere problemi e depressione.355
ed ai familiari dei pazienti colpiti
da ictus, al fine di realizzare Resta determinante, in questa fase, la collaborazione del medico di base nella gestione del
interventi programmati e di forni- malato fatta in collaborazione con i gruppi multidisciplinari che lo hanno seguito nei ricoveri
re chiarimenti in caso di neces- e con la famiglia.
sità.
• Un aspetto difficile da comprendere per chi assiste un malato, è quello di doversi allonta-
nare durante le visite mediche.
• Se la persona colpita da ictus non può parlare, è forse opportuno che il medico si metta in
contatto e mantenga costanti relazioni con chi sta quotidianamente con il paziente. In alcu-
ni casi è opportuno scegliere fra i parenti un referente al quale far riferimento nei momen-
ti di bisogno.
• “A casa sei solo”; “Ci siamo mossi da soli”; “Qualunque cosa si fosse fatto sarebbe sembra-
to troppo poco”.
L’associazione
• ALICE nelle varie sedi regionali ha pubblicato anche dei quaderni informativi sulle corret-
te norme di comportamento nella gestione del malato, che il personale sanitario ha cura di
distribuire ai malati.
14.6.5 Istruzione sulle formalità amministrative
Un ulteriore aspetto, evidenziato da ricerche sui problemi circa il reinserimento familiare e che
riguarda la situazione di inabilità, è quello di riuscire a creare un ambiente consono alla situa-
zione. Diviene necessario che le attenzioni del gruppo multidisciplinare, coinvolto nell’assi-
stenza ospedaliera, sia nella fase acuta sia in quella riabilitativa, prosegua la propria attività
nella fase di reinserimento presso il proprio domicilio.
A tal riguardo si è pensato di coinvolgere fisicamente una figura professionale, definita come
Family Support Organiser (FSO), che si occupasse in prima persona di garantire una continuità
assistenziale e morale al paziente nel momento del reinserimento domiciliare. Tuttavia in un
recente studio randomizzato e controllato la presenza del FSO non ha mostrato di determina-
re significativi vantaggi in riferimento alla disabilità nelle ADL ed al tono dell’umore sia del
paziente che del “care-giver”.356
È auspicabile che il malato non resti senza ausili in attesa di visite ulteriori, e che un terapista
della riabilitazione (fisioterapista o terapista occupazionale) adatti gli ausili stessi agli spazi e
dia consigli di modifiche possibili delle opere murarie.
Varie sono le associazioni come ALICE che si occupano di informare le famiglie sui loro dirit-
ti.
• Risulta, forse, utile creare nelle varie ASL/USL, là dove non esiste, uno sportello dove avere
informazioni sui diritti ed istruzioni sulle formalità amministrative, presso il quale familiari
e malati possano rivolgersi al momento della dimissione.

L’associazione
• Alice Umbria e l’Azienda Sanitaria Regionale, hanno redatto una guida per le persone col-
pite da ictus e per i loro familiari, nella quale si informa circa il percorso assistenziale, la rete
di servizi disponibili e la normativa vigente. Simili iniziative sono disponibili anche presso
le sezioni ALICE di altre Regioni italiane.
14.6.6 Conclusioni su informazione – educazione
La metanalisi attualmente disponibile non ha dimostrato in maniera certa, con gli studi a
disposizione sino ad ora, l’efficacia dell’intervento informazione-educazione sulla prognosi del
paziente e della sua famiglia, né ha potuto raccomandare in maniera sicura l’efficacia di una
strategia di comunicazione rispetto ad un’altra.
È necessario che vengano programmati nuovi studi che siano in grado di identificare la moda-
lità di comunicazione più appropriata coinvolgendo le associazioni laiche nella preparazione
dello studio e nella scelta degli obiettivi di prognosi, come è già avvenuto sia nel campo della
ricerca dell’ictus acuto 357 sia in altre aree della medicina.358

14.7 BIBLIOGRAFIA
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Capitolo 15 — Riabilitazione 427
15 RIABILITAZIONE
Negli ultimi anni si è assistito ad una lenta tendenza alla omogeneizzazione delle attività di ria-
bilitazione nelle strutture accreditate al recupero dell’autonomia dopo un evento ictale.
Nonostante tale impegno, sottoscritto da tutte le società scientifiche interessate, è ancora in
fase di avvio il percorso verso una chiara configurazione del progetto riabilitativo ed una det-
tagliata esplicitazione (a cui fa seguito un’attenta realizzazione) dei programmi riabilitativi.
Certamente le attività di riabilitazione sono caratterizzate da ampia variabilità nelle decisioni
“personalizzate”, ma i buoni segnali, che testimoniano il progresso scientifico della riabilita-
zione dopo ictus, giustificano uno sforzo verso condotte condivise e basate su robuste prove
di efficacia.
A breve termine l’accreditamento delle strutture dedicate alla riabilitazione sarà verosimilmen-
te fondato sulla correttezza del processo e sull’appropriatezza delle singole attività. A tale
scopo l’osservanza di linee guida condivise diviene un elemento imprescindibile per garantire
la qualificazione dell’impegno professionale da parte di tutti i protagonisti dell’assistenza a fini
riabilitativi.
15.1 LA PIANIFICAZIONE DELL’ASSISTENZA RIABILITATIVA

Questa sezione si propone di illustrare le caratteristiche del progetto e dei programmi riabilitati-
vi attraverso la descrizione di obiettivi a breve e lungo termine, delle priorità di intervento, del-
l’impegno di operatori professionali dedicati a specifiche attività assistenziali, del coinvolgimen-
to del paziente e dei familiari e del possibile ruolo dei farmaci nel processo riabilitativo.
Le informazioni disponibili consentono di identificare le variabili che condizionano la pianificazio-
ne dell’assistenza, rispondendo ai quesiti relativi alle risorse necessarie per raggiungere gli obiet-
tivi dell’assistenza. In particolare è identificata la struttura del piano di dimissione dall’ospedale
e sono illustrati i passi necessari ad instaurare un rapporto proficuo fra il team assistenziale e la
persona malata e chi se ne prende cura.
Le situazioni cliniche cui fa riferimento la sezione riguardano le decisioni che gli operatori sanita-
ri assumono con la presa in carico del soggetto da riabilitare, verificando in primo luogo le atti-
vità compromesse e le funzioni residue rispetto alle quali può essere ipotizzato un percorso ria-
bilitativo. Sono segnalati i metodi di valutazione più comuni, utilizzati in ogni verifica generale pre-
liminare al progetto di recupero od in ogni fase in cui si ritenga opportuno monitorare l’evoluzio-
ne funzionale.
Le caratteristiche della sezione rendono le informazioni fruibili da parte di tutti gli operatori del
team che si occupa dell’assistenza al soggetto colpito da ictus, con particolare riguardo ai pro-
fessionisti dell’area riabilitativa.
15.1.1 Progetto e programmi riabilitativi
Secondo le indicazioni contenute nelle linee guida approvate dalla Conferenza Stato-Regioni Raccomandazione 15.1
il 7.5.1998, le attività sanitarie di riabilitazione, ad eccezione di quelle di semplice terapia fisi- Grado C
ca destinata a disabilità minimali, segmentarie e/o transitorie, richiedono la presa in carico del È indicato inserire nel progetto
paziente attraverso la predisposizione di un “progetto riabilitativo individuale” e la realizzazio- riabilitativo tutti i programmi spe-
ne di tale progetto mediante uno o più “programmi riabilitativi”. Si definisce progetto riabili- cifici dedicati al recupero delle
singole attività compromesse dal
tativo individuale l’insieme di proposizioni, elaborate dal team riabilitativo, coordinato dal
danno cerebrovascolare. I pro-
medico responsabile, che si articola secondo le caratteristiche enunciate nella Tabella 15:I. grammi devono essere aggiornati
Esso tiene conto delle specifiche caratteristiche degli individui assistiti per quanto riguarda le secondo l’evoluzione clinica e
abilità residue e recuperabili, i bisogni, le preferenze, la situazione familiare ed i fattori funzionale.
ambientali e personali. Deve, quindi, contenere al suo interno. oltre ai dati personali del
paziente ed alle caratteristiche clinico-funzionali. informazioni riguardo la condizione familia-
re, lavorativa ed economica. I dati compresi nel progetto non riguardano le caratteristiche di
malattia, ma piuttosto i parametri di menomazione, attività e partecipazione sociale elencati
nella International Classification of Function (ICF) proposta nel 2002 dall’Organizzazione
Mondiale della Sanità.
All’elaborazione del progetto devono partecipare tutti gli operatori del team in modo che gli
interventi riabilitativi programmati mirino verso obiettivi comuni senza che i vari trattamenti,
erogati da singoli operatori, siano in contrasto fra loro. La composizione del team ed il ruolo
di ogni componente deve essere specificato nel progetto.

Tabella 15.I – Caratteristiche del Progetto Riabilitativo Individuale
• indicazione del medico responsabile;

• pianificazione sulla base delle abilità residue e delle attività recuperabili, dei fattori ambientali,
contestuali e personali dei bisogni e delle preferenze del paziente e dei familiari;
• identificazione degli esiti desiderati, delle priorità e delle aspettative del paziente, dei familiari
e del team che ha preso in carico il paziente;
• valutazione delle problematiche del paziente, anche se non sono oggetto di interventi riabilitativi
specifici;
• definizione del ruolo dei singoli componenti del team riabilitativo, rispetto alle azioni previste
per il raggiungimento degli esiti desiderati;
• esplicitazione degli obiettivi a breve, medio e lungo termine, con i tempi previsti e le azioni
necessarie al loro raggiungimento;
• comunicazione al paziente ed ai familiari in modo comprensibile ed appropriato;
• aggregazione di ogni intervento realizzato dal team riabilitativo.
Il progetto definisce la prognosi, le aspettative e le priorità del paziente e dei suoi familiari tra-
mite il medico coordinatore, al fine di garantire un flusso costante di informazioni al medico
di famiglia. Infine, se alcuni degli elementi di base (condizioni clinico-funzionali, bisogni, pre-
ferenze, priorità del paziente, limiti ambientali e di risorse, piano di trattamento) con i quali è
stato elaborato il progetto, si modificano, il progetto deve essere riadattato in funzione del rag-
giungimento degli esiti desiderati e comunicato al paziente stesso ed agli operatori.
Al fine di garantire a tutti i soggetti assistiti un’idonea funzione di supporto ed un’effettiva rea-
lizzazione di un valido progetto riabilitativo individuale, ai fini del maggior recupero funzio-
nale ipotizzabile, è necessario considerare la disponibilità e l’organizzazione degli spazi, del
lavoro e delle modalità operative di tutta la struttura. La configurazione di tale programma-
zione prende il nome di “progetto riabilitativo di struttura”.
La parte del progetto individuale che definisce le aree di intervento specifico, gli obiettivi a
breve termine, le modalità di erogazione, gli operatori coinvolti e la verifica degli interventi
costituisce il programma riabilitativo. L’importanza di una scrupolosa definizione del program-
ma riabilitativo sta nel fatto che esso costituisce un elemento di verifica del progetto riabilita-
tivo i cui dettagli sono espressi nella Tabella 15:II.
La pianificazione dell’assistenza riabilitativa, sia nelle sue linee generali sia nei programmi spe-
cifici, è raccomandata da molte linee guida nazionali ora disponibili.1-3
15.1.2 Valutazione di menomazione, attività e partecipazione nei domini
motorio-cognitivo e psico-comportamentale
Il bilancio del paziente candidato all’assistenza riabilitativa richiede una valutazione standar-
dizzata delle seguenti condizioni: stato generale, fattori sociali ed ambientali, condizioni moto-
rie, sensibilità, stato cognitivo, condizioni psichiche, comunicazione, caratteristiche del sup-
porto esterno, autonomia nelle attività della vita quotidiana. Allo scopo di sintetizzare le misu-
re più sensibili alle limitazioni indotte dall’ictus, recentemente è stato proposto un profilo spe-
cifico, definito “the stroke impact scale”,4 che prende in considerazione tutte le ricadute del-
l’ictus, in termini sia di menomazione sia di funzione compromessa o di handicap.
Le modalità di valutazione possono differire sensibilmente nelle varie fasi dell’assistenza in
relazione agli obiettivi caratterizzanti il momento di cura del soggetto colpito da ictus (Tabella
15:III).1
Lo stato clinico generale è definito dalla malattia che ha motivato l’assistenza e dalle eventuali
complicanze intercorse, identificando il tipo e la gravità dei deficit neurologici e le caratteri-
stiche cliniche preesistenti all’ictus. Fra i parametri generali debbono essere considerati la
nutrizione, la presenza di disfagia, le condizioni del controllo sfinterico, la presenza di piaghe
da decubito, le caratteristiche del sonno e le capacità di resistenza fisica.
I fattori sociali ed ambientali sono caratterizzati dalla presenza del coniuge e di altre figure di
riferimento, dal sostegno offerto dalla famiglia, dalle caratteristiche dell’ambiente di vita e
dalle possibilità di adattamento alla disabilità, dalle aspettative del paziente e dei familiari, dal

Tabella 15:II – Indicazioni contenute nel programma riabilitativo
• modalità di presa in carico da parte di una determinata struttura dell’area riabilitativa;

• interventi specifici durante il periodo di presa in carico;
• obiettivi immediati ed a breve termine da raggiungere;
• modalità e tempi di erogazione delle singole prestazioni previste;
• misure di esito atteso appropriate per la valutazione degli interventi;
• tempo di verifica di un dato esito;
• singoli operatori coinvolti negli interventi;
• verifica periodica e relativi aggiornamenti;
• riferimento costante al progetto riabilitativo.
Tabella 15:III – Valutazioni necessarie al contenimento della disabilità residua dopo l’ictus
Valutazione clinica scopi: • determinare eziologia, patologia e gravità dell’ictus; non proponibile per la riabilitazione se:
durante la fase • valutare la comorbosità; • nessuna o minima invalidità;
acuta • documentare il decorso clinico. • eccessiva compromissione per partecipare alla riabilitazio-
ne. In questo caso:
– fornire servizi di supporto;
– riconsiderare e rivalutare in futuro se le condizioni clini-
che migliorano.
quando: all’ammissione e durante l’ospedalizzazione
da parte di: • medico dell’unità di terapia intensiva; La decisione di iniziare o meno il programma riabilitativo è
• specialista riabilitatore; affidata esclusivamente allo specialista riabilitatore (vedi testo)
• personale infermieristico e fisioterapico.
Screening scopi: • identificare i pazienti che possono beneficiare della Assegnazione ad un programma riabilitativo interdisciplinare
riabilitativo riabilitazione; • in reparto ospedaliero;
• determinare gli ambiti riabilitativi più appropriati; • in strutture ambulatoriali;
• identificare le problematiche su cui intervenire. • a domicilio;
• in struttura residenziale protetta.
quando: appena le condizioni cliniche si sono stabilizzate
da parte di: specialisti della riabilitazione
(fisiatra, fisioterapista, logopedista)
Valutazione scopi: • validare le decisioni;
all’ammissione • sviluppare il progetto riabilitativo;
in struttura • fornire il riferimento basale per monitorizzare i pro-
riabilitativa gressi.
quando: entro:
• tre giorni lavorativi per un programma intensivo;
• una settimana per un programma ospedaliero meno
intensivo;
• tre visite per un programma ambulatoriale o domici-
liare.
da parte di: team riabilitativo il team riabilitativo comprende il medico specialista riabilitato-
re, i fisioterapisti
Valutazione durante scopi: • valutare i progressi;
la riabilitazione • personalizzare il trattamento;
• fornire elementi per la dimissione.
quando: • settimanalmente per un programma intensivo;
• almeno ogni quindici giorni per programmi meno intensivi.
da parte di: clinici della riabilitazione/team riabilitativo
Valutazione dopo la scopi: • valutazione dell’adattamento all’ambiente domestico;
dimissione • valutazione delle necessità di servizi riabilitativi continuativi;
• valutazione degli oneri del caregiver.
quando: • entro un mese dalla dimissione;
• ad intervalli regolari durante il primo anno.
da parte di: • professionisti del sociale;
• clinici della riabilitazione;
• medico responsabile.

loro adattamento alla nuova situazione, modificando la preesistente organizzazione della vita
quotidiana.
Anche se il tempo di realizzazione può variare in relazione all’organizzazione dell’assistenza,
alcune prove di efficacia documentano il valore del bilancio delle condizioni funzionali, ese-
guito dai componenti del team dotati di competenze differenti, nelle prime fasi dell’assistenza
a fini riabilitativi.5-8 Il Royal College of Phisician of London 3 raccomanda fortemente tale pro-
cedura, così come la Chartered Society of Physiotherapy, il College of Occupational Therapy ed
il Royal College of Nursing. Il protocollo di valutazione raccomandato comprende lo stato di
vigilanza, la capacità di deglutizione, il rischio di lesioni da decubito, lo stato nutrizionale, l’ef-
ficienza cognitiva, le esigenze del paziente per i trasferimenti e la manipolazione degli oggetti.3
Le condizioni motorie sono valutate (Tabella 15:IV) attraverso misure:
• della forza muscolare;
• della destrezza motoria;
• della spasticità;
• del controllo posturale del tronco o del capo;
• della capacità generale di deambulazione.
Il bilancio può essere basato sulla quantificazione di ogni prestazione, attraverso scale specifi-
che oppure mediante una valutazione generale. La Tabella 15:IV riporta alcuni esempi al
riguardo.
L’eventuale compromissione sensitiva è valutata per discriminare l’esistenza di una ipoestesia
parziale o globale, di una anestesia oppure, al contrario, di una sindrome dolorosa distrettua-
le o di tutto un emisoma.
Lo stato cognitivo ha particolare rilievo nel bilancio riabilitativo, considerando che il processo
di recupero consiste essenzialmente nell’apprendimento di strategie di compenso del deficit.
In linea teorica il bilancio cognitivo deve essere orientato all’esplorazione delle seguenti abi-
lità:
• orientamento temporo-spaziale;
• attenzione selettiva;
• attenzione sostenuta;
• orientamento spaziale dell’attenzione;
• integrazione senso-percettiva (visuo-motoria);
• rievocazione o riconoscimento a breve termine;
• capacità di costruzione (abilità prassica);
• capacità adattative;
• comunicazione verbale.
I disturbi del linguaggio possono richiedere una valutazione di particolare dettaglio che neces-
sita di un approccio specifico, il quale, però, spesso si realizza tardivamente nel corso dell’iter
riabilitativo.
Va sottolineato che la valutazione, al contrario dell’esame obiettivo neurologico “classico”,
non è di tipo analitico, ma sintetico (olistico): evidenzia cioè il deficit di funzione più che il
deficit di struttura.
Tabella 15:IV – Caratteristiche di alcuni strumenti di bilancio motorio

strumento descrizione aree impiego tempo di som-
ministrazione
indice di motricità valuta il deficit su una scala ordinale pesata forza e controllo del tronco screening, valutazione <5 minuti
di Demeurisse formale, monitoraggio
Fugl-Meyer valuta la menomazione su una scala ordinale a tre punti dolore, range di movimento, valutazione formale, 30-40 min
La valutazione dei movimenti volontari è gerarchica. sensibilità movimento volontario, monitoraggio
Le somme sono trattate come variabili continue equilibrio
indice di mobilità valuta il deficit su una scala tutto/nulla girarsi nel letto, sedersi, stare screening, valutazione <5 min
di Rivermead in piedi, trasferirsi e camminare formale, monitoraggio

Le condizioni psichiche richiedono una verifica che si estenda a tutti i seguenti ambiti:
• depressione dell’umore;
• motivazioni (consapevolezza del deficit e desiderio di recupero);
• relazioni interpersonali;
• controllo dell’emotività;
• caratteristiche qualitative e quantitative dell’ideazione.
15.1.2.1 Scale per l’autonomia nelle attività di vita quotidiana
In riabilitazione è fondamentale valutare la disabilità del paziente prima e dopo il trattamen- Raccomandazione 15.2
to riabilitativo. La disabilità è comunemente valutata mediante il Barthel Index e la FIM Grado D
(Functional Independence Measure).9-11 Le scale non valutano la normalità del paziente, ma la È indicato valutare la disabilità
sua autonomia nelle attività di vita quotidiana (ADL – activities of daily living). Il Barthel Index del paziente prima e dopo il trat-
valuta 10 voci con un punteggio totale compreso tra 0 e 100 (o tra 0 e 20, nella versione di uso tamento riabilitativo, mediante
scale validate e di uso comune,
comune in Inghilterra). La FIM valuta 18 prestazioni, ciascuna su sette punti, con punteggio
come il Barthel Index e la
compreso tra 7 e 126. In entrambe le scale punteggi più alti indicano maggiore autonomia. Functional Independence
Benché la FIM sia stata concepita per valutare più compiutamente e con maggiore sensibilità Measure (FIM).
lo stato del paziente, entrambe le scale si sono dimostrate adeguate per valutare la disabilità Raccomandazione 15.3
del paziente, fornendo dati simili, e con un’alta correlazione tra di loro.12 Grado D
Le caratteristiche del supporto familiare e sociale appaiono rilevanti nell’influenzare la possibi- Entro i primi giorni dall’ingresso
lità di reintegrazione domiciliare e minimizzare l’handicap derivato dall’ictus. Uno strumento nella struttura riabilitativa, è indi-
cato realizzare un bilancio delle
di documentata utilità è il Family Assessment Device (FAD), di cui non è disponibile una ver-
condizioni cliniche e funzionali
sione italiana e che valuta diversi domini nell’ambito del contesto sociale (soluzione dei pro- del soggetto colpito da ictus e del
blemi, comunicazioni reali, risposta affettiva, coinvolgimento affettivo, controllo del compor- contesto socio-sanitario nel quale
tamento ed organizzazione generale). In considerazione del breve tempo richiesto per l’esecu- è inserito. Devono essere valutate
zione può essere accettabile una valutazione standardizzata con risposte semplici nei vari l’autonomia ed i parametri relativi
campi sopra esposti. alle abilità motorie e cognitive.
15.1.2.2 Valutazione cognitivo-comportamentale
Le conseguenze dell’ictus nelle prestazioni cognitive possono essere espresse sia da un rallen- Raccomandazione 15.4
tamento generale della elaborazione delle informazioni che da una compromissione di speci- Grado D
fiche funzioni, quali l’orientamento spaziale, l’attenzione, la memoria, le abilità prassiche, la È indicato sottoporre tutti i sog-
capacità di adattamento mentale e di pianificazione, il linguaggio. Sebbene le conseguenze del getti con problemi di comunica-
danno cerebrovascolare possono essere molteplici, deve essere riconosciuta la presenza di zione di ordine cognitivo od emo-
menomazioni cognitive preesistenti. Il deficit cognitivo post-ictale può esprimersi anche con tivo ad una valutazione neuropsi-
cologica e comportamentale
una difficoltà di ragionamento o di consapevolezza delle difficoltà conseguenti all’ictus. Circa
completa.
un quarto dei soggetti colpiti da ictus presentano deficit generalizzati di grado severo ed anche
nelle forme ad interessamento parziale possono residuare deficit preesistenti.
È opinione diffusa che i deficit cognitivi possano influenzare negativamente il processo riabi-
litativo e che debbano essere ben valutati da personale esperto.13
La valutazione delle menomazioni cognitive e delle manifestazioni comportamentali deve esse-
re in grado di fornire, in un tempo ragionevole, delle informazioni di tipo quantitativo che
consentano un inquadramento del paziente, a livello sia di menomazione sia di disabilità. Tra
le proposte di verifica disponibili in letteratura e recensite in monografie dedicate 13,14 posso-
no essere selezionati alcuni test da includere in uno schema di valutazione (Tabella 15:V):
• un breve test di screening del funzionamento cognitivo globale, come il Mini Mental State
Examination;15
• un test di linguaggio: purtroppo nessuno degli strumenti standardizzati sviluppati con que-
sta indicazione (esame breve dell’afasia di Vignolo; test di Aachen al letto del malato) ha
una diffusione nazionale. Una valutazione degli aspetti principali del linguaggio deve inclu-
dere la definizione di fluenza-non fluenza sull’eloquio spontaneo, ed un breve test di deno-
minazione, ripetizione, comprensione uditiva (per uno schema, si veda quello proposto da
Bisiach e coll.).16 Un utile complemento è il Profilo di Comunicazione Funzionale di
Martha Taylor Sarno;17
• una valutazione della sindrome di emi-inattenzione: anche in questo caso gli strumenti stan-
dardizzati, come il test di Rivermead, non hanno ampia diffusione; una valutazione clinica si
basa su test di barrage, disegno e lettura. Sono disponibili scale di valutazione funzionale;18
• una valutazione dell’aprassia bucco-facciale e ideomotoria (si veda, p.e., Faglioni 1990);19
• una scala di valutazione della depressione, come quella di Zung.20

Tabella 15:V – Metodi di valutazione cognitivo-comportamentale e riabilitazione
valutazione menomazione valutazione disabilità riabilitazione

funzionamento cognitivo MMSE IADL –
MODA
linguaggio • test clinici Profilo di Comunicazione • tecniche di facilitazione-
• test per l’afasia di Aachen Funzionale stimolazione;
• batteria per l’analisi • terapie neurolinguistiche;
del deficit afasico terapie pragmatiche
esplorazione spaziale • test di barrage scala di valutazione funzionale training esplorazione visiva
• batteria per l’emi-
inattenzione
prassie test clinici ADL, IADL training attività della vita
quotidiana
15.1.2.3 Criteri e definizione degli obiettivi a breve e lungo termine

Raccomandazione 15.5 La gestione per obiettivi in riabilitazione è pratica comune e riguarda diverse problemati-
Grado D che,21-25 comprendenti anche l’ictus.26 Fra gli estensori delle linee guida del Royal College of
In ambito riabilitativo è indicato Physicians (London) è stato prodotto un consenso di opinioni sul fatto che gli obiettivi debba-
definire obiettivi clinicamente no essere significativi e plausibili, che debbano coinvolgere il paziente e la famiglia, se neces-
rilevanti e comunque raggiungibili
sario, che debbano essere posti sia dal team che dal singolo medico curante e che debbano
secondo una definita sequenza
temporale. Può essere utile con-
essere di riferimento per giudicare i progressi dovuti all’attività riabilitativa.3
frontare i progressi ottenuti con La definizione degli obiettivi è basata sulle caratteristiche del bilancio, sull’aspettativa in ter-
l’obiettivo prospettato. Gli obiettivi mini prognostici, sulle caratteristiche operative della struttura assistenziale e sulle esigenze
dovrebbero essere individuati pratiche del paziente. In generale gli obiettivi di base sono correlati al raggiungimento di un
dall’intero team ma possono quadro soddisfacente di autonomia nelle attività della vita quotidiana e, successivamente, se
essere anche articolati nelle loro
possibile, al recupero delle abilità che condizionano lo svantaggio personale sociale ed econo-
finalità secondo le singole profes-
sionalità.
mico. Nei casi più gravi gli obiettivi del trattamento sono rappresentati dal contenimento della
richiesta di assistenza per le attività della vita quotidiana, così come sono espresse nella scala
di autonomia.13 Sia gli obiettivi a breve termine che quelli a lungo termine dovrebbero essere
correlati a tempi di realizzazione stimati al momento della formazione del progetto. Nella stes-
sa epoca dovrebbero essere programmati i tempi delle verifiche in itinere ed i criteri per l’ot-
timizzazione del paziente.
Nel progetto individuale gli obiettivi a lungo termine devono essere sempre considerati, ma è
di fondamentale importanza l’elaborazione di un piano di trattamento compatibile con le reali
possibilità di recupero del paziente, che preveda strategie di trattamento volte al raggiungi-
mento, in primo luogo, di obiettivi più immediati, che in modo gerarchico consentano l’even-
tuale raggiungimento di obiettivi futuri.
15.1.2.4 Identificazione delle priorità (logiche e temporali) nel piano di assistenza
Raccomandazione 15.6 Gli obiettivi dell’assistenza nella fase acuta dell’ictus comprendono elementi in grado di
❊GPP influenzare direttamente l’esito clinico, in termini di disabilità residua, senza incidere sulla
Nella pianificazione dell’interven- lesione cerebrale o sulle condizioni generali (intese come comorbosità e complicanze).
to riabilitativo è indicato definire
L’identificazione delle priorità del trattamento riabilitativo è condizionata dalle caratteristiche
le priorità del piano di trattamen-
to in ragione della gerarchia fun- del bilancio e dalla gerarchia funzionale delle prestazioni che caratterizzano un recupero
zionale del recupero dell’autono- anche parziale dell’autonomia.
mia e delle esigenze assistenziali. In linea generale si può osservare che in ambito motorio la verticalizzazione rappresenta un
obiettivo di base rispetto al recupero del cammino, così come il ripristino dell’attenzione è
fondamentale per ogni programma di apprendimento di nuove prestazioni e, infine, una suf-
ficiente motivazione è indispensabile per ottenere la collaborazione del paziente nella pratica
riabilitativa.
Altri criteri di priorità possono essere dettati da fattori individuali quali la necessità di incre-
mentare l’abilità motoria negli spostamenti dal proprio domicilio per acquisire autonomia,
oppure raggiungere sufficienti abilità di comunicazione per richiedere la collaborazione di
familiari poco sensibili alle esigenze del paziente.

Costituiscono obiettivi a lungo termine gli esiti di maggior rilievo ipotizzabili e desiderati dal
paziente, quali ad esempio il ritorno a svolgere l’attività lavorativa, praticare attività ludico
sportive specifiche, ricoprire ruoli sociali in qualità di dirigente. Essi, per loro natura, posso-
no essere realizzabili solo nei casi in cui si ottiene un buon recupero dell’autonomia nelle atti-
vità della vita quotidiana.
Esempi di obiettivi a breve termine sono il mantenimento della posizione seduta senza soste-
gno prima del raggiungimento della stazione eretta o la sicurezza negli spostamenti in previ-
sione della dimissione a domicilio, in cui la disponibilità di assistenza è di un unico caregiver.
Le caratteristiche principali degli obiettivi a breve e medio termine sono le seguenti:27
• basati sulle reali capacità di recupero;
• quantificabili mediante appropriate misure di esito clinico;
• stabiliti dal team riabilitativo come tappe intermedie dell’obiettivo finale;
• concordati con il paziente o con il suo caregiver;
• raggiungibili in poche settimane;
• non necessariamente confinati ad una specifica attività professionale.
Riguardo quest’ultimo punto è necessario specificare che per il raggiungimento di ogni singo-
lo obiettivo può essere necessario un impegno specifico da parte di una particolare figura pro-
fessionale, ma il programma prevede la partecipazione di tutti i membri del team. Il recupero
del linguaggio, per esempio, richiede la somministrazione di un programma specifico da parte
del logopedista, ma spesso coinvolge anche gli altri operatori quali infermieri, i terapisti ed i
familiari.
15.1.2.5 Intervento del team interdisciplinare
I diversi operatori coinvolti nel processo sanitario della fase acuta perseguono obiettivi speci- Raccomandazione 15.7
fici della fase precoce dell’assistenza e terminano il loro compito quando questi sono stati rag- Grado C
giunti. Ad esempio, quando sono superati i tempi che portano alla stabilizzazione della lesio- È indicato che il progetto riabili-
ne cerebrale ed al contenimento del rischio di morte correlato alla condizione di acuzie del- tativo sia il prodotto dell’intera-
l’ictus, i programmi clinici sono rivolti ad altri obiettivi, quali la limitazione delle complicanze zione tra il paziente e la sua
famiglia e di un team interprofes-
e il potenziamento dell’autonomia. Di conseguenza cambiano (quantitativamente) anche le
sionale, coordinato da un esperto
competenze specialistiche e professionali coinvolte. nella riabilitazione dell’ictus. Il
Il progetto riabilitativo è responsabilità diretta del medico specialista di Medicina Riabilitativa, team deve riunirsi periodicamen-
che coordina il team che ha in carico il soggetto con ictus, ed alla cui collaborazione parteci- te per identificare i problemi
pano, contemporaneamente od a tempi diversi, vari professionisti sanitari, diversi specialisti aperti, definire gli obiettivi riabili-
tativi più appropriati, valutare i
d’organo, il medico di medicina generale e professionisti esperti degli aspetti sociali. Il sempli-
progressi e pianificare la dimis-
ce coordinamento dei vari interventi professionali non è tuttavia sufficiente, occorre che il sione.
team riabilitativo sia una struttura stabile con regole condivise.28,29 È inoltre cruciale promuo-
vere riunioni formali del team a cadenza periodica per identificare i problemi attivi del pazien-
te, porre gli obiettivi riabilitativi, registrare i progressi e pianificare la dimissione dalle struttu-
re di degenza. Tali riunioni sono consigliate dalle linee guida SIGN ogni settimana e costitui-
scono un punto di forza dell’efficacia riabilitativa della stroke unit.2
Il medico di medicina generale riprende in cura il paziente dopo l’evento acuto e ne sorveglia
il ritorno in ambiente domestico.30,31 In questa fase, l’intervento riabilitativo si orienta verso il
mantenimento o il miglioramento della autonomia nelle attività di vita quotidiana, semplici e
complesse (anche attraverso interventi di terapia occupazionale)32 e verso il raggiungimento
del miglior livello di partecipazione sociale consentito dalla malattia. In questo contesto diven-
ta fondamentale l’educazione dei familiari e il sostegno sociale al reinserimento nella famiglia
e nella società;33,34 è necessario quindi il coinvolgimento di figure quali assistenti sociali ed
educatori nonché di strutture istituzionali quali ad esempio i Servizi Inserimento Lavoro.
15.1.2.5.1 Valutazione delle risorse assistenziali necessarie e sviluppo
del programma settimanale di trattamento intensivo ed estensivo Raccomandazione 15.8
Con il paziente e la famiglia occorre concordare un progetto individualizzato che definisca la ❊GPP
prognosi, le aspettative e le priorità del paziente e dei suoi familiari. È indicato vagliare la disponibilità
delle risorse da distribuire per la
Al fine di garantire a tutti i soggetti assistiti un’idonea funzione di supporto ed un’effettiva rea- durata del periodo da dedicare al
lizzazione del progetto individuale che consenta il maggior recupero funzionale ipotizzabile, è recupero funzionale, prima di
necessario considerare la disponibilità e l’organizzazione degli spazi, del lavoro e delle moda- proporre il programma riabilitati-
lità operative di tutta la struttura. Essa può comprendere tutto il percorso ospedaliero di chi vo, onde accertarne la fattibilità.

ha subito un ictus, sia nella fase di acuzie sia di stabilizzazione e di riabilitazione, oppure pos-
sono essere considerate diverse strutture ospedaliere e territoriali dedicate alla riabilitazione.
Nella costruzione di questo progetto, che deve valutare anche la necessità che esso si sviluppi
in regime di ricovero, ambulatoriale o totalmente domiciliare,35 tutte le professionalità coin-
volte nelle varie fasi concorrono, nell’ambito di un team, alla definizione ed al raggiungimen-
to degli obiettivi assistenziali specifici,36,37 in modo che gli obiettivi siano comuni senza che i
vari trattamenti erogati da singoli operatori siano in contrasto fra loro. La composizione del
team ed il ruolo di ogni componente deve essere specificato nel progetto riabilitativo.
Occorre stabilire anche la strategia complessiva del piano sia rispetto alla possibilità di com-
pensazione che rispetto alla ripresa della funzione deficitaria. Possiamo schematizzare, in fun-
zione anche delle differenti richieste di risorse (ad esempio l’utilizzo di ortesi, ausili od inter-
venti farmacologici o chirurgici), tre approcci:
• la facilitazione mirata al potenziamento delle prestazioni esistenti;
• la compensazione destinata alla sostituzione della capacità compromessa con altre presta-
zioni, in maniera da ripristinare l’autonomia nelle attività della vita quotidiana;
• l’apprendimento di specifici compiti motori adattati al contesto.
La facilitazione, mirata al miglioramento della destrezza motoria e dell’integrazione senso-
motoria, è basata sull’esecuzione di specifici esercizi mediante le sedute di riabilitazione, inte-
grate da un costante allenamento durante le altre ore della giornata; essa, di conseguenza,
richiede la disponibilità di terapisti e la possibilità di collaborazione con paziente e famiglia.
Non ci sono sicure evidenze che l’utilizzazione del bio-feedback, della stimolazione elettrica
funzionale, di esercizi isometrici, aggiunga vantaggi al trattamento di attivazione motoria
espletato routinariamente.
Raccomandazione 15.9 Le tecniche compensatorie sono mirate al recupero di abilità compromesse dalle ridotte presta-
Grado D zioni conseguenti alla lesione cerebrale. Esse consistono nell’apprendimento di strategie mira-
Quando il progetto riabilitativo te a recuperare l’autonomia anche con l’uso di ausili ed ortesi. La prescrizione di ausili va vista
comprende tecniche compensa- come un atto che si inserisce nel programma di recupero dell’autonomia e non come la forni-
torie è indicato prevedere il tura di attrezzi, magari non utilizzati, in quanto il paziente ne ha diritto.38 Ad esempio, la tipo-
ricorso a presidi, quali ortesi ed
logia della carrozzina da prescrivere ad un paziente con prospettive di recupero del cammino
ausili, verificandone la possibilità
di impiego da parte del paziente. è diversa da quella per un paziente la cui prognosi al riguardo è negativa. Da ciò consegue che
la compilazione del modulo prescrizione ausili è l’atto finale di un processo di valutazione
effettuato dal medico specialista in medicina riabilitativa e dal fisioterapista e non un atto
amministrativo su cui il medico appone la propria firma. Analogamente, il collaudo degli ausi-
li non è un atto formale, ma la verifica che quanto previsto corrisponda effettivamente alle esi-
genze riabilitative del paziente e non semplicemente che i codici e/o i materiali siano consoni
alla prescrizione iniziale.
È opportuno sottolineare l’importanza di centri di riferimento per la valutazione degli ausili,
da utilizzarsi per le situazioni più complesse, ad esempio per quanto concerne gli ausili per la
comunicazione, o per consentire la ripresa di attività lavorative. Detti centri devono disporre
di banche dati aggiornate sugli ausili e sulle disposizioni legislative nonché di personale (fisio-
terapisti, terapisti occupazionali) con preparazione specifica, in grado di affiancare il team
nella valutazione globale delle esigenze del singolo paziente. Nell’ambito del team devono
essere disponibili le competenze per affrontare, su segnalazione ed in collaborazione col medi-
co di medicina generale, i problemi posti dal superamento delle barriere architettoniche e, più
in generale, le modifiche all’abitazione per rendere possibile il massimo grado di autonomia
del paziente.
Gli approcci basati sull’apprendimento motorio educano il paziente all’adattamento ad uno
specifico contesto ambientale superando le difficoltà legate alla situazione specifica. I vantag-
gi ottenuti non possono essere trasmessi ad altre condizioni.
Un approccio particolarmente intensivo, rappresentato dall’aggiunta di 30 minuti al giorno di
attività riabilitativa per 5 giorni alla settimana e per 20 settimane all’anno, quando applicato
all’arto inferiore, consente di ottenere consistenti vantaggi funzionali in termini di autonomia
nella vita quotidiana e di sicurezza e velocità del cammino. L’effetto di una procedura analo-
ga sulla destrezza motoria dell’arto superiore appare significativo ma di scarsa entità e docu-
menta l’impossibilità di generalizzare gli effetti se l’obiettivo del trattamento è confinato ad un
singolo arto. Occorre però sottolineare che i vantaggi documentati da Kwakkel e coll. sono

stati ottenuti in una frazione molto contenuta di soggetti ricoverati per ictus e che recenti revi-
sioni documentano un effetto molto debole dell’intensità del trattamento sull’esito finale.39-41
15.1.2.5.2 Programmazione dei tempi di verifica e revisione del progetto
I tempi di verifica possono essere stabiliti in base a diversi criteri: infatti la verifica può essere Raccomandazione 15.10
programmata a scadenza fissa (giorni o settimane trascorsi dal precedente controllo) oppure Grado D
si procede sulla base delle esperienze analoghe degli operatori attraverso la raccolta di indica- È indicato programmare controlli
tori od infine in relazione al raggiungimento di un obiettivo parziale. Quest’ultimo approccio longitudinali per verificare il rag-
giungimento degli obiettivi sulla
si basa fondamentalmente sulle regole della pianificazione della qualità che codificano la
base della previsione del tempo
sequenza: pianificazione, esecuzione, verifica e generalizzazione/revisione (ciclo PDCA di necessario all’ottenimento dei
Deming). In questo caso diviene essenziale la formalizzazione dei criteri e la documentazione risultati attesi e valutare l’autono-
delle decisioni, ne consegue l’opportunità di instaurare un sistema qualità. L’efficacia della mia raggiunta dal paziente nelle
programmazione a tempi fissi del bilancio funzionale è stata documentata da Wade 7 e da attività della vita quotidiana utiliz-
Wikander.6 zando il Barthel Index o la
Functional Independence
Nel contesto generale dell’attenzione all’efficacia, efficienza ed appropriatezza degli interven-
Measure (FIM).
ti, deve essere posto particolare riguardo alla verifica dell’intervento mirato all’incremento del-
l’autonomia. A questo proposito è fondamentale valutare due indicatori generali che giustifi- Raccomandazione 15.11
cano l’utilizzo di risorse destinate alla riabilitazione: i risultati ottenuti ed i mezzi adoperati per ❊GPP
assicurare la qualità del processo riabilitativo. Per migliorare qualità, efficienza
ed appropriatezza dell’intervento
La valutazione dell’efficienza, cioè del raggiungimento degli obiettivi col minor uso di risorse,
riabilitativo è indicata l’adozione,
dovrebbe fondarsi sull’utilizzo di strumenti internazionali di cui sono note validità, affidabi- da parte del servizio, di un siste-
lità ed accuratezza. Ovviamente il raggiungimento degli obiettivi deve essere misurato con cri- ma di verifica e revisione della
teri obiettivi e possibilmente parametrici od almeno ordinali. È sicuramente da bandire la qualità (VRQ) e, se possibile, delle
costruzione di nuove scale ad hoc da parte dei singoli centri in quanto non è possibile garan- procedure che portino alla certifi-
tire l’accuratezza e l’applicabilità in situazioni diverse da quelle che le hanno originate. Inoltre cazione ISO o comunque all’ac-
l’utilizzo di scale personali contrasta con la necessità di utilizzare strumenti comuni, validati e creditamento.
di applicazione diffusa.
La FIM è probabilmente lo strumento più diffuso per la valutazione del danno funzionale
indotto da malattie neurologiche. Tra i vantaggi di questa scala, oltre alla validità e affidabilità
più volte verificata in Paesi e contesti clinici diversi, c’è la disponibilità di una banca dati di
riferimento. La consultazione ed il confronto con i dati contenuti in questa banca permette di
identificare scostamenti “anomali” rispetto a quanto previsto dalla distribuzione di frequenza
dei singoli item, anche specificamente per la realtà italiana. La corretta applicazione dello stru-
mento è garantita dalla disponibilità di procedure standard per la formazione e la certificazio-
ne degli operatori.42
Per quanto concerne il controllo della qualità durante l’erogazione del servizio, che costituisce
la seconda e più importante necessità, anche in questo caso occorre evitare l’improvvisazione
ricorrendo a metodologie già collaudate. Operando in questo modo, infatti, il processo sarà
certificato con scadenze predefinite, utilizzando metodiche validate per il settore dei servizi.
Per esempio, l’applicabilità in campo medico delle normative ISO (International Standards
Organization) 9000 è documentata dalle linee guida per la riabilitazione dei soggetti colpiti da
ictus adottate negli Stati Uniti 43 e dalle certificazioni di numerosi servizi ospedalieri e di alcu-
ni Dipartimenti di Riabilitazione. Accanto alla certificazione ISO sono da incoraggiare le
metodologie che rientrano nell’ambito della Verifica e Revisione di Qualità (VRQ) o dei siste-
mi di Accreditamento, che possono completare il miglioramento continuo della qualità. Raccomandazione 15.12
Grado B
15.1.2.5.3 Coinvolgimento del paziente nella stesura del progetto
È indicato fornire informazioni
Molti lavori hanno sottolineato l’importanza di ottenere non solo la collaborazione del pazien- che tengano conto dei bisogni di
te, bensì di raggiungere un ruolo attivo del paziente e dei suoi familiari nel processo di recu- ogni persona; tali informazioni
pero. In particolare, alcuni studi controllati documentano l’efficacia del supporto familiare devono essere disponibili per i
nella riabilitazione post-ictus.44-46 Tale coinvolgimento può essere enfatizzato dalle associazio- pazienti e le loro famiglie nelle
modalità più agevoli per com-
ni di volontariato, che possono anche far ricorso ad operatori professionali.47,48 A questo pro-
prenderle. Per facilitare l’assi-
posito è fondamentale avere presente quali potrebbero essere i cambiamenti nelle attività quo- stenza, ai soggetti malati ed a chi
tidiane indotti dalle disabilità conseguenti all’ictus,49 dopo il ritorno del paziente a domicilio. li assiste dovrebbero essere
In questo modo diviene possibile prospettare gradualmente al paziente la necessità di accetta- offerti programmi educativi che
re le modificazioni indotte dalle conseguenze dell’ictus nella propria vita e “contrattare” con facilitino la collaborazione nelle
lui gli obiettivi del progetto riabilitativo. Più recentemente è stato ulteriormente enfatizzato il azioni di recupero.

ruolo dell’addestramento del caregiver. Questo permette un abbassamento dei costi, un

migliore esito psicosociale e un miglioramento della qualità della vita del caregiver e del
paziente.50,51 Anche il supporto educativo ed il counselling migliorano l’accettazione delle con-
seguenze dell’ictus da parte di paziente e coniuge.52
Negli Stati Uniti la National Stroke Association,53 con il supporto di consulenti scientifici, ha
realizzato un manuale dedicato ai pazienti ed ai familiari, nel quale sono trattati i seguenti
aspetti:
• informazione sulle caratteristiche della malattia e sulle sue conseguenze;
• prospettive e speranze per il futuro;
• aspettative dopo la dimissione dall’ospedale;
• servizi di supporto a domicilio;
• alternative alla gestione da parte della famiglia per le necessità quotidiane;
• adattamento delle strutture domiciliari alla nuova realtà;
• problemi emozionali e capacità di trovare soluzioni;
• approccio ai problemi cognitivi e di comunicazione;
• potenziamento delle capacità di mangiare, dell’igiene e di spostamento;
• partecipazione alle attività lavorative abituali.
In Italia materiale di questo tipo è ancora scarsamente disponibile su scala nazionale anche se
una maggiore diffusione delle associazioni dei pazienti e delle loro famiglie sta portando allo
sviluppo di strumenti quali opuscoli divulgativi. Tuttavia deve essere tenuto distinto il livello
informativo del materiale “laico” dal livello “professionale” di informazione-interazione fra
paziente e team riabilitativo. La richiesta di ausili ad esempio non può essere un atto autono-
mo del paziente, o peggio demandato ai familiari, come se fosse un diritto amministrativo e
non parte del progetto riabilitativo.
Comunicazione e coinvolgimento dei familiari
Deve essere garantita ai familiari del paziente la possibilità di incontri formali in cui vengano
illustrati e discussi:
• il progetto riabilitativo e la collaborazione richiesta ai familiari per portarlo a termine;
• le possibili soluzioni di problemi di più frequente riscontro nella gestione domiciliare del
paziente;
• le risorse fornite dall’istituzione (ADI, trasporto per day hospital e/o ambulatorio);
• le modalità di attivazione delle suddette risorse, mettendoli in contatto con chi le coordi-
nerà;
• le tecniche per aiutare gli spostamenti e tutte quelle indicazioni atte a favorire l’autonomia
del paziente.
Questa tipologia di intervento richiede un coordinamento delle varie figure professionali, che
in tempi e momenti diversi vengono quindi ad essere coinvolti: gli specialisti dell’ospedale e
del territorio, il medico di medicina generale, il fisioterapista, l’infermiere e l’assistente socia-
le. È fondamentale che la comunicazione alla famiglia avvenga attraverso un singolo responsa-
bile (che può anche non essere lo stesso durante le successive fasi del progetto riabilitativo)
cui tutti i membri del team fanno capo per lo scambio di informazioni onde evitare la fram-
mentazione delle informazioni che può portare alla disinformazione senza che gli operatori lo
vogliano o se ne accorgano.
L’informazione ed il supporto offerto alla famiglia del soggetto che ha subito un ictus miglio-
ra la partecipazione dei familiari e la loro qualità di vita, ma non incide significativamente sulle
condizioni del paziente. Il contributo strumentale e la loro stabilità emotiva favorita dal sup-
Raccomandazione 15.13 porto assistenziale fornito dai familiari possono avere ripercussioni favorevoli sul recupero. In
Grado D
questo contesto può assumere importanza la presenza di gruppi di supporto.54
Il piano di dimissione dalla strut-
tura ospedaliera dopo la fase Piano di dimissione
acuta deve fornire alle strutture
L’efficienza del trasferimento dall’assistenza ospedaliera od istituzionale a quella territoriale è
(ospedaliere o territoriali) che
accoglieranno il paziente, una
garantito da un’adeguata relazione di dimissione, la quale dovrebbe fornire informazioni com-
stima della prognosi funzionale plete sulle condizioni cliniche e neurologiche del paziente, il grado e i tempi del recupero
oltre a tutte le informazioni utili a durante la fase acuta e le raccomandazioni relative ai trattamenti medici e riabilitativi futu-
mantenere la continuità assisten- ri.55,56 L’efficace informazione rivolta soprattutto a chi si occuperà in futuro dell’assistenza è
ziale. un fattore determinante per la continuità dell’assistenza stessa. Una revisione Cochrane dedi-

cata alla dimissione precoce dalla sede ospedaliera documenta come la trasmissione delle
informazioni consenta di realizzare un’adeguata continuità assistenziale.57 A tale proposito, il
collegio dei terapisti occupazionali inglesi (Occupational Therapy College) raccomanda la visi-
ta degli operatori a casa del paziente per garantire un sufficiente adattamento strutturale.58 Un
solo operatore sanitario (“case manager”, che spesso dopo le dimissioni dalla struttura di ria-
bilitazione – per scelta, necessità od opportunità – è il medico di medicina generale) dovreb-
be coordinare l’intero piano dei servizi territoriali necessari.33 Molte indagini documentano,
infatti, che i pazienti che sono stati vittima di un ictus dovrebbero ricevere un’assistenza coor-
dinata fra le diverse figure professionali, che garantisca un’adeguata integrazione fra le attività
della fase di emergenza e del trattamento intensivo, ed i servizi dedicati alla fase di recupero
delle abilità ed al ripristino del ruolo familiare e sociale.30,33,38,59,60
15.1.2.5.4 Contenuti delle comunicazioni indirizzate alle altre strutture sanitarie coinvolte
e preparazione della relazione di progetto riabilitativo
Mentre la realizzazione di una prognosi riguardante la sopravvivenza e la sua comunicazione
al paziente ed ai familiari è il compito proprio dello specialista clinico, le prime previsioni sul-
l’autonomia nella deambulazione e la ripresa motoria degli arti basata sulla perdita di coscien-
za all’esordio dell’ictus, sulla rapidità di aggravamento del deficit e sul recupero dell’attività
motoria, talora già al termine della prima settimana,61 possono essere fornite dal team riabili-
tativo assieme alla formulazione di un’ipotesi sull’ambito riabilitativo più idoneo al soggetto
curato e sulle modifiche potenzialmente necessarie per adattare la residenza abituale alla vita
del paziente sopravvissuto all’ictus. Va comunque considerata l’influenza sulla prognosi riabi-
litativa dei fattori ambientali e della disponibilità di servizi riabilitativi dopo la fase post-
acuta.62 È importante sottolineare come i problemi relativi all’alimentazione, al controllo sfin-
terico, al possibile sviluppo di danni secondari quali la sindrome spalla-mano o le cadute dal
letto devono essere affrontati precocemente da parte del team riabilitativo che ne incorporerà
la gestione nel contesto del piano riabilitativo iniziale.
Ne consegue che al momento del passaggio dalla struttura per acuti a quella riabilitativa le
informazioni dovrebbero comprendere i seguenti aspetti:
• situazione clinica precedente l’ictus (ipertensione e dislipidemie, diabete, cardiopatie,
pneumopatie, patologia muscoloscheletrica, ...);
• situazione clinica al momento del trasferimento (obiettività neurologica, patologie conco-
mitanti, terapie farmacologiche);
• tipologia della lesione (natura ischemica od emorragica, localizzazione anatomica);
• documentazione strumentale (copia delle indagini diagnostiche per immagini, esami di
laboratorio);
• informazioni relative alla gestione dell’assistenza (soddisfazione bisogni, ulcere da pressio-
ne, gestione cateteri);
• copia dei referti di visite specialistiche;
• nel caso di passaggio ad un team riabilitativo diverso da quello operante nella struttura:
relazione riabilitativa da parte del team stesso.
Similmente al momento della dimissione dalla struttura riabilitativa con presa in carico da
parte delle strutture territoriali (p.e. ADI) la relazione di dimissione deve comprendere, oltre Sintesi 15-1
alle informazioni sugli aspetti legati alla lesione, anche la relazione del team riabilitativo con l’i- Per quanto riguarda il ruolo dei
potesi prognostica sulla disabilità e le indicazioni per il proseguimento del piano riabilitativo. farmaci nel processo di riabilita-
zione, è in corso di valutazione
15.1.2.6 Ruolo dei farmaci l’azione di alcuni farmaci che
Nel corso degli ultimi anni si è cercato di discriminare l’azione dei farmaci potenzialmente potrebbero potenziare le attività
coinvolti nel recupero funzionale post-ictale. Le indagini sono state rivolte sia alle sostanze finalizzate al recupero dopo un
ictus. È altresì da valutare accu-
teoricamente in grado di ostacolare la riorganizzazione funzionale post-lesionale sia ai farma-
ratamente il possibile effetto
ci potenzialmente capaci di incrementare il grado di recupero di singole prestazioni.
negativo che alcuni farmaci
Alcune segnalazioni condotte su piccole serie di pazienti o derivate da studi sperimentali indi- hanno sul processo di recupero.
cano che farmaci ad azione noradrenergica, quali amfetamine e dopamino-agonisti in combi-
nazione con trattamenti riabilitativi, possono favorire il recupero di prestazioni motorie, per- Grado A
cettive o linguistiche probabilmente riducendo la diaschisi.63-66 In senso opposto, antagonisti Al momento non è indicato l’uti-
dopaminergici quali le fenotiazine, agonisti gabaergici quali le benzodiazepine ed alcuni anti- lizzo di farmaci psicostimolanti o
convulsivanti quali il fenobarbital e la dintoina possono inibire il recupero incrementando la dopaminergici per favorire il
diaschisi e sopprimendo il fenomeno del potenziamento a lungo termine.67,68 Un’esperienza recupero.

condotta su un piccolo gruppo di soggetti ha documentato un’efficacia del metilfenidato nel

miglioramento dell’esito clinico.69
A fronte di tale esperienza alcuni studi non hanno mostrato effetti positivi con l’uso delle
amfetamine;66,70-74 in effetti una recente revisione Cochrane non ha potuto trarre conclusioni
definitive sull’utilità o meno di tale trattamento.75 Ma forse l’utilizzo di tali farmaci non
dovrebbe essere generalizzato, ma riservato a casi selezionati con maggiori probabilità di recu-
pero: in tal senso depone uno studio recentemente pubblicato da Gladstone e coll. in cui, a
fronte di un’azione complessivamente negativa della D-amfetamina, si evidenzia una tenden-
za a favore del recupero dell’arto superiore da parte del farmaco, ma solo nei casi con com-
promissione non particolarmente grave.76 È stata segnalata, anche se solo in un singolo studio,
un’azione positiva della L-dopa sul recupero.77 Esistono alcune sperimentazioni sull’utilizzo di
farmaci per favorire il recupero dell’afasia, ma i risultati non sono molto incoraggianti, tanto
che una revisione Cochrane ha mostrato una possibile efficacia solo del piracetam (insieme alla
logoterapia) nell’influenzare positivamente l’evoluzione dell’afasia.78 Un recentissimo lavoro
ha confermato, tra l’altro, l’inefficacia del dopamino-agonista bromocriptina nel recupero del-
l’afasia non fluente.79
Del tutto recentemente è stata ipotizzata un’azione favorevole della fluoxetina nel recupero
motorio, indipendentemente dall’esistenza di depressione conseguente ad ictus.80,81 Tale
segnalazione ha motivato la programmazione di alcune ricerche cliniche i cui risultati saranno
disponibili prossimamente.
Tali presupposti non consentono di proporre al momento farmaci psicostimolanti o dopami-
nergici nell’uso routinario.
15.2 L’APPLICAZIONE DEI TRATTAMENTI RIABILITATIVI
Questa sezione riguarda l’organizzazione e la realizzazione dell’approccio riabilitativo, identifica-

to sia nelle caratteristiche generali sia per gli aspetti specifici.
Le informazioni contenute consentono di rispondere ai quesiti inerenti il tempo, la durata, i pro-
tagonisti e le modalità di un trattamento finalizzato al recupero funzionale.
La collocazione temporale delle attività illustrate nella sezione riguarda situazioni cliniche che
vanno dalla fase acuta al trattamento a lungo termine. In quest’ultimo ambito l’approccio riabili-
tativo si integra con la continuità assistenziale.
Tutto il team dedicato all’assistenza riabilitativa è, in primo luogo, coinvolto nelle attività illustra-
te nella sezione. Essa però fornisce spunti interessanti sia al medico di medicina generale coin-
volto nell’accesso alle strutture riabilitative che alla stessa utenza dei servizi dedicati alla riabili-
tazione.
Le proposte contenute nella sezione fanno riferimento ai soggetti con disabilità unica o multipla
Raccomandazione 15.15 conseguente all’ictus.
Grado A
È indicato che gli operatori attivi 15.2.1 Caratteristiche generali degli interventi riabilitativi
nei servizi dedicati ai soggetti Secondo le esperienze acquisite dalle unità assistenziali dedicate all’ictus, la presa in carico del
colpiti da ictus, abbiano compe-
paziente in fase acuta è oggi efficace se offerta da un team interprofessionale competente e
tenza nel trattamento delle
malattie cerebrovascolari, nella
dedicato, che operi secondo protocolli condivisi, combinando nella stessa struttura il tratta-
loro riabilitazione, sia a livello mento di ordine internistico e quello riabilitativo, curando nel frattempo il coinvolgimento del
ospedaliero che territoriale, utiliz- paziente e della famiglia e la propria continua formazione.5,72-75 Secondo le linee guida nazio-
zando protocolli concordati di nali inglesi, redatte dal Royal College of Physicians, l’offerta assistenziale dedicata ai soggetti
trattamento, programmi informa- colpiti da ictus nell’arco dei sei mesi successivi dovrebbe riguardare un’area geografica ben
tivi e di aggiornamento per gli definita, intervenendo sia nell’ambito ospedaliero sia territoriale, dovrebbe essere basata su di
operatori sanitari, i malati ed i un team multidisciplinare e multiprofessionale coordinato, con competenze acquisite sia nel
caregiver. campo dell’ictus che della riabilitazione, che attivi programmi di formazione ed aggiornamen-
Raccomandazione 15.16 to per gli operatori sanitari, i pazienti e coloro che si prendono cura dei soggetti colpiti da ictus
❊GPP e protocolli condivisi per i problemi assistenziali più comuni.
È indicato che i servizi dedicati In particolare viene sottolineato che i servizi dedicati ai soggetti colpiti da ictus debbono saper
alle malattie cerebrovascolari riconoscere le particolari esigenze internistiche, riabilitative e sociali dei pazienti più giovani e
considerino le diverse esigenze predisporre un ambiente adatto ai loro bisogni.76
assistenziali dei soggetti colpiti
da ictus in rapporto alle differenti In fase acuta, il valore assistenziale non è determinato dai singoli interventi professionali degli
fasce d’età. operatori della riabilitazione (fisioterapista, logopedista o terapista occupazionale),42 quanto

dalla precocità delle risposte, dal coordinamento degli interventi, dalla collaborazione e dalla
specializzazione del gruppo di lavoro.85,87
In fase post-acuta si realizzano i programmi rieducativi, fondati su proposte più strutturate di
apprendimento di nuove strategie, volte ad assicurare le prestazioni compromesse dal danno
cerebrale, che devono svolgersi in un contesto pedagogico caratterizzato da:
1. intervento nell’ambito della “zona di sviluppo potenziale”;88,89
2. apprendimento graduale, per livelli progressivi di complessità, sufficientemente lento da
garantire correttezza e sicurezza, gratificante nel raggiungere obiettivi prefissati;
3. istruzioni formulate mediante messaggi efficaci;
4. rinforzo del comportamento appreso (feed-back fornito dalla conoscenza della performance
e del risultato);
5. compiti congruenti alle abilità che si intendono recuperare;
6. recupero di abilità e conoscenze che influenzino positivamente l’attività abituale del pazien-
te;
7. ripetizione autonoma delle prestazioni apprese;
8. descrizione delle sensazioni percepite dal paziente durante il trattamento (che cosa sente e
che cosa prova durante l’esercizio, in particolare l’esercizio di riconoscimento).90
In fase acuta la lesione cerebrale non è stabile, e subisce l’influenza di ipossia, variazioni della
pressione arteriosa,91 temperatura, glicemia;92 oltre a ciò, è documentata una risposta a stimo-
lazioni senso-motorie e cognitive, dato che alcune indagini strumentali rivelano modificazioni
del sistema nervoso centrale del soggetto adulto in seguito all’esercizio, in fase sia acuta 93 sia
cronica.94,95 Ad esempio Cicinelli e coll.96 hanno documentato modificazioni di potenziali evo-
cati motori in due piccoli gruppi di pazienti sottoposti a metodiche riabilitative differenti
(Bobath vs esercizio terapeutico conoscitivo secondo Perfetti).
15.2.2 Obiettivi a breve e lungo termine
La definizione degli obiettivi è basata sui dati raccolti con la valutazione, sull’aspettativa in ter- Raccomandazione 15.17
mini prognostici, ossia sulla previsione di modificabilità, sulle caratteristiche operative della Grado D
struttura assistenziale e sulle esigenze pratiche del paziente, della famiglia e dell’ambiente. È indicato confrontare i risultati
del processo assistenziale con
In generale gli obiettivi di base puntano ad una soddisfacente autonomia nelle attività princi- quelli del progetto riabilitativo e
pali della vita quotidiana e successivamente, se possibile, al recupero di abilità che permetta- con gli obiettivi a breve e lungo
no di contenere o superare lo svantaggio sociale ed economico. termine, relativamente al lavoro
Nei casi più gravi, gli obiettivi del trattamento sono rappresentati dal contenimento della complessivamente svolto dal
team e dai singoli operatori pro-
richiesta di assistenza per le attività della vita quotidiana, così come sono espresse nelle scale
fessionali.
di autonomia.13
Convenzionalmente si definiscono obiettivi a breve termine quelli raggiungibili in pochi gior-
ni e obiettivi a medio termine quelli raggiungibili entro poche settimane.
Come già espresso in precedenza, le caratteristiche degli obiettivi a breve e medio termine pos-
sono essere elencate come segue:27,97
• basati sulle reali capacità di recupero;
• quantificabili mediante misure di esito clinico, preventivamente individuate;
• stabiliti dal team riabilitativo;
• concordati con il paziente o con il suo caregiver;
• non necessariamente confinati ad una specifica attività professionale (un singolo obiettivo
impegna una determinata figura professionale, ma il programma può prevedere una parte-
cipazione più estesa);
• correlati a tempi di realizzazione stimati al momento della formazione del progetto;
• basati sull’impiego di strumenti terapeutici predeterminati da utilizzare per il loro conse-
guimento;
• affidati a responsabili ben individuati.
Ciò che ci si impegna ad ottenere attraverso il trattamento sarà oggetto dell’accordo terapeu-
tico, in particolare i diversi livelli di modificazione delle funzioni considerate, dovranno esse-
re descritti in modo semplice, comunicabile, misurabile, esplicitando come era il soggetto
prima e come ci si attende che divenga subito dopo il trattamento.98 Le procedure sono con-
divise, registrate (cartella riabilitativa integrata), e verificate nel tempo.97

Gli obiettivi a breve termine,99 in ambito motorio come in ambito cognitivo, sono i prerequi-
siti fondamentali per l’acquisizione di competenze evolute. Esempi di tali obiettivi, in ambito
motorio, sono l’acquisizione del controllo del carico intorno alla linea mediana da seduto e poi
da eretto, nei riguardi del cammino,100 mentre in ambito cognitivo può essere indicato il ripri-
stino dell’attenzione per l’apprendimento di nuove prestazioni ed una sufficiente motivazione
a collaborare nella pratica terapeutica. L’influenza dell’ambiente a questo livello, richiama la
necessità di coltivare un’atmosfera terapeutica.101,102
Costituiscono obiettivi a lungo termine gli esiti relativi all’autonomia e alla partecipazione
sociale, prevedibili e desiderati dal paziente, con riferimento alla situazione dopo la dimissio-
ne. Tali esiti possono essere definiti come “esito globale”, cioè relativo al complesso degli
interventi riabilitativi effettuati per una data persona. Gli obiettivi a lungo termine relativi alla
partecipazione e al reinserimento sociale (recupero dello status e ruolo sociale precedente,
ritorno alla attività lavorativa e/o alle attività del tempo libero) in genere (ma non obbligato-
riamente) vengono perseguiti qualora il paziente raggiunga un certo livello di autonomia nelle
attività di base della vita quotidiana (basic ADL).
15.2.3 Ruolo delle variabili dell’assistenza a fini riabilitativi
15.2.3.1 Precocità dell’intervento

Sintesi 15-2 Il progetto riabilitativo individuale e i programmi attuativi (dedicati agli obiettivi dell’assisten-
La condizione di immobilità e le za riabilitativa) sono preparati, di norma, dopo qualche giorno dall’ictus e sono successiva-
limitazioni funzionali che si rea- mente verificati nel tempo ed eventualmente modificati a seconda delle caratteristiche della
lizzano nella fase acuta dell’ictus situazione clinica od ambientale.97 È infatti indicato integrare fin dalla fase acuta l’attività di
possono indurre un danno secon- prevenzione della disabilità con il programma diagnostico ed il trattamento di emergenza.
dario e terziario, intesi come
menomazioni strutturali o funzio- Prove di efficacia da fonti sicure documentano che l’assistenza a fini riabilitativi dell’individuo
nali che compromettono le possi- che ha subito un ictus è tanto più efficace quanto più precocemente inizia.1,39,103,104
bilità di recupero. In particolare, alcuni studi controllati identificano che il contenimento del ritardo di ammis-
Raccomandazione 15.18 sione in strutture riabilitative entro i 30 giorni dall’ictus, consente di ridurre la disabilità. Più
Grado C di recente Paolucci e coll.105 affermano che un intervallo inferiore a 20 giorni è di per sé un
Nei primi giorni dopo l’evento importante fattore prognostico positivo per il recupero funzionale dopo trattamento riabilita-
ictale è indicato che gli operatori tivo. Un altro recente studio italiano ha sottolineato l’importanza della precocità dell’interven-
della struttura destinata alla fase to riabilitativo.106
di acuzie attuino un protocollo di
intervento che tenga conto dello Nello Studio Multicentrico Italiano ICR2,107 la precocità del trattamento è correlata al grado
stato di coscienza, delle residue di disabilità valutato con il Barthel Index, ma non all’epoca del ritorno a casa, come già nello
abilità cognitive, della possibilità studio osservazionale di Indredavik e coll.87 Il valore del ritardo di ingresso in strutture riabi-
di deglutire, dell’efficienza comu- litative è ridimensionato da recenti osservazioni di Inouye,108 la cui casistica, nonostante la
nicativa, dello stato nutrizionale, prolungata latenza di ammissione alla riabilitazione, mostrava comunque l’acquisizione di una
del rischio di decubiti oltre che notevole autonomia, a fronte di una degenza particolarmente lunga. Ad ogni buon conto, il
delle esigenze del paziente in recente studio di Musicco 106 supporta l’ipotesi che la precocità dell’intervento, unitamente
rapporto alle limitazioni dell’atti- alle caratteristiche cliniche e demografiche, influenzano il recupero dopo l’ictus. Appare
vità motoria.
opportuno sottolineare che l’intervallo di ammissione alle strutture dedicate alla riabilitazione
può essere dovuto a fattori sia organizzativi sia clinici. In quest’ultimo caso, la mancata stabi-
lizzazione del quadro clinico con acquisizione tardiva delle risorse individuali, sia di ordine
fisico che psichico, necessarie al trattamento riabilitativo intensivo, comporta di per sé un
rischio di degenza più prolungata. È infine da sottolineare come le difficoltà organizzative
siano minimizzate in caso di unità ictus destinata alla fase acuta integrata con la struttura dedi-
cata alla fase riabilitativa.
In fase precoce, la coerenza del programma assistenziale, rispetto ai molteplici obiettivi moti-
vati dalla condizione clinica, è più rilevante dello specifico trattamento praticato; in questo
periodo non si possono realizzare proposte rieducative specifiche, ma si attua un approccio
destinato alla prevenzione di danni terziari e di facilitazione del potenziale residuo eventual-
mente emergente.5,42
Gli interventi rivolti alla prevenzione della disabilità risultano più efficaci quando realizzati
nelle strutture dedicate alle malattie cerebrovascolari acute.5
La valutazione clinica, realizzata da operatori sanitari con diverse competenze, destinata alla
prevenzione precoce della disabilità dovrebbe essere condotta entro i primi 5-7 giorni dall’ic-

tus, secondo un protocollo concordato nell’ambito del team assistenziale. In genere sono da Raccomandazione 15.19
verificare alcune attività di base, fin dalle prime 24-48 ore dall’evento, come lo stato di coscien- Grado A
za e la capacità di deglutire, le caratteristiche generali delle abilità cognitive e le necessità del Entro la prima settimana di rico-
paziente in relazione alla condizione di immobilizzazione ed alla perdita di capacità di mani- vero è indicato attivare il team
polazione. Altrettanto precocemente va valutato lo stato nutrizionale ed il rischio di decubiti, cui compete l’assistenza riabilita-
tiva.
affinché sia attivato il personale infermieristico che ha in cura il paziente. È infine consigliabi-
le attivare quanto prima il team professionale dedicato alla riabilitazione, preferibilmente
entro la prima settimana dall’ammissione alla struttura per acuti.5,109
15.2.3.2 Intensività
Le linee guida del Ministero della Sanità per le attività di riabilitazione (1998)110 distinguono Raccomandazione 15.20
la degenza intensiva da quella estensiva anche in base al tempo complessivamente dedicato ad Grado A
attività direttamente o indirettamente rivolte al recupero ed alla riabilitazione, nella convinzio- È indicato che il paziente sia sot-
ne che patologie disabilitanti più complesse richiedano maggiori risorse. Secondo tali linee toposto a trattamento intensivo,
compatibilmente con la propria
guida, le varie fasi dell’assistenza a fini riabilitativi sono caratterizzate da interventi che si
situazione clinica e con le poten-
distinguono in relazione alla loro complessità ed alla quantità di risorse assorbite. Secondo tale
zialità della struttura di ricovero,
criterio si distinguono “attività di riabilitazione intensiva” che richiedono un elevato impegno articolando il programma sulla
professionale ed una durata globale dell’intervento assistenziale a fini riabilitativi di almeno tre base della disponibilità dei diversi
ore al giorno, ed “attività di riabilitazione estensiva o intermedia” caratterizzata da un impegno operatori (fisioterapisti, logopedi-
riabilitativo di durata compresa fra una e tre ore giornaliere ed un forte impegno assistenziale. sti, neuropsicologi, terapisti occu-
pazionali ed infermieri).
È opinione diffusa che la realizzazione di un trattamento rieducativo della intensità massima
che può essere tollerata dal paziente migliori l’esito finale. La durata di tale approccio è varia-
bile nelle diverse condizioni: si parte da 20-40 minuti al giorno,95 mentre negli studi clinici che
hanno coinvolto le stroke unit i pazienti ricevevano in media 45 (range 30-60) minuti di riedu-
cazione motoria e 40 (30-60) minuti di terapia occupazionale per giorno feriale.5
Naturalmente, la durata del trattamento riabilitativo non appare rilevante in fase acuta,87
quando risulta cruciale l’organizzazione e la collaborazione Infermiere-Terapista che amplifi-
ca il nursing in ottica riabilitativa, estendendolo a tutta la giornata.
Nelle strutture che accolgono pazienti stabilizzati a fini della riabilitazione intensiva, la dura-
ta del trattamento è per la maggior parte determinata dal tipo di menomazione e dall’organiz-
zazione della struttura, meno dallo stato funzionale; i miglioramenti sono correlati debolmen-
te, ma in modo significativo, all’intensità del trattamento e alla lunghezza della degenza.111
Di particolare interesse è uno studio randomizzato controllato di Kwakkel e coll.41 che pren-
de in considerazione il recupero funzionale dell’arto inferiore: l’aggiunta di 30 minuti al gior-
no di attività riabilitativa dedicata, per 5 giorni alla settimana per 20 settimane, ha indotto
miglioramenti dell’autonomia nella vita quotidiana, oltre che della sicurezza e della velocità
del cammino.
L’effetto di una procedura analoga sulla destrezza motoria dell’arto superiore è risultato signi-
ficativo, ma di scarsa entità e senza generalizzazione dell’effetto. Anche altre indagini analo-
ghe hanno mostrato un miglioramento modesto, o temporaneo, ma solo a prezzo di intensità
rilevanti di trattamento.39,40,112-115
L’esperienza specifica dei fisioterapisti dedicati al recupero funzionale dell’arto superiore è
stata valutata da Lincoln e coll.116 in aggiunta alle ripercussioni di una maggiore durata di trat-
tamento: l’indagine non ha documentato differenze significative nell’esito funzionale correla-
bili alla professionalità dei terapisti od alla durata del trattamento quando erano affrontate
disabilità gravi, mentre, nei casi meno gravi, una maggior intensità e l’impiego di professioni-
sti più esperti giocava un ruolo favorevole sui risultati della terapia.
L’aumento della durata del trattamento riabilitativo ha portato, nello studio di Slade e coll.117
ad una riduzione della degenza, nel gruppo di soggetti cui è stato offerto il 67% di tempo di
trattamento in più, in rieducazione motoria e terapia occupazionale.116-121
In assenza di prove adeguate di efficacia riguardanti le specifiche applicazioni inerenti un
incremento dell’intensità del trattamento, oltre gli standard comunemente adottati dalla strut-
tura riabilitativa, appare opportuno promuovere la ricerca per definire quali trattamenti pos-
sono beneficiare di una maggiore durata e a quali soggetti può essere proposto sia in termini
di gravità della compromissione che di intensità dell’approccio riabilitativo di base.122,123

Nonostante il dibattito sia tuttora acceso e non si conosca la soglia minima di trattamento al
di sotto del quale l’approccio riabilitativo non offre apprezzabili benefici, le linee guida del
Royal College of Physicians of London 3 sottolineano la necessità di offrire al paziente quanta
più terapia egli possa tollerare, che questa sia orientata verso abilità a contenuto pratico e che,
comunque, i pazienti, sottoposti a trattamento riabilitativo intensivo, siano trattati con assi-
duità ed incontrino i fisioterapisti tutti i giorni lavorativi.3 Le linee guida scozzesi sottolineano
invece che la disponibilità di prove di efficacia è insufficiente per formulare un giudizio sul
rapporto costo-beneficio o sulle raccomandazioni relative ai vantaggi dell’incremento dell’in-
tensività del trattamento riabilitativo.2
Una recente metanalisi dimostra che un intervento più intensivo migliora le ADL a sei mesi in
modo modesto ma significativo.124 Ad ulteriore supporto dell’importanza dell’intensività ci
sono due recenti studi. Il follow-up del precedente studio dimostra un miglioramento mante-
nuto a 5 anni dopo intervento precoce intensivo. Il miglioramento è più significativo per i più
gravi.125 Il trattamento più intensivo (7 giorni in confronto a 5) produce un aumento del pun-
teggio FIM alla dimissione e una diminuzione della lunghezza del ricovero.126
È infine da sottolineare che, al di fuori delle casistiche trattate nell’ambito di studi clinici, le
esperienze descritte a riguardo della routine operativa di strutture assistenziali ben organizza-
te, identificavano la rarità di una durata superiore alle due ore di fisioterapia giornaliere nella
fase più precoce della riabilitazione, sia per la scarsa resistenza del paziente che per motivi
organizzativi.
15.2.3.3 Tipologia
Sintesi 15-3 I miglioramenti funzionali che si realizzano dopo l’ictus derivano dall’attivazione di meccani-
Il ripristino delle attività abituali smi intrinseci, come il recupero dell’attività neuronale entro la penombra ischemica e di riso-
del soggetto colpito da ictus si luzione dell’edema cerebrale. L’evidenza a sostegno dell’efficacia dei programmi di riabilita-
basa sui processi di recupero zione è basata sulla valutazione di un approccio multidisciplinare o sull’effetto di un partico-
intrinseco e compensatorio. I dati lare approccio (p.e. logoterapia), piuttosto che su componenti individuali di trattamento.127
attualmente disponibili non con-
sentono di documentare una La presenza di recupero intrinseco, che si realizza con riadattamento funzionale spontaneo in
maggiore efficacia di alcune assenza di un trattamento rieducativo, consente di realizzare un recupero intrasistemico, ossia
metodiche rieducative rispetto ad il ripristino di modalità di prestazione sovrapponibili a quelle premorbose; al contrario, quan-
altre. Sono per questo incoraggia- do sono necessari interventi riabilitativi, si realizza il recupero compensatorio mirato al ripri-
ti studi clinici controllati relativi ai stino dell’autosufficienza nella cura di sé e nelle attività complesse della vita quotidiana (ADL
singoli trattamenti riabilitativi. secondarie). Anche se non è l’età ad influenzare di per sé il recupero funzionale, bensì le carat-
teristiche del danno neurologico, alcuni sottolineano la prevalenza di recupero compensatorio
oltre i 65 anni, in confronto alla maggiore probabilità di recupero intrinseco nei soggetti di età
inferiore.128
In modo schematico si potrebbe pensare al recupero funzionale come ad un processo lineare
che imbocchi prima la strada del recupero intrinseco, poi eventualmente quella del recupero
compensatorio, nella quale la proposta assistenziale si fonda su bagagli terapeutici distinti. La
sequenza temporale delle due modalità di recupero fa sì che neppure una scelta dichiarata-
mente “compensatoria” lo sia completamente in tutto il profilo temporale del recupero fun-
zionale: infatti, anche le strategie riabilitative, finalizzate al ripristino dell’attività compromes-
sa dal danno cerebrale attraverso modalità diverse da quelle attuate prima della malattia, pos-
sono assumere connotati diversi a seconda dell’entità e delle caratteristiche del recupero
intrinseco, cioè delle funzioni senso-percettive del paziente e della fase precoce o stabilizzata.
Sono ancora aperti i quesiti riguardanti i presupposti neurofisiologici del recupero intrinseco
e compensatorio, così come l’appropriatezza degli strumenti di valutazione applicati nelle
varie fasi del recupero, dato che le scale di autosufficienza non consentono tale discriminazio-
ne.129 Negli ultimi anni sia indagini di Risonanza Magnetica Funzionale che studi elettrofisio-
logici, basati sullo studio dei potenziali evocati motori e sensitivi, oltre che sull’analisi dell’e-
lettroencefalogramma, hanno fornito alcune informazioni sulla riorganizzazione del sistema
nervoso centrale dopo lesione vascolare.130,131
Nella pratica clinica, in assenza di modelli ben strutturati delle condizioni funzionali che sot-
tendono il processo di recupero, il paziente con esiti di ictus si presenta come portatore di
risposte all’improvvisa disabilità, del tutto individuali e mutevoli nel tempo; tale condizione fa
sì che a guidare la scelta tecnica da parte del team riabilitativo rimanga la valutazione globale
del paziente.97

La tipologia dell’intervento si differenzia a seconda degli obiettivi dell’assistenza riabilitativa

che sono perseguiti nella varie fasi del trattamento. Essa sarà descritta in dettaglio più avanti
ma alcune considerazioni generali possono facilitare la comprensione dei diversi approcci.
In fase acuta la mobilizzazione precoce è riportata universalmente come importante, anche se
non identificata sulla base di una definizione condivisa e riferita alla chinesiterapia segmenta-
ria (attiva o cosiddetta passiva), al contenimento della rigidità articolare,83 all’impegno dell’ar-
to paretico in attività bimanuali per evitare il “non uso appreso”.
Grande importanza fin dall’inizio rivestono le modalità di manipolazione e mobilizzazione
durante l’allineamento posturale, le rotazioni, l’igiene, specie in caso di grave dipendenza: tali
interventi sono stati “codificati” solo dai coniugi Bobath (1978)132 con il termine di “prime
attività” e, come tali, da tempo riprese in pubblicazioni ad uso del personale sanitario e dei
familiari (p.e. Commissione Svizzera di Riabilitazione).133
La verticalizzazione precoce viene suggerita da alcuni clinici già nelle prime 24 ore, indipenden-
temente dall’eziologia ischemica o emorragica dell’ictus;87 al contrario, alcuni sconsigliano di
alzare la testa del paziente dal letto prima della 5a giornata, specie in caso di lesioni dei gran-
di vasi, emodinamicamente significative, per la potenziale riduzione del flusso cerebrale,
secondaria alla verticalizzazione ed ai passaggi posturali elementari precoci.134
In fase post-acuta si adottano valutazione e proposte terapeutiche più strutturate, sulla base
delle prove disponibili a vantaggio dell’efficacia della riabilitazione delle abilità moto-
rie,41,103,113,114,135-137 anche se non sono attualmente disponibili elementi di scelta fra le diverse
metodiche che possono essere applicate in ogni caso clinico. Nei singoli contesti applicativi
l’approccio è condizionato dalle caratteristiche culturali del team e dall’esperienza maturata
nella soluzione dei problemi presentati dal soggetto che ha subíto un ictus.
Alcuni metodi specifici di allenamento appaiono promettenti, sebbene l’evidenza sia limitata
ai risultati di pochi studi, pur di qualità.138
Una strategia proposta è quella di forzare l’uso dell’arto superiore paretico;139-142 per il recu-
pero del cammino è stata valutata la possibilità di tenere parzialmente sospeso il paziente su
di un tappeto rotante per riallenarlo al passo con parziale risparmio del peso, magari median-
te schemi strutturati di allenamento velocità-dipendente.143-145
La forza muscolare, l’articolarità della caviglia o la velocità del cammino del soggetto emiple-
gico, sono state considerate misure di esito per metodiche basate sull’uso di Bio-feedback
Elettromiografico (BFB-EMG),146 Stimolazione Elettrica Funzionale (FES),147 elettrostimola-
zione,148 agopuntura,149,150 o associazione al trattamento abituale di sussidi robotizzati.151 Per
quanto riguarda l’esercizio terapeutico sono stati valutati:
a. il rinforzo muscolare isolato;152-154
b. l’esercizio “task-oriented”, fondato sull’ipotesi secondo la quale tutti i sistemi senso-moto-
ri cooperano per raggiungere uno specifico compito;155,156
c. l’immaginazione motoria;157
d. la deafferentazione prossimale dell’arto superiore;158
e. la realtà virtuale.159
Recenti studi enfatizzano il ruolo del rinforzo muscolare. L’addestramento contro resistenza
mostra un significativo miglioramento funzionale e della disabilità.160 Ci sono inoltre prelimi-
nari evidenze che il rinforzo muscolare riduce la menomazione.161
Se è presente ipostenia è indicato proporre un programma di esercizi mirati al rinforzo.162
Sulla base di questi dati emergenti le linee guida inglesi 2 suggeriscono il rinforzo muscolare
come un obiettivo riabilitativo prioritario (grado A). Anche l’esercizio aerobico sta emergen-
do come una componente importante dell’esercizio terapeutico. Aggiungere infatti al norma-
le programma Bobath l’esercizio aerobico su treadmill migliora la marcia in ictus lievi.163
Infine, l’esercizio terapeutico in acqua costituisce una ricerca di condotte motorie adeguate,
capaci di generare adattamenti comportamentali compatibili all’ambiente acquatico, genera-
tore di apprendimenti stabili ed efficaci, caratterizzati da un livello di complessità superiore
agli adattamenti spontanei generabili in ambiente gravitazionale.164
Un buon accordo si registra a proposito dell’efficacia dell’impiego della terapia occupaziona-
le,121,165 nonostante i contenuti tecnici del trattamento non vengano solitamente riportati,

eccetto nel caso di Kalra e coll.42 e la valutazione non vada oltre le scale per le ADL. In Paesi
diversi dall’Italia, presso i quali la terapia occupazionale ha tradizioni radicate, essa rientra
come componente abituale del programma di rieducazione, ed è considerata molto stimolan-
te per il paziente che ottiene miglioramenti sia sul piano funzionale che psicologico.
Un confronto fra tecniche richiede un disegno sperimentale accurato e gruppi di numerosità
adeguata ma, nonostante ciò, talora non si raggiungono risultati significativi a lungo termi-
ne.40,166,167 In considerazione delle risorse impiegate per il recupero delle abilità motorie e
della scarsità di risultati sui vantaggi di una specifica metodica, può apparire motivato chie-
dersi se sia preferibile l’impegnativo approccio neurorieducativo o se sia invece sufficiente un
più economico approccio “comportamentale”, ossia stimolare paziente e famiglia ad ottenere
una decorosa autosufficienza.129
Le informazioni attualmente disponibili evidenziano che la valutazione dei singoli trattamenti
riabilitativi può essere molto difficile da realizzare entro uno studio randomizzato,168 mentre
può essere realizzata meglio la valutazione di trattamenti specifici, ma di più generali provve-
dimenti riabilitativi (es. per prevenzione della spalla dolorosa o dei decubiti). Nonostante ciò,
si ritiene inevitabile un incoraggiamento a compiere una verifica costante dell’efficacia degli
interventi terapeutici specifici anche per condividere con più trasparenza con i pazienti le
intenzioni e le attese, superando le difficoltà legate alla tipologia degli strumenti riabilitativi e
del rapporto terapista-paziente, e alla variabilità dei comportamenti assistenziali degli attori
coinvolti nel processo di recupero e dell’ambiente.85
15.2.3.4 Continuità
Raccomandazione 15.21 Il progetto riabilitativo può comportare un percorso assistenziale che si realizza in sedi diver-
Grado C se, in funzione degli obiettivi perseguiti e delle condizioni relazionali e sociali del soggetto
È indicato che i familiari del sog- malato. In genere, quando il paziente è dimesso dalla struttura ospedaliera viene attuato un
getto colpito da ictus siano ade- profilo assistenziale extraospedaliero caratterizzato da una ridotta esigenza di sorveglianza
guatamente informati sulle possi- sanitaria e da minore intensità di trattamento riabilitativo: nell’ambito territoriale si realizza la
bili conseguenze dell’ictus, in
prosecuzione dei programmi rieducativi in ambulatorio e/o a domicilio, coinvolgendo il medi-
primo luogo motorie, ma soprat-
tutto in termini di deterioramento co di medicina generale e del Distretto socio sanitario di base, oppure il ricovero in strutture
cognitivo, disturbi psichici, ed protette.169
eventuale incontinenza sfinterica In caso di rientro a domicilio, il termine della degenza comporta il passaggio di parte delle
oltre che sulle strutture locali e consegne alla famiglia/caregiver (e al paziente, quando possibile), che devono essere stati gui-
nazionali delle quali il paziente
dati nel frattempo a comprendere e accettare la disabilità; nessun progetto o programma ria-
può fruire.
bilitativo può essere efficacemente perseguito e portato a termine senza la collaborazione e la
Raccomandazione 15.22 piena condivisione del paziente e della famiglia. In effetti, in accordo con le linee guida del
Grado C Royal College of Physicians of Edinburgh (2000),170 si può affermare che l’ictus è una condizio-
È indicato il coinvolgimento degli ne di malattia che interessa tutta la famiglia, caratterizzandosi in maniera diversa da altre
operatori sociali per meglio arti- malattie acute, anche gravi, per l’esigenza di adottare, per tutta la durata della sopravvivenza,
colare la disponibilità delle risor- misure comportamentali, economiche, sociali e di controllo emotivo anche attraverso l’inter-
se oltre che per attenuare lo
vento di operatori sociali. Molte indagini prevalentemente di tipo osservazionale, documenta-
stress dei familiari del soggetto
colpito da ictus. no che lo stress dei familiari è correlato ai disturbi cognitivi e comportamentali, così come al
mancato controllo sfinterico ed alla perdita globale di autonomia.171-178
Gli obiettivi da realizzare dopo la dimissione dalla struttura ospedaliera possono differenziar-
si a seconda che la situazione clinica non sia stabilizzata o sia caratterizzata da condizioni di
grave compromissione dell’autonomia oppure sia richiesto di mantenere nel tempo lo stato
motorio e cognitivo raggiunti.128,179,180
L’attività di continuità assistenziale prevede spesso periodiche rivalutazioni di ordine riabilita-
tivo, usando anche metodologie diverse dall’indagine clinica, quali la somministrazione telefo-
nica di scale di valutazione o la consegna di schede di segnalazione dei problemi. In ogni caso,
il paziente ed i familiari devono essere informati sulle diverse possibilità di svolgere trattamen-
ti rieducativi e sulle modalità formali per accedervi. È inoltre indispensabile che, al momento
della dimissione dalla struttura ospedaliera o, comunque, in caso di modifica della sede in cui
viene erogata l’assistenza, vengano forniti il piano di controllo longitudinale e gli ausili neces-
sari al miglioramento dell’autonomia nel nuovo contesto.
Al fine di soddisfare i criteri di appropriatezza della sede più idonea all’assistenza, può essere
opportuno sottolineare che il trasferimento del paziente deve tener conto delle caratteristiche
di seguito espresse.

La prosecuzione del trattamento a domicilio può risultare efficace ed economica fino a 3 mesi
rispetto al day hospital;181,182 talora limitatamente alla menomazione neurologica e alla funzio-
ne dell’arto inferiore, in caso di evoluzione favorevole;183 in alcune esperienze si è sottolinea-
ta la breve durata del beneficio indotto dal trattamento a domicilio cui fa comunque fronte l’e-
sigenza di visite plurisettimanali da parte di un terapista occupazionale.165 In alcune valutazio-
ni si sottolinea la sostanziale equivalenza di efficacia, rispetto alla degenza in ambiente ospe-
daliero, a fronte di un impiego di risorse uguale od inferiore, dedicate prevalentemente ad un
programma autogestito supervisionato settimanalmente a casa.184-187
Recenti verifiche hanno valutato il ruolo di servizi di dimissione precoce dove un team inter-
disciplinare specialistico coordinato provveda al trattamento a casa.57,168 Questi servizi posso-
no accorciare la degenza 188 di gruppi selezionati di pazienti e migliorare l’esito funzionale a
distanza, tanto da essere fortemente consigliati dalle linee guida scozzesi per l’ictus.2
L’impiego di risorse riabilitative dedicate a pazienti entro il primo anno dall’ictus è fortemen- Raccomandazione 15.23
te dibattuto. Le divergenze d’opinione riguardano da un lato la convinzione che il recupero Grado C
funzionale si realizzi prevalentemente od esclusivamente entro i primi mesi dall’ictus, dall’al- È indicato che ogni paziente
tro, l’evidenza che in assenza di esercizio le prestazioni decadono. Alcuni studi controlla- ancora disabile a distanza di sei
ti 189–193 documentano l’efficacia di un trattamento a lungo termine in soggetti residenti a mesi o più da un ictus sia ri-valu-
tato da un team multidisciplinare
domicilio e su questa base le linee guida scozzesi 2,170 esprimono un parere favorevole nei
per definire le ulteriori concrete
riguardi di programmi di trattamento in soggetti ancora disabili a distanza di 6-12 mesi dall’e- esigenze riabilitative, a cui può
vento ictale. Oltre a ciò, l’intervento domiciliare è supportato anche dalle considerazioni di corrispondere un trattamento
seguito espresse. appropriato.
La dimissione precoce è favorita dalla presenza di un caregiver,194 esaltando così una delle voci
più significative dei costi indiretti nell’ictus.195-198 È inoltre da sottolineare come tale condizio-
ne si associ frequentemente a depressione e riduzione della qualità di vita.199 Oltre a ciò è cru-
ciale la programmazione di controlli periodici al fine di ridurre il rischio di nuovi ricoveri
ospedalieri.200,201 Sono infine scarse le informazioni sulla durata del trattamento domiciliare 100
e sulle metodologie da impiegare a lungo termine, al fine di migliorare o mantenere le presta-
zioni.202 Deve infatti tenersi presente che, in rari casi caratterizzati da particolari eventi sfavo-
revoli verificatisi nei primi mesi dopo l’ictus, il recupero di alcune capacità può realizzarsi a
notevole distanza dall’evento ictale in seguito a trattamento specifico.203
La prosecuzione dell’assistenza riabilitativa in regime di day hospital può risultare efficace
come trattamento integrato in soggetti anziani, indipendentemente dalla condizione patologi-
ca di base;204 i pochi studi disponibili a riguardo della sequenza di regime ospedaliero diurno
successivo alla degenza intensiva non consentono conclusioni sicure soprattutto in considera-
zione della variabilità delle opzioni assistenziali offerte dai diversi sistemi sanitari.205
Nei pazienti stabilizzati il trattamento ambulatoriale o sul territorio, inteso come continuità
rispetto alla riabilitazione ospedaliera, è risultato utile se praticato con costanza ed impegno
per 6-12 mesi,39,191,206,207 ma ha mostrato effetti transitori dopo la sua sospensione e non è stato
tuttora chiarito il rapporto costo-beneficio.168,192,193
Il trasferimento a strutture di rieducazione estensiva, oppure a Residenze Sanitarie
Assistenziali con finalità riabilitative, è spesso condizionato dalla gravità dell’ictus, dall’età e
dalla presenza di caregiver ed è riservato alle situazioni con modesta aspettativa di migliora-
mento dell’autonomia od impossibilità di riadattamento dell’ambiente di vita.208 Nella realtà
italiana, il rapporto fisioterapisti/ospiti spesso non consente la conduzione di un progetto ria-
bilitativo individuale, e non sempre il progetto riabilitativo di struttura appare sufficiente, spe-
cie in termini di motivazione al recupero.
15.2.3.5 La specificità dell’intervento sulla cerebrolesione grave Grado C
L’utilità del trattamento riabilitativo intensivo per i pazienti che presentino all’ingresso un qua- È indicato tenere in particolare
dro di grave disabilità, è oggetto di dibattito. Il principale fattore contrario all’ammissione a considerazione e valutare atten-
tamente i soggetti con grave
strutture riabilitative intensive è che questi pazienti non recuperano, non traendo beneficio
lesione cerebrovascolare, per
dalla riabilitazione, in quanto troppo malati per offrire un’adeguata partecipazione. Inoltre, la definire le possibilità di recupero
riabilitazione, anche quando possibile, è inefficace e, comunque, i trattamenti, anche se effica- ed identificare il percorso assi-
ci, sono troppo costosi.209 D’altro canto, una recente revisione sistematica 5 mostra che il trat- stenziale più vantaggioso, all’in-
tamento in stroke unit produce effetti favorevoli indipendentemente dall’età del paziente e terno delle strutture ospedaliere o
dalla gravità dell’ictus e conclude che non vi sono motivi per selezionare i pazienti all’ingresso. nel territorio.

La riabilitazione nei soggetti gravemente disabili è sicuramente complessa. Le condizioni cli-

niche generali possono richiedere programmi specifici e/o particolari attenzioni nel loro svol-
gimento; oltre a trattare la menomazione e ridurre la disabilità, si devono utilizzare con parti-
colare sensibilità il counselling e la collaborazione con la famiglia, sia per contribuire all’elabo-
razione dell’adattamento alla nuova condizione, ma anche per supportare le modificazioni
necessarie per un rientro ottimale a domicilio: preparazione dell’ambiente domestico (ausili,
adattamenti dell’abitazione) e sociale, onde ridurre o arginare lo svantaggio e l’isolamento
sociale del paziente e della sua famiglia.
La centralità della famiglia diviene più evidente in caso di patologie che esitano in gravi disa-
bilità permanenti, in quanto unico interlocutore del team interprofessionale.
La prognosi dei pazienti con disabilità grave all’ingresso è sfavorevole, ma non uniformemen-
te povera o senza speranza; ci sono possibilità di recupero e può essere rischioso formulare
una prognosi troppo precoce (eventuale collocazione in riabilitazione estensiva e rivalutazio-
ne).1 Il ruolo dei disturbi cognitivi è cruciale nel predire un esito povero e ciò richiede uno
screening neuropsicologico precoce.210
Sulla base delle prove attualmente disponibili, non ci sono ragioni per credere che i pazienti
con grave menomazione e disabilità non rispondano al trattamento riabilitativo. Nei reparti di
riabilitazione intensiva coinvolti nello studio multicentrico italiano ICR2,211 il 74% dei pazien-
ti all’ingresso è “molto grave” (Barthel Index 0-4) o “grave” (Barthel Index 5-9), contro il 33%
di quelli ricoverati nei reparti per acuti del Copenhagen Stroke Study.212 Nello studio italiano
metà dei molto gravi e l’82% dei gravi rientra a casa, contro il 18% e il 78% dello studio dane-
se: se ciò da un lato conferma l’utilità della riabilitazione intensiva, dall’altro giustifica il rico-
vero non selettivo.
Dato che buona parte dei pazienti gravati da predittori negativi all’ingresso mostrano un
miglioramento funzionale durante il trattamento in degenza riabilitativa, appare necessario
identificare fin dal ricovero gruppi di pazienti in grado di reagire diversamente al trattamen-
to, non tanto per escludere i più impoveriti, quanto per individuare le risorse e le strategie
necessarie ad amplificare il più possibile il loro potenziale residuo.213
Dopo la fase intensiva della riabilitazione, particolare attenzione è richiesta dal contenimento
dei danni secondari, dal controllo del rischio di instabilità clinica, dalla prevenzione del deca-
dimento funzionale e dal mantenimento delle autonomie raggiunte. Per tali scopi, per la per-
sona e la famiglia, è cruciale il supporto dei servizi territoriali, attivati dal responsabile di
Distretto su segnalazione del medico di medicina generale, con una rivalutazione periodica in
merito al fabbisogno sanitario e sociale, per modulare e adattare gli interventi nel lungo perio-
do, e verificare la necessità di un eventuale nuovo ricorso ai servizi ospedalieri.97
Per quanto riguarda i costi, il recupero di menomazione e disabilità nei pazienti gravi è più
lento e gravato da un maggior numero di complicanze, pertanto la durata complessiva del rico-
vero è significativamente più lunga ed il costo del trattamento più elevato.209,214,215
Appare opportuno sottolineare la necessità di considerare separatamente, anche in termini
amministrativi ed economici, la gestione dei casi più gravi, sia per la caratterizzazione delle
strutture che abitualmente li accolgono sia per il maggior impegno di risorse richieste per l’as-
sistenza delle cerebrolesioni gravi. È infatti evidente che strutture dedicate possono ridurre
l’incidenza di nuove ospedalizzazioni ed affrontare con maggior probabilità di benefici le pro-
blematiche più gravi.216
15.2.3.6 Prevenzione del danno secondario e terziario nella fase precoce dell’ictus
La valutazione delle attività compromesse dal danno cerebrovascolare fin dai primi giorni del-
l’esordio della sintomatologia rappresenta un obiettivo assistenziale importante quanto una
corretta diagnosi clinica. Questo infatti consente di organizzare più correttamente il percorso
assistenziale, prevenire le complicanze e contenere i fattori che possono ostacolare il recupe-
ro intrinseco o compensatorio. Per danno secondario si intende, secondo la Morosini
(1979),217 il disordine funzionale che colpisce sistemi anche lontani dalle strutture compro-
messe dalla lesione, in relazione ai disturbi percettivi, all’attivazione di pattern motori patolo-
gici o dei processi psicologi di adattamento alle menomazioni conseguenti al danno cerebro-
vascolare. Il “danno terziario” è invece indotto dalle conseguenze dell’immobilità (decubiti,

retrazioni, ecc.) e dalle conseguenze psichiche e comportamentali conseguenti alla situazione

disabilitante ed alle difficoltà di comunicazione.
Gli obiettivi dell’assistenza a fini riabilitativi sono già stati esposti in precedenza. Ad essi pos-
sono essere correlate le azioni di seguito esposte:
A. mobilizzazione passiva degli arti paretici o plegici secondo tutto il range di movimento delle Raccomandazione 15.25
articolazioni per almeno 3-4 volte al giorno. Uno studio osservazionale ha documentato che Grado B
la precocità della mobilizzazione e dell’addestramento del paziente rappresenta il fattore Durante tutta la degenza ospeda-
maggiormente correlato con il ritorno a casa entro sei settimane dall’ictus.87,218 liera sono indicati il posiziona-
mento (igiene posturale) e la
B. utilizzo di presidi antidecubito, mantenimento dell’igiene e cambiamento della posizione
mobilizzazione segmentaria degli
con intervallo variabile da 1 a 4 ore secondo i fattori di rischio per lesioni da decubito. La arti del paziente con ictus, per
prevenzione delle lesioni da decubito è realizzata attraverso il raggiungimento di due distin- ridurre il rischio individuale delle
ti obiettivi da perseguire congiuntamente: più frequenti complicanze (con-
• la protezione della cute; tratture, infezioni delle vie respi-
• la riduzione della pressione delle sedi di appoggio. ratorie, spalla dolorosa e decubi-
L’intensità di tali interventi è condizionata dalla presenza di fattori di rischio per la compar- ti).
sa di lesioni definiti sulla base della Scala di Norton o di altre scale analoghe (basate su para-
metri quali lo stato generale, la mobilità/continenza e la compromissione della coscien-
za).219
La protezione della cute è basata sull’igiene, sulla idratazione della superficie cutanea e sul
mantenimento del trofismo. In tal senso la pulizia attenta, soprattutto in sede perineale e
sacrale, l’uso di creme in grado di proteggere la cute ed il frizionamento dolce delle zone
sottoposte a pressione, sono considerate attività efficaci.
La riduzione della pressione sulle sedi di appoggio è realizzata con sistemi attivi che distri-
buiscono il peso corporeo su di un’area più vasta (indumenti in lana di pecora, basi di
appoggio in lana di pecora o poliestere, imbottiture in gel e sistemi “attivi” che modificano
il punto di appoggio, alternando l’immissione e l’emissione dell’aria od utilizzando sistemi
di rotazione del letto o letti ad acqua). Anche se i sistemi attivi sono ritenuti più efficaci, e
più costosi, dei sistemi passivi, la strategia di intervento non può essere basata sull’applica-
zione indiscriminata di un presidio ma sulla identificazione della migliore condotta, caso
per caso, in relazione al rischio di decubiti. È opinione comune che la disponibilità di uno
staff infermieristico, numericamente adeguato e sufficientemente preparato, possa garanti-
re la più valida prevenzione dei decubiti, qualunque sia il presidio tecnico impiegato.
C. circa un terzo dei soggetti colpiti da ictus sono colpiti da complicanze infettive broncopol-
monari,220 verosimilmente in relazione alla disfunzione ventilatoria. Infatti ripetute osserva-
zioni hanno documentato la compromissione dei parametri funzionali polmonari frequen-
temente in maniera proporzionale alla gravità del deficit motorio.220-222 Accanto all’accura-
ta valutazione clinica, alla terapia antibiotica, associata eventualmente al trattamento con
liquidi ed ossigeno, è necessario provvedere ad un’attivazione dei muscoli respiratori ed
all’igiene tracheo-bronchiale. L’incentivazione della ventilazione autonoma, con posiziona-
mento adeguato a favorire l’espansione di tutti i settori polmonari, appare in grado di osta-
colare l’iperventilazione basale. La valutazione del riflesso della tosse e del meccanismo di
deglutizione può contribuire a quantificare il rischio di polmonite.223 Nei soggetti con
coscienza compromessa, l’acquisizione di posizioni che favoriscano il drenaggio bronchiale
e l’eventuale attuazione di manovre che favoriscano l’espulsione delle secrezioni bronchia-
li possono evitare condizioni predisponenti l’infezione polmonare o l’ipossia.
D. per la prevenzione delle trombosi venose profonde, accanto al trattamento farmacologico,
è opportuno mobilizzare attivamente l’arto inferiore sano e mobilizzare passivamente l’ar-
to paretico. A ciò si aggiunge l’utilizzo di calze elastiche o pneumatiche e l’acquisizione di
posizioni che favoriscano il deflusso venoso dall’arto inferiore plegico. Prescindendo dal-
l’intervento farmacologico, gli interventi preventivi della trombosi venosa profonda sono
basati spesso su pratiche non documentate da adeguate prove di efficacia. La mobilizzazio-
ne precoce del paziente e quella selettiva degli arti colpiti appaiono utili per diversi scopi
oltre a quello di evitare la stasi ematica a livello dell’arto inferiore colpito e non sono dispo-
nibili indagini selettive sull’efficacia della sola mobilizzazione precoce nella prevenzione
della trombosi venosa profonda. L’uso di calze a tutta lunghezza a compressione graduata
ha mostrato indubbi vantaggi nella sindrome da immobilizzazione secondaria ad interven-
to chirurgico e quindi può essere ragionevolmente trasferito ai soggetti immobili in seguito
ad ictus.224 Occorre comunque sottolineare che i gambaletti potrebbero non essere analo-

gamente efficaci, e che, in caso di arteriopatia periferica e neuropatia diabetica, la compres-

sione esterna può provocare lesioni ischemiche. Sull’impiego di strumenti di compressione
pneumatica esterna e sull’uso della stimolazione elettrica dei muscoli paretici, al fine di uti-
lizzare la contrazione muscolare per spingere il sangue che refluisce dagli arti inferiori, non
si hanno ancora dimostrazioni sicure di efficacia.225
L’incoraggiamento del paziente a partecipare attivamente al programma di posizionamento
e di mobilizzazione è basato sul coinvolgimento nella assunzione di posizioni utili alla pre-
venzione della stasi polmonare e della stasi venosa dell’arto inferiore plegico.
E. l’impegno degli arti paretici in qualche attività bimanuale è utile al fine di evitare il fenome-
no del “non uso appreso”.
F. la facilitazione dell’esplorazione dello spazio percepito in caso di emianopsia o di disturbo
dell’orientamento spaziale dell’attenzione, si ottiene evitando posizioni del letto che lascino
poco spazio all’esplorazione visiva.
G.l’impegno nella memorizzazione del programma di attività giornaliere è utile per favorire
l’orientamento temporale ed il mantenimento del ritmo sonno-veglia. La promozione dei
contatti interpersonali è cruciale per prevenire l’isolamento del paziente e le conseguenze
emotive e comportamentali che ne conseguono.
H.l’informazione e l’educazione dei familiari a riguardo del loro possibile contributo al miglio-
ramento dell’assistenza al soggetto malato appare cruciale per ottenere un’adeguata colla-
borazione e potenziare l’attività fornita dagli operatori professionali. L’informazione offer-
ta tramite opuscoli predisposti a pazienti e caregiver ha fornito, in uno studio clinico rando-
mizzato, vantaggi in termini di qualità percepita, riguardanti lo stato mentale dei caregiver
che ricevevano le informazioni, senza ricadute significative sull’esito clinico dell’ictus o sulla
qualità di vita dei pazienti.44,226
Raccomandazione 15.26 I. la facilitazione dell’acquisizione della posizione seduta nei soggetti senza compromissione
Grado B dello stato di coscienza è consigliata da alcune linee guida 3,39 a partire dal secondo-terzo
È indicato stimolare ed incorag- giorno, a meno di condizioni cardiocircolatorie che rappresentino una controindicazione
giare il paziente con ictus alla assoluta all’avvio del programma di recupero della postura. In considerazione del fatto che
partecipazione alle attività quoti-
molte complicanze sono correlate all’immobilizzazione, il trattamento precoce viene ritenu-
diane oltre a promuoverne, quan-
to necessario. In effetti nella revisione sistematica di Langhorne e Pollock (2002),82 la mobi-
do possibile, l’affrancamento dal
letto (verticalizzazione precoce), lizzazione precoce, inclusa la verticalizzazione, risulta caratterizzare l’attività di molte stroke
attraverso l’acquisizione dell’alli- unit.
neamento in posizione seduta J. La prevenzione delle cadute può essere realizzata attraverso molteplici azioni:
entro il terzo giorno, se non sus- 1. verifica del sistema di chiamata degli infermieri;
sistono controindicazioni. 2. controllo ad intervalli regolari dei servizi igienici;
3. verifica frequente delle condizioni del paziente, controllando ed eliminando le sorgenti
di dolore o le cause di agitazione;
4. supervisione dei trasferimenti dal letto alla sedia o dal letto al bagno;
5. istruzione del paziente e della famiglia.
I soli sistemi di contenimento (sbarre nel letto, fasce trasversali, ecc.) possono non essere
efficaci ed incrementare l’agitazione nei soggetti confusi.
15.2.4 Programmi di recupero
Scopo dell’intervento riabilitativo è quello di promuovere da parte del paziente un apprendi-
mento di competenze, sfruttando tutti i sistemi funzionali rimasti integri, sviluppando nuove
abilità al fine, in ultima analisi, di garantire il raggiungimento del miglior controllo possibile
della propria persona e dell’ambiente circostante riducendo la percezione di malessere deri-
vante dalle limitazioni imposte dal danno biologico.
A questo obiettivo concorrono sia strategie mirate a ridurre il deficit (altrimenti detto meno-
mazione) motorio e cognitivo sia tecniche di addestramento a comportamenti compensatori,
che garantiscono il perseguimento di un’indipendenza funzionale nonostante menomazioni
persistenti. L’integrazione con l’ambiente e il reinserimento sociale sono infine elementi indi-
spensabili al benessere emotivo del paziente e possono essere ottenuti tramite interventi di
adattamento ambientale, educazione del caregiver, consulenza professionale e sviluppo di una
rete sociale (associazioni laiche, comunità di pazienti, centri diurni per disabili).

15.2.4.1 Promozione del recupero motorio intrinseco

Esiste un’ampia documentazione sulla finestra temporale utile a promuovere il recupero fun-
zionale intrinseco dopo ictus, che documenta come il deficit motorio selettivo subisca un’evo-
luzione favorevole che raggiunge un plateau, in media, entro i primi 3 mesi dall’evento.214
Alcune menomazioni, come la disfagia, hanno storia più breve, andando incontro, in media, a
risoluzione spontanea, generalmente, entro le prime 2-3 settimane dall’esordio.227
Superato questo termine, risultati funzionali significativi possono essere ottenuti sfruttando
strategie compensatorie, piuttosto che “ristorative”.
L’efficacia di singole strategie impiegate per promuovere il recupero della destrezza, o del con-
trollo del tronco o, infine, della deambulazione è peraltro tuttora discussa.
Nel corso dei decenni le proposte di trattamenti riabilitativi dedicati al recupero post-ictus si
sono moltiplicate. Generalmente, la riabilitazione neurologica ha visto il succedersi, per appo-
sizione, ma non per sostituzione, di tecniche ispirate a presupposti teorici differenti. Pertanto,
da un modello di rieducazione “ortopedica”, basato sull’allenamento muscolare si è passati,
negli anni ‘50-‘60, alle proposte di Rood e Kabat che sulla scorta di principi neurofisiologici
della facilitazione neuromuscolare applicavano tecniche mirate ad elicitare e rinforzare il
movimento volontario.228 Nel 1969 i coniugi Bobath 229 davano compiutezza ad un intervento
riabilitativo che presupponeva la conoscenza dei meccanismi riflessi delle risposte posturali e
della loro evoluzione ontogenetica, ottenendo un successo tuttora riconosciuto nella gestione
dell’emiparesi spastica conseguente ad ictus,230,231 anche se una recente revisione sull’efficacia
di tale trattamento non ha fornito dati definitivi.232 Solo nel 1982, veniva introdotta una tec-
nica di apprendimento motorio cosiddetta “task-oriented” la cui ispirazione proveniva da
studi sul recupero funzionale in modelli animali,233,234 che propugnavano una teoria di con-
trollo centrale del movimento, secondo la quale l’esecuzione di gesti finalizzati ovvero conte-
stualizzati è vincolante ai fini del recupero motorio. L’accumularsi di evidenze in merito ai
fenomeni di neuroplasticità nel cervello adulto leso e alla rilevanza delle afferenze sensoriali
nel promuovere la riorganizzazione di aree corticali 100 ha quindi prodotto il fiorire di propo-
ste terapeutiche basate su varie tecniche di addestramento intensivo,112 elettrostimolazione,235
stimolazione ripetitiva,236 biofeedback,146,237,238 queste ultime recentemente associate all’uso di
robot.239-242 Stanno emergendo infine segnalazioni ripetute sull’impiego della “virtual rea-
lity” 243,244 e della “mental practice” 245-247 come tecniche capaci di attivare le aree sensori-
motorie coinvolte nell’esecuzione reale dell’azione mediante l’osservazione e la rievocazione
mentale di un movimento.248,249
A fronte della abbondanza di proposte, e della evidente efficacia della riabilitazione - in senso
lato - dopo ictus, non esistono studi comparativi che documentino con sufficiente evidenza la
superiorità (ovvero la cost-effectiveness) dell’uno o dell’altro intervento terapeutico,250-252
soprattutto in merito alla riabilitazione dell’arto superiore.253-256
La revisione sistematica e metanalitica dell’effetto dell’intensità del training 124 ha evidenziato
che l’intensificazione delle ore di trattamento ha un piccolo ma favorevole effetto sul recupe-
ro della ADL, sulle attività strumentali e sulla velocità del cammino. In particolare, studi con-
trollati dimostrano che un incremento nel tempo di trattamento di sedici ore, nei primi sei
mesi dopo un ictus, è sufficiente per ottenere un beneficio significativo in termini di recupero
nelle ADL.
Le singole segnalazioni e le poche revisioni critiche a supporto di diversi approcci sono ripor-
tate di seguito.
15.2.4.1.1 Stazione eretta e deambulazione Sintesi 15-4
La rieducazione del controllo
Una revisione sistematica 257 di studi randomizzati controllati sostiene l’efficacia degli approc- posturale e della deambulazione
ci task-oriented nella riabilitazione dell’equilibrio, del cammino e nel recupero della forza beneficia dell’intervento riabilita-
all’arto inferiore dopo ictus. tivo precoce. Non è documentata
la superiorità di alcuni approcci
In particolare, l’utilizzo di un training sulla pedana di forza con feedback visivo o uditivo
su altri nel raggiungere questo
migliora la simmetria del carico, anche se non ci sono evidenze in merito all’effetto su altre obiettivo. Limitate evidenze sem-
misure cliniche di esito, come l’area di oscillazione del centro di pressione funzionale.258 brano suggerire un vantaggio di
L’esclusivo utilizzo di tecniche basate sul feedback visivo non ottiene migliori risultati rispetto tecniche orientate all’apprendi-
alle terapie convenzionali.259 Risultati definitivi in merito al recupero dell’equilibrio sono, mento di sequenze motorie nel
comunque, difficili da ottenere anche a causa di una non completa conoscenza dei meccani- contesto abituale del paziente.

smi alla base del recupero del controllo posturale. Raramente, negli studi, viene proposta una
classificazione per sede di lesione e, normalmente, si focalizza l’attenzione sulle lesioni unila-
terali sovratentoriali. Lesioni corticali nel territorio di confine parieto-temporale sembrano
correlare con un ridotto recupero del controllo posturale suggerendo che sia critico, ai fini del
recupero, il mantenimento di una corretta integrazione sensori-motoria.260
È osservazione quotidiana nei reparti di riabilitazione che alcuni terapisti propongano tratta-
menti basati su un singolo approccio, altri, invece combinino elementi provenienti da diverse
tecniche. Pollock e coll.252 hanno dedicato attenzione a questo argomento, in merito alla ria-
bilitazione del controllo posturale e del cammino, estrapolando e valutando i risultati di ven-
tuno studi randomizzati o quasi-randomizzati nell’ambito di una revisione sistematica con
metanalisi. Otto lavori confrontavano l’uso del solo approccio neurofisiologico verso altre tec-
niche, otto studiavano l’effetto di trattamenti basati sul concetto di apprendimento motorio
ed, infine, otto prendevano in considerazione l’efficacia di tecniche miste. In conclusione, l’u-
tilizzo di tecniche miste comporta risultati significativamente migliori in termini di recupero
dell’indipendenza funzionale, confrontato con l’assenza di trattamento o verso placebo. Non
esiste evidenza in merito alla superiorità di un singolo specifico approccio rispetto ad un altro.
Le tecniche mirate all’incremento della forza inducono un recupero funzionale significativo
senza incrementare la spasticità.238 Il training di rinforzo muscolare viene definito come l’eser-
cizio progressivo di resistenza, ovvero qualsiasi tecnica che preveda contrazioni muscolari
ripetute ed intense in grado di incrementare l’attività delle unità motorie; gli interventi posso-
no associarsi a biofeedback, stimolazione elettrica, forme di rieducazione neuromuscolare ed
alla mental practice.
La possibilità di realizzare in fase acuta un addestramento della deambulazione è apparsa fino-
ra subordinata all’acquisizione di un adeguato controllo del tronco e posturale, e di una suffi-
ciente capacità aerobica, soprattutto in pazienti con elevato deficit stenico dell’arto inferiore,
incapaci di supportare il peso del corpo durante la realizzazione del passo. Al fine di ovviare
a tali vincoli che possono allontanare una tappa cruciale del percorso riabilitativo, incremen-
tando così il senso di frustrazione emergente e la possibile depressione reattiva, alcuni autori
hanno sollecitato l’utilizzo di una rieducazione su nastro trasportatore (treadmill) unitamente
ad un dispositivo di sospensione parziale e scarico del peso corporeo.143,261-263 Wilson e coll.264
hanno fornito linee guida per un’applicazione corretta e sicura del dispositivo di sospensione
del paziente sulla scorta di una precedente esperienza clinica, della consultazione di tavole
antropometriche e di principi di bioingegneria. La revisione sistematica dell’ampia letteratura
su questo argomento, da parte di ricercatori della Cochrane Collaboration,265 ha estrapolato e
valutato i risultati di quindici studi (622 pazienti) randomizzati, quasi-randomizzati o con dise-
gno cross-over sull’efficacia del training del cammino su treadmill con o senza supporto del
peso. Non sono state rinvenute differenze statisticamente significative tra training su treadmill,
con o senza supporto del peso, ed altri interventi in termini di velocità del cammino o dipen-
denza. Il sottogruppo di soggetti capaci di deambulazione autonoma alla valutazione basale
sembra ottenere maggior beneficio in termini di velocità del cammino mediante il training su
treadmill con il supporto del peso, benché il vantaggio non raggiunga la significatività statisti-
ca.
Singoli studi supportano l’uso del training su treadmill con il supporto del peso in soggetti
incapaci di deambulazione autonoma,143 altri documentano la superiorità del training su tread-
mill associato ad esercizi task-oriented (overground walking o programma di allenamento aero-
bico) rispetto ad un allenamento aspecifico di bassa intensità.266,267 Eventi avversi, non seri
(vertigini ad esempio) ricorrono più frequentemente nei soggetti sottoposti al training su tread-
mill.265
L’utilizzo di training aerobico sembra favorire il recupero funzionale ostacolando il circolo
vizioso generato dall’interazione tra ipomobilità e decondizionamento cardio-respiratorio.268
L’utilizzo di tecniche di Stimolazione Elettrica Funzionale (functional electric stimulation -
FES), al fine di potenziare l’atto motorio, induce un debole beneficio in termini clinici ma non
funzionali.147,269 In merito alla stimolazione elettrica transcutanea (transcutaneous electric sti-
mulation – TENS) in aggiunta ad altri trattamenti non vi sono evidenze di efficacia.269
L’effetto di tecniche di feedback elettromiografico a supporto dell’addestramento neuromoto-
rio è stato a lungo discusso agli inizi degli anni ‘90.270,271 Una metanalisi di 8 studi randomiz-

zati controllati ha mostrato come l’unico vantaggio di un EMG-BFB applicato all’arto inferio-
re sia quello di migliorare la dorsiflessione del piede, senza peraltro influenzare significativa-
mente la deambulazione.146
Recentemente sono state introdotte terapie di rieducazione del cammino basate sull’uso di
robot, della mental practice e della realtà virtuale, che generalmente affiancano, senza sostitui-
re, le tecniche classiche. Per la diffusione e le iniziali evidenze di efficacia, questi approcci
innovativi saranno oggetto di una trattazione dettagliata in una sezione successiva.
15.2.4.1.2 Funzionalità dell’arto superiore
La perdita di destrezza nell’uso dell’arto superiore rappresenta uno dei principali fattori di Raccomandazione 15.27
disabilità persistente post-ictus. Si stima che circa il 20% dei soggetti non recuperi nessun uso Grado C
funzionale dell’arto e che l’85% vada incontro ad un recupero parziale.272 Questa condizione È sempre indicato attivare un
non necessariamente contrasta con l’acquisizione di un buon livello di autonomia (rischiando programma di riabilitazione pre-
pertanto di essere sottostimata dalle tradizionali misure di esito, quali Barthel Index e FIM), coce dell’arto superiore paretico
entro i primi tre mesi.
ma sicuramente penalizza il recupero dell’attività professionale e il reinserimento sociale,
dimostrando di essere fattore predittivo indipendente di scarsa qualità di vita.273 Sintesi 15-5
Gli approcci terapeutici volti a promuovere il recupero intrinseco includono tecniche di rie- Il recupero funzionale dell’arto
ducazione neuromotoria secondo Bobath,230 tecniche di apprendimento motorio,274,275 così superiore rappresenta un obietti-
come strategie di integrazione sensorimotoria mediante feedback elettromiografico,276 vo a breve e medio termine del
progetto riabilitativo. Per il recu-
Stimolazione Elettrica Funzionale 277-279 o stimolazione neuromuscolare indotta dalla registra-
pero sono globalmente indicate
zione elettromiografica.280 tecniche di integrazione sensiti-
Sono stati inoltre descritti recentemente i vantaggi emergenti dal potenziamento delle afferen- vo-motoria. Benché non esistano
ze sensoriali mediante training intensivo ovvero stimolazione ripetitiva.112,281 La teoria del evidenze a supporto della supe-
“non-uso appreso”,282 infine, ha portato numerosi autori a sperimentare i benefici derivanti da riorità di un approccio riabilitativo
un allenamento, più o meno intensivo, dell’arto paretico durante occlusione funzionale dell’ar- rispetto ad altri, recenti metanali-
si e studi di riorganizzazione cor-
to sano controlaterale.140,141,283-285
ticale trattamento-correlata attri-
L’efficacia delle singole tecniche è sostenuta da scarsa evidenza, prevalentemente basata su buiscono un valore aggiunto a
studi osservazionali, pochi studi controllati e rarissime metanalisi. Una revisione narrativa protocolli intensivi e/o ad approc-
delle evidenze disponibili porta ad escludere la superiorità di un qualsiasi approccio terapeu- ci rieducativi compito-specifici.
tico su un altro.136
In particolare, uno studio comparativo, che ha confrontato il beneficio derivante da un inter-
vento di scuola Bobath rispetto ad un metodo di apprendimento motorio, ha attribuito a que-
st’ultimo la prerogativa di indurre cambiamenti funzionali più rapidi, ma quantitativamente
sovrapponibili nel lungo termine.286
Altri, più recenti studi, non hanno confermato il dato rilevando un scarsa differenza nell’esito
ottenuto mediante la tecnica basata sull’approccio neurofisiologico e altri tipi di riabilitazio-
ne.253-256
L’efficacia di un feedback elettromiografico nel promuovere il recupero della motricità all’ar-
to superiore, già dichiarata da Basmajian,276 è stata confutata dal risultato della revisione di
Moreland e Thomson.287
Le tecniche di “uso forzato” realizzate in fase acuta e sub-acuta hanno avuto alterno successo.
Mentre è stato escluso il beneficio derivante da un training intensivo dell’arto superiore, sia
esso realizzato con metodica Bobath 116 o con apprendimento contestuale,137 altri hanno docu-
mentato un incremento della destrezza al termine di un periodo di 14 giorni di occlusione for-
zosa dell’arto sano.141 L’esperienza accumulata sull’impiego della cosiddetta tecnica “con-
straint-induced movement therapy and forced use” (CIM) è molto più ampia e quantitativa-
mente rappresentata negli esiti stabilizzati di paresi post-ictus,140,282,284 mentre le segnalazioni
sulla sua efficacia nella fase di maggior impegno riabilitativo sono ancora sporadiche.141,288
Negli ultimi anni si è moltiplicata la descrizione di esperienze di CIM che hanno impiegato
protocolli modificati rispetto a quello originale, prevedendo tempi di occlusione più prolun-
gati e trattamenti di minore impegno quotidiano, ma allo stato attuale non sono stati raccolti
sufficienti elementi che consentano di identificare un protocollo di riferimento. Uno studio su
caso singolo 289 ha valutato gli effetti di un approccio combinato di occlusione protratta (10
settimane consecutive) dell’arto sano e trattamento infiltrativo locale dei gruppi muscolari
ipertonici all’arto superiore paretico, ottenendo un significativo miglioramento nei punteggi
del Fugl-Meyer Test e nell’Action Research Arm (ARA) Test in un soggetto con paresi cronica
post-ictus.

Raccomandazione 15.28 La ricerca tecnologica applicata ha reso disponibile un dispositivo elettronico, detto auto-
Grado D CITE, costituito da una stazione di lavoro comprensiva di un computer e quattro superfici di
L’impiego della motor imagery è lavoro che permettono l’esecuzione di otto compiti funzionali. Questo sistema elettronico può
complementare agli approcci facilitare l’applicazione dei protocolli CIM a domicilio, consentendo l’addestramento intensi-
neuromotori tradizionali dedicati vo dell’arto superiore senza vincolare risorse di personale, favorendo pertanto la diffusione di
al recupero dell’arto superiore.
interventi riabilitativi di lunga durata anche nella fase stabilizzata post ictus.290,291
Sintesi 15-6 Indagini di neurofisiologia e neuroimmagini hanno fornito un supporto teorico all’evidenza
Approcci riabilitativi che incorpo- clinica di miglioramento funzionale descritto nella fase cronica post-ictus dopo l’applicazione
rano la motor imagery si sono di CIM, documentando la riorganizzazione corticale uso-dipendente ad essa correlata.285,292,293
rivelati efficaci nel migliorare la
performance motoria dell’arto A tutt’oggi, gli studi condotti sono concordi nel sostenere l’efficacia di impiego di protocolli
superiore paretico, tuttavia l’evi- CIM, anche modificati rispetto all’originale, in tutte le fasi successive all’evento ictale.294 Lo
denza a supporto del loro impie- studio numericamente più consistente, descritto da Wolf e coll.295 a compimento della speri-
go è affidata a studi su campioni mentazione multicentrica EXCITE e realizzato su soggetti reclutati in un arco di tempo com-
poco numerosi e metodologica- preso tra i 3 e i 9 mesi dopo l’ictus, insiste inoltre sulla persistenza del vantaggio ad un anno
mente disomogenei.
di un trattamento intensivo che copre 2 settimane. La metanalisi più recente tuttavia ribadisce
Non ci sono sufficienti evidenze
per raccomandare l’impiego della
l’esigenza di studi rigorosi, capaci di definire l’impatto dei protocolli di trattamento CIM non
motor imagery nella riabilitazione solo sulle abilità addestrate, ma anche su indicatori di percezione del beneficio da parte del-
del controllo posturale e del cam- l’utenza.296 In sintonia con questo suggerimento, van Peppen e coll.257 concludono una revi-
mino. sione sistematica di tutti i protocolli di riabilitazione disponibili per il recupero motorio (non
solo dell’arto superiore, ma anche del cammino e del controllo posturale), sostenendo il mag-
Sintesi 15-7 giore impatto clinico di tutte le strategie laddove vengano realizzate in maniera intensiva e
L’integrazione di strumenti roboti- quanto più precocemente possibile rispetto all’evento ictale.
ci nelle tecniche della riabilitazio-
ne motoria dell’arto superiore Recentemente è stata valutata favorevolmente l’utilizzazione di strumenti robotici nel recupe-
consente di incrementare l’inten- ro funzionale dell’arto superiore.297
sità del trattamento. Le evidenze 15.2.4.1.3 Comunicazione verbale ed altre abilità cognitive
a supporto della maggiore effica-
cia di tecniche integrate rispetto Afasia
a quelle tradizionali sono ancora
scarse. Sono sollecitati studi.
L’afasia è rilevabile in circa il 30% dei pazienti colpiti da ictus.298 La prognosi dipende in
Mancano indicazioni sul rapporto modo marcato dalla gravità iniziale: nelle forme lievi si osserva un recupero spontaneo nelle
costo-beneficio. prime due settimane dopo l’ictus, mentre il deficit di linguaggio è persistente negli altri casi
(15%-20% dei pazienti sono ancora afasici a sei mesi).
Sintesi 15-8
La riabilitazione dei disturbi della parola e del linguaggio dopo lesione cerebrale è l’area della
Il trattamento dell’afasia è mirato
riabilitazione cognitiva con la storia più lunga, risalente al diciannovesimo secolo.
a:
a. recuperare la capacità di Nella pratica routinaria viene comunemente riferito che l’approccio ai disturbi afasici è di uti-
comunicazione globale, di lità per il paziente anche se la carenza di ampi studi randomizzati e controllati induce cautela
comunicazione linguistica, di come per altri aspetti della riabilitazione cognitiva.299,303 In realtà, a fronte di una carenza di
lettura, di scrittura e di calcolo; prove di efficacia, dovuta anche alle particolari difficoltà di organizzare tali studi, le indagini
b. promuovere strategie di com- randomizzate controllate finora condotte 304,305 hanno portato alcune linee guida ad afferma-
penso atte a superare i disor-
re che “soprattutto ora vi è buona evidenza che i soggetti con afasia beneficiano della logote-
dini di comunicazione;
c. addestrare i familiari alle
rapia”. Denominatore comune di altre linee guida (British Medical Council, BMC; Agency for
modalità più valide di comuni- Health Care Policy and Research, AHCPR) è il coinvolgimento di personale competente. I van-
cazione. taggi offerti da operatori professionali rispetto a volontari è espresso anche da altri studi che
Le modalità di trattamento dell’a- valutavano alcune modalità specifiche di trattamento dell’afasia.306-317
fasia più frequentemente utiliz- Sono stati proposti numerosi approcci, da quelli di stimolazione ai recenti modelli di interven-
zate sono: to basati sulla neuropsicologia cognitiva.318-324 È disponibile una revisione Cochrane sull’effi-
a. approcci mirati al controllo di
cacia della logoterapia nell’ictus, che considera la letteratura sino al gennaio 1999.325 La con-
disturbi specifici;
b. modalità di reintegrazione del clusione di tale revisione, basata su 12 studi randomizzati controllati, tutti considerati di bassa
processo linguistico secondo i qualità, è che non esiste evidenza conclusiva, basata su studi randomizzati controllati, dell’ef-
modelli cognitivi più condivisi; ficacia o dell’inefficacia della riabilitazione dell’afasia. Differente è la conclusione della nuova
c. trattamenti stimolo-risposta. revisione di Cicerone e coll.326 che, sulla base di 3 studi di livello I, di 1 studio di livello Ia, di
1 studio di livello II e di 35 studi di livello III, definisce le terapie “linguistico-cognitive” come
Practice Standard per l’afasia dopo ictus. Esiste inoltre una considerevole evidenza da indagi-
ni aneddotiche che depongono per l’efficacia dell’intervento riabilitativo. Per quanto riguarda
l’intensità del trattamento, tre sole indagini di discreta qualità confrontano l’approccio più tra-
dizionale di tre sessioni di un’ora alla settimana per sei mesi con un trattamento intensivo gior-
naliero di minore durata.316,317,327 Tali studi, in analogia con una metanalisi di Robey,328 sup-
portano gli effetti positivi di una maggiore intensità della logoterapia. Tale posizione è assun-
ta anche dalle linee guida dello Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) 2 e del Raccomandazione 15.29
Royal College of physician (RCP).3 Una recente revisione, confrontando i risultati di studi con ❊GPP
diversa durata del trattamento, ha sottolineato che è preferibile un trattamento intensivo di Nella presa in carico logopedica è
breve durata ad un trattamento meno intensivo, ma più prolungato.329,330 È infine da sottoli- indicato assicurarsi la motivazio-
neare l’attenzione ai disturbi selettivi del linguaggio quali ad esempio i disturbi di lettura. ne e la costante collaborazione
Alcune indagini, metodologicamente robuste,303,331,332 supportano un approccio specifico, del paziente e dei familiari.
condiviso anche dalle linee guida del Royal College of Physicians of Edimburgh (RCPE, Raccomandazione 15.30
2000).333 Tale posizione è stata recentemente assunta dalla Task Force sulla Riabilitazione Grado D
Cognitiva della Federazione Europea della Società di Neurologia.334 Allo stadio attuale non In presenza di disturbi del lin-
esiste comunque evidenza per la superiorità di un approccio riabilitativo rispetto ad altri. È guaggio è indicata la presa in
comunque diffusa la convinzione che disturbi settoriali persistenti, come quelli di lettura, carico logopedica al fine di garan-
richiedono un approccio specifico.303,335-338 tire una dettagliata valutazione ed
un trattamento adeguato.
Emi-inattenzione spaziale (neglect)
L’emi-inattenzione spaziale (o neglect) è frequente, in particolare nel caso di una cerebrolesio- Grado B
ne destra (nel 43% di tali cerebrolesioni secondo una recente revisione sistematica);339 di que- È indicato che il trattamento
sti, circa il 30% presenta un deficit persistente a tre mesi.340 Come già ricordato, tale disturbo logopedico sia condotto secondo
rappresenta un rilevante fattore prognostico sfavorevole sul recupero funzionale.341 In consi- l’approccio ritenuto più appro-
derazione di ciò, numerose proposte di trattamento sono state avanzate negli ultimi anni. priato sulla base delle caratteri-
stiche del paziente e delle com-
Il trattamento dell’emi-inattenzione è mirato a:
petenze degli operatori.
a. potenziare il livello di consapevolezza, di motivazione e di alleanza terapeutica;
b. recuperare la capacità di esplorazione visiva specie per lo spazio peri-personale; Raccomandazione 15.32
c. promuovere strategie di compenso atte a superare le difficoltà di esplorazione; Grado C
d. addestrare i familiari all’utilizzo delle modalità di esplorazione più adeguate. In presenza di disturbi settoriali e
persistenti del linguaggio, come
Le modalità più frequentemente utilizzate sono: disturbo selettivo di lettura, è
a. metodi combinati di stimolazione dell’esplorazione visiva quali l’addestramento all’esplora- indicato un approccio specifico.
zione visuo-spaziale, alla lettura, alla copia e alla descrizione di immagini;
Sintesi 15-9
b. trattamenti con addestramenti specifici;
Il deficit dell’orientamento spazia-
c. approcci mirati ad incrementare il livello attentivo generale.
le e dell’attenzione comporta un
Anche in questo caso è disponibile una revisione Cochrane,342 che ha considerato 15 studi e peggioramento degli esiti funzio-
ha concluso per la presenza di effetti significativi e persistenti della riabilitazione a livello di nali di un soggetto colpito da
misure di menomazione. L’evidenza per un impatto positivo a livello di disabilità è tuttavia ictus.
insufficiente. Il trattamento dell’emi-inattenzio-
ne è mirato a migliorare le capa-
Le linee guida della European Federeation Neurological Societies (EFNS) differenziano i gradi
cità di esplorazione sensoriale sia
di efficacia dei vari trattamenti proposti per il neglect, con evidenze migliori per i training per lo spazio personale che peri-
visuo-spaziali e minori per l’utilizzo di prismi e stimolazioni vestibolari.334 personale.
Da un’analisi della letteratura si concorda sull’esistenza di adeguate prove di efficacia a favo- Le modalità utilizzate per il tratta-
re delle procedure di addestramento dell’esplorazione visiva. Altre procedure, come l’uso di mento dell’emi-inattenzione sono
prismi o la stimolazione vestibolare, necessitano pertanto di ulteriori prove di efficacia. basate su addestramenti specifici
ed approcci mirati ad incremen-
Aprassia tare il livello attentivo generale.
L’aprassia degli arti e/o del distretto bucco-facciale è presente in meno del 10% dei pazienti Raccomandazione 15.33
in fase acuta.343 Nelle casistiche selezionate, come quelle ricoverate per riabilitazione, tali per- Grado A
centuali sono molto più elevate: un recente studio ha riscontrato aprassia ideomotoria nel 54% È indicato il trattamento dei
di pazienti con emiparesi/plegia destra e nel 25% di quelli con emiparesi/plegia sinistra. Nei disturbi dell’orientamento spazia-
casi con emiplegia destra il disturbo aprassico era molto più grave.344 le dell’attenzione con metodiche
selettive di addestramento. Sono
Il trattamento dell’aprassia è mirato a:
necessarie ulteriori verifiche a
a. recuperare la capacità di programmare il gesto; supporto dell’adozione di proce-
b. promuovere l’autonomia nella vita quotidiana attraverso il recupero dell’attività gestuale; dure basate sull’uso di prismi o
c. addestrare i familiari alla sollecitazione ed all’utilizzo del gesto. della stimolazione vestibolare.
Le modalità più frequentemente utilizzate sono: Sintesi 15-10
a. trattamenti stimolo-risposta con imitazione del gesto; Il trattamento dell’aprassia è
b. modalità di reintegrazione del gesto secondo i modelli cognitivi più condivisi; mirato a recuperare la capacità di
c. approcci di tipo ecologico mirati alla programmazione differenziata delle capacità acquisi- programmare il gesto attraverso
te ed estensione in situazioni extra-contestuali. modalità stimolo-risposta o rein-
tegrazione del gesto secondo i
La riabilitazione dell’aprassia è stata considerata sino a pochi anni or sono non prioritaria, data modelli cognitivi più condivisi o
la credenza in un limitato impatto funzionale. Alcuni studi hanno tuttavia dimostrato un con approcci di tipo ecologico.
impatto dell’aprassia sulle ADL,345 e sono disponibili due studi randomizzati controllati che
Raccomandazione 15.34 hanno fornito evidenza di efficacia della riabilitazione,346,347 oltre a studi non randomizzati o
Grado C rapporti aneddotici. La riabilitazione va focalizzata su attività funzionali; sono necessari ulte-
Nei soggetti nei quali persiste un riori studi sulla generalizzazione degli effetti del trattamento.
disturbo aprassico dopo la fase
acuta, è indicato attuare un pro- Come già ricordato, un trattamento riabilitativo specifico focalizzato sulle ADL è in grado di
gramma di trattamento riabilitati- migliorare la prognosi funzionale, tanto che tale trattamento viene raccomandato sia dalle
vo specifico per l’aprassia bucco- linee guida dell’American Congress of Rehabilitation che dall’EFNS.326,334 In particolare le
faciale o per le diverse forme di linee guida dell’EFNS assegnano una evidenza di grado “A” all’efficacia di tale trattamento.
aprassia che interessano gli arti.
Disturbi della memoria e dell’attenzione
Sintesi 15-11 Nell’ambito delle abilità compromesse vengono lamentati, in circa il 25% dei casi, disturbi
I dati disponibili derivanti da due mnesici ed attentivi, che possono portare alla diagnosi di demenza vascolare (si veda il
revisioni Cochrane non consento- Capitolo 16).
no di trarre conclusioni sull’effi-
cacia del trattamento mirato a
I disturbi dell’attenzione sono suscettibili di trattamento riabilitativo specifico mediante pro-
potenziare le prestazioni attentive grammi finalizzati all’incremento dell’attenzione. Una revisione Cochrane ha identificato solo
e mnesiche nei pazienti con due studi randomizzati, nei quali questo approccio riabilitativo veniva posto a confronto con
patologia cerebrovascolare. un trattamento di rieducazione motoria privo di uno specifico intervento sul deficit attenti-
vo.348 I soggetti assegnati al trattamento attivo mostravano un miglioramento dello stato d’at-
❊GPP tenzione, valutato con scale specifiche, mentre non si evidenziavano – o non erano nemmeno
In presenza di disturbi dell’atten- presi in considerazione – effetti sul grado di autonomia funzionale in attività della vita quoti-
zione evidenti nella fase acuta diana.
dell’ictus sono indicate strategie Secondo una revisione Cochrane, solo uno dei pochi studi clinici controllati che hanno verifi-
di potenziamento delle prestazio- cato l’efficacia di strategie finalizzate al recupero di deficit mnesici aveva arruolato esclusiva-
ni attentive. mente pazienti reduci da ictus, mentre la gran parte comprendeva - esclusivamente o preva-
Raccomandazione 15.36 lentemente - pazienti con esiti di trauma cranico.349 Nei pazienti con ictus, l’impiego di strate-
❊GPP gie tese a migliorare la performance mnesica ha dato risultati poco incoraggianti e non trova,
In presenza di disturbi della al momento, indicazione suffragata da evidenze scientifiche.
memoria insorti dopo l’ictus è
indicato il ricorso ad ausili (agen- In linea generale, il trattamento dei disturbi di memoria è mirato a:350
de, orologi, ecc.) che facilitino le a. potenziare il livello di consapevolezza, di motivazione e di alleanza terapeutica;
attività della vita quotidiana oltre b. favorire l’autonomia nella vita quotidiana;
all’impiego di farmaci. Non è c. recuperare l’efficienza mnesica;
invece motivato un programma d. promuovere strategie di compenso atte a superare i disordini di memoria;
strutturato di riabilitazione cogni- e. addestrare i familiari alla sollecitazione ed all’utilizzo delle modalità più adeguate.
tiva delle prestazioni di memoria.
Le modalità più frequentemente utilizzate sono:
Raccomandazione 15.37 a. metodi che prevedono l’utilizzo di strategie di compenso con ausili interni ed esterni quali
❊GPP
agenda personale, tecniche di immaginazione visiva e tecniche specifiche di apprendimen-
Prima di eseguire un bilancio to;
cognitivo e realizzare un pro-
b. trattamenti per l’acquisizione di compiti specifici con addestramento individualizzato o con
gramma di riabilitazione neuro-
psicologica è indicato assicurarsi
l’aiuto di computer.
la motivazione e la costante col- Nei soggetti affetti da patologia cerebrovascolare, i dati disponibili derivanti da due revisioni
laborazione del paziente, istruire Cochrane non consentono di trarre conclusioni né sulla promozione né sul rifiuto del tratta-
adeguatamente i familiari e mento mirato a potenziare le prestazioni attentive e mnesiche.348,349
garantirsi un’efficiente collabora-
zione da parte di tutto il team ria- È diffusa l’opinione che particolare attenzione debba essere dedicata ai deficit cognitivi con-
bilitativo. seguenti all’evento ictale, sia in relazione alla loro influenza diretta sull’autonomia nell’attività
della vita quotidiana, sia per le ripercussioni dirette sull’apprendimento di nuove strategie
mirate al recupero di prestazioni motorie. Esiste un ampio consenso (linee guida SIGN,
AHCPR, BMC) sulla opportunità di una valutazione formalmente ineccepibile condotta da
personale addestrato che consenta di verificare le abilità cognitive residue da utilizzare nel
processo riabilitativo.351 Anche se non sono disponibili studi controllati, la condotta assisten-
ziale di più comune riscontro comporta la promozione e l’esaltazione delle prestazioni cogni-
tive ottenute sia con le risorse professionali disponibili nel team riabilitativo, sia tramite l’ad-
destramento dei familiari ed il potenziamento della motivazione del paziente.
Disartria
La disartria viene definita come “termine globale per un gruppo di disordini verbali correlati
dovuti a disturbo nel controllo muscolare del meccanismo dell’espressione verbale, risultanti
dall’interessamento di qualcuno dei processi motori di base implicati nell’esecuzione verba-

le”,352 che possono quindi coinvolgere con vari livelli di gravità tutti i sistemi che contribui- Raccomandazione 15.38
scono alla produzione verbale, come per esempio respirazione, fonazione, articolazione e pro- ❊GPP
sodia. In presenza di disartria, sono
indicate una valutazione foniatri-
La disartria post-ictus incide in misura variabile tra il 20% e il 30% ma non sono disponibili ca e logopedica finalizzate alla
dati in letteratura sulla persistenza di tale sintomo.2 definizione diagnostica ed alla
La valutazione foniatrica preliminare permette un inquadramento clinico diagnostico/diffe- identificazione di obiettivi e stra-
renziale della disartria con una documentazione strumentale della prestazionalità e delle abi- tegie di trattamento.
lità degli effettori.353,354 Sovente questa valutazione coincide con una valutazione dinamica Sintesi 15-12
endoscopica della deglutizione con bolo.355,356 La valutazione foniatrica e quella logopedica I dati disponibili derivanti da una
permettono di definire gli obiettivi della presa in carico logopedica dei disturbi funzionali, di revisione Cochrane non consen-
eseguire valutazioni in itinere con conseguente verifica del raggiungimento degli obiettivi e la tono di trarre conclusioni sull’effi-
formulazione di ulteriori obiettivi dell’intervento riabilitativo. cacia o sull’inefficacia del tratta-
mento logopedico della disartria
Per la valutazione clinica non strumentale della disartria a livello di menomazione ed in parte
a causa dell’assenza di studi ran-
a livello di abilità è disponibile il Profilo Robertson,357 una scala a voci indipendenti non som- domizzati controllati o di buona
mabili che valuta i vari aspetti clinici correlati con l’articolazione verbale: respirazione, fona- qualità. Sono necessarie ulteriori
zione, muscolatura bucco-facciale, diadococinesi, riflessi, articolazione, intelligibilità e proso- verifiche sperimentali finalizzate
dia. Il Questionario di Autovalutazione della Disartria riporta la valutazione soggettiva delle anche a identificare il timing del-
caratteristiche della parola e delle difficoltà comunicative nelle situazioni sociali, le strategie di l’intervento riabilitativo l’efficacia
compenso adottate e le reazioni degli interlocutori.358 Con tale strumento è possibile interpre- delle tecniche riabilitative adotta-
tare il grado di disagio del paziente e misurare le capacità di autovalutazione dell’attività e te, l’impatto qualitativo del tratta-
della partecipazione conseguente alla disartria, ma tuttavia non sono ancora disponibili dati mento e una idonea misurazione
psicometrica dell’esito, compren-
relativi alla Validità di Costrutto Interna (VCI) cioè la corrispondenza fra l’ipotesi teorica e
siva del livello di partecipazione
l’osservazione escludendo ipotesi alternative non ragionevoli. per valutare eventuali restrizioni
Nonostante alcune recenti verifiche (Profilo Robertson) 359 sono necessarie ulteriori analisi per comunicative.
verificare l’accuratezza nella diagnosi di disartria e la responsività del Profilo a cambiamenti
clinici spontanei o indotti dal programma riabilitativo specifico.
Nell’ambito della valutazione preliminare foniatrico-logopedica occorre verificare la presenza
di eventuali disordini associati come disfagia, afasia, disordini cognitivi, aprassia verbale e
ipoacusia,360-362 per i quali possono rendersi necessari un appropriato inquadramento clinico
ed un intervento riabilitativo logopedico specifico.
Il trattamento logopedico rimediativo o adattativo della disartria 354,361-364 è finalizzato a:
a. migliorare la prestazionalità e le abilità degli effettori;
b. migliorare la capacità di comunicazione;
c. promuovere strategie di compenso;
d promuovere abilità di coping;
e. ridurre le limitazioni nelle attività, le restrizioni nella partecipazione e l’impatto psico-socia-
le a causa della disabilità comunicativa facilitando l’autonomia;
f. addestrare i familiari alle modalità più valide di comunicazione.
Le modalità di trattamento della disartria più frequentemente utilizzate sono:
a. approcci “fisiologici” 361,362 per il trattamento dei disturbi specifici:
- respirazione;
- fonazione;
- muscolatura bucco-facciale;
- diadococinesi;
- riflessi;
- articolazione;
- intelligibilità;
- prosodia-ritmo-intonazione.
b. metodi combinati di controllo dei disturbi specifici e utilizzo di strategie di compenso (p.e.
utilizzo di gesti, modifiche ambientali);
c. addestramento all’utilizzo di strumenti per la comunicazione aumentativa e alternativa;
d. trattamento dei disordini associati (p.e. disfagia).
Attualmente è disponibile una revisione Cochrane sull’efficacia del trattamento logopedico
della disartria che prende in considerazione la letteratura sino a gennaio 2005.365 Tuttavia le
conclusioni di tale revisione, che ha rilevato l’assenza di studi randomizzati controllati e la pre-

senza di studi prevalentemente di bassa qualità, è che non esiste una evidenza conclusiva del-
l’efficacia o dell’inefficacia dell’intervento riabilitativo logopedico, rendendo quindi necessa-
rio ed urgente l’avvio di ricerche e di ulteriori verifiche in tal senso allo scopo di ottimizzare il
trattamento. A conclusione simile giungono le linee guida ANCDS 362 che, oltre ad auspicare
un maggior rigore nella ricerca di prove di efficacia, suggeriscono la necessità di verifiche spe-
rimentali per identificare il timing dell’intervento riabilitativo, l’efficacia del trattamento e
delle tecniche adottate, l’impatto qualitativo dell’intervento riabilitativo e una idonea misura-
zione psicometrica dell’esito comprensiva del livello di partecipazione per valutare eventuali
restrizioni comunicative.
Anche la posizione assunta dalle linee guida SIGN concorda con il basso livello di evidenza di
efficacia degli studi disponibili, ma tuttavia rimangono fermamente a favore della rilevanza
dell’intervento logopedico ed auspicano la presa in carico per la valutazione e la gestione del
paziente con disartria.2
15.2.4.1.4 Integrazione sensitivo-motoria e sensoriale
Sintesi 15-13 L’interesse nei confronti di tecniche di integrazione sensitivo-motoria corrisponde alla neces-
L’impiego di tecniche di integra- sità di sperimentare approcci che riconoscano una plausibilità biologica. Alcuni studi hanno
zione sensitivo-motoria, agopun- associato il potenziamento della stimolazione afferente con ampliamento della rappresentazio-
tura e stimolazione elettrica tranne corticale dell’arto paretico correlabile a fenomeni di neuroplasticità. Le tecniche impiega-
scutanea (TENS), è basato sui bili comprendono le già descritte strategie di apprendimento contestuale,95 le attività motorie
risultati ottenuti in ambito speri- ripetitive,112,236,281 l’uso forzato, il bio-feedback 270 e l’elettrostimolazione.366
mentale piuttosto che clinico. Non
sono evidenziabili vantaggi L’efficacia di un feedback elettromiografico (EMG-BFG) piuttosto che di altri tipi di feedback,
aggiuntivi derivanti dall’associa- ad esempio cinetico, cinematico o di conoscenza dei risultati, non ha mostrato differenze di
zione di elettrostimolazione (FES, efficacia nel promuovere il recupero delle abilità motorie segmentarie ed, in generale, non
TENS) o agopuntura a trattamenti appare confermata in diverse analisi dedicate al recupero dell’arto superiore 145,367 e inferio-
chinesiterapici. L’utilizzo di que- re.146
ste tecniche può essere conside-
rato in casi particolari per il con- L’elettrostimolazione si basa essenzialmente su tecniche di stimolazione elettrica funzionale
trollo di sindromi dolorose. (FES), che produce contrazione muscolare in maniera programmabile, al fine di promuovere
il recupero, ridurre la spasticità o favorire l’allineamento dei capi articolari, e di stimolazione
❊GPP elettrica transcutanea (TENS), o elettroanalgesia, che stimola a bassa intensità ed elevata fre-
L’impiego di tecniche di agopun- quenza i nervi cutanei, al fine di determinare interferenza con le afferenze nocicettive, senza
tura e stimolazione elettrica tran- produrre contrazione muscolare. Esiste infine una forma intermedia di TENS ad alta inten-
scutanea, da sole o in associazio- sità, che associa teoricamente i benefici delle due predette tecniche. L’evidenza a supporto del-
ne al trattamento fisioterapico, l’impiego di ciascuna modalità è affidata a pochissimi studi controllati e a rare metanali-
per il trattamento di sindromi si.147,269,368
dolorose, con la sola eccezione
C’è crescente evidenza che la riorganizzazione cerebrale post-lesionale sia influenzata anche
delle sindromi dolorose della
spalla, è indicato solo nell’ambi- dall’esperienza motoria dopo l’ictus. I meccanismi alla base della neuroplasticità post-lesiona-
to di studi clinici controllati. le non sono completamente definiti: se da un lato le conoscenze inducono a proporre training
che sollecitano unicamente il movimento dell’arto paretico, dall’altro sono stati pubblicati,
Grado C recentemente, lavori che sostengono l’efficacia di un training caratterizzato dalla ripetizione
L’impiego della stimolazione elet- bilaterale di atti motori.9 Alcuni autori sostengono che la pianificazione e l’esecuzione di movi-
trica transcutanea è indicato solo menti bilaterali potrebbe facilitare la plasticità corticale ed il recupero intrinseco attraverso tre
per il controllo delle sindromi meccanismi:
dolorose della spalla omolaterale a. disinibizione della corteccia motoria che permette l’utilizzo delle vie superstiti dell’emisfe-
alla plegia ed in casi attentamen- ro danneggiato;
te valutati. b incremento del reclutamento delle vie ipsilaterali dell’emisfero controlaterale o controlesio-
nale;
c up-regulation del sistema motorio attraverso il sistema propriospinale midollare.370
Una revisione di undici studi randomizzati controllati suggerisce che un training mediante ese-
cuzione di movimenti bilaterali, eseguito singolarmente o in associazione a feedback sensoria-
le, è efficace nella fase subacuta/cronica nel promuovere il recupero intrinseco.369
Al fine di prevenire o trattare la sindrome della spalla dolorosa con caratteristiche invalidanti
sono stati tentati ripetutamente approcci basati sull’elettrostimolazione (FES, TENS, TENS a
bassa frequenza e bassa intensità).148,371 La maggior parte di questi è rappresentata da studi di
coorte o da casi singoli.372 Una recente metanalisi su tutte le tecniche di elettrostimolazione
conclude con il riconoscere che questo approccio migliora l’escursione articolare scapolo-

omerale, probabilmente riducendo il rischio di sublussazione, ma non determina benefici ai

fini del contenimento del dolore o del miglioramento della condizione funzionale.373
Nell’ambito delle tecniche di potenziamento della stimolazione afferente mirata a promuove-
re la riorganizzazione corticale, l’agopuntura ha riscosso un discreto successo.149,374-378
Tuttavia, una metanalisi degli studi controllati disponibili ha escluso per il momento un sicu-
ro beneficio funzionale, derivante dall’impiego di questa tecnica, nell’ambito di un program-
ma riabilitativo destinato al paziente post-ictus.379
I lavori di ricerca in riabilitazione neurologica hanno condotto, negli ultimi anni, all’introdu-
zione nella pratica clinica di terapie innovative che implementano acquisizioni tecnologi-
che.380,381 Tra i più recenti approcci riabilitativi s’annoverano “mental imagery/practi-
ce”,245–247,382,383 realtà virtuale 243,244 e l’uso di robot.239,240 Questi trattamenti, generalmente,
vengono associati alle terapie convenzionali.384
Studi della seconda metà del secolo scorso suggerivano la possibilità di un miglioramento della
performance motoria in seguito all’esecuzione mentale del compito. Approcci proposti inizial-
mente a soggetti sportivi ed in psicologia,385,386 sono stati, dopo diversi anni, adattati ai pazien-
ti con lesioni del sistema nervoso in virtù della dimostrazione sperimentale che l’immaginazio-
ne del movimento determina un’attivazione delle stesse aree corticali motorie coinvolte nell’e-
secuzione del movimento.248,387,388
Oltre duecentocinquanta lavori sono stati pubblicati su interventi di impegno mentale. Una
valutazione sistematica della validità degli studi fa emergere molte lacune in merito ai disegni
sperimentali ed una grande varietà metodologica relativa all’approccio riabilitativo utilizza-
to.384 Dagli studi controllati, randomizzati o meno, pubblicati emergono almeno quattro diver-
se strategie di impegno mentale, che coinvolgono prove di rievocazione mentale del movimen-
to di un arto. La complessità dell’esercizio varia dalla prensione di cose od oggetti, al portare
un bicchiere alla bocca per bere, al cucinare o fare acquisti.389-391 La durata dell’addestramen-
to varia da 2 a 6 settimane, e la frequenza può includere sia sessioni multiple giornaliere sia
sedute trisettimanali. La dimensione dei campioni studiati era generalmente piccola.
In conclusione, esiste una certa evidenza che la “mental practice” è efficace sul recupero dopo
ictus, come terapia addizionale a quella convenzionale, ma occorrono altri studi per conferma-
re questo risultato.384
Tra gli approcci più innovativi in riabilitazione neurologica emerge la realtà virtuale, che tal-
volta integra o si combina con la mental practice. La scoperta del sistema dei “mirror neurons”,
i quali si attivano sia durante l’esecuzione che durante l’osservazione di un movimento,249,392
ha rappresentato la base neurofisiologica per l’introduzione del concetto di osservazione del
gesto come terapia. Generalmente i pazienti vengono posti di fronte allo schermo di un PC o
indossano occhiali modificati con i quali osservano movimenti di varia complessità (da eserci-
zi di flesso-estensione di segmenti corporei in ambienti bidimensionali a rappresentazioni di
una persona che cammina in un ambiente marino tridimensionale).243,244 Non sono disponibi-
li conclusioni affidabili in merito all’efficacia di questo approccio terapeutico, anche se le pre-
messe neurofisiologiche sono convincenti.
Negli ultimi dieci anni, la robotica ha fornito materiale innovativo per la riabilitazione del
paziente neurologico. Teoricamente, i robot sono strumenti utili per lo studio dell’evoluzione
del recupero, per la valutazione quantitativa dell’effetto dei trattamenti terapeutici 393 ed, infi-
ne, per l’esecuzione stessa dell’esercizio riabilitativo. Senza voler sostituire il fisioterapista, i
robot aumentano le opportunità a disposizione del paziente emiplegico e del terapista, che
può gestire un mezzo di addestramento in grado di fornire un trattamento ad alta intensità e
specifico, adattabile a diversi setting, anche a quello domiciliare.394 Tra i primi esempi dedica-
ti al recupero dell’arto superiore s’annovera il sistema Massachussetts Institute of Technology
(MIT)-MANUS,395 progettato per permettere ai soggetti emiplegici di dirigere l’arto superio-
re da un punto ad un altro in uno spazio bidimensionale. Prange e coll.396 hanno pubblicato
recentemente una revisione sistematica sull’efficacia dell’uso di robot nella riabilitazione del-
l’arto superiore in soggetti con esiti di ictus cerebrale. Tra i robot elencati nella revisione e pro-
posti in letteratura s’annoverano altri sistemi rispetto al MIT-MANUS, quali l’Assisted
Rehabilitation and Measurement (ARM) Guide,397 il Mirror Image Motion Enabler (MINE),398
inoltre il Bi-Manus-Trak,399 il GENTLE/s,400 il Neurorehabilitation robot (NeReBot),401 il
REHAROB,402 l’Arm Coordination Training 3-D,403 e l’ARMin.404 La maggior parte di questi

robot permette che l’arto affetto da esiti di ictus esegua passivamente o in maniera attiva assi-
stita movimenti di raggiungimento di un bersaglio e spostamento da un punto ad un altro in
uno spazio tridimensionale. Quando la funzione residua dell’arto paretico permette l’esecuzio-
ne di un gesto, alcuni sistemi sono in grado di opporre resistenza al movimento attivo dell’ar-
to (MIT-Manus, Bi-Manus e MINE). Un’altra opportunità fornita da alcuni robot è l’esercizio
bimanuale simmetrico (Bi-Manus e MINE), ovvero il sistema automatico fa in modo che l’ar-
to plegico esegua, con l’aiuto meccanico, lo stesso movimento dell’arto non affetto contempo-
raneamente e simmetricamente. Continuamente vengono proposti nuovi robot 405 per la riabi-
litazione dell’arto superiore, in alcuni di essi il movimento attivo assistito può associarsi a
immagini virtuali 159 o stimolazione sensoriali.297,406 La revisione dell’efficacia dell’utilizzo di
robot nella riabilitazione dell’arto superiore ha mostrato qualche evidenza in termini clinici
ovvero miglioramento di misure di funzione (punteggio alla scala Fugl-Meyer) in soggetti
subacuti o cronici, mentre non sono chiari impatti significativi in ambito di autonomia.396
Raccomandazione 15.41 I primi esempi di robot per l’arto inferiore sono il GT I servo-controlled gait trainer, sviluppa-
Grado C to in Germania negli anni ‘90,407 ed il Lokomat della ditta Hocoma AG.408 Tipicamente, que-
Nella fase acuta e nella fase sti sistemi simulano le varie fasi del passo e permettono una riabilitazione intensiva, abilità-
post-acuta è indicato ricercare specifica anche in pazienti con una categoria funzionale della deambulazione ridotta. Inoltre,
quali possano essere i fattori permettono che sia solo uno il terapista impegnato durante la seduta di addestramento e si
potenzialmente responsabili di possono associare a sistemi di supporto del peso.409 L’utilizzo di sistemi robotici nel trattamen-
una sindrome dolorosa cronica
to del cammino determina un incremento significativo dell’abilità di deambulare in termini di
dell’arto superiore.
velocità, cadenza e lunghezza del passo, e riduce il carico di risorse umane.410
Sintesi 15-14
15.2.4.1.5 Controllo delle condizioni che generano dolore
Non sono al momento documen-
tabili sicuri benefici ottenuti da Un obiettivo indirettamente correlato con il recupero della funzione motoria dell’arto supe-
approcci chinesiterapici nel trat- riore è la prevenzione di una sindrome dolorosa prossimale. Studi osservazionali hanno indi-
tamento della spalla dolorosa cato un’incidenza di dolore in sede scapolo-omerale nel 75% nei pazienti emiplegici soprav-
dopo l’ictus. L’elettrostimolazione vissuti ad ictus, entro il primo anno.411,412 Possibili fattori favorenti l’insorgenza e il manteni-
consente di ottenere un miglioramento di questa condizione sono rappresentati da ipostenia grave dell’arto superiore, flacci-
mento dell’escursione articolare
dità, sublussazione gleno-omerale, neglect ed emi-ipoestesia.411,413
scapolo-omerale senza un persi-
stente beneficio sulla disabilità L’utilizzo di supporti per l’arto superiore al fine di contenere la sublussazione è indicato, ma
focale. la scelta del presidio deve essere effettuata sulla base delle esigenze individuali.414
15.2.4.1.6 Disfagia
Raccomandazione 15.42 a La disfagia post-ictus incide in misura variabile compresa tra il 13% e il 71%. Dati così varia-
Grado B bili sono da mettere in relazione alla sede dell’ictus (lesioni unilaterali vs lesioni bilaterali), agli
Nei primi giorni dopo l’ictus è strumenti di diagnosi, nonché al tempo intercorso fra l’evento acuto e la valutazione del
indicata una tempestiva valuta- paziente. Come già ricordato, una recente revisione sistematica sull’argomento ha sottolinea-
zione del rischio di aspirazione, to come la sua frequenza sia in ogni caso maggiore per lesioni del circolo posteriore, tanto che
da parte di personale addestrato.
per questo tipo di lesione la frequenza è risultata compresa tra il 40% e l’80% circa (3 studi
In presenza di un disturbo della
deglutizione è opportuno l’inter- svolti in ambiente riabilitativo).227 Fortunatamente, una rilevante quota di recupero, dal 43%
vento di un logopedista e l’ado- fino all’86%, avviene con modalità intrinseca, spontaneamente, nelle prime settimane.415,416
zione di misure idonee da parte Per l’11% dei pazienti affetti da esiti di ictus la disfagia è ancora presente a 6 mesi dall’even-
del team assistenziale. to acuto e per il 4% il sintomo è riscontrabile ad un anno. Al di là dell’impatto prognostico
Raccomandazione 15.42 b sfavorevole rappresentato dalla condizione di disfagia nella fase di degenza acuta e riabilitati-
Grado D va, già descritti nel Capitolo 11,55,417,418 la persistenza di questa disfunzione in fase di stato è
È indicato prevenire la condizio- causa di malnutrizione 419-421 e di scarsa qualità di vita,422 fattori entrambi critici ai fini della
ne di malnutrizione che può con- determinazione delle richieste assistenziali.
seguire alla disfagia mediante La nutrizione enterale, ed in particolare la gastrostomia percutanea endoscopica (PEG), costi-
misure di nutrizione entrale per
tuisce senz’altro una modalità di nutrizione sicura, efficace, affidabile e discretamente tollera-
sondino naso-gastrico o gastro-
stomia percutanea. ta dai pazienti con disfagia post-ictus.423,424 Tuttavia rappresenta pur sempre una tecnica inva-
siva che comporta una modalità non fisiologica di alimentazione con alterazione dei meccani-
smi di regolazione fame/sazietà, espone il paziente all’insorgenza di complicanze, può essere
scomoda durante la riabilitazione (il riaddestramento alla deglutizione, fra l’altro, è meno effi-
cace in presenza di sondino naso-gastrico,425 condiziona la qualità di vita, influenza il setting
di dimissione, e comporta dei costi.426
Sono stati recentemente pubblicati 2 studi sull’esito nei pazienti con PEG. Nel primo, condot-
to secondo lo schema caso-controllo, i pazienti con PEG erano più esposti al rischio di com-

plicazioni e di morte, ma coloro che sopravvivevano presentavano un tasso di recupero simile Raccomandazione 15.42 c
a quello dei pazienti senza PEG.427 Nel secondo, la sopravvivenza a 2 anni è risultata del 64%, Grado D
ma i decessi si sono verificati quasi esclusivamente nei pazienti in cui non era stato possibile È indicato valutare adeguata-
rimuovere la PEG.428 La PEG era stata infatti rimossa nel 45%, con una durata media di ali- mente la tempistica dello svezza-
mento dalla nutrizione enterale
mentazione entrale di 99 giorni.
nei soggetti con indici prognostici
È bene, inoltre, considerare che i pazienti colpiti da ictus presentano alterazioni della motilità favorevoli ed eseguirlo con
intestinale che possono influire ulteriormente sullo stato nutrizionale e di idratazione.429 Al modalità standardizzata e con
fine di stimolare la peristalsi pertanto dovrebbero essere adottate norme dietetiche adeguate monitoraggio clinico, videofluoro-
(nutrizione ricca di fibre).429 scopico e/o endoscopico, esegui-
to da personale specializzato.
Nonostante lo svezzamento dalla nutrizione enterale interessi una buona percentuale di
pazienti disfagici, scarse sono le evidenze su cui basare poi una buona pratica clinica, che nella Raccomandazione 15.42 d
Grado D
maggior parte dei casi si fonda su tentativi e procedure aneddotiche.
In tutte le fasi dello svezzamento
Nelle linee guida AHCPR 417 viene enfatizzata l’importanza del fatto che il paziente con disfa- dalla nutrizione parenterale, è
gia post-ictus torni ad alimentarsi per via orale, quando questo sia considerato sicuro (cioè indicato mantenere costante, un
quando viene mantenuto un peso adeguato e quando il paziente non presenta aspirazione). In adeguato apporto calorico nutri-
effetti, lo svezzamento dalla nutrizione enterale non costituisce necessariamente un obiettivo zionale (soprattutto proteico) ed
perseguibile da tutti i pazienti. In alcuni casi la nutrizione enterale può ridurre lo stress e l’an- idrico.
sia del paziente, aiutandolo a focalizzare l’attenzione sui compiti riabilitativi. In questi casi è
raccomandabile che la nutrizione del paziente sia mantenuta attraverso una nutrizione orale
parziale con supplementi di nutrizione enterale.426
Non essendo stati individuati dei fattori clinici o videofluoroscopici predittivi di recupe-
ro,430,431 non si è in grado di individuare ab initio quei pazienti che potranno beneficiare di un
programma di svezzamento.420,432-441 Fondamentale è che i pazienti abbiano caratteristiche
cognitive e comportamentali tali da consentire la realizzazione della nutrizione orale.439
Un segno molto importante, anche se aspecifico, da tenere in considerazione è la presenza di
desaturazione di ossigeno durante il test di deglutizione di acqua. Tale segno potrebbe essere
predittivo del rischio di aspirazione silente.440,441
Come sottolineato nel Capitolo 11, la videofluoroscopia è un esame strumentale che consente
di migliorare notevolmente l’accuratezza delle procedure di gestione degli esiti di disfagia nel-
l’ictus. È da sottolineare inoltre come, nel caso in cui apparecchiature di videofluoroscopia
non siano disponibili, anche la fibrolaringoscopia funzionale (FEES) sia uno strumento effica-
ce ai fini di una valutazione della funzione deglutitoria.442,443
Il processo di svezzamento dalla nutrizione enterale prevede un approccio multidisciplinare
assicurato da un team riabilitativo composto dal medico riabilitatore, dal nutrizionista, dall’in-
fermiere e dal logopedista.
La fase preparatoria deve:
a. garantire la stabilità medica e nutrizionale;
b. pianificare un programma di nutrizione enterale intermittente;
c. realizzare un bilancio clinico funzionale della disfagia e/o una videofluoroscopia.
La nutrizione enterale intermittente favorisce il recupero di una sensazione fisiologica di appe-
tito/sazietà necessaria per i tentativi di nutrizione orale. Essa dovrebbe fornire solo il 75%
delle richieste energetiche, ponendo attenzione a che il paziente sia in grado di integrare il
deficit calorico e mantenga il peso. La fase di svezzamento intermedia prevede l’utilizzo di
“cibi di stimolazione” (di consistenza molle), a frequenza crescente, fino allo svezzamento
definitivo dalla nutrizione enterale, obiettivo subordinato a sua volta alla possibilità di garan-
tire un’adeguata idratazione.444-446
La fase di svezzamento si accompagna alla realizzazione di approcci riabilitativi formali, la cui
efficacia è ampiamente discussa. La possibilità di sviluppare interventi capaci di promuovere
il recupero è strettamente subordinata all’acquisizione di una migliore comprensione dei mec-
canismi selettivi di controllo corticale della deglutizione, al raggiungimento di un’evidenza di
plasticità, all’inquadramento dei diversi profili clinici emergenti in relazione alle possibili sedi
lesionali. In particolare è opportuno ricordare quali menomazioni possono associarsi alla com-
parsa di disfagia ed influenzarne il recupero favorendo o interferendo con l’acquisizione di
strategie compensatorie.

