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Pathologie Biologie 59 (2011) e63–e72

La brûlure : une pathologie inflammatoire


Burn: An inflammatory process
F. Ravat *, J. Payre, P. Peslages, M. Fontaine, N. Sens
Centre des brûlés, centre hospitalier Saint-Joseph et Saint-Luc, 20, quai Claude-Bernard, 69007 Lyon, France

I N F O A R T I C L E R É S U M É

Historique de l’article : La lésion causée par la brûlure provoque une réaction inflammatoire qui retentit sur l’organisme. Cette
Reçu le 30 novembre 2009 réaction évolue en deux temps avec d’abord une phase pro-inflammatoire (caractérisée par un syndrome
Accepté le 3 décembre 2009 inflammatoire à réponse systémique) suivie d’une phase anti-inflammatoire marquée principalement
Disponible sur Internet le 8 février 2010
par une immunosuppression. Les phénomènes qui sous-tendent la réaction inflammatoire sont
extrêmement complexes et font intervenir des éléments cellulaires (dont le pivot est le macrophage) et
Mots clés : des médiateurs biochimiques, de type cytokines pour la plupart, centrés sur le TNF-a. Ces phénomènes
Inflammation inflammatoires ont des conséquences physiopathologiques importantes notamment sur l’homéostasie
Inflammatoire circulatoire et l’intégrité des endothéliums au point qu’ils sont capables d’obérer le pronostic vital. La
Immunité
réaction inflammatoire peut être amplifiée ou entretenue par des événements intercurrents – tels que
Macrophage
l’infection – capable d’induire de véritables cercles vicieux qui pérennisent la réaction initiale. En dépit
Cytokines
Lymphocyte d’une compréhension toujours meilleure des phénomènes mis en jeu, les applications diagnostiques et
Brûlure thérapeutiques restent pour l’instant décevantes.
ß 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

A B S T R A C T

Keywords: Thermal injury induce a two-phase inflammatory response: first, a pro-inflammatory status, resulting in
Inflammation a systemic inflammatory response syndrome, then an anti-inflammatory phase characterized by a
Inflammatory
profound defect in cellular-mediated immunity. This inflammatory reaction proceeds from complex
Immunity
phenomenons in whom many cellular elements are involved (macrophage is the central one) and very
Immune dysfunction
Macrophage
complex molecular products interact (especially cytokines). These phenomenons promote significant
Lymphocyte physiopathologic consequences, especially on cardiovascular homeostasis and endothelial permeability,
Cytokines that lower the prognosis. The inflammatory reaction can be modified, enhanced or maintained by
Burn adverse events (i.e. infection) resulting in degradation of clinical situation. Despite a better
Thermal injury comprehension of the phenomenons underlying this inflammatory process, diagnosis or therapeutic
applications are at that time disappointing.
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L’agression cutanée est à l’origine d’une réponse locale 1. Présentation générale des phénomènes mis en jeu
impliquant des mécanismes biochimiques et cellulaires, dont
l’objectif est de favoriser la réparation des lésions provoquées par L’élément déclenchant est la lésion tissulaire. Elle est en général
le traumatisme. Lorsque la lésion cutanée est importante, ces cutanée mais il peut aussi s’agir d’une lésion plus profonde (brûlure
phénomènes se généralisent à l’organisme conduisant à l’installa- électrique), voire d’une atteinte cellulaire avec libération de radicaux
tion d’un état appelé syndrome inflammatoire à réponse systé- libres comme lors des syndromes d’ischémie-reperfusion [1].
mique (SIRS [Systemic Inflammatory Response Syndrome]) dont Les produits libérés par la lésion tissulaire entraı̂nent une
les conséquences sont telles qu’il peut être à l’origine de réponse en deux temps du système inflammatoire [1,2] (Fig. 1) :
défaillances viscérales potentiellement létales.
 le premier temps est une phase dans laquelle les phénomènes
pro-inflammatoires prédominent (SIRS). L’élément cellulaire
central est le macrophage et les éléments biochimiques sont
* Auteur correspondant. principalement deux cytokines : le TNFa et l’interleukine-6
Adresse e-mail : francois@ravat.fr.st (F. Ravat). (IL-6). Durant cette période, la réaction inflammatoire peut

0369-8114/$ – see front matter ß 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.patbio.2009.12.001
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Fig. 1. Évolution de la réponse inlammatoire.

entraı̂ner une défaillance polyviscérale (défaillance polyviscérale kine, l’interféron-g (IFN-g), qui active à son tour le macrophage. Le
précoce) ; macrophage excrète alors des cytokines et d’autres médiateurs à
 le second temps est une phase durant laquelle les phénomènes l’origine d’une cascade d’événements. Cette réaction en chaı̂ne
prédominants sont anti-inflammatoires. Cette phase est sous la s’effectuerait en deux temps selon une hypothèse formulée par
dépendance des lymphocytes T-helper Th-2 et de trois média- Deitch (Section 5.1) [6]. Dans un premier temps, l’IFN-g agirait
teurs principaux : les cytokines IL-4/IL-10 et le TGFb [3]. Cette comme un signal qui sensibiliserait le macrophage à un second
période est appelée Counter Anti-inflammatory Response stimulus entraı̂nant la sécrétion des médiateurs (voir plus bas
Syndrome (CARS). Au cours de cette phase on observe une Section 5.1).
immunodépression. L’apparition d’une défaillance polyviscérale
(défaillance polyviscérale tardive) est possible à ce stade. 2.2. Médiateurs pro-inflammatoires [1]

