Atualização em

Cálcio + Vitamina D3
+ Vitamina K2-7

Inovando para o seu bem-estar.

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 Sumário

Importância das vitaminas e do cálcio na cardiologia ........................................... 3

Absorção e metabolismo da vitamina K .................................................................. 4

Proteínas dependentes de vitamina K ...................................................................... 5

Dosagem das vitaminas K1 e K2-7 ............................................................................. 6

Vitamina K2-7 e sistema ósseo ................................................................................ 6

Vitamina K2-7 e vitamina D3: essenciais para a saúde cardiovascular ......................... 7

Referências ............................................................................................................ 9

Suplementação com cálcio, vitamina D3 e vitamina K2-7: otimizando a saúde óssea ... 11

Introdução ............................................................................................................... 11

Vitamina K2-7 na osteoporose da pós-menopausa ....................................................... 14

Vitamina K2-7 e bisfosfonatos ..................................................................................... 15

Vitamina K2-7 em perda óssea induzida por corticoides ............................................... 15

Vitamina K2-7 no tratamento da osteoporose da anorexia ......................................... 16

Referências .............................................................................................................. 17

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 Atualização em Cálcio + Vitamina D3 + Vitamina K2-7

Importância das vitaminas

e do cálcio na cardiologia
Dikran Armaganijan
CRM-SP: 15.730
Doutor em Cardiologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).
Diretor da Divisão Clínica do Instituto Dante Pazzaneze de Cardiologia. Professor do programa de
pós-graduação da USP/IDPC em Medicina/Tecnologia e Intervenção em Cardiologia.

As vitaminas são substâncias orgânicas pre-
sentes em pequena quantidade nos alimentos
e participam como cofatores em várias reações
metabólicas controladas por enzimas e coenzi-
mas. A vitamina K é uma família de substâncias
lipossolúveis, com estruturas semelhantes entre
si, diferindo apenas na composição da cadeia
lateral alifática ligada ao anel de naftoquinona
metilada. Essas vitaminas são classificadas em
quatro tipos: filoquinona, di-hidrofiloquinona
(dK), menaquinona e menadiona; apenas a filo-
quinona e a menaquinona são naturais.
A filoquinona, ou vitamina K1, é uma molécu-
la composta por uma única cadeia lateral alifáti-
ca. Na natureza, ela está presente em vegetais,
hortaliças e óleos vegetais. Aproximadamente
100 mL de leite contêm 1 µg, e 100 g de hor-
taliças contêm 400 µg de vitamina K. Sopas e
carnes são fontes pobres e, dependendo dos
ingredientes utilizados na preparação, como
queijos e carnes processadas, esses pratos
podem ter seus teores de vitamina K eleva-
dos. Peixes, cereais e grãos contêm pequenas
quantidades de vitamina K e seu teor pode
ser elevado com adição de óleos. A farinha de
aveia crua contém maior concentração de vita-
mina K1 do que a farinha de aveia cozida, pães
e arroz. Tubérculos e bulbos, tais como batata,
rabanete e cebola, contêm traços de vitamina
K e, entre as raízes, somente a cenoura con-
tém teor maior ou igual a 8,3 µg/100 g. Frutas
cítricas contêm baixos teores, exceto kiwi, aba-
cate, ameixa seca, figo, amora silvestre e uvas.
Sucos de frutas não são fontes de vitamina K e
alimentos cozidos e processados contêm mo-
derada ou elevada quantidade de vitamina K.
Derivados do tomate que contêm salsa, óleos
ou ingredientes como ervas em sua composi-
ção possuem maiores teores de vitamina K que
os demais. Folhas de chá e grãos de café pos-
suem quantidades significativas de filoquinona.
Por causa da forte ligação da filoquinona ao
cloroplasto da membrana, apenas 10% a 20%
da vitamina K1 derivada dos vegetais entra na
circulação sanguínea. A ingestão concomitante
de alimentos contendo gordura aumenta a ab-
sorção da vitamina K.
A dK resulta da hidrogenação comercial de
óleos comestíveis.
As menaquinonas ou vitamina K2, sintetiza-
das por bactérias, têm várias formas molecu-
lares e diferem entre si quanto à estrutura de
suas cadeias laterais denominadas isoprenoi-
des1. O tamanho e a lipofilicidade dessas ca-