Gli interventi riabilitativi volti al trattamento della disfagia, generalmente effettuati da un

logopedista, comprendono metodi non invasivi, applicati dalla fase acuta (dal primo tentativo
di alimentazione orale del paziente), costituiti da:
1. tecniche compensatorie:
• modificazione delle caratteristiche reologiche dei cibi;447
• mantenimento di posture corrette;448
• elicitazione dei meccanismi di protezione;
2. tecniche indirette:
• educazione del paziente e del caregiver;449
• stimolazioni sensoriali;450,451
• esercizi specifici per l’incremento dell’escursione del movimento, della forza, del tono e
della velocità di esecuzione;1
3. tecniche dirette:
• manovre deglutitorie di compenso;452
• esercizi di respirazione e coordinazione respirazione/apnea.
L’educazione del paziente e del caregiver è verosimilmente fattore cruciale ai fini del conteni-
mento delle complicanze correlate alla disfagia post-ictus.453,454
Al momento attuale le evidenze di efficacia dei singoli interventi appaiono deboli.423,455
Tuttavia, è stato recentemente pubblicata un’indagine nella quale un approccio comportamen-
tale/dietetico si è dimostrato in grado di ridurre sia la percentuale di polmoniti che di morte
o istituzionalizzazione.456
15.2.4.1.7 Le funzioni sfinteriche
Raccomandazione 15.43 La persistenza di alterazioni del controllo sfinterico dopo ictus si associa ad una ridotta pro-
❊GPP spettiva di recupero funzionale, una maggiore latenza prima del trasferimento dalla degenza
È indicato che le unità assisten- per acuti alla riabilitazione intensiva, una minore efficienza dell’intervento riabilitativo.457,458
ziali attivino protocolli predefiniti
per gestire le condizioni di incon-
Le ragioni risiedono verosimilmente nell’associazione di questo sintomo con lesioni di dimen-
tinenza o ritenzione urinaria e sioni estese, afasia, deficit cognitivo e grave deficit funzionale. La rilevanza del sintomo ai fini
fecale. La valutazione del pazien- dell’incremento delle esigenze assistenziali, dei rischi di comorbosità emergente (lesioni da
te incontinente è un’attività di decubito per macerazione della cute, da sgocciolamento, oppure infezioni urinarie subentran-
nursing che inizia, con le relative ti laddove si ricorra al cateterismo a dimora) e della qualità di vita suggerisce l’utilità di una
misure assistenziali, fin dal gestione multidisciplinare del problema e il suo inserimento nel progetto riabilitativo.
momento del ricovero. I protocolli
adottati devono prevedere le con- La valutazione urodinamica consente di dimostrare il meccanismo patogenetico alla base del-
dizioni di impiego del catetere, l’incontinenza e di stabilire l’opportuna soluzione. In particolare, un’evidenza di iperreflessia
della necessità di una valutazione detrusoriale (rilevabile in circa il 40% dei casi)459 è imputabile alla compromissione del con-
urodinamica e della funzionalità trollo volontario per lesioni che prediligono la parte anteromediale del lobo frontale, il ginoc-
anorettale, dei presidi da utilizza- chio della capsula interna, o i nuclei della base;460 la presenza di iporeflessia (circa il 21% dei
re sia durante la degenza che casi) è prevalentemente riscontrabile in soggetti con neuropatia diabetica o trattati con antico-
dopo la dimissione, senza trascu- linergici, mentre una vescica normoreflessica (riscontrabile nel 37% dei casi) induce a ipotiz-
rare gli eventuali impedimenti zare che l’incontinenza consegua a variabili connesse con la comunicazione dei propri bisogni
all’attività sessuale.
(demenza, afasia) o con gravi difficoltà di trasferimento per disabilità motoria.459
Raccomandazione 15.44 Una gestione basata sull’evidenza può ispirarsi alle linee guida dettate dalla U.S. Agency for
Grado C
Health Care Policy and Research (1996),461 che prevedono un approccio “a gradini”, articola-
Nei soggetti con incontinenza
to in:
vescicale persistente è indicata
una valutazione clinico-funzionale
• rilevazione del problema minzionale, distinguendo l’incontinenza contestuale, da urgenza o
specialistica, comprensiva di da stress, dallo svuotamento repentino della vescica, non preavvertito e non preceduto da
esame urodinamico, al fine di alcuna azione;
programmare una rieducazione • identificazione dei fattori di rischio associati (demenza, afasia, grave disturbo motorio, infe-
alla minzione volontaria. zioni urinarie, eccessiva assunzione di liquidi, diabete, uso di diuretici, utilizzo di farmaci
ad azione anticolinergica o adrenolitica);
• diagnosi clinica, laboratoristica e urodinamica;
• prognosi funzionale mirata a definire il grado potenziale di collaborazione del paziente ad
un intervento di rieducazione dello svuotamento vescicale;
• impostazione di un addestramento (mediante svuotamento cadenzato della vescica con
cateterismo intermittente o, dove indicato, con manovre atte ad incrementare la pressione
endoaddominale). La frequenza di svuotamento deve essere individualizzata, partendo da

intervalli di due ore, verificando la rispondenza dell’addestramento alle capacità del pazien-
te e successivamente incrementando gli intervalli tra gli atti minzionali;
• revisione del risultato dopo 3-5 giorni ed implementazione del programma. I soggetti che
non sono in grado di mantenere una continenza entro l’intervallo di due ore dopo un adde-
stramento di 2-4 settimane hanno prognosi sfavorevole e dovranno essere indirizzati all’u-
so di derivatori esterni, di cateterismo a intermittenza o, in ultima analisi, di cateterismo a
dimora. Quest’ultima opzione va riservata a soggetti ad elevato rischio di lesioni da decubi-
to o portatori di grave disfunzione vescicale.
La decisione di avviare un paziente ad un addestramento di svuotamento vescicale cadenzato
può basarsi sulla rilevazione dei seguenti fattori prognostici favorevoli, derivati prevalente-
mente da studi controllati (University of Iowa Gerontological Nursing Interventions Research
Center 1999):462
• capacità vescicale >200 e <700 cc;
• integrità cognitiva;
• percezione dello stimolo minzionale;
• episodi di incontinenza in numero inferiore a 4 ogni 12 ore;
• capacità di svuotare spontaneamente la vescica dopo richiesta;
• residuo post-minzionale <100 cc;
• massimo volume di urina per atto minzionale >150 cc;
• svuotamento vescicale appropriato in almeno i due terzi delle occasioni durante i primi 3
giorni di rieducazione vescicale.
Una recente revisione Cochrane di 7 studi controllati randomizzati o quasi-randomizzati sup-
porta l’evidenza che un intervento professionale specialistico basato su protocolli standardiz-
zati di valutazione e di nursing sia in grado di ridurre l’incontinenza urinaria post-ictus, men-
tre non conferma il beneficio derivante da singoli approcci farmacologici, comportamentali o
complementari.463
15.2.4.2 Recupero delle abilità nelle attività della vita quotidiana: interventi sulla persona
15.2.4.2.1 La terapia occupazionale
L’obiettivo dell’attività professionale del terapista occupazionale consiste nel minimizzare la
disabilità. A tale scopo vengono impiegate strategie per esaltare la funzionalità residua, riedu-
care il paziente alla gestione della propria persona e alle attività della vita quotidiana (ADL).
La terapia occupazionale ha come primo ruolo quello di migliorare l’autonomia nell’operati-
vità e l’abituale partecipazione sociale. In una recente revisione sono stati valutati i principali
studi sull’efficacia della terapia occupazionale attraverso l’addestramento specifico sull’utiliz-
zo di ausili per migliorare le prestazioni e la pratica all’interno di contesti familiari.464
Una recente revisione sistematica documenta piccoli ma significativi vantaggi ottenuti con la
terapia occupazionale sia sulle attività basilari della vita quotidiana (cura di sé, mobilità) che
su alcune attività aggiuntive (lavori domestici e svago) e sulla partecipazione ad attività socia-
li.465 Anche se i dati emergenti risultano incoraggianti, sono ancora da definire tempi, moda-
lità e sedi dell’approccio riabilitativo che consentano di applicare su vaste popolazioni inter-
venti omogenei di terapia occupazionale.466
L’intervento del terapista occupazionale riguarda anche le abilità cognitive e motorie. In ambi-
to cognitivo sono stati revisionati 8 studi che dimostrano l’azione positiva sulla Sindrome da
Negligenza Spaziale Unilaterale, mentre sulle prestazioni motorie sono stati revisionati 15
studi.467 La terapia occupazionale migliora il movimento nelle seguenti condizioni:
• seguendo guide illustrate e scritte per gli esercizi motori;
• usando oggetti significativi come bersaglio del movimento;
• praticando movimenti nell’ambito di specifici obiettivi;
• muovendo entrambe le mani ma indipendentemente;
• immaginando un uso funzionale degli arti affetti.
La terapia occupazionale trova un ruolo specifico nelle fasi di recupero sia in riabilitazione
intensiva che nei programmi di trattamento domiciliare ed ambulatoriale.
Il terapista occupazionale identifica gli aspetti individuali che possono permettere alla perso-
na disabile di esercitare specifiche attività allo scopo di recuperare le funzioni e massimizzare
la partecipazione in attività significative.2

15.2.4.2.2 Ortesi e ausili

Raccomandazione 15.45 L’ausilio è un mezzo esterno che facilita le attività della vita quotidiana (p.e. la carrozzina negli
Grado B spostamenti). L’ortesi è sempre un apparato esterno ma che agisce direttamente migliorando
È indicato valutare la necessità la funzione (p.e. ortesi di caviglia per limitare la flessione dorsale e/o la supinazione). Sia gli
di ausili sulla base del progetto ausili che le ortesi, introducendo cambiamenti anche piccoli, possono modificare sostanzial-
riabilitativo individuale. Gli ausili mente l’autonomia della persona disabile. Purtroppo gli studi sono pochi e con numeri limi-
dovrebbero essere forniti prima
tati di pazienti per cui non si possono trarre conclusioni univoche.468-474
possibile anche in base alle
necessità del paziente ed alle Le recenti linee guida inglesi enfatizzano la necessita di fornire ausili e ortesi prima possibile.2
aspettative dei familiari. C’è comunque un accordo generale che la prescrizione di ausili e protesi debba essere indivi-
dualizzata ed effettuata all’interno del programma riabilitativo.170
15.2.4.3 Recupero delle abilità nelle attività della vita quotidiana: Interventi sull’ambiente di vita
Nella realtà italiana la centralità della famiglia nella cura della malattia e nella tutela della salu-
te è un dato consolidato. Le famiglie con un disabile sono l’11,2% del totale, quelle con un
disabile grave sono il 6,6%. Circa un milione e mezzo di persone tra i 35 e i 69 anni hanno
almeno un genitore non convivente con problemi di autonomia; l’82,7% di questi vede i pro-
pri genitori almeno una volta a settimana.475
Nello studio multicentrico italiano ICR2 l’84,5% dei 963 soggetti con esiti di ictus ritornano a
casa. Una simile percentuale motiva una particolare attenzione per la fase di dimissione dalle
strutture ospedaliere e di reinserimento nel proprio domicilio. La pianificazione del reinseri-
mento a domicilio richiede le seguenti azioni:97
• conoscere l’ambiente di vita del paziente, la disponibilità di conviventi e di supporto fami-
liare, le risorse economiche;
• conoscere la disposizione e le caratteristiche del domicilio e fornire indicazioni per l’adat-
tamento dell’ambiente domestico, eventualmente attraverso la visita domiciliare di un tera-
pista;
• illustrare la prosecuzione del progetto riabilitativo e la collaborazione richiesta ai familiari
per portarlo a termine;
• informare paziente e caregiver sulle risorse sanitarie e socio-assistenziali disponibili (ADI,
trasporto per day hospital e/o ambulatorio); se necessario, fornire certificazioni e prendere
contatti con le strutture sociosanitarie extraospedaliere, secondo un preordinato coordina-
mento delle varie figure professionali coinvolte;
• conoscere lo stile di vita e gli interessi del paziente prima dell’evento morboso e identifica-
re nuove attività sociali e ricreative consone alle abilità funzionali;
• valutare realisticamente il supporto che il paziente può ricevere da parte dei caregiver, in
modo da non dare per scontato che le persone con cui il paziente viveva possano, o dispon-
gano delle risorse economiche o desiderino, fornirgli l’assistenza necessaria, in particolare
un coniuge anziano e in precarie condizioni fisiche piuttosto che dei ragazzi troppo giova-
ni. In caso di inadeguato supporto dei caregiver o di problemi abitativi non modificabili,
fornire indicazione su luoghi di soggiorno alternativi;
• programmare brevi rientri a domicilio prima della dimissione, seguiti da incontri di verifi-
ca con il paziente e i familiari direttamente coinvolti;
• ove possibile, avviare i contatti per favorire il reinserimento in un’attività lavorativa.
L’informazione ed il supporto offerto alla famiglia ne migliora la partecipazione e la qualità di
vita; in tal modo aumenta e migliora anche il sostegno fornito al paziente, specie se anziano e
gravemente disabile.44,476 Esercitazioni guidate di soluzione di problemi sono apparse più effi-
caci della semplice istruzione nell’accrescere le conoscenze sull’ictus e nel dare stabilità all’or-
ganizzazione familiare, fino ad un anno dopo, senza maggior ricorso a risorse sociali.477
Entro un mese dalla dimissione, un incontro tra team ospedaliero, medico di medicina gene-
rale e operatori del Distretto, consentirà una verifica della qualità del ritorno a casa e una disa-
mina di eventuali problemi aperti.
15.2.4.3.1 Adattamenti ambientali
Un paziente con esiti di ictus cerebrale, per essere indipendente, sicuro e a suo agio in casa
propria può aver bisogno di ricorrere ad alcune modifiche. L’adattamento dell’ambiente
domestico rappresenta peraltro anche l’espressione di un percorso di adattamento equilibra-
to ai cambiamenti intervenuti nella vita della famiglia; non a caso avviene lentamente (nello

studio ICR2 una famiglia su tre alla fine del trattamento riabilitativo ha eliminato le barriere Raccomandazione 15.46
architettoniche di ostacolo in casa). ❊GPP
Prima del rientro a domicilio del
L’intervento domiciliare degli operatori socio-sanitari e della riabilitazione può essere d’aiuto,
soggetto colpito da ictus, è indi-
purché condotto con la giusta delicatezza, data anche la necessità di spesa per gli adattamen- cato realizzare gli opportuni adat-
ti e gli ausili non compresi nel Nomenclatore Tariffario. tamenti ambientali preventiva-
Le modificazioni che possono essere richieste in casa prevedono interventi su diversi elemen- mente consigliati.
ti strutturali.478
Accessi
Brevi scale o scalini d’ingresso possono richiedere l’aggiunta di un corrimano o di una rampa
(pendenza inferiore a cm 2,5 in verticale per cm 30 di lunghezza), anche smontabile a secon-
da delle esigenze. Secondo il DPR “Piano nazionale degli interventi e dei servizi sociali 2001-
2003” (3 maggio 2001)475 “il 48,2% dei disabili è confinato o ha difficoltà di movimento e
abita a piani superiori al piano terra senza avere l’ascensore”. In questi casi la tipologia delle
scale non sempre consente l’applicazione di una pedana o di un sedile su rotaia né d’altronde
è sempre possibile servirsi di montascale, vuoi per lo sviluppo delle rampe, vuoi per la destrez-
za richiesta all’accompagnatore. Una carrozzina elettrica in grado di superare senza l’aiuto di
una seconda persona dislivelli, gradini e scale richiede notevole spesa e integrità cognitiva.
Corridoi e stanze
I corridoi devono avere una larghezza di almeno 150 cm per consentire rotazione della carroz-
zina e passaggio anche di una persona.479 La camera da letto dovrebbe avere una superficie da
10 m2 (singola) a 22 m2 (doppia), e uno spazio libero di almeno 120 cm a fianco del letto per
consentire i trasferimenti letto/carrozzina. Anche i mobili, per quanto possibile, dovranno
essere adattati alle esigenze del disabile, in particolare se deve affrontare trasferimenti da e per
la carrozzina: l’altezza del letto, la consistenza della rete o del materasso, l’altezza di sedie e pol-
trone (consigliati 45-48 cm), la presenza di tappeti o scendiletto. Esistono cuscini dotati di
molla che aiutano ad alzarsi, poltrone che vengono fatte alzare e inclinare elettricamente al
momento di sedersi e di alzarsi ed anche letti snodabili in grado di trasformarsi in ampi sedili.
Porte
Il vano delle porte può risultare insufficiente al passaggio della carrozzina. Se non è possibile
individuare un modello di compromesso tra necessità del paziente e spazi disponibili, sarà
necessario provvedere a modificazioni d’uso degli spazi meno accessibili, piuttosto che ad
interventi strutturali. Potranno essere utili maniglie di forma adattata, leve lunghe, congegni
ottico-meccanici di apertura e chiusura.
Cucina
Ripiani più bassi o carrelli possono sostituire piani di altezza inadeguata e privi di uno spazio
in cui alloggiare le ginocchia da seduti. Il lavello, i fornelli, i ripiani del frigorifero, difficilmen-
te possono subire variazioni, se non nella forma di manopole e rubinetti o nella disposizione.
Utile una protezione intorno al piano cottura, al caminetto e l’uso di guanti isolanti. Erogatori
dotati di termocoppia mettono al riparo da dispersioni di gas in caso di spegnimento acciden-
tale delle fiamme. Le maniglie dei cassetti dovranno essere maneggevoli per dimensioni e
forma.
Stanza da bagno
La stanza da bagno necessita spesso di modifiche, specie se deve accogliere un deambulatore
o una carrozzina. È possibile adottare una tazza “sospesa” che funga anche da bidet, alta da
terra fra 38 cm e 55 cm (o un rialzo con braccioli), con intorno circa 80 cm di spazio, e un lava-
bo a mensola (bordo inferiore a 70 cm da terra, tubature calorifughe).479
Una doccia accessibile adattata può risolvere il problema dell’ingombro e della scarsa accessi-
bilità della vasca, ma esistono seggiolini che ruotano intorno ad un perno fisso per facilitare
l’accesso alla vasca, o altri che si spostano in altezza, mossi da motori elettrici o dalla pressio-
ne di una mandata d’acqua accessoria.
I rubinetti a leva singola sono da preferirsi in quanto più maneggevoli e lo stesso dicasi per le
docce a telefono, specie per coloro che fanno il bagno seduti.

Un pavimento impermeabilizzato in materiale antisdrucciolo ed un sistema di allarme sempre

a portata di mano, completano la sicurezza del bagno.
Sicurezza, convenienza, comodità
Dovrebbero essere requisiti di tutte le case, in realtà poche sono dotate, p.e., di un segnalato-
re di fumo, o hanno un estintore nel garage o vicino al caminetto. Altri sistemi permettono il
controllo a distanza delle luci e di tutti gli apparati esistenti in casa, mentre quelli fuori porta-
ta possono essere manovrati mediante sistemi più sofisticati di controllo. Telefoni portatili o
segnalatori collegati a centrali di telesoccorso consentono maggiori possibilità di comunicare,
anche in caso di urgenza.
Parte di quanto sopra può valere anche per luoghi ove si svolgano lavori sedentari. Diversa è
la situazione in caso di lavori fisicamente impegnativi o che si svolgono in contesti ambientali
disagiati o secondo routines complesse, pericolose.
Spazi esterni
Ove disponibile uno spazio esterno, andrà adeguatamente pavimentato e dotato di corrimano
e sedili idonei. Orti e giardini dovranno prevedere spazi idonei a spostamenti sicuri.
È importante il contatto con centri di riferimento per la valutazione dell’utilità di adottare
ausili complessi, come quelli per la comunicazione, o il controllo ambientale o per consentire
la ripresa di attività lavorative. Detti centri devono disporre di banca dati aggiornata sugli ausi-
li e sulle disposizioni legislative nonché di personale con preparazione specifica, in grado di
supportare il team nella valutazione globale delle esigenze del singolo paziente.
15.2.4.3.2 Pianificazione e comunicazione con le strutture di intervento socio-sanitario
Raccomandazione 15.47 I pazienti con esiti di ictus sono svantaggiati in diversi ambiti. L’handicap è solo in parte spie-
❊GPP gato dalla disabilità e i pazienti possono rimanere socialmente isolati nonostante un recupero
Nella fase post ospedaliera è fisico relativamente buono.480,481 La verifica dell’efficacia del trattamento riabilitativo, per
indicato attivare tutte le risorse quanto importante non esaurisce il problema della qualità del reinserimento, del grado di
territoriali mirate a potenziare il svantaggio sociale residuo e della qualità di vita.482
recupero e facilitare il reinseri-
mento nell’ambiente sociale, Un forte supporto sociale sembra migliorare l’esito a distanza, specialmente nei pazienti
tenendo conto delle indicazioni gravi,483 e ogni centro sanitario dovrebbe disporre di un servizio sociale in grado di fornire
formulate dal team che ha gestito supporto istruttivo, strumentale e psicologico,1 necessario ad avviare al meglio il reinserimen-
la fase post-acuta. to del paziente e della famiglia.
Sebbene la maggior parte del supporto sociale sia fornito da familiari, parenti e amici, la ten-
denza è quella che questi ultimi gravitino intorno al paziente durante la fase acuta, o nell’im-
mediata post-dimissione, isolandolo successivamente. In queste circostanze divengono molto
importanti, e devono essere fatte conoscere, le occasioni di socializzazione intorno a partico-
lari interessi, le iniziative promosse dal mondo del volontariato e in particolare le Associazioni
di pazienti e familiari.
Nel caso di pazienti gravi che necessitino di particolare assistenza, il Distretto, su segnalazio-
ne del medico di medicina generale, avvia una delle forme di Assistenza Domiciliare Integrata
(ADI); l’obiettivo è soprattutto assistenziale, mentre la rieducazione ha una funzione integra-
tiva e viene applicata sulla base di specifici obiettivi. L’ADI garantisce, nelle sue varie formu-
le, flessibilità ed efficacia di intervento; nell’anziano, in particolare, determina un contenimen-
to dei costi, grazie anche alla riduzione del tasso di riospedalizzazione, ma soprattutto previe-
ne il decadimento funzionale e cognitivo, migliora il tono dell’umore e la percezione soggetti-
va di salute.484,485
Nella realtà il percorso di gestione appare carente nell’equità di accesso e di erogazione delle
prestazioni, presenta scollamenti fra attività ospedaliere, distrettuali, domiciliari e assistenzia-
li, carenza o assenza di comunicazione fra i soggetti erogatori delle prestazioni e una scarsa
efficienza complessiva del sistema, nonostante le notevoli risorse assegnate.
Si propone pertanto la realizzazione del modello Stroke Service con obiettivo il “disease mana-
gement” della malattia cerebrovascolare, integrando la gestione della fase acuta con interven-
ti sul territorio, in collaborazione con i medici di famiglia, in forma di dimissione protetta, di
programmi di prevenzione, di riabilitazione e di follow-up. La sua attuazione determina una
rilettura ed ottimizzazione delle risorse già presenti all’interno delle ASL, con il vantaggio di

una finalizzazione dei servizi rivolti al massimo reinserimento ed alla massima continuità assi-
stenziale.
Il modello gestionale prevede la formalizzazione di un gruppo di lavoro (“working team”) rap-
presentativo di tutte le professionalità che intervengono sull’ictus sia nella fase ospedaliera,
che in quella territoriale, al fine di garantire una dimissione protetta dall’ospedale, individuan-
do il percorso ottimale post-dimissione condiviso dai componenti del team e dai familiari del
paziente.
L’ADI viene attuata su suggerimento del medico di medicina generale quando è possibile il
reinserimento familiare ed è necessario un supporto internistico e/o riabilitativo; prevede il
coordinamento delle attività da parte del medico di famiglia ed una valutazione finale da parte
del working team. Le risorse riabilitative necessarie per il trattamento in ADI, devono essere
concordate, in fase di stesura del progetto individualizzato, dalla U.O. di riabilitazione con il
medico di famiglia, i medici specialisti e i familiari. Il progetto riabilitativo si realizza nella
valutazione fisiatrica e nel conseguente trattamento neuromotorio, logopedico, funzionale e
nella valutazione di adattamenti ambientali e di idonei ausili od ortesi. Vanno inoltre analizza-
te, con i servizi socio-assistenziali territoriali, le eventuali risorse assistenziali ad integrazione
della famiglia. Il ruolo del medico di famiglia, secondo i concetti del case management è prin-
cipalmente quello del coordinamento delle attività territoriali, decidendo, in accordo con il
collega funzionario della ASL, di programmare l’accesso a casa del paziente degli specialisti
competenti per i vari problemi medici e di altre figure professionali come i fisioterapisti (ria-
bilitazione neuromotoria), infermieri professionali (medicazioni, terapie infusive o parentera-
li), ausiliari socio sanitari (incontinenza sfinterica, alimentazione assistita, igiene parziale e
totale) e logopedisti (trattamento delle afasie e/o disartrie). Tra gli specialisti più frequente-
mente coinvolti, oltre ai fisiatri, ai geriatri e ai neurologi è opportuno segnalare anche gli psi-
chiatri per l’elevata percentuale di comparsa di depressione, deterioramento cognitivo o man-
cato adattamento alla nuova realtà nei soggetti che hanno subito un ictus invalidante, e gli psi-
cologi per il supporto del paziente e dei familiari.60,486,487
Nel caso del paziente anziano, la costituzione del piano assistenziale è affidata all’Unità di
Valutazione Geriatrica (UVG) ed il medico di medicina generale è comunque responsabile e
garante della sua attuazione, sempre in collaborazione con i funzionari dell’ASL. I costi
dell’ADI, come emergono dalla letteratura internazionale, sono estremamente vantaggiosi.60
Considerato il livello medio di invalidità, la spesa per la Regione che eroga il servizio si pone
complessivamente a livelli più bassi di quelli della degenza, anche per il paziente che necessi-
ta di un elevato numero di accessi e di figure professionali coinvolte.
Per i casi più complessi di ictus negli anziani i quali, per la presenza di molteplici fattori inte-
rattivi, necessitano di una valutazione multifattoriale, molte Regioni hanno attivato la Unità di
Valutazione Geriatrica che, nella sua impostazione teorica, prevede la figura del case mana-
ger.488 Studi controllati hanno dimostrato come tale modalità assistenziale sia la più efficace -
in questo specifico ambito - sia sul piano dei risultati sia su quello dell’economia sanita-
ria.484,489
Una revisione Cochrane riguardante il trattamento domiciliare di tipo occupazionale pianifi- Raccomandazione 15.48
cato prima della dimissione mostra un effetto favorevole sugli eventi avversi conseguenti ad Grado B
ictus, valutabili in termini di mortalità o deterioramento dell’autonomia.490 Questi dati confer- È indicato incoraggiare i pazienti
mano i benefici documentati da uno studio controllato condotto su soggetti con ictus non che hanno avuto un ictus e che
ricoverati in ospedale.119,204 in precedenza lavoravano, a ritor-
nare, se le condizioni del recupe-
Per essere d’aiuto ai pazienti, il sistema di riabilitazione professionale deve migliorare valuta- ro lo permettono, alla loro occu-
zione, interventi, istruzione e tutela legale del paziente.1 Le tradizionali metodologie di valu- pazione. Se necessario, il pazien-
tazione possono allontanare i pazienti con deficit comportamentali e cognitivi relegandoli a te dovrebbe poter disporre di una
occupazioni sottopagate e insoddisfacenti.491 Sono necessarie valutazioni flessibili e modelli valida consulenza in merito alle
occupazionali che tengano conto di variabili personali cliniche, psicologiche, scolastiche, pro- varie possibilità di reinserimento
professionale.
fessionali, economiche ben radicate nella realtà lavorativa e di vita. Nessuno degli strumenti di
valutazione disponibili è stato testato nei pazienti reduci da ictus.
Gli operatori sanitari dovrebbero tenersi in contatto con i datori di lavoro per incoraggiarli ad
inserire negli organici aziendali persone con inabilità da ictus o da altre cause. I pregiudizi sul-
l’improduttività dei disabili devono essere dissipati. Gli operatori della riabilitazione dovreb-

bero fornire assistenza tecnica ai datori di lavoro nell’analizzare le mansioni professionali, sti-
larne una descrizione scritta e fornire una sistemazione appropriata ai dipendenti che hanno
avuto un ictus.
Ostacoli al reintegro nell’attività professionale possono essere rappresentati dalla ridotta atti-
vità di consulenza fornita dagli operatori sanitari, dalle barriere architettoniche nei posti di
lavoro e dalle provvidenze economiche riservate a chi interrompe l’attività lavorativa in segui-
to alla malattia
Con il tempo, lo svantaggio sociale appare meno legato alla menomazione ed alla disabilità.
Nello studio di Sturm e coll.,480 a 12 mesi esse lo giustificano solo per il 50%; acquistano mag-
gior peso fattori culturali e sociali, più difficilmente modificabili, specie in caso di disabilità
importante e cognitiva, come pure caratteristiche individuali e relazionali preesistenti.
15.3 APPROCCIO ALLA COMORBOSITÀ ED ALLE COMPLICANZE

CHE INFLUENZANO IL RECUPERO DELL’AUTONOMIA
Questa sezione illustra l’influenza delle condizioni cliniche che coesistono con gli esiti dell’ictus,
sul recupero dell’autonomia. Sebbene gran parte di tali condizioni assumano anche il ruolo di fat-
tori predittivi, può essere clinicamente rilevante trattare selettivamente i quadri clinici che com-
promettono l’autonomia nelle attività della vita quotidiana.
Le informazioni contenute consentono di definire quali aspetti debbono essere verificati e tratta-
ti per ottenere risultati più gratificanti per il soggetto malato e per lo staff.
Sintesi 15-15 Le situazioni cliniche trattate si estendono soprattutto nella fase di riabilitazione estensiva, quan-
I pazienti possono presentare, do maggiori sono le risorse necessarie al recupero funzionale.
oltre ai postumi dell’evento cere-
L’utenza medica di riferimento della sezione coincide con gli operatori competenti nell’attività di
brovascolare, altri disturbi, come
riabilitazione e di assistenza internistica, con particolare riguardo alle valenze neurologiche e
comorbosità preesistenti o com-
geriatriche.
plicazioni dell’evento ictale (spa-
sticità, depressione, malnutrizio- La popolazione di soggetti nella quale sono applicabili le indicazioni fornite è aggregata nell’am-
ne, patologie articolari e/o doloro- bito dei pazienti con disabilità multiple, in gran parte correlate all’età avanzata ed alla patologia
se, cadute …). Tali disturbi, nei vascolare, metabolica e degenerativa.
pazienti con postumi di ictus, non
Tutte le patologie croniche che di base possono ridurre l’autonomia dei pazienti renderanno
devono essere considerati inelut-
tabili, ma devono essere adegua-
il processo riabilitativo dei pazienti con ictus più laborioso e meno soddisfacente. Per tale
tamente valutati e trattati, in motivo dovranno essere correttamente indagate, diagnosticate e trattate, in modo che il loro
quanto altrimenti possono condi- impatto sul processo riabilitativo sia il meno pesante possibile. Stesso discorso ovviamente va
zionare negativamente il proces- fatto per le comorbosità che si verificano nel paziente come complicazioni e/o conseguenze
so riabilitativo. dell’ictus stesso.
15.3.1 Spasticità
Grado B La spasticità è una condizione disabilitante che insorge frequentemente in conseguenza di
Nel trattamento focale della spa- lesioni cerebrovascolari. Studi epidemiologici mostrano che la spasticità è presente nel 19%
sticità, in associazione agli inter- dei pazienti a 3 mesi,492 e nel 38% a 12 mesi 493 dall’ictus. Il trattamento è solo sintomatico,
venti riabilitativi previsti (fisiote- con risultati variabili, ed include interventi farmacologici (infiltrativi e non infiltrativi), riabili-
rapici), è indicato l’impiego della tativi e chirurgici. Tra i trattamenti farmacologici non infiltrativi non sono numerosi gli studi
tossina botulinica, a livello del-
clinici sull’argomento; i dati disponibili sono positivi essenzialmente per la tizanidina.494,495
l’arto inferiore o superiore, dopo
aver valutato la risposta o la tol-
Per quanto concerne i trattamenti farmacologici infiltrativi si annoverano la chemodenervazio-
lerabilità degli antispastici som- ne locale con infiltrazione di tossina botulinica tipo A e la neurolisi chimica attraverso l’inie-
ministrati per via orale. zione di alcol benzilico (fenolo).496 Gli studi randomizzati controllati sul trattamento dell’arto
inferiore 497,498 e dell’arto superiore 499-502 supportano l’impiego di questi trattamenti infiltrati-
vi che comunque richiedono competenza da parte degli operatori medici. La seduta infiltrati-
va dovrebbe essere preceduta da una valutazione statica e dinamica del paziente (esame rea-
zione allo stiramento muscolare, valutazione retrazioni muscolari, forza muscolare, eventuali
dissinergie, etc). Gli obiettivi del trattamento possono essere sia un miglioramento di attività
funzionali del paziente (p.e. deambulazione) che la prevenzione di decubiti o la facilitazione
di attività di igiene personale da parte del paziente o dal caregiver.

15.3.2 Ipotonia Raccomandazione 15.50

Grado B
Una prolungata flaccidità, associata generalmente ad emidisattenzione spaziale, è un fattore È indicato consigliare esercizi di
poco studiato, ma prognosticamente negativo.503 Anche i dati di letteratura relativi al suo trat- rinforzo a resistenza progressiva
tamento sono attualmente scarsi e non risolutivi.504 per migliorare le prestazioni
motorie dopo ictus.
15.3.3 Depressione post-ictale
La depressione post-ictale (“post-stroke depression”; PSD) è di frequente osservazione nei Grado D
pazienti con postumi di lesione cerebrovascolare. I problemi tuttora aperti, ed affrontati in Tra i soggetti che hanno ripreso a
dettaglio nel Capitolo 16, includono la reale prevalenza, le modalità diagnostiche, e i relativi camminare dopo un ictus, è indi-
meriti delle diverse opzioni di trattamento. cato:
1. identificare i pazienti a rischio
15.3.4 Cadute di cadute,
Le cadute rappresentano un evento di rilevanza anche grave che può realizzarsi nel corso del 2. attuare un trattamento riabili-
recupero, e si verificano con una frequenza variabile (20%-50% nelle varie casistiche),505-547 tativo specifico,
3. adottare modifiche ambientali
ma fortunatamente con una percentuale non elevata di eventi fratturativi.508 Sono stati indivi-
per prevenire le cadute, attra-
duati alcuni fattori prognostici associati con il rischio di cadute: la compromissione motoria e verso la facilitazione dell’ac-
sensoriale,506 la depressione,505 le cardiopatie, i deficit cognitivi e l’incontinenza urinaria.508 Il cessibilità ai servizi igienici, il
rischio di cadute nei reparti di riabilitazione aumenta in considerazione del trattamento stes- miglioramento dell’illumina-
so, che di per sé induce una maggiore mobilità. zione, il trattamento con pro-
dotti adeguati dei pavimenti
Risulta inoltre indicata l’adozione di un programma di rinforzo fisico mirato a migliorare l’au-
scivolosi ed il potenziamento
tonomia e l’efficienza cardiovascolare.161,257,509,510 delle misure di sorveglianza.
15.3.5 Deterioramento cognitivo e demenze Raccomandazione 15.52
Grado B
La compromissione cognitiva caratterizzata da problemi di memoria, di orientamento e di
È indicato che il progetto riabili-
attenzione è frequente nei pazienti con ictus e interferisce con il recupero funzionale, in par- tativo comprenda interventi per
ticolare con le capacità del paziente di apprendere, ovvero di partecipare e trarre beneficio dal migliorare la forma cardiovasco-
trattamento riabilitativo.511 La persistenza di questi disturbi ha un particolare impatto sui care- lare.
giver dopo il rientro in famiglia; infatti una compromissione cognitiva è stata associata, non
solo con un rallentato recupero e con il conseguente allungamento dei tempi di degenza ria- Raccomandazione 15.53
bilitativa, ma anche con maggiori necessità assistenziali 512 e con un rischio più elevato di ❊GPP
dipendenza nelle attività di vita quotidiana.513 Benché non esistano evidenze a
supporto dell’efficacia di un
Il disorientamento, osservabile quasi in un quarto dei pazienti in fase acuta e in oltre il 10% approccio riabilitativo atto a
dopo riabilitazione,514 compromette l’autonomia nelle attività di vita quotidiana.515 migliorare i deficit attentivi e
L’importanza dei fattori cognitivi è particolarmente importante nei pazienti ≥60 anni.516 mnesici, considerato il grave
Per tale motivo sono stati utilizzati vari approcci riabilitativi, basati sullo sfruttamento delle impatto funzionale del deteriora-
mento cognitivo, nei pazienti con
abilità residue e su approcci compensatori. Una recente revisione sistematica Cochrane ha
ictus è indicato il ricorso ad
segnalato che un trattamento riabilitativo per l’attenzione è in grado di migliorare la vigilanza approcci basati sullo sfruttamen-
e l’attenzione sostenuta, ma non ci sono al momento evidenze per capire se sia in grado o to delle abilità residue e sull’ade-
meno di migliorare la prognosi funzionale dei pazienti.348 Discorso analogo è stato fatto, sem- guato addestramento del caregi-
pre in una revisione sistematica Cochrane, per i training per i deficit di memoria.349 ver.
15.3.6 Disturbi funzionali coesistenti
15.3.6.1 Patologia articolare

La spalla dolorosa è una complicazione frequente dell’ictus cerebrale, osservabile nel 16%- Raccomandazione 15.54 a
❊GPP
84% dei pazienti, e riconducibile a cause locali (sublussazione, lesioni cuffia rotatori, capsuli-
te adesive, tendiniti, spasticità)517 o non locali (cervicopatie, dolore talamico, ecc.). Il corretto Nella fase precoce post-ictale è
indicato attuare il corretto posi-
posizionamento del paziente allettato, in fase acuta, e una corretta gestione dello stesso duran-
zionamento della spalla, impie-
te i passaggi e i trasferimenti posturali è importante al fine di ridurre il rischio di traumatismi gando supporti morbidi ed aste-
da stiramento della spalla. A tal riguardo è importante che vi sia un corretto approccio da nendosi da manovre di trazione
parte sia del terapista della riabilitazione, sia di tutte le figure, sanitarie e non, addette alla cura della spalla plegica.
del paziente.518
Il trattamento della spalla dolorosa nell’emiplegico, quindi, richiede una gestione coordinata ❊GPP
e interdisciplinare al fine di ottimizzare l’intervento riabilitativo e l’esito del paziente. Esso Se si ipotizza una sublussazione
deve essere diversificato in base alle diverse caratteristiche del paziente. Nella caso di flacci- della spalla, dopo la fase acuta
dità è importante garantire primariamente un corretto posizionamento del paziente. Alcuni dell’ictus, è indicato eseguire
studi inoltre indicano la potenziale efficacia della stimolazione elettrica funzionale (FES) nel uno studio radiologico.

Raccomandazione 15.54 c mantenimento del trofismo muscolare e nella prevenzione della sublussazione di spalla.519
Grado D Inoltre un recente studio randomizzato e controllato condotto da Chea e coll. ha mostrato che
In caso di sublussazione della la FES ha un effetto antalgico che può mantenersi a lungo termine.520 Non ci sono sufficenti
spalla è indicata la prescrizione evidenze in letteratura per concludere che sostegni e sistemi di postura adattati sulla sedia a
di un supporto per la spalla oltre
rotelle possano ridurre la lussazione, il dolore, e aumentare la funzione dell’arto superiore.
alla Stimolazione Elettrica Funzio-
nale (FES) a livello del deltoide.
Una recente revisione sull’utilizzo di ortesi per la prevenzione della sublussazione di spalla
Tale approccio dovrebbe essere conclude che il bendaggio compressivo possa ritardare la comparsa della sintomatologia dolo-
realizzato precocemente per pre- rosa.521
venire l’evoluzione della sublus- In presenza di ipertono della muscolatura del cingolo scapolo-omerale è necessario pianifica-
sazione e la persistenza di dolore. re un trattamento individualizzato affidato a personale qualificato. Esso è rappresentato da
Raccomandazione 15.54 d tecniche di inibizione focale dell’ipertono della muscolatura iperattiva e da infiltrazione
Grado D
intraarticolare di steroidi, al fine di ridurre la componente dolorosa e di permettere la mobi-
In presenza di una rilevante sin-
lizzazione dell’arto.519 Una revisione Cochrane pubblicata nel 2003 sottolinea comunque la
tomatologia dolorosa a livello
della spalla, è indicata la possibi-
necessità di studi adeguati e metodologicamente corretti per poter trarre conclusioni genera-
lità di un’infiltrazione con cortico- lizzabili.522
steroidi. 15.3.6.2 Sindromi dolorose
Raccomandazione 15.55 Una sindrome dolorosa centrale (CPSP; “central post-stroke pain”), o sindrome talamica, è
Grado C stata osservata nell’8% dei pazienti con postumi di ictus,523 ma la sua reale incidenza è tutto-
Nei casi di persistente sindrome ra oggetto di discussione a causa di un approccio al problema spesso non corretto.524 Una sin-
dolorosa centrale è indicato un drome dolorosa centrale può aumentare la disabilità dei pazienti.525 Il trattamento farmacolo-
trattamento antidolorifico con far- gico, proposto da alcuni autori, prevedeva l’utilizzo di farmaci antiepilettici.526 Attualmente
maci antiepilettici (gabapentin,
l’impiego di tali farmaci è consentito come trattamento del dolore neuropatico di tipo centale
carbamazepina o pregabalin), o
con triciclici (amitriptilina) perso- ma non rimborsato mentre in altri casi è off-label.
nalizzando il dosaggio. In una recente revisione della letteratura è emerso che farmaci quali amitriptilina, lamotrigina,
e gabapentin presentano un profilo di sicurezza e un’efficacia superiore alla carbamazepina ed
alla fenitoina. Ulteriori studi sono tuttavia necessari al fine di definire con maggiore accuratez-
za le linee guida per il trattamento farmacologico del CPCS.527
Raccomandazione 15.56 15.3.6.3 Ipostenia
❊GPP
È indicato introdurre nella cartel-
La gravità della compromissione motoria è un rilevante fattore prognostico per il recupero
la clinica una valutazione dello funzionale dei pazienti.528,529 Recenti revisioni sistematiche hanno confermato che la gravità
stato nutrizionale, che dovrebbe iniziale della paresi e la compromissione della funzionalità delle vie cortico-spinali, evidenzia-
seguire il paziente durante le ta dai potenziali evocati motori, sono i più importanti fattori prognostici del recupero moto-
diverse fasi della degenza, in rio.530
quanto le esigenze nutrizionali
mutano nel tempo. 15.3.6.4 Malnutrizione
Taluni parametri mutuati dalla In circa un terzo dei pazienti ricoverati per ictus si osserva uno stato di malnutrizione,531 ma
cartella nutrizionale dovrebbero risultavano malnutriti anche pazienti che non necessitavano di assistenza nell’alimentazione.
essere inseriti tra le variabili uti- Malgrado sia stato segnalato che la presenza di malnutrizione è associata ad una maggiore lun-
lizzate negli studi di prognosi.
ghezza della degenza riabilitativa e ad una maggiore disabilità alla dimissione,1,418 nella mag-
Raccomandazione 15.57 gioranza degli studi di prognosi le condizioni dello stato nutrizionale sono state generalmente
Grado D trascurate. Va tenuto inoltre presente che le necessità nutrizionali dei pazienti cambiano in
In pazienti con ictus obesi o car- relazione alle condizioni cliniche, al fatto che il paziente sia allettato o che pratichi un tratta-
diopatici è indicata una valuta- mento riabilitativo.
zione ossimetrica e polisonnogra-
15.3.6.5 Alterazioni del sonno
fica per valutare la presenza di
apnee notturne. Le alterazioni del sonno dopo un evento ictale sono frequenti, ma essenzialmente secondarie
In questi casi è necessario realiz- a problematiche neuropsichiatriche, metaboliche e/o iatrogene. Un crescente interesse è desti-
zare un programma di riduzione nato allo studio per le apnee ostruttive notturne, osservate nel 45%-60% dei casi nel periodo
del peso, l’abolizione degli alcoli- post-acuto,532,533 specie in pazienti obesi e cardiopatici,534 ed associate con una maggiore com-
ci, il trattamento dell’ostruzione
promissione nelle attività di vita quotidiana.534 Il rischio vascolare, correlato al disturbo del
ed evitare la posizione supina
notturna. In caso di persistenza di sonno, incrementa la mortalità dei soggetti già a rischio di morte vascolare per la concomitan-
apnee notturne, dopo l’adozione te cardiopatia o per l’eccesso ponderale che incrementa il rischio di apnea ostruttiva nel
delle misure citate, dovrebbe sonno.535,536
essere consigliata l’applicazione
della pressione positiva continua
(CPAP) notturna, se tollerata dal
paziente.

15.3.6.6 Altri disturbi

Un disturbo extrapiramidale preesistente all’ictus può, se non adeguatamente diagnosticato e
trattato, complicare la prognosi riabilitativa dei pazienti con postumi di ictus. Va però segna-
lato che i dati di letteratura sull’argomento sono carenti, in quanto gli studi di prognosi sono
generalmente eseguiti in pazienti selezionati, normalmente privi di preesistenti patologie disa-
bilitanti croniche (come le malattie extrapiramidali) in grado di inficiare il processo riabilita-
tivo. La segnalazione che la presenza di malattia di Parkinson possa proteggere da eventi cere-
brovascolari, verosimilmente legata ad un’azione protettiva legata alla carenza di dopamina,537
non è stata recentemente confermata.538

15.4 BIBLIOGRAFIA
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Capitolo 16 — Complicanze psico-cognitive dell’ictus 483
16 COMPLICANZE PSICO-COGNITIVE DELL’ICTUS

Nella fase immediatamente successiva all’ictus i pazienti spesso manifestano alterazione del Raccomandazione 16.1
tono dell’umore quali ansia, labilità emotiva, talora stati di agitazione, più raramente manife- Grado C
stazioni deliranti.1,2 Tali disturbi della sfera emozionale interferiscono con la partecipazione L’impiego di benzodiazepine e
attiva del paziente influenzandone i processi cognitivi, in particolare quelli di attenzione soste- neurolettici non è indicato, se
nuta, e possono condizionarne le capacità di collaborazione, in fase acuta, al programma di non in casi selezionati, nel tratta-
mento dei disturbi psichiatrici
riabilitazione necessario per il recupero funzionale. È pertanto opportuno che essi siano tem-
post-ictali, in quanto potrebbero
pestivamente indagati, diagnosticati e correttamente trattati allo scopo di ridurne gli effetti cli- condizionare il recupero funzio-
nici negativi. L’approccio farmacologico è di fondamentale importanza, dato che anche farma- nale.
ci di uso comune nella gestione dei disturbi psichici (benzodiazepine, neurolettici), od anche
altri come fenobarbital, fenitoina, prazosin e clonidina, possono avere un’azione sfavorevole
sul recupero funzionale e sull’intervento riabilitativo, così che il loro uso dovrebbe essere
mirato e selettivo.3,4
16.1 DEPRESSIONE POST-ICTUS
Un episodio depressivo che insorge entro 6-12 mesi dopo un ictus (post stroke depression, Sintesi 16-1
PSD) è un evento frequente e molto studiato, ma le informazioni disponibili non sono univo- Un episodio depressivo che insor-
che, principalmente a causa di rilevanti problematiche metodologiche dei numerosi studi sul- ge entro 6-12 mesi dopo un ictus
l’argomento (differenti criteri diagnostici, utilizzo di differenti scale di valutazione, criteri tem- è evento frequente. Si stima che
porali differenti, criteri di inclusione differenti – in particolare, l’arruolamento o meno di un disturbo dell’umore si verifichi
in circa un terzo dei sopravvissu-
pazienti afasici).5-8
ti, anche se esiste una notevole
16.1.1 Epidemiologia variabilità fra studio e studio,
legata a problematiche diagnosti-
La prevalenza media della depressione post-ictus nei pazienti con postumi di ictus è stimata co-metodologiche.
intorno al 30%-35%,1,9,10 ma con limiti compresi tra il 20% ed il 60%. Tale eterogeneità è da
ricondurre essenzialmente a problematiche diagnostico/metodologiche, per cui la reale fre-
quenza della depressione post-ictus è tuttora oggetto di discussione.11
Una recente revisione sistematica, valutando 51 studi selezionati sui 96, pubblicati tra il tra il
1977 e il 2002, presi in esame, ha rilevato una prevalenza media del 33% circa, ma con per-
centuali molto diverse tra studio e studio.12
I dati italiani sono in linea con la prevalenza media dei paesi occidentali. Infatti, è stato recen-
temente pubblicato lo studio multicentrico italiano DESTRO, condotto in 53 centri dislocati
su tutto il territorio nazionale, e relativo ad oltre 1·000 pazienti, valutati serialmente nel
tempo.13,14 In tale studio la prevalenza media della depressione è risultata essere del 36%.14
Non esiste concordanza nemmeno sulla frequenza di depressione tra i pazienti afasici, ricon-
trandosi percentuali oscillanti tra il 24%15 ed il 70% dei casi.16
La frequenza di depressione post-ictus è maggiore nei primi mesi dall’evento ictale,14,17 e tende
successivamente a ridursi, sia spontaneamente che per effetto di terapie farmacologiche.18
Tuttavia la depressione post-ictus può anche cronicizzare, tanto che si può osservare in una
percentuale rilevante dei casi (18%-29%) anche a 3 anni dall’evento acuto.19,20
16.1.2 Diagnosi
Anche per la depressione post-ictale è necessaria una diagnosi non solo precoce, ma anche
corretta.
Infatti, definire gli aspetti clinico-diagnostici della depressione post-ictus è un compito di dif- Sintesi 16-2
ficile esecuzione, sia per le problematiche legate alle oggettive difficoltà diagnostiche del Formulare una diagnosi di
disturbo nei pazienti con ictus, sia per le peculiarità della popolazione oggetto di studio. depressione post-ictus richiede
Infatti i pazienti cerebrolesi possono presentare una serie di disturbi neurologici e neuropsi- attenzione, in quanto esiste un
cologici che ostacolano la valutazione dei disturbi emotivo-comportamentali. Da una parte, elevato rischio di sovrastima e di
sottostima diagnostica, in parte
infatti, disturbi neuropsicologici quali afasia, anosognosia, emidisattenzione e deterioramento
attribuibile alla presenza di sinto-
cognitivo possono influire sia sulla possibilità di comunicazione, sia sull’attendibilità delle mi somatici ed in parte alle diffe-
risposte dei pazienti; dall’altra alcune componenti della sintomatologia neurologica quali aste- renti modalità di approccio degli
nia e/o modificazioni vegetative possono “mimare” vari aspetti delle sindromi psichiatriche, esaminatori.
con conseguente rischio di sovrastima, dovuta all’attribuzione di sintomi somatici alla depres-
sione anziché all’ictus.

Sintesi 16-3 Ugualmente importante è il rischio di sottostima del problema. Schubert e coll. hanno segna-
Disturbi neuropsicologici quali lato l’estrema variabilità della diagnosi di depressione post-ictus in relazione alle caratteristi-
afasia, anosognosia, emidisatten- che dell’esaminatore: infatti in 15 pazienti con postumi di ictus, una depressione post-ictus fu
zione e deterioramento cognitivo diagnosticata nel 68% dei casi da parte di psichiatri, nel 50% dai pazienti stessi mediante
possono influire sia sulla possibi- autovalutazione tramite Beck Depression Inventory ed in nessun caso dagli altri membri del
lità di comunicazione sia sull’at-
team riabilitativo.21
tendibilità delle risposte dei
pazienti con depressione post- Clinicamente, per la classificazione dei disturbi dell’umore si utilizza prevalentemente il DSM
ictus. (Manuale Diagnostico Statistico della American Psychiatric Association), attualmente giunto
alla IV edizione, con testo rivisto (DSM-IV-TR).22 A tutt’oggi, infatti, i criteri diagnostici del
DSM-IV costituiscono l’unica classificazione codificata dei disturbi comportamentali, sia di
quelli che caratterizzano le sindromi psichiatriche “primarie”, sia di quelli associati a una con-
dizione medica. Va segnalato che i disturbi della sfera emotivo-comportamentale secondari ad
un danno cerebrale presentano somiglianze ma anche differenze con i disturbi psichiatrici pri-
mari, per cui un utilizzo acritico del DSM può fornire risultati inesatti. Infatti molti sintomi
della depressione nell’anziano sono aspecifici, con conseguenti difficoltà diagnostiche.
Vari autori hanno utilizzato il DSM, prevalentemente le precedenti versioni DSM-III e DSM-
III-R, nella valutazione dei disturbi psichici dei pazienti post-ictali,23-25 distinguendo la
depressione post-ictus in depressione maggiore e minore (o distimia), non utilizzando in que-
st’ultimo caso il criterio temporale della durata di almeno due anni. Questa distinzione è rite-
nuta incongrua da altri autori, che sottolineano il rischio di una sovrastima diagnostica per l’in-
certa attribuzione dei sintomi somatici.8,26 Infatti 5 dei 9 sintomi richiesti dal DSM-IV per la
diagnosi di depressione maggiore (mancanza di energia, perdita di peso, disturbi del sonno,
disturbi della concentrazione, agitazione o rallentamento psicomotorio) possono essere dovu-
ti ai postumi della lesione ictale piuttosto che alla depressione post-ictus.7 Gainotti et al. riten-
gono che esista un “continuum” tra la le cosiddette forme minori e maggiori di depressione
post-ictus.26
Le problematiche diagnostiche sono rilevanti specie per quanto riguarda i sintomi depressivi
che si osservano nella fase acuta, in cui non è facile distinguere un disturbo depressivo da un
disturbo dell’adattamento con umore depresso. Sintomi depressivi osservati durante la degen-
za in una stroke unit sono stati classificati come depressione maggiore, nonostante per la loro
diagnosi non si fosse tenuto conto dei criteri temporali stabiliti dal DSM-IV (necessità della
persistenza dei sintomi per almeno 14 giorni).27,28
Negli ultimi anni vari autori hanno formulato proposte per aumentare l’attendibilità e la spe-
cificità delle procedure e metodi di valutazione,29 come la razionalizzazione dei criteri di inclu-
sione/esclusione dei pazienti, lo sviluppo di strumenti specifici per pazienti neurologici e l’u-
tilizzo di fonti multiple di informazione per aumentare l’attendibilità diagnostica.8
Recentemente è stata pubblicata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) una revi-
sione dei criteri per la diagnosi di distimia in corso di malattie neurologiche (Diagnostic
Checklist for Dysthymia in neurological disorders), con l’eliminazione del criterio temporale dei
due anni e della necessità della contemporanea presenza di sintomi psicologici, vegetativi e
funzionali.30
Raccomandazione 16.2 La diagnosi di depressione post-ictus è infatti una diagnosi essenzialmente clinica, e si deve
Grado C basare su un approccio multidimensionale (colloquio clinico, ove possibile; anamnesi pre-
Per la diagnosi clinica di depres- morbosa; osservazione del comportamento del paziente; intervista con i familiari e con i care-
sione post-ictus è indicato, oltre giver; modificazione dei ritmi biologici).8,29 Tale approccio è utile essenzialmente per limitare
al DSM-IV-TR, abitualmente uti- i rischi sia di sovrastima che di sottostima diagnostica della depressione post-ictus. È impor-
lizzato per la classificazione dei
tante perciò valutare globalmente la sintomatologia presentata e/o riferita, ovvero sintomi e
disturbi dell’umore, un approccio
clinico multidimensionale (collo- segni vegetativi, cognitivi e psicologici.31 Un recente studio si è proposto di identificare quali
quio con il paziente, con i familia- siano i sintomi più sensibili per una corretta diagnosi di PSD, e ha identificato l’abbassamen-
ri, personale non medico, test e to del tono dell’umore come il sintomo più discriminante, mentre sintomi più strettamente psi-
scale specifici). cologici, come il senso di colpa, l’ipocondria e la perdita d’interessi hanno un potere discrimi-
nante abbastanza basso.32
Sintesi 16-4 Le scale di valutazione sono invece necessarie per la quantificazione ed il monitoraggio dei sin-
Le comuni scale di derivazione tomi depressivi. La loro derivazione psichiatrica le rende diagnosticamente non adeguate (per
psichiatrica si sono dimostrate il già ricordato rischio di attribuzioni erronee alla depressione di sintomi dovuti ai postumi
equivalenti nel valutare la pre- della lesione ictale), da usare con attenzione,33 e tuttavia utili per il monitoraggio clinico e per
senza di depressione post-ictus. la verifica dei risultati terapeutici.

Vengono comunemente utilizzate la HDRS (Hamilton Depression Rating Scale), la MADRS Raccomandazione 16.3
(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), il BDI (Beck Depression Inventory), la ZSDS Grado C
(Zung Self-Rating Depression Scale). Tali scale (Tabella 16:I), benché non specifiche, si sono È indicato utilizzare le scale di
dimostrate equivalenti nel valutare la presenza di depressione post-ictus.18,34 valutazione di derivazione psi-
chiatrica essenzialmente per la
Tabella 16:I – Scale di valutazione della depressione quantificazione ed il monitoraggio
dei sintomi della depressione
scala no. voci punteggio problematiche soglia utilizzo
post-ictus.
per voce in PSD [rif].
HDRS 35 21 0-2 (0-4) eccessivo peso ≥18 18,24,26 [24,26,38]
dei sintomi somatici ≥12 36,37
MADRS 39 10 0-6 sintomi somatici ≥35➀ 40 [13,14,41]
BDI 42 13 0-3 autosomministrazione ≥10, versione a 13 voci 13,14 [21,27,43,44]
21 minor peso
dei sintomi somatici
ZSDS 45 20 4 livelli anche per sintomi ansiosi [41,46,47]
➀ soglia per il passaggio da depressione moderata a grave
Va ricordato che attualmente esiste solo una scala specifica per la depressione post-ictale, la Sintesi 16-5
PSDRS (Post-Stroke Depression Rating Scale), elaborata da Gainotti e collaboratori.48,49 In par- Attualmente esiste una sola scala
ticolare, la scala valuta alcuni sintomi di frequente riscontro nei pazienti con ictus, come la rea- specifica per la valutazione della
zione catastrofica e la labilità emotiva, non valutabili con altri strumenti. La PSDRS si è dimo- depressione post-ictus, la Post-
strata valida e riproducibile, ma non ha un limite di classificazione, in quanto trattasi essen- Stroke Depression Rating Scale
(PSDRS).
zialmente di uno strumento di profilo.48,49
Per la valutazione dei pazienti afasici sono stati concepiti ed utilizzati sistemi di valutazione Raccomandazione 16.4
non verbali, come il VAMS (Visual Analogue Mood Scales), in grado di valutare gli stati emo- Grado D
zionali 50 e la Aphasic Depression Rating Scale (ADRS).51 Infatti, la valutazione ed il monitorag- È indicato ricercare la presenza
gio dei disturbi depressivi possono essere di difficile espletamento nei casi di pazienti con di depressione post-ictus anche
disturbi afasici, in cui il colloquio clinico e la somministrazione di test verbali sono spesso nei pazienti afasici, utilizzando
criteri di valutazione clinica e
impossibili. L’inclusione o meno dei pazienti afasici nei vari studi è causa della loro non uni-
strumenti non verbali.
vocità sia riguardo ai dati epidemiologici che ai correlati anatomici.52 Con il VAMS il pazien-
te deve indicare quale delle due figure di viso (allegro o triste) rappresenti meglio il suo umore. Raccomandazione 16.5
Strumenti non verbali sono già stati utilizzati in studi sulla depressione post-ictus,14,26,53 ma, ❊GPP
malgrado il loro utilizzo, una certa quota di pazienti con disturbi di comprensione rimane non È indicato ricercare la possibile
valutabile (il 16,5% in un recente studio italiano).38 presenza di depressione post-
ictus sia nella fase acuta che in
È necessario ricercare la possibile presenza di depressione post-ictus sia precocemente che quelle successive, allo scopo di
nelle fasi successive, allo scopo di ridurre la disabilità del soggetto, il carico sui caregiver ed i ridurre la disabilità del soggetto,
costi della malattia. il carico sul caregiver ed i costi
della malattia.
16.1.3 Sintomatologia
Sintesi 16-6
Clinicamente, un disturbo depressivo può provocare alterazioni del tono dell’umore (umore
I pazienti con depressione post-
depresso, ridotta volitività), della psicomotricità (astenia, irrequietezza o rallentamento), della ictus presentano, rispetto ai
sfera cognitiva (riduzione prestazioni, autodevalutazione, sensi di colpa, ideazione suicidaria) pazienti con depressione funzio-
e somatica (disturbi del sonno, dell’appetito, di concentrazione, astenia…). I pazienti con nale, una minore melanconia ma
depressione post-ictus presentano, rispetto ai pazienti con depressione funzionale, una mino- più segni fisici di depressione
re melanconia ma più segni fisici di depressione.54 Gainotti et al. hanno segnalato la prevalen- (astenia, disturbi del sonno, di
za di sintomi a carattere reattivo (ansietà, reazione catastrofica, labilità emotiva).7 concentrazione, dell’appetito,
etc). Inoltre essi lamentano gene-
Al momento esistono autori che segnalano una maggiore frequenza di disturbi depressivi mag- ralmente molti più sintomi soma-
giori,41,55 altri che invece riscontrano una maggiore frequenza di disturbi depressivi tici rispetto ai pazienti con postu-
minori/distimici.56,57 Tali differenze sono legate essenzialmente alle già riferite problematiche mi di ictus ma non depressi.
metodologiche. Nel recente studio DESTRO, che utilizzava per la diagnosi di distimia la già
ricordata “Diagnostic Checklist for Dysthymia in neurological disorders” dell’OMS, la per- Sintesi 16-7
centuale di casi con distimia è stata assolutamente maggioritaria (80,7%).14 Nel caso della depressione post-
ictus la distinzione tra depressio-
Tuttavia, come già ricordato, la distinzione tra depressione maggiore e minore è ritenuta incon- ne maggiore e minore non è uni-
grua da altri autori, essenzialmente per il problema dell’attribuzione dei sintomi somatici.8,26 versalmente accettata.

Anche se il tasso di suicidi nei pazienti con ictus non è particolarmente elevato, va segnalato
che l’ideazione suicidaria aumenta con il passare del tempo, passando dal 9,8% a 3 mesi al
14,0% a 15 mesi.58
Sintesi 16-8 16.1.4 Eziopatogenesi e correlati anatomici

L’eziopatogenesi della depressio- In questi ultimi anni si è verificato un acceso dibattito sull’eziopatogenesi della depressione
ne post-ictus è verosimilmente post-ictus ed in particolare sull’associazione o meno della depressione post-ictus con lesioni in
multifattoriale. Le persone di specifiche aree cerebrali.
sesso femminile, con precedenti
psichiatrici e/o cerebrovascolari, L’ipotesi attualmente prevalente è multifattoriale,5 ma esistono ipotesi essenzialmente neuroa-
con scolarità elevata, con marca- natomiche,59,60 ed altre psicologico-reattive.7
ta disabilità e con problematiche
Infatti le persone di sesso femminile,38,41,61-63 i pazienti con precedenti anamnestici di depres-
familiari e sociali sono più espo-
ste al rischio di depressione. La
sione,61,62,64 con precedenti ictus,61 con problematiche familiari e sociali,61 con problemi di
probabilità di sviluppare depres- comunicazione,65 con scolarità elevata,38 con personalità premorbosa di tipo nevrotico 66,67 e
sione cresce in maniera espo- con marcata disabilità 62,68,69 risultano più esposte allo sviluppo di depressione post-ictus.
nenziale con l’aumentare dei fat- Recentemente è stato segnalato che l’evento ictus di per sé è associato ad un elevato rischio di
tori di rischio. sviluppare una depressione post-ictale anche a 2 anni di distanza dall’evento acuto.70
Sintesi 16-9 Il già ricordato studio DESTRO ha evidenziato che i pazienti di sesso femminile, con grave
Secondo recenti metanalisi, che disabilità, con afasia, e con precedenti episodi cerebrovascolari o depressivi, erano più esposti
pure risentono dell’estrema ete- al rischio di sviluppare un disturbo dell’umore.71 In particolare, la probabilità di sviluppare
rogeneità degli studi sull’argo- depressione aumenta in maniera esponenziale all’aumento dei fattori di rischio, da una proba-
mento, il rischio di depressione bilità minima del 24% per un soggetto di sesso maschile, al primo ictus, con disabilità lieve o
post-ictus non è associato alla
assente e senza precedenti psichiatrici, ad una massima di 89% per un soggetto di sesso fem-
sede della lesione cerebrale,
minile, con recidiva di ictus, con precedenti di depressione, con disabilità moderata o mode-
mentre l’inclusione o meno dei
pazienti afasici in molti studi ha ratamente grave.71
contribuito a fornire evidenze Inoltre, le storiche associazioni tra depressione post-ictus e lesioni cerebrali anteriori sini-
contrastanti. stre 59,60 non sono state confermate da altri autori, che non hanno riscontrato nessuna associa-
zione,26,38,41,43,61,66,67 o hanno osservato associazioni con lesioni cerebrali destre.72 Sono state
infine segnalate associazioni, utilizzando la RM, tra depressione post-ictus e lesioni ischemiche
dei circuiti prefrontali sottocorticali, in particolare a livello del pallido e del caudato, specie a
sinistra.73
Infine, una recente metanalisi, esaminando 35 studi (su 48 selezionati tra 143 valutati), ha
osservato che il rischio di depressione non è associato alla sede della lesione cerebrale, e ha
segnalato che l’esclusione dei pazienti afasici ha probabilmente giocato un ruolo rilevante nella
non omogeneità dei dati.52 Un’altra recente revisione sistematica sottolinea l’estrema eteroge-
neità degli studi sull’argomento, e la conseguente limitazione della possibilità di generalizza-
zione dei loro dati.74 Da tale revisione risulta che nei casi di depressione ad insorgenza preco-
ce ci sarebbe un maggiore rischio per i pazienti con lesione sinistra, mentre nei casi con
depressione tardiva – dopo 6 mesi dall’evento acuto – sarebbero più a rischio i pazienti con
lesione destra.74 Inoltre, un recente studio anatomo-clinico su 95 autopsie consecutive in
Sintesi 16-10 pazienti sopravvissuti ad un precedente ictus, non ha evidenziato differenze autoptiche tra casi
L’insorgenza dei sintomi depres- con e senza PSD, ma ha segnalato nei casi con depressione una mortalità più precoce.75
sivi dopo un ictus non è significa-
tivamente dissimile da quella che Il confronto, infine, della frequenza di sintomi depressivi nei pazienti con ictus cerebrale ed
si osserva dopo infarto miocardi- infarto miocardico non ha documentato differenze significative tra i due gruppi, ma solo una
co. tendenza ad una maggiore frequenza nei pazienti con ictus.17
16.1.5 Impatto clinico-funzionale
La presenza di depressione post-ictus è in grado di influenzare negativamente la prognosi cli-
nica, incrementa le complicanze, interferisce con la riabilitazione, si associa alla disabilità ed
ad una peggiore qualità di vita.
16.1.5.1 Impatto “quoad vitam”
Sintesi 16-11 La depressione post-ictus è associata con un significativo aumento di mortalità sia a breve (12-
La depressione post-ictus 24 mesi) che a lunga distanza (10 anni) dall’evento acuto.76,77 È stato calcolato che i pazienti
aumenta il rischio di mortalità sia con depressione post-ictus hanno un rischio di morte a 10 anni 3,4 volte maggiore rispetto ai
a breve che a lungo termine dopo pazienti non depressi (OR 3,4, IC95 1,4-8,4).77 Tuttavia solo una piccola parte di questi deces-
l’evento ictale. si è imputabile ad eventi suicidari.78 Sembrerebbe inoltre che un trattamento antidepressivo

(fluoxetina o nortriptilina effettuato nei primi 6 mesi) sia anche in grado di migliorare il tasso
di sopravvivenza a 9 anni dall’episodio ictale.79
16.1.5.2 Impatto “quoad valetudinem”
Anche se il ruolo prognostico sfavorevole della depressione post-ictus sullo stato funzionale Sintesi 16-12
del paziente sembra chiaro,80 è però necessario valutare i dati disponibili con qualche cautela, La depressione post-ictus rap-
in quanto nei vari studi i pazienti con depressione sono considerati omogenei, o differenziati presenta un fattore prognostico
solo per le caratteristiche cliniche della depressione, ed è generalmente trascurato il ruolo di sfavorevole sullo stato funzionale
un eventuale trattamento psicofarmacologico. Infatti nella maggioranza degli studi solo una del paziente sia a breve che a
lungo termine.
minoranza dei pazienti affetti da depressione post-ictus è stata trattata con antidepressivi, e nei
risultati non c’è generalmente nessuna differenziazione tra pazienti trattati e non trattati.
Vari studi hanno documentato una stretta correlazione tra gravità della depressione e grado di
compromissione.24,41,64,81
È stato segnalato che la presenza di depressione post-ictus aumenta da 2 a 3 volte il rischio di
dipendenza nelle ADL ma tale dato necessita di verifiche in quanto nello studio in questione
solo il 39% dei pazienti praticava una specifica terapia antidepressiva.55
I pazienti con depressione post-ictus presentano una maggiore compromissione funzionale, sia
prima che dopo uno specifico trattamento riabilitativo, ma il miglioramento funzionale suc-
cessivo è simile tra i due gruppi.82-84
La depressione post-ictus è in grado di influenzare la prognosi funzionale dei pazienti post-
ictali anche a rilevante distanza di tempo dall’evento acuto, sia ad 1 anno,68,82,85,86 che a 2
anni.47
La stretta correlazione tra tono dell’umore e stato funzionale sembra comprovata da segnala- Sintesi 16-13
zioni in base alle quali al miglioramento dell’umore, spontaneo e/o dopo trattamento, si asso- Un trattamento antidepressivo
ciava un miglioramento funzionale e/o cognitivo.87,88 D’altra parte, un trattamento antidepres- può influenzare positivamente il
sivo può influenzare positivamente il recupero funzionale,36,89-91 anche se i dati disponibili non recupero funzionale, ma non
sono ancora univoci. Al momento l’utilizzo regolare di antidepressivi pare in grado di miglio- annullare l’impatto sfavorevole
della depressione post-ictus sullo
rare la prognosi riabilitativa, ma non di annullare l’impatto sfavorevole della depressione post-
stesso.
ictus sul recupero funzionale. Pertanto, i pazienti con PSD, malgrado il trattamento con anti- I pazienti con depressione post-
depressivi, presentano una prognosi funzionale meno favorevole rispetto a quella dei pazienti ictus non trattati con antidepres-
non depressi;38,84,89 inoltre, tra i pazienti con PSD, quelli non trattati con antidepressivi pre- sivi presentano una prognosi ria-
sentano una prognosi riabilitativa peggiore rispetto a quelli che invece li avevano assunti.89,91 bilitativa peggiore rispetto a quelli
Tale azione favorevole sul recupero funzionale è stata segnalata per la fluoxetina 89,91,92 e la trattati.
nortriptilina 36,89 ed è risultata maggiore quando il trattamento antidepressivo veniva iniziato
precocemente (entro il primo mese).93
16.1.5.3 Impatto su sicurezza quotidiana e qualità della vita
La depressione post-ictus può pesantemente condizionare la sicurezza quotidiana e la qualità Sintesi 16-14
della vita dei pazienti con postumi di ictus e dei loro familiari. È stato segnalato che i pazien- La depressione post-ictus
ti con depressione post-ictus presentano un più alto rischio di cadute,94 e che la depressione aumenta il rischio di cadute del
post-ictus rappresenta il fattore sfavorevole più rilevante sulla qualità della vita dei pazienti paziente e ne peggiora la qualità
con postumi cronici (≥1 anno) di ictus.95-97 Un recente studio ha sottolineato che sulla qualità di vita.
della vita il tono dell’umore gioca un ruolo più rilevante anche rispetto alla disabilità residua.98
Sintesi 16-15
16.1.6 Terapia La depressione post-ictus è tutto-
Malgrado la rilevanza del problema, la depressione post-ictus è tuttora largamente non tratta- ra un disturbo largamente non
ta, specie per il timore, in una popolazione abitualmente di età avanzata, di effetti collaterali e trattato, anche se ormai esistono
evidenze che i farmaci antide-
di interazioni farmacologiche; il numero di pubblicazioni specifiche sull’argomento è di con-
pressivi possono essere utilizzati
seguenza alquanto limitato. Infatti, in una recente revisione sistematica sono stati valutati solo anche in pazienti con patologie
7 studi di trattamento (con un totale di 615 casi) e 9 di prevenzione (con 479 casi).99 Benché organiche.
i trattamenti antidepressivi non si siano dimostrati in grado di provocare una remissione sin-
tomatologica,99 obiettivo di difficile realizzazione nei casi di depressione in comorbosità, essi Raccomandazione 16.6
si sono dimostrati globalmente efficaci nel migliorare i sintomi depressivi.99-101 La buona tol- Grado C
lerabilità degli antidepressivi, specie di quelli di più recente sintesi, è stata inoltre recentemen- Qualora si evidenzi un quadro di
depressione post-ictus, è indica-
te comprovata in pazienti con polipatologie.102
to iniziare precocemente un trat-
In considerazione delle evidenze che il trattamento della depressione post-ictus è in grado di tamento antidepressivo, anche
migliorare, oltre i sintomi depressivi, anche il recupero funzionale, si sottolinea l’importanza per ridurne l’impatto sfavorevole
di un precoce trattamento della depressione stessa. sull’attività riabilitativa.

Raccomandazione 16.7 Attualmente esistono evidenze per l’efficacia sui sintomi depressivi nella depressione post-
Grado C ictus della nortriptilina,36,103 del citalopram,104,105 della fluoxetina 106,107 e recentemente della
Per il trattamento farmacologico reboxetina.105 In base a questo ultimo studio, possiamo avere delle prime indicazioni per dif-
della depressione post-ictus è ferenziare il trattamento antidepressivo in base alla sintomatologia clinica: infatti il citalopram
indicato utilizzare gli inibitori si è dimostrato più efficace nelle depressioni in cui era più spiccata la componente ansiosa,
selettivi della ricaptazione della
mentre la reboxetina nei casi in cui era più importante la componente di inibizione.105 Invece,
serotonina (SSRI) per il loro
miglior profilo di tollerabilità. la sertralina non si è dimostrata superiore al placebo nel ridurre i sintomi depressivi.108 Benché
❊GPP anche gli antidepressivi triciclici siano efficaci nel trattamento della depressione post-ictus, gli
Si ritiene utile prolungare il trat- inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono da preferire per un migliore
tamento farmacologico della profilo di tollerabilità.109
depressione post-ictus per alme- Il supposto rischio di complicanze legate ad una azione antiaggregante piastrinica non è stato
no 4-6 mesi. confermato dalle risultanze cliniche e l’utilizzo di farmaci SSRI non è risultato essere associa-
Sintesi 16-16 to ad un aumentato rischio di emorragia cerebrale.110 Nel caso degli SSRI sono comunque da
L’utilizzo di farmaci SSRI non è tenere presente le possibili interazioni farmacologiche legate alle diverse capacità di ciascun
risultato associato ad un aumen- farmaco (maggiore per paroxetina e fluoxetina) di inibire l’isoenzima 2D6 del citocromo p450.
tato rischio di emorragia cerebra- Resta da definire la durata del trattamento stesso: infatti, anche se la maggior parte degli studi
le.
valuta l’azione farmacologica di un trattamento di 6 settimane, si ritiene utile un trattamento
Raccomandazione 16.8 più lungo (4-6 mesi).109 Come già ricordato, un trattamento antidepressivo di 12 settimane con
Grado A fluoxetina o nortriptilina si è dimostrato in grado di aumentare in maniera significativa la
Allo stato attuale non è indicato sopravvivenza nei pazienti sia depressi che non depressi.79
un trattamento farmacologico o
psicoterapico per prevenire l’in- Riguardo al problema della prevenzione, tutte le metanalisi e le revisioni sistematiche concor-
sorgenza della depressione post- dano sul fatto che attualmente non esistono chiare evidenze sull’efficacia di una specifica tera-
ictus. pia (farmaco- o psico-terapica) per la prevenzione della depressione post-ictale.99,101,111
Sintesi 16-17 16.1.7 Depressione e demenza vascolare
Il termine depressione vascolare Il concetto di depressione vascolare è stato recentemente proposto per classificare i disturbi
denota i disturbi depressivi
depressivi in pazienti anziani che presentino segni di compromissione cerebrale vascolare,
riscontrabili in pazienti anziani
con segni di compromissione
anche in assenza di un vero evento ictale.112 I criteri necessari per tale diagnosi sono la presen-
cerebrale vascolare. za di un disturbo depressivo maggiore e segni di compromissione cerebrovascolare alle neu-
roimmagini.113 Si stima che tale depressione possa interessare fino al 35% circa di pazienti con
Sintesi 16-18 fattori di rischio per malattia cerebrovascolare.114
Sintomi depressivi si riscontrano
più frequentemente nei pazienti Alcuni punti non sono di univoca interpretazione e sono necessari ulteriori studi per dirime-
con demenza vascolare rispetto re i dubbi ancora presenti;11,115-120 va tuttavia segnalato come i pazienti con demenza vascola-
ai pazienti con demenza di re sembrano presentare, rispetto a quelli affetti da malattia di Alzheimer, un tasso di depres-
Alzheimer. sione molto più elevato (19% rispetto a 8%).121
16.1.8 Disturbi d’ansia
Sintesi 16-19 Disturbi ansiosi sono di frequente riscontro (prevalenza media intorno al 20%~28%) in
Un disturbo d’ansia è di frequen- pazienti con pregresso ictus ischemico.2,122-124
te riscontro dopo l’ictus, con una
La loro rilevanza deriva dalle evidenze secondo cui essi possono aggravare il decorso della
prevalenza media intorno al
20%-28% dei casi. depressione e peggiorare lo stato funzionale.125 Astrom ha segnalato che i pazienti con distur-
bo d’ansia generalizzato presentavano con maggiore frequenza dipendenza nelle ADL non
Sintesi 16-20 solo in fase acuta ma anche post-acuta.123
Un disturbo ansioso può aggrava-
Anche per i disturbi ansiosi le problematiche diagnostiche sono rilevanti specie nelle fasi
re il decorso della depressione e
peggiorare lo stato funzionale. acute, in cui i sintomi, osservati durante la degenza in una stroke unit, sono stati classificati
come disturbo d’ansia generalizzato,126 pur non tenendo conto dei criteri temporali stabiliti
dal DSM-IV (necessità della persistenza dei sintomi per almeno 6 mesi).22
16.1.9 Apatia
I pazienti apatici presentano una diminuzione delle attività, un calo di interessi ed una ridu-
zione delle risposte emozionali. Il DSM non la riconosce come sindrome, ma include l’apatia
nei sottotipi di alterazione di personalità prodotta da una condizione medica. Questa difficoltà
di inquadramento ha fatto sì che, malgrado l’apatia sia stata frequentemente riscontrata in
seguito a lesioni cerebrovascolari, siano rari gli studi che ne abbiano indagato l’incidenza ed i
correlati anatomici.

Circa un quarto dei pazienti con ictus può presentare apatia (22%-27% nelle varie casisti-
che),2,127,128 spesso associata a depressione. La presenza di apatia si associa ad una maggiore
compromissione nelle ADL e ad una riduzione dell’attenzione.127,128
16.1.10 Altri sintomi
Irritabilità e disturbi del comportamento alimentare sono stati descritti in un discreto nume-
ro di casi, ma ulteriori studi sembrano necessari per verificare le relazioni esistenti fra questi
sintomi e il decorso della malattia cerebrovascolare.2
Di recente è stata segnalata la cosiddetta “fatica post-ictus”,129. associata o meno alla depres-
sione e frequente in soggetti con scarso impatto funzionale derivante dall’evento ictale, che
sono ritornati alle occupazioni precedenti l’episodio e che tuttavia risultano grandemente disa-
bilitati da una precoce e severa faticabilità. Gli studi del gruppo di Bogousslavsky sottolinea-
no come i pazienti con “fatica post-ictus” possano presentare principalmente lesioni a carico
del tronco dell’encefalo. Anche se la genesi è verosimilmente multifattoriale, sembrano ben
chiare le associazioni tra il sintomo fatica ed il tono dell’umore.130,131 Si suppone che questo
sintomo possa essere legato ad una lieve alterazione dell’attenzione in assenza di significativi
disturbi cognitivi o del tono dell’umore. Infine, tanto in fase acuta che post-acuta possono
riscontrarsi manifestazioni non identificabili e/o codificabili come di natura depressiva. Esse
includono spiccata emotività, reazioni catastrofiche, pianto patologico e perdita della autoat-
tivazione psichica (atimormia).
È stata infine recentemente segnalata anche la presenza di un disturbo cronico post-traumati-
co da stress ad 1 anno dall’evento acuto, associato alla percezione soggettiva dell’evento, al
tono dell’umore e all’ansia.132
16.2 DEMENZA VASCOLARE

Una definizione operativa condivisa di Demenza Vascolare è assolutamente necessaria per
affrontare in maniera non fuorviante il capitolo della sua epidemiologia. In effetti, qualsiasi
ictus può essere causa diretta o indiretta di alterazioni temporanee o permanenti di funzioni
cognitive specializzate o generali (afasia, alterazioni gnosiche e/o prassiche, disturbi della
memoria, del comportamento, del controllo emozionale, confusione mentale, stato soporoso,
fenomeni dispercettivi, etc.) per cui si può osservare spesso una alterazione della cognitività
più o meno grave, senza però che sia per questo raggiunto un quadro clinico compatibile col
concetto generalmente accettato di demenza (vedi § 16.3.5.2). Inoltre un ictus può insorgere
in un soggetto in cui già era presente una alterazione evidente o subclinica della cognitività
determinando la comparsa acuta di un disturbo psico-organico che diventa poi irreversibile o
con solo parziale tendenza al miglioramento nel tempo. Infine, esistono forme di demenza
vascolare in cui mancano del tutto, o sono infrequenti, episodi cerebrovascolari acuti focali cli-
nicamente evidenti, come avviene invece nella maggior parte delle forme di demenza vascola-
re. Di qui la grande difficoltà di distinguere tra demenza vascolare propriamente detta, altera-
zioni focali cerebrali da causa vascolare che coinvolgono aree deputate a funzioni cognitive,
forme di demenza miste (degenerative e vascolari insieme).133
16.2.1 Epidemiologia
La frequenza con cui si manifesta un quadro di deterioramento cognitivo conclamato cronico, Sintesi 16-21
definibile come demenza, aumenta con l’aumentare dell’età della popolazione, raggiungendo La malattia cerebrovascolare
i massimi livelli nelle fasce di età più elevate. È stato calcolato che nei soggetti ultracentenari comporta un aumento del rischio
si può arrivare a valori di prevalenza di demenza superiori al 50%.134,135 di decadimento cognitivo.
Dal punto di vista eziologico, le forme vascolari sono abitualmente considerate seconde rispet- Sintesi 16-22
to a quelle degenerative primarie, per prevalenza ed incidenza, almeno nelle nazioni occiden- La demenza vascolare rappre-
tali.136,137 Nei paesi orientali, invece, sembrano essere almeno frequenti quanto le degenerati- senta la seconda più frequente
ve.138 Anche gli afro-americani avrebbero tassi più elevati di demenza vascolare o mista rispet- forma di decadimento cognitivo
to ai bianchi, in cui invece prevalgono le forme degenerative.139 cronico. Circa il 20%-25% dei
casi di demenza è dovuto alle
Dati di epidemiologia descrittiva certi si possono ottenere solo con studi metodologicamente malattie cerebrovascolari.
accurati su campioni sufficientemente rappresentativi della popolazione generale. Essi tutta-
via comportano qualche difficoltà nella classificazione eziologica, trattando una forma morbo-
sa in cui anche in serie cliniche studiate strumentalmente in maniera esaustiva o, perfino, in

casistiche analizzate con esame istopatologico dell’encefalo, esiste un margine non trascurabi-
le di incertezza nosografica.140,141 La malattia cerebrovascolare può poi frequentemente asso-
ciarsi a decadimento cognitivo di grado lieve ancora non definibile come demenza. Questa
condizione, presente in circa il 5% della popolazione ultrasessantacinquenne,142 può essere
indicata anche con l’acronimo VCIND (vascular cognitive impairment not dementia), qualora
se ne voglia sottolineare la possibile origine cerebrovascolare. Una causa vascolare è stata
dimostrata nel 18% dei casi di CIND (cognitive impairment not dementia) in un recente stu-
dio di popolazione.143
La percentuale di forme dovute a malattia vascolare oscilla quindi da studio a studio, anche in
relazione all’esistenza di forme ad eziologia mista o di incerta classificazione. In Europa si cal-
cola che circa il 20%-25% di forme di demenza siano di origine vascolare. I tassi epidemiolo-
gici variano poi in relazione alla struttura della popolazione; particolarmente alti in Italia ove
le fasce di età più avanzate sono particolarmente rappresentate.
16.2.2 Prevalenza
Sintesi 16-23 Alcuni studi di popolazione effettuati in diverse località italiane 144-148 consentono di afferma-
I dati sulla prevalenza fanno rite- re che la prevalenza di demenza globalmente considerata varia, nei soggetti anziani, tra il 5%
nere che esistano, attualmente, in ed il 10%: le fasce d’età considerate non coincidono perfettamente per cui i dati non sono
Italia, circa 150·000 soggetti completamente paragonabili. Lo studio ILSA,146 essendo multicentrico ed avendo coinvolto
affetti da demenza di origine un campione rappresentativo della reale popolazione nazionale anziana, dà tassi affidabili di
vascolare.
prevalenza di demenza del 6,4% nei soggetti di età compresa tra 65 e 84 anni compiuti
(Tabella 16:II), con un significativo maggior tasso (7,2%) nelle donne rispetto agli uomini
(5,3%).
La proporzione di forme vascolari va da un minimo del 22% circa dello studio ILSA stesso,146
ad un massimo del 45% dello studio di Conselice (Figura 16-1).148
Un recente studio inglese sulla popolazione di Islington fornisce risultati paragonabili allo stu-
dio ILSA, con valori di demenza vascolare pari al 21,9% dei casi.149
Sulla base dei dati ILSA si può calcolare, quindi, che attualmente siano affetti da demenza
circa 680·000 italiani; di questi circa 150·000 sarebbero casi di origine vascolare.146
Tabella 16:II – Prevalenza ed incidenza di demenza in Italia (studio ILSA)
prevalenza per 100 [IC95] incidenza per 100/anno [IC95]

uomini 5,3 [4,3-6,3] 1,13 [0,45-1,53]
donne 7,2 [5,9-8,4] 1,33 [0,99-1,66]
totale 6,4 [5,6-7,2] 1,25 [1,02-1,47]
Figura 16-1. Proporzione di Demenza Malattia di Forme diverse

demenza vascolare in studi di vascolare Alzheimer o non classificate
prevalenza su popolazione in
Italia.144-148
Appignano 1990
Italia Centrale 1996
Vescovato 1997
Conselice 2002
ILSA 1997

16.2.3 Incidenza e prognosi

Il numero di nuovi casi che vanno incontro a demenza ogni anno è funzione della struttura Sintesi 16-24
anagrafica della popolazione. I dati di incidenza fanno ritenere
che in Italia circa 40·000 nuovi
I tassi di incidenza di demenza nei soggetti di età superiore a 60 anni sono pari a circa l’1%,
soggetti si ammalino di demenza
anche se i diversi studi non danno risultati molto omogenei.136 vascolare ogni anno.
Per quanto riguarda l’Italia, ancora lo studio ILSA fornisce i dati più affidabili e meglio gene-
Sintesi 16-25
ralizzabili all’intera popolazione nazionale (Tabella 16:II).
La demenza vascolare è un fatto-
La proporzione di forma vascolare risulta pari al 27% (Figura 16-2), più alta quindi rispetto re prognostico fortemente sfavo-
ai valori di prevalenza. Ciò è legato al fatto che lo studio di incidenza, effettuato su soggetti già revole, presentando un aumento
inclusi nello studio nella fase iniziale dell’indagine (fase trasversale, di “prevalenza”) sono del tasso di mortalità sia rispetto
andati incontro all’insorgenza della malattia in tempi più recenti, in cui la diagnostica per alla popolazione generale sia in
immagini era più diffusamente applicata nella diagnosi differenziale eziologica delle demenze. confronto a soggetti affetti da
demenza degenerativa.
È, infatti, la quota di forme non classificate che decresce sensibilmente nello studio di inciden-
za, rispetto allo studio di prevalenza.
Una metanalisi su dati europei,136 ed un recente studio effettuato a Rochester,137 pervengono
a valori di incidenza analoghi.
Sulla base dei dati ILSA si può calcolare che ogni anno si ammalino di demenza 150·000 nuovi
soggetti; di questi, circa 40·000 sono dovuti a malattia cerebrovascolare e, quindi, potenzial-
mente prevenibili.150 L’età gioca ancora un ruolo fondamentale: l’incidenza passa da valori tra
0,10% e 0,15% per anno nei soggetti di età tra 65 e 74 anni, a valori superiori all’1% annuo
negli ultraottantenni. Tra i soggetti che presentano un ictus acuto e ne sopravvivono, una
quota sensibile va incontro a decadimento mentale classificabile come demenza vascolare
(demenza post-ictus propriamente detta, ovvero post-stroke dementia).
Alla dimissione, o a tre mesi dall’esordio dell’ictus, una quota oscillante tra il 4% ed il 9% dei
malati può definirsi demente.151-155 A più lungo termine, la prevalenza cresce al 15% circa ad
un anno, in uno studio condotto a Singapore,152 o anche al 23% circa in un gruppo di sogget-
ti con infarto lacunare seguiti per 4 anni.156 A distanza di 4 anni da un ictus acuto, è stato
osservato che, dopo aver escluso i soggetti con demenza “precoce” post-ictus, un ulteriore
21,5% sviluppava demenza nei 4 anni successivi.157 È interessante notare che, mentre l’inci-
denza di nuovi casi è costante nei 4 anni, il pattern cognitivo passa da una forma predominan-
te di demenza degenerativa con malattia cerebrovascolare nei primi due anni, ad una di
demenza vascolare negli anni successivi. La presenza di demenza è inoltre un fattore ad alto
impatto negativo sulla prognosi a distanza.
Lo sviluppo di deterioramento cognitivo di qualsiasi tipo è significativamente associato ad
aumento della mortalità, ma è soprattutto la demenza vascolare che aumenta la probabilità di
decesso sia in confronto alla popolazione generale (RR=2,7: IC95 1,9-3,9), sia in confronto a
soggetti con demenza di tipo Alzheimer (RR=1,4: IC95 1,2-1,7).158
16.2.4 Fattori di rischio e di protezione

Figura 16-2. Distribuzione dei
16.2.4.1 Fattori di rischio sottotipi di demenza tra i casi
incidenti in Italia (ILSA).146
Le cause vascolari di disturbo cognitivo possono essere comuni ed evitabili.159 Di certo vi è
una significativa affinità nel determinismo del rischio dell’ictus e della demenza vascolare: i
pazienti ad alto rischio di ictus lo sono anche per la demenza post-ictus;160-162 di per sé l’ictus
aumenta tale rischio di ben nove volte.163 Ma l’interesse generale è stato risollecitato in questo
ambito dai progressi realizzati nella prevenzione dell’ictus e dai dati sempre più numerosi
riguardanti sia la demenza Alzheimer che quella vascolare.164,165
Demenza Malattia di Forme diverse

vascolare Alzheimer o non classificate

Sintesi 16-26 È opinione diffusa che i fattori di rischio cardiovascolari modificabili, ivi includendo l’iperten-
Sono fattori di rischio primari per sione, l’uso-abuso di alcool, il fumo di sigarette ed alcune abitudini alimentari, giochino un
la demenza vascolare: importante ruolo quale target di prevenzione delle cause vascolari di decadimento cogniti-
1. ipertensione arteriosa vo.166
2. età
3. fibrillazione atriale D’altra parte, in assenza di una sicura ed efficace terapia, soltanto la prevenzione dei fattori di
4. diabete mellito rischio vascolari appare la soluzione più razionale ed efficace per ridurre la morbosità e la mor-
5. infarto miocardico talità correlate alla demenza. Ne consegue che, aumentando l’incidenza di demenza vascolare
6. fumo e alcool con l’incremento di incidenza dell’ictus, la prevenzione dello stesso possa avere una ricaduta
di efficacia sul decremento di incidenza di demenza vascolare.167
Sintesi 16-27
Sono fattori di rischio secondari Il ruolo dell’ipertensione arteriosa e la persistenza di elevati valori sfigmici protratti prima del-
per la demenza vascolare: l’insorgenza della demenza vascolare, nonché l’indicazione al trattamento o la non indicazio-
1. un basso livello di scolarità ne dello stesso in funzione di un’efficacia o addirittura di un effetto di precipitazione di malat-
2. il riscontro dell’allele ε4 del tia sono concetti ormai da tempo convalidati.168,169
gene ApoE
Lo studio Rotterdam del ‘93 relativamente ai grandi anziani evidenzierebbe come valori più
Sintesi 16-28 alti di pressione arteriosa possono essere utili a mantenere un buon flusso cerebrale in pazien-
Sono fattori neuro-radiologici ti anziani con lesioni aterosclerotiche,170 mentre i dati di Di Carlo relativi agli anziani ipertesi
predittivi per la demenza vasco- di età inferiore a 75 anni 171 sembrano sottolineare come un adeguato trattamento pressorio
lare: possa essere importante, in questa fascia di età, per evitare danni cognitivi a distanza. Nello
• la presenza di infarti bilaterali, studio SYST-EUR,172 il trattamento dell’ipertensione determina una riduzione dell’incidenza
multipli, localizzati nell’emi-
di demenza del 50% (da 7,7 a 3,8 per 1·000 pazienti/anno).
sfero dominante e nelle strut-
ture fronto- e meso-limbiche; Nello studio Honolulu-Asia il riscontro di elevati valori pressori nell’età media era associato
• le alterazioni della sostanza ad un peggioramento cognitivo nell’età più avanzata.173,174
bianca con estensione delle
lesioni periventricolari e con-
Il declino cognitivo era proporzionale al grado di ipertensione sistolica (per ogni 10 mm Hg
fluenza di quelle profonde. di incremento di sistolica si eleva del 7% il rischio di “media” compromissione delle funzioni
cognitive e del 5% quello di “elevata” compromissione).
Oltre all’ipertensione, altri sono i fattori di ”rischio” per declino cognitivo: essi sono età, sesso,
razza-etnia, aspetti genetici, livello culturale-educazionale, fumo di sigaretta, infarto miocardi-
co, diabete, ipercolesterolemia, consumo eccessivo di alcool, obesità, inattività fisica, iperomo-
cisteinemia, ipoperfusione cerebrale imputabile ad eventi emodinamici. La presenza di diabe-
te risulterebbe associata a maggior prevalenza di demenza, verosimilmente più di tipo vasco-
lare che degenerativo, anche se gli studi in proposito spesso sono carenti nella accurata suddi-
visione delle diverse forme eziologiche di decadimento cognitivo.175
L’età avanzata ed il sesso maschile sono stati ritenuti fattori di rischio per la demenza vascola-
re la quale, tra i grandi anziani, prevale nei pazienti di sesso femminile.176
Nello studio di coorte Zutphen Elderly Study viene riportato l’effetto dell’abitudine al fumo ed
all’alcool sulla cognitività e la correlazione positiva tra consumi medio-alti ed incidenza di
turbe cognitive.177 Viceversa, ancorché basato su una casistica molto limitata, uno studio con-
dotto nell’area di Bordeaux suggerisce che moderate quantità di alcool potrebbero avere un
ruolo protettivo, determinando così una più bassa incidenza di demenza.178
Un ruolo importante ha la demenza da ipoperfusione indotta da patologie cardiache come la
fibrillazione atriale parossistica, l’infarto acuto del miocardio, lo scompenso cardiaco conge-
stizio, da interventi cardiochirurgici (by pass aorto-coronarico) o da interventi chirurgici in
anestesia generale, insieme a crisi epilettiche, broncopneumopatie, ipotensione ortostatica
grave, idiopatica e/o iatrogena.179,180
Per alcuni altri fattori di rischio vi è minore evidenza; si tratta di condizioni non relative a
rischio vascolare e tuttavia con evidenze dementogeniche su possibile base vascolare come
l’eccessivo uso di ASA in età evolutiva, lo stress psicologico in età pediatrica, un’occupazione
lavorativa come operaio, un’esposizione cronica a pesticidi, erbicidi, plastica o gomma liqui-
da.161,168,181-183
Un ruolo comune a demenza di Alzheimer e demenza vascolare nell’ambito dei fattori di
rischio vascolari è stato riferito allo stress ossidativo da radicali liberi, riscontrabile in entram-
be le patologie.
Anche la genetica è in qualche modo chiamata in causa, come meglio evidenziato in altri capi-
toli: un ruolo importante può essere attribuito al polimorfismo dell’APOE, che rappresenta

una chiave di lettura, se non un anello di congiunzione, tra le due realtà patologiche: l’allele
ε4 dell’apo-E è associato a ipercolesterolemia, aumento delle LDL e dell’apolipoproteinemia
con evidenti ricadute aterogenetiche. Esso è significativamente presente anche in pazienti
affetti da patologie degenerative demenziali rispetto a quelli sani di pari età che ne sono sprov-
visti.183,184
È stato riscontrato, inoltre, un aumento della concentrazione e dell’attività a livello cerebrale
di ACE in pazienti con malattia di Alzheimer ma anche con demenza vascolare.185
Tra i marker di attività di alcuni particolari fattori di rischio devono essere considerati quelli
dell’infiammazione (PCR, ICAM-1, fosfolipasi A2 associata alle lipoproteine, interleuchine, e
NitrOssido Sintetasi [NO], elevato numero di globuli bianchi), relativi alla presenza di agen-
ti infettivi.
Infine, un ruolo particolare nell’evoluzione peggiorativa della forma “lacunare” di demenza
vascolare sembra essere svolto proprio dal recidivare degli episodi infartuali di tipo lacunare.
La prevenzione secondaria delle recidive diviene quindi rilevante anche nel rallentare l’evolu-
zione verso la demenza.156,186
16.2.4.2 Fattori di protezione
Trattamenti con estrogeni e con antinfiammatori non steroidei sembrano in grado di migliora-
re la cognitività o prevenire la demenza.
Gli estrogeni possono promuovere l’attività colinergica e serotoninergica cerebrale mantenen-
do l’integrità dei circuiti neuronali e prevenendo l’ischemia.187,188
Il possibile ruolo protettivo degli antinfiammatori nei confronti della demenza vascolare deve
essere ancora verificato.189
Infine, in merito al ruolo del livello di istruzione, un recente lavoro 171 evidenzia come la edu-
cational protection dovuta a maggior sinaptogenesi determini una caduta del rischio di difet-
tualità cognitiva, così come il trattamento della pressione arteriosa come fattore di rischio
vascolare migliori la disabilità anche cognitiva.
16.2.5 Inquadramento diagnostico
Pur se teoricamente di semplice inquadramento, in quanto decadimento cognitivo legato ad
una patologia cerebrovascolare, la demenza vascolare configura quadri clinici e fisiopatologi-
ci molto eterogenei tra loro. L’impiego di criteri diagnostici non uniformi, l’assenza di verifica
anatomopatologica, l’inadeguatezza delle popolazioni studiate e l’intrinseca eterogeneità clini-
ca della patologia cerebrovascolare concorrono a rendere complesso l’approccio clinico a que-
sta patologia.
16.2.5.1 Sindrome clinica
La diagnosi di demenza vascolare si basa principalmente su quattro punti: Sintesi 16-29
1. deficit cognitivi (memoria, capacità strategiche, flessibilità mentale); Sulla base degli attuali criteri dia-
e/o: gnostici la demenza vascolare è
2. storia clinica di ictus e/o deficit neurologici focali; caratterizzata dalla presenza di
3. presenza alle neuroimmagini di lesioni focali vascolari e/o multinfartualità e/o alterazioni deficit cognitivi (memoria, capa-
cità strategiche, flessibilità men-
diffuse della sostanza bianca periventricolare;
tale) associati ad un quadro clini-
e/o: co e neuroradiologico suggestivi
4. associazione temporale tra ictus e comparsa della demenza. di malattia cerebrovascolare, per
L’assenza di segni neurologici focali, fatta eccezione per i disturbi cognitivi, rende improbabi- lo più temporalmente correlati.
le la diagnosi di demenza vascolare.190 Spesso si riscontrano disturbi dell’equilibrio e della
deambulazione, perdita di iniziativa, labilità emotiva, incontinenza urinaria e presenza di
riflessi di liberazione. I deficit del linguaggio sono di tipo afasico o di tipo disartrico, a diffe-
renza dei pazienti con malattia di Alzheimer che presentano più spesso anomie e relativo
risparmio dell’apparato motorio della fonazione.
Tra i disturbi cognitivi, poco presenti e meno gravi rispetto a quelli riscontrati nella malattia Grado C
di Alzheimer sono i disturbi della memoria, mentre sarebbero preponderanti quelli delle fun- Poiché i disturbi della memoria
zioni esecutive, anche perché le strutture mesiali del lobo temporale sono spesso risparmiate non sono prevalenti nella demen-
nella demenza vascolare. È importante sottolineare come il frequente riferimento ai soli defi- za vascolare è indicato esplorare
cit mnesici di fatto impedisca il riconoscimento di molti casi di demenza vascolare o di dete- anche le funzioni esecutive.

rioramento cognitivo legato all’ictus.191 Un ruolo non marginale è anche rappresentato dai
cambiamenti del carattere ed alterazioni del tono dell’umore.192
Sintesi 16-30 Da un punto di vista nosografico è utile differenziare clinicamente la demenza vascolare nei
La demenza vascolare compren- seguenti sottotipi:
de i quadri: 1. demenza multinfartuale;
1. multinfartuale; 2. demenza da singoli infarti strategici;
2. da singoli infarti strategici; 3. demenza da malattia dei piccoli vasi cerebrali;
3. da malattia dei piccoli vasi
4. demenza da ipoperfusione;
cerebrali;
4. da ipoperfusione;
5. demenza emorragica;
5. emorragica; 6. demenza su base genetica.
6. su base genetica. È evidente come possano esistere forme derivanti dalla combinazione di due o più dei quadri
sopra elencati.
La demenza multinfartuale è causata dalla presenza di infarti cerebrali multipli territoriali.193
L’esordio è spesso acuto con il classico decorso “a gradini”, caratterizzato da peggioramenti
seguiti da fasi di stabilizzazione. Le lesioni sono spesso estese con interessamento delle aree
corticali, e deficit delle funzioni cognitive ad esse connesse. Molto spesso sono presenti segni
e sintomi focali.
Le demenze da malattia dei piccoli vasi cerebrali comprendono diverse entità caratterizzate da
infarti di tipo lacunare e lesioni della sostanza bianca sottocorticale. Il quadro clinico è più
subdolo, possono mancare eventi clinici di tipo ictale e la compromissione delle funzioni
cognitive interessa soprattutto le funzioni esecutive ed il rallentamento psicomotorio. Possono
non essere evidenti segni focali mentre spesso vi è una compromissione della marcia.
Reputato il più frequente e quello più omogeneo dal punto di vista fisiopatologico, il gruppo
delle demenze vascolari sottocorticali è stato proposto quale patologia su cui concentrare gli
sforzi terapeutici nel campo più generale della demenza vascolare. Le alterazioni della sostan-
za bianca, più o meno associate all’altro tipo di lesione vascolare sottocorticale causata da
malattia dei piccoli vasi (gli infarti lacunari), costituiscono uno dei due correlati radiologici
essenziali per la diagnosi di demenza vascolare sottocorticale (vedi § 16.2.5.2).194
La demenza da singoli infarti strategici è rara ed è causata da infarti localizzati in aree cerebra-
li cruciali per le funzioni cognitive.
Ognuna delle seguenti localizzazioni corticali è stata associata a deterioramento cognitivo:
• infarti del giro angolare sinistro;195
• infarti del giro angolare di destra ed infarti della regione temporale;196
• infarti frontali mesiali.197,198
Per quanto riguarda le aree sottocorticali sono stati associati a demenza gli infarti nelle seguen-
ti sedi:
• talamo;199,200
• ginocchio della capsula interna di sinistra;201
• nucleo caudato.202,203
La demenza “ipoperfusionale” 204 può essere conseguente ad una prolungata condizione di
ischemia cerebrale globale secondaria ad arresto cardiaco o a grave e protratta ipotensione.
Alcune regioni cerebrali (come la sostanza bianca periventricolare, i gangli della base e l’ippo-
campo), sono particolarmente predisposte allo sviluppo di lesioni ischemiche da ipoperfusio-
ne. Sono soprattutto i soggetti anziani, con ipotensione ortostatica o scompenso cardiaco con-
gestizio, o che vanno incontro ad interventi per l’applicazione di protesi articolari (anca,
ginocchio) o al by-pass aorto-coronarico (specie in presenza di by-pass cardiopolmonare on-
pump) che possono andare incontro a fenomeni di ipoperfusione che li espongono al rischio
di sviluppo di demenza.205,206
Le demenze emorragiche comprendono quelle “secondarie” ad ematomi cronici subdurali,
sequele di emorragie subaracnoidee, ed ematomi cerebrali. L’angiopatia amiloide età-correla-
ta può essere causa di emorragie cerebrali multiple e quindi portare a demenza. Esistono poi
peculiari forme di amiloidosi cerebrale geneticamente trasmesse quali la HCHWA-D
(Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis Dutch type) che è una rara malattia autoso-
mica dominante caratterizzata da ictus emorragici e demenza.207 Una forma simile ad esordio
più precoce è la HCHWA-I (Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis Iceland type).208

Da un punto di vista pratico si preferisce distinguere la demenza vascolare in due forme, di

cui una a prevalente coinvolgimento corticale ed una a prevalente coinvolgimento sottocorti-
cale.
Le demenze vascolari di tipo corticale si presentano con esordio acuto e andamento tipica-
mente a gradini con periodi di stabilizzazione, a volte di apparente miglioramento, cui seguo-
no improvvisi peggioramenti. I deficit neurologici sono indicativi del territorio colpito. Nel
corso della malattia il 60% dei pazienti presenta sintomi depressivi, l’8%-10% crisi epiletti-
che.
Le demenze da alterazione dei piccoli vasi cerebrali si manifestano con un quadro clinico di
tipo sottocorticale. Solo in un terzo dei casi l’esordio è acuto, mentre nei rimanenti casi esso è
subacuto, e nella metà dei pazienti l’andamento non ha il caratteristico andamento progressi-
vo a gradini.209 Sindrome pseudobulbare, segni extrapiramidali, disturbi della deambulazione
e incontinenza urinaria sono caratteristiche frequenti all’esame neurologico in tali pazienti. Tra
le più comuni alterazioni cognitive e comportamentali predominano la diminuzione delle atti-
vità e degli interessi, l’apatia e l’inerzia. Comune è anche il riscontro di un quadro depressivo.
Un tipo particolare di demenza vascolare è quello su base genetica (la CADASIL e la già cita-
ta angiopatia amiloide) che possiede specifiche caratteristiche cliniche.
16.2.5.2 La demenza vascolare sottocorticale
Dopo che con la pubblicazione dei criteri NINDS-AIREN e di altri per la demenza vascolare Sintesi 16-31
si era esplicitamente riconosciuto l’esistenza di tipi diversi di deterioramento cognitivo da La demenza vascolare sottocorti-
causa vascolare, numerosi ricercatori si sono posti l’obiettivo di definire dei criteri ad hoc per cale è definita dalla presenza di
ciascuno dei sottotipi. A livello internazionale l’attenzione si è soprattutto rivolta al sottotipo una sindrome cognitiva, caratte-
definito come sottocorticale, in quanto reputato il più frequente e quello più omogeneo dal rizzata da sindrome disesecutiva
e deficit della memoria, e dalla
punto di vista fisiopatologico. Questa maggiore omogeneità ha fatto sì che la demenza vasco-
malattia cerebrovascolare evi-
lare sottocorticale venisse proposta come una patologia su cui concentrare gli sforzi terapeu- dente alle neuroimmagini e
tici nel campo più generale della demenza vascolare.210 Nel 2000 si è finalmente arrivati alla caratterizzata da relativi segni
pubblicazione dei criteri per la demenza vascolare sottocorticale.194 Rispetto ai precedenti cri- neurologici di patologia pregressa
teri NINDS-AIREN per la demenza vascolare, essi introducono due importanti novità: la (inclusi i disturbi della marcia).
prima è che dal punto di vista clinico, accanto al disturbo della memoria, viene considerata
come essenziale la presenza di una sindrome disesecutiva caratterizzata da deficit nella formu-
lazione dello scopo, iniziazione e pianificazione delle attività, organizzazione, passaggio da un
compito cognitivo ad un altro, ecc. La seconda novità è che la dimostrazione di una patologia
cerebrovascolare alle neuroimmagini non è più considerata di solo supporto ma viene ritenu-
ta essenziale per la diagnosi di demenza vascolare. A tal proposito, si prendono in considera-
zione due quadri fondamentali, eventualmente fra loro concomitanti: la presenza di lesioni
estese della sostanza bianca e la presenza di infarti lacunari multipli.
In sintesi la demenza vascolare sottocorticale viene definita dalla presenza di:
A. Sindrome cognitiva caratterizzata da:
1. sindrome disesecutiva
2. deficit della memoria
Questi disturbi devono rappresentare un peggioramento da un precedente livello ed inter-
ferire sulle normali attività della vita quotidiana.
B. Malattia cerebrovascolare includente sia:
1. patologia cerebrovascolare evidente alle neuroimmagini
2. presenza di deficit neurologici segno di malattia cerebrovascolare pregressa (inclusi
disturbi della marcia).
16.2.5.3 La CADASIL Sintesi 16-32
La CADASIL è una malattia gene-
La CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and tica che può evolvere verso una
Leukencephalopathy) è una condizione patologica in cui il deterioramento cognitivo può rag- forma di demenza vascolare sot-
giungere il livello di demenza. tocorticale.
La malattia si caratterizza però clinicamente per una varia associazione dei seguenti disturbi: Raccomandazione 16.10
1. emicrania; questa può essere senza o con aura; se presente, ha spesso caratteristiche atipi- Grado A
che;211 La ricerca di una mutazione del
2. TIA e/o ictus cerebrali perlopiù ricorrenti. Questi ultimi sono causati principalmente da gene NOTCH 3 è indicata per la
infarti cerebrali sottocorticali localizzati nei gangli della base, nei talami o nella sostanza diagnosi di CADASIL.

bianca.212-214 Ultimamente sono stati riportati alcuni casi di CADASIL con emorragie cere-
brali maggiori;215,216 inoltre sembra essere alta la frequenza di micro-sanguinamenti (micro-
bleeds) visibili nelle sequenze gradient-echo della RM,217,218 sebbene queste alterazioni non
debbano essere considerate specifiche per questa malattia.
3. disturbi psichiatrici quali disturbi del tono dell’umore e di tipo psicotico.219-222 Casi di sui-
cidio sono stati anche riportati con una certa frequenza.223
4. disturbi cognitivi; sono di solito lievi nelle prime fasi di malattia 224 e tendono poi ad accen-
tuarsi per raggiungere un grado grave che può in alcuni casi configurare il livello di demen-
za. I disturbi cognitivi sono soprattutto caratterizzati da alterazioni delle funzioni esecuti-
ve,225,226 ed il quadro finale può essere quello di una forma di demenza vascolare sottocor-
ticale.
La frequenza dei sintomi nella fase conclamata in alcune casistiche è riportata nella Tabella
16:III. Esistono infine altri disturbi quali epilessia ed una forma di encefalopatia acuta rever-
sibile caratterizzata da alterazioni dello stato di coscienza.227
L’età media di insorgenza della CADASIL si situa nella terza-quarta decade se si considera l’e-
micrania che è solitamente il primo disturbo accusato dai pazienti. Tuttavia, raramente la
malattia è diagnosticata a questo livello vista l’aspecificità del disturbo. I disturbi cerebrova-
scolari insorgono solitamente nella quinta-sesta decade di vita mentre i disturbi cognitivi sono
ancora più successivi. Il decorso è solitamente progressivo ed un quadro pseudo-bulbare non
è infrequente in fasi avanzate.223,229 Tuttavia la prognosi è molto variabile e sono descritti
anche casi paucisintomatici in età geriatrica.
La malattia è causata da una mutazione a carico del gene NOTCH 3 localizzato sul cromoso-
ma 19.230 La presenza di una mutazione del gene NOTCH 3 è diagnostica per la CADASIL e
deve essere effettuata nei soggetti con sospetto clinico-anamnestico e neuroradiologico di tale
malattia.231,232 Il test genetico costituisce ovviamente il gold standard della diagnostica e non
ha, al momento, alternative validate.
Il gene NOTCH 3 è composto da 33 esoni e codifica per una proteina transmembrana la cui
funzione specifica non è nota ma che sembra essere coinvolta nei meccanismi di signaling
inter-cellulari. Gli esoni dal 2 al 24 codificano per ripetizioni tandem Epidermal Growth Factor
(EGF)-like, ciascuna contenente 3 coppie di legami cisteina-cisteina e che si ritrovano nella
porzione extra-cellulare della proteina. Le mutazioni del gene responsabili della CADASIL
sono state finora riportate solo su esoni che codificano per ripetizioni EGF-like e sono alta-
mente stereotipate, risultando in un’aggiunta o rimozione di un residuo di cisteina.
Recentemente è stata segnalata per la prima volta una delezione non coinvolgente la cisteina
in una famiglia italiana.233
Sintesi 16-33 La frequenza di mutazioni a carico dei vari esoni del gene NOTCH 3 sembra essere variabile
Frequenze di mutazioni diverse a a seconda dell’area geografica. I primi studi condotti in Francia e Germania riportavano che
carico dei vari esoni del CADASIL il 70% delle mutazioni era a carico degli esoni 3 e 4, tanto che si consigliava di partire da que-
sono state riportate in varie sti per lo screening genetico. In Italia la distribuzione delle mutazioni sugli esoni sembra esse-
regioni italiane; nel nostro Paese re però diversa con esoni diversi interessati in frequenza simile dalle mutazioni.234 Pertanto
sembrano particolarmente fre-
nessuna raccomandazione può essere emessa al momento circa gli esoni da analizzare per
quenti quelle a carico degli esoni
11, 3, 4, 8, 6, 19.
primi. Inoltre i dati recenti tendono a negare l’esistenza di una stretta correlazione genotipo-
In tutti gli altri Paesi le mutazioni fenotipo.228
prevalenti sono a carico degli La possibilità di mutazioni de novo è eccezionale per questa malattia.235,236 Infine sono state
esoni 4, 3 e 11, con frequenze recentemente segnalate famiglie con caratteristiche clinico-radiologiche indistinguibili dalla
diverse.
Tabella 16:III – Disturbi della fase conclamata della CADASIL (%)

Chabriat et al., 1995 219 Dichgans et al, 1998 220 Singhal et al, 2005 228
TIA/ictus 84 71 55
emicrania 22 38 75
deficit cognitivi 31* 48 20➀
disturbi psichiatrici 20 20 31
crisi epilettiche - 10 5
encefalopatia acuta reversibile - - 13
➀ livello di demenza

CADASIL ma senza mutazioni del gene NOTCH 3.235,236 In letteratura vengono anche ripor-
tate segnalazioni di una probabile, simile forma di malattia recessiva (CARASIL).237
Dal punto di vista radiologico la CADASIL si caratterizza alla RM per la presenza di una leu-
coencefalopatia di vario grado ma che nelle forme tipiche è grave e coinvolge diffusamente i
centri semiovali e la capsula esterna. Inoltre due reperti neuroradiologici sono considerati
abbastanza specifici della CADASIL: l’iperintensità della capsula esterna e l’interessamento da
parte delle alterazioni della sostanza bianca del polo del lobo temporale.238,239 Specialmente
quest’ultima caratteristica sembra avere un valore predittivo elevato per la diagnosi genetica di
CADASIL.231 Oltre alla leucoencefalopatia si ritrovano di solito infarti lacunari sottocorticali.
La CADASIL è sottesa da una microangiopatia non-arteriolosclerotica e non-amiloidea che si Raccomandazione 16.11
caratterizza all’esame ultrastrutturale per la presenza di depositi di materiale elettron-denso a Grado A
livello della membrana basale. Tali alterazioni si ritrovano non solo a livello cerebrale ma La biopsia di cute con indagine
anche in altri tessuti quali il nervo periferico, il muscolo e la cute,240,241 sebbene i disturbi cli- morfologica ultrastrutturale è
nici dei pazienti siano essenzialmente dipendenti dal danno del sistema nervoso centrale. Per indicata nei pazienti sintomatici
per sospetto CADASIL (specificità
tale motivo la biopsia cutanea è stata proposta come un esame di rilievo nella diagnostica della
100%, sensibilità inferiore al
CADASIL, anche in considerazione del fatto che l’esame genetico richiede tempi lunghi ed ha 50%) laddove il test genetico non
costi elevati. Il rilievo di granulazioni osmiofile alla biopsia cutanea ha una specificità del sia effettuabile.
100% ma una sensibilità variabile a seconda delle casistiche e che può scendere fino al 50%.231
In considerazione della scarsa invasività, si ritiene pertanto che la biopsia sia indicata, in pre-
senza di sospetto clinico di CADASIL, laddove il test genetico non sia effettuabile.
16.2.5.4 Criteri diagnostici correntemente usati per la demenza vascolare
I segni che possono rendere incerta o improbabile la diagnosi di demenza vascolare sono un
esordio precoce ed un andamento progressivamente degenerativo dei deficit di memoria o di
altri deficit cognitivi corticali, in assenza di lesioni focali corrispondenti alle neuroimmagini.210
Tuttavia la presenza di una malattia cerebrovascolare non implica necessariamente che l’ictus
sia la causa ultima della demenza, o che abbia contribuito alla sua genesi, in particolare quan-
do essa sia concomitante con una malattia di Alzheimer. L’andamento temporale della demen-
za, la presenza di una patologia cerebrovascolare e le neuroimmagini devono essere prese in
considerazione.
I criteri più frequentemente adoperati per la diagnosi di demenza vascolare sono il DSM-IV Raccomandazione 16.12
TR,242 quelli degli Alzheimer’s Disease Diagnostic and Treatment Centers (ADDTC),243 quelli ❊GPP
dei National Istitute for Neurological Disorders and Stroke – Association Internationale pour la Per la valutazione del decadi-
Recherche et l’Enseignement en Neuroscience (NINDS-AIREN),190 e gli ICD-10.244 Questi cri- mento cognitivo di natura vasco-
teri possono essere divisi in due categorie: descrittivi ed operativi. I primi sono rappresentati lare è indicato l’approccio basato
dalle definizioni di demenza vascolare riportate dal DSM-IV TR e dall’ICD-10. Più dettaglia- sui criteri del NINDS-AIREN.
ti, e con il preciso intento di essere utilizzati per studi clinici, i criteri operativi sono quelli della
California ADDTC e quelli NINDS-AIREN. Le loro caratteristiche sono riassunte nelle
Tabelle da 16:IV, a 16:VIII.
Tabella 16:IV – Criteri DSM-IV per la demenza vascolare 242

1. Sviluppo di deficit cognitivi multipli caratterizzati da entrambi i seguenti punti:
a. disturbo della memoria;
b. uno o più dei seguenti disturbi cognitivi:
i) disturbo del linguaggio;
ii) aprassia;
iii) agnosia;
iv) disturbo delle funzioni esecutive (pianificazione, organizzazione, sequenziamento, astrazione).
2. Entrambi i disturbi riportati al punto 1a e 1b causano una difficoltà significativa nel lavoro o nelle attività
sociali e rappresentano un significativo declino da un livello superiore.
3. Segni o sintomi neurologici focali (aumento dei riflessi osteotendinei, riflesso plantare in estensione,
paralisi pseudobulbare, disturbi della marcia, ipostenia di un arto) o evidenza di laboratorio indicativa di
malattia cerebrovascolare (p.e. infarti cerebrali multipli che interessino la corteccia e la sottostante
sostanza bianca) che siano giudicati in relazione al disturbo.
4. I deficit non occorrono esclusivamente nel corso di delirio.