L’intensité de la réponse est proportionnelle à la surface brûlée 2.2.1. Cytokines


et dépend aussi des capacités propres de l’hôte, c’est-à-dire du
terrain ainsi que de la prise en charge initiale [1,4]. Il s’agit d’un groupe de substances polypeptidiques dont les
principales sont les suivantes :
2. Phase inflammatoire : les mécanismes
 le TNF-a est le médiateur central de la réaction inflammatoire
2.1. Événements cellulaires [1,5] [7]. Au niveau local, il met en jeu les défenses antimicrobiennes
par l’activation des neutrophiles et monocytes et promeut la
Au niveau de la zone agressée, les produits de la lésion activent réparation tissulaire par l’activation des fibroblastes et la mise en
les lymphocytes T-helper (Fig. 2). Ceux-ci sécrètent une lympho- jeu des mécanismes d’angiogenèse. La libération systémique du

Fig. 2. Présentation simplifiée de la réaction inflammatoire.


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TNF-a est responsable, d’une part, de lésions les mitogen activated protein kinase (MAPK) dont le principal
tissulaires expliquées par ses capacités à induire l’apoptose constituant est le p38 MAPK, impliqué dans la synthèse du TNF-a
d’éléments cellulaires variés [8] et, d’autres part, d’effets variés [17].
comprenant : hyperthermie, stimulation de la sécrétion des
protéines de la phase aiguë par le foie (protéine C réactive, a1- 2.3. Radicaux libres [18]
glycoprotéine acide, a1-antitrypsine, a1-chymotrypsine, fibri-
nogène, haptoglobine, amyloı̈de A), activation de la coagulation, 2.3.1. Espèces réactives de l’oxygène (ERO)
dépression myocardique, vasodilatation systémique et catabo-
lisme [1,9]. Enfin, le TNF-a possède la capacité de provoquer la Les ERO sont des espèces chimiques ayant un ou plusieurs
sécrétion d’autres médiateurs pro-inflammatoires, dont l’inter- électrons libres sur leur orbite externe tels les radicaux superoxyde
leukine-1 (IL-1) et l’IL-6 [1] ; (O2 ), peroxyles (RO2), hydroxyle (OH) et l’ion hypochloreux
 l’IL-1, sécrétée par le monocyte entraı̂ne des effets comparables à (HOCl). Ces produits sont nécessaires au bon fonctionnement de la
ceux du TNF-a à la différence notable qu’elle n’induit pas cellule si bien qu’à l’état normal il existe un équilibre entre la
d’apoptose. L’IL-1 est le chef de file d’une famille de protéines – production de ces ERO et leur neutralisation par les systèmes
les interleukines – pour lesquelles des antagonistes naturels ont protecteurs actifs (superoxyde dismutase, catalase, glutathion
été identifiés et seraient impliqués dans des fonctions de peroxydase) et passifs (vitamines E et C, flavonoı̈des, bêta-
régulation [10] ; carotène, sélénium, albumine) [19]. Sous l’action de cytokines
 l’IL-6, sécrétée par le macrophage, met en jeu la sécrétion des pro-inflammatoires (IFN-g, IL-1b et IL-8), voire du complément,
protéines de la phase aiguë par le foie et active les lymphocytes B macrophages et neutrophiles peuvent produire des quantités très
responsables de la réponse immunitaire humorale [1] ; élevées d’ERO. Il s’agit pour une part significative, de l’anion
 l’IFN-g est sécrété principalement par les lymphocytes T et NK superoxyde (ERO la plus réactive) produit par l’intermédiaire des
stimulés par des antigènes ou certaines cytokines (IL-12, Nicotinamide Adénine Dinucléotide Phosphate (NADPH) oxydases
interleukine-8 [IL-8]). Son rôle principal est d’initier ou membranaires. Ces ERO en excès sont à l’origine de destructions
d’amplifier la réponse du macrophage. moléculaires (peroxydation lipidique, protéolyse, lésions des
acides nucléiques) et cellulaires constituant le « stress oxydatif ».
2.2.2. Autres médiateurs
2.3.2. Espèces réactives azotées
Les chémokines sont également de protéines dont le chef de file
est l’IL-8. Leur fonction essentielle est le chémotactisme des Elles découlent de la production en grande quantité d’oxyde
leucocytes [1]. L’IL-8 jouerait ainsi un rôle particulier – pro- nitrique NO par un système enzymatique inductible que nous