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 deias laterais influenciam a biodisponibilidade
e a distribuição das menaquinonas no organis-
mo. Essas vitaminas são designadas pela sigla
MK-n, na qual “n” representa o número de resí-
duos isoprenoides. As menaquinonas naturais
contêm de 4 a 13 cadeias isoprenoides (MK-4
a MK-13). Na natureza, a vitamina K2 é sin-
tetizada por bactérias e apenas a MK-4 pode
advir de alimentos contendo filoquinona ou a
partir da menadiona ou vitamina K3 ingerida
sob a forma sintética. Alimentos com pequenas
quantidades de gordura aumentam a absorção
da vitamina K2. Queijos, Sauerkraut (chucrute,
prato típico alemão) e natto (prato japonês, fei-
to de soja e gordura fermentadas pelo Bacilus
subtilis) contêm elevada quantidade de mena-
quinonas.
A menadiona ou vitamina K3 é um composto
sintético e, após sua ingestão, é convertida em
vitamina K2, no intestino.
Absorção e metabolismo da vitamina K
Após a ingestão, a vitamina K é absorvida, pre-
dominantemente, na borda em escova do íleo
e é integrada aos quilomícrons circulantes para
posterior exocitose no sistema linfático. Pelas ca-
racterísticas lipossolúveis, a eficiência de absor-
ção da vitamina K depende das características
do suco biliar e pancreático2. A ingestão insufi-
ciente de alimentos contendo vitamina K, a ab-
sorção gastrointestinal comprometida, o uso de
anticoagulantes cumarínicos e antibióticos, a nu-
trição parenteral e o uso de doses elevadas de
vitaminas A e E, entre outros, podem interferir na
absorção da vitamina K3. A capacidade intestinal
em absorver a vitamina K2 é superior à da vita-
mina K1, entretanto, apenas 10% da vitamina K
total consumida nos alimentos são constituídos
de vitamina K2. A filoquinona e a menaquinona,
especialmente a MK7, são incorporadas em mice-
las mistas contendo sais biliares e outros lipídios
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advindos da dieta. Após a absorção, via ente-
rócitos, as micelas mistas são incorporadas em
novos quilomícrons ricos em apo A e apo B-48.
Na corrente sanguínea, os quilomícrons adquirem
a apo C e a apo E a partir do HDL e nos tecidos
periféricos perdem uma quantidade significativa
de triglicérides, através do LDL. Os triglicérides
constituem os maiores transportadores de vitami-
na K, transportando, aproximadamente, 83% da
filoquinona plasmática.
A biodisponibilidade plasmática depende da
forma pela qual a vitamina K é consumida. A
filoquinona contida nos vegetais tem biodispo-
nibilidade lenta e é influenciada pela absorção
intestinal. A ingestão simultânea de gorduras
aumenta o estímulo da secreção biliar, a for-
mação de micelas e, consequentemente, a ab-
sorção e a biodisponibilidade da vitamina K1. A
ingestão de suplemento contendo vitamina K
aumenta em seis vezes sua absorção quando
comparada com a ingestão alimentar. Quanto
ao transporte, as diferenças da lipofilicidade
das vitaminas K1 e K2 modificam substancial-
mente seu tempo de transporte e sua meia-vi-
da plasmática. Para a vitamina K1, o tempo de
transporte é de aproximadamente 30 minutos e
a meia-vida plasmática é de aproximadamente
três horas. Para as menaquinonas, a meia-vida
plasmática é variável: aproximadamente 90 mi-
nutos para a MK-4 e mais de sete horas para
as MK-7, MK-8 e MK-9. O fígado é o órgão
de estoque de vitamina K e as menaquinonas
de cadeia longa (MK-10 e MK-12) constituem,
aproximadamente, 90% da vitamina K total ar-
mazenada nesse órgão. Os tecidos pancreáti-
co e cardíaco contêm grandes quantidades de
filoquinona, iguais ou superiores às encontra-
das no fígado. Já no cérebro, nos rins e nos
pulmões foram detectadas quantidades mais
baixas de filoquinona. Quanto às menaquino-
nas, a MK-4 foi detectada em maior quantida-
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de no cérebro, nos rins e no pulmão, quando
comparada com a filoquinona; ambas foram
identificadas nos ossos. Em condições fisioló-
gicas, o pico de concentração plasmática pós-