Tabella 16:V – Criteri ICD-10 per la demenza vascolare 244

Tutti i seguenti:
1. demenza secondo i criteri ICD-10 (declino della memoria + declino in altre abilità cognitive + assenza
delirium + disturbo comportamentale o cambiamento del comportamento sociale + durata di almeno
6 mesi);
2. distribuzione ineguale dei deficit cognitivi;
3. evidenza di danno cerebrale focale che si manifesta con almeno uno dei seguenti: paralisi spastica
degli arti, aumento unilaterale dei riflessi osteotendinei, riflesso plantare in estensione, paralisi pseu-
dobulbare);
4. evidenza dalla storia, esame obiettivo o dagli esami di malattia cerebrovascolare significativa che
possa essere ragionevolmente giudicata in relazione alla demenza.
Tabella 16:VI – Criteri Alzheimer’s Disease Diagnostic and Treatment Centers (ADDTC)
per la demenza vascolare ischemica 243
Demenza vascolare ischemica probabile
Tutti i seguenti punti:
1. Demenza;
2. evidenza di almeno due ictus ischemici (anamnesi, segni neurologici, e/o neuroimmagini)
oppure un singolo ictus con una chiara relazione temporale con l’insorgenza di demenza;
3. evidenza di almeno un infarto al di fuori del cervelletto alle neuroimmagini
Demenza vascolare ischemica possibile
1. Demenza
e uno o più dei seguenti:
2a) storia o evidenza di un singolo ictus (senza ictus multipli) senza una documentata relazione
temporale con l’insorgenza della demenza.
oppure
2b) sindrome di Binswanger (senza ictus multipli) che include tutti i seguenti:
• incontinenza urinaria precoce non altrimenti spiegata o disturbi della marcia non spiegati
da neuropatia.
• fattori di rischio vascolare
• alterazioni estese della sostanza bianca
Demenza vascolare ischemica definita
1. evidenza clinica di demenza
2. conferma patologica di infarti cerebrali multipli, almeno alcuni dei quali fuori del cervelletto
Nella pratica clinica, per una prima e grossolana distinzione fra forme di demenza degenera-
tiva e forme vascolari viene comunemente utilizzato lo Hachinski Ischemic Score (HIS; Tabella
16:IX). Fortemente basato sul riconoscimento della patologia cerebrovascolare, l’HIS fu crea-
to per distinguere le forme di malattia di Alzheimer dalle forme di demenza multinfartuale
(MID), originariamente considerata l’unica forma di demenza vascolare.245 Per la diagnosi di
demenza vascolare è adoperato come valore critico un punteggio ≥7, mentre un punteggio ≤4
identifica i pazienti affetti da malattia di Alzheimer. In presenza di punteggi intermedi si parla
di “demenza mista malattia di Alzheimer/demenza multinfartuale”. Il test si è rivelato utile
nella diagnosi differenziale in quanto permette di classificare correttamente il 75,9% dei
pazienti affetti da malattia di Alzheimer e l’83% dei pazienti affetti da demenza multinfartua-
le. La probabilità che un paziente demente sia affetto da malattia di Alzheimer è dell’87,9%
con un punteggio all’HIS ≤4, mentre per un valore dell’HIS ≥7 la probabilità che un pazien-
te sia affetto da demenza multinfartuale è del 61,5%.246 Uno studio neuropatologico ha
mostrato che i principali segni distintivi di demenza vascolare sono l’andamento fluttuante, la
progressione “a gradini”, una storia di ipertensione e di ictus, ed infine la presenza di segni
neurologici focali, mentre l’assenza di queste caratteristiche è maggiormente associata alla
malattia di Alzheimer. La presenza di labilità emotiva e una progressione “a gradini” sono i
due fattori che maggiormente aiutano a distinguere la demenza vascolare dalle forme “mixed”,
mentre un decorso fluttuante ed una storia positiva per ictus sono più frequentemente asso-
ciate alle forme miste rispetto alla malattia di Alzheimer.246

Tabella 16:VII – Criteri del National Institute for Neurological Disorders and Stroke –
Association Internationale pour la Recherche et l’Enseignement en Neuroscience (NINDS-AIREN)
per la demenza vascolare 190
Demenza vascolare probabile Tutti i 3 punti seguenti:
1. Demenza
2. Malattia cerebrovascolare:
a) segni focali compatibili con ictus, in assenza o presenza di ictus, e
b) evidenza di rilevante malattia cerebrovascolare alle neuroimmagini (TC o
RM) (infarti territoriali multipli o infarti strategici o infarti lacunari multipli
o alterazioni estese della sostanza bianca o una combinazione delle pre-
cedenti)
3. Relazione fra i due punti precedenti identificata secondo uno dei punti
seguenti:
a) insorgenza entro 3 mesi da un ictus;
b) esordio acuto o decorso fluttuante e progressione a gradini.
Demenza vascolare possibile Tutti i 3 punti seguenti:
1. Demenza
2. Presenza di segni neurologici focali
3. Non disponibilità di conferma neuroradiologica di malattia cerebrovascolare
oppure assenza di una chiara relazione temporale fra demenza e ictus oppu-
re insorgenza insidiosa e decorso variabile (con fasi di stabilizzazione e/o di
miglioramento) ed evidenza di malattia cerebrovascolare rilevante.
Demenza vascolare definita Tutti i punti seguenti:
1. Diagnosi clinica di demenza vascolare probabile.
2. Evidenza istopatologica (biopsia o autopsia) di malattia cerebrovascolare.
3. Assenza di una quantità di gomitoli neurofibrillari o placche neuritiche supe-
riore a quella attesa per l’età del soggetto
4. Assenza di altri dati clinici o patologici supportivi di altro disturbo dementi-
geno.
Tabella 16:VIII – Criteri per la diagnosi di demenza vascolare sottocorticale

secondo Erkinjuntti et al.194
A. sindrome cognitiva caratterizzata da:
1. sindrome disesecutiva;
2. deficit della memoria.
Questi disturbi devono rappresentare un peggioramento da un precedente livello ed interferire sulle normali
attività della vita quotidiana.
B. malattia cerebrovascolare includente sia:
1. patologia cerebrovascolare evidente alle neuroimmagini;
2. presenza di deficit neurologici segno di malattia cerebrovascolare pregressa (inclusi disturbi della marcia).
Tabella 16:IX – Hachinski Ischemic Score 245

Esordio improvviso 2
Deterioramento “a gradini” 1
Decorso fluttuante 2
Confusione notturna 1
Relativa conservazione della personalità 1
Depressione 1
Disturbi somatici 1
Labilità emotiva 1
Storia/ presenza di ipertensione 1
Storia di ictus 2
Altri segni di aterosclerosi 1
Sintomi neurologici focali 2
Segni neurologici focali 2
Punteggio totale

Sintesi 16-34 È importante sottolineare che lo HIS può portare a sovrastimare la prevalenza della demenza
I criteri per la diagnosi di demen- vascolare, dal momento che i pazienti affetti da cerebrovasculopatia avranno comunque un
za vascolare non sono intercam- punteggio elevato al test, indipendentemente dal fatto che esista o meno una relazione causa-
biabili: la frequenza più elevata di le tra la cerebrovasculopatia e il deterioramento cognitivo stesso.160,247,248
diagnosi di demenza vascolare è
raggiunta adoperando i criteri Sia i criteri diagnostici che lo Hachinski Hischemic Score (HIS) hanno un punto debole in
DSM-IV-TR, che risultano essere i comune: la mancanza di prove che mettano in relazione i dati clinici o anatomo-patologici con
più inclusivi; la frequenza più una sindrome demenziale del tutto aspecifica. Nel tentativo di superare questo limite alcuni
bassa si ottiene adoperando i cri- criteri (NINDS-AIREN) hanno introdotto la necessità di una relazione temporale tra gli even-
teri National Institute of ti ischemici e lo sviluppo del deterioramento cognitivo. Tuttavia, il diverso modo di definire di
Neurological Disorders and volta in volta la sindrome “demenza” e le sue cause vascolari ha portato ad una conseguenza
Stroke – Association molto importante: la scarsa intercambiabilità dei criteri. Diverse definizioni danno diverse
Internationale pour la Recherche
stime della prevalenza ed identificano gruppi di pazienti differenti.160,249-252 Infatti, i criteri cli-
et l’Enseignement en
Neurosciences (NINDS-AIREN), i nici per la diagnosi di demenza vascolare hanno mostrato un accordo eccellente per quanto
più restrittivi. riguarda la diagnosi, mentre sono state riscontrate differenze significative nella classificazione
della causa. La frequenza della diagnosi di demenza vascolare è infatti più alta adoperando i
Sintesi 16-35
criteri DSM-IV e HIS, e notevolmente più bassa adoperando i criteri NINDS-AIREN.252
I criteri Alzheimer’s Disease
Diagnostic and Treatment Centers Altri studi precedenti avevano messo in evidenza gli stessi dati: la frequenza di diagnosi di
(ADDTC) insieme allo Hachinski demenza vascolare decresce progressivamente qualora si adoperino per la diagnosi i criteri
Ischemic Score (HIS) risultano rispettivamente DSM-IV, ICD-10, ADDTC e NINDS-AIREN.249 I criteri DSM-IV sono dun-
essere i più sensibili per la dia- que quelli meno restrittivi: la loro applicazione e quella dei NINDS-AIREN (più restrittivi)
gnosi di demenza vascolare. I cri-
sullo stesso campione determina infatti una differenza nella stima dell’incidenza della demen-
teri National Institute of
za vascolare anche di 5 volte.251
Neurological Disorders and
Stroke – Association In uno studio anatomopatologico i criteri ADDTC ed i NINDS-AIREN si sono dimostrati più
Internationale pour la Recherche sensibili (63% e 58% rispettivamente) rispetto all’HIS (43%) nella diagnosi di demenza
et l’Enseignement en vascolare “possibile”, ma i criteri ADDTC sembrano avere una specificità notevolmente infe-
Neurosciences (NINDS-AIREN), riore (64% rispetto all’80% dei NINDS-AIREN ed all’88% dell’HIS). Tuttavia, la sensibilità
associati allo Hachinski Ischemic
dei criteri NINDS-AIREN e gli ADDTC deve essere comunque considerata bassa, in quanto
Score (HIS), i più specifici.
essi non sono in grado di diagnosticare più di un terzo dei casi di demenza vascolare confer-
Sintesi 16-36 mati dall’esame neuropatologico. Il maggior livello di sensibilità è stato raggiunto in tale stu-
Allo Hachinski Ischemic Score, le dio adoperando in combinazione i criteri ADDTC e l’HIS, mentre la più elevata specificità si
caratteristiche distintive della
è ottenuta tramite l’associazione dei criteri NINDS-AIREN con l’HIS.253
demenza vascolare sono l’anda-
mento fluttuante, la progressione Una valutazione comparativa dei diversi criteri mostra importanti differenze nei requisiti neu-
“a gradini”, una storia di iperten- roradiologici (ICD-10 e DSM-IV: aspecifici; ADDTC: almeno un infarto ischemico; e NINDS-
sione e di ictus, e la presenza di AIREN: più di un infarto o lacuna cortico-sottocorticale oppure lesioni della sostanza bianca
segni neurologici focali. periventricolare), nella modalità di progressione del deterioramento cognitivo che può essere
Raccomandazione 16.13 “progressiva, stabile o remittente” (DSM IV), “brusca” o “a gradini” (ICD-10), varia ma senza
❊GPP alcuna modalità specifica di evoluzione (ADDTC) o con decorso variabile, con possibilità di
Lo Hachinski Ischemic Score non miglioramento (NINDS-AIREN). Inoltre la presenza di segni e sintomi focali, ritenuta neces-
è indicato come strumento unico saria dalla maggior parte dei criteri vigenti, non costituisce un elemento indispensabile per la
per la diagnosi di demenza diagnosi di demenza vascolare.
vascolare.
In merito, poi, alla cosiddetta demenza “mista”, che alcuni autori ritengono essere la forma
più frequente di demenza,254 i criteri ICD-10 usano il termine di demenza mista per indicare
pazienti che rispondono sia ai criteri per la demenza vascolare che a quelli per la malattia di
Sintesi 16-37 Alzheimer. Al contrario, per i criteri ADDTC la diagnosi di demenza mista viene posta quan-
Il termine di demenza mista indi- do, oltre alla malattia vascolare, coesistono una o più patologie potenzialmente in grado di
ca i casi che presentano una
provocare demenza. In tal modo il termine risulta aspecifico, includendo, oltre alla malattia di
sovrapposizione dei criteri per la
demenza vascolare e di quelli per Alzheimer, tutte le altre possibili cause di demenza. I criteri DSM-IV intendono per demenza
la malattia di Alzheimer. Secondo mista tutti i casi che rispondono ai criteri per la demenza di malattia di Alzheimer con però
i criteri NINDS-AIREN, il termine un’evidenza clinica o neuroradiologica di cerebrovasculopatia, mentre secondo i criteri
di demenza mista dovrebbe NINDS-AIREN il termine dovrebbe essere sostituito da quello di malattia di Alzheimer con
essere sostituito da quello di cerebrovasculopatia, indicando i casi di malattia di Alzheimer possibile con evidenza clinica e
malattia di Alzheimer con cere- strumentale di cerebrovasculopatia.
brovasculopatia, indicando con
questo termine i casi di malattia Notevoli differenze si rilevano, infine, nella definizione dei disturbi cognitivi necessari alla dia-
di Alzheimer possibile con evi- gnosi. Uno dei principali problemi diagnostici è rappresentato, in generale, soprattutto dalla
denza clinica e strumentale di rilevanza attribuita al deficit mnesico; i criteri ICD-10 considerano la demenza vascolare come
cerebrovasculopatia. caratterizzata da un’ineguale ed aspecifica distribuzione dei deficit cognitivi, mentre il nume-

ro di domini cognitivi che devono essere interessati è diverso nei criteri del DSM-IV (≥1)
rispetto a quelli del NINDS-AIREN (≥2).
16.2.5.5 Il Vascular Cognitive Impairment
Dal punto di vista cognitivo, nella demenza vascolare le funzioni esecutive, sottocorticali e Sintesi 16-38
frontali, possono essere compromesse in maniera precoce rispetto alla memoria. Tuttavia le Il concetto di deterioramento
definizioni correnti di demenza richiedono una compromissione “evidente” delle funzioni cognitivo vascolare (VCI: Vascular
cognitive ed in particolare della memoria. Tutto ciò comporta che il paziente venga identifica- Cognitive Impairment) è stato
to come demente solo dopo che si sia verificato un danno sostanziale. Con questo approccio introdotto per definire i casi con
deficit cognitivi che si ritengano
si corre il rischio di non poter individuare i casi nella fase precoce, in quello che teoricamen-
espressione di danno vascolare
te rappresenta il momento “migliore” per un eventuale intervento terapeutico. pur non raggiungendo i criteri cli-
Per tale motivo Hachinski ha introdotto il termine di Vascular Cognitive Impairment (VCI),255 nici necessari per la diagnosi di
per identificare tutto il continuum di pazienti affetti da deterioramento cognitivo conseguente demenza vascolare.
ad un ictus, a partire da quelli ad alto rischio, ma senza un franco declino cognitivo (lo stadio Sintesi 16-39
di “brain at risk”) fino ai quadri di demenza grave. Pur non esistendo criteri formali per la dia- I pazienti con VCI senza demen-
gnosi di VCI (gli autori suggeriscono l’esclusione delle sindromi conseguenti ad infarti cerebra- za, dopo 5 anni mostrano una
li maggiori ed alle emorragie cerebrali o subaracnoidee), tale concetto consentirebbe di iden- evidente progressione verso il
tificare pazienti ad un livello di deterioramento molto precoce, e quindi potenzialmente tratta- deterioramento cognitivo concla-
re i pazienti prima che si sia verificato un danno sostanziale e probabilmente irreversibile. mato in oltre il 45% dei casi, a
dimostrazione del fatto che la
In realtà tale concetto si applica più agevolmente ai quadri di alterazione cognitiva vascolare
identificazione precoce della loro
non demenza (Vascular CIND), anche se sotto la definizione di VCI sono stati anche inclusi condizione potrebbe facilitare una
tutti i soggetti con demenza vascolare e demenza mista.256 Recentemente Rockwood et al.257 terapia preventiva della demenza
hanno riportato come il VCI sia una condizione frequente (5% dei soggetti al di sopra dei 65 stessa.
anni) e che tutti i “sottotipi” di VCI sono caratterizzati da un aumento del rischio di morte e
di istituzionalizzazione. Nel Canadian Study of Health and Aging, dopo 5 anni dalla prima
osservazione, dei 149 soggetti con VCI non-demenza (VCI-ND) 77 erano deceduti (52%),
mentre 58 (46%) erano andati incontro a demenza; le donne risultavano a rischio maggiore di
demenza rispetto agli uomini, mentre dei 32 soggetti vivi al follow-up ma non dementi, solo
quattro presentavano un miglioramento della performance cognitiva. Questi dati dimostrano
inequivocabilmente come la condizione chiamata come VCI possa rappresentare un potenzia-
le obiettivo per le terapie di prevenzione possibili nei confronti della demenza.258
L’ampio concetto di VCI (che comprende VCI-ND, VaD e AD+CVD) è stato rivisitato di
recente non solo dal gruppo del Canadian Study of Health and Aging,259 ma anche da Roman
et al.133 In pratica la definizione di VCI viene circoscritta alle sole forme senza demenza con-
clamata (di fatto VCI-ND) ma con esclusione anche di quei pazienti con compromissione iso-
lata di funzioni cognitive espressione diretta di alterazioni focali come l’afasia, l’aprassia ecc.
Roman et al., propone di definire la condizione più complessa dei disturbi cognitivi vascolari
(che va dal VCI al VaD) come come Disturbo Cognitivo Vascolare (“Vascular Cognitive
Disorder”).
Un recente consensus del National Institute of Neurological Disorders and Stroke e del
Canadian Stroke Network sul VCI, conclude che le linee guida proposte più che la fine rappre-
sentano l’inizio di un percorso diagnostico, sottolineando tutte le difficoltà finora espresse.260
16.2.5.6 Percorso diagnostico e diagnosi differenziale
Il primo passo nella diagnosi di demenza consiste nella formulazione del sospetto e nell’indi-
viduazione delle probabili cause alla base del deficit cognitivo in questione.
Le condizioni internistiche del paziente vanno sempre valutate con attenzione per escludere
che la demenza sia conseguenza di ipo/ipertiroidismo, insufficienza epatica, renale o respira-
toria, deficit di vitamina B12 e di acido folico. È inoltre necessario considerare come possibile
causa di deterioramento l’abuso di alcolici o di sostanze stupefacenti e l’esposizione a tossici
ambientali. Va valutata infine la presenza di disturbi psichiatrici, traumi cranici ed altre pato-
logie neurologiche.
Particolarmente accurata deve essere l’anamnesi farmacologica, dal momento che numerosi
farmaci sono in grado di indurre sindromi demenziali, soprattutto in soggetti anziani, che
regrediscono in seguito alla sospensione dell’assunzione del farmaco in questione.

L’esame obiettivo fornisce dati importanti relativi all’eziologia della demenza. Devono essere
ricercati con attenzione i segni suggestivi di patologia focale del SNC, che indirizzano la dia-
gnosi verso una forma vascolare o eventualmente verso la presenza di masse occupanti spazio
(neoplasie o ascessi cerebrali). Molte altre malattie possono provocare demenza e vanno esclu-
se accuratamente; tra queste le sindromi extrapiramidali; la degenerazione olivo-ponto-cere-
bellare (che si presenta con alterazione della coordinazione e della marcia); l’idrocefalo nor-
moteso (che determina la comparsa di andatura atassica ed incontinenza urinaria). La conco-
mitanza di un quadro extrapiramidale e di demenza costituisce un notevole problema diagno-
stico. Un declino cognitivo può conseguire, generalmente dopo alcuni anni dall’esordio dei
sintomi motori, ad una malattia di Parkinson, oppure manifestarsi in stretta correlazione con
la sintomatologia extrapiramidale. In questi casi se si associano anche psicosi ed alterate rea-
zioni ai neurolettici, ci si orienterà verso una demenza a corpi di Lewy.261
Nella malattia di Alzheimer l’esame neurologico può risultare negativo oppure rivelare la pre-
senza di segni di liberazione, che tuttavia non sono patognomonici di demenza degenerativa,
potendosi riscontrare in altre forme. La postura e la marcia sono generalmente normali nelle
fasi iniziali della malattia di Alzheimer, ma nelle fasi più avanzate compaiono difetti dell’equi-
librio ed andatura rallentata. Rispetto ai pazienti con malattia di Alzheimer i pazienti affetti da
demenza vascolare presentano migliori prestazioni nelle prove che esplorano la memoria a
lungo termine, mentre maggiori sono i deficit nelle prove esecutive frontali. I due gruppi di
pazienti non sembrano differire nei test che valutano il linguaggio, le capacità costruttive, l’at-
tenzione, e la capacità di astrazione.191,262
La diagnosi differenziale tra demenza vascolare e malattia di Alzheimer è particolarmente
impegnativa, per la frequente coesistenza della malattia degenerativa e di quella cerebrovasco-
lare.263-265 Le evidenze raccolte negli ultimi anni suggeriscono che la demenza vascolare
“pura” potrebbe essere in realtà una forma rara, e che le forme “miste” potrebbero essere
molto più frequenti di quanto precedentemente riconosciuto.
16.2.5.6 1 Il delirium
Nella diagnosi differenziale deve essere preso anche in considerazione il delirium. Il delirium,
o stato confusionale acuto, è un disturbo dello stato di coscienza al quale si accompagna una
ridotta capacità di focalizzare, spostare o mantenere l’attenzione su una qualsiasi attività. Sono
anche presenti alterazioni delle funzioni cognitive, quali deficit mnesici, disorientamento,
principalmente temporo-spaziale, disturbi del linguaggio e disturbi della percezione, ad esem-
pio allucinazioni o false interpretazioni di stimoli sensoriali reali. Gli aspetti clinici essenziali
del delirium sono: l’esordio relativamente acuto con decorso fluttuante, il pensiero disorganiz-
zato, l’alterazione del livello di coscienza e il deficit di attenzione. Altri sintomi frequentemen-
te associati sono un comportamento inappropriato, disorientamento e psicosi.266,267
La comparsa di uno stato confusionale acuto è una complicanza frequente nei pazienti con
ictus in fase acuta. Esso può essere causato:
1. dall’ictus stesso in relazione alla sede di lesione;
2. da un complicanza medica intercorrente;
3. da farmaci.
La percentuale di pazienti con ictus acuto che manifestano un episodio di delirium va dal 13%
nello studio di Caerio et al.268 al 24%-25% in quello di Hénon et al.269 e Sheng et al.,270 al 48%
in quelli di Gustafson et al.271,272
Particolare interesse riveste il rapporto tra delirium e declino cognitivo. Nello studio di
Rockwood et al.273 l’incidenza di demenza era del 5,6% nei pazienti senza episodi di delirium,
mentre era del 18,1% in quelli con episodi confusionali. Parimenti, un deterioramento cogni-
tivo preesistente costituisce un importante fattore di rischio per l’insorgenza di un episodio
confusionale acuto. Ad esempio, nello studio di Hénon et al.269 ben il 30% dei pazienti con
un punteggio allo Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE)
>78, ossia con “cognitive impairment”, avevano presentato un episodio di delirium durante la
degenza.

16.3 VALUTAZIONE DELLE FUNZIONI COGNITIVE NEL POST-ICTUS
Gli scopi della valutazione neuropsicologica nei pazienti con ictus sono:
1. quantificazione dei deficit cognitivi (fase acuta)
In questa fase le caratteristiche dei test somministrati dovrebbero essere:
• rapida e agevole somministrazione (al letto del malato);
• adeguata specificità (per lato emisferico e sede lesionale);
• possibilmente tarati o controllati.
2. monitoraggio e follow-up
La tempistica relativa può essere riassunta come segue:
T0 valutazione in fase acuta, in base al grado di collaborazione del paziente (durante la
prima settimana dall’insorgenza) con particolare attenzione al sintomo dell’anosognosia
(negazione del deficit neurologico, motorio e/o sensitivo) che può significativamente
condizionare il recupero delle funzionalità elementari;
T1 valutazione in fase post-acuta (tra 7 e 15 giorni dall’insorgenza), con lo scopo di monito-
rare il recupero spontaneo della funzionalità cognitiva;
T2 valutazione in fase di stabilizzazione (entro i 6 mesi dall’insorgenza) allo scopo di:
a. effettuare un bilancio tra deficit acquisiti e abilità residue. In caso di accertati deficit
di una o più funzioni cognitive, la valutazione così condotta consente di impostare un
adeguato programma di riabilitazione neuropsicologica;
b. nel caso in cui la valutazione neuropsicologica, supportata dai criteri clinici e strumen-
tali soddisfi i criteri diagnostici di demenza vascolare (DSM IV-TR), è necessario pre-
vedere un follow-up a intervalli regolari anche come indicatore di eventuali interven-
ti farmacologici e comportamentali specifici;
3. qualora sia in corso la riabilitazione neuropsicologica è necessario monitorarne l’andamento e
l’efficacia al fine di:
a. adeguare il trattamento in base alla modificazione degli obiettivi;
b. impostare, a trattamento terminato, un adeguato inserimento sociale e/o lavorativo.
16.3.1 Fase acuta
La compromissione delle funzioni cognitive rappresenta una frequente complicanza dell’ictus Raccomandazione 16.14
in fase acuta e talora ne costituisce il sintomo clinico più grave e rilevante.274 I disturbi neuro- Grado D
psicologici più frequenti si verificano a carico delle seguenti funzioni: verbali, attentive, visuo- In presenza di ictus cerebrova-
percettive, gnosiche, di pianificazione-rappresentazione motoria, memoria.275 Numerosi studi, scolare è indicata l’esecuzione
a carattere sia prospettico sia retrospettivo, su coorti sufficientemente estese di pazienti con degli esami di screening neuro-
psicologico standard.
ictus, hanno evidenziato l’importanza di effettuare la valutazione neuropsicologica in fase pre-
coce con un adeguato follow-up anche nella fase di stabilizzazione dei sintomi, in quanto è
stata dimostrata la significativa interazione tra incidenza di differenti deficit cognitivi con il
livello di recupero funzionale.276-285
16.3.2 Test neuropsicologici
Al di là dell’inquadramento clinico, la valutazione neuropsicologica deve essere supportata da
test specifici in tutte le fasi successive all’ictus al fine di indagare le seguenti funzioni:
• orientamento temporo-spaziale;
• livello di consapevolezza di malattia;
• linguaggio;
• memoria;
• percezione visiva;
• abilità visuo-costruttive;
• attenzione;
• integrazione e coordinazione visuo-motoria;
• ragionamento astratto;
• prassie;
• autonomia funzionale;
• aspetti emotivo-comportamentali.
16.3.2.1 Protocollo di valutazione in fase acuta
La valutazione neuropsicologica della fase acuta deve essere eseguita con test diversificati in
rapporto al lato emisferico e alla sede lesionale, considerando l’alta frequenza di disturbi lin-

Raccomandazione 16.15 guistici in seguito a lesione emisferica sinistra e di neglect in caso di lesione emisferica destra.
❊GPP Va tuttavia enfatizzato che in tale fase il grado di collaborazione del paziente è molto ridotto
È indicato che l’inquadramento e variabile anche nell’arco di breve tempo, pertanto può rivelarsi più utile il semplice monito-
neuropsicologico in fase acuta raggio clinico eseguito comunque dal neuropsicologo.
sia eseguito con test di rapida e
agevole somministrazione (possi- In Tabella 16:X sono indicati i principali test neuropsicologici.
bile anche al letto del malato). Per quantificare l’indice di funzionamento cognitivo globale i test più comunemente utilizza-
Caratteristiche delle prove cogniti sono il Mini Mental State Examination (MMSE) e le Matrici di Raven. Entrambi i test tutta-
tive devono essere la taratura o via hanno dei limiti.
controllo e la specificità.
Il MMSE 286 è costituito da 11 prove (30 item), sia verbali sia non verbali. i subtest fanno rife-
Raccomandazione 16.16 rimento a 7 aree cognitive: orientamento nel tempo e nello spazio, riconoscimento di parole,
❊GPP attenzione-calcolo, rievocazione di parole, ripetizione e comprensione di materiale verbale e
La somministrazione almeno del prassia costruttiva. Il punteggio del test varia da 0 a 30; la soglia di deterioramento cognitivo
Mini Mental State Examination è di 24. Sono disponibili tarature con correzioni per scolarità, sesso ed età. Il MMSE, per le
(MMSE) è indicata perché forni-
sue caratteristiche tecniche, non è completamente adeguato nella valutazione per lo meno di
sce un indice di funzionamento
cognitivo globale.
alcuni pazienti con ictus (p.e. soggetti con afasia o con neglect).
ll test delle matrici colore di Raven, PM 47,282 misura essenzialmente le abilità di ragionamen-
to astratto. È una versione semplificata delle matrici in bianco e nero, creata appositamente
❊GPP
per i bambini e per i soggetti anziani o con deficit intellettivi. Il test è costituito da 36 stimoli
La valutazione neuropsicologica
di complessità crescente suddivisi in 3 serie da 12 voci ciascuna. Il compito del soggetto è di
più approfondita è comunque
indicata se l’osservazione clinica
individuare, scegliendo tra 6 possibili alternative, lo stimolo che completa logicamente la figu-
suggerisce la coesistenza di più ra presentata. Il soggetto può correggersi mentre esegue il compito, non tornando però sulle
deficit cognitivi. Tuttavia la possi-
bilità di effettuare l’approfondi-
mento dipende dal grado di colla- Tabella 16:X – Test neuropsicologici di valutazione delle principali funzioni cognitive
borazione del paziente.
funzioni cognitive esplorate test cognitivi
Indice cognitivo generale MMSE
Linguaggio:
comprensione Test dei gettoni
produzione Denominazione di figure
Fluenza verbale fonemica
Fluenza verbale semantica
valutazione completa AAT (Aachner Aphasie Test)
Memoria
verbale a breve termine Span di cifre
verbale a lungo termine Memoria di prosa
spaziale a breve termine Corsi span
spaziale a lungo termine Rievocazione della figura di Rey
Corsi sovraspan
memoria di lavoro Span inverso
Percezione visiva Street’s completion test
Abilità visuo-costruttive Copia figura di Rey
Copia di disegni
Attenzione
selettiva/sostenuta Matrici attenzionali
integrazione visuo-motoria Trail Making A, B
Ragionamento astratto Matrici di Raven PM 47
Funzioni esecutive frontali Frontal Assessment Battery (FAB)
(astrazione, flessibilità mentale, programmazione, Weigl sorting test
sensibilità all’interferenza, controllo dell’inibizione, torre di Londra
autonomia dall’ambiente)
Autonomia funzionale Scale: IADL, ADL
Aspetti emotivo-comportamentali Colloquio e osservazione clinica
Intervista libera ai familiari
NeuroPsychiatric Inventory
Scala della depressione di Hamilton (HRSD)
Cornell Scale for Depression in Dementia

matrici precedenti. Il tempo massimo della prova è di 30 minuti. È necessario che le abilità
visuo-percettive del paziente siano almeno parzialmente preservate per lo svolgimento della
prova. Il test di Raven, pur presentando il vantaggio di non essere condizionato dal basso livel-
lo di scolarità, per le sue prerogative nettamente visuo-percettive non è adeguato per pazienti
p.e. con neglect.
È opportuno integrare la valutazione neuropsicologica con i dati ricavati dagli esami strumen-
tali e clinici disponibili (Esame Obiettivo Neurologico, TC, RM).
Scelta dei test
La selezione dei test deve essere condotta dalla sede cerebrale lesionale.
In presenza di lesione emisferica sinistra è opportuno dedicare particolare attenzione all’esa-
me delle funzioni linguistiche.
In caso di lesioni emisferiche destre è necessario utilizzare prove che esplorino le funzioni
visuo-spaziali. È inoltre fondamentale porre attenzione alla eventuale presenza di deficit selet-
tivi della elaborazione spaziale come il neglect, condizione neuropsicologica che va necessaria-
mente distinta dall’emianopsia e che richiede test specifici di esplorazione dei diversi settori
dello spazio.
Domini cognitivi
Linguaggio
È necessario esplorare con la stessa attenzione le funzioni di comprensione e di produzione
linguistica in modo tale da potersi munire già in fase precoce di indicatori per un’eventuale
riabilitazione neuropsicologica.
Test per la comprensione linguistica:
• test dei gettoni.284
Misura la comprensione orale di ordini verbali. È costituito da 20 gettoni che hanno dimen-
sioni e colori diversi. Gli stimoli sono 36 ordini, suddivisi in 6 sezioni. Si procede da ordi-
ni semplici (“tocchi il gettone verde”) a ordini complessi (“prenda il gettone rosso anzi
quello nero”). Il tempo richiesto per la somministrazione della prova è di circa venti minu-
ti. Il punteggio è dato dalla somma delle risposte corrette. Si assegna 1 per una risposta cor-
retta alla prima presentazione; 0,5 per una risposta corretta alla seconda presentazione e 0
nel caso in cui alle seconda presentazione non venga eseguito l’ordine. È disponibile una
taratura con correzione per età, sesso e scolarità.
Test per la produzione linguistica:
• test di fluenza semantica (categoriale).287
Indaga l’integrità di accesso al lessico semantico. L’esaminatore chiede al paziente di elen-
care il maggior numero possibile di parole appartenenti a una determinata categoria (p.e.
marche d’auto, animali, frutti) nell’arco di un minuto. Il punteggio è calcolato come nume-
ro totale di parole diviso per il numero di categorie.284 È disponibile una taratura con cor-
rezione per età, sesso e scolarità.
• test di fluenza fonemica.
Indaga l’integrità di accesso al lessico fonologico. L’esaminatore chiede al paziente di elen-
care il maggior numero possibile di parole che cominciano con una specifica lettera (p.e. F,
P, L) nell’arco di un minuto. Non sono ammessi nomi propri o parole derivate (“casa-caset-
ta”). Il punteggio è calcolato come numero totale di parole diviso il numero di categorie.284
È disponibile una taratura con correzione per età, sesso e scolarità.
• Boston Naming Test.288
Indaga la produzione lessicale. Consiste di 60 disegni, che rappresentano oggetti caratteriz-
zati da una frequenza di denominazione decrescente, e quindi a difficoltà crescente.
L’esaminatore chiede al soggetto di denominare la figura riportata nel disegno. La soglia
discriminante del punteggio è stata calcolata su una popolazione normale di controllo di età
tra i 25 e gli 85 anni. Esistono versioni abbreviate del test.
• prova di denominazione.289
Questa prova consiste di 24 stimoli selezionati dalle figure di Snodgrass e Vanderwart. Le
figure di Snodgrass sono immagini di oggetti comuni, ad alta frequenza (p.e. palla, arancia).

Il punteggio è determinato dal numero di stimoli correttamente denominati. I soggetti di

controllo non commettono alcun errore nell’esecuzione della prova.
Batteria completa per il linguaggio
La AAT (Aachner Aphasie Test)290 costituisce una batteria di esami che valuta il linguaggio
spontaneo, il linguaggio orale e il linguaggio scritto. Sono considerati sia gli aspetti di com-
prensione che di produzione. Il linguaggio spontaneo viene valutato secondo 6 livelli di osser-
vazione (comportamento comunicativo, articolazione e prosodia, linguaggio automatico, strut-
tura semantica, fonologia e sintattica). Vi sono poi 4 prove per la valutazione dei deficit di ripe-
tizione (5 sottoprove), del linguaggio scritto (3 sottoprove), della denominazione (4 sottopro-
ve) e della comprensione (2 sottoprove per la comprensione orale e 2 per la comprensione
scritta); una versione a 10 voci, infine, del test dei gettoni per valutare la comprensione.
L’ordine di somministrazione delle prove è standard, dalle più facili alle più difficili. La som-
ministrazione dell’AAT permette di porre una diagnosi differenziale di afasia, secondo la clas-
sificazione che prevede 4 sindromi afasiche standard (afasia di Broca, di Wernicke, globale e
amnesica). Il tempo di somministrazione è di circa 90 minuti.
Memoria verbale
• test di memoria di prosa.284
Questo test valuta la memoria verbale a lungo termine, ovvero quella componente della
memoria che permette il ricordo di numerose informazioni per intervalli di tempo lunghi.
L’esaminatore legge un brano di 28 elementi e chiede al soggetto di ripeterlo. Esistono dif-
ferenti versioni tarate del test di memoria, di differente difficoltà e per poter ripetere il test
a distanza di tempo evitando effetti apprendimento. Il brano viene riletto e una seconda rie-
vocazione ha luogo dopo 10 minuti. Nel frattempo il soggetto viene impegnato in attività
distraenti di carattere non mnesico.Il punteggio è dato dal numero di elementi correttamen-
te rievocati. È disponibile una taratura per età, sesso e scolarità.
• prova di span di cifre.291
Questa prova misura la memoria verbale a breve termine. L’esaminatore legge sequenze di
cifre di lunghezza crescente (da 3 a 9). Il soggetto è invitato a ripetere la sequenza imme-
diatamente dopo la presentazione. Per ogni lunghezza sono previste due sequenze. Si inter-
rompe la prova quando il soggetto fallisce entrambe le sequenze. Il punteggio finale, ovve-
ro lo “span” del soggetto, è dato dal numero di elementi che costituiscono l’ultima sequen-
za correttamente rievocata.
Memoria di lavoro
• span di cifre inverso.292
Questa prova misura l’integrità della memoria di lavoro. L’esaminatore legge sequenze di
cifre di lunghezza crescente (da 3 a 9). Il soggetto è invitato a ripetere la sequenza imme-
diatamente dopo la presentazione, ma partendo dall’ultima cifra. Per ogni lunghezza sono
previste due sequenze. Si interrompe la prova quando il soggetto fallisce entrambe le
sequenze. Il punteggio finale, ovvero lo “span” del soggetto, è dato dal numero di elemen-
ti che costituiscono l’ultima sequenza correttamente rievocata.
Memoria visuospaziale
• test di Corsi.284
Questo test permette di valutare la memoria spaziale a breve termine. L’esaminatore tocca
una sequenza di cubetti (da 2 a 9) e chiede al soggetto di toccare gli stessi cubetti nel mede-
simo ordine. Sono previste al massimo cinque sequenze per ogni lunghezza. Si interrompe
la prova quando il soggetto fallisce almeno tre sequenze. Il punteggio finale, ovvero lo
“span” del soggetto, è dato dal numero di elementi che costituiscono l’ultima sequenza cor-
rettamente rievocata.
• test rievocazione della figura di Rey.283
Questo test misura la memoria visuo-spaziale a lungo termine. Al soggetto si richiede di
copiare una figura geometrica complessa priva di significato e dopo una pausa di 5 minuti
di riprodurla a memoria. La prova di copia permette di evidenziare eventuali deficit
costruttivi.
• Corsi sovraspan.284
Permette di valutare la capacità di apprendimento visuospaziale del soggetto. Non può
essere proposta se il soggetto ha ottenuto un punteggio al test di Corsi uguale o superiore
ad 8. Consiste in una serie prefissata di 8 cubetti, presentati al ritmo di un cubetto ogni 2

secondi. La sequenza viene ripresentata fino al raggiungimento del criterio di apprendimen-

to (tre ripetizioni consecutive esatte) o fino ad un massimo di 18 prove. Cinque minuti dopo
la fine dell’ultima prova viene richiesta la riproduzione della sequenza di cubetti, senza pre-
via dimostrazione della stessa. L’intervallo è occupato da attività interferente.
Funzioni visuospaziali e percettive
• test di Albert 293 e Diller.294
Sono prove di cancellazione in cui il paziente deve barrare tutti gli stimoli che vede (rispet-
tivamente linee e lettera H) presenti su un foglio A4. L’esaminatore dispone il foglio in
modo tale che il punto centrale coincida con l’asse corporeo mediale di simmetria del
paziente. Non sono previsti limiti di tempo. Il punteggio consiste del numero di stimoli
omessi.
• prove di disegno a memoria spontaneo (orologio)295 e di copia di figure geometriche 296
Forniscono utili indicazioni qualitative sul tipo di omissioni commesse dal paziente nell’e-
micampo spaziale sinistro.
• Street’s completion test.284
Questo test indaga le capacità gnosico-appercettive. Si compone di 14 voci, figure fram-
mentate ma riconoscibili. Il tempo massimo di riconoscimento per ogni stimolo è di 30
secondi. Sono accettate circonlocuzioni che dimostrino l’avvenuto riconoscimento e rico-
noscimenti parziali. Si assegna 1 punto per le risposte corrette, con un punteggio massimo
di 14. È disponibile una taratura con correzioni per sesso, età e scolarità.
• figura di Rey.283
Indaga l’organizzazione percettiva e la memoria visuospaziale a lungo termine del soggetto.
Si tratta di una figura complessa, composta da elementi geometrici che nel complesso non
hanno un evidente significato e che non ricorda nessun oggetto reale. La figura può essere
copiata, anche utilizzando colori diversi (ricostruzione del percorso di pianificazione del
paziente in base ai colori); la figura può anche essere fatta riprodurre a memoria (rievoca-
zione dopo una pausa di 5 minuti). La correzione considera sia il numero di elementi copia-
ti/rievocati, sia la loro forma sia la posizione spaziale in cui sono collocati. Gli elementi da
rievocare sono 18. Il punteggio per ogni elemento corretto è 2, con punteggi intermedi a
seconda del tipo di errore rilevato, fino a punteggio 0 se l’elemento è assente. È disponibi-
le una taratura con correzioni per sesso, età e scolarità.
Attenzione
• test delle matrici attenzionali.284
Il test valuta l’attenzione selettiva. L’esaminatore mostra al soggetto una matrice di numeri
disposti in maniera casuale (13 numeri da 0 a 9) e chiede al soggetto di barrare tutti i nume-
ri corrispondenti a quello/i indicati in testa alla matrice. La prova prevede la presentazione
di tre matrici, e un tempo limite di 45 secondi per ogni matrice. Si permette comunque al
soggetto di completare la matrice. La prima matrice richiede la ricerca di un solo numero
(5); la successiva di due (2, 6); la terza di tre numeri (1, 4, 9). Il punteggio è dato dalla
somma degli elementi correttamente identificati.
• Trail Making (A e B).297
La prova misura la capacità di programmazione visuo-motoria, l’attenzione divisa e l’abilità
di attenzione alternata. Nella forma A l’esaminatore chiede al soggetto di unire con una
linea continua i numeri in ordine crescente quanto più velocemente possibile. Nella forma
B il compito consiste nell’unire con una linea continua alternativamente i numeri e le lette-
re in ordine crescente (p.e. 1A, 2B, 3C etc.). È prevista una prova di esempio per entram-
be le versioni. Solo se il soggetto è in grado di eseguire la prova si somministra il test. Il pun-
teggio è dato dal tempo impiegato per completare ciascuna prova. Si può inoltre ricavare
un ulteriore indice di attenzione alternata e di integrità cognitiva sottraendo al tempo B il
tempo A (TMT B-A).
Funzioni frontali
• Frontal Assessment Battery (FAB).285
È un breve screening pensato per soggetti confinati a letto, volto a valutare le funzioni ese-
cutive. Si compone di 6 subtest che indagano: concettualizzazione (test sulle somiglianze),
flessibilità mentale (test di fluenza fonologica), programmazione motoria (test di Luria),
sensibilità all’interferenza (compito delle istruzioni conflittuali), controllo dell’inibizione
(compito go-no-go), autonomia ambientale (valutazione del comportamento di prensione).

Si ottiene un punteggio indice dell’integrità delle funzioni frontali, confrontabile con un’ap-
posita taratura.
• Weigl sorting test.298
Il test misura la capacità di pensiero categoriale. Si compone di 12 stimoli, forme colorate
di legno, che sono classificabili per colore, forma, seme, spessore, dimensione. Il test si può
svolgere in modalità attiva, richiendo al soggetto di creare le categorie di raggruppamento,
oppure in modalità passiva, se quella attiva non viene eseguita, ovvero mostrando al sogget-
to dei raggruppamenti e invitandolo a definire quale criterio è stato adottato. Il tempo mas-
simo per ogni raggruppamento in modalità attiva è di 3 minuti, in modalità passiva di 1
minuto. Si assegna un punteggio di 3 per una corretta classificazione attiva, un punteggio
di 1 per un corretto riconoscimento del criterio in modalità passiva. Il punteggio massimo
è 15.
• torre di Londra.299
Il test valuta le capacità di pianificazione. Si compone di tre pioli di diversa lunghezza fis-
sati su una base, e di alcune palline, in essi infilate, di diverse dimensioni e colori. Il com-
pito del soggetto è di effettuare degli spostamenti, secondo dei precisi ordini e con dei vin-
coli (p.e. “sul piolo più piccolo potrà inserire solo una pallina, sul medio due e sull’ultimo
tre”). Il punteggio è dato dal tempo di esecuzione della configurazione. Il tempo massimo
per ogni configurazione è di 60 secondi. Se il soggetto si accorge di sbagliare si blocca il
tempo, si riposiziona la configurazione iniziale e si riparte dall’inizio.
Autonomia funzionale
• scala ADL (Activities of Daily Living).300
La scala indaga le capacità nelle attività di vita quotidiana. Considera 6 funzioni: fare il
bagno, vestirsi, uso dei servizi igienici, spostamenti, controllo sfinterico, alimentazione. Il
punteggio per ogni funzione classifica il soggetto su tre livelli: completa autonomia, parzia-
le autonomia, assenza di autonomia. È disponibile una griglia di correzione del punteggio,
che varia da “A” (completa indipendenza nelle 6 funzioni) a “G” (completa dipendenza).
La scala ha un alto valore predittivo nel caso di popolazione con ictus.
• scala IADL (Instrumental Activities of Daily Living).301
La scala si compone di un elenco di 8 attività funzionali complesse, a cui si attribuisce un
livello di competenza. Le attività considerate sono: usare il telefono, fare la spesa, cucinare,
fare le pulizie, lavare la biancheria, autonomia di trasporto, gestione indipendente della
terapia farmacologica e autonomia nella gestione delle questioni economiche. Si può attri-
buire un punteggio globale o attraverso un sistema di pesi che considera quali sono le atti-
vità più difficili.
Aspetti emotivo-comportamentali
• Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD).35
La HRSD è uno strumento atto a indagare la presenza di depressione. Si compone di 21
voci, ognuna per una diversa area (umore depresso, senso di colpa, idee di suicidio, inson-
nia iniziale, insonnia intermedia, insonnia prolungata, lavoro e interessi, rallentamento di
pensiero e parole, agitazione, ansia di origine psichica, ansia di origine somatica, sintomi
somatici gastrointestinali, sintomi somatici generali, sintomi genitali, ipocondria, introspe-
zione, perdita di peso, variazione diurna della sintomatologia, depersonalizzazione, sinto-
matologia paranoide, sintomatologia ossessiva). È eterosomministrata; il punteggio va da
“0”, sintomo assente, a “4”, sintomo presente e molto grave. Il punteggio totale è calcolato
sommando i punti di ciascuna delle 21 voci. Si considera depressione possibile se il punteg-
gio è compreso tra 10 e 15 punti, depressione lieve se è compreso tra 16 e 25 punti, depres-
sione moderata se è compreso tra 26 e 28 punti, e depressione grave se è maggiore di 28
punti.
• Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD).302
La CSDD è una scala eterosomministrata per la rilevazione della depressione. Si compone
di 19 voci suddivise in 5 aree (alterazioni del tono dell’umore, disturbi comportamentali,
segni fisici, funzioni cicliche, disturbi ideativi). In base a frequenza e gravità si assegna un
punteggio a 3 livelli: sintomo assente (0), sintomo lieve (1), sintomo grave (2). Un punteg-
gio uguale o superiore a 8 è indice di significativi sintomi depressivi, un punteggio da 5 a 7
di depressione lieve, un punteggio inferiore a 5 indica assenza di depressione. La sommini-
strazione avviene in due fasi: una prima intervista è sottoposta al caregiver, una seconda al
paziente stesso. Il tempo di somministrazione è di circa 30 minuti.

• NeuroPsychiatric Inventory (NPI).303

È una scala strutturata in cui si valuta, attraverso un’intervista al caregiver, la presenza nel
soggetto di deliri, allucinazioni, aggressività, ansia, euforia, apatia, disinibizione, irritabilità,
attività motoria aberrante, disturbi del sonno, disturbi dell’alimentazione, rilevando sia la
gravità dei sintomi (punteggio da 0 a 3) che la loro frequenza (punteggio da 0 a 4). Inoltre
si registra con un punteggio da 0 a 5 l’entità dello stress che tali sintomi causano al caregiver
Ogni disturbo riceve un punteggio finale ottenuto moltiplicando il punteggio relativo alla
gravità per quello relativo alla frequenza. Un punteggio da 9 a 12 indica che il disturbo è
grave, da 5 a 8 che è moderato, da 1 a 4 che è lieve. Il tempo di somministrazione è piutto-
sto lungo a causa della elevata numerosità di voci (in media 20 per ogni sezione di sintomi).
16.3.2.2 Protocollo di valutazione in fase post-acuta
Nella fase post-acuta si può procedere a un approfondimento neuropsicologico che dia indi-
cazioni sull’evoluzione dei sintomi cognitivi. Ogni valutazione cognitiva deve essere precedu-
ta da un’intervista semistrutturata ai parenti e al paziente. Il colloquio si pone come obiettivo
principale la raccolta dei dati anamnestici clinico-neuropsicologici più rilevanti e la verifica del
livello di consapevolezza dello stato di malattia.
L’inquadramento neuropsicologico ha un triplice scopo:
a. a fronte di una stabilizzazione della sintomatologia e del quadro neurologico effettuare una
valutazione neuropsicologica più articolata rispetto alla fase acuta per ottenere un adegua-
to inquadramento delle funzioni cognitive così da identificare la presenza di sindromi o
deficit focali (sindrome frontale, afasia, neglect, disturbi di memoria, disturbi di attenzione,
etc);
b. individuare fattori determinanti un rischio di evoluzione verso un deterioramento cogniti-
vo su base vascolare;
c. impostare, se necessario, specifici programmi di riabilitazione neuropsicologica e di sup-
porto psicologico.
Le funzioni cognitivo-comportamentali da indagare sono identiche a quelle descritte per la
fase acuta.
Se il paziente ha effettuato nella fase acuta una valutazione neuropsicologica completa è neces-
sario utilizzare per le valutazioni successive forme parallele dei test, ovvero strumenti diagno-
stici che indaghino le medesime funzioni ma caratterizzati da elementi diversi.
16.4 INDAGINI DIAGNOSTICHE FUNZIONALI
Gran parte della letteratura sulle indagini funzionali della demenza vascolare riguarda il grup-
po di soggetti con lesioni sottocorticali, e si pone l’obiettivo di rilevare marker biologici che
consentano una diagnosi differenziale tra vascolare riguarda e malattia di Alzheimer. Occorre
comunque premettere che gli studi di sensibilità e specificità di tali tecniche diagnostiche sono
per lo più validati utilizzando come gold standard la diagnosi clinico-neuroradiologica, mentre
mancano studi con confronto anatomo-patologico.304 Un’altra importante limitazione degli
studi clinici riportati è la scarsa numerosità del campione, dovuta alla più o meno complessa
metodica diagnostica; inoltre vi è spesso un altro bias di selezione clinica dei soggetti da sot-
toporre all’indagine, che raramente rappresentano serie cliniche consecutive non selezionate.
Con tali limitazioni si può valutare comunque la relativa importanza di differenti indagini fun-
zionali nel fornire al clinico informazioni pratiche nella gestione del paziente.
16.4.1 Elettroencefalografia ed EEG quantificato
Nonostante siano riportate in letteratura alterazioni dell’EEG caratteristiche di demenza
vascolare, con una prevalenza dal 70% all’80%,305,306 e nonostante le alterazioni EEG abbia-
no sensibilità e specificità >90%,307-309 non si ritiene tale esame di rilevanza diagnostica diffe-
renziale, ma importante solo nel sospetto di eventi episodici si sospetta natura comiziale.
16.4.2 Eco-Doppler dei vasi sopraaortici Raccomandazione 16.18
❊GPP
L’esame non invasivo dei tronchi sopraaortici è un test di fondamentale importanza nel sog- L’eco-Doppler dei tronchi
getto con malattia cerebrovascolare, allo scopo di definire il profilo dei fattori di rischio, e pia- sopraaortici è indicato per stu-
nificare il trattamento adeguato. Non vi sono comunque sicure evidenze di efficacia dell’en- diare i fattori di rischio ed eziolo-
doarteriectomia in soggetti con demenza vascolare, nonostante alcuni autori abbiano riporta- gici della demenza vascolare.

to casi con miglioramento della performance psichica dopo trattamento di stenosi carotidee di
grado elevato. Inoltre, recentemente la letteratura sperimentale valorizza sul piano fisiopato-
logico il concetto di ipossia/ischemia cronica nella genesi del deterioramento cognitivo di ori-
gine vascolare, che può essere sostenuta anche da stenosi carotidee di grado elevato.310
16.4.3 Doppler transcranico
Raccomandazione 16.19 È stata descritta la presenza di elevati indici di pulsatilità delle arterie intracraniche in sogget-
❊GPP ti con demenza vascolare, significativamente correlati con il livello di deterioramento cogniti-
Il Doppler transcranico è indicato vo e con il punteggio vascolare alla scala di Hachinski.311 In particolare, Kidwell et al hanno
solo come test diagnostico com- dimostrato che l’indice di pulsatilità è un predittore indipendente di malattia della sostanza
plementare. bianca evidenziata all’esame RM, con valori di sensibilità e specificità rispettivamente
dell’89% e 86% verso la presenza di iperintensità periventricolari e del 70% e 73% verso ipe-
rintensità profonde della sostanza bianca.312 L’uso di tecniche di attivazione con il Doppler
transcranico ha permesso di rilevare una ridotta riserva vasomotoria dopo test con acetazola-
mide,313 ed una minore reattività cerebrovascolare all’apnea.314-316 Inoltre, una ridotta reatti-
vità cerebrovascolare al Doppler transcranico attivato con CO2 è stata descritta in soggetti
affetti da CADASIL.317 Occorre comunque precisare che, pur in presenza di concordanza dei
dati tra i singoli studi effettuati (per lo più su piccoli gruppi di pazienti), la ridotta reattività
cerebrovascolare non ha le caratteristiche di ripetibilità tali da rendere il test affidabile come
indagine diagnostica predittiva. L’esame color-Doppler transcranico può essere inoltre utiliz-
zato per la valutazione non invasiva del tempo di transito artero-venoso, che stato dimostrato
essere significativamente aumentato nella demenza vascolare da malattia dei piccoli vasi,318,319
e nella CADASIL.320 Il Doppler transcranico può essere infine utilizzato per ricercare la pre-
senza di shunt destro-sinistro. Vi è un solo studio che riporta la presenza di tale condizione,
nell’80% dei membri di una famiglia italiana affetti da CADASIL;321 recentemente è stata
riportata una prevalenza di shunt destro-sinistro nel 29% e di microemboli spontanei (MES)
nel 37% di soggetti con demenza vascolare, significativamente superiore a quella di controlli
normali.322 La presenza di MES è inoltre riportata quale fattore di rischio per lesioni sottocor-
ticali ischemiche sub-cliniche e per deterioramento cognitivo vascolare in soggetti portatori di
protesi cardiache valvolari meccaniche, nel corso di interventi con by-pass cardio-polmonare
o nel corso di procedure interventistiche.323-325 Allo stato attuale delle evidenze si può conclu-
dere che il Doppler transcranico, pur essendo una tecnica di indagine promettente nel forni-
re informazioni fisiopatologiche, specie in soggetti con demenza vascolare da malattia dei pic-
coli vasi, non è ancora da considerarsi esame indicato per la diagnostica clinica di demenza
vascolare.
16.4.4 SPECT e PET
Raccomandazione 16.20 L’utilizzo di tecniche di immagine del flusso ematico cerebrale offre molte potenzialità per la
❊GPP differenziazione della demenza vascolare da altre forme di demenza. In particolare, già il grup-
Non vi è indicazione a SPECT o po di Hachinski riportava la presenza di una relazione inversa tra grado di deterioramento
PET, ad esami elettrofisiologici o cognitivo e flusso ematico cerebrale (CBF) valutato tramite iniezione di 133Xenon intracaroti-
all’esame del liquido cerebrospi- deo.245 Alterazioni del CBF sono riportate sia nella demenza vascolare sia in altre forme di
nale nella diagnosi di demenza demenza, con frequenze che arrivano al 75% con l’uso di SPECT,326 ed al 90% con la PET,327
vascolare, se non limitatamente a
ma non vi sono dati certi che consentano di differenziare con tali metodiche la demenza vasco-
scopi scientifici o per la stratifi-
cazione dei soggetti nel contesto
lare da altre. Viene per lo più riportato alla PET un pattern di ipoperfusione fronto-parietale
di studi clinici. nella malattia di Alzheimer, ed un quadro di ipoperfusione a “chiazze” o prevalentemente
frontale nella demenza vascolare.328,329 Inoltre, è stata riportata correlazione tra volume totale
delle ipointensità sottocorticali alla RM e flusso frontale alla SPECT,330 ed una ridotta vaso-
reattività dopo acetazolamide alla PET nella demenza vascolare da lesioni sottocorticali e non
da infarti corticali.331 Infine, un recente studio del gruppo di De Reuck riporta l’uso della PET
con 55Cobalto per identificare la presenza di lesioni sottocorticali captanti “attive” in soggetti
con demenza vascolare.332
In conclusione, le indagini che valutano le modificazioni di flusso ematico cerebrale sono pro-
mettenti nello studio di soggetti con demenza vascolare e lesioni sottocorticali, ma non suffi-
cientemente validate per la diagnostica differenziale delle demenze.

16.4.5 Esami sierici e liquorali

Recentemente, oltre ai fattori di rischio noti per malattia cerebrovascolare, valori elevati di Raccomandazione 16.21
omocisteina sierica sono stati riportati nella demenza vascolare, ma senza differenze significa- ❊GPP
tive con altre forme di demenza.333 Tra i marcatori biologici studiati a livello liquorale, sono Esami sierici sono indicati nella
stati riportati elevati valori di piruvato e lattato,334 di transglutaminasi,335 fosfo-TAU e beta- demenza vascolare al fine di pre-
amiloide,336 proteine del citoscheletro,337 fattore di crescita endoteliale e fattore di crescita cisare il profilo dei fattori di
beta,338 TNF.339 Sono stati invece riportati bassi livelli di enolasi neurono-specifica liquorale, rischio vascolare.
contrariamente a quanto osservato nella malattia di Alzheimer,340 Tali marcatori biologici
hanno però scarso valore diagnostico e in particolare non vi sono studi che dimostrino un valo-
re diagnostico differenziale nei confronti di altre forme di demenza. Allo stato attuale quindi
non si ritiene che esami sierici o liquorali siano utili per una definizione diagnostica di demen-
za vascolare.
16.5 DIAGNOSI PER NEUROIMMAGINI

Sintesi 16-40
Le tecniche neuroradiologiche quali la TC e la RM possono oggi svolgere un ruolo fondamen- Nella diagnosi di demenza vasco-
tale nella definizione della causa del decadimento cognitivo, mentre esse non devono avere lare le tecniche di neuroimmagi-
nessun ruolo nel processo diagnostico del disturbo cognitivo. La diagnosi di demenza o di ne possono risultare di particola-
deterioramento cognitivo moderato è e rimane essenzialmente clinica in quanto nessuna alte- re aiuto in quanto consentono di:
razione neuroradiologica può essere considerata patognomica di decadimento cognitivo. È 1. escludere alterazioni che
depongono per una eziologia
pertanto scorretto fare diagnosi cliniche sulla base dei soli aspetti neuroradiologici.
del deterioramento cognitivo
16.5.1 Immagini neuroradiologiche a supporto della diagnosi di demenza diversa da quella vascolare
vascolare (presenza di neoplasie, atrofia
corticale marcata, idrocefalo,
Uno dei principali ruoli delle indagini neuroradiologiche nella diagnosi di demenza vascolare ecc.);
è quello di dimostrare la presenza di lesioni vascolari. Fra le lesioni individuabili dalle tecni- 2. documentare la presenza di
che di neuroimmagine definibili come vascolari si possono elencare: lesioni di natura vascolare;
1. infarti maggiori, territoriali (cortico-sottocorticali) o di confine; 3. classificare le sottoforme di
2. infarti lacunari situati nelle tipiche sedi (gangli della base, talamo, capsula interna, centro demenza vascolare in base al
semiovale); tipo di alterazione rilevata
4. fornire indicazioni per l’inclu-
3. alterazioni estese della sostanza bianca.
sione dei pazienti in studi cli-
Le lesioni di più sicura natura vascolare sono ovviamente quelle focali riconducibili ad infar- nici controllati.
ti, siano essi di tipo territoriale, di confine o lacunare. Non esistono comunque ancora chiare
Sintesi 16-41
indicazioni su quali siano le lesioni infartuali sicuramente associate al deterioramento cogniti-
Non esistono dati che possano, in
vo di origine vascolare. Anche il concetto della quantità di tessuto cerebrale interessato dalla
presenza di lesioni come infarti
lesione infartuale 341 appare ormai superato, almeno quale unico indicatore predittivo di territoriali corticali, sottocorticali
demenza. La localizzazione delle lesioni 342 sembra essere un altro importante elemento da o di confine, infarti lacunari stra-
considerare in questa ottica, specialmente dopo l’aumento del numero dei casi descritti di tegici, alterazioni estese della
demenza vascolare da cosiddetto infarto strategico in cui è riportato deterioramento cogniti- sostanza bianca, fare sicuramen-
vo dopo l’occorrenza di una singola lesione ischemica cerebrale.343 te attribuire il processo dementi-
geno alla/e alterazione/i indivi-
Attualmente si ritiene improbabile una diagnosi di demenza vascolare in assenza di lesioni
duata/e dalle comuni tecniche
vascolari alle indagini neuroradiologiche, sebbene i criteri attualmente in uso a livello interna- neuroradiologiche di indagine.
zionale non siano di aiuto per una migliore definizione in tal senso. I criteri NINDS-AIREN Fenomeni di tipo neurodegenera-
sono parzialmente contradditori al riguardo. Infatti essi richiedono per una definizione di tivo potrebbero essere concomi-
demenza vascolare, oltre alla presenza di demenza clinicamente definita, anche quella di tanti e non individuabili dalle tec-
malattia cerebrovascolare dimostrabile dalla storia o dalle neuroimmagini (Tabella 16:XI).190 niche di neuroimmagine.
Successivamente però gli stessi criteri sottolineano che non esistono immagini TC o RM pato-
gnomoniche di demenza vascolare. Questi criteri recentemente sono stati rivisitati in un’otti-
ca maggiormente oprativa, con chiarificazione di alcuni aspetti che erano rimasti dubbi al
momento della loro stesura.344
I criteri ICD-10 non forniscono invece nessuna indicazione in merito all’utilizzo delle neu-
roimmagini.244 Con particolare riferimento al sottotipo sottocorticale di demenza vascolare
essi però considerano necessaria ai fini diagnostici la “dimostrazione mediante l’esame clinico
ed esami speciali («special investigations») di malattia vascolare localizzata nella sostanza bian-
ca profonda degli emisferi cerebrali con conservazione della corteccia cerebrale”.

Tabella 16:XI – Lesioni cerebrali neuro-radiologiche associate a demenza vascolare

(Criteri NINDS-AIREN, Román et al, Neurology 1993)190
TOPOGRAFIA
Almeno una delle seguenti
infarti cerebrali da malattia dei grossi vasi nei seguenti territori:
arteria cerebrale anteriore, bilaterale
arteria cerebrale posteriore che includa infarti paramediani talamici, lesioni del lobo temporale
infero-mediale
aree associative: parieto-temporale, temporo-occipitale (che includa giro angolare)
territori carotidei di confine: frontale superiore, regioni parietali
malattia dei piccoli vasi:
lacune dei gangli della base e della sostanza bianca frontale
lesioni estese della sostanza bianca periventricolare
lesioni talamiche bilaterali
GRAVITÀ
In aggiunta alle precedenti, lesioni radiologiche rilevanti associate con la demenza includono:
lesioni da malattia dei grossi vasi nell’emisfero dominante
infarti emisferici bilaterali da malattia dei grossi vasi
leucoencefalopatia che coinvolga almeno 1/4 della sostanza bianca totale
Raccomandazione 16.22 I criteri del DSM-IV non menzionano espressamente l’utilizzo di tecniche di neuroimmagine
Grado A se non nella richiesta di “evidenza di laboratorio indicativa di malattia cerebrovascolare che
Per la diagnosi di demenza sia giudicata eziologicamente correlata al disturbo”.242
vascolare è sempre indicato il
ricorso ad una valutazione neuro- I criteri ADDCT 243 richiedono, per la diagnosi di demenza vascolare ischemica probabile,
radiologica con risonanza oltre alla presenza di demenza, l’evidenza di 2 o più ictus ischemici (concetto clinico) docu-
magnetica (sequenze standard, mentata dalla anamnesi, da segni neurologici e/o dallo studio neuroradiologico (TC, RM T1-
T1, T2 FLAIR) o, qualora questa pesata) e l’evidenza di almeno un infarto non interessante il cervelletto alla TC o alla RM T1-
non sia effettuabile, almeno con pesata. La diagnosi di probabilità è supportata, fra l’altro, dall’evidenza di infarti cerebrali
TC encefalo. Di norma l’uso di multipli in regioni cerebrali note per dare disturbi cognitivi; inoltre, la presenza di alterazioni
mezzo di contrasto non appare della sostanza bianca periventricolare e profonda dimostrate con RM T2-pesata che siano “in
necessario per nessuna delle due
eccesso per l’età” è da considerarsi una caratteristica in attesa di ulteriori ricerche per quanto
tecniche.
riguarda la sua associazione con la demenza vascolare ischemica.
Raccomandazione 16.23 È importante sottolineare che questi set di criteri sono stati tutti creati per consenso e che nes-
Grado C
suno di essi deriva da studi osservazionali longitudinali. Inoltre, nessuno di questi criteri è
L’assenza di lesioni cerebrova-
definitivamente validato.
scolari alla TC o RM è evidenza
significativa contro una possibile Nella Consensus Conference di Osaka del 1999 342,345,346 interamente dedicata alla demenza
diagnosi di demenza vascolare. vascolare vennero suggerite le seguenti indicazioni per quanto riguarda l’uso delle neuroim-
magini in studi terapeutici:
1. il correlato neuroradiologico della sostanza bianca è costituito non da una singola alterazio-
ne ma da una varia combinazione di caratteristiche di lesioni infartuali, tipo ed estensione
delle alterazioni della sostanza bianca, grado e sede di atrofia;
2. aspetti degli infarti che depongono per una diagnosi di demenza vascolare sono la bilatera-
lità, la molteplicità, la localizzazione nell’emisfero dominante e la localizzazione nelle strut-
ture fronto- e meso-limbiche;
3. aspetti delle alterazioni della sostanza bianca che depongono per la demenza vascolare sono
l’estensione delle alterazioni periventricolari e la confluenza delle lesioni profonde;
4. è dubbio che una singola piccola lesione possa costituire evidenza neuroradiologica per la
diagnosi di demenza vascolare;
5. l’assenza di lesioni cerebrovascolari alla TC o RM è evidenza forte contro una possibile dia-
gnosi di demenza vascolare.

È soprattutto quest’ultima indicazione che appare di grande importanza perchè rende insosti-
tuibile il ruolo delle neuroimmagini nella diagnosi di demenza vascolare. Essa è attualmente
seguita negli studi terapeutici multicentrici internazionali.
Per quanto riguarda il ruolo delle neuroimmagini nella definizione dei vari sottotipi di demen-
za vascolare, questo si è andato via via meglio delineando. Come già ricordato, i criteri recen-
temente proposti per la diagnosi di demenza vascolare di tipo sottocorticale prevedono come
obbligatorio l’uso delle neuroimmagini in questo percorso diagnostico.194 Più in particolare le
lesioni che devono essere alternativamente o simultaneamente presenti perché questa diagno-
si sia raggiunta sono:
1. lesioni lacunari multiple, e/o
2. lesioni della sostanza bianca con coinvolgimento di almeno 1/4 dell’intera sostanza bian-
ca.194
Il ruolo delle neuroimmagini (con il rilevamento di estese alterazioni della sostanza bianca e
coinvolgimento da parte di queste dei poli anteriori dei lobi temporali) nella CADASIL è già
stata citata nel paragrafo corrispondente (§ 16.2.5.3).
16.5.2 Alterazioni della sostanza bianca cerebrale (leucoaraiosi) e demenza
vascolare
Quando riscontrate, le alterazioni della sostanza bianca (chiamate anche con il termine di leu-
coaraiosi)347 non possono essere immediatamente considerate come un correlato di demenza
vascolare essendo descritte anche in altre patologie (p.e. nella malattia di Alzheimer) e in molti
soggetti anziani, alcuni dei quali normali dal punto di vista cognitivo.345,348 Di tali alterazioni
la natura vascolare è comunque considerata la più probabile,349,350 Gli studi più recenti sono
comunque concordi nel trovare un’associazione fra le forme più gravi di leucoaraiosi e distur-
bi della sfera cognitiva, particolarmente quelli legati a disfunzioni del lobo frontale, quali le
alterazioni della velocità psico-motoria, la pianificazione, l’attenzione, la capacità di passare da
un compito cognitivo ad un altro.348 I dati a supporto sono talmente numerosi,351,352 che ulti-
mamente le lesioni estese della sostanza bianca (cioè quelle che ne coinvolgono almeno 1/4) o
che partendo dalla zona periventricolare arrivino ad interessare il centro semiovale e siano
associate a lesioni lacunari, sono state considerate di supporto ad una diagnosi di demenza
vascolare, particolarmente di una forma sottocorticale, anche in studi terapeutici.353
16.5.3 Confronto TC-RM
Per quanto riguarda l’uso della TC rispetto a quello della RM si ritiene che quest’ultima tec-
nica sia più sensibile ma anche meno specifica della TC nell’individuare lesioni di natura
vascolare. Questo è particolarmente vero per quanto riguarda le alterazioni della sostanza
bianca. Recenti studi su popolazioni con oltre 65 anni di età hanno dimostrato che lesioni
minime della sostanza bianca emisferica evidenziate dalla RM sono presenti in oltre il 90% dei
soggetti e quindi non possano considerarsi come sicuramente patologiche.354,355 Diversa è la
prevalenza e il possibile correlato clinico delle lesioni più estese.170 Rispetto alla RM, la TC
cranio è meno sensibile e quindi evidenzia lesioni della sostanza bianca con frequenza minore
rispetto alla RM. Ci sono però dati che indicano che tali lesioni abbiano una maggiore impor-
tanza come correlato di alterazioni cognitive.356 La TC risulta inoltre meno costosa e di più
facile accesso in molti centri. Pertanto nel processo diagnostico della demenza vascolare si
ritiene che, nella impossibilità di eseguire una RM (limitazione delle risorse o scarsa collabo-
razione del paziente), sia opportuno eseguire almeno una TC cranio diretta.
16.6 TERAPIA
16.6.1 Linee preventive e terapeutiche da seguire nel campo della demenza

vascolare
Gli interventi con fini terapeutici possibili nel campo della demenza vascolare potrebbero
essere distinti in:
1. interventi di prevenzione primaria su soggetti definiti a rischio senza alterazioni cognitive;
2. interventi di prevenzione secondaria su soggetti con alterazioni cognitive iniziali ma non
ancora definibili come dementi (deterioramento cognitivo lieve);
3. interventi terapeutici e di prevenzione secondaria in soggetti già definibili come dementi;

Sintesi 16-42 4. interventi di prevenzione terziaria delle complicazioni in soggetti con demenza di grado
Gli interventi terapeutici nel avanzato, inclusi interventi atti al controllo dei disturbi comportamentali associati.
campo della demenza vascolare
Fra gli interventi di prevenzione primaria sembra poter avere un ruolo importante il control-
possono essere distinti in:
1. interventi di prevenzione pri- lo dei fattori di rischio. Sebbene questo approccio sembri logico, i dati a suo sostegno non
maria su soggetti definiti a sono molti anche perché il processo di individuazione di fattori di rischio per la demenza
rischio senza alterazioni vascolare non può considerarsi completato; non è inoltre ipotizzabile il semplice trasferimen-
cognitive; to dei dati circa il controllo dei fattori di rischio per l’ictus alla demenza vascolare. Gli studi
2. interventi di prevenzione condotti nel corso degli anni e volti al controllo dei fattori di rischio vascolari hanno infatti
secondaria su soggetti con assai raramente preso in considerazione una misura cognitiva di esito, concentrandosi sugli
alterazioni cognitive ma non eventi vascolari maggiori e sulla mortalità.
ancora definibili come
dementi; Sono infatti solo sette gli studi che nel corso degli anni hanno valutato l’effetto di un tratta-
3. interventi terapeutici e di pre- mento con farmaci antipertensivi sulla performance cognitiva o sullo sviluppo di demen-
venzione secondaria su sog- za.172,357-362 In tre di questi studi l’esito era rappresentato solo dalla performance registrata su
getti già definibili come alcuni test cognitivi.358-360 I restanti 4 studi hanno invece preso in considerazione l’endpoint
dementi; demenza. Un’altra considerazione riguarda le classi farmacologiche usate in questi studi che
4. interventi di prevenzione ter- sono molto diverse; inoltre in alcuni di questi studi alcune classi farmacologiche sono state
ziaria delle complicazioni in
usate in combinazione. Infine è da tenere presente che i primi di questi studi erano stati con-
soggetti con demenza di
grado avanzato, inclusi quelli
dotti alla fine degli anni ’80 con finalità diversa da quella qui discussa,358-360 e cioè per dimo-
rivolti al controllo dei disturbi strare che il trattamento antiipertensivo non recasse un danno sul profilo cognitivo, in quanto
comportamentali associati. questo era il timore all’epoca in cui gli studi erano condotti.
I dati quindi più forti derivano dagli studi Syst-Eur,172 PROGRESS (Perindopril Protection
Against Recurrent Stroke Study)361 e SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the
Elderly).362
Raccomandazione 16.24 Lo studio Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur),172 che ha dimostrato come il trattamen-
Grado C to con farmaci antipertensivi (varia associazione del calcio-antagonista nitrendipina con
È indicato trattare l’ipertensione l’ACE-inibitore enalapril e il diuretico idroclorotiazide) di soggetti di età superiore 60 anni e
arteriosa in tutti i soggetti al fine con ipertensione arteriosa sistolica isolata riduca l’incidenza di demenza. I dati dello studio
di prevenire la comparsa di dete- indicherebbero una riduzione della frequenza di demenza del 50% (IC95 0%-76%) da 7,7 a
rioramento cognitivo. Attualmente
3,8 casi per 100 pazienti per anno (P=0,05). Nell’analisi secondo protocollo, il trattamento con
non vi sono dati comparativi che
indichino che una classe farma- farmaco attivo diminuiva la frequenza di demenza del 60% (IC95 2%-83%) da 6,6 a 2,7 casi
cologica antipertensiva sia più per 100 pazienti per anno (P=0,03).
attiva delle altre nel prevenire la Possibili limitazioni metodologiche di questo studio sono la definizione di demenza (basata su
demenza. uno screening con MMSE), la mancata considerazione di forme di deterioramento cognitivo
di gravità inferiori alla demenza, la scarsa numerosità e la mancanza di una precisa definizio-
ne eziologica del tipo di demenza.
Lo studio PROGRESS ha valutato l’effetto della somministrazione a lungo termine dell’ACE-
inibitore perindopril (4 mg/die) più o meno associato al diuretico indapamide (2,5 mg/die)
sulla prevenzione secondaria dell’ictus in pazienti con un precedente ictus o TIA.361 Solo due
terzi dei pazienti avevano una storia di ipertensione al basale (sistolica >160, diastolica >95)
quindi non si può considerare questo studio come uno condotto interamente su una popola-
zione di ipertesi. L’incidenza di demenza di nuova insorgenza secondo i criteri del DSM-IV
era del 6,3% (193 pazienti) nel gruppo trattato con farmaci attivi e del 7,1% (217 pazienti) nel
gruppo placebo, senza riduzione significativa del rischio relativo (12%; IC95 –8% a 28%).363
Tuttavia risultava significativamente ridotto del 34% (IC95 3%-55%), il rischio relativo di
demenza associata ad ictus, ed anche il rischio di declino cognitivo (definito come una dimi-
nuzione di almeno 3 punti al MMSE) era ridotto del 19% (IC95 4%-32%). La tendenza ad
una riduzione del declino cognitivo era mantenuta sia nel sottogruppo trattato col solo ACE-
inibitore, che, in misura maggiore, nel gruppo trattato col diuretico in associazione. Per quan-
to riguarda invece l’endpoint secondario demenza, il trattamento col solo ACE-inibitore non
produceva effetti.
Nello studio SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), circa 5·000 pazienti di
età compresa fra i 70 e gli 89 anni e con pressione arteriosa sistolica compresa fra 160 e 179
mm Hg e/o diastolica fra 90 e 99 mm Hg erano randomizzati a un trattamento con l’antago-
nista del recettore dell’angiotensina candesartan (fino ad un dosaggio massimo di 16 mg/die)
o con placebo.362 Tuttavia, per motivi etici, i pazienti randomizzati che non presentavano un
buon controllo dei valori pressori potevano assumere altri farmaci, in primo luogo il diureti-

co idroclorotiazide e secondariamente anche altri ad eccezione di ACE-inibitori o altri sarta-

ni. Questo portava alla fine dello studio ad avere l’84% dei pazienti randomizzati a placebo
trattati in qualche modo per l’ipertensione, e circa la metà dei pazienti randomizzati a cande-
sartan che assumevano anche altri farmaci. In conseguenza di questo approccio entrambi i
gruppi mostravano una netta riduzione dei valori pressori durante lo studio, anche se i valori
raggiunti erano lievemente inferiori nel gruppo candesartan. Anche su demenza e profilo
cognitivo (MMSE), esiti secondari dello studio, non si registravano differenze significative.
Una recente metanalisi Cochrane ha analizzato i dati degli studi terapeutici che avevano valu-
tato l’effetto di strategie antipertensive (non necessariamente farmacologiche) sul rischio di
sviluppare deterioramento cognitivo prendendo però in considerazione solo i pazienti esenti
da malattia cerebrovascolare al basale.364 I ricercatori Cochrane hanno infine selezionato solo
3 degli studi randomizzati citati sopra (SHEP, Syst-Eur, SCOPE) e concluso che non esiste evi-
denza convincente che la riduzione dei valori pressori prevenga l’insorgenza di deterioramen-
to cognitivo o di demenza in pazienti senza evidente malattia cerebrovascolare al basale.
Dall’analisi dei pochi dati disponibili attualmente deriva quindi che non esiste sicura eviden-
za che una classe farmacologica di antipertensivi sia più efficace delle altre. Resta inoltre aper-
ta la questione se vi siano valori sotto i quali non sia indicato ridurre la pressione arterio-
sa.173,365-367 Secondo alcuni dati, infatti, l’ipotensione faciliterebbe la comparsa del decadimen-
to cognitivo.
È comunque possibile che, se tutti gli studi attualmente in corso sulla prevenzione primaria
delle malattie cardio- e cerebro-vascolari prendessero in considerazione come esito una misu-
ra della funzione cognitiva, i risultati potrebbero raggiungere livelli di evidenza maggiori.
Gli interventi di prevenzione secondaria su soggetti con alterazioni cognitive iniziali ma non
ancora definibili come dementi (deterioramento cognitivo vascolare lieve) dovrebbero essere
rivolti a:
1. rallentamento della progressione delle lesioni vascolari presenti o all’arresto dell’insorgen-
za di nuove lesioni cerebrali;
2. miglioramento delle funzioni cognitive compromesse.
Per quanto riguarda il punto 1. le possibili strategie potrebbero essere divise in:
a quelle rivolte al trattamento più adeguato degli ictus ricorrenti in fase acuta al fine di limi-
tare il danno parenchimale residuo;
b la prevenzione della ricorrenza di ictus;
c intensificazione del controllo dei fattori di rischio.
Per quanto riguarda interventi atti al rallentamento della progressione delle lesioni vascolari
già presenti da segnalare i dati di un sottostudio recente del PROGRESS nel quale sono stati
valutati circa 200 pazienti con RM cerebrale misurando la progressione nel tempo delle alte-
razioni della sostanza bianca e trovando che il trattamento con perindopril ed indapamide era
in grado di ridurre significativamente il volume di queste lesioni che si sviluppavano durante
il periodo di osservazione (36 mesi in media).368 Lo studio non era tuttavia correlato a dati
neuropsicologici.
Per quanto riguarda invece il miglioramento delle funzioni cognitive di soggetti non ancora
dementi ma con iniziale deterioramento cognitivo di tipo vascolare non esistono dati al riguar-
do, di nessun livello di evidenza.
Gli interventi terapeutici e di prevenzione secondaria in soggetti già definibili come dementi,
come quelli indicati sopra, dovrebbero essere rivolti a:
1. rallentamento della progressione delle lesioni vascolari presenti o all’arresto dell’insorgen-
za di nuove lesioni cerebrali;
2. miglioramento delle funzioni cognitive compromesse tramite agenti farmacologici o inter-
venti chirurgici.
Per quanto riguarda il punto 1. vale quanto già segnalato precedentemente per gli interventi
di prevenzione secondaria su soggetti con alterazioni cognitive iniziali ma non ancora defini-
bili come dementi. Anche in fase di demenza conclamata ci potrebbe ancora essere spazio per
approcci volti al miglioramento del controllo dei fattori di rischio presenti quali l’ipertensio-
ne arteriosa, il diabete, le iperlipemie, il fumo e l’iperomocisteinemia. Uno studio osservazio-
nale non-randomizzato e non controllato su 52 pazienti ha dimostrato che il controllo dei fat-

tori di rischio vascolare (in primo luogo l’ipertensione arteriosa) può essere benefico dal punto
di vista cognitivo anche in pazienti affetti da demenza vascolare.369
Per quanto riguarda il miglioramento delle funzioni cognitive compromesse, si deve osserva-
re che un gran numero di farmaci è stato testato nel corso degli anni in pazienti affetti da dete-
rioramento cognitivo di probabile o possibile origine vascolare.210 I risultati di questi studi si
sono dimostrati generalmente insoddisfacenti.
Fra le possibili cause di questi insuccessi si possono riconoscere:
1. reale inefficacia dei farmaci testati;
2. eterogeneità della popolazione in studio che includeva pazienti con forme di demenza
vascolare diverse dal punto di vista clinico e fisiopatologico;
3. inclusione di pazienti senza applicazione di precisi criteri diagnostici o inclusi in accordo a
criteri diagnostici obsoleti (specialmente negli studi più vecchi condotti prima dell’introdu-
zione negli anni ’90 dei criteri per la demenza vascolare);
4. casistiche insufficienti per numerosità (e quindi con insufficiente potenza statistica);
5. focalizzazione su esiti inadeguati o comunque non suscettibili di variazioni nel corso tem-
porale di uno studio terapeutico;
6. durata inadeguata dello studio terapeutico.
Attualmente di nessun farmaco è stata documentata con sicurezza l’efficacia nella terapia della
demenza vascolare e nessun trattamento è attualmente approvato dalle agenzie regolatorie sta-
tunitense (FDA) ed europea (EMEA). I parametri della American Academy of Neurology del
2001,370 citano che non esiste nessuno studio adeguatamente controllato nella demenza vasco-
lare ischemica che dimostri una efficacia farmacologica. Tuttavia va segnalato che studi con-
trollati condotti con almeno quattro farmaci diversi (nicergolina, posatirelina, pentossifillina,
propentofillina), discussi più avanti, hanno riportato risultati positivi.371
I farmaci sperimentati nel campo della demenza vascolare sono riconducibili ad un’ampia
gamma di classi farmacologiche.
Farmaci anti-aggreganti quali l’ASA (325 mg/die) sono stati proposti inizialmente sulla base
di studi terapeutici di piccole dimensioni (37 pazienti ASA, 33 placebo) che mostravano un
miglioramento o una stabilizzazione del declino cognitivo.372 Al momento non sono però
disponibili dati di studi terapeutici sufficientemente ampi e metodologicamente corretti volti
alla valutazione dell’efficacia dei farmaci antiaggreganti sulle funzioni cognitive di pazienti
affetti da demenza vascolare. Nessuno dei grandi studi di prevenzione secondaria delle malat-
tie vascolari con antiaggreganti annovera la valutazione delle funzioni cognitive fra le misure
di esito. I pazienti con demenza vascolare sono però frequentemente trattati con tali farmaci
nella pratica clinica per motivi di prevenzione secondaria dell’ictus cerebrale. Non esistono
dati che chiariscano quali di questi farmaci siano più indicati una volta che ci si trovi di fron-
te ad un quadro conclamato di demenza vascolare. Una revisione sistematica del gruppo
Cochrane concludeva che non esiste evidenza circa l’efficacia dell’ASA nella terapia della
demenza vascolare per quanto riguarda gli aspetti cognitivi ed altri esiti quali la qualità della
vita e il comportamento.373
Raccomandazione 16.25 Anche per quanto riguarda l’uso della terapia anti-coagulante orale non esistono evidenze
❊GPP scientifiche di un suo possibile impiego nella demenza vascolare. L’uso del warfarin è da con-
È indicato che l’uso di anticoagu- siderarsi inoltre sconsigliabile in quelle forme di demenza vascolare caratterizzate da lesioni
lanti orali in soggetti con lesioni estese della sostanza bianca in quanto il rischio di sanguinamenti intracerebrali si è dimostra-
estese della sostanza bianca to particolarmente alto in tali soggetti in trattamento anticoagulante. Questo fatto ha portato
venga attentamente valutato in alla interruzione prematura di studi di prevenzione secondaria dell’ictus aterotrombotico con-
termini di rischio-beneficio; il
dotti con warfarin.374,375
valore target di INR dovrebbe
essere comunque mantenuto ai In conclusione, nella demenza vascolare l’uso di antiaggreganti piastrinici quale l’ASA è indi-
suoi limiti inferiori (1,8-2,5). cato per la profilassi secondaria di ictus ischemici aterotrombotici ma non per effetto imme-
diato sulle funzioni cognitive. È tuttavia possibile che la prevenzione di ulteriori eventi ische-
mici focali ottenuta con l’ASA possa impedire un aggravamento del quadro cognitivo. L’uso
degli anticoagulanti orali nella demenza vascolare dovrebbe essere limitato nell’ambito di
misure di profilassi primaria e secondaria di eventi cerebrali ischemici in paziento con patolo-
gie a dimostrato rischio cardio-embolico.
Un recente studio condotto in 321 pazienti (288 validi per l’analisi intention-to-treat) con
demenza vascolare di grado lieve-moderato (MMSE 12-20) ha dimostrato che la memantina,

un antagonista non competitivo del recettore NMDA per il glutammato, è efficace al dosag-
gio di 10 mg × 2/die nel ridurre il declino cognitivo misurato dalla scala ADAS-COG in con-
fronto al gruppo placebo.376 La differenza delle medie dei punteggi ADAS-COG fra i 2 grup-
pi era di 2,0 con il gruppo trattato che si manteneva sostanzialmente stabile a 6 mesi. I pazien-
ti trattati si mantenevano stabili dal punto di vista del global functioning misurato con la scala
CIBIC-plus.376 Le differenze però in questo caso non appaiono particolarmente significative
nel confronto con il gruppo placebo e pertanto, anche in considerazione della differenza di
soli 2 punti sulla scala ADAS-COG, un giudizio sulla reale efficacia clinica del farmaco resta
sospeso.
Un’altra classe di farmaci testati nella terapia della demenza vascolare è quella dei calcio-anta- Sintesi 16-43
gonisti. Fra questi la nimodipina è quello su cui sono disponibili più dati. Una recente revisio- I dati tratti dagli studi clinici su
ne Cochrane ha concluso che la nimodipina può essere di qualche beneficio nel trattamento farmaci suggeriscono che:
di pazienti affetti da demenza non specificata e in quelli affetti da demenza vascolare.377 1. la nimodipina migliora alcune
L’analisi esaminava dati provenienti da 14 studi terapeutici che avevano usato dosi giornaliere funzioni cognitive e l’impres-
sione clinica globale.
comprese fra i 90 e i 180 mg. Per un totale di 2·492 pazienti erano disponibili sia dati sulle fun-
2. gli inibitori dell’acetilcolineste-
zioni cognitive che sull’attività della vita quotidiana, lo stato clinico globale e la sicurezza e tol-
rasi (donepezil, galantamina,
lerabilità. In tale revisione, l’analisi degli studi condotti su pazienti affetti da demenza vasco- rivastigmina) hanno mostrato
lare e trattati con dosi di 90 mg/die mostrava vantaggi del farmaco sul placebo per quanto qualche efficacia nel tratta-
riguarda le funzioni cognitive e l’impressione clinica globale mentre non venivano evidenziate mento di popolazioni eteroge-
differenze significative per le scale delle attività della vita quotidiana.377 nee di pazienti con demenza
vascolare, pura e associata a
Un importante recente approccio alla terapia della demenza vascolare è quello dell’uso degli
malattia di Alzheimer.
inibitori della acetilcolinesterasi, farmaci finora proposti ed approvati per la terapia della 3. nessuno di questi farmaci
malattia di Alzheimer di grado lieve-moderato. Il donepezil è stato impiegato in 2 studi inter- modifica significativamente le
nazionali randomizzati a dosaggio di 5 o 10 mg/die che includevano in totale oltre 1·200 prestazioni nelle attività della
pazienti con demenza vascolare possibile o probabile in accordo ai criteri NINDS-AIREN. I vita quotidiana.
risultati indicano che questo farmaco è efficace nel migliorare la funzione cognitiva e il giudi-
zio clinico globale oltre alle attività della vita quotidiana.378 Gli altri farmaci della categoria per
cui sono disponibili risultati in pazienti affetti da demenza vascolare sono la galantamina e la
rivastigmina.
Per la rivastigmina, mentre sono in corso sperimentazioni randomizzate, sono disponibili solo
dati preliminari da uno studio in aperto,379 nel quale si mostrava un qualche effetto terapeuti-
co del farmaco in pazienti con forma sottocorticale di demenza vascolare. Della galantamina
sono disponibili i risultati di uno studio condotto in una popolazione mista di pazienti affetti
da probabile demenza vascolare e malattia di Alzheimer con concomitanti lesioni vascolari.380
Il farmaco, somministrato per 6 mesi a dosaggi crescenti fino ad una dose giornaliera massima
di 24 mg/die in 396 pazienti, si è dimostrato efficace nel determinare una variazione di 2,6
punti sulla scala ADAS-COG rispetto al punteggio del gruppo placebo, composto da 196
pazienti. Circa 3/4 dei pazienti arruolati hanno condotto a termine lo studio. Sia il gruppo trat-
tato che quello di controllo erano composti per metà da pazienti con malattia di Alzheimer e
per l’altra metà da pazienti con demenza vascolare probabile. Questo approccio che prevede
che soggetti con patologia diversa siano accomunati nello stesso studio lascia delle perplessità
e non permette una analisi precisa nel sottogruppo dei pazienti con demenza vascolare. Infatti,
mentre nella popolazione totale si rilevava un effetto statisticamente significativo – sebbene
molto modesto – del farmaco sulle funzioni cognitive, ma anche sul global functioning, sulla
disabilità e sui disturbi comportamentali, nel sottogruppo con demenza vascolare la significa-
tività sia per le funzioni cognitive che per la valutazione clinica globale si perdeva.380
Per quanto riguarda la sicurezza, gli effetti collaterali più gravi erano di tipo gastro-intestina-
le, soprattutto nausea e vomito. Questi effetti collaterali, che sembrano essere comuni ad altri
farmaci del gruppo, potrebbero rappresentare un limite importante soprattutto per i farmaci
che richiedono di arrivare a dosaggi elevati per avere effetto. Visto il costo molto elevato di
questi farmaci rimane da studiare il rapporto costo-beneficio nella terapia di una condizione
cronica quale la demenza vascolare anche nel senso di un mantenimento degli effetti a lungo
termine, visto che tutti gli studi hanno breve durata (6 mesi) e non hanno valutato gli effetti a
più lungo termine.
Altri classi farmacologiche che sono state indagate nella demenza vascolare sono i derivati del-
l’ergot. Una revisione del 1994 di tutti gli studi condotti fino allora individuava 7 studi che ave-

vano testato l’idergina in pazienti con quadro consistente con demenza vascolare per un tota-
le di 227 pazienti trattati e di 209 pazienti nei gruppi placebo.381 Sebbene nel complesso sem-
brasse evidenziarsi un certo beneficio del farmaco nel gruppo trattato i dati erano troppo ete-
rogenei dal punto di vista metodologico per arrivare a conclusioni definitive. Più recentemen-
te un altro composto di questa classe, la nicergolina, è stata testata in uno studio randomizza-
to in doppio cieco in un gruppo di 136 pazienti diagnosticati come demenza multi-infartuale
lieve-moderata secondo i criteri del DSM-III.382 I pazienti trattati con il farmaco al dosaggio
giornaliero di 30 mg × 2 mostravano punteggi migliori dopo 6 mesi sulla Sandoz Clinical
Assessment Geriatric Scale e al MMSE sia nell’analisi intention-to-treat che in quella dei validi
per efficacia.
Un’altra categoria di farmaci la cui efficacia è stata recentemente testata nella demenza vasco-
lare sono i derivati delle xantine quali la pentossifillina e la propentofillina. La pentossifillina
(400 mg × 3/die) è stata comparata al placebo in un studio internazionale multicentrico della
durata di 9 mesi.383 Nei 239 pazienti che hanno concluso lo studio l’analisi statistica mostrava
una differenza significativa di 3,5 punti sulla scala di Gottfries-Bråne-Steen (GBS) in favore
del trattamento attivo. La propentofillina è stata testata in una serie di studi controllati in
popolazioni miste di pazienti con malattia di Alzheimer o demenza vascolare mostrando una
certa efficacia su scale cognitive e di impressione globale di cambiamento.384
L’efficacia della posatirelina, un peptide sintetico analogo del TRH (thyrotropin releasing hor-
mone) dotato di attività neuromodulatoria sul sistema monoaminergico e colinergico, è stata
valutata in una popolazione di 136 soggetti con probabile demenza vascolare (criteri NINDS-
AIREN) attraverso uno studio multicentrico, per gruppi paralleli, in doppio cieco verso pla-
cebo.385 Il miglioramento significativo della GBS e del Randt Memory Test osservato alla fine
delle 12 settimane di trattamento, era conservato anche al termine del mese successivo di fol-
low-up. Il dato, ancorché incoraggiante è tuttavia insufficiente in considerazione del breve
periodo di trattamento e di follow-up.
Come precedentemente ricordato, fra le possibili cause del fallimento delle terapie farmacolo-
giche finora sperimentate nel campo della demenza vascolare vi è probabilmente anche l’in-
clusione di soggetti con sottotipi ad eziopatogenesi diversa di demenza vascolare che ricono-
scono meccanismi fisiopatologici eterogenei e quindi non sono suscettibili di eguale risposta
terapeutica. Tale ipotesi è stata recentemente dimostrata da un’analisi post-hoc condotta sui
dati di uno studio multicentrico internazionale, randomizzato e controllato verso place-
bo.353,386 In tale analisi si è dimostrato che l’uso dello stesso farmaco (nimodipina
30 mg × 3/die) produceva effetti diversi a seconda che si guardasse all’intera popolazione in
studio – che si presentava eterogenea dal punto di vista dei sottotipi di demenza vascolare
(nessun risultato efficace) – o al sottogruppo affetto da demenza vascolare sottocorticale defi-
nito sulla base delle neuroimmagini, nel quale i soggetti trattati con il farmaco avevano tutti
risultati migliori di quelli del gruppo placebo con risultati statisticamente significativi per le
differenze in alcuni test incentrati sulle funzioni frontali, quali lo Zahlen-Verbindungs-Test
(ZVT), il Fuld-Object-Memory Evaluation e la fluenza verbale, e sulle attività strumentali della
vita quotidiana.353 Questi risultati hanno condotto alla sviluppo e conclusione del primo stu-
dio randomizzato controllato in doppio cieco in pazienti affetti da demenza vascolare sotto-
corticale.387 I risultati di questo studio hanno dimostrato che i 121 pazienti trattati con nimo-
dipina avevano risultati migliori di quelli dei 109 pazienti trattati con placebo ad un test di
produzione lessicale e mostravano meno frequentemente deterioramento di 3 o più punti al
Mini-Mental State Examination e alla Global Deterioration Scale. Inoltre i pazienti trattati con
placebo mostravano anche un maggior tasso di eventi cardio- (30 vs 13, RR=2,26; IC95 1,11-
4,60) e cerebro-vascolari (28 vs 10; RR=2,48; IC95 1,23-4,98) e di complicanze psico-cognitive
che richiedevano un trattamento specifico (22 vs 5; RR=3,88; IC95 1,49-10,12) rispetto a quel-
li che assumevano nimodipina 90 mg/die.
Per quanto riguarda interventi terapeutici di tipo chirurgico vascolare volti al miglioramento
❊GPP delle funzioni cognitive in pazienti con demenza vascolare non esiste attualmente nessuna
L’endoarteriectomia carotidea o il
indicazione di efficacia. In passato si era pensato che gli interventi di trombo-endoarteriecto-
by-pass arterioso extra-intra-cra- mia (TEA) carotidea potessero presentare anche dei benefici per quanto riguarda le funzioni
nico non sono indicati per il trat- cognitive. In realtà questo non è mai stato dimostrato compiutamente. Infatti mentre da un
tamento dei disturbi cognitivi lato esistono dati che indicherebbero un miglioramento delle performance cognitive dopo
della demenza vascolare. TEA carotidea, dall’altro esistono dati che dimostrano il contrario.388,389 Altresì non esistono

dati a supporto di una indicazione all’uso del by-pass arterioso extra-intra-cranico per la tera-
pia della demenza vascolare.
Gli interventi di prevenzione terziaria delle complicazioni in soggetti con demenza di grado
avanzato dovrebbero essere rivolti alla cura delle complicanze o di aspetti non immediatamen-
te inquadrabili come alterazioni della sfera cognitiva come i disturbi del tono dell’umore o del
comportamento. Attualmente nessun dato è però disponibile in tal senso.
16.6.2 Aspetti bioetici nella terapia dei soggetti con demenza
La terapia – farmacologica e non farmacologica – dei soggetti con demenza pone problemi
bioetici articolati e spesso complessi.390 Gli elementi che caratterizzano questa problematica
sono: il tipo e lo scopo della terapia; la fase di sviluppo della specifica terapia; il grado di ridu-
zione dell’autonomia decisionale (incapacità) del soggetto.
Gli aspetti da prendere in considerazione nella valutazione bioetica dell’impiego di tali tera-
pie in soggetti con segni di demenza vascolare sono:
1. il grado di autonomia decisionale del soggetto, la presenza o meno di un decisore sostituti-
vo in grado di interpretare le preferenze del soggetto, e l’eventuale status legale di tale deci-
sore;
2. la natura della terapia considerata;
3. la fase di sviluppo clinico della specifica terapia considerata.
In primo luogo deve essere ribadito che l’utilizzo di terapie sperimentali si può configurare
solo nel contesto di una ricerca clinica formale, valutata e autorizzata dal Comitato di Etica
competente, come richiesto dalla corrente normativa italiana.
L’aspetto probabilmente più critico consiste nella valutazione del grado di autonomia decisio-
nale del soggetto, intesa come capacità di comprendere e valutare il rapporto rischio-benefi-
cio della terapia sperimentale proposta, e quindi di prendere una decisione libera e persona-
le, oltre che “informata”. Il Dipartimento di Psichiatria di Rochester ha condotto diversi studi
sull’argomento, e ha dovuto concludere che non esistono criteri chiari per definire il grado di
competenza del soggetto con demenza, conclusione condivisa anche da altri gruppi, anche ita-
liani.391-395 Viene peraltro messo in evidenza, in accordo con quanto indicato dalla GCP,396 che
anche nei soggetti con ridotta competenza, deve essere richiesto l’assenso alla partecipazione
a ricerche cliniche, in funzione delle capacità del singolo.391,397 Un contributo interessante ed
importante nella definizione delle procedure da rispettare nel richiedere la partecipazione di
soggetti con ridotte capacità cognitive ad una sperimentazione clinica è stato espresso dalla
National Bioethics Advisory Commission (NBAC) degli USA.398 Viste le ampie discussioni pre-
sentate in tale relazione, e la mancanza di un consenso unanime sulle procedure da adottare,
si preferisce rimandare al documento integrale anziché tentarne una sintesi.
La natura delle terapie considerate in questo ambito esclude comunque che si possa procede-
re in assenza di consenso. Nessuna delle terapie finora proposte in questo campo presenta le
caratteristiche di urgenza indicate come requisito imprescindibile per prendere in esame tale
possibilità (si veda anche l’Appendice 4 a questo volume). Neppure il prevedibile beneficio
diretto per il soggetto rende possibile tale procedura, in questo specifico contesto,398 procedu-
ra che potrebbe configurare un vero e proprio “sfruttamento” dell’incapacità del soggetto.399
Rimangono quindi aperte le possibilità di assenso almeno parziale come indicato sopra (o, per
converso, esplicita negazione di partecipazione come sottolineato dalla NBAC), il consenso da
parte di un decisore sostitutivo (già discusso nel Capitolo 10), o l’emissione di direttive antici-
pate da parte del soggetto prima che si manifesti l’incapacità (anche questo discusso nel
Capitolo 10).
Tuttavia, nel contesto delle terapie sperimentali per la demenza, bisogna modulare quanto
detto nel Capitolo 10 in relazione alla fase specifica di sviluppo clinico della terapia conside-
rata (per una definizione non equivoca delle fasi della ricerca clinica, si veda la Circolare
Ministeriale N° 8 del 10 luglio 1997: Sperimentazione clinica dei medicinali, pubblicata sulla
GU n. 168 del 21 luglio 1997, o la sua fonte, CPMP/ICH/291/95 General considerations for
clinical trials. 17 luglio 1997). Infatti, mentre le considerazioni espresse nel Capitolo 10 si rife-
riscono a una terapia non più sperimentale e comunque di potenziale beneficio diretto per il
soggetto, in questo caso la partecipazione del soggetto potrebbe riguardare sia studi con
potenziali benefici diretti (alcuni studi di fase II, fase III, eventualmente fase IV: studi terapeu-

tici), sia studi senza potenziale beneficio diretto (fase I e la maggior parte degli studi di fase II:
studi non terapeutici). Non si può quindi prescindere né dalla difficoltà del decisore sostituti-
vo ad interpretare correttamente le preferenze del soggetto, né dal fatto che le direttive anti-
cipate difficilmente se non mai pongono limiti precisi al tipo di sperimentazione clinica even-
tualmente accettata,400,401 inclusa la direttiva anticipata che trasferisce ad un parente il ruolo
di decisore sostitutivo.402
D’altra parte, in questo contesto non è d’aiuto né la GCP né la NBAC, in quanto entrambe
richiedono esplicitamente il consenso personale del soggetto per la partecipazione a studi non
terapeutici, ma dall’altro permettono il consenso del rappresentante legalmente riconosciuto
– con tutte le problematiche che ciò comporta in Italia – per la partecipazione di soggetti inca-
paci a sperimentazioni non terapeutiche.
In questo contesto sembra ragionevole proporre i seguenti criteri – sempre soggetti a valuta-
zione nel contesto del singolo protocollo da parte del Comitato di Etica competente – per la
partecipazione a studi clinici di soggetti con ridotta capacità cognitiva come, spesso, i sogget-
ti con demenza.
a. per la partecipazione a studi terapeutici:
1. che i rischi e disagi prevedibili dovuti alla partecipazione allo studio siano proporziona-
li ai benefici presumibili per il soggetto;
2. che, nei limiti delle capacità individuali, ciascun soggetto riceva adeguata informazione
e dia il consenso possibile e, comunque, non esprima una chiara obiezione alla parteci-
pazione;
3. che si sia ottenuto il consenso da parte di un decisore sostitutivo o che siano disponibili
disposizioni anticipate che consentono la partecipazione a sperimentazioni cliniche.
b. per la partecipazione a studi non terapeutici:
1. che la presenza del disturbo cognitivo sia imprescindibile per la corretta conduzione
dello studio (p.e., questo criterio non sussiste negli studi di fase I e negli studi di fase II
in cui non si esamina l’efficacia);
2. che lo studio implichi rischi e disagi obiettivamente minimi per il soggetto;
3. che, nei limiti delle capacità individuali, ciascun soggetto riceva adeguata informazione
e dia il consenso possibile e, comunque, non esprima una chiara obiezione alla parteci-
pazione;
4. che si sia ottenuto il consenso da parte di un decisore sostitutivo.
16.7 CONSIGLI PER I CAREGIVER
16.7.1 Azioni finanziarie e legali
16.7.1.1 Indennità di accompagnamento

L’indennità di accompagnamento consiste in un contributo forfettario per il rimborso delle
spese riconosciuto dallo Stato (legge nr. 18; 11/2/80) a favore dei cittadini la cui situazione di
invalidità sia tale da richiedere un’assistenza continua (impossibilità nel deambulare o nello
svolgere atti della vita quotidiana senza assistenza). È dovuta per il solo titolo della minorazio-
ne, indipendentemente dal reddito del beneficiario. L’importo viene aggiornato annualmente
con apposito decreto del Ministero dell’Interno (attualmente ammonta a circa 400,00). Il
diritto alla corresponsione decorre dal primo giorno del mese successivo a quello in cui è stata
presentata la domanda. Se il beneficiario viene ricoverato in un istituto pubblico a titolo gra-
tuito perde il diritto a percepire l’indennità.
La domanda per l’accertamento dell’invalidità e per la concessione dei relativi benefici
(accompagnamento) va presentata su apposito modello da richiedere e riconsegnare presso la
ASL di competenza territoriale. È necessario allegare alla domanda pre-stampata la certifica-
zione medica comprovante la menomazione con diagnosi chiara e precisa. La domanda può
essere sottoscritta dall’invalido stesso o da un suo legale rappresentante o da altra persona che
rappresenti il richiedente in forza della specifica procura (vedi § 16.7.1.3) ad agire per suo
conto. La domanda può essere altresì sottoscritta, in presenza del richiedente, da due testimo-
ni (possibilmente non familiari) davanti ad un pubblico ufficiale (p.e. segretario comunale) che
autentichi le sottoscrizioni.

La commissione medica fissa quindi la visita; l’interessato può farsi assistere da un medico di
fiducia. L’esito dell’accertamento viene comunicato direttamente dalla ASL con la trasmissio-
ne del verbale della visita. Se viene riconosciuta un’invalidità che dà diritto all’indennità di
accompagnamento, il verbale delle visita viene trasmesso direttamente alla Prefettura compe-
tente per istruire la procedura di pagamento. In caso contrario è ammesso il ricorso entro due
mesi dalla notifica del verbale della visita alla commissione medica superiore presso il
Ministero del Tesoro. Il ricorso si intende respinto se non si riceve alcuna documentazione
entro sei mesi.
Una percentuale di invalidità riconosciuta pari almeno al 67% dà diritto ai seguenti benefici:
• protesi, ausili inerenti la propria minorazione;
• esenzione totale dal ticket sanitario;
• tessera di libera circolazione sui mezzi di trasporto pubblici;
• preferenza nell’assegnazione di case popolari.
16.7.1.2 Accertamento della situazione di handicap (Legge 104/92)
Il modulo di domanda alla commissione medica può includere, oltre all’accertamento dell’in-
validità civile ai fini dell’ottenimento dell’indennità di accompagnamento, anche richiesta di
accertamento della situazione di handicap.
Le agevolazioni a cui ha diritto il familiare di un paziente affetto da demenza sono:
• diritto a fruire di tre giorni mensili di permesso retribuito a condizione che conviva nello
stesso nucleo familiare del malato e che sia l’unico convivente che possa prestare assistenza
alla persona handicappata. La domanda per fruire dei permessi va presentata all’ufficio
INPS di competenza territoriale;
• agevolazioni fiscali per le spese mediche e di assistenza specifica necessarie nei casi di grave
e permanente invalidità.
16.7.1.3 Incapacità
Un soggetto affetto da demenza, e quindi anche da demenza vascolare, perde progressivamen-
te le capacità necessarie allo svolgimento delle ordinarie attività quotidiane e di conseguenza
anche le abilità necessarie alla gestione delle proprie finanze. Ad uno stadio avanzato di malat-
tia il paziente potrà quindi trovarsi nella condizione di essere “incapace di intendere e di vole-
re”. Nel caso in cui, in presenza di tali condizioni, provochi dei danni a terzi a risponderne
sarà colui che è tenuto, per vincolo giuridico o per libera scelta, a sorvegliarlo (p.e. il caregi-
ver), a meno che egli non sia in grado di dimostrare di non aver potuto impedire, in alcun
modo e con tutte le dovute precauzioni, il fatto.
Si presenta pertanto la necessità di evitare che il malato compia atti pregiudizievoli per sé o
per la propria famiglia. Le soluzioni possibili sono due. La prima, attuabile quando il malato
è ancora in grado di intendere e di volere consiste nel conferimento di una procura generale
per atto pubblico notarile. In questo caso il soggetto attribuisce ad una persona o ad altre per-
sone il potere di rappresentarlo e sostituirlo nel compimento di qualsiasi atto, di ordinaria e
straordinaria amministrazione. Una volta conferita, la procura rimane valida anche se il mala-
to diventa incapace di intendere e di volere, salvo che tale stato non venga ufficialmente rico-
nosciuto con una sentenza di interdizione. È importante sottolineare che, sebbene la procura
consenta di esercitare i diritti del soggetto in sua vece, non impedisce però che egli possa con-
tinuare ad agire in proprio con atti giuridicamente validi.
La seconda soluzione, sempre spiacevole e costosa, consiste nella richiesta di interdizione. I
familiari (dal coniuge fino ai cugini primi, suoceri, cognati, generi) o il pubblico ministero pos-
sono chiedere al Tribunale di pronunciare “l’interdizione dell’incapace”. Pertanto qualsiasi
atto giuridico compiuto dal malato è privo di effetto. Il giudice nominerà un “tutore” il quale
in qualità di rappresentante legale del soggetto potrà adempiere a tutti gli atti necessari nel-
l’interesse dell’incapace. È richiesta autorizzazione del Tribunale solo per gli atti di straordi-
naria amministrazione (p.e. vendita di un immobile; art. 414-427 del Codice Civile).
16.7.1.4 Revoca della patente di guida
La domanda di revoca della patente di guida va presentata all’Ufficio sospensioni e revoche
patenti presso la sede della Motorizzazione civile del luogo di residenza del malato.

A seguito della richiesta verrà disposta una visita medica per accertare che effettivamente le
condizioni del malato non siano idonee alla conduzione di un’auto.
Al momento della presentazione della domanda, se si desidera accelerare l’iter amministrati-
vo, è opportuno segnalare l’urgenza di provvedere alla revoca a tutela sia del malato sia della
collettività.
16.7.1.5 Trattamento sanitario obbligatorio (TSO)
Il medico curante può disporre il trattamento sanitario obbligatorio (TSO) in presenza di:
• alterazioni psichiche tali da richiedere interventi urgenti;
• rifiuto del malato di venire ricoverato;
• impossibilità di cure extra-ospedaliere.
Il medico, accertata l’esistenza delle suddette tre condizioni, redige una proposta di TSO e la
invia tempestivamente al sindaco, che a sua volta deve trasmettere immediatamente la richie-
sta al giudice tutelare per la convalida. Il TSO non può proseguire oltre sette giorni, salvo
espressa richiesta di prolungamento da parte del medico.
16.8 RIABILITAZIONE DEI DISTURBI COGNITIVI DOPO ICTUS
Come si è visto, i disturbi dello stato cognitivo ed affettivo dopo un ictus sono frequenti e sem-
brano contribuire in modo rilevante alla disabilità, limitando inoltre le possibilità di recupero
funzionale. Nella pratica corrente, la rieducazione motoria è spesso associata ad interventi ria-
bilitativi volti a migliorare la performance cognitiva dei pazienti con ictus, la così detta riabi-
litazione cognitiva. Esistono alcune evidenze scientifiche a supporto della riabilitazione cogni-
tiva, che è anche frequentemente impiegata in pazienti con demenza, sia di tipo degenerativo
che vascolare. Meno frequente, e largamente empirico, è il suo impiego come coadiuvante nel
trattamento dei disturbi depressivi.
La riabilitazione cognitiva è definita come un insieme sistematico, orientato in senso funzio-
nale, di attività terapeutiche, basato sulla valutazione e comprensione dei deficit cerebrali e
comportamentali del paziente.403 Diversi sono gli approcci con cui questa pratica riabilitativa
si realizza, quali:
1. rinforzo – recupero di schemi comportamentali precedentemente acquisiti;
2. creazione di nuovi schemi comportamentali attraverso meccanismi cognitivi che compensa-
no il deficit neurologico;
3. creazione di nuovi pattern di attività mediante meccanismi compensatori esterni (adatta-
menti ambientali, supporto sociale o altre forme di “protesizzazione ecologica”);
4. adattamento al deficit, lì dove non sia possibile intervenire per modificarlo o compensarlo,
al fine di migliorare comunque il livello funzionale.
In un paziente reduce da un ictus, la riabilitazione cognitiva mira, di pari passo con la riedu-
cazione neuromotoria, alla correzione di specifici deficit in molte aree delle funzioni corticali
superiori, tra cui (ma la lista potrebbe essere più lunga) l’attenzione, la concentrazione, la per-
cezione, la memoria, la comunicazione ed il problem solving. Fanno inoltre parte integrante di
questa pratica riabilitativa interventi nella sfera psico-emozionale di un paziente, sempre quan-
do questa sia alterata in conseguenza dell’ictus. Essa trova anche impiego in pazienti affetti da
deficit cognitivi secondari a demenza. Centrale ad ogni sua applicazione è comunque l’atten-
zione a migliorare lo stato funzionale, mirando all’obiettivo ultimo della massima autonomia
possibile nelle attività della vita quotidiana.
Con poche eccezioni, quello della riabilitazione cognitiva è un settore in cui la pratica terapeu-
tica non ha un forte supporto di evidenze scientifiche. Gli studi randomizzati sono scarsi,
hanno raccolto casistiche esigue e conseguito risultati spesso contrastanti. In parte, queste
discordanze si devono all’eterogeneità degli interventi condotti, ma soprattutto non è stato
sufficientemente indagato se queste pratiche migliorano esiti clinicamente rilevanti, quali l’au-
tonomia funzionale o l’istituzionalizzazione. È pertanto auspicabile la crescita della ricerca
scientifica in questo settore, al fine di ottenere risultati più solidi su cui fondare la riabilitazio-
ne cognitiva, in termini sia di efficacia che di più efficiente impiego delle risorse.

16.9 BIBLIOGRAFIA
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Capitolo 17 — Ictus pediatrico e giovanile – Ictus di origine rara 533
17. ICTUS PEDIATRICO E GIOVANILE – ICTUS DI ORIGINE RARA
17.1 ICTUS PEDIATRICO E GIOVANILE
17.1.1 Epidemiologia
17.1.1.1 Ictus pediatrico

L’ictus ischemico in età pediatrica (30 giorni-18 anni) è definito come un deficit focale acuto,
persistente almeno 24 ore, con evidenza di ischemia in un territorio arterioso alle neuroimma-
gini.1 L’ictus che avviene tra la 28a settimana di gestazione e il primo mese di vita viene defini-
to ictus neonatale.
Le patologie cerebrovascolari si collocano tra le prime dieci cause di morte nell’infanzia, con
una percentuale maggiore nel primo anno di vita.2 Secondo i dati del National Hospital
Discharge Survey (NHDS), nei soggetti tra 0 e 18 anni il tasso annuale di incidenza di ictus è
13,3 per 100·000 (emorragico: 2,9 per 100·000; ischemico – ICD9 433-437 escluso il 435 – 7,8
per 100·000).2
Gli studi di popolazione riportano un’incidenza annuale di ictus nell’infanzia di 2-3 per
100·000 negli Stati Uniti e di 13 per 100·000 in Francia.3,4 Il Canadian Pediatric Ischemic Stroke
Registry (CPISR) riporta un’incidenza di ictus ischemico pari a 2,7 per 100·000 per anno in
soggetti con età inferiore ai 18 anni. Il 40% dei casi di ictus sono osservati in pazienti con
meno di un anno di età, con un rapporto maschio/femmina pari a 1,5:1.5
17.1.1.2 Ictus giovanile
Le casistiche sull’ictus giovanile includono pazienti con età compresa fra 15-18 anni come
limitite inferiore e 44-49 come limite superiore; nella maggior parte degli studi vengono
comunque considerati pazienti con età <45 anni.6-14
La proporzione degli ictus che si manifestano in soggetti di età inferiore ai 45 anni è pari a
circa il 5,5% di tutti gli ictus nei paesi occidentali,6,7 mentre nei paesi in via di sviluppo rag-
giunge il 19%.8
Negli studi comparabili per adeguato rigore metodologico il tasso grezzo di incidenza dell’ic-
tus cerebrale nel giovane è compreso tra 9 e 47 per 100·000 nuovi casi per anno (Tabella 17:I).
È comunque importante sottolineare che, nel giovane, la percentuale cumulativa di eventi
emorragici (emorragia intracerebrale ed emorragia subaracnoidea) è mediamente più elevata
rispetto ai soggetti di età superiore ai 45 anni (42,7% vs 15,7%).9
Tabella 17:I. Tassi grezzi di incidenza (per 100·000 per anno) dell’ictus cerebrale
nei soggetti di età inferiore ai 45 anni
Studio Classe di età Incidenza

Benghazi, Libia 7 15-40 47
Israele 10 17-49 10
L’Aquila, Italia 6 <45 10
Malmö, Svezia 11 <45 10
Nord Manhattan, USA 12 20-44 23
Oxfordshire, UK 13 <45 9
Perth, Australia 8 <45 14
Varsavia, Polonia 14 <45 15
17.1.2 Evoluzione clinica
17.1.2.1 Ictus pediatrico

Il riconoscimento clinico dell’ictus nel bambino è talvolta difficile, specie nei più piccoli, in cui
i segni neurologici sono spesso sfumati e l’unica manifestazione clinica può consistere in crisi
comiziali. La presentazione clinica più frequente è comunque una emiparesi acuta.

L’evoluzione clinica nei bambini varia nei diversi studi a causa dei parametri e della popola-
zione considerata e dei diversi tipi di ictus. La mortalità varia fra il 7% ed il 28%.11,15-17Nel
1998 negli Stati Uniti la mortalità attribuibile all’ictus nel primo anno di vita è stata 7,8 per
100·000, maggiore nei maschi rispetto alle femmine e nella popolazione nera rispetto alla bian-
ca.17 La mortalità per ictus nei bambini da 1 a 15 anni negli Stati Uniti nel 2001 è stata 0,6 per
100·000.18 Dai dati provenienti dal CPISR su 402 bambini con ictus ischemico e 160 con trom-
bosi dei seni venosi, il 27% era neurologicamente normale, il 61% presentava deficit neuro-
logici e il 12% erano deceduti. Recidive venivano riportate nel 21,6% dei casi.
17.1.2.2 Ictus giovanile
In età giovanile il tasso di fatalità a 30 giorni è inferiore a quello riscontabile nei soggetti di età
superiore ai 45 anni, con variazioni comprese tra il 10% e – in soggetti di razza nera – il
34%.6,9 La mortalità a lungo termine, nei soggetti con ictus ischemico, è superiore a quella
della popolazione di riferimento,15 mentre il tasso annuo di recidiva è pari a circa il 3%.16
La prognosi funzionale è generalmente favorevole;15,17,18 a lungo termine, il 16% dei pazienti
giovani sopravvissuti non recupera la propria autonomia mentre il 56% è in grado di ripren-
dere la propria attività lavorativa.15,17
17.1.3 Classificazione
Sintesi 17-1 Nell’ictus giovanile, la classificazione è sostanzialmente assimilabile a quella delle fasce di età
In età pediatrica e giovanile è più avanzate, pur con significative differenze nell’incidenza dei diversi sottotipi. La malattia
appropriato ricercare fattori di degenerativa arteriosclerotica (patologia dei grossi vasi e dei piccoli vasi) emerge a partire dal
rischio non convenzionali 35 anni di età ed in ictus ad essa conseguente non è frequente al di sotto dei 45 anni.
mediante una accurata valutazio-
ne clinica e approfonditi accerta- Nell’ictus pediatrico e giovanile sono specificamente previsti sottotipi diversi, anche se non
menti strumentali. L’anamnesi esiste una classificazione universalmente accettata ed in un significativo numero di casi la pato-
deve essere accurata ricercando genesi rimane indeterminata.16,19,20
traumi cranio-cervicali recenti, Per quanto riguarda l’ictus pediatrico, è stata proposta la seguente classificazione (Tabella
febbre di origine sconosciuta o
17:II).19
recenti infezioni (in particolare da
virus varicella zoster), emopatie, In entrambe le fasce di età giocano un ruolo causale prevalente eziologie non convenzionali,
cardiopatie congenite, familiarità riconducibili alle cosiddette “cause rare”, e le cardiopatie emboligene (Tabella 17:II, Tabella
per malattie metaboliche trombo- 17:III e Tabella 17:IV).
tiche, assunzione di droghe ed
estroprogestinici e storia di emi- Nel caso dell’arteriopatia cerebrale steno-occlusiva ci si riferisce ad un sottogruppo numerica-
crania. mente consistente di casi, talvolta preceduti da infezione da Varicella, in cui gli accertamenti
Nei bambini con anemia a cellule evidenziano occlusione o stenosi dei grossi tronchi arteriosi prossimali.
falciformi, ogni segno/sintomo Gli stati protrombotici, individuati con frequenza variabile nell’ictus pediatrico e generalmen-
neurologico di nuova insorgenza
te ritenuti importanti soprattutto se associati ad altri fattori di rischio, sono ritenuti causa
deve essere valutato come
espressione di un possibile even- “possibile” più che “probabile” di ictus.
to cerebrovascolare. Per quanto riguarda l’ictus giovanile, è possibile evidenziare l’importanza delle principali
cause attraverso l’analisi della distribuzione eziologica in due studi recenti basati su casistiche
ospedaliere (Tabella 17:III).
17.1.4 Diagnosi
Non sono presenti in letteratura linee guida per quanto riguarda la diagnosi dell’ictus in età
pediatrica e giovanile, ma sono stati proposti approcci sistematici che comprendono una
approfondita batteria di accertamenti di laboratorio e strumentali.22,23 Trattandosi spesso di
cause rare, l’anamnesi e l’esame obiettivo generale devono essere particolarmente accurati.
Anamnesi
L’anamnesi deve considerare attentamente:
1. familiarità per malattie metaboliche, ictus e demenza vascolare;
2. traumi recenti al capo e regione cervicale;
3. presenza di febbre di origine sconosciuta o recenti infezioni;
4. presenza di cardiopatie potenzialmente emboligene, cardiopatia ipertrofica o emopatie
correlate ad un aumentato rischio vascolare;
5. presenza di coronaropatia ad esordio precoce;
6. abuso di sostanze a scopo terapeutico o voluttuario;

Tabella 17:II – Classificazione dell’ictus ischemico pediatrico
1. Malattie ematologiche (anemia a cellule falciformi, trombofilie genetiche)

2. Cardiopatie emboligene
3. Malattia moyamoya
4. Dissecazione dei vasi del collo
5. Arteriopatia cerebrale steno-occlusiva
6. Altre eziologie determinate
7. Multiple cause probabili/possibili
Tabella 17:III – Distribuzione per eziologia degli ictus in età giovanile in due studi
Distribuzione (%)
Studio Leys et al.21 Nedeltchev et al.16
Aterosclerosi dei grossi vasi 8,4 4
Cardioembolismo 5,2 24
Fibrillazione atriale 4,5 –
Endocardite batterica 1,0 –
Protesi valvolare meccanica 0,7 –
Stenosi mitralica 0,7 –
Trombo in atrio sinistro 0,7 –
Occlusione dei piccoli vasi 1,7 9
Ictus da altra causa determinata 22,3 30
Dissecazione delle arterie cervicali 18,8 24
Vasculiti anche da abuso di sostanze 1,7 1,0
CADASIL 1,0 –
Dissecazione intracranica 0,3 –
Trombofilia – 2,2
Malattia di Fabry – 0,5
Infarto emicranico – 0,9
Contraccettivi orali – –
Eclampsia – 0,5
Altro 0,3 0,9
Ictus da causa non determinata 62,4 33
Ricerca diagnostica completa 43,2 –
Più di una causa possibile 10,8 –
Ricerca diagnostica incompleta 8,4 –
Tabella 17:IV – Classificazione delle cause rare nell’ictus pediatrico e giovanile
1. Malattie ematologiche (anemia a cellule falciformi, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, trom-

bofilie genetiche)
2. Cardiopatie emboligene
3. Malattia moyamoya
4. Dissecazione dei vasi del collo e displasia fibromuscolare
5. Malattie metaboliche (malattia di Fabry, omocistinuria, aciduria metilmalonica,
deficit di ornitina transcarbamilasi, MELAS)
6. CADASIL
7. Malattie del collagene
8. Vasculiti
9. Emicrania
10. Abuso di droghe e sostanze analoghe
11. Trombosi dei seni e delle vene cerebrali
12. Altre cause (sindrome di Sneddon, SUSAC)

7. assunzione di estroprogestinici;
8. storia di emicrania;
9. storia familiare o personale di rottura di organi interni (utero, esofago, stomaco, intestino);
10. presenza di insufficienza renale e proteinuria inspiegate;
11. presenza di ipoacusia, deficit visivi, parestesie dolorose, crisi epilettiche;
12. intolleranza allo sforzo fisico e/o mialgie.
Esame clinico generale
Deve mirare alla ricerca di segni obiettivi che possano “svelare” la presenza di una causa rara
con particolare riguardo a:
• cute (livedo racemosa, angiocheratomi, petecchie, papule, xantomi, fenomeno di Raynaud,
iperelasticità della cute);
• apparato muscolo-scheletrico (“habitus marfanoide”, bassa statura, iposviluppo somatico,
deformità scheletriche, iperlassità legamentosa);
• occhio (uveite, strie neoagioidi retiniche, retinite pigmentosa, cataratta, opacità corneali,
ectopia lentis, teleangectasie congiuntivali, ptosi, oftalmoparesi);
• apparato uditivo (ipoacusia);
• nervo periferico (polineuropatia);
• sistema endocrino (ipogonadismo, ipotiroidismo, diabete tipo I).
Diagnosi di laboratorio e strumentale
Anche se le tecniche e le tappe diagnostiche, soprattutto in fase acuta, sono le stesse dell’adul-
to e dell’anziano (vv. Capitolo 9) la batteria diagnostica nell’ictus in età pediatrico-giovanile
deve essere particolarmente approfondita 21,24,25 e tempestiva rispetto all’insorgenza dei sinto-
mi, in quanto alcune patologie di rilievo (anemia a cellule falciformi, dissecazione, trombosi
venosa cerebrale, vasculite) possono giovarsi di specifiche terapie. Peraltro in età pediatrica il
ricorso ad alcune indagini diagnostiche deve essere considerato tenendo conto della condizio-
ne di disagio conseguente alla invasività (p.e. ecocardiogramma transesofageo, angiografia,
biopsie) e, nel caso di impiego delle tecniche di radiodiagnostica quali TC e angio-TC, del
rischio correlato alle radiazioni ionizzanti. Nei bambini, soprattutto nella prima infanzia,
(dovendo peraltro eseguire l’esame in sedazione) la RM con angio-RM potrebbe rappresenta-
re l’esame di prima scelta per la maggiore accuratezza, la possibilità di studiare l’albero arte-
rioso extra- ed intra-cranico e di diagnosticare l’ischemia gia dopo pochi minuti con la tecni-
ca pesata in diffusione (DWI).24,25
L’angiografia con catetere è consigliabile qualora, nonostante l’impiego delle suddette metodi-
che non invasive, non sia stata identificata la causa dell’ictus.2
Il Doppler transcranico si è dimostrato utile nel valutare le alterazioni vascolari e il rischio di
ictus nei pazienti con anemia a cellule falciformi.
La Tabella 17:V riporta un possibile algoritmo diagnostico.26,27
17.1.5 Trattamento
17.1.5.1 Terapia dell’ictus pediatrico e giovanile

Sintesi 17-2 Per le peculiarità proprie all’età infantile è opportuno separare la terapia in tale fascia di età
Nell’ictus pediatrico non vi sono da quella dell’ictus giovanile, che non prevede specificità diverse dall’adulto. Tuttavia, la asso-
studi randomizzati che abbiano luta scarsità di studi randomizzati in età pediatrica fa sì che molte delle indicazioni derivino
valutato l’efficacia di terapie pre- da studi non randomizzati, studi di coorte e opinioni di esperti.
ventive o di fase acuta per cui le
raccomandazioni sono in parte Come nell’adulto il trattamento si compone di aspetti organizzativi, misure di supporto gene-
estrapolate da quelle riguardanti rale e farmaci antitrombotici.
l’ictus in generale. Come nell’a-
17.1.5.2 Aspetti organizzativi
dulto il trattamento si compone di
aspetti organizzativi, misure di Tutti i bambini con ictus acuto dovrebbero essere trattati con la supervisione di un pediatra
supporto generale e farmaci anti- esperto di malattie cerebrovascolari. La gestione deve avvenire secondo un approccio multidi-
trombotici. sciplinare, in un ambiente idoneo all’età e al livello di sviluppo del bambino.

Tabella 17:V – Possibile algoritmo per la diagnosi di ictus pediatrico e giovanile Raccomandazione 17.1
❊GPP
Esami ematologici • routine ematologica comprensiva di
L’approccio terapeutico e riabili-
emocromo, glicemia, PT, PTT, INR, creatinina, azotemia, VES, PCR, CPK;
tativo deve avvenire in un
• quadro lipidico (colesterolo totale, LDL,HDL, trigliceridi, lipoproteina (a) Apo A1, Apo B;
ambiente idoneo all’età e al livel-
• omocisteina, B12, folati; lo di sviluppo del bambino, da
• acido lattico,➁ ammonio,➁ alfa1-antitripsina ➁ parte di un team multidisciplinare
• dosaggio alfa-galattosidasi A➁ che ponga in primo piano i suoi
• screening per trombofilia: bisogni sanitari, sociali ed emotivi
l ivelli di fibrinogeno, antitrombina, proteina C, proteina S, fattore VIII, attività LAC, e quelli della famiglia, bisogni
anticorpi anticardiolipina e anti-B2 glicoproteina1, APC resistance, mutazione fattore V che devono essere sistematica-
tipo Leiden e fattore II G20210A mente valutati, anche nella piani-
• screening immunoreumatologico:➁ ficazione del percorso successi-
Anticorpi Anti Nucleo (ANA), Anti Nucleo Estraibili (ENA), anti antigeni dei neutrofili (cANCA vo. Quando possibile, è indicato
e pANCA), livelli di C3 e C4 coinvolgere il bambino nei pro-
• elettroforesi emoglobina➁ cessi decisionali.
• anticorpi anti-varicella e anti-HIV➁
• dosaggio urinario acidi organici e aminoacidi/screening tossicologico ➁
❊GPP
• ricerca mutazione NOTCH3➁ e mutazioni su DNA mitocondriale ➁
È indicato che tutti i bambini con
esame urine con ricerca proteinuria e microalbuminuria
ictus acuto siano trattati con la
ECG supervisione di un pediatra
eco-Doppler dei tronchi sovraortici esperto di malattie cerebrovasco-
TC/angio-TC dei vasi epiaortici e intracranici ➀ lari.
RM encefalo (T1,T2,T2-star, FLAIR, DWI) ➀
Doppler transcranico ➁
Grado D
ECG Holter ➁
In età pediatrica, in mancanza di
ecocardiogramma transtoracico dati specifici, le raccomandazioni
ecocardiogramma transesofageo con contrasto ➁ terapeutiche della fase acuta
elettromiografia e/o elettroneuronografia ➁ vengono estrapolate da quelle
angiografia cerebrale ➁ dell’adulto. Analogamente ad ogni
visita oculistica,➁ esame con lampada a fessura ➁ e/o fluoroangiografia ➁ emergenza medica è indicato
biopsia cerebrale e/o di altri parenchimi (cute, muscolo, rene)➁ applicare le regole dell’ABC
➀ TC ed RM potrebbero essere mutuamente esclusivi. Nei bambini nella prima infanzia la RM potrebbe essere preferi- (Airways, Breathing, Circulation).
bile (vedi testo) È indicato il trattamento tempe-
stivo di febbre, ipossia, ipo-iper-
➁ nei casi criptogenetici e/o in casi selezionati in base al contesto clinico
glicemia.
17.1.5.3 Misure generali Grado D
Nell’ictus in età pediatrica, se si
Analogamente ad ogni emergenza medica valgono le regole ABC (Airways, Breathing, verificano crisi epilettiche è indi-
Circulation). Estrapolando dai dati sull’adulto è indicato il trattamento tempestivo di febbre, cata la somministrazione precoce
ipossia, ipo-iperglicemia. di farmaci anticomiziali per pre-
Le crisi comiziali hanno dimostrato di peggiorare il danno ischemico in modelli di ictus neo- venire ulteriori crisi e minimizzare
natale in animali,28 pertanto la precoce somministrazione di terapie anticomiziali è indicata, se il danno ischemico conseguente
a crisi epilettiche ripetute.
si verificano crisi epilettiche, per prevenire ulteriori crisi e minimizzare il danno ischemico ad
esse conseguente.
In caso di deterioramento del livello di coscienza o di ipertensione endocranica è da conside-
rare una valutazione neurochirurgica ed una eventuale craniectomia decompressiva.
In caso di anemia a cellule falciformi viene consigliato di eseguire precocemente una emotra-
sfusione (al fine di migliorare la perfusione e l’ossigenazione tissutale) o preferibilmente exsan-
guinotrasfusione (manuale o mediante separatore) al fine di ridurre la percentuale di emazie
contenenti HbS.
17.1.5.4 Terapia antitrombotica in fase acuta
Per la scarsità dei dati disponibili, le raccomandazioni sulla terapia antitrombotica in età
pediatrica sono sostanzialmente estrapolate da quelle degli adulti.
Nel 2004 sono state pubblicate due linee guida relative all’ictus pediatrico.27,29 Entrambe deli-
neano il trattamento in fase acuta con alcune differenze, indicate in Tabella 17:VI.

Raccomandazione 17.5 Tabella 17:VI – Proposte di terapia antitrombotica nella fase acuta di ictus
Grado D in età pediatrica
In presenza di ictus ischemico
acuto nel bambino e in attesa di linee guida RCP 27 linee guida CHEST 29
un chiarimento patogenetico, è Ictus ischemico acuto: ASA 5 mg/kg eparina non frazionata o LMWH per 5-7 giorni
indicata la somministrazione di e finché siano stati esclusi cardioembolismo
ASA alla dose di 5 mg/kg/die, e dissecazione
tranne che nei pazienti con ane- Terapia di mantenimento:
mia a cellule falciformi in cui generale ASA 1-5 mg/kg/die ASA 2-5 mg/kg/die dopo il termine della terapia
sono prioritarie altre strategie anticoagulante
terapeutiche quali la trasfusione dissecazione Considerare terapia anticoagulante Dopo 5-7 giorni di eparina non frazionata o LMWH,
di emazie fino a ricanalizzazione o per 6 mesi terapia con LMWH o warfarin per 3-6 mesi
Raccomandazione 17.6 cardioembolia Considerare terapia anticoagulante Dopo 5-7 giorni di eparina non frazionata o LMWH,
In bambini con ictus ischemico dopo consulto con cardiologo curante terapia con LMWH o warfarin per 3-6 mesi
acuto, è indicato prendere in
considerazione la terapia con
eparina in presenza di:
a. ❊GPP
ictus ischemico da dissecazione 17.1.5.5 Trombolisi
delle arterie extracraniche;
Gli studi randomizzati sulla trombolisi hanno sistematicamente escluso pazienti con età infe-
b. Grado C
trombosi venosa cerebrale; riore a 18 anni; pertanto allo stato attuale la trombolisi non può essere raccomandata in età
c. ❊GPP
pediatrica, anche per i problemi etici derivanti dalla impossibilità legale del soggetto ad espri-
cardiopatie emboligene ad eleva- mere il consenso (quindi con la necessità del consenso parentale) e della difficoltà a prendere
to rischio di riembolizzazione pre- una decisione ragionevolmente giustificata in assenza di informazioni chiare sul rapporto
coce, dopo aver discusso il caso beneficio-rischio. Vi sono comunque diverse segnalazioni di trombolisi sistemica o intrarterio-
con il cardiologo. sa con rtPA condotte con successo nell’ictus pediatrico.30-35
Sintesi 17-3 Il dosaggio di rtPa nel bambino non è codificato per l’ictus ischemico. Il dosaggio endoveno-
La trombolisi endovenosa non è so più frequentemente utilizzato è quello impiegato nella trombolisi sistemica (0,1-0,5
al momento approvata in età
mg/kg),1 ma anche un regime a basso dosaggio (10% della dose standard) è stato segnalato
pediatrica e le notizie sul suo
impiego sono limitate ed eteroge- come efficace.36
nee. Non vi sono informazioni sul Nella trombolisi intrarteriosa sono stati impiegati dosaggi pari a 0,1 mg/kg.
potenziale rapporto beneficio-
rischio in questi pazienti. Sulla base dei pochi dati disponibili, il rischio di emorragie cerebrali durante terapia trombo-
litica in età pediatrica sembra essere assai modesto (0,4%).37
❊GPP 17.1.6 Rischio di recidiva e prevenzione secondaria
La gestione a lungo termine del
bambino con ictus dovrebbe La percentuale di recidive dopo ictus in età pediatrica è variabile a seconda delle casistiche ed
essere coordinata da un neuro- è generalmente stimata tra il 6% ed il 30%.38-40 Il rischio è più alto nei primi 6 mesi. Uno stu-
psichiatra infantile in collabora- dio condotto su 250 bambini inglesi ha rilevato un’incidenza di recidive di TIA o ictus pari al
zione con un neurologo compe- 37%; in questo gruppo la percentuale di recidive era maggiore tra gli individui con TIA ricor-
tente.
renti, moyamoya, vasculiti, livelli elevati di omocisteina, anticorpi anticardiolipina e linfope-
Raccomandazione 17.8 nia. I dati dello CPISR riportano una percentuale di recidiva di ictus a lungo termine del
Grado D 21,6%.2 È documentata una frequenza di recidive maggiore in presenza di fattori di rischio
Nei bambini con ictus ischemico multipli.
è indicato proseguire il tratta-
mento con ASA (1-3 mg/kg/die), A parte il trattamento dell’anemia falciforme basato sulla terapia trasfusionale cronica discus-
dopo aver escluso una disseca- so altrove (§ 17.3.3), non vi sono altri studi per la prevenzione secondaria dell’ictus nel bam-
zione dei vasi epiaortici, la malat- bino e nel giovane adulto e le raccomandazioni sono estrapolate da quelle sull’adulto.
tia moyamoya, la presenza di car- Pertanto, pur in mancanza di evidenze specifiche, in prevenzione secondaria viene usualmen-
diopatie ad alto rischio embolico
e l’anemia a cellule falciformi. te consigliata consigliata l’ASA ad un dosaggio compreso fra 1 e 3 mg/kg/die.27
Sintesi 17-4
17.2 CAUSE DI ICTUS PEDIATRICO E GIOVANILE
L’ictus cardioembolico rappresen-
ta uno dei meccanismi più impor-
tanti dell’ictus in età pediatrica e
17.2.1 Cardiopatie emboligene
giovanile. Rispetto all’adulto tut- In età pediatrica l’ictus cardioembolico rappresenta uno dei meccanismi più importanti con
tavia lo spettro delle condizioni una frequenza di circa il 20%.41,42 Rispetto all’adulto tuttavia lo spettro delle condizioni car-
cardio-emboliche è differente in
quanto sono meno rilevanti le
dio-emboliche è differente in quanto sono meno rilevanti le turbe del ritmo e le patologie val-
turbe del ritmo e le patologie valvolari mentre assumono maggior rilievo le cardiopatie congenite e i difetti del setto interatria-
volari mentre assumono maggior le.43
rilievo le cardiopatie congenite e i
difetti del setto interatriale.

17.2.1.1 Ictus cardioembolico in età pediatrica

Le patologie cardiache sono la più comune causa di ictus nell’infanzia costituendo fino al 50% Raccomandazione 17.9
dei casi in alcune serie.44 Generalmente la sottostante cardiopatia è evidente e nota al momen- Grado D
to dell’ictus permettendo di indirizzare correttamente la diagnosi eziopatogenetica. Peraltro, Nei casi di ictus criptogenico in
nel bambino senza cardiopatia nota, l’indagine ecocardiografica fornisce un numero relativa- età pediatrica e giovanile è indi-
mente modesto di risultati positivi. In particolare l’ecocardiogramma transesofageo non sem- cato ricercare la presenza di per-
vietà del forame ovale. Tuttavia,
bra modificare significativamente il numero di riscontri positivi rispetto al solo transtoracico.45
prima di attribuire ad esso un
Situazioni cardioemboliche tipiche dell’età pediatrica sono rappresentate dagli shunt destro- valore patogenetico occorre
sinistro: tra questi i più comuni sono i difetti del setto atriale e gli shunt postoperatori residui accuratamente escludere tutte le
dopo intervento di Fontan (trattamento chirurgico palliativo definitivo nelle cardiopatie con- altre possibili cause, in modo
genite univentricolari). Nell’ictus pediatrico l’importanza del forame ovale pervio è difficil- particolare la dissecazione dei
vasi epiaortici.
mente definibile, in quanto esso è per definizione presente in tutti i neonati e per parecchi
mesi in seguito mentre mancano studi di prevalenza negli anni successivi.46 Raccomandazione 17.10
Un intervento cardiochirurgico o un cateterismo cardiaco recente, specie nelle 72 ore prece- Grado D
denti, la coesistenza di policitemia o anemia, frequenti nelle cardiopatie congenite, e il posi- L’ecocardiografia transesofagea è
indicata in tutti i soggetti con
zionamento di cateteri venosi centrali sono fattori di rischio aggiuntivi, spesso scatenanti, in
ictus criptogenico in età pediatri-
questo gruppo di pazienti. Altre sorgenti emboliche presenti in età pediatrica sono rappresen- ca e giovanile.
tate da valvulopatie, protesi valvolari e cardiomiopatie (postvirali o idiopatiche o legate a fasi
❊GPP
avanzate di distrofie muscolari), endocarditi, aritmie, trombi endocavitari.
In età pediatrica è indicato
17.2.1.2 Ictus cardioembolico in età giovanile discutere le indicazioni all’eco-
Anche nel giovane adulto l’ictus cardioembolico costituisce il 15%-20% di tutti gli ictus. In cardiografia transesofagea, con-
siderando l’invasività della meto-
età giovanile le cardiopatie emboligene differiscono, per frequenza e ruolo patogenetico,
dica e il disagio creato ai giovani
rispetto all’età più avanzata: fibrillazione atriale, cardiopatia dilatativa, trombi ventricolari pazienti.
post-IMA, hanno scarso rilievo mentre altre (forame ovale pervio, aneurisma del setto intera-
triale, mixoma) hanno un ruolo patogenetico definito o di rilievo proprio in questo ambito.
Non sono molti gli studi di prevalenza delle cardiopatie nell’ictus giovanile. Le condizioni cor-
relate con eventi cerebrovascolari ischemici sono riportate nella Tabella 17:VII, in ordine di fre-
quenza. La differente prevalenza delle patologie dipende anche dalla distribuzione geografica
della casistica, p.e. la cardiopatia reumatica, poco frequente in Europa occidentale e in America
settentrionale, è relativamente più rappresentata nelle casistiche dell’Europa orientale.
La presenza di uno shunt destro-sinistro, per lo più dovuto a pervietà del forame ovale cardia-
co (FOP) è la condizione di più frequente riscontro, con una frequenza del 54%-77% nelle
casistiche di ictus giovanile criptogenico. Secondo la metanalisi di Overell del 2000, l’associa-
zione tra FOP ed ictus ischemico risulta significativa proprio nell’ictus giovanile.47 La discus-
sione sul FOP con i relativi risvolti diagnostici e terapeutici è affrontata nei capitoli 6 e 12. È
utile comunque ricordare che anche in età giovanile, prima di attribuire valore patogenetico
al FOP, occorre escludere tutte le altre possibili cause cosiddette “rare”, in modo particolare
la dissecazione dei vasi epiaortici. Alcune opzioni terapeutiche, sulle quali non esistono peral-
Tabella 17:VII – Principali cardiopatie emboligene nell’ictus giovanile

in ordine di frequenza
Difetti del setto interatriale/interventricolare

Dotto arterioso pervio
Stenosi aortica – coartazione aortica
Stenosi mitralica
Cardiopatia reumatica
Rabdomioma o mixoma atriale
Protesi valvolari
Endocarditi
Cardiomiopatie
Miocardite
Aritmie

tro chiare evidenze, quali la chiusura percutanea del FOP, vanno valutate anche alla luce della
lunga aspettativa di vita dei pazienti e dei potenziali effetti collaterali a lungo termine che sono
attualmente poco noti.
Tra le valvulopatie la stenosi aortica è quella che riveste maggiore importanza, seguita dalla ste-
nosi mitralica, mentre il ruolo patogenetico del prolasso mitralico, considerato importante fat-
tore di rischio in passato, è stato recentemente ridimensionato. La presenza di prolasso della
valvola mitrale sembra infatti correlata ad eventi cerebrovascolari nella popolazione di età più
avanzata, ed in presenza di fibrillazione atriale o di ispessimento mixomatoso dei lembi valvo-
lari all’ecocardiogramma.48
Il rabdomioma ed il mixoma atriale sono occasionalmente causa di ictus cardioembolico nel
giovane. Spesso per la diagnosi è sufficiente l’ecocardiografia transtoracica. Una maggiore
definizione delle caratteristiche della massa si ottiene con l’ecocardiografia transesofagea. Pur
essendo una condizione rara, la sua identificazione è cruciale per il trattamento specifico, che
prevede la rimozione della massa tumorale.49
17.3 CAUSE RARE E INUSUALI DI ICTUS
17.3.1 Malattie metaboliche ereditarie

Alcune malattie metaboliche ereditarie sono associate ad ictus od episodi simil-ictali, definibi-
li come ictus metabolici. Tra esse hanno rilevanza la malattia di Fabry, l’omocistinuria, le
malattie mitocondriali e alcune malattie del metabolismo degli aminoacidi e del ciclo dell’u-
rea.
17.3.1.1 Malattia di Fabry
Definizione e generalità
La malattia di Fabry, è una malattia lisosomiale dovuta al deficit dell’enzima α-galattosidasi A
(-Gal A), il cui gene è localizzato sul cromosoma Xq22. Il deficit enzimatico comporta un
accumulo di glicosfingolipidi, in particolare del globotriosilceramide (Gb3), in molti tessuti,
tra i quali il sistema nervoso, l’endotelio vascolare, il cuore, il rene, l’occhio ed il tratto
gastrointestinale.
L’incidenza è stimata in 1:117·000 ed in Italia fino al 2004 erano stati identificati 65 pazienti.50
Pur essendo geneticamente legata al cromosoma X anche le femmine possono essere colpite,
presumibilmente per il fenomeno delle lionizzazione (inattivazione di una delle due copie del
cromosoma X). La malattia è verosimilmente sottostimata in quanto un recente studio in area
tedesca su pazienti con ictus criptogenetico giovanile (età <55 anni) ha evidenziato un deficit
di α-Gal A nel 4% dei casi. Secondo tale studio la malattia di Fabry sarebbe presente in circa
l’1,2% dei pazienti con ictus ed età compresa tra 18 e 55 anni.51
Quadro clinico e complicanze cerebrovascolari
La malattia di Fabry presenta un coinvolgimento di diversi organi che possono essere interes-
sati anche in modo isolato configurando situazioni cliniche con prevalente danno a carico di
un organo (p.e. cuore o rene). Le principali manifestazioni cliniche comprendono:52
• polineuropatia: caratterizzata da episodi ricorrenti di acroparestesie dolorose, con dolore
debilitante alle estremità, accompagnati da intolleranza al caldo ed al freddo e ipoidrosi.
Tali episodi predominano in età pediatrica e tendono a ridursi con l’avanzare dell’età;
• nefropatia: compare tra i 30 e 40 anni e si manifesta all’inizio con proteinuruia e successiva-
mente con insufficienza renale ingravescente;
• angiocheratomi cutanei: sono presenti nel 50% dei maschi e circa nell’11% delle femmine.50
Le lesioni rosso-brunastre, lievemente rilevate a causa dell’ectasia dei vasi, sono in genere
localizzate nella zona genitale, glutea e periombelicale, ma possono anche riscontrarsi nel-
l’epitelio buccale od alle estremità distali degli arti;
• alterazioni oculari: opacità corneali, teleangectasie congiuntivali e cornea verticillata; que-
st’ultima, evidenziabile solamente all’esame con lampada a fessura, si riscontra in un’eleva-
ta percentuale di malati di entrambi i sessi;52
• cardiopatia: può manifestarsi come cardiopatia ipertrofica o ischemica, aritmie oppure
disfunzioni valvolari;

• ipoacusia neurosensoriale e tinnito: recentemente è stata riconosciuta una correlazione, nei

maschi, tra la gravità dell’ipoacusia ed il carico di lesioni della sostanza bianca;53
• disturbi gastrointestinali: sono molto comuni, in genere iniziano nell’adolescenza e com-
prendono dolori addominali, dispepsia, meteorismo, gonfiore postprandiale, diarrea.54
• eventi cerebrovascolari: i maschi emizigoti diventano sintomatici nella 4a decade, mentre le
donne eterozigoti in media 10 anni dopo. Gli episodi ictali sono costituiti da attacchi ische-
mici transitori ed ictus di lieve entità che interessano prevalentemente il circolo posteriore.
Raramente consistono in emorragie parenchimali.55 In genere la RM è in grado di eviden-
ziare lesioni nella sostanza bianca, spesso clinicamente asintomatiche, già tra i 20 e 30 anni
ed in alcuni casi già in età infantile.56
• alterazioni dei vasi cerebrali: dolicoectasia e tortuosità dei vasi arteriosi soprattutto a carico
del distretto vertebrobasilare.55,56
Diagnosi
La possibile presenza di malattia di Fabry va considerata in ogni paziente con ictus giovanile, Sintesi 17-5
anche se non sono presenti sintomi e segni d’interessamento di altri organi. La diagnosi bio- In ogni paziente con TIA o ictus
chimica si ottiene con il dosaggio leucocitario dell’attività dell’α-Gal A, assente o fortemente giovanile criptogenetico va consi-
ridotta nei maschi; nelle femmine l’attività è spesso nella norma o solo lievemente ridotta. La derata la malattia di Fabry. Il
conferma diagnostica si ottiene con l’analisi genetica. Sono state descritte numerose mutazio- sospetto clinico viene avvalorato
dalla presenza di uno o più dei
ni del gene dell’α-Gal A responsabili della malattia di Fabry.57,58 Il dosaggio enzimatico
seguenti sintomi o segni obiettivi:
andrebbe pertanto eseguito in tutti i pazienti di sesso maschile con TIA/ictus giovanile crip- lesioni ischemiche a carico del
togenetico anche se non sono presenti altri segni tipici della malattia di Fabry. Nelle donne è circolo posteriore, dolicoectasia
consigliabile eseguire direttamente il test genetico in quanto l’attività dell’α-Gal A può risul- dell’asse vertebrobasilare, protei-
tare normale. La ricerca della cornea verticillata, segno clinico presente in un’elevata percen- nuria, cornea verticillata, cardio-
tuale di pazienti (77% delle femmine, 71% dei maschi)59 risulta di particolare ausilio diagno- miopatia ipertrofica, angiochera-
stico, soprattutto nei malati di sesso femminile. tomi cutanei, ipoacusia neurosen-
soriale, polineuropatia, e disturbi
Terapia enzimatica sostitutiva
gastrointestinali. La diagnosi
Per la malattia di Fabry è disponibile dal 2001 la terapia enzimatica sostitutiva (TES) che conviene confermata dal dosaggio
siste nell’infusione per via endovenosa di un enzima ricombinante α-Gal A ogni due settima- leucocitario dell’a-galattosidasi A
ne.60,61 In Italia sono registrati e approvati anche per la terapia in età pediatrica (8-15 anni) nei maschi e dall’analisi genetica
entrambi i farmaci a disposizione sul mercato mondiale: l’agalsidasi beta ottenuta da linee cel- nelle femmine.
lulari animali (1 mg/kg per infusione in ca. 4,5 ore), e l’agalsidasi alfa ricavato da linee cellu-
lari umane (0,2 mg/kg per infusione in ca. 40 minuti). Entrambi i farmaci non passano la bar- Raccomandazione 17.11
riera ematoencefalica. Grado D
La terapia enzimatica sostitutiva
La TES si è rivelata efficace nel rallentare la progressione del danno renale e cardiaco e nel
è indicata nei pazienti con malat-
migliorare i sintomi legati al coinvolgimento del sistema nervoso periferico e vegetativo (udito, tia di Fabry per ridurre le compli-
acroparestesie dolorose, disturbi gastrointestinali).64,60-62 Non vi sono ancora studi a lungo ter- canze renali e cardiache, ma
mine che abbiano dimostrato un’efficacia nel prevenire nuovi episodi ischemici cerebrali. La mancano dati sulla riduzione
terapia farmacologia non specifica (antiaggreganti, anticoagulanti, antipertensivi, statine), delle complicanze cerebrovasco-
quando è indicata, va proseguita. lari.
17.3.1.2 Omocistinuria
Definizione è generalità
L’omocistinuria è una malattia ad ereditarietà autosomica recessiva dovuta all’accumulo di
omocistina (dimero dell’omocisteina) come risultato di alterazioni nel metabolismo dell’omo-
cisteina e della metionina. Si tratta di una malattia metabolica con precoce danno vascolare
multidistrettuale causata da un deficit della cistationina-β-sintetasi, enzima piridossina-depen-
dente, coinvolto nelle via metabolica di transulfurazione della metionina. Ciò comporta un
notevole aumento dei valori ematici di omocisteina (>100 mcMol/L), di metionina e ridotti
valori di cisteina.63 La forma classica di omocistinuria (l’incidenza varia da 1:65·000 in Irlanda
a 1:344·000 nel resto della popolazione mondiale)64 va distinta dalla condizione di iperomoci-
steinemia, caratterizzata in genere da valori meno elevati di omocisteina nel sangue senza alte-
razione genetica dell’enzima cistationina-β-sintetasi (CBS) discussa nel Capitolo 6.
L’iperomocisteinemia può anche essere dovuta dovuta ad alterazioni del gene che codifica per
l’enzima metiltetraidrofolato redattasi (MTHFR) e metionina sintasi. Ancora controversa
rimane l’importanza del ruolo dell’omocisteina come singolo fattore di rischio, e del polimor-
fismo C677T nel gene MTHFR, nell’ictus ischemico.65-67


La patologia è caratterizzata dal coinvolgimento di 4 apparati: occhio (ectopia lentis precoce),
scheletro (aspetto marfanoide, osteoporosi con conseguente scoliosi), sistema vascolare (feno-
meni trombotici arteriosi e venosi possono colpire tutto l’albero vasale, ma le tromboflebiti e
l’embolia polmonare sono le manifestazioni più frequenti) e sistema nervoso centrale (ritardo
mentale di vario grado, crisi epilettiche, disturbi psichiatrici, encefalopatia multinfartuale,
trombosi venosa cerebrale).63 Nell’omocistinuria si verifica precocemente una malattia arterio-
sclerotica conseguente prevalentemente ad una disfunzione endoteliale, all’attivazione del
sistema della coagulazione e delle piastrine.63,64,68 Le trombosi possono presentarsi ad ogni età,
si verificano nel 50% dei casi prima dei 30 anni e possono essere anche la prima manifestazio-
ne della malattia. Gli infarti cerebrali possono anche essere dovuti a dissecazione carotidea ed
embolia artero-arteriosa.68
Sintesi 17-6 Diagnosi
Nei pazienti con ictus, TIA o trom- In presenza di valori elevati di omocisteina plasmatica (in genere >100 mcMol/L) si deve pren-
bosi venose cerebrali in età dere in considerazione la presenza di omocistinuria. Ciò che contraddistingue biochimicamen-
pediatrica e giovanile che presente l’omocistinuria da altre forme di iperomocisteinemia è l’elevato livello di metionina. È
tino valori plasmatici di omoci-
necessario, quindi, per una corretta diagnosi differenziale, ricorrere, oltre al dosaggio plasma-
steina elevati (>100 mcMol/L) va
considerata l’omocistinuria. Il
tico dell’omocisteina totale, al dosaggio plasmatico degli aminoacidi. La conferma diagnostica
sospetto clinico è avvalorato dalla si ottiene con la dimostrazione della riduzione dell’attività della CBS nei fibroblasti coltivati.63
presenza di ritardo mentale, habi- Il gene che codifica per la CBS è localizzato sul cromosoma 21 (21q22.3) e sono state descrit-
tus marfanoide, osteoporosi pre- te oltre 130 mutazioni, alcune delle quali (p.e. I278T e A114V) sono associate a responsività
coce e dislocazione del cristallino. al trattamento con vitamina B6 (omocistinuria piridossino sensibile).63
Trattamento
Raccomandazione 17.12 La riduzione dei livelli dell’omocisteina plasmatici si ottiene con dieta povera in metionina,
Grado D somministrazione orale di alte dosi di vitamina B6 (nelle forme piridossina-rispondenti), di
Per ridurre i valori di omocisteina acido folico, vitamina B12 e betaina.63,64,69
nell’omocistinuria è indicata la
somministrazione di piridossina Il beneficio della riduzione dell’omocisteina sulle complicanze vascolari (venose, polmonari, e
ad alte dosi, folati, vitamina B12 e cerebrovascolari) è stato riportato prima su piccole casistiche e, successivamente, confermato
betaina. su 158 pazienti inclusi in uno studio osservazionale multicentrico.63,69
17.3.1.3 Aciduria metilmalonica
Sintesi 17-7 Nota anche con il nome di acidemia metilmalonica, l’aciduria metilmalonica è tra i più comu-
Nei pazienti con encefalopatia od ni difetti del metabolismo degli acidi organici. È dovuta al deficit completo della metilmaloni-
episodi ictali che presentino aci- co-CoA mutasi, con conseguente accumulo di metilmalonato. Si presenta con acidosi metabo-
dosi metabolica ed iperammonie- lica ed iperammoniemia.
mia, devono essere considerati
l’aciduria metilmalonica ed il defi- Una grave complicanza neurologica, presente più facilmente in fase di scompenso metabolico,
cit di ornitina transcarbamilasi. è rappresentata da una sindrome extrapiramidale, che può presentarsi acutamente o svilup-
parsi progressivamente.70 La RM può evidenziare lesioni bilaterali a livello dei gangli della
base, con maggior coinvolgimento del globo pallido.70 Tali lesioni sono identificate dagli auto-
ri anglosassoni con il nome di “metabolic stroke” e possono presentarsi in altre acidurie orga-
niche, quali l’aciduria propionica.71,72
Non sono al momento disponibili approcci validati di prevenzione degli eventi cerebrovasco-
lari in questa condizione.
17.3.1.4 Deficit di ornitina transcarbamilasi
Il deficit congenito di ornitina transcarbamilasi è il più comune difetto enzimatico del ciclo
dell’urea ed è l’unico legato al cromosoma X (a trasmissione recessiva). Si presenta nella donna
in età adulta ma anche nell’uomo può avere un esordio tardivo (terza-quarta decade). Può svi-
lupparsi improvvisamente, come un’encefalopatia iperammoniemica, in pazienti sottoposti ad
importanti interventi chirurgici od essere associata ad infezioni intercorrenti. Particolarmente
grave è la presentazione in giovani donne che sviluppano un coma iperammoniemico nei primi
giorni post-partum. Il quadro neurologico può essere associato ad infarti cerebrali.73
Si deve sospettare un deficit di ornitina transcarbamilasi in giovani pazienti con infarto cere-
brale e presenza di iperammoniemia con livelli normali degli enzimi epatici.