inflammatoire – au niveau du parenchyme pulmonaire dans les détaillerons plus bas (Section 4.1). Le NO est capable de se
syndromes d’inhalation de fumée [11]. combiner au radical superoxyde (O2 ) pour former un produit
La cascade du complément est composée de plus de 30 protéines intermédiaire, le radical peroxynitrite (ONOO ) capable d’activer
agissant entre elles de manière complexe lors de l’inflammation et la production de prostaglandines (PGH2). Ce radical est aussi à
de la lyse microbienne. Deux des constituants (C3a et C5a) sont de l’origine d’une toxicité moléculaire (protéines, lipides et ADN) ainsi
puissants activateurs du chémotactisme des leucocytes et de que cellulaire puisque les effets mitochondriaux délétères qu’il
l’inflammation. Ils agissent directement sur les neutrophiles et exerce peuvent entraı̂ner l’apoptose.
provoquent la libération de radicaux libres et de protéases [1,12].
Un complexe protéique appelé membrane attack complex (MAC), 3. Phase inflammatoire : conséquences physiopathologiques
constitué des composants C5 à C9 du complément, induit, quant à
lui, des lésions cellulaires et tissulaires significatives et serait un 3.1. Activation de la coagulation
des facteurs majeurs à l’origine de la défaillance polyviscérale [1].
D’autres médiateurs non cytokiniques sont impliqués à divers L’activation de la coagulation aboutit à la formation de
titres dans la réaction inflammatoire [1]. Il s’agit principalement du thrombine, par l’intermédiaire des facteurs Xa (X activé) et Va
facteur d’activation plaquettaire (PAF) et des dérivés de l’acide (V activé). Deux voies permettent d’y parvenir [1] (Fig. 3) :
arachidonique, les eicosanoı̈des (prostaglandines, leucotriènes,
thromboxane A2).  la voie intrinsèque, mise en œuvre directement par la lésion
tissulaire. Elle fait intervenir une série de protéines activées par
2.2.3. Remarques le facteur XII (ou facteur Hageman), produit par le foie [20] ;
 la voie extrinsèque est activée par la sécrétion de facteur
La cinétique de ces différents médiateurs varie au cours du tissulaire (FT) par plusieurs types cellulaires (cellules endothé-
temps : si les cytokines décrites plus haut sont libérées de manière liales, macrophages, monocytes). Pour certains, cette voie serait
relativement précoce (dans les minutes suivant la lésion initiale) principalement mise en œuvre au cours des états septiques ou de
d’autres médiateurs sont sécrétés plus tardivement et pourraient SIRS [20].
expliquer la mortalité survenant bien après les pics sériques des
cytokines précoces. C’est notamment le cas du high mobility group La thrombine provoque la fibrinoformation mais aussi la mise
protein-1 (HMG-1), libéré par le macrophage jusqu’à huit heures en œuvre de phénomènes pro-inflammatoires, par l’intermédiaire
après la lésion initiale, et qui semblerait relié à une mortalité de cytokines sécrétées par les cellules endothéliales, les macro-
significative, chez l’animal [13]. phages et les monocytes [21].
Par ailleurs, la mise en jeu de ces médiateurs fait l’objet d’une L’activation de la cascade de la coagulation fait l’objet d’une
régulation transcriptionnelle contrôlant l’expression des gènes régulation par l’intermédiaire de plusieurs molécules :
pro-inflammatoires, à l’intérieur du noyau cellulaire. Cette
régulation est principalement sous la dépendance d’une protéine,  L’antithrombine III (AT III) est une protéine excrétée par le foie,
le NF-kB, dont l’activation a été montrée comme corrélée à la capable d’inactiver la thrombine en se liant à elle [22]. L’action de
mortalité [14–16]. De la même manière, une autre voie de synthèse l’AT-III est facilitée par l’héparine et les glycosaminoglycanes
a été décrite ; elle fait intervenir un groupe de protéines-kinases : présents sur les parois des cellules endothéliales. La fixation de
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Fig. 3. Activation de la coagulation.