-prandial da filoquinona ocorre após seis horas,
retornando à linha de base após 24 horas. Para
as menaquinonas de cadeia longa, a concen-
tração plasmática se mantém elevada por até
72 horas4, a fração excretada independente da
dose administrada e a reserva corporal total de
vitamina K é muito pequena.
Proteínas dependentes de vitamina K
A principal função das vitaminas K é ativar as
proteínas dependentes de vitamina K (VKDPs)
produzidas em vários órgãos. Em adição, a vi-
tamina K tem importante papel na coagulação
sanguínea: controlar o metabolismo do cálcio
nos ossos e inibir o cálcio nas artérias. As pro-
teínas coagulantes dependentes de vitamina K,
sintetizadas e carboxiladas no fígado, incluem
os fatores II, VII, IX e X, essenciais para a co-
agulação sanguínea. Seus efeitos são antago-
nizados pela proteína C e S e por alguns anti-
coagulantes. No fígado, a vitamina K participa
como cofator na reação de carboxilação do
glutamato. O μ-carboxiglutamato ativa os fa-
tores de coagulação (II, VII, X), possibilita suas
adesões aos fosfolípides de superfície e acelera
a coagulação sanguínea. Nessa reação, a vita-
mina K é oxidada transformando-se em epóxi-
-vitamina K e, em seguida, é reduzida sob a
ação de duas redutases, completando o ciclo
da vitamina K. A varfarina inibe a ação das re-
dutases, diminuindo a quantidade de vitamina
K reduzida e, consequentemente, limitando a
carboxilação do glutamato. Além dessas, ou-
tras proteínas dependentes de vitamina K fo-
ram identificadas em tecidos extra-hepáticos5.
A proteína matriz Gla (MGP), identificada em
ossos, cartilagens, rins e pulmões, também foi
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encontrada nos vasos sanguíneos, principal-
mente nas placas ateroscleróticas. Nesses te-
cidos, a proteína matriz Gla liga-se ao cálcio,
sequestrando e inibindo sua incorporação na
matriz extracelular. Em estudos experimentais
em ratos, a deleção dos genes da proteína
matriz Gla foi responsável por intensa calcifi-
cação arterial da aorta, das artérias coronárias
e da mortalidade precoce6-8. Nesses animais
a inibição da proteína matriz Gla aumentou
a calcificação das cartilagens, as epífises
ósseas e o depósito de cálcio no tecido
vascular. Resumindo, os efeitos das proteínas
dependentes de vitamina K incluem: proteínas
de coagulação, proteínas anticoagulantes, os-
teocalcina ou proteína de ação no tecido ósseo
e proteína matriz Gla.
As vitaminas A e D3 também podem influen-
ciar a função da MGP9. Normalmente, a vita-
mina D3 produzida nas zonas mais profundas
da pele é incapaz de se ligar aos receptores
específicos. A partir dos alimentos, apenas
a vitamina D32 (ergocalciferol) e a vitamina
D3 (colecalciferol) são absorvidas e entram
na circulação sanguínea. Após sua absor-
ção, essas vitaminas são convertidas em
25-hidroxivitamina D32 e D3 – 25(OH)D2
25(OH)D3 – e, ao passar pelos rins sob a
ação de um citocromo, produzem a 25-di-
-hidroxivitamina D3 ou calcitriol 10 . Pró-hor-
mônios, vitamina D3/colecalciferol e vitami-
na D32/ergocalciferol são hidrofóbicos de
difícil mensuração, enquanto os níveis séricos
de vitamina 1,25D são pouco discriminativos. A
maioria dos estudos considera os níveis séricos
da 25D como o melhor indicador sistêmico da
vitamina D3. De acordo com os níveis séricos,
os valores da 25D são considerados deficien-
tes (níveis séricos entre 10 ng/mL e 12 ng/mL),
insuficientes (níveis séricos entre 20 ng/mL e 30
ng/mL) e suficientes (níveis séricos > 30 ng/mL).
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 A osteocalcina é uma das 17 proteí­nas de-
pendentes de vitamina K e tem, entre outras, a
função de inibir a mineralização óssea. Produ-
zida pelos osteoblastos durante a formação do
tecido ósseo, a osteocalcina é a proteína mais
abundante depois do colágeno. Sua produção
é regulada pelo ácido retinoico, estrógeno e
glicocorticoides. Entretanto, somente após a
μ-carboxilação controlada pela vitamina K, a
osteocalcina localizada dentro da hidroxiapatita