17.3.1.5 Malattie mitocondriali

La prevalenza delle malattie mitocondriali nei pazienti con ictus non è nota, con percentuali
variabili tra lo 0,8% in donne giovani di età compresa fra 15-45 anni,74 e il 7,2% in pazienti
con età inferiore a 19 anni.
La MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) è la
mitocondriopatia più frequentemente associata a complicanze cerebrovascolari ed è associata
a mutazioni del DNA mitocondriale. Sono state descritte almeno 10 differenti mutazioni pun- Sintesi 17-8
tiformi ed una microdelezione. Il difetto più comune, presente in circa l’80% dei pazienti, è Nei pazienti giovani con episodi
rappresentato da una mutazione puntiforme del mtDNA nella posizione 3243 del tRNA per ischemici cerebrali, soprattutto se
la leucina. associati a cefalea simil-emicra-
nica, crisi epilettiche e riscontro
La MELAS è una malattia multisistemica con manifestazioni cliniche eterogenee 75 che inclu- di lesioni corticali nei distretti
dono, oltre agli episodi simil-ictali, episodi ricorrenti di emicrania con o senza aura, crisi epi- posteriori del cervello alle neu-
lettiche parziali o generalizzate,76 episodi di vomito, ipoacusia sensoriale, bassa statura, iposvi- roimmagini, dovrebbe essere
luppo somatico, alterazioni muscolari (astenia, atrofia muscolare, intolleranza all’esercizio fisi- considerata la diagnosi di MELAS
co con o senza mialgie), alterazioni endocrinologiche (ipogonadismo, ipotiroidismo, diabete (mitochondrial encephalomyo-
di tipo I), deficit cognitivi, disturbi psichiatrici, alterazioni oftalmologiche (cataratta, atrofia pathy, lactic acidosis, and stroke-
ottica, retinite pigmentosa, ptosi e oftalmoplegia progressiva), anomalie cardiache (deficit di like episodes).
conduzione, cardiopatia ipetrofica o dilatativa), e polineuropatia. Il sospetto clinico è avvalorato
Complicanze cerebrovascolari dalla presenza di uno o più dei
seguenti sintomi o segni obiettivi:
In presenza di MELAS, gli episodi ischemici cerebrali “simil-ictali” sono costituiti spesso da • storia di emicrania,
TIA o ictus minori ad esordio giovanile.77 Si presentano sotto forma di emianopsia, cecità cor- • crisi epilettiche,
ticale, atassia, afasia o emiparesi. Tali episodi spesso presentano esordio subacuto, si associa- • episodi di vomito,
no a crisi epilettiche parziali o cefalea (simulando pertanto un ictus emicranico), e vengono • ipoacusia sensoriale,
scatenati da rialzo febbrile o infezioni.78 • atrofia e debolezza muscola-
re,
Le neuroimmagini (soprattutto la RM) evidenziano lesioni non corrispondenti ai classici terri- • bassa statura,
tori vascolari, talvolta transitorie, predominanti nella corteccia dei lobi temporo-parietali ed • ptosi,
occipitali. Si possono riscontrare calcificazioni intracraniche e aree di atrofia. La spettroscopia • oftalmoplegia,
RM mostra un aumento dei livelli di acido lattico nella zona ischemica.79,80 • iposviluppo somatico,
• diabete giovanile,
Le concentrazioni di piruvato e lattato nel sangue e nel liquor (da eseguirsi subito dopo il pre- • alterazioni endocrinologiche,
lievo) possono essere aumentate. La CPK è spesso normale mentre l’elettromiografia può evi- • intolleranza all’esercizio fisico,
denziare un quadro miopatico. La biopsia muscolare mostra la presenza di ragged red fibers • deficit cognitivi,
alla colorazione di Gomori. La diagnosi viene definita dall’analisi del DNA mitocondriale • disturbi psichiatrici,
(80% mutazione alla posizione 3243; 8% mutazione alla posizione 3271). • polineuropatia.
Sintesi 17-9
17.3.2 Sindrome da anticorpi antifosfolipidi La sindrome da anticorpi antifo-
Generalità e diagnosi sfolipidi è una coagulopatia
acquisita responsabile di eventi
La sindrome da anticorpi antifosfolipidi (Ab-aPS) è una coagulopatia acquisita caratterizzata trombotici venosi e arteriosi e
da trombosi venose e arteriose ed aborti ricorrenti.81 La sindrome può presentarsi isolatamen- aborti ricorrenti. Può essere pri-
te 82 o essere associata a malattie autoimmuni sistemiche (LES nella maggior parte dei casi). Si maria o associata a collagenopa-
distingue anche una forma intermedia definita “lupus-like” ed una forma grave definita “cata- tie autoimmuni nel cui contesto
strofica” con episodi tromboembolici e polidistrettuali.83 La presenza di anticorpi antifosfoli- rappresenta il principale mecca-
pidi (Ab-aPL) può essere inoltre secondaria a malattie infettive e alla assunzione di alcuni far- nismo patogenetico delle compli-
maci.84 I criteri classificativi di tipo clinico e di laboratorio 85 sono stati recentemente revisio- canze cerebrovascolari.
nati in modo più restrittivo da un gruppo di esperti (Tabella 17:VIII).81 Le complicanze neu-
rologiche di tipo vascolare (TIA, ictus) vengono considerate come criterio classificativo mag-
giore.81,85
Anticorpi antifosfolipidi e complicanze cerebrovascolari
Non è chiaro se gli Ab-aPL siano patogenetici o semplicemente un marcatore di un disordine
endoteliale e piastrinico predisponente alla trombosi. Diversi i meccanismi ipotizzati,86,87
incluso il meccanismo cardioembolico secondario alla endocardite trombotica abatterica.88
Numerosi studi hanno studiato l’associazione fra Ab-aPL e malattia cerebrovascolare con
risultati spesso contraddittori a causa dei diversi criteri utilizzati per definire la diagnosi. Più
recentemente si è cercato di definire le caratteristiche degli Ab-aPL associate ad un aumenta-

Tabella 17:VIII – Criteri diagnostici della sindrome da anticorpi antifosfolipidi
La diagnosi di sindrome da anticorpi antifosfolipidi è possibile se presente almeno un criterio clinico e un criterio di labo-
ratorio tra i seguenti:
Criteri clinici ➀ 1. Uno o più episodi di trombosi venosa, arteriosa o dei piccoli vasi. La trombosi deve essere
confermata da criteri obiettivi validati di tipo radiologico o istopatologico (in questo caso la
trombosi del vaso si verifica senza alterazioni infiammatorie della parete vasale).
2. Aborti:
a) uno o più aborti inspiegati di feto morfologicamente normale o verificatasi oltre le 10
settimane di gestazione con normale morfologia fetale documentata all’ecografia o
all’esame diretto del feto;
b) una o più gravidanze pre-termine di neonati morfologicamente normali entro le 34 set-
timane di gestazione causate da eclampsia o grave pre eclampsia o con insufficienza
placentare;
c) tre o più aborti spontanei inspiegati consecutivi entro la decima settimana di gestazio-
ne, dopo aver escluso altre cause di tipo genetico o ormonale.
Criteri di laboratorio ➁ 1. Presenza di lupus anticoagulant nel plasma in 2 o più esami alla distanza di 12 settimane,
indagati in accordo alle linee guida della International Society on Thrombosis and
Haemostasis.
2. Anticorpi anticardiolipina (aCL) di tipo IgG e/o IgM presenti a medio o elevato titolo (>40
GPL o MPL o >99° percentile) in due o più occasioni ad almeno 12 settimane di distanza,
misurate con metodo ELISA standardizzato.
3. Anticorpi anti b2 glicoproteina 1 di classe IgG e/o IgM (titolo >99° percentile) presenti in
due o più occasioni ad almeno 12 settimane di distanza, misurati con metodo ELISA stan-
dardizzato in accordo con le procedure raccomandate.
➀ dovrebbero essere considerati due sottogruppi di pazienti in base alla presenza o all’assenza di fattori di rischio
trombotici addizionali. I fattori addizionali comprendono: età (>55 anni negli uomini e >65 nelle donne), la presenza
di qualunque fattore di rischio vascolare (ipertensione, diabete mellito, elevati valori di LDL o bassi livelli di HDL,
fumo di sigaretta, indice di massa corporea ≥30, microalbuminuria, GFR <60 mL/min), trombofilia congenita, utiliz-
zo di contraccettivi orali, sindrome nefrosica, immobilizzazione, neoplasie, interventi chirurgici.
➁ la classificazione della sindrome da anticorpi antifosfolipidi non dovrebbe essere considerata come definita se tra la
positività dei test agli Ab-aPL e le manifestazioni cliniche intercorre un periodo inferiore alle 12 settimane o supe-
riore ai 5 anni.
to rischio tromboembolico. In un registro italiano su 360 pazienti seguiti prospetticamente per

4 anni 34 pazienti hanno avuto un evento trombotico inclusi 10 ictus (di cui 1 fatale) e 6 TIA.89
I fattori associati ad un aumentato rischio di ictus erano rappresentati da un elevato titolo di
anticorpi anticardiolipina (>1:40) e dalla presenza di LES. Anticorpi antifosfolipidi di tipo
IgM o un basso titolo (<1:30) di IgG Ab-aPL si osservano aspecificamente in soggetti sani o
in seguito a infezioni e assunzione di farmaci, mentre titoli persistentemente elevati di IgG
anticardiolipina (>1:40) o la presenza di fattore anticoagulante lupico (LAC) correlano con il
rischio di trombosi.
Studi di tipo prevalentemente retrospettivo hanno evidenziato una prevalenza variabile
dall’1% al 46% di anticorpi antifosfolipidi nei pazienti con ictus criptogenetico,90 maggior-
mente negli anziani e nei pazienti con LES.91
L’associazione fra ictus e Ab-aPL è però più forte per i giovani adulti (<50 anni di età).91-93
Nello studio APASS il 9,7% dei pazienti con ictus e il 4,3% dei controlli erano positivi per
Ab-aPL.94 Nello studio WARSS/APASS gli Ab-aPL furono riscontrati nel 40,7% dei pazienti
con ictus ma la loro presenza non comportava un aumento significativo del rischio di recidi-
va.95
Numerosi studi hanno mostrato un elevato rischio di recidiva nei pazienti con Ab-aPL nei gio-
vani,96-98 tuttavia vi sono dati contraddittori circa il rischio di recidiva in età avanzata.98-100
I pazienti Ab-aPL positivi con pregresse trombosi arteriose e/o venose tendono a recidivare
nello stesso distretto vascolare.101
Gli Ab-aPL rappresentano inoltre il principale determinante del rischio ischemico nei pazien-
ti con collagenopatie in modo particolare nel LES.102
Gli eventi ischemici a carico del SNC sono rappresentati da TIA, ictus, trombosi dei seni
venosi cerebrali 103,104 e, raramente, mielopatia, encefalopatia ischemica acuta ed emicorea.

Il quadro istologico tipico è rappresentato dalla occlusione trombotica delle arterie di piccolo
calibro senza alterazioni infiammatorie. Il quadro neuroradiologico comprende trombosi dei
seni e delle vene cerebrali e infarti sia lacunari sia corticali di varie dimensioni.
Diagnosi di laboratorio Sintesi 17-10
Nei pazienti con ictus giovanile
I test di laboratorio diagnostici per la presenza di Ab-aPL sono suddivisi in due gruppi:105 criptogenetico o trombosi venosa
1. test che misurano gli anticorpi contro cardiolipina, fosfatidilserina e beta-2glicoproteina 1; cerebrale, soprattutto se vi sono
2. test coagulativi fosfolipide-dipendenti che definiscono la positività per il fattore anticoagu- sintomi e segni di una collageno-
lante lupico (LAC), rappresentati da aPTT, tempo di veleno di vipera di Russel diluito patia autoimmune o se gli esami
(dRVVT), tempo di diluizione al caolino (KCT), tempo di protrombina diliuito (dPT) e di laboratorio evidenziano un
tempo di inibizione della tromboplastina tissutale (TTI). inspiegato allungamento
dell’aPTT, deve essere considera-
Non esiste un test sensibile e specifico al 100% per il lupus anticoagulant. Il test comunemen- ta la possibilità di una sindrome
te usato è il dRVVT ma ad esso deve essere associato almeno un altro test coagulativo tra quel- da anticorpi antifosfolipidi.
li sopra citati.105 La diagnosi viene confermata
dalla positività per il fattore anti-
Alcuni sottogruppi di pazienti presentano solo positività ai test coagulativi con negatività per
coagulante lupico o dalla presen-
anti-β2-Gp1 o aCL, e viceversa. Gli accertamenti diagnostici raccomandati per una diagnosi za di anticorpi anticardiolipina o
corretta di sindrome da Ab-aPL devono includere pertanto i test coagulativi per il LAC anti β2 glicoproteina di tipo IgG
(aPTT, dRVVT e test di conferma) e il dosaggio con metodo ELISA di aCL e di beta2-Gp1. e/o IgM a medio o elevato titolo
Secondo il recente consensus la positività deve essere confermata da un secondo test a distan- in 2 o più esami a distanza di 12
za di 12 settimane.81 settimane.
Prevenzione degli eventi cerebrovascolari
Sebbene tradizionalmente la TAO venga preferita agli antiaggreganti piastrinici nella preven- Raccomandazione 17.13
zione secondaria anche delle trombosi arteriose nei pazienti con sindrome antifosfolipidi,106 lo Grado D
studio APASS/WARRS (Antiphospholipid Antibodies and Stroke Study/Warfarin-Aspirin Un trattamento anticoagulante
Recurrent Stroke Study) non ha dimostrato differenze di efficacia tra ASA e warfarin.95 Tale stu- profilattico in pazienti asintomati-
dio ha paragonato il rischio di ictus ed eventi tromboembolici a 2 anni, in circa 1·800 pazien- ci con riscontro occasionale di
anticorpi anticardiolipina non è
ti con ictus ischemico, senza fibrillazione atriale o stenosi carotidea con indicazioni alla endoar-
indicato, se non in concomitanza
teriectomia, randomizzati ad ASA 325 mg/die o warfarin con INR bersaglio 2,2 (1,4-2,8). di esposizione ad altri fattori di
Il rischio di recidiva fu del 22,2% nei pazienti APL-positivi e del 21,8% nei pazienti APL- rischio.
negativi. I pazienti con positività sia per il LA che per gli anticorpi anticardiolipina avevano
un rischio di recidive apparentemente maggiore (31,7%) dei pazienti negativi per entrambi i Grado D
fattori (24,0%), senza differenza statisticamente significativa Non fu riscontrata alcuna diffe- Nei casi di ictus o TIA criptogene-
renza significativa sull’endpoint composito considerato (morte per qualsiasi causa, eventi tico e positività per gli anticorpi
tromboembolici venosi e arteriosi inclusi TIA e ictus) nei pazienti trattati con warfarin o ASA. antifosfolipidi senza i criteri per la
Lo studio è stato criticato per i criteri diagnostici utilizzati in quanto gli anticorpi anticardio- sindrome da anticorpi antifosfoli-
pidi è indicata la terapia antiag-
lipina furono misurati solo in una occasione al momento dell’ictus e furono considerati anche
gregante piastrinica.
i bassi titoli.
In base allo studio APASS/WARRS non vi sono sicure evidenze che il riscontro isolato degli Raccomandazione 17.15
Grado D
anticorpi antifosfolipidi debba far modificare il tipo di terapia antitrombotica nei pazienti con
Nei casi di ictus o TIA che rispet-
trombosi arteriose basata sugli antiaggreganti piastrinici. tano i criteri per la sindrome da
Nei casi di ictus o TIA che rispettano i criteri per la sindrome da anticorpi antifosfolipidi con anticorpi antifosfolipidi con eventi
eventi trombotici venosi o arteriosi in diversi organi o aborti ricorrenti è indicata invece una trombotici venosi o arteriosi in
terapia con anticoagulanti orali a tempo indefinito con INR bersaglio 2,5 (2,0-3,0) secondo diversi organi o aborti ricorrenti è
nelle linee guida inglesi.107 indicata una terapia anticoagu-
lante con INR compreso fra 2 e 3.
Incertezze vi sono anche circa il range di anticoagulazione ottimale. In uno studio su pazienti
con eventi trombotici (76% di tipo venoso e 32% di tipo arterioso nei precedenti 6 mesi) e
positività per Ab-aPL confermata ad un secondo test dopo 3 mesi, alte intensità di anticoagu-
lazione si rivelarono più efficaci di intensità convenzionali nel prevenire eventi ricorrenti.106
Nei pazienti con trombosi venosa periferica ed APS due studi clinici randomizzati hanno
dimostrato che non ci sono vantaggi ad usare un obiettivo di anticoagulazione elevato e per-
tanto si raccomanda l’obiettivo standard di 2,5 (2,0-3,0).106,108 Un obiettivo più elevato (INR
3,5; range 3,0-4,0) può essere considerato nei pazienti con recidiva trombotica sotto anticoa-
gulazione standard.109
Un trattamento anticoagulante profilattico delle complicanze tromboemboliche cerebrali in
pazienti con anticorpi anticardiolipina asintomatici non è giustificato, se non in concomitanza

di esposizione ad altri fattori di rischio; è sconsigliato l’uso di contraccettivi orali.95 Per quan-
to l’argomento sia controverso, si ammette che la terapia anticoagulante orale in pazienti con
LAC possa essere monitorata conl’INR. Nei pazienti che però hanno un INR alterato di base
per l’interferenza del LA, è stato proposto l’uso del dosaggio del fattore X cromogenico.110,111
Sintesi 17-11
17.3.3 Anemia a cellule falciformi
L’anemia a cellule falciformi in
forma omozigote è una delle Generalità
cause più comuni di ictus in età
L’anemia a cellule falciformi (ACF) è una delle cause più comuni di ictus in età pediatrica ed
pediatrica ed è il più frequente
fattore di rischio per ictus nei è il più frequente fattore di rischio per ictus nei bambini di razza nera. I bambini con ACF
bambini di razza nera. I bambini hanno un rischio di sviluppare un ictus di 200-400 volte maggiore rispetto ai controlli. La mag-
con ACF hanno un rischio di svi- gior parte degli ictus si verificano nei soggetti omozigoti. Il 10% dei bambini con ACF va
luppare un ictus di 200-400 volte incontro ad un ictus sintomatico entro il ventesimo anno di vita mentre il 20% sviluppa lesio-
maggiore rispetto ai controlli. In ni ischemiche clinicamente silenti.112 Inoltre il rischio di recidiva è estremamente alto, con per-
tale malattia le lesioni steno- centuali di circa il 50% a 3 anni.113 Nell’ACF le lesioni steno-occlusive interessano prevalen-
occlusive interessano prevalente- temente il tratto prossimale dell’arteria cerebrale media e il tratto distale della carotide inter-
mente il tratto prossimale dell’ar- na. È possibile l’evoluzione verso una arteriopatia tipo moyamoya. I pazienti con ACF presen-
teria cerebrale media e il tratto
tano anche un aumento del rischio di trombosi venose e di emorragia cerebrale, soprattutto in
distale della carotide interna.
età più avanzata.
Raccomandazione 17.16 Nel mondo nascono ogni anno circa 250·000 neonati affetti da ACF, con massima prevalenza
Grado D
nelle regioni tropicali come Africa sub-sahariana e India, in cui la frequenza dei portatori varia
Nei bambini con anemia a cellule
falciformi è indicato eseguire il
tra il 10% e il 40%.114 In Europa le migrazioni di popolazione dalle aree endemiche hanno
Doppler transcranico, in quanto notevolmente aumentato la prevalenza della malattia nei paesi adottivi, come Inghilterra,
utile nel predire il rischio di even- Francia e Danimarca.115 In Italia la condizione di portatore eterozigote di Hb-S presenta la
ti cerebrovascolari. Se la velocità massima frequenza in Sicilia (sino a oltre il 5% della popolazione).116
media misurata a livello dell’arte- Screening dei pazienti ad alto rischio di eventi cerebrovascolari
ria cerebrale media è maggiore
di 200 cm/sec, il rischio annuo Tra i fattori predittivi dello sviluppo di eventi cerebrovascolari vi sono: bassi valori di emoglo-
aumenta dall’1% al 10%. Il bina, leucocitosi, elevata frequenza di episodi dolorosi toracici e storia di TIA.117,118 La meto-
Doppler transcranico va eseguito dica attualmente più utilizzata per stimare il rischio di eventi cerebrovascolari è il Doppler
con cadenza annuale a partire transcranico, essendo stato riportato come il riscontro di una velocità media >200 cm/sec
dai 2 anni e, nei soggetti con misurata a livello dell’arteria cerebrale media comporti l’aumento del rischio annuo di ictus
velocità tra 170 e 199 cm/sec, dall’1% al 10%.113 Per uno screening atto ad identificare i pazienti ad alto rischio da avviare
ogni 3-6 mesi. al trattamento trasfusionale viene pertanto consigliata l’esecuzione di un Doppler transcrani-
co ogni anno nei bambini di età compresa fra 2 e 14 anni; nei bambini in cui si riscontrano
Raccomandazione 17.17 velocità aumentate, comprese fra 170 e 199 cm/sec è opportuno che il Doppler transcranico
Grado C sia eseguito più frequentemente (ogni 3-6 mesi).
Nei bambini con anemia a cellule
falciformi in forma omozigote di Alcuni autori propongono di utilizzare la RM, in quanto uno studio ha evidenziato che nei
età superiore ai 2 anni e con bambini con lesioni ischemiche asintomatiche alla RM, l’8% andava incontro ad un ictus nei
velocità media maggiore di 200 5 anni successivi, contro lo 0,5% dei bambini in cui tali lesioni erano assenti.119 È attualmen-
cm/sec a livello della cerebrale te in corso uno studio randomizzato che utilizza la RM anziché il Doppler transcranico per la
media al Doppler transcranico, è selezione dei pazienti da avviare al trattamento trasfusionale.120
indicato eseguire ogni 3-6 setti-
Prevenzione degli eventi cerebrovascolari
mane trasfusioni di sangue con
l’obiettivo di mantenere l’emoglo- Lo studio prospettico randomizzato STOP (Stroke Prevention Trial in Sickle Cell Anemia) ha
bina S <30% e la concentrazione valutato l’utilizzo di trasfusioni ripetute in 130 bambini di età compresa fra 2 e 16 anni, con
di emoglobina fra i 10 e i 12,5 anemia a cellule falciformi (ACF) e velocità media al Doppler transcranico >200 cm/sec a
g/dL. livello dell’arteria cerebrale media (ACM). I pazienti erano randomizzati a terapia standard o
Raccomandazione 17.18 terapia con trasfusioni ripetute (14 sedute all’anno in media), con l’obiettivo di ridurre la per-
Grado D centuale di emoglobina S da un valore basale >90% a valori <30%.121 Lo studio è stato inter-
Nei pazienti con anemia a cellule rotto prematuramente a causa di un evidente risultato positivo nel gruppo di pazienti trasfu-
falciformi è indicato proseguire si: il rischio annuo di ictus si riduceva dal 10% a meno dell’1%, con una diminuzione del 92%
la terapia trasfusionale anche degli ictus nei trattati rispetto ai controlli.
dopo la normalizzazione dei para-
metri al Doppler transcranico,
La durata del trattamento con trasfusioni non è ben codificata. Il beneficio del trattamento
tenendo conto però del rischio di con trasfusioni va considerato anche alla luce del potenziale rischio di complicanze a lungo ter-
effetti collaterali che un tale trat- mine (accumulo di ferro, infezioni, alloimmunizzazione). Lo studio STOP II è stato program-
tamento comporta se protratto mato proprio per verificare se le trasfusioni potevano essere sospese dopo 30 mesi nei bambi-
per periodi prolungati. ni che non avevano avuto episodi ictali o in cui si era verificata una riduzione della velocità al

Doppler transcranico (definita come velocità media <170 cm/sec a livello dell’ACM).
L’endpoint era la comparsa di un evento ictale o il ritorno della velocità sull’ACM a valori pato- Grado D
logici. Lo studio è stato interrotto per il maggior tasso di complicanze nei pazienti in cui il trat- Nei pazienti con anemia a cellule
tamento era stato interrotto. In base allo STOP II non è pertanto indicato sospendere le tra- falciformi ed ictus ischemico è
sfusioni periodiche dopo 30 mesi neanche nei pazienti in cui la velocita al Doppler transcra- indicato procedere ad una
nico si è normalizzata.122 exsanguinotrasfusione in urgenza
con l’obiettivo di ridurre la per-
Da definire il ruolo di altre terapie quali trapianto di midollo osseo e idrossiurea, risultate effi-
centuale di HbS a meno del 30%
caci nel ridurre le crisi dolorose.117 e di mantenere il valore di emo-
Trattamento in fase acuta globina fra 10 e 12,5 mg/dL.
Se il paziente presenta un grave
Pur mancando evidenze da studi randomizzati vi è un certo consenso nel trattare con exsan-
anemia (per sequestro splenico o
guino trasfusione i bambini con ictus e anemia a cellule falciformi, riducendo la percentuale crisi aplastica) o se la exsangui-
di HbS a meno del 30% e mantenendo il valore di emoglobina fra 10 e 12,5 mg/dL.118 Se il notrasfusione non può essere
paziente presenta una grave anemia (per sequestro splenico o crisi aplastica) o se la exsangui- eseguita entro 4 ore, è indicato
notrasfusione non può essere eseguita entro 4 ore, è indicato eseguire trasfusioni di emazie eseguire trasfusioni di emazia
concentrate.118 concentrate.
Prevenzione secondaria
Il rischio di recidiva di eventi cerebrovascolari è alto in assenza di trattamento trasfusionale. Raccomandazione 17.20
In uno studio il rischio di recidiva era del 67% nei pazienti non trattati rispetto al 10% dei ❊GPP
pazienti trattati con trasfusioni ripetute.123 La terapia con trasfusioni è pertanto raccomanda- Per gli adulti con anemia a cellule
ta anche in prevenzione secondaria. In questo caso la concentrazione di HbS da ottenere è falciformi che vanno incontro a
controversa, variando dal 30% al 60%.120,121 Nei pazienti che recidivano nonostante il tratta- TIA o ictus, oltre al controllo dei
mento con trasfusioni, o per ridurre il rischio di effetti collaterali ad essa correlati, possono fattori di rischio concomitanti e
all’uso di antiaggreganti, è indi-
essere prese in considerazione terapie alternative quali l’idrossiurea 124,125 o il trapianto di
cato considerare il trattamento
midollo.126 trasfusionale con l’obiettivo di
Vi sono pochi dati sulla prevenzione dell’ictus negli adulti con ACF. Per gli adulti con ACF ridurre l’emoglobina S ad un
che vanno incontro a TIA o ictus, in aggiunta alle comuni strategie basate sul controllo dei fat- valore compreso fra il 30% e il
tori di rischio e sull’uso di antiaggreganti, occorre considerare il trattamento trasfusionale 50%.
riducendo l’emoglobina S ad un valore compreso fra il 30% e il 50%, l’idrossiurea o il by-pass Sintesi 17-12
chirurgico in presenza di importanti alterazioni steno-occlusive dei vasi cerebrali p.e. tipo Per connettivopatie si intendono
moyamoya. alcune patologie che conseguono
ad alterazioni strutturali e/o
17.3.4 Malattie del tessuto connettivo
morfofunzionali delle proteine
Per connettivopatie si intendono alcune patologie che conseguono ad alterazioni strutturali costitutive della matrice extracel-
e/o morfofunzionali delle proteine costitutive della matrice extracellulare insolubile del tessu- lulare del tessuto connettivo.
to connettivo quali collageno, elastina, fibrillina e proteoglicani. Le principali manifestazioni Sono responsabili di alterazioni a
cliniche sono a livello di cute, apparato osteoarticolare e sistema vascolare. Alcune connetti- livello di cute, apparato osteoarti-
colare, organi viscerali e sistema
vopatie sono considerate cause rare non solo di ictus emorragico, conseguente a rottura di
vascolare. Possono predisporre a
aneurismi,127 ma anche di ictus ischemico conseguente a dissecazioni della parete arteriosa. stenosi intracraniche, dissecazioni
17.3.4.1 Rene policistico a trasmissione autosomica dominante e aneurismi responsabili di com-
plicanze cerebrovascolari di tipo
Definizione e generalità sia ischemico che emorragico.
Il rene policistico ad eredità autosomica dominante si manifesta clinicamente nella età adulta
Sintesi 17-13
con cisti renali multiple, evidenziabili con ecografia ad iniziare dai 15-20 anni, variamente
Il rene policistico a trasmissione
associate a manifestazioni extrarenali. La prevalenza, uguale fra i due sessi, oscilla tra 1:200 e autosomica dominante è una
1:1·000 abitanti.128 Il quadro clinico è dominato dalle emanifestazioni renali con una evoluzio- connettivopatia che si manifesta
ne verso l’insufficienza renale terminale verso i 50 anni. in età adulta con sviluppo di cisti
Inizialmente fu identificato un unico gene responsabile della patologia,il PKD1, localizzato sul renali ed epatiche multiple ed
insufficienza renale ingravescen-
cromosoma 16 e codificante per la policistina1; più recentemente, è stato individuato un
te. Circa l’8% dei pazienti pre-
secondo gene, localizzato sul cromosoma 4 e codificante per la policistina 2; le mutazione del
senta aneurismi intracranici, che
PKD1 e del PKD2 sono responsabili di circa l’85% e 15% dei casi rispettivamente di rene spesso sono multipli, di piccole
policistico.129,130 dimensioni e ad alto rischio di
Complicanze cerebrovascolari rottura.
I pazienti affetti da rene policistico presentano una prevalenza di aneurismi intracranici (ICA)
maggiore di quella della popolazione generale (4%-11,7% vs 1%). La rottura di un aneurisma

Raccomandazione 17.21 è responsabile del 4%-7% delle morti di pazienti affetti da rene policistico e si verifica in
Grado D epoca più precoce che nella popolazione generale.131
È indicato sottoporre già età gio-
vanile tutti i pazienti con familia-
Gli aneurismi in pazienti con rene policistico tendono ad essere piccoli, con diametro minore
rità per rene policistico ad uno di 10 mm nel 90% dei casi e meno di 6 mm in circa il 70% dei casi. I soggetti con rene poli-
studio di angio-RM per escludere cistico e storia familiare di emorragia subaracnoidea (ESA) hanno una prevalenza di aneuri-
la presenza di aneurismi. Se un smi del 22%-25% e un rischio significativamente più alto di ESA. In aggiunta, la morbosità e
primo esame è negativo è consi- mortalità per rottura di aneurismi intracranici è più elevata nei soggetti con rene policistico.132
gliato un follow-up di almeno 10 Gli aneurismi si osservano in egual misura nei pazienti PKD1 e PKD2.131-133
anni nei soggetti con storia fami-
liare di ESA. È invece indicato il Resta da stabilire quali pazienti con rene policistico vadano incontro più facilmente allo svi-
follow-up annuale per pazienti luppo di aneurismi intracranici che, nei portatori di PKD1, potrebbe essere correlato a muta-
con rene policistico che presen- zioni presenti nella zona N terminale.
tano aneurismi intracranici ad un Tutti i pazienti con familiarità per rene policistico andrebbero sottoposti già in età giovanile
primo studio di angio-RM. ad uno studio di angio-RM per escludere la presenza di aneurismi. Non ci sono attualmente
linee guida su come impostare il follow-up neuroradiologico successivo in pazienti con rene
policistico e neuroimmagin di base negative. Nei soggetti con storia familiare di ESA è consi-
gliato un follow-up di almeno 10 anni.134 È invece indicato follow-up periodico per pazienti
con rene policistico ed evidenza di aneurismi intracranici ad un primo studio di angio-RM.135
17.3.4.2 Sindrome di Marfan
Sintesi 17-14 I criteri diagnostici della sindrome di Marfan sono stati recentemente revisionati 136 alla luce
La sindrome di Marfan è una degli studi genetici.137,138 È caratterizzata dalla presenza di:
connettivopatia autosomica 1. dismorfismi scheletrici che configurano il cosiddetto “habitus marfanoide”: arti lunghi o
dominante caratterizzata da sproporzionati rispetto al tronco con o senza alta statura, dita lunghe e affusolate, progna-
dismorfismi scheletrici, anomalie tismo, ipermobilità articolare, pectum carinatum o excavatum, piede cavo, palato ogivale;
oculari, dilatazione della radice
2. anomalie oculari: lussazione del cristallino, miopia, facilità al distacco di retina;
aortica con o senza insufficienza
valvolare e dilatazione asintoma-
3. anomalie cardiache: dilatazione della radice aortica con o senza insufficienza valvolare, pro-
tica del sacco durale. I pazienti lasso mitralico, aneurisma aortico e dissecazione aortica;
con sindrome di Marfan presen- 4. anomalie midollari: dilatazione asintomatica del sacco durale alla TC/RM.
tano un aumento del rischio di La triade patognomonica nella forma conclamata (alterazioni scheletriche, ectopia lentis e
dissecazione aortica e dei vasi aneurisma aortico) non è sempre presente ed esistono forme fruste od oligosintomatiche a pre-
epiaortici mentre l’associazione
minente interessamento vascolare, oculare o scheletrico.
con aneurismi intracranici rimane
controversa. Una dissecazione dei La sindrome di Marfan ha una prevalenza che varia da 1:10·000 a 1:20·000 ed ha una trasmis-
tronchi sovraortici deve essere sione autosomica dominante anche se in circa 1/4 dei casi è sporadica.
considerata in ogni paziente con
ictus ischemico o TIA che presen-
La maggior parte dei pazienti presenta una mutazione del gene della fibrillina 1 (FBN-1, loca-
ti una sindrome di Marfan o un lizzato sul braccio lungo del cromosoma 15)138 o, più raramente della fibrillina 2 (FNB-2 sul
habitus marfanoide. cromosoma 5). In questo caso si ha minore incidenza di aneurisma aortico ed una aracnodat-
tilia con atteggiamento contratturale invece che con ipermobilità (Sindrome di Beals). La
fibrillina (glicoproteina di 350 KDa) è il maggior costituente delle microfibrille associate all’e-
lastina ed entrano nella composizione di diversi tessuti, soprattutto del tessuto elastico. Sono
particolarmente rappresentate a livello dei vasi sanguigni di grosso calibro e del legamento
sospensore del cristallino.
Più recentemente, mutazioni nel TGFBR1 e TGFBR2 sono state trovate in pazienti con con-
nettivopatie e un certo grado di sovrapposizione con la sindrome di Marfan. Un fenotipo simi-
le alla sindrome di Marfan si riscontra nella omocistinuria (§ 17.3.1.2) che deve essere pertan-
to considerata nella diagnosi differenziale.
Complicanze cerebrovascolari
Le alterazioni della fibrillina causano una fragilità delle fibre elastiche e facilitano la formazio-
ne di aneurismi e dissecazioni dei vasi arteriosi. La dilatazione della radice aortica con insuffi-
cienza valvolare e dissecazione dell’arco aortico è il reperto più tipico e precoce. L’associazione
tra sindrome di Marfan e aneurismi intracranici rimane controversa,139,140 mentre più definita
è la correlazione con la dissecazione dei tronchi sovraortici. La sindrome di Marfan o anche la
semplice presenza di un habitus marfanoide deve essere infatti considerata un fattore di
rischio per dissecazione dell’arco aortico e dei vasi epiaortici. Peraltro una dissecazione dei
vasi epiaortici deve essere considerata in ogni paziente con ictus ischemico o TIA che presen-

ti un habitus marfanoide. Nei pazienti con sindrome di Marfan la genesi dell’ictus può peral-
tro anche essere cardioembolica conseguente a disturbi del ritmo e valvulopatie.
Un recente lavoro su 513 pazienti affetti da sindrome di Marfan ha evidenziato che le compli-
canze cerebrovascolari erano presenti solo nel 3,5% dei pazienti con una netta prevalenza di
ictus ischemico rispetto all’emorragico; nella maggior parte dei casi l’infarto era peraltro di ori-
gine cardioembolica.141
17.3.4.3 Sindrome di Ehlers-Danlos
La sindrome di Ehlers-Danlos (SED) comprende un gruppo di disordini ereditari del collage- Sintesi 17-15
no caratterizzati da iperelasticità della cute, ipermobilità articolare e lesioni vascolari.142 La sindrome di Ehlers-Danlos
comprende un gruppo di disordini
Sono stati individuati numerosi sottotipi di SED: il tipo IV è il più predisposto a complicanze
ereditari del collageno caratteriz-
vascolari causate da rottura dei grossi vasi sanguigni. Sono presenti inoltre modificazioni cuta- zati da iperelasticità della cute,
nee più accentuate rispetto alle articolari consistenti in: cute iperestensibile con cicatrici “a ipermobilità articolare e alterazio-
carta di sigaretta”, cute sottile e traslucida con visibilità dei piccoli vasi del tessuto sottocuta- ni vascolari. Il tipo IV è il più pre-
neo, iperpigmentazione a livello delle prominenze ossee con evidenti ectasie venose e predi- disposto a complicanze vascolari
sposizione alle contusioni. L’aspetto dei pazienti è “vecchieggiante”. È possibile la rottura di causate da rottura di vasi arterio-
organi viscerali quali utero e intestino. si di grosso e medio calibro. La
diagnosi va sospettata nei
L’incidenza della SED è difficile da stabilire per la difficoltà a diagnosticare i casi lievi che pos- pazienti con aneurismi della
sono essere misconosciuti. La prevalenza della sindrome di Ehlers-Danlos di tipo IV è stima- carotide interna, fistole carotido-
ta in circa 1:50·000-1:500·000 casi. La malattia ha un eredità autosomico dominante ed è dovu- cavernose o dissecazione dei vasi
ta ad una mutazione del gene del procollagene III (COL3A1), con formazione di catene epiaortici. Il sospetto clinico viene
proα1(III) anomale che determina maggiore fragilità di parete. avvalorato dalla presenza di iper-
lassità articolare e cutanea e
Analogamente alle altre forme, la diagnosi di SED di tipo IV si basa su criteri clinici e deve
dalla presenza di familiarità per
essere sospettata in tutti i pazienti giovani che presentino rotture o dissecazioni arteriose, complicanze da rottura di arterie,
emorragie inspiegate in seguito a incidenti anche non gravi o interventi chirurgici.142 La fami- intestino o utero.
liarità per tali complicanze può facilitare la diagnosi.
La conferma diagnostica si ottiene con gli esami strumentali (ecocardiogramma, ecografia
addominale, angio-RM) e attraverso l’indagine istochimica e molecolare, che evidenzi il defi-
cit del procollageno III. La diagnosi genetica è complessa e laboriosa e viene eseguita in cen-
tri specializzati.
Non esiste un trattamento medico che riduca il rischio di complicanze vascolari. La chirurgia
degli aneurismi va riservata ai casi di sanguinamento franco, tenendo conto dell’elevato rischio
di complicanze post-operatorie in relazione alla fragilità delle suture chirurgiche
Nello studio di North (1995),143 complicanze cerebrovascolari erano presenti in 19 su 202
pazienti provenienti da 121 famiglie. Nello studio di Pepin l’incidenza di accidenti cerebrova-
scolari fatali nei pazienti con EHD era del 2,1%.142 Le complicanze cerebrovascolari consisto-
no in:
1. dolicoectasia dei vasi epiaortici già in età giovanile;
2. dilatazioni aneurismatiche della carotide interna a livello del seno cavernoso o appena
distalmente al seno; la rottura dell’aneurisma può causare rispettivamente una fistola caro-
tido-cavernosa e una emorragia subaracnoidea che rappresentano spesso la prima manife-
stazione clinica della malattia;
3. dissecazione dei vasi epiaortici sia spontanee che in seguito a traumi minori. L’alterazione
del collageno di tipo III è stata riportata in alcuni casi di aneurismi intracranici familiari o
occasionali senza altri segni di SED.
La correzione per via endovascolare della fistola o dell’aneurisma è il trattamento di scelta
anche se le complicanze sono superiori alla media a causa della fragilità vasale.
17.3.4.4 Pseudoxantoma Elasticum
Lo Pseudoxantoma Elasticum (PXE), o malattia di Gronblad-Stranberg, è un disordine multi-
sistemico del tessuto elastico con coinvolgimento cutaneo, oculare, cardiaco e cerebrovascola-
re, dovuto ad una mutazione puntiforme del gene ATP-binding cassette transporter (ABCC6);

Sintesi 17-16 il disordine è autosomico recessivo, ma ci sono rari casi ad ereditarietà autosomica dominan-
Lo Pseudoxantoma Elasticum è te con quadro clinico analogo.144
un disordine multisistemico del
Si stima che la prevalenza di PXE si aggiri intorno a 1:100·000 abitanti, ma è probabile che le
tessuto elastico con coinvolgi-
mento cutaneo, oculare, cardiaco forme più lievi non vengano diagnosticate.
e vascolare. La presenza dello Il quadro clinico comprende:
Pxeudoxantoma Elasticum deve 1. alterazioni cutanee (iperlassità cutanea a livello di nuca ed altre aree flessorie quali ascelle,
essere sospettata nei pazienti piega del gomito e cavo popliteo, aree con papule ipercheratosiche simil-xantomatose di
giovani con ictus/TIA di tipo lacu-
color giallo-arancio con aspetto “a buccia di arancia”);
nare, dissecazione o dolicoecta-
sia dei vasi epiaortici che presen-
2. alterazioni oculari (riduzione del visus mono o bilaterale, strie neoangiodi retiniche peripa-
tino strie neoangiodi retiniche o pillari, emorragie retiniche, degenerazione maculare, iperpigmentazione);
papule di color giallo-arancione 3. alterazioni gastriche (gastrite diffusa, vasi tortuosi od occlusi, microaneurismi e angiomi
nelle aree flessorie. La diagnosi causa di sanguinamenti digestivi);
si ottiene con la biopsia cutanea 4. complicanze cardiache (calcificazioni valvolari ed endocardiche, prolasso mitralico, cardio-
e l’analisi genetica. patia restrittiva, coronaropatia);
5. complicanze cerebrovascolari.
Le strie neoangioidi rappresentano un elemento patognomonico del PXE.
Complicanze cerebrovascolari compaiono generalmente nella 5a-6a decade di vita e consisto-
no in ordine di frequenza in:145,146
1. lesioni ischemiche a livello della sostanza bianca degli emisferi cerebrali spesso multiple e
asintomatiche;146
2. dolicoectasia dei vasi epiaortici all’angiografia;
3. dilatazioni aneurismatiche causa sia di emorragia subaracnoidea sia di deficit di nervi cra-
nici;
4. dissecazione dei vasi epiaortici;
5. arteriopatia tipo moyamoya;
6. fistola carotido-cavernosa.
Il danno cerebrovascolare può essere in parte mediato dalla ipertensione arteriosa che è fre-
quente nello PXE.
La biopsia cutanea dimostra calcificazione e frammentazione delle fibre elastiche. La confer-
ma diagnostica si ottiene con l’analisi genetica (mutazione puntiforme del gene ATP-binding
cassette transporter ABCC6).
La terapia antiaggregante va considerata con cautela visto il potenziale rischio emorragico,
soprattutto a livello gastrointestinale, che caratterizza i pazienti con PXE.
17.3.4.5 Neurofibromatosi tipo I
Sintesi 17-17 Definizione e generalità
La neufibromatosi tipo I è una
La neufibromatosi tipo I (NF1) è una sindrome neurocutanea ereditaria autosomica dominan-
sindrome neurocutanea ereditaria
autosomica dominante caratteriz-
te causata da una mutazione nel gene NF1 (cromosoma 17q11.2). Circa il 50% dei casi sono
zata da neurofibromi e macchie dovuti ad una mutazione sporadica nel qual caso la storia familiare è negativa.
latte-caffè sulla cute, amartomi Ha una prevalenza di 1 ogni 3·000 individui circa. Il gene NF1 codifica per la neurofibromi-
dell’iride, tumori del sistema ner- na, una GPTasi attivante che si localizza nei microtubuli citoplasmatici e che inibisce la cresci-
voso centrale, feocromocitomi, ta cellulare avendo pertanto una funzione di soppressore tumorale. La neurofibromina è pre-
deformità scheletriche e altera-
sente in molti tessuti quali cervello, vasi sanguigni, muscoli e scheletro.
zioni vascolari arteriose polidi-
strettuali. A livello cerebrale que- Una funzione aberrante della neurofibromina nei tessuti determina le manifestazioni cliniche
ste sono costituite da lesioni di della NF1. Queste sono rappresentate da neurofibromi e macchie latte-caffè sulla cute, amar-
tipo sia stenocclusivo che dilata- tomi dell’iride (noduli di Lisch), tumori maligni del sistema nervoso centrale e feocromocito-
tivo responsabili di eventi ictali di mi, alterazioni vascolari arteriose e venose polidistrettuali e deformità scheletriche.
tipo sia ischemico che emorragi-
co, inclusa l’emorragia subarac- L’indagine genetica è resa difficoltosa dalle notevoli dimensioni del gene e dalle eterogeneità
noidea. Nei pazienti con neurofi- delle mutazioni.
bromatosi di tipo 1 è indicato Complicanze cerebrovascolari
escludere la presenza di lesioni
cerebrovascolari con RM dell’en- Nella NF 1 vengono riportate arteriopatie sia di tipo stenocclusivo che dilatativo responsabili
cefalo ed angio-RM dei vasi cere- di eventi ictali di tipo sia ischemico che emorragico inclusa l’emorragia subaracnoidea. In oltre
brali extra ed intracranici. il 50% dei casi i sintomi ischemici compaiono nei soggetti nei bambini o nei giovani adulti.

Nella casistica più consistente finora riportata, alterazioni cerebrovascolari erano presenti in 8
su 316 (2,5%) bambini con NF1 sottoposti a RM encefalica.147 Le anomalie cerebrovascolari
sono rappresentate da steno-occlusioni localizzate in sedi atipiche per la malattia aterosclero-
tica quali il settore sopraclinoideo della carotide interna (spesso bilateralmente) e le arterie
cerebrali media, anteriore e posteriore. Le stenosi possono essere focali o coinvolgere un seg-
mento più o meno lungo del vaso con aspetti simili alla displasia fibromuscolare. Possibile una
evoluzione verso una arteriopatia tipo moyamoya. Le alterazioni di tipo dilatativo includono
fistole arterovenose 147 e aneurismi sia sacculari che fusiformi. Questi ultimi coinvolgono spes-
so il sifone carotideo talvolta bilateralmente e le arterie del collo. L’associazione tra aneurismi
intracranici e NF1 è però controversa in quanto dagli ultimi dati non emerge una maggiore
incidenza di aneurismi nei pazienti affetti rispetto alla popolazione generale.148
17.3.4.6 Ostegenesis imperfecta
L’ostegenesis imperfecta (OI) è un disordine genetico a trasmissione autosomica dominante a Sintesi 17-18
penetranza variabile. È caratterizzata da ridotta massa ossea e fragilità ossea con conseguente L’osteogenesis imperfecta è una
facilità alle fratture e deformità scheletriche quali bassa statura, scoliosi e callo osseo ipertro- malattia ad ereditarietà autoso-
fico. La gravità è variabile con forme severe caratterizzate da fratture intrauterine ed elevata mica dominante caratterizzata da
mortalità perinatale e forme lievi senza fratture. Le manifestazioni extrascheletriche della OI fragilità ossea, facilità alle frattu-
re e deformità scheletriche; si
includono malformazioni dentarie, sclere di colorito blu, iperlassità legamentosa e della cute,
associa a malformazioni dentarie,
sordità ed alterazioni vascolari.149,150 sclere blu, iperlassità del connet-
Nella maggior parte dei pazienti affetti è presente una mutazione in uno dei 2 geni che codi- tivo e sordità. Nei pazienti con
ficano per le catene α del collageno di tipo I (COL1A1 e COL1A2). Tale anomalia del colla- osteogenesis imperfecta è consi-
geno porta ad un’abnorme produzione di matrice extracellulare con alterazione della minera- gliata la ricerca di lesioni vasco-
lizzazione ossea (le ossa sono più mineralizzate e meno resistenti alle fratture). La terapia della lari quali fistole carotido-caverno-
se, arteriopatie tipo moyamoya
OI si avvale dei difosfonati.
ed aneurismi intracranici.
Il collageno di tipo I è un importante costituente della parete dei vasi di grosso e medio cali-
bro, mentre è assente nei capillari del SNC. Nei pazienti con OI vengono riportati casi di fisto-
le carotido-cavernose, stenosi della carotide intracranica, arteriopatie simil-moyamoya, disse-
cazioni dell’aorta e delle arterie cervicali e aneurismi intracranici.149,150 Non esistono studi
sistematici al riguardo.
La diagnosi di OI è semplice in pazienti con familiarità positiva e con le tipiche anomalie
morfologiche mentre può risultare difficile in assenza di familiarità e qualora la fragilità ossea
non sia associata alle caratteristiche anormalità extrascheletriche. In queste condizioni è neces-
sario effettuare lo studio immunoistologico del collageno di tipo I, attraverso la coltura dei
fibroblasti cutanei, o la ricerca della mutazione nei geni COL1A1 e COL1A2.
17.3.5 CADASIL
La CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and
Leukencephalopathy) è una condizione patologica di origine genetica a trasmissione autosomi-
ca dominante (come dice il nome) caratterizzata clinicamente da emicrania, TIA e/o ictus
cerebrali per lo più ricorrenti, disturbi psichiatrici e disturbi cognitivi. Viene considerata tra
le cause di ictus giovanile in quanto l’età media di insorgenza si situa nella quarta-quinta deca-
de. Poiché in questa patologia il deterioramento cognitivo domina il quadro clinico nelle fasi
conclamate e può raggiungere il livello di demenza, viene trattata estensivamente nel §
16.2.5.3, cui si rimanda.
17.3.6 Dissecazione dei vasi epiaortici
La dissecazione dei vasi epiaortici (DAC) è responsabile del 20%-25% degli ictus ischemici
giovanili. Dati della Mayo Clinic rilevano un’incidenza pari a 2,6 per 100·000 per anno, tutta-
via la dissecazione può essere asintomatica e la sua vera incidenza è difficilmente calcolabile.151
La dissecazione tende a colpire generalmente i segmenti extracranici dei vasi epiaortici e coin-
volge più frequentemente l’arteria carotide interna rispetto alla vertebrale.152 Nel 15%-20%
dei casi sono coinvolti simultaneamente più arterie cervicocefaliche. La dissecazione interessa

più frequentemente l’intima con formazione di un ematoma intramurale ad evoluzione steno-

tica e, più raramente, il settore subavventiziale con formazione di uno pseudoaneurisma a
rischio di rottura.
L’eziologia della DAC non è ben definita ma è verosimilmente in relazione ad una interazione
tra fattori genetici ed ambientali: traumi cervicali maggiori, microtraumatismi ripetuti a livel-
lo cervicale in attività (occupazionali, sportive, manovre chiropratiche) che comportino movi-
menti energici o ripetuti di rotazione e flesso-estensione del capo,153,154 fattori genetici (deficit
di α1 antitripsina, iperomocistienemia con MTHFR genotipo TT),155,156 malattie congenite del
connettivo (Ehlers-Danlos tipo IV, sindrome di Marfan, necrosi cistica della media, rene poli-
cistico, osteogenesi imperfetta), displasia fibromuscolare, moyamoya, emicrania,157 infezio-
ni.158
Una recente revisione di 31 studi caso-controllo ha evidenziato i seguenti fattori di rischio per
la DAC: diametro della radice aortica >34 mm (OR 14,2; IC95 3,2-63,6), cefalea (OR 3,6; IC95
1,5-8,6), cambiamento del diametro relativo dell’arteria carotide comune >11,8% durante il
ciclo cardiaco (OR 10,0; IC95 1,8-54,2), trauma al collo o manipolazione (OR 3,8; IC95 1,3-11)
ed elevata omocisteina (OR 1,3; IC95 1,05-1,52).159
Il quadro clinico della DAC consiste in sintomi e segni locali a cui seguono, dopo un interval-
lo di tempo variabile da ore a qualche giorno, manifestazioni ischemiche cerebrali che differi-
scono a seconda del distretto interessato.
a. La dissecazione della carotide interna si presenta clinicamente con:
• sintomi o segni locali: dolore continuo alla regione anteriore del collo, dolore facciale,
cefalea ipsilaterale fronto-temporale, sindrome di Horner omolaterale parziale (ptosi,
miosi ma non anidrosi) nel 40% dei casi, tinnito pulsante, paresi dei nervi cranici nel
10% dei casi (principalmente IX, X e XII, più raramente XI, V, oculomotori) per com-
pressione diretta o compromissione dei vasa nervorum;160
• manifestazioni ischemiche: TIA emisferici o amaurosi fugace omolaterale (30% dei casi)
che possono precedere un’ictus ischemico con infarto localizzato generalmente nel terri-
torio della arteria cerebrale media.
b. La dissecazione dell’arteria vertebrale è più frequente nelle donne, si associa spesso a trau-
matismi in rotazione del capo e si presenta clinicamente con:
• sintomi e segni locali: cervicalgia e/o cefalea posteriore ipsilaterale o diffusa, raramente
radiculopatia cervicale (generalmente a livello C5-C6);
• manifestazioni ischemiche indicative di coinvolgimento del circolo posteriore (compresa
la sindrome di Wallenberg e gli infarti cerebellari). I TIA sono meno frequenti rispetto
alla dissecazione carotidea ed è possibile un infarto midollare cervicale.
La dissecazione può coinvolgere talora il segmento intracranico dell’arteria vertebrale, nel
qual caso spesso si manifesta già all’esordio con emorragia subaracnoidea a causa dell’esten-
sione dell’ematoma intramurale attraverso l’avventizia, favorito dall’assottigliamento della
tunica media.161,162 La dissecazione della carotide interna intracranica colpisce soggetti più
giovani e l’età pediatrica.
Diagnosi
Sintesi 17-19 È fondamentale il sospetto clinico di DAC in base agli elementi clinici di cui sopra. Il sospet-
Nei pazienti con TIA o ictus pre- to di DAC deve sorgere se l’episodio di TIA o ictus avviene in un paziente che accusa cefalea
ceduti da ore-giorni da cervical- e/o cervicalgia da alcune ore o qualche giorno ed è rinforzato se sono presenti recenti eventi
gia e cefalea ipsilaterale si deve traumatici maggiori o microtraumatismi ripetuti a livello cervicale. Da ricordare come la com-
porre il sospetto di una disseca- ponente algica cervicocefalica possa anche essere assente. Alle neuroimmagini gli infarti cere-
zione dei vasi epiaortici. Il
brali più frequentemente sono di tipo territoriale suggerendo meccanismi embolici piuttosto
sospetto clinico viene rafforzato
dalla presenza di eventi traumati-
che emodinamici.163
ci maggiori o microtraumi ripetuti L’eco Doppler dei tronchi sovraortici può rilevare un restringimento del lume o un flusso “fre-
nei giorni precedenti l’episodio nato“ distale alla biforcazione carotidea e, raramente, il patognomonico “doppio lume”. Con
cerebrovascolare e, nel caso di l’eco Doppler può risultare invece difficoltosa la diagnosi di dissecazione vertebrale.164
dissecazione della carotide inter-
na, dalla presenza di una sindro- Per la definizione diagnostica e il monitoraggio è indicato ricorrere tempestivamente alle
me di Horner o di paralisi dei metodiche angiografiche non invasive (angio-TC o angio-RM).165 In casi selezionati o quando
nervi cranici. sussistono dubbi, in modo particolare nel sospetto di dissecazione vertebrale, può essere giu-

stificato ricorrere all’angiografia convenzionale. I principali reperti angiografici includono ste- Sintesi 17-20
nosi irregolare del lume (segno della stringa), occlusione (segno della coda di topo) o dilata- Nella dissecazione dei vasi
zione aneurismatica; altri segni patognomonici quali il “flap intimale” o il doppio lume si epiaortici l’eco Doppler dei tron-
chi sovraortici può rilevare un
riscontrano raramente. La RM con scansioni al collo può evidenziare l’ematoma intramurale a
restringimento del lume o un
livello dell’arteria interessata come ipertintensità nelle immagini T1 pesate (segno della semi- flusso frenato distale alla biforca-
luna).166 zione carotidea e, raramente, il
Prognosi e terapia patognomonico “doppio lume”.
Con l’eco Doppler può risultare
La prognosi varia secondo la sede della dissecazione: la mortalità per dissecazione carotidea
invece difficoltosa la diagnosi di
intracranica è più elevata (75%) rispetto alla forma extracranica (<10%). dissecazione vertebrale. Per la
Circa il 50% dei sopravvissuti recupera completamente, i deficit neurologici residui sono lievi definizione diagnostica è indicato
nel 21% dei casi, gravi nel 25%, mentre la mortalità è di circa il 4%-5%.167 Il rischio di reci- ricorrere tempestivamente alle
diva è del 2% durante il primo mese e dell’ 1% all’anno per primi dieci anni ed è maggiore metodiche angiografiche non
nei pazienti più giovani o con storia familiare. La recidiva di dissecazione sull’arteria prece- invasive quali angio-TC o angio-
RM dei vasi epiaortici, con bolo di
dentemente colpita è molto rara.
contrasto, alla RM del collo e, in
Il trattamento di una dissecazione sintomatica per TIA o ictus rimane controverso in assenza casi selezionati o qualora sussi-
di studi clinici randomizzati. stano dubbi, all’angiografia con-
venzionale.
La trombolisi endovenosa con rt-PA appare efficace e sicura nella fase iperacuta della lesione
ischemica;168,169 il trattamento con eparina seguita da anticoagulanti orali (TAO), salvo con- Raccomandazione 17.22
troindicazioni, è raccomandato sulla base dell’osservazione che la maggioranza degli infarti Grado D
risulta alle neuroimmagini di tipo “territoriale” e pertanto a verosimile patogenesi embolica.170 Nei pazienti con TIA o ictus cau-
Una recente revisione Cochrane non ha tuttavia evidenziato differenze tra antiaggreganti e sati da dissecazione extranica dei
anticoagulanti.171 vasi epiaortici è indicato il tratta-
mento con eparina a dosi anti-
La durata ottimale della TAO non è ben codificata. Pur in assenza di specifiche prove di effi- coagulanti seguita da anticoagu-
cacia, viene consigliata la ripetizione di uno studio dei vasi epiaortici con angio-RM o angio- lanti orali (TAO) nei tre mesi suc-
TC a distanza di 3 mesi: in caso di risoluzione delle anomalie vascolari si sospendono i dicu- cessivi. Se la dissecazione si
marolici, in caso di persistenza delle irregolarità del lume viene raccomandato di proseguire la estende a livello intracranico tale
TAO per altri tre mesi (Figura 17.1). A 6 mesi viene consigliato in ogni caso di sospendere la terapia non è indicata per il
rischio di emorragia subaracnoi-
TAO; se persistono anomalie della parete vascolare viene consigliata una terapia antiaggregan-
dea.
te a vita.172
La terapia anticoagulante è sconsigliata nelle dissecazioni intracraniche per l’elevato rischio di Sintesi 17-21
emorragia subaracnoidea. Procedure endovascolari sono state usate per trattare stenosi gravi La malattia moyamoya si manife-
sta prevalentemente con lesioni
o lesioni complicate da pseudoaneurismi ma non vi sono dati da studi randomizzati che ne
di tipo ischemico nei bambini e di
abbiano definito l’utilità e l’efficacia nel tempo.173,174 tipo emorragico negli adulti. Il
Secondo lo schema di Figura 17.1, se la parete si normalizza non è necessaria alcuna terapia sospetto clinico viene supportato
di prevenzione a lungo termine. dalla evidenza di una stenosi
marcata o di una occlusione bila-
17.3.7 Malattia moyamoya terale della carotide interna intra-
cranica e dei vasi del poligono
del Willis. La conferma diagnosti-
La malattia moyamoya è una malattia rara caratterizzata dalla presenza di steno-occlusioni ca si ottiene con l’angiografia
coinvolgenti la carotide interna intracranica bilateralmente e dalla presenza di un circolo arte- convenzionale che evidenzia il
rioso anomalo alla base dell’encefalo (definito “moyamoya” in giapponese ossia “nuvola di tipico circolo neoformativo alla
fumo”). Il circolo posteriore è raramente coinvolto. base dell’encefalo. Quadri angio-
grafici simili alla malattia moya-
In Giappone è stato calcolato un tasso di prevalenza di 3,16 per 100·000 e un tasso di inciden- moya sono stati descritti anche in
za di 1 caso per 1·000·000 per anno.175 Sebbene prevalente nella razza asiatica la malattia è altre condizioni cliniche quali
stata segnalata in altri gruppi etnici. anossia neonatale, leptospirosi,
anemia a cellule falciformi, pre-
La distribuzione presenta un picco bimodale, con un primo picco nella prima decade ed uno
gressa meningite della base,
secondo nella terza-quarta decade di età. Vi è predominanza del sesso femminile (1,8:1) e sclerosi tuberosa, neurofibroma-
familiarità nel 7%-10% dei casi. tosi, displasia fibromuscolare,
È probabile una trasmissione poligenica vista l’alta incidenza di familiarità nella popolazione poliarterite nodosa, coartazione
giapponese e coreana; viene segnalata una associazione con i cromosomi 3p24.2-26, aortica, sindrome di Marfan e di
6q25,17q25 e 8q23.176,177 Down e trattamenti radioterapici
intracranici.

Figura 17–1. Schema di tratta-

mento medico della dissecazione infarto esteso con effetto massa/edema o estensione intracranica
carotidea e vertebrale (modificato della dissecazione o aneurismi intracranici o
controindicazioni all'uso di anticoagulanti
da Schievenik W, 2000).172
no sì
eparina+warfarin antiaggreganti
per 3 mesi (INR 2-3) per 3 mesi
follow-up a 3 mesi della dissecazione follow-up a 3 mesi della dissecazione

con RM/angiografia con RM/angiografia
normale anomalie anomalie normale

persistenti persistenti
sospendere sospendere terapia

warfarin antiaggregante
continuare terapia con continuare terapia con

warfarin per 3 mesi antiaggregante per 3 mesi
follow-up a 6 mesi follow-up a 6 mesi

con RM/angiografia con RM/angiografia
normale anomalie anomalie normale

persistenti persistenti
sospendere sospendere terapia

warfarin antiaggregante
sospendere warfarin terapia antiaggregante
iniziare terapia antiaggregante a vita
a vita

La presentazione clinica tende a variare secondo l’età di insorgenza:
• nel bambino sono predominanti eventi ischemici da ipoperfusione sotto forma di TIA ed
ictus minori. La cefalea è un sintomo d’esordio comune e predomina in genere la sintoma-
tologia motoria con mono-emiparesi (modalità d’esordio nell’80% dei casi), spesso precipi-
tata dall’iperventilazione che induce vasocostrizione e ipoperfusione cerebrale. Sintomi
meno comuni sono costituiti da disturbi del linguaggio, ipoestesia, emianopsia, movimenti
coreici, distonia, ritardo mentale. Possibili (9%-25% dei casi) crisi epilettiche sia parziali
che generalizzate;
• negli adulti la malattia moyamoya si manifesta spesso con un’emorragia cerebrale intrapa-
renchimale o subaracnoidea, secondaria alla rottura dei sottili vasi arteriosi della rete piale
o degli aneurismi del circolo neoformato.178 Frequenti le emorragie intraventricolari isola-
te o associate ad ematoma parenchimale. La mortalità in questi casi è elevata ed il rischio di
recidive emorragiche è consistente (30%-60% dei casi) anche a distanza di tempo dal
primo sanguinamento.

Diagnosi
Nelle forme ischemiche le neuroimmagini (vedi anche § 5.6.4.5.1) possono evidenziare lesio-
ni ischemiche a livello dei gangli della base o infarti atipici talvolta di tipo giunzionale. Nei casi
conclamati la RM può evidenziare vasi arteriosi dilatati al basicranio. L’angio-TC e l’angio-RM
evidenziano restringimento del lume vasale a carico della carotide intracranica: per evidenzia-
re il circolo neoformativo tipico della malattia spesso bisogna ricorrere all’angiografia. La dia-
gnosi di malattia moyamoya si basa pertanto sui seguenti reperti angiografici:179
1. stenosi ed occlusioni arteriose che coinvolgono la parte distale della carotide interna, i seg-
menti prossimali dell’arteria cerebrale media ed anteriore ed i vasi del poligono del Willis;
2. coinvolgimento bilaterale;
3. anomalo circolo arterioso con formazione di una rete irregolare di sottili vasi arteriosi che
si sviluppa nella regione dei gangli della base, in prossimità del circolo di Willis.
Quadri angiografici simili alla malattia moyamoya sono stati descritti anche in altre condizio-
ni cliniche quali anossia neonatale, leptospirosi, anemia a cellule falciformi, pregressa menin-
gite della base, sclerosi tuberosa, neurofibromatosi, displasia fibromuscolare, poliarterite
nodosa, coartazione aortica, sindrome di Marfan e di Down e trattamenti radioterapici intra-
cranici.
Terapia
È indicata una terapia sintomatica delle crisi comiziali e l’uso di antiaggreganti nel caso la
malattia di manifesti con eventi di tipo ischemico;180 da considerare, nell’impostazione di stra-
tegie terapeutiche a lungo termine, il rischio di eventi emorragici nelle fasi più avanzate di
malattia. Steroidi sono stati usati con successo in alcuni casi di disturbi del movimento.181
Non esistono studi controllati sull’efficacia della terapia chirurgica mediante by-pass extra-
intracranico, anche se vi sono evidenze che una chirurgia precoce possa essere benefica nel
ritardare il declino cognitivo e migliorare la performance nelle attività quotidiane.
17.3.8 Displasia fibromuscolare
La displasia fibromuscolare (DFM) è una rara angiopatia segmentale delle arterie di grosso e Sintesi 17-22
medio calibro, ad eziologia sconosciuta che colpisce prevalentemente giovani di sesso femmi- La displasia fibromuscolare è una
nile. In base agli studi agiografici l’incidenza della DFM è compresa fra lo 0,6% e l’1%. Le rara angiopatia segmentale delle
alterazioni della DFM coinvolgono la carotide interna nel segmento extracranico, 3-4 cm dopo arterie di grosso e medio calibro
la biforcazione e, meno frequentemente, la vertebrale a livello C2. La DFM è bilaterale nei 2/3 che può manifestarsi con TIA od
ictus ischemici, dissecazioni dei
dei casi e si associa ad aneurismi intracranici, spesso multipli, nel 22%-50% dei casi.182
vasi arteriosi ed emorragia suba-
Il processo patologico determina alterazioni morfostrutturali della parete arteriosa con forma- racnoidea. Il sospetto clinico deve
zione di stenosi, occlusioni o dissecazioni. sorgere se le metodiche angio-
Quadro clinico e complicanze cerebrovascolari grafiche evidenziano alterazioni
morfostrutturali dei vasi epiaorti-
La DFM può rimanere asintomatica per tutta la vita, oppure manifestarsi con i seguenti qua- ci, con multiple irregolarità con-
dri clinici:183 centriche distanziate da segmenti
• TIA od ictus ischemici in territorio prevalentemente carotideo per fenomeni tromboembo- arteriosi normali o dilatati, steno-
lici o conseguenti a dissecazioni (25%-30%); si tubolare con restringimento
• emorragia subaracnoidea per rottura di aneurismi intracranici: regolare del lume del vaso o ste-
• complicanze cerebrovascolari conseguenti alla ipertensione secondaria ad un coinvolgimen- nosi segmentale focale del vaso
con aspetto di tasca simil-diverti-
to renale della malattia (60%-75%).
colare.
Diagnosi
L’eco-Doppler raramente documenta le alterazioni della DFM che sono invece evidenziate
dall’angio-TC e dalla angio-RM dei tronchi sovraortici. Una accurata definizione delle altera-
zioni della parete vasale e della loro estensione si ottiene con l’angiografia convenzionale con
catetere (vedi anche § 5.6.4.5.1). In base all’aspetto angiografico si distinguono 3 tipi di
DFM:184
Tipo1: aspetto “a corona di rosario” (90% dei casi) con multiple irregolarità concentriche
distanziate con interposizione di segmenti arteriosi normali o dilatati;
Tipo2: stenosi tubulare (7% dei casi) con lesione concentrica e restringimento regolare del
lume del vaso;
Tipo3: stenosi segmentale focale del vaso con aspetto di tasca simil-diverticolare.

Terapia
Tenuto conto del rischio di dissecazione del vaso è consigliabile evitare attività che comporti-
no traumatismi cervicali o microtraumi ripetuti. In presenza di stenosi ed aneurismi può esse-
re considerato il trattamento endovascolare.185
17.3.9 Vasculiti
Generalità
Le vasculiti sono caratterizzate da un processo infiammatorio della parete dei vasi sanguigni
in grado di determinare processi steno/occlusivi del vaso o la formazione di aneurismi.186-189
Le vasculiti possano essere pertanto responsabili sia di eventi ischemici sia, più raramente e
nelle fasi tardive, di tipo emorragico. Complicanze cerebrovascolari possono conseguire inol-
tre alla ipertensione arteriosa conseguente alla vasculite renale o agli effetti avversi del tratta-
mento immunosoppressivo.
Dati epidemiologici su casistiche ampie sono scarsi anche se alcuni autori riportano le vascu-
liti quale causa del 3%-5% degli ictus giovanili.189 Tra i soggetti colpiti da TIA o ictus, solo
pochi si presentano con una diagnosi già nota di vasculite e altrettanto rara è una prima dia-
gnosi di vasculite in presenza di TIA o ictus isolati. È importante comunque identificarle in
quanto incidono sulla prognosi e soprattutto sull’approccio terapeutico.
Sintesi 17-23 Varie classificazioni sono state proposte, basate sulle dimensioni dei vasi interessati, caratteri-
Nei pazienti con ictus o TIA in età stiche demografiche, organi interessati, presenza o meno di infiammazione granulomatosa,
pediatrica e giovanile è indicato
ruolo di immunocomplessi o di particolari autoanticorpi.186-188
escludere una vasculite quale
determinante patogenetico in In base all’eziologia è possibile distinguere forme primitive e forme secondarie a malattie del
quanto rispondono a terapie spe- collageno, infezioni e abuso di droghe (Tabella 17:IX). Nelle vasculiti, ad eccezione dell’arte-
cifiche di tipo immunosoppressi- rite di Takayasu, di Horton e nella forma isolata del sistema nervoso centrale, l’interessamen-
ve. Il sospetto clinico è avvalorato to del SNC è spesso tardivo e costituisce un fattore prognosticamente negativo. Nelle vasculi-
dalla concomitanza di sintomi ti le complicanze neurologiche sono più frequenti a livello del sistema nervoso periferico e
indicativi di disfunzione di altri
quasi sempre è presente una importante sintomatologia sistemica (febbre, dimagrimento, aste-
organi o di encefalopatia diffusa,
inclusa la cefalea. Nella vasculite
nia generalizzata, anoressia, artromialgie etc) con importanti inferenze nella diagnosi differen-
isolata del sistema nervoso cen- ziale (endocardite infettiva, endocardite trombotica abatterica, mixoma, malattie neoplastiche
trale la sintomatologia sistemica ematologiche, sarcoidosi, tubercolosi). Spesso (ad esempio nel Lupus eritematoso sistemico)
è per definizione assente. l’interessamento vascolare non è di tipo infiammatorio ma dipende da condizioni di ipercoa-
gulabilità (anticorpi antifosfolipidi) o da embolismo cardiaco secondario a mixomatosi mitra-
Sintesi 17-24 lica (endocardite di Libman Sachs).
Nei pazienti con ictus o TIA in età
pediatrica e giovanile, qualora vi Caratteristiche cliniche
sia il sospetto clinico una eziolo- Occorre sospettare una vasculite se ai sintomi di interessamento focale (sovente si tratta di
gia vasculitica, è indicato proce- TIA e minor stroke) si associano sintomi di encefalopatia diffusa (confusione mentale, psicosi,
dere ad accertamenti immunolo- delirium, alterazioni della vigilanza, crisi epilettiche, cefalea).189 Una vasculite sistemica quale
gici in quanto utili per il corretto
causa di un TIA o di un ictus deve essere sospettata quando questi si accompagnano a sinto-
inquadramento nosografico. La
diagnosi di certezza si basa sul-
mi sistemici (febbre, astenia, dimagramento, anoressia) e a segni di interessamento di altri
l’esame bioptico su un campione organi, tra i quali il rene, la cute (petecchie, papule, eritema nodoso) e il nervo periferico
di tessuto prelevato da un organo (mono-multineuropatie). Alcune vasculiti interessano in modo preferenziale determinati
interessato evidenziante il tipico distretti: vie respiratorie e seni paranasali (malattia di Churg-Strauss, malattia di Wegener),
reperto infiammatorio. cuore (panarterite nodosa), uvea (malattia di Behçet), estremità distali con il fenomeno di
Raynaud (LES, sclerodermia, crioglobulinemia).
Grado D Nella vasculite primaria o isolata del SNC (VPSNC) la sintomatologia sistemica è per defini-
Nei pazienti con TIA o ictus in cui zione assente.201 Il processo vasculitico può essere di tipo granulomatoso e coinvolge le arte-
il quadro clinico e gli accerta- rie di piccolo calibro limitatamente al sistema nervoso centrale. Esistono una forma idiopati-
menti diagnostici orientano per ca e forme associate ad altre patologie (linfoma di Hodgkin, infezioni da varicella-zoster, cito-
una eziologia vasculitica è indi- megalovirus, sifilide, batteri piogeni, abuso di amfetamine). Senza una adeguata terapia si assi-
cata la tempestiva somministra-
ste ad un progressivo aggravamento e all’exitus entro 3-4 mesi.202 Esiste una variante con pro-
zione di steroidi da soli o in asso-
gnosi più favorevole definita da alcuni angiopatia benigna del SNC,203 che interessa prevalen-
ciazione a ciclofosfamide. La
risposta a tale trattamento rap- temente le donne in età giovanile, soggetti che abusano di molecole simpaticomimetiche o
presenta un ulteriore elemento di affetti da feocromocitoma, caratterizzata da decorso monofasico, sintomi focali ad esordio
supporto per la diagnosi di acuto, normalità o scarsità delle alterazioni liquorali e immagini di vasospasmo all’angiografia.
vasculite. Tra le forme primarie occorre citare la sindrome di Cogan (episodi acuti di cheratite intersti-

Tabella 17:IX.a – Classificazione delle vasculiti
manifestazioni sistemiche esami di primo livello esami di secondo livello

vasculiti secondarie a connettivopatie ricerca su siero di anticorpi specifici e di esame del liquor (glucosio, proteine, cellule,
evidenze clinico-laboratoristiche di bande oligoclonali), neuroimmagini,
coinvolgimento extranervoso angiografia cerebrale, elettromiografia
LES 190-192 • astenia, anoressia, perdita di peso ANA, anti-DNAds, antiSm su siero come sopra
• artralgie, mialgie
• eritema malare/maculopapulare, alopecia, lupus discoide
• anemia, leucopenia (<4·000/mm3), linfopenia (<1·500/mm3),
trombocitopenia (<100·000/mm3), LAC, splenomegalia, linfadenopatia
• mononevrite multipla/polineuropatia sensitivo-motoria distale
• pericardite, miocardite, endocardite, vasculite coronarica con infarto
miocardico acuto, pleurite, polmonite lupica o interstiziale
• proteinuria (>500 mg/24 h), cilindri cellulari nelle urine, sindrome
nefrosica, insufficienza renale cronica
• anoressia, diarrea, nausea, vasculite dell’apparato gastroenterico
con sanguinamento, ascite, aumento enzimi epatici
• trombosi arteriose o venose, aborti
• vasculite retinica, sindome sicca
artrite reumatoide, sindrome di Sjögren • cheratocongiuntivite secca, fino alle ulcerazioni corneali fattore Reumatoide, anti-Ro, anti-La, ANA, come sopra
crioglobuline su siero
Capitolo 17 — Ictus pediatrico e giovanile – Ictus di origine rara
• xerostomia, secchezza delle mucose delle vie aeree superiori

(tosse persistente, raucedine)
• poliartrite simmetrica
• noduli reumatoidi periarticolari
• acidosi tubulare renale, insufficienza renale cronica
• mononevrite multipla/polineuropatia sensitivo-motoria distale

• pleuriti, fibrosi polmonare, polmoniti interstiziali
• pericarditi
sclerodermia • fenomeno di Raynaud anti-scl 70 su siero come sopra
• tumefazione e sclerosi delle dita delle mani e del volto
(microstomia, ipomimia, scomparsa delle rughe)
• rigidità articolare, miopatia
• interessamento gastroenterico con reflusso gastro-esofageo,
disfagia progressiva, pseudo-ostruzione intestinale
• fibrosi polmonare, ipertensione polmonare
• pericarditi, fibrosi miocardica
• insufficienza renale cronica, crisi ipertensive
• xerostomia, xeroftalmia
557
Tabella 17:IX.b – Classificazione delle vasculiti
558

vasculiti (primitive) sistemiche pANCA, cANCA, anti-PR3, anti-MPO, esame del liquor (glucosio, proteine, cellule,
biopsia extranervosa bande oligoclonali), neuroimmagini,
angiografia cerebrale, elettromiografia
granulomatosi di Wegener • sinusite, rinorrea ematica o purulenta, otite media sierosa cANCA, biopsia di seni paranasali, polmone, come sopra
• tosse,emottisi, dispnea per interessamento polmonare rene
• manifestazioni oculari, vasculite dei vasi ciliari
• porpora e noduli cutanei
• pericardite, miocardiopatia, vasculite coronarica
• mononevrite multipla, nevriti dei nervi cranici
• glomerulonefrite con ematuria, proteinuria, cilindri eritrocitari,
insufficienza renale rapidamente progressiva
• astenia, malessere, febbre nelle fasi di attività
Churg-Strauss • eosinofilia eosinofilia, biopsia extranervosa come sopra
• attacchi asmatici gravi con infiltrati polmonari
• lesioni cutanee (noduli, porpora)
• cardiopatia
• nefropatia
• febbre, astenia, calo ponderale
panarterite nodosa • insufficienza renale, ipertensione biopsia extranervosa (muscolo, nervi periferici), come sopra
• artriti, artralgie, mialgie HbsAg, anti HCV
• neuropatie periferiche, mononevrite multiple
• coinvolgimento dell’apparato gastroenterico con anoressia, nausea e vomito,
sanguinamento e perforazione intestinale, colecistite,

infarto epatico o pancreatico
• rash, noduli, infarti cutanei, livedo reticularis, fenomeno di Raynaud
• insufficienza cardiaca, infarto miocardico, pericardite
• dolore testicolare, ovarico, dell’epididimo
arterite a cellule giganti 193-200 • cefalea, febbre, VES elevata VES, ecocolor-Doppler arterie temporali biopsia arteria temporale
• astenia, anoressia, calo ponderale
• ispessimento nodulare dell’arteria temporale
• neurite ischemica del nervo ottico, fino alla cecità
• claudicatio della mandibola
• polimialgia reumatica (dolore e rigidità a livello dei muscoli del
cingolo pelvico e scapolare)
• infarti miocardici e viscerali
SPREAD – Stroke Prevention and Educational Awareness Diffusion
Tabella 17:IX.c – Classificazione delle vasculiti

vasculiti (primitive) sistemiche (conti.)
arterite di Takayasu • astenia, malessere, febbre, sudorazione notturna, anoressia, studio angiografico completo dell’aorta biopsia vascolare se possibile
calo ponderale, artralgie
• assenza dei polsi periferici
• dolore e sofferenza ischemica di arto superiore con fenomeno di Raynaud
• dolore addominale, nausea, vomito, diarrea ematica per ischemica intestinale
• ipertensione arteriosa e danno renale
• claudicatio arti inferiori
• dolore toracico, dispnea, infarto miocardico
malattia di Behçet • ulcere aftose ricorrenti del cavo orale e genitale HLA B5, Pathergy test, anticorpi anti-mucosa esame del liquor (glucosio, proteine, cellule,
• follicolite, eritema nodoso, esantema acneiforme orale umana bande oligoclonali), neuroimmagini
• irite, uveite posteriore, uveite con ipopion, occlusione dei vasi retinici,
neurite ottica fino alla cecità
• artrite
• trombosi venosa periferica o più raramente arteriosa
vasculiti secondarie a infezioni emocromo con formula, emocolture, PCR su liquor, imaging cerebrale,
sierologia su siero. VES e proteina C reattiva. biopsia cerebrale o del nervo surale
EMG in casi selezionati.
Capitolo 17 — Ictus pediatrico e giovanile – Ictus di origine rara
tubercolosi esame del liquor, compreso esame PCR per M. tuberculosis su liquor
microscopico e colturale per M. tuberculosis
malattia di Lyme • eritema migrante, artralgie esame del liquor, compresa sierologia PCR per Borrelia Burgdorferi su liquor
per Borrelia
sifilide VDRL, FTA-ABS PCR per T. pallidum su liquor

varicella Zoster • Zoster oftalmico esame del liquor, compresa sierologia per VZV PCR per VZV su liquor
HIV • infezioni da germi opportunisti esame del liquor, compresa sierologia per HIV PCR per HIV e per germi opportunisti
e per patogeni opportunisti (CMV, toxoplasma, su liquor; biopsia cerebrale può essere utile
VZV, funghi…) nella diagnosi differenziale tra infezioni
opportunistiche e malignità
epatite B, C • epatite, cirrosi epatica HBsAg, anti HCV, crioglobuline PCR per HBV e HCV su liquor
protozoi esame del liquor, compreso esame PCR (se disponibile) su liquor
microscopico, colturale e sierologia
funghi esame del liquor, compreso esame biopsia cerebrale può essere utile
microscopico, colturale e sierologia nella diagnosi differenziale con malignità
vasculiti in corso di abuso di anfetamine segni di tossicodipendenza, endocarditi batteriche screening tossicologico su siero/ urine, esame del liquor (glucosio, proteine, cellule,
e altre sostanze psicotrope sierologia per HIV bande oligoclonali), imaging cerebrale,
angiografia cerebrale
vasculiti paraneoplastiche legate al tumore primitivo (più frequentemente microcitoma polmonare) anticorpi anti-Hu su siero anticorpi anti-Hu su liquor
559
ziale, sclerite, episclerite e sintomi di disfunzione cocleo-vestibolare),204 la sindrome di Eales

(arterite retinica isolata ad evoluzione progressiva)205 e la arterite isolata del midollo spinale.206
Esiste poi la linfomatosi granulomatoide o angioendoteliomatosi maligna, linfoma angiocen-
trico a cellule T in cui è presente una diffusa infiltrazione intravascolare di cellule linfoidi.207
Aspetti diagnostici
Non vi sono test di laboratorio di sufficiente sensibilità e speficità in grado da soli di esclude-
re o confermare una diagnosi di vasculite primitiva o secondaria del SNC.201,208,209 Una accu-
rata valutazione clinico-anamnestica con riferimento a sintomi/segni di interessamento di altri
organi rappresenta un elemento fondamentale per le successive indagini diagnostiche.
Aumento di VES e proteina C-reattiva sono reperti in genere aspeficici. Solo in presenza di
sospetto diagnostico in base agli elementi di cui sopra sono indicati accertamenti di laborato-
rio più specifici di tipo immunologico (fattori antinucleo, anticorpi anti ENA, pANCA,
cANCA). L’EEG (rallentamenti sia focali sia diffusi) e l’esame liquorale (pleiocitosi linfocita-
ria,aumento delle proteine e dei valori pressori) sono alterati nell’80% e 90% dei casi rispet-
tivamente, suggerendo erroneamente l’ipotesi di encefalite. La TC è alterata in circa il 50%
dei casi mentre la RM è in grado di evidenziare alterazioni (aree lesionali multiple spesso bila-
terali assumenti il mezzo di contrasto di tipo sia lacunare sia localizzate in sede cortico-sotto-
corticale con frequente coinvolgimento leptomeningeo) nella maggioranza dei casi. La norma-
lità dell’esame liquorale e della RM hanno un importante valore predittivo negativo.209
L’angiografia cerebrale può mostrare irregolarità di parete, aneurismi, occlusioni vasali ma è
dotata di scarsa specificità e bassa sensibilità in quanto non evidenzia l’interessamento dei vasi
di piccolo diametro tipico della VPSNC.
La biopsia del sistema nervoso centrale (cervello, midollo spinale, o meningi) è considerata il
gold standard diagnostico, ma la procedura è limitata dalla invasività e gravata da rischi. Nel
sospetto di vasculite granulomatosa isolata del SNC la procedura di scelta è la biopsia del polo
temporale dell’emisfero non dominante associata a prelievo leptomeningeo.
In presenza di interessamento sistemico si può eseguire biopsia di cute, rene o altro tessuto
sulla base del coinvolgimento di specifici organi. Falsi negativi alla biopsia possono essere pre-
senti, legati soprattutto alla distribuzione parcellare delle lesioni vascolari. La biopsia andreb-
be completata con culture del campione onde escludere una genesi infettiva delle lesioni gra-
nulomatose esaminate.
In una serie di 30 biopsie per sospetta vasculite del SNC il tasso di falsi negativi della biopsia
era del 16%. Dal confronto tra biopsia ed altre modalità diagnostiche è emerso che il valore
predittivo della biopsia era del 90%-100%, quello della angiografia del 37%-50%, e quello
della risonanza magnetica del 43%-72%.208
Terapia
Non vi sono vi sono studi randomizzati di intervento farmacologico di prevenzione delle com-
plicanze cerebrovascolari nelle vasculiti.209 Analogamente alle vasculiti sistemiche, vi è un
generale accordo su un trattamento immunosoppressivo per almeno 6-12 mesi dopo la remis-
sione clinica, basato su steroidi ai dosaggi normalmente utilizzati nelle vasculiti sistemiche,
monitorizzando il quadro clinico e la RM.189,201,202,209 Nelle forme più gravi è possibile asso-
ciare steroidi e ciclofosfamide. L’azatioprina e il metotrexate rappresentano una valida alter-
nativa nella prevenzione a lungo termine delle recidive soprattutto qualora si voglia evitare o
Sintesi 17-25 sia controindicata la terapia steroidea.209
Nei pazienti con episodi di TIA 17.3.9.1 Arterite di Horton
retinico o emisferico preceduti da
una importante e persistente L’arterite a cellule giganti (arterite temporale o arterite di Horton) è probabilmente la più fre-
cefalea e in presenza di indici di quente tra le cause “vasculitiche “ di ictus cerebrale.
flogosi elevati, occorre considera- Può essere o meno accompagnata da sintomi sistemici quali malessere, dolori muscolari (poli-
re la presenza di una arterite di
mialgia reumatica), perdita di peso, febbricola e, quasi sempre, da aumento marcato della VES
Horton ed eseguire tempestiva-
mente la biopsia dell’arteria tem- (>50 mm nella prima ora) e della proteina C reattiva, anemia normocromica normocitica ed
porale iniziando nel contempo un aumento delle piastrine. L’arterite di Horton colpisce pazienti anziani, è rara sotto i 60 anni ed
adeguato trattamento steroideo in eccezionale sotto i 50 anni. L’incidenza nella popolazione di età >50 anni era 17,0 per 100·000
attesa della conferma bioptica. abitanti in Olmsted County, Minnesota, ed era 3 volte più frequente nel sesso femminile.193

Può colpire ogni arteria di medio o grande calibro (carotide, vertebrale, coronaria, femorale,
aorta, etc), risparmia i capillari e le vene. L’interessamento più frequente è a livello dei rami
dell’arteria carotide esterna (arteria temporale superficiale, faciale, occipitale) che causa cefa-
lea, dolore facciale, dolenza al cuoio capelluto e claudicatio mandibolare. Sono spesso colpite
l’arteria oftalmica e le arterie ciliari posteriori con conseguente infarto del nervo ottico o,
meno frequentemente, della retina.194 Le complicanze cerebrovascolari interessano prevalen-
temente il distretto vertebrobasilare. Possono essere conseguenza di furto della succlavia,
tromboembolia dall’arco aortico, cardioembolia da ipocinesia miocardiaca.
Secondo Hunder et al. per la diagnosi sono necessari almeno 3 dei seguenti 5 criteri: età >50
anni, recente insorgenza di cefalea localizzata, arteria temporale dolente o con diminuita pul-
satilità, VES >50 mm nella prima ora, biopsia dell’arteria temporale positiva.195
La diagnosi clinica o l’esame ultrasonografico del vaso non sono affidabili da soli nel confer-
mare la diagnosi.196 Reperti angiografici possono essere non specifici e non sono di vantaggio
rispetto alla biopsia. La biopsia di una arteria temporale è l’esame più specifico ed è raccoman-
data per tutti i pazienti in cui si sospetta una arterite a cellule giganti. Se possibile, è preferi-
bile eseguire la biopsia a livello di una arteria extracranica “dolente”; altrimenti, data la distri-
buzione discontinua della flogosi, si consiglia di asportare almeno 2 centimetri di arteria tem-
porale superficiale e in caso di negatività con forte sospetto clinico, si consiglia di ripetere la
biopsia dell’arteria controlaterale.197 Complicanze della biopsia dell’arteria temporale sono
rare ma includono danno del nervo faciale, necrosi cutanea, ptosi palpebrale. La biopsia
dovrebbe essere eseguita precocemente sulla base del sospetto clinico. Qualora la biopsia
ritardasse, è opportuno comunque iniziare il trattamento steroideo in quanto non interferisce
con i reperti istologici se la biopsia è eseguita entro pochi giorni. Il prednisone per os è il trat-
tamento di scelta alla dose iniziale di 40-80 mg al die per il primo mese.198 I sintomi generali
rispondono prontamente allo steroide e regrediscono entro pochi giorni, la VES si normaliz-
za in genere in un mese e la PCR in una settimana. Vi sono controversie in merito alla durata
e alle modalità di riduzione del trattamento steroideo; per evitare effetti collaterali il dosaggio
viene progressivamente diminuito, monitorando la VES, la Proteina C reattiva ed il quadro cli-
nico.199 Ictus o perdita del visus sono stati segnalati anche nelle prime fasi della terapia o
durante la riduzione dello steroide. Un piccolo studio randomizzato su 42 pazienti ha mostra-
to che una terapia combinata prednisone + metotrexate versus prednisone riduce la dose
cumulativa di quest’ultimo e la probabilità di recidiva dall’81% al 45%.200
17.3.9.2 Vasculite cerebrale da virus varicella-zoster
Il virus varicella-zoster (VZV) può determinare una vasculite necrotizzante del sistema nervo- Sintesi 17-26
so centrale. La vasculite correlata al VZV si può manifestare dopo il primo contagio, ossia in Una vasculite post-varicellosa
corso di varicella, oppure in seguito a riacutizzazione dell’infezione erpetica (herpes zoster).210 deve essere sospettata nei
pazienti che sviluppano episodi di
In bambini e giovani adulti con varicella, oltre alle note complicanze neurologiche (atassia TIA o ictus ischemico a distanza
cerebellare, encefalilite), sono stati descritti casi di ictus imputabili ad un processo vasculitico. di 1-3 mesi dalla varicella. Il
Tuttavia la relazione causale fra VZV e vasculite in corso di varicella non è provata con certez- sospetto clinico viene avvalorato
za in quanto non vi sono studi comprovanti la presenza del virus nei vasi nei pazienti con dal riscontro di alterazioni steno-
sospetta vasculite varicellosa.211,212 Il deficit neurologico insorge acutamente dopo un interval- occlusive a carico della carotide
lo di 1-3 mesi dalla varicella e, a differenza della arterite post-herpetica, normalmente non vi intracranica e del tratto iniziale
sono sintomi di encefalopatia diffusa. dell’arteria cerebrale media e
dell’arteria cerebrale anteriore, e
L’arterite post herpetica è caratterizzata dalla comparsa di un ictus settimane o mesi (in media confermato dal riscontro del DNA
7 settimane) dopo un herpes zoster trigeminale. Colpisce soggetti immunocompetenti e la del virus su siero e su liquor.
maggior parte dei pazienti ha più di 60 anni. Nei 25% dei casi vengono riportati TIA o sinto-
mi indicativi in encefalopatia diffusa sia prima che dopo l’evento ictale. Sintesi 17-27
Una arterite post-zosteriana deve
In entrambe le forme le neuroimmagini possono evidenziare infarti localizzati del territorio essere considerata nei pazienti
profondo e superficiale dell’arteria cerebrale media e dell’arteria cerebral anteriore e, rara- che sviluppano un ictus dopo un
mente, a livello del circolo posteriore. Il reperto angiografico consiste in steno-occlusioni a herpes zoster trigeminale. Il
livello della carotide interna intracranica e del tratto prossimale delle arterie cerebrali media e sospetto viene avvalorato dalla
anteriore e,più raramente, della cerebrale posteriore e e della basilare. Le anomalie possono presenza di alterazioni steno-
anche essere bilaterali. occlusive a livello dei vasi intra-
cranici e da anomalie infiamma-
Nell’arterite post herpetica il coinvolgimento del circolo posteriore e del tronco è più frequen- torie liquorali.
te se l’eritema cutaneo interessa il settore retroauricolare o il collo (prime radici cervicali) o la

lingua. L’esame liquorale presenta un tipico reperto infiammatorio. Il virus è presente all’inter-
no della parete vasale coinvolta,supportando l’ipotesi di un meccanismo patogenetico diretto.
Nei soggetti immunodepressi in entrambe le forme di vasculite correlate al virus varicella-
zoster vi è un coinvolgimento preferenziale a carico dei vasi di piccolo calibro,213 e può man-
care la tipica eruzione cutanea.
La ricerca del DNA specifico o degli anticorpi specifici su siero e principalmente su liquor è
consigliata in casi di sospetta vasculite cerebrale con documentazione di restringimenti arte-
riosi allo studio angiografico. In presenza di sospetto clinico si consiglia di eseguire PCR ripe-
tute in quanto la sensibilità della PCR per VZV è più bassa che per gli altri virus erpetici.214
Tenuto conto del meccanismo patogenetico la terapia consiste nella somministrazione di far-
maci antivirali (aciclovir 10-15 mg/kg 3 volte al dì per 7-10 giorni) associati o meno a un breve
ciclo di steroidi (60-80 mg di prednisone/die per 3-5 giorni).213
17.3.10 Disturbi cerebrovascolari in corso di infezione da HIV
Sintesi 17-28 I pazienti con infezione da HIV hanno un aumentato rischio di ictus. Una revisione della let-
I pazienti con infezione da HIV teratura basata su 6 serie cliniche, riporta che l’1,4% dei soggetti con HIV sviluppa un ictus,
presentano un aumentato rischio nel 68% di ischemico e nel 32% di tipo emorragico.215 Serie autoptiche in pazienti di età adul-
di ictus ischemico ed emorragico. ta mostrano invece una prevalenza più alta, compresa tra il 4% ed il 29%.216
Nei soggetti con TIA o ictus in età
pediatrica e giovanile sia di tipo Vari meccanismi patogenetici possono determinare una compromissione cerebrovascolare nei
ischemico che emorragico è indi- pazienti con HIV incluse vasculiti infettive da cause sia HIV che non-HIV correlate, patolo-
cato ricercare una infezione da gie cardioemboliche, risposte immunologiche o metaboliche all’HIV, cause iatrogene.
HIV.
Inoltre è stata descritta in giovani adulti 217 ed in bambini 218 con AIDS una forma peculiare
con formazione di aneurismi.217 Tale vasculopatia coinvolge prevalentemente le arterie intra-
craniche e i vasi del poligono di Willis ed è causa sia di ictus emorragico che ischemico.
Dopo l’introduzione dei farmaci antiretrovirali la patogenesi delle complicanze cererovascola-
ri si è modificata. Sono state segnalate alterazioni metaboliche quali dislipidemia, resistenza
all’insulina e alterata distribuzione del grasso. Tali alterazioni sono ritenute secondarie al trat-
tamento cronico con farmaci antiretrovirali e possono costituire un fattore di rischio aggiunti-
vo per patologia cerebro e/o cardio vascolare.219
17.3.11 Abuso di droghe
Generalità
Sintesi 17-29 Tra le droghe d’abuso, quelle più importanti per diffusione nella popolazione, sono gli oppia-
Le complicanze cerebrovascolari cei, le amfetamine, la cocaina e i loro derivati. Queste sostanze, oltre ai noti effetti di dipen-
rappresentano una delle principa- denza fisica e psichica, determinano danni diretti ed indiretti sul sistema vascolare. Sono
li cause di morbosità e mortalità descritti casi di complicanze cerebrovascolari associati anche all’utilizzo di LSD, marijuana e
dell’abuso cronico ed acuto di fenciclidina.220
oppiacei, amfetamine e cocaina.
Nei pazienti con ictus criptogene- Oppiacei
tico sia di tipo ischemico che I pazienti tossicodipendenti da eroina presentano un aumentato rischio di ictus sia ischemico
emorragico è indicato indagare che emorragico dipendente da diversi meccanismi. Il più importante meccanismo è quello car-
accuratamente sull’abuso di tali dioembolico secondario ad endocarditi causate soprattutto da Staphylococcus aureus e
sostanze ed eseguire la ricerca
Candida. L’ictus che ne deriva può essere sia ischemico (occlusione di vasi cerebrali da parte
dei loro metaboliti urinari.
di emboli settici) che emorragico.221 Spesso gli eventi ischemici sono rappresentati da TIA o
Sintesi 17-30 minor stroke e sono associati a segni e sintomi di encefalopatia diffusa, cefalea e sintomi siste-
Nei tossicodipendenti da eroina mici.222-225 Le neuroimmagini spesso documentano la multifocalità delle lesioni cerebra-
che presentano un TIA o un ictus li.226–228 L’ictus emorragico è causato dalla rottura di aneurismi settici o “micotici” o conse-
ischemico od emorragico occorre guenza tardiva di una vasculite. Alcuni autori raccomandano pertanto di escludere con angio-
prendere in considerazione la grafia cerebrale la presenza di aneurismi micotici nei pazienti con endocardite tossicodipen-
presenza di una endocardite bat-
denti da eroina che vanno incontro ad endocardite. Come in tutte le endodarditi il rischio di
terica.
eventi ischemici si riduce nettamente dopo i primi giorni di una adeguata terapia antibiotica,
tranne nei casi di endocardite da Candida.222,223 Pur trattandosi di un meccanismo cardioem-
bolico associato ad una valvulopatia, in presenza di endocardite su valvola nativa la terapia
anticoagulante è controindicata in quanto aumenta il rischio di complicanze emorragiche cere-
brali.

Tra gli altri meccanismi sono documentati anche embolizzazioni da parte di materiale estraneo Raccomandazione 17-24 a
e contaminanti della droga iniettata quali talco e cellulosa,229 e casi di mielopatia ischemica. Grado C
Nei pazienti tossicodipendenti
Inoltre l’overdose, causando ipoventilazione ed ipotensione, può determinare una sofferenza con endocardite batterica è indi-
ischemica bilaterale dei globi pallidi causa di parkinsonismo e modificazioni comportamentali. cato un tempestivo e protratto
Amfetamine trattamento antibiotico in quanto
utile per ridurre il rischio di com-
Sotto il termine “amfetamine” vengono incluse diverse molecole simpaticomimetiche
plicanze cerebrovascolari.
(destroanfetamina, metanfetamina, efedrina, pseudoefedrina, fenilpropanolamina, metilfeni-
dato, “ecstasy”) assunte come psicostimolanti, decongestionati nasali e anoressizzanti. Tali Raccomandazione 17.24 b
molecole possono causare, se assunte in dosi prolungate o elevate, stati confusionali acuti, Grado D
cefalea, ipertensione, crisi ipertensive ed epilettiche, ipertermia, TIA, ictus e morte.228 Nei pazienti con endocardite bat-
L’assunzione di queste sostanze può causare episodi cerebrovascolari sia di tipo ischemico che terica su valvola nativa che pre-
sentano un TIA o un ictus ische-
emorragico, inclusa l’emorragia subaracnoidea, anche indipendentemente dai sintomi di
mico, la terapia anticoagulante
sovradosaggio. Il meccanismo è quello della vasocostrizione con quadri angiografici di restrin- orale in fase acuta non è indica-
gimenti vasali multifocali, spesso a spontanea risoluzione, che ricordano la sindrome da vaso- ta in quanto aumenta il rischio di
costrizione cerebrale segmentale reversibile di Call-Fleming.230 Sono riportati in letteratura complicanze emorragiche emor-
casi di ischemia cerebrale verificatisi anche dopo 2 settimane o più dall’ultima assunzio- ragiche cerebrali.
ne.231,232
Sintesi 17-31
Cocaina
I pazienti con endocardite batteri-
La cocaina causa vasocostrizione bloccando la ricaptazione della noradrenalina dalle termina- ca e con protesi valvolari cardia-
zioni simpatiche. Oltre alle complicanze cardiovascolari i sintomi neurologici e psichiatrici che meccaniche che presentano
rappresentano la più comune manifestazione della tossicità acuta e cronica da cocaina. un TIA o un ictus ischemico costi-
tuiscono un caso complesso e
I deficit neurologici includono crisi epilettiche, disordini del movimento e complicanze cere- delicato in quanto sospendere
brovascolari. Queste ultime sono rappresentate da ischemia cerebrale, emorragie intracerebra- l’anticoagulante (che il paziente
li e subaracnoidee. Il meccanismo patogenetico della vasculopatia indotta da cocaina non è gia assume) puo essere rischioso
ancora del tutto chiaro ed è verosimilmente multifattoriale. Oltre alla vasocostrizione causa di per gli eventi tromboembolici e e
alterazioni similvasculitiche, sono state chiamate in causa alterazioni del meccanismo di emo- la disfunzione valvolare.Tali
stasi, della funzione piastrinica ed una riduzione del flusso ematico cerebrale.233-235 pazienti sono nello stesso tempo
a rischio di complicanze emorra-
17.3.12 Sindrome di Sneddon giche cerebrali.
La sindrome di Sneddon è una arteriopatia non infiammatoria caratterizzata dalla presenza di
lesioni cutanee sotto forma di livedo racemosa ed episodi cerebrovascolari recidivanti con pos-
sibile evoluzione verso una demenza vascolare.236
La sindrome di Sneddon è stata riportata in letteratura con incidenza annua di 4 casi per
100·000.237 In due terzi dei casi la malattia è sporadica, coinvolge in prevalenza il sesso fem-
minile ed ha una età media all’esordio di 40 anni (range 10-65 anni). Nei rimanenti casi vi è
familiarità ed è riportata una trasmissione autosomica dominante.238,239
La patogenesi è incerta; in un terzo dei pazienti sono presenti anticorpi anti-cardiolipina, il fat-
tore anticoagulante lupico e alterazioni mixomatose delle valvole cardiache. Nei rimanenti casi
alla base delle alterazioni neurologiche e cutanee vi è una arteriopatia non infiammatoria coin- Sintesi 17-32
volgente le arterie di piccolo e medio calibro. La sindrome di Sneddon deve
Le manifestazioni cutanee possono precedere di 10 anni l’esordio dei sintomi neurologici. La essere considerata nei pazienti
livedo racemosa si presenta come un reticolo eritematoso-violaceo, irregolare, a livello della giovani-adulti con TIA, ictus e
parte inferiore del tronco, delle natiche e della radice delle cosce ma tutte le zone del corpo demenza vascolare che presenti-
no alterazioni cutanee sotto
possono essere interessate. La livedo si accentua col freddo, in ortostatismo e, talvolta, in gra-
forma di livedo racemosa. Il
vidanza. sospetto clinico viene avvalorato
Complicanze cerebrovascolari dalla presenza di alterazioni
steno-occlusive a carico delle
I sintomi neurologici spesso esordiscono con cefalea simil-emicranica, o deficit neurologici
arterie intracraniche di piccolo e
focali sotto forma di TIA e minor stroke con tendenza a recidivare nei mesi-anni successivi.236 medio calibro all’angiografia
Il danno vascolare può essere mediato dall’ipertensione arteriosa che è presente nel 60%-80% cerebrale e dalla biopsia cutanea.
dei pazienti. L’evoluzione è verso un progressivo declino cognitivo ed una sindrome pseudo- Quest’ultima deve essere esegui-
bulbare. Sono possibili trombosi venose periferiche e alterazioni vascolari oculari (trombosi ta nella zona centrale pallida
retiniche, microaneurismi).240 della livedo.

Gli accertamenti ematochimici sono normali inclusi gli accertamenti immunologici; in 1/3 dei
casi sono presenti il fattore anticoagulante lupico e gli anticorpi antifosfolipidi. L’eco-Doppler
dei tronchi sovraortici è di solito normale mentre l’ecocardiogramma può evidenziare una
mixomatosi della valvola mitrale. L’esame liquorale è normale o con lieve iperproteinorrachia.
Le neuroimmagini evidenziano infarti e aree di atrofia a livello corticale e lesioni sottocortica-
li di tipo lacunare.236 L’angiografia cerebrale è fondamentale per la diagnosi, in quanto eviden-
zia occlusioni e restringimenti multipli a livello distale delle arterie intracraniche di piccolo e
medio calibro con fistole e quadri simil-moyamoya nei casi più gravi.236,241 La biopsia cutanea
(da eseguirsi nella zona di cute “pallida” all’interno della livedo) dimostra un’endotelite arte-
riolare, con iperplasia dell’intima e fibrosi della parete ad evoluzione obliterativa.242 Non vi
sono studi di intervento nella sindrome di Sneddon e la maggior parte dei pazienti vengono
trattati con semplici antiaggreganti. Nei pazienti con condizioni di trombofilia concomitante
è consigliata una terapia con anticoagulanti orali.
17.3.13 Sindrome di Susac
La triade clinica encefalopatia, sordità ed occlusione delle arterie retiniche fu descritta per la
prima volta dal neurologo Susac nel 1979.243 da allora furono descritti diversi quadri clinici
oggi considerati varianti della stressa entità patologica quali la sindrome RED-M (Retinopathy,
encephalopaty, Deafness associated microangiopathy)244 e la sindrome SICRET (Small Infarction
of Colclear, Retinal and Encephalic Tissue).245 Il quadro clinico può però essere incompleto, e
ciò rende difficile la diagnosi e inficia la stima della reale incidenza della malattia.
La maggior parte dei pazienti è di sesso femminile (con un rapporto femmina:maschio di 3:1)
in un range di età compreso tra i 9 ed i 58 anni anche se la fascia più colpita è compresa tra i
20 ed i 40 anni.246 L’eziologia non è ben definita ma vi sono evidenze che il il meccanismo pato-
genetico iniziale sia un’endoteliopatia autoimmune. I reperti bioptici dimostrano microinfarti
sia a livello della sostanza bianca che della sostanza grigia, della retina e dell’orecchio interno
con ispessimento delle pareti arteriolari senza necrosi fibrinoide o depositi di amiloide.247-249
Sintesi 17-33 I sintomi neurologici predominanti comprendono sia cefalea con caratteristiche di tipo emi-
La sindrome di Susac deve esse- cranico, che talvolta precede di mesi l’esordio della sintomatologia neurologica costituita da
re sospettata in pazienti di età sintomi tipo psichiatrico (alterazioni caratteriali, deficit cognitivi) sia, più raramente, sintomi
giovanile, soprattutto se di sesso focali ad esordio ictale e deficit dei nervi cranici.250,251 L’esame del liquor dimostra un aumen-
femminile, con presenza di episo- to della proteinorrachia ed una lieve pleiocitosi.252 La TC solitamente è negativa ma negli stadi
di di encefalopatia con o senza
più avanzati può comparire un quadro di atrofia corticale. La RM evidenzia multiple altera-
deficit focali, sordità e retinopa-
tia. Il sospetto clinico viene avva-
zioni di segnale nelle sequenze T2 sia a livello della sostanza bianca (frequente il coinvolgimen-
lorato dalla presenza di multiple to del corpo calloso) che della sostanza grigia con presa di contrasto delle lesioni attive. La
lesioni sottocorticali simil-lacuna- SUSAC si pone in diagnosi differenziale con la sclerosi multipla, le vasculiti cerebrali e l’ence-
ri alla RM, ipoacusia per le fre- falomielite acuta disseminata. L’angiografia cerebrale è solitamente negativa.252
quenze mediobasse all’audiome- I sintomi visivi causati dall’occlusione delle arterie retiniche consistono in scotomi, talvolta
tria e da alterazioni bilaterali
scintillanti, e diminuzione dell’acuità visiva. Solitamente si ha un coinvolgimento retinico bila-
delle arterie retiniche alla fluo-
roangiografia. terale. Se le occlusioni interessano i rami periferici dell’arteria retinica i sintomi possono esse-
re minimi o assenti e l’esame del fondo oculare pùò risultare normale. L’esame di scelta per
documentare il coinvolgimento retinico è la fluoroangiografia.253
L’interessamento dell’orecchio interno causato dall’occlusione delle arterie cocleari, provoca
diminuzione dell’udito evidente all’esame audiometrico soprattutto per le frequenze medio-
basse. Sintomi associati quali vertigini, nausea e atassia possono essere causati da compromis-
sione sia centrale che periferica.252
Tenuto conto dell’eziopatogenesi e dei risultati dei casi riportati in letteratura, nel sospetto di
una sindrome di Susac è indicata una terapia immunosoppressiva basata su steroidi, ciclofo-
sfamide o immunoglobuline e.v.254

17.3.14 Ictus ed emicrania
17.3.14.1 Emicrania e rischio di ictus

L’emicrania è una patologia neurovascolare cronica caratterizzata da episodi di intensa cefa- Sintesi 17-34
lea, spesso associata a disturbi vegetativi In circa un quarto dei pazienti emicranici la crisi cefa- Si è dimostrata una significativa
lalgica è preceduta da disturbi neurologici focali (aura emicranica) di natura transitoria (con associazione tra emicrania con
durata normalmente di 20-30 minuti), più frequentemente visivi, sotto forma di scotomi scin- aura e rischio cerebrovascolare
tillanti (emicrania con aura).255 La prevalenza dell’emicrania nella popolazione americana è del nei soggetti di sesso femminile.
Tale rischio è significativamente
25% circa nelle donne e dell’8% negli uomini.256
incrementato dall’associazione
Le relazioni fra emicrania e ictus, oggetto di recenti metanalisi e revisione sistematiche,257,258 con il fumo di sigaretta e dall’as-
è discussa nel § 6.5.13 in cui si sottolinea come il rischio di ictus sia maggiore per l’emicrania sunzione di estroprogestinici.
con aura rispetto a quella senza aura e sia incrementato dall’assunzione di contraccettivi orali
Sintesi 17-35
e dal fumo di sigaretta.
Nei pazienti con emicrania con
Benchè questi dati non siano confermati in studi prospettici, l’impiego di estroprogestinici aura si è evidenziata una mag-
potrebbe pertanto non essere un metodo anticoncezionale di prima scelta nelle donne affette giore incidenza di forame ovale
da emicrania con aura. Inoltre, sebbene la cessazione del fumo sia indicata in tutti i pazienti, pervio di grandi dimensione. Non
tale raccomandazione deve essere enfatizzata in queste pazienti, per le quali l’aumento di è tuttavia noto se nei soggetti
rischio sembra essere consistente anche in età giovanile. emicranici la presenza di forame
ovale pervio comporti un elevato
Inoltre due recenti studi prospettici hanno riportato una correlazione fra emicrania e ictus rischio cerebrovascolare e non vi
anche nelle fasce di età più elevate. Il Women Health Study (WHS) ha valutato una coorte di sono inoltre evidenze circa l’effi-
27·840 donne apparentemente sane di età superiore ai 45 anni, riscontrando un rischio di ictus cacia della chiusura del forame
significativamente maggiore per l’emicrania con aura (OR 2,05, IC95 1,51-2,78), ma non per ovale pervio come prevenzione
quella senza aura.259 In questo studio si è evidenziato un rischio significativamente maggiore cerebrovascolare primaria o
anche per eventi di natura coronarica, sottolineando la natura polidistrettuale della correlazio- secondaria in pazienti emicranici.
ne tra emicrania con aura e patologia vascolare. Anche Lo Atherosclerosis Risk in Communities Sintesi 17-36
Study (ARCS), studio prospettico in un campione di 12·750 soggetti di entrambi i sessi, ha L’aura emicranica deve essere
documentato un aumento del rischio di ictus, con un OR pari a 2,81 (IC95 1,6-4.92) e del attentamente differenziata dagli
rischio di TIA (OR: 4,28; IC95 3,02-6,08) nei pazienti con emicrania con aura.260 L’aumento di attacchi ischemici transitori tenu-
rischio in termini assoluti è comunque contenuto anche per questa fascia di età, pari a 3,8 casi to conto che può essere com-
per 10·000 pazienti per anno nel WHS.259 plessa (includendo deficit di sen-
sibilità, deficit di forza, afasia,
Un ulteriore elemento che sembra suggerire la presenza di un legame tra emicrania ed ictus fino a condizioni di coma e sinto-
cerebrale è il riscontro di anomalie della sostanza bianca nei pazienti emicranici alla RM del- mi simulanti una lesione del tron-
l’encefalo. In una recente metanalisi di sette studi caso-controllo, il rischio di anomalie della co cerebrale), persistere per più
sostanza bianca era aumentato di quasi 4 volte nei pazienti emicranici (OR 3,9; IC95 2,3-6,7).261 di 60 minuti, può non essere
Una maggiore incidenza di lesioni cerebellari si è osservata nei pazienti con oltre 1 crisi al mese seguita da cefalea oppure essere
di emicrania con aura, dato che sembra suggerire che la gravità dell’emicrania, oltre alla sua seguita da una cefalea senza le
tipologia, possa influire sul rischio cerebrovascolare (OR 15,8; IC95 1,8-140).261 Una maggior caratteristiche dell’emicrania
senza aura.
incidenza di lesioni cerebellari è stata riportata in un altro studio nel sottogruppo di pazienti
affetti da emicrania con aura (OR 13,7; IC95 1,7-112).262 Infine le anomalie di segnale della Sintesi 17-37
sostanza bianca profonda erano più frequenti nelle donne affette da emicrania (OR 2,1; IC95 L’infarto emicranico è definito
1,0-4,1); anche in questo caso la frequenza delle lesioni era maggiore nelle pazienti con crisi dalla presenza di uno o più sinto-
frequenti (OR 2,6; IC95 1,2-5,7). La natura ischemica delle alterazioni di segnale è suggerita mi tipici dell’aura emicranica ma
dalla loro distribuzione, forma, dimensione e caratteristiche di segnale.263 Il valore delle alte- con una durata superiore ai 60
razioni di segnale alla RM encefalo come possibile fattore di rischio per eventi ischemici cere- minuti e con la dimostrazione di
una lesione ischemica in un’area
brali clinicamente significative non è ancora stato definito.
cerebrale congrua, in assenza di
Le interpretazioni fisio-patologiche della correlazione tra emicrania ed ictus cerebrale sono altre cause documentate di ictus
complesse e parzialmente diverse per l’emicrania con aura e senza aura.264-272 cerebrale.
17.3.14.2 Aura emicranica ed ictus emicranico Sintesi 17-38

L’aura emicranica è definita come “episodi ricorrenti di sintomi neurologici focali reversibili I pazienti emicranici presentano
alterazioni della sostanza bianca
che si sviluppano gradualmente nell’arco di 5-20 minuti, fino ad un massimo di 60 minuti”.255
alla RM encefalo il cui valore
L’aura tipica consiste in sintomi visivi, spesso di tipo positivo, associati o meno a deficit della come possibile fattore di rischio
sensibilità e/o deficit del linguaggio. Normalmente durante l’aura vi è una progressione dei per eventi ischemici cerebrali cli-
sintomi con “andamento migrante” in cui questi si evolvono o si susseguono in un periodo nicamente significative non è
superiore ai 5 minuti e scompaiono con gradualità nell’arco massimo di 60 minuti. Nella forma ancora stato definito.
tipica (aura tipica con cefalea emicranica) la cefalea, con le caratteristiche dell’emicranica
senza aura, inizia durante l’aura o la segue entro 60 minuti.

In considerazione della transitorietà dei sintomi e della frequenza nella popolazione, l’aura
emicranica presenta delle importanti inferenze nella diagnosi differenziale con il TIA. Al
riguardo occorre considerare come l’aura emicranica possa presentare aspetti atipici con pre-
valenti deficit di sensibilità o del linguaggio o consistere in deficit di forza di durata >5 minu-
ti e <24 ore (emicrania emiplegica familiare o sporadica) o sintomi simulanti una lesione del
tronco cerebrale incluso il coma (emicrania basilare). L’aura inoltre può presentare una dura-
ta maggiore ai 60 minuti (aura persistente senza infarto) e può anche non essere seguita da
cefalea (aura tipica senza cefalea) oppure essere seguita da una crisi cefalalgica senza le carat-
teristiche valide per l’emicrania senza aura (aura tipica con cefalea non emicranica).255
L’infarto emicranico è definito dalla presenza di uno o più sintomi tipici dell’aura emicranica
ma con una durata superiore ai 60 minuti e con la dimostrazione di una lesione ischemica in
un’area cerebrale congrua, in assenza di altre cause documentate di ictus cerebrale.255
L’incidenza dell’infarto emicranico era stata valutata in due studi condotti prima dell’introdu-
zione dei criteri IHS: nello Oxforshire Community Stroke Project è risultata pari a 1,44 per
100·000 persone per anno (IC95 0-3,7),273 mentre in una casistica retrospettiva di oltre 5·000
pazienti al di sotto dei 50 anni della Mayo Clinic di Rochester era pari a 1,7 per 100·000 per
anno.274 In casistiche più recenti, in cui sono stati utilizzati i criteri IHS, l’incidenza di ictus
emicranico in soggetti di età inferiore ai 45 anni variava da 1,2 a 14 casi per 100·000 per
anno.275-278
Sono stati suggeriti però altri meccanismi, di natura vascolare o cardiologica, per spiegare l’as-
sociazione epidemiologica quali un profilo di rischio cardiovascolare peggiore rispetto al resto
della popolazione.279 Negli studi WHS e ARIC l’associazione tra profilo di rischio vascolare e
ictus si manteneva peraltro anche dopo un’analisi multivariata che prendeva in considerazio-
ne i fattori di rischio cerebrovascolari già noti.257 Uno studio retrospettivo ha indicato una
associazione tra emicrania con aura e dissecazione,157 che potrebbe essere in relazione a diffe-
renze nella composizione della matrice extracellulare o dei livelli di elastasi sierica.280
Quattro studi retrospettivi indicano un’associazione tra emicrania con aura e presenza di FOP
di grandi dimensioni.281-284 Il legame fisiopatologico tra emicrania con aura e FOP è ulterior-
mente sottolineato da alcuni studi che sembrano indicare una riduzione della frequenza di
crisi emicraniche dopo la chiusura del difetto cardiaco.285,286 Questi studi possono però risen-
tire di numerosi bias metodologici, tra cui una errata stima della frequenza delle crisi emicra-
niche precedenti all’intervento, la mancanza di un gruppo di controllo e l’assenza di blinding.
La verifica della reale utilità della chiusura del FOP in pazienti con emicrania con aura potrà
realizzarsi grazie a studi controllati randomizzati, attualmente in corso di reclutamento nei
paesi anglosassoni. L’associazione tra FOP e ictus è più specificamente esaminata nel § 6.5.2.
Esistono infine diverse patologie ereditarie caratterizzate da un’elevata prevalenza sia di emi-
crania, più spesso con aura, sia da ictus ischemico giovanile. La CADASIL (Cerebral
Autosomic Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy) si carat-
terizza per la comparsa precoce di emicrania con aura tipica e la successiva comparsa, intorno
alla quarta decade, di ictus cerebrale ischemico.287 Nei pazienti affetti si riscontrano anomalie
di segnale della sostanza bianca cerebrale molti anni prima della comparsa degli episodi icta-
li.287 Il danno genetico è stato localizzato a livello del gene Notch-3 sul cromosoma 19 (vedi
anche § 6.7.3 e § 16.2.5.3). Nella MELAS (§17.3.1.5) e nella SUSAC (§ 17.3.12) sia l’emicra-
nia con aura che l’ictus cerebrale giovanile fanno parte del quadro clinico.
17.3.14.3 Farmaci antiemicranici ed ictus
I soggetti con emicrania assumono frequentemente farmaci a scopo profilattico e anlgesico, tra
i quali una posizione di rilievo è quella dei triptani. L’azione vasocostrittiva dei triptani ha sol-
levato delle preoccupazione in merito al loro impiego in pazienti già caratterizzati da un’au-
mentata reattività vascolare ed un rischio di ictus lievemente aumentato, come gli emicranici
con aura. Sulla base di informazioni non sistematiche provenienti da segnalazioni spontanee,
quindi soggette ad elevato bias di sottostima, non si riscontrano variazioni sistematiche dell’in-
cidenza di patologie cardio- o cerebrovascolari nel soggetti emicranici che assumono tratta-
menti di profilassi anti-emicranica,288,289 anche se i triptani come classe restano controindica-
ti in pazienti con anamnesi o sospetto clinico di malattie cardiovascolari, in particolare coro-
naropatia e ipertensione non controllata.290 Ciò nonostante si potrebbe ipotizzare che la pro-
filassi emicranica nei pazienti affetti da forme gravi della malattia potrebbe ridurre la proba-

bilità di ictus emicranico, oltre ad alleviare la disabilità connessa all’emicrania. Infatti il riscon-
tro di alterazioni di segnale cerebrali è più frequente nei pazienti che hanno più di una crisi al
mese, suggerendo che crisi emicraniche frequenti possano aumentare il rischio di ictus.
Questo dato è stato tuttavia confermato soltanto in uno studio prospettico, nel quale si è dimo-
strato un aumento del rischio cerebrovascolare nei pazienti con più di 12 crisi l’anno o con un
recente aumento della frequenza delle crisi.291 Non è comunque ipotizzabile allo stato attuale
delle conoscenze che la profilassi antiemicranica influenzi in qualche modo il rischio di even-
ti cerebrovascolari.
Infine, benchè l’ASA venga utilizzata nella terapia dell’emicrania con aura, allo stato attuale
delle evidenze scientifiche la sola emicrania non sembra giustificare l’utilizzo degli antiaggre-
ganti come profilassi primaria dell’ictus. Infatti, non vi sono studi che dimostrino un bilancio
positivo tra rischi e benefici in questo sottogruppo di pazienti. La terapia antiaggregante
potrebbe essere più indicata per sottogruppi di pazienti probabilmente a maggior rischio,
come le donne di età inferiore a 45 anni, con PFO condizionante un ampio shunt destro-sini-
stro ed iperintensità della sostanza bianca cerebrale o del cervelletto alla RM. Tuttavia, come
già accennato, la presenza di un rischio additivo tra emicrania con aura, PFO ed iperintensità
alla RM cerebrale non è ancora stata chiaramente evidenziato.
17.3.15 Trombosi dei seni e delle vene cerebrali (trombosi venosa cerebrale)
17.3.15.1 Generalità
La trombosi delle vene cerebrali consegue normalmente all’occlusione trombotica del seno in
cui confluisce ma sono descritti anche casi di trombosi isolata di vene corticali.292 L’incidenza
della trombosi dei seni e delle vene cerebrali – definita come trombosi venosa cerebrale (TVC)
- è ignota in quanto mancano specifici studi epidemiologici. Vi sono evidenze recenti 292-294 che
sia malattia meno rara e sottodiagnosticata rispetto agli studi, prevelentamente autoptici, ese-
guiti in passato.295
Tutti i gruppi di età possono essere interessati con una prevalenza nelle donne giovani a causa
di specifici fattori di rischio, quali uso di contraccettivi orali e puerperio.293
In età pediatrica l’incidenza della TVC è risultata dello 0,67 per 100·000 per anno, con valori
più alti nel primo anno di vita. L’incidenza in età neonatale è stata calcolata di 0,4 per 100·000
per anno.296
17.3.15.2 Eziologia
Dal punto di vista eziopatogenetico si possono distinguere (Tabella 17:X) trombosi venose Sintesi 17-39
cerebrali primarie (o asettiche) e secondarie (o settiche). I fattori di rischio sono numerosi e L’eziologia delle trombosi venose
differiscono e seconda di età, sesso, contesto etnico e socio-economico.293 Le forme seconda- cerebrali riconosce un ampio
rie ad un processo infettivo locale (sinusiti, otomastoiditi) si sono ridotte in era antibiotica e spettro di fattori ed è spesso mul-
coinvolgono prevalentemente il seno cavernoso e il seno trasverso. tifattoriale. Nella donna le trombo-
L’assunzione di contraccettivi orali e le condizioni di trombofilia congenita da deficit di inibi- filie genetiche associate all’uso
tori della coagulazione sono i più importanti fattori di rischio. In diverse serie le mutazioni dei degli estroprogestinici rappresen-
fattori V e II sono state riscontrate rispettivamente nel 10%-21% e 6%-50%.297-303 Spesso tano il principale fattore di rischio.
concorrono più fattori di rischio in accordo con il concetto di trombofilia come condizione
multifattoriale.298
Nonostante accurate indagini in circa il 20%-35% dei casi l’eziologia resta sconosciuta.304 In
tali casi idiopatici le condizioni predisponenti possono evidenziarsi talora solo a distanza e con
ripetuti accertamenti,292 per cui è importante seguire i pazienti nel tempo con un accurato fol-
low-up.
Nei bambini ed in particolare nei neonati i fattori di rischio possono essere differenti. Nella
serie canadese,296 l’84% dei pazienti avevano una malattia sistemica quali complicanze perina-
tali nel 51% dei casi (infezione materna, ipossia, rottura precoce delle membrane), malattie del
capo-collo di tipo infettivo (soprattutto nei bambini in età prescolare) nel 16% dei casi, ed una
condizione protrombotica nel 20% dei casi. Come negli adulti l’eziologia è spesso multifatto-
riale. In età pediatrica i casi idiopatici rappresentano solo il 3% dei casi.

Tabella 17:X – Trombosi venosa cerebrale: fattori di rischio e condizioni predisponenti
cause infettive locali: trauma settico diretto, infezioni intracraniche (ascesso, empiema,
meningite,sifilide, osteite),
infezioni locali (otite, ascesso dentario, tonsillite, sinusite,
infezione cutanea)
generali: batteriche (setticemia, endocarditi, tifo,tubercolosi, micoplasma),
virus (epatite, encefalite da Herpes o HIV, citomegalovirus),
parassiti (trichinosi, malaria), funghi (aspergillosi)
cause non infettive coagulopatie: deficit degli inibitori della coagulazione (antitrombina III, proteina C o S,
APC-resistance, mutazione del fattore V Leiden e G20210A
della protrombina), sindrome da anticorpi antifosfolipidi,
coagulazione intravascolare disseminata, deficit di plasminogeno,
e altre coagulopatie secondarie;
farmaci: contraccettivi orali, androgeni, anabolizzanti, farmaci contenenti
L-asparaginasi, eritropoietina, fitoestrogeni, tamixifene, talidomide
variazioni ormonali in particolari condizioni fisiopatologiche quali gravidanza e puerpuerio
neoplasie (meningiomi, tumori glomici, leucemie, adenocarcinomi)
malattie sistemiche infiammatorie e non: rettocolite ulcerosa, morbo di Crohn, sarcoidosi,
tireotossicosi, omocistinuria, iperomocisteinemia
collagenopatie: LES, malattia di Behcet, arterite di Horton, granulomatosi di Wegener,
malattia di Sjögren
disturbi ematologici: policitemia, anemia a cellule falciformi, emoglobinuria parossistica
notturna, trombocitemia primaria o secondaria, anemia da carenza
di ferro
malformazioni vascolari durali (soprattutto fistola durale)
traumi cranici aperti e chiusi, interventi neurochirurgici, poroencefalia, cisti aracnoidea
corpi estranei intravascolari (pacemaker cardiaco e alimentazione parenterale
in vena giugulare)
altri: disidratazione marcata (soprattutto in età pediatrica), massaggi shiatzu,
residenza ad alte quote
17.3.15.3 Quadro clinico

Sintesi 17-40 La sintomatologia di esordio della trombosi venosa cerebrale (TVC) può essere polimorfa e
La presentazione clinica della ingannevole.294 Nella maggior parte delle casistiche la cefalea è il sintomo più frequente, ed è
trombosi dei seni e delle vene il sintomo di esordio nei 2/3 dei casi. La cefalea non presenta caratteristiche distintive e può
cerebrali è polimorfa e inganne- presentarsi isolatamente o associarsi a una sindrome da ipertensione endocranica, a alterazio-
vole. ni dello stato di coscienza, deficit focali e crisi epilettiche. Il quadro clinico differisce inoltre
La cefalea rappresenta il sintomo
in base al seno venoso coinvolto dal processo trombotico. A seconda dell’esordio della sinto-
principale sia all’esordio sia
durante il decorso della malattia.
matologia si possono identificare diversi quadri clinici:
Essa non presenta caratteristiche • cefalea isolata con andamento peggiorativo, talora ad esordio acuto simulante una emorra-
specifiche; può essere ad esordio gia subaracnoidea o associata a segni ingravescenti di ipertensione endocranica (cefalea,
acuto, subacuto o cronico,può vomito, papilledema, deficit del visus) simulanti uno “pseudotumor cerebri”;
essere l’unica manifestazione di • insorgenza acuta di deficit focali deficitari simulanti un ictus ischemico da occlusione arte-
esordio, o associarsi a segni di riosa;
ipertensione endocranica, deficit • insorgenza subacuta di segni neurologici focali simulanti un ascesso o un processo espansivo;
neurologici focali e crisi comiziali. • comparsa di deficit neurologici focali transitori tipo TIA o crisi comiziali:
Sintesi 17-41 • sindrome del seno cavernoso.
La RM del cranio (T1,T2, FLAIR e 17.3.15.4 Diagnosi
T2-star) combinata con l’angio
RM per lo studio dei seni venosi La diagnosi di trombosi dei seni e delle vene cerebrali si avvale essenzialmente delle tecniche
cerebrali rappresentano le metodi neuroimmagine che possono mostrare una o più lesioni ischemiche. La conferma diagnosti-
diche ottimali per la diagnosi e ca si ottiene con l’angio-RM, l’angio-TC o, in casi dubbi, con l’angiografia convenzionale che
per il follow-up dei pazienti con evidenziano la trombosi di uno o più seni venosi cerebrali.
trombosi venosa cerebrale. Se
persistono incertezze o nei casi Con la TC si possono evidenziare:305
dubbi può essere giustificato il • segni indiretti di trombosi venosa cerebrale: ipodensità della sostanza bianca senza sommini-
ricorso all’angiografia con catete- strazione di mezzo di contrasto nel 75% dei casi; si tratta di ischemie da stasi venosa, con
re. localizzazioni atipiche, talvolta bilaterali, con contenuto emorragico nel 10%-50% dei casi.

Talvolta le lesioni sono francamente emorragiche con notevole edema perilesionale e pos-
sono consistere anche in soffusioni emorragiche subaracnoidee;
• segni diretti di trombosi del seno venoso:
1. segno della corda sulla TC basale espressione della vena trombizzata (molto raro);
2. segno del triangolo denso o del “delta pieno” presente precocemente ma evidente solo
nel 2% dei casi a livello del seno sagittale superiore (può essere presente in pazienti asin-
tomatici soprattutto se con valore di ematocrito elevato;
3. segno del “delta vuoto “consistente in una ipodensità centrale circondata dall’iperden-
sità dovuta al mezzo di contrasto; è presente nel 35% dei casi ma non è visibile nei primi
3-4 giorni e può scomparire dopo due-tre mesi. Inoltre non è presente se il terzo poste-
riore del seno sagittale superiore è risparmiato.
Con la RM si possono evidenziare:306,307
• segni indiretti di trombosi venosa cerebrale. La RM è più sensibile della TC nell’evidenziare
le lesioni parenchimali della TVC, l’estensione dell’edema e la componente emorragica;
• segni diretti di trombosi del seno venoso. All’esordio si nota assenza del tipico segnale di
vuoto corrispondente al seno venoso pervio. Nei giorni successivi (tra il 4° e il 30° giorno,
ma non all’inizio) il trombo diventa evidente come iperintensità nelle sequenze T1 e T2.
Dalla 2a settimana possono evidenziarsi segni di ricanalizzazione del vaso in cui ricompare
il normale “segnale vuoto”. Flussi molto rallentati possono tuttavia produrre un segnale
analogo a quello che si evidenzia in caso di occlusione trombotica. Recentemente alcuni
studi hanno riportato una maggiore sensibilità della RM con sequenze echo-planar T2-star
pesate soprattutto per la diagnosi della TVC entro i primi giorni ed in presenza di infarto
isolato di una vena corticale.308-310
Nonostante i progressi tecnologici ottenuti con le tecniche di RM, l’esame angiografico rima-
ne comunque l’esame di scelta per la diagnosi definitiva di trombosi dei seni venosi e delle
vene cerebrali.305 Le alterazioni angiografiche includono l’incompleta o mancata visualizzazio-
ne del seno venoso occluso, la dilatazione o la tortuosità delle vene collaterali e talora l’inver-
sione di flusso venoso. Proiezioni adeguate e tecniche di sottrazione vengono usate per otte-
nere una migliore definizione. Possibili falsi positivi di occlusione possono derivare da atresie
o ipoplasie più frequenti nella porzione anteriore del seno sagittale superiore o del seno tra-
sverso.
La sensibilità dell’angiografia di risonanza magnetica (angio-RM) è inferiore rispetto all’angio-
grafia nella definizione delle strutture vascolari venose e delle alterazioni patologiche,311 ma il
suo impiego si è notevolmente esteso anche perché può essere eseguita come completamento
della RM in un’unica seduta e permette di verificare in modo non invasivo la ricanalizzazione
del seno venoso trombizzato nel tempo. L’impiego dell’angio-TC consente un adeguato studio
dei seni venosi ma è meno appropriata per eseguire controlli seriati.
In sintesi si può concludere che, nella maggior parte dei casi, la RM (T1, T2, FLAIR e T2-star)
combinata con l’angio-RM è sufficiente per la diagnosi e per il follow-up dei pazienti con TVC Sintesi 17-42
e solo in situazioni dubbie bisogna fare ricorso all’angiografia tradizionale.312 Fondamentale è Nel sospetto di trombosi venosa
cerebrale con presenza di lesioni
comunque il sospetto clinico, in base alla presenza di fattori di rischio e condizioni predispo-
parenchimali, il valore di D-dime-
nenti e al quadro clinico-sintomatologico. La tipologia di paziente di più frequente riscontro ro è aumentato nella quasi tota-
è rappresentata da una donna giovane con una coagulopatia subclinica che assume estropro- lità dei casi ed è dotato pertanto
gestinici. Spesso purtroppo la diagnosi è tardiva e viene fatta quando compaiono deficit neu- di un elevato valore predittivo
rologici focali o crisi epilettiche. negativo. Nei pazienti con trom-
bosi venosa cerebrale con cefa-
Numerosi studi hanno anche valutato il valore della misurazione del D-dimero nella TVC per
lea come unico sintomo e senza
verificare se, al pari di quanto succede nelle trombosi venose degli arti, bassi valori (<500 evidenza di lesioni parenchimali i
ng/mL) avessero un elevato valore predittivo negativo.313,317 Nelle forme con presenza di lesio- valori di D-dimero sono invece
ni parenchimali il valore di D-dimero era aumentato nel 96% dei casi,314,316 tuttavia il D-dime- normali in oltre un quarto dei
ro era normale in oltre un quarto dei casi in cui la TVC si presentava solo con cefalea,317 risul- casi. Il valore del D-dimero non è
tando in tale gruppo di pazienti dotato di un basso valore predittivo negativo. validato in età pediatrica.
17.3.15.5 Terapia
Esistono ancora controversie riguardo al trattamento ottimale delle trombosi venose cerebra-
li (TVC),318 il cui cardine è comunque rappresentato dalla terapia eparinica associata, in caso
di trombosi settica, alla terapia antibiotica. In caso di presunta trombosi settica, evenienza fre-

Raccomandazione 17.25 a quente nella trombosi del seno cavernoso, si impone infatti una tempestiva terapia antibiotica
Grado D ad ampio spettro che va instaurata ancora prima degli esiti delle culture e dell’antibiogramma.
Nei pazienti con trombosi venosa La terapia antibiotica va protratta per almeno due settimane dopo la scomparsa dei segni loca-
cerebrale senza controindicazio- li di infezione.294,318
ne alla terapia eparinica è indi-
cato il trattamento con eparina a La terapia eparinica, che frena la crescita del trombo e favorisce la fibrinolisi spontanea miglio-
basso peso molecolare sottocute rando il deflusso venoso, è di solito sufficiente nell’arco di qualche giorno per ridurre la pres-
o con eparina non frazionata sione intracranica.292,318 Nei pazienti con ipertensione endocranica isolata e calo del visus
endovena con monitoraggio (pseudotumor cerebri) occorre considerare la necessità di rachicentesi evacuative In tal caso, la
dell’aPTT. L’emorragia intraparen- la terapia eparinica andrà iniziata almeno 24 ore dopo l’ultima rachicentesi. L’acetazolamide
chimale concomitante alla trom- dovrebbe essere considerata nei pazienti con papilledema. Nei casi in cui si verifichi un peg-
bosi cerebrale venosa non costi-
gioramento del visus nonostante tali provvedimenti si possono considerare opzioni invasive
tuisce una controindicazione al
trattamento con eparina.
(shunt ventricolo peritoneale o defenestrazione del nervo ottico).
Altre misure (sollevamento della testa a circa 30°, iperventilazione mantenendo la PaCO2 a 30-
35 mm Hg, utilizzo di diuretici osmotici e.v.) possono essere utlizzate in accordo con i princi-
Grado D
pi di terapia dell’ipertensione endocranica (§ 10.2.1.4). Le sostanze osmotiche potrebbero
Nei pazienti con trombosi venosa
cerebrale a presunta eziologia essere controproducenti in presenza di stasi venosa poiché non vengono eliminate rapidamen-
settica è indicata, in aggiunta te dalla circolazione cerebrale come nelle altre condizioni. Occorre inoltre evitare condizioni
alla terapia anticoagulante, una di ipovolemia e ipotensione in quanto possono causare un addizionale aumento della viscosità
tempestiva terapia antibiotica ad sanguigna e ridurre il FEC.294,318
ampio spettro da instaurarsi
L’utilizzo degli steroidi non è raccomandato e potrebbero risultare addirittura dannoso aggra-
prima ancora che siano disponi-
bili gli esiti delle culture e del-
vando il processo trombotico.319 Solo in presenza di ampie lesioni intracraniche con iperten-
l’antibiogramma. La terapia anti- sione endocranica non risolvibile può essere indicata la craniotomia decompressiva come pro-
biotica va protratta per almeno cedura salvavita.318,320
due settimane dopo la scomparsa Il cardine del trattamento rimane la terapia eparinica. Lo scopo di un precoce impiego dell’e-
dei segni locali di infezione. parina è rappresentato dalla prevenzione della estensione della trombosi alle vene cortica-
li.318,321,322 L’inizio del processo di ricanalizzazione del seno, così come il miglioramento clini-
co, richiede alcuni giorni per cui, se si vuole ottenere una rapida ricanalizzazione, occorre con-
siderare la trombolisi locoregionale.
Alcuni studi non controllati eseguiti in passato hanno dimostrato una ridotta mortalità nei sog-
getti trattati con anticoagulanti,323,324 inclusi pazienti con trombosi del seno cavernoso.322 In
presenza di trombosi del seno trasverso e della vena giugulare la terapia anticoagulante ha lo
scopo anche di prevenire embolie sistemiche e polmonari.325
Sono stati eseguiti soltanto due studi randomizzati sull’efficacia e la sicurezza della terapia
eparinica versus placebo nel trattamento della TVC. Il primo studio ha confrontato l’eparina
e.v. con placebo in 20 pazienti (10 pazienti in ciascun braccio).326 Lo studio è stato interrotto
dopo aver reclutato appena 20 pazienti per una evidente miglior evoluzione nel gruppo trat-
tato con eparina. Infatti l’evoluzione clinica, valutata con una apposita scala, era significativa-
mente migliore nei pazienti trattati con eparina rispetto al placebo a partire dal 3° giorno di
trattamento. Una valutazione a 3 mesi riportava che nel gruppo sottoposto a terapia eparinica
8 pazienti presentavano un recupero totale e 2 un lieve deficit neurologico residuo, mentre nel
braccio placebo soltanto un soggetto dimostrava un recupero totale e tre pazienti erano dece-
duti. Nonostante lo studio sia stato criticato per i parametri utilizzati per valutare l’evoluzio-
ne clinica (impiegando come misure di esito morte e disabilità a 3 mesi non vi era significati-
vità statistica) esso ha dimostrato l’efficacia e la sicurezza della terapia anticoagulante nei
pazienti con TVC. Infatti anche nei tre pazienti con emorragia intraparenchimale all’esordio
trattati con eparina si è verificato un completo recupero e non si sono verificate nuovi eventi
emorragici, mentre nel gruppo placebo i due pazienti che mostravano emorragia intraparen-
chimale all’esordio erano deceduti e si erano verificate due nuove emorragie.
Il secondo studio randomizzato ha confrontato nadroparina versus placebo in 60 pazienti con
TVC.327 Una evoluzione negativa, definita come morte o indice di Barthel inferiore a 15, è
stata osservato a 3 settimane in 6/30 (20%) pazienti trattati con anticoagulante rispetto a 7/29
(24%) del gruppo di controllo. A 3 mesi 3 pazienti del braccio trattato con eparina (10%)
rispetto a 6 pazienti (21%) del braccio placebo presentavano un esito negativo con una corri-
spondente riduzione dell’11% (non significativa) a favore del gruppo trattato con anticoagu-
lante. Nei 15 pazienti con emorragia intraparenchimale all’esordio trattati con eparina non si
è verificato un peggioramento dell’ematoma.