l’AT-III sur les cellules endothéliales inhibe la production de TNF- point de départ digestif, dont les effets néfastes sont bien
a, par un mécanisme médié par les prostaglandines et le NF-kB, documentés [33–35]. Les mécanismes biochimiques qui sous-
exerçant ainsi une action anti-inflammatoire [23] ; tendent ces réactions sont sous la dépendance du thromboxane
 la protéine C est une protéine circulante qui est activée par le A2, qui est un vasoconstricteur puissant [31,32] ;
complexe thrombine-thrombomoduline après fixation sur  la phase 2 se développe entre trois et quatre heures après
l’endothélium. La protéine C activée exerce sa régulation en l’administration d’endotoxines chez l’animal. Elle se caractérise
inactivant les facteurs Va et VIIIa. Elle est également capable par une augmentation de la perméabilité pulmonaire avec
d’une action anti-inflammatoire en inhibant la sécrétion de TNF- élévation modérée de la pression artérielle pulmonaire et
a via une interaction avec le NF-kB [24]. La protéine C activée réduction significative du débit cardiaque [1]. Les mécanismes
possède à la fois des propriétés anti-coagulantes et anti- biochimiques ne sont pas encore parfaitement compris mais de
inflammatoires. Cependant, sa consommation accrue durant nombreux médiateurs seraient impliqués (TNF-a, IL-6, PAF,
les épisodes septiques est à l’origine d’une déplétion néfaste leucotriènes. . .) [1,36] ;
puisqu’à l’origine d’une activation des phénomènes de coagula-  la phase 3 exprime le profil hyperdynamique hyperkinétique
tion, des phénomènes inflammatoires et d’un accroissement de bien connu. Il existe une baisse de la réponse aux vasoconstric-
la mortalité [25] ; teurs et notamment au niveau pulmonaire avec une réduction de
 Le tissue factor pathway inhibitor (TFPI) inactive la voie la vasoconstriction hypoxique et une augmentation du débit
extrinsèque en formant un complexe avec le facteur tissulaire shunté [30,37,38]. Le facteur atrial natriurétique agit sur la
et le facteur VIIa [26]. Par ailleurs, il serait aussi capable de guanylate cyclase particulaire ce qui entraı̂ne la production de
réduire la production de cytokines (effet anti-inflammatoire) [1]. guanosine monophosphate (GMP) cyclique, responsable de la
vasodilatation observée [1,39–41].
3.2. Réponse hémodynamique
La fonction cardiaque : à la phase aiguë de la brûlure, il existe
Le profil hémodynamique observé est de type hyperkinétique, clairement une dépression myocardique, bien que celle-ci ne
c’est-à-dire qu’il associe une vasodilatation à une élévation du s’exprime pas nécessairement [17,42]. Cette dépression myocar-
débit cardiaque. L’élévation du débit cardiaque serait réactionnelle dique est habituellement transitoire, apparaissant dans les deux
à la baisse des résistances vasculaires et principalement le fait heures suivant la lésion et disparaissant en général vers la
d’une tachycardie sur un myocarde dont la contractilité est 72e heure [17,43]. Elle est sous la dépendance de phénomènes
cependant réduite [27,28]. Les études animales montrent que la inflammatoires, et notamment de médiateurs pro-inflammatoires
situation évolue en trois phases successives [1] : précoces (TNF-a et IL-1b) et tardifs (high mobility group box 1
[HMGB1] et macrophage migration inhibitory factor [MIF]) [17].
 la phase 1est caractérisée par une augmentation des résistances Cette dépression myocardique est contrebalancée par l’action de
vasculaires systémiques et pulmonaires. Cette augmentation est cytokines anti-inflammatoires mais surtout par la mise en œuvre
précoce et survient dans les 30 minutes à une heure [29,30] ce par la cellule myocardique de protéines cardioprotectrices telles
qui explique que cette phase – tout comme la suivante – est que les heat shock proteins [HSP] [17]. Celles-ci sont des molécules
rarement observée en clinique. Cette vasoconstriction entraı̂ne immunodominantes capables d’interagir avec les cytokines pro-
une augmentation des résistances vasculaires pulmonaires, inflammatoires pour les inactiver.
réduit la fraction d’éjection du ventricule droit et peut provoquer
une insuffisance ventriculaire droite [31,32]. Cette vasoconstric- 3.3. Perméabilité vasculaire
tion n’est pas homogène : elle prédominerait au niveau du
secteur splanchnique expliquant ainsi la libération de facteur Les phénomènes inflammatoires augmentent la perméabilité
dépresseur myocardique et les translocations bactériennes à endothéliale au niveau systémique mais surtout pulmonaire. La
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formation de l’œdème qui en résulte est le mécanisme principal à l’excrétion, ce qui accroı̂t encore le stockage cellulaire au niveau
la source de la défaillance respiratoire associée à la brûlure. Les du macrophage. Le TNF-a stimule la phagocytose des érythro-
phénomènes évoluent aussi en trois phases selon les données cytes sénescents par le macrophage ce qui favorise aussi le
issues des modèles animaux endotoxinémiques [44] : stockage ;
 l’IL-1, IFN-g et à un moindre degré TNF-a inhibent la production
 la phase 1 est associée à une élévation du flux transvasculaire en d’érythropoı̈étine par le rein ainsi que la production médullaire
rapport avec une augmentation de la pression hydrostatique des érythrocytes.
provoquée par la vasoconstriction induite par la sécrétion de
TXA2. L’œdème précoce observé au site de la brûlure ne procède 4. Phase anti-inflammatoire : inflammation et
pas du même mécanisme : il est en relation avec une baisse de la immunosuppression
pression interstitielle expliquée par la perte de la liaison entre
collagène et fibroblastes [1,45,46] ; 4.1. Rôle du macrophage
 au cours de la phase 2, le flux transvasculaire reste élevé et l’on
observe une augmentation de la perméabilité aux protéines, à Le macrophage joue un rôle pivot dans la réaction inflamma-