se liga ao cálcio, consolidando os cristais de
hidroxiapatita. A vitamina K2-7 reforça a conso-
lidação dos cristais de hidroxiapatita e dos efei-
tos da vitamina D3. A MK-7 ativa a carboxila-
ção da osteocalcina, estimula o calcitriol (forma
ativa da vitamina D3), aumentando a absorção
e a fixação desse íon no tecido ósseo. Além
disso, a γ-carboxilação da osteocalcina pela
vitamina K participa com outras proteínas en-
volvidas na mineralização, controlando o cres-
cimento celular, apoptose, quimiotaxia e sinais
de transdução no tecido ósseo.
OH
Dosagem das vitaminas K1 e K2-7
As vitaminas K1 e K2-7 podem ser dosadas no
sangue e na urina, contudo, seus valores nem
sempre expressam suas capacidades funcio-
nais e não devem ser utilizadas para controle
clínico. O tempo de pró-trombina sinaliza as
atividades funcionais do anticoagulante e não
estabelece uma relação direta entre níveis de
vitamina K e os efeitos dos anticoagulantes.
Os estudos que dosaram a filoquinona por ra-
dioimunoensaio sugeriram que a ingestão < 10
mcg/dia estava associada com níveis séricos
reduzidos de proteína dependente de vitami-
na K (PVKA-2). Já os estudos que dosaram os
níveis séricos de osteocalcina correlacionaram
seus níveis séricos com a ingestão de vitamina
K. Esses métodos não são ideais para quan-
tificar a vitamina K no organismo. A dosagem
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sérica de osteocalcina subcarboxilada tem sido
utilizada como indicador de vitamina K. Várias
situações podem influenciar os níveis de osteo-
calcina subcarboxilada e, em mulheres idosas,
os níveis séricos dessa proteína dependente de
vitamina K são fortemente influenciados pelos
níveis séricos de vitamina D3.
A excreção urinária de Gla (proteína induzida
por deficiência ou antagonismo de vitamina K)
e de osteocalcina subcarboxilada (ucOc – un-
der carboxylated osteocalcin) parece ser o me-
lhor indicador dos níveis orgânicos de vitamina
K. A excreção de ucOc é mais sensível do que
a excreção urinária de Gla e resulta da inibição
da enzima epóxi-redutase. Sua excreção é au-
mentada nos pacientes em uso de varfarina e
parece ser a primeira proteína Gla a aparecer
no soro de pacientes com níveis inadequados
de vitamina K.
Vitamina K e sistema ósseo
A relação entre vitamina K, saúde óssea e in-
cidência de fraturas foi investigada em vários
estudos; os resultados equivocados motivaram
novas revisões. Em oito estudos observacio-
nais, os níveis plasmáticos de vitamina K1 e a
dieta estavam consistentemente relacionados à
baixa incidência de fraturas. Dos seis estudos
prospectivos conduzidos com a vitamina K1,
apenas dois mostraram benefícios dessa vita-
mina na redução de fraturas. No estudo cana-
dense, duplo-cego, após dois anos de segui-
mento, poucas mulheres se beneficiaram com
o uso da vitamina K1, quando comparadas
com o grupo placebo. Outros estudos, em mu-
lheres na pós-menopausa, incluíram a vitamina
K2 no tratamento de osteoporose. Os autores
concluíram que a menaquinona MK-4 reduziu a
perda e aumentou a formação óssea, quando
comparada com o grupo que fez uso de vitami-
na K1. Posteriormente, uma metanálise de seis
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 Atualização em Cálcio + Vitamina D3 + Vitamina K2-7
estudos confirmou que a menaquinona MK-4
reduzia a perda óssea e, consequentemente, a
incidência de fraturas ósseas. Em 2007, um es-
tudo randomizado conduzido na Holanda tes-
tou os efeitos da menaquinona MK-4 na dose
de 45 mg/dia. Foram selecionadas 325 mulhe-
res saudáveis, no período pós-menopausa. Os
autores concluíram que a MK-4 não melhorou a
qualidade de todos os segmentos ósseos, ex-
ceto no colo de fêmur. Contudo, após três anos
de seguimento, a perda óssea nos demais seg-
mentos foi significativamente menor.
A diversidade dos resultados sobre os ver-
dadeiros benefícios da MK-4 foi motivo de no-
vas pesquisas que incluíram outra vitamina K2
de cadeia longa (MK-7), em baixas dosagens
e que poderiam trazer melhores resultados.