Una metanalisi di questi due studi ha dimostrato come l’uso della terapia eparinica comporti
una riduzione del 13% del rischio assoluto di morte o disabilità (IC95 da -30% a +3%).328
Nonostante la mancanza di significatività statistica, entrambi gli studi hanno rivelato una ten-
denza in favore della terapia eparinica dimostrandone la sicurezza terapeutica anche in pre-
senza di ematomi e infarti emorragici.
Non è chiaro se l’eparina non frazionata a dosaggio anticoagulante e l’eparina a basso peso
molecolare sottocute abbiano pari efficacia nel trattamento della TVC. Al riguardo si può
eventualmente estrapolare quanto evidenziato nella trombosi venosa periferica in cui una Raccomandazione 17.25 c
recente metanalisi di confronto fra l’eparina non frazionata e.v. e le eparine a basso peso mole- Grado D
colare ha dimostrato una maggior efficacia di queste ultime con un minor rischio di compli- Nei pazienti con trombosi venosa
canze emorragiche.329 cerebrale ed ipertensione endo-
cranica isolata, papilledema e
Nei pazienti con trombosi dei seni e ipertensione endocranica isolata con rischio di perdita del
calo del visus (pseudotumor
visus, che richieda rachicentesi evacuative ripetute per ridurre la pressione intracranica, la cerebri) è indicato considerare la
terapia anticoagulante dovrebbe essere rimandata fino a 24 ore dopo l’ultima puntura lomba- possibilità di eseguire una o più
re.318 rachicentesi evacuative. In tal
Fino dai primi giorni di terapia conviene embricare, con la terapia eparinica, la terapia anti- caso, la terapia eparinica andrà
coagulante orale (TAO), la cui durata dipende dal peso dei fattori eziopatogenetici e se questi preferibilmente iniziata almeno
24 ore dopo l’ultima rachicentesi.
sono annullabili o meno.318 In linea di massima la TAO, in analogia a quanto si attua nelle
trombosi venose extracraniche, dovrebbe essere proseguita per 3 mesi nelle forme secondarie Nei casi in cui, nonostante tali
ad un fattore di rischio transitorio o modificabile (p.e. assunzione di contraccettivi orali), e per provvedimenti, si verifichi un
peggioramento del visus è indi-
6-12 mesi nei pazienti con forme idiopatiche o con trombofilia ereditaria di lieve entità (defi-
cato considerare opzioni invasive
cit proteina C proteina S, eterozigoti fattore V Leiden o mutazione G20210A della protrom- quali lo shunt ventricolo-perito-
bina). Una terapia anticoagulante a tempo indefinito dovrebbe essere attuata nei pazienti con neale e la defenestrazione del
2 o più episodi di trombosi venosa cerebrale idiopatica o nei pazienti in cui un solo episodio nervo ottico, in aggiunta alle nor-
sia associato ad una trombofilia ereditaria severa (deficit antitrombina III, omozigosi mutazio- mali misure di trattamento dell’i-
ne fattore V Leiden, o due o più condizioni trombofiliche associate).97 pertensione endocranica.
Non esistono invece evidenze da studi randomizzati per una efficacia della trombolisi nella Raccomandazione 17.25 d
TVC.330 Alcuni studi con urokinasi per via sistemica nell’uomo 331 e di tPA nell’animale 332 Grado D
hanno dimostrato una ricanalizzazione precoce del seno venoso ostruito in assenza di impor- Nella trombosi venosa cerebrale
tanti effetti collaterali. Vi sono alcune casistiche sull’infusione locale di urokinasi per via per- la terapia trombolitica locoregio-
cutanea 333,334 o tramite catetere transgiugulare o transfemorale.335,336 Vi sono anche segnala- nale è indicata in casi selezionati
zioni di casi trattati positivamente con somministrazione di trombolitico direttamente nel seno qualora si verifichi, nonostante la
sagittale superiore trombizzato in pazienti che presentavano un rapido sviluppo di ipertensio- terapia eparinica, un peggiora-
mento delle condizioni cliniche
ne endocranica o rapida evoluzione del quadro clinico nonostante la terapia medica.337
non motivato da altre cause
La trombolisi locoregionale con cateterismo venoso (vedi § 10.1.1.2) potrebbe essere conside- oppure quando si renda necessa-
rata un’opzione terapeutica nei pazienti ad alto rischio di mortalità o disabilità ossia qualora ria una rapida ricanalizzazione
si verifichi, nonostante un’adeguata terapia eparinica, un peggioramento delle condizioni neu- del seno trombizzato. Dose e
rologiche non motivato da altre cause oppure nei casi in cui sia necessario ottenere una pre- modalità di somministrazione del
trombolitico non sono però anco-
coce ricanalizzazione (ad esempio nei pazienti con trombosi del seno retto e lesioni del dien-
ra standardizzati.
cefalo). Non vi sono al riguardo informazioni standardizzate sul trombolitico da utilizzare, il
dosaggio, la via e le modalità di somministrazione.330
Non sono disponibili dati riguardo l’efficacia dell’utilizzo profilattico di farmaci antiepilettici
in pazienti con TVC e se questi debbano essere somministrati o meno nei pazienti senza crisi
epilettiche.292,318 Un recente studio identifica il deficit sensitivo focale la presenza di lesioni
ischemiche o emorragiche alla TC/MR quali predittori di crisi epilettiche precoci,338 suggeren-
do la necessità di un trattamento profilattico con antiepilettici, limitatamente a tali pazienti.
Il trattamento prolungato per un anno con antiepilettici è razionale nei pazienti con crisi pre-
coci e presenza di lesioni emorragiche, mentre nei rimanenti casi la terapia antiepilettica
dovrebbe essere sospesa gradualmente dopo la fase acuta.318
Pur in assenza di studi randomizzati, per la terapia della TVC nel bambino e nel neonato pos-
sono valere le stesse raccomandazioni dell’adulto,296 considerando le peculiarità specifiche
dell’età. Pertanto il neonato riceverà eparina a basso peso molecolare per 3 mesi mentre il
bambino nella seconda fase di terapia (dopo la prima settimana) potrà essere trattato con epa-
rina a basso peso molecolare o terapia anticoagulante orale per 3 o 6 mesi.296

17.3.15.6 Prognosi
Una vasta casistica multicentrica riporta una mortalità o grave disabilità nel 15% dei pazienti
con TVC.293 Tra i fattori prognosticamente negativi vengono segnalati: eziologia paraneopla-
stica o infettiva, trombosi dei seni profondi, emorragie intracraniche, età >37 anni, sesso
maschile, punteggio <9 alla GCS. La mortalità in fase acuta (a 30 giorni) è di circa il 4% ed è
determinata da fenomeni di erniazione transtentoriale conseguenti a voluminose lesioni ede-
migene;339 i predittori sono rappresentati da coma e alterazioni delle funzioni cognitive, pre-
senza di trombosi dei seni profondi, lesioni emorragiche dell’emisfero non dominante e della
fossa posteriore. Un peggioramento clinico nei primi giorni di ricovero si verifica in circa un
quarto dei pazienti con comparsa di nuove lesioni in un terzo di questi,340 nonostante l'instau-
razione di terapia eparinica che richiede alcuni giorni di trattamento prima di manifestare la
propria efficacia.
17.3.15.7 Caratteristiche della trombosi venosa cerebrale nel neonato e nel bambino
La trombosi venosa cerebrale (TVC) nei bambini è stata oggetto recentemente di alcune casi-
stiche.296,341
Nell’adolescenza la TVC condivide molte caratteristiche con la forma dell’adulto, eccetto una
lieve predominanza nel sesso maschile, una maggiore percentuale di forme associate ad infe-
zioni ed una peggiore prognosi funzionale.341,342 Invece in età neonatale la presentazione cli-
nica, le cause sottostanti, la prognosi ed il trattamento differiscono rispetto all’adulto. I fatto-
ri di rischio gestazionali giocano un ruolo centrale, in particolare la pre-eclampsia, o l’iperten-
sione, essendo presenti rispettivamente nel 26% e nel 10% delle donne,343,344 così come il dia-
bete (gestazionale o cronico) presenti nel 26% e nel 10% in due diversi studi.344 Circa il 75%
dei pazienti presentava, al momento della diagnosi, una patologia acuta, principalmente grave
disidratazione, patologia cardiaca, sepsi, o meningite.296,343,345 In alcuni studi è stata documen-
tata una prevalenza nel sesso maschile.343 I più comuni sintomi all’esordio sono crisi epiletti-
che e distress respiratorio o apnea (presenti in un terzo dei casi).296,343 Altri sintomi includo-
no disappetenza, perdita di peso, acidosi, ipotonia e letargia. Rispetto all’adulto vi è una mag-
gior frequenza di interessamento del seno retto ed del sistema venoso profondo (circa un terzo
dei casi)343 Alle neuroimmagini sono presenti lesioni ischemiche nel 40%-60% dei casi, spes-
so associate ad un infarcimento emorragico e, nel 20% dei casi, ad una emorragia intraventri-
colare.343

17.4 BIBLIOGRAFIA
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Capitolo 18 — Integrazione tra prevenzione e ricerca multidisciplinare 583
18 INTEGRAZIONE TRA PREVENZIONE E RICERCA MULTIDISCIPLINARE

La storia naturale dell’ictus è caratterizzata da tre momenti fondamentali: Sintesi 18-1
1. i fattori di rischio; I principali aspetti della storia
2. gli eventi vascolari e il danno parenchimale; naturale dell’ictus su cui la ricer-
3. le manifestazioni cliniche. ca multidisciplinare mirata alla
sua prevenzione dovrà confron-
Una serie di elementi lega la presenza e la diversa combinazione dei fattori di rischio all’instau- tarsi sono:
rarsi di alterazioni patologiche e alla clinica. • fattori di rischio;
In questa sequenza temporale è possibile intervenire con la prevenzione. Gli approcci sono, • alterazioni vascolari e paren-
non solo nel loro complesso ma anche per ogni fase, di tipo multidisciplinare. Sono stati iden- chimali precedenti o conse-
guenti agli eventi vascolari;
tificati alcuni aspetti che meritano particolare interesse negli sviluppi della ricerca nei prossi-
• aspetti clinici.
mi anni. Per ciascun capitolo esiste una complessa interazione di competenze diverse tutte
volte peraltro – sia pure, talora, indirettamente – alla prevenzione.
18.1 ASPETTI EPIDEMIOLOGICI
18.1.1 Sviluppi della ricerca epidemiologica nell’ictus cerebrale
18.1.1.1 Incidenza, prevalenza e mortalità dell’ictus cerebrale e controllo dei fattori di rischio
L’incremento della vita media, il controllo dei fattori di rischio ed il miglioramento dell’assi- Sintesi 18-2
stenza sanitaria hanno modificato incidenza, prevalenza e mortalità dell’ictus cerebrale.1 Se da Nuovi studi epidemiologici
una parte il controllo dell’ipertensione ha probabilmente ridotto il rischio di ictus ad essa attri- dovrebbero valutare l’incidenza
buibile, dall’altra il prolungamento della vita si accompagna ad un maggior rischio di ictus per dell’ictus cerebrale in aree geo-
la maggiore incidenza della patologia delle fasce di età più anziane. Inoltre, il miglioramento grafiche diverse raccogliendo
anche dati sui principali fattori di
dell’assistenza sanitaria si è probabilmente accompagnato a ridotta mortalità da ictus cerebra-
rischio e sulle modalità di gestio-
le. A ciò si contrappone però l’incremento di ictus con grave compromissione funzionale resi- ne dell’assistenza sanitaria.
dua e dell’età più anziana, questi ultimi per definizione più gravi e pertanto caratterizzati da L’istituzione di registri di malattia
maggiore mortalità. in aree geografiche definite per-
Esistono inoltre tassi di incidenza diversi in popolazioni residenti in aree geografiche diverse metterebbe di reclutare numeri
e con assetti socio-economici differenti. Le condizioni socio-economiche sono tra i fattori che elevati di pazienti e di confronta-
re realtà socio-sanitarie diverse.
più comunemente influenzano negativamente l’incidenza, il decorso e la mortalità dell’ictus
Il reclutamento di vasti campioni
cerebrale.2 Il fenomeno può essere osservato anche in Italia dove, al contrario, i tassi di inci- di popolazione renderebbe anche
denza sono mediamente più bassi nelle aree meridionali rispetto a quelle settentrionali e cen- possibile lo studio (ed il controllo)
trali (§ 4.1.2). Anche se il dato potrebbe essere spiegato da una minore accuratezza della rac- di fattori di esposizione rari.
colta dati, non è esclusa la possibilità di una diversa distribuzione geografica di alcuni fattori
di rischio, con particolare riferimento alle abitudini di vita ed alimentari.
Per meglio comprendere il significato di queste osservazioni, i nuovi studi epidemiologici
dovrebbero puntare al calcolo dell’incidenza dell’ictus cerebrale in aree geografiche diverse
raccogliendo anche dati sui principali fattori di rischio e sulle modalità di gestione dell’assi-
stenza sanitaria. Il riscontro di differenze nella incidenza e nella distribuzione dei fattori di
rischio contribuirebbe a perfezionare la conoscenza dell’eziologia dell’ictus cerebrale. Inoltre,
dovrebbe essere effettuato un monitoraggio longitudinale dell’incidenza e del decorso dell’ic-
tus cerebrale nella stessa popolazione con valutazione dei fattori di rischio, allo scopo di svi-
luppare modelli predittivi, individuare le migliori strategie terapeutiche ed assistenziali, e sor-
vegliare i programmi di prevenzione e di terapia. Poiché un monitoraggio continuo sarebbe
un’iniziativa costosa ed impegnativa sotto il profilo organizzativo, tale procedura potrebbe
essere sostituita dall’esecuzione di studi periodici nella stessa popolazione. Allo stesso modo,
la sorveglianza potrebbe essere limitata ai fattori di rischio più comuni o alle popolazioni più
a rischio (p.e. gli ultraottantacinquenni).
L’istituzione di registri di malattia in aree geografiche definite permetterebbe di reclutare
numeri elevati di pazienti e di confrontare realtà socio-sanitarie diverse. Il reclutamento di
vasti campioni di popolazione renderebbe anche possibile lo studio (ed il controllo) di fattori
di esposizione rari.

18.1.1.2 Complicanze dell’ictus cerebrale

Ictus ed epilessia
Sintesi 18-3 La riduzione della mortalità a breve termine in un paziente con ictus cerebrale espone il sog-
Occorrono nuovi studi prospettici getto ad un maggior rischio di complicanze. Un settore ancora poco esplorato riguarda la com-
su vaste coorti di pazienti con parsa di crisi epilettiche e di epilessia. Studi osservazionali hanno dimostrato che una percen-
ictus cerebrale allo scopo di defi- tuale variabile di pazienti con ictus (compresa tra il 2% ed il 33%) può presentare una o più
nire accuratamente il rischio di crisi nel periodo immediatamente successivo all’evento ed una piccola frazione (stimabile
crisi epilettiche e di epilessia e di
intorno al 2%-4%) presenterà crisi spontanee ricorrenti (epilessia) nel follow-up.3 I principa-
individuare sottogruppi di pazienti
“ad alto rischio” per i quali porre
li fattori di rischio sono l’ictus emorragico 4 e, per l’ictus ischemico, le lesioni corticali e quel-
l’indicazione ad interventi terale più vaste sono a maggior rischio di presentare crisi a breve, medio e lungo termine.3 La
peutici immediati o di prevenzio- gestione terapeutica di tali pazienti è tuttora affidata alla valutazione soggettiva del curante per
ne primaria. la mancanza di linee guida basate sull’evidenza. Occorrono pertanto nuovi studi prospettici su
I dati supportano una correlazio- vaste coorti di pazienti con ictus cerebrale allo scopo di definire accuratamente il rischio di
ne bimodale fra depressione e crisi epilettiche e di epilessia e di individuare sottogruppi di pazienti “ad alto rischio” per i
ictus i cui meccanismi meritano quali porre l’indicazione ad interventi terapeutici immediati o di prevenzione primaria.
di essere meglio conosciuti Depressione post-ictus
mediante esecuzione di studi ad-
hoc. Anche la depressione post-ictus è un evento frequente, con una prevalenza del 19% tra i
pazienti ospedalizzati e del 23% tra i pazienti ambulatoriali.5 È stato inoltre dimostrato che un
Nuovi studi sono necessari per
una valutazione dei caratteri della
disturbo depressivo precedente l’ictus cerebrale può incrementare il rischio di ictus nei 10-15
demenza in presenza o meno di anni successivi.6,7 I dati supportano una correlazione bimodale tra le due patologie i cui mec-
ictus cerebrale, per verificare canismi meritano di essere meglio conosciuti mediante esecuzione di studi ad-hoc.
caratteri comuni e distintivi della Demenza post-ictus
malattia di Alzheimer e della
demenza vascolare. Un’altra complicanza di rilievo dell’ictus cerebrale è la cosiddetta “demenza post-ictus”, una
delle principali cause di dipendenza.8 La prevalenza della demenza post-ictus nei pazienti
sopravvissuti ad un ictus cerebrale si aggira intorno al 30% e l’incidenza è del 7% ad un anno
e sale al 48% a 25 anni dall’evento. I fattori di rischio sono numerosi. La prognosi dell’ictus
Sintesi 18-4 nei pazienti con deterioramento cognitivo è peggiore in termini di esito funzionale, recidiva di
Gli aspetti metabolici di rischio da ictus e mortalità. In questi casi non è esclusa la possibilità di semplice comorbosità tra malat-
mettere a fuoco comprendono i tia di Alzheimer ed ictus cerebrale. Nuovi studi sono pertanto necessari per una valutazione
fattori:
dei caratteri della demenza in presenza o meno di ictus cerebrale, per verificare caratteri
Lipidici: comuni e distintivi della malattia di Alzheimer e della demenza vascolare.
mancano risultati più solidi sul
ruolo del colesterolo e dei trigli- 18.1.2 Fattori sistemici di rischio cardiovascolare
ceridi come fattori di rischio per
ictus; 18.1.2.1 Ipertensione arteriosa
Diabete mellito I e II È assolutamente validato che l’ipertensione sia un fattore di rischio per ictus ischemico e
e sindrome metabolica: emorragico sebbene siano disponibili pochi dati circa la correlazione fra livelli pressori e
resta da chiarire il ruolo di un rischio di recidiva di ictus. Una recente metanalisi mostra, inoltre, che i soggetti ipertesi con
adeguato controllo dell’equilibrio profilo “non dipping” (cioè senza la riduzione notturna dei livelli pressori) hanno un rischio
glucidico nella prevenzione del- più elevato di mortalità e morbosità per eventi cardiaci, coronarici e cerebrovascolari.
l’ictus nei pazienti diabetici;
L’importanza del ritmo circadiano di variazione delle pressione arteriosa potrebbe indurre
Iperomocisteinemia: strategie di intervento farmacologico specifiche che al momento sono da validare scientifica-
i meccanismi attraverso cui l’o- mente.9
mocisteina favorisce le malattie
vascolari devono essere ancora 18.1.2.2 Fattori di rischio metabolici
del tutto chiariti nell’uomo; man-
Fattori lipidici
cano studi estesi su popolazioni
rappresentative e l’applicazione Il rapporto fra livelli di colesterolo e ictus è meno stretto e definito rispetto a quello che la
di test semplici e di basso costo colesterolemia ha con la cardiopatia ischemica. Diversi studi osservazionali negli ultimi anni
che misurino l’omocisteina e hanno suggerito il ruolo del colesterolo come fattore di rischio per ictus. Inoltre, importanti
indaghino sulle basi molecolari studi di intervento hanno dimostrato che il decremento dei livelli di LDL colesterolo ottenu-
specifiche per ciascun caso; resta
to con statine riduce il rischio di ictus. Questo vale sia in prevenzione secondaria – [riduzio-
da dimostrare in studi adeguati
ne del rischio del 31% nello studio CARE (Cholesterol and Recurrent Events),10 del 19% nel
se la riduzione dell’omocisteina
ottenuta mediante supplementi LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease),11 del 28% nel 4S
vitaminici sia in grado di ridurre (Scandinavian Simvastatin Survival Study),12 del 50% nel MIRACL (Myocardial Ischemia reduc-
in prevenzione primaria o secon- tion with Aggressive Cholesterol Lowering)13 – sia in prevenzione primaria [riduzione dell’11%
daria eventi clinici ischemici. in seguito all’utilizzo di pravastatina 40 mg/die nello studio WOSCOPS (West of Scotland

Coronary Prevention Study)14 ed addirittura del 48% con atorvastatina 10 mg/die nello studio
CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study),15 effettuato su soggetti diabetici non car-
diopatici]. Tuttavia il dato non è ancora totalmente consolidato e anche recentemente l’asso-
ciazione è stata messa in dubbio dallo studio ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities)16.e
dallo studioPROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk),17 che non ha
mostrato una differenza significativa nel rischio di ictus nei pazienti trattati. Controversa è
anche la relazione inversa fra colesterolemia e ictus emorragici.
Mentre il legame epidemiologico tra colesterolo LDL ed ictus ischemico è tuttora controver-
so, la relazione inversa tra livelli sierici di colesterolo HDL e rischio di ictus è corroborata dai
più recenti studi epidemiologici. Infatti, ampi studi di coorte (lo Honolulu heart program,18 gli
studi Oyabe 19 e Dubbo,20 il Copenaghen city heart study 21 e lo Israeli Ischemic Heart Study 22)
hanno documentato una bassa incidenza di ictus in soggetti con livelli elevati di HDL, tanto
da portare ad ipotizzare che il colesterolo HDL possa essere un obiettivo emergente per la pre-
venzione dell’ictus. Recenti dati su maschi inglesi di mezza età indicano un ruolo protettivo
del colesterolo HDL più evidente nei fumatori.23 Mancano peraltro dati più solidi. Ai fini
prima epidemiologici e quindi preventivi, inoltre, appare di importanza un registro nazionale
dell’ipercolesterolemia familiare.
Poco è noto sul ruolo dei trigliceridi, ed i risultati sono controversi. Mentre lo studio BIP
(Bezafibrate Infarction Prevention)24 ha rilevato che alti livelli di trigliceridi sono un fattore di
rischio indipendente per ictus ischemico e TIA, è stato invece dimostrato che un più alto valo-
re di trigliceridemia basale (misurata a 24 h dall’evento) è correlato ad un minor volume del-
l’infarto misurato alla TC,25 e ad una minore gravità dell’ictus.26 Sono necessarie ulteriori vali-
dazioni di questo dato prima di una sua diretta applicazione alla clinica.
Ancor meno definito è il ruolo della concentrazione plasmatica delle diverse classi di apolipo-
proteine nel rischio di ictus.
Diabete mellito I e II
Il diabete tipo 1 e 2, nonostante la diversa patogenesi, presentano un sintomo clinico comune:
l’iperglicemia che segnala la presenza di una alterazione profonda nel metabolismo non solo
glucidico ma anche lipidico e proteico. La causa di queste alterazioni metaboliche risiede nella
mancanza totale o parziale di insulina (diabete tipo 1) o nella genesi di disfunzione pancreati-
ca e insorgenza di resistenza cellulare agli effetti dell’insulina (diabete tipo 2).
Studi epidemiologici dimostrano come il diabete rappresenti un fattore di rischio indipenden-
te per ictus come conseguenza della aterogenesi vascolare.27
Inoltre, nei pazienti diabetici spesso insorge obesità, ipertensione e dislipidemia (sindrome
metabolica). Ognuno di queste alterazioni metaboliche ha insito un rischio pro-trombotico e
necessita di trattamenti specifici.
Il paziente diabetico spesso sperimenta un graduale aumento della iperglicemia con contem-
poranea necessità di dosi crescenti di monoterapie o il passaggio ad associazioni farmacologi-
che. L’associazione di questa tendenza con il progressivo aumento dell’età del paziente sem-
bra contrastare la protezione offerta dal controllo glicemico.28
Sono necessari studi volti a chiarire:
1. il ruolo del diabete e della sindrome metabolica nel rischio di recidiva di eventi ischemici
cerebrali;
2. se la correzione dell’iperglicemia si associ ad una riduzione del rischio di ictus sia in pre-
venzione primaria che secondaria;
3. l’efficacia dei diversi trattamenti farmacologici ipoglicemizzanti e insulino-sensibilzzanti
(e/o loro combinazioni) nella riduzione della tendenza pro-trombotica del paziente diabe-
tico alla base dell’ictus ischemico o emorragico.
Iperomocisteinemia
L’omocisteina, un derivato aminoacidico della metionina, presente nel torrente circolatorio
per un 70%-80% legato covalentemente alle proteine e solo per un 20%-30% libero, è fatto-
re di rischio noto e indipendente di patologia vascolare. Fisiologicamente l’omocisteinemia
totale non eccede i 15 mmol/l, ma numerose condizioni possono determinarne incremento:

• genetiche, quali un deficit di cistationina-beta-sintetasi (CBS), trasmesso come tratto auto-

somico recessivo, che quando presente in omozigosi determina omocistinuria (1
caso/100·000 nati), malattia assai grave, o una variante termolabile di MTHFR, responsabi-
le di iperomocisteinemia quando si associa a deficit di vitamina B12 e/o folati;
• ambientali, quali un ridotto apporto di vitamine B6 e B12, il tabagismo, il consumo eccessi-
vo di caffè o farmaci (metotrexate, anticonvulsivanti, ciclosporina, steroidi), l’ipotiroidi-
smo, l’insufficienza renale cronica.
I meccanismi con cui l’omocisteina esercita il suo ruolo aterogeno sono molteplici, agendo su
fattori della coagulazione, fibrinolisi, piastrine ed endotelio riducendo la sua fondamentale
sintesi di NO.29,30
Sulla base di tali evidenze la FDA ordinò una supplementazione dei cereali con acido folico
ottenendo una riduzione della mortalità per ictus negli anni successivi che non fu poi confer-
mata dallo studio di intervento VISP (Vitamin Intervention for Stoke Prevention)31 in pazienti
in prevenzione secondaria, nel quale la riduzione del rischio relativo non raggiunse la signifi-
catività statistica. I limiti del VISP trial sono rappresentati dal fatto che sono stati studiati
pazienti con solo modesto incremento dei livelli di omocisteina, sono state ottenute modeste
riduzioni delle concentrazioni di omocisteina ed il follow-up è stato breve in rapporto agli end-
point dello studio.
Altri due studi, l’HOPE 2 ed il NORVIT hanno tentato di superare i limiti del VISP non otte-
nendo, però, risultati diversi. Ulteriori studi sono necessari per chiarire se esistono popolazio-
ni selezionate in cui riduzioni più marcate si associno a riduzioni significative del rischio vasco-
lare. Non si esclude, però, che supplementi vitaminici assunti a posologie più elevate possano
di per sé stessi avere effetti indesiderati, o che l’omocisteina possa essere un marcatore di
rischio vascolare più che un vero e proprio fattore di rischio.32,33
Come recentemente sottolineato,34 la conclusione di vari ricercatori, basata sui risultati di
studi di intervento, che la terapia vitaminica volta a ridurre la concentrazione ematica di omo-
cisteina non sia efficace nel ridurre gli eventi cardiovascolari, non tiene conto del fatto che i
meccanismi fisiopatologici dell’ictus non sono gli stessi dell’infarto miocardico. In particolare
il ruolo della trombosi, facilitata da elevate concentrazioni di omocisteina, sembra più rilevan-
te nell’ictus. Una rivalutazione dei dati dello studio HOPE 2 e del VISP hanno sottolineato il
possibile ruolo, almeno in certi pazienti, della somministrazione di elevate dosi di vitamina
B12. Così è ancora possibile che una terapia volta a ridurre l’omocisteina possa essere efficace
nella prevenzione dell’ictus.
Ad oggi l’obiettivo raccomandato di omocisteinemia è 10-12 mmol/L, raggiungibile con sup-
plementi di acido folico di 0,5-5,0 mg/die (riduzione del 25%), e di vitamina B12 pari a 0,5
mg/die (ulteriore riduzione del 7%); posologie più elevate sono necessarie in particolari situa-
zioni (p.e. nell’insufficienza renale cronica), ma non è raccomandato dosare di routine i livel-
li di omocisteinemia, né intraprendere terapia se non in particolari situazioni (gravidanza).
Come molti altri fattori di rischio, l’iperomocisteinemia è responsabile dell’insorgenza di
disfunzione endoteliale per alterata biodisponibilità di ossido d’azoto (NO). Il meccanismo
molecolare responsabile di questa diminuzione non è noto ma una ipotesi plausibile è che que-
sta diminuzione di disponibilità sia correlata ad un aumento dei livelli dell’inibitore endogeno
della nitroso sintetasi, la dimetil arginina asimmetrica (ADMA). L’omocisteina infatti aumen-
ta i livelli di ADMA inibendo l’enzima del suo catabolismo.35
ADMA si concentra nel sangue di pazienti con patologie cardiovascolari su base aterosclero-
tica compreso il diabete. In questa patologia, ADMA rappresenterebbe un fattore di rischio
indipendente predittivo di eventi ischemici cerebrali.36
Resta da stabilire il significato dei livelli plasmatici di ADMA, considerato che questa argini-
na inibisce sia la forma costitutiva (eNOS, protettiva, anti-infiammatoria) che quella inducibi-
le (iNOS, pro-infiammatoria) della nitrossido-sintasi.37 In questo ambito deve essere valutato
l’effetto di trattamenti farmacologici sulla riduzione dei livelli plasmatici di ADMA
18.1.2.3 Polimorfismi genici e range dei valori dei loro prodotti in circolo
Per la maggior parte dei fattori umorali presenti in circolo esistono valori di riferimento nor-
mali che vengono misurati ed assegnati a intervalli di normalità (min-max) oltre e sotto i quali

i valori sono anormali o patologici. Uno dei principali obiettivi delle ricerche future dovrà
essere quello di definire stabilmente le basi molecolari di tali limiti di normalità. Nella mag-
gioranza dei casi sono in gioco infatti polimorfismi genici che, pur non essendo di per sé pato-
logici, sono associati a livelli diversi del proprio prodotto. Si tratta di una sorta di variabilità
che rientra nelle caratteristiche genetiche delle popolazioni, e che tuttavia sempre più frequen-
temente risulta associata a livelli di rischio di malattia diversi a seconda dei diversi polimorfi-
smi.38
Le ricerche future dovranno mirare ad assegnare un ruolo effettivo di fattori di rischio a tali
polimorfismi, quantificando il rischio relativo sia per i singoli polimorfismi, che per la combi-
nazione di più polimorfismi.
I principali sistemi su cui operare sono: Sintesi 18-5
• sistema renina-angiotensina, e quindi geni dell’angiotensinogeno, dell’ACE, e del recettore I più rilevanti aspetti genetici da
dell’angiotensina II, inclusi anche tutti gli enzimi tissutali con attività di convertitori dell’an- mettere ulteriormente a fuoco
giotensina I, come la chimasi, per i quali non sono state ancora sviluppate sufficienti ricer- comprendono:
che. Dati iniziali sono disponibili sul ruolo del polimorfismo inserzione/delezione (I/D) • sistema renina-angiotensina;
• fattori di rischio correlati con
dell’ACE come fattore di rischio per l’ictus ischemico. I risultati di una metanalisi che inclu-
l’emostasi;
de più di 1·000 casi indicano che esiste una modesta ma significativa associazione fra il • metabolismo lipidico.
genotipo DD e l’ictus,39 mentre i dati del Physicians’ Health Study 40 non hanno conferma-
to questa associazione. Il basso valore dei quozienti di rischio del genotipo DD per la car-
diopatia ischemica e l’ictus, inoltre, pone seri dubbi circa la possibile utilità di tali informa-
zioni nella gestione clinica del singolo paziente. È stata inoltre recentemente segnalata
un’associazione significativa tra ictus ed una variante allelica del gene che codifica per il
recettore dell’Angiotensina II (C1166/AT1).41
• fattori di rischio correlati con l’emostasi: fibrinogeno, fattore XIII, fattore V Leiden, inibito-
re dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1), polimorfismi delle glicoproteine piastriniche,
polimorfismo G20210A del gene della protrombina, polimorfismi del recettore per la trom-
bina PAR-1e della nitrossido sintasi endoteliale, polimorfismi dei geni correlati con gli enzi-
mi del metabolismo dell’omocisteina, etc. Studi degli ultimi anni hanno evidenziato un’as-
sociazione fra mutazioni genetiche a carico di alcuni fattori dell’emostasi ed aumentato
rischio di ictus ischemico (vedi § 6.6.3). Il ruolo di queste mutazioni è attualmente incerto
(reperti positivi solo in certi sottogruppi, debole o incerto impatto, reperti discordi fra studi
o popolazioni diverse, importante ruolo della cooperazione di altri fattori di rischio, etc).
Ulteriori studi dovranno fare maggiore chiarezza in questo settore.
• metabolismo lipidico: a tal proposito, pur essendo ormai note le basi genetiche e molecola-
ri delle dislipidemie, non si conosce ancora la proporzione nel nostro paese di affetti, p.e.,
da ipercolesterolemia familiare. È urgente la creazione di registri nazionali per tali disordi-
ni (in particolare un registro nazionale dell’ipercolesterolemia familiare). A tale riguardo va
sottolineato che certe discrepanze dei risultati di studi che hanno indagato il ruolo dei fat-
tori genetici come fattore di rischio per ictus ischemico possono dipendere proprio da dif-
ferenze ambientali.
Oltre a questi grossi capitoli, recentemente sono apparsi dati riguardanti il gene del peptide
atriale natriuretico (ANP). Sulla base di precedenti studi eseguiti su un modello classico rap-
presentato dallo stroke-prone spontaneously hypertensive rat è stato condotto uno studio su
oltre 1·000 soggetti del Physicians’ Health Study che ha dimostrato un’associazione statistica-
mente significativa fra due marker genetici dell’ANP (G1837A e G664A) e l’ictus ischemico.42
Tali dati non sono però stati confermati.43 Nei prossimi anni ulteriori ricerche dovranno
meglio definire il ruolo di tali conoscenze nello sviluppo di nuove strategie di prevenzione.
Negli ultimi anni molte ricerche sono state eseguite sul brain natriuretic peptide (BNP), in par-
ticolare uno studio recente ha valutato il ruolo predittivo del pro-ormone NT-proBNP per
mortalità e futuri eventi cardiovascolari, dimostrando che la sua misura dà informazioni pro-
gnostiche e predittive anche per ictus e TIA.44

Inoltre, un recente studio italiano condotto su 1·728 soggetti ad elevato rischio cardiovascola-
re, ha evidenziato che il polimorfismo –765 G>C del gene della cicloossigenasi-2 (COX-2) si
associa ad una forte riduzione (-52% per gli eterozigoti e -67% per gli omozigoti) del rischio
relativo di ictus, indipendentemente dalla presenza concomitante degli altri fattori di rischio
convenzionali. Tale mutazione, inibendo la COX-2 nelle cellule infiammatorie ma non quella
protettiva dell’endotelio, permetterebbe di identificare i soggetti nei quali l’uso dei farmaci ini-
bitori selettivi di COX-2 (coxib) sarebbe inappropriato (aumento del rischio di ictus ischemi-
co in assenza di un risposta anti-infiammatoria ed antalgica).45 Inoltre, si è visto come la ridot-
ta funzione delle varianti alleliche –1006A sia significativamente più comune nei pazienti con
ictus.46
È risaputo che il deficit plasmatico di glutatione-perossidasi (GPx-3) aumenta lo stress ossida-
tivo extracellulare, riduce la biodisponibilità di ossido nitrico e promuove l’attivazione piastri-
nica; è stato dimostrato che l’aplotipo H2 del promoter del GPx-3 è un fattore di rischio indi-
pendente per ictus ischemico in bambini e giovani adulti, dal momento che riduce l’attività
trascrizionale del gene stesso.47
Basandosi sul fatto che l’infiammazione citochino-mediata gioca un ruolo chiave nella patoge-
nesi dell’aterosclerosi, è stato visto che due polimorfismi nel gene del TGF-beta1 (-509 C/T e
codon 10 Leu/Pro) sono correlati con aumentato rischio di ictus.48
Dal momento che il nitrossido esercita effetto protettivo sulle cellule endoteliali e sui vasi, è
stata dimostrata una forte associazione (nell’etnia nera, non in quella Caucasica) tra ictus
ischemico e due varianti del promoter della NO-sintasi 3 (in particolare –922 G>A –786 T>C
single nucleotide polimorphisms).49
Infine, altri polimorfismi genici recentemente studiati e potenzialmente correlati ad ictus
ischemico sono l’SNP56 del gene della fosfodiesterasi 4D cAMP-specifica,50 l’aplotipo T-A-
Gly del gene per il recettore degli AGE (advanced glycosylation end-products) 51 e la forma
omozigote dei polimorfismi A1298C e C677T del gene della metilene-tetraidrofolato redutta-
si (nei bambini).52
Va detto peraltro che il problema dell’epidemiologia genetica delle malattie cardiovascolari (e
della cardiopatia ischemica in particolare) si sta proponendo con dimensioni sempre più
preoccupanti in quanto sono ormai centinaia i geni i cui polimorfismi sarebbero associati in
almeno una pubblicazione scientifica ad incremento del rischio di malattia. Un’estensione di
questi studi ha costi enormi, con informatività spesso minima. La recente rivoluzione biologi-
ca promette l’avvento di nuove tecnologie supportate da risorse bio-informatiche che trasfor-
meranno lo studio di malattie poligeniche, quali l’ictus.
Riportare meramente le associazioni fra polimorfismi genetici e le malattie cardiovascolari
appare sempre più una semplificazione eccessiva. Gli studi di genetica molecolare delle malat-
Sintesi 18-6
tie aterotrombotiche hanno creato una serie confondente di associazioni con quadri clinici e
I principali obiettivi delle ricerche
sui polimorfismi genici sono: molto è dipeso dalla scarsa conoscenza di quanto l’ambiente interferisce con i meccanismi
a. attribuzione dei valori/livelli di molecolari che regolano la trombosi.
vari enzimi e peptidi con fun- Se numerosi sono gli studi genetici sull’ictus ischemico acuto certamente meno studiato è
zioni diverse ai diversi genoti- quello emorragico (vedi § 6.6.3). Questo è dovuto alla maggiore rarità e alla maggior difficoltà
pi;
nello studio di questa patologia spesso fatale. Certamente l’ipertensione arteriosa è uno dei
b. stima del rischio
relativo/genotipo;
principali fattori di rischio. Fra i dati più recenti va ricordata la differenziazione patogenetica
c. ottenere la mappa del rischio fra le forme lobari e profonde di emorragia cerebrale con il relativo diverso ruolo di fattori di
genetico derivante dalla rischio. Il genotipo dell’apolipoproteina E sembra avere specifici effetti sulla patogenesi delle
caratterizzazione di più geno- forme lobari. La presenza degli alleli E2 o E4 è stata associata recentemente ad un aumento
tipi o di interi sistemi. del rischio di emorragie da angiopatia amiloide cerebrale.53 È interessante notare che in que-
Sarà parallelamente necessario sto studio l’ipertensione non era associata a emorragia lobare. Sono necessari ulteriori studi su
mettere a punto tecniche rapide casistiche adeguate che esplorino i nuovi scenari, se non aperti, almeno allargati dalle ultime
di screening molecolari periferiz- ricerche.
zabili. Promettenti sono le tecni-
Alcuni possibili obiettivi di queste ricerche devono essere quindi:
che di screening multigene auto-
matizzate che consentono di
a. attribuzione dei valori/livelli di vari enzimi e peptidi con funzioni diverse ai diversi genoti-
identificare genotipi di rischio. Si pi;
dovranno valutare le interazioni b. stima del rischio relativo/genotipo;
fra marker di rischio genetico per c. ottenere la mappa del rischio genetico derivante dalla caratterizzazione di più genotipi o di
ictus e fattori ambientali. interi sistemi.

Identificato il rischio, sarà parallelamente necessario mettere a punto tecniche rapide di scree-
ning molecolari periferizzabili. Promettenti sono le tecniche di screening multigene automatiz-
zate che consentono di identificare genotipi di rischio.
Un particolare campo di sviluppo sarà quello della valutazione delle interazioni fra marker di
rischio genetico per ictus e fattori ambientali.
18.1.2.4 La familiarità e la malattia cardiovascolare ischemica
Questo particolare aspetto delle malattie vascolari è di grande interesse e riguarda soprattut- Sintesi 18-7
to (ma non solo) quelle famiglie in cui le malattie cardiovascolari si manifestano in età inferio- La familiarità è oggi universal-
re a 40 anni. L’interesse scientifico per questo tema è enorme: la familiarità è oggi universalmente riconosciuta come uno dei
mente riconosciuta come uno dei fattori di rischio più importanti per ictus.54 fattori di rischio più importanti
per sindromi ischemiche acute.
Il primo obiettivo di ricerche dedicate dovrebbe essere quello di dare un valore di incidenza Si dovrebbero impostare ricerche
o prevalenza a informazioni che attualmente sono ancora aneddotiche. dedicate per:
Il secondo obiettivo è quello di affrontare nuove ricerche su geni-malattia anche in famiglie a. stimare un valore di incidenza
non numerose, grazie anche all’avvento delle nuove tecnologie Single Nucleotide e/o prevalenza;
b. approfondire il rapporto geni-
Polymorphism.
malattia anche in famiglie non
Per comprendere il nesso fisiopatologico tra i determinanti genetici e l’esplicitazione degli numerose, grazie anche
eventi cerebrovascolari, è necessario considerare separatamente le rare forme di ictus secon- all’avvento delle nuove tecno-
dario a malattie monogeniche e le comuni forme multifattoriali e poligeniche. Esistono diver- logie;
se malattie monogeniche in cui l’ictus è un elemento caratterizzante nell’ambito di un quadro c. sviluppare strategie di pre-
venzione specifiche, con pos-
sindromico sistemico. Sono condizioni rare (attualmente oltre 50 sindromi cliniche note), con
sibilità di terapie mirate in
un elevato rischio di ictus sin dall’età giovanile, ed il modello paradigmatico di queste forme rapporto a genotipi particolar-
monogeniche è rappresentato dalla CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with mente sensibili a determinatii
subcortical infarcts and leukoencephalopathy), sindrome caratterizzata sul piano clinico da trattamenti farmacologici.
ricorrenti ischemie sottocorticali, deterioramento cognitivo su base vascolare e sul piano gene-
tico da alterazioni a carico del gene NOTCH3, localizzato sul cromosoma 19 (19q12).
Per valutare invece il ruolo dei fattori genetici nell’ictus poligenico e multifattoriale si stanno
sviluppando parallelamente due differenti strategie: gli studi di associazione e lo studio dei
polimorfismi nei geni candidati (discusso più avanti). Gli studi di associazione si basano sulla
valutazione di sequenze genomiche condivise in soggetti appartenenti ad una stessa famiglia,
affetti da una determinata patologia.
Lo screening ha permesso di individuare un’associazione significativa a livello del cromosoma
5 (5q12) suggestiva di un gene predisponente all’ictus successivamente identificato con il
PDE4D che codifica per la fosfodiesterasi 4D, in grado di regolare i livelli intracellulari di
AMP ciclico.55 È ipotizzabile una variazione dei livelli citoplasmatici di cAMP con facilitazio-
ne di processi aterosclerotici a carico del distretto intracranico o cerebroafferente.
Utilizzando la stessa metodica è stato più recentemente mappato un gene predisponente ad
ictus ischemico ed infarto del miocardio sul cromosoma 13 (13q12-13). Il gene ALOX5AP
(arachidonate 5 lipoxygenase activating protein) codifica per la proteina attivante la 5-lipoossi-
genasi (FLAP); l’aplotipo HapA sembrerebbe raddoppiare il rischio di ictus favorendo pro-
cessi aterosclerotici mediante la sintesi di leucotrieni e l’amplificazione di processi infiamma-
tori a carico della parete vasale.56
Il terzo obiettivo riguarda le strategie di prevenzione specifiche. Se verrà stabilito che ad ogni
fenotipo di rischio corrisponde un genotipo e che questi genotipi sono facilmente identifica-
bili su ampie popolazioni a costi sempre minori, allora è opportuno cominciare a volgere l’at-
tenzione sull’ipotesi che l’effetto di alcuni farmaci sia legato o dipenda dai substrati
(qualità/quantità) su cui agiscono i farmaci stessi e quindi sulla possibilità che individuare i
genotipi possa aiutare ad identificare i pazienti che risponderanno a trattamenti specifici.
Questa ipotesi riguarda non solo i geni che controllano il metabolismo dei farmaci, ma anche
quelli che codificano per i fattori sistemici/tissutali con effetti cardiovascolari.
Naturalmente anche gli studi sperimentali, oltre che quelli clinici, dovranno fornire ulteriori
informazioni. Dopo che studi su modelli di ratto hanno permesso di identificare diversi siti
cromosomici legati all’ictus,57 simili risultati cominciano a rendersi disponibili nell’uomo (vedi
§ 6.6.3).

Uno studio recente 58 ha determinato l’aggregazione familiare del rischio di ictus in diversi
fenotipi di ictus studiando 1·000 pazienti e 800 controlli. Una storia familiare di ictus a meno
di 65 anni era un fattore di rischio per malattia dei grandi vasi (OR 2,24) e dei piccoli vasi (OR
1,3) ma non per ictus cardioembolico o di origine indeterminata. Nei pazienti con eventi
prima di 65 anni gli OR erano più elevati. La componente familiare e dunque genetica è quin-
di più forte per alcuni sottotipi di ictus (vedi § 6.6.3). Un altro studio effettuato su 1·200 sog-
getti di età inferiore a 70 anni ha confermato come una storia familiare di ictus sia un fattore
indipendente di rischio non solo per malattia dei grandi e dei piccoli vasi, ma anche per ictus
criptogenetico.59 La familiarità per ictus nei parenti di I grado si associa ad aumento di rischio
anche per ictus emorragico, oltre che ischemico.60 Si è infine notato che la presenza di ictus in
un fratello o sorella aumenta anche la probabilità di ictus di maggiore gravità clinica.61
Comunque, nei futuri studi genetici sull’ictus familiare, bisognerà sempre tenere in conto che
la suscettibilità all’ischemia cerebrale è attribuibile, almeno in parte, alla predisposizione ere-
ditaria all’ipertensione (primo fattore di rischio per ictus).
18.1.2.5 Anticorpi antifosfolipidi
Sintesi 18-8 Vari studi hanno da anni dimostrato un’aumentata prevalenza di anticorpi antifosfolipidi in
Ulteriori studi dovranno precisare: pazienti con ictus ischemico e la ricerca di questi fattori di rischio è entrata nella diagnostica
• il significato della positività dei pazienti con malattia cerebrovascolare (vedi § 6.5.9). Già nel 1993 lo studio APAS 62 ripor-
per anticorpi antifosfolipidi; tava un rischio di infarto cerebrale 2,31 volte più elevato nei pazienti con anticorpi antifosfo-
• il loro potere predittivo positi- lipidi, e tale dato è stato in seguito confermato da Brey et al.63 durante 20 anni di osservazio-
vo e negativo per eventi cor-
ne. Specificamente, nei soggetti giovani affetti da LES, la presenza di anticorpi antifosfolipidi
relati all’ictus;
• il problema dei falsi positivi.
risulta sicuramente un fattore di rischio aggiuntivo per ictus. Tuttavia, nonostante le aumenta-
te conoscenze degli ultimi anni, esistono numerosi punti di incertezza. I test usati routinaria-
Studi appropriati dovranno dimo-
mente sono la ricerca del Lupus Anticoagulant e degli anticorpi anticardiolipina. Il ruolo del
strare se altri marker biologici,
primo sembra più rilevante ai fini del rischio trombotico.64 Negli ultimi anni altri anticorpi
quali gli anticorpi anti-beta 2 gli-
coproteina I o anti-protrombina sono stati utilizzati in studi clinici: anticorpi anti beta2 glicoproteina I, antiprotrombina,
siano in grado di distinguere nel- antifosfatidilinositolo etc. I primi sono già entrati nella diagnostica ma la standardizzazione
l’ambito degli anticorpi antifosfo- delle metodiche è lungi dall’esser soddisfacente. Gli altri sono ancora alla ricerca di una col-
lipidi quelli trombogeni da quelli locazione clinica. Recentemente, in giovani adulti con storia di ischemia cerebrale idiopatica è
con il solo significato di epifeno- stato dimostrato che gli anticorpi antifosfatidilinositolo sono quelli a più alta prevalenza;65
meno. ulteriori studi sono però necessari su questo punto. Uno studio recente sulla popolazione di
Framingham 66 ha confermato che elevati livelli di anticorpi anticardiolipina sono predittivi di
futuri eventi cerebrovascolari, ma solo nel sottogruppo delle donne. Ancora una volta lo stu-
Sintesi 18-9 dio evidenzia la necessità di una standardizzazione delle metodiche. Inoltre, se c’è consenso
Anche se la letteratura indica che generale riguardo la terapia anticoagulante orale ad alti livelli con warfarin per la prevenzione
l’aumento del rischio di ictus in secondaria di ictus in pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi, non vi sono sufficien-
donne in età riproduttiva è molto
ti evidenze che giustifichino tale utilizzo anche in prevenzione primaria di soggetti con anti-
basso in rapporto alla bassa inci-
denza di questa patologia in tale corpi antifosfolipidi.
fascia di età, sono necessari dati Il significato della presenza di anticorpi antifosfolipidi nell’anziano è controverso,67 in quanto
epidemiologici ampi e definitivi essa talvolta può essere solo un epifenomeno di una neoplasia, vera causa della trombofilia.
circa la sicurezza dei trattamenti Non è inoltre ancora ben definito il valore prognostico degli anticorpi antifosfolipidi per reci-
contraccettivi ormonali ai fini del diva di ictus o morte.
rischio di ictus e sull’esistenza di
sottogruppi a maggior rischio. 18.1.2.6 Trattamenti estroprogestinici
Poiché un ruolo importante
Sono stati sviluppati una serie di studi tesi a dimostrare l’efficacia protettiva della terapia estro-
amplificante viene giocato da altri
classici fattori di rischio per ictus progestinica. Sebbene studi osservazionali avessero prospettato risultati promettenti, studi
sono auspicabili ulteriori studi appositamente progettati non hanno confermato tali attese.
che caratterizzino meglio i profili Lo Heart and Estrogen: progestin Replacement Study (HERS), il primo studio completato,
di rischio. È inoltre necessario mostrava un precoce incremento del rischio, ma senza differenze significative globali tra il
studiare gli effetti dei diversi pre-
gruppo trattato ed il placebo. Successivamente lo Women’s Estrogen for Stroke Trial (WEST),
parati ormonali di più recente
introduzione sul rischio di ictus.
l’unico studio condotto su donne con dato anamnestico di TIA o ictus, non solo non eviden-
Resta infine da stabilire se la ziava protezione, bensì un incremento del rischio di ictus di circa 3 volte nei primi 6 mesi dalla
terapia sostitutiva post-menopau- randomizzazione. Già questi due studi mostravano solide evidenze che gli estrogeni, sia in
sale sia sempre controindicata forma di coniugati equini che di 17-beta-estradiolo +/- MAP, non proteggevano dal rischio di
dopo un ictus ischemico. ictus, peggiorando piuttosto l’esito.68

Ulteriori evidenze si devono allo studio Women’s Health Initiative (WHI), condotto su donne
sane e a basso rischio vascolare che ha mostrato un incremento del rischio di ictus del 40% e
di primo evento coronarico del 30%, motivo per cui è stato prematuramente interrotto.
Tuttavia, occorrono altri studi a conferma di tali acquisizioni, da ottenere in particolare con la
correzione dei dati per età, fattori di rischio noti e per epoca di insorgenza della menopausa.
Attualmente possediamo solo un’analisi secondaria effettuata sul WHI e recentemente pub-
blicata,69 che mostra come il rischio vascolare tenda ad incrementare quanto più tardivamen-
te si inizia la terapia rispetto all’epoca di insorgenza della menopausa, evidenza peraltro non
statisticamente significativa. Siamo in attesa dei risultati dello studio Kronos Early Estrogen
Prevention Study (KEEPS) che si concluderà nel 2010.
Quanto alla contraccezione ormonale, è noto essere stata associata ad incremento del rischio
di ictus nelle giovani donne. Sulla base di studi che stratificano i risultati per tipologia di pro-
gestinico, risulterebbero a basso rischio le nuove formulazioni (II e III generazione); quando,
invece, la stratificazione focalizza sulla posologia dell’estrogeno, la dose discriminante è 50
mcg. Sebbene l’associazione tra contraccettivi orali ed ictus sia netta, il rischio assoluto risul-
ta basso essendo la popolazione studiata sana (circa 4 eventi/100·000 volontarie). È aperta la
strada a studi tesi ad effettuare valutazioni su pazienti con fattori di rischio vascolari indipen-
denti noti quali fumo, ipertensione, ipercolesterolemia, diabete ed obesità.
Se è certo che una valutazione preliminare dei fattori di rischio andrebbe effettuata di routine
in tutte le pazienti da sottoporre a contraccezione ormonale, meno definito è se e in quali sog-
getti debba essere eseguito un esteso screening per trombofilia.
18.1.2.7 Fumo
È noto da tempo che il fumo aumenta il rischio di ictus ischemico e di emorragia subaracnoi-
dea (ma non di emorragia intraparenchimale) e che la sua cessazione lo riduce. Negli ultimi
anni alcuni studi osservazionali hanno permesso di aumentare le nostre conoscenze circa l’ef-
fetto della sospensione del fumo sulla prevenzione primaria (vedi § 6.4.4), mentre non è stata
dimostrata un’associazione tra il fumo passivo ed il rischio di patologia cerebrovascolare.70 Un
recente studio di coorte effettuato su 27·698 soggetti non fumatori, ha mostrato che anche l’e-
sposizione al fumo passivo (all’interno della dimora e per un periodo minimo di 20 ore a set-
timana) era associato ad aumentato rischio di ictus ischemico nelle donne (OR: 1,50; IC95:
1,07-2,09) ma non negli uomini (OR: 1,29; IC95: 0,75-2,20).71 Nessuno studio prospettico ha
valutato l’effetto della cessazione del fumo sulla prevenzione secondaria dell’ictus.
18.1.2.8 Attività Fisica
Dati riguardanti il possibile effetto benefico dell’attività fisica nei riguardi dell’ictus derivano Sintesi 18-10
principalmente da studi osservazionali di coorte e non da studi clinici randomizzati. Il Una moderata e regolare attività
Framingham Heart Study, lo Honolulu Heart Program, e l’Oslo Study hanno mostrato l’effetto fisica durante il tempo libero è
positivo dell’esercizio fisico sugli uomini,72-74 mentre per le donne il Nurses’ Health Study ed stata dimostrata essere associata
il Copenhagen City Heart Study hanno documentato una relazione inversa tra livelli di attività ad un ridotto rischio di ictus
rispetto all’inattività ma i risultati
fisica ed incidenza di ictus.21,75 Inoltre, un effetto protettivo dell’attività fisica nel tempo libe-
vanno presi con cautela perché
ro è stato anche ritrovato per i neri e per gli ispanici nel National Health and Nutrition
esiste una notevole eterogeneità
Examination Survey (NHANES) I Follow-Up Study e nel Northern Manhattan Stroke Study.76,77 tra gli studi presenti in letteratura
È stata anche dimostrata un’associazione tra attività fisica antecedente e grado di gravità del- nella valutazione dei livelli di atti-
l’ictus al momento del ricovero.78 vità fisica nonché nel tipo e nella
Nel complesso questi dimostrano che una moderata attività fisica è associata ad una riduzio- frequenza di attività fisica da
compiere. Studi randomizzati
ne del rischio di ictus rispetto all’inattività ma i risultati vanno presi con cautela perché esiste
appropriatamente condotti
una notevole eterogeneità nella valutazione dell’attività fisica e soprattutto nelle definizioni dei potranno fornire dati più precisi e
livelli di intensità, frequenza e tipo di attività fisica da compiere per ottenere un grado ottima- applicabili sul ruolo dell’attività
le di prevenzione nei confronti della malattia cerebrovascolare. Il ruolo dell’attività fisica fisica nella prevenzione dell’ictus.
intensa, p.e., deve essere meglio dimostrato dopo i risultati del Physicians’ Health Study 79 e del
Nurses’ Health Study,80 sebbene il Northern Manhattan Stroke Study abbia dimostrato un’as-
sociazione lineare e incrementale tra livello di attività fisica e grado di protezione verso l’ictus
ischemico. Inoltre, il tipo di attività fisica da compiere in prevenzione primaria non è ancora
ben chiarito: lo studio EPIC (European Prospective Investigation into Cancer),81 condotto su
oltre 22·000 soggetti europei, ha recentemente dimostrato il ruolo protettivo anche dell’atti-
vità fisica lavorativa e non solo di quella effettuata durante il tempo libero nei confronti del-

l’ictus ischemico, mentre un precedente studio condotto su una popolazione di oltre 40·000
soggetti del Nord Europa non ha mostrato alcun effetto protettivo dell’attività fisica effettua-
ta durante le ore lavorative nei confronti dell’insorgenza della malattia cerebrovascolare.82
Soltanto studi randomizzati con appropriato disegno potranno chiarire definitivamente il
ruolo dell’attività fisica nella prevenzione dell’ictus.
18.1.2.9 Alcool
Sintesi 18-11 L’associazione fra consumo di alcool e insorgenza di ictus è poco chiara e potrebbe essere
Un moderato consumo di alcool diversa per le diverse etnie. Al momento sembra che i forti bevitori siano ad aumentato rischio
sarebbe un fattore protettivo per sia di ictus ischemico che emorragico,83 mentre un moderato consumo di alcool sarebbe un
ictus mentre elevate quantità, al fattore protettivo.84-86 Questi dati sono confermati anche da metanalisi.87 Sono necessari ulte-
contrario, sembrebbero essere un riori studi per confermare questa relazione a ⌡ e per caratterizzare meglio l’entità del rischio
importante fattore di rischio per
e l’applicabilità del ruolo protettivo di dosi moderate di alcool.
tutti i diversi tipi di ictus. Sono
necessari ulteriori studi per con- 18.1.2.10 Nutrienti
fermare questa supposta asso-
ciazione a ⌡ tra consumo di Diversi studi epidemiologici suggeriscono che il consumo di frutta e verdura sia associato ad
alcool e insorgenza di ictus non- un più basso rischio di ictus. Questo è ampiamente confermato da metanalisi.88 Ciò potrebbe
ché l’applicabilità del ruolo pro- essere la conseguenza di un elevato contenuto di antiossidanti in grado di bloccare la perossi-
tettivo di dosi moderate di alcool. dazione lipidica, ridurre l’aggregazione piastrinica (soprattutto flavonoidi e vitamina E) e la
pressione arteriosa (particolarmente la vitamina C). L’unico studio di ampie proporzioni
(26·593 pazienti), l’ATBC,89 in un modello multivariato dimostrava che l’assunzione di vitami-
na C era inversamente correlata al rischio di emorragia cerebrale ma non di altri tipi di ictus,
probabilmente in parte per la riduzione pressoria che determina; la vitamina E non esercite-
rebbe effetti rilevabili; i flavonoidi (in particolare la quercetina, contenuta in elevata dose nel
thè nero)90 ed i carotenoidi sarebbero associati ad una riduzione del rischio di ictus. Ulteriori
studi sono necessari per confermare tali dati e per determinare la quantità ottimale di questi
nutrienti da assumere regolarmente per ottenere un grado di protezione soddisfacente nei
confronti della malattia cerebrovascolare.
18.1.2.11 Miscellanea
L’emicrania continua ad essere un fattore di rischio per ictus controverso (vedi § 6.5.13 e §
17.3.13) ma l’argomento resta oggetto di studio. Una recente metanalisi 91 ha esaminato 14
studi osservazionali pubblicati dal 1966 al 2004 concludendo che il rischio di ictus è aumen-
tato negli emicranici (RR 2,16). Il rischio era lievemente superiore nelle forme con aura (RR
2,27) che in quelle senza (RR 1,83). La contemporanea assunzione di contraccettivi orali
aumentava nettamente il rischio (RR 8,72) anche se questi dati provenivano solo da 3 studi.
Sono necessari ulteriori studi per valutare i meccanismi di questa associazione. Inoltre il
rischio di ictus fra le donne emicraniche che fanno uso di contraccettivi orali deve essere ben
valutato. Da studiare anche i potenziali meccanismi fisiopatologici e il rapporto temporale tra
l’insorgenza dell’emicrania e la diagnosi di ictus. Sono inoltre necessari studi prospettici per
valutare se l’aumento del rischio di ictus sia mediato da alterazioni della sostanza bianca rile-
vabili alla RM cerebrale (e di conseguenza se il rilievo di tali alterazioni negli emicranici possa
essere predittivo di ictus), alla luce di una recente metanalisi che ha dimostrato che gli emicra-
nici sono a maggior rischio di avere tali alterazioni.92
Dati recenti del Rotterdam Scan Study 93 indicano che infarti cerebrali silenti (visti in studi di
neuroimmagini) sono un fattore di rischio per ictus e danno cognitivo. Sono necessari ulterio-
ri studi per individuare i pazienti che possano beneficiare di strategie terapeutiche più aggres-
sive.
Con attenzione viene considerata la microalbuminuria, rilevante marker prognostico indipen-
dente di patologia vascolare e danno renale, correlato alla disfunzione endoteliale, da dosare
come screening almeno nei pazienti ad elevato rischio vascolare, come raccomandato dalle
Linee Guida ESH/ESC per l’ipertensione arteriosa.94 Diverse strategie, comportamentali e
farmacologiche, sono state in grado di ridurre la microalbuminuria, ma il primo studio di
intervento di larghe proporzioni a valutare l’impatto sulla mortalità da qualsiasi causa ottenu-
to in pazienti non diabetici attraverso la riduzione/normalizzazione della microalbuminuria è
stato il MARPLE 95 che, arruolando 3·529 volontari ipertesi con microalbuminuria e/o protei-
nuria tubulare, ha confermato il valore prognostico della microalbuminuria. Analoghi risulta-

ti si sono osservati in relazione alla proteinuria tubulare, anch’essa possibile marcatore indi-
pendente di rischio, ma i dati al riguardo sono ancora troppo pochi.
I dati finora pubblicati dimostrano chiaramente che l’iperglicemia incrementa la mortalità e la
morbosità dei pazienti nei reparti di terapia intensiva e che l’infusione di insulina migliora gli
esiti. Negli ultimi dieci anni si è scoperto che l’insulina esercita numerosi effetti biologici oltre
la pura azione metabolica. In particolare sarebbe in grado di produrre un rapido rilascio di
NO dall’endotelio per induzione di una sintasi specifica con conseguente azione vasodilatato-
ria e antinfiammatoria per riduzione dell’adesione leucocitaria alle pareti vascolari. Inoltre l’in-
sulina sopprime tre importanti mediatori dell’infiammazione: ICAM-1, MCP-1 ed NF-kB,
quest’ultimo potente fattore di trascrizione per oltre 200 geni ad azione pro-infiammatoria.
L’insulina possiede, inoltre, attività antiaggregante per induzione della NO-sintasi piastrinica
e del cGMP, oltre ad essere un potente agente antiossidante. Tali attività, hanno cambiato negli
ultimi anni il panorama che si era creato e che vedeva l’insulina quale molecola pro-ateroge-
na.96
Numerosi studi hanno evidenziato che l’ipotensione ortostatica aumenta il rischio di ictus,
ischemia miocardica e mortalità nei pazienti anziani, diabetici, ipertesi o con altre comorbo-
sità.97,98 Solo in un sottogruppo dello studio ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities), tut-
tavia, si è riscontrato ad un follow-up di 13 anni un aumento del rischio di morte in adulti di
mezza età apparentemente sani ma con ipotensione ortostatica, con hazard ratio pari a 1,7
(IC95 1,4-2,0). Questo risultato è analogo a quello osservato negli anziani.99 Il dato è di inte-
resse e richiede ulteriori studi per valutarne l’impatto in termini di prevenzione primaria e
secondaria dell’ictus.
Lo spessore intima-media (Carotid Intima-Media Thickness; IMT), un marker surrogato di ate-
rosclerosi, è considerato un fattore predittivo di futuri eventi vascolari, anche se esiste una
scarsa riproducibilità fra i risultati dei diversi studi disponibili. Da una recente metanalisi 100
di oltre 37·000 pazienti seguiti in media per 5 anni emerge che per un aumento dell’IMT di
0,1 mm il rischio di infarto miocardico aumenta del 10%-15% e quello di ictus, a cui questo
indice è maggiormente correlato, dal 13% al 18%. La relazione tra IMT e rischio relativo non
è, però, lineare. Questo comporta la necessità di studi ulteriori anche per poter estendere i
risultati alle fasce di popolazione più giovani e più anziane. Anche misure di compliance parie-
tale dei grossi vasi sembrano poter predire il verificarsi eventi vascolari;101 mancano però ad
oggi validi studi interpretativi.
Anche i dati recenti circa il ruolo dell’inquinamento atmosferico sull’esito dell’ictus ischemi-
co (vedi § 6.5.15) richiedono ulteriori approfondimenti per impostare specifiche strategie pre-
ventive.
Uno studio condotto in Svezia su maschi di 68 anni seguiti successivamente per 14 anni ha
dimostrato per la prima volta che il rilievo di oltre 218 battiti ectopici atriali ad una registra-
zione ECG-Holter di 24 ore costituiva un fattore di rischio indipendente per ictus.102
Ovviamente sono necessari studi di conferma che valutino anche le implicazioni pratiche per
la profilassi. Questo si inserisce nel problema più generale del rischio di ictus nelle aritmie
sopraventricolari diverse dalla fibrillazione atriale, che tuttora richiede ulteriori chiarimenti.
Dati discordanti sono apparsi circa un ruolo del difetto della proteina Z, inibitore della coa-
gulazione, come fattore di rischio per ictus ischemico.103,104 Trattandosi di un parametro anco-
ra utilizzato solo a scopo di ricerca è necessario un chiarimento con ulteriori studi onde stabi-
lire la sua potenziale utilità clinica.
Elevati livelli plasmatici dell’enzima MMP-9 (metalloproteinasi di matrice 9) nella fase acuta
di un infarto cerebrale sono associati in maniera indipendente alla trasformazione emorragi-
ca.105 Inoltre la MMP-9 è risultata chiaramente implicata nel processo di fissurazione di plac-
che aterosclerotiche a livello carotideo.106-109 ed è dunque oggetto di studio in questi anni.
Sono necessari ulteriori studi per chiarire se la determinazione dei livelli di MMP-9 entro 3 ore
dall’insorgenza di un ictus ischemico possa predire una trasformazione emorragica in pazien-
ti trombolisati e l’applicabilità clinica di questo dato.
Recentemente l’adiponectina, un peptide derivato dagli adipociti con effetti antinfiammatori
ed antiaterogeni, è stata valutata in pazienti con malattia cerebrovascolare ischemica.110 I risul-

tati hanno mostrato una ridotta concentrazione ematica di adiponectina nei pazienti rispetto
ai controlli indipendentemente dalla coesistenza o meno di diabete di tipo 2.
L’ipertiroidismo è associato con la fibrillazione atriale e l’ictus cardioembolico. Sono da chia-
rire le associazioni tra l’ipertiroidismo e la trombosi venosa cerebrale, la moyamoya e l’arteri-
te a cellule giganti.111
L’ipotiroidismo è associato ad aumentato rischio di ictus dovuto ad un rapido sviluppo di ate-
rosclerosi.73
Differenti meccanismi possono essere presi in considerazione per spiegare le relazioni tra la
sindrome delle apnee ostruttive durante il sonno (OSAS) e ictus. Le apnee in sonno sembra-
no facilitare variazioni emodinamiche acute durante l’apnea con riduzione del flusso ematico
cerebrale 112,113 e variazioni emodinamiche croniche, inducendo una alterata reattività cerebro-
vascolare.114 I soggetti affetti da OSAS presentano uno stato di ipercoagulabilità ed un aumen-
to della viscosità del sangue,115,116 così come alterazioni della parete endoteliale e arterioscle-
rosi.117-120 È stato osservato che i pazienti affetti da OSAS presentano una più alta incidenza
di forame ovale pervio (FOP) rispetto a quanto osservato nella popolazione generale.121,122
Inoltre nei pazienti con FOP ed OSAS sono state documentati numerosi microembolismi
durante il sonno, in generale in coincidenza con apnee della durata di circa 20 sec.123
Considerato che la durata media delle apnee è di circa 20 secondi e che pazienti affetti da
OSAS possono avere un indice di apnea (media del numero degli episodi di apnea per ora di
sonno) superiore a 60, il numero di microembolizzazioni in sonno può essere molto elevato. Il
meccanismo che faciliterebbe lo shunt destro-sinistro nell’OSAS sembra legato alle periodiche
inspirazioni a glottide chiusa (manovra di Müller) che il paziente affetto da OSAS compie
durante ogni apnea ostruttiva. Durante tali eventi si ha un aumento dei livelli di pressione nel
circolo polmonare che ostacolano il passaggio di sangue dal ventricolo destro verso il circolo
polmonare; a sua volta tale aumento di pressione si ripercuote sull’atrio destro, il quale si dila-
ta maggiormente ad ogni apnea ostruttiva. Tale meccanismo sembrerebbe inoltre, nel tempo,
determinare un aumento del diametro del forame ovale, con diametri maggiori anche in veglia,
e questo spiegherebbe la più alta incidenza di FOP e shunt destro-sinistro nella popolazione
affetta da OSAS. Inoltre, a supporto di tale ipotesi, recentemente in un singolo soggetto affet-
to da OSAS è stato osservato che il trattamento con dispositivo ventilatorio C-PAP può deter-
minare la soppressione dello shunt destro-sinistro attraverso il FOP.124
Si ritiene che il FOP sia associato ad un aumento del rischio di ictus (soprattutto se vi è un
ampio shunting) ma il suo potenziale ruolo è ancora oggetto di dibattito.125 Le incertezze tut-
tora presenti riguardano: l’esistenza di un nesso causale certo tra ictus e FOP, il meccanismo
di ictus in relazione al FOP, il rischio di ricorrenza di ictus e di conseguenza l’atteggiamento
terapeutico.
18.1.2.12 Fattori di rischio emergenti
Diventando l’Italia un Paese multietnico, non possiamo non considerare quali fattori di rischio
per ictus le patologie che affliggono i Paesi sottosviluppati. Nell’America Latina la Malattia di
Chagas è un fattore di rischio indipendente per tutti i sottotipi di ictus, essendo l’8% della
popolazione sieropositivo per Tripanosoma Cruzi; la patogenesi è solitamente tromboemboli-
ca. La neurocisticercosi, conseguente all’infestazione da Tenia solium, può causare ictus ische-
mici sia lacunari sia da coinvolgimento di grosse arterie, per via dell’angioite che provoca. La
leptospirosi presenta analogo meccanismo patogenetico, secondario alla meningoencefalite.
Le patologie che causano la deformazione del globulo rosso, siano esse congenite o acquisite
(p.e. secondarie a infezione malarica) possono causare ictus ischemici e/o emorragici attraver-
so il danneggiamento della parete dei vasi cerebro afferenti.126
18.1.3 L’ictus in gravidanza
Sintesi 18.12 Dopo che a lungo l’esistenza di un maggior rischio di ictus in gravidanza e puerperio non è
Sono necessari ulteriori studi per stata basata su evidenze valide, solo recentemente è stato possibile quantificare tale il rischio.
valutare le migliori strategie pre- In uno studio retrospettivo Kittner e coll.127 hanno dimostrato che il rischio di ictus ischemi-
ventive e terapeutiche per l’ictus co ed emorragico sono aumentati nelle 6 settimane successive al parto (RR 8,7 e 28,3 rispetti-
in gravidanza e puerperio. vamente) ma non durante la gravidanza. La frequenza di ictus è di circa 26/100·000 gravidan-
ze.128 Fra i fattori di rischio per ictus un particolare ruolo assumono l’età, l’obesità, il fumo,
l’ipertensione e il taglio cesareo.129 Altri fattori di rischio sono la preeclampsia e l’eclampsia.

Le giovani con storia di ictus ischemico hanno un basso rischio di recidiva durante una suc-
cessiva gravidanza e ancora è il puerperio il periodo a maggior rischio.130 Una storia di ictus
non viene dunque considerata una controindicazione ad una successiva gravidanza.
D’altra parte eventi cerebrovascolari in gravidanza sono associati ad un significativo tasso di
mortalità e di deficit neurologici residui.131 Un fattore di rischio che appare influenzare la pro-
gnosi in una successiva gravidanza sembra essere la coesistenza di alterazioni trombofiliche
anche se viene eseguita una corretta profilassi antitrombotica.132
Sono necessari ulteriori studi per valutare le migliori strategie preventive e terapeutiche per
l’ictus in gravidanza e puerperio. Non esistono infatti studi controllati.
18.1.4 L’ictus dell’anziano
Il rischio di ictus cresce in maniera sostanziale con l’aumentare dell’età, come confermato Sintesi 18-13
anche dall’analisi dei dati del Framingham Study,133 ma rimangono ancora da chiarire molti Restano ancora da precisare
aspetti patogenetici legati al suo sviluppo. Nell’anziano l’elevata incidenza di ictus non è spie- molti aspetti fisiopatologici relati-
gabile solo con i classici fattori di rischio, alcuni dei quali, come il fumo, tendono infatti a vi all’ictus nell’anziano. In parti-
ridursi con l’età.134 colare, notevole importanza stan-
no assumendo fattori di rischio
Nella letteratura più aggiornata sta progressivamente emergendo l’importanza di fattori di tipicamente geriatrici che inclu-
rischio in precedenza non conosciuti, appartenenti ad un ambito strettamente biologico. Tra dono aspetti cognitivi, funzionali
questi, grande importanza era stata data a basse concentrazioni di folati e vitamina B6 come e comportamentali. Dato l’impat-
fattori di rischio per vasculopatie cerebrali, forse in relazione ad elevati livelli di omocisteina to epidemiologico dell’ictus in età
plasmatica.135,136 Vi erano anche evidenze a suggerire che elevati valori di omocisteina potes- avanzata, è inoltre necessario
sero rappresentare un fattore di rischio per ictus silente e, quindi, per progressivo deteriora- che vengano specificamente con-
dotti studi di intervento sulla pre-
mento cognitivo.137 Tuttavia, in contrasto con le premesse di tipo osservazionale, i risultati di
venzione e il trattamento dell’ic-
recenti studi hanno dimostrato che la somministrazione di folati e vitamine, pur riducendo i tus in soggetti anziani e molto
livelli di omocisteinemia, non previene né gli eventi cardio- e cerebrovascolari,138,139 né il dete- anziani.
rioramento cognitivo.140 Questo rimane, pertanto, un campo di grandi incertezze che merite-
rebbe ulteriori approfondimenti.
Per quanto riguarda, invece, i fattori di rischio legati all’emostasi, oggi particolarmente studia-
ti, i dati del Cardiovascular Health Study condotto su 5·201 uomini e donne americani sopra i
65 anni con un follow-up di 3,4 anni indicano che la positività del fattore V Leiden non è un
marker di rischio per ictus.141 Uno studio caso-controllo sulla stessa casistica ha anche negato
ogni associazione tra valori di protrombina (o tra la variante protrombinica G20210A) e
rischio di eventi vascolari.142 Tuttavia, tali dati non sono conclusivi perché lo stesso studio di
Cushman precedentemente citato 141 mostra un aumento non significativo del 30% nel rischio
di TIA. Inoltre tre studi hanno suggerito che la resistenza alla proteina C attivata è un fattore
predittivo di TIA indipendentemente dal genotipo del fattore V.143-145 A tal riguardo va inda-
gato il meccanismo ed il ruolo della resistenza alla proteina C attivata in assenza della muta-
zione Leiden del fattore V. Mancano studi sull’effetto combinato di altri fattori di rischio sul
rapporto fra la mutazione Leiden del fattore V e l’ictus. Inoltre mancano studi su altri compo-
nenti del sistema della proteina C, come la trombomodulina, che potrebbero influenzare l’oc-
clusione arteriosa cerebrale nell’anziano.
Un tema rilevante in campo geriatrico che certamente richiede ulteriore approfondimento di
ricerca è quello del meccanismo mediante il quale le statine prevengono l’ictus e, reciproca-
mente, del ruolo dell’ipercolesterolemia nella sua patogenesi. I dati epidemiologici osservazio-
nali indicano che, mentre l’ipercolesterolemia è un indiscusso fattore di rischio per cardiopa-
tia ischemica, non sembra avere lo stesso peso per la cerebrovasculopatia, sebbene entrambe
le condizioni riconoscano, in genere, gli stessi momenti patogenetici e siano via via più fre-
quenti all’avanzare dell’età. Per contro, studi clinici su larga scala hanno dimostrato in modo
molto netto che pazienti coronaropatici, sottoposti a terapia con statine, presentano una mino-
re incidenza di ictus. L’entità di questo effetto è notevole, pari a 9 ictus prevenuti ogni 1·000
coronaropatici trattati per 5 anni con statine, di poco inferiore a quello attribuibile agli agen-
ti antiaggreganti, pari a 18 per 1·000 pazienti.146 A spiegare questa contraddizione tra studi
osservazionali e di intervento, vengono invocate le azioni pleiomorfe delle statine, indipenden-
ti dal loro effetti sui lipidi circolanti. Questo, comunque, non giustifica come mai questi far-
maci non si siano dimostrati altrettanto efficaci, ai fini della prevenzione dell’ictus, in anziani
non coronaropatici. Il tema è reso ancor più interessante dal fatto che un ruolo terapeutico

delle statine è ipotizzabile anche rispetto alla prevenzione della demenza di Alzheimer, condi-
zione di massimo rilievo in geriatria.147
Recentemente hanno assunto notevole importanza anche altri fattori di rischio appartenenti
ad una sfera più ampia, prettamente geriatrica, comprendente aspetti cognitivi, funzionali e
comportamentali. È stato dimostrato infatti che, in pazienti anziani senza eventi ischemici
cerebrali nell’anamnesi, la probabilità di ictus aumenta con il peggiorare della funzione cogni-
tiva, indipendentemente da altri fattori di rischio,148 e che il deterioramento cognitivo sembra
rappresentare anche un fattore predittivo sfavorevole di morte per ictus cerebrale.149 Inoltre,
anche la depressione è risultata associata, nell’anziano, ad un rischio più elevato di ictus,
anch’essa, come il decadimento cognitivo, in modo proporzionale alla sua gravità.20 Si ipotiz-
za, ma deve essere dimostrato, che il valore predittivo di tali disturbi della sfera cognitivo-com-
portamentale, genericamente attribuite all’invecchiamento, sia piuttosto da attribuire all’asso-
ciazione che essi hanno con le alterazioni della sostanza bianca, a loro volta spia di un danno
microvascolare. Più che fattori di rischio indipendenti, dunque, il decadimento cognitivo e la
depressione potrebbero rappresentare delle manifestazioni precoci della vasculopatia cerebra-
le, alla cui diagnosi dovrebbero seguire misure di prevenzione secondaria, non diversamente
da quanto avviene con gli attacchi ischemici transitori. Se questa interpretazione sia corretta e
se, di conseguenza, un tale atteggiamento terapeutico sarebbe giustificato, rimane non soste-
nuto da evidenze scientifiche conclusive.
Uno dei campi che maggiormente richiederebbe una maggiore attenzione in senso geriatrico
è senz’altro quello degli interventi di rivascolarizzazione nella fase acuta. Gli studi clinici fin
qui condotti hanno escluso soggetti molto anziani, nei quali tuttavia l’incidenza dell’ictus è
particolarmente elevata e le sue conseguenze catastrofiche. I risultati del registro SITS-MOST,
recentemente pubblicati, confermano in oltre 6·000 casi che anche nella pratica clinica, e non
solo negli studi clinici, la trombolisi sistemica è efficace e sicura, ma ancora una volta in que-
sto studio sono stati presi in considerazione soggetti solo fino all’età di 75 anni.150 Evidenze
incoraggianti vengono proposte da una recente revisione della letteratura sull’applicazione
della trombolisi sistemica aldilà delle linee guida, che suggerisce il buon esito di tale procedu-
ra anche al di sopra degli 80 anni,151 ma rimane assai opportuno che tali evidenze vengano con-
solidate da ulteriori studi sperimentali, specificamente finalizzati a migliorare le nostre cono-
scenze sull’efficacia e sicurezza degli interventi riperfusivi in soggetti di età molto avanzata.
18.1.5 L’ictus postoperatorio
Sintesi 18-14 Un ictus complica un intervento di chirurgia generale nello 0,08%-2,9% dei casi.
Nell’ictus postoperatorio sono Dati recenti indicano che il rischio aumenta in presenza di storia di malattia cerebrovascolare,
necessari ulteriori studi per chia-
BPCO e arteriopatie periferiche mentre meno importante è il ruolo delle complicazioni del-
rire:
• le categorie di pazienti a l’intervento.152
maggior rischio; Particolarmente soggetta al rischio di ictus è la chirurgia cardiaca (circa 5%). Un recente stu-
• le procedure chirurgiche a dio che ha esaminato i dati di 2·972 pazienti sottoposti a cardiochirurgia ha indicato i seguen-
maggior rischio oltre alla chiti fattori predittivi per ictus precoce: precedente evento neurologico, aterosclerosi aortica,
rurgia cardiaca;
durata dell’intervento.153 Fattori predittivi per ictus tardivo erano invece: precedente evento
• le strategie di profilassi più
neurologico, diabete e aterosclerosi aortica. Il sesso femminile si accompagnava ad un rischio
adeguate.
relativo di 7. In particolare, in presenza di placche aortiche evidenziabili all’ecografia transe-
sofagea il rischio di ictus intraoperatorio è di circa il 12%, cioè aumenta di 6 volte.
La segnalazione di un minor numero di complicanze neurocognitive dopo interventi di by-pass
aortocoronarico a cuore battente rispetto a quelli con circolazione extracorporea richiede
valutazioni più estese ma già suggerisce la maggior sicurezza di tale nuovo approccio.154
Va comunque chiarito che il rischio di ictus postoperatorio accompagna quasi tutti gli inter-
venti chirurgici fra cui interventi comuni nell’età avanzata come quello di prostatectomia.
Ulteriori studi sono necessari per chiarire:
• le categorie di pazienti a maggior rischio;
• le procedure chirurgiche a maggior rischio oltre alla chirurgia cardiaca;
• le strategie di profilassi più adeguate.

18.2 ASPETTI FISIOPATOLOGICI
18.2.1 La placca aterosclerotica
18.2.1.1 Ricerche dedicate alle correlazioni anatomo-strumentali

Nonostante disponiamo di numerosi studi dedicati alle correlazioni anatomo-cliniche, non è Sintesi 18-15
stata posta sufficiente attenzione a tutt’oggi alle correlazioni anatomo-strumentali. In altre Occorre studiare con maggiore
parole, non sono ancora stati sistematicamente affrontati temi di ricerca finalizzati a verifica- attenzione se e con quale fedeltà
re, su modelli animali idonei e in condizioni patologiche nell’uomo, se e con quale fedeltà ana- le nuove indagini diagnostiche
tomo-strutturale le nuove indagini diagnostiche quali ultrasuoni intravascolari (IVUS), tecni- quali ultrasuoni intravascolari
(IVUS) e le tecniche angioscopi-
che angioscopiche e TC e RM multistrato identifichino correttamente le caratteristiche della
che e TC e RM multistrato, identi-
placca aterosclerotica in generale e le sue complicazioni in particolare.155 Un esempio deriva fichino correttamente le caratteri-
dalla definizione IVUS di lamina elastica interna (LEI) e di lamina elastica esterna (LEE), che stiche della placca aterosclerotica
non possono certo corrispondere alla LEI e alla LEE istologicamente identificabili (spessore e possano predire le sue compli-
<1 mm). Allo stesso modo, le calcificazioni vengono rilevate dall’IVUS solo se grossolane. cazioni.
Ovviamente il materiale ateromasico ha, con gli ultrasuoni, caratteristiche identiche a quello
emorragico-trombotico e questo ne limita l’identificazione.
Per contro, gli studi anatomopatologici possono beneficiare di contributi IVUS per una
miglior definizione del problema del rimodellamento vascolare. Con le tecniche strumentali è
possibile eseguire studi seriati o meglio controllare a distanza le caratteristiche di progressio-
ne e di rimodellamento vascolari a livello di una determinata placca.
Negli ultimi anni grande impulso ha ricevuto la diagnostica per immagini mediante TC o RM.
Infatti, il miglioramento della tecnologia permette oggi di ottenere scansioni rapidissime,
superando il classico limite della “dinamicità” dell’organo (cuore battente). Ciò ha permesso
di studiare in dettaglio la struttura della placca aterosclerotica, e di correlare un determinato
profilo TC o RM ad eventi clinici. Pertanto, oggi è stata introdotta una scala di rischio basata
sul contenuto di calcio delle placche (calcium score),156,157 che potrebbe essere di aiuto per una
migliore definizione non invasiva del rischio cardiovascolare globale del paziente.
18.2.1.2 Correlati anatomo-clinici in sindromi ischemiche acute
Gli studi compiuti a tutt’oggi hanno avuto come filo conduttore un approccio metodologico
ripetitivamente identico: lesione colpevole e correlazione delle caratteristiche morfologiche
con la sindrome o condizione clinica. Anni di ricerche hanno consentito di identificare un
modello di placca a rischio. Raggiunta una sufficiente confidenza su di esso sul piano anato-
mopatologico (ulcerazione e trombo), ne è stato tracciato il profilo anche sul piano angiogra-
fico.158 In perfetta sintonia, le sindromi cliniche sono risultate correlarsi con quanto identifi-
cato dapprima dai patologi e quindi dagli angiografisti.159 Per più di un decennio, la patoge-
nesi dell’infarto e dell’angina instabile si è basata su un unico e identico meccanismo: placca
complicata, eccentrica, ricca di nucleo ateromasico, con cappuccio sottile con conseguente
ulcerazione e trombosi.158 Successivamente, tuttavia, gli elementi sopra descritti sono venuti a
mancare: in altre parole, tutto ciò che conferiva alla placca il suo carattere di “minacciosità” è
risultato essere possibile in una certa percentuale di casi, ma non obbligato, ed identiche con-
dizioni cliniche sono risultate essere sostenute da substrati di placca diversi.160 Allo stesso
modo, identiche caratteristiche di placca sono risultate essere presenti in sindromi ischemiche
diverse e persino in assenza di ischemia.161,162
Pertanto, oggi si sta sempre di più affermando la visione che non esiste una singola lesione
instabile che andando incontro a rottura genera un ictus od un infarto, ma piuttosto esistono
individui con uno stato di instabilità “diffuso” nel loro letto arterioso, anche in distretti clini-
camente ancora silenti (concetto di paziente vulnerabile piuttosto che placca vulnerabi-
le).163,164
18.2.1.3 Infiammazione e ictus
Una corrente di ricerca europea, o meglio italiana, ha da tempo cominciato a investigare, a
livello sistemico, non più e non solo l’evidenza di condizioni di attivazione protrombotiche,
ma anche indici di flogosi e di attivazione delle cellule infiammatorie periferiche nella malat-
tia coronarica instabile.165-167 Si è aperto il grande capitolo della flogosi nelle sindromi ische-
miche acute. A livello sistemico, cioè, sono presenti, nei pazienti con sindromi ischemiche
acute, markers di attivazione infiammatoria ed immunologica (e quindi procoagulante). Anche

nella placca vulnerabile è identificabile una condizione di flogosi (locale) con attivazione delle
cellule infiammatorie presenti.168 Oggi non vi è dubbio che l’elemento che differenzia una
placca stabile da una placca vulnerabile è essenzialmente la flogosi.169 Ma è assai poco proba-
bile che sia la flogosi della placca colpevole a generare di per sé l’incremento degli indici di
flogosi sistemica fino al punto da essere identificabile in periferia.165,166 È molto più verosimi-
le che essa rifletta meccanismi molecolari legati a specifici fattori di rischio.
Sintesi 18-16 Ciò che ancora deve essere sviluppato è la ricerca integrata sui meccanismi locali di placca e
Deve essere sviluppata la ricerca sugli indici sistemici negli stessi pazienti. Non si è pensato, spesso perché le diverse competen-
integrata sui meccanismi locali di ze erano diversamente dislocate, a ricercare l’identicità degli effettori di alcuni caratteri nelle
formazione ed evoluzione della lesioni colpevoli e nel circolo (per es. con studi di riarrangiamento genico del T-cell receptor).
placca e su alcuni indici sistemici La ricerca prossima deve identificare progetti dedicati, per verificare se e quanti cloni linfoci-
(di flogosi, di attivazione dell’e-
tari presenti nella placca, e in qual misura, trovano corrispondenza in periferia, nonché con
mostasi) misurabili in circolo uti-
lizzando gli stessi pazienti per
quali caratteristiche di attivazione, priming, etc.
ambedue i tipi di valutazione. 18.2.1.4 Infiammazione, insulino-resistenza e disfunzione endoteliale
Il diabete tipo 2 e la sindrome metabolica sono il risultato della insorgenza di una resistenza
periferica agli effetti metabolici dell’insulina. Questa tolleranza agli effetti dell’ormone costrin-
ge la cellula ad un ri-arrangiamento nelle scelte energetiche che condiziona il metabolismo.
Secondo alcune ipotesi questo rimodellamento metabolico sarebbe la base di molte patologie
cardiovascolari.
L’insulino-resistenza ha basi infiammatorie.170 In particolare, un grado sub-clinico, basso ma
sostenuto, di infiammazione endoteliale sarebbe la base patogenetica delle alterazioni funzio-
nali e metaboliche osservabili nel sistema cardiovascolare del paziente insulino-resistente.
Anche se i meccanismi non sono ancora completamente chiariti, la ricerca pone l’attenzione
sull’asse adipociti-endotelio cardiovascolare, dalla cui corretta funzione sembra derivare il
controllo dell’omeostasi vascolare. Per motivi non completamente chiariti, la popolazione
macrofagica residente del tessuto adiposo può attivarsi e inviare segnali infiammatori all’endo-
telio vascolare. L’insulto infiammatorio sbilancia l’emostasi verso lo stato pro-trombotico pre-
disponendo ad eventi ischemici coronarici e cerebrali.171
In ambito di prevenzione primaria si discute sulla predittività del monitoraggio di alcuni
markers infiammatori e metabolici legati all’asse adipociti-endotelio, e si studia l’effetto di trat-
tamenti farmacologici sulla riduzione di questi stessi marker.170
Il tessuto adiposo produce e rilascia una grande varietà di fattori pro- e anti-infiammatori, tra
i quali le adipochine/adipormoni resistina, leptina, adiponectina. Gli ormoni pro-infiammato-
ri sono partecipanti attivi nello sviluppo della insulino-resistenza e nell’aumento del rischio
cardiovascolare nel paziente obeso. Alterati livelli di adipochine/adipormoni sono stati osser-
vati in condizioni infiammatorie anche se il loro ruolo patogenetico non è stato ancora chiari-
to.170
Recentemente l’adiponectina, un peptide derivato dagli adipociti con effetti antinfiammatori
ed antiaterogeni, è stata valutata in pazienti con malattia cerebrovascolare ischemica.110 I risul-
tati hanno mostrato che i pazienti colpiti da ischemia presentano livelli ematici di adiponecti-
na inferiori rispetto ai controlli, indipendentemente dalla coesistenza con diabete tipo 2.
Il ruolo protettivo di alti livelli plasmatici di adiponectina sembra estendersi anche alla soprav-
vivenza a 5 anni da un primo evento ischemico cerebrale.
18.2.1.5 Marker infiammatori
La flogosi può essere considerata come uno dei più importanti fra i nuovi fattori di rischio can-
didati per l’aterosclerosi. Diversi fattori infiammatori sono stati presi in considerazione negli
ultimi anni. Alcuni di questi hanno meccanismi che si sovrappongono, importanti azioni siner-
giche con il processo aterosclerotico o azioni complementari nello sviluppo della trombosi
arteriosa. Marker infiammatori, come la proteina C reattiva e il fibrinogeno, sono sintetizzati
dal fegato per l’azione di stimolo di citochine (quali IL-1 beta, IL6 e TNF-alfa) prodotte
durante il processo infiammatorio. Le citochine stimolano proteine della fase acuta che sem-
brano coinvolte nella riaccensione della risposta infiammatoria.
Elevate concentrazioni di proteina C reattiva sono predittive di malattie cardiovascolari sia in
soggetti sani che portatori di malattia aterosclerosclerotica manifesta.172 Così la proteina C

reattiva può essere considerata un agente predittivo di ictus. Era stato ipotizzato un suo ruolo
anche come indicatore di rischio di ictus ricorrente. Tale ipotesi tuttavia non è stata conferma-
ta, poichè la proteina C reattiva è risultata correlata solo alla gravità dell’ictus ed alla morta-
lità. Al contrario, la i livelli di fosfolipasi A2 associata alle lipoproteine (Lp-PLA2) sono risul-
tati predittivi di ictus ricorrenti (oltre che di infarto miocardico).173
Tra i marker di infiammazione, nell’Edimburgh Artery Study è stato valutato per la prima volta
il ruolo dell’elastasi leucocitaria nella malattia vascolare. L’elastasi è un marker di attivazione
linfocitaria con funzione pro-aterogena che risulta in una riduzione dei livelli di HDL-coleste-
rolo ed in un aumento dei livelli di LDL-colesterolo. È stato osservato che le placche caroti-
dee vulnerabili contengono elevati livelli di elastasi leucocitaria, che mostra pertanto forte
associazione con l’evento ischemico acuto. Nello stesso studio, l’IL-6 ha mostrato la più
importante associazione con le manifestazioni cliniche di malattia.174
I livelli di proteina C reattiva sono infatti risultati più alti in un sottogruppo di soggetti maschi
del Physician’s Health Study che andavano incontro a ictus.175 È interessante notare che il valo-
re come fattore di rischio per ictus ischemico è mantenuto anche in uomini sani senza appa-
renti fattori di rischio classici.176 Inoltre la proteina C reattiva è anche predittiva di sopravvi-
venza dopo ictus.177
Tuttavia, sono necessari ancora studi epidemiologici ben disegnati per validare questi dati ed
introdurli definitivamente nella routine clinica.
18.2.1.6 Il problema infettivo e la malattia aterosclerotica
Il legame epidemiologico fra malattia infettiva periodontale e ictus sottolinea la potenziale
importanza dell’infiammazione e infezione cronica come fattore di rischio per ictus. Sono stati
valutati i livelli sierici di marker di infiammazione vascolare (sICAM, sVCAM, E-selectina) in
pazienti con periodontopatia. È emersa una correlazione tra i marker infiammatori analizzati
ed elevati livelli di anticorpi anti-Chlamydia pneumonite, e ciò ha ragionevolmente permesso
di supporre che pazienti con positività per tali anticorpi possano costituire un sottogruppo a
rischio elevato di complicanze vascolari.178 Ma oltre a infezioni croniche, anche infezioni acute
sono state correlate all’ictus.179 Va sottolineato che questi reperti erano rilevanti anche in
pazienti giovani ed erano indipendenti da alterazioni di alcuni parametri della coagulazione e
dei marker infiammatori. In un recente studio italiano eventi infiammatori acuti (7 e 30 gior-
ni prima) erano fattori di rischio indipendenti per ictus di tipo aterotrombotico (OR 5,72) e
cardioembolico (OR 3,02).180 Sono necessari studi epidemiologici ben disegnati per valutare
le implicazioni per la pratica clinica quotidiana di questi dati e per pianificare studi di inter-
vento ai fini preventivi.
Sono ormai numerose le segnalazioni secondo cui, nelle placche aterosclerotiche carotidee e Sintesi 18-17
coronariche, possono essere identificati i genomi, o parte di essi, di agenti infettivi quali ente- Mancano studi numericamente
rovirus, citomegalovirus (HCMV), Herpes virus (HSV), CP, virus dell’epatite C (HCV), idonei alla conferma dell’ipotesi
Helicobacter pylori (HP).181-188 Nella placca aterosclerotica infatti sono stati trovati linfociti T- di un ruolo predominante delle
citotossici specifici per EBV oltre che il DNA del virus, suggerendo così che la risposta T-cel- infezioni nella patogenesi dell’ic-
tus. Studi di intervento farmaco-
lulare contro EBV possa contribuire all’infiammazione e quindi all’instabilità della placca ate-
logico sembrano ridimensionare il
rosclerotica.189 Anticorpi anti-CP sono significativamente associati all’insorgenza di ictus o ruolo di agenti infettivi.
TIA.190 In particolare, in un recente studio caso-controllo è emersa una forte associazione sta-
tistica (basata sulla presenza di IgA che sono risultati marker migliori delle IgG) tra infezione
cronica da CP ed ictus nella popolazione dell’Africa sub-sahariana. Il ruolo patogenetico di
tale infezione sarebbe da attribuire alla presenza in tali pazienti di alti livelli di IL-6 sia in cir-
colo che nella placca, fatto che stimolerebbe in vivo la produzione di proteina C reattiva.191,192
Recenti osservazioni inoltre correlano l’isolamento del patogeno nella placca allo sviluppo di
sintomatologia.193
Tra i virus potenzialmente coinvolti nello sviluppo dell’aterosclerosi, è stata studiata anche la
possibile associazione tra sieropositività per virus epatitico di tipo B e malattia cardiovascola-
re. Tuttavia, il legame tra infezione da virus epatitico di tipo B ed ictus sembra essere secon-
dario alla disfunzione epatica e non ad un ruolo proinfiammatorio del virus stesso.194
Mancano studi numericamente idonei alla conferma dell’ipotesi di un ruolo predominante
delle infezioni nella patogenesi dell’ictus. Questi agenti infettivi vanno rigorosamente ricerca-
ti per due principali ragioni:

• agenti infettivi possono scatenare flogosi locale nella placca;188

• questi agenti sono in grado di modulare:
- la trasformazione fenotipica delle cellule muscolari lisce;195
- l’attivazione immunologica delle stesse.196
L’utilizzo di indagini molecolari, quali nested PCR e rtPCR, va integrato con l’applicazione di
ibridazione in situ, PCR in situ, immunoistochimica.188
Il semplice reperimento del genoma virale o batterico va confermato con il metodo selettivo
di identificazione, visto che le tecniche classiche di isolamento sono per lo più negative. In
altre parole, devono essere codificate le regole che identificano il profilo metodologico da
applicare a questi tipi di ricerca.
Stabilita la presenza di agenti infettivi (uno o più di uno), è necessario identificare i mezzi per
capire il meccanismo svolto dagli stessi (se pure esiste) nella progressione della malattia atero-
sclerotica. Seppur meno documentati, anche l’HP e l’HCMV sono stati associati all’ictus. Sono
peraltro necessari ulteriori studi su questi microrganismi per chiarire il loro ruolo nel proces-
so aterosclerotico. In modelli animali, l’HCMV promuove l’aterogenesi. Nell’uomo il suo con-
tributo allo sviluppo dell’aterosclerosi potrebbe essere attribuito all’attivazione diretta del
Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) che può indurre aterosclerosi e ristenosi attraverso
l’attivazione della proliferazione delle cellule muscolari lisce e la formazione neointimale.197
Sono infine necessari studi ampi e ben disegnati per determinare se trattamenti antibiotici era-
dicanti siano utili in prevenzione. In altre parole, va esclusa l’ipotesi che tali agenti infettivi
siano semplicemente degli “ospiti” della placca, senza svolgere alcun ruolo patogenetico nella
sua rottura. Tale ipotesi può normalmente essere testata solo con studi d’intervento.
Recentemente, infatti, per la prima volta è stata dimostrata una ridotta progressione dell’ate-
rosclerosi carotidea dopo trattamento con roxitromicina per 30 giorni in pazienti con infezio-
ne da CP e recente primo episodio di ictus minore o TIA.198
Interessante anche l’osservazione che la vaccinazione antinfluenzale sembra conferire una
maggiore protezione contro il rischio di ictus.199 Tuttavia, due recentissimi studi 200,201 utiliz-
zanti trattamenti antibiotici (macrolidi o fluorchinolonici) non hanno dimostrato alcun bene-
ficio della terapia eradicante la CP sull’incidenza di eventi cardiovascolari. Pertanto, alla luce
di questi ultimi dati, il ruolo di agenti infettivi come causa iniziale dell’aterosclerosi appare for-
temente ridimensionato.
18.2.1.7 Ruolo dell’infiammazione nello sviluppo del danno conseguente a ischemia cerebrale
Numerose ricerche (essenzialmente basate su modelli animali) hanno contribuito a formare
l’attuale conoscenza del possibile ruolo dei leucociti e di numerosi mediatori infiammatori
coinvolti nell’ischemia cerebrale. L’arrivo dei leucociti nell’area ischemica è indipendente dalla
presenza di necrosi e come noto i leucociti svolgono un ruolo nel fenomeno no reflow. Esiste
una correlazione fra grado di accumulo di leucociti ed estensione dell’infarto. Le diverse cito-
chine, rilasciate precocemente dopo l’insorgenza dell’ischemia cerebrale, svolgono poi un
ruolo diverso nell’induzione di molecole di adesione e nella promozione dell’infiltrazione tes-
sutale da parte dei leucociti.202
Oltre a partecipare alla risposta della fase acuta che segue l’ischemia cerebrale focale, i livelli
di IL-6 (ma non quelli di TNF-alfa), misurati al momento dell’ospedalizzazione, sono associa-
ti ad un deterioramento clinico precoce indipendentemente dalle dimensioni, dalla topografia
e dal meccanismo di ischemia.203 Tuttavia, in una metanalisi è stato osservato che il polimorfi-
smo G-308a nella regione promoter del gene per il TNFa potrebbe rappresentare una condi-
zione protettiva per l’ictus ischemico in soggetti asiatici.204
Diversi studi hanno provato che l’aumento delle concentrazioni di marker di infiammazione si
associa a prognosi peggiore. Infatti, è stata valutata l’associazione tra esito clinico neurologico
e livelli sierici di molecole di adesione nei primi giorni di ospedalizzazione di pazienti con ictus
ischemico. È emerso che coloro che a 4 giorni mostravano un chiaro miglioramento clinico
avevano parimenti un’inibizione delle tre molecole di adesione E-selectina, ICAM-1, VCAM-
1. Al contrario, nei pazienti che non mostravano una ripresa clinica, i livelli di questi marker
permanevano stabilmente elevati. Ciò ha suggerito che la misurazione di tali molecole di ade-
sione potrebbe rappresentare un fattore predittivo di esito clinico in pazienti con ictus ische-
mico.205

Recentemente è stato descritto un ruolo preventivo dell’IL-10 sul danno tissutale in pazienti
con ictus ischemico sottocorticale e lacunare.206
Possibili argomenti di ricerca da sviluppare: Sintesi 18-18
• migliore caratterizzazione del ruolo dei leucociti nella progressione da ischemia cerebrale a È necessario sviluppare la cono-
necrosi e dei segnali che li richiamano nella sede di ischemia; scenza del possibile ruolo dei
• più precisa definizione dell’effetto e del ruolo (dannoso o protettivo) delle diverse moleco- leucociti e dei mediatori infiam-
le (citochine) coinvolte nella reazione infiammatoria; matori coinvolti nell’ischemia
cerebrale, in particolare per otte-
• ruolo delle diverse molecole di adesione nella patogenesi del danno ischemico cerebrale,
nere maggiori informazioni su:
loro espressione da parte dei diversi tipi cellulari del tessuto cerebrale e fattori condizionan- • ruolo dei leucociti nella pro-
ti tale espressione (p.e. stato ipertensivo, altri fattori di rischio); gressione da ischemia cere-
• correlazione fra espressione di mediatori, loro timing di rilascio ematico (variabile in rappor- brale a necrosi;
to a fattori individuali da definire) e loro livelli plasmatici da utilizzare ai fini prognostici; • ruolo delle diverse molecole di
• possibile ruolo dell’aterosclerosi di per sé, indipendentemente dall’insulto ischemico, nel adesione nella patogenesi del
variare i livelli circolanti di diversi mediatori. danno ischemico cerebrale;
• correlazione fra espressione
Molti tra gli studi volti a sperimentare il ruolo di mediatori, citochine e molecole di adesione, di mediatori, loro timing di
sono stati condotti su animali. I dati attualmente disponibili documentano che, nei topi, l’ini- rilascio ematico e livelli pla-
bizione dell’asse fra la chemochina monocitaria CCL2 ed il suo recettore CCR2 influenza il smatici da utilizzare ai fini
risultato della riperfusione cerebrale dopo ictus attraverso la riduzione dell’edema, dell’infil- prognostici;
trazione leucocitaria e dell’espressione di mediatori dell’infiammazione.207 Ulteriori ricerche • possibile ruolo dell’ateroscle-
hanno dimostrato che l’estensione della lesione aterosclerotica è ridotta nei modelli animali rosi di per sé, indipendente-
con diminuita espressione di VCAM-1, molecola che potrebbe così rappresentare un possibi- mente dall’insulto ischemico,
le bersaglio terapeutico. Infatti, l’endotelio attivato esprime VCAM-1 a cui si legano monoci- nel variare i livelli circolanti di
diversi mediatori.
ti e linfociti, effettori poi del rilascio di citochine ed enzimi responsabili della progressione
delle lesioni.208 Una possibile ricaduta di tali ricerche sarebbe la messa a punto di nuove tera-
pie neuroprotettive mirate a modulare la flogosi indotta da alcuni tipi di citochine. Esistono
già dati sperimentali in questo senso.
18.2.2 La fibrillazione atriale
La fibrillazione atriale è un importante fattore di morbosità e mortalità.209 La malattia trom-
boembolica e l’ictus sono le principali complicazioni della fibrillazione atriale.
18.2.2.1 Meccanismi elettrofisiologici e molecolari
Lo studio dei meccanismi in grado di indurre, mantenere ed interrompere la fibrillazione atria- Sintesi 18-19
le è un aspetto rilevante della ricerca di base. A prescindere dalla fibrillazione atriale dovuta a La fibrillazione atriale non valvo-
preesistenti condizioni aritmogene determinate da patologie cardiache, l’aritmia di per sé lare cronica comporta un rimo-
determina una serie di alterazioni in grado di portare alla sua cronicizzazione. Questo proces- dellamento elettrofisiologico che
so è accompagnato dall’accorciamento del periodo refrattario e dalla perdita del fisiologico potrebbe giocare un ruolo nell’in-
sorgenza e nel mantenimento
adattamento del periodo refrattario atriale alle variazioni di frequenza ed è chiamato “rimo-
dell’aritmia. Occorre approfondire
dellamento elettrico atriale”.210 Ma insieme a questo rimodellamento elettrico si manifesta le conoscenze su questi mecca-
anche un rimodellamento strutturale (con l’allargamento delle dimensioni dell’atrio), un rimo- nismi per arrivare a comprendere
dellamento ultrastrutturale (dedifferenziazione e temporaneo sovraccarico di calcio),211 rimo- il trigger dell’aritmia e quindi
dellamento a livello di canali ionici (ridotta funzione e ridotta espressione di proteina e mes- poter attuare una prevenzione
saggero del canale del calcio di tipo L, modificazione in diversi canali del potassio e di protei- della comparsa della fibrillazione
ne coinvolte nel controllo delle concentrazioni intracellulari di calcio). In merito a tale ultimo atriale, piuttosto che dei suoi
fenomeno uno studio recente ha dimostrato un’alterazione nei processi di fosforilazione delle effetti.
proteine coinvolte negli spostamenti del calcio intracellulare, tale da far ipotizzare un ruolo di
esse nei meccanismi di alterata contrattilità e aritmogenicità del tessuto atriale presenti nella
fibrillazione cronica.212 Si stanno sviluppando nuovi approcci farmacologici tesi a prevenire la
comparsa di questo processo di rimodellamento, bloccando le vie metaboliche che si ritiene
siano implicate nel processo di rimodellamento funzionale dell’atrio.213 Questi approcci sono
sostenuti da dati sperimentali che documentano come interventi capaci di ridurre l’attività del-
l’angiotensina,214 o di bloccare i canali del calcio di tipo T,215 possano prevenire la comparsa
di quelle alterazioni (accorciamento della durata del potenziale d’azione, riduzione del perio-
do refrattario) che sappiamo favorire la cronicizzazione della fibrillazione atriale. In una meta-
nalisi di 11 studi clinici randomizzati controllati, sia gli ACE-inibitori che i bloccanti del recet-
tore 1 dell’angiotensina sono risultati efficaci nel prevenire lo sviluppo di fibrillazione atriale.
Il maggior beneficio di questi agenti nei pazienti che presentavano più severa disfunzione ven-
tricolare sinistra, suggerisce un loro possibile effetto sull’emodinamica cardiaca con una ridu-

zione dello stress parietale ventricolare ed atriale sinistro. Non è escluso che tali farmaci abbia-
no azioni specifiche nel prevenire la fibrillazione atriale. Studi clinici di grandi dimensioni
attualmente in corso, come lo ACTIVE-I e l’ONTARGET/TRANSCEND potrebbero forni-
re nuovi dati interessanti.216 La principale ricaduta di questi studi potrebbe essere la compren-
sione del trigger per la comparsa della aritmia e quindi la possibilità di attuare una prevenzio-
ne della comparsa della fibrillazione atriale piuttosto che dei suoi effetti.
18.2.2.2 Basi genetiche
Sintesi 18-20 Le basi molecolari della fibrillazione atriale devono ancora essere definite. Un possibile
Devono ancora essere definite le approccio a questo problema è quello di identificare il gene responsabile della forma familia-
basi molecolari della fibrillazione re della malattia.217 È stata identificata una famiglia in cui la fibrillazione atriale segrega come
atriale. Un possibile approccio a un tratto autosomico dominante ed il gene responsabile è localizzato sul cromosoma 10.218 È
questo problema è quello di iden- stata descritta l’associazione tra fibrillazione atriale familiare e la mutazione del gene KCNQ1
tificare il gene responsabile della
sul cromosoma 11 che determina la struttura dei canali del potassio nei miociti atriali.219
forma familiare della malattia, per
definire la proporzione dei casi Uno screening molecolare condotto su 28 famiglie cinesi con fibrillazione atriale a trasmissio-
con fibrillazione legata ad altera- ne autosomica dominante ha identificato la mutazione del gene KCNE2, codificante per una
zioni genetiche, nonché la fisio- subunità accessoria dei canali al potassio. Le mutazioni individuate portano entrambe a un
patologia dell’aritmia in condizio- aumento della funzione del canale al potassio, associato all’accorciamento del periodo refrat-
ni geneticamente determinate. tario atriale.220 Un analogo screening molecolare condotto su 30 famiglie cinesi ha identificato
una mutazione sul gene KCNJ2, che codifica per un’altra subunità accessoria dei canali al
potassio; la mutazione causa un aumento della funzione del canale, che potrebbe essere asso-
ciato all’induzione o al mantenimento della fibrillazione atriale.
Alcuni studi indicano che il polimorfismo di alcuni geni aumenta la vulnerabilità atriale e la
propensione a sviluppare la fibrillazione atriale. La variante polimorfica G38 del gene KCNE1
(altra subunità accessoria dei canali al potassio) è associata ad un maggior rischio di sviluppa-
re fibrillazione atriale.221
Due studi recenti hanno fornito ulteriori dati a sostegno di un’ipotesi “genetica” per la fibril-
lazione atriale. Uno ha mostrato come la mutazione di una proteina di giunzione intercellula-
re, la connessina 40, responsabile dell’attivazione elettrica coordinata dell’atrio, possa predi-
sporre all’insorgenza dell’aritmia.222 L’altro ha evidenziato l’associazione tra un comune poli-
morfismo dello SCN5A (gene del canale sodio del muscolo atriale) e fibrillazione atriale isola-
ta (“lone fibrillation”), facendo ipotizzare l’azione proaritmica di farmaci bloccanti il canale
sodio nei pazienti portatori di tale polimorfismo.223
Tuttavia questo approccio è ancora in una fase iniziale e molto resta da capire, dalla definizio-
ne della proporzione dei casi con fibrillazione atriale legata ad alterazioni genetiche alla cono-
scenza della fisiopatologia della fibrillazione atriale in queste condizioni geneticamente deter-
minate.
Sono stati recentemente pubblicati ulteriori dati a sostegno dell’esistenza di fattori genetici che
predispongano alla fibrillazione atriale.224
Un recente studio retrospettivo ha suggerito un’intrigante relazione tra iperomocisteinemia,
difetto di vitamina B6 e fibrillazione atriale.225 Tale studio infatti, oltre a confermare il ruolo
dell’iperomocisteinemia come fattore di rischio per eventi ischemici in pazienti fibrillanti, ha
per la prima volta descritto una relazione indipendente tra la fibrillazione atriale e da un lato
elevati livelli plasmatici di omocisteinemia, dall’altro bassi livelli di vitamina B6. Questi risul-
tati dovranno essere confermati da studi prospettici.
18.2.2.3 Demenza vascolare e fibrillazione atriale
Sintesi 18-21 Esistono dati preliminari 226 sul danno cerebrale da embolizzazione silente nella fibrillazione
Esistono dati preliminari sul atriale cronica. È possibile che il legame fra la fibrillazione atriale e la demenza vascolare sia
danno cerebrale da embolizzazio- mediato, almeno in parte, da uno stato di ipercoagulabilità. In un recente studio 227 una serie
ne “silente” nella fibrillazione di parametri emostatici sono stati misurati in una coorte osservazionale di pazienti fibrillanti.
atriale cronica. Si dovrebbero Dopo 3 anni è stata valutata la funzione cognitiva. I livelli del D-dimero, del frammento pro-
condurre studi epidemiologici per
trombinico F1+2 e dei complessi trombina-antitrombina (TAT) erano più elevati nei pazienti
definire meglio la relazione tra
fibrillazione atriale e demenza da
con demenza che in quelli senza ma le differenze divenivano borderline dopo correzione per
danno cerebrale secondario ai età. La terapia con warfarin mostrava un trend ad associarsi con una ridotta prevalenza di
microembolismi. demenza. Di contro, in un recente studio prospettico longitudinale effettuato su pazienti di 85

anni o più, i soggetti portatori di alcuni fattori di rischio vascolari inclusa la fibrillazione atria-
le non presentavano demenza, che invece era presente in coloro che avevano avuto ictus nel
corso della vita (più frequente nei pazienti con FA). Questo dà ragione del fatto che la FA è
un fattore di rischio per ictus e, poiché questo si associa a decadimento cognitivo, tale aritmia
può contribuire allo sviluppo di demenza sebbene non ne rappresenti un fattore predittivo
indipendente.228
Va peraltro ricordato che una frequente causa di ischemia cerebrale silente, le lacune, può
derivare da un occlusione non trombotica di piccole arterie penetranti. Tali occlusioni sembra-
no dovute a microateromi e molte piccole lacune sono dovute a lipoialinosi. Così l’attivazione
della coagulazione potrebbe solo riflettere la presenza in questi pazienti di numerosi fattori di
rischio che innescano il danno che poi conduce all’aterosclerosi e alla trombogenicità ematica.
I dati ISTAT fanno prevedere che la frazione di popolazione a maggior crescita nei prossimi
anni è quella degli ultraottantenni, cioè quella in cui l’incidenza di fibrillazione atriale è più
elevata. Soltanto studi epidemiologici potranno ulteriormente definire la relazione tra fibrilla-
zione atriale e demenza da danno cerebrale secondario ai microembolismi e sul ruolo preven-
tivo della terapia anticoagulante.
Sintesi 18-22
18.3 ASPETTI DIAGNOSTICI
Non sono disponibili dati sicuri
per stabilire se l’ecocardiografia
18.3.1 Ecocardiografia debba far parte dell’approccio
L’ecocardiografia può permettere di identificare la fonte cardiaca di emboli in pazienti con raccomandabile a tutti i pazienti
ictus ischemico. Nonostante diverse Società scientifiche abbiano stilato linee guida, esiste la con ictus acuto. In particolare,
necessità di studi che permettano di chiarire alcuni aspetti. Le opzioni da considerare sono: mancano dati sufficienti per chia-
• ecocardiografia transtoracica (ETT) di routine; rire il vantaggio di eseguire un
ecocardiogramma in sottogruppi
• ecocardiografia transesofagea (ETE) di routine;
di pazienti a basso rischio. Sono
• ETT di routine seguita da ETE se i dati ottenuti sono insufficienti; necessari ulteriori studi per valu-
• uso selezionato di ETT o ETE in pazienti con cardiopatia che altrimenti non riceverebbe- tare il vantaggio aggiuntivo di
ro terapia anticoagulante. eseguire un ecocardiogramma
Nel complesso possiamo dire che mancano dati sufficienti per chiarire il vantaggio di esegui- transesofageo (ETE) in pazienti
con normali reperti all’ecocardio-
re un ecocardiogramma in sottogruppi di pazienti a basso rischio. Sono necessari ulteriori
gramma transtoracico (ETT).
studi per valutare il vantaggio aggiuntivo di eseguire un ETE in pazienti con normali reperti Deve poi essere ancora chiarito
all’ETT. Deve poi essere ancora chiarito se uno screening con ecocardiografia si accompagna se uno screening con ecocardio-
ad una riduzione del rischio di recidive e a migliore esito. In conclusione, non sono disponi- grafia si accompagna ad una
bili al momento dati sicuri per stabilire se l’ecocardiografia deve far parte dell’approccio rac- riduzione del rischio di recidive e
comandabile a tutti i pazienti con ictus acuto. a migliore esito.
18.3.2 Sviluppo e prospettive di ricerca della neurosonologia Sintesi 18-23

Il progresso della diagnostica con
La neurosonologia, metodica strumentale non invasiva, precisa ed affidabile ha assunto negli
immagini ultrasonore del circolo
anni più recenti un ruolo importante nella diagnostica della patologia cerebrovascolare ische- intracranico si è attuato attraver-
mica, soprattutto nella fase acuta, in quanto permette non solo un’accurata valutazione morfo- so:
logica e funzionale delle lesioni degli assi vascolari extra e intracranici ma consente anche un • l’introduzione della metodica
monitoraggio costante dell’evoluzione del danno arterioso. Tale metodica ha subito recente- angio-power;
mente importanti evoluzioni che attualmente consentono una valutazione dinamica dei terri- • l’utilizzo di mezzi di contrasto
tori arteriosi intracranici con informazioni sulla perfusione del tessuto cerebrale. sia per ottimizzare l’immagine
vascolare intracranica che per
Il progresso della diagnostica per immagini ultrasonore del circolo intracranico si è attuato lo studio della perfusione tis-
attraverso: sutale;
• l’introduzione della metodica angio-power; • lo studio del microcircolo
• l’utilizzo di mezzi di contrasto sia per ottimizzare l’immagine vascolare intracranica che per intracranico mediante tecni-
lo studio della perfusione tissutale; che ad impulsi multipli e
• lo studio del microcircolo intracranico mediante tecniche ad impulsi multipli e basso indi- basso indice meccanico.
ce meccanico. Importanti sviluppi ha avuto
anche il Doppler transcranico
Numerosi studi hanno utilizzato l’immagine ultrasonora per studiare il circolo arterioso extra funzionale nel rilievo e nella
ed intracranico nella fase acuta dell’ictus ischemico al fine di conoscere la sede precisa dell’oc- caratterizzazione dei segnali
clusione arteriosa e al fine di valutare la reale efficacia della terapia fibrinolitica sul vaso occlu- microembolici.Queste tecniche
so. necessitano però di ulteriori
miglioramenti e di standardizza-
zione.

Lo studio multicentrico DIAS (Duplex-Sonography assessment of the Cerebrovascular Status in

Acute Stroke) ha valutato – con diagnostica neurosonologica entro le 6 ore dall’evento – il cir-
colo intracranico dei pazienti affetti da ischemia cerebrale acuta. La ricerca è stata condotta su
una popolazione di pazienti affetti da occlusione arteriosa intracranica ed ha rilevato che nel
gruppo dei soggetti non trattato con terapia fibrinolitica solo 1 paziente su 12 presenta una
ricanalizzazione arteriosa intracranica spontanea.229
Lo studio NAIS (Neurosonology in Acute Ischemic Stroke) ha utilizzato la diagnostica neuro-
sonologica entro le 6 ore dall’evento ischemico per rilevare i differenti profili di occlusione
arteriosa extra-intracranica in un gruppo di 452 pazienti affetti da ischemia cerebrale acuta.230
La metodica neurosonologica ha permesso a Molina e coll.231 di definire le diverse modalità di
ricanalizzazione arteriosa dopo terapia fibrinolitica in relazione ai diversi sottotipi di ictus
ischemico, rilevando che vi è una stretta correlazione fra genesi cardioembolica dell’ictus, rapi-
da ricanalizzazione arteriosa intracranica e buon esito clinico sia a breve che a lungo termine.
Nel recente studio ELIGIBLE, Malferrari e coll.232 hanno confermato che che il circolo intra-
cranico può essere accuratamente studiato nella fase iperacuta dell’ictus ischemico mediante
tecniche di immagine ultrasonore. Tali rilievi, secondo gli autori, permettono di programma-
re in modo dedicato la terapia fibrinolitica nell’ictus acuto, ottimizzandone l’efficacia e ridu-
cendone gli effetti collaterali.
Importanti sviluppi ha avuto anche il Doppler transcranico funzionale nel rilievo e nella carat-
terizzazione dei segnali microembolici, sia mediante l’attivazione di sistemi volti a differenzia-
re automaticamente l’artefatto dal segnale embolico, sia attraverso l’utilizzo di algoritmi in
grado di distinguere i microemboli solidi da quelli gassosi. Queste tecniche necessitano però
di ulteriori miglioramenti e di standardizzazione in quanto i microemboli gassosi di piccole
dimensioni e gli emboli solidi di grandi dimensioni non vengono attualmente differenziati con
sufficiente precisione anche dai sistemi più avanzati.
L’utilizzo terapeutico degli ultrasuoni per ottimizzare la terapia trombolitica nell’ictus acuto
deriva da studi pilota che avevano evidenziato che gli ultrasuoni a frequenze inferiori a quelle
normalmente usate per la diagnostica (2 MHz) sono in grado di potenziare la trombolisi con
rt-PA (sonotrombolisi). Si è dimostrato infatti che gli ultrasuoni aumentano il trasporto dei
reattanti all’interno del coagulo di fibrina e ottimizzano l’efficacia del trombolitico amplian-
done la superficie d’azione.
Lo studio CLOTBUST (Combined Lysis Of Thrombus in Brain ischemia Using transcranial
ultrasound and Systemic TPA), che nella fase acuta dell’ictus ha associato alla somministrazio-
ne del trombolitico l’insonazione ultrasonora delle arterie intracraniche protratta per 2 ore, ha
rilevato una percentuale di ricanalizzazione arteriosa nel 36% dei casi senza un concomitante
incremento di trasformazione emorragica.233,234
Lo studio ARTHUS (Acceleration of Thrombolysis by Ultrasound), non ancora pubblicato, è
stato condotto nell’ictus acuto associando alla trombolisi l’insonazione protratta delle arterie
intracraniche con l’eco-color Doppler transcranico. I dati preliminari dello studio indichereb-
bero una maggiore efficacia della sonotrombolisi nella ricanalizzazione arteriosa, ma anche un
incremento della trasformazione emorragica.
Lo studio TRUMBI (Transcranial low–frequency US–Mediated thrombolysis in Brain Ischemia),
che ha utilizzato per la sonotrombolisi un trasduttore a bassa frequenza, è stato interrotto per
un numero eccessivo di eventi conseguenti a trasformazione emorragica.235
Dati clinici e sperimentali hanno evidenziato che l’efficacia trombolitica di rt-PA può essere
incrementata utilizzando microbolle gassose associate a insonazione del circolo intracranico
con sonde a doppia frequenza.236
La sonotrombolisi può così essere considerata nel trattamento dei pazienti che hanno supera-
to la finestra terapeutica – dopo le 3 ore dall’inizio dei sintomi – e nelle situazioni di reocclu-
sione arteriosa intracranica dopo trattamento trombolitico (20% dei casi).
Il basso indice di ricanalizzazione arteriosa rilevato nell’uomo dopo somministrazione di rt-PA
per via sistemica,237 ha costantemente stimolato studi prospettici volti ad ottimizzare il ruolo
terapeutico degli ultrasuoni nell’ictus associando alla sonotrombolisi microbolle di ecocontra-
sto. Gli ecocontrasti hanno dimostrato infatti di essere dei validi “carrier” in grado di libera-

re il loro contenuto dopo essere stati frammentati in seguito ad insonazione ad elevata inten-
sità. Inoltre gli ultrasuoni hanno dimostrato di poter intensificare la permeabilità delle mem-
brane cellulari favorendo così il rilascio e il passaggio di sostanze contenute all’interno delle
microbolle.238
La sonotrombolisi potrà fornire utili informazioni cliniche sulla possibilità di ottimizzare la
terapia medica dell’ictus in fase acuta, individualizzando una finestra terapeutica specifica,
condizionata non solo dal tempo di insorgenza della sintomatologia clinica, ma anche dai
diversi fattori eziopatogenetici e dalla differente attivazione dei sistemi di compenso neurova-
scolare. Pur tuttavia questi trattamenti, condizionati dalla loro applicabilità solo su piccoli
campioni di popolazione in pochi Centri selezionati, forniranno risultati clinici solo a lungo
termine.
Le tecniche neurosonologiche di immagine con color-Doppler transcranico hanno dimostrato
possibilità diagnostiche anche nelle patologie degenerative e nei disturbi del movimento.
Walter ha evidenziato che nelle patologie extrapiramidali la presenza di un segnale iperecoge-
no a livello della substantia nigra, determinato dalla presenza di ferro, è correlato a elevate pos-
sibilità di sviluppare la malattia di Parkinson. Tali reperti non vengono evidenziati con le
comuni tecniche neuroradiologiche di immagine.239
In conclusione le tecniche neurosonologiche rappresentano un utile e raffinato approccio stru-
mentale all’ischemia cerebrale. Esse forniscono al neurologo clinico informazioni preziose per
una diagnosi accurata ed una terapia dedicata ai diversi sottotipi di ictus ischemico. Le tecni-
che neurosonologiche di immagine e le evoluzioni più recenti della metodica hanno dimostra-
to però di possedere anche importanti prospettive di ricerca in altre patologie neurologiche.
18.3.3 Prospettive nella ricerca in campo neuroradiologico
Attualmente i concetti riguardanti la patologia cerebrovascolare ischemica riguardano la fine-
stra terapeutica allargata ad oltre le 3 ore e il recupero funzionale-riabilitazione delle funzioni
sensitivo-motorie cerebrali, associate alle tecniche avanzate RM (DWI-PWI, fMRI). Altri con-
cetti innovativi in rapida e continua evoluzione riguardano tutte quelle procedure atte al ripri-
stino e mantenimento del flusso cerebrale.
Con l’introduzione dei farmaci fibrinolitici nel trattamento dell’ictus ischemico, si sono aper-
te nuove prospettive nell’approccio terapeutico di questa patologia. Attualmente, nonostante
le continue innovazioni, specie relative al concetto e al valore della penombra ischemica, il
numero di pazienti che possano giovare del trattamento trombolitico risulta essere relativa-
mente esiguo, soprattutto in rapporto all’incidenza della patologia cerebrovascolare stes-
sa.240–242
Una delle principali ragioni riguarda l’utilizzo delle linee guida terapeutiche in rapporto ai
concetti stabiliti sull’area infartuale che, oltre a restringere la selezione dei pazienti potenzial-
mente candidati alla trombolisi,243,244 costituisce un “dilemma terapeutico”.
Come dimostrato dai più recenti studi, una maggiore comprensione della penombra ischemi-
ca risulta essere determinante per un miglior approccio clinico-terapeutico,245 soprattutto per
quanto concerne la finestra terapeutica allargata e la selezione dei pazienti attraverso l’utilizzo
delle tecniche RM avanzate (DWI, PWI e mismatch DWI/PWI).246-254 Purtuttavia, una
migliore comprensione dei fenomeni ischemici in fase iperacuta, non dovrebbe ritardare la
terapia trombolitica, quando possibile.255
Nella terapia trombolitica cerebrale le innovazioni sono rappresentate essenzialmente dall’in-
troduzione nella pratica clinica di dispositivi endovascolari in grado di frammentare e/o aspi-
rare l’occlusione trombo-embolica. Tali dispositivi aumentano la velocità della lisi farmacolo-
gia, migliorano il tasso di ricanalizzazione precoce e sono in grado di riperfondere efficace-
mente il territorio ischemico, ottenendo un esito clinico favorevole in un maggior numero dei
pazienti trattati.256-258
Nella selezione dei pazienti, le neuroimmagini funzionali dell’area di penombra ischemica
diventerà pertanto sempre più il fattore critico del processo decisionale terapeutico.
La dimostrazione con neuroimmagini funzionali (fMRI) della presenza di tessuto ancora vita-
le all’interno del focolaio ischemico potrebbe rendere possibile, in casi selezionati e sulla base
di adeguate sperimentazioni cliniche, il trattamento con la sola trombolisi meccanica di

pazienti con occlusioni vascolari del circolo anteriore, estendendo la finestra terapeutica fino
al limite delle 8 ore.
Su questi presupposti il futuro della terapia endovascolare dell’ictus ischemico appare quindi
essenzialmente legato al superamento del concetto di finestra temporale e della dicotomia tra
fibrinolisi sistemica e locoregionale, a favore dello sviluppo di schemi terapeutici integrati
adattati ad ogni singolo paziente che vedano la combinazione della fibrinolisi endovenosa a
dose ridotta con la fibrinolisi intrarteriosa e/o eventuale trombectomia meccanica.
Tecniche endovascolari di raffreddamento cerebrale e neuroprotettori sono ancora in una fase
di studio del tutto iniziale, ovviamente nella speranza di poter allargare la finestra terapeutica
di intervento.
Per quanto riguarda le innovazioni in ambito riabilitativo, va premesso che il recupero funzio-
nale dopo un evento ischemico può essere significativo basandosi sul concetto della neuropla-
sticità e della riorganizzazione dell’attività cerebrale, reso possibile dal reclutamento di aree
che, precedentemente al danno, non erano coinvolte nella funzione preposta, o comunque lo
erano in minor misura, e che possono vicariare l’area lesionata stessa.259-264
Attraverso gli studi sulle funzionalità dell’encefalo con tecniche avanzate di neuroimmagine
come la tomografia ad emissione di positroni (PET), la stimolazione magnetica transcranica
(TMS) e la risonanza magnetica funzionale (fMRI), si è potuto dimostrare come esista una
complessità ed una diversità nei profili di riorganizzazione cerebrale, dipendenti dalla natura
del danno, dai substrati coinvolti e dalla loro sede e dal tempo che separa l’inizio dell’insulto
ischemico dalla terapia.265,266
In particolare, attraverso lo studio funzionale con fMRI, è emerso come esista un’attivazione
preferenziale di strutture specifiche dell’encefalo, che sono rappresentate dalle seguenti:
• riorganizzazione ipsilaterale all’area peri-infartuale, con shift anteriore o posteriore della
mappa motoria 267 ed aumento dell’estensione dell’attivazione nell’area motoria lesa;
• disinibizione dell’emisfero controlaterale alla lesione, con attivazione bilaterale delle aree
motorie;
• incremento dell’attività delle aree motorie primarie e secondarie.
La recente introduzione del tensore di diffusione nelle neuromimmagini RM (DTI), ha potu-
to rilevare alterazioni patologiche delle vie piramidali, con evidenza di degenerazione walleria-
na sin dalle prime settimane dall’insulto ischemico.268-270
La trattografia 3D nell’ictus ischemico potrebbe dimostrare le relazioni spaziali tra il tratto
cortico-spinale e lesioni ischemiche acute o subacute situate a livello del braccio posteriore
della capsula interna o a livello della corona radiata, con ciò potendo essere di utilità nella pro-
gnosi del possibile recupero a distanza delle funzioni motorie.271
18.3.4 Valutazione dell’effetto di terapie sulla regressione della placca
Sintesi 18-24 La regressione di placca è un concetto piuttosto nuovo rispetto alla concezione di malattia
Esistono promettenti studi che degenerativa e progressiva dell’aterosclerosi. Esso si è sviluppato con la scoperta dell’impor-
propongono metodiche non inva- tanza dell’infiammazione e dell’alterata funzione endoteliale nella sua genesi. Le metodiche
sive per lo studio longitudinale di invasive per testare le malattie intravascolari sono generalmente accettabili solo per la malat-
pazienti con placca. La regressio- tia coronarica in cui i pazienti vanno spesso e ripetutamente incontro a procedure endovasco-
ne di placca, come la valutazione
lari. Per il circolo cerebrale il futuro è la diagnosi non invasiva mediante ultrasuoni e RM ad
dello spessore intima-media,
costituisce un endpoint surrogato
alta risoluzione.272,273
per studi di efficacia e pertanto Al momento si può dire che:
sarà importante dimostrare che • ci sono promettenti studi che propongono metodiche non invasive per lo studio longitudi-
essa si associa alla riduzione di nale di pazienti con placca;
eventi clinici. • la regressione di placca, come la valutazione dello spessore intima-media, costituisce un
endpoint surrogato per studi di efficacia e pertanto sarà importante dimostrare è che essa si
associa alla riduzione del rischio cerebrovascolare nei pazienti.

18.4 PROSPETTIVE NELLA PROFILASSI E NEL TRATTAMENTO
18.4.1 Meccanismi parenchimali responsabili del danno neuronale

post-ischemico: nuove possibilità terapeutiche
18.4.1.1 Aspetti fisiopatologici

Fino a poco tempo fa, l’unico approccio terapeutico possibile per l’ictus ischemico era quello
di ripristinare al più presto il flusso cerebrale. Negli ultimi anni, la ricerca su culture neurona-
li e su modelli animali di ischemia cerebrale ha profondamente modificato le nostre conoscen-
ze sulla patogenesi del danno neuronale post-ischemico ed ha aperto la via al possibile utiliz-
zo di interventi farmacologici più mirati ed efficaci. È stato chiaramente dimostrato, ad esem-
pio, che una semplice riduzione, anche se marcata, dei livelli di risorse energetiche cellulari
non è condizione sufficiente per portare a morte i neuroni, e che questi ultimi sono sorpren-
dentemente resistenti alla deprivazione di ossigeno e glucosio se la loro attività sinaptica è
depressa.
Oggi è possibile evidenziare due processi patogenetici che agiscono in maniera sequenziale: Sintesi 18-25
• l’evento vascolare od ematico, che provoca la riduzione del flusso sanguigno e dell’appor- Due processi patogenetici agi-
to di ossigeno e glucosio, scono nell’ictus ischemico in
• gli eventi parenchimali, indotti dall’ischemia, che sono invece la causa diretta della morte maniera sequenziale:
neuronale.274 1. un evento vascolare, che pro-
voca la riduzione del flusso
Questa morte, in alcuni casi, si evidenzia molte ore, se non giorni, dopo l’episodio ischemico, ematico e
così che non è più un’utopia pensare non solo alla possibilità di terapie alternative più effica- 2. eventi parenchimali indotti
ci, ma anche ad un razionale intervento farmacologico in tempi successivi all’episodio ische- dall’ischemia, direttamente
mico. Basti pensare ai neuroni della cosiddetta “penombra”, che circonda la ristretta zona cen- responsabili della morte neu-
trale di rammollimento provocata da un ictus: queste cellule muoiono lentamente ed è possi- ronale.
bile salvarle. Oppure a quel che accade in seguito ad ischemia cerebrale globale transitoria, I farmaci anti-eccitotossici hanno
dovuta ad esempio ad un arresto cardiaco di qualche minuto: solo alcuni neuroni in aree cere- dimostrato una straordinaria atti-
brali ben definite andranno incontro a degenerazione, e ci vorranno 24-72 ore prima che que- vità neuroprotettiva in modelli
sto processo sia evidenziabile istologicamente.275 sperimentali di ischemia cerebra-
le. Nessuno di questi ha però
Il tessuto in penombra che può sopravvivere o andare in necrosi è quindi il prinicipale bersa- avuto esito positivo negli studi
glio terapeutico nell’ictus. Attualmente la finestra terapeutica è di 3 ore per la trombolisi siste- clinici eseguiti finora.
mica e di 6 ore per quella locoregionale. I primi studi di neuroimmagine funzionale nell’ictus È necessario riconsiderare i moti-
sono stati studi PET che hanno dimostrato l’esistenza di tessuto ancora in penombra fino a 18 vi che hanno portato alle discre-
ore dall’esordio.276 panze fra risultati sperimentali e
studi clinici. Sono attualmente in
Alla fine degli anni ‘90 si riteneva che il mismatch tra RM in perfusione e in diffusione potes- fase di sviluppo nuove strategie
se rappresentare la penombra e quindi dare il substrato fisiopatologico per giustificare un trat- che promettono di dare risposte
tamento volto a salvare il tessuto. Sulla scorta di tali dati sono stati effettuati studi che hanno più chiare circa l’efficacia della
selezionato i pazienti sulla base di tale mismatch e non più sulla base del tempo. È stato tutta- terapie neuroprotettive nell’ictus.
via rilevato che lesioni presenti in diffusione possono regredire, dimostrando così che la diffu-
sione può sovrastimare il nucleo della penombra. D’altra parte la diffusione in acuto può esse-
re falsamente negativa e sottostimare le dimensioni del nucleo. Allo stesso modo la lesione in
perfusione non indica solo la penombra (tessuto che riceve meno sangue e non funziona per-
fettamente), ma anche il tessuto in oligoemia, in cui arriva meno sangue ma in cui, grazie ad
un aumento dell’estrazione di ossigeno, la funzionalità cellulare è ancora completamente con-
servata.277
Per poter salvare la maggior quantità di tessuto in penombra è fondamentale quindi superare
il concetto di finestra temporale (“time is brain”) e, attraverso tecniche di neuroimmagine che
caratterizzino sempre più accuratamente tale tessuto, agire secondo un criterio di finestra
fisiopatologica (“physiology is brain”).
18.4.1.2 Agenti neuroprotettivi e ricerche cliniche
Fra gli eventi parenchimali responsabili della morte neuronale post-ischemica, il meccanismo
che è stato oggetto del maggior numero di studi è la cosiddetta “cascata eccitotossica”, vale a
dire la morte neuronale causata dalla liberazione del neurotrasmettitore eccitatorio glutamma-
to e mediata dall’aumento delle concentrazioni di Ca2+ libero intracellulare e dalla massiva for-
mazione di radicali liberi.274,278 Su queste basi sono stati sviluppati molti composti in grado di
bloccare i vari sottotipi di recettori al glutammato, di ridurre l’influsso ed i livelli intracellula-

ri di Ca2+ o di attenuare la pericolosità dei radicali liberi. Molti di questi hanno dimostrato
un’efficace attività neuroprotettiva in modelli preclinici di ischemia cerebrale. I più promet-
tenti fra questi farmaci sono stati ulteriormente sviluppati per l’impiego in studi clinici: alcu-
ni hanno superato con successo le fasi preliminari fino ad essere impiegati in studi clinici di
fase III. Nonostante le ingenti risorse finanziare investite e la partecipazione attiva di molti
pazienti e di personale medico e paramedico, fino ad oggi però gli studi di fase III non hanno
dimostrato alcuna efficacia neuroprottetiva per questi farmaci. Ma quali sono i motivi del fal-
limento della maggior parte dei farmaci neuroprotettivi in studi clinici per l’ischemia cerebra-
le e quali sono le strade che rimangono ancora da percorrere?
Ci sono numerosi motivi che possono spiegare la discrepanza fra i dati clinici e quelli ottenu-
ti in laboratorio:279
1. l’eterogeneità della popolazione presa in esame potrebbe essere già sufficiente a spiegare
l’esito negativo di molti studi clinici. Anche negli studi più estesi, il numero di pazienti
arruolati è risutato inadeguato per rivelare effetti equivalenti a quelli documentati con l’ap-
proccio trombolitico. È possibile quindi che la dimensione dell’effetto dei farmaci neuro-
protettivi sia stata ampiamente sottostimata;
2. mentre nell’animale da laboratorio è possibile individuare l’insorgenza dell’ischemia e del-
l’eventuale riperfusione con esattezza, questo non sempre è possibile nell’uomo. In alcuni
studi è accaduto che il farmaco sia stato somministrato al di fuori della propria finestra tera-
peutica di efficacia proprio perché è difficile determinare quest’ultima con precisione.
Questo problema è complicato dal fatto che l’ictus può avere insorgenza notturna o asinto-
matica e che comunque è difficile trasportare i pazienti ai centri specialistici con la rapidità
necessaria;
3. gli studi preclinici vengono condotti in animali giovani e sani, mentre molto spesso i pazien-
ti con ictus sono anziani ed hanno malattie concomitanti che possono influenzare la cineti-
ca o l’efficacia di un farmaco. Inoltre il metabolismo ed il flusso cerebrale, l’anatomia vasco-
lare ed il volume della penombra possono essere molto diversi nei roditori e nell’uomo;
4. negli animali da laboratorio il volume dell’infarto ischemico viene misurato quantitativa-
mente e raramente si valuta la sua evoluzione al di là dei sette giorni dopo l’insorgenza del-
l’ischemia. Le misure funzionali usate per l’uomo, invece, vengono utilizzate di norma dai
3 ai 5 mesi dopo l’ictus ed è possibile che siano meno sensibili all’azione dei farmaci, oltre
che meno esplorabili con l’analisi statistica;
5. molti composti anti-eccitotossici hanno effetti collaterali di tipo psicotomimetico o cardio-
vascolare. Pertanto molto spesso questi vengono utilizzati negli studi clinici a dosaggi che
sono notevomente inferiori rispetto a quelli dimostratisi efficaci nei modelli sperimentali.
18.4.1.3 Ricerche cliniche in corso e strategie future
Prima di abbandonare definitivamente la strada della terapia neuroprotettiva dell’ictus, che ha
dato risultati così clamorosi negli studi preclinici, occorre rivalutare questi problemi ed intra-
prendere alcuni passi necessari.280 Ad esempio, sarebbe auspicabile poter utilizzare tecniche
di neuroimmagine, quali quelle basate sulla RM, per determinare lo stadio evolutivo dell’in-
farto e l’estensione della penombra ma anche per misurare a tempi più brevi l’efficacia del far-
maco. Questa strategia è indispensabile per eseguire studi clinici con criteri di inclusione dei
pazienti più rigorosi, che richiedono una diagnosi più accurata del tipo di ischemia cerebrale.
È necessario inoltre sviluppare modelli animali che riflettano più accuratamente quel che acca-
de nell’uomo, così come farmaci con un miglior indice terapeutico. Le più recenti indicazioni
della Stroke Academic Industrial Roundtable raccomandano, per gli studi clinici con farmaci
neuroprotettivi:281
a. di mimare, ove possibile, le stesse condizioni sperimentali per cui è stata dimostrata un’ef-
ficacia preclinica;
b. di stratificare i pazienti a seconda della gravità dell’ictus, dato che è assai difficile che si
possa evidenziare un beneficio nelle forme più lievi o in quelle più gravi;
c. di utilizzare un numero di pazienti sufficientemente ampio da poter rilevare anche miglio-
ramenti modesti;
d. di effettuare studi di fase II estesi ed approfonditi, per poter ben definire le dosi efficaci e
tollerate di un farmaco, prima di iniziare gli studi di fase III;
e. di utilizzare terapia combinate, che potrebbero avere maggior probabilità di successo.

In effetti, invece di eseguire studi con un solo farmaco potrebbe essere una buona strategia
quella di utilizzare trattamenti basati sull’associazione di due o più farmaci con meccanismo
d’azione differente. In particolare, potrebbe essere utile associare la terapia neuroprotettiva a
quella trombolitica, in modo da trattare sia le conseguenze vascolari che quelle parenchimali
dell’ischemia cerebrale. L’uso combinato di farmaci trombolitici e neuroprotettivi dovrebbe,
da una parte, facilitare l’accesso del farmaco neuroprotettivo all’interno del tessuto ischemico
e, dall’altra, estendere la finestra terapeutica della trombolisi ritardando i processi che porta-
no a morte irreversibile i neuroni danneggiati. Tra gli studi clinici ancora in corso, è interes-
sante notare come quelli che offrono maggiori possibilità di concludersi con un risultato posi-
tivo sono quelli con farmaci che hanno un meccanismo d’azione cosiddetto “ad ampio spet-
tro” o pluripotenziali.281 Tra questi, ricordiamo lo studio ALIAS con albumina, che in studi
preclinici è in grado di mantenere la pervietà del microcircolo e di inibire la produzione di
radicali liberi, e lo studio neuSTART con lovastatina, che oltre ai noti effetti sul colesterolo
LDL ha dimostrato avere effetti benefici anche sull’endotelio, sul flusso ematico cerebrale e
sui processi infiammatori. Anche l’ipotermia è una strategia pluripotenziale, in quanto le sue
capacità neuroprotettive sono state attribuite a vari meccanismi quali la riduzione del fabbiso-
gno cerebrale di ossigeno, dell’eccitotossicità, della perossidazione lipidica, del danno indotto
da radicali liberi e dell’infiammazione. Essa viene impiegata attualmente in alcuni studi clini-
ci in corso in associazione con trombolitici e con caffeinolo (caffeina più etanolo).
Nuove speranze stanno emergendo sul fronte del trapianto di cellule staminali nell’ictus: è
stato recentemente dimostrato che è possibile generare cellule neuronali e gliali adatte al tra-
pianto a partire da cellule staminali in vitro e che il cervello adulto produce nuovi neuroni in
risposta a un insulto ischemico. Tuttavia, a differenza del morbo di Parkinson, ancora non
sono state prodotte prove convincenti che il trapianto neuronale possa funzionare nei pazien-
ti affetti da ictus.282
Il fascino associato al trattamento con cellule staminali nasce dall’immagine mitica delle “cel-
lule riparatrici di danno” che si sono guadagnate nell’immaginario collettivo. Anche se ciò
potrebbe essere confermato in situazioni specifiche, l’impiego delle cellule staminali per la
riparazione dei danni da ictus – o altre patologie neurologiche – rimane per ora aleatorio e
associato a notevoli controversie.283 Tuttavia alcune informazioni sono state ottenute. Intanto
si è confutata la tradizione del sistema nervoso centrale come incapace di neurogenesi:284 a
seguito di un insulto, il cervello adulto mostra una neurogenesi attiva e altre forme di rigene-
razione neurale endogena.285 È stato dimostrato che, nell’uomo, l’ictus ischemico induce già
nelle prime ore dopo l’evento la mobilizzazione di cellule staminali/progenitrici dal midollo
osseo nel sangue periferico.286 La ovvia osservazione che ciò non produca risultati rilevabili nel
recupero, indica che lo studio e lo sviluppo di tecniche per facilitare e potenziare questa rispo-
sta spontanea deve essere una delle linee della ricerca di base. Gli aspetti incoraggianti ma
anche i problemi associati all’utilizzo dei potenziali progenitori endogeni per la riparazione dei
danni cellulari cerebrali è stato affrontato e sintetizzato da una recente revisione.287 Tuttavia
questo approccio, se pure in via indiretta, è già stato sottoposto a una piccola verifica, utiliz-
zando come induttore di mobilizzazione delle cellule staminali endogene il G-CSF (granulocy-
te colony-stimulating factor)288 nei primi 5 giorni dopo ictus ischemico in 7 vs 3 pazienti. A un
anno di distanza i trattati recuperavano 7,1 punti alla NIHSS; i controlli recuperavano 4,3
punti.289 Mancano però dati sufficienti, e quelli disponibili sono troppo eterogenei, per valu-
tare se i fattori ematici di crescita possano avere un impiego nel trattamento dell’ictus.290
Prima che cellule staminali possano diventare una potenziale forma di trattamento, rimango-
no tuttavia da risolvere numerosi aspetti critici, il primo dei quali è la fonte delle cellule stes-
se. In ricerca sperimentale si sono utilizzate, a partire ormai dal 1992, cellule della più diversa
provenienza. Tra le più promettenti in ricerca – anche perché prive di problemi etici – vi sono
cellule staminali umane isolate da diversi tessuti adulti (muscolo scheletrico, adipe, cellule stro-
mali da midollo, cordone ombelicale), linee cellulari immortalizzate, ed altre comprese cellule
di origine animale adeguatamente modificate.291,292 Quelle su cui si concentra la ricerca sono
le cellule staminali ricavate da tessuti somatici autologhi, perché prive di reazione immunitaria
di rigetto: un altro dei miti sfatati dalla ricerca in questo campo è infatti l’assenza di reazione
immunitaria da parte del tessuto nervoso rispetto a cellule estranee, che invece esiste.293 In par-
ticolare, le linee di ricerca più promettenti sulle quali sono già in corso studi sull’uomo utiliz-
zano cellule progenitrici multipotenti e cellule staminali mesenchimali ottenute da midollo.294

Tuttavia, l’isolamento delle cellule staminali non costituisce che il primo passo della procedu-
ra verso l’innesto. Una volta isolate, le cellule staminali devono essere “espanse” per mezzo di
appropriate tecniche per produrne un numero adeguate al trapianto, quindi differenziate in
cellule capaci di produrre strutture nervose, eventualmente attivate, e quindi innestate. I pro-
cessi di espansione e differenziazione sono diversi e non tutti ugualmente efficienti, comunque
si tratta di aspetti sui quali la ricerca sta avanzando rapidamente.295 I problemi aperti riguar-
dano da un lato le tecniche di innesto e dall’altro gli effetti realisticamente prevedibili da que-
sto, anche ammesso che si superino i problemi di sicurezza legati da un lato al rischio di con-
taminazione della linea cellulare – anche solo dai fagi frequentemente usati per la procedura
di differenziazione e/o attivazione – e dall’altro all’elevato rischio tumorigenico dimostrato
dalle cellule staminali embrioniche totipotenti, problema peraltro superabile almeno parzial-
mente con l’impiego di cellule staminali pluripotenti da tessuto somatico o da cordone ombe-
licale.
La prima domanda da porsi è l’obiettivo reale – e realistico – del trattamento con cellule sta-
minali. Anche se è dimostrato che le cellule impiantate – e resta da valutare se è preferibile
l’impianto diretto in sede di lesione, l’iniezione intracisternale o la semplice iniezione endove-
nosa che sembra funzionare molto bene almeno per le staminali da cordone ombelicale –
migrano al sito della lesione e stabiliscono connessioni neurali con il tessuto circostante, tut-
tavia è difficile pensare che questo effetto possa riparare i danni di una lesione importante.
Anche perché la ricostruzione richiede linee cellulari profondamente diverse per ottenere una
risposta di tipo trofico sul meccanismo spontaneo di riparazione, oppure sulla ricostruzione
della rete neurale (che già di per sé richiederebbe l’impiego di diverse linee cellulari diverse
per ricostruire il completo e vasto danno dell’ictus sulle strutture neuronali, gliali ed endote-
liali). Non ultimo, per quanto siano disponibili linee cellulari capaci, con adeguata attivazio-
ne, di stimolare la neovascolarizzazione,296 è da chiedersi se questo meccanismo sia desidera-
bile o non costituisca un rischio di effetto tumorigenico.
Nel futuro dell’impiego delle cellule staminali per il trattamento dei malati dopo ictus riman-
gono comunque alcune questioni aperte e da valutare, anche ammesso che si superino i pro-
blemi tecnici già indicati.291,297 In primo luogo occorre conoscere meglio i meccanismi biolo-
gici che sottendono il processo riparativo per poter scegliere le linee cellulari più adeguate a
stimolarlo e, al tempo stesso, evitare i rischi di attivare meccanismi dannosi (p.e. rischio epi-
lettogeno per analogia col rischio aritmogenico associato al trapianto di staminali nell’infarto
miocardico). In effetti, crisi comiziali sono state segnalate come eventi avversi in studi prelimi-
nari di fase II con linee cellulari umane di teratocarcinoma immortalizzato;298 meningismi
dopo trapianto di cellule staminali embrionali;299 crisi comiziali e necrosi tissutali dopo xeno-
trapianto.300 Quindi occorre sviluppare tecniche affidabili e standardizzate per la selezione
delle linee cellulari compatibili con questo processo, e a tecniche di innesto riproducibili e
sicure. Poi bisognerà riuscire a definire il numero di cellule richieste per una procedura effi-
cace. Potrebbe anche darsi che il numero di cellule necessarie per attuare una riparazione effi-
cace superi i limiti tecnici e di sicurezza per il loro innesto. Le prime prove condotte nell’uo-
mo con cellule staminali autologhe impiegano 106-108 cellule rilasciate in situ, procedura che
sembra ben tollerata ma non necessariamente efficace.301,302 Anche il trapianto di cellule
mesenchimali autologhe è stato ben tollerato in 5 pazienti (vs 25 controlli), tuttavia l’incorag-
giante recupero funzionale osservato a 3 mesi non si conservava alle osservazioni successive.303
Ultimo ma non meno importante è l’aspetto della sicurezza della procedura. Non ci sono
informazioni di nessun tipo sui potenziali rischi a lungo termine associati all’impianto di cel-
lule staminali per quanto riguarda le potenziali alterazioni fisiologiche, funzionali e tumorige-
niche, specie in presenza di cellule modificate, eterologhe o addirittura xenogeniche.
Tutti questi aspetti rendono certamente interessante la ricerca in questo ambito, ma spostano
la sua potenziale applicazione decisamente avanti nel tempo. Anche in questo filone di ricer-
ca si sta confermando la tendenza, già vista nel caso dei neuroprotettori, secondo la quale a
risultati anche molto interessanti osservati nei modelli sperimentali di ictus, non corrispondo-
no risultati ugualmente interessanti quando la stessa procedura è applicata nel paziente con
ictus spontaneo. Anche questo aspetto dovrebbe fare riflettere sulla necessità di comprende-
re in primo luogo i meccanismi del danno da ictus nell’uomo.