l’origine de la constitution d’un œdème riche en protéines toire car il sécrète les principaux médiateurs pro-inflammatoires.
[47,48]. Sous l’effet des médiateurs, la cellule endothéliale se Le macrophage sécrète également des médiateurs anti-inflamma-
contracte [49] ce qui accroı̂t la taille des pores intercellulaires et toires. Cette sécrétion est plus tardive et plus prolongée que celle
élève la perméabilité endothéliale, permettant le passage de des médiateurs pro-inflammatoires [3]. La mise en jeu de ces
grosses molécules. La stimulation de la cellule endothéliale médiateurs anti-inflammatoires explique tout ou partie de
provoque aussi la sécrétion de molécules d’adhésion – qui l’immunosuppression induite par la brûlure. Les éléments mis
fixent les polynucléaires – et de l’IL-1 qui va les activer [50–52]. en jeu lors de cette phase sont les suivants :
Ces polynucléaires peuvent alors migrer hors du vaisseau et
sécréter – tout comme les macrophages – radicaux libres et  le transforming growth factor-b (TGF-b) est une cytokine qui
protéases qui constituent leurs moyens de défense contre les exerce un chimiotactisme puissant vis-à-vis des monocytes, des
bactéries. Ces radicaux libres peuvent alors endommager la neutrophiles et des fibroblastes et à ce titre elle constitue un
membrane endothéliale [53,54] et activer à leur tour la puissant stimulant de la réparation tissulaire d’autant plus
contraction des cellules endothéliales accroissant ainsi la qu’elle favorise la sécrétion de facteur de croissance [3,60,61].
perméabilité [55]. Les médiateurs impliqués dans la genèse Elle supprime aussi la prolifération et la différenciation des
de ces phénomènes seraient principalement les endotoxines, le lymphocytes B et T, elle inhibe l’expression des lymphocytes T
TNFa, l’IL-1, et peut-être les métabolites de l’acide cytotoxiques et favorise l’apoptose des splénocytes : elle est ainsi
arachidonique ; les mécanismes sont cependant encore loin responsable d’une immunosuppression [3,60,62]. Plusieurs
d’être compris [1] ; travaux montrent une étroite corrélation entre immunosuppres-
 au cours de la phase 3, l’œdème reste présent mais s’appauvrit en sion et TGF-b au cours de la brûlure [3,63–66] ;
protéines. La perméabilité retrouve des valeurs proche de la  le NO synthase inductible (iNOS) et NO : NO est produit selon un
normale et la pression hydrostatique se normalise [1]. La double mécanisme (Fig. 3) via la NO synthase constitutive (dans
persistance de l’œdème (et d’un flux transvasculaire élevé) est les conditions physiologiques) et via iNOS (dans les situations
ainsi plutôt attribuée à l’augmentation du coefficient de filtration pathologiques). Dans ce dernier cas les quantités de NO produites
c’est-à-dire à la perméabilité à l’eau et aux solutés [1]. Cela sont 1000 fois plus élevées qu’en conditions physiologiques [3].
traduit certainement une augmentation du nombre de pores iNOS est principalement exprimée par le macrophage (mais aussi
intercellulaires disponibles en raison de l’augmentation du lit par les cellules musculaires lisses et les cellules endothéliales)
vasculaire induit par la vasodilatation [1]. sous l’action de médiateurs pro-inflammatoires (lipopolysac-
charides, TNF-a, IFN-g mais aussi IL-1 et prostaglandines PGE-2)
3.4. Perméabilité épithéliale [3,67,68]. L’activation d’iNOS est responsable d’une activité
cytotoxique/cytostatique qui s’exerce par l’intermédiaire de la
Les phénomènes inflammatoires qui augmentent la perméabi- formation de radicaux libres [69]. Le NO est aussi responsable
lité endothéliale intéressent aussi les épithéliums de barrière. C’est d’une inhibition fonctionnelle des lymphocytes T (immunomo-
le cas au niveau pulmonaire mais aussi au niveau digestif ou dulation) [3,70]. Celle-ci se produit au niveau splénique mais
l’augmentation de perméabilité est démontrée, notamment chez le n’est pas observée avant 4–10 jours suivant le traumatisme
brûlé, conduisant à des translocations bactériennes potentielle- [65,71] ;
ment délétères [56,57].  le cyclooxygénase-2 (COX-2) : au sein du macrophage (mais
aussi des monocytes, neutrophiles et cellules endothéliales)
3.5. Métabolisme du fer l’acide arachidonique produit, sous l’action des cyclooxy-
génases, des dérivés appelés eicosanoı̈des (prostaglandines,
Le métabolisme du fer est perturbé par la réaction inflamma- leucotriènes et thromboxanes) [3,72]. Il existe deux cyclooxy-
toire et ces perturbations sont à l’origine d’anémies que l’on génases (COX-1 et COX-2). COX-1 est mise en jeu dans les
qualifie d’inflammatoires [58,59]. Celles-ci se caractérisent par une conditions physiologiques pour maintenir l’homéostasie,
réduction de l’absorption du fer, une diminution du fer circulant et notamment vasculaire mais aussi pour assurer une
une augmentation des formes de stockage. Ces phénomènes sont « gastroprotection ». COX-2 est une enzyme inductible dont
sous la dépendance de cytokines [58,59] : l’activation, en conditions pathologiques, génère de grandes
quantités d’eicosanoı̈des [3,72]. Ces produits sont impliqués
 l’IL-6 commande la sécrétion de l’hepcidine par le foie ; cette dans l’inflammation, l’immunomodulation, la douleur et d’ail-
molécule réduit l’absorption intestinale du fer par l’entérocyte et leurs, les prostaglandines sont de puissants immunosuppres-
entraı̂ne une diminution du fer circulant ; seurs [3,73]. Il existe des similitudes entre la production de NO
 l’IL-10 stimule l’action de la transferrine et augmente la synthèse par iNOS et celle des prostaglandines par COX-2. En fait ces deux
de la ferritine ce qui accroı̂t le stockage du fer par le macrophage. systèmes sont liés, l’un potentialisant l’autre comme le
L’IFN-g stimule l’absorption de fer par le macrophage et en réduit représente la Fig. 4 [3].
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Fig. 4. Relation entre iNOS et COX-2.