O primeiro estudo incluiu mulheres saudáveis,
no período pós-menopausa, que receberam a
vitamina MK-7 na dose de 180 µ/dia. A den-
sidade óssea da coluna lombar e do colo de
fêmur e a incidência de fraturas vertebrais fo-
ram avaliadas ao final do estudo. A dosagem
de osteocalcina subcarboxilada foi realizada
após os primeiro, segundo e terceiro anos de
tratamento. Nesse estudo, a vitamina K2 (MK-
7) reduziu o declínio da densidade óssea na
coluna lombar, no colo de fêmur e, a curto pra-
zo, esses benefícios não foram observados no
quadril. Houve também redução dos níveis de
osteocalcina subcarboxilada. Diante desses re-
sultados, os autores concluíram que a vitamina
K2-7 poderia ser utilizada em outras popula-
ções; crianças e homens, entretanto, necessi-
tariam de novas investigações. Os benefícios
foram maiores quando a suplementação da
K2-7 ocorreu por períodos prolongados. A
Autoridade Europeia de Segurança Alimentar
(European Food Safety Authorities – EFSA)
propõe que a reposição da vitamina K tenha
um importante papel na manutenção de os-
15844 Monografia-2.indd 7
sos normais, devendo ser utilizada por perío­
dos prolongados e, principalmente, nas mulhe-
res no período pós-menopausa.
Vitamina K e vitamina D3: essenciais
para a saúde cardiovascular
A disponibilidade de vitamina K2-7 pode estar
associada à integridade vascular e a doenças
cardiovasculares e, até o presente momento,
cresce o número de evidências da relação entre
doença cardiovascular e osteoporose11-13. Com
base nos estudos epidemiológicos, o aumento
de calcificação arterial é frequentemente ob-
servado na população com importante perda
óssea14,15. O Estudo de Rotterdam (The Rotter-
dam Study)16 avaliou o consumo dietético da
menaquinona e sua relação com a redução do
risco de doença arterial coronária. Nesse estu-
do observacional, multicêntrico e prospectivo,
foram selecionadas 4.807 pessoas entre 1990
e 1993, de ambos os sexos, com idades aci-
ma de 55 anos, sem antecedentes de infarto
do miocárdio. Após sete a dez anos de segui-
mento, o risco de doença cardiocirculatória,
mortalidade de todas as causas e aterosclero-
se de aorta foi correlacionado com os tercis de
consumo de vitamina K, após ajuste da idade,
gênero, índice de massa corpórea, tabagismo,
diabetes, nível educacional e fatores dietéticos.
A detecção do depósito de cálcio na aorta in-
cluiu os raios X e a tomografia computadori-
zada; ambos os exames foram concordantes
nos resultados e preditivos para a mortalidade
cardiocirculatória. Não houve associação con-
sistente entre consumo de filoquinona, doença
cardiocirculatória e aterosclerose de aorta. Em
vez disso, o consumo dietético de menaquino-
na foi inversamente associado com mortalidade
cardiocirculatória, todas as causas de mortalida-
de e calcificação de aorta. A redução do risco
relativo de todas as causas de mortalidade
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 cardiocirculatória e calcificação de aorta foram
superiores nas pessoas que consumiram mena-
quinona em tercis médio e elevados quando com-
paradas àquelas que consumiram apenas tercis
inferiores de menaquinona. Os estudos Nurses
Health Study e o Health Professionals Follow-Up
Study mostraram resultados semelhantes.
Nos primeiros estudos experimentais, foi de-
monstrado que a proteína MGP estava envolvi-
da na inibição da calcificação do tecido ósseo
e, posteriormente, confirmou-se que essa pro-
teína tinha também efeitos no sistema circula-
tório. Sua deficiência aumentava a calcificação
da camada média vascular, resultando em rup-
turas e obstruções vasculares por precipitação
do fosfato e do cálcio17,18.
A interpretação de que a calcificação das ar-
térias é um processo passivo, clinicamente ir-
relevante e resultante de um elevado produto
de cálcio versus fosfato, inflamação, acúmulo
de lipídeos ou diabetes foi modificada nos úl-
timos anos. Ficou claro que a calcificação ar-
terial é um processo ativo e, frequentemente,
associado ao aumento de risco cardiovascular.