18.4.2 Fibrillazione atriale: nuovi approcci farmacologici
18.4.2.1 ACE-inibitori (ACE-I) e antagonisti recettoriali dell’angiotensina II (ARA)

Evidenze cliniche e sperimentali suggeriscono che l’inibizione del sistema renina-angiotensi- Sintesi 18-26 a
na-aldosterone (RAAS) previene l’insorgenza e/o il ripetersi di episodi di fibrillazione atriale. Il trattamento della fibrillazione
Nello studio TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation), il trandolapril (un ACE-I) riduce l’in- atriale e soprattutto la sua pre-
cidenza della fibrillazione atriale del 47% in pazienti con disfunzione ventricolare dopo infar- venzione si sta di recente orien-
to miocardico acuto.304 L’analisi retrospettiva dello studio SOLVD (Studies Of Left Ventricular tando verso trattamenti farmaco-
logici che possano contrastare il
Dysfunction) ha dimostrato, sempre in pazienti con disfunzione ventricolare, una riduzione
processo di rimodellamento elet-
con enalapril dell’incidenza di fibrillazione atriale pari al 77% in un follow-up di circa 3 trofisiologico e contrattile che
anni.305 Ancor più recentemente, due sottoanalisi dello studio LIFE (Losartan Intervention for facilita l’instaurarsi dell’aritmia e
End point reduction in hypertension) hanno ulteriormente rafforzato l’ipotesi che l’inibizione la sua cronicizzazione. Le acqui-
del RAAS possa prevenire l’insorgenza de novo di fibrillazione atriale e ridurre la sizioni in questo campo vanno di
mortalità/morbosità associata alla fibrillazione atriale in pazienti a rischio, nella fattispecie pari passo con la comprensione
pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra documentata elettrocardiograficamente. In con- dei processi responsabili delle
fronto ai beta-bloccanti, il trattamento con losartan (un ARA) riduceva tra l’altro l’incidenza modificazioni morfo-funzionali
di ictus 306 e, nei pazienti in ritmo sinusale all’arruolamento, la comparsa di fibrillazione atria- dell’atrio, e dei fattori umorali ed
endocrini che ne sono protagoni-
le (-33%) e ictus (-51%).304 Un’analisi post-hoc dello studio VALHeFT (Valsartan Heart
sti quali angiotensina II e media-
Failure Trial) ha dimostrato che l’aggiunta di valsartan alla terapia standard per insufficienza tori dell’infiammazione.
cardiaca (ACE-inibitori, diuretici, digossina e β-bloccanti) riduceva l’incidenza di fibrillazio-
ne atriale del 37%, suggerendo un beneficio addizionale dovuto alla somministrazione di val- Benché i meccanismi molecolari
che vanno dall’attivazione del
sartan.307 Benché i meccanismi molecolari che vanno dall’attivazione del RAAS all’induzione
sistema renina-angiotensina-
di fibrillazione atriale e/o al rimodellamento atriale responsabile della sua cronicizzazione aldosterone all’induzione di fibril-
siano ancora in larga parte sconosciuti, questi dati consolidano il razionale dell’uso di ACE-I lazione atriale e/o al rimodella-
e ARA in pazienti con condizioni che predispongono all’insorgenza dell’aritmia e delle sue mento atriale responsabile della
complicanze – come ipertensione e insufficienza cardiaca – e suggeriscono possibili applica- sua cronicizzazione siano ancora
zioni anche per la prevenzione della cronicizzazione della fibrillazione atriale “isolata”. in larga parte sconosciuti, questi
dati consolidano il razionale del-
In effetti, secondo due piccoli studi, uno su 154 pazienti randomizzati ad amiodarone o amio- l’uso di ACE-inibitori e antagonisti
darone+irbesartan 150-300 mg/die ed uno su 90 pazienti randomizzati ad amiodarone, amio- recettoriali dell’angiotensina II in
darone+irbesartan 150 mg/die o amiodarone+irbesartan 300 mg/die, l’inserimento di irbesar- pazienti con condizioni che predi-
tan nel protocollo di terapia successivo alla cardioversione elettrica riduce il rischio di recidi- spongono all’insorgenza dell’arit-
va di fibrillazione atriale. Nel primo studio la hazard ratio (HR) di recidiva dopo 254 giorni di mia e delle sue complicanze –
follow-up mediano era 0,35 (IC95: 0,12-0,46; P=0,018).308 Nel secondo studio si è osservato un come ipertensione e insufficienza
effetto della dose di irbesartan 300 mg/die (ma non della dose di 150 mg/die) nella prevenzio- cardiaca – e suggeriscono possi-
ne delle recidive a 220 giorni mediani di follow-up con HR 0,47 (IC95: 0,27-0,82; P=0,01) bili applicazioni anche per la pre-
venzione della cronicizzazione
rispetto ad amiodarone da solo.309 Poiché il rischio di eventi tromboembolici dopo cardiover-
della fibrillazione atriale “isolata”.
sione elettrica della FA è stato associato allo stordimento atriale (atrial stunning), alterazione
transitoria della funzione dell’atrio sinistro che si può verificare dopo cardioversione elettrica,
particolare interesse assume un piccolo studio non randomizzato (matched-pairs) nel quale si
è osservato che il pre-trattamento con irbesartan (228±93 mg/die per almeno due settimane)
era associato a un stordimento atriale significativamente minore rispetto al trattamento con
antagonisti del recettore dell’angiotensina II utilizzati come controlli. Lo stordimento atriale
era misurato dalla riduzione della velocità di svuotamento dell’auricola dell’atrio sinistro (left
atrium appendage emptying velocities, LAAEV) e dall’ecocontrasto spontaneo dell’atrio sini-
stro (left atrium spontaneous echo contrast, LASEC) per mezzo di ecocardiografia transesofa-
gea misurata prima e 2 settimane dopo la cardioversione elettrica, ed era 9%±49% nei tratta-
ti con irbesartan rispetto al 48%±20% nei controlli (P=0,046).310
Queste informazioni da un lato potrebbero aprire nuove prospettive per la comprensione del
ruolo dell’angiotensina atriale nella FA; dall’altro potrebbe suggerire un ruolo di particolare
rilievo per i sartanici nel protocollo terapeutica dei pazienti con FA.311 Diventa però necessa-
ria a questo punto una dimostrazione di tale effetto sull’endpoint clinico diretto “prevenzione
dell’ictus” in questi pazienti, condotto in una coorte adeguatamente rappresentativa e con
adeguata potenza statistica.
18.4.2.2 Acidi grassi poliinsaturi (PUFA)
È nota da tempo la relazione tra assunzione di acidi grassi poliinsaturi (PUFA) della serie n-3
(di cui sono ricchi per natura alcuni alimenti, in particolare il pesce azzurro) e prevenzione car-

Sintesi 18-26 b diovascolare. Nell’uomo, la supplementazione dietetica con PUFA n-3 si è dimostrata in grado
Poiché gli acidi grassi poliinsaturi di ridurre l’incidenza di morte improvvisa nel post-infarto,312 presumibilmente grazie ad un’a-
(PUFA) n-3 agiscono su vari parazione antiaritmogenica che queste molecole esercitano direttamente o indirettamente a livello
metri e processi coinvolti nella ventricolare. Tale meccanismo è suggerito da studi sperimentali che dimostrano un’azione dei
predisposizione alla fibrillazione PUFA n-3 su varie correnti ioniche, tra cui quelle di sodio e di calcio.313 Analoghi studi hanno
atriale, come pressione arteriosa,
dimostrato che i PUFA n-3 possono modificare le proprietà elettrofisiologiche di cellule atria-
funzione ventricolare, infiamma-
zione, oltre a svolgere un effetto
li di ratto.314 La relazione tra aspetti nutrizionali e fibrillazione atriale è ancora in larga parte
antiaritmico diretto, sono neces- sconosciuta. Uno studio prospettico ha dimostrato la riduzione dell’incidenza di fibrillazione
sari studi volti a valutare la loro atriale nella popolazione anziana in seguito al consumo di pesce.315 Recentemente uno studio
potenzialità terapeutica sulla clinico randomizzato ha studiato l’effetto della somministrazione di PUFA n-3 nella inciden-
fibrillazione atriale in diverse con- za di fibrillazione atriale post operatoria di pazienti sottoposti a intervento di by-pass corona-
dizioni cliniche. rico, dimostrando una riduzione dal 33% al 15%. Tale effetto è simile a quello ottenuto con
la somministrazione di β-bloccanti, sotalolo e amiodarone valutata in precedenti studi.316
Poiché i PUFA n-3 agiscono su vari parametri e processi coinvolti nella predisposizione alla
fibrillazione atriale, come pressione arteriosa, funzione ventricolare, infiammazione, oltre a
svolgere un effetto antiaritmico diretto, è difficile allo stato attuale interpretare questi risulta-
ti in senso meccanicistico, ma essi aprono la strada ad una valutazione della potenzialità tera-
peutica dei PUFA n-3 sulla fibrillazione atriale in diverse condizioni cliniche.
18.4.2.3 Statine
Sintesi 18-26 c Le statine, o inibitori dell’enzima idrossi-metil-glutaril-Coenzima-A riduttasi, sono farmaci di
Le osservazioni sia precliniche prima scelta per la prevenzione primaria e secondaria di patologie associate alle dislipide-
che cliniche suggeriscono un mie.317 È noto da tempo, però, che gli effetti benefici di questi farmaci sulla mortalità e mor-
potenziale ruolo delle statine bosità di pazienti affetti da malattia coronarica (CAD) non sono attribuibili solo all’inibizione
nella prevenzione della fibrillazio- della sintesi del colesterolo, ma anche ad altri effetti sulla funzione delle cellule della parete
ne atriale. Tuttavia sono necessa-
vascolare e ad azioni antinfiammatorie. Nonostante i meccanismi di questi effetti, definiti
ri studi clinici prospettici, rando-
mizzati e su più larga scala per
“pleiotropici”, siano ancora in parte non chiari, le statine potrebbero svolgere azioni benefi-
stabilire se le statine possano che sulla patogenesi della fibrillazione atriale. Alcuni studi hanno infatti dimostrato che esiste
essere realmente impiegate per una relazione tra effetti anti-infiammatori (livelli di proteina C reattiva) e prevenzione della
la prevenzione delle aritmie car- fibrillazione atriale in pazienti sottoposti a cardioversione.318 Al riguardo esistono tuttavia
diache. risultati controversi.319 È accertato, invece, che l’utilizzo di statine svolge un’azione favorevo-
le nella prevenzione dell’insorgenza di fibrillazione atriale in pazienti affetti da CAD. Uno stu-
dio prospettico condotto su 449 pazienti di età compresa tra 40 ed 87 anni, con malattia coro-
narica cronica stabile e senza una precedente storia di fibrillazione atriale, ha dimostrato che
l’impiego delle statine riduce il rischio di sviluppare fibrillazione atriale rispetto ai pazienti che
non ne fanno uso.320 Promettenti sono anche i risultati ottenuti sia da studi osservazionali che
prospettici, che dimostrano una riduzione dell’incidenza di fibrillazione atriale in pazienti sot-
toposti a chirurgia toracica cardiaca e non cardiaca se trattati con statine. Esempi sono lo stu-
dio prospettico ARMYDA-3 (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Dysrhythmia After car-
diac surgery), in cui l’atorvastatina (40 mg/die) somministrata 1 settimana prima dell’interven-
to di by-pass cardio-polmonare a 200 pazienti, diminuiva significativamente l’incidenza di
fibrillazione atriale post-operatoria rispetto al gruppo trattato con placebo (35% nei pazienti
trattati con atorvastatina vs 57% nel gruppo placebo).321 Amar e coll.322 hanno dimostrato il
beneficio dell’utilizzo di statine nella prevenzione della fibrillazione atriale post-operatoria
toracica non cardiaca (OR: 0,26; IC95 0,08-0,82; P=0,022) in modo indipendente dai livelli
della proteina C reattiva. Il ruolo potenziale delle statine nella prevenzione della fibrillazione
atriale è inoltre avvalorato da studi sperimentali preclinici, come quello di Kumagai e coll., che
dimostra come l’atorvastatina prevenga l’insorgenza di fibrillazione atriale in un modello di
pericardite nell’animale da esperimento.323 In un modello di insufficienza cardiaca congestizia
nel cane, è stato inoltre dimostrato che la simvastatina attenua significativamente il rimodella-
mento atriale e lo sviluppo di fibrillazione atriale.324 Le osservazioni sia precliniche che clini-
che suggeriscono pertanto un potenziale ruolo delle statine nella prevenzione della fibrillazio-
ne atriale. Tuttavia sono necessari studi clinici prospettici, randomizzati e su più larga scala per
stabilire se le statine possano essere realmente impiegate per la prevenzione delle aritmie car-
diache.

18.4.3 Terapie antitrombotiche e relativi aspetti organizzativi
18.4.3.1 Anticoagulanti nella fase acuta dell’ictus

L’indicazione all’utilizzo di farmaci anticoagulanti nella fase acuta dell’ictus ischemico è attual- Sintesi 18-27
mente molto limitata. In generale, gli studi che hanno confrontato farmaci anticoagulanti con In pazienti con ictus cardioembo-
farmaci antiaggreganti piastrinici nell’ictus ischemico acuto non sono riusciti a dimostrare una lico l’introduzione di una terapia
superiorità dei primi in confronto ai secondi, evidenziando una simile incidenza di morte o anticoagulante nelle prime 48 ore
dipendenza dopo follow-up a lungo termine (OR 1,07; IC95 0,98-1,15), con, però, un comples- non appare complessivamente
vantaggiosa, ma il rischio-benefi-
sivo aumento della mortalità (OR 1,10; IC95 1,01-1,29), delle emorragie intracraniche sintoma-
cio in sottogruppi di pazienti a
tiche (OR 2,35; IC95 1,49-3,46) ed infine un aumento, seppur non statisticamente significati-
rischio particolarmente elevato
vo, delle recidive ictali (OR 1,20; IC95 0,99-1,46).325 Nello specifico sottogruppo di pazienti appare ancora incerto. La tempi-
con ictus cerebri ischemico cardioembolico, il ruolo dei farmaci anticoagulanti nella fase acuta stica ottimale di inizio della tera-
è rimasto maggiormente controverso. In base ai risultati di una recente metanalisi,326 l’utilizzo pia anticoagulante orale dopo le
precoce, ovvero entro 48 ore, di eparina non frazionata, eparina a basso peso molecolare o prime 48 ore rimane indetermi-
eparinoidi in questi pazienti riduce in modo non statisticamente significativo in confronto ad nata.
antiaggreganti piastrinici o placebo il rischio di recidive ictali verificatesi tra 7 e 14 giorni (OR
0,68; IC95 0,44-1,06), aumentando, però, il rischio di emorragie intracraniche sintomatiche
(OR 2,89; IC95 1,19-7,01). In questo modo, il trattamento anticoagulante non porterebbe ad
alcun beneficio in termini di mortalità o dipendenza nel follow-up a lungo termine (OR 1,01;
IC95 0,82-1,24). Alla luce di questi dati la terapia anticoagulante non appare indicata nelle
prime 48 ore dall’evento acuto, anche se non vi sono sufficienti dati relativi a popolazioni a
rischio particolarmente elevato come pazienti portatori di protesi valvolari meccaniche e fibril-
lazione atriale o pazienti con trombo atriale o ventricolare oggettivamente documentato, per i
quali il rapporto rischio beneficio di una terapia precoce andrebbe valutato su base individua-
le. Più incerta rimane la tempistica dell’introduzione della terapia anticoagulante dopo le
prime 48 ore. Ad oggi non esistono studi adeguati che possano indicare una tempistica ideale
di introduzione del farmaco, cosa anche comprensibile alla luce delle numerose variabili lega-
te sia al rischio di trasformazione emorragica che al rischio di recidiva embolica. Tuttavia, la
validazione oggettiva di fattori prognostici sia per eventi trombotici recidivanti (analogamen-
te p.e. al punteggio CHADS2) che emorragici (basati sia su elementi neuroradiologici che cli-
nici) potrebbe aiutare il clinico nella scelta della tempistica ottimale.
Altre indicazioni all’uso di farmaci anticoagulanti nella fase acuta dell’ictus riguardano la dis- Sintesi 18-28
secazione dei grossi tronchi arteriosi e la trombosi dei seni venosi. In entrambi i casi le eviden- Nuovi studi dovrebbero identifica-
ze a supporto di questa strategia terapeutica sono limitate e sarebbero sicuramente necessari re il trattamento antitrombotico
nuovi studi per meglio definire il tipo di trattamento e le tempistiche ottimali dello stesso. Nel ottimale per i pazienti con disse-
caso della dissecazione dei grossi tronchi arteriosi, studi prospettici di coorte forniscono dati cazione dei grossi tronchi arterio-
si e determinare il rischio di reci-
contrastanti circa il rischio di recidive precoci,327,328 mentre non sono in grado di fornire suf-
diva a breve e lungo termine ed i
ficienti informazioni, per ovvie limitazioni metodologiche, sull’efficacia dei trattamenti ricevu- fattori predisponenti. Per i
ti dai pazienti, siano essi anticoagulanti o antiaggreganti piastrinici. Pertanto l’indicazione ad pazienti con trombosi dei seni
una terapia anticoagulante, che per il momento è supportata da un plausibile razionale basa- venosi cerebrali rimane da deter-
to sulla fisiopatologia della trombosi in questi casi, e la durata della stessa meriterebbero di minare la sicurezza della terapia
essere valutati in adeguati studi clinici randomizzati e controllati. Per quanto riguarda la trom- anticoagulante in pazienti con
bosi dei seni venosi esistono a tutt’oggi solo 2 studi clinici randomizzati e controllati eseguiti infarcimento emorragico e la
con adeguata valutazione neuroradiologica. Nel primo studio, Einhaulp e coll. hanno confron- durata della stessa in prevenzio-
tato eparina non frazionata con placebo. Lo studio è stato interrotto anticipatamente dopo ne secondaria.
l’arruolamento di soli 20 pazienti in quanto un’analisi ad interim ha dimostrato una chiara
superiorità del trattamento attivo. Va detto, però, che una successiva analisi dei dati ha smen-
tito i risultati inizialmente emersi.329 Nel secondo studio, de Bruijn e coll. hanno confrontato
dosi terapeutiche di nadroparina con placebo in 60 pazienti. I risultati dello studio hanno evi-
denziato una riduzione non statisticamente significativa degli eventi nel gruppo trattato con
l’eparina a basso peso molecolare.330 Infine, questi dati sono stati analizzati in una revisione
Cochrane che ha confermato la tendenza verso una ridotta incidenza di morte o dipendenza
nel gruppo trattato con farmaci attivi anche se tale riduzione non raggiungeva la significatività
statistica.331 Appare chiaro che, pur essendo il trattamento anticoagulante lo standard terapeu-
tico per la trombosi dei seni venosi cerebrali, nuovi studi clinici sarebbero importanti per chia-
rire diversi aspetti. Questi riguardano ad esempio il tipo di trattamento iniziale, visto che l’e-
sperienza accumulata nel trattamento di trombosi venose in altre sedi suggerisce una verosi-
mile equivalenza tra eparina non frazionata ed eparina a basso peso molecolare, ma che tale

equivalenza non è stata mai documentata in questo ambito specifico. Un altro aspetto è rela-
tivo alle tempistiche del trattamento anticoagulante orale che in questi pazienti viene general-
mente utilizzato, sia per quanto riguarda l’inizio sia per quanto riguarda la durata complessi-
va dello stesso. Infine, andrebbero chiariti i rischi ed i benefici della terapia anticoagulante in
alcune categorie di pazienti particolarmente complesse come nel caso di evidenza di una lesio-
ne emorragica alle prime indagini neuroradiologiche.
18.4.3.2 Prevenzione secondaria: ictus non cardioembolico
Sintesi 18-29 La terapia antiaggregante piastrinica rappresenta il trattamento di scelta nei pazienti con ictus
Il ruolo dell’associazione di ischemico, con l’eccezione di coloro nei quali si è documentata una fonte cardioembolica.
antiaggreganti piastrinici nella L’ASA rimane il farmaco più utilizzato, altre molecole con meccanismi di azione differenti
prevenzione secondaria dell’ictus hanno dimostrato solo lievi potenziali vantaggi. L’associazione di due antiaggreganti piastrini-
non cardioembolico potrebbe ci non ha mantenuto le attese, che erano motivate dai benefici riscontrati nel paziente con car-
essere rivalutato in alcune cate-
diopatia ischemica. I risultati dello studio MATCH, nel quale pazienti con recente ictus ische-
gorie di pazienti nei quali un più
favorevole rapporto rischio/bene-
mico o TIA definiti ad alto rischio di nuovi eventi cardiovascolari sono stati randomizzati ad
ficio sia prospettabile. una profilassi secondaria con clopidogrel 75 mg/die o con l’associazione di clopidogrel ed
ASA 75 mg/die, hanno dimostrato come la doppia antiaggregazione esponga ad un aumento
del rischio emorragico che risulta superiore a qualunque beneficio.332 Va osservato, tuttavia,
come la maggior parte dei pazienti sia stata randomizzata ad una certa distanza dall’evento
acuto (un terzo ad oltre un mese) e come oltre la metà dei pazienti avessero avuto un evento
di tipo lacunare, possibilmente a minor rischio di recidiva ed a maggior rischio emorragico
rispetto agli eventi secondari ad aterotrombosi dei grossi vasi, rappresentati da circa un terzo
dei pazienti. Con tutti i limiti di conclusioni tratte da valutazioni cosiddette post-hoc, appare
possibile ipotizzare che un beneficio in realtà esista in pazienti a rischio di recidiva maggior-
mente elevato, più giovani e nei quali il trattamento associato sia iniziato entro la prima setti-
mana. Queste ipotesi andranno naturalmente confermate con studi mirati.
Sintesi 18-30 Una possibile alternativa agli antiaggreganti piastrinici nella prevenzione secondaria delle
I dati più recenti rafforzano ulte- forme non cardioemboliche era ritenuta essere rappresentata dall’impiego dei farmaci anticoa-
riormente le evidenze di un rap- gulanti orali. Tuttavia, tutti gli studi finora completati hanno dato esiti sfavorevoli.
porto rischio/beneficio sfavorevo- L’insuccesso del primo studio, lo studio SPIRIT, appariva legato all’utilizzo di un range tera-
le nell’impiego di anticoagulanti peutico eccessivamente elevato (INR 3,0-4,5). I più recenti risultati dello studio ESPRIT
orali per la prevenzione seconda-
hanno, però, confermato un rapporto rischio/beneficio sfavorevole per gli anticoagulanti orali,
ria dell’ictus non cardioembolico.
in confronto all’ASA, anche quando somministrati con un range terapeutico inferiore (INR
2,0-3,0).333 Sebbene lo studio sia stato interrotto prematuramente e quindi la popolazione
arruolata sia inferiore a quella inizialmente prevista riducendo la potenza statistico, il possibi-
le vantaggio in termini di riduzione degli eventi ischemici (hazard ratio [HR] 0,73; IC95 0,52-
1,01) risultava comunque annullato dal chiaro incremento degli eventi emorragici (HR 2,56;
IC95 1,48-4,43).
Sintesi 18-31 Un problema sempre aperto riguarda quei pazienti che hanno avuto un evento ischemico in
Nuovi studi sono necessari per corso di terapia antiaggregante piastrinica. In questi casi si parla di resistenza agli antiaggre-
meglio identificare le cause di ganti piastrinici (vedi § 12.2.8 e § 12.2.9). Si tratta di un ambito ancora privo di chiare eviden-
eventi ischemici in corso di tera- ze e, non essendo l’incidenza di tali eventi così rara, di un ambito sicuramente meritevole di
pia antiaggregante piastrinica e ulteriori studi con l’obiettivo di identificare sia gli strumenti di laboratorio ideali per definire
per proporre strategie alternative
i pazienti “resistenti”, sia le strategie alternative più efficaci. Tra queste ultime, vi sono diver-
di prevenzione secondaria mirate.
si possibili approcci terapeutici che meritano una valutazione idonea. Questi includono in pri-
mis la sostituzione con altro farmaco antiaggregante piastrinico che agisca con meccanismi dif-
ferenti (per esempio dall’ASA ad un tienopiridinico). Si tratta di una prassi consolidata, ma
probabilmente efficace solo in alcuni pazienti e comunque mai dimostrata efficace sperimen-
talmente. Secondo alcuni autori, è da considerare anche l’incremento della dose del farmaco
stesso (generalmente nel caso dell’ASA). Anche in questo caso si ritiene indispensabile prima
di tutto la disponibilità di strumenti oggettivi validati per misurare l’azione reale del farmaco
risultato inefficace. Alla luce dell’analisi per sottogruppi dello studio MATCH,332 invece, non
appare emergere un beneficio nei pazienti con evento recidivante dall’associazione di ASA e
clopidogrel. Tuttavia, non emerge dai dati disponibili quanti, tra i pazienti con evento recidi-
vante, assumessero regolarmente una profilassi secondaria con antiaggregante piastrinico.
Infine, esistono casi in cui potrebbe avere un razionale passare a diverse classi di antitrombo-
tici come gli anticoagulanti orali. Pur avendo infatti questi ultimi un insufficiente rapporto

rischio beneficio nella prevenzione delle forme non cardioemboliche, tale rapporto potrebbe
modificarsi in pazienti selezionati a rischio particolarmente elevato di ulteriori recidive.
18.4.3.3 Prevenzione secondaria: ictus cardioembolico
La fibrillazione atriale è il più importante fattore di rischio indipendente di ictus ischemico. In Sintesi 18-32
base alla stratificazione del rischio individuale per il singolo paziente, anticoagulanti orali ed I dicumarolici sono i farmaci più
antiaggreganti piastrinici sono i farmaci di scelta per prevenire gli eventi embolici. In preven- efficaci nella prevenzione secon-
zione secondaria, tuttavia, la scelta dovrebbe ricadere sui primi nella maggioranza dei casi, daria dell’ictus ischemico in
avendo gli anticoagulanti orali sempre dimostrato, in questo ambito, una chiara superiorità.334 pazienti con fibrillazione atriale.
Potenziali alternative potranno
Una frequente limitazione all’utilizzo degli anticoagulanti orali è legata ad aspetti di sicurezza,
essere rappresentate da nuovi
soprattutto negli anziani. Sebbene infatti la maggior parte degli eventi ischemici cerebrali farmaci antitrombotici orali in
avvenga in pazienti di età superiore a 75 anni, esistono diversi timori circa l’applicabilità nella fase di sperimentazione.
popolazione anziana delle evidenze acquisite in letteratura. Questo perchè i grandi studi che
hanno dimostrato la superiore efficacia degli anticoagulanti orali rispetto all’ASA in questo
ambito hanno prevalentemente arruolato pazienti di età media più bassa rispetto alla popola-
zione più frequentemente affetta da fibrillazione atriale e complicanze emboliche, pazienti
quindi a minor rischio emorragico in corso di terapia dicumarolica. Sono stati recentemente
presentati i risultati di uno studio randomizzato che ha confrontato warfarin, somministrato
con un range terapeutico INR tra 2,0 e 3,0, con ASA 75 mg in 973 pazienti affetti da fibrilla-
zione atriale ed un’età superiore a 75 anni.335 Dopo un follow-up medio di 2,7 anni, l’endpoint
principale, definito da eventi ictali fatali o non fatali, disabilitanti e da eventi embolici arterio-
si clinicamente rilevanti, è risultato essere significativamente ridotto dal warfarin, con un’inci-
denza di 1,8% per anno, rispetto all’ASA, con un’incidenza di 3,8% per anno (HR 0,48; IC95
0,28-0,80). Il dato di maggior interesse è legato all’osservazione che sia l’incidenza di emorra-
gie intracraniche (1,4% per anno e 1,6% per anno, rispettivamente, HR 0,87; IC95 0,43-1,73)
che l’incidenza di emorragie maggiori (1,9% per anno e 2,2% per anno, HR 0,96; IC95 0,53-
1,75) non sono risultate diverse nei due gruppi.
Recenti potenziali alternative agli anticoagulanti orali sono state rappresentate in particolare
dall’associazione di antiaggreganti piastrinici e, naturalmente, dai nuovi farmaci antitromboti-
ci in via di sviluppo. Nel primo caso, lo studio ACTIVE W (Atrial Fibrillation Clopidogrel
Trial with Irbesartan for the prevention of Vascular Events) che confrontava anticoagulanti orali
con l’associazione clopidogrel-ASA è stato interrotto prematuramente per la chiara evidenza
di superiorità degli anticoagulanti orali.336 Il rischio annuale di eventi costituiti da ictus, embo-
li sistemici non cerebrali, infarto del miocardio e morte vascolare è risultato essere infatti del
3,93% nel gruppo che riceveva dicumarolici e del 5,60% nel gruppo che riceveva l’associazio-
ne di antiaggreganti piastrinici, con un rischio relativo di 1,44 (IC95 1,18-1,76). Nel caso dei
nuovi farmaci antitrombotici (vedi § 18.4.3.8) sono stati finora portati a termine i ben noti
studi con ximelagatran (SPORTIF III e V), farmaco inibitore selettivo del fattore IIa sommi-
nistrato per via orale, e con idraparinux (AMADEUS), farmaco inibitore indiretto del fattore
Xa somministrato per via parenterale. Nel primo caso i risultati sono stati estremamente inco-
raggianti, dimostrando la non inferiorità di ximelagatran nei confronti di warfarin, ma la
nuova molecola è stata successivamente ritirata per epatotossicità. Nel secondo caso lo studio
è stato interrotto prematuramente per eccesso di eventi emorragici nel gruppo trattato con
idraparinux. Nuovi studi con nuove molecole, sia inibitori selettivi diretti del fattore IIa che
del fattore Xa, tutti orali, sono in corso. L’interesse è soprattutto legato alla possibilità di avere
a disposizione farmaci che non necessitino del monitoraggio laboratoristico.
In caso di ictus ischemico in corso di terapia anticoagulante orale ben condotta, una successi- Sintesi 18-33
va strategia di prevenzione secondaria potrebbe includere l’associazione dell’ASA all’anticoa- Il beneficio dell’associazione di
gulante orale. Tuttavia, i dati di letteratura a supporto di questa scelta sono scarsi. Una recen- anticoagulanti orali e antiaggre-
te metanalisi che ha valutato i rischi ed i benefici dell’associazione tra anticoagulanti e ASA in ganti piastrinici in pazienti con
confronto ad anticoagulanti orali da soli in varie categorie di pazienti ad alto rischio,337 ha fibrillazione atriale rimane incerto
e andrebbe determinato in studi
complessivamente osservato una riduzione del rischio di eventi tromboembolici con il primo
condotti in pazienti a rischio
approccio (OR 0,66; IC95 0,52-0,84), ma non nel sottogruppo dei pazienti con fibrillazione embolico elevato.
atriale (OR 0,99; IC95 0,47-2,07) per il quale, ad onor del vero, erano disponibili solo 2 studi.
Va detto comunque che, come facilmente intuibile, l’eventuale beneficio va pesato contro il
significativo incremento delle complicanze emorragiche maggiori osservato dall’analisi com-
plessiva dei pazienti valutati (OR 1,49; IC95 1,00-2,23).

Sintesi 18-34 Il beneficio di un’eventuale associazione con antiaggreganti piastrinici va dunque soprattutto
Nella prevenzione secondaria del- valutato nei pazienti portatori di protesi valvolari meccaniche. È questa infatti la popolazione
l’ictus ischemico in pazienti por- più studiata, per la quale emerge un beneficio in termini di efficacia. Dalla stessa metanalisi di
tatori di protesi valvolari mecca- Dentali e coll.,337 infatti, la riduzione degli eventi tromboembolici nei pazienti “valvolari”
niche l’associazione di anticoagu- risulta marcata (OR 0,27; IC95 0,15-0,49), anche se in assenza di un beneficio statisticamente
lanti orali ed antiaggreganti pia-
significativo in termini di mortalità (OR 0,66; IC95 0,38-1,13). Leggermente diversi invece i
strinici appare favorevole. Più
incerto il rischio/beneficio in caso
risultati di una revisione Cochrane che ha valutato efficacia e sicurezza degli anticoagulanti
di utilizzo di range terapeutici più orali in associazione ad antiaggreganti piastrinici nella sola popolazione dei pazienti con pro-
elevati. tesi valvolari meccaniche.338 Da questa revisione sistematica infatti emergeva anche un benefi-
cio in termini di mortalità dall’associazione delle due classi di farmaci (OR 0,55; IC95 0,40-
0,77), mentre non cambiava sostanzialmente il dato relativo agli eventi ischemici ed agli even-
ti emorragici maggiori. Una diversa alternativa, in questo gruppo di pazienti, è rappresentata
dall’incremento del range terapeutico di INR, normalmente raccomandato tra 2,5 e 3,5. Le evi-
denze pro e contro questa possibile strategia non appaiono sufficientemente dirimenti. Se
infatti un incremento del rischio emorragico è atteso utilizzando range maggiori, un concomi-
tante beneficio in termine di maggior efficacia non è chiaramente provato. Va, però, ricorda-
ta la metanalisi olandese pubblicata nel 2003,339 secondo la quale il numero complessivo di
eventi tromboembolici ed emorragici viene ridotto, in prevenzione primaria, da una maggiore
intensità terapeutica, con obiettivo di INR >3, sia nei pazienti portatori di valvole meccaniche
in posizione aortica che per i pazienti portatori di valvole in posizione mitralica. L’impiego di
nuovi farmaci antitrombotici in questi pazienti, infine, non è al momento previsto, in attesa
che si completino le sperimentazioni in gruppi a rischio complessivo meno importante.
Sintesi 18-35 L’ultimo aspetto da considerare in questo contesto è la pervietà del forame ovale. L’assenza di
Non vi sono evidenze per identifi- studi clinici randomizzati e controllati lascia spazio a diverse interpretazioni. Le possibilità
care le migliori strategie di pre- terapeutiche includono ASA, anticoagulanti orali e chiusura percutanea o chirurgica del fora-
venzione secondaria dell’ictus me stesso. La stratificazione del rischio rimane fondamentale. L’utilità del riscontro della pre-
ischemico in pazienti portatori di senza contemporanea di trombosi venosa profonda per dirimere la scelta terapeutica è discu-
pervietà del forame ovale.
tibile, mancando questa anche in numerosi casi di embolia polmonare. Lo stesso dubbio rima-
ne per lo screening della trombofilia, la cui eventuale presenza, soprattutto nel caso delle alte-
razioni di più frequente riscontro, non è probabilmente sufficientemente importante per indi-
rizzare la scelta terapeutica.
18.4.3.4 Profilassi del tromboembolismo venoso
Sintesi 18-36 I pazienti con ictus determinante una ridotta mobilità presentano un aumento del rischio di
Nuovi studi dovrebbero identifica- tromboembolismo venoso. L’incidenza di trombosi venosa profonda asintomatica, identifica-
re i fattori di rischio per una tra- ta mediante metodiche strumentali, è del 50% circa.340 L’incidenza di trombosi venosa profon-
sformazione emorragica in corso da sintomatica in questi pazienti è invece intorno al 5% e quella di embolia polmonare sinto-
di profilassi del tromboembolismo matica oggettivamente confermata è di circa il 2%.341 Il 5% circa delle morti precoci dopo
con eparina a basso peso mole-
ictus ischemico è imputabile all’embolia polmonare.342 A tutt’oggi esistono diverse incertezze
colare per migliorarne il profilo di
sicurezza. L’efficacia della profi-
sulla tempistica e sulla sicurezza della profilassi farmacologica nel paziente con ictus ischemi-
lassi con calze elastiche è in co, sulle indicazioni alla profilassi meccanica e sull’eventuale utilità di indagini diagnostiche
corso di valutazione. La durata nel paziente asintomatico allettato per lungo tempo. In generale, i pazienti con ictus ischemi-
della profilassi antitrombotica non co ricevono già un trattamento antitrombotico con l’obiettivo di terapia o di prevenzione
è nota. secondaria precoce dell’ictus stesso. Tale terapia, tuttavia, non sempre è efficace nella preven-
zione del tromboembolismo venoso e sicuramente può incidere sul rischio di trasformazione
emorragica della lesione se associata ad altri farmaci. È il tipico caso dell’ASA. Una revisione
sistematica Cochrane, p.e., dimostra una netta inferiorità dell’ASA nei confronti dell’eparina
nella prevenzione della trombosi venosa profonda sintomatica (OR 0,19; IC95 0,07-0,58), in
linea con quanto già emerso in diversi altri ambiti di pazienti a rischio aumentato di trombo-
si venosa.325 Per contro, esistono scarse evidenze sulla sicurezza dell’associazione di farmaci
più efficaci nella prevenzione del tromboembolismo venoso e ASA. Questi farmaci sono
soprattutto le eparine. Per quanto riguarda l’efficacia e la sicurezza dell’eparina non fraziona-
ta e dell’eparina a basso peso molecolare, esistono numerosi studi e revisioni sistematiche degli
stessi, tra le quali una revisione Cochrane della letteratura 343 ed una recente metanalisi.344 La
qualità delle revisioni è elevata, ma esistono problematiche relative alla consistenza dei risul-
tati. Gli studi sono estremamente eterogenei per i dosaggi impiegati, rendendo difficile inter-
pretare il rapporto rischio beneficio della profilassi farmacologica. Le conclusioni delle revi-
sioni sistematiche differiscono, ma questo è soprattutto dovuto alle diverse definizioni utiliz-

zate per definire gli esiti cosiddetti rilevanti. In uno studio clinico randomizzato recentemen-
te pubblicato,345 eparina non frazionata ed eparina a basso peso molecolare sono state diret-
tamente confrontate, con il risultato di una maggiore efficacia di quest’ultima nel ridurre trom-
bosi venose asintomatiche, embolia polmonare sintomatica o embolia polmonare fatale (RR
0,57; IC95 0,44-0,76) e di una sostanziale equivalenza in termini di complicanze emorragiche.
Rimangono però aperte alcune questioni metodologiche che limitano il peso di questo studio
agli affetti di un’applicazione generalizzata dell’eparina per la prevenzione della TVP nei
pazienti con ictus.346-348
Se nel complesso l’efficacia della profilassi farmacologica con eparina non frazionata o epari-
na a basso peso molecolare nella prevenzione del tromboembolismo venoso nel paziente con
ictus e allettato è basata su solide evidenze, rimane un problema di sicurezza sollevato soprat-
tutto dai risultati della revisione Cochrane già citata in termini di rischio di infarcimento emor-
ragico. Nuovi studi dovrebbero soprattutto evidenziare i pazienti a maggior rischio nei quali
l’utilizzo di una profilassi farmacologica risulterebbe legato ad un bilancio rischio beneficio
negativo. In questi pazienti rimangono come utili alternative le calze elastiche a compressione
graduata. Sebbene i pochi dati a disposizione fino ad ora non evidenzino una sufficiente pro-
tezione con le calze elastiche da sole,349 i risultati dello studio CLOTS potranno fornire ulte-
riori, fondamentali informazioni.
Un aspetto tuttora non esplorato, infine, è rappresentato dalla durata ottimale della profilassi
antitrombotica, quando indicata. I pazienti, infatti, rimangono spesso allettati per un periodo
di tempo superiore ai 14 giorni valutati negli studi clinici, ma non esistono evidenze relative
alla sicurezza ed all’efficacia di un trattamento esteso oltre questo periodo di tempo.
18.4.3.5 Complicanze delle terapie anticoagulanti
La trombocitopenia eparina-indotta è una grave complicanza della terapia sia con eparina non Sintesi 18-37
frazionata che con eparina a basso peso molecolare, associata ad un elevato rischio di trombo- L’incidenza di trombocitopenia
si e di morte. L’incidenza di questa sindrome varia, essendo maggiore in pazienti trattati con eparina-indotta in pazienti con
eparina non frazionata, maggiore quando vengono utilizzati dosaggi terapeutici e maggiore nei ictus che ricevono dosi terapeuti-
pazienti chirurgici che nei pazienti internistici. Pur non essendo disponibili dati mirati alla che o profilattiche di eparina non
frazionata o a basso peso mole-
popolazione con ictus ischemico, è verosimile attendersi un’incidenza intorno all’1,0% nei
colare non è nota. L’impiego di
pazienti che ricevono dosi terapeutiche di eparina non frazionata, compresa tra 0,1% e 1,0% farmaci alternativi alle irudine
nei pazienti che ricevono dosi terapeutiche di eparina a basso peso molecolare o dosi profilat- ricombinanti per il trattamento di
tiche di eparina non frazionata ed inferiore allo 0,1% in pazienti che ricevono dosi profilatti- questa sindrome è promettente,
che di eparina a basso peso molecolare.350 Il monitoraggio della conta piastrinica, necessario ma richiede ulteriori valutazioni.
per poter arrivare ad una diagnosi tempestiva di questa sindrome è generalmente consigliato
a giorni alterni quando il rischio è ≥1%, ogni 3 giorni circa quando il rischio è >0,1%, men-
tre non è consigliato con un rischio inferiore allo 0,1%.350 In caso di riduzione della conta pia-
strinica >50% rispetto al valore basale ed in assenza di altre verosimili cause, occorre richie-
dere dei test mirati per una conferma diagnostica. Questi includono test antigenici che sfrut-
tano la metodica ELISA o test funzionali quali il rilascio di 14C-serotonina, il test di aggrega-
zione piastrinica o l’attivazione piastrinica eparina-indotta. Nel sospetto di trombocitopenia
eparina-indotta e successivamente in caso di conferma diagnostica, è indicato sospendere il
farmaco in uso senza sostituirlo con un’altra eparina (sia non frazionata che a basso peso mole-
colare), a causa dell’elevata cross-reattività tra queste molecole. In Italia gli unici farmaci
approvati in questo ambito sono la lepirudina e, nel solo ambito cardiologico, la bivalirudina,
irudine ricombinanti con azione indiretta sul fattore IIa. La lepirudina viene somministrata
per via endovenosa monitorando il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) per otte-
nere un range terapeutico generalmente variabile in base alla situazione specifica. Gli studi
disponibili sono pochi e generalmente costituiti da piccole coorti di pazienti. I farmaci appaio-
no efficaci, ma sono gravati da un non trascurabile incremento del rischio emorragico. Altri
farmaci disponibili in Italia e potenzialmente utili in caso di trombocitopenia eparina-indotta,
sebbene non approvati con questa indicazione, sono il dermatan solfato ed il fondaparinux.
Per entrambi esistono alcuni dati che ne supporterebbero la sicurezza, soprattutto nella man-
canza di cross-reattività. In particolare fondaparinux, approvato in Italia sia per la profilassi
del tromboembolismo venoso in alcuni ambiti come la chirurgia ortopedica maggiore ed il
paziente internistico sia per la terapia della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmo-
nare, appare un interessante strategia alternativa in caso di sviluppo di questa grave sindrome.

Sintesi 18-38 Esistono ancora incertezze circa l’impiego dell’eparina a basso peso molecolare in pazienti con
L’utilizzo di dosi terapeutiche di insufficienza renale grave. A causa dell’eliminazione che avviene interamente per via renale
eparina a basso peso molecolare esiste una correlazione inversa tra clearance della creatinina e livelli di attività anti-fattore Xa,
in pazienti con insufficienza rena- misura che esprime l’effetto anticoagulante dell’eparina a basso peso molecolare. Da un punto
le grave (clearance della creatini- di vista clinico le informazioni sul potenziale aumento del rischio emorragico in questi pazien-
na <30 mL/min) è associato ad
ti sono scarse, visto che in generale i pazienti con insufficienza renale grave sono esclusi dagli
un significativo incremento del
rischio emorragico. Non esistono
studi clinici. Una recente metanalisi 351 ha confrontato il rischio di eventi emorragici maggiori
dati sufficienti circa la sicurezza in pazienti con clearance della creatinina inferiore e superiore a 30 mL/min ed ha concluso che
delle dosi profilattiche in questi nei primi l’utilizzo di dosi terapeutiche aggiustate in base al peso corporeo è associato ad un
pazienti. significativo aumento del rischio emorragico (OR 2,25; IC95 1,19-4,27). Dai dati disponibili in
letteratura non vi erano sufficienti informazioni per valutare l’utilizzo di dosi profilattiche, ma
un più recente studio di laboratorio che ha valutato l’effetto sull’attività anti-Xa ha dimostra-
to un significativo aumento anche con dosi profilattiche di alcune eparine a basso peso mole-
colare.352
Sintesi 18-39 Valori elevati di INR sono comunemente riscontrati in pazienti in terapia anticoagulante orale
In pazienti in terapia con warfa- e risultano essere fattori predittivi indipendenti di eventi emorragici. Al fine di prevenire tali
rin, asintomatici per sanguina- complicanze in pazienti asintomatici in terapia con warfarin, vi sono dati sufficienti per sug-
menti, basse dosi di vitamina K gerire l’utilizzo di basse dosi di vitamina K per via orale (1-2,5 mg) che sono in grado di ripri-
per via orale sono efficaci nel stinare valori terapeutici di INR senza inibire eccessivamente l’azione del dicumarolico. Tale
portare valori di INR superiori a approccio non appare necessario in pazienti in terapia con acenocumarolo, data la più breve
4,5 entro il range terapeutico
emivita di quest’ultima molecola.353 Tuttavia, tali evidenze sono basate unicamente su studi di
dopo 24 ore. La reale utilità clini-
ca in termini di prevenzione degli piccoli campioni che hanno utilizzato un endpoint surrogato laboratoristico. Sono in corso
eventi emorragici non è nota. studi con endpoint clinici che potranno fornire ulteriori informazioni sulla prevenzione delle
emorragie in pazienti in terapia dicumarolica.
Sintesi 18-40 La gestione dei pazienti con eventi emorragici in corso di terapia dicumarolica dipende dalla
La terapia delle emorragie mag- gravità e dalla sede del sanguinamento, oltre che dai valori di INR. In caso di emorragie mino-
giori in pazienti in terapia anti- ri in sedi facilmente accessibili, come epistassi o ferite superficiali, una compressione locale
coagulante orale prevede, oltre con o senza riduzione o interruzione della terapia dicumarolica può essere sufficiente.353 In
all’immediata sospensione del caso di pazienti con emorragie gravi o a carico di organi critici è necessario un trattamento più
farmaco, la somministrazione di
aggressivo che includa un intervento, laddove possibile, sulla sede della lesione, l’interruzione
vitamina K endovena e di plasma
fresco congelato o concentrati
della terapia anticoagulante orale e la somministrazione di vitamina K endovena in associazio-
protrombinici. Anche se non vi ne a plasma fresco congelato o concentrati protrombinici con l’obiettivo di normalizzare rapi-
sono studi di confronto, i concen- damente i valori di INR.353 Il plasma rappresenta la strategia più diffusamente utilizzata, con
trati protrombinici potrebbero dosi di circa 15 mL/kg, che significano circa 3-4 unità in un adulto di media corporatura.354
essere preferibili nelle emorragie Potenziali problemi legati all’impiego del plasma comprendono il rischio di un sovraccarico di
potenzialmente fatali. L’impiego volume ed anche un possibile ritardo di effetto fino a che il trattamento non sia completato.
di fattore VIIa ricombinante è una In pazienti con emorragia potenzialmente fatale i concentrati protrombinici appaiono preferi-
possibile alternativa, ma i dati bili al plasma. I pochi studi clinici pubblicati ne suggeriscono efficacia, relativa sicurezza e
sono pochi ed il farmaco non è
maggiore rapidità di azione.355,356 I limiti includono un potenziale, per quanto limitato, rischio
approvato per questo utilizzo.
di complicanze trombotiche ed una non immediata disponibilità in molti centri. Recentemente
vi è stato molto interesse anche sull’impiego di fattore VIIa ricombinante in queste situazioni.
Sebbene il trattamento sia apparso in questo ambito relativamente sicuro,357,358 in particolare
relativamente al rischio di eventi trombotici, l’uso routinario al momento non appare propo-
nibile. Vista la grande efficacia potenziale, tuttavia, un utilizzo off-label in condizioni partico-
larmente gravi è da prendere in adeguata considerazione.
18.4.3.6 Aspetti organizzativi nella gestione delle terapie anticoagulanti
La terapia anticoagulante orale ha assunto un ruolo fondamentale nella prevenzione dell’ictus
cardioembolico, in specie nei pazienti con fibrillazione atriale. L’elevata frequenza della fibril-
lazione atriale nella popolazione anziana e l’aumento progressivo nei prossimi anni dei candi-
dati a tale trattamento pone problemi organizzativi importanti nella gestione di terapie così
delicate. Lo studio italiano ISCOAT ha focalizzato ulteriori aspetti delle problematiche del
trattamento anticoagulante nell’anziano.359,360 Tali pazienti, che più di altri si possono giovare
del trattamento ma sono a maggior rischio di effetti collaterali, devono essere sottoposti ad
un’adeguata sorveglianza clinica. Studi di farmaco-economia sono necessari per dimostrare
quanto ormai scontato da dati indiretti e cioè che un adeguato sistema di controllo clinico in
strutture sanitarie dedicate è economicamente conveniente perché riduce le complicanze del
trattamento (e quelle del non trattamento). Dati preliminari sono già disponibili.361,362

Va detto peraltro che non è pensabile che la gestione del paziente anticoagulato (in Italia Sintesi 18-41
attualmente oltre 500·000 secondo stime indirette) sia affidata sempre e soltanto a Centri di Sono necessari studi di farmaco-
Sorveglianza ospedalieri. La sorveglianza di tali pazienti è costituita da un insieme di varie atti- economia per dimostrare che un
vità frutto di un approccio interdisciplinare. Una condizione indispensabile per chiunque adeguato sistema di controllo cli-
intenda seguire pazienti anticoagulati è la corretta archiviazione dei dati e la conseguente pos- nico dei pazienti in TAO in strut-
ture sanitarie dedicate è econo-
sibilità di controllare la qualità del proprio operato. Recentemente una task force della
micamente conveniente perché
Federazione dei Centri per la Sorveglianza degli Anticoagulati (FCSA) e della SIMG ha prov-
riduce le complicanze del tratta-
veduto alla rielaborazione della Guida alla terapia con anticoagulanti orali prodotta in prece- mento e quelle del non tratta-
denza dalla FCSA,363,364 rendendola uno strumento utilizzabile anche nell’ambito della medi- mento. Ulteriori studi dovranno
cina generale.365 È necessario che l’opera intrapresa di sensibilizzazione verso i medici di medi- confermare il ruolo di programmi
cina generale sia proseguita nei prossimi anni e che le procedure di monitoraggio clinico siano informatici nella gestione di tali
standardizzate. pazienti.
La possibilità di gestire la TAO in
Un punto importante riguarda l’educazione del paziente, aspetto tradizionalmente trascurato, tutto o in parte al di fuori degli
ma che diviene cruciale per terapie che spesso accompagnano il paziente per tutta la vita. ambienti tradizionali (laboratorio
Molte risorse devono essere investite in questa direzione. Il problema della difficoltà di una e medico prescrittore) è stata
trasmissione delle informazioni al paziente in modo facilmente comprensibile è stato recente- presa in considerazione già alla
mente affrontato in letteratura.366 fine degli anni ‘80. Tuttavia, è
negli ultimi anni che questo tipo
Due aspetti di particolare importanza attualmente in esame sono:
di gestione sta ricevendo consen-
1. il ruolo dei programmi informatici nella gestione di questa terapia, e si sempre più vasti, soprattutto in
2. il valore dell’auto-valutazione e dell’automonitoraggio della terapia anticoagulante da parte Germania. Ciò è dovuto essen-
del paziente con coagulometri portatili alla luce dei positivi risultati di tale approccio nella zialmente alla disponibilità di
recente letteratura.367 apparecchi portatili per la misura
I programmi informatici nella gestione della terapia anticoagulante orale dell’INR sempre più affidabili ed
al continuo aumento del numero
I Centri di Sorveglianza della terapia anticoagulante gestiscono un elevato numero di pazien- dei pazienti, che rende inevitabile
ti e già da anni ricorrono a programmi informatici per la gestione della terapia. Oltre a forni- il decentramento della gestione
re proposte di terapia basate su algoritmi prestabiliti, tali programmi permettono di tenere un della TAO.
archivio elettronico di tutti i pazienti che si riferiscono al Centro. In letteratura esistono studi È necessario tuttavia precisare
che hanno dimostrato l’efficacia di tale gestione rispetto a quella tradizionale,[368] ed un che esistono ancora problemi di
risparmio di tempo da parte del personale sanitario.[369] standardizzazione e che i diversi
apparecchi non possono essere
Impiego dei coagulometri portatili nella gestione della terapia anticoagulante orale usati in maniera del tutto inter-
Appaiono con sempre maggior frequenza coagulometri portatili (monitor) per la determina- cambiabile.
zione dell’INR, che hanno il vantaggio di consentire una misura dell’INR veloce e al di fuori Studi appropriati dovranno valu-
del laboratorio (distretti ospedalieri periferici, comunità, medici di medicina generale, pazien- tare le diverse possibilità organiz-
zative e come ottenere una mag-
ti stessi). I monitor sono costituiti da una unità di misura di piccole dimensioni (a volte tasca-
giore sicurezza dell’automonito-
bile) e da una striscia reattiva delle dimensioni di una carta di credito, che contiene la trom- raggio della TAO da parte del
boplastina tissutale e ioni calcio in forma liofila. Il campione in esame è costituito da una goc- paziente.
cia di sangue capillare o venoso non citratato, che viene posta dall’operatore nella zona reatti-
va della striscia. Il tempo di coagulazione viene poi convertito automaticamente in INR
mediante i parametri di calibrazione, inseriti dal fabbricante nel codice della striscia reattiva.
L’esperienza degli ultimi anni dimostra come i monitor possano essere opportunamente cali-
brati utilizzando gli stessi principi di calibrazione usati per i sistemi convenzionali.[370,371]
Pertanto, il requisito principale per la loro affidabilità è l’accuratezza della calibrazione. È
interesse dell’utilizzatore pretendere dal fornitore del monitor le stesse garanzie sulla bontà
della calibrazione che ogni laboratorio pretende per i sistemi convenzionali. Anche in assenza
di linee guida ufficiali i fornitori dovrebbero calibrare i loro monitor secondo le raccomanda-
zioni suggerite dallo stato dell’arte, utilizzando gli standard internazionali di tromboplastina e
i protocolli di calibrazione adottati per i sistemi convenzionali. Gli utilizzatori dovrebbero
verificare l’affidabilità del monitor comparandone i risultati con quelli prodotti da un sistema
di riferimento. Il sistema di riferimento può essere lo standard internazionale o, in alternativa,
un sistema calibrato contro lo standard internazionale. Rispetto ai sistemi convenzionali i
monitor presentano l’innegabile vantaggio della più semplice esecuzione del prelievo di san-
gue necessario per la misura. Dal punto di vista della standardizzazione questo deve però esse-
re considerato come un’arma a doppio taglio. Da una parte si diminuisce la variabilità preana-
litica legata agli effetti dell’anticoagulante, provetta, centrifugazione e conservazione del cam-
pione fino all’analisi. Dall’altra si rischia di accentuare il peso della variabilità intrinseca in una
goccia di sangue ottenuta per puntura capillare. È pertanto indispensabile porre la massima

cura nell’esecuzione del prelievo e allenare adeguatamente l’utilizzatore, chiunque esso sia,
prima di usare il monitor nella pratica giornaliera di controllo della terapia.
La possibilità di gestire la TAO in tutto o in parte al di fuori degli ambienti tradizionali (labo-
ratorio e medico prescrittore) è stata presa in considerazione già alla fine degli anni ‘80 negli
Stati Uniti. Tuttavia, è negli ultimi anni che questo tipo di gestione sta ricevendo consensi sem-
pre più vasti, soprattutto in Germania e Austria. Ciò è dovuto essenzialmente alla disponibi-
lità di apparecchi portatili per la misura dell’INR sempre più affidabili ed al continuo aumen-
to del numero dei pazienti, che rende inevitabile il decentramento della gestione della TAO.
È necessario tuttavia precisare che i diversi apparecchi non possono essere usati in maniera del
tutto intercambiabile. Un recente studio ha infatti evidenziato differenze fra i valori di INR
ottenuti in laboratorio e con diversi sistemi portatili disponibili che devono essere conosciute
dai medici che desiderano consigliare questa modalità di gestione ai propri pazienti.372
Sono state pubblicate anche le prime esperienze italiane.373,374
La FCSA ha recentemente stabilito linee guida di riferimento per la gestione della terapia anti-
coagulante al di fuori dei modi tradizionali.375,376
Esistono diversi tipi di decentramento nella sorveglianza della TAO.
a. Gestione completamente assistita dal Centro di sorveglianza.
Il paziente si reca in un centro periferico (distretto) collegato con il Centro di sorveglianza,
dove trova un operatore sanitario (di solito infermiere) che si occupa di ricevere il pazien-
te, raccogliere le informazioni utili alla conduzione della terapia (eventi avversi, farmaci
interferenti, ecc.), eseguire il test di laboratorio (strumento portatile, o coagulometro tradi-
zionale), trasmettere tutti i dati di interesse al Centro, dove il medico prescrittore elabora
la proposta terapeutica e la trasmette al paziente;
b. Gestione completamente assistita dal Medico di Medicina Generale.
In questo caso il paziente si reca dal medico di medicina generale, che esegue egli stesso il
test con apparecchio portatile e prescrive contestualmente la terapia.
c. Gestione parzialmente assistita.
Il paziente (o un suo congiunto) esegue direttamente il test di laboratorio al suo domicilio
(apparecchio portatile), trasmette il risultato (insieme a tutte le altre informazioni di inte-
resse) al Medico del Centro di sorveglianza o al Medico di Medicina Generale, che elabora
la proposta terapeutica e la trasmette al paziente.
d. Gestione autonoma.
Il paziente (o un suo congiunto) esegue direttamente il test di laboratorio al suo domicilio
(apparecchio portatile) ed elabora autonomamente la proposta terapeutica sulla base di un
algoritmo ad hoc.
Tutti le opzioni sono in teoria praticabili, ma implicano livelli diversi di organizzazione e pro-
blematiche solo in parte comuni.
a. Gestione completamente assistita dal Centro di sorveglianza.
La responsabilità ricade interamente sul Centro. È importante che l’operatore periferico sia
adeguatamente allenato ad eseguire il test nella maniera corretta. Se si tratta di uno stru-
mento portatile è importante che l’addestramento avvenga sotto la diretta responsabilità del
laboratorio del Centro. Lo strumento deve essere sotto la diretta responsabilità del labora-
torio del Centro, che provvede anche alla esecuzione dei controlli di qualità interna ed
esterna.
b. Gestione completamente assistita dal Medico di Medicina Generale.
La responsabilità ricade sul medico di Medicina Generale, che oltre a conoscere le proble-
matiche della TAO, dovrà essere adeguatamente addestrato all’uso dello strumento porta-
tile con tutte le implicazioni che esso comporta. L’addestramento dovrebbe avvenire a cura
del fabbricante dello strumento, o a cura del Centro di sorveglianza, se il medico lavora in
collaborazione con un Centro di sorveglianza. La responsabilità del controllo della qualità
dei risultati sarà del medico di Medicina Generale.
c. Gestione parzialmente assistita.
Comporta un livello organizzativo più complesso dei precedenti se si considera che il test
sarà eseguito dal paziente o da un suo congiunto, quindi da operatori non professionali. In
questo caso bisogna prevedere un livello di istruzione dell’operatore adeguato all’importan-
za dell’operazione che egli dovrà eseguire. Pur non essendoci preclusioni a priori, è impor-

tante valutare le capacità cognitive dell’operatore ed escludere da questo tipo di gestione

quelle situazioni in cui le condizioni oggettive fanno ritenere che il paziente (o congiunti)
non sia in grado di eseguire le operazioni, oppure là dove il paziente (o congiunti) non sia
sufficientemente motivato. Negli altri casi si procede ad organizzare alcune sedute di istru-
zione che devono prendere in considerazione i caratteri generali della terapia e l’uso dello
strumento portatile. L’addestramento sullo strumento deve essere pratico e avere come
obiettivo l’autonomia di esecuzione del test, nonché la valutazione critica sull’affidabilità
del risultato. La responsabilità dell’addestramento dovrà essere del fabbricante e/o del
Centro di sorveglianza o del medico di Medicina Generale. La responsabilità del controllo
della qualità dei risultati sarà del paziente, assistito dal fabbricante e/o dal Centro di sorve-
glianza o dal medico di Medicina Generale.
d. Gestione autonoma.
Per quanto riguarda l’uso dello strumento valgono le stesse raccomandazioni di cui al punto
c. In aggiunta, in questo tipo di gestione, è necessario sviluppare adeguatamente i proble-
mi relativi all’algoritmo per l’autoprescrizione. Sarebbe auspicabile un algoritmo uniforme
in maniera da consentire una gestione standardizzata della terapia. La responsabilità del-
l’applicazione corretta dell’algoritmo è ovviamente del paziente, che dovrà però essere
messo in condizioni di ben operare dal Centro e/o dal medico di Medicina Generale
mediante apposite sedute di addestramento e assistenza continua.
18.4.3.7 Persistente reattività piastrinica in corso di terapie antiaggreganti
L’ASA e le tienopiridine (ticlopidina e clopidogrel) sono i farmaci maggiormente utilizzati per Sintesi 18-42
la prevenzione secondaria dell’ictus ischemico. Sono necessari ulteriori studi
sulla persistente reattività piastri-
Da oltre 10 anni e sempre più frequentemente in vari studi si è evidenziato il cosiddetto “pro-
nica sotto antiaggreganti per
blema della resistenza all’ASA”377-381 in quanto, attraverso metodiche di laboratorio, si è dimo- valutare:
strato che alcuni pazienti, nonostante la terapia, mostrano una inadeguata inibizione della fun- 1. la possibilità di una definizio-
zione piastrinica. Più recentemente è emersa una variabilità individuale di risposta ed una pos- ne condivisa di persistente
sibile “resistenza” anche alla terapia con tienopiridine (vedi § 12.2.8).382 reattività piastrinica in corso
di antiaggreganti;
Negli ultimi anni il problema è stato affrontato soprattutto nell’ambito delle sindromi corona-
2. i metodi di laboratorio in
riche acute, situazioni ad alto rischio clinico nelle quali è fra l’altro presente un’elevata attività
grado di identificarla;
infiammatoria. È noto infatti che l’attivazione piastrinica contribuisce alla sviluppo della car- 3. quali siano le indicazioni di
diopatia ischemica e che il trattamento associato con ASA e clopidogrel riduce le complican- comportamento nella gestione
ze cardiovascolari in pazienti sottoposti a rivascolarizzazione coronarica percutanea con appo- di questi pazienti nella pre-
sizione di stent. Vari studi hanno dimostrato che l’azione di questi farmaci non è omogenea fra venzione secondaria dell’ic-
pazienti e che la presenza di una persistente reattività piastrinica, misurata con metodo aggre- tus.
gometrico e più recentemente con dispositivi point-of-care, si associa a complicanze cardiova-
scolari maggiori.383-388
Questo problema è stato meno studiato nell’ambito delle malattie cerebrovascolari nonostan-
te esistano segnalazioni già da tempo che ne dimostrano l’esistenza.377,378,389
Dal punto di vista pratico lo sviluppo e la validazione clinica di metodiche point-of-care è un
punto fondamentale in vista di una applicazione clinica.289,290
Alla luce di questi dati, i prossimi studi dovranno rispondere a nuovi quesiti e nuove necessità
cliniche:
• una definizione condivisa di persistente reattività piastrinica in corso di antiaggreganti;
• i metodi di laboratorio in grado di identificarla;
• avere a disposizione studi di numerosità adeguata su pazienti cerebrovascolari in terapia
con ASA e/o clopidogrel in grado di fornire indicazioni di comportamento nella gestione
di questi pazienti.
18.4.3.8 Nuovi farmaci anticoagulanti
I farmaci anticoagulanti comunemente impiegati nella pratica quotidiana per la profilassi e la
terapia del tromboembolismo venoso e arterioso comprendono l’eparina non frazionata, le
eparine a basso peso molecolare e gli anticoagulanti orali. Tali trattamenti, pur se caratterizza-
ti da una accettabile efficacia e sicurezza, non sono sempre di facile gestione. Le eparine pos-
sono essere somministrate solo per via parenterale (sottocutanea o endovenosa); inoltre il loro
uso può talora scatenare la temibile complicanza nota come piastrinopenia eparino-indotta
oppure, per somministrazioni prolungate nel tempo, associarsi ad osteoporosi. Le eparine a

Sintesi 18-43 basso peso molecolare inoltre hanno un’attività antitrombotica scarsamente prevedibile e il
Negli ultimi anni la ricerca clinica loro impiego a dosaggi terapeutici o “aggiustati” necessita di un attento monitoraggio labora-
ha studiato e validato l’impiego di toristico. Gli anticoagulanti orali a loro volta sono caratterizzati da importanti limitazioni; essi
nuove terapie anticoagulanti, la infatti presentano molte interazioni con il cibo e con altri farmaci, hanno un effetto antitrom-
cui caratteristica fondamentale è botico non prevedibile e necessitano di periodici controlli di laboratorio e frequenti aggiusta-
la selettività del meccanismo d’a-
menti terapeutici; in alcune categorie di pazienti inoltre il loro impiego appare meno efficace
zione; questa capacità di blocca-
re uno specifico “target” della
(ad esempio nei pazienti affetti da neoplasia) oppure meno sicuro (ad esempio nei pazienti
cascata emocoagulativa differen- anziani) rispetto alla popolazione generale.
zia tali farmaci sia dalle eparine Negli ultimi anni la ricerca clinica ha studiato e validato l’impiego di nuove terapie anticoagu-
che dagli anticoagulanti orali che lanti,391,392 la cui caratteristica fondamentale è la selettività del meccanismo d’azione; questa
al contrario interagiscono in capacità di bloccare uno specifico “target” della cascata emocoagulativa differenzia tali farma-
modo non selettivo a più livelli
ci sia dalle eparine che dagli anticoagulanti orali che al contrario interagiscono in modo non
della trombogenesi. Altra caratte-
ristica importante che accomuna selettivo a più livelli della trombogenesi. Altra caratteristica importante che accomuna i nuovi
i nuovi farmaci è la maneggevo- farmaci è la maneggevolezza e la facilità di impiego, in quanto per i più importanti di essi non
lezza e la facilità di impiego, in è solitamente necessario alcun monitoraggio laboratoristico.
quanto per i più importanti di essi Di questi nuovi trattamenti valutati o ancora in studio solo alcuni sono giunti alla fase clinica
non è solitamente necessario e soltanto uno è già in uso in Italia, il pentasaccaride fondaparinux, con indicazioni peraltro
alcun monitoraggio laboratoristi-
limitate alla profilassi e alla terapia del tromboembolismo venoso. I risultati degli studi finora
co. Anche se gli studi in corso
daranno prove di efficacia e sicu- pubblicati fanno peraltro prevedere per almeno alcuni di questi farmaci una significativa pos-
rezza per questi nuovi farmaci sibilità di impiego nella pratica clinica nei prossimi anni. In particolare, ai fini della prevenzio-
resteranno comunque poi da ne dell’ictus cardioembolico nei pazienti con fibrillazione atriale sono in corso studi di fase III
valutare importanti aspetti clinici, con un farmaco inibitore diretto del fattore Xa, il rivaroxaban, e con un antitrombinico diret-
gestionali e farmacoeconomici: to, il dabigatran.
• l’impatto economico e le deci-
sioni circa la rimborsabilità
Ci sono diversi inibitori orali diretti del fattore Xa in sviluppo: rivaroxaban, apixaban,
che saranno prese dalle agen- YM150, DU-176b, LY517717 e PRT054021. Certamente quello in fase più avanzata e l’unico
zie regolatorie; in valutazione per la profilassi dell’ictus cardioembolico è rivaroxaban. Si tratta di un piccola
• i problemi di compliance in molecola non peptidica, biodisponibile per via orale, che inibisce direttamente il fattore Xa.
rapporto alla mancanza di un Tale farmaco si caratterizza per la ottima biodisponibilità dopo somministrazione orale e per
controllo di laboratorio in il rapido inizio e l’altrettanto rapida scomparsa dell’effetto, da cui il vantaggio di una risposta
grado di monitorizzarla; farmacocinetica (emivita di 5-9 ore) e farmacodinamica prevedibile, inoltre non necessita di
• la tossicità e gli effetti indesi- monitoraggio di laboratorio. Attualmente rivaroxaban è oggetto di un ampio programma di
derati a lungo termine;
sviluppo di ricerca clinica nella prevenzione e nella terapia della malattia tromboembolica
• il rischio di uso inappropriato
per la semplificazione ecces-
venosa e arteriosa (profilassi del tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica maggiore,
siva della terapia. terapia e profilassi secondaria della TVP, profilassi della fibrillazione atriale). In particolare
per la prevenzione dell’ictus cardioembolico è in corso uno studio di fase III randomizzato in
doppio cieco (con INR dummy per i pazienti in rivaroxaban) di confronto tra rivaroxaban per
os una volta al giorno e warfarin a dosi aggiustate in pazienti con fibrillazione atriale non val-
volare.
Il dabigatran è un inibitore selettivo diretto della trombina; il suo profarmaco, il dabigatran
etexilato, è caratterizzato da un ottimo assorbimento per via orale e viene rapidamente biotra-
sformato nella forma attiva. L’emivita plasmatica di dabigatran è di 14-17 ore e l’eliminazione
è prevalentemente renale. Studi di fase II hanno stabilito l’efficacia e la sicurezza di dabigatran
nella profilassi del tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica maggiore. Sono in corso
altri studi di fase III di prevenzione e terapia del tromboembolismo venoso. Lo studio RE-LY
sta confrontando dabigatran e warfarin nella prevenzione dell’ictus e delle embolie sistemiche
in pazienti con fibrillazione atriale e prevede di arruolare 15·000 pazienti.
Anche se gli studi in corso daranno prove di efficacia e sicurezza per questi nuovi farmaci reste-
ranno comunque poi da valutare importanti aspetti clinici, gestionali e farmacoeconomici:
• l’impatto economico e le decisioni circa la rimborsabilità che saranno prese dalle agenzie
regolatorie;
• i problemi di scarsa compliance in rapporto alla mancanza di un controllo di laboratorio in
grado di rivelarla;
• la tossicità e gli effetti indesiderati a lungo termine;
• il rischio di uso inappropriato per la semplificazione eccessiva della terapia.

18.4.3.9 Nuovi farmaci antipiastrinici

Diversamente da quanto accade per il settore degli anticoagulanti, in cui è in atto lo sviluppo
di nuovi farmaci volti a sostituire i dicumarolici nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con
fibrillazione atriale, l’attenzione della ricerca farmacologica verso nuovi farmaci antipiastrini-
ci è tutta rivolta al settore della cardiopatia ischemica. La doppia antiaggregazione con ASA e
clopidogrel è ormai divenuta la terapia standard in pazienti che vanno incontro a procedure
di rivascolarizzazione coronarica e la ricerca farmacologica clinica è da tempo indirizzata alla
ricerca di farmaci inibitori dei recettori piastrinici per l’ADP che possano sostituire il clopido-
grel. Tale farmaco ha infatti diversi punti deboli fra cui gravi, seppur rari, effetti tossici, un ini-
zio di azione farmacologica che non sempre è ottimale e l’estrema variabilità fra pazienti della
risposta al farmaco.
In particolare sono stati condotti e sono in corso studi di fase II e III su tre nuovi farmaci: pra-
sugrel, cangrelor e AZD6140.393 Prasugrel è un nuovo composto tienopiridinico che ha una
maggiore potenza ed un più rapido inizio di azione rispetto al clopidogrel. Gli altri due far-
maci sono inibitori del recettore P2Y12 diretti e reversibili. Sono caratterizzati da un rapido
inizio della loro azione ma anche da una rapida cessazione, caratteristica che li rende poten-
zialmente attraenti, in alternativa alle tienopiridine, specie quando è necessaria una rapida ini-
bizione dell’aggregazione piastrinica ma anche un rapido recupero.
Sono inoltre in sviluppo nuovi antagonisti del recettore P2Y12, inibitori dell’altro recettore
per l’ADP, il P2Y1, e di quello per l’ATP, il P2X1.
Nessuno degli studi in corso è rivolto ad un setting di pazienti cerebrovascolari ma tutti sono
eseguiti in pazienti con cardiopatia ischemica.
18.4.4 Terapie ipocolesterolemizzanti
Sintesi 18-44
Non esiste chiara dimostrazione che farmaci ipolipemizzanti diversi dalle statine riducano il Sono necessari ulteriori studi (in
rischio di ictus in pazienti non affetti da cardiopatia ischemica.394,395 In accordo ai dati dispo- particolare di prevenzione prima-
nibili la terapia con statine è sicura ed è associata ad una significativa riduzione del rischio di ria) sulle terapie ipocolesterole-
un primo ictus. Tuttavia il beneficio associato è maggiore in pazienti con cardiopatia ischemi- mizzanti per chiarire diversi
ca.396 In ogni caso le linee guida americane indicano ormai di ridurre la colesterolemia anche aspetti fra cui:
nei pazienti cerebrovascolari con target di LDL-colesterolo assimilati a quelli indicati per la • una migliore conoscenza dei
meccanismi attraverso i quali
prevenzione della cardiopatia ischemica:397 <130 mg/dL in pazienti senza fattori di rischio e
le statine riducono il rischio di
senza eventi cardiovascolari, e <100 mg/dL in soggetti con pregressi eventi cardiovascolari e/o ictus;
diabete. • in particolare va stabilito nel-
Lo studio HPS,398 che ha utilizzato la simvastatina alla dose di 40 mg/die, ha fornito impor- l’uomo attraverso studi appro-
tanti dati per la pratica clinica ma resta da stabilire il ruolo, specie in prevenzione primaria, di priati qual è il ruolo dei diversi
diversi dosaggi di simvastatina o di altre statine. Una certa discrepanza fra i risultati dei diver- meccanismi delle statine indi-
pendenti dall’azione ipolipide-
si studi rende comunque probabile che gli effetti clinici preventivi delle statine sulle malattie
mizzante dimostrati nell’ani-
cardiovascolari siano dovuti in parte ad azioni diverse dalla riduzione del colesterolo LDL. male: regressione o stabilizza-
In particolare le statine possono agire attraverso: zione della placca, migliora-
1. il ristabilimento della funzione endoteliale; mento della funzione endote-
2. l’inibizione della componente infiammatoria della placca aterosclerotica; liale, effetti antiinfiammatori,
effetti antitrombotici e/o altri
3. l’aumentata stabilità della placca per l’inibizione dell’accumulo di colesterolo nei macrofagi;
meccanismi;
4. l’inibizione dell’attivazione del sistema emostatico e in particolare delle piastrine. • le differenze fra le diverse
Sono stati soprattutto studi sperimentali che hanno dimostrato questi effetti antiateroscleroti- statine possono determinare
ci delle statine, mentre assai meno numerose sono le dimostrazioni nell’uomo così che molti effetti variabili nella preven-
effetti restano ipotesi di lavoro. Recentemente è stato sostenuto un possibile effetto neuropro- zione dell’ictus ischemico?
tettivo.[399] Questo è in linea con la recente dimostrazione sperimentale nell’animale che le • alla luce di dati preliminari
sull’animale sperimentale,
statine sono in grado di ridurre l’area infartuale dopo occlusione dell’arteria cerebrale media
esiste un ruolo per una tera-
e migliorare l’esito neurologico attraverso l’aumento dell’attività della nitrossido sintetasi sia a pia con statine fino dalle fasi
livello endoteliale che a livello piastrinico.400,401 acute dell’ictus?
È necessario ricordare che sono stati descritti per le statine anche altri effetti potenzialmente Infine sono necessari studi per
meno favorevoli, uno fra i quali è l’induzione di apoptosi in varie linee cellulari in vitro.402 meglio chiarire chi trattare: ad
esempio esiste una discreta evi-
Ulteriori studi sono necessari per rispondere ad alcuni quesiti: denza che è utile trattare il dia-
• è utile ridurre il colesterolo in soggetti normocolesterolemici? betico, l’iperteso e il soggetto con
• esiste un effetto soglia per cui solo una determinata riduzione del colesterolo è efficace? colesterolo HDL basso.

• di quanto dovrebbero essere ridotti i livelli di colesterolo per ottenere il massimo effetto?
• quali sono i meccanismi (diversi da quello sui lipidi) attraverso cui le statine (ed altri farma-
ci “ipolipidemizzanti”) riducono il rischio di ictus? In particolare va stabilito nell’uomo
attraverso studi appropriati qual è il ruolo dei diversi meccanismi delle statine indipenden-
ti dall’azione ipolipidemizzante dimostrati nell’animale: regressione o stabilizzazione della
placca, miglioramento della funzione endoteliale, effetti antiinfiammatori, effetti antitrom-
botici e/o altri meccanismi;
• le differenze fra le diverse statine possono determinare effetti variabili nella prevenzione
dell’ictus ischemico?
• alla luce di dati preliminari sull’animale sperimentale, esiste un ruolo per una terapia con
statine fino dalle fasi acute dell’ictus?
• il trattamento con statine può limitare il decadimento cognitivo? I risultati dello studio
PROSPER 17 sembrano negare questa possibilità dopo che studi trasversali avevano sugge-
rito che le statine potrebbero ridurre il rischio di demenza fino al 70%.
18.4.5 Terapie per il diabete e l’insulino-resistenza
18.4.5.1 Effetto dei farmaci dell’insulino-resistenza sui fattori di rischio di ictus

Numerosi studi hanno dimostrato che gli effetti benefici delle diverse terapie insulino-sensibi-
lizzanti possono andare oltre il controllo della iperglicemia.
Tra i farmaci per l’insulino-resistenza, la metformina esercita effetti pleiotropici su tutto il
sistema cardiovascolare, aumentando le incretine,403 il colesterolo HDL,404,405 attenuando l’i-
pertensione e riducendo il rischio pro-trombotico.406,407 Da qualche anno, oltre alla metformi-
na, la terapia dell’insulino-resistenza si è arricchita di una nuova classe di farmaci, i tiazolidin-
dioni, pioglitazone e rosiglitazone, che mostrano interessanti profili farmacologici. Queste
molecole agiscono attraverso l’attivazione del recettore PPARgamma coinvolto nella regola-
zione della trascrizioni di geni per il metabolismo glucidico e lipidico.408 Oltre che a livello adi-
poso, PPARgamma è espresso anche a livello neuronale e della microglia.409 Recentemente, è
stata dimostrata una significativa riduzione della incidenza di ictus nei pazienti diabetici tipo
2 a seguito di trattamento con agonisti PPARgamma 410 e un miglioramento del recupero suc-
cessivo all’evento ischemico.411
Mentre si sta confermando l’efficacia degli agonisti pieni PPARgamma nel trattamento delle
patologie su base ischemica, il profilo degli agonisti doppi PPARgamma/PPARalfa non sem-
bra garantire margini di sicurezza in relazione agli effetti cardiovascolari.412,413
18.4.5.2 Nuove terapie dell’insulino resistenza
Modulatori del sistema degli endocannabinoidi
Negli organismi dei mammiferi esiste un sistema agonisti/recettori che riconosce in maniera
selettiva il tetraidrocannabinolo, il principio attivo della Cannabis Sativa. Tale scoperta, riper-
correndo le tracce già segnate dalla ricerca sugli oppiacei, ha portato all’individuazione di ago-
nisti endogeni circolanti, tra cui un derivato dell’acido arachidonico, la anandamide. Tale com-
posto esercita attività agonista sui due tipi di recettore a 7 domini transmembrana, indicati
come recettori per i cannabinoidi, CB1 e CB2. Il ruolo dei cannabinoidi endogeni è stato defi-
nito nella regolazione dell’appetito,413 nella neurotrasmissione algica,414 nel bilancio energeti-
co.415 Con l’avanzare delle conoscenze su questo sistema di neurotrasmissione, si ha la netta
sensazione che le potenzialità dei cannabinoidi possano estendersi anche al sistema cardiova-
scolare. Infatti, la ricerca di base ha dimostrato che l’anandamide ha anche effetti emodinami-
ci (ipotensione) e che i suoi livelli aumentano negli emisferi cerebrali di animali sottoposti a
ischemia per chiusura temporanea di un’arteria cerebrale.416,417
La terapia medica sta per disporre di un antagonista competitivo del recettore CB1, il rimona-
bant, in via di approvazione anche in Italia per il trattamento del paziente diabetico e/o
obeso.418 Evidenze cliniche dimostrano che l’utilizzo del rimonabant migliora il quadro della
sindrome metabolica determinando un significativo calo ponderale e miglioramento del pro-
filo delle lipoproteine. Questo ultimo effetto si riconduce ad una diminuzione dei livelli di ate-
rogenesi vascolare.419
Rimane da valutare l’effetto di rimonabant sugli eventi ischemici cerebrali.

Modulatori farmacologici del sistema delle incretine

La terapia farmacologica della sindrome metabolica si è recentemente arricchita di una classe
di farmaci che aumentano la biodisponibilità o mimano gli effetti del glucagon-like peptide 1
(GLP-1), l’incretina ad attività insulino simile prodotta dalle celule alfa dell’intestino. Il GLP-
1 è un peptide che agisce su recettori a 7 domini transmembranari, libera insulina, riduce i
livelli di glucagone e l’appetito, contribuendo in maniera importante al controllo del peso cor-
poreo anche nel paziente diabetico tipo 2. Il GLP-1 endogeno ha un’emivita molto breve in
quanto subisce proteolisi da parte della dipeptidil-dipeptidasi-IV (DPP-IV), un enzima che si
trova in numerosi tessuti compreso il sangue.
I livelli plasmatici di GLP-1 aumentano in seguito a somministrazione di molecole che inibi-
scono la DPP-IV.403 Tra queste si ricorda che la stessa metformina è dotata di attività inibito-
ria sulla DPP-IV.420 Si pensa che questo meccanismo sia responsabile dell’effetto anoressizzan-
te della metformina, effetto che contribuisce in maniera importante al profilo terapeutico della
molecola stessa. Tuttavia, si pensa di associare la metformina ad un inibitore più potente della
DPP-IV. Questa associazione rappresenta una ideale combinazione di principi attivi che siner-
gicamente concorrono al miglioramento della terapia del paziente diabetico tipo 2 e obeso.420
Ancora, l’uso di pioglitazone, un tiazolidindionico, porta a riduzione dei livelli di DPP-IV pla-
smatici,421 effetto che sostiene l’associazione di questa molecola con metformina e/o altri ini-
bitori della DPP-IV.
Inoltre sono anche disponibili analoghi sintetici, più stabili del GLP-1.422 Ambedue le strate-
gie, inbitori della DPP-IV e analoghi sintetici, sono sempre usate in associazione ad altri far-
maci della insulino-resistenza o ipoglicemizzanti.
Rimane da chiarire con studi clinici appropriati se l’associazione di tali farmaci comporti un
beneficio ulteriore rispetto alle monoterapie nella riduzione del processo infiammatorio, ate-
rosclerotico e dello stato pro-trombotico del paziente diabetico.
18.4.5.3 Farmaci ipoglicemizzanti
I diabetici presentano un aumento del rischio per tutte le forme di ictus. Non esistono studi
randomizzati che abbiano potuto validare l’ipotesi che il controllo glicemico riduca il rischio
di ictus o altri esiti microvascolari.396 In particolare, non esistono chiare spiegazioni per i dati
negativi a tal riguardo della ricerca UKPDS,423 anche perché in un sottostudio della stessa un
miglior controllo pressorio risultava efficace nel ridurre nei diabetici le complicanze macrova-
scolari fra cui l’ictus.424
Per quanto riguarda i benefici del trattamento dell’iperglicemia post-ictus sull’esito dello stes-
so, i risultati del Glucose Insulin in Stroke Trial (GIST) non sono significativi.425
La terapia sostitutiva con insulina rappresenta l’unica possibilità terapeutica che consente il
controllo della iperglicemia post-prandiale per il diabetico tipo 1. È ormai noto che l’insulina
oltre al potente effetto ipoglicemizzante è anche dotata di proprietà anti-infiammatorie a livel-
lo endoteliale.426,427
L’iperglicemia diabetica rappresenta un fattore di rischio per l’ictus ma disturbi dell’omeosta-
si glucidica caratterizzano spesso il quadro clinico di pazienti in terapia intensiva post infarto
del miocardio o cerebrale.428 Il controllo euglicemico mediante infusione di insulina migliora
l’esito dei pazienti colpiti da ictus.429
Particolare attenzione viene rivolta ai protocolli infusionali con soluzioni insulina-glucosio nei
pazienti colpiti da ictus. Questo regime terapeutico risulta in una iperglicemia che mima una
condizione diabetica, pro-infiammatoria, pro-ossidante, tale da annullare gli effetti benefici
dell’insulina e peggiorare così l’esito del paziente colpito da ictus.430
Sono necessari studi clinici volti a monitorare l’effetto dell’insulina in assenza di glucosio come
terapia perfusionale nel post ictus.
Le sulfaniluree sono farmaci ipoglicemizzanti sostituti dell’insulina che agiscono provocando
liberazione di insulina. Il razionale del loro utilizzo nella correzione dell’iperglicemia diabeti-
ca si basa proprio sulla loro capacità di liberare insulina. La riduzione del rischio pro-trombo-
tico a seguito di trattamento con sulfaniluree va attentamente valutato tenendo conto non solo
della correzione dell’iperglicemia ma anche dell’aumento ponderale che queste molecole indu-

cono. Sappiamo infatti che il tessuto adiposo è un forte produttore di PAI-1, inibitore della
fibrinolisi.
Inoltre, particolare attenzione deve essere posta:
1. al trattamento con sulfaniluree nei pazienti cardiopatici;431
2. all’associazione tra insulino-secretagoghi e metformina.432
Le sulfaniluree e altri secretagoghi possono interagire con la variante di splicing del recettore
SUR (recettore per le sulfaniluree accoppiato al canale al potassio) cardiaco e indurre pertur-
bazioni nella elettrofisiologia cardiaca e nella tolleranza all’ipossia.433
18.4.5.4 Altri farmaci che riducono il rischio aterotrombotico del paziente diabetico
Il sistema renina-angiotensina è un importante sistema regolatorio renale e cardiovascolare. La
ricerca di base ha prodotto nell’ultimo decennio numerose evidenze che suggeriscono il bene-
ficio di trattamenti con farmaci che bloccano l’enzima di conversione (ACE-inibitori) o che
antagonizzano il recettore tipo 1 dell’angiotensina (sartani) sulla riduzione del rischio cardio-
vascolare nel diabete sperimentale.434
In clinica gli ACE-inibitori ed i sartani hanno pienamente confermato le loro potenzialità tanto
che queste due classi di farmaci rappresentano il trattamento d’elezione del rischio cardiova-
scolare del paziente diabetico. L’utilità degli ACE-inibitori e dei sartani nella riduzione dei
danni d’organo renale e cardiaco del diabetico è confermata da numerosi studi clinici.435 I sar-
tani e gli ACE-inibitori sono i farmaci di prima scelta nella ipertensione, nella nefropatia e car-
diomiopatia del paziente diabetico. L’uso dei sartani e degli ACE-inibitori nel diabetico ritar-
da l’insorgenza delle complicanze cardiache e ne riduce la gravità. In particolare, il trattamen-
to con losartan si associa ad una significativa diminuzione della incidenza di ictus nel pazien-
te diabetico.435,436 Tutte le evidenze cliniche dimostrano che l’efficacia di queste molecole va
oltre il controllo pressorio. Tuttavia, nonostante il razionale dell’utilizzo di questi farmaci si
basi sul blocco degli effetti vascolari e di rimodellamento cardiaco della angiotensina II e del-
l’aldosterone (potenti ormoni pro-ipertrofici), molto rimane ancora da chiarire sul meccani-
smo/i alla base della protezione offerta.
I farmaci che bloccano l’attività del sistema renina-angiotensina hanno modificato l’approccio
farmacologico ai pazienti a rischio tromboembolico, tra cui i pazienti diabetici. Nonostante la
loro neutralità nei confronti della correzione della iperglicemia il loro utilizzo migliora la sen-
sibilità insulinica dei tessuti periferici. Questo effetto insulino-sensibilizzante riduce il grado
di infiammazione endoteliale e previene il rimodellamento funzionale e metabolico del pazien-
te diabetico. Il beneficio del trattamento con ACE inibitori e sartani si estende anche alla pre-
venzione primaria del diabete in popolazioni a rischio.437
Tutti i sartani presentano una certa attività di agonisti parziali nei confronti del PPAR-gamma,
peculiarità che potrebbe contribuire al loro effetto insulino-sensibilizzante. Recentemente
sono stati sintetizzati sartani con attività PPAR-gamma ancora più spiccata dei quali il telmi-
sartan è il prototipo (sartani metabolici). Si tratta di verificare con opportuni studi clinici se la
protezione dall’ictus è mantenuta con queste nuove molecole.438
18.4.6 Terapie antipertensive
È già noto che il trattamento dell’ipertensione previene l’insorgenza dell’ictus,439 e che tutti i
farmaci sono in grado di prevenire l’ictus purché riducano la pressione arteriosa con un bene-
ficio proporzionale all’entità della riduzione.440 Poiché i farmaci antipertensivi possono influi-
re sulla storia naturale della malattia cerebrovascolare anche con meccanismi indipendenti dal
controllo pressorio, un importante aspetto della ricerca è stato e sarà la valutazione del diver-
so impatto del trattamento con diversi farmaci anti-ipertensivi, aventi differenti meccanismi
d’azione, sulla prevenzione dell’ictus, a parità di effetto anti-ipertensivo.441 Una dimostrazio-
ne di effetti preventivi aggiuntivi a quello legato alla riduzione della pressione è oggi stata otte-
nuta per gli AT1 antagonisti (vedi § 7.2.1.1.2) in prevenzione primaria e per i farmaci agenti
sul sistema renina-angiotensina in prevenzione secondaria (vedi § 12.4).
In conclusione, sia i livelli di pressione arteriosa che caratteristiche aggiuntive di alcuni farma-
ci sono importanti per la riduzione del rischio di ictus. Tuttavia la scarsità di studi clinici con-
trollati non permette di chiarire quanto acutamente e di quanto la pressione dovrebbe essere
abbassata dopo un ictus.

In rapporto ai dati più recenti vanno inoltre meglio definiti i sottogruppi di pazienti non iper-
tesi da trattare con ACE inibitori o AT1 antagonisti nella prevenzione dell’ictus.
Infine, è da stabilire l’entità della riduzione della pressione arteriosa ottimale per i pazienti con
ictus acuto. Questo è oggetto dello studio CHHIPS attualmente in corso.
18.4.7 Terapie geneticamente guidate
Il settore è molto ampio, ma è sempre più evidente la consapevolezza clinica che per ogni trat- Sintesi 18-45
tamento farmacologico esistono pazienti che rispondono bene, pazienti che rispondono in È necessario sviluppare ricerche
modo discreto, ed altri che non rispondono proprio. È necessario sviluppare ricerche dedica- dedicate per verificare se possa-
te per verificare se possano essere i polimorfismi genici, con le loro relative ripercussioni feno- no essere i polimorfismi genici,
tipiche, ad influenzare la risposta ai farmaci, insieme ed in alternativa all’assetto metabolico- con le loro relative ripercussioni
fenotipiche, ad influenzare la
enzimatico selettivamente destinato al metabolismo del farmaco stesso.442 Anche gli effetti col-
risposta ai farmaci, insieme ed in
laterali e la tossicità dei farmaci potrebbero essere almeno in parte spiegati da polimorfismi alternativa all’assetto metabolico-
genici. Fra i campi di potenziale interesse per cui esistono dati iniziali vanno considerati la enzimatico selettivamente desti-
risposta ai farmaci ipolipidemizzanti e la sicurezza degli anticoagulanti orali.443 nato al metabolismo del farmaco
stesso.
18.4.8 Altre terapie mediche
Il ruolo recentemente dimostrato del fattore VII attivato ricombinante nel trattamento dell’e-
morragia intracerebrale acuta 444 richiede adeguati studi per ottenere ulteriori dati di sicurez-
za. In particolare è necessario identificare i pazienti ad alto rischio di complicazioni trom-
boemboliche, definire la finestra terapeutica ottimale e valutare il fattore VII attivato anche in
pazienti con emorragia cerebrale insorta in corso di terapia anticoagulante.
Nell’ambito dell’emorragia cerebrale sono necessari studi che possano rivedere e ridefinire le
indicazioni all’uso delle tecniche diagnostiche invasive rispetto alle non invasive.445,446
18.4.9 Dai fattori di rischio ai fattori precipitanti dell’ictus
Conoscendo quali sono i fattori precipitanti un ictus è oggi possibile identificare un cosiddet-
to “stroke-prone state”? Se la ricerca confermerà le evidenze, ancora iniziali ma prometten-
ti,447 si potranno da una parte conoscere meglio i meccanismi precipitanti l’evento e dall’altra
individualizzare le più efficaci strategie terapeutiche.
18.4.10 Prospettive della ricerca nel campo della nutrizione
Esiste una serie di possibili prospettive della ricerca nel settore della nutrizione che interessa- Sintesi 18-46
no diversi aspetti dell’ictus e sono di seguito sinteticamente elencate. Le possibili prospettive di ricerca
nel campo della nutrizione riguar-
18.4.10.1 Prospettive nel settore della prevenzione primaria: effetto dei nutrienti dano diversi settori:
e del pattern alimentare di tipo mediterraneo sul rischio di ictus • la prevenzione primaria;
I risultati degli studi prospettici e di intervento sono generalmente a favore di un effetto pro- • la gestione della fase acuta
tettivo sull’ictus di un modello alimentare ricco in frutta, vegetali e cereali integrali, con pre- dell’ictus;
valenza di grassi insaturi rispetto ai saturi, a basso contenuto in sodio e ricco in potas- • la riabilitazione.
sio.89,90,448-451 Questo modello agisce probabilmente attraverso un effetto sinergico dei diversi
nutrienti non solo sui fattori di rischio intermedi per l’ictus (ipertensione, dislipidemia ed
insulino-resistenza), ma anche direttamente sul rischio di ictus attraverso percorsi fisiopatolo-
gici diversi, soprattutto se in associazione a modificazioni più generali dello stile di vita.452,453
Ulteriori studi sono tuttavia necessari per definire l’effetto diretto sull’ictus di un pattern ali-
mentare di tipo mediterraneo e di altri componenti maggiori e minori della dieta. Ai fini della
prevenzione dell’ictus, è necessario approfondire possibili meccanismi indipendenti dagli
effetti pressori (p.e. l’azione sul bilancio ossidativo, la disfunzione endoteliale e l’elasticità
della parete arteriosa) dell’assunzione abituale di sodio e di potassio e della loro interazione
con il sovrappeso/obesità. Va inoltre definito l’effetto sull’ictus dell’assunzione dietetica di
nutrienti non vitaminici ad azione antiossidante (polifenoli e licopene) e di altri componenti
della dieta (assunzione di proteine animali, carboidrati, indice glicemico e carico glicemico
della dieta).
18.4.10.2 Prospettive nel settore della gestione della fase acuta dell’ictus: efficacia
della supplementazione con antiossidanti ed altre vitamine sulla prognosi nel post-ictus
Due studi randomizzati controllati hanno evidenziato che la somministrazione di vitamine
antiossidanti e di vitamine del gruppo B entro 12 ore dall’evento acuto si associa ad un miglio-

ramento della capacità antiossidante plasmatica, ad una riduzione dello stress ossidativo, non-
ché ad un possibile effetto antinfiammatorio mediato dalla riduzione di PCR.454,455 Ulteriori e
più ampi studi sono però necessari per confermare il potenziale ruolo terapeutico di tali
sostanze.
18.4.10.3 Prospettive nel settore riabilitativo
Un aspetto importante che resta da valutare è quello dell’efficacia dell’implementazione nella
pratica clinica dei protocolli nutrizionali sulla performance riabilitativa.
18.4.11 Prospettive di ricerca nel campo della chirurgia e dello stenting carotideo
Sintesi 18-47 L’endoarteriectomia carotidea è ancora da considerarsi il gold standard di trattamento per i
Alla luce dei recenti studi, l’en- pazienti sintomatici con stenosi ≥50% (metodo NASCET) ed asintomatici con stenosi ≥60%
doarteriectomia carotidea è anco- di età non superiore a 75 anni e con aspettative di vita di almeno 5 anni.456 È comunque neces-
ra da considerarsi il gold stan- sario continuare la raccolta di dati inerenti l’ endoarteriectomia in pazienti di età >80 anni, le
dard di trattamento per i pazienti interazioni tra nuove terapie mediche ed endoarteriectomia, il contributo fornito dalle nuove
sintomatici con stenosi ≥50% ed
tecniche di neuroimmagine ed il ruolo delle metodiche endovascolari allo scopo di ottenere
asintomatici con stenosi ≥60%.
Permane consolidata l’indicazio-
sempre migliori risultati ed una maggiore appropriatezza di trattamento.
ne allo stenting solo nei casi L’aumento dell’età media della popolazione comporta un incremento dell’osservazione di
cosiddetti ad alto rischio chirurgi- pazienti sintomatici di età >80 anni ed in buone condizioni generali. Se da un lato il beneficio
co. Nuove prospettive di ricerca dell’endoarteriectomia è già significativo a tre mesi dall’esordio dei sintomi, dall’altro è ben
mirano a confrontare i risultati noto che l’età avanzata comporta un aumento del rischio per il trattamento chirurgico.457 Le
ottenibili dallo stenting o dalla
metanalisi degli studi inerenti tale aspetto sembrano dimostrare come anche in tale sottogrup-
chirurgia in fase precoce, e a
randomizzare per tali trattamenti po di pazienti la chirurgia sia in grado di offrire migliori risultati della terapia medica ed endo-
pazienti asintomatici. vascolare (vedi Capitolo 13). Tale aspetto, dato l’invecchiamento della popolazione, è di estre-
ma importanza e, quindi, sarebbe opportuno basarsi sui risultati di nuovi studi randomizzati
e non solo su metanalisi degli studi finora disponibili.
18.4.11.1 Quale terapia in previsione del trattamento chirurgico?
È prassi di alcuni chirurghi non sospendere la terapia antiaggregante in caso di endoarteriec-
tomia allo scopo di prevenire la possibile formazione di trombi “bianchi” peri-operatori.
Andrà definitivamente chiarito però, se la mancata sospensione temporanea della terapia
antiaggregante possa comportare una maggiore incidenza di complicanze emorragiche quali,
ad esempio, ematomi post-operatori del collo.
18.4.11.2 Il timing
È dato ormai consolidato che le recidive di ictus occorrono con incidenza nettamente maggio-
re entro il primo mese e particolarmente entro 7 giorni dall’esordio dei sintomi. Si è quindi
adottato un timing sempre più precoce per l’esecuzione di una endoarteriectomia; andrà però
verificato se tale orientamento, portando ad intervenire su placche eventualmente ancora in
fase di instabilità, possa causare una maggiore incidenza di eventi embolici peri-operatori.
Sempre in relazione al timing, continuano a mancare dati attendibili sull’utilità dell’endoarte-
riectomia in emergenza (entro 12 ore dall’esordio dei sintomi) in caso di occlusione o stenosi
particolarmente grave della carotide in assenza di occlusione embolica della cerebrale media
omolaterale. La terapia chirurgica può, infatti, essere di beneficio qualora la steno-occlusione
comporti una compromissione del flusso ematico o della riserva vascolare dell’emisfero inte-
ressato. L’angio-TC con apparecchiature multislice è in grado di evidenziare con estrema rapi-
dità anomalie del circolo di Willis responsabili della mancata attivazione di circolo di compen-
so e, mediante l’utilizzo delle metodiche perfusionali, la presenza di aree di penombra o com-
promissione della riserva vascolare. La procedura in emergenza ha quindi un razionale qualo-
ra si dimostri, in associazione con un determinato quadro clinico, una valenza emodinamica
della steno-occlusione. Recenti segnalazioni riportano buoni risultati ottenuti mediante il trat-
tamento con metodica endovascolare delle occlusioni acute della carotide al collo;458-460 l’evo-
luzione di tali metodiche andrà in futuro seguita e valutata con estrema attenzione.
18.4.11.3 Il by-pass extra-intra cranico: indicazioni attuali
L’intervento di by-pass extra-intracranico potrebbe tornare a giocare un ruolo anche nel trat-
tamento in elezione di casi selezionati di occlusione sintomatica della carotide al collo. Grubb
ha recentemente studiato la riserva vascolare in tali pazienti mediante PET, osservando nel fol-

low-up recidiva di ictus nel 26,5% dei soggetti con un’aumentata estrazione di ossigeno ed un
incremento del volume ematico (capacità di compenso al limite), contro il 5,2% nei soggetti
con tali parametri nella norma (riserva vascolare non al limite).461 Negli Stati Uniti è quindi
iniziato lo studio COSS (Carotid Occlusion Surgery Study)462 che randomizza pazienti con tali
caratteristiche, assegnandoli alla terapia medica o al by-pass extra-intra cranico. Nel nostro
Paese non è praticabile una selezione dei casi mediante PET; tuttavia si potrebbe ipotizzare
uno studio italiano sulla stessa popolazione utilizzando altre metodiche come SPECT, TC per-
fusionale e RM perfusionale, che si sono dimostrate altrettanto valide nella valutazione della
riserva vascolare.
18.4.11.4 Endoarteriectomia carotidea vs stenting
I risultati degli studi SPACE ed EVA3S,463,464 hanno recentemente dimostrato che la endoar-
teriectomia garantisce migliori risultati rispetto allo stenting nel trattamento di pazienti sinto-
matici affetti da stenosi >60% (metodo NASCET) randomizzati e trattati entro sei mesi dal-
l’esordio clinico. Inoltre lo studio con risonanza magnetica DWI pre- e post-procedurale ha
dimostrato una netta prevalenza di lesioni ischemiche anche sub-cliniche successive a stenting
piuttosto che dopo endoarteriectomia.465 Permane quindi consolidata l’indicazione allo sten-
ting solo nei casi cosiddetti “ad alto rischio chirurgico” tenendo conto, però, che altri dati
andranno raccolti circa l’utilizzo delle tecniche endovascolari nei pazienti di età >80 anni, poi-
ché risultati preliminari dello studio CREST hanno dimostrato un’elevata incidenza di com-
plicanze in tale sottogruppo di pazienti.466 Inoltre, limitatamente ai pazienti cosiddetti ad alto
rischio, andrà valutato il ruolo della “best medical therapy” in alternativa allo stenting. Altri
dati sono comunque necessari allo scopo di selezionare i casi in cui la metodica endovascola-
re può essere realmente alternativa. È auspicabile che ulteriori studi vengano intrapresi, limi-
tandoli a centri con grande esperienza ed alti volumi di lavoro, randomizzando soltanto casi
di stenosi non superiori all’80%, non ulcerate, limitate alla carotide interna, non più lunghe di
3 cm, a basso contenuto lipidico ed a basso tenore calcico. Allo stato attuale infatti, solo nelle
condizioni suddette si può realizzare una incertezza terapeutica tale da giustificare eticamen-
te la proposta di una randomizzazione. L’avviamento dello studio ACST-2 (Italian subgroup
effettuato sui sintomatici; vedi Capitolo 13) può rappresentare lo spunto per una randomizza-
zione dei pazienti affetti da stenosi sintomatiche con le caratteristiche prima indicate. Inoltre,
qualora si individuino in futuro tecniche di neuroimmagine in grado di individuare la placca
cosiddetta ad alto rischio, lo stenting potrebbe rivelarsi indicato nel trattamento delle stenosi
sintomatiche >50% (metodo NASCET).467 Altra prospettiva di lavoro potrebbe consistere nel
confrontare i risultati ottenibili dallo stenting in fase precoce, ad esempio entro 15 giorni dal-
l’esordio della sintomatologia. Rimane poi da chiarire il ruolo delle metodiche endovascolari
in emergenza, poiché il carattere di mini-invasività le rende senza dubbio particolarmente
attraenti per il paziente nell’ambito del trattamento in fase acuta.
18.4.11.5 Stenosi asintomatiche
Per quanto riguarda le stenosi asintomatiche i dati dell’Asymptomatic Carotid Surgery Trial
(ACST)468 indicano che pazienti di età non superiore a 75 anni affetti da stenosi del 70%
(metodo NASCET) hanno presentato in un follow-up di 5 anni il 6% di ictus se operati, con-
tro il 12% se sottoposti a terapia medica. In questo ultimo gruppo il 50% degli ictus è stato
disabilitante. Tali dati considerano una percentuale di complicanze ischemiche peri-operato-
rie non superiore al 3% ed aspettative di vita di almeno 5 anni. Rimane quindi di grande
importanza il problema della corretta identificazione del paziente da sottoporre ad endoarte-
riectomia carotidea. È improbabile che emergano nuovi dati prendendo in considerazione
solo la percentuale di stenosi; un ruolo fondamentale rivestiranno invece le tecniche sonologi-
che e di immagine che si riveleranno in grado di individuare la placca a rischio.
Particolarmente promettenti sembrano le metodiche quali eco-Doppler con valutazione com-
puterizzata dell’ecogenicità della placca (Grey Scale Median, GSM) e la RM con bobine di
superficie, atte a definire con criteri morfologici la placca instabile.469
Rimane, al momento, controverso il ruolo dello stenting nel trattamento delle stenosi asinto-
matiche. In questo campo infatti il trattamento proposto, per trovare una giustificazione, deve
garantire una percentuale di complicanze non superiore al 3% ed, al momento attuale, a
nostra conoscenza, mancano dati certi sul fatto che lo stenting possa garantire di rientrare in
tale margine. Per quanto riguarda gli asintomatici, inoltre, viene a mancare la possibilità di

acquisire altri dati ed esperienza nei pazienti ad alto rischio non eligibili per la chirurgia in
quanto, nella pratica clinica, la definizione di alto rischio mal si concilia con il requisito di una
spettanza di vita di almeno 5 anni. Sono in corso lo studio Asymptomatic Carotid Surgery Trial
(ACST-2) che confronta endoarteriectomia e stenting e lo studio Transatlantic Asymptomatic
Carotid Intervention Trial (TACIT) che considera tre bracci terapeutici: a) endoarteriectomia
più terapia medica, b) stenting più terapia medica, c) solo terapia medica aggressiva.
Riteniamo, comunque, che, allo stato attuale delle nostre conoscenze, una randomizzazione tra
endoarteriectomia e stenting anche nel paziente asintomatico possa essere giustificata solo in
casi selezionati quali quelli quelli prima indicati a proposito delle stenosi sintomatiche e solo
nell’ambito di centri che possano documentare una percentuale di complicanze <3% non solo
per la chirurgia ma anche per lo stenting.
18.5 LE PROCEDURE ASSISTENZIALI (NON TERAPEUTICHE)
L’argomento è assai ampio e include un’analisi di strutture e procedure preospedaliere e ospe-

daliere assistenziali attivate per il paziente con ictus. Vi è ormai consenso diffuso che una effi-
ciente catena di sopravvivenza dell’ictus (stroke chain of survival), che comprenda i servizi di
urgenza emergenza medica (SUEM), i dipartimenti di emergenza (PS) e le strutture ospeda-
liere di accoglimento, operanti in stretta collaborazione e con compiti diversi a seconda dei
livelli diagnostico-terapeutici disponibili, migliorano sensibilmente l’esito dei soggetti colpiti
da ictus. Un modello a rete così costituito, che deve avere opportuni adattamenti a seconda
delle caratteristiche territoriali (aree urbane o extraurbane), è ancora poco diffuso nel territo-
rio nazionale e di conseguenza gli studi sono scarsi.470 Seguendo l’esperienza consolidata di
specialisti di altre discipline (i cardiologi), è quindi necessario promuovere progetti che costi-
tuiscano, o rafforzino laddove già esiste, la rete dell’ictus in area vasta per garantire ad un
numero sempre più ampio di soggetti le cure più tempestive ed efficaci alla malattia cerebro-
vascolare, in particolare a quella ischemica. Per quanto riguarda l’utilità dell’ammissione in
strutture ospedaliere dedicate (le Stroke Unit) i risultati dello studio PROSIT, il più importan-
te studio epidemiologico relativo alle attuali modalità di gestione dell’ictus “sul campo”, sono
invece solidi.471 Gli autori infatti hanno dimostrato che il ricovero in stroke unit, con letti e
personale dedicato, è associato a ridotta mortalità e disabilità dei pazienti nel follow-up a 2
anni, e che tali benefici si applicano a tutte le classi di età e ai diversi quadri clinici. Questi dati
devono spingere i responsabili dei Piani Sanitari Regionali ad implementare un’efficace orga-
nizzazione assistenziale all’ictus in tutte le sue fasi al fine di:
1. incrementare il numero di candidati al trattamento trombolitico in fase iperacuta ad alme-
no il 5%;
2. applicare un protocollo terapeutico-assistenziale omogeneo da parte del team di esperti;
3. migliorare l’esito e accelerare la dismissione;
4. fornire materiale per sperimentazione e ricerca;
5. garantire un appropriato uso delle risorse allocate.
Alcune Regioni hanno recepito queste istanze.472
Fra i principali problemi oggetto di ulteriore valutazione vanno segnalati:
• definire e applicare i criteri di ammissione-esclusione alle stroke unit (p.e. ictus di gravità
media e medio elevata rispetto ad ictus più lievi e a quelli con prognosi molto grave rispet-
to a mortalità e disabilità; vedi § 8.7.2). In assenza di tali norme le stroke unit potrebbero
essere utilizzate in modo inappropriato;
• prevenzione della TVP con mezzi meccanici. Il rischio di trasformazione emorragica com-
portato dalla profilassi eparinica, l’uso ormai diffuso dell’ASA nella fase acuta dell’ ictus
ischemico, l’approccio più “attivo” all’ assistenza del paziente (mobilizzazione precoce,
FKT fin dalla prima giornata, idratazione adeguata) rendono molto attraenti misure non
farmacologiche di profilassi delle TVP e dell’embolia polmonare, quali le calze elastiche a
compressione graduata. Allo scopo di acquisire nuove conoscenze, è in corso uno studio
randomizzato controllato di vaste proporzioni (CLOTS), in cui è possibile randomizzare i
pazienti con ictus (sia ischemico che emorragico) all’uso di calze verso il non uso, oppure
all’uso di calze corte (al ginocchio) verso calze lunghe. Lo studio terminerà nel 2009. Un
altro elemento che sarà da sviluppare è la valutazione del rapporto costi-benefici dei mezzi
non farmacologici (incluso il costo del personale) rispetto a quelli farmacologici.

• nutrizione durante la fase acuta. Due studi randomizzati controllati hanno mostrato che la
somministrazione di vitamine antiossidanti e di vitamine del gruppo B entro 12 ore dall’e-
vento acuto determina un miglioramento della capacità antiossidante plasmatica, una ridu-
zione dello stress ossidativo e un possibile effetto antinfiammatorio mediato dalla riduzio-
ne di PCR.455 Sono tuttavia necessari più ampi studi per confermare il potenziale ruolo tera-
peutico di tali sostanze.
• misure di riabilitazione nella fase acuta. Non è del tutto noto se una fisioterapia più “aggres-
siva” sia vantaggiosa, e in che cosa debbano consistere le manovre “riabilitative” nella fase
acuta. Gli studi sull’argomento sono ancora pochi,455,473 e dati più consistenti sono quanto
mai opportuni;
• monitorizzazione meccanica durante la fase acuta. Non vi sono al momento dati sufficienti
per affermare o negare l’utilità di una monitorizzazione meccanica (vs il normale controllo
infermieristico) dei principali parametri vitali nella fase acuta dell’ictus. Viste le difficoltà di
impostazione di uno studio controllato randomizzato in materia, sarebbe estremamente
utile effettuare uno studio caso-controllo nelle varie realtà italiane;
• modalità assistenziali nelle unità per ictus. Completato lo studio SIRIO,474 sono assoluta-
mente necessari altri dati che consentano di verificare quali approcci di care sono realmen-
te di vantaggio per i pazienti;
• percorsi per i pazienti con ictus. Sono in corso in diverse sedi italiane valutazioni sulla pos-
sibilità di migliorare l’adesione alle linee guida ed alle modalità assistenziali previste nei vari
Piani Sanitari Regionali.
18.6 PROSPETTIVE DI RICERCA SULLE COMPLICANZE PSICO-COGNITIVE

DELL’ICTUS CEREBRALE
Molteplici sono i settori presenti in questo capitolo e i possibili sviluppi della ricerca fanno
riferimento ad aspetti diversi a seconda del settore considerato.
18.6.1 Depressione vascolare
Nel 1997 Alexopoulos propose che la patologia cerebrovascolare, soprattutto quella cronica, Sintesi 18-48
potesse predisporre, precipitare o perpetuare una specifica forma di depressione ad insorgen- L’individuazione di criteri diagno-
za nella terza e quarta età e ipotizzò che il meccanismo patogenetico principale consistesse nel stici specifici costituisce la princi-
suo impatto sui circuiti fronto-sottocorticali.475 pale priorità operativa prima del-
l’utilizzo clinico della categoria
L’ipotesi di una “depressione vascolare” come entità nosologica autonoma, a 10 anni di distan- nosografica rappresentata dalla
za dalla sua formulazione, appare supportata da molteplici linee di ricerca, ma in modo non “depressione vascolare”.
ancora sufficiente – in termini di validità descrittiva, di costrutto e predittiva – da potere esse-
re trasferita in ambito clinico.476 In particolare, il concetto di depressione vascolare manca tut-
tora di criteri diagnostici operativi condivisi, sia in ambiti di ricerca che clinici.477 La loro indi-
viduazione e definizione, attraverso il lavoro di ad hoc working groups e/o di consensus confe-
rence, dovrebbe pertanto costituire una delle principali priorità nel prossimo futuro in questo
settore.
Inoltre, i rapporti fra patologia vascolare, sia cerebrale che sistemica, e depressione appaiono
più complessi di quanto inizialmente ipotizzato: molteplici studi di coorte suggeriscono infat-
ti che la depressione possa anche precedere le patologie vascolari ed entrambe condividere
quindi un comune legame biologico e/o genetico.478 Gli studi più attesi in questo settore
saranno pertanto quelli rivolti alla valutazione longitudinale di tali fenomeni, in comunità di
soggetti inizialmente indenni da entrambe le patologie oppure su campioni ampi e rappresen- Sintesi 18-49
tativi di pazienti depressi ben caratterizzati dal punto di vista vascolare, entrambi seguiti con Fra i disturbi neuropsichici post-
ictali, la “sindrome depressiva-
follow-up sufficientemente lunghi e dettagliati.
disesecutiva” sembra costituire la
18.6.2 Disturbi neuropsichiatrici post-ictali forma con preminente base neu-
robiologica.
La depressione costituisce il principale disturbo affettivo post-ictale ed essa è stata oggetto di
In ambito terapeutico, un obietti-
intensa ricerca negli ultimi 20 anni, a partire dalla presentazione del modello neurobiologico
vo prioritario sarà quello di valu-
di Robinson.479 Tale modello è stato sottoposto a numerose critiche; ipotesi radicalmente tare l’utilità, in particolari tipolo-
diverse, basate sul ruolo preminente di fattori psicosociali nella genesi della depressione post- gie di pazienti (afasici, aprosodici,
icuts (DPI), sono state proposte 480 e sono tuttora oggetto di discussione. Tale interpretazioni anosognosici, dementi), di un
alternative possono, tra l’altro, condizionare anche un diverso atteggiamento terapeutico.481 intervento di tipo profilattico sulla
Nel tentativo di superare questa duratura controversia, è stato recentemente avanzato il con- depressione post-ictus.

cetto di sindrome depressivo-disesecutiva (DES) che identificherebbe un sottogruppo di

pazienti con ictus caratterizzati da DPI e da disturbi cognitivi specifici della sfera esecuti-
va.482,483 Studi molto dettagliati, con casistiche non necessariamente numerose, che facciano
però uso delle più recenti tecniche di neuroimmagine funzionale o strutturale, appaiono al
momento i migliori candidati per ulteriori progressi in questo settore.
Dal punto di vista clinico, considerato acquisito l’impatto negativo della DPI sulla riabilitazio-
ne e sul reinserimento familiare e sociale del paziente, la Canadian Stroke Network consensus
conference ha recentemente inserito lo screening e la individuazione dei pazienti a rischio di
DPI fra le aree prioritarie di attività cosiddetta traslazionale, volta cioè a determinare le moda-
lità più efficienti ed efficaci per trasferire in modo diffuso nella pratica clinica quotidiana le
conoscenze scaturite dalla ricerca e considerate ormai mature e convincenti.484 Rilevanti, in
tale ambito, appaiono pertanto le future ricerche che segmenteranno i risultati in base al set-
ting, alla tempistica ed alle diverse, purchè validate, modalità di rilevazione della DPI: sospet-
to diagnostico precoce vs diagnosi tempestiva accurata; ricovero in ambienti rispettivamente
ad alta e bassa intensità tecnologica ed assistenziale; tipologie particolari di pazienti, strumen-
ti di screening vs diagnostici.
Sempre in ambito clinico, un secondo aspetto passibile di auspicabili sviluppi futuri appare
quello relativo alla DPI come potenziale marker precoce di declino cognitivo successivo 485 e
alla interdipendenza fra DPI e compromissione cognitiva dopo ictus.
Infine, un ultimo aspetto clinico di rilievo per gli sviluppi futuri riguarda il trattamento della
DPI: da un lato permane l’esigenza di studi randomizzati controllati robusti volti ad innalza-
re l’attuale basso livello di evidenza circa l’indicazione al trattamento della DPI con antide-
pressivi, soprattutto in fase precoce; dall’altro, andrebbero anche intrapresi studi più esplora-
tivi, che valutino l’utilità o meno di un intervento profilattico a tappeto (farmacologico e/o
comportamentale), eventualmente focalizzati su particolari tipologie di pazienti (gli afasici, gli
aprosodici, gli anosognosici o i dementi).486,487
Per quanto riguarda gli altri disturbi neuropsichiatrici post-ictali, la varietà e molteplicità delle
conseguenze dell’ictus in ambito affettivo, comportamentale e motivazionale fa sì che la loro
identificazione e caratterizzazione clinica,488,489 la delineazione dei loro rapporti reciproci e dei
correlati clinici, cognitivi (in particolare quelli della sfera esecutiva)490 e di neuroimmagine 491
appaiano tuttora compiti preminenti di ricerca in tale settore. Sono pertanto attesi studi osser-
vazionali trasversali, con casistiche adeguatamente ampie e inclusive, così come eventuali case
reports, relativi a piccoli gruppi o anche a casi singoli, selezionati in base alla peculiarità della
conseguenza neuropsichica dell’ictus (p.e. sociopatie, anosognosia emotiva o allucinazioni
Sintesi 18-50 complesse post-ictali) ed ai suoi rapporti con la sede della lesione (p.e. le conseguenze neuro-
Nell’ambito del deterioramento psichiche di ictus infratentoriali o in aree sensoriali primarie e secondarie). Sono anche attesi
cognitivo vascolare andrà valuta- studi esplorativi circa la risposta di ciascuno di questi disturbi neuropsichiatrici ai trattamen-
to il ruolo delle neuroimmagini ti convenzionali o innovativi.492
come strumenti surrogati di iden-
tificazione nelle fasi preclinica e 18.6.3 Deterioramento cognitivo vascolare
subclinica. Il deterioramento cognitivo vascolare (“vascular cognitive impairment/disorder”; VCI/VCD)
È auspicabile che i futuri studi di costituisce un ampio spettro di disfunzione cognitiva che va dalla compromissione cognitiva
prevenzione primaria delle pato- lieve (MCI vascolare, vMCI o VCI-ND) alla demenza conclamata (vascular dementia o VaD)
logie vascolari incorporino misure grave.493 La recente pubblicazione di standard diagnostici, clinici e di ricerca, volti ad armo-
cognitive come endpoint primari. nizzare la descrizione e lo studio di queste condizioni, ad opera di un gruppo di lavoro uffi-
Per i suoi aspetti di omogeneità e ciale della neurologia nordamericana,494 costituisce una premessa attesa e fondamentale per le
progressività, la variante sotto- future ricerche in questo campo. Tali standard rappresentano un punto di mediazione avan-
corticale di demenza vascolare è zato nel dibattito, in atto da tempo, fra “lumpers” e “splitters” cioè fra coloro che difendono
quella che continuerà a prestarsi l’utilità di categorie diagnostiche generali quali quelle attualmente in uso (i lumpers) e coloro
maggiormente a costituire ogget- che invece ritengono (gli splitters) essere queste non diagnosi ma concetti, sorti circa 15 anni
to di studi farmacologici.
or sono da procedure di consenso piuttosto che da dati empirici e che nel tempo non sono
Per la “demenza mista” sono stati né validati né si sono dimostrati clinicamente utili.495,496
auspicabili ulteriori studi volti a
validare strumenti in grado di Lungo l’intero spettro del VCI appare innanzi tutto sempre più necessario evitare la “alzhei-
determinare il peso relativo delle merificazione” del rispettivo profilo cognitivo e sottolineare la preminenza dei deficit esecuti-
componenti vascolare e degene- vi rispetto a quelli mnesici.497 Gli approcci psicometrici puramente quantitativi con i test stan-
rativa. dard sono però risultati finora largamente insoddisfacenti,498 per cui gli sforzi di ricerca futu-

ri dovranno probabilmente indirizzarsi verso lo sviluppo di test innovativi,499 oppure verso

l’incorporazione del dato qualitativo all’interno della valutazione psicometrica standardizzata.
In questo settore, le nuove frontiere della ricerca sembrano però essere soprattutto rappresen-
tate dallo spostamento dell’attenzione dalla fase clinicamente conclamata (VaD) a quella sub-
clinica (vMCI) o addirittura preclinica di VCI, quest’ultima costituita dalle lesioni vascolari
sottocorticali rilevabili con le neuroimmagini in soggetti asintomatici.500 In quest’ultimo caso,
i filoni di ricerca di maggiore interesse, perlomeno a livello speculativo, potrebbero riguarda-
re il ruolo delle neuroimmagini come strumento surrogato per l’identificazione di VCI 501 e
l’interdipendenza, ma anche la distinzione, a molteplici livelli (da quello eziopatogenetico a
quello delle conseguenze cliniche e cognitive) fra lacune vascolari e leucoaraiosi periventrico-
lare.495,502
Per quanto riguarda la fase subclinica (vMCI), in cui il declino delle capacità cognitive non è
di gravità tale da comportare significative ripercussioni sul piano funzionale e quindi da rag-
giungere il livello definibile come demenza, essa sembra verosimilmente costituire la manife-
stazione più precoce, comune e sensibile di danno cerebrovascolare sottocorticale.500 Di con-
seguenza, viene da più parti sottolineato come i futuri studio di prevenzione primaria sulla
patologia vascolare dovranno auspicabilmente incorporare misure cognitive come endpoint
primari.500,503 D’altro canto, considerata la velocità di progressione risultata relativamente
modesta della leucoaraiosi e del relativo declino cognitivo, essi dovranno anche focalizzarsi sui
soggetti a più alto rischio di rapida progressione.502
Per quanto riguarda la VaD vera e propria, il sottotipo definito “VaD sottocorticale” è quello
sul quale attualmente si sta concentrando l’attenzione dei ricercatori. Questo sottotipo sembra
essere infatti, per la sua ampia prevalenza (verosimilmente si tratta della forma di demenza
vascolare più comune) e per la sua omogeneità clinica, fisiopatologica e radiologica, quello per
il quale si possono sviluppare più accurati criteri diagnostici. Questo sviluppo, in parte già in
atto,504 sembra potere avere un importante impatto sui futuri sviluppi della terapia nel campo
della VaD. È infatti presumibile che le terapie farmacologiche possano avere successo solo se
testate su popolazioni sufficientemente omogenee dal punto di vista ezio-patogenetico. Per i
suoi aspetti di progressività, la VaD sottocorticale sembra inoltre prestarsi, più di altri tipi di
VaD legati a episodi ictali acuti, ad essere suscettibile all’eventuale impiego di terapie volte al
miglioramento del quadro cognitivo.505,506
Un ultimo aspetto di rilievo riguarda la cosiddetta “demenza mista”, definita dalla coesisten-
za di lesioni vascolari e neurodegenerative, una condizione la cui frequenza aumenta con l’età
e la cui prevalenza appare pertanto destinata ad ampliarsi in modo esponenziale nel prossimo Sintesi 18-51
futuro. L’embricazione/sovrapposizione fra demenza di Alzheimer e demenza vascolare si Nell’ambito del deterioramento
inserisce in un continuum che ad un estremo vede la predominanza della componente neurocognitivo globale post-ictale,
degenerativa e all’altro estremo quella della componente vascolare. Nonostante ciò, il peso mancano tuttora studi di follow-
up a medio-lungo termine. Per le
relativo della componente vascolare e di quella degenerativa nella genesi della demenza, la loro
sequele neuropsicologiche lievi
interazione, la condivisione di fattori predisponesti (genetici o acquisiti) e di meccanismi pato- e/o minori, estremamente fre-
genetici rappresentano altrettante sfide aperte per il prossimo futuro.507-509 Sul piano clinico, quenti, mancano studi che ne
considerati gli attuali limiti di diagnosi differenziale sia per mezzo di neuroimmagini sia per valutino l’impatto prognostico sui
mezzo di esami neuropsicologici,510,511 rimane aperto il campo per ulteriori studi riguardanti principali esiti funzionali.
sia gli aspetti diagnostici che quelli terapeutici.508,512,513 Anche per la demenza mista, in ogni Le più moderne metodiche di
caso, l’attenzione della ricerca più innovativa appare orientata a spostarsi nel prossimo futuro neuroimmagine permetteranno di
dalla fase clinicamente conclamata verso la fase subclinica.500 precisare sempre meglio le basi
fisiopatogenetiche e i meccani-
18.6.4 Sequele cognitive dell’ictus smi di riorganizzazione funzionale
Nell’ambito delle sequele cognitive dell’ictus possono essere compresi il deterioramento e strutturale sottostanti le molte-
cognitivo globale e i deficit cognitivi focali post-ictali. plici varianti dei deficit cognitivi
focali post-ictali (afasie, agnosie,
La forma conclamata di deterioramento cognitivo globale, cioè la demenza post-ictus, è stata aprassie, neglect).
oggetto di intensa attività di ricerca nel corso degli ultimi anni.8 Il ruolo di una preesistente
Pur con alcune significative ecce-
morbosità cognitiva pre-ictus – vascolare o degenerativa – costituisce tuttora uno degli aspet- zioni, mancano tuttora forti evi-
ti più dibattuti in questo settore, suscettibile di trarre giovamento, nel prossimo futuro, dallo denze scientifiche in molti settori
sviluppo e dalla applicazione di nuovi test psicometrici di livello cognitivo premorboso.514,515 della riabilitazione cognitiva e
Anche i dati sull’evoluzione temporale del deterioramento cognitivo globale post-ictale sono della terapia farmacologica dei
tuttora relativamente scarsi. La maggior parte degli studi hanno infatti finora probabilmente deficit cognitivi focali post-ictali.

sottostimato il grado di recupero, in quanto la valutazione basale è stata in genere effettuata

non prima di 3 mesi dall’ictus, quando una frazione importante del recupero spontaneo è già
avvenuta. Inoltre, studi originali – pur per ora di dimensioni limitate e quindi da sottoporre a
verifica nel prossimo futuro – suggeriscono che, nel lungo termine, una percentuale significa-
tiva di soggetti con diagnosi basale di demenza post-ictus non mostra un andamento progres-
sivo, ma rimane stabile ed in certi casi addirittura regredisce verso livelli cognitivi superori,
non più considerabili come demenza. I meccanismi di plasticità cerebrale implicati in tale
recupero cognitivo rimangono anch’essi da chiarire.495
La demenza post-ictus costituisce verosimilmente la punta di un iceberg in gran parte ancora
sommerso e costituito dai deficit cognitivi plurisettoriali post-ictali, di entità non sufficiente
per configurare un quadro dementigeno. Deficit post-ictali esecutivi, mnesici, linguistici,
visuospaziali, di attenzione e relativi alla velocità di elaborazione dell’informazione sono
comuni e presentano un profilo cognitivo qualitativamente simile a quello della demenza post-
ictus, anche se meno grave. Essi possono essere anche considerati come una variante specifi-
ca all’interno del gruppo del MCI vascolare. E se la demenza post-ictus rappresenta un esito
negativo riconosciuto dell’ictus, per tali sequele neuropsicologiche minori ma più comuni
mancano tuttora studi, soprattutto di popolazione, di follow-up a medio-lungo termine, di seg-
mentazione in base al sottotipo di ictus, così come studi che ne valutino l’impatto prognosti-
co sugli esiti funzionali.516,517
Per quanto riguarda i classici deficit cognitivi focali post-ictali (afasie, aprassie, agnosie,
neglect), un ambito di ricerca tuttora in grande fermento è costituito dagli studi di correlazio-
ne con le più moderne metodiche di neuroimmagine, strutturale e funzionale, volti ad eviden-
ziarne sia i meccanismi fisiopatogenetici basilari che quelli di riorganizzazione spontanea suc-
Sintesi 18-52 cessiva delle corrispondenti reti neurali.495,497,518 Tali studi rappresentano anche la premessa
I punti critici della ricerca in riabi- indispensabile per impostarne su solidi basi empiriche il trattamento sia riabilitativo che far-
litazione concernono numerosi macologico. Con poche eccezioni, gli ambiti della riabilitazione cognitiva e della terapia far-
ambiti, dalla selezione degli
macologica dei deficit cognitivi focali post-ictali sono due settori in cui la pratica terapeutica
obiettivi, alla scelta delle misure
di risultato alla definizione degli
non ha a tutt’oggi un forte supporto di evidenze scientifiche. Gli studi randomizzati sono scar-
interventi. Per ciascuno di essi la si, hanno raccolto casistiche esigue e conseguito risultati spesso contrastanti. In parte queste
letteratura è attualmente fertile di discordanze si devono all’eterogeneità degli interventi condotti, ma soprattutto non è stato
proposte. In particolare, ai fini sufficientemente indagato se queste pratiche migliorino esiti clinicamente rilevanti, quali l’au-
della formulazione di una progno- tonomia funzionale e l’istituzionalizzazione.519-521 È pertanto auspicabile la crescita della ricer-
si precoce ed accurata, grande ca scientifica in questo settore, al fine di ottenere risultati più solidi su cui fondare la riabilita-
attenzione è stata dedicata all’in- zione cognitiva, in termini sia di efficacia che di efficiente impiego delle risorse.
dividuazione di indicatori stru-
mentali del recupero motorio
mediante l’impiego di Potenziali 18.7 PROSPETTIVE DI RICERCA PER LA RIABILITAZIONE DOPO ICTUS
Evocati Motori, risonanza magne- La riabilitazione è un modello esemplificativo di intervento biomedico complesso.522 Essa
tica funzionale, tomografia ad include una grande varietà di azioni che disegnano un processo orientato alla soluzione di pro-
emissione di positroni. La ricerca blemi per il quale è necessario definire:
delle tecniche riabilitative più
1. l’organizzazione del programma, che includa le relazioni con servizi sanitari e non sanitari
efficaci ed efficienti è accompa-
gnata dal tentativo sempre più di soggetti destinati ad avere limitazioni dell’attività anche permanenti;
frequente di correlare i benefici 2. le basi teoriche degli interventi;
funzionali osservati nella pratica 3. le azioni specifiche e le attività svolte.
quotidiana con elementi sugge- L’intero modello può essere descritto da tre assi:522
stivi di riorganizzazione corticale, 1. la struttura (definizione delle risorse);
premessa ritenuta indispensabile
2. il processo (definizione delle azioni o attività); e
al fine di giustificare un ri-
apprendimento motorio. 3. l’esito (definizione e misurazione degli scopi).
Sulla scorta di tali osservazioni In questo contesto, gli ambiti che necessitano di un ampliamento delle conoscenze sono molti
vengono privilegiati approcci che ed assai diversi tra loro, potendo spaziare dalle scienze di base alla organizzazione dell’assisten-
avvalorano da un lato la realizza- za. Purtroppo, gli ostacoli all’acquisizione di informazioni attraverso la ricerca scientifica sono
zione di esercizi cosiddetti “task- anch’essi numerosi in relazione alla difficoltà di definire obiettivi che frequentemente corri-
oriented” e dall’altro perseguono spondono a modifiche comportamentali, alla scarsa riproducibilità delle misure di risultato in
quest’obiettivo identificando le popolazioni di pazienti caratterizzate da una grande disomogeneità di caratteristiche cliniche
singole sequenze motorie di un e funzionali, e alle controversie nella selezione e realizzazione delle tecniche riabilitative.
profilo complesso di movimento e
promuovendone l’apprendimento Nonostante le difficoltà precedentemente dichiarate, due studi clinici multicentrici randomiz-
mediante esecuzione reiterata. zati e controllati, l’Extremity Constraint Induced Therapy Evaluation (EXCITE) per migliora-

re la funzione dell’arto superiore dopo ictus,523 e lo Spinal Cord Injury Locomotor Trial
(SCILT) per i pazienti incapaci di deambulare dopo lesione incompleta di midollo,524 dimo-
strano che l’efficacia di una terapia riabilitativa complessa task-oriented può essere studiata
con metodo scientifico rigoroso.
È peraltro necessario aspirare ad un crescente miglioramento nella qualità della ricerca in ria-
bilitazione con alcune azioni critiche, quali:
a. approfondire le premesse biologiche dei risultati raccolti in maniera empirica in modo da
definire in maniera sempre più precisa la relazione di causa-effetto tra tecnica/intervento
riabilitativo e recupero funzionale;
b. allestire studi su casistiche sufficientemente ampie;
c. scegliere indicatori di risultato sensibili alle variazioni funzionali e comportamentali attese
a breve e lungo termine e aderenti all’obiettivo finale del recupero funzionale nella vita quo-
tidiana;
d. dare la preferenza ad analisi multivariate capaci di estrapolare il singolo ruolo predittivo
giocato dalle diverse variabili indipendenti sull’esito osservato.
Di seguito vengono descritti gli ambiti principali nei quali sono attesi risultati dalla ricerca
sulla riabilitazione del soggetto affetto da ictus.
18.7.1 Selezione degli obiettivi
Nell’accezione più vasta del termine la riabilitazione del soggetto con esiti di ictus può essere
mirata al contenimento delle complicanze, alla promozione del recupero Intrinseco e adatta-
tivo, al bilancio e contenimento delle ripercussioni emotive, all’individuazione degli elementi
che facilitano o ostacolano il recupero del ruolo e la partecipazione dell’individuo alla vita
familiare e sociale, nonché alla sensibilizzazione della rete di servizi destinata a fornire suppor-
to al paziente. Tutti gli elementi citati sono suscettibili di modifica dopo approccio riabilitati-
vo formale, così come di evoluzione spontanea, mentre le relazioni che li uniscono assumono
spesso espressione diversa nei diversi individui trattati.
La conoscenza della prognosi funzionale di un soggetto che presenta un ictus è fondamenta-
le per la sua corretta presa in carico in quanto favorisce l’inizio precoce di una riabilitazione
mirata al conseguimento di obiettivi realistici ed ottimizza le risorse.
Predittori indipendenti del recupero funzionale globale sono stati identificati tra diverse varia-
bili demografiche e cliniche: età, sesso, gravità della paresi, disabilità all’ingresso, incontinen-
za urinaria, pregressi ictus e comorbosità. L’utilizzo di questi dati permette uno screening
immediato e specifico. Non è sensibile di fronte ai casi più gravi e, quindi, umanamente ed
economicamente più impegnativi.
Metodiche strumentali possono essere utili ed appropriate per ottenere una prognosi preco-
ce anche in pazienti in condizioni critiche.525 Le metodiche strumentali sono utilizzate in
ambito speculativo piuttosto che assistenziale. Tuttavia, l’affidabilità prognostica delle misure
strumentali è ampiamente da definire, nonostante le crescenti dimostrazioni di appropriatez-
za, sensibilità e specificità.526,527 Nessun metodo strumentale capace di misurare la funzione
cerebrale è attualmente in grado di fornire da solo un’informazione comprensiva. La risonan-
za magnetica funzionale, che misura il cambiamento del flusso cerebrale, ha una buona riso-
luzione temporale ed una eccellente risoluzione spaziale. I dati, tuttavia, possono essere alte-
rati dalla presenza di vasculopatia cerebrale e possono non essere sufficientemente sensibili,
dato che ad una riduzione del 21% del flusso può non associarsi alcun cambiamento nell’at-
tivazione cerebrale. La tomografia ad emissione di positroni (Positron Emission Tomography;
PET) ha una limitata risoluzione temporale, ma ha un’ottima risoluzione spaziale ed una sen-
sibilità e specificità al cambiamento maggiore della risonanza magnetica funzionale poiché
misura il metabolismo e può avvalersi di mediatori neurochimici. Il recupero funzionale sem-
bra associato all’attivazione precoce della corteccia sensorimotoria controlaterale e alla succes-
siva attivazione di quella omolaterale, della corteccia del cingolo e cerebellare;528 in ogni caso
l’entità della risposta plastica alla lesione appare modulata dal tipo e dall’intensità del tratta-
mento al quale viene sottoposto il paziente.529
La stimolazione magnetica transcranica (Transcranial Magnetic Stimulation; TMS) è una tec-
nica in grado di attivare le aree corticali motorie e le vie cortico-spinali in maniera non invasi-
va e rende possibile l’esplorazione dell’eccitabilità e della conduzione motoria.530 La TMS a

bassa intensità applicata in corrispondenza della corteccia motoria induce potenziali evocati
motori (PEM) che originano dall’eccitazione trans-sinaptica del tratto cortico-spinale; la TMS
ad alta intensità induce una risposta eccitando direttamente i neuroni della via cortico-spina-
le. La soglia motoria e la latenza dei PEM sono misure ampiamente utilizzate, poiché offrono
un metodo quantitativo affidabile per lo studio delle vie motorie centrali. Altre misure, otte-
nibili con metodiche non standard di TMS, sono correlate alle modalità di funzionamento
delle aree corticali motorie ed alle vie motorie e sono rappresentate da: curva di input-output
dei PEM, periodo silente, fenomeni inibitori o eccitatori prodotti dal doppio stimolo, tecnica
del triplo stimolo e dello studio della fatica centrale. I potenziali evocati motori registrati nei
primi giorni dopo un evento ictale che abbia determinato una paresi severa o una paralisi
hanno una elevata specificità (vicina al 100%)526,527 riguardo alla possibilità di recupero moto-
rio, sebbene presentino una modesta sensibilità (62%-94%). Un potere predittivo affidabile è
stato dimostrato soprattutto nei soggetti privi di coscienza, non collaboranti o cognitivamen-
te compromessi.527,531-535 La registrazione del periodo silente (PS) è stata proposta come ausi-
lio per migliorare la sensibilità della TMS nella prognosi del recupero motorio.536 Nel musco-
lo in contrazione, il periodo silente è una sospensione dell’attività elettrica muscolare della
durata di 200-300 msec indotta da una TMS che può evocare un PEM. La durata del PS
dipende dall’intensità dello stimolo. I meccanismi fisiologici che determinano il PS non sono
del tutto conosciuti, ma sicuramente comprendono fattori spinali e sopraspinali.
L’eterogeneità clinica e metodologica contribuiscono all’inconsistenza dei risultati della lette-
ratura in merito al valore prognostico del PS. Sebbene nell’ictus in fase acuta il PS potrebbe
identificare la presenza di un insulto vascolare asintomatico o minore,537 nella fase acuta con
paralisi o grave paresi il PS non sembra avere un valore predittivo addizionale rispetto ad altre
misure TMS-indotte come la soglia motoria e la riduzione dell’ampiezza.538,539
L’encefalografia e la magnetoencefalografia sono usate meno frequentemente per lo studio del
recupero post-lesionale. Hanno una risoluzione temporale elevata ma quella spaziale è bassa.
Pochi, recenti, studi combinano l’utilizzo di più metodiche strumentali di monitoraggio della
funzione cerebrale fornendo dati incoraggianti e aprendo nuovi orizzonti culturali.540
18.7.2 Scelta delle misure di esito e controllo delle variabili indipendenti
I risultati del trattamento riabilitativo si misurano a più livelli: la capacità dell’approccio di
indurre un recupero intrinseco si valuta specificamente con misure di menomazione, mentre
l’efficacia del trattamento ai fini del recupero funzionale in genere (intrinseco o adattivo che
sia) con scale di autonomia globale. Entrambi i tipi di esito realizzano un impatto indipenden-
te sulla percezione del beneficio da parte dell’utente e quindi sulla qualità della vita.
Quando si misura l’effetto della riabilitazione sulla qualità di vita occorre tener conto delle
aspettative individuali e della relazione tra disabilità e modifica dei ruoli. Tale relazione appa-
re stringente nell’adulto in piena attività lavorativa, mentre è molto più labile nell’anziano riti-
rato dalla vita professionale e, spesso, sociale.
Quanto detto rende ragione in gran parte della tradizionale debolezza delle misure di esito uti-
lizzate negli studi di efficacia in riabilitazione, misure che sono quasi sempre correlate a
dimensioni soggettive piuttosto che a realtà obiettivabili e sono soggette pertanto ad interpre-
tazione. Le scale di autonomia ad esempio non differenziano tra capacità (ciò che il paziente
è in grado di fare in un contesto di laboratorio) e performance (ciò che il paziente fa abitual-
mente nel contesto familiare o sociale); le scale di abilità segmentaria tendono a misurare atti-
vità prive di significato contestuale; le scale di qualità di vita ambiscono a misurare la perce-
zione di benessere, e risultano di conseguenza penalizzate dalla inconsistenza e continua varia-
bilità di questa dimensione. A prescindere dal contenuto, le misure impiegate in riabilitazio-
ne, rappresentate da scale ordinali, sono inoltre gravate da difetti quali: scarsa capacità di
risposta al cambiamento, specialmente a fondo scala (effetto soglia o saturazione, noti anche,
dall’inglese, come “soffitto” o “pavimento”), o da scarsa riproducibilità (tipica di misure
eccessivamente dettagliate, quali la SF-36 o il Wolf Motor Assessment test). Il ricorso a misure
strumentali favorisce l’oggettività del riscontro, ma è suscettibile di creare l’illusione di miglio-
ramenti, dimostrando variazioni statisticamente significative di performance in assenza di
acquisizioni funzionali percepite dall’individuo. Alla luce delle inconsistenti conclusioni di
molte revisioni sistematiche sull’efficacia degli interventi riabilitativi, alcuni autori propugna-
no l’impiego di misure di esito rappresentate da variabili dicotomiche (autonomo/disabile,

deambulante/non deambulante, reintegrato nella vita professionale/ritirato dal lavoro, alimen-

tato per os/per via enterale, etc).541 Questa strategia identifica in maniera immediata quanti
soggetti nel gruppo in trattamento (rispetto al gruppo di controllo) raggiungono l’esito favo-
revole, e consente di esprimere l’impatto dell’approccio riabilitativo in termini di probabilità
(odds ratio) di recupero.
Il momento di applicazione delle tecniche rieducative rappresenta un’ulteriore fonte di varia-
bilità di risultati, se si tiene conto che il decorso spontaneo, con cui confrontare il recupero
indotto, non è facilmente prevedibile nei tempi e nelle modalità e può tradursi tanto in un
miglioramento (quale è prevedibile osservare entro i primi sei mesi) quanto in un deteriora-
mento delle abilità funzionali (come accade in fase di cronicizzazione degli esiti).
18.7.3 Selezione delle tecniche riabilitative
Per lungo tempo la riabilitazione è rimasta scollegata dalle scienze di base e nel migliore dei
casi le metodiche riabilitative prendevano spunto dall’esperienza clinica dell’evoluzione del
recupero unitamente all’osservazione delle acquisizioni funzionali in termini ontogenetici nel-
l’uomo. I tecnici della riabilitazione si ispiravano a scuole diverse e proponevano interventi
grossolanamente eterogenei tra loro e tra i quali era difficile identificare il più efficace. Alla
fine, è risultato che una mescolanza tra diverse tecniche ottiene i risultati migliori, come
sostengono Pollock e coll. in una revisione sistematica dell’effetto della riabilitazione sul recu-
pero posturale e dell’arto inferiore.541
Più recentemente, molte delle proposte suggestive nell’ambito della ricerca in riabilitazione
neurologica e, nello specifico, nella riabilitazione post-ictus si sono sviluppate nel settore dei
trattamenti dedicati al recupero motorio dell’arto superiore. La dimensione del problema giu-
stifica questa attenzione particolare, se si considera che la proporzione di soggetti suscettibile
di sviluppare una persistente plegia dell’arto superiore a seguito di ictus sfiora il 20%, mentre
tra coloro che mostrano una funzionalità residua solo il 15% presenta un recupero comple-
to.[542] La riabilitazione in fase acuta tende a focalizzare l’attenzione sul recupero precoce del
controllo posturale, del cammino e della mobilità generale e questo ha contribuito in passato
a enfatizzare l’addestramento del paziente all’impiego di strategie compensatorie eseguite con
l’arto superiore non paretico al fine di promuovere il recupero della autonomia nelle ADL e il
precoce rientro a domicilio.543 Questa tendenza è apparsa in contraddizione con le indicazio-
ni che nel frattempo provenivano dagli studi sulla riorganizzazione corticale post-lesionale e
sulla sua stretta dipendenza dalla realizzazione di un addestramento motorio ripetitivo e inten-
sivo dell’arto paretico.
Nella prospettiva di rendere praticabile un motor re-learning fin dalla fase subacuta, anche in
soggetti con grave deficit di controllo del movimento dell’arto superiore, sono pertanto state
messe a punto soluzioni tecnologiche diverse, la cui eterogeneità riflette l’incompleta defini-
zione dei meccanismi alla base della neuroplasticità post-lesionale. Alcuni approcci focalizza-
no la strategia terapeutica sull’attivazione intensiva dell’arto paretico, contemporaneamente
alla restrizione dell’arto sano (ipotizzando che l’uso preferenziale dell’arto sano in modalità
compensatoria possa inibire i processi di riorganizzazione corticale deputati al recupero del-
l’arto paretico); altri, invece, promuovono lo sviluppo di tecniche intese a favorire l’addestra-
mento dell’arto paretico mediante la ripetizione bilaterale di atti motori, sostenendo che sia la
pianificazione quanto l’esecuzione di movimenti bilaterali realizzino un impatto favorevole sui
processi di plasticità corticale.544,545
Gli studi randomizzati controllati (RCT) che propongono evidenze a supporto della prima
ipotesi sono scarsi e in buona parte condotti dallo stesso gruppo di lavoro, che fa capo all’i-
deatore della tecnica denominata Constraint-Induced Movement Therapy (CIMT). Nonostante
le revisioni sistematiche finora realizzate abbiano escluso una sicura efficacia della componen-
te di restrizione dell’arto sano in associazione all’addestramento intensivo, studi di neurofisio-
logia e neuroimmagini hanno fornito un supporto teorico all’evidenza clinica di miglioramen-
to funzionale descritto nella fase cronica post-ictus dopo l’applicazione di CIMT. In partico-
lare, è stato dato risalto alla capacità di questo approccio di indurre un’ampia riorganizzazio-
ne corticale uso-dipendente, considerata essere una espressione del fenomeno della neuropla-
sticità e logica premessa alla permanenza a lungo termine dei vantaggi funzionali ottenuti.
Liepert e coll. hanno documentato inoltre la presenza di un’espansione delle aree omolaterali
alla paresi rappresentative della mano, e una contemporanea ridotta attivazione di quelle con-

trolaterali, sia in pazienti cronici sia subacuti avviati a CIMT.546,547 Grazie al perfezionamento
delle tecniche di risonanza magnetica funzionale, è stato infine evidenziato un reclutamento di
nuove aree nell’emisfero non danneggiato dalla lesione ictale, a seguito di una tecnica di uso
forzato.529,548 Al fine di ridurre il dispendio di risorse richiesto dal protocollo di trattamento
intensivo originale, che prevedeva un contatto con il fisioterapista in rapporto di 1:1 per alme-
no 6 ore/die, e contemporaneamente consentire l’applicazione dei protocolli CIMT a domici-
lio favorendo la diffusione di interventi riabilitativi di lunga durata anche nella fase stabilizza-
ta post-ictus , è stato messo a punto un dispositivo denominato auto-CITE, costituito da una
stazione di lavoro comprensiva di un computer e quattro superfici di lavoro che permettono
l’esecuzione di otto compiti funzionali.549
L’efficacia di un allenamento basato sull’esecuzione ripetitiva di movimenti bilaterali, con o
senza feedback sensoriale, ai fini del recupero motorio dell’arto superiore nella fase
subacuta/cronica post-ictus è al momento supportata da un’unica revisione di 11 studi rando-
mizzati controllati.544
Nonostante le premesse, la diffusione degli approcci riabilitativi descritti risulta ancora limi-
tata dalla loro scarsa fattibilità in presenza di un severo deficit motorio, in particolare nei sog-
getti che mostrano una persistente compromissione della presa manuale e della pinza pollice-
indice. Questa menomazione appare rappresentata in una elevata percentuale di soggetti con
emiparesi post-ictus e, finora, ha escluso questi ultimi dall’opportunità di praticare con l’arto
paretico una qualsivoglia tecnica riabilitativa orientata al recupero. Al fine di ovviare a questo
importante limite, sono state studiate soluzioni tecnologiche che consentano un’attivazione
motoria corretta e ripetitiva dell’arto superiore anche in soggetti con minima motricità resi-
dua.550-554 Il sistema MIT-MANUS 552 è stato il primo robot disegnato per permettere ai sog-
getti con severa paresi dell’arto superiore post-ictus di dirigere l’arto superiore da un punto ad
un altro in uno spazio bidimensionale, grazie al supporto offerto da un braccio meccanico che
accompagna l’arto paretico nella direzione prescelta. Altri sistemi più sofisticati
(GENTLE/s 555 e MIME 556) permettono l’esecuzione di movimenti di raggiungimento di un
bersaglio e spostamento da un punto ad un altro in uno spazio tridimensionale virtuale. A
tutt’oggi non sono disponibili evidenze in merito alla ricaduta funzionale dell’uso di robot per
il recupero dell’arto superiore in soggetti con esiti di ictus.557
Altri approcci hanno sviluppato le indicazioni scaturite da numerose osservazioni sperimenta-
li in base alle quali l’attivazione delle aree corticali motorie coinvolte nella realizzazione del
movimento sarebbe stimolata anche dalla semplice osservazione del movimento stesso o dalla
rievocazione mentale di esso (teoria dei neuroni “specchio”).558-563
Il ricorso alle cosiddette tecniche di “immaginazione motoria” o “esercizio mentale” elimina
il vincolo dell’esecuzione diretta del gesto motorio, consentendo contemporaneamente di
applicare uno stimolo compito-specifico teoricamente atto a stimolare processi di riorganizza-
zione corticale. La ricaduta clinica di questi approcci è testimoniata al momento da studi su
casistiche contenute che differiscono grandemente sia per la strategia di allenamento applica-
ta, ovvero per la complessità dell’esercizio che deve essere osservato e rievocato, sia per l’in-
tensità e frequenza delle sessioni terapeutiche. Alcuni studi descrivono l’utilizzo di tecniche di
immaginazione motoria all’interno di scenari di realtà virtuale, in cui l’esercizio viene proiet-
tato sullo schermo di un PC e visionato eventualmente in modalità tridimensionale attraverso
occhiali modificati).564 L’unica revisione sistematica finora condotta 553 non ha né confermato
né escluso i benefici ottenibili mediante l’impiego di tecniche di “immaginazione motoria” ai
fini del recupero funzionale dell’arto superiore.565,566
18.7.4 Dalla ricerca alla pratica clinica: un percorso accidentato
Nonostante i risultati incoraggianti descritti dai loro proponenti, molte soluzioni tecniche
innovative rimangono a lungo confinate in pochi laboratori. Di questo rende ragione la com-
plessità dell’intervento riabilitativo, la cui efficacia non è semplicemente riconducibile alla
qualità del gesto tecnico, ma può essere fortemente influenzata da elementi contestuali, come
l’esperienza degli operatori, l’entusiasmo dello staff tecnico, la selezione del campione o le
caratteristiche culturali e organizzative inerenti il singolo centro.