4.2. Rôle des lymphocytes T lymphocytes T g/d sont surtout présents dans les épithéliums et
notamment dans la peau [3,74]. Les lymphocytes T g/d expriment
Les lymphocytes T expriment deux profils différents en rapport préférentiellement le profil Th-1 et représentent une première
avec les cytokines qu’ils sécrètent : un profil dit Th-1 associé à ligne de défense, notamment contre la flore intestinale ; ils
IL-2 et IFN-g et un profil dit Th-2 associé à IL-4 et IL-10. Le profil limiteraient ainsi les conséquences des translocations bacté-
Th-1 est impliqué dans l’immunité cellulaire et l’activation du riennes à point de départ digestif [3,74]. Il a été montré que le
macrophage. Il est à l’origine d’un effet d’activation immunitaire. tube digestif constitue aussi une source majeure pour cette
Le profil Th-2 est impliqué dans l’immunité humorale et population particulière de lymphocytes T qui peut ainsi exercer
l’inhibition du macrophage, son action est inverse, c’est-à-dire une défense « de première ligne » à ce niveau [3,75,76]. Les
immunosuppressive [3]. Les lymphocytes T expriment un profil ou lymphocytes T a/b expriment quant à eux essentiellement un
l’autre selon la manière dont ils sont stimulés, comme cela est profil de type Th-2 ce qui leur confère des propriétés immuno-
résumé sur la Fig. 5 [3]. En fait, on distingue deux sous populations suppressives [3]. Les choses ne sont cependant pas aussi simples
de lymphocytes T : a/b et g/d. Les lymphocytes T a/b se puisqu’une population de lymphocytes T g/d exprimant le profil
rencontrent dans la circulation systémique et la rate alors que les Th-2 (immunosuppresseur) a été mise en évidence, au niveau de la