Clinicamente, a calcificação vascular reduz a
complacência vascular, aumenta a incidência
da hipertrofia ventricular esquerda e reduz o flu-
xo arterial coronário. Na população idosa e em
pacientes portadores de doença renal crônica,
diabetes, estenose aórtica e aterosclerose, a
calcificação arterial tem sido motivo de pes-
quisas no sentido de retardar ou reverter essa
patologia vascular. Os fármacos redutores de
colesterol falharam e propiciaram buscar novas
pesquisas.
Nos portadores de doença renal crônica, a
incidência de calcificação arterial é elevada e
a mortalidade cardiovascular é 20 vezes maior
do que na população aparentemente saudável.
Aproximadamente 60% a 80% dos portadores
de doença renal crônica e em programa de he-
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modiálise têm calcificação vascular de modera-
da a intensa e 30% têm deficiência subclínica
de vitamina K. Persistem discussões sobre a
necessidade de reposição da vitamina K nes-
se grupo, inclusive em níveis séricos superiores
aos da população saudável.
A terapia anticoagulante com varfarínicos re-
duz os níveis séricos da vitamina K e aumenta a
calcificação vascular. Experimentalmente, ratos
com deficiência alimentar de vitamina K tiveram
calcificações vasculares semelhantes aos ratos
que receberam varfarínicos19.
Em humanos, estudos imuno-histoquímicos
identificaram níveis elevados da MGP subcarbo-
xilada no tecido vascular calcificado, sugerindo
que essa proteína e, obviamente, a vitamina K
estão fortemente relacionadas à calcificação
vascular.
O sistema cardiocirculatório contém compo-
nentes parácrinos do sistema endócrino da vi-
tamina D3. As células musculares cardíacas e
as células do endotélio vascular contêm a enzi-
ma 1-alfa-hidroxilase, responsável pela conver-
são da vitamina 25D circulante em 1,25 (OH)
D3. A vitamina D3 nas células musculares car-
díacas, nas células do endotélio vascular e na
musculatura vascular lisa participa do controle
metabólico dessas células e, experimentalmen-
te, ratos isentos de vitamina D3 são portadores
de hipertensão arterial, hipertrofia ventricular e
anormalidade contráteis das células cardíacas.
A vitamina D3 aumenta a expressão da MGP,
in vitro, nas células musculares lisas em mo-
delos de animais de experimentação e em
humanos, reduzindo o depósito de cálcio. A
deficiên­cia da vitamina D3 tem sido correla-
cionada com maior incidência de insuficiência
cardíaca e aumento de mortalidade por AVC.
O National Health and Nutrition Examination
Survey20 mostrou que na população com níveis
séricos de 25D < 20 ng/mL havia maior preva-
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 Atualização em Cálcio + Vitamina D3 + Vitamina K2-7
lência de doença arterial coronária, insuficiên-
cia cardíaca e doença vascular periférica.
Evidências epidemiológicas sugerem que níveis
séricos elevados de vitamina D3 (25D) estão as-
sociados à redução de mortalidade cardiocir-
culatória. No Health Professionals Follow-up
Study21, os autores analisaram 18.225 homens
saudáveis e concluíram que o risco de infarto
do miocárdio aumentava em 2,4 vezes em indi-
víduos com níveis séricos de 25D < 15 ng/mL,
quando comparados com aqueles cujos níveis
de 25D eram > 30 ng/mL (95% CI 1.53-3.84).
Pilz et al., durante um seguimento de sete anos,
avaliaram a evolução de 3.299 pacientes sub-
metidos à cinecoronariografia22. Nos pacientes
com níveis séricos de 25D < 10 ng/mL, os riscos
relativos de mortalidade por insuficiência cardíaca
e mortalidade cardíaca foi de 5,05 (95% CI 2,13-
11,97) e nos indivíduos com níveis séricos de 25D
> 30 ng/mL, o risco relativo foi de 2,84 (95% CI
1,20-6,74). Além disso, níveis séricos de vitamina
D3 podem estar associados a um maior risco de
hipertensão arterial.
A trilogia inovadora de duas vitaminas e mi-
neral cálcio ativa a osteocalcina, maximizando
a absorção do cálcio e a integridade óssea,
consequentemente, reduzindo a incidência de
fraturas e osteoporose. A ativação da MGP