Tutti questi fattori fanno sì che risultati positivi acquisiti in una singola realtà appaiano diffi-
cilmente generalizzabili alla popolazione nazionale o internazionale e di conseguenza determi-
nino una scarsa ricaduta sulla pratica clinica.
Inoltre, molte tecniche riabilitative emergenti sembrano potersi applicare a casi particolar-
mente selezionati, tanto da rendere ambizioso, se non irraggiungibile, per un singolo centro,
l’obiettivo di reclutare una casistica sufficientemente consistente da supportare conclusioni
statistiche affidabili.567
Allo stato attuale, la messa a punto di soluzioni terapeutiche dichiaratamente efficaci non può
che misurarsi con la realizzazione di studi clinici multicentrici che raccolgano l’esperienza di
realtà assistenziali diverse unite in rete da un comune interesse per la ricerca clinica e dalla
condivisione di protocolli di valutazione e trattamento. Inoltre l’evolvere delle conoscenze
sulle premesse neurobiologiche del recupero post-lesionale esalta l’opportunità di coinvolge-
re, nella progettazione di protocolli di ricerca, accanto ai riabilitatori, anche i neurofisiologi, i
neurofarmacologi, i neuroradiologi e i bioingegneri.
18.8 APPROCCIO “TAILORED” AL PAZIENTE CON ICTUS
Tutte le informazioni derivanti da studi in corso o futuri dovranno essere utilizzate per mette- Sintesi 18-53
re a punto un intervento preventivo sempre più adattato al singolo paziente al fine del miglio- Tutte le informazioni derivanti da
re utilizzo delle risorse disponibili. Fino ad oggi sono stati fatti tentativi per creare modelli pre- studi in corso o futuri dovranno
dittivi per l’ictus.568 Per quanto valicati questi algoritmi sono complessi e non è noto se il loro essere utilizzate per mettere a
uso sia in grado di migliorare le scelte cliniche o gli esiti. L’impatto di diverse strategie preven- punto un intervento preventivo
sempre più “adattato” al singolo
tive è fortemente condizionato dal rischio di base del paziente che è estremamente variabile
paziente.
con conseguente estrema variabilità degli NNT.396
18.9 STUDI IN CORSO SULL’ICTUS
Sono attualmente in corso numerosi studi sia sulla prevenzione che sulla terapia dell’ictus. La
rapidità con cui questi studi vengono progettati e attuati non permette di darne un elenco
stampato, che sarebbe inevitabilmente obsoleto in pochi mesi. Una lista molto aggiornata degli
studi di prevenzione primaria, di terapia, e di prevenzione secondaria dell’ictus ischemico è
reperibile sul sito http://www.strokecenter.org/.
18.10 LE PRIORITÀ PER LA FUTURA RICERCA SULL’ICTUS:

I PUNTI DI VISTA DELLA COMUNITÀ SCIENTIFICA EUROPEA ED AMERICANA.
L’ictus è diventato la principale causa di invalidità in Europa e nel Nord America. Per far fron-
te all’enorme impatto sanitario, sociale ed economico, la Commissione Europea ed il National
Institute of Neurological Disorders and Stroke di Bethesda hanno organizzato workshop e grup-
pi di lavoro con l’obiettivo di definire le priorità e gli obiettivi della futura ricerca sull’ictus.
Le indicazioni dello European Stroke Workshop, tenutosi a Brussels il 25 ottobre 2005 sono
pubblicate in un articolo speciale di Cerebrovascular Diseases,569 che identifica i seguenti
campi di ricerca su cui dovrebbe concentrarsi la comunità scientifica europea:
1. riperfusione cerebrale:
• identificare e testare agenti trombolitici non neurotossici e comprendere i meccanismi
con cui gli attuali trombolitici danneggiano i vasi e i neuroni;
• determinare gli approcci ottimali di facilitazione della lisi del trombo mediante ultrasuo-
ni;
• organizzare studi clinici di trombolisi intra-arteriosa ed endovenosa combinate
• sviluppare metodi per identificare la variabilità di risposta all’occlusione tromboemboli-
ca delle arterie cerebrali.
2. ottimizzazione della cura dell’ictus:
• identificare i fattori che ritardano o facilitano gli interventi per l’ictus;
• identificare metodi di valutazione e trattamento dell’ictus prima del ricovero;
• collegare nuovi strumenti diagnostici mobili con la telemedicina per nuove strategie di
trattamento pre-ricovero.
3. neuroprotezione:

• identificare strategie per proteggere non solo i neuroni, ma anche i vasi e le cellule gliali,
focalizzandosi maggiormente sui danni della sostanza bianca, sulla malattia dei piccoli
vasi e sulla demenza vascolare;
• condurre studi preclinici multinazionali sulle terapie combinate, secondo standard con-
divisi;
• studiare le interazione cardiovascolari e neuroimmuni dopo l’ictus e sviluppare strategie
terapeutiche;
• valutare negli studi clinici trattamenti neuroprotettivi e neuroriparativi singoli e combi-
nati.
4. recupero dopo l’ictus:
• utilizzare vari tipi di cellule staminali nei modelli animali di ictus;
• studiare il contributo della neurogenesi endogena nel recupero dopo l’ictus;
• associare le cellule staminali e la terapia genica nei modelli di ictus;
• sviluppare nuove tecniche di immagine per lo studio della sopravvivenza e della funzio-
ne delle cellule staminali trapiantate.
5. biologia cerebrovascolare:
• studiare la biologia cellulare e molecolare della barriera ematoencefalica;
• comprendere i meccanismi cellulari e molecolari di danno della barriera ematoencefalica,
identificandone markers e obiettivi terapeutici;
• comprendere i meccanismi di migrazione dei leucociti attraverso la barriera;
• comprendere i meccanismi dell’angiogenesi e studiarne gli obiettivi terapeutici;
• sviluppare modelli animali di ictus lacunare.
6. neuroimmagini:
• comprendere la fisiopatologia della “penombra” visualizzata da PET, RM, TC;
• integrazione di team di ricerca europei multidisciplinari nel campo dell’ictus;
• sviluppare nuovi approcci di immagine per lo studio della fisiopatologia dell’ictus e moni-
torare i trattamenti.
7. prevenzione:
• identificare nuovi fattori di rischio;
• sviluppare grandi reti per raccogliere ampie casistiche;
• studiare la predisposizione genetica all’ictus e ai meccanismi fisiopatologici e di recupero.
Tali indicazioni sono state in parte recepite dal VII Programma Quadro per il finanziamento
dei progetti di ricerca europei.
Nel 2001, al termine della “decade del cervello”, il National Institute of Neurological Disorders
and Stroke identificava 15 aree di ricerca nell’ictus ed invitava i maggiori esperti in tali aree a
suggerire 5 aree di priorità scientifica e 7 aree di priorità di utilizzo delle risorse per migliora-
re le conoscenze e le strategie per affrontare l’ictus.
Le 5 aree di priorità scientifica individuate dallo “Stroke Progress Review Group” erano:
• identificare i geni di suscettibilità all’ictus;
• definire le interazioni tra cellule cerebrali, vascolari ed ematiche nel cervello normale e nel-
l’ictus;
• migliorare la conoscenza del flusso cerebrale e delle modalità di ripristino del flusso;
• sviluppare terapie combinate;
• chiarire i meccanismi cellulari e molecolari di recupero.
Le 7 aree di priorità di risorse erano:
• ottimizzare l’uso delle piattaforme tecnologiche per lo studio dei geni;
• sviluppare modelli animali che riflettano la complessità dei meccanismi dell’ictus;
• utilizzare le neuroimmagini per lo studio dei meccanismi tessutali e molecolari;
• creare approcci innovativi per gli studi clinici;
• sviluppare reti regionali e nazionali di Stroke Center;
• promuovere database nazionali di sorveglianza;
• migliorare l’educazione dei medici nel campo dell’ictus.
Nel Settembre 2006 lo Stroke Progress Review Group ha prodotto una relazione che descrive
nei dettagli gli sviluppi ed i progressi ottenuti dal 2001, quanto questi erano legati agli obiet-
tivi dati dal gruppo e quanto ancora rimane da sviluppare con le future ricerche. La descrizio-
ne completa di questi aspetti, delle ricerche precliniche e degli studi in corso sono contenute
nel documento pubblicato on-line nel sito del NINDS.570

18.11 BIBLIOGRAFIA
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Considerazioni finali 657
CONSIDERAZIONI FINALI
Siamo giunti alla V edizione delle Linee Guida Italiane per la Prevenzione, la Diagnosi e il
Trattamento dell’Ictus Cerebrale.
Sono passati dieci anni da quando nel giugno del 1997 a Firenze, un Neurologo, un Medico
di Medicina Generale, un Metodologo, un Chirurgo Vascolare e il sottoscritto, da me coordi-
nati, si sono riuniti attorno ad un tavolo, per lanciare insieme una sfida: creare un documento
di raccomandazioni di buona pratica clinica sull’ictus cerebrale, che fosse condiviso da tutta
la comunità clinico-scientifica che si occupa a vario titolo delle problematiche connesse con le
malattie cerebrovascolari.
È iniziato da allora un lavoro intenso, partecipato, coinvolgente, entusiasmante.
Da un lato si è data dignità, consapevolezza e importanza ad una patologia, come l’ictus, da
troppo tempo considerata una ineluttabile evenienza dell’età avanzata, verso la quale non vi
era molto da fare e dall’altro si è creata una aggregazione che solo una patologia multidiscipli-
nare e multiprofessionale come questa poteva catalizzare, estendendo i campi di interesse non
solo agli aspetti clinici classici, ma anche a quelli, inediti per quel periodo, dell’economia sani-
taria, della bioetica, della tutela del paziente, della comunicazione e del rapporto medico-
paziente-familiari-istituzioni.
A dieci anni di distanza il lavoro di SPREAD rimane per il momento l’unico esempio in Italia
di Linee Guida condivise a livello clinico e scientifico ed integralmente adottate da molti enti
istituzionali, Ministero della Salute e Assessorati Regionali in testa.
Anche per la 5a edizione i Colleghi che hanno partecipato e condiviso questo lavoro hanno
garantito un impegno intenso e hanno vissuto un momento di intensa crescita comune.
Nella pratica clinica occorre ormai tener presente in termini di evidenze non solo il risultato
forte/debole di uno studio clinico randomizzato e controllato (RCT), ma anche il peso dell’e-
videnza, la qualità metodologica degli studi analizzati, la trasferibilità nei diversi contesti; tutto
ciò richiede necessariamente un “giudizio ponderato” sul complesso del contenuto informati-
vo, che diventa sempre meno soggettivo quanto più si basa esplicitamente sulla valutazione dei
vari criteri descritti nelle specifiche liste di verifica messe a punto da diversi organismi (SIGN,
CEBM, etc).
Le raccomandazioni espresse in queste linee guida costituiscono la sintesi conclusiva dell’atti-
vità del gruppo di lavoro multidisciplinare e multiprofessionale, e la forza della raccomanda-
zione è legata al livello delle evidenze riscontrate in letteratura, tenendo conto esplicitamente
della generalizzabilità, applicabilità, consistenza e impatto clinico della raccomandazione.
È stata tenuta in precisa considerazione nell’ambito della “medicina basata sulle evidenze” e
delle “linee guida” la centralità delle “preferenze del paziente”, concetto che apre la strada alle
alternative diagnostiche e terapeutiche sia del medico che del paziente, e apre una visione del
rapporto medico-paziente diversa, più attuale, dialogica, e per certi versi “più democratica”.
Il Gruppo multisciplinare in questi anni si è esteso fino a comprendere 145 Partecipanti.
Trentasette Società scientifiche e due associazioni di pazienti hanno partecipato alla stesura di
questa edizione e hanno dato l’assenso alle nuove linee guida per l’ictus.
Per questa edizione il lavoro del gruppo ha dato vita da un volume di oltre 600 pagine con più
di 4600 riferimenti bibliografici, 313 sintesi, 408 raccomandazioni di cui 49 di grado A, 40 di
grado B, 50 di grado C, 202 di grado D e 67 Good Practice Points.
Le Linee Guida SPREAD scaturite dalla integrazione e dal potenziamento fra specifiche com-
petenze diverse hanno subito come per le altre edizioni quel cimento dialettico che rappresen-
ta l’unico processo in grado di consentire di individuare le evidenze realmente considerabili
tali o per un determinato contesto clinico la migliore evidenza o l’evidenza adiacente più
appropriata in assenza di evidenze specifiche.
Queste Linee Guida, dirette a tutti i medici che si occupano di ictus, sono state messe a punto
con l’obiettivo di poter rappresentare un preciso riferimento in particolare per il medico di
medicina generale, per il cardiologo, o l’internista, o lo specialista di settore e di poter essere
uno strumento utile per i medici dell’emergenza nel difficile lavoro quotidiano di gestione dei
pazienti con ictus acuto.

Al termine di questi primi dieci anni di lavoro comune sento di dovere un ringraziamento
profondo a tutti i Colleghi che, nei diversi ruoli e con le diverse specifiche competenze, hanno
accettato di cimentare le loro visioni e le loro prassi cliniche con quelle di altri Colleghi esper-
ti in un lavoro intenso, faticoso, complesso.
Il ringraziamento è duplice: per aver contribuito ad un risultato finale che ha incontrato l’ap-
provazione di tante illustri Società e per aver consentito ancora una volta a me e a tutti gli altri
Colleghi di condividere un’esperienza di lavoro assai gratificante e, per molti versi, entusia-
smante.
Un ulteriore doveroso e sentito ringraziamento va poi indirizzato ai responsabili di Bayer
Healthcare Italia, oggi Bayer-Schering, che hanno consentito in modo del tutto incondiziona-
to al gruppo SPREAD di lavorare e di produrre i tangibili risultati che tutti oggi apprezzano.
Da oggi il gruppo è impegnato per prepararsi ad un cambiamento importante. Dopo dieci
anni credo utile ripensare il senso del nostro lavoro e dare inizio ad un nuovo modulo inter-
pretativo, non tanto sulla definizione di Linea Guida, quanto sul problema sempre più attua-
le della sua applicazione e della sua implementazione.
SPREAD, ormai, non è solo una linea guida: è divenuto un testo di riferimento per l’ictus cere-
brale nel nostro Paese.
Ma quale è il confine fra testo e linea guida? Quali sono le chiavi interpretative che rendono
una linea guida utilizzabile nei vari contesti della pratica quotidiana? Nella medicina moder-
na è ancora valida la formula del rinnovo di tutto il testo ogni 2 anni? Nell’era delle comuni-
cazioni globali, quanto conta il giudizio degli Esperti? Quale è il moderno ruolo del
paziente/familiare consapevole nell’era dell’approccio democratico ai profili di cura?
Su questi interrogativi, il Gruppo degli Autori di SPREAD si interrogherà, rifletterà e lavorerà
nei prossimi anni.
Forse avremo meno prodotti cartacei e più prodotti informatici, probabilmente avremo meno
supporti statici e più supporti dinamici, sicuramente cercheremo più riscontri dai vari fruito-
ri e meno giudizi teorici.
SPREAD del futuro da Stroke PRevention and Educational Awareness Diffusion potrebbe
diventare: Stroke: Personal RElease Assessed on Demand.
In ogni caso il Gruppo si è già messo al lavoro e quel che è certo è che SPREAD continuerà.
Si è molto parlato di evidenze scientifiche ma anche di personalizzazione degli interventi.
Concludo quindi con 3 regole che potrebbero essere il paradigma dell’approccio ragionevole
e sostenibile alle linee guida:
• Con evidenze forti: identità!
• Con evidenze deboli: libertà ragionata!
• Sempre: empatia e carità!
Prof. Gian Franco Gensini

Appendice 1 – Piccolo glossario di metodologia statistica 659
APPENDICE 1.
PICCOLO GLOSSARIO DI METODOLOGIA STATISTICA
1. PREMESSA
Viene introdotto in questo volume un glossario sintetico dei termini di statistica medica utiliz-
zati – o necessari per definire quelli utilizzati – in queste linee guide. Questo glossario non è e
non intende essere un “manuale” di statistica: a questo scopo sono disponibili numerosi volu-
mi e, in ogni caso, si raccomanda di seguire un corso specialistico nel caso si fosse interessati.
Si intende invece mettere a disposizione del lettore una breve spiegazione dei termini che
ricorrono nel testo, in che contesto sono utilizzati negli studi clinici che stanno alla base delle
linee guida, indicando anche come hanno influenzato il peso e/o la rilevanza dati agli studi
stessi in relazione all’applicazione dei risultati alla pratica, quindi nella costituzione delle rac-
comandazioni di queste linee guida. Per approfondire gli aspetti più direttamente legati all’a-
nalisi della letteratura, si possono suggerire: Primer of Biostatistics 6a Ed, Glantz SA, McGraw-
Hill Professional, 2005; Systematic Reviews in Health Care, Egger M, Smith GD, Altman DG
Eds, BMJ Books, 2001; Evaluating drug literature. A statistical approach. Slaughter RL,
Edwards DJ Eds, McGraw-Hill, 2001; Petitti DB, Meta-analysis, decision analysis and cost-
effectiveness analysis. Oxford, 1994; Clinical Epidemiology: A Basic Science for Clinical
Medicine 2a Ed., Sackett DL, Haynes RB, Tugwell P, Guyatt GH, Lippincott Williams &
Wilkins, 1991. È anche possibile riferirsi a siti come http://www.cebm.net/?o=1023;
http://www.clinicalevidence.com/ceweb/resources/.
2. CONSIDERAZIONI GENERALI
Alcune considerazioni vanno chiaramente fissate prima ancora di cercare la spiegazione di un

termine:
2.1 Risultati ottenuti da un singolo studio clinico
In linea di principio si considera che i risultati di un singolo studio non siano probanti (cioè
non possano costituire elemento per modifiche alla pratica clinica). Per essere considerati pro-
banti, gli stessi risultati devono essere ottenuti in due studi indipendenti condotti in campio-
ni indipendenti estratti casualmente dalla stessa popolazione.
Questo principio è motivato dal fatto che un singolo studio è normalmente progettato con una
numerosità campionaria (vedi 2.8) adeguata per escludere il rischio di falso positivo (errore di
tipo I, errore alfa, rischio di vedere un effetto inesistente) con probabilità del 5%.
Indipendentemente perciò dal valore di “P” effettivamente osservato, il risultato ottenuto ha
il rischio di essere falso una volta su 20, limite non accettabile per essere utilizzato in medici-
na. Invece, la probabilità che due studi indipendenti, ciascuno progettato per un alfa del 5%,
indichino entrambi un risultato non vero è pari a 0,05×0,05=0,0025. Quindi il rischio per i
pazienti che deriva dall’utilizzare in pratica clinica i risultati di due studi indipendenti coeren-
ti è pari allo 0,25%, cioè accettabile.
Possono però essere progettati studi capaci di escludere un falso positivo con probabilità pari
a 1% o meno. In questo caso il risultato osservato può essere trasferito con pochi rischi diret-
tamente alla pratica clinica. Tuttavia in tali casi bisogna considerare la effettiva dimensione del
campione. Spesso infatti tali studi sono di grandi dimensioni e coinvolgono soggetti fra loro
eterogenei (p.e. di nazioni o continenti diversi con le ovvie conseguenze sul profilo genetico e
sulle abitudini di vita). In tal caso, o vi sono evidenze probanti che l’evoluzione della patolo-
gia e la risposta al trattamento non è influenzata da tali fattori, oppure bisogna comunque
valutare se l’applicabilità dei risultati può essere ragionevolmente estesa alla popolazione in
cui si sta operando (da cui il principio di “applicabilità diretta” utilizzato nella valutazione del
grado delle evidenze in queste linee guida; Capitolo 2).
Potrebbero però verificarsi situazioni in cui uno studio progettato per escludere falsi positivi
con probabilità <0,05, osservi il risultato voluto con P<0,001 (limite massimo di accuratezza
per stimare la P da parte di un sistema che non utilizzi un supercomputer; valori più piccoli
sono privi di significato). Diventa accettabile questo risultato anche senza conferma? In realtà
no. Il valore di P osservato è uno degli infiniti valori distribuiti secondo la curva normale intor-
no al valore vero (anche la probabilità è una variabile). Quindi, quando si definisce un livello

di accettabilità, è implicito che si accettano il valore della soglia (0,05) e tutti i valori più pic-
coli della soglia. Esiste quindi una certa probabilità che la stima puntiforme del valore di P sia
più piccola del livello di soglia, ma ciò era implicito nella definizione stessa di livello soglia. Il
problema diventa più chiaro se espresso in termini di confidenza. Se lo studio era progettato
per potere avere una confidenza del 95% di non accettare dei falsi positivi, il risultato effetti-
vamente osservato non cambia il livello di confidenza per quello studio: potrà solo suggerire
a cambiare il livello di confidenza da considerare per progettare uno studio successivo. Questa
situazione potrebbe essere paragonata alla situazione di un aereo di linea in volo. L’aereo è
progettato per volare a una velocità di 800 km/h in aria calma (errore alfa – o P critica per
affermare la significatività – di progetto dello studio), che in tal caso corrisponde a 800 km/h
rispetto al suolo. È possibile che, con un forte vento in poppa, si raggiungano i 1.000 km/h
rispetto al suolo, ma la velocità rispetto all’aria rimane 800 km/h. Quindi, vedere sfrecciare un
aereo a 1.000 km/h non ci permette di affermare che la velocità di quell’aereo è superiore a
quella di progetto (o che un P osservato è più “significativo” o “più piccolo” di quello di pro-
getto), anche se non ci dispiace arrivare prima. Tutta la discussione sulla potenza (vedi 2.8)
corrisponde ivece a tenere conto del fatto (e cercare di neutralizzarlo aumentando la numero-
sità del campione) che è anche possibile incontrare un forte vento contrario che riduce la velo-
cità rispetto al suolo (riduce il valore di P osservato a parità di tutte le altre condizioni), anche
se si continua a volare a 800 km/h rispetto all’aria in movimento.
2.2 Endpoint primario ed endpoint secondari
Qualsiasi studio clinico è programmato con un obiettivo, un esito e un “endpoint”. L’obiettivo
è la domanda di natura clinica cui si vuole dare una risposta. L’esito è lo specifico aspetto cli-
nico capace di fornire la risposta. Lo “endpoint” è la misura dell’esito clinico dalla quale –
attraverso algoritmi statistici – si ricava la risposta.
Uno studio clinico viene però progettato in funzione di una specifica capacità di esclusione di
falsi positivi (l’aspetto dei “falsi negativi” è correlato alla potenza, vedi 2.8). Questo limite è
un limite complessivo dello studio. Quindi, se si intende rispondere a più domande, bisogna
verificare prima di tutto se gli esiti che rispondono alle diverse domande sono correlati tra
loro. Se lo sono, allora bisognerà distribuire l’errore alfa totale tra i diversi “endpoint” corre-
lati (ovvero, si stima la numerosità campionaria non più per alfa, ma per alfa diviso k, dove k
è il numero di endpoint correlati: principio di Bonferroni). Se gli endpoint non derivano da
esiti correlati – situazione molto rara in uno studio clinico proprio per la necessaria specificità
degli interventi terapeutici che si utilizzano – allora si deve stimare la numerosità campionaria
per ciascuno degli endpoint indipendenti e utilizzare la numerosità massima trovata. In ogni
caso, la numerosità campionaria di studi con endpoint multipli è molto elevata. Per questo
motivo, gli endpoint cosiddetti “primari” (che significa “dimostrabili”) sono normalmente
limitati a uno o due.
D’altra parte sarebbe assurdo “sprecare” tutte le informazioni raccolte al di là di quelle indi-
spensabili a stimare l’endpoint primario. Si possono quindi porre altre domande oltre a quel-
la principale, e valutare la risposta ottenuta nello studio. Ciò è del tutto legittimo, sia che que-
ste risposte “secondarie” siano previste in sede di progettazione, sia che vengano osservate
dopo la conclusione dello studio (“ex post-facto”). Tuttavia le implicazioni sull’applicabilità
(forza) dei risultati sono sostanzialmente diverse.
I risultati di un endpoint primario sono probanti, vale a dire che possono essere direttamente
utilizzati per modifiche della pratica clinica (soggetti alle considerazioni del punto 2.1. sopra).
I risultati di endpoint secondari, invece, non sono probanti. Ciò non significa che non siano
veri, ma solo che non è detto che lo siano e ciò indipendentemente dal valore di “P” osserva-
to: questo è il significato della frase che compare negli studi più seri e recita «il valore di P rife-
rito a questi risultati è citato con mero significato descrittivo». Tuttavia, se l’endpoint seconda-
rio era stato pianificato a priori, i risultati ottenuti possono essere utilizzati per stimare con
buona accuratezza se la domanda clinica relativa merita di essere sottoposta a verifica in un
nuovo studio, e quale debba essere la dimensione di tale studio.
Quando invece gli endpoint secondari sono stati identificati “ex post-facto”, occorre notevole
cautela anche solo per la progettazione di un nuovo studio. Endpoint non pianificati possono
risultare “statisticamente significativi” o per pura casualità (“the play of chance” negli artico-

li) o perché si sono modificati continuamente i termini dell’endpoint fino a trovare qualcosa
con P<0,05 (cosiddtto “data dredging”) e riportarlo come “endpoint secondario definito a
posteriori”.
In ogni caso i risultati di endpoint secondari non possono influenzare la pratica clinica finché
non sono sottoposti a verifica in studi specificamente ed adeguatamente progettati (con le
eccezioni indicate in seguito valide però solo per casi davvero clamorosi). Si possono ricorda-
re, a questo proposito, i risultati degli studi ELITE (Lancet 1997; 349: 747-752) ed ELITE II
(Lancet 2000; 355: 1582-1587) per confrontare la tollerabilità renale fra captopril e losartan in
pazienti anziani con scompenso cardiaco). Alla fine dello studio ELITE, l’endpoint seconda-
rio mortalità era significativamente inferiore con losartan. Alla fine dello studio ELITE II,
l’endpoint primario mortalità era sovrapponibile tra i due.
2.3 Analisi intermedie ed analisi di sottogruppi
Questi due aspetti sembrano molto distanti tra loro, ma condividono lo stesso problema sta-
tistico. Tutto comincia dall’errore alfa accettato in sede di progettazione dello studio, tipica-
mente il 5%. Questo significa che lo studio è dimensionato per osservare falsi positivi (effetti
inesistenti) una sola volta su venti. “Nel suo complesso” è una dizione letterale: il rischio tota-
le disponibile per quello studio è il 5%. Se questo viene “speso” tutto per la sola analisi del-
l’endpoint primario, la confidenza che il risultato rifletta i fatti è del 95%. Se viene “speso” in
altre analisi, alla fine la confidenza che il risultato sia “vero” è minore. “Quanto” minore
dipende da quante analisi sono fatte (vedi 2.2. sopra). L’approccio più semplice è di conside-
rare la confidenza da assegnare al risultato finale come pari alla confidenza non spesa: se in
uno studio programmato per un errore alfa del 5% si sono eseguite due analisi intermedie (o
si sono esaminati due sottogruppi) oltre all’analisi finale e per ciascuna analisi si definisce “si
considerano significativi i risultati con P<0,05”, allora la confidenza attribuibile a questo risul-
tato è pari all’85% (1-0,05×3: significa che un P nominale pari a 0,05 per questa analisi corri-
sponde a un P reale pari a 0,15; oppure che per ottenere una confidenza del 95% bisogna otte-
nere un P nominale pari a 0,0167). Una confidenza così bassa è chiaramente inaccettabile per
trarre conclusioni cliniche da applicare a pazienti veri. Esistono tecniche complesse che per-
mettono di “spendere” poco errore alfa nelle analisi intermedie e mantenerlo quanto più pos-
sibile disponibile per l’analisi finale, ma questo va pianificato prima dello studio e, comunque,
il risultato finale è un aumento della dimensione del campione non molto diversa da quella
ottenuta considerando come P critico il valore di P/k (criterio di Bonferroni).
Anche per eventuali sottogruppi ogni analisi va pianificata come endpoint primario correlato
all’analisi globale. Anche in questo caso si può “spendere” diversamente l’errore alfa sulle
diverse analisi, ma anche questo va programmato prima dello studio e, soprattutto, nei risul-
tati deve essere ben evidenziato il grado di confidenza attribuibile a ciascuna analisi (cosa che,
purtroppo, non viene quasi mai fatta). Per questo motivo le analisi di sottogruppi pianificati
vanno esaminate con cura per quanto attiene alla confidenza con la quale i risultati osservati
possono suggerire modifiche di pratica clinica. Le analisi di sottogruppi non pianificati hanno
senso solo per indirizzare la futura ricerca, ma sono prive di valore probante per modificare la
pratica clinica (vedi anche “endpoint secondari non pianificati” in 2.2). Si può ricordare qui
il caso classico dello studio ISIS-1 in cui venne osservato, nell’analisi di sottogruppi non pia-
nificati, che, tra l’altro, l’atenololo era maggiormente efficace nei pazienti nati sotto il segno
della bilancia. Si può anche ricordare lo studio PRAISE (efficacia dell’amlodipina vs. placebo
in pazienti con scompenso cardiocircolatorio; N Engl J Med 1996; 335: 1107-1114). L’analisi
globale non evidenziava differenze di mortalità; all’analisi per sottogruppi non pianificati si
identificò un sottogruppo (eziologia non ischemica) nel quale amlodidipina riduceva significa-
tivamente la mortalità. Lo studio PRAISE-2 (parzialmente discusso in Am Heart J 2004; 147:
151-157), progettato per confermare questo risultato, riscontrò che la mortalità nei due grup-
pi di trattamento era invece sovrapponibile.
L’approccio all’analisi di sottogruppi può assumere un aspetto apparentemente pià “tecnico”
rispetto al semplice confronto di un sottogruppo verso un altro (o il sottogruppo di riferimen-
to), che consiste nell’analisi di interazione. In questo approccio, si valuta l’effetto non tanto
dell’appartenenza al sottogruppo A, B, C, ... sulla probabilità di ricadere nel gruppo con esito
positivo o negativo, come nella normale analisi logistica multivariata, ma si stima l’interazione
fra il fattore di classificazione principale (generalmente il trattamento cui un soggetto è stato

randomizzato) e l’appartenenza al sottogruppo. In tal modo si ritiene di poter evidenziare, se

l’interazione è statisticamente significativa, che l’effetto del trattamento è differente in funzio-
ne della caratteristica che definisce il sottogruppo (tipicamente: sesso, gravità della patologia,
....). Purtroppo anche questo approccio può essere fuorviante, anche se in grado minore
rispetto alla tradizionale analisi di sottogruppi. Infatti, anche l’analisi di interazione introduce
un bias, specie se i sottogruppi non erano definiti a priori e quindi sono sbilanciati, a causa
delle ulteriori analisi statistiche eseguite: anche per esse vale la regola generale che, per poter
definire significativa un’interazione, la P osservata deve essere più piccola della P critica defi-
nita come P/k (vedi sopra), dove k è il numero di analisi pianificate (incluse le analisi di inte-
razione). Utilizzando l’analisi di interazione è possibile ottenere fattori di correzione meno
importanti, ma non è mai possibile evitarli. Per una discussione più approfondita di questo
aspetto, si veda: Lagakos SW. The Challenge of Subgroup Analyses – Reporting without
Distorting. N Engl J Med 2006; 354: 1667-1669.
2.4 Metanalisi ed eterogeneità
Si discute spesso dell’importanza dell’eterogeneità nelle metanalisi, perché una elevata etero-
geneità fra studi diminuisce il valore delle metanalisi come guida alla pratica clinica.
In primo luogo bisogna distinguere l’eterogeneità clinica dall’eterogeneità statistica.
L’eterogeneità clinica si riferisce al fatto che gli studi clinici sono stati condotti in maniera
diversa e non assimilabile tra loro, quindi sui diversi studi potrebbero avere agito influenze
casuali e/o sistematiche diverse. Dal punto di vista puramente statistico ciò è un vantaggio per-
ché, aumentando la variabilità, rende più probanti (statisticamente) eventuali risultati “stati-
sticamente significativi”. Tuttavia potrebbe anche costituire uno svantaggio in termini clinici,
perché parte dei risultati ottenuti potrebbero non essere applicabili in un determinato conte-
sto (nel caso di queste linee guida, alla popolazione italiana residente e trattata nell’ambito del
sistema sanitario e delle strutture cliniche italiane). Se esiste una eterogeneità clinica, l’unico
approccio di rilievo è la valutazione di scenari diversi in funzione di diversi parametri di rife-
rimento (analisi di sensibilità). Se l’analisi di sensibilità porta comunque agli stessi risultati,
allora l’eterogeneità clinica non costituisce problema, altrimenti è preferibile affinare la meta-
nalisi dopo avere definito con la massima precisione possibile quali sono i parametri di riferi-
mento coerenti con la situazione specifica che si vuole esaminare.
L’eterogeneità statistica stima invece quanto è probabile che i risultati siano distribuiti in
maniera omogenea o meno nei diversi studi, e dipende sia dai risultati dei singoli studi, sia
dalla loro dimensione (o da altri fattori che ne determinano il “peso”), sia dall’effetto medio
osservato. In questo modo è possibile stimare quanto è probabile che la distribuzione osser-
vata dei risultati possa essere osservata per puro effetto del caso (comunemente stimata con il
test Q di Cochran). Una eterogeneità statisticamente significativa può – ma non necessaria-
mente – indicare un errore sistematico o in alcuni studi o nella selezione degli studi. Tuttavia
il test Q indica solo se si deve respingere o no l’ipotesi di omogeneità fra studi, ma non ne
stima l’entità. Recentemente si è iniziato a utilizzare a questo scopo l’indice I2, che misura la
dimensione della eterogeneità vera e può essere interpretato come la percentuale della varia-
bilità totale dell’effetto calcolato nella metanalisi, da attribuirsi alla eterogeneità fra studi.
Chiaramente, un effetto gravato da elevata eterogeneità (nell’ordine del 70%~75%) va consi-
derato con maggiore cautela rispetto ad un effetto gravato da minore eterogeneità (nell’ordi-
ne del 20%~30%), indipendentemente dalla capacità del test Q di osservare la “significatività
statistica” della stessa eterogeneità. Naturalmente, come tutti i risultati statistici, l’indice I2 è
davvero informativo se accompagnato dal suo intervallo di confidenza al 95%, che permette
di valutare anche l’accuratezza della stima di eterogeneità.
Quindi i risultati delle metanalisi hanno maggiore o minore valore probante per il trasferimen-
to nella pratica non solo in funzione dell’entità dell’effetto osservato (sempre considerando il
relativo intervallo di confidenza) ma anche in funzione della eventuale eterogeneità clinica
(valutandone l’impatto rispetto all’utilizzo dei risultati nella popolazione e nel sistema sanita-
rio bersaglio) e della eterogeneità statistica considerata in primo luogo come dimensione del-
l’eterogeneità vera (I2±IC95) e poi anche come significatività.
Esaminando, p.e., la metanalisi di confronto tra endoarteriectomia e stent nell’ictus (Stroke
2005; 36: 905-911; l’articolo riporta i dati del chi quadrato; lo I2 è stato calcolato dai dati pre-

sentati nelle tabelle) si osserva: per l’esito “morte o ictus entro 30 giorni” una eterogeneità sta-
tistica significativa (P=0,035) ma un eterogeneità vera non rilevante (I2 61,4%) che, tuttavia,
presenta un intervallo di confidenza di tale ampiezza (IC95 0%-85,5%) da suggerire estrema
cautela nell’interpretazione dell’analisi; per l’esito “morte o ictus a 1 anno”, una eterogeneità
statistica significative (P=0,016) e una eterogeneità vera ugualmente elevata (I2 75,9%; IC95
21%-93%). Sulla base di questi risultati si evidenzia la necessità di studi clinici comparativi
meglio progettati o più standardizzati per attenuare l’eterogeneità che riduce il valore della
metanalisi. Inoltre, dato che gli studi considerati sono eterogenei, continueranno a contribui-
re alla dispersione della stima delle nuove metanalisi, i nuovi studi dovranno essere o di dimen-
sioni decisamente maggiori (peso maggiore nella metanalisi) o in numero consistente.
2.5 Modo di esprimere i risultati nelle metanalisi (e negli studi)
La modalità con cui sono espressi i risultati negli studi e nelle metanalisi può influenzare in
modo importante il peso apparente di un risultato rispetto al suo peso vero. Nel valutare la
rilevanza dei risultati espressi per una raccomandazione di una linea guida – quindi nel valu-
tare quanto sia rilevante per suggerire modifiche di pratica clinica – gli elementi chiave da
prendere in considerazione sono il peso assoluto e l’accuratezza con cui tale peso può essere
stimato, sempre tenendo conto delle considerazioni già indicate sopra. L’elemento fondamen-
tale è la stima dell’effetto assoluto. Nessuna stima di merito può basarsi su altre modalità di
espressione dei risultati.
Tralasciamo per sostanziale irrilevanza nella definizione di linee guida gli esiti espressi in forma
continua (differenze di medie) limitandoci ai risultati espressi in forma di categoria, general-
mente dicotomica (p.e. vivo/morto a una certa distanza da una procedura).
In queste situazioni sono possibili molti modi di esprimere lo stesso risultato: riduzione rela-
tiva di rischio (o relative risk reduction, RRR), riduzione assoluta di rischio (absolute risk reduc-
tion, ARR), odds ratio, hazard ratio (rapporto di tasso di rischio), NNT, ...
Le definizioni dei termini sono indicate nel glossario. Queste considerazioni generali tengono
conto solo del peso delle diverse misure. Il primo aspetto da considerare è quanto descrittive
sono le diverse statistiche della reale entità dell’effetto. Quella che può generare più confusio-
ne è la riduzione relativa di rischio perché è espressa come variazione percentuale di una entità
non presentata (cioè il rischio assoluto di riferimento). Chiaramente, se il rischio di riferimen-
to è molto piccolo, anche una grande riduzione relativa è di importanza solo marginale, men-
tre se il rischio di riferimento è grande anche una piccola riduzione relativa può essere appli-
cata utilmente (per i pazienti) nella pratica. Quindi questa misura non viene considerata utile
per valutare un effetto.
Un livello inferiore di confusione è associato al rapporto del tasso di rischio o hazard ratio. La
hazard ratio è il tasso di eventi per persona-tempo. La hazard ratio, allora, indica semplicemen-
te, per qualsiasi coppia di soggetti presa a caso, una dal gruppo con hazard rate più alto (p.e.
controlli) e una dal gruppo con hazard rate più basso (p.e. trattati) il rapporto di odds per il
verificarsi dell’evento. Una hazard ratio di 2 corrisponde quindi al 67% di probabilità di avere
prima l’evento per il soggetto di controllo rispetto al soggetto trattato (odds). Una semplice tra-
sformazione dell’hazard ratio (HR) in odds (non odds ratio, che si ottiene in altro modo) si
ottiene dalla: odds = HR/(1-HR). L’informazione ottenuta dalla hazard ratio è quindi riferita
sostanzialmente alla probabilità che un evento avvenga prima o dopo, ma indica in maniera
solo indiretta la probabilità che l’evento avvenga in assoluto in un periodo di tempo predeter-
minato, che è la domanda di normale interesse nel definire il peso di un certo risultato per le
raccomandazioni pratiche. Anche se la hazard ratio possiede un interesse rilevante nel seguire
nel tempo eventi con rischio non costante (p.e. il rischio di recidiva di ictus), deve quindi esse-
re usata con cura. Uno dei problemi principali consiste nel modo in cui è costruito il modello
interpretativo. Spesso la HR viene calcolata da modelli contenenti diverse variabili esplicative
(variabili utilizzate per “suddividere” il rapporto di rischio tra diversi fattori di interesse). Il
primo aspetto critico è che ci devono essere abbastanza eventi per ciascuna variabile. Quindi
bisogna valutare non il numero di casi, ma il numero di eventi: occorrono 5-10 eventi per
variabile per costruire un modello valido. Inoltre il rischio deve essere omogeneo nel tempo
per ciascuna delle variabili considerate. Se ciò non è vero, il modello può dare risultati fuor-
vianti. Infine occorre che le variabili esplicative abbiano un senso di per sé. Infatti, se si lascia
al computer di scegliere un modello solo su basi matematiche, date sufficienti variabili espli-

cative, una qualche relazione risulterà significativa per caso, ma è facilmente priva di significa-
to clinico.
Uno dei metodi usati per esprimere i risultati è quello che usa la odds ratio. Per eventi rari cor-
risponde al rischio relativo. Per eventi frequenti diverge dal rischio relativo in maniera anche
importante. La scelta se usare il rischio relativo o la odds ratio dipende sia dal tipo di studio
(negli studi prospettici sono utilizzabili entrambi; negli studi retrospettivi si può utilizzare solo
la odds ratio) sia dal numero di eventi (se sono rari i due metodi sono equivalenti, se non sono
rari la odds ratio può essere fuorviante).
Tutti questi modelli, tuttavia, se hanno il pregio di stimare il rapporto di efficacia tra due pro-
cedure, non sono clinicamente “informativi”. In altri termini, anche se “misurano” il rappor-
to di efficacia tra due procedure, non ci dicono nulla sulla reale utilità. Per stimare l’utilità si
ha bisogno di sapere quanti pazienti trarranno beneficio dall’una o dall’altra. Qui interviene il
“numero di pazienti da trattare” o NNT. Più specificamente si usano i termini NNTB (num-
ber needed to benefit) per eventi da considerare in senso positivo, e NNTH (number needed to
harm) per eventi da considerare in senso negativo. Il rapporto NNTH/NNTB (con il suo
intervallo di confidenza; definito anche LHH o “Likelihood of Being Helped Versus Harmed”
[Burneo JG, Wiebe S. Chapter 3: Outcome and adverse effect measures in neurology. In:
Candelise L, Hughes R, Liberati A, Uitdehaag BMJ, Warlow C, eds. Evidence-Based
Neurology, Management of Neurological Disorders. Oxford, UK: Blackwell Publishing, BMJI
Books; 2007: 20.]) fornisce una stima del margine di sicurezza dell’intervento. Lo NNT è il
numero di pazienti da trattare per prevenire un evento negativo o per ottenere un evento posi-
tivo in più rispetto all’intervento di confronto. Deve specificare il trattamento, la sua durata e
l’evento prevenuto (o ottenuto). Si calcola come 1/ARR e va sempre riportato con il suo inter-
vallo di confidenza. In questo modo si confrontano gli interventi sulla base del numero di sog-
getti che possono beneficiarne, e dalla stima dell’intervallo di confidenza e degli eventuali cari-
chi aggiuntivi (di rischio, disagi e costi) si può valutare quanto cogenti siano i risultati di uno
studio clinico (o di una metanalisi) per eventuali modifiche di pratica clinica. Questo approc-
cio è quello prevalentemente utilizzato in queste linee guida.
È bene insistere sul fatto che la misura NNTB/NNTH non è una misura assoluta (invariante
rispetto alle condizioni al contorno) ma è legata a una procedura specifica e a un tempo spe-
cifico di esposizione a rischio. La stessa procedura può produrre NNTB/NNTH differenti per
tempi di esposizione differenti quando il rischio è variabile nel tempo. Questo aspetto è par-
ticolarmente rilevante nel caso del rischio di ictus. Un caso evidente è riportato nel Capitolo
13 in relazione all’utilità della endoarteriectomia carotidea nella stenosi sintomatica.
2.6 Modelli prognostici e carte del rischio
Queste linee guida fanno riferimento sia a modelli prognostici sia a carte del rischio. Le cosid-
dette “carte del rischio” sono una semplificazione dei modelli prognostici. Il modello progno-
stico permette, sulla base di un algoritmo che considera informazioni facilmente disponibili
“al letto del paziente”, di stimare la probabilità di un certo esito. Le carte del rischio utilizza-
no alcune di queste informazioni – generalmente le più frequenti o quelle che maggiormente
influenzano la stima di probabilità – e le suddivide per grandi categorie (non necessariamen-
te omogenee tra loro) in modo da rendere più semplice la stima del rischio, senza dover uti-
lizzare dei calcoli.
Le due tecniche soffrono di due principali problemi. La stima del rischio di un evento, pro-
prio per il modo in cui è stata calcolata, è una stima di popolazione e significa che un sogget-
to con determinate caratteristiche appartiene a una popolazione che manifesterà un certo
numero di eventi di un certo tipo in un certo tempo. Non è possibile determinare se il singo-
lo soggetto appartiene a quelli che manifesteranno l’evento o a quelli che non lo manifesteran-
no. Ciò richiede prudenza nell’affrontare la discussione del rischio presumibile con il singolo
paziente per evitare di indurre indebite paure (nonché eccessivo carico di terapie non corret-
tamente seguite) o, peggio, indebite sicurezze.
Il secondo problema è più radicale ed è dovuto alla natura stessa della procedura di costruzio-
ne del modello prognostico. Ciascun modello nasce dall’esame di una specifica coorte di sog-
getti. Non è mai possibile affermare che tale coorte rappresenti la popolazione attuale alla
quale lo si intende applicare. Pertanto nessun modello prognostico e nessuna carta del rischio

è da considerarsi suggerimento autorevole per modifiche di pratica clinica senza una valida-
zione indipendente su una coorte indipendente estratta dalla stessa popolazione. La cosiddet-
ta “validazione interna”, ovvero ottenuta applicando il modello a sottogruppi casuali della
stessa popolazione dalla quale esso deriva, è condizione necessaria per la sua validità, ma non
è condizione sufficiente proprio perché i vari sottogruppi sono per definizione omogenei alla
coorte da cui derivano, ma non sono necessariamente omogenei alla popolazione bersaglio.
I modelli e le eventuali carte del rischio derivati da questi modelli e validati su coorti indipen-
denti sono da considerarsi elemento importante e probante agli effetti di modifiche della pra-
tica clinica, soprattutto se possono esprimere il risultato in termini di NNTB e NNTH (con il
loro intervallo di confidenza), cioè in una forma che permette una stima diretta dell’eventua-
le beneficio o rischio per i pazienti.
Modelli non validati e relative carte di rischio non validate indipendentemente vanno conside-
rati come ipotesi di lavoro, magari anche interessanti, ma da considerarsi con cautela prima di
affidare a tali stime eventuali cambiamenti di pratica clinica che, ad una verifica indipenden-
te, potrebbero rivelarsi, se non controproducenti (nel caso stimassero un rischio inferiore a
quello reale), inutili (però con aggravio di carichi sul paziente senza benefici prevedibili).
2.7 Predittività di correlazioni, curve di regressione, analisi di sopravvivenza
Correlazioni, regressioni e analisi di sopravvivenza sono tecniche largamente utilizzate negli
studi clinici esaminati per definire queste linee guida. Tutte queste tecniche sono estremamen-
te utili per determinare scenari realistici di utilizzo di tecniche, procedure e interventi sia di
prevenzione sia di trattamento. Tuttavia l’impiego dei risultati ottenuti da queste tecniche deve
considerare tutti gli aspetti indicati nelle osservazioni precedenti.
Il primo aspetto da considerare riguardo la predittività dei risultati, e quindi la forza con la
quale possono suggerire modifiche di pratica clinica, riguarda la corrispondenza del campio-
ne esaminato con la popolazione bersaglio. A questo proposito si applicano le stesse conside-
razioni già riportate in 2.4.
Il secondo aspetto riguarda il numero e la natura dei predittori utilizzati nella costruzione dei
modelli di correlazione, regressione e sopravvivenza (in questo caso soprattutto utilizzando la
tecnica del rischio proporzionale di Cox). Si devono applicare per questi aspetti le stesse con-
siderazioni riportate al punto 2.5. In particolare, nel caso della tecnica del rischio proporzio-
nale secondo Cox, occorre sempre tenere presente che essa è tanto valida quanto i predittori
utilizzati, e che anche in questo caso necessita un certo numero di eventi (5-10 almeno) per
ogni predittore utilizzato. Inoltre, la validità del modello derivato dipende da quanto è presu-
mibile che sia costante il rischio associato a ciascun predittore su tutto l’arco dei valori del pre-
dittore stesso effettivamente presenti nel campione.
L’aspetto più critico e spesso trascurato è che queste tecniche possono essere predittive esclu-
sivamente nell’ambito dei valori di predittori utilizzati per la loro costruzione. In altre parole,
una correlazione tra un fattore A e un risultato B può essere valida per tutto il dominio dei
valori di A esaminati nella correlazione, mentre è priva di significato per valori al di fuori di
tale dominio. La stessa cosa si applica alle stime di regressione: valori immediatamente al di
sotto del valore minimo di A e immediatamente al di sopra del valore massimo di A utilizzati
per costruire la regressione, possono essere associati a valori di B completamente al fuori della
curva di regressione stimata. Inoltre, se una curva di regressione permette di stimare B a par-
tire da valori di A, non necessariamente – anzi, molto raramente – la stessa curva permette di
stimare A a partire da valori di B. Infine, per le curve di sopravvivenza, tutti questi aspetti si
integrano a suggerire cautela per evitare conclusioni – e quindi utilizzi – scorretti. Una curva
di sopravvivenza vale solo ed esclusivamente per il periodo di tempo coperto dall’osservazio-
ne. Le conclusioni associate a tale curva non sono estendibili oltre il periodo osservato se non
come generatore di ipotesi da confermare prospetticamente in maniera indipendente. È infat-
ti possibile – e per estensioni sufficientemente lunghe è certo – che si osservino avvicinamen-
ti tra le curve o inversioni di tendenza o perdita di significato a causa di altri fattori non con-
siderati nella curva ma prognosticamente più rilevanti con il passare del tempo. Non è inoltre
trasferibile il risultato di una curva di sopravvivenza per un certo esito ad altri esiti per quan-
to clinicamente correlati (p.e. non necessariamente – anzi molto raramente – una curva di
sopravvivenza riferita a un esito composito è anche applicabile ai singoli componenti di tale
esito).

Quindi l’approccio generale in queste linee guida è stato quello di considerare particolarmen-
te rilevante per suggerire modifiche di pratica clinica quelle stime di correlazione, regressione
e sopravvivenza, condotte su popolazioni per quanto possibile simili alla popolazione bersa-
glio italiana, utilizzando predittori ragionevolmente correlati all’esito clinico considerato, che
esaminassero esiti clinici per quanto possibili robusti e semplici. Per le regressioni e le curve
di sopravvivenza si sono prese in primo luogo in considerazione quelle che coprissero un
dominio dei valori dei predittori quanto più prossimo al campo realmente osservabile nella
pratica clinica. Per le curve di sopravvivenza si sono considerate di particolare peso quelle rife-
rite ad esiti clinici semplici e robusti, su campioni seguiti per un arco di tempo sufficientemen-
te ampio da essere omogeneo o quanto meno confrontabile con il periodo per il quale si pre-
vede si seguire i pazienti esaminati, stimate a partire da un numero sufficientemente grande di
eventi bersaglio, e ove possibile confermate in almeno due studi indipendenti (vedi 2.1).
2.8 Significatività e potenza – rappresentatività (campione)
Nell’esame degli studi utilizzati per la costruzione delle linee guida si è dato peso, certamen-
te, all’esistenza di risultati “statisticamente significativi”, ma anche alla potenza degli studi e
alla rappresentatività del campione. Questi aspetti sono strettamente correlati alla dimensione
del campione utilizzato negli studi (la cosiddetta “numerosità campionaria”).
Espresso in termini pratici, e al di là delle formule matematiche utilizzate, la dimensione di un
campione deve essere tale da permettere di identificare come “statisticamente significativa” una
differenza di effetto che sia spiegabile solo raramente da effetti casuali, ma anche tale da poter
essere effettivamente rilevata se esiste, e da poter essere applicabile a tutta la popolazione da
cui è stato estratto il campione. Questi termini corrispondono a: significatività, potenza, e rap-
presentatività (che corrisponde, implicitamente, a predittività nei limiti discussi di seguito).
Un risultato statisticamente significativo in uno studio di buona potenza può essere privo di
valore predittivo per l’applicazione alla popolazione, se il campione non rappresenta – per
aspetti demografici, genetici, fisiopatologici – la popolazione cui si intende applicare il risulta-
to o se l’endpoint primario non risponde esattamente alla domanda clinica di interesse per la
popolazione considerata in queste linee guida. Questo solo aspetto, indipendentemente dalla
significatività del risultato, causa la diversa classificazione della forza di una evidenza esterna
considerata in queste linee guida (significato di “direttamente applicabile” come indicato nel
Capitolo 2).
Tuttavia, la significatività statistica per sé non è un elemento sufficiente a dare “forza” proban-
te a uno studio. Anche in questo caso il valore di “P” è elemento necessario ma non sufficien-
te. Elemento altrettanto rilevante è l’intervallo di confidenza del risultato, la sua natura, il suo
peso clinico, il sospetto (o l’evidenza) di bias (vedi anche punti 2.9 e 2.11. più avanti).
Conviene ricordare che la significatività statistica è solo una stima di quanto sia probabile che
la stessa differenza possa essere osservata per puro caso nel caso si ripetessero le stesse anali-
si (da cui necessità della definizione di uno e uno solo endpoint ben definito o, se più di uno,
adeguato incremento della numerosità campionaria; vedi discussione in 2.3.). Conviene anche
ricordare che il valore effettivo di “P” osservato e riportato non aumenta minimamente la
forza dell’evidenza rispetto a quanto ipotizzato nel protocollo di studio (vedi punto 2.1.).
La “potenza” di uno studio clinico è uno degli aspetti forse meno comunemente considerati
nelle discussioni ma riveste una rilevanza notevole per la costituzione di linee guida.
Tecnicamente, la “potenza” di uno studio è la sua capacità di osservare una differenza di esito
fra i due o più gruppi al livello di significatività scelto. Quindi, una volta che lo studio è stato
concluso e la differenza è stata osservata al livello di significatività prefissato, la questione della
potenza è di minore rilevanza. Tuttavia, la potenza può anche essere definita come la percen-
tuale di studi condotti su campioni indipendenti estratti dalla stessa popolazione che darà una
differenza statisticamente significativa (nei limiti prefissati di P) se l’effetto del trattamento è
vero. Estendendo questa definizione fino a comprendere, negli n campioni estratti indipen-
dentemente dalla popolazione, tutta la popolazione, allora la potenza dello studio è una stima,
per quanto grossolana, della proporzione di popolazione che può “rispondere” al trattamen-
to come si è visto nello studio purché il campione sia davvero rappresentativo della popolazio-
ne stessa. Per questo motivo la forza delle evidenze esterne utilizzate in queste linee guida tiene
conto anche della potenza degli studi (vedi Capitolo 2).

2.9 Bias, fattori di confusione, stratificazione

Quando si discute di valore probante di uno studio clinico agli effetti di una linea guida non
si può trascurare di valutare quanto i risultati dello studio possono essere spostati rispetto alla
realtà dei fatti.
Uno scostamento dei risultati osservati dai risultati “veri” può essere dovuto a diversi fattori,
primo fra tutti il fatto che il campione studiato in realtà rappresenta solo una parte della popo-
lazione reale (p.e. a causa di criteri di inclusione e di esclusione peraltro spesso indispensabi-
li a garantire la necessaria sicurezza ai partecipanti allo studio).
Una deviazione sistematica dei risultati osservati dal risultato “vero” si definisce “bias”. Di
solito il bias tende a deviare, in maniera quasi sempre non voluta, i risultati osservati verso esiti
maggiormente favorevoli all’intervento in esame rispetto all’esito vero. Il bias si può manife-
stare in molti modi: all’arruolamento (p.e. un clinico conservatore assegnerà i casi tendenzial-
mente più gravi al trattamento di riferimento mentre uno “progressista” li assegnerà al tratta-
mento nuovo); durante la conduzione dello studio (p.e. gestendo in maniera differente i sog-
getti assegnati all’uno o all’altro trattamento); e alla valutazione dei risultati (p.e. valutando
sistematicamente in maniera più favorevole i risultati ottenuti con l’uno o con l’altro tratta-
mento). Questi bias possono essere contenuti utilizzando le normali tecniche di randomizza-
zione (assegnazione del trattamento su base casuale) e di cecità (evitando che chi assegna il
trattamento e chi ne valuta i risultati sia a conoscenza dell’effettivo trattamento assegnato al
singolo paziente). Anche in questo caso le procedure di randomizzazione e di cecità devono
essere tali da impedire di fatto, e non solo formalmente, la conoscenza del trattamento asse-
gnato. Pertanto la valutazione di queste tecniche non si limita a verificare che siano scritte, ma
entra nel dettaglio della valutazione di come sono state applicate e quindi se siano da conside-
rarsi valide o meno. Uno studio per il quale non si possa stimare se le tecniche di randomizza-
zione e cecità erano valide, è stato considerato come biased (cioè affetto da errore sistematico)
in queste linee guida.
Tuttavia bisogna considerare un’altra fonte di potenziale errore sistematico, costituita dal cam-
pione esaminato rispetto al campione arruolato. È infatti raro che tutti i soggetti arruolati nello
studio giungano alla fine dello stesso. I casi di interruzione dell’osservazione possono quindi
essere una fonte importante di bias, specie se costituiscono una proporzione importante
(>5%) del campione arruolato. Infatti, in tal caso non è detto che i soggetti che completano
lo studio rappresentino la stessa popolazione rispetto ai soggetti che erano stati arruolati, per
cui le conclusioni non sono più applicabili a tale popolazione nonostante i soggetti arruolati
fossero rappresentativi. Inoltre, bisogna considerare che se una certa proporzione di soggetti
abbandona lo studio, è presumibile che una simile (ma di solito maggiore) proporzione di sog-
getti abbandonerà il trattamento nella realtà clinica. Quindi la stima dell’effetto di una proce-
dura deve tenere conto di questo fenomeno. Ciò si ottiene con l’analisi dei dati ITT (intent-to-
treat).
Indipendentemente dalla definizione data a questa procedura, il principio è semplice: i risul-
tati devono dare conto di tutti i soggetti arruolati che non abbiano fisicamente rifiutato il trat-
tamento prima della prima dose, ovvero, N soggetti hanno almeno teoricamente iniziato il trat-
tamento, N risultati devono essere valutati. Naturalmente per i soggetti che non hanno con-
cluso l’osservazione andranno fissate (pre-fissate, ovvero definite prima dell’inizio dello stu-
dio) regole precise per determinare l’esito. Le regole più sicure sono quelle conservative (o
worst-case) secondo le quali i soggetti che non terminano lo studio sono per definizione clas-
sificati come fallimento oppure sono assegnati al risultato peggiore osservato tra tutti quelli
che hanno concluso lo studio. Con questo principio si evita di favorire indebitamente il trat-
tamento in esame rispetto al trattamento di riferimento. Naturalmente si possono condurre
analisi di sensibilità per diverse regole di assegnazione, valutando eventuali discrepanze sul
piano del valore clinico, ma le analisi di sensibilità hanno rilevanza solo dopo che l’analisi
worst-case ha confermato che un effetto esiste.
Il bias però non è la sola fonte di scostamento tra risultato vero e risultato osservato. Possono
esistere altri fattori, definiti come “fattori di confusione”, che hanno lo stesso effetto. I fattori
di confusione sono variabili non considerate nello studio, che influenzano variabili che sono
invece considerate nello studio. Non essendo considerati, i fattori di confusione possono eser-
citare un’influenza non quantificabile che sfugge all’osservazione. Non esistono tecniche sem-

plici per evitare l’effetto di fattori di confusione. Certamente, la migliore risposta a questo
rischio è data da una stima adeguata della numerosità campionaria e dalla randomizzazione e
cecità, tale per cui eventuali deviazioni attribuibili a potenziali fattori di confusione siano
uniformemente distribuite sui due o più gruppi esaminati. D’altra parte, esistono anche fatto-
ri di confusione prevedibili (p.e. età, sesso, eziopatogenesi della patologia considerata, scola-
rità in certi casi ...) che quindi possono essere registrati e per i quali è possibile apportare una
correzione in sede di analisi. Pertanto, in sede di pianificazione dello studio deve essere con-
dotta un’accurata valutazione dei potenziali fattori di confusione noti o presumibili, così da
registrarli e successivamente tenerne conto in analisi multivariate o analisi di sensibilità dei
risultati. Resta il fatto che se il campione è di dimensioni adeguate ed adeguatamente rando-
mizzato l’influenza dei fattori di confusione è marginale rispetto ai bias discussi in precedenza.
Esistono poi situazioni in cui fattori di confusione distribuiti in maniera asimmetrica nella
popolazione possono esercitare un peso rilevante sui risultati (p.e. una condizione presente in
una piccola frazione della popolazione che però modifica completamente la risposta a un certo
trattamento). In tal caso è preferibile ricorrere a tecniche di stratificazione del campione, così
che i vari strati siano tutti adeguatamente rappresentati e si possa stimare la risposta al tratta-
mento della popolazione dopo correzione per l’effetto del fattore. Anche questo approccio
può, tuttavia, condurre a un errore sistematico. Infatti la stratificazione permette una stima più
accurata dell’effetto del trattamento tramite analisi multivariata con il fattore di confusione,
ma di per sé non permette di valutare l’effetto del fattore di confusione. Per potere stimare
allo stesso tempo anche la correlazione tra livello del fattore di confusione ed esito clinico con-
siderato, bisogna considerare questo come endpoint separato dello studio, e quindi aumenta-
re conformemente la numerosità campionaria, allo stesso modo di un’analisi per sottogruppi
(vedi anche 2.3).
In queste linee guida si è attribuito maggiore livello di evidenza agli studi per i quali erano
chiaramente indicate e valutabili come valide le misure prese per la riduzione del bias e per
considerare di limitata rilevanza l’impatto di potenziali fattori di confusione.
2.10 Effetto di farmaco e effetto di classe
Normalmente gli studi clinici sono effettuati con singoli farmaci, mentre le metanalisi tendo-
no ad aggregare farmaci appartenenti alla stessa classe terapeutica. Gli effetti stimati da uno
studio clinico possono quindi evidenziare ciascuno l’effetto di un singolo farmaco mentre egli
effetti stimati da una metanalisi tendono ad evidenziare l’effetto complessivo di una classe
terapeutica di farmaci presumibilmente omogenei.
I suggerimenti relativi ad una certa modifica di pratica clinica che derivano da un insieme coe-
rente di studi clinici sono quindi normalmente applicabili ad un singolo farmaco e non sono
estendibili ad altri farmaci anche se appartenenti alla stessa classe terapeutica e presentano
(apparentemente) lo stesso meccanismo d’azione. Ciò potrebbe essere superato, con estensio-
ne delle conclusioni a un’intera classe terapeutica (o a uno specifico sottoinsieme di questa)
qualora diversi insiemi coerenti di studi clinici condotti ciascuno con un diverso farmaco
appartenente alla stessa classe, forniscano risultati sostanzialmente coerenti tra loro e privi di
bias importanti. Tuttavia, gli effetti di classe sono generalmente meglio valutati per mezzo di
adeguata revisione sistematica e metanalisi con stima quantitativa dell’eterogeneità.
I suggerimenti derivanti invece da una metanalisi sono di solito da considerarsi validi per
un’intera classe senza distinzione – quindi senza preferenza – per un qualsiasi farmaco appar-
tenente a quella classe. All’interno di una classe possono comunque essere eseguite stime per
sottogruppi di studi. A questo proposito, tuttavia, vanno considerate tutte le cautele relative
alle analisi di sottogruppi. Inoltre, non è sufficiente determinare lo scostamento dell’effetto di
un sottogruppo dall’effetto globale né il confronto dell’effetto di un sottogruppo di studi
rispetto agli altri studi raggruppati, perché in questo caso si tende a concentrare tutto l’effet-
to osservato nel solo fattore “gruppo di studi”, senza tenere conto delle influenze di tutti gli
altri fattori di variabilità. Si possono eseguire, per ridurre l’impatto fuorviante di tale concen-
trazione di variabilità, o analisi di sensibilità, oppure analisi di interazione tra effetto primario
considerato e classificazione degli studi in diversi sottogruppi. In entrambi i casi, tuttavia – e
in particolar modo quando esistano forti sbilanciamenti di numerosità tra sottogruppi –, è
bene esaminare insieme alla eventuale significatività dell’effetto osservato, anche l’intervallo di
confidenza dell’effetto e la misura quantitativa di eterogeneità.

In queste linee guida ci si è prevalentemente attenuti ai risultati di metanalisi per la stima di

eventuali effetti di classe, e ai risultati di insiemi omogenei di studi per la stima di eventuali
effetti di farmaco.
2.11 Significatività clinica e significatività statistica
Se la definizione di significatività statistica è chiara, quella di significatività clinica lo è molto
meno.
La significatività statistica (sintetizzata nel valore numerico di “P”) indica esclusivamente la
probabilità che l’effetto osservato possa essere osservato casualmente nel caso sia vera l’ipote-
si zero in base alla quale è stato progettato lo studio. Se il valore calcolato è più piccolo di quel-
lo predefinito in sede di progettazione dello studio è lecito respingere l’ipotesi zero. Si noti che
in tale definizione non è minimamente vincolante l’ipotesi fatta né il livello critico di probabi-
lità. Quindi, affermare che esiste una significatività statistica non permette di trarre nessuna
conclusione se non è chiaramente definito il livello critico prefissato di probabilità e non è
chiaramente esplicitata l’ipotesi zero da respingere. Nella maggior parte dei casi l’ipotesi di
partenza è che non vi siano differenze di effetto fra due interventi e il livello critico prefissato
è il 5%. In tali casi, quindi, ottenere un risultato statisticamente significativo indica che si può
respingere con il 95% di confidenza l’ipotesi che i due interventi abbiano lo stesso effetto nella
popolazione rappresentata dal campione esaminato.
Il problema critico agli effetti di raccomandazioni utili per la pratica clinica è quale possa esse-
re l’impatto sui malati di un risultato così espresso. Per stimare tale impatto è più ragionevole
considerare invece l’intervallo di confidenza della differenza di esito osservata, espressa in ter-
mini di numero di pazienti da trattare. Inoltre (vedi 2.1) un risultato isolato non permette di
trarre conclusioni definitive, e un insieme di risultati è meglio stimato con una revisione siste-
matica e una metanalisi che forniscano una stima dell’effetto con il suo intervallo di confiden-
za e una stima quantitativa di eterogeneità.
Ciò non significa che sia indispensabile attendere il risultato di numerosi studi e della relativa
metanalisi per apportare modifiche importanti alla pratica clinica. Possono esistere situazioni
–peraltro piuttosto rare – in cui l’effetto osservato è di tale rilevanza agli effetti della tutela
della salute dei malati, che anche sulla base di un unico studio è opportuno modificare la pra-
tica clinica (p.e. per riduzione sostanziale di mortalità osservata in uno studio con bias trascu-
rabile, piccolo NNTB e grande NNTH). Tuttavia ciò non esime dal cercare conferma dei risul-
tati ottenuti – non necessariamente con altri studi randomizzati e controllati – né esime dalla
valutazione accurata caso per caso del rapporto tra benefici presumibili e rischi prevedibili
(cioè dalla considerata valutazione clinica del singolo caso alla luce dei dati disponibili). In
ogni caso il grado della raccomandazione relativa rimane inferiore rispetto ai risultati confer-
mati da insiemi di studi omogenei o metanalisi con scarsa eterogeneità, senza tuttavia ridurre
l’importanza pratica dell’effetto.

3, GLOSSARIO
(questo glossario è coerente con i termini usati da BMJ Clinical Evidence. Molti esempi sull’u-
tilizzo corretto e scorretto dei termini del glossario sono reperibili nel testo di Egger, Smith e
Altman citato all’inizio)
Analisi di regressione In presenza di dati da una variabile dipendente e da una o più variabili indipendenti, l’analisi di
regressione implica la ricerca del migliore modello matematico per descrivere o predire il valore
della variabile dipende in funzione dei valori della o delle variabili indipendenti. Esistono diversi
modelli di regressione, adeguati per diverse esigenze. Tra le forme più comunemente usate vi sono
la regressione lineare, logistica (nella quale la variabile dipendente è nominale) e del rischio pro-
porzionale (come l’analisi di sopravvivenza secondo Cox).
Analisi di sensibilità Analisi per valutare se i risultati di una metanalisi sono sensibili all’applicazione di restrizioni ai dati
inclusi. Tipiche analisi di sensibilità includono la stima dell’effetto con l’inclusione solo di studi di
grandi dimensioni, solo di studi di elevata qualità, solo degli studi più recenti. L’analisi di sensibi-
lità può essere eseguita anche per singoli studi clinici (purché di dimensioni adeguate) stimando l’e-
sito, per esempio, utilizzando diverse tecniche di sostituzione dei dati mancanti nell’analisi ITT
(last value carried forwad, worst-case scenario). Risultati consistenti tra loro rafforzano l’evidenza e
la generalizzabilità dei risultati osservati.
Analisi di sottogruppi Analisi di una parte soltanto della popolazione di uno studio/metanalisi nella quale si ipotizza che
l’effetto possa essere differente rispetto all’effetto globale osservato. L’analisi per sottogruppi deve
sempre essere indicata come tale e preferibilmente pre-specificata nel protocollo. Nel caso di studi
clinici deve anche essere adattata la numerosità campionaria. L’analisi di sottogruppi può essere
utile per generare nuove ipotesi da verificare. Solo raramente e soggetti a stretti criteri di validità
statistica un’analisi di sottogruppi può essere considerata fonte di evidenza.
Analisi intention to treat (ITT) Analisi dei dati di tutti i partecipanti a uno studio indipendentemente dal rispetto dei criteri di
inclusione/esclusione, dall’aderenza al trattamento e dal completamento dello studio. Esistono
diverse definizioni non tutte ugualmente ragionevoli e immediate del principio ITT, che possono
originare dataset differenti per le diverse analisi. Tra le più comuni sono: inclusione di tutti i casi
randomizzati assegnati al gruppo di trattamento cui erano stati randomizzati indipendentemente
dal trattamento effettivamente ricevuto (dataset differenti per efficacia e per sicurezza; in quest’ul-
timo i soggetti sono assegnati al trattamento effettivamente ricevuto); inclusione di tutti i soggetti
randomizzati assegnati al gruppo del trattamento effettivamente ricevuto (i dataset per efficacia e
sicurezza sono gli stessi); esclusione dei soggetti che hanno fisicamente rifiutato il trattamento
prima della prima somministrazione/assunzione/applicazione. Altre definizioni sono pure usate ma
sono meno accettabili. In ogni caso l’esatta definizione di ITT deve essere chiaramente presentata.
L’analisi dei dati ITT è in ogni caso la più probante. Tuttavia l’implicazione delle tecniche di sosti-
tuzione dei dati mancanti, che si rende indispensabile per l’analisi ITT, può introdurre un bias e va
considerata caso per caso. È infatti ben diverso trascinare copiare nelle misure successive l’ultimo
valore misurato – tecnica “last value carried forward” – quando l’evoluzione spontanea è in miglio-
ramento (tecnica conservativa che non favorisce indebitamente il gruppo con più casi persi all’os-
servazione) o fare lo stesso quando l’evoluzione spontanea è in peggioramento (in tal caso il grup-
po con più casi persi all’osservazione è indebitamente favorito). Le tecniche di sostituzione e le
ragioni per la scelta effettuata dovrebbero essere sempre indicate esplicitamente. A volte viene asso-
ciata anche un’analisi di sensibilità valutando gli esiti stimati utilizzando diverse tecniche di sosti-
tuzione.
Analisi per-protocol Analisi dei dati solo per quei partecipanti allo studio che hanno completato lo studio secondo il
protocollo (cioè senza deviazioni importanti dai criteri di inclusione e di esclusione e dai criteri di
aderenza alla prescrizione). Una forma meno restrittiva dell’analisi per-protocol è l’analisi dei dati
di tutti i partecipanti rimasti alla fine dello studio (“completers”). Entrambe queste analisi sono for-
temente soggette a bias e dovrebbero essere evitate se non in casi assolutamente particolari (p.e. stu-
dio di fase II di relazione dose-effetto).
Applicabilità L’applicazione dei risultati da studi clinici a singoli pazienti. Uno studio clinico fornisce evidenza
diretta di causalità entro quello specifico studio. È necessario un ulteriore passo logico per appli-
care tale risultato a uno specifico soggetto. Le caratteristiche individuali influenzeranno certamen-
te l’esito per quel soggetto. Quando i risultati sono espressi come NNTB e NNTH, è possibile sti-
mare su base clinica lo scostamento del soggetto dal profilo medio dei soggetti esaminati nello stu-
dio (o nelle metanalisi). Tale scostamento andrà da 1 (completa sovrapponibilità) a 0 (completo sco-
stamento). Il prodotto di NNTB e NNTH per il grado di scostamento stimato può permettere di
valutare caso per caso l’opportunità dell’intervento. Ciò è solo possibile se le caratteristiche dei sog-
getti reclutati per uno studio sono ben descritte per ciascuno dei due gruppi di intervento.
Aumento assoluto di rischio La differenza assoluta tra il rischio nel gruppo sperimentale e quella nel gruppo di controllo in uno
(ARI; absolute risk increase) studio. Si utilizza quando il rischio nel gruppo sperimentale supera il rischio nel gruppo di control-
lo e si calcola sottraendo il rischio assoluto nel gruppo di controllo dal rischio assoluto nel gruppo
sperimentale. Questo indice non dà nessuna informazione sulla proporzione di aumento del rischio
fra i due gruppi. Per questa informazione si utilizza il rischio relativo (RR; vedi).
L’aumento proporzionale di rischio tra i partecipanti assegnti al gruppo di sperimentale e quelli Aumento relativo di rischio
assegnti al gruppo di controllo in uno studio. (RRI; relative risk increase)
Deviazione sistematica dei risultati di uno studio dai risultati veri a causa del modo nel quale è stato Bias (errore sistematico)
condotto lo studio. In ogni studio o revisione sistematica dovrebbero essere discusse le potenziali
fonti di bias e le misure prese per evitarne/limitarne l’effetto.
Probabilità che uno studio sia pubblicato in funzione dei risutlati trovati. Studi con risultati stati- Bias di pubblicazione
sticamente significativi, finanziati dall’esterno o su campioni più grandi hanno una maggiore pro-
babilità di essere pubblicati rispetto a studi spontanei o con risultati non statisticamente significa-
tivi o su campioni più piccoli. Il bias di pubblicazione porta a sovrastimare l’effetto di un interven-
to/trattamento (e sottostimarne i rischi).
Procedura di randomizzazione tramite la quale ogni dato numero di soggetti sono presenti trattati Blocchi di randomizzazione
e controlli nella proporzione prevista dal protocollo di studio (generalmente 1:1). Serve a evitare (o randomizzazione in blocchi)
che i gruppi di trattamento siano sbilanciati negli studi multicentrici. Può introdurre un bias di ran-
domizzazione se chi recluta i pazienti è a conoscenza della dimensione del blocco, che quindi non
dovrebbe essere indicata in protocollo. Per ridurre il rischio di bias è anche preferibile che i bloc-
chi siano quanto più ampi possibile compatibilmente con le necessità pratiche (comunque mai
meno di 4 elementi) e siano variabili (cioè non tutti della stessa lunghezza) nell’ambito dello stesso
studio.
Tecnica di valutazione statistica della distribuzione di esiti in forma nominale fra trattamenti. chi quadrato (χ2)
L’obiettivo è stimare quanto è probabile che la distribuzione osservata possa verificarsi per puro
caso se la distribuzione degli esiti è indipendente dalla distribuzione dei trattamenti. Se la probabi-
lità è piccola (<5%) si può respingere l’ipotesi di indipendenza tra esiti e trattamenti. Il test chi qua-
drato è alla base di tutte le stime di rischio. Respingere l’ipotesi di indipendenza non significa, tut-
tavia, affermare un rapporto causa-effetto.
Procedura tramite la quale i partecipanti ad uno studio clinico non sono a conoscenza del tratta- Cieco/cecità
mento/procedura cui i singoli soggetti sono stati allocati. I partecipanti includono i soggetti dello
studio, i ricercatori, i responsabili della raccolta ed elaborazione dei dati. La cecità è di particolare
rilevanza per la determinazione dell’esito del trattamento/procedura e per la definizione dei sog-
getti da escludere dall’analisi statistica. Esistono termini convenzionali come singolo cieco e dop-
pio cieco, tuttavia non sono utilizzati sempre in maniera coerente. È preferibile che sia indicato spe-
cificamente chi non è a conoscenza del trattamento/procedura assegnato.
Metodo utilizzato per evitare il bias di selezione. Consiste nel rendere inaccessibile la sequenza di Cecità rispetto all’allocazione
allocazione dei trattamenti a chi assegna i partecipanti ai gruppo di interventi. La cecità rispetto
all’allocazione evita che i ricercatori possano influenzare (inconsciamente o volutamente) a quale
gruppo di intervento venga allocato ciascun partecipante. Gli aspetti che possono rendere inutile
tale tecnica includono tutte quelle deviazioni che possono permettere al ricercatore di prevedere a
che gruppo di intervento debba essere assegnato il paziente al momento dell’allocazione (sequen-
ze di allocazione prevedibili, buste non opache, assegnazione in aperto).
La misura κ di concordanza secondo Cohen è una misura generalmente robusta per stimare l’ac- Concordanza, accordo (κ)
cordo tra diversi stimatori di esiti dicotomici. Il test “depura” la concordanza osservata dalla quota
di concordanza comunque prevedibile per effetto casuale (che si ottiene, come per il chi quadrato,
dalla stima della distribuzione indipendente delle frequenze marginali della tabella). Normalmente
il valore di κ varia tra 0 e 1 (può anche assumere valori negativi fino a -1). Un accordo <0,60 (quota
di accordo residuo non casuale giustificata dalla concordanza vera <60%) non è più che modera-
to. Si considera buono un accordo con valori di κ almeno superiori al 60%~75%.
Risultati ottenuti da studi diversi e indipendenti che affrontano la stessa domanda clinica. I livelli Consistenza
di evidenza sono tanto più elevati quanto maggiore è la consistenza dei risultati. Non costituisce (talvolta: coerenza)
consistenza la ripetizione dello stesso studio in campioni non indipendenti.
Una misura di associazione che indica in che grado due variabili variano insieme in relazione linea- Coefficiente di correlazione
re (o che può essere resa lineare con trasformazioni matematiche anche complesse). Viene rappre-
sentato con la lettera r e varia tra -1 e +1. Quando vale +1 indica relazione positiva perfetta (quan-
do una variabile aumenta, aumenta anche l’altra e la differenza rimane proporzionalmente costan-
te). Quando vale -1 indica relazione negativa perfetta (quando una variabile aumenta, l’altra dimi-
nuisce e la differenza rimane proporzionalmente costante). Quando vale 0 indica assenza di corre-
lazione, ma ciò non esclude una correlazione, esclude esclusivamente che tale correlazione abbia la
forma considerata dall’equazione in studio.
In uno studio randomizzato e controllato, il termine “controlli” si riferisce ai partecipanti allogati Controlli
nel gruppo di riferimento. Il gruppo di riferimento è allocato al placebo, a nessun trattamento spe-
cifico, o a un trattamento considerato di riferimento (standard of care, gold standard).

Dimensione dell’effetto Il termine “dimensione dell’effetto” nella letteratura medica viene utilizzato con diverse acce-
(differenza media standardizzata) zioni. Una delle definizioni più classiche è quella di Cohen – utilizzata soprattutto per il cal-
colo del campione – ed è costituita da ∆/σ dove ∆ indica l’entità delle differenza attesa tra i
due gruppi in relazione alla misura dell’endpoint primario dello studio (misurato su variabile
continua o assimilabile) e σ indica la deviazione standard cumulata di tale stima. Cohen defi-
nisce “piccolo” un effetto con ∆/σ = 0,2; “medio” se pari a 0,5; “grande” se pari a 0,8. Per
estensione si può utilizzare tale definizione anche per combinare variabili analoghe misurate
in studi diversi su scale diverse, utilizzando la procedura di “standardizzazione”: Con tale pro-
cedura le differenza media di effetto osservata in ciascuno studio viene divisa per la deviazio-
ne standard della differenza stessa. Ciò permette di valutare una entità di effetto complessiva
su tutti gli studi. Tuttavia, anche se tale procedura è corretta sul piano statistico, il risultato è
di difficile interpretazione per chi non sia statistico di professione e migliora l’accuratezza sta-
tistica a spese dell’intelligibilità clinica. Pertanto è preferibile evitare di trarre conclusioni
basate su tale procedura.
Effetti casuali Modello di metanalisi. Il modello per effetti casuali assume gli l’effetto in ogni studio sia diverso e
prende in considerazione questa variabilità come fonte aggiuntiva di variazione dell’esito. Ciò gene-
ra intervalli di confidenza intorno all’effetto stimato un po’ più ampi rispetto al modello per effet-
ti fissi (vedi) in quando gli effetti sono ipotizzati come distribuiti casualmente intorno all’effetto
globale. Il vantaggio del modello per effetti casuali è che riduce l’impatto dell’eterogeneità fra studi
(in assenza di eterogeneità i risultati dei due modelli sono praticamente coincidenti). Tuttavia il
modello per effetti casuali, se pur li riduce, non rimuove gli effetti dell’eterogeneità.
Effetti fissi Il modello di metanalisi ad “effetti fissi” assume, non sempre obiettivamente, che la variabilità tra
studi dipende esclusivamente da variazione casuale di campionamento intorno a un effetto fisso. Si
contrappone a “effetti casuali” (vedi).
Esito (outcome) Il termine “esito” si presta ad alcune ambiguità. La definizione stretta di “esito” lo indica come l’e-
vento clinico misurabile tramite il quale si valuta se l’obiettivo dello studio è stato raggiunto o
meno. Quindi qualsiasi evento clinico di qualsiasi natura può costituire esito di uno studio clinico.
Tuttavia non tutti gli esiti sono ugualmente esenti da bias né sono tutti espressione diretta della
domanda clinica posta. Un esito diretto è sempre preferibile a un esito surrogato (p.e., la riduzio-
ne di pressione arteriosa è surrogato della riduzione di rischio di eventi cardiovascolari, ma l’esito
diretto è il verificarsi degli eventi cardiovascolari). Esiti direttamente rilevanti per i pazienti costi-
tuiscono maggiore evidenza rispetto a esiti surrogati. Esiti espressi come eventi poco soggetti a bias
costituiscono evidenza di grado superiore rispetto a esiti presumibilmente soggetti a bias o con bias
difficilmente valutabile (p.e., vivo/morto rispetto a pressione alta/pressione normale).
Eterogeneità Nel contesto di una metanalisi, il termine “eterogeneità” indica dissimilarità fra studi. Può essere
dovuta a cause di tipo matematico-statistico (eterogeneità statistica) o alla valutazione di soggetti
con diverse caratteristiche o diversi trattamenti o diversi esiti o esiti valutati in modo diverso (ete-
rogeneità clinica). Una elevata eterogeneità può rendere poco appropriata o affidabile la metanali-
si di dati accorpati in una revisione sistematica. L’assenza di evidenza di eterogeneità (statistica) non
è la stessa cosa che trovare evidenza che non vi è eterogeneità. L’impiego dell’indice I2, che stima
l’entità dell’eterogeneità fra studi indipendentemente dalla significatività statistica, può aiutare a
discriminare tra eterogeneità che possono influenzare le conclusioni sull’esito ed eterogeneità di
scarso rilievo.
Evento Il verificarsi di un esito dicotomico cercato nello studio (p.e. il verificarsi di decesso, o di ictus, o
un peggioramento di almeno 4 punti alla scala NIHSS).
Falso negativo Un soggetto che presenta la condizione bersaglio secondo il gold standard ma fornisce un risultato
negativo al test sotto studio.
Falso positivo Un soggetto che non presenta la condizione bersaglio secondo il gold standard ma fornisce un risul-
tato positivo al test sotto studio.
Fattoriale (disegno) Un disegno fattoriale ha lo scopo di valutare più di un intervento in confronto con un controllo in
un unico studio, attraverso tecniche di randomizzazione multipla.
Incidenza Numero di nuovi casi di una condizione specificata che si verificano in una popolazione su un arco
di tempo specificato.
Inclusione/esclusione (criteri) Criteri in base al quale viene ammessa una unità di valutazione in una ricerca. Se riferito a un sin-
golo studio indica i criteri demografici e clinici ai quali devono sottostare i soggetti che possono
essere trattati nello studio. Se riferito a metanalisi o a revisione sistematiche indica i criteri minimi
di accettabilità per considerare correttamente valutabile uno studio clinico. Non necessariamente i
criteri di inclusione ed esclusione sono tutti basati su motivazioni obiettive (validi). Criteri non vali-
di possono ridurre l’applicabilità e la generalizzabilità degli studi e delle metanalisi.

L’intervallo di confidenza è costituito da due limiti intorno al risultato osservato, generalmente defi- Intervallo di confidenza (IC; CI)
niti con una probabilità del 95% (a volte del 90%). L’intervallo di confidenza al 95% – o i limiti
fiduciali al 95% – include il 95% dei risultati degli studi della stessa dimensione e con lo stesso
disegno sperimentale condotti su campioni indipendenti estratti dalla stessa popolazione. È una
dizione analoga, ma non identica, rispetto a dire che l’entità vera dell’effetto (che non è mai cono-
sciuta esattamente) ha il 95% di probabilità di cadere entro l’intervallo di confidenza al 95%. Se
l’intervallo di confidenza al 95% di un rischio relativo (RR) o di una odds ratio (OR) contiene il
valore 1, si considera che non vi sia evidenza di effetto. Il vantaggio pratico dell’intervallo di con-
fidenza rispetto al valore di P è che tale intervallo fornisce l’ampiezza degli effetti probabili. Un
effetto espresso senza i suoi intervalli di confidenza ha un livello di evidenza praticamente nullo,
indipendentemente dall’eventuale valore di P associato.
Tecnica statistica che riassume i risultati di diversi studi in una singola stima pesata, nella quale il Metanalisi
peso maggiore viene attribuito ai risultati di studi con più eventi e talvolta a studi di migliore qua-
lità. L’esecuzione di una metanalisi presuppone l’estrazione dalla letteratura di tutti gli studi perti-
nenti alla domanda clinica posta (revisione sistematica) e la loro accettazione per la metanalisi
secondo criteri di inclusione ed esclusione predefiniti. Sebbene metanalisi e revisione sistematica
non siano sovrapponibili – infatti l’esecuzione di una revisione sistematica non implica necessaria-
mente una metanalisi dei risultati – una buona revisione sistematica è presupposto indispensabile
per una metanalisi valida e generalizzabile. Normalmente i risultati sono espressi come OR o RR o
ARR basate su eventi di natura dicotomica; a volte è possibile valutare in metanalisi anche esiti di
tipo quantitativo ma i risultati sono meno affidabili e di più difficile interpretazione. Si noti che non
implica l’accorpamento dei dati singoli che si basa esclusivamente sui dati grezzi e non prevede
pesature. L’analisi accorpata di dati singoli da studi diversi è poco affidabile per trarre conclusioni
generali. È in discussione ma senza una conclusione universalmente accettata la “metanalisi di dati
singoli”. In tale tecnica si analizzano i dati grezzi provenienti da vari studi, separatamente per cia-
scuno studio, e questo risultato intermedio – appropriatamente pesato – viene utilizzato per la
metanalisi finale. Questa tecnica è utile ad affrontare domande cliniche non affrontate o non ade-
guatamente esaminate negli studi originali ma cui si può rispondere a partire dai dati raccolti. Si
pone però il problema della effettiva generalizzabilità poiché i dati singoli possono essere disponi-
bili per solo pochi degli studi condotti sul tema d’interesse.
Tasso di una patologia non letale. Morbosità (a volte “morbilità”)
Tasso di morte. Mortalità
Convenzionalmente si definisce come non significativo (più precisamente “non statisticamente Non significativo/
significativo”) un effetto osservato quando un effetto della stessa entità o di entità maggiore può non statisticamente significativo
verificarsi in più di 1 studio su 20 (5%) per puro effetto del caso, assumendo che non vi siano dif- (NS)
ferenze vere di esito fra i trattamenti/interventi esaminati. Non è la stessa cosa che affermare che
non c’è un effetto. Il termine “non significativo” indica semplicemente che lo studio non ha forni-
to una evidenza convincente dell’esistenza di un effetto. Ciò può avvenire perché lo studio non era
dimensionato in modo tale da rilevare un effetto che in realtà esiste, o perché davvero non esiste
nessun effetto, o per effetto del caso. Una differenza non significativa non è lo stesso che indicare
una tendenza (“trend”) non significativa. Tendenza ed effetto non sono sinonimi. Possono comun-
que verificarsi casi in cui una differenza potenzialmente clinicamente rilevante non è allo stesso
tempo statisticamente significativa. Tale evenienza è comunque meritevole di essere evidenziata,
sempre indicando chiaramente l’assenza di significatività statistica.
Una misura dei potenziali danni di un trattamento/intervento. Corrisponde al numero medio di Number needed to harm
soggetti appartenenti a una popolazione ben definita che dovrebbero essere trattati con uno speci- (NNTH; NNH)
fico intervento e per uno specifico periodo di tempo per causare un esito sfavorevole in più rispet-
to ai controlli. Si può calcolare da 1/ARI (aumento assoluto di rischio; vedi).
Una misura dell’efficacia di un trattamento/intervento. Corrisponde al numero medio di soggetti Number needed to treat (NNT)/
che devono essere trattati con uno specifico intervento per uno specifico periodo di tempo per pre- Number needed to benefit
venire un evento sfavorevole in più, o per ottenere un esito favorevole in più, rispetto al gruppo di (NNTB)
controllo. Può essere calcolato come 1/ARR (riduzione assoluta di rischio; vedi). Lo NNTB è faci-
le da interpretare e facile da confrontare fra interventi diversi, tuttavia fa riferimento un uno speci-
fico livello di rischio basale (vedi). Lo stesso intervento con lo stesso esito in popolazioni con rischio
basale differente produce NNTB differenti. Se è stata eseguita una metanalisi (con attribuzione dei
pesi agli studi considerati) il calcolo di NNTB è più accurato se eseguito calcolando il rischio asso-
luto (vedi) per il gruppo in esame non direttamente come AR, ma come OR (considerata con il suo
intervallo di confidenza al 95%) moltiplicata per il rischio assoluto nel gruppo di controllo. In tal
caso si tiene conto del peso (anche per la qualità degli studi) assegnato agli studi. È ragionevole e
utile esprimere i risultati di un confronto in termini di NNTB solo se l’effetto è statisticamente
significativo (vale a dire, se entrambi i limiti dell’intervallo di confidenza sono valori positivi).
L’interpretatone di un intervallo di confidenza per un NNTB non significativo diventa piuttosto
difficile. In tal caso infatti uno dei due limiti dell’intervallo ha valore negativo. Ciò equivale a dire
che si passa da un NNTB a un NNTH ma il punto di passaggio dall’uno all’altro corrisponde – per
il modo in cui si calcola il valore – a infinito, non a zero.

Odds L’odds di un evento viene definita come la probabilità che avvenga un evento definito, espressa
come proporzione della probabilità che l’evento non avvenga. Si calcola come rapporto tra sogget-
ti con evento e soggetti senza evento.
Odds ratio (OR) Una misura di efficacia di un trattamento/intervento. È il rapporto tra la odds che avvenga un even-
to nel gruppo sperimentale e la odds che avvenga los tesso evento nel gruppo di controllo. Si ottie-
ne dividendo il rapporto tra eventi e non eventi nel gruppo in esame per il rapporto tra eventi e
non eventi nel gruppo di controllo. Quanto più prossima al valore 1, tanto più piccola la diffenza
tra l’effetto del trattamento/intervento in esame e l’effetto del trattamento/intervento di controllo.
Una OR maggiore di 1 indica che l’effetto del trattamento/intervento in esame è maggiore rispetto
al trattamento/intervento di controllo; se minore di 1 significa il contrario. La OR ha significato
solo se espressa con il suo intervallo di confidenza al 95%; se questo comprende il valore 1 non vi
è evidenza di differenze di effetto. Per pochi eventi OR ed rischio relativo (RR; vedi) tendono a
coincidere; per molti eventi i due indici divergono rapidamente. L’uso della OR dovrebbe essere
limitato a studi retrospettivi o caso-controllo e a metanalisi. In studi prospettici è più accurato esa-
minare la differenza assoluta di rischio o, al più, il rischio relativo. A volte la odds ratio viene cita-
ta nei documenti di origine USA come rate ratio. Quest’ultimo termine viene evitato in ambito
europeo perché facilmente fonte di confusione.
P (valore) Probabilità che si osservi una differenza uguale o maggiore per puro effetto del caso, nell’ipotesi
che non via sia una reale differenza di effetto tra gli interventi confrontati. Convenzionalmente se
tale probabilità è <5% (1/20; P<0,05) si considera il risultato come “statisticamente significativo”.
Placebo Sostanza somministrata al gruppo di controllo di uno studio clinico, teoricamente identica per
caratteristiche organolettiche (aspetto, odore, sapore, peso) al trattamento sperimentale e ritenuta
non esercitare nessun effetto sulla patologia in esame. Somministrare un placebo non è lo stesso che
non somministrare nessun trattamento e a volte puù indurre modificazioni fisiologiche misurabili.
Se sia più appropriato non dare nulla o dare un placebo dipende dal disegno sperimentale dello
studio, dalla specifica domanda clinica cui si intende rispondere e dalla misura dell’esito. La som-
ministrazione di placebo a pazienti con una patologia definita pone anche problemi di natura etica
da valutarsi in sede di stesura del protocollo ma anche di valutazione del peso metodologico dello
studio.
Potenza Si definisce “potenza” la probabilità di uno studio di poter osservare una differenza di esito fra due
o più trattamenti/interventi della entità predefinita nel protocollo di studio con il livello di confi-
denza predefinito nello stesso protocollo, nel caso tale differenza esista. A parità di tutti gli altri ele-
menti, la potenza aumenta con la dimensione del campione e con la precisione della misura dell’e-
sito.
Prevalenza Proporzione di soggetti che presenta uno specifico fenomeno o patologia in una popolazione defi-
nita e ad un momento temporale definito.
Protocollo Documento che definisce in tutti i dettagli l’esecuzione di uno studio. I protocollo di ricerca vanno
predisposti per tutti i tipi di studio clinico (intervenzionale, osservazionale, prospettico, retrospet-
tivo, trasversale) ma anche per le revisioni sistematiche e le metanalisi. I punti chiave del protocol-
lo includono la domanda clinica cui si intende rispondere, i criteri di inclusione e di esclusione, l’e-
sito da considerare, la misura dell’esito, le tecniche statistiche da applicare. Per gli studi clinici
vanno indicate tutte le procedure da applicare e la loro scadenza temporale, nonché le procedure
di informazione dei soggetti e quelle per raccogliere e documentare il consenso alla partecipazione.
Omogeneità Similarità. Termine poco usato perché impreciso. In metanalisi, si considerano omogenei (in realtà
poco eterogenei) studi con indice I2 <30%. Quando riferito a gruppi di soggetti (tipicamente nella
dizione “gruppi omogenei” in uno studio randomizzato e controllato) indica semplicemente che
non vi è evidenza di scostamenti statisticamente significativi tra i gruppi a confronto. Se si riferisce
anche all’assenza di evidenti scostamenti sotto il profilo clinico va considerato come termine esclu-
sivamente qualitativo dipendente da considerazioni proprie dello sperimentatore (o del Writing
Committee) non basate su valutazioni obiettive, se non specificamente riportate.
Randomizzazione a cascata Il disegno sperimentale con randomizzazione a cascata prevede che gruppi di partecipanti siano
(cluster randomisation) randomizzati insieme allo stesso intervento. Esempi di randomizzazione a cascata includo l’alloca-
zione di tutti i soggetti della stessa località, ospedale, scuola, medico generale, allo stesso interven-
to. In sede di analisi l’unità da analizzare deve essere la stessa dell’unità di randomizzazione. Se i
dati sono analizzati utilizzando i singoli soggetti come unità si genera certamente un errore sistema-
tico. Spesso il disegno per randomizzazione a cascata viene usato per rispondere a domande diver-
se rispetto alla randomizzazione individuale, anche se l’intervento è lo stesso. Per esempio, uno stu-
dio di prevenzione primaria con randomizzazione individuale può rispondere alla domanda sull’ef-
ficacia dell’intervento, mentre lo stesso studio con randomizzazione a grappolo per medico gene-
rale risponde alla domanda su quanto e con che forza viene recepita l’utilità dell’intervento dal
medico.

Grossolanamente equivalente al rischio relativo (RR) è una misura utile quando il tasso di rischio Rapporto di tasso di rischio
(hazard rate) non è costante nel tempo. Utilizzando informazioni raccolte su un arco di tempo suf- (HR; hazard ratio)
ficientemente lungo, è una misura sufficientemente accurata del rischio corso nel contesto di ana-
lisi di sopravvivenza. Diversamente dall’accezione comune lo HR può essere usato per eventi nega-
tivi e positivi. Il significato numerico non è diverso dalla odds ratio (in effetti i due termini posso-
no essere derivati uno dall’altro).
Il rapporto tra la probabilità che un soggetto con la condizione in esame presenti un risultato spe- Rapporto di verosimiglianza
cifico a un test e la probabilità che un soggetto senza la condizione in esame presenti lo stesso risul- (likelihood ratio)
tato allo stesso test. Da questa definizione ristretta e usata in ambito diagnostico il rapporto di veri-
simiglianza è stato esteso a tutta una serie di altre tecniche di analisi statistica. Al di fuori degli studi
su tecniche diagnostiche indica quanto bene si adattino i dati osservati al modello interpretativo uti-
lizzato (“goodness of fit”).
Raccolta sistematica di un insieme minimo concordato di informazioni relative a una patologia, una Registro
popolazione, una condizione clinica, un intervento medico specifico. Teoricamente dovrebbe
coprire tutti i casi che si verificano nella popolazione compresa nell’ambito degli obiettivi del regi-
stro. Non esistono ancora criteri concordati per definire la validità di un registro. È anche difficile
definire il peso relativo di un registro per determinare/influenzare le raccomandazioni di una linea
guida, dato che un registro non è sottoposto a verifiche sistematiche di qualità. Il rischio di bias
associato ad un registro per interventi (e spesso anche per patologie) è comunque molto elevato.
Una revisione o una metanalisi che non ha eseguito una ricerca esaustiva della letteratura pertinen- Revisione non sistematica
te e contiene solo una selezione degli studi eseguiti su una specifica domanda clinica, o che non ha
definito i metodi per la ricerca e la valutazione degli studi in essa contenuti. Una revisione non siste-
matica e la relativa metanalisi possono facilmente fornire risultati fuorvianti.
Una revisione della letteratura in cui sono stati utilizzati (e pre-specificati in un protocollo) metodi Revisione sistematica
appropriati per identificare, valutare e riassumere studi che affrontano una domanda clinica prede-
finita. Può, ma non necessariamente deve, implicare la metanalisi dei risultati.
La differenza assoluta tra il rischio nel gruppo sperimentale e quella nel gruppo di controllo in uno Riduzione assoluta del rischio
studio. Si utilizza quando il rischio nel gruppo di controllo supera il rischio nel gruppo sperimen- (ARR; absolute risk reduction)
tale e si calcola sottraendo il rischio assoluto nel gruppo sperimentale dal rischio assoluto nel grup-
po di controllo. Questo indice non dà nessuna informazione sulla proporzione di riduzione del
rischio fra i due gruppi. Per questa informazione si utilizza il rischio relativo (RR; vedi).
La riduzione proporzione di rischio tra i partecipanti assegnti al gruppo di sperimentale e quelli Riduzione relativa di rischio
assegnti al gruppo di controllo in uno studio. È il complemento a 1 del rischio relativo (RRR=1- (RRR; relative risk reduction)
RR). È una misura di esito che però può essere fuorviante in assenza dell’indicazione del rischio
assoluto nel gruppo di controllo.
La probabilità che in un soggetto si verifichi l’esito specificato entro il periodo di tempo specifica- Rischio assoluto
to. Può variare tra 0 e 1 (espresso come probabilità) o tra 0% e 100% (espresso come percentua- (AR; absolute risk)
le). Diversamente dall’uso comune, il termine “rischio” si può riferire a eventi sfavorevoli (p.e. il
verificarsi di un ictus) o a eventi favorevoli (p.e. guarigione completa).
Il rischio che un evento avvenga senza il trattamento attivo. È stimato dal rischio basale nel grup- Rischio basale
po di controllo. È un elemento chiave per stimare la potenziale utilità di un intervento. A parità
infatti di riduzione relativa di rischio, i soggetti con rischio basale più elevato possono beneficiare
maggiormente dell’intervento (NNTB più piccolo; vedi discussione sul beneficio dell’endoarteriec-
tomia carotidea in queste linee guida).
Quante volte è più (RR>1) o meno (RR<1) probabile che si verifichi un evento in un gruppo a con- Rischio relativo (RR)
fronto con un altro gruppo. È il rapporto del rischio assoluto (AR) per ciascun gruppo.
Sovrapponibile alla odds ratio (OR) quando vi sono pochi eventi. Nei documenti di origine USA a
volte la odds ratio viene indicata col termine relative risk. Poiché le due misure non sono sovrappo-
nibili se non in presenza di pochi eventi, e preferibile attenersi alla definizione rigorosa di RR come
AR(test)/AR(controlli).
La probabilità di avere un risultato positivo a un test nel caso sia presente la patologia in esame. Sensibilità
Analisi di una serie di soggetti con una certa patologia. Non si possono eseguire confronti nelle Serie di casi
serie di casi. L’evidenza associata alle serie di casi è debole. In ogni caso, non può essere definita
“serie di casi” una serie di soggetti che non sia esplicitamente indicata come consecutiva (rimane a
livello di rapporto multiplo di casi individuali).

Significativo Convenzionalmente nell’accezione “statisticamente significativo al livello del 5%”; si può esprime-
(statisticamente significativo); re come “l’intervallo di confidenza al 95% non include il valore corrispondente all’assenza di effet-
significatività to”. Significa che i risultati osservati nello studio (o risultati di ampiezza maggiore) possono essere
giustificati dal caso solo 1 volta su 20. È preferibile evitare di utilizzare il termine “significativo” in
altre accezione (p.e. in relazione all’entità di un esito clinico) a meno che sia chiaramente specifica-
to che il termine non è utilizzato in senso statistico.
Specificità La probabilità di avere un risultato negativo a un test nel caso non sia presente la patologia in
esame.
Studio aperto Uno studio nel quale sia i soggetti arruolati sia chi assegna il trattamento sia chi valuta l’esito sono
a conoscenza dell’intervento cui il soggetto è stato allocato. È di limitato peso nella valutazione
delle evidenze a causa dell’elevato rischio di bias.
Studio caso-controllo Disegno sperimentale che esamina un gruppo di soggetti che hanno avuto un evento (di solito nega-
tivo) e un gruppo di soggetti che non hanno avuto lo stesso evento, in cerca della maniera nella
quale l’esposizione ad agenti sospetti (di solito nocivi) differiva tra i due gruppi. Questo tipo di
disegno sperimentale è principalmente utile per cercare di accertare la causa di eventi rari, come
p.e., forme rare di tumore. Gli studi caso controllo possono generare solo odds ratio (OR), non
rischi relativi (RR). Gli studi caso controllo generano evidenze più deboli degli studi coorte ma più
affidabili delle serie di casi.
Studio controllato Uno studio nel quale i partecipanti sono assegnati a due o più gruppi di trattamento. Normalmente
(CCT; controlled clinical trial) limitato a quegli studi in cui il meccanismo di allocazione è diverso dalla randomizzazione. Nel caso
di studi controllati nei quali l’allocazione è ottenuta per randomizzazione, si preferisce il termine
“studio clinico randomizzato e controllato” o RCT (“randomised controlled trial”). Gli studi con-
trollati e non randomizzati sono maggiormente soggetti a rischio di bias degli RCT.
Studio coorte Un disegno non sperimentale di studio che segue un gruppo di soggetti (una coorte) ed esamina
come gli eventi differiscano tra soggetti del gruppo. Uno studio che esamina una coorte che diffe-
risce in relazione all’esposizione a sospetti fattori di rischio (p.e., fumo di sigaretta) è utile per cer-
care di determinare se è probabile che l’esposizione causi specifici eventi (p.e. l’ictus). Gli studi
coorte prospettici (che seguono i partecipanti a partire da un certo momento in avanti raccoglien-
do i dati a mano a mano che si presentano) sono più affidabili rispetto agli studi retrospettivi (che
raccolgono dati già registrati in passato). L’evidenza associata agli studi coorte è relativamente bassa
e si considera solo quando non è ragionevole attendersi livelli superiori di evidenza (vedi cap. 2)
per rispondere alla stessa domanda.
Studio crossover randomizzato Uno studio in cui i partecipanti ricevono un certo trattamento del quale viene misurato l’effetto,
quindi ricevono un altro trattamento e il relativo effetto viene nuovamente misurato. I trattamenti
possono essere più di due. L’ordine dei trattamenti è assegnato per randomizzazione. A volte si uti-
lizza un periodo senza trattamento prima dell’inizio dello studio e fra trattamenti successivi (perio-
di di “washout”) per ridurre per quanto possibile l’interferenza fra trattamenti (effetto di trascina-
mento o “carry-over”). L’interpretazione dei risultati da studi randomizzati controllati in crossover
è complesso e aumenta grandemente di complessità con il numero dei trattamenti consecutivi.
Negli studi in crossover c’è il rischio – non facilmente misurabile – che un certo intervento possa
esplicare i suoi effetti anche dopo la sua interruzione, o perché il periodo di washout non è suffi-
cientemente lungo, o per altri fenomeni (apprendimento, trascinamento, induzione, interferenza
metabolica). L’assenza di eterogeneità statisticamente significativa non è sufficiente ad escludere
l’assenza di eterogeneità clinicamente rilevante. In linea di principio l’evidenza da studi crossover,
anche se randomizzati, è più debole per gli esiti dei periodi successivi al primo, rispetto a quelli del
primo periodo di trattamento.
Studio osservazionale Studi nei quali si registrano i dati di interesse in una popolazione o in un campione seguito senza
operare interventi sulla normale pratica clinica. Anche con questa definizione, tuttavia, uno studio
osservazione prevede un adeguato protocollo di ricerca. Gli studi osservazionali non possono for-
nire evidenze di effetto. Sono invece appropriati per raccogliere evidenze in merito a prognosi,
eziologia, incidenza e prevalenza. Fanno parte degli studi osservazionali le serie di casi, gli studi
caso-controllo, gli studi coorte prospettici e retrospettivi.
Studio pragmatico Studio randomizzato e controllato progettato per fornire risultati direttamente applicabili alla pra-
tica clinica. Si contrappone a studio esplicativo che è progettato per ottenere una stima accurata di
efficacia in condizioni ideali (come la maggioranza degli studi di fase III). Gli studi pragmatici
reclutano una popolazione rappresentativa di coloro normalmente trattati, permette una normale
aderenza basata sulle istruzioni normalmente fornite e analizza i risultati secondo la tecnica inten-
tion to treat. Il vantaggio dello studio pragmatico è associato alla sua corrispondenza con la realtà.
Il rischio è l’introduzione, nella stima degli effetti, anche di effetti dovuti a fattori di confusione
normalmente evitati con i più stretti criteri di inclusione/esclusione e procedure di follow-up degli
studi esplicativi. Per ridurre il potenziale impatto di tali fenomeni, gli studi pragmatici devono
avere dimensioni adeguate e procedure di randomizzazione accurate.

Uno studio nel quale la tecnica di allocazione dei partecipanti alle diverse forme di trattamento non Studio quasi randomizzato
è davvero casuale (p.e., per data di nascita, per giorno della settimana).
Studio nel quale la tecnica di allocazione dei partecipanti alle diverse forme di trattamento è deter- Studio randomizzato
minata esclusivamente dal caso. Sono tecniche adeguate di randomizzazione il lancio della moneti-
na (se la moneta è “onesta”), le tavole dei numeri casuali, le sequenze generate da computer con
programmi di randomizzazione certificati.
Studio nel quale i partecipanti sono assegnati per randomizzazione a uno o più gruppi, almeno uno Studio randomizzato e
dei quali (gruppo sperimentale) riceve un trattamento/intervento in valutazione e l’altro (gruppo di controllato
controllo o di riferimento) riceve il un trattamento alternativo o placebo o lo “standard of care”. (RCT; randomised controlled
Questo disegno sperimentale permette una stima sufficientemente accurata dell’effetto relativo dei trial)
vari interventi. L’evidenza fornita dagli studi randomizzati e controllati è di livello elevato ma deve
essere considerata probante solo quando più studi indipendenti generano risultati coerenti (vedi).
Uno studio nel quale il ricercatore valuta gli effetti dell’alterazione voluta di uno o più fattori Studio sperimentale
apportata in condizioni controllate. Uno di questi fattori può essere il trattamento/intervento.
Un disegno di studio che implica l’osservazione di una popolazione in merito a una esposizione o Studio trasversale
condizione o entrambe, per uno specifico arco temporale o uno specifico momento nel tempo. Può (“cross-sectional”)
essere utilizzato per determinare la prevalenza di una condizione nella popolazione. Non può esse-
re utilizzato per stimare la causalità di un intervento o trattamento.
Nel determinare la potenza di uno studio basato su eventi, il tasso di eventi è più rilevante rispet- Tasso di eventi (event rates)
to al numero di partecipanti. Quindi la stima di un effetto – e soprattutto la stima dell’affidabilità
di un modello interpretativo del verificarsi degli eventi – dipende in primo luogo dal numero (o
tasso) di eventi e successivamente dal numero di soggetti esaminati.
Termine rigorosamente limitato all’analisi di regressioni e di frequenze marginali in tabelle di con- Tendenza (trend)
tingenza complesse. Assolutamente da evitare – e privo di valore semantico – se riferito a differen-
ze di esito interessanti ma non statisticamente significative.
Termine ambiguo. Si usa per indicare la rigorosità o la consistenza di uno studio. Si considera Validità
“internamente valido” uno studio se il modo in cui è progettato ed esiguito porta a risultati non bia-
sed e fornisce una stima accurata dell’effetto che si intende misurare. Si considera “esternamente
valido” uno studio i cui risultati sono applicabili ai normali pazienti trattati nella pratica clinica
quotidiana. L’uso del termine “validità” implica un giudizio soggettivo da parte degli esaminatori
degli studi e non è quantificabile.
La validità dei risultati di uno studio al di là dello studio stesso. Uno studio randomizzato e con- Validità esterna
trollato fornisce evidenza diretta di causalità entro lo studio stesso. È necessario un ulteriore passo (generalizzabilità)
logico sostenuto da informazioni specifiche per applicare i risultati dello studio a un ambito più
generale. Tuttavia, uno studio viene condotto proprio per stimare se un certo intervento può esse-
re utile alla popolazione che non ha partecipato allo studio. Si assume quindi che i risultati di uno
studio siano generalizzabili all’intera popolazione a meno che vi siano evidenze del contrario.
Evidenze di effetti consistenti (vedi) in differenti setting e differenti popolazioni forniscono eviden-
za in favore di validità esterna. Se l'evidenza dell'effetto è raccolta solo da setting atipici (p.e. solo
in centri di eccellenza mentre la maggior parte dei casi è vista in centri di primo livello o in medi-
cina territoriale) allora bisogna mantenere un sano scetticismo rispetto alla generalizzabilità dei
risultati. La generalizzabilità dipende sono semplicemente dai criteri di arruolamento (inclusione
ed esclusione) ma anche dalla popolazione dalla quale il campione in studio è stato estratto (vedi
anche applicabilità).
La probabilità di non avere la patologia considerata in presenza di un risultato negativo del test in Valore predittivo negativo
esame (da non confondere con specificità; vedi).
La probabilità di avere la patologia considerata in presenza di un risultato positivo del test in esame Valore predittivo positivo
(da non confondere con sensibilità; vedi).
Soggetto con la condizione in esame secondo il gold standard, che abbia un risultato negativo al test Vero negativo
sotto studio.
Soggetto con la condizione in esame secondo il gold standard, che abbia anche un risultato positi- Vero positivo
vo al test sotto studio.


Appendice 2 — Il ruolo della Medicina Generale nella prevenzione primaria 679
dell’ictus cerebrale -Problemi etici ed economici relativi allo screening
APPENDICE 2.
IL RUOLO DELLA MEDICINA GENERALE NELLA PREVENZIONE
PRIMARIA DELL’ICTUS CEREBRALE –
PROBLEMI ETICI ED ECONOMICI RELATIVI ALLO SCREENING
1 PREVENZIONE PRIMARIA E MEDICINA GENERALE

La Medicina Generale costituisce il punto chiave della prevenzione primaria; essa è infatti “la
specialità medica che fornisce un’assistenza continuativa e completa all’individuo e alla fami-
glia” (American Academy of Family Physicians), “una forma di assistenza medica in cui assu-
mono particolare importanza il contatto primario e la responsabilità continuativa nei confron-
ti del paziente, sia nella prevenzione che nella terapia” (American Board of Family Practice),
“un servizio medico primario, continuo e completo, orientato al paziente nella sua interezza e
rivolto agli individui, alle famiglie e alle comunità di cui essi fanno parte” (Royal Australian
College of General Practitioners).
Il Consensus Statement 2002 della Società Europea di Medicina Generale/Medicina di
Famiglia (WONCA EUROPE) ha stilato la definizione europea di Medicina
Generale/Medicina di Famiglia individuando le competenze fondamentali del Medico di
Medicina Generale/Medico di Famiglia: la Medicina Generale/Medicina di Famiglia è una
disciplina accademica e scientifica, con suoi propri contenuti educativi, con una sua propria
ricerca, con una sua propria base di evidenze e di attività clinica, ed è una specializzazione cli-
nica orientata alle cure primarie.1
• È normalmente il punto di primo contatto medico nell’ambito del sistema sanitario, che
fornisce accesso aperto e illimitato ai suoi utenti, trattando tutti i problemi di salute indi-
pendentemente da età, sesso, o da qualsiasi altra caratteristica della persona interessata.
• Fa uso efficiente delle risorse sanitarie attraverso il coordinamento dell’assistenza, collabo-
rando con altri professionisti nel contesto delle cure primarie, e gestendo l’interfaccia con
le altre specializzazioni patrocinando la causa del paziente quando necessario.
• Sviluppa un approccio centrato sulla persona, orientato all’individuo, alla sua famiglia e
alla sua comunità.
• Ha un processo di consultazione unico, il quale stabilisce una relazione che si sviluppa nel
tempo, attraverso una comunicazione efficace tra medico e paziente.
• È responsabile dell’erogazione della continuità longitudinale delle cure, determinate dalle
necessità del paziente.
• Ha uno specifico processo decisionale, determinato dalla prevalenza e dall’incidenza della
malattia nella comunità.
• Gestisce simultaneamente problemi di salute acuti e cronici dei singoli pazienti.
• Gestisce malattie che si presentano in modo indifferenziato ad uno stadio precoce di svi-
luppo, le quali possono richiedere un intervento urgente.
• Promuove la salute e il benessere mediante interventi sia appropriati sia efficaci.
• Ha una specifica responsabilità per la salute della comunità.
• Tratta i problemi di salute nelle loro dimensioni fisiche, psicologiche, sociali, culturali ed
esistenziali.
In qualunque provvedimento di politica sanitaria si privilegia il momento preventivo e si sot-
tolinea che il medico generale, l’operatore sanitario più importante nell’ambito dell’assistenza
primaria, rappresenta un educatore impegnato in attività finalizzate al benessere dei propri
assistiti e alla prevenzione delle malattie. Il medico generale ha il “polso” e “l’indice di rischio”
del soggetto, disponendo di tutti gli elementi di giudizio necessari e avendo l’opportunità di
seguire la storia clinica del paziente per molti anni.
È bene rilevare che la prevenzione dell’ictus risponde a tutti i requisiti richiesti da un program-
ma di prevenzione e sorveglianza sanitaria (Tabella I).2
In Italia, tuttavia, i medici di medicina generale lavorano ancora in larga misura in termini di
“medicina di attesa”, cioè vengono chiamati a rispondere al bisogno espresso dal paziente e

Tabella I – Requisiti di programma di sorveglianza sanitaria
1. La patologia deve rappresentare per frequenza e gravità un rilevante problema sociale.

2. La storia della malattia deve essere conosciuta e presentare una fase di latenza pre-clinica.
3. I test per lo screening devono essere validi (sensibili e specifici), semplici da eseguire, poco
costosi, accettabili ed innocui.
4. Il trattamento precoce della malattia deve essere accettabile da parte del paziente e migliorare la
prognosi rispetto alla terapia instaurata in fase sintomatica.
svolgono, con questo modello comportamentale, un ruolo prevalentemente passivo inadegua-

to all’azione preventiva,3 dal momento che la medicina di attesa risponde soltanto al bisogno
percepito.
La medicina generale oggi, alla luce delle evidenze scientifiche che spingono ad un intervento
sempre più precoce ed aggressivo sui fattori di rischio non solo in prevenzione secondaria ma
anche e soprattutto nelle persone sane, constatato il divario esistente tra EBM e pratica clini-
ca, ha bisogno di sgravarsi dell’inutile per affrontare i temi della qualità complessiva, attraver-
so pratiche di opportunità e d’iniziativa, in termini di efficienza, efficacia, appropriatezza e
pari opportunità di accesso.
L’efficacia dell’ azione preventiva in medicina generale si fonda infatti su:
• la “medicina di iniziativa”, rivolta alle persone sane, che si realizza nell’ambito di program-
mi di screening di popolazione e si basa su manovre di prevenzione e diagnosi precoce.3 Si
invitano gruppi di pazienti per spiegare o insegnare loro interventi educativi.4
• la “medicina di opportunità”, in cui il medico intraprende azioni di prevenzione individua-
le o di educazione sanitaria nei riguardi di un paziente che si rivolge a lui per altri motivi.3
Questa strategia è più semplice e maggiormente realizzabile, perché non richiede un inter-
vento rivolto a tutte le persone a rischio nello stesso momento, ma si attua sul singolo sog-
getto che viene in ambulatorio. Il presupposto è che il medico generale, nell’arco di cinque
anni, ha almeno un contatto con tutta la popolazione che assiste.3 Se è vero che buona parte
dei giovani adulti si reca dal proprio medico con una certa regolarità (l’81,1% dei maschi e
l’87,4% delle femmine tra 30 e 39 anni ha almeno un contatto in due anni con il proprio
medico)5 è anche vero che i motivi di incontro sono legati per lo più a patologie acute non
gravi o ad esigenze di carattere burocratico-amministrativo; è proprio in tali occasioni che
potrebbe essere facilmente colta l’opportunità di affrontare il tema dei fattori di rischio, dei
determinanti di salute e degli stili di vita. Nello studio VIS (“Vivere In Salute”),6 progetto
di prevenzione primaria cardiovascolare su un campione di quarantenni della regione Friuli
Venezia Giulia, è stato dimostrato che la medicina di iniziativa e di opportunità è un mezzo
molto più efficiente ed efficace di quella di attesa per la raccolta dati necessaria alla valuta-
zione del rischio cardiovascolare globale nella popolazione di giovani adulti. Un ulteriore
studio condotto dalla Società Italiana di Medicina Generale esteso su una popolazione di
206·660 assistiti afferenti a 151 medici di medicina generale ha dimostrato come dal 1996
al 2002 il numero dei contatti standardizzati per mille pazienti/anno abbia subito un incre-
mento del 50,82%, passando dai 4·927 del 1996 ai 7·430 del 2002.7
• La “medicina anticipatoria” racchiude il concetto di medicina d’iniziativa e di opportunità
citate, si è sviluppata in Gran Bretagna nei primi anni ‘80, e ha trovato ampio riconoscimen-
to da parte del SSN inglese con il contratto stipulato nel 1990. Tuttavia, secondo i risultati
di un’indagine nazionale Italiana presentati nel novembre 2001, la proporzione di medici
italiani di medicina generale che usa la medicina di anticipazione (o di iniziativa) è pari al
16%, mentre il 49% dei medici generali dichiara di non conoscerne il significato.
È ormai stabilmente riconosciuto che la prevenzione dell’ictus comincia con il controllo e trat-
tamento dei fattori di rischio.8 Per ridurre l’incidenza dell’ictus c’è un consenso internaziona-
le,9 nel ritenere fondamentali due “tipi” di strategie preventive, che sono, di fatto, complemen-
tari:
• l’approccio di “massa” o “strategia di massa nella popolazione” con l’obiettivo di promuo-
vere stili di vita adeguati a vivere in salute nell’intera popolazione al fine di diminuire il livel-
lo medio dei fattori di rischio principali;

• l’approccio al singolo soggetto con alto rischio o “strategia individuale sul rischio elevato”
che impone una volta conosciuti ed identificati i fattori di rischio la loro correzione e il loro
controllo.
Ancora più a monte, tuttavia, si impone un intervento di motivazione del paziente stesso per
la realizzazione del concetto di approccio educativo come presidio terapeutico. Anche qui il
medico generale può agire meglio di qualunque altro operatore sanitario. Lo scopo, infatti,
non è solo di informare i pazienti, ma prima di tutto di persuaderli ad attuare cambiamenti
radicali nello stile di vita. La mancanza di motivazione vanifica il migliore programma di istru-
zione e il lavoro degli “insegnanti” più determinati.10
Affinché l’agire nella pratica quotidiana del medico generale sia svolto in modo mirato, è bene
conoscere l’entità del rischio relativo dei vari fattori di rischio per l’ictus. Questo consente di
raggiungere l’obiettivo preventivo il più velocemente possibile e con il minor sforzo. Tanto più
alto è il rischio relativo, tanto maggiore sarà l’influenza del fattore di rischio sullo sviluppo
della malattia stessa, quindi è bene che il medico generale indirizzi gli sforzi preventivi o i sug-
gerimenti alle modifiche dello stile di vita e/o al trattamento, principalmente sul/sui fattore/i
con il più alto rischio relativo nel soggetto in esame.
2 PROBLEMI ETICI RELATIVI ALLO SCREENING
A proposito degli screening di popolazione, implicitamente indicati come strumento di pre-

venzione primaria nella sezione precedente, si pone il problema bioetico generale di questo
tipo di intervento di sanità pubblica. Sintetizzando le indicazioni etiche cui giunge un interes-
sante documento elaborato dalla Consulta di Bioetica,11 uno screening è eticamente accettabi-
le quando:
• vi è un ampio consenso nella comunità scientifica sulla sua attendibilità;
• coloro che propongono lo screening sono in grado di fornire indicazioni sui criteri per la
determinazione delle popolazioni a rischio e sul grado di efficacia dello screening proposto,
precisando, quando è possibile, le previste percentuali di falsi negativi e di falsi positivi;
• è previsto un modello di comunicazione con le persone interessate dallo screening che
garantisca un’informazione corretta e permetta la formulazione di un consenso informato;
• le autorità pubbliche hanno valutato i costi e i benefici del progetto, tenendo conto degli
altri programmi alternativi che il finanziamento dello screening renderebbe impossibile rea-
lizzare;
• sono previsti gli interventi terapeutici e assistenziali ai quali la popolazione dovrà essere
avviata in seguito ai risultati dello screening;
• le informazioni sulle singole persone coinvolte in uno screening restano assolutamente riser-
vate, per evitare ripercussioni sull’accesso al lavoro, sulle coperture assicurative e sui rap-
porti familiari.
Sebbene si possa esprimere un parere favorevole, sul piano etico, alle campagne intese ad
accrescere la consapevolezza per l’individuazione precoce dei fattori di rischio modificabili,
quali il fumo di sigaretta, il consumo eccessivo di alcool, la sedentarietà, l’eccesso ponderale:
si tratta essenzialmente di campagne di educazione sanitaria rivolte alla popolazione generale,
volte alla modificazione degli stili di vita, che hanno certo grande importanza, ma non sono
affatto specifiche per l’ictus, in quanto valgono per lo stato di salute in generale ed inoltre sono
di efficacia non adeguatamente documentata.
Sembrano utili e importanti gli screening, sia formali (cioè diretti alla popolazione nel suo
insieme, al di sopra di un limite di età da precisare), sia informali (sotto forma di esami routi-
nari richiesti dal medico di medicina generale), tendenti a individuare altri fattori di rischio
modificabili (attraverso la dieta e/o tramite l’uso di farmaci) e largamente diffusi, quali l’iper-
tensione arteriosa, il diabete mellito e l’iperlipemia.
Assai meno ovvia è l’opportunità di screening dei fattori di rischio molto meno diffusi, quali le
anomalie dell’emostasi che predispongono alla trombosi (p.e. deficit di proteina C ed S, dosag-
gio dell’omocisteinemia, ricerca della mutazione Leiden del fattore V, etc). Circa questi ultimi,
non sembrano da proporre alla popolazione generale, mentre potrebbe essere ragionevole uno
screening rivolto a popolazioni a rischio, come i familiari di soggetti colpiti da ictus in giovane
età o da altre patologie trombotiche non neurologiche sospette (p.e. trombosi venose ripetu-
te).

Altrettanto controversa appare l’opportunità di uno screening di popolazione per l’ateromasia

carotidea. Oggi uno screening di questo tipo sarebbe tecnicamente realizzabile in maniera
completamente non invasiva attraverso l’eco-Doppler dei tronchi sovraaortici.
I risultati sostanzialmente deludenti dello studio ACAS sembrano contro l’opportunità di tale
screening.12 Tuttavia secondo alcuni uno screening di questo tipo potrebbe essere rivolto ai
soggetti con fattori di rischio multipli.
Chi debba essere l’agente delle iniziative di prevenzione e più in generale chi debba essere il
referente della comunità per la prevenzione dell’ictus è tuttora controverso.
Il referente per la prevenzione e in particolare per l’implementazione delle future linee guida
per la prevenzione dell’ictus dovrebbe essere il medico di medicina generale, dato che gran
parte delle iniziative tese a prevenire questa patologia non sono per essa specifiche, ma riguar-
dano anche la prevenzione di altre patologie, vascolari e non; a seconda delle circostanze, inol-
tre, potrebbero essere referenti altre figure professionali.
3 PROBLEMI ECONOMICI RELATIVI ALLO SCREENING
Alle preoccupazioni di carattere etico precedentemente esposte, l’economia ne aggiunge altre

i cui risvolti si intrecciano sia con quelle, sia con problemi di programmazione sanitaria e di
scelte cliniche. L’obiettivo della prevenzione è la riduzione della spesa sanitaria, o un impiego
più efficiente della stessa, anche mediante un suo aumento? (Berwick sostiene che solamente
in pochi casi i programmi di prevenzione ridurrebbero la spesa).13 A tale proposito è oppor-
tuno richiamare il paradosso della prevenzione secondo il quale programmi che apportano
ampi benefici per la collettività (ad esempio in numero di morti evitate) offrono scarsi benefi-
ci ai suoi partecipanti.14
Limitando queste riflessioni alla prevenzione primaria, un paradigma inteso come l’insieme
degli aspetti atti a descrivere e a sviluppare la valutazione e l’analisi economica in questo set-
tore dovrebbe includere i seguenti punti:
• i programmi si sviluppano su orizzonti temporali estesi;
• le quantità di risorse allocate sono elevate;
• normalmente i costi indiretti eccedono i diretti, così pure i benefici;
• un singolo programma ha vari effetti su differenti patologie e non soltanto su quella per la
quale viene realizzato;
• numerosi fattori di rischio sono individuati per una patologia, ma molte malattie hanno fat-
tori di rischio in comune; sarebbe pertanto auspicabile un’analisi simultanea di differenti
programmi di prevenzione.
Inoltre, gli studi necessari per una corretta elaborazione di programmi di prevenzione richie-
dono un’estensione maggiore, nel senso degli ambiti di indagine, di quanto non si faccia per i
programmi di cura. Mentre infatti alcune misure di prevenzione rimuovono le cause della
malattia o dell’evento negativo in generale (ad esempio un determinato livello di colesterolo in
individui a rischio è causa – in termini però probabilistici – di patologie cardiovascolari) altre
invece tendono solamente a proteggere da esiti di eventi la cui prevenzione è però affidata ad
altri interventi: la morte per incidente stradale può essere prevenuta, ovviamente in alcuni casi,
con l’uso della cintura di sicurezza, ma in questo caso la misura di prevenzione non agisce sulla
causa della morte, vale a dire quell’insieme di circostanze che provocano un incidente strada-
le: quest’ultimo non è infatti la causa della morte dell’automobilista, bensì l’evento scatenante.
Quanto detto rappresenta un carattere distintivo della prevenzione rispetto alla diagnosi e alla
terapia. Infatti, nella catena causale che porta alla malattia, sul piano diagnostico-terapeutico
è rilevante il segmento causale a valle dell’intero processo che parte dalla popolazione a
rischio, le sue abitudini, etc., ed arriva alle manifestazioni cliniche a seguito, ad esempio, di un
tumore, mentre per la prevenzione è importante il segmento a monte.15
Quali che siano i risultati della valutazione economica, occorre valutare l’importanza da attri-
buire alla preferenza sociale che non necessariamente coincide con la preferenza economica.
Se infatti si dimostrasse che è economicamente più vantaggioso curare i pazienti in unità coro-
nariche piuttosto che avviare programmi di prevenzione per evitare tali cure, probabilmente
la maggior parte degli individui opterebbe per la scelta più costosa: ciascuno di noi infatti pre-
ferisce limitare il rischio di ricovero in unità coronariche.16 Si arriva così al problema, non

risolto, di individuare delle metodologie che permettano di confrontare i costi economici con
i costi non economici.
Alcune pratiche mediche (p.es. trapianti di cuore, di fegato) sono probabilmente sovrastima-
te anche nella formazione delle preferenze sociali a causa del fascino che esercitano sull’emo-
tività degli individui; a tale proposito le attività di prevenzione suscitano certamente un entu-
siasmo ed un’accettazione più limitati, e questo spiega almeno in parte la difficoltà di realizza-
re ampie e durature campagne di prevenzione nel paese.
È opportuno richiamare alcune considerazioni riguardanti il problema dell’equità sotto il pro-
filo economico.
Delle tre definizioni di equità generalmente impiegate negli studi dei sistemi sanitari (dello
stato di salute, del trattamento rispetto al bisogno, dell’accesso) le ultime due sono applicabi-
li alla prevenzione con alcune caratterizzazioni. L’inequità, correlando le due definizioni al
reddito e/o alla classe sociale, non descrive tanto una discriminazione di accesso (ad esempio
le campagne pubbliche di screening si basano su dati anagrafici e quindi non differenziano in
base al reddito o alla classe) né un differente trattamento per lo stesso bisogno percepito (a
meno di differenze, spesso rilevabili, nella terapia successiva alla diagnosi precoce, ma qui si è
già ovviamente nell’assistenza sanitaria in termini di cura), quanto un diverso grado di perce-
zione del valore della prevenzione correlabile al livello culturale dell’individuo.
Per quanto riguarda l’equità rispetto allo stato di salute, uno screening dovrebbe rispondere a
due requisiti:
• ridurre il rischio di malattia e invalidità;
• ottenere una distribuzione quanto più equa del rischio tra la popolazione.
In relazione al secondo punto, appare necessario il richiamo all’equità rispetto allo stato di
salute da intendersi qui come equità delle pari opportunità. Si supponga infatti un sistema
sanitario orientato prevalentemente alla cura ed equo rispetto all’accesso e al bisogno; le diver-
se opportunità (opportunità negative se intese in termini di rischio di malattia, positive se inte-
se in termini di riduzione del rischio stesso ai livelli minimi per la popolazione nel suo insie-
me) identificabili, ad esempio, dal differente grado di esposizione di fasce di popolazione ad
agenti cancerogeni, rendono il sistema iniquo di per sé. Si potrebbe quindi introdurre una
variante al concetto di equità rispetto allo stato di salute: equità rispetto al rischio (di malat-
tia, di invalidità). Ovviamente ciò andrebbe riferito strettamente agli ambiti in cui il livello di
rischio è determinato esogenamente rispetto all’individuo, non deriva cioè da una sua libera
scelta, quale la scelta di praticare alpinismo o di fumare.
Per quanto riguarda, infine, alcuni aspetti metodologici della valutazione economica, l’appli-
cazione di analisi costo-efficacia, analisi costo-beneficio e analisi costo-utilità nel campo della
prevenzione accentua alcuni elementi critici di tali strumenti.
Un aspetto particolarmente critico riguarda il tasso sociale di sconto: dato l’orizzonte tempo-
rale esteso che caratterizza l’insorgenza dei costi e dei risultati nei programmi di prevenzione,
diventa rilevante sia la scelta del suo valore (in parte risolvibile con l’analisi di sensibilità), sia
la discrepanza dovuta alla differente distribuzione nel tempo dei costi (spesso all’inizio del
programma) e dei risultati (spesso molto in là nel tempo).
L’impossibilità di fondare le stime delle variabili principali su studi controllati, rende affatto
deboli parte delle ipotesi su cui si reggono spesso i programmi.
In relazione all’estensione dell’orizzonte temporale, si accentuano alcuni limiti, già evidenzia-
ti in letteratura, dei QALY (Quality-Adjusted Life Years, anni di vita ponderati per la qualità).

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Appendice 3 — Problemi etici relativi all’accesso a risorse mediche limitate 685
APPENDICE 3.
PROBLEMI ETICI RELATIVI ALL’ACCESSO A RISORSE MEDICHE LIMITATE
Le risorse mediche sono limitate ogniqualvolta si configura una situazione – a livello locale o
generale – in cui i servizi di cura e assistenza sono quantitativamente inferiori alle necessità
massime prevedibili. Potrebbe essere introdotto anche il problema della qualità del servizio
medico offerto, ma ciò esula dal contesto di questa discussione.
Sostanzialmente, quindi, le risorse mediche sono per definizione sempre limitate.
Tuttavia, questo aspetto assume rilevanza etica notevole nei casi, come l’accesso alle stroke unit
e ai servizi di riabilitazione, in cui applicare determinate procedure mediche si dimostra con
evidenza in grado di salvare vite e/o migliorare significativamente il grado di salvaguardia del
benessere del malato.
Questa appendice sintetizza la discussione del gruppo multidisciplinare di bioetica in merito
all’accesso a risorse limitate nel settore specifico di cui si occupano queste linee guida. I setto-
ri particolarmente interessati da questa discussione sono due: i criteri di accesso alla stroke
unit, ed i criteri di accesso alla riabilitazione post-ictus. Per certi versi, ma in maniera decisa-
mente più limitata, questa discussione si può applicare anche ai criteri di accesso alle struttu-
re di terapia intensiva dopo intervento chirurgico.
Quanto segue si riferisce in particolare ai criteri di accesso alla stroke unit (Capitolo 8).
La scelta dei criteri di priorità nell’accesso a risorse limitate quali quelle considerate pone un
problema bioetico difficile, dando per scontato che non vi è attualmente, né è pensabile che
in tempi brevi si possano rendere disponibili risorse adeguate per numero, distribuzione sul
territorio e capacità di accoglienza. Si pone quindi, almeno in seno agli ospedali che dispon-
gono o disporranno di tali strutture e servizi, il problema della selezione dei pazienti. Ciò sol-
leva il problema di fondo se possa esistere una compatibilità tra le restrizioni derivanti dalle
decisioni di allocazione delle risorse sanitarie e gli obblighi morali degli operatori sanitari
oppure se, in un contesto di razionamento sanitario, gli stessi princìpi dell’etica medica non
debbano essere modificati.1 Su questo problema esistono notevoli differenze di posizione; per
una rassegna sintetica delle posizioni più recenti in merito rinviamo alla seconda edizione della
Encyclopaedia of Bioethics,2 e ai lavori di J. Elster sulla giustizia locale.3
Uno dei documenti più interessanti e autorevoli in proposito è quello della American Medical
Association (AMA) che, tramite il suo Council on Ethical and Judicial Affairs, si è espressa nel
1995 sulle implicazioni etiche dell’allocazione delle risorse nel campo del trapianto di organi
e di altre risorse scarse (fra cui l’accesso alle unità di terapia intensiva).4 Per analogia lo stesso
approccio può essere esteso ad altri ambiti nei quali si pone comunque il problema di deter-
minare le priorità di accesso a risorse scarse e di elevato impatto economico, quali l’accesso
alle stroke units ed i programmi di riabilitazione post-ictus. Nel documento dell’AMA si spe-
cificano cinque fattori o criteri legati al cosiddetto medical need (traducibile come necessità
mediche [del malato]) che vengono giudicati appropriati quando si deve procedere all’alloca-
zione di risorse scarse. Essi sono:
1. la probabilità del beneficio arrecato;
2. l’impatto del trattamento nel migliorare la qualità di vita;
3. la durata del beneficio arrecato al malato;
4. l’urgenza delle condizioni del paziente;
5. limitatamente ad alcuni casi, l’ammontare delle risorse richieste per la riuscita del tratta-
mento.
Tali criteri concorrono, secondo l’AMA, a massimizzare tre fra gli obiettivi primari della tera-
pia medica: numero di vite salvate, numero di anni di vita salvati, miglioramento della qualità
della vita.
Analizzando singolarmente i criteri proposti, circa la valutazione della probabilità di beneficio
per il paziente, il documento riconosce l’incertezza degli indicatori prognostici oggi disponi-
bili in gran parte delle situazioni morbose e afferma pertanto che solo differenze molto gran-
di nella probabilità di trarre un beneficio dal trattamento sono eticamente rilevanti. Il testo si
sofferma poi su elementi di carattere non medico che potrebbero influire sulla probabilità di
trarre beneficio, ad esempio eventuali caratteristiche o comportamenti del malato che potreb-
bero vanificare lo sforzo assistenziale od incidere direttamente sulla possibilità di risposta al

trattamento, invitando il medico che agisce come “allocatore” delle risorse alla cautela, ma
questo punto – assai rilevante in altri ambiti quali l’allocazione degli organi – non lo è nel caso
della selezione dei candidati all’ammissione alla stroke unit. Viene inoltre suggerita dall’AMA
altrettanta cautela nella valutazione, ai fini della stima della probabilità di successo del tratta-
mento, di fattori quali la presenza/assenza di un supporto famigliare o i problemi di comuni-
cazione e di trasporto del paziente. Questi fattori giocano un ruolo notevole al momento in cui
si pone il problema della scelta dei candidati per la riabilitazione (Capitolo 14).
Circa il miglioramento della qualità di vita il documento dell’AMA sottolinea giustamente
l’impossibilità di giungere ad una definizione da tutti accettabile, e soprattutto traducibile in
termini operazionali, di questo concetto, notoriamente sfuggente, che coinvolge la soggettività
del malato e che perciò non si presta a confronti interindividuali; tuttavia suggerisce di utiliz-
zare una definizione, certo riduttiva, ma che si presta sia a valutazioni oggettive, sia a confron-
ti interindividuali: una definizione basata sullo stato funzionale.5 In considerazione della gros-
solanità di questa scelta, che non lascia spazio alle preferenze individuali, l’AMA propone di
considerare eticamente rilevanti solo differenze molto significative dello stato funzionale (o,
per dir meglio, differenze molto significative del miglioramento dello stato funzionale indotto
dal trattamento [rispetto al non-trattamento]) e solo dopo aver escluso che il mancato tratta-
mento esponga il malato ad un esito estremamente negativo (quale la morte o lo stato vegeta-
tivo permanente).
Circa la durata del beneficio ottenuto col trattamento, dato che questa durata è in molti casi
in rapporto con l’aspettativa di vita del paziente, un primo problema di ordine empirico nasce
dall’incertezza della valutazione di questa aspettativa; questo tipo di valutazione infatti incon-
tra molte difficoltà sia quando si tratta di gruppi di pazienti, sia ancor più a livello individua-
le. L’esplicito richiamo dell’AMA alla inappropriatezza dell’uso di statistiche generali per sti-
mare l’aspettativa individuale accoglie anche la critica fondamentale sollevata da numerosi sta-
tistici ed epidemiologi in relazione all’utilizzo improprio dei risultati delle statistiche di popo-
lazione per predire l’outcome di casi singoli. Un secondo problema, più propriamente etico,
riguarda il rischio di discriminazione verso le fasce anziane della popolazione. Malgrado ciò il
criterio di durata del beneficio, quando le differenze fra pazienti sono sostanziali, mantiene
una forte rilevanza morale.
Non è applicabile in questo contesto il principio considerato dall’AMA dell’urgenza della con-
dizione clinica che, in caso di ictus in atto, può essere considerata in prima istanza come con-
frontabile in tutti i casi.
Circa l’entità dei costi richiesti per la riuscita dell’intervento medico, l’AMA non esclude a
priori che tale criterio possa essere applicato, a parità degli altri requisiti, privilegiando così
più pazienti che necessitano di una quantità minore di risorse, invece che uno solo con esigen-
ze economiche maggiori. L’AMA mette però in guardia contro la pratica di non trattare un
paziente attuale per risparmiare risorse che potrebbero essere utili a un paziente che potreb-
be presentarsi in un prossimo futuro.
Una volta presentati i criteri di scelta eticamente accettabili, il documento dell’AMA passa in
rassegna una serie di criteri che, benché siano spesso utilizzati negli algoritmi per la valutazio-
ne dell’accesso a risorse intrinsecamente scarse, ritiene eticamente inappropriati:
a. la solvibilità del paziente (oggi scarsamente rilevante nella realtà italiana, ma probabilmen-
te di maggiore peso nel prossimo futuro);
b. il contributo (passato) del malato alla vita sociale;
c. gli ostacoli accertati al trattamento (patologie concomitanti, problemi di trasporto, di lin-
gua, etc.);
d. i trascorsi stili di vita del paziente che abbiano contribuito o determinato lo stato patologi-
co attuale (alimentazione disordinata, alcolismo, fumo, etc.; le ragioni che definiscono que-
sto criterio come inappropriato sono state discusse in dettaglio in relazione ai comporta-
menti obiettivamente a rischio nel capitolo 7.1.1 relativo ai fattori di rischio modificabili.);
e. il passato utilizzo di preziose risorse sanitarie da parte del paziente per cui, a parità di cri-
teri medici, si privilegerebbe il paziente che non aveva avuto bisogno in precedenza di ricor-
rere a quelle risorse.
Il documento prosegue suggerendo una procedura pratica da seguire per applicare i criteri
allocativi. Dato che ciascuno dei criteri enunciati contribuisce agli scopi generali di una giusta

allocazione, cioè quelli di massimizzare il numero, la durata e la qualità delle vite salvate, non
è possibile stabilire una gerarchia fra i criteri proposti, con due sole eccezioni: il criterio del
beneficio atteso passa in secondo piano rispetto ad altri (qualità della vita e durata del benefi-
cio) solo quando si tratti di evitare un esito estremamente grave (p.e. stato vegetativo) oppure
un beneficio estremamente breve. Per procedere nelle loro scelta, gli allocatori dovranno sta-
bilire una gerarchia fra gli scopi stessi di una giusta allocazione. In considerazione dell’eguale
valore intrinseco di tutte le vite, lo scopo di massimizzare il numero di vite salvate sarà pri-
vilegiato, almeno in linea generale.
Una volta valutati i pazienti secondo i criteri eticamente appropriati e tenendo conto della
gerarchia fra gli scopi, resterà sempre una zona grigia: mentre alcuni pazienti entreranno facil-
mente nel gruppo di candidati e un altro gruppo fra gli esclusi, resterà un gruppo di incerta
collocazione. Per questo gruppo vengono suggeriti diversi approcci, quali il criterio del first-
come first-served, oppure quello della soglia minima per il trattamento o ancora quello di una
formula quantitativa opportunamente pesata per i cinque criteri.
È chiaro che questa discussione, pur se estremamente interessante, riguarda soprattutto situa-
zioni diverse da quella che ora trattiamo: il documento dell’AMA ha presente soprattutto il
problema dell’allocazione degli organi. Di grande interesse sono comunque le linee guida cui
l’AMA perviene nel suo documento, già esposte nel capitolo 8.2.1 e sintetizzate al termine di
questa appendice.
Gli estensori di queste linee guida esprimono apprezzamento per il documento dell’AMA nel
suo insieme, ma con alcune riserve.
Un primo gruppo considera il documento molto equilibrato e utile come base per l’elabora-
zione di una policy concernente il nostro argomento. Rileva comunque che il documento ha
un taglio essenzialmente medico e che evita di affrontare direttamente la difficile problemati-
ca della giustizia distributiva, come forse avrebbe fatto un comitato comprendente filosofi e
studiosi di bioetica.
Alcuni criteri qualificati come “medici” in realtà non sono tali, o per lo meno non lo sono com-
pletamente. Ciò è ovvio a proposito del criterio relativo all’ammontare delle risorse richieste
dal trattamento, ma vale anche per altri, come la durata del beneficio atteso. Infatti questa è
molto spesso in rapporto con l’aspettativa di vita del paziente, cosicché un intervento esegui-
to su un giovane ha tendenzialmente una durata di beneficio molto maggiore che su un anzia-
no. Si tratta perciò di un criterio basato sullo status biofisico dell’individuo e non di un crite-
rio propriamente medico. È vero che il documento dell’AMA riconosce questo fatto e mette
in guardia contro la discriminazione nei riguardi degli anziani, ma non è ben chiaro come que-
sta possa essere evitata. Più in generale, questo gruppo ritiene che, in materia di allocazione di
risorse scarse, sia inevitabile ricorrere a criteri non strettamente medici e che sia anzi oppor-
tuno esplicitarlo, purché sia escluso il ricorso a criteri inappropriati e siano previste garanzie
contro possibili effetti perversi del criteri prescelti (come il documento fa in più punti, ad
esempio subordinando la scopo di massimizzazione delle vite salvate a quello di evitare
sopravvivenze con gravissimi esiti).
Un secondo gruppo considera apprezzabile e condivide la decisa presa di posizione dell’AMA
contro l’utilizzo di criteri meramente economicistici (quelli prima definiti “inappropriati”) ai
fini delle scelte allocative, così come la priorità conferita ai “criteri medici”, ma manifesta il
suo dissenso riguardo alla trattazione del criterio del miglioramento della qualità della vita e a
quello relativo all’ammontare delle risorse richieste dal paziente. Ritiene che questi due para-
metri siano elettivamente “non medici”.
In particolare circa il primo criterio questo gruppo sostiene che l’impatto del trattamento sulla
qualità di vita non è un criterio medico e che non esiste alcuna dimostrazione obiettiva e con-
vincente che uno qualunque dei molti metodi utilizzati per valutare la qualità di vita abbia un
riscontro reale per i malati considerati, non avendo criteri obiettivi di valutazione diretta ed
essendo comunque discutibili i criteri indiretti. Sul secondo criterio il gruppo invita alla mas-
sima cautela dato il facile scivolamento verso soluzioni che si risolvono spesso in indebiti
“tagli”, a spese del malato. Non è la necessità delle risorse, infatti, a dover condizionare a prio-
ri l’approccio al malato, ma la corretta applicazione del principio terapeutico. Infatti, la eticità
di una requisizione di risorse per uso terapeutico non va calibrata sulla convenzione sociale o
sull’utilitarismo pubblico, bensì sul riferimento valoriale preminente che è la persona.