Fig. 5. Différenciation des lymphocytes T sous l’action du macrophage.


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Fig. 6. Présentation simplifiée de l’hyperactivation du macrophage.

rate ; elle est certes minoritaire et s’exprime tardivement (4– dont la cause serait peut être à rechercher dans le métabolisme du
9 jours après la brûlure) [3,77,78]. Pour se représenter la situation glucose [9,82–84]. Il n’est donc pas douteux que l’immunosup-
générale, on peut se reporter à la Fig. 6. pression induite par la réaction neuro-endocrinienne et métabo-
lique fasse le lit de phénomènes infectieux, eux-mêmes à l’origine
d’une amplification de la réaction inflammatoire (second signal)
5. Mécanismes d’entraı̂nement et cercles vicieux constituant ainsi un véritable cercle vicieux.

Les phénomènes cellulaires et biochimiques sont responsable 5.3. Rôle des organes
d’une réaction inflammatoire associée à la brûlure qui évolue en
deux temps selon deux profils contraires pro- et anti-inflamma- 5.3.1. Pulmonaire
toires. Au cours de l’évolution de la pathologie, d’autres éléments
peuvent réactiver, amplifier ou modifier la réaction inflammatoire Au niveau pulmonaire, la réaction inflammatoire augmente la
constituant ainsi de véritables mécanismes d’entraı̂nement parfois perméabilité endothéliale et épithéliale (Sections 3.3 et 3.4). De ce
à l’origine de cercles vicieux potentiellement délétères pour le fait les médiateurs de l’inflammation, les polynucléaires et surtout
patient. les macrophages peuvent migrer vers l’alvéole pulmonaire [1,85].
Les radicaux libres et les protéases qu’ils sécrètent endommagent
5.1. Two-hit hypothesis la membrane alvéolo-capillaire, ce qui augmente encore la
perméabilité et accroı̂t les phénomènes dans un mécanisme de
Proposée par Deitch [6], cette hypothèse s’exprime de la cercle vicieux [1].
manière suivante : l’agression initiale déclenche la production
d’IFN-g par le lymphocyte T. Celle-ci provoque un certain nombre 5.3.2. Tube digestif
de changements au sein du macrophage dont l’augmentation du
taux de transcription de l’ARN messager pour le TNF-a ; il s’agit du Le tube digestif est partie prenante dans les phénomènes
premier signal (first hit) [1]. À ce stade la production le TNF-a est évoqués. Toute atteinte de la muqueuse intestinale peut être la
inexistante. À la suite d’un second stimulus (endotoxines source de translocations bactériennes, elles-mêmes amplifiant les
bactériennes par exemple), le macrophage est pleinement activé phénomènes inflammatoires (second signal) susceptibles à leur
et sécrète de grandes quantités de TNF-a, déclenchant ainsi la tour de léser la muqueuse intestinale en raison des troubles de la
réaction inflammatoire systémique ; il s’agit du second signal vascularisation qui leur sont associés. Il y a donc possibilité d’un
(second hit) [1]. Cette seconde étape peut néanmoins être activée mécanisme d’amplification de la réaction inflammatoire par le
directement lorsque de fortes doses d’endotoxines sont présentes tube digestif avec mécanisme de cercle vicieux.
[1]. L’hypothèse de Deitch semble avoir trouvé sa justification
expérimentale [1,79–81] ce qui justifierait la prise en compte de 5.4. Autres
tout événement susceptible d’entretenir ou d’amplifier la réaction
inflammatoire (ischémie, infection. . .) [1]. La Fig. 2 représente les interactions entre coagulation et
inflammation. En cas de sepsis, la protéine C activée est
5.2. Inflammation et hypercatabolisme consommée et sa synthèse est freinée par l’inflammation. De ce
fait, la formation de thrombine est accélérée et la réponse
La brûlure est aussi à l’origine d’une réaction neuro-endocri- inflammatoire, qui n’est plus freinée, s’emballe, en un véritable
nienne et métabolique que nous ne détaillerons pas mais qui cercle vicieux délétère [1,25].
s’avère délétère pour l’immunité. La réaction endocrinienne se Au stade tardif, les phénomènes anti-inflammatoires prédomi-
traduit par la libération d’hormones catabolisantes et la diminu- nent et expliquent en partie l’immunosuppression du brûlé. Le
tion de la sécrétion d’hormones anabolisantes [9]. Parmi ces déficit immunitaire favorise l’infection qui, elle-même, peut
hormones catabolisantes, les glucocorticoı̈des sont connus pour relancer la réaction inflammatoire (second signal) provoquant
être immunosuppresseurs. De plus, l’hypercatabolisme est à ainsi une amplification des mécanismes et un mécanisme de cercle
l’origine d’une dénutrition, associée à une baisse de l’immunité, vicieux.
e70 F. Ravat et al. / Pathologie Biologie 59 (2011) e63–e72