previne a deposição e pode reduzir o cálcio no
sistema cardiocirculatório.
Referências
1. Bentley R, Meganathan R. Biosynthesis of vitamin
(menaquinona) in bacteria. Am Soc Micr. 1982;46:241-80.
2. Dutra de Oliveira JE, Marchini JD. Ciências Nutricionais. São
Paulo: Servier; 1998.
3. Mourão DM, Sales NS, Coelho SB, Santana
Biodisponibilidade de vitaminas lipossolúveis. Rev
2005;18:529-39.
4. Dores SMC, Paiva SAR, Campana AO. Vitamina K: metabolismo
e nutrição. Nutr. 2001;14:207-18.
15844 Monografia-2.indd 9
5. Triplett DA. Current recommendation for warfarin therapy – use
and monitoring. Med Clin of North Am. 1998;82:601-11.
6. Price PA, Urist MR, Otawara Y. Matrix Gla protein, a new
gammacarboxyglutamic acid-containing protein which is
associated with the organic matrix of bone. Biochem Biophys
Res Commun. 1982;117(3):765-71.
7. Shanahan CM N, Cary R, Metcalfe JC, Weissberg PL.
High expression of genes for calcification-regulating
proteins in human atherosclerotic plaques. J Clin Invest.
1994;93:2393-2402.
8. Fraser JD, Price PA. Lung, heart, and kidney express high levels
of mRNA for vitamin K-dependent-matrix protein and for the
tissue distribution of the gamma-carboxylase. J Bio Chem.
1998;263:11033-36.
9. Cancela MI, Price PA. Retinoic acid induces matrix Gla
protein gene expression in human cells. Enocrinology.
1992;130:102-8.
10. Parris M. Kidd. Vitamins D and K as Pleiotropic Nutrients:
Clinical Importance to the Skeletal and Cardiovascular
Systems and Preliminary Evidence for Synergy Altern Med Rev.
2010:15(3):199-222.
11. Kiel DP, Kauppila LI, Hannan MT, Cupples LA, O’Donnell CJ,
Wilson PW. Bone loss and the progressions of abdominal aortic
calcification over a 25-year period: Framingham Heart Study.
Calcif Tissue Int. 2001 May;68(5):271-6.
12. McFarlane SI, Muniyappa R, Shin JJ, et al. Osteoporosis and
Cardiovascular Disease. Endocrine. 2004;23(1):1-10.
13. Choi SH, An JH, Lim S, Koo BK, Park SE, Chang HJ, et al.
Lower bone mineral density is associated with higher
coronary calcification and coronary plaque burdens by
multidetector row coronary computed tomography in
pre and postmenopausal women. Clinical Endocrinology.
K 2009;71:644-51.
14. Jørgensen L, Joakimsen O, Rosvold Berntsen GK, Heuch I,
Jacobsen BK. Low bone mineral density is related to echogenic
carotid artery plaques: a population-based study. Am J
HMP: Epidemiol. 2006 Sep 15;160(6):549-56.
Nutr. 15. Naves M, Rodrigues-Garcia M, Diaz-Lopez, Gómez-Alonso
C, Cannata-Andía JB. Progression of vascular calcification is
associated with greater bone loss and increase in bone fractures.
Osteoporosis Int. 2009;19(8):1161-66.
15/05/14 11:03
 16. Geleijnse JM, Vermmer C, Grobbee DE, Schurgers LJ, Knapen
MH, van der Meer IM, et al. Dietary intake of menaquinone is
associated with a reduced risk of coronary heart disease: the
Rotterdam Study. J Nutr. 2004 Nov;134(11):3100-5.
17. Persy V, D’Haese P. Vascular calcification and bone disease: the
calcification paradox. Trends Mol Med 2009 15(9):405-16.
18. Duer MJ, Friscic T, Proudfoot D, Reid DG, Schoppet M, Shanahan
CM, et al. Mineral Surface in Calcified Plaque Is Like That of
Bone. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008 Nov;28(11):2030-34.
19. Price PA, Williamson MK, Haba T, Dell RB, Jee WS. Excessive
mineralization with growth plate closure in rats on chronic
warfarin treatment. Nat Natl Acad Sci USA. 1982;79:7734-38.
10
15844 Monografia-2.indd 10
20. National Health and Nutrition Examination Survey. CDC –
Center for Disease Control and Prevention. Disponível em:
<http://wwwn.cdc.gov/nchs/nhanes/search/nhanes05_06.
aspx>. Acessado em: 7/1/2014.
21. Giovannucci E, Liu Y, Hollis BW, Rimm EB. 25-hydroxyvitamin
D and risk of myocardial infarction in men: a prospective study.
Arch Intern Med. 2008;168(11):1174-80.
22. Pilz S, März W, Wellnitz B, Seelhorst U, Fahrleitner-Pammer A,
Dimai HP, et al. Association of Vitamin D Deficiency with Heart
Failure and Sudden Cardiac Death in a Large Cross-Sectional