Entrambi i gruppi, nonostante questi appunti, ritengono il documento dell’AMA un’utile base
per il proprio lavoro in riferimento alla prevenzione, soprattutto secondaria, dell’ictus.
Se tentiamo ora di applicare al caso dell’accesso di malati con ictus a risorse limitate (stroke
unit e terapia riabilitativa) le riflessioni che precedono, è necessario fare anzitutto alcune pre-
messe:
a. una delle specificità della condizione morbosa di cui ci occupiamo, cioè l’ictus cerebrale, è
che essa comporta sia un’elevata mortalità che un altissimo tasso di disabilità residua. Uno
dei rischi teorici di un approccio intensivo alla terapia dell’ictus è quello di diminuire la
mortalità degli ictus devastanti (per esempio i cosiddetti TACI o infarti totali del circolo
anteriore) a prezzo però di aumentare il numero dei sopravviventi con esiti gravissimi;
b. la maggior parte degli studi clinici eseguiti negli ultimi quindici anni sulle nuove terapie per
l’ictus (come la trombolisi con alteplase 6 e l’effetto delle stroke unit 7) assumono come end-
point principale la combinazione mortalità+disabilità a tre e a sei mesi. Certamente ragioni
di tipo statistico hanno influito nella scelta di questo endpoint combinato, ma non c’è dub-
bio che alla base di questa scelta c’è stata anche una valutazione di ordine etico, cioè il con-
siderare impropria la scelta dell’endpoint mortalità isolata: vi è un ampio (ma implicito)
consenso fra gli studiosi sul considerare negativamente una terapia che si dimostrasse effi-
cace solo sulla mortalità, senza diminuire, o peggio aumentando, la disabilità dei sopravvi-
venti. Questo giudizio di valore non appare quasi mai esplicitamente nei lavori citati;
c. la situazione acuta dell’ictus cerebrale mal si presta alla pratica del consenso informato, per
lo meno in una parte dei casi, anche se i più recenti fra i lavori su menzionati riferiscono
che tale consenso è stato chiesto ed ottenuto (dal malato o da un suo rappresentante).
Curiosamente, mancano o sono molto carenti informazioni sulle preferenze dei potenziali
malati (sia appartenenti alla popolazione generale che ai gruppi particolarmente a rischio)
rispetto all’esito; si ignora quale sia, per lo meno in media, il trade-off mortalità/disabilità
che le persone siano disposte ad accettare, per quanto si deve avanzare una forte cautela su
un indice valutato in soggetti non esposti alla condizione considerata, in quelli recentemen-
te esposti e in quelli che già siano riusciti a raggiungere uno stato di “convivenza” con la
patologia. Un lavoro in questo senso è stato recentemente condotto nel nostro paese, per
iniziativa del Gruppo di studio “Bioetica e Neurologia” della SIN,8 con risultati simili ma
non uguali a quelli già riportati in letteratura.9 Inutile dire che queste informazioni non
potrebbero comunque influire sull’arruolamento di singoli pazienti in uno studio, cioè non
potrebbero mai sostituire il consenso informato. Esse invece potrebbero influire sul dise-
gno di studi clinici futuri.
Ciò detto, veniamo ora a trattare dei possibili criteri di una giusta selezione dei pazienti per
l’accesso alla stroke unit. Il criterio più importante, fra quelli proposti dall’AMA, ci sembra
essere la probabilità di arrecare un beneficio al malato. In considerazione di quanto è noto
dagli studi prognostici, la cattiva prognosi – sia quanto a mortalità che a disabilità – dei pazien-
ti con sindromi totali del circolo anteriore farebbe pensare che un intervento dedicato e inten-
sivo possa avere un margine di beneficio abbastanza modesto, anche se non quantificabile.
Viceversa la buona prognosi degli ictus lacunari potrebbe farli escludere, almeno in linea di
massima, dai candidati, in quanto comunque destinati ad una buona evoluzione anche senza
il ricovero in stroke unit. In realtà negli ictus lacunari la prognosi è buona circa la sopravviven-
za, non riguardo alla disabilità e quindi l’esclusione degli ictus lacunari con emiplegia non
sarebbe giustificata.10 Probabilmente i migliori candidati sarebbero i (numerosi) pazienti con
sindromi parziali del circolo anteriore o con sindromi del circolo posteriore e di gravità media,
che hanno una prognosi intermedia e in cui un intervento dedicato potrebbe forse arrecare il
massimo beneficio.
Fra gli altri criteri individuati dall’AMA, il criterio dell’urgenza ovviamente non sembra rile-
vante, essendo l’ictus sempre e comunque situazione d’urgenza. Non sembrano rilevanti il cri-
terio di qualità della vita, che in questo caso è ricompreso in quello di beneficio (=minore disa-
bilità residua) né quello della quantità delle risorse consumate (per chi accetta questo criterio),
in quanto per lo meno allo stato attuale il ricovero nella stroke unit non comporta costi esor-
bitanti.
Per quanto riguarda in particolare l’accesso alla stroke unit, sembra al gruppo che una policy di
ammissione riservata, almeno in questa fase, ai pazienti affetti da ictus parziali del circolo ante-
riore o del circolo posteriore e da ictus lacunari con emiplegia, vale a dire ai soggetti di gravità

media e medio-elevata. La giustificazione etica di questa scelta è che, pur mancando solide evi-
denze empiriche in questo senso, si ha ragione di ritenere che il potenziale di miglioramento
derivante ai malati dal trattamento nella stroke unit sia maggiore in questi casi che negli altri.
Per quanto riguarda la comorbosità (cioè la compresenza nel malato colpito da ictus di pro-
blemi internistici “attivi”), sembra al gruppo che siano eticamente giustificati comportamenti
più o meno restrittivi, secondo le competenze specialistiche di chi è responsabile dell’unità, e
secondo la facilità o meno di ottenere le opportune consulenze di altri specialisti. In pratica,
può non essere ingiustificato, per lo meno in questa fase di avvio, che le stroke unit gestite da
neurologi tendano ad escludere pazienti con problemi internistici “attivi”, mentre questo com-
portamento non sarebbe ammissibile nel caso di unità gestite da internisti.
In ultima analisi, una siffatta policy sarebbe improntata ad un principio di ricerca dell’effica-
cia pratica (effectiveness) del trattamento (il trattamento verrebbe riservato a coloro che, pur
non essendo fra i più gravi, sono in grado di beneficiarne maggiormente). Scelte alternative
eticamente giustificabili potrebbero essere improntate al principio di eguaglianza (in questo
caso la selezione potrebbe essere affidata al sorteggio oppure all’approccio first-come first-ser-
ved) oppure al principio del massimo bisogno (verrebbero selezionati i malati più gravi, anche
a scapito dell’efficienza: accogliere i malati con prognosi peggiore porta inevitabilmente a uti-
lizzare risorse che potrebbero altrimenti essere impiegate in casi a prognosi migliore).
Probabilmente sarà necessario introdurre dapprima criteri “sperimentali” e poi sottoporli a
revisione in funzione dell’esperienza pratica. Possiamo comunque affermare che in ogni caso
questi criteri dovranno essere formulati pubblicamente ed essere condivisi in seno ad ogni
ospedale che attivi una stroke unit.
Tali criteri non potranno comunque prescindere dalle raccomandazioni del Comitato
Nazionale per la Bioetica, con specifico riferimento all’affermazione: «A livello micro-alloca-
tivo non sono accettabili derive economicistiche che rischiano di compromettere il principio
dell’alleanza terapeutica medico-paziente. Nella valutazione dell’utilità dei servizi bisogna
considerare il più possibile i bisogni individuali delle persone che ad essi si rivolgono; per l’ac-
cesso ai servizi deve valere il criterio della proporzionalità diagnostico-terapeutica, e per il
ricovero in ospedale quello medico, con la responsabilità di applicarlo correttamente. In ogni
caso va garantito il rispetto del principio di equità.»11
Linee guida dell’American Medical Association (AMA) per l’allocazione di risorse mediche limitate
• i criteri medici considerati appropriati dall’AMA per l’allocazione di risorse mediche scarsamente disponibili sono:
1. la probabilità del beneficio arrecato;
2. l’impatto del trattamento nel migliorare la qualità di vita;
3. la durata del beneficio arrecato al malato;
4. l’urgenza delle condizioni del paziente;
5. limitatamente ad alcuni casi, l’ammontare delle risorse richieste per la riuscita del trattamento.
• i criteri considerati non appropriati (non medici) sono:
1. la solvibilità del paziente;
2. il contributo (passato) del malato alla vita sociale;
3. gli ostacoli accertati al trattamento;
4. i trascorsi stili di vita del paziente;
5. il passato utilizzo di preziose risorse sanitarie da parte del paziente.
• le decisioni allocative devono considerare soltanto i criteri medici discussi, tenendo presente che solo sostanzia-
li differenze tra pazienti – in ordine ai citati criteri – sono eticamente rilevanti; va migliorata ulteriormente l’ac-
curatezza di quei criteri; vanno esclusi i criteri inappropriati;
• le decisioni devono rispettare l’individualità del paziente e le particolarità del singolo caso quanto più possibile.
Tutti i candidati devono essere valutati sulla base dei “criteri medici” e – a parità di questi – della lista di attesa
o di altri meccanismi, nessuno dei quali può considerarsi ottimale;
• i meccanismi decisionali devono essere obiettivi, flessibili e coerenti al fine di assicurare eguaglianza di tratta-
mento fra i pazienti. La natura della relazione medico-paziente richiede che i medici dei pazienti candidati a
trattamenti scarsamente disponibili rimangano patrocinatori dei loro ammalati e non intervengano nelle decisio-
ni allocative;
• i pazienti devono essere informati dai loro curanti sulle procedure allocative tanto quanto sugli aspetti più squi-
sitamente clinici;
• le procedure allocative di istituzioni che regolano la disponibilità di risorse limitate devono essere pubbliche e
sottoposte a controllo;
• i medici sono chiamati alla ricerca di modalità innovative per aumentare la disponibilità delle risorse mediche e
l’accesso alle stesse.

BIBLIOGRAFIA
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Ethics J 1994; 4: 309-317.
2 Menzel PT. Economic concepts in health care. In: Reich WT Ed. Encyclopedia of Bioethics, 2nd edition, McMillan-
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resuscitate orders. JAMA 1991: 265: 1868-1871.
6 Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke
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9. Solomon NA, Patrick DL, Southerland LO, Green ML. Patient prefences for stroke outcome. Stroke 1994, 25: 1721-
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subtypes of cerebral infarction. Lancet 1991; 337: 1521-1526
11. Comitato Nazionale per la Bioetica. Etica, sistema sanitario e risorse, 17 luglio 1998. Presidenza del Consiglio dei
Ministri, Dipartimento per l'Informazione e l'Editoria: pag. 19. (disponibile nel sito:
http://www.palazzochigi.it/sez_presidenza/bioetica/pareri/pareri.html)

Appendice 4 — Ricerca clinica in emergenza nell’ictus cerebrale acuto 691
APPENDICE 4
RICERCA CLINICA IN EMERGENZA NELL’ICTUS CEREBRALE ACUTO.
PROPOSTA DI CRITERI CONDIVISI PER LA VALUTAZIONE ETICA
DEI PROTOCOLLI †
PREMESSA
1. L’ictus cerebrale è un’emergenza medica, e come tale va considerato nella fase iperacuta e
acuta.
2. Esistono possibilità di intervento nella fase acuta dell’ictus cerebrale, tali da migliorare la
probabilità di sopravvivenza e le probabilità di ridurre il danno conseguente all’evento.
Ancora maggiori possibilità si prevedono nell’immediato futuro. Tali interventi includono
misure farmacologiche e non farmacologiche. Attualmente, le più ampiamente applicabi-
li – ovvero quelle che potrebbero beneficiare il maggior numero di malati – sono le pro-
cedure assistenziali non farmacologiche (vedi anche § 8.7.1).
3. Tutte le possibilità di intervento note finora sono vincolate ad una finestra terapeutica. Nel
caso degli interventi farmacologici ad oggi dispinibili, tale finestra è limitata con indica-
zioni per una riduzione dell’effetto atteso in caso di intervento tardivo. Nel caso di inter-
venti non farmacologici, tale finestra è più ampia e gli interventi possono iniziare anche
dopo la fase iperacuta.
4. La maggior parte delle possibilità di intervento disponibili e in sviluppo richiedono la vali-
dazione in studi clinici adeguatamente progettati.
5. Ogni studio clinico deve essere previamente valutato da un Comitato di Etica (CdE). Le
dimensioni degli studi clinici sono tali da imporre il disegno multicentrico, spesso multi-
nazionale.
La disparità dei criteri di valutazione dei protocolli da parte dei diversi CdE causa un
allungamento dei tempi di esecuzione degli studi e a volte l’esclusione di centri che
potrebbero dare un utile contributo al completamento della ricerca. Ciò implica un ritar-
do nella validazione (o reiezione) delle nuove proposte terapeutiche – contribuendo ad
esporre a rischi evitabili un numero elevato di pazienti che potrebbero beneficiare dell’u-
so di trattamenti efficaci – e nella cancellazione di trattamenti non efficaci o dannosi.
SCOPO
Proporre un insieme di criteri per la valutazione etica dei protocolli di ricerca clinica in emer-
genza nell’ictus acuto, condivisibili dai CdE coinvolti nel rispetto dell’autonomia di ciascuno
di essi, così da facilitare la stesura e la valutazione di protocolli di ricerca multicentrici.
FONDAMENTI
Il fondamento di questi criteri si ritrova:
a. per il profilo medico della ricerca nell’ictus acuto, nelle linee guida SPREAD IV Edizione;
b. per il fondamento etico della protezione da accordare ai soggetti della sperimentazione
nell’essere umano, nella Dichiarazione di Helsinki, revisione di Tokyo, 2004;
c. per gli aspetti di buona pratica clinica nella ricerca in emergenza, nel documento:
Direttiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio del 4 aprile 2001, recepi-
to dal Ministero della Sanità Italiano con Decreto Legislativo 24 giugno 2003, n.211;
d. per gli aspetti specificamente connessi al consenso informato negli studi in emergenza il
riferimento operativo principale è costituito dal documento “Guidance for Institutional
Review Boards, Clinical Investigators and Sponsors. Exception from Informed Consent
Requirements for Emergency Research. Draft Guidance, 30.03.2000” della FDA USA.
e. per gli aspetti relativi agli studi non a fini industriali (“promossi da struttura o ente o isti-
tuzione pubblica o ad essa equiparata o fondazione o ente morale, di ricerca e/o sanitaria
† la precedente versione di questo documento era condivisa dall’Istituto di Bioetica dell’Università Cattolica del Sacro
Cuore, Roma, ed ha aveva il patrocinio della SIBCE (Società per la Bioetica e i Comitati di Etica). Questa versione
aggiornata è attualmente in valutazione. L’informazione sulla condivisione di questi principi, se confermata, verrà
indicata nella versione on-line.

o associazione/societa’ scientifica o di ricerca non a fini di lucro o Istituto di ricovero e

cura a carattere scientifico o persona dipendente da queste strutture e che svolga il ruolo
di promotore nell’ambito dei suoi compiti istituzionali”), nel DM del 17 dicembre 2004
sulla ricerca indipendente (DM 17/12/2004. Prescrizioni e condizioni di carattere genera-
le, relative all’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali, con particolare
riferimento a quelle ai fini del miglioramento della pratica clinica, quale parte integrante
dell’assistenza sanitaria. G.U. 22/02/2005 no. 43).
Va ricordato che gli studi non a fini industriali conformi a quanto indicato nel DM 17 dicem-
bre 2004 non sono soggetti al versamento della tariffa per il rilascio del parere unico del CdE,
per l’accettazione o il rifiuto di detto parere da parte di altri CdE né per il rilascio dell’auto-
rizzazione dell’Autorità competente locale o nazionale indicato nel D.Lgs. 24 giugno 2003,
n. 211.
CRITERI
I criteri proposti per la valutazione etica-approvazione da parte di un CdE di un protocollo di
ricerca in emergenza nell’ictus cerebrale sono i seguenti:
a. il protocollo deve avere come prospettiva il beneficio diretto per il singolo soggetto par-
tecipante. Ciò significa che tutti i soggetti che entrino in un qualunque braccio del proto-
collo ricevono un trattamento (farmaco o procedura) che, sulla base dei dati scientifici
disponibili al momento della valutazione del protocollo, offra la prospettiva di benefici
diretti proporzionati ai rischi prevedibili dalla partecipazione allo studio. Ciò non esclude
la possibilità dell’impiego di studi contro placebo (in aggiunta al trattamento standard e/o
di solo supporto). Dovrà comunque essere data una spiegazione rigorosamente giustifica-
ta, sia nel protocollo sia nella scheda informativa per i soggetti/sostituti, delle alternative
scelte sia sotto il profilo scientifico, sia sotto il profilo del rapporto rischio-beneficio per
ciascun braccio di trattamento. Rimangono non approvabili i protocolli di studi in emer-
genza che non prevedano un potenziale beneficio diretto per il soggetto di sperimentazio-
ne ameno che, come indicato dalla Convenzione europea di bioetica, sussistano le condi-
zioni di assenza totale di rischio nelle quali uno studio potrebbe essere approvato anche
in pazienti di questo tipo, situazione che non ci sembra ipotizzabile nel caso dell’ictus
acuto. Il protocollo dovrà essere articolato e documentato come indicato nel D. Lgs. 24
giugno 2003, n. 211, nel documento CPMP/ICH/135/95 e nei documenti da questo
richiamati a tale proposito.
b. criteri di inclusione e di esclusione. I criteri di inclusione dovranno essere coerenti con
quanto noto dalla letteratura clinica e/o sperimentale per i singoli interventi previsti. In
particolare, tali criteri dovranno conformarsi all’ammissione di soggetti per i quali il bene-
ficio presumibile sia proporzionato al rischio prevedibile, escludendo coloro per i quali
ciò non può essere documentato. Inoltre, dovranno essere previste procedure tali da non
ammettere al trattamento sperimentale, anche se eligibili, quei soggetti che mostrino diret-
tamente o a un esame della documentazione disponibile all’ammissione, motivazioni (reli-
giose, etiche, o di altra natura) che facciano sospettare che il soggetto, se in grado di espri-
mere la propria volontà, rifiuterebbe la partecipazione allo studio.
c. disegno sperimentale. Sotto il profilo etico non vi sono raccomandazioni di un disegno
sperimentale in particolare; questo, comunque, deve essere adeguato allo scopo di fare
raggiungere una valutazione corretta per significatività, potenza e condivisibilità delle con-
clusioni, se il trattamento (farmaco o procedura) in esame esplica l’effetto ipotizzato.
d. finestra terapeutica. Il protocollo dovrà indicare chiaramente, giustificandola sulla base
delle informazioni scientifiche note (che possono anche essere di natura sperimentale o
fisiopatologica), la finestra terapeutica da prendere in considerazione per il trattamento in
emergenza. Su questa base, il protocollo dovrà indicare la sequenza temporale, e la quan-
tità di tempo, da allocare alle singole procedure da eseguire nell’arco di tale finestra affin-
ché il trattamento possa essere attuato. Una di queste procedure deve essere il consenso
informato (vedi sotto). La definizione delle procedure operative standard per arrivare al
trattamento dovrà tenere conto, ove appropriato, dell’eventuale perdita progressiva del-
l’efficacia presumibile del trattamento all’avvicinarsi della scadenza della finestra tempo-
rale. Il livello di dettaglio della procedura dipenderà dalla minore o maggiore ampiezza

Appendice 4 — Ricerca clinica in emergenza nell’ictus cerebrale acuto 693
della finestra terapeutica. Per interventi successivi alla fase iperacuta, vanno indicati i cri-
teri che determinano il termine di tale fase.
e. consenso informato. Il consenso informato (costituito da scheda informativa, modulo per
l’emissione del consenso e documentazione del consenso) è elemento imprescindibile di
ciascuna ricerca clinica. Tuttavia, nel caso dell’ictus acuto, ottenere il consenso informato
direttamente dal soggetto è spesso impossibile in caso di finestre terapeutiche particolar-
mente ristrette, tenuto conto delle condizioni neurologiche del soggetto.
e1 Il protocollo dovrà comunque prevedere una procedura di consenso informato da
parte del soggetto, eventualmente tramite testimone imparziale in caso di capacità
neurologica in presenza di paresi dell’arto necessario per la firma, per i casi – presu-
mibilmente pochi – in cui tale procedura sia applicabile.
e2 Il protocollo dovrà prevedere una procedura per la ricerca di decisori sostitutivi (rap-
presentanti legalmente riconosciuti o quanto meno membri della famiglia del sogget-
to) che possano prendere una decisione per conto del soggetto, se questi è incapaci-
tato. Si noti però che il consenso dato dal familiare non ha valore sul piano legale: è
da acquisire nel senso di testimonianza di assenza di motivazioni contrarie che avreb-
be potuto esprimere il loro congiunto e così dovrebbe essere configurato nel modulo
Tuttavia il protocollo dovrà anche prevedere un limite temporale preciso alla ricerca
di tali soggetti, in maniera da non esaurire la finestra terapeutica disponibile e quindi
rendere non più terapeuticamente utile l’intervento previsto dal protocollo. La proce-
dura di consenso in questo caso dovrà prevedere il consenso informato scritto da
parte del decisore sostitutivo, e l’annotazione di tale evento in cartella clinica.
e3. Il protocollo dovrà prevedere una procedura per la partecipazione senza consenso,
nel caso il soggetto sia incapace di emettere direttamente il consenso, e non si sia repe-
rito un decisore sostitutivo nell’arco di tempo assegnato alla sua ricerca. In tale caso
si ritiene eticamente accettabile l’intervento in quanto situazione di emergenza nella
quale tutti gli interventi preconizzati dai diversi bracci del protocollo si configurano
nell’interesse della salvaguardia di vita, salute e integrità del soggetto; non vi sono ele-
menti che facciano ritenere che il soggetto, se informato, avrebbe rifiutato la parteci-
pazione (vedi punto b); la decisione se intervenire o meno deve essere presa entro una
finestra terapeutica ben definita per poter essere utile. Tale evento dovrà comunque
essere annotato in cartella.
e4. Il protocollo dovrà prevedere una procedura affinché il soggetto riceva l’informazio-
ne prevista per il consenso non appena abbia recuperato le necessarie capacità. Tale
circostanza dovrà essere annotata in cartella. Nel caso lo studio proceda oltre la fase
acuta, un eventuale dissenso espresso a questo punto dovrà implicare l’uscita del sog-
getto dallo studio senza pregiudizi. La stessa procedura dovrà essere applicata in caso
di intervento senza consenso, non appena si renda reperibile un decisore sostitutivo,
qualora perdurino le condizioni di incapacità del soggetto. L’informazione al deciso-
re sostitutivo dovrà essere data anche in caso di decesso del soggetto prima della repe-
ribilità del decisore stesso.
f. aspetti assicurativi. Tutti i partecipanti a uno studio clinico devono avere una copertura
assicurativa per eventuali eventi negativi causati dalla loro partecipazione allo studio. Ciò
si applica ovviamente anche a questi studi. Senza voler vincolare l’autonomia dei singoli
CdE, si ritiene che, nel caso di trattamenti farmacologici, questa si debba estendere dall’i-
nizio dello studio fino al mese successivo all’ultima esposizione dell’ultimo soggetto par-
tecipante. Non vi sono infatti fondamenti scientifici o epidemiologici che possano giusti-
ficare una estensione temporale maggiore in questo tipo di studi. In conformità al DM
17/12/2004, per le sperimentazioni che rispettano i criteri indicati nel decreto (sperimen-
tazioni cliniche ai fini del miglioramento della pratica clinica quale parte integrante del-
l’assistenza sanitaria, anche di farmaci purché utilizzati come già autorizzati), le relative
assicurazioni sono invece ricomprese nell’ambito della copertura assicurativa prevista per
l’attività clinica generale o di ricerca della struttura, senza necessità di polizze specifiche.
g. pubblica disponibilità dell’informazione. In conformità con la Dichiarazione di Helsinki,
il protocollo e i risultati della ricerca dovranno essere pubblicamente disponibili, anche in

caso di esito negativo. Il protocollo dovrà prevedere una procedura per adeguarsi a que-
sti requisiti.
h. comitato di valutazione della sicurezza. Il protocollo di ricerca dovrà prevedere la costitu-
zione, le procedure di funzionamento e i poteri decisionali da attribuire a un comitato di
valutazione della sicurezza (vedi anche documento CHMP/EWP/5872/03 del 18 novem-
bre 2004: Guideline on Data Monitoring Committees). Tale comitato:
h1 è costituito da esperti di clinica, biostatistica e bioetica indipendenti da studio, istitu-
zione e sponsor;
h2 questo comitato è una entità distinta dal CdE;
h3 ha accesso ai dati grezzi in chiaro a scadenze predefinite, generalmente al raggiungi-
mento di quote predefinite di arruolamento e al raggiungimento di quote predifinite
di valutazioni finali;
h4 sulla base degli esiti e degli eventi avversi valuta la proporzionalità del beneficio osser-
vato rispetto ai rischi osservati;
h5 ha il potere di modificare o interrompere lo studio in corso quando i benefici attesi
dall’intervento in studio sono stati dimostrati in maniera inequivocabile, o i rischi di
uno dei bracci dello studio sono superiori a quanto atteso alterando i criteri rischio-
beneficio in base ai quali lo studio era stato approvato;
h6 di tutta l’attività di questo comitato (procedure, decisioni, ecc.) dovrà essere data
informazione al CdE nell’ambito del suo compito di monitoraggio delle sperimenta-
zioni approvate.
Nel caso di studi non a fini industriali, tale comitato non è specificamente previsto.
Tuttavia, poiché il promotore unico è anche responsabile per i compiti di farmacovigilan-
za e di comunicazione di interruzione della sperimentazione, è auspicabile che tale comi-
tato venga istituito anche in tale caso.
CONCLUSIONE
Si ritiene che questi criteri possano essere condivisibili dalla maggior parte se non da tutti i
CdE italiani. Si propone che vengano considerati riferimento standard per accelerare e stan-
dardizzare la valutazione etica dei protocolli di ricerca nell’ictus acuto.

Il progetto e l’edizione del presente volume sono stati sviluppati da:
Hyperphar Group SpA – Catel Division

Via Alberto Falk, 15
20099 Sesto San Giovanni – Milano
Realizzare una pubblicazione è un’operazione complessa, che richiede numerosi controlli.

L’esperienza suggerisce che è praticamente impossibile pubblicare un volume privo di errori.
Siamo quindi grati ai lettori che vorranno segnalarceli. Per segnalazioni o suggerimenti relati-
vi a questa pubblicazione, l’indirizzo a cui rivolgersi è:
Gruppo di Studio Malattie Cerebrovascolari
Clinica Neurologica III
Università degli Studi di Firenze
Viale Morgagni, 85
50134 – Firenze
Fax: 05.54.29.84.61
E-mail: centroictus@neuro.unifi.it
specificando come oggetto: SPREAD;
oppure: info@spread.it
Pellicole e stampa: M & I stampa, Milano

Finito di stampare a Milano nel mese di dicembre 2007

Formulari per la valutazione della documentazione 1
SPREAD V EDIZIONE:
FORMULARI PER LA VALUTAZIONE DELLA DOCUMENTAZIONE
Come specificato nel Capitolo 2 (Metodologia), la valutazione delle evidenze dalle quali sono
state tratte le raccomandazioni espresse in queste linee guida, è stata standardizzata per mezzo
di formulari utilizzati allo stesso modo da tutti i partecipanti allo sviluppo delle linee guida
stesse.
I formulari sono stati adattati da quelli presentati dal gruppo di lavoro SIGN (SIGN50).
In questa appendice vengono riportati i formulari utilizzati dalla SPREAD Collaboration.

SPREAD V Ed. Definizione dell’obiettivo

Area:
Capitolo/sezione:
1. Descrizione concisa dell’obiettivo di questo capitolo/sezione.
2. A quale/i domanda/e cliniche si intende rispondere con questo capitolo/sezione
3. A quale/i situazione/i clinica/he fa riferimento questo capitolo/sezione
4. A quale profilo di utente medico si riferisce questo capitolo/sezione
5. A quale segmento della popolazione di soggetti/pazienti fa riferimento questo

capitolo/sezione

SPREAD V Ed. Verifica di Metodologia - Modulo 1: Revisioni sistematiche

e metanalisi
(vedi Allegato C al SIGN 50)
Identificazione dello studio:
autori (tutti), titolo, riferimento
completo alla pubblicazione
Autore della revisione:
SEZIONE 1: validità interna

Criteri di valutazione quanto bene è stato affrontato questo criterio? [1]
1.1 La review affronta una domanda appropriata e chiaramente
definita?
1.2 La review include una descrizione della metodologia usata?
1.3 La ricerca bibliografica era sufficientemente rigorosa così da

identificare tutti gli studi pertinenti?
1.4 È stata valutata e tenuta in considerazione la qualità degli studi?
1.5 La review include tutti i potenziali benefici e rischi dell’intervento?
1.6 Era ragionevole combinare gli studi considerati?
1.7 È discussa l’omogeneità statistica e, se sì, i risultati sono

omogenei o comunque l’eventuale disomogeneità non ha
rilevanza clinica?
1.8 Le conclusioni scaturiscono logicamente dalle evidenze
esaminate?
SEZIONE 2: valutazione complessiva dello studio

2.1 Quanto adeguatamente è stato controllato l’errore sistematico?
[2]
2.2 Se la codifica precedente è + o - , quale è la direzione probabile
in cui l’errore sistematico può influenzare i risultati?
2.3 I risultati di questo studio sono direttamente applicabili al gruppo
di pazienti considerati in questa raccomandazione?
[1] le risposte possibili in questa sezione sono:
- ben coperta
- adeguatamente affrontata
- affrontata in modo scadente
- non affrontata (non menzionata, o ignorata)
- non discussa (menzionata ma con dettagli insufficienti a permettere di esprimere una valutazione)
- non applicabile
[2] i codici di valutazione usati per questa risposta sono:
++ tutti o la maggior parte dei criteri sono stati rispettati; dove non sono stati rispettati, si ritiene che comunque non
possano alterare le conclusioni della review o studio.
+ alcuni criteri sono stati rispettati; quelli che non sono stati rispettati o non sono stati adeguatamente descritti, si
ritiene che comunque non possano alterare le conclusioni della review o studio.
- pochi o nessun criterio rispettato; si ritiene probabile o molto probabile che le conclusioni dello studio possano venire
alterate,

Verifica di Metodologia - Modulo 1: Revisioni sistematiche e metanalisi - parte 2

SEZIONE 3: descrizione dello studio
3.1 Che tipi di studio sono inclusi nella review? (studi controllati e
randomizzati, RCT; studi clinici controllati, CCT; studi non
comparativi; studi retrospettivi; studi caso-controllo)
3.2 Quali interventi sono considerati?
3.3 Quali misure di esito sono usate? (benefici e rischi)
3.4 Sono presi in esame eventuali fattori di confusione? (di particolare

rilievo per studi diversi dagli RCT)
3.5 Quali sono le caratteristiche della popolazione studiata? (p.es.,

sesso, età, patologie pregresse o in atto, fattori di rischio
concomitanti)
3.6 In quale situazione è localizzato lo studio? (p.es., rurale, urbano,
comunità)
SEZIONE 4: note generali e commenti

soggetti ospedalizzati o ambulatoriali, medicina generale,

SPREAD V Ed. Verifica di Metodologia - Modulo 2: Studi randomizzati controllati


1.1 Lo studio affronta una domanda appropriata e chiaramente
definita?
1.2 L’assegnazione dei soggetti ai gruppi di trattamento era

randomizzata?
1.3 È stato usato un metodo adeguato per garantire la cecità?
1.4 Soggetti e ricercatori erano effettivamente mantenuti all’oscuro

dell’allocazione ai trattamenti?
1.5 Trattati e controlli erano comparabili all’inizio dello studio?
1.6 A parte il trattamento in studio, trattati e controlli ricevevano gli

stessi trattamenti e cure?
1.7 Tutti gli esiti pertinenti erano misurati in maniera valida,

affidabile, e standard?
1.8 Quale percentuale di soggetti o raggruppamenti reclutati per lo

studio è inclusa nell’analisi
1.9 Tutti i soggetti erano analizzati nel gruppo cui erano stati attribuiti
per randomizzazione o, se no, ne viene data adeguata
giustificazione?
1.10 I risultati sono omogenei tra centri?

- ben coperta
- non discussa (menzionata ma con dettagli insufficienti a permettere di esprimere una
valutazione)
- non applicabile

Verifica di Metodologia - Modulo 2: Studi randomizzati controllati - Parte 2

2.1 Quanto adeguatamente è stato controllato l’errore sistematico?
[2]
2.2 È riportato l’errore alfa, la potenza statistica (attesa ed effettiva), e

che valori hanno? [3]
2.3 Se una delle codifiche precedenti è + o - , quale è la direzione

probabile in cui l’errore sistematico può influenzare i risultati dello
studio?
2.4 Tenendo conto di considerazioni cliniche, la valutazione della

metodologia usata, e la potenza statistica dello studio, si è certi
che l’effetto complessivo è dovuto all’intervento studiato?


++ tutti o la maggior parte dei criteri sono stati rispettati; dove non sono stati rispettati, si ritiene che
comunque non possano alterare le conclusioni della review o studio.
+ alcuni criteri sono stati rispettati; quelli che non sono stati rispettati o non sono stati
adeguatamente descritti, si ritiene che comunque non possano alterare le conclusioni della
review o studio.
- pochi o nessun criterio rispettato; si ritiene probabile o molto probabile che le conclusioni dello
studio possano venire alterate,
++ alfa <0.01 e beta <0.10 (o potenza >=90%)
+ alfa <0.05 e beta <0.20 (o potenza >=80%)
- tutti gli altri casi, inclusa la mancanza di discussione dell’errore sistematico.

Verifica di Metodologia - Modulo 2: Studi randomizzati controllati - Parte 3

3.1 Quali interventi sono considerati in questo studio
3.2 Quali misure di esito sono usate? (benefici e rischi)
3.3 Quanti pazienti hanno partecipato allo studio? (numero totale e in

ciascun braccio)
3.4 Quale era l’entità e la direzione dell’effetto misurato?
3.5 Viene data la misura della incertezza dei risultati? (intervalli di

confidenza, valori esatti di P)

concomitanti)

comunità)
3.8 Quanti gruppi/siti vi sono nello studio? (se lo studio è stato

eseguito in più di un gruppo di pazienti o in più di un sito, indicare
quanti sono stati coinvolti)
3.9 Vi sono considerazioni particolari sollevate da questo studio?

(inserire qualsiasi commento generale sui risultati dello studio e
sulle relative implicazioni)

SPREAD V Ed. Verifica di Metodologia - Modulo 3: Studi coorte [a]


definita?
selezione dei soggetti

1.2 Le popolazioni di partenza da cui sono estratti i diversi gruppi
sono confrontabili?
1.3 Sono indicati i tassi di partecipazione all’arruolamento, per livello
di esposizione?
1.4 È valutata e presa in considerazione nell’analisi la possibilità che
alcuni soggetti eleggibili avessero già manifestato l’esito? (per
studi prospettici)
1.5 Quale percentuale di soggetti o raggruppamenti reclutati per lo
studio sono inclusi nell’analisi?
1.6 C’è qualche confronto tra partecipanti a pieno titolo e persi al
controllo, per stato di esposizione?
valutazione
1.7 Gli esiti sono definiti con chiarezza?
1.8 La valutazione dell’esito viene fatta in cieco rispetto

all’esposizione?
1.9 Se non era possibile mantenere la cecità, c’è evidenza (diretta o
indiretta) di quale influenza abbia avuto la conoscenza dello stato
di esposizione, sulla valutazione dell’esito?
1.10 Il metodo di valutazione dell’esposizione o dello stato prognostico
era adeguato?
1.11 C’è evidenza che il metodo di valutazione usato era valido e
affidabile?
1.12 Il livello di esposizione o il fattore prognostico era stimato più di
una volta?
[a] si definiscono ‘studi coorte’ quegli studi che rispondono a una domanda del tipo “quale è l’effetto di questa
esposizione?”. Questi studi confrontano gruppi di soggetti esposti a un particolare fattore, con gruppi non esposti o
esposti a livelli differenti. Questi studi possono essere prospettici (selezione ed esposizione prima dell’esito) o
retrospettivi (selezione per esito noto e stima della esposizione precedente). Gli RCT sono un caso particolare degli studi
coorte prospettici. Poiché il disegno retrospettivo è debole, gli studi retrospettivi non potranno mai essere classificati ++.
Dato il tipo di studio, spesso vengono affrontante più domande differenti. Dovrà essere compilato un modulo di
valutazione per ciascuna di esse.
- ben coperta
- non applicabile

Verifica di Metodologia - Modulo 3: Studi coorte - Parte 2

fattori di confusione
1.13 Sono stati identificati i principali fattori di confusione potenziali, e
se ne è tenuto conto adeguatamente nella progettazione e
nell’analisi dello studio?
analisi statistica
1.14 Sono forniti gli intervalli di confidenza?
1.15 Per tutti i modelli multivariati viene fornita una misura

dell’adeguatezza del modello (goodness-of-fit)?
1.16 Se si sono applicate analisi statistiche multiple o ripetute, sono
state applicate le adeguate correzioni (o giustificato il perché non
siano necessarie)?
2.1 Quanto bene è stato condotto lo studio per minimizzare il rischio
di errore sistematico o di influenza dei fattori di confusione, e per
stabilire una relazione causale tra esposizione ed effetto? [2]
se lo studio si riferisce alla valutazione o al confronto di metodi diagnostici, si completi una scheda di
valutazione di studio diagnostico prima di compilare la sezione seguente
3.1 Quali fattori di esposizione o fattori prognostici sono valutati in
questo studio
3.2 Quale esito è stato valutato?

ciascun braccio)

concomitanti)
comunità)

comunque non possano alterare le conclusioni dello studio.
adeguatamente descritti, si ritiene che comunque non possano alterare le conclusioni dello
studio.
studio possano venire alterate.

SPREAD V Ed. Verifica di Metodologia - Modulo 4: Studi caso-controllo [a]


definita?
selezione dei soggetti

1.2 I casi e i controlli provengono da popolazioni sovrapponibili?
1.3 Sono utilizzati gli stessi criteri di esclusione sia per i casi, sia per i
controlli?
1.4 Che percentuale di ciascun gruppo (casi e controlli) ha

partecipato allo studio?
1.5 Ci sono confronti tra partecipanti e non partecipanti per definire

similarità o differenze?
1.6 I casi sono chiaramente definiti e distinti dai controlli?
1.7 È chiaramente definito che i controlli sono non-casi?
valutazione
1.8 Sono state prese misure adeguate a che la conoscenza
dell’esposizione primaria non influenzasse la valutazione dei
casi?
1.9 L’esposizione all’intervento era misurata in modo standardizzato,
valido, e affidabile?
fattori di confusione

Verifica di Metodologia - Modulo 4: Studi caso-controllo - Parte 2

analisi statistica
1.11 Sono forniti gli intervalli di confidenza?
1.12 Per tutti i modelli multivariati viene fornita una misura

dell’adeguatezza del modello (goodness-of-fit)?
1.13 Se si sono applicate analisi statistiche multiple o ripetute, sono
state applicate le adeguate correzioni (o giustificato il perché non
siano necessarie)?
di errore sistematico o di influenza dei fattori di confusione, e per
stabilire una relazione causale tra esposizione ed effetto? [2]
se lo studio si riferisce alla valutazione o al confronto di metodi diagnostici, si completi una scheda di
valutazione di studio diagnostico prima di compilare la sezione seguente
3.1 Quali fattori di esposizione o fattori prognostici sono valutati in
questo studio
3.2 Quale esito è stato valutato?

ciascun braccio)

concomitanti)
comunità)

comunque non possano alterare le conclusioni dello studio.
adeguatamente descritti, si ritiene che comunque non possano alterare le conclusioni dello
studio.
studio possano venire alterate.

SPREAD V Ed. Verifica di Metodologia - Modulo 5: Studi diagnostici


1.1 Il test sotto studio era confrontato con uno standard di riferimento
valido?
1.2 Il test in studio e lo standard di riferimento erano misurati
indipendentemente l’uno dall’altro (in cieco)?
1.3 La selezione dei pazienti da valutare con lo standard di
riferimento era indipendente dai risultati del test in studio?
1.4 Lo standard di riferimento era misurato prima di iniziare qualsiasi
procedura che prevedesse la conoscenza dei risultati con il test in
studio?
1.5 I test erano confrontati secondo un disegno valido? ovvero, i test
erano tutti eseguiti indipendentemente (in cieco rispetto ai
risultati del test alternativo) su tutti i soggetti, o test diversi erano
applicati a soggetti allocati casualmente? (solo per studi
comparativi tra test)
1.6 Vengono forniti e discussi adeguatamente i valori statistici di
sensibilità, specificità, e concordanza?

di errore sistematico? [2]
2.2 Se la codifica precedente è + o - , quale è la direzione probabile
in cui l’errore sistematico può influenzare i risultati?
SEZIONE 3: risultati e commenti

- ben coperta
- non applicabile
possano alterare le conclusioni dello studio.
ritiene che comunque non possano alterare le conclusioni dello studio.
alterate.

SPREAD V Ed. Verifica di Metodologia - Modulo 6: Studi di economia sanitaria


1.1 Lo studio affronta una domanda ben definita a cui si possa dare
risposta?
1.2 La rilevanza economica della domanda è chiara?
1.3 Viene data una giustificazione per la scelta del disegno dello
studio?
1.4 I costi pertinenti sono inclusi secondo il punto di vista dello studio
e misurati e valorizzati in maniera appropriata?
1.5 Gli esiti pertinenti per rispondere alla domanda dello studio sono
inclusi, e sono misurati e valutati in maniera appropriata?
1.6 È necessario, applicabile, e correttamente applicato, lo sconto dei
costi e degli esiti futuri?
1.7 Le assunzioni che sottendono lo studio sono descritte
esplicitamente ed è stata eseguita un’analisi di sensibilità?
1.8 I criteri decisionali sono descritti esplicitamente e si sono fatti
confronti sulla base dei costi e degli esiti incrementali?
1.9 I risultati forniscono informazioni pertinenti ai responsabili delle
politiche sanitarie? (si applica a risultati e limitazioni dello studio)

2.1 Lo studio è una stima economica, o un’analisi di costi?
2.2 Vengono fornite le stime degli intervalli di confidenza, o altre

misure (valori esatti di P) per stimare l’incertezza dei risultati?
2.3 Quanto bene è stato condotto lo studio? [2]

di pazienti e al modello di sistema sanitario considerati in questa
raccomandazione?
- ben coperta
- non applicabile
possano alterare le conclusioni dello studio.
ritiene che comunque non possano alterare le conclusioni dello studio.
alterate.

Verifica di Metodologia - Modulo 6: Studi di economia sanitaria - Parte 2

3.1 Che interventi sono valutati in questo studio?
3.2 Di che tipo di studio si tratta (analisi di costo-beneficio, studio di

costo-utilità, etc)?
3.3 Quanti pazienti hanno partecipato allo studio?

concomitanti)

comunità)
3.7 Quanti gruppi/siti vi sono nello studio? (se lo studio è stato

eseguito in più di un gruppo di pazienti o in più di un sito, indicare
quanti sono stati coinvolti)


SPREAD V Ed. Stima dell’impatto della raccomandazione sulle risorse

Raccomandazione:
Compilato da:
SEZIONE 1: variazioni alla pratica clinica corrente

1.1 Breve descrizione della pratica corrente nell’area coperta da questa raccomandazione
1.2 Che differenze comporterà l’applicazione di questa raccomandazione alla pratica clinica corrente?
SEZIONE 2: stima dell’impatto delle modifiche alla pratica corrente

2.1 Quali benefici può probabilmente apportare l’applicazione di questa raccomandazione?
(indicare i principali benefici probabili - p. es.: al paziente? a chi fornisce assistenza?)
2.2 Quale impatto può probabilmente avere questa raccomandazione sull’attuale impiego di risorse?
(si consideri sia l’aumento che la diminuzione nell’uso delle risorse; si focalizzi l’uso delle risorse - p.es. l’impiego del
tempo dei vari specialisti; cambi nel tipo o entità dell’uso dei farmaci - piuttosto che sulle risorse esclusivamente
finanziarie)
2.3 Approssimativamente quanti soggetti verranno influenzati dall’applicazione di questa

raccomandazione? (indicare la base della stima)

Stima dell’impatto della raccomandazione sulle risorse - Parte 2

SEZIONE 3: aspetti economici specifici associati con l’applicazione della raccomandazione
Sì/No (eventuali brevi dettagli e commenti)
3.1 Le implicazioni sulle risorse a seguito
dell’applicazione di questa raccomandazione
possono essere così importanti a livello
nazionale o locale, al punto da non potere
essere assorbite nell’ambito dell’attuale
allocazione delle risorse?
3.2 L’applicazione di questa raccomandazione
potrà influenzare gli esiti o l’uso delle risorse
in altre aree del SSN (si considerino tutte le
aree di assistenza generale e ospedaliera)?

in altri settori organizzativi (p. es., assistenza
sociale, volontariato)?

in futuro?

potrà influenzare i costi per i pazienti
(maggiori costi diretti, maggior numero di
visite, prolungata permanenza ospedaliera)?
3.6 Vi saranno enti o gruppi particolarmente

avvantaggiati o svantaggiati dall’applicazione
di questa raccomandazione (sia sotto il
profilo degli esiti che sotto il profilo dei
costi)?
SEZIONE 4: valutazione complessiva delle implicazioni economiche

4.1 È probabile che vi siano implicazioni economiche associate con l’applicazione di questa
raccomandazione?
4.2 Quali informazioni sono disponibili a sostegno di ulteriori valutazioni delle implicazioni economiche?
4.3 Quali ulteriori informazioni sarebbero necessarie per permettere ulteriori valutazioni delle implicazioni
economiche?
4.4 Ulteriori commenti

SPREAD Argomento della linea guida: .........................................................................................................................................................................................................
V Ed. Tabella dell’evidenza per :...............................................................................................................................................................................................................
Autore anno tipo di studio qualità popolazione esiti misurati dimensione dell’effetto limiti fiduciali/ altre informazioni pertinenti; commenti
valori di P
Formulari per la valutazione della documentazione

17
SPREAD V Ed. Giudizio ponderato

Domanda chiave: Tabella delle evidenze di riferimento:
1. Entità dell’evidenza
(si commenti qui su qualsiasi aspetto che riguarda l’entità della evidenza disponibile su questo argomento e la sua
qualità metodologica)
2. Applicabilità
(si commenti qui su quanto l’evidenza citata sia direttamente applicabile al sistema sanitario italiano)
3. Generalizzabilità
(si commenti qui su quanto sia ragionevole generalizzare i risultati degli studi usati alla popolazione per la quale vengono
scritte le linee guida SPREAD)
4. Consistenza
(si commenti qui sul grado di consistenza dimostrato dall’evidenza disponibile. Se vi sono risultati contrastanti, indicare
come il gruppo si è formato un giudizio in merito alla tendenza generale dell’evidenza)
5. Impatto clinico
(si commenti qui sul potenziale impatto clinico dell’intervento in questione - p. es., entità della popolazione dei pazienti;
le dimensioni dell’effetto; benefici relativi rispetto ad altre opzioni di gestione; implicazione sulle risorse; rapporto rischio-
beneficio)
6. Altri fattori
(indicare qui tutti gli altri fattori presi in considerazione nel valutare la base di evidenza)

Giudizio ponderato - Parte 2

7. Sintesi dell’evidenza livello dell’evidenza
(riassumere la sintesi concordata nel gruppo dell’evidenza relativa a questa domanda
chiave, tenendo in considerazione tutti i fattori discussi sopra, e indicare il livello di
evidenza applicabile)
8. Raccomandazione grado della

(indicare qui la stesura della/e raccomandazione/i espresse dal gruppo con il relativo raccomandazione
grado in base all’evidenza indicata sopra:
Indicare eventuali opinioni di dissenso rispetto alle varie raccomandazioni)


Applicazioni e verifiche di SPREAD nella pratica clinica 1
APPLICAZIONI E VERIFICHE DI SPREAD NELLA PRATICA CLINICA†
1 LAVORI PRESENTATI A STROKE 2007, FIRENZE, 15-16 FEBBRAIO
1.1 Linee guida computerizzate: come ottenere un feedback

per le revisioni SPREAD e per una migliore raccolta dei dati
Presso la Stroke Unit dell'IRCCS Mondino è stato implementato un sistema informatico di Panzarasa S, Quaglini S,
gestione dei processi di cura, la cui logica è basata sulle raccomandazioni SPREAD. Esso è Cavallini A, Marcheselli S,
stato completamente integrato nella cartella clinica computerizzata (CCC) preesistente, ed è Stefanelli M, Micieli G
così percepito dagli utenti come una nuova funzionalità della cartella stessa: in base ai dati CBIM, Pavia; Dipartimento di
inseriti, il sistema reagisce suggerendo quali ulteriori dati raccogliere e quali azioni in-tra- Informatica e Sistemistica,
Università di Pavia; IRCCS
prendere.
Fondazione “C. Mondino”, Pavia;
In questo lavoro si descrive il modulo RoMA (Reasoning on Medical Actions), da poco inte- IRCCS Istituto Clinico Humanitas,
grato nel sistema, che può agire sia sul singolo paziente, al momento della dimissione, sia su Rozzano (MI)
un insieme di pazienti dimessi in un periodo di tempo definibile. Lavoro presentato nel contesto
del programma ufficiale
RoMA permette di raccogliere:
1. le motivazioni delle non-compliance alla linea guida,
2. le motivazioni della (eventuale) scarsità di dati nella CCC, e
3. commenti sulle raccomandazioni SPREAD.
Questi possono riguardare ad esempio un disaccordo con le raccomandazioni stesse, oppure
con le loro formalizzazioni logiche necessarie per renderle computabili (spesso il testo, appa-
rentemente chiaro, si rivela ambiguo ad un'analisi approfondita).
Un obiettivo dello studio è l'individuazione di eventuali ostacoli all'implementazione delle
linee guida. Ma l'obiettivo principale è quello di fornire un feedback utile alle revisioni futu-
re delle linee guida. Questi scopi possono essere perseguiti in modo più efficace e razionale se
si adotta una tassonomia ben strutturata delle motivazioni delle non-compliance.
È stata pertanto strutturata una tassonomia in cui i livelli gerarchici principali corrispondono
ai ruoli, siano essi medici, organizzativi, o tecnici, a cui il feedback va diretto, ovvero quei ruoli
che vanno allertati sui problemi evidenziati da RoMA.
Si sono analizzati circa 400 casi di ictus ischemico, raccolti da gennaio 2005. Sono state iden-
tificate e motivate 40 non-compliances, oltre a numerose mancanze nella compilazione dei dati
codificati della CCC.
Il lavoro illustra alcuni esempi paradigmatici e mostra come utilizzarli per migliorare sia il flus-
so di lavoro nella Stroke Unit sia la futura versione delle linee guida. Si ritiene che con questo
approccio sia possibile estendere l'accezione comune del termine "evidence-based", introdu-
cendo, oltre all'evidenza derivante da studi scientifici, anche l'evidenza fornita dal feedback
degli utenti, ben documentato e oggettivato dalla registrazione della modalità d'uso delle linee
gui-da stesse.
2 LAVORI PRESENTATI A STROKE 2006, FIRENZE, 9-11 MARZO
2.1 Ictus come emergenza medica in DEA di II livello.

Percorso dedicato o ottimizzazione dei percorsi esistenti?
L'ictus cerebri è "emergenza" medica e come tale va gestito anche al fine di selezionare i Moriconi L, Fiore MS, Fabi F,
pazienti candidati a terapia trombolitica il cui successo è correlato alla precocità dell'inter- Maida R, Patrizi C, Cerqua G;
vento. Ciò,come in molte altre patologie dell'emergenza,pone l'accento sul fattore tempo che Azienda Complesso Ospedaliero
S. Giovanni Addolorata Roma-S.C.
va distinto in due fasi: preospedaliera ed ospedaliera. In attesa della attuazione estensiva dei Medicina Interna per l'Urgenza
Percorsi Continuita' Assistenziale Emergenza realizzati dall'ASP Lazio ed in considerazione Lavoro presentato nella sessione
della attuale indisponibilità nel nostro Ospedale di una Stroke Unit attiva (per cui il paziente “Percorsi assistenziali, Predittori
affetto da ictus cerebrale è gestito nela fase iperacuta pressoché totalmente nell'ambito della di esito e Riabilitazione”
† i contributi presentati in questa appendice sono abstract di comunicazioni o di poster presentati al Congresso
STROKE a partire dall’anno 2000, relativi alle verifiche e alle applicazioni di SPREAD effettuate spontaneamen-
te nella pratica clinica

Medicina Interna per l'Urgenza), abbiamo rianalizzato congiuntamente i dati sull'analisi del
parametro tempo nelle sue due fasi nella gestione della stessa popolazione di pazienti: 488
casi(214 F,274 M,età media 74,5) giunti al P.S. Polifunzionale negli anni 2001/2 e ricoverati
con diagnosi di ictus ischemico nella S.S di Degenza Breve. Al triage: 71% codice Giallo,25%
Verde, 4%Rosso. L'accesso tramite 118 è risultato del 44%(46% per i soli gialli).Nei codici
gialli giunti tramite 118 si è rilevata una percentuale di negatività delle indagini neuroradiolo-
giche in urgenza superiore rispetto quanto rilevato negli accessi autonomi (57% vs 48%
p=0.066). Non vi sono dati relativi all'epoca di esordio dei sintomi non essendo allora obbli-
gatoria la compilazione dell'apposita "scheda ictus" del GIPSE (Sistema informatizzato di
gestione dell'emergenza).Di certo e'vantaggioso per il paziente utilizzare il 118 e ricevere al
Triage un codice Giallo.Il successivo iter diagnostico-terapeutico in DEA è avvenuto per tali
pazienti secondo le modalità abituali per il codice giallo rispetto a: accesso a visita
medica,esami ematici, ECG, indagini radiologiche, consulenze specialistiche ed ammissione
alle unità di trattamento. Dai dati ottenuti(in particolare door to needle pari a 81 min per i
codici gialli) possiamo concludere che,pur in assenza di percorsi specificamente dedicati come
nel nostro P.S. Polifunzionale, l'ottimizzazione dei percorsi già esistenti(anche sulla base del
indicazioni fornite dalle Linee Guida SPREAD) consente all’internista una corretta ed effica-
ce gestione della patologia ictale.
2.2 Il Medico di famiglia e gli indicatori di qualità nella gestione ambulatoriale
del post-stroke
Landro V, Blasi N, Misericordia P, Obiettivo dello studio è la individuazione, sperimentazione e validazione di indicatori di qua-
Olimpi G, Simoni P lità applicabili al percorso di assistenza del paziente post-stroke degli ambulatori della
ASUR Marche-Zona Territoriale Medicina di base.
11 Fermo e Società Italiana di
Medicina Generale Sezione Sono stati individuati gli indicatori di qualità di 2° livello prodotti dalle società governative
Provinciale Ascoli Piceno Fermo americane ed inglesi riguardanti lo stroke.
(AP) Selezionati 49 Medici di Medicina Generale che avevano in comune lo stesso software di archi-
Lavoro presentato nella sessione
viazione dati ambulatoriale Millewin e che rappresentavano complessivamente 65.000 pazien-
“Percorsi assistenziali, Predittori
di esito e Riabilitazione”
ti ambulatoriali di tre aziende ospedaliere della Regione Marche. Individuati i pazienti con dia-
gnosi alla dimissione ospedaliera di stroke ischemico ed emorragico secondo la classificazione
ICD-IX-CM e composte le stringhe di estrazione dati con il linguaggio informatico SQL rela-
tive agli indicatori di qualità per lo stroke. Due Medici di Medicina Generale del gruppo di
sperimentazione si sono recati semestralmente per due anni consecutivi presso gli ambulatori
dei colleghi ed hanno estratto i dati dai loro archivi con le stringhe preconfigurate.
Gli indicatori riguardavano l'utilizzo di antitrombotici, di anticoagulanti, di farmaci per il trat-
tamento dei fattori di rischio, la tipologia degli accessi ADI (Assistenza Domiciliare
Intergrata), gli accessi ambulatoriali ed i rientri in ospedale.
Le informazioni ottenute dalla banca dati del gruppo di sperimentazione riguardano l'attività
routinaria di gestione ambulatoriale dei pazienti post-stroke e forniscono lo spaccato del
Medico di famiglia, prima esperienza nella Regione Marche. Il monitoraggio semestrale dei
dati ha anche determinato un miglioramento progressivo della registrazione delle informazio-
ni da parte dei medici aderenti allo studio.
Sono stati estratti anche i dati dell’applicazione di sette indicatori di qualità per la prevenzio-
ne secondaria dell’ictus proposti dalla SIMG (Società Italiana di Medicina Generale) ed inse-
riti nelle linee guida SPREAD (raccomandazione 12.1 a grado B) per l’audit nell’ambito delle
cure primarie. I risultati ottenuti da questa ulteriore rilevazione si scostano dagli standard sta-
biliti dalla SIMG, ma interessante rimane comunque avere a disposizione i riferimenti da cui
partire e migliorare.
2.3 Proposta di un Percorso Clinico Diagnostico ed Assistenziale del TIA
in un DEA 2° livello
Anticoli S, Scifoni G, L’ischemia cerebrale transitoria (TIA) è una condizione ad elevato rischio di ictus maggiore,
Pozzessere C soprattutto nelle 48 ore successive. Recentemente la classica definizione di TIA (deficit focale
U.O. STROKE UNIT Az. Osp. San di durata inferiore alle 24 ore) è stata oggetto di rivisitazione, in quanto nella maggior parte
Camillo - Forlanini Roma dei casi la sintomatologia regredisce prontamente; inoltre, l’assenza di lesione infartuale alla
Lavoro presentato come poster
MRI-diffusion è quasi sempre correlata ai casi in cui la sintomatologia è regredita nelle primr
due ore,mentre è frequente in tutti gli altri casi. Le linee guida Spread indicano la necessità del

ricovero quando la durata sia superiore ad un ora,nei Tia in crescendo ed in caso di sospetta
genesi embolica. Abbiamo perciò elaborato anche per il TIA, come già per lo Stroke, un
Percorso Clinico Assistenziale (PCA) intraospedaliero multidisciplinare condiviso e validato,
con l’obiettivo specifico di identificare precocemente quali pazienti possano presentare mag-
giori rischi di recidiva e debbano perciò essere trattati intensivamente.
Nel percorso è stata inclusa quale metodica di neuroimmagine dopo la Tc convenzionale, la
MRI in Diffusione e Perfusione, in grado di identificare i pazienti con lesioni ischemiche pre-
coci(minor stroke). Nel caso in cui sia impossibile eseguire la MRI (in pazienti portatori di
protesi, PMK, sofferenti di claustrofobia, altre difficoltà tecniche), si procede alternativamen-
te alla TC perfusionale.
Obiettivi secondari sono:
1. migliorare i tempi per le valutazioni diagnostiche dei pazienti con attacchi ischemici transi-
tori.
2. avviare entro otto ore l’esecuzione di procedure di neuroradiologia interventistica o di chi-
rurgia vascolare (TEA)nei casi in cui sia diagnosticata una stenosi carotidea significativa;
3. offrire migliori opportunità di informazione al paziente ed ai suoi familiari per ciò che
riguarda l’approccio educativo sulla prevenzione secondaria ed i fattori di rischio, le tera-
pie farmacologiche e le loro indicazioni terapeutiche.
La corretta attuazione delle fasi operative descritte nell'ambito di un percorso condiviso e con-
sapevole, consentirà il raggiungimento di apprezzabili risultati in termini di prevenzione del-
l’ictus e di patologie cardiovascolari.
2.4 Organizzazione dell'area di degenza dedicata all'ictus cerebrale.
Dati preliminari.
Nella nostra Azienda non vi sono Stroke Units o Unità di Neurologia ed i pazienti con ictus Banna P, Timpanaro J, Sgroi C,
vengono ricoverati nelle UU.OO di Medicina d'Urgenza e Medicina Interna. Negli anni pre- Borzì V
cedenti sono stati stabiliti percorsi diagnostico-terapeutici per migliorare l'assistenza ed orga- I Divisione Medicina, Azienda
nizzati corsi aziendali ECM sull'ictus per medici ed infermieri. Dal mese di ottobre 2005 sono Ospedaliera-Universitaria Vittorio
Emanuele-Ferrarotto-S. Bambino,
stati attivati 2 posti letto dedicati ai pazienti con ictus presso la nostra Divisione. METODI :
Catania
I due posti letto dedicati sono situati in stanze singole. I pazienti provengono dal P.S. o tra- Lavoro presentato come poster
sferiti da altre UU.OO. Al ricovero e nei giorni successivi,vengono somministrate, da un medi-
co dedicato, le scale: NIHSS, SSS, Rankin mod.,Glasgow. Gli ictus vengono classificati secon-
do i criteri dell'OCSP del TOAST e sono applicate le raccomandazioni dello SPREAD. Il per-
sonale infermieristico valuta il rischio di lesioni da decubito con le scale di Norton e Braden e
lo stato funzionale con l'indice di Katz. Ogni 3-6 ore vengono controllati i parametri vitali, lo
stato di coscienza ed eseguita la variazione del decubito. Viene effettuato il test della degluti-
zione. Sono state attuate corsie preferenziali con l'U.O. di Radiologia(esecuzione degli esami
entro 48 ore) e Fisiatria per consulenza fisiatriche e logopediche. La nostra U.O.è dotata di un
ecografo multidisciplinare e di un monitor portatile per la valutazione dei parametri vitali.I
casi stabilizzati possono essere trasferiti nelle sale di degenza ordinaria o dimessi a domicilio,
RSA, strutture riabilitative.
Risultati preliminari
Dal 1 ottobre 2005 al 15 febbraio 2006 sono stati ricoverati 22 ictus(2TACI;3PACI;4POCI; 11
LACI),1ESA,1ICH,3TIA e 4 vasculopatie croniche.Tra gli ictus ischemici 2 presentavano
patologia dei grossi vasi, 8 cardioembolici,9 patologia dei piccoli vasi. La degenza media degli
ictus è stata di 9.7 giorni,l'inizio della riabilitazione è avvenuto dopo 3.0 giorni dal ricovero.
Nelle altre sale della U.O.,sono stati ricoverati 13 ictus ischemici, 1ESA ad 1 ICH. La degen-
za media è stata di 13.2 giorni e la riabilitazione è iniziata dopo 6.8 giorni.
Conclusioni
L’area di degenza dedicata all’ictus può migliorare l'assistenza e ridurre la degenza. Occorre
un periodo di osservazione più lungo per confermare i vantaggi nell’outcome.Sarebbe auspi-
cabile incrementare il numero dei posti dedicati per permettere una migliore assistenza a tutti
i pazienti ricoverati con ictus.

3.1 Organizzazioni sanitarie, reti e registri.

Verso una data banca dati italiana.
Micieli G, Cavallini A, Fanucchi Tra gli obiettivi prioritari dettati dalla Conferenza Paneuropea di Helsinborg per il consenso
S, Quaglini S per il Gruppo sulla gestione dell'ictus cerebrale in Europa vi è quello di migliorare la continuità assistenzia-
STAGE le, garantendo una stretta concatenazione degli interventi nelle vari fasi della malattia al fine
UC Malattie di evitare una loro separazione o frammentazione. D'altra parte, per quanto numerosi siano i
Cerebrovascolari/Stroke Unit,
tentativi di definire il percorso diagnostico-terapeutico e di prevenzione primaria relativi all'ic-
IRCCS C. Mondino, Pavia; Clinica
Neurologica, Università di Pisa,
tus cerebrale, esistono a tutt'oggi evidenze solo preliminari a favore della validità delle Linee
Pisa; Dipartimento di Informatica Guida elaborate da organismi scientifici nazionali o anche internazionali. Recentemente è
e Sistemistica, Facoltà di stato pubblicato il primo studio, italiano (Micieli et al, Stroke 2002), il quale dimostra come
Ingegneria, Università di Pavia, una adeguata compliance alle Linee Guida elaborate nel 1994 dall'American Heart Association
Pavia sia in grado di ridurre in modo significativo mortalità (del 15%) e disabilità (13%) del pazien-
Lavoro presentato nel contesto te con primo ictus ischemico anche a distanza di 6 mesi dall'evento acuto.
Le Linee Guida Italiane SPREAD, condivise da venti Società Scientifiche nazionali coinvolte
nei processi di prevenzione, diagnosi e cura dell'ictus cerebrale sono state redatte nel 1999
successivamente revisionate e ampliate con una sezione dedicata alla diagnosi e al trattamen-
to della fase acuta dell'ictus (SPREAD 2003). Queste Linee Guida sono state sviluppate con
l'obiettivo di produrre uno strumento applicabile alla realtà clinica italiana seguendo rigorosi
criteri metodologici (contributo multidisciplinare, controllo accurato delle fonti di evidenza,
rappresentatività multiregionale) ed ispirate dalla necessità di una pianificazione e di una stret-
ta concatenazione degli interventi stessi nelle varie fasi della gestione del paziente con ictus,
dalla fase iperacuta a quella riabilitativa, dalla prevenzione primaria e a quella secondaria al
fine di armonizzare e ottimizzare gli interventi dei differenti operatori sanitari (medico di
medicina generale, personale sanitario dedicato alla gestione della fase acuta o di quella riabi-
litativa) via via coinvolti nelle varie fasi del percorso diagnostico-terapeutico del paziente.
Rimane da verificare sul campo la loro efficacia, efficienza e l'impatto economico sul percor-
so di cura del paziente con ictus cerebrale.
Il progetto STAGE, progetto finalizzato del Ministero della Salute 2003, si pone come end-
point primario la diffusione, implementazione e validazione delle Linee Guida Italiane
SPREAD 2003 per l'ictus presso Centri Italiani di eccellenza per il trattamento dell'ictus sia
nella sua fase acuta che in quella riabilitativa. Allo stato attuale vede il coinvolgimento di 16
Stroke Unit distribuite su tutto il territorio nazionale e di 4 Divisioni di Neuroriabilitazione. Si
avvale, inoltre, del supporto metodologico del gruppo PROSIT e supporto informatico del
Dipartimento di Informatica e Sistemistica della Facoltà di Ingegneria dell'Università di Pavia.
Il carattere nazionale del progetto ha reso necessario lo sviluppo di un'infrastruttura informa-
tica non solo adeguata agli obiettivi ma anche ampiamente condivisa dai Centri partecipanti
dovendo essere utilizzata nella pratica clinica quotidiana. Sono stati quindi realizzati degli
incontri plenari per la revisione e condivisione non solo dei contenuti della cartella clinica
computerizzata ma anche della struttura ed interfaccia della stessa. Questo ha portato alla rea-
lizzazione di uno strumento, la cartella clinica computerizzata SPREAD, ampiamente condi-
viso dai Centri partecipanti.
Dal gennaio 2005 è iniziato il reclutamento dei casi. Questo consentirà non solo la validazio-
ne delle Linee Guida SPREAD, ma anche quella della cartella clinica computerizzata
SPREAD che quindi potrebbe proporsi come infrastruttura informatica per la banca dati ita-
liana per l’ictus. A tale proposito va ricordata l'esperienza canadese relativamente al Registry
of Canadian Stroke Network iniziato alla fine degli anni '90 e che attualmente rappresenta il
più grosso registro prospettico per l’ictus sino ad ora realizzato. I suoi obiettivi primari sono
la definizione delle caratteristiche (in termini di età, sesso, servità clinica, comorbidità, fattori
di rischio) dei pazienti con stroke o TIA, il censimento del percorso di cura con particolare
attenzione all'individuazione di indicatori di qualità delle strutture, la quantificazione del-
l'outcome a lungo termine nei diversi sottotipi di stroke e l'identificazioni dei fattori progno-
stici positivi di esito. I dati sino ad oggi raccolti, relativi a circa 10·000 soggetti, hanno con-
sentito non solo il monitoraggio della realtà assistenziale esistente nelle diverse zone del paese
ma anche l'identificazioni di eventuali criticità e la loro correzione.
L'esperienza del progetto STAGE potrebbe rappresentare anche per il nostro Paese il primo
passo verso la realizzazione di una banca dati italiana per l’ictus.
3.2 Valutazione dell'appropriatezza dei servizi offerti in Pronto Soccorso per

gli accessi di pazienti con TIA nella Regione Lazio
Obiettivo della Ricerca
Definire e validare un indicatore di appropriatezza per le prestazioni effettuate in PS per Di Gioacchino G, Lacalamita M,
pazienti con diagnosi di TIA. De Luca Assunta, Gabriele S,
Ferri M, Guasticchi G
Descrivere le attività degli istituti di riferimento in base all'indicatore identificato. Valutazione dell'appropriatezza
Materiali e metodi dei servizi offerti in Pronto
Soccorso per gli accessi di
Lo studio utilizza tre basi di dati: l'archivio SIES che raccoglie dati sugli accessi in emergenza pazienti con TIA nella Regione
della Regione Lazio, l'archivio SIO è il sistema informativo ospedaliero. Per l'identificazione Lazio; Agenzia Sanità Pubblica
delle prestazioni effettuate è stato utilizzato un archivio aggiuntivo che raccoglie routinaria- Regione Lazio
mente informazioni su tutte le prestazioni svolte in emergenza. Lo studio ha utilizzato i dati Lavoro presentato nella sessione
del 2002. “Percorsi assistenziali e terapia
acuta”
Sono stati identificati tutti gli accessi di pazienti ricoverati con diagnosi di TIA nell'esito di
pronto soccorso, confermata nella scheda di dimissione ospedaliera.
Le principali prestazioni appropriate da effettuare in PS in caso di TIA sono contenute nelle
Linee Guida di riferimento (SPREAD).
Sulla base di tali prestazioni, è stato successivamente costruito un indicatore sintetico per
misurare l'appropriatezza dell'intervento offerto nelle specifiche strutture. La misura dell'in-
dicatore varia da 0-100 ed è suddiviso in 7 livelli.
La validazione è stata effettuata analizzando le prestazioni erogate per accessi "inappropriati"
per ricercare eventuali miscodifiche da parte delle strutture.
Risultati
L'indicatore include come prestazioni appropriate per i pazienti giunti in PS con TIA la
Tomografia assiale computerizzata, esami ematochimici, e la visita generale. Tutti i 61 istituti
dotati di una struttura di emergenza presenti nel Lazio sono stati analizzati attraverso l'indi-
catore identificato.
Sul totale dei 2·130 accessi analizzati, sono risultati appropriati 1·137 (54,3%). Il punteggio
medio fra tutti gli istituti è 47,9 con un valore minimo di 0 per 4 istituti (25 accessi) ed un valo-
re massimo di 96,9 per un istituto (96 accessi).
Conclusioni
Il punteggio relativo all'indicatore di appropriatezza si distribuisce in maniera eterogenea fra
i diversi istituti suggerendo la variabilità dell'offerta. I risultati appaiono insoddisfacenti poi-
ché mediamente un accesso su due appare gestito impropriamente. È necessario indagare ana-
liticamente i fattori che possono influenzare il risultato (la tipologia di struttura, il volume
degli accessi, gli strumenti diagnostici). Lo studio evidenzia la possibile necessità di standar-
dizzare le procedure diagnostiche per TIA.
3.3 La gestione dell'emorragia cerebrale in Medicina Interna:

confronto con le principali raccomandazioni SPREAD
Dal 1° marzo 2003 al 31 maggio 2003, nell'ambito dello studio SETI (Studio Epidemiologico Spolveri S, Baruffi MC,
Toscano Ictus della FADOI Toscana) in 30 U.U.O.O. di Medicina Interna della Regione Cappelletti C, Laureano R
Toscana, sono stati osservati consecutivamente ed in modo prospettico 97 casi di emorragia U.O. Medicina N.O. S.Giovanni di
intraparenchimale cerebrale (44 M, 53 F; età media 76,1 anni) che rappresentavano il 12,2% Dio, Firenze; U.O. Medicina
Ospedale di Pescia (PT)
di tutti i casi di ictus ricoverati.
I casi di emorragia cerebrale sono stati ricoverati mediamente in tempi più precoci di quelli
con infarto cerebrale: l'82,5% dei casi è giunto entro 6 ore dall'esordio dei sintomi (la metà
entro 3 ore), il 91,7% entro 24 ore. Una TC o RMN dell'encefalo è stata effettuata entro 6 ore
dall'esordio dei sintomi nell 70,1% dei casi (entro 24 ore nell'85,6%).
I casi di emorragia cerebrale avevano una maggior gravità clinica all'ingresso ed una prognosi
quoad vitam peggiore rispetto agli infarti: il 44,3% aveva una GCS inferiore a 15 al momento
del ricovero; il 26,8 % era in coma (GCS <8) ed il 40,2% è deceduto.

Per quanto riguarda i provvedimenti di prevenzione delle complicanze adottate durante la

degenza la mobilizzazione con verticalizzazione entro 48 ore ha riguardato il 23,7% dei casi;
la valutazione della disfagia è stata effettuata nel 42,3% dei casi; l'alimentazione enterale è
stata praticata con SNG nel 22,7% dei pazienti; il monitoraggio della PA (con rilevazione
almeno di più misure al giorno) nel 52,6% dei casi; il controllo dell'ipertermia farmacologico
con paracetamolo o con mezzi fisici nel 14,4% dei casi. La profilassi della TVP con calze anti-
trombo agli arti inferiori è stata effettuata nel 24,7%. Materassi antidecubito sono stati utiliz-
zati dal 34% dei pazienti. Infine il 54,6% dei pazienti non ha mai effettuato riabilitazione
durante la degenza. In conclusione, i dati raccolti evidenziano che nei casi di ictus emorragi-
co il sistema di emergenza territoriale è efficiente e tempestivo, data anche la rapidità di insor-
genza dei sintomi e la relativa maggior gravità neurologica rispetto agli infarti cerebrali; la dia-
gnostica per immagini è stata effettuata in un'alta percentuale dei casi entro 6 ore dall'insor-
genza dei sintomi. Non è invece sufficiente durante la degenza l'attenzione rivolta alla pre-
venzione delle complicanze ed è grave la carenza di sedute di riabilitazione. È auspicabile che
siano effettuati corsi di aggiornamento al fine di aumentare la conoscenza e l'applicazione
delle linee guida.
3.3 Management medico ed infermieristico dell'ictus: risultati dei corsi
aziendali ECM per l'implementazione dello SPREAD 2003
Banna P, Borzì V, Pignataro P, Introduzione
Spitaleri N, Raineri R, Grasso M,
Nella nostra Azienda non vi sono Stroke Unit ed i pazienti con Ictus vengono ricoverati nelle
Gambera A, Russo C
U.O. I Medicina; Scuola per la UU.OO. di Medicina Interna e d'Urgenza.
Gestione dei Servizi Sanitari ed Scopo del lavoro
Ospedaliari. Azienda Ospedaliera-
Implementare le raccomandazioni dello SPREAD 2003 a medici ed infermieri dell'Azienda
Universitaria Vittorio Emanuele,
Ferrarotto, S.Bambino - Catania
mediante corsi di aggiornamento ECM.
Lavoro presentato come poster Metodi
Nella nostra Azienda (provider per l'ECM anche per la formazione a distanza) sono stati effet-
tuati:
1. un corso in 4 edizioni per il management infermieristico dell'ictus per 109 infermieri pro-
fessionali dell'area medica;
2. un corso in 2 edizioni per 25 medici dei Dipartimenti di Medicina ed Emergenza.
In ogni edizione, della durata di 8 ore, con docenti specialisti anche esterni all'Azienda, sono
state implementate le fasi ospedalizzazione, monitoraggio, complicanze e riabilitazione del
malato con ictus (Capitoli dal 6° al 15° dello SPREAD 2003). Sono stati effettuati: un test ini-
ziale ed uno finale di verifica (15 domande per gli infermieri e 25 per i medici) con risposte
multiple, un questionario anonimo di gradimento finale. L'80% delle risposte esatte ai que-
stionari, riguardanti le principali raccomandazioni di grado A, B, C dello SPREAD, ha per-
messo di acquisire 7 crediti ECM agli infermieri e 6 ai medici.
Risultati
Corso infermieri
Nel test iniziale la media delle risposte esatte era di 7,1±2,1 (47,3%; range 5-14); il 2,7% ha
risposto correttamente all'80% delle domande. Dopo il corso la media delle risposte è stata di
13,3±1,5 (88,7%, p<0,01; range 8-15). Non hanno superato il test il 9,1% degli infermieri
mentre il 22% ha dato tutte le risposte corrette.
Corso medici
Nel test iniziale la media delle risposte era di 16,9±2,2 (67,8%; range 11-23); il 20% ha rispo-
sto correttamente all'80% delle domande. Dopo il corso la media delle risposte è stata di
21,3±1,0 (85,3%, p<0,05 range 19-25). Non hanno risposto a 20 domande l'8% dei medici
mentre il 4% ha dato tutte le risposte esatte.
Riguardo le schede anonime di gradimento l'82,6% degli infermieri e l'84% dei medici hanno
ritenuto rilevanti o molto rilevanti i corsi; la qualità è stata ritenuta buona o eccellente per il
91,7% degli infermieri e per l'88%dei medici; l'efficacia è stata rilevante o molto rilevante per
l'84,3% degli infermieri e per l'84% dei medici. Riteniamo che i corsi ECM sull'ictus possa-
no contribuire alla implementazione dello SPREAD ed essere utili specialmente nelle Aziende
ancora prive di Stroke Unit.

4.1 Profilassi dell’ictus cardio-embolico nella fibrillazione atriale:

studio osservazionale nella popolazione domiciliare
Obiettivo della ricerca Cattaneo R, Ciampani T, Zanotta
La fibrillazione atriale (FA) è l’aritmia cronica più frequente nella popolazione generale con D, Provisione M, Castiglioni GL,
Caprioli S
una prevalenza superiore al 7% nella popolazione ospedalizzata. La FA cronica è la causa più
U.O. Medicina II, Ospedale di
frequente di ictus cardio-embolico. Abbiamo voluto valutare la reale applicazione delle linee Circolo di Busto Arsizio (VA),
guida SPREAD per quanto riguarda la profilassi dell’ictus nei pazienti fibrillanti cronici trat- Italia.
tati a domicilio. Lavoro presentato come poster
Materiali e metodi
1·040 pazienti consecutivi (563 donne, 477 uomini; età media 69,5 anni) ricoverati presso la
nostra Divisione di Medicina Interna nel periodo marzo-dicembre 2003 e provenienti dal
domicilio, sono stati studiati in base alla storia clinica, all’esame obiettivo e all’ECG. Abbiamo
valutato la terapia domiciliare precedente il ricovero, confrontandola con le indicazioni
SPREAD 2003 per quanto riguarda la prevenzione dell’ictus cardio-embolico nei pazienti
fibrillanti.
Risultati
Su 1·040 pazienti considerati, 98 sono risultati in FA (9,42%), di cui 76 (41 donne, 35 uomi-
ni) con FA cronica e 22 con FA di primo riscontro (questi ultimi esclusi dalla valutazione).
Nei 76 pazienti considerati, la profilassi antitrombotica domiciliare era la seguente: terapia
anticoagulante orale 23 pazienti (30,26%), acido acetilsalicilico 24 (31,57%), altri antiaggre-
ganti 3 (3,94%), nessun trattamento 26 (34,21%). Confrontando il trattamento assunto da cia-
scun paziente con quanto indicato dalle linee guida risultava che in 28 pazienti (36,84%) la
profilassi risultava adeguata e in 48 pazienti (63,15%) la profilassi risultava non adeguata. Fra
questi ultimi, in 5 casi abbiamo rilevato controindicazioni assolute al trattamento antitrombo-
tico adeguato (in 2 casi emorragia digestiva recente, in 2 casi grave demenza senile, in 1 caso
piastrinopenia in epatopatico).
Conclusioni
La profilassi dell’ictus cardio-embolico non è ancora attuata in modo ottimale verosimilmen-
te per la difficoltà nel gestire la terapia antitrombotica a domicilio, in particolare la terapia
anticoagulante orale che necessita di stretto controllo di laboratorio, e per una eccessiva diffi-
denza da parte di molti medici nella somministrazione domiciliare di terapie che comportano
potenziali rischi emorragici. Una più ampia diffusione delle linee guida SPREAD potrebbe
contribuire ad assicurare anche sul territorio una più adeguata prevenzione primaria dell’ictus
cardio-embolico.
5.1 Gestione del Paziente con Ictus Cerebrale

in una U.O. di Medicina Interna
Nella nostra Azienda Ospedaliera i pazienti affetti da ictus cerebrale vengono ricoverati pres- Banna P, Sgroi C, Timpanaro J,
so UU.OO. di Medicina Interna, non essendovi U.O. di Neurologia o stroke units. Cacciola E, Campione A,
Oglialoro E, Pagliazzo Bonanno
Obiettivi
A, Pignataro P, Russo I, Borzì V
Abbiamo valutato: la tipologia dell’ictus, il deficit neurologico, la durata della degenza, le I Divisione di Medicina, Azienda
patologie associate, l’osservanza della U.O. allo SPREAD, la mortalità. Osped. Vittorio Emanuele,
Pazienti e Metodi Ferrarotto, S. Bambino - Catania
Sono stati valutati 107 pazienti consecutivi ricoverati per ictus (gennaio2001-maggio2002) e
classificati in: TACS, PACS, POCS, LACS. Scale neurologiche applicate:NIHSS, SSS, Rankin,
Glasgow. Patologie associate ricercate:diabete, ipertensione, cardiopatie emboligene, dislipi-
demie, stenosi carotidee, IRC,T IA. Il personale infermieristico è stato istruito su:decubito dei
pazienti, test di deglutizione, catetere vescicale.

Risultati
Dei 107 pazienti (59 uomini di età 69,7±10,8 anni e 48 donne di età 74,4±11,4 anni), 91 erano
ictus ischemici (85%), 12 tromboembolici e 79 atero-trombotici, mentre 16 erano ictus emor-
ragici (15%). TACS: 12,1%; PACS: 31,8%; POCS: 9,3%; LACS: 44,5%; ESA: 1,9%.
Scale neurologiche (implementate su 27 pazienti)
scala primo giorno settimo giorno P

NHISS 15,7±8.1 11,9±6,1 <0,05
SSS 26,9±10,3 30,6±7,2 <0,05
Rankin 4,1±1,2 3,4±1,0
GCS 8,7±2 11,2±3
La degenza media è stata di 11,3±5,3 giorni (1-33). Complicanze: broncopolmonari 4,7%; uri-
narie 11,2%; cutanee 4,7%. Una patologia associata all’ictus presente nel 23,4%, due nel
37,4%, tre nel 20,6% (patologie frequenti: ipertensione arteriosa 43,2%, diabete 28,1%).
Mortalità intraospedaliera: 13 pazienti (12,1%), a tre mesi 14,7%, a sei mesi 15,6%.
Raccomandazioni SPREAD: TC encefalo 93,5%; TC controllo 72%, eco-Doppler TSA 56%,
terapia in acuto con ASA 86,8% (ischemici), eparina e steroidi non usati nel 100% dei casi.
Terapia in dimissione con ASA, ticlopidina, dipiridamolo: 88,6%; statine: 87,1%.
Conclusioni
Il riscontro di più patologie nei pazienti con ictus indica la possibile associazione delle stesse
come causa di questo evento vascolare. L’osservazione delle raccomandazioni SPREAD con
razionalizzazione delle risorse medico-infermieristiche, consente una migliore gestione del
paziente con ictus cerebrale in una U.O. di Medicina Interna. Sono tuttavia possibili ulteriori
miglioramenti futuri sia diagnostici che organizzativi.
5.2 Progetto ARPIMG (Applicabilità delle Raccomandazioni di Prevenzione
secondaria dell’Ictus in Medicina Generale). Aspetti organizzativi e criteri
del progetto riferito all’area della USL7 di Siena
Battistini N Gruppo Riferimento Progetto:
Clinica Neurologica, Università di 1 MMG indicato dalla Scuola Toscana Formazione in M.G.
Siena 1 referente della Azienda Sponsor
Lavoro presentato nel contesto 1 esperto sull’ictus
1 referente ASL7 esperto in epidemiologia indicato dalla Dir. Aziendale
compiti: i. disegna lo studio pilota
ii. organizza la riunione di presentazione del Progetto e la riunione di presentazio-
ne finale dei dati dello studio;
iii. coordina i medici sperimentatori: numero congruo stabilito sulla base di criteri
epidemiologici;
iv. attua i corsi di formazione necessari per l’intervento educazionale
v. elabora gli indicatori per il monitoraggio del progetto;
vi. verifica l’avanzamento del progetto ogni 3 mesi;
vii. cura la presentazione del Progetto al Congresso annuale STROKE Forum 2003;
viii. cura la creazione di un Sito Internet di riferimento per pubblicizzare il progetto
ix. stabilisce i criteri per il trattamento informatico dei dati e l’elaborazione statisti-
ca
x. cura la pubblicazione dei dati
Caratteristiche del MMG che partecipa al progetto:
a. Numero di assistiti sufficiente a garantire il numero di osservazioni minime richieste dal
disegno dello studio
b. Dotazione di PC per la raccolta dati e collegamento Internet (facoltativo)
Valutazione epidemiologica ed elaborazione statistica
a. Elaborazione del data-base, trattamento dei dati informatici ed elaborazione statistica a
cura dell’Azienda ASL7
b. I dati dello studio saranno accessibili a soggetti diversi dalla Scuola a discrezione del
Gruppo di Riferimento del Progetto.
Incentivi e motivazioni professionali per i MMG che partecipano al progetto
a. Partecipazione ad un progetto pilota nazionale

b. Acquisizione di crediti ECM o comunque di ore di formazione obbligatoria riconosciute

c. Punteggio e titolo di merito riconosciuto nel curriculum da presentare per accedere al regi-
stro di USL degli sperimentatori
d. Citazione del nome del medico in ogni pubblicazione inerente lo studio ARPIMG
Fasi di realizzazione del progetto
Prima Fase
a. Entro 31.12.2002: Costituzione Gruppo di Riferimento
b. Entro febbraio 2003 i. Presentazione del Progetto
ii. Raccolta adesioni dei medici al Progetto
c. Entro 15 marzo 2003 i. Raccolta pre-implementazione L.G. di almeno 5 schede per medi-
co relative ai pazienti colpiti da ictus o TIA negli ultimi 12 mesi
appartenenti alla popolazione degli assistiti
Seconda Fase
d. Aprile 2003 Corsi formazione per implementazione L.G. SPREAD
e. Entro 15 ottobre 2003 Raccolta post-implementazione L.G. di almeno 5 schede per
medico relative ai pazienti colpiti da ictus o TIA negli ultimi 12
mesi appartenenti alla popolazione degli assistiti
Terza Fase
f. Entro 31.12.2003 Raccolta dati complessiva ed elaborazione statistica
g. Presentazione dei dati finali (STROKE2004)
Dati da raccogliere
Demografia sesso, età, abitudine a l fumo, tipologia della patologia cere-
brale, data dell’ultimo episodio, specifica se primo episodio o
recidiva, patologie associate (ipertensione, diabete, ipercole-
sterolemia, ipertrigliceridemia, fibrillazione atriale, cardiopatia
ischemica in forma di angina/infarto, insufficienza cardiaca,
cardiomiopatia dilatativa)
Terapia farmacologia in atto prescrittore (dimissione ospedaliera, specialista, MMG)
antitrombotici (ASA con dosaggio, ticlopidina specificando se
successiva ad ASA e dosaggio, indobufene, dipiridamolo, anti-
coagulanti orali, eparine a basso peso molecolare, altro)
ipolipemizzanti (dieta, statine, fibrati)
anti-ipertensivi (diuretici, calcio-antagonisti, beta.bloccanti,
ACE-inibitori, Angio-II antagonisti, alfa-bloccanti)
anti-diabetici (dieta, ipoglicemizzanti orali, insulina)
altre terapie (digitale, antiarritmici, neuroprotettori/farmaci
neuroattivi, emoreologici/farmaci vasoattivi, acidi grassi
omega-3, altre terapie).
Corso di formazione: Linee guida sull’ictus applicate alla pratica clinica:
confronto di esperienze tra ospedale e territorio
Il Corso si propone di fornire ai medici che partecipano una conoscenza approfondita delle
linee guida SPREAD sulla prevenzione secondaria dell’ictus ed un indirizzo sulla gestione
complessiva del paziente colpito da ictus, che determini una modificazione dell’atteggiamen-
to terapeutico ed assistenziale del medico attraverso l’implementazione delle linee guida ed
una maggiore comunicazione tra le varie figure professionali che operano in settori diversi
(ospedale e cure primarie).
5.3 Stroke Unit di Cagliari: Sintesi del primo anno di attività
La Stroke Unit di Cagliari è una struttura semintensiva con 12 posti letto, 4 dei quali dotati di Melis M, Boero E, Pinna L,
strumentazione per il monitoraggio non invasivo delle funzioni vitali (elettrocardiogramma, Senes A
attività respiratoria, stato d’ossigenazione, temperatura e pressione arteriosa). Il reparto è inse- Stroke Unit, Dipartimento di
rito nel Dipartimento di Neuropatologia dell’Azienda Ospedaliera “G.Brotzu”, operano 4 Neuropatologia, Azienda
Ospedaliera “G. Brotzu”. Cagliari
medici, sono attivate le guardie interdivisionali con la Divisione Neurologia per i turni not-
turni e festivi. L’assistenza viene assicurata da un infermiere ogni 4 pazienti nelle ore diurne,
uno ogni 6 pazienti nelle notturne. Il trattamento fisioterapico viene iniziato entro le prime 24
ore. Tutti i pazienti sono sottoposti all’ingresso ad esami ematochimici, TC cranio, ECG.
All’interno della struttura è operativa una sezione di diagnosi ultrasonografica (ecocolor-

Doppler tronchi sovraortici e Doppler transcranico), con la collaborazione di un tecnico di

neurofisiopatologia. Gli approfondimenti diagnostici e le scelte terapeutiche vengono attuati
secondo protocolli basati su linee guida derivate fondamentalmente da SPREAD. Il persona-
le è dedicato, sono previste due riunioni multidisciplinari al mese. Dopo circa sei mesi di spe-
rimentazione è attualmente a regime un sistema di controllo della spesa farmaceutica (terapie
personalizzate e dose unitaria).
Nel primo anno di attività sono stati ricoverati 555 pazienti, 296 uomini e 259 donne, l’età
media è stata di 70,9 anni. La degenza media è stata di 6 giorni. La Rankin Scale è stata all’in-
gresso di 3,2 (mediana 4). Gli ictus di tipo ischemico sono stati il 53%, le emorragie il 13%, i
TIA il 24%. Tra i 297 pazienti affetti da patologia ischemica, il 59% presentava un’iperten-
sione arteriosa, il 20,8 % un diabete mellito, il 20,5% una fibrillazione atriale. L’accesso in
reparto dei pazienti affetti da patologia ischemica è stato nel 42% entro le tre ore, nel 14% tra
le tre e le sei ore. La mortalità totale è stata durante la degenza del 5,4%. All’atto della dimis-
sione o del trasferimento verso struttura riabilitativa, il paziente viene nuovamente valutato
dallo specialista fisiatra che imposta un piano riabilitativo. La prescrizione di eventuali ausili
è ritenuta valida dalle ASL del territorio. L’analisi dei 5 mesi seguenti il primo anno di attività
mostra una riduzione del numero dei pazienti ricoverati con ischemia cerebrale transitoria, ed
un lieve aumento della degenza media. E’ in corso il follow-up dopo dimissione.
5.4 Rete Ospedaliera dell’Azienda U.S.L. di Modena: Iniziative
Multidisciplinari per Rendere Omogenea la Cura dell’Ictus
Pentore R, Santangelo M, L’evidenza derivata dalla metanalisi dei dati della letteratura sui vari livelli assistenziali per l’ic-
Baratti M, Greco G tus dimostra una mortalità, disabilità e tempi di istituzionalizzazione inferiori in strutture dedi-
Unità Operativa Neurologia; cate coordinate da un team multidisciplinare aggiornato. Nel territorio dell’Azienda Sanitaria
Stabilimento Ospedaliero di Carpi Modenese sono presenti 8 stabilimenti ospedalieri nei quali sono attivi 7 Pronto Soccorso, 3
A.U.S.L .Modena, Italia
Astanterie, 9 Medicine Interne, 2 Geriatrie e una Neurologia ove è prossima l’attivazione di
una Stroke Unit con 6 letti. Nel 2001 in Provincia di Modena sono stati ricoverati 3580 ictus
nelle due diverse Aziende Sanitarie presenti: 2243 presso i diversi Ospedali dell’Azienda U.S.L
e i rimanenti 1337 presso l’Azienda Policlinico.
Per omogeneizzare l’assistenza all’ictus all’interno della stessa Azienda Sanitaria, nel 1998 è
stato chiesto all’Unità Operativa di Neurologia di istituire un gruppo di lavoro nell’Ospedale
di Carpi per la stesura di linee guida locali per l’ictus. Dopo la pubblicazione delle Linee
Guida Nazionali SPREAD 1999 si è proseguito il lavoro interdipartimentale con specialisti
interessati alla cura dell’ictus operanti nei diversi ospedali aziendali, con l’obiettivo di analiz-
zare l’esistente ed adeguarlo in modo da rendere possibile un percorso omogeneo in ambito
provinciale. Si è individuato un referente per ogni ospedale che, a sua volta, ha coinvolto i
principali interessati all’interno della propria realtà. Allo scopo di valutare l’applicazione delle
linee guida all’interno degli stabilimenti ospedalieri sono stati messi a punto proposte di indi-
catori con i quali possono essere valutati campioni di cartelle dei diversi ospedali.
La presenza di Linee Guida locali o la programmazione di una Stroke Unit non garantiscono
un livello d’assistenza soddisfacente per il malato affetto da ictus, considerato anche che, alme-
no nella realtà emiliano-romagnola, i pazienti con ictus vengono ricoverati in larga parte nei
reparti di Medicina. L’implementazione delle linee guida è già compito difficile all’interno di
un reparto e ancor più in una organizzazione ospedaliera “a rete”; le difficoltà nel rendere noti
e comprensibili i percorsi all’interno di 8 diversi ospedali della stessa Azienda Sanitaria ren-
dono necessari ulteriori fasi di lavoro.

5.5 La Riabilitazione Nutrizionale in un Progetto di Implementazione

di Linee Guida sull’Ictus in una Azienda Ospedaliera
Introduzione
Il medico dietologo e la dietista sono i responsabili del percorso di riabilitazione nutrizionale Vassallo D, Rovera L, Roma M,
in un progetto di implementazione di Linee Guida (LG) sull’ictus ischemico all’interno di Rossino C, Canaletti F, Familiari
un’Azienda Ospedaliera. Il progetto, inserito nel Programma del Ministero della Salute M, Coata P, Cammarata P,
”Sperimentazione in nove Regioni di strumenti per l’implementazione di linee-guida nel SSN, Granato A, Labate C, per il
Gruppo TRiPSS II
TRiPSS II”, coordinato dal CeVEAS di Modena, ha l’obiettivo di migliorare la qualità del-
UONA Dietetica e Nutrizione
l’assistenza dei pazienti con ictus ischemico, mediante promozione e implementazione di Clinica; UOA Neurologia.
interventi di documentata efficacia. Ospedale Mauriziano “Umberto I”
Materiali e Metodi Torino
lavoro presentato come poster
È stato costituito un gruppo aziendale multidisciplinare e multiprofessionale con il compito di
adattare alla realtà locale le LG nazionali (SPREAD) e internazionali (SIGN-RCP) seleziona-
te. Sono stati previsti specifici interventi di implementazione e di monitoraggio della applica-
zione.
Risultati
Il ruolo della nutrizione clinica è risultato di primo piano in particolare nell’elaborazione di
un percorso diagnostico-terapeutico mirato alla disfagia ed alla malnutrizione, mediante test
rapido per la disfagia (mezzo bicchiere d’acqua a paziente seduto ed allineato) e mediante
valutazione dello stato nutrizionale con il calcolo del Nutritional Risk Score (NRS:
Birmingham Heartlands Hospital). L’intervento nutrizionale mirato è stato previsto nei con-
fronti di pazienti con NRS >3. La nutrizione enterale può essere eseguita attraverso SNG,
PEG, PEJ; eventualmente proseguendo a domicilio secondo la normativa vigente in Regione.
Sono stati inoltre individuati i criteri per la Nutrizione Parenterale e per la N.E., permanente,
attraverso PEG. Nella fase di implementazione è stato effettuato, per tutto il personale infer-
mieristico e dietistico, un corso specifico di formazione sul miglioramento delle prestazioni
assistenziali al paziente disfagico e la valutazione del NRS è stata inserita nell’opuscolo delle
linee guida diffuso a tutto il personale ospedaliero. Dal progetto è nato un team multidiscipli-
nare formalizzato per l’ictus che interviene sul paziente ricoverato nelle strutture dedicate,
“Stroke Unit”, rendendo operativa la collaborazione tra le varie figure professionali coinvol-
te. Per la valutazione degli introiti per os del paziente è stata elaborata una “scheda” appro-
priata di facile utilizzo anche da parte del personale del reparto di neurologia.
5.6 Profilo di Assistenza Integrata al Paziente con Ictus:
Punti di Forza e Criticità (Risultati di Due Anni)
Obiettivo Sconocchini C, Giaccaglini E,
Baroni M, Paoloni L, Trivella P,
Definire un profilo di assistenza del paziente con ictus applicabile alle varie fasi:prevenzione,
Racco F
fase acuta extra-intraospedaliera, riabilitazione, dimissione U.O. Neurologia, U.O.
Materiali e metodi Neuroriabilitazione Ospedale
Civile ASL n° 5 Jesi (AN)
Attraverso la formazione di un gruppo di lavoro multidisciplinare sono state elaborate delle
lavoro presentato nella sessione
procedure standard, basate su linee guida nazionali, riguardanti alcuni aspetti della preven- “Assistenza e Riabilitazione”
zione,della gestione del paziente con ictus, nella fase pre- ed intra-ospedaliera, dei programmi
di riabilitazione e dimissione. Sono stati individuati degli indicatori di percorso per la revisio-
ne del processo ed indicatori di outcome.
Risultati
Dopo 2 anni di applicazione del profilo si è registrata una bassa adesione dei medici di medi-
cina generale (MMG) (10%)con discreto incremento della appropriatezza degli esami eco-
Doppler. C’è stata una alta percentuale di applicazione dei protocolli in pronto soccorso
(90%) con arrivo precoce (<6 h) di circa il 70% dei pazienti. Permane un tempo di perma-
nenza in pronto soccorso ancora lungo (media 105 min). I punti di forza della fase intraospe-
daliera sono stati la organizzazione di aree dedicate (stroke unit-riabilitazione intensiva), di
uno stroke team, di riunioni settimanali, la appropriatezza di degenza riabilitativa intensiva
con programmazione e continuità della assistenza riabilitativa. È migliorata la selezione per
obiettivi dei pazienti inviati in RSA, con applicazione di linee guida interne e riduzione delle
complicanze e giorni di degenza.

Le criticità riguardano la difficoltà di applicazione del profilo in aree non dedicate, l’interfac-
cia con strutture sociali territoriali e il coinvolgimento dei MMG dopo la dimissione. Sono
entrati nel profilo assistenziale 395 pazienti.
Conclusioni
L’applicazione del profilo assistenziale ha mostrato un ridotto coinvolgimento dei MMG,una
buona efficienza nella applicazione delle procedure concordate con difficoltà di applicazione
in reparti non dedicati. Buoni indicatori di processo ed outcome.
6.1 Il “Progetto Ictus” nell’Azienda Ospedali Vittorio Emanuele, Ferrarotto,

S Bambino di Catania
Banna P, Borzì V, Di Fazzio S, Nella nostra Azienda i pazienti con Ictus o TIA vengono ricoverati nelle 6 Unità Operative di
Giustolisi V, Condorelli B, per il Medicina Interna od in Medicina d’Urgenza,non essendovi U.O. di Neurologia o “Stroke
gruppo di studio sull’ictus cere- Unit”. Nel 1999 si è istituito un gruppo di studio sull’ictus, il quale ha elaborato un progetto
brale per razionalizzare e migliorare la gestione dei pazienti con ictus o TIA. È iniziata anche una
Azienda Ospedali Vittorio
collaborazione di studio con la sezione delle malattie cerebrovascolari del dipartimento di
Emanuele, Ferrarotto, S.
Bambino- Catania Neuroscienze dell’Università di Catania.
Lavoro presentato come poster Metodi
Sono state diffuse le raccomandazioni delle Linee Guida italiane sull’ictus (SPREAD) median-
te seminari di aggiornamento per medici ed infermieri e realizzate Linee guida adeguate alle
risorse aziendali su: diagnosi, terapia e gestione e prevenzione secondaria del paziente con
ictus o TIA; linee guida per il personale infermieristico. Sono stati prodotti diagrammi di flus-
so su: 1) Diagnosi di ictus, gestione e supporto in emergenza; 2) Controllo e gestione della
pressione arteriosa, glicemia, nutrizione e profilassi dell’edema cerebrale; 3) Algoritmi di tera-
pia antiaggregante ed anticoagulante. È stato elaborato un programma comune di archivia-
zione dati (Ictus data base) e sono stati facilitate le dimissioni dei pazienti verso le strutture
attrezzate per la neuroriabilitazione (ASL3 di Catania).
Risultati
Sono riportati i dati preliminari sull’applicazione delle raccomandazioni dello SPREAD in
alcune U.O. nel 2001.
Raccomandazioni applicazione
5.10 grado A (indicazione TAC in fase acuta.) 90,6% dei casi;
5.11 grado C (ripetizione TAC) 71,6%
5.18 grado A (Ecodoppler TSA) 46,9%
5.8 grado C (ecocardiogramma transtoracico) 66,7%
8.6 grado A (terapia con ASA) 85,4%
8.7 e 8.9 grado A (non indicazione ad eparina,.steroidi) 100%
9.1-2-3 grado A (terapia con ASA, dipiridamolo+ASA, ticlopidina) 86,6%
9.5 grado C (uso di statine in ipercolesterolemici) 85,0%
Conclusioni
Si ritiene complessivamente una buona osservazione delle raccomandazioni contenute nello
SPREAD, con notevole miglioramento della gestione dei pazienti con ictus rispetto al passa-
to. Sono auspicabili ulteriori miglioramenti, specialmente nella valutazione dell’outcome dei
pazienti.
6.2 Risultati preliminari su di un progetto di utilizzo appropriato
dell’eco-Doppler dei tronchi sovraortici
Berchio A, Valenzano C La letteratura medica segnala che circa il 25% degli eco-Doppler dei tronchi sovraortici (TSA)
DEA Osservazione Medicina. ASO risulta privo di una reale indicazione clinica.
San Giovanni Battista - Torino
Materiali e metodi
Alla fine del 2000 si è costituito un gruppo di lavoro tra i medici del DEA Osservazione e
medici di famiglia (MdF) allo scopo di formulare modalità condivise per l’accesso all’ecodop-
pler TSA. Tenendo conto delle raccomandazioni AMNCO, SPREAD, GIUV si è deciso di

suddividere le richieste in 4 gruppi a priorità decrescente. Poiché alcune delle raccomanda-

zioni presenti nelle linee guida erano di grado C, l’esame è stato comunque eseguito anche per
coloro nei quali l’indicazione appariva discutibile. Contemporaneamente all’attività concor-
data con il gruppo dei MdF, sono stati eseguiti gli esami dei pz che afferivano all’ambulatorio
dal centro prenotazioni. A distanza di un anno sono stati confrontati:
a. tempo medio di attesa del gruppo che accedeva con modalità concordata in rapporto al
tempo medio di attesa del gruppo che utilizzava i normali canali amministrativi di prenota-
zione;
b. numero degli esami appropriati nei 2 gruppi;
c. numero di esami inappropriati nei 2 gruppi.
Risultati
Il tempo medio di attesa nei 2 gruppi non è risultato significativamente diverso (7 giorni nel
gruppo con accesso concordato rispetto ai 12 giorni nel gruppo proveniente dal centro pre-
notazioni). Si è osservata una netta riduzione degli esami inappropriati (3% nel gruppo con-
cordato contro il 35% nel gruppo di controllo).
Discussione
Nel piccolo gruppo campione preso in esame l’introduzione di modalità concordate tra MdF
e medico erogatore per l’esecuzione di un eco-Doppler TSA, da un lato non ha ridotto di
molto il tempo d’attesa, dall’altro ha permesso di:
1 graduare il tempo di attesa dell’esame in funzione della necessità clinica su criteri validati
dalla letteratura medica
2. ridurre in notevole misura il numero di esami inappropriati.
Poiché il nostro tempo medio di attesa per l’eco-Doppler TSA non era elevato, l’aver rag-
giunto i due suddetti obiettivi ha permesso di migliorare la qualità del nostro servizio.
Uno dei problemi del nostro SSN è rappresentato dalla lievitazione dei costi. L’uso appro-
priato della metodica favorito da una maggiore diffusione dei suoi vantaggi e limiti si traduce
non solo in un risparmio economico ma anche in una riduzione dei costi umani.
6.3 Prophylaxis of thromboembolism in patients with diagnosis
of stroke or TIA and atrial fibrillation in general practice
Aims of the study Filippi A, Brignoli O, Samani F,
Zaninelli A, Bignamini AA
To verify how extensively Italian general practitioners prescribe the prophylactic therapy
talian College of General
recommended by national guidelines 1 among patients with diagnosis of stroke or TIA and Practitioners (SIMG), Centre for
atrial fibrillation. Bioethics, Catholic University,
Patients and methods Rome
We used the database of the Research Institute of the Italian College of General Practitioners
(SIMG) and selected those GPs who delivered data after 1 December 2001 (318 GPs), ove-
rall including 465·061 subjects. Data about anti-aggregant and anti-coagulant therapy have
been extracted for patients with diagnosis of stroke (ICD9: 434.9) and with diagnosis of TIA
(ICD9: 435); the diagnosis of stroke was completed including the ICD9 codes: 438, 438.0,
342, 342.0, 342.1, 342.9, as well as uncodified medical problems classified as “stroke”, “hemi-
paresis”, “hemiplegia”. It is technically possible - although very unlikely - that a few patients
appear under both classifications. The data were updated up to 8 January 2002. 5·310 patients
were identified, 2·679 women and 2·625 men (6 N/A).
Results
559 (10.5%) subjects had atrial fibrillation (AF). Among these, only 78 (14.0%) did not recei-
ve neither anti-coagulant nor anti-platelet agents; 241 (43.1%) were being prescribed anti-pla-
telet agents, 149 (26.7%) anti-coagulant treatment, 91 (16.3%) both, anti-coagulant and anti-
platelet treatments. For some among these last there must be specific reasons for the combi-
ned anti-coagulant and anti-platelet prescription, however, in most cases - given the data
extraction procedure - it is likely that these constitute a transition, from previous anti-platelets
to current anti-coagulant therapy, thus they should be counted among these latter (total:
43.0%).

Comments
The patients with history of stroke or TIA and atrial fibrillation should be submitted to anti-
coagulant therapy or at least anti-aggregant treatment, according to specific recommenda-
tions.1 Overall, it must be stressed that the proportion of GP patients in whom the recom-
mendation is applied is rather high, over 85%; however, the balance between anti-coagulant
therapy (first choice but used in 43% of fibrillating patients) and anti-platelet therapy (second
choice, but also used in 43% of patients) deserves further investigation. Indeed, it appears
rather difficult to hypothesise that four out of ten patients with atrial fibrillation and history
of stroke or TIA have absolute or relative contra-indications to the anti-coagulant therapy. It
is also very unlikely that the 14% untreated patients had contraindications to both anti-plate-
lets and anti-coagulants or refused both therapies. It is possible that some of these subjects
were terminally hill, making prevention futile, but, again, it is unlikely that this can explain the
majority of cases without prophylaxis.
Conclusions
Pharmacological prophylaxis is fairly used in these high risk patients, but too often anti-pla-
telets are preferred to anti-coagulants. Furthermore, an additional educational effort should
be made, to decrease the proportion of fibrillating patients not treated at all, down from the
monitored 14%, to the minimum proportion compatible with the patients’ choice.
References
1. Gensini GF, Ed. SPREAD 2001. Ictus cerebrale: linee guida italiane di prevenzione e trattamento. Milano 2001:
Pubblicazioni Catel, p. 284. Recommendations 12.8 (grade A), 12.9 (grade A), 12.10 (grade B).
6.4 Use of anti-aggregant and anti-coagulant agents among patients

with diagnosis of stroke or TIA in general practice
Filippi A, Cricelli C, Nardi R, Aims of the study
Zaninelli A, Bignamini AA
To verify how extensively Italian general practitioners prescribe the prophylactic therapy
Italian College of General
Practitioners (SIMG), Centre for recommended by national guidelines 1 among patients with diagnosis of stroke or TIA.
Bioethics, Catholic University, Patients and methods
Rome
We used the database of the Research Institute of the Italian College of General Practitioners
lavoro presentato nella sessione
di comunicazioni libere
(SIMG) and selected those GPs who delivered data after 1 December 2001 (318 GPs; 465·061
“Prevenzione” subjects). Data about anti-aggregant and anti-coagulant therapy have been extracted for
patients with diagnosis of stroke (ICD9 434.9) or TIA (ICD9 435); the diagnosis of stroke was
completed including the ICD9 codes: 438, 438.0, 342, 342.0, 342.1, 342.9, as well as uncodi-
fied medical problems classified as “stroke”, “hemiparesis”, “hemiplegia”.
5·310 patients were identified, 2·679 women and 2·625 men (6 N/A). In order to find which
factors may influence the prescriptions, we tested the various available factors with the logi-
stic regression analysis. Variables stratified in multiple categories (age, time from event, num-
ber of other co-prescribed drugs) were progressively collapsed up to find the best-fitting
model with the minimum needed number of categories.
Results
1·479 patients were not treated with anti-platelet nor with anti-coagulant agents (27.9%),
3·324 patients (62.6%) were being treated with anti-platelet agents; 309 (5.8%) with anti-coa-
gulant agents, and 198 (3.7%) with both, anti-platelet and anti-coagulant agents. The final
logistic model included as prognostic factors the diagnosis (stroke, TIA), the gender , the age
(up to 64 years, 65 years or more), the time from event (up to 5 years, 5 years or more), the
recognised total invalidity, diabetes , history of AMI , atrial fibrillation , number of other co-
prescribed medications (none, 1 or more). The binomial logistic model fits the data quite well
(Hosmer and Lemeshow test NS), and is statistically significant (Cox & Snell R square=0.123;
Nagelkerke R square=0.178) but still it fails to explain a sizeable proportion of the variability
in prescribing (percentage correctly attributed: 74%), probably because of some collinearity
between variables.
The factors that make significantly more likely or unlikely the prescription, (odds-ratio with
95% CI), are:

more likely more unlikely

being a man 1.39 (1.22 to 1.58; P<0.001) having the diagnosis of TIA 0.47 (0.41 to 0.54; P<0.001)
being 65 or more years old 1.57 (1.34 to 1.84; P<0.001) being recognised 0.66 (0.56 to 0.78; P<0.001)
having diabetes 1.47 (1.24 to 1.74; P<0.001) totally invalid
having history of AMI 2.13 (1.47 to 3.07; P<0.001) having had the event 0.81 (0.70 to 0.94; P=0.006)
since 5 years or more
having history 2.54 (1.96 to 3.29; P<0.001)
of atrial fibrillation
having prescribed 3.25 (2.84 to 3.71; P<0.001)
at least another drug
Conclusions
All the patients should have been prescribed anti-aggregant or anti-coagulant agents, unles
there were an extremely short life expectancy, a definite diagnosis of non-embolic TIA or sub-
stantial contra-indications.[1] It is rather unlikely that these conditions were present in more
than one fourth of patients. Additional efforts must be made to better understand why so
many patients are denied an effective therapy and to help GPs to increase secondary prophy-
laxis.
References
1. Gensini GF, Ed. SPREAD 2001. Ictus cerebrale: linee guida italiane di prevenzione e trattamento. Milano 2001:
Pubblicazioni Catel, p. 271-295.
6.5 Blood lipid control and statins use in secondary stroke/TIA prevention in
general practice
Aim Filippi A, Brignoli O, Samani F,
To monitor the attention of Italian General Practitioners (GPs) to blood lipid control, and Bignamini AA, Zaninelli A
their compliance with SPREAD’s Recommendation 12.6. on the use of statins, in the secon- Italian College of General
Practitioners, Florence and Centre
dary stroke prevention.
for Bioethics, Catholic University,
Patients and methods Rome
We used the database of the Research Institute of the Italian College of General Practitioners lavoro presentato come poster
(SIMG) and selected those GPs who delivered data after 1 December 2001 (318 GPs; 465·061
subjects). Data have been extracted for patients with diagnosis of stroke (ICD9 434.9) or TIA
(ICD9 435); the diagnosis of stroke was completed including the ICD9 codes: 438, 438.0, 342,
342.0, 342.1, 342.9, as well as uncodified medical problems classified as “stroke”, “hemipare-
sis”, “hemiplegia”. 5·310 patients were identified, 2·679 women and 2·625 men (6 N/A); 2·555
stroke, 2·755 TIA. Blood lipids were classified as “controlled” (optimal if cholesterol <200
AND LDL <130 and acceptable if 200-239 AND 130-159), or “non-controlled” (uncontrol-
led if cholesterol 240-289 OR LDL 160-189; unacceptably uncontrolled if cholesterol ≥290
OR LDL ≥190).
Results
Overall, for 40% of the sample no cholesterol information is recorded on the database, increa-
sing to 64% for LDL; more frequently for stroke (45% and 68) than for TIA (35% and 59%).
In 30% of the evaluated 3191 patients (total cholesterol only) lipid levels were not controlled
(in 6% with “unacceptably high” levels). The proportion of uncontrolled patients decreases
slightly in diabetes (26%) but not in presence of previous AMI (29%).
Statins are prescribed in 898 patients (16.9% of the sample), but prescription of statins is not
associated to a better control of blood lipids (uncontrolled: 27% without statins, 40% with
statins; P<0.001).
Patients with history of stroke or TIA and of ischaemic heart disease should be treated with
statins (SPREAD’s recommendation 12.6). Among the 284 AMI patients monitored in this
sample, only 116, or 40.8% (95% CI: 35% to 47%), were being prescribed statins, showing
therefore a very limited compliance with the current recommendation.
Conclusion
Our data shows the blood lipid control in secondary stroke/TIA prevention is far from ideal
standards. Furthermore, according to recent studies as well as the HPS, statins are largely
under-prescribed, even if, in our Country, legal limitations severely restrict the chances to
apply EBM recommendations in full.

6.6 L’implementazione di Linee Guida sull’ictus ischemico

in un’Azienda Ospedaliera: obiettivi, strategie, risultati preliminari
Labate C, Penna A, Cavaliere R, L’adozione di Linee Guida (LG) rappresenta uno degli strumenti fondamentali per il perse-
Franconi MA, Gionco G, Melossi guimento dei criteri di efficacia ed appropriatezza delle prestazioni sanitarie erogabili dal SSN.
L, Soragna A, Boraso F, Gruppo Viene descritto un progetto di implementazione di LG per la diagnosi, il trattamento e la ria-
Aziendale del Progetto TRiPSS II bilitazione dell’ictus ischemico all’interno di un’Azienda Ospedaliera. Il progetto che è inseri-
Ospedale Mauriziano “Umberto I”
to nel Programma del Ministero della Salute “Sperimentazione in nove Regioni di strumenti
Torino; Azienda Sanitaria Locale
12 Biella
per l’implementazione di linee-guida nel SSN - T.Ri.P.S.S. 2”, coordinato dal CeVEAS di
lavoro presentato come poster Modena, ha l’obiettivo di migliorare la qualità dell’assistenza dei pazienti con Ictus Ischemico,
mediante promozione e implementazione di interventi di documentata efficacia.
Il progetto, dopo una fase formativa su elementi di clinical governance, banche dati e linee
guida, ha previsto la costituzione di un gruppo aziendale multidisciplinare e multiprofessio-
nale (formato da neurologi, internisti, medici d’urgenza, chirurghi vascolari, fisiatri, cardiolo-
gi, anestesisti, radiologi, radiologi vascolari, ecodoppleristi, dietologi, laboratoristi, neuropsi-
cologi, neurochirurghi, medici di direzione sanitaria, infermieri professionali, fisioterapisti,
logopedisti, dietisti ed assistenti sociali), con il compito di adattamento locale di LG naziona-
li (SPREAD) e internazionali (SIGN – RCP), per le quali sono stati poi previsti specifici inter-
venti di implementazione e di monitoraggio della applicazione.
Le strategie di implementazione previste comprendevano il coinvolgimento nel progetto ope-
rativo di un numero elevato di operatori coinvolti nella gestione dell’ictus, compresi i
Responsabili delle UO interessate, la diffusione cartacea di un opuscolo tascabile, incontri in
ogni singola UO tra gli operatori (medici, infermieri, tecnici) ed opinion leader locali, audit e
feedback su specifici indicatori, uso di reminders. Sono inoltre stati previsti corsi di forma-
zione specifici sulla disfagia e sulla nutrizione e sull’uso delle scale di valutazione neurologica
(NIHSS).
Il programma di implementazione è attualmente completato ed il progetto è nella fase appli-
cativa e di monitoraggio attraverso la revisione di un numero statisticamente significativo di
cartelle cliniche del periodo precedente all’inizio dello studio da utilizzare come confronto.
Successivamente si provvederà analogamente per il I semestre 2002, allo scopo di verificare
l’impatto indotto dalla implementazione delle LG.
6.7 Ictus ischemico acuto e trattamento antipertensivo in pronto soccorso
Villa A, Bagnoli A, Francini P, Introduzione
Ramuscello S, Vicenzi A,
Elevati valori pressori arteriosi sono riscontrati frequentemente in pazienti con ictus ischemi-
Omboni E
Medicina d’Urgenza - Ospedale co acuto. Molti autori non ritengono utile abbassare acutamente la pressione arteriosa per non
Fatebenefratelli, Milano accentuare il danno ischemico. Secondo lo SPREAD è indicato il trattamento antipertensivo
lavoro presentato come comuni- precoce solo nei pazienti con pressione arteriosa sistolica >220 mm Hg o diastolica >120
cazione libera nella sessione mm Hg (Raccomandazione 11.8, grado C). Dai dati del Registro degli Accidenti
“Fase acuta” Cerebrovascolari Acuti dell’Ospedale Fatebenefratelli di Milano abbiamo osservato la gestio-
ne in Pronto Soccorso di pazienti con ictus ischemico e ipertensione arteriosa.
Materiali e metodi
In 35 mesi sono stati registrati 1196 pazienti con ictus ischemico (584 maschi, 48,8%;età
media 76±12 anni), riportando dati anamnestici (pregressa diagnosi di ipertensione arteriosa
e terapia domiciliare), dati clinici all’arrivo in Pronto Soccorso e la eventuale terapia in Pronto
Soccorso.
Risultati
111/1196 (9,3%) pazienti avevano pressione arteriosa >220/120 mm Hg; fra questi, 30
(27,0%) non sono stati trattati in Pronto Soccorso con permanenza mediana in Pronto
Soccorso di 192 minuti (min. 96’, max. 1432’). Fra i 1085 pazienti che non avevano valori pres-
sori d’allarme, 111 (10,2%) sono stati trattati acutamente in Pronto Soccorso. I pazienti trat-
tati in Pronto Soccorso in totale erano 192 ed i farmaci utilizzati erano: nifedipina (n. 154;
80,2%), furosemide (n. 22; 11,5%), clonidina (n. 15; 7,8%), nitroglicerina (n. 10; 5,2%), ura-
pidil (n. 8; 4,2%), captopril (n. 6; 3.,1%); 17 pazienti (8,9%) sono stati trattati con più far-
maci.

Conclusioni
I nostri dati mostrano che il medico di Pronto Soccorso è talvolta troppo “aggressivo” nel trat-
tare la pressione arteriosa di un paziente con ictus acuto: 111 pazienti sono stati trattati senza
una reale indicazione ad una brusca riduzione della pressione arteriosa. Al contrario, più di
1/4 dei pazienti con pressione arteriosa >220/120 non hanno ricevuto un trattamento acuto.
Un tempo mediano di permanenza in Pronto Soccorso di circa 3 ore può far ipotizzare che la
decisione terapeutica sia stata demandata al medico del reparto di destinazione. Un discorso
a parte merita la scelta del farmaco. È ormai riconosciuta l’inappropriatezza e la potenzialità
negativa della nifedipina; l’80% dei nostri pazienti è invece stato trattato con questo farmaco.
Attualmente vengono suggeriti farmaci (ACE-inibitori o beta-bloccanti) che riducono la pres-
sione arteriosa senza influire sull’emodinamica cerebrale; questi farmaci sono poco rappre-
sentati nella nostra casistica. L’ictus è una emergenza medica ed il medico di Pronto Soccorso
deve riorganizzare le proprie conoscenze alla luce delle più recenti evidenze e linee-guida, evi-
tando un uso precoce di farmaci antipertensivi e modificando la scelta del farmaco.
7.1 SPREAD: implementazioni pilota

Implementazione nella Toscana Sud
Da poco più di un anno è stato costituito nell’area vasta Toscana sud il Dipartimento Battistini N
Interaziendale di Scienze Neurologiche (DISN) che coinvolge le ASL7 (SI), ASL8 (AR), ASL9 Clinica Neurologica, Università di
(GR), l’Azienda Ospedaliera Senese, l’Università di Siena e l’Istituto Neurologico C. Besta di Siena
Milano. lavoro presentato nell’ambito del
programma ufficiale
Tra i fini del DISN vi sono la sperimentazione gestionale e la riorganizzazione dell’assistenza
neurologica in una rete integrata che fa capo all’A.O. Senese, come centro di alta specialità, e
che interessa una popolazione di circa 700.000 abitanti.
Tra i vantaggi di un Dipartimento Interaziendale vi è la possibilità di attuare progetti di ricer-
ca in un’area sufficientemente vasta verso obiettivi comuni, coordinando le attività assistenziali
a tutti i livelli, ospedaliero, territoriale,ecc.
Partendo dall’assunto, ormai generalmente condiviso, che la Evidence Based Medicine e le
linee guida messe a punto correttamente secondo questo indirizzo siano non solo un approc-
cio obbligato per assicurare l’alta la qualità dell’assistenza sanitaria, ma anche uno strumento
di razionalizzazione dell’assistenza, con possibili vantaggi anche economici, è stato deciso di
intraprendere alcuni studi pilota sui temi di maggior impatto assistenziale ed economico del-
l’area vasta.
Tra questi il più complesso, e di difficile attuazione, è certamente quello che riguarda la rior-
ganizzazione dell’assistenza all’ictus. Dalla primavera del 2000 è iniziata pertanto un’opera di
illustrazione dello SPREAD non solo tra i neurologi, ma coinvolgendo i colleghi della medici-
na interna, i medici del 118 e dei DEU, e i Medici di Medicina Generale, che prestano la loro
opera in rapporto alle malattie cerebrovascolari, attraverso convegni e riunioni interattive nelle
varie sedi.
Tuttavia, come è noto dalla letteratura, mancano linee guida per implementare le linee guida,
nel senso che non vi è una metodologia che abbia dato prova di efficacia. La raccomandazio-
ne che appare più comunemente riportata, ma senza prove sperimentali, indica la necessità di
un coinvolgimento degli operatori per l’adeguamento delle linee guida alle situazioni locali
concrete, in cerca di una condivisione più ampia possibile.
Con la collaborazione di un gruppo di esperti locali (già impegnati nel progetto nazionale per
implementare le linee guida coordinato dal CaVeas di Modena) è stato messo a punto uno stu-
dio osservazionale che, cogliendo l’occasione della istituzione del registro dell’ictus di area
vasta, si propone di monitorare l’adeguamento alle indicazioni di SPREAD per alcuni “punti
caldi” dell’assistenza all’ictus, rapportandoli agli indicatori principali di efficacia, come mor-
talità, degenza media, grado di autonomia alle dimissioni, ecc.
In altre parole la scheda di rilevazione dell’ictus, inviata per via informatica al centro di rac-
colta, rileverà per periodi di tempo definiti dalla numerosità degli eventi, secondo un disegno
sequenziale, anche alcuni aspetti chiave delle modalità assistenziali.

La elaborazione degli indicatori di cui si è detto sopra, riguardanti il 1999 (pre SPREAD),
hanno mostrato discordanze molto significative tra le varie sedi che hanno indotto a conside-
rare, in via prioritaria, lo svolgimento dei procedimenti diagnostico-terapeutici della fase acuta
dello stroke ischemico. I risultati dello studio saranno presumibilmente disponibili entro l’e-
state 2001 per la pubblicazione e la discussione con tutti gli operatori coinvolti.
Una ricaduta dello studio che vorremmo verificare è anche la possibilità di innescare un cir-
colo “virtuoso” verso la implementazione delle linee guida.
7.2 SPREAD: implementazioni pilota. Implementazione nella Regione Marche
Provinciali L, Simoni P, Secondo i dati dell’Agenzia Sanitaria Nazionale le vasculopatie cerebrali acute sono al terzo
Giaccaglini E posto per numero di giornate totali di degenza ospedaliera ed al primo per durata del singolo
(Ancona, Fermo, Jesi); ricovero; per tali motivi in alcune sedi ospedaliere e territoriali marchigiane l’assistenza offer-
Dipartimento di scienze ta a chi subisce un ictus è stata oggetto di un profilo di cura dedicato.
Neurologiche e Motorie - Azienda
Umberto I° - Ancona Una simile modalità prevede di definire i tempi ed i modi di intervento di ciascun operatore
lavoro presentato nell’ambito del per tutta la durata dei bisogni di cura, prevedendo verifiche periodiche sulla efficacia degli
programma ufficiale interventi.
Sono stati realizzati due profili di cura nella Aziende territoriali di Fermo e di Jesi rivolti ad
una popolazione di circa 260.000 abitanti, con successiva condivisione del progetto elaborato
dall’Azienda di Fermo da parte di altre tre aziende territoriali, fino ad interessare globalmen-
te circa 600.000 abitanti, pari ad oltre un terzo della popolazione regionale. Le professionalità
coinvolte nei profili comprendono tutti gli operatori sanitari ed includono sia medici di medi-
cina generale che specialisti (internisti, cardiologi, fisiatri, radiologi, chirurghi vascolari, ecc.).
Le attività assistenziali sono avviate nell’ambito delle Unità ictus che ciascuna delle due azien-
de territoriali ha realizzato per soddisfare le esigenze della fase acuta. Il profilo di assistenza
elaborato dall’Azienda di Fermo prevede un accurato foglio di lavoro relativo alla fase acuta
(allegato) mentre il profilo adottato da Jesi ha previsto programmi di attività specifici per ogni
intervento professionale, orientato su singoli problemi (cardiologi, fisiatri, di assistenza conti-
nua sul territorio).
Ambedue i profili di cura hanno previsto verifiche periodiche sia degli strumenti di lavoro uti-
lizzati (fogli di lavoro, protocolli d’esame, condotte terapeutiche concordate, ecc.), che del
progetto assistenziale, attraverso l’uso di indicatori (di processo, di efficienza, di efficacia, di
disabilità residua, di complicanze, di percezione dell’assistenza ricevuta, ecc.).
Il bilancio delle attività, a distanza di alcuni mesi dall’applicazione dei profili di cura, appaio-
no incoraggianti per quanto riguarda la fase assistenziale condotta nelle unità ictus (12-20
pz/mese) con tasso di mortalità, di complicanze, di disabilità residua e di recidiva dell’evento
ischemico nettamente più favorevole rispetto ai dati ottenuti nel censimento condotto
dall’Agenzia Sanitaria Regionale a riguardo delle cure rivolte ai soggetti con ictus.
7.3 SPREAD: implementazioni pilota. Implementazione nell’area fiorentina
Zoli R L’area della Medicina Generale è fortemente interessata all’impiego di linee-guida: è opinione
Medico di Medicina Generale, diffusa che attraverso il loro utilizzo sia possibile ridurre la eccessiva variabilità dei comporta-
ASL 10, Firenze menti clinici dei Medici di Famiglia, consentire un più rapido passaggio delle acquisizioni
lavoro presentato nell’ambito del scientifiche alla pratica sul territorio, impiegare le risorse in modo ottimale e ridurre il rischio
programma ufficiale di contestazioni legali.
Lo SPREAD è stato per la prima volta oggetto di studio da parte del pool degli Animatori di
Formazione nel maggio ’99; in quella occasione la prevenzione dell’ictus fu indicata area prio-
ritaria di intervento per la Medicina Generale. Furono progettati interventi di formazione che
nel corso del 2000 hanno interessato 140 medici di Famiglia dell’Azienda Sanitaria Fiorentina.
Successivamente si è dato l’avvio ad un programma di prevenzione dell’ictus a Scandicci, un
Comune dell’Area Fiorentina di circa 50.000 abitanti, con il contributo della Amministrazione
Comunale, di una locale Associazione di Volontariato e dell’ASL. Ad essa partecipano 37
Medici di Medicina Generale su un totale di 45 che operano sul territorio del Comune. Il pro-
gramma prevede il reclutamento di tutti i cittadini di età compresa fra i 50 e i 70 anni di cui
verranno rilevati i seguenti fattori di rischio: fumo, ipertensione arteriosa, diabete, presenza di
cardiopatia embolizzante, ricerca di stenosi carotidea mediante eco-Doppler (solo in soggetti

a elevato scoring). Ogni fattore di rischio verrà trattato secondo le linee guida previste da
SPREAD. Lo studio da parte dei Medici avrà una durata prevista di un anno, con una prima
verifica a sei mesi da parte della U.O. di Epidemiologia della ASL, e sarà accompagnato da
una campagna educazionale di massa su tutto il territorio comunale.
7.4 Diagnosi e Terapia dell’Ictus – Linee Guida “SPREAD” 1999
Obiettivo Fioretti M, Poggiani MO
Istituto di Patologia Medica (R),
Verificare l’osservanza delle linee guida “SPREAD” 1999 presso i reparti medici della nostra
Azienda Ospedaliera “S. Maria”,
Azienda Ospedaliera. Terni
Materiale a metodi lavoro presentato come poster
Nelle cartelle cliniche di 28 pazienti ricoverati con diagnosi di “ictus cerebri” in ambito medi-
co siamo andati a verificare
a. raccomandazione 5.10-grado A
La tomografia computerizzata è indicata in fase acuta in tutti i pazienti con ictus per la
discriminazione di una eventuale emorragia cerebrale e relativo peso sulle scelte terapeuti-
che
b. raccomandazione 8.6-grado A
Nell’ictus ischemico è indicato il trattamento antiaggregante con ASA alla dose di 160-300
mg/die. Il trattamento va iniziato entro le 48 ore.
Risultati
La TC cerebrale è stata effettuata entro 48 ore in 9 pazienti. È stata somministrata ASA in 3
dei 28 pazienti ad un dosaggio di 100 mg/die.
È inutile sottolineare la scarsa osservanza ed applicazione di tali raccomandazioni.
Conclusioni
Questo vuole essere solo un contributo visto il campione modesto e casuale dei pazienti presi
in considerazione.
Per validare i dati stiamo verificando le medesime raccomandazioni anche in ambito speciali-
stico neurologico.
7.5 Profilassi con ASA nei Pazienti Diabetici ad Alto Rischio
in Medicina Generale
Premessa Filippi A, Samani F, Zaninelli A
S.I.M.G. Area Cardiovascolare
Le linee guida italiane sull’ictus cerebrale (SPREAD) raccomandano l’uso di ASA in preven-
lavoro presentato come comuni-
zione primaria per i soggetti diabetici di età superiore a 30 anni con almeno un fattore di cazione libera nella sessione
rischio aggiuntivo (raccomandazione 7.10b; Grado A). Fattori di rischio sono, tra gli altri, “Fisiopatologia”
fumo di sigaretta, colesterolo totale >200 mg/dl, ipertensione arteriosa. L’uso di aspirina è
inoltre indicato nei soggetti con cardiopatia ischemica ed ictus o TIA non emorragico.
Obiettivo
Verificare l’applicazione di questa raccomandazione nei pazienti diabetici seguiti dai medici di
medicina generale (MMG) italiani.
Materiali e metodi
Si è utilizzato il database di Health Search, che raccoglie i dati delle cartelle cliniche di oltre
440.000 pazienti, rappresentativi della popolazione assistita dai MMG in Italia. I dati estratti
sono i seguenti: n° pazienti di età >30 anni; n° diabetici di età >30 anni. Nei diabetici di età
>30 anni si sono identificati i soggetti con ipertensione arteriosa, colesterolo totale >200mg/dl,
fumo di sigaretta, ictus, TIA e cardiopatia ischemica nota. Per ictus e TIA non è stato possi-
bile determinarne l’eziologia e, in particolare, identificare i casi di emorragia. Si è verificato
l’uso continuativo di ASA, di altri antiaggreganti piastrinici e di anticoagulanti orali.
Risultati
Nel database erano registrate le cartelle di 343.984 assistibili di età >30 anni; di questi 17·329
(5,04%) erano diabetici. In questa popolazione 13·793 soggetti presentavano almeno uno dei
fattori di rischio sopra elencati. 2·649 (15,3%) pazienti non presentavano la registrazione del
dato minimo della pressione arteriosa. Pur essendo possibile una dimenticanza della registra-

zione, la assoluta non compliance del paziente o la negligenza da parte del MMG, è probabi-
le che la maggior parte di questi soggetti rappresentino i pazienti seguiti esclusivamente dai
centri antidiabetici. L’analisi riguarda quindi solo i 14·680 pazienti con registrazioni di dati in
cartella clinica. Questi soggetti rappresentano verosimilmente i diabetici seguiti dai MMG, da
soli o in collaborazione con i centri antidiabetici. Dei 13·793 soggetti ad alto rischio, 4·465 uti-
lizzavano ASA, 932 altri antiaggreganti piastrinici e 168 erano in terapia anticoagulante orale;
8·228 (59,6%) non utilizzavano questi farmaci.
Conclusioni
La grande maggioranza (93,5%) dei soggetti diabetici di età superiore ai 30 anni seguiti anche
dal MMG è da considerarsi ad alto rischio cardiovascolare. Nonostante ciò, il 59% di questi
pazienti non utilizza antiaggreganti (o anticoagulanti). Anche considerando le possibili con-
troindicazioni alla terapia, la percentuale rimarrebbe abbondantemente sopra il 50%.
Nonostante i limiti dello studio, è possibile affermare che, in medicina generale, più della metà
dei pazienti affetti da diabete mellito e meritevole di profilassi con ASA non utilizza questa
terapia.
7.6 Strategia per la Implementazione della Linea Guida sull’Ictus:
l’Esperienza di una USL Umbra
Giaimo MD, Bovo D, Celani MG, Numerosi studi di valutazione dell’efficacia degli interventi finalizzati a migliorare la pratica
Righetti E, Ricci S clinica hanno dimostrato che l’informazione scientifica, anche se organizzata e presentata sotto
Servizio Qualità; Servizio Malattie forma di linea guida, non modifica i comportamenti dei professionisti. Al contrario sembrano
Cerebrovascolari; USL 2 - Perugia più efficaci le strategie di implementazione finalizzate ad intervenire su contesti locali, attra-
verso la identificazione delle resistenze al cambiamento e la valutazione sistematica della pra-
tica clinica.
Nella primavera 1999 la USL 2 dell’Umbria ha avviato un processo di miglioramento della
qualità dell’assistenza, promuovendo l’uso di interventi clinici, basati su prove di efficacia,
attraverso la diffusione e la condivisione di linee guida accreditate. Per il trattamento dell’ic-
tus un gruppo multidisciplinare ha evidenziato “gli aspetti critici” del processo di diagnosi e
cura nella propria realtà, ha analizzato la linea guida elaborata dallo SPREAD ed ha raggiun-
to il consenso sulle singole raccomandazioni, rispetto a. criteri condivisi, arrivando alla stesu-
ra di una linea guida aziendale, adottata formalmente dalla Direzione aziendale.
Per promuoverne l’implementazione, dopo una prima fase di diffusione, è stato attivato un
processo di audit clinico, con lo scopo di approfondire le ragioni della eventuale mancata
applicazione della linea guida, mettendo in luce le “criticità” organizzative, quelle tecnico-pro-
cedurali, nonché le resistenze al cambiamento. Con il metodo della “valutazione tassonomica”
sono stati selezionati gli elementi fondamentali della linea guida, dei quali andava verificata
l’applicazione. Gli stessi elementi sono stati utilizzati per costruire un questionario, sommini-
strato ai partecipanti agli incontri, con lo scopo di conoscere il comportamento clinico all’in-
terno di ogni reparto, nonché come griglia per la discussione dei casi. Gli incontri di audit, che
hanno coinvolto più del 50% del personale delle 4 U.O. di Medicina dell’Azienda, sono stati
condotti metodologicamente dallo staff Qualità alla presenza dei neurologi dello Stroke
Service nel ruolo di esperti.
L’analisi dei questionari, confermata dalla discussione dei casi, ha evidenziato una discreta
conoscenza delle raccomandazioni contenute nella linea guida relativamente agli aspetti tera-
peutici e assistenziali, ma un atteggiamento non adeguato rispetto all’uso della TC. Solo il
24% degli intervistati riteneva che la TC andasse richiesta dal primo medico che in ospedale
pone diagnosi di ictus e, solo il 27%, dichiarava che nell’ospedale in cui lavora è sempre pos-
sibile che la TC sia eseguita entro 24 ore dall’evento. Tali dati vengono ulteriormente confer-
mati dal fatto che il 48% degli operatori riteneva che ci possono essere ragioni valide per non
sottoporre il paziente con ictus a TC.
Per rinforzare il processo di implementazione sono stati progettati sia un corso di formazione
specifica per gli infermieri delle U.O di Medicina, sia uno rivolto ai medici sulle tecniche di
comunicazione, ritenute essenziali per la gestione di questi pazienti. Nel 2001 è prevista la
valutazione sistematica della applicazione della linea guida con indicatori individuati in colla-
borazione con il Dipartimento di Medicina a partire dagli elementi emersi dalla valutazione
tassonomica.

8.1 Progetto di definizione di linee guida e di percorsi didattici

per l’assistenza al paziente con ictus
Gli studi clinici e la metanalisi dimostrano l’utilità della cura organizzata dell’ictus. Il concet- Raganini G, Gualtieri A,
to di “organized care” implica, fra altri fattori, anche la disponibilità di procedure standar- Balestra E, Di Giulio P,
dizzate e la formazione degli infermieri. Spairani C, Falcou A, Celani MG,
Sterzi R
Si è pensato di dare una dimensione nazionale a questo compito con il supporto di diverse per il Gruppo Infermieri per il
associazioni e società infermieristiche e mediche (Associazione Infermieri di Neuroscienze, Miglioramento dell’Assistenza allo
IPASVI, Italian Stroke Forum e Gruppo di Studio Malattie Cerebrovascolare). Il progetto Stroke
verrà sviluppato nell’arco di circa due anni, in due fasi distinte, la prima dedicata alla produ- lavoro presentato come poster
zione di linee-guide infermieristiche “evidence-based”, la seconda all’avvio di percorsi forma-
tivi e di corsi modulari.
Attualmente l’assistenza infermieristica che il paziente con ictus riceve varia da centro a cen-
tro, anche in maniera considerevole, per numerosi aspetti quali l’alimentazione, la mobilizza-
zione, etc. Mentre esistono gruppi strutturati per la definizione di linee guida per gli aspetti
clinici (in Italia, SPREAD), non c’è molto, neanche a livello internazionale, per gli aspetti di
assistenza infermieristica.
Gli obiettivi del gruppo che vorremmo costituire sono quelli di:
• descrivere la variabilità delle pratiche assistenziali nei diversi centri che assistono il pazien-
te con ictus;
• analizzare e confrontare, alla luce della letteratura scientifica, secondo un approccio “evi-
dence-based”, i protocolli esistenti per l’assistenza al paziente con ictus;
• costruire le linee guida per l’assistenza al paziente con ictus.
Per poter fare questo c’è bisogno di creare una rete attiva di centri e di persone disponibili a
collaborare, confrontarsi, discutere ma anche lavorare e raccogliere dati. Ma c’è bisogno anche
di idee perché agli obiettivi vanno affiancati progetti operativi.
Per avere maggiori informazioni è possibile telefonare, inviare un fax o un E-mail a:
riferimento telefono fax E-mail
Graziella Raganini (Genova) 010.55.53.320 010.55.56.762 cictus_neurol@smartino.ge.it
Antonella Gualtieri (Roma) 06.49.91.47.20 06.49.02.59 falcou@uniroma1.it
Elisabetta Balestra (Vicenza) 044.99.34.60 044.99.37.72 ulss6019@goldnet.it
Paola Di Giulio (Milano) 02.39.01.44.57 digiulio@irfmn.mnegri.it
Claudio Spairani (Pavia) 0382.50.28.76 0382.52.70.97 spairani@venus.it
Anne Falcou (Roma) 06.49.91.47.20 06.49.02.59 falcou@uniroma1.it
Maria Grazia Celani (Perugia) 0755.05.55.26 0755.01.73.64 istitaly@unipg.it
Roberto Sterzi (Milano) 02.64.44.23.89 02.64.44.21.54 rsterzi@planet.it


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Ictus cerebrale:

linee guida italiane di prevenzione e trattamento

2007 Evidenze di riferimento

ICTUS CEREBRALE — LINEE GUIDA ITALIANE

Stesura del 16 febbraio 2007

Copia fuori commercio riservata ai Signori Medici

Hanno collaborato alla stesura di queste linee guida i seguenti esperti:

Bignamini AA, Ricci S, Sega R Struttura e metodologia;

Gandolfo C, Bastianello S, Carlucci G, Carolei A, Ciccone A, Di Pasquale G, Basi epidemiologiche ed

Carlucci G, Bignamini AA, Inzitari D, Prisco D, Sacco S, Toni D Coordinamento editoriale

Hyperphar Group SpA - Catel Division Segreteria scientifica

stesura 16 febbraio 2007

stesura 16 febbraio 2007

3 DEFINIZIONI E GLOSSARIO ................................................................................................................................................................................39

5 INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO CLINICO ........................................................................................................................................................55

5.2 Classificazione di ictus e TIA in sottotipi..................................................................................................................................................57

6 FATTORI DI RISCHIO ..........................................................................................................................................................................................93

stesura 16 febbraio 2007

6.5.8 LIPOPROTEINA (A) ............................................................................................................................................................................115

7 PREVENZIONE PRIMARIA ................................................................................................................................................................................133

8 ICTUS ACUTO: FASE PREOSPEDALIERA E RICOVERO ......................................................................................................................................171

stesura 16 febbraio 2007

9 ICTUS ACUTO: FASE DI OSPEDALIZZAZIONE (DIAGNOSI) ................................................................................................................................189

10 ICTUS ACUTO: FASE DI OSPEDALIZZAZIONE (TERAPIA)..................................................................................................................................221

10.1.3 TERAPIA ANTITROMBOTICA COME TERAPIA DI PREVENZIONE DELLE COMPLICANZE ................................................................................................237

11 ICTUS ACUTO: MONITORAGGIO E COMPLICANZE NELLA FASE DI STATO ......................................................................................................271

12 PREVENZIONE SECONDARIA: TERAPIA FARMACOLOGICA A LUNGO TERMINE ..............................................................................................311

stesura 16 febbraio 2007

12.1.1 CONSIDERAZIONI BIOETICHE SULL’IMPIEGO DI TRATTAMENTI FARMACOLOGICI ......................................................................................................311

13 TERAPIA CHIRURGICA ......................................................................................................................................................................................349

stesura 16 febbraio 2007

13.6.3 CONTROLLO DEI FATTORI DI RISCHIO ......................................................................................................................................................373

14 PROGNOSI ED ORGANIZZAZIONE DELL’ASSISTENZA POST-ACUZIE................................................................................................................383

stesura 16 febbraio 2007

16 COMPLICANZE PSICO-COGNITIVE DELL’ICTUS ................................................................................................................................................483

stesura 16 febbraio 2007

16.2.5 INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO ............................................................................................................................................................493

17. ICTUS PEDIATRICO E GIOVANILE – ICTUS DI ORIGINE RARA ..........................................................................................................................533

stesura 16 febbraio 2007

17.3.1.3 Aciduria metilmalonica.............................................................................................................................................542

18 INTEGRAZIONE TRA PREVENZIONE E RICERCA MULTIDISCIPLINARE ............................................................................................................583

stesura 16 febbraio 2007

18.2.1.3 Infiammazione e ictus ..............................................................................................................................................597

stesura 16 febbraio 2007

18.7 Prospettive di ricerca per la riabilitazione dopo ictus............................................................................................................................634

CONSIDERAZIONI FINALI ..................................................................................................................................................................................657

APPENDICE 1. PICCOLO GLOSSARIO DI METODOLOGIA STATISTICA ..............................................................................................................659

APPENDICE 3. PROBLEMI ETICI RELATIVI ALL’ACCESSO A RISORSE MEDICHE LIMITATE ............................................................................685

stesura 16 febbraio 2007

stesura 16 febbraio 2007

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Cdir Cind Cint Ctot

stesura 16 febbraio 2007

stesura 16 febbraio 2007

stesura 16 febbraio 2007

2.1 CONSIDERAZIONI GENERALI DI METODOLOGIA

2.2 METODOLOGIA UTILIZZATA

Le linee guida di pratica clinica esplicitano il percorso di ricerca di informazioni, in racco-

stesura 16 febbraio 2007

2.2.2 La procedura originale

stesura 16 febbraio 2007

Tabella 2:I – Livello di evidenza e grado delle raccomandazioni, metodologia SIGN-CEBM

Grado delle raccomandazioni