6. Conséquences pratiques l’albumine a été démontrée dans les modèles animaux [95–97]
ainsi que chez le patient septique [98] ; il paraı̂t légitime de penser
6.1. Applications diagnostiques que ce produit pourrait être utile pour contrôler le stress oxydatif
du brûlé.
Plusieurs études ont mesuré les taux de TNF-a . Malheu-
reusement, les résultats obtenus sont contradictoires avec, pour 6.2.2. Hémofiltration continue
certains, l’absence de corrélation entre TNF-a et survie alors que
pour d’autres, les taux de TNFa pourraient constituer un bon La démarche qui conduit à mener des actions portant sur un
indice pronostic, en particulier, pour les brûlures les plus graves seul médiateur n’ayant pas produit les résultats escomptés, il
[1,86–89]. Le dosage des récepteurs solubles du TNF-a serait plus paraissait logique de s’intéresser à des méthodes prenant en
pertinent [1,87]. De la même manière les taux circulants de compte plusieurs médiateurs à la fois ; c’est le cas des techniques
l’antagoniste des récepteurs à l’IL-1 seraient un marqueur de d’hémofiltration. Ces méthodes permettent d’épurer les cytokines
mortalité ainsi qu’un bon indicateur de la présence d’un et notamment l’IL-6 ou le TNF-a [1,99,100]. Elle n’exerce aucune
syndrome d’inhalation de fumées dans les quelques travaux influence sur les taux sériques – restés inchangés – et sur la
publiés [1,87,89]. Le marqueur pronostic le plus prometteur mortalité [1,99,100]. Les techniques d’hémofiltration ne constitu-
pourrait être l’IL-6. Une des fonctions de l’IL-6 est la sécrétion ent donc pas à l’heure actuelle, une option thérapeutique
hépatique des protéines de la phase aiguë ce qui explique le convenable pour traiter la réaction inflammatoire associée à la
parallélisme des taux d’IL-6 et de CRP [1]. Plusieurs travaux brûlure.
expérimentaux et cliniques ont établi une corrélation entre les Les raisons de l’échec de ces techniques à visée anti-
taux d’IL-6 et la mortalité [1,88]. De la même manière le niveau de inflammatoires sont multiples. D’abord la réaction inflammatoire
stress oxydatif peut être approché par le dosage de malonedial- est complexe, faisant intervenir de nombreux médiateurs, large-
déhyde (MDA), produit final de la péroxydation des lipides par les ment interdépendants. Il est donc logique de penser qu’une action
radicaux libres [18]. Le MDA a été montré par plusieurs auteurs visant une seule molécule n’influencera pas l’ensemble. De plus,
comme étant élevé en cas de brûlure mais pour l’instant il reste à certains médiateurs, tel le TNF-a, sont libérés précocement et
en démontrer l’intérêt du dosage en tant que marqueur de gravité initient la cascade inflammatoire ; il n’est donc pas certain qu’agir
[18]. sur ces médiateurs ait un sens une fois la réaction inflammatoire
Si quelques promesses peuvent être entrevues sur la valeur débutée [1]. Par ailleurs, le taux plasmatique résulte d’un équilibre
pronostique des dosages, il en est tout autrement quant à entre production et élimination ; si l’épuration des médiateurs ne
l’utilisation de ces marqueurs pour établir le diagnostic d’infec- modifie pas les taux sériques la quantité épurée peut s’avérer
tion [1]. La littérature s’est intéressée sans succès à la C reactive insuffisante par rapport à la quantité produite et c’est pourquoi
protein (CRP), dont la sécrétion augmente au cours des phéno- faire appel à des techniques d’hémofiltration plus performantes
mènes inflammatoires, infectieux ou non [1]. C’est peut être aussi pourrait s’avérer prometteur (hémofiltration à haut débit d’ultra-
le cas de la procalcitonine, considérée comme un marqueur filtration par exemple).
d’infection en réanimation mais dont les preuves restent à
apporter quant à sa pertinence pour diagnostiquer l’infection 6.2.3. Excision-greffe précoce
associée à la brûlure [1,90]. Les premiers résultats ne sont pas très
encourageants [91]. L’excision précoce des lésions suivie d’une greffe a prouvé son
efficacité sur la morbi-mortalité associée à la brûlure [101,102] à
6.2. Applications thérapeutiques l’exception des brûlures survenant chez les sujets âgés [103]. Les
études expérimentales ont montré que l’excision-greffe précoce
Il n’est pas question ici de rendre compte de toutes les est capable de restaurer l’immunité cellulaire, ce que ne permet
approches thérapeutiques proposées mais de porter l’accent sur pas l’excision tardive [3,104,105]. Il semble que le bénéfice
quelques unes, déduites de ce qui précède. observé soit en rapport avec une normalisation des réponses
au TNF-a et la restauration de la barrière cutanée [3]. Cependant,
6.2.1. Manipulation des médiateurs ces résultats doivent être interprétés avec prudence car de
nombreux facteurs peuvent influencer le succès de la chirurgie.
Plusieurs tentatives ont été conduites pour tenter d’utiliser, De la même manière interpréter l’acte chirurgical sous l’angle
les cytokines, leurs récepteurs ou des anticorps spécifiques de ses effets immunologiques doit aussi prendre en compte
dans un but de diminuer la réaction inflammatoire et partant d’autres facteurs – susceptible d’interférer avec le statut
d’en minimiser les conséquences tout en améliorant la survie immunitaire – tels que la transfusion péri-opératoire ou
[1]. Toutes les tentatives, nombreuses, ont été vouées à l’anesthésie [3].
l’échec ou, au mieux, ont conduit à des améliorations marginales
[1]. 7. Conclusion
En revanche, tenter de réduire le stress oxydatif en utilisant des
antioxydants apparaı̂t plus intéressant. C’est ainsi que la N-acétyl La brûlure provoque des phénomènes inflammatoires
cystéine tout comme la vitamine C ont montré leur intérêt chez complexes, évoluant en deux phases (pro- puis anti-inflamma-
l’animal en réduisant les conséquences néfastes de la brûlure [18]. toire). Ces phénomènes sont sous la dépendance d’éléments
Bien que d’autres molécules à visée anti-oxydantes semblent cellulaires – dont le pivot est le macrophage – et de médiateurs,
prometteuses (vitamine E, phénéthylester de l’acide caféique, pour l’essentiel des cytokines, dont le TNF-a est l’élément initial.
mélatonine), il n’existe pour l’instant aucun consensus sur le choix Ces phénomènes inflammatoires ont des conséquences physio-
du produit à utiliser chez l’homme ni sur la dose à administrer [18]. pathologiques, importantes et prolongées, capables d’obérer le
L’albumine possède des propriétés anti-oxydantes : celles-ci pronostic. La réaction inflammatoire peut être amplifiée ou
s’exercent principalement par l’intermédiaire d’un groupement entretenue par des événements intercurrents tels que l’infection.
thiol libre [92] mais aussi parce qu’elle est capable de fixer le fer et En dépit d’une compréhension toujours meilleure des phénomènes
le cuivre, métaux impliqués dans les réactions d’oxydation et la mis en jeu, les applications diagnostiques et thérapeutiques
production de radicaux libres [93,94]. L’efficacité anti-oxydante de restent pour l’instant décevantes.
F. Ravat et al. / Pathologie Biologie 59 (2011) e63–e72 e71

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