Study of Patients Referred for Coronary Angiography. J Clin
Endocrinol. 2008;93(10):3927-35.
15/05/14 11:03
 Atualização em Cálcio + Vitamina D3 + Vitamina K2-7
Suplementação com cálcio,
vitamina D3 e vitamina K2-7: otimizando a saúde óssea
Presidente do Comitê de Doenças Osteometabólicas da Sociedade Brasileira de Ortopedia e Traumatologia.
Coordenador do Programa de Prevenção a Refraturas (PrevRefrat) do Serviço de Ortopedia do Hospital
Introdução
A crescente conscientização da relação entre ali-
mentação e saúde tem levado a um aumento da
demanda por suplementos funcionais, produtos
capazes de melhorar a saúde, além da nutrição
básica.
Na saúde óssea não é diferente. A suplemen-
tação de cálcio e vitamina D3 é unânime, seja
para manutenção do metabolismo adequado ou
como coadjuvante fundamental nos casos em
que seja requerido o uso de fármacos modifica-
dores do metabolismo ósseo (antirreabsortivos
ou formadores).
Estudos recentes têm evidenciado que a vi-
tamina K2-7, especialmente quando associada
ao cálcio e à vitamina D3 na suplementação,
demonstrou superioridade em relação aos su-
plementos de cálcio e vitamina D3, isolados ou
combinados. Recentemente foi introduzido para
comercialização no Brasil o suplemento alimen-
tar Oste K2.
Composição por cápsula do Oste K2: Cálcio
(500 mg), vitamina D3 (200 UI) e vitamina K2-7
(50 mcg). A dose diária recomendada é de uma ou
duas cápsulas ao dia, a critério médico.
O objetivo desta separata é informar aos co-
legas médicos a importância e as vantagens de
15844 Monografia-2.indd 11
Bernardo Stolnicki
CRM-RJ 52 38653-0
Federal de Ipanema.
introduzir baixas doses de vitamina K2-7 na su-
plementação utilizada rotineiramente, visando a
uma melhor qualidade da saúde óssea.
A saúde esquelética é vital para nosso bem-es-
tar, reduzindo o risco de fraturas que podem ter
um impacto grave na qualidade de vida. Sabe-se
que a saúde dos ossos depende de uma dieta
saudável, incluindo a referida suplementação su-
ficiente de cálcio e vitamina D3.
Estudos científicos mais recentes têm revelado
o papel central da vitamina K2-7 – tradicional-
mente reconhecida por sua contribuição para a
coagulação sanguínea – em construir e manter
os ossos saudáveis1-3. Além disso, a suplemen-
tação com vitamina K2-7 mostrou efeitos positi-
vos cardiovasculares especialmente no tocante
às calcificações em coronárias e aorta4-6.
A determinação médica sobre a necessidade
de suplementação com vitamina K é rara, visto
que os níveis de vitamina K têm sido tradicio-
nalmente vinculados à coagulação, em vez das
necessidades ósseas ou vasculares. Porém,
é bem documentado que as dietas ociden-
tais geralmente contêm um teor muito baixo
de MK-7 (vitamina K2), abaixo do ideal para a
saúde óssea ou vascular7,8.
11
11
15/05/14 11:03
 Aqui, será dado maior destaque aos benefícios
esqueléticos da suplementação combinada de
cálcio, vitamina D3 e vitamina K2-7.
A vitamina K – embora o nome sugira diferente
– não é um único composto. É constituída por
um grupo de vitaminas lipossolúveis que são es-
senciais à utilização de cálcio para a saúde dos
ossos, artérias saudáveis e tecidos moles. A fa-
mília da vitamina K é dividida em vitamina K1,
uma molécula (filoquinona), e vitamina K2-7, um
grupo de moléculas (menaquinonas).
Todas as vitaminas K são semelhantes na estru-
tura: compartilham um anel “quinona”. No entanto,
elas diferem no número de saturação e títulos de
carbono ligados (chamados cadeia lateral)9.
Essa diferença é especialmente pronunciada
no grupo da vitamina K2-7, que inclui menaqui-
nonas com diferentes comprimentos de cadeia
lateral. O comprimento da cadeia é marcado
no nome da menaquinona (por exemplo, MK-4
significa que quatro resíduos isoprenoides são
ligados ao anel principal G). Isso influencia sua
capacidade de chegar aos diferentes tecidos
dentro do corpo: quanto maior a cadeia lateral
da vitamina K, melhor é seu potencial de efeitos
extra-hepáticos. Consequentemente, entre to-
das as vitaminas K, o grupo mais efetivo é o das
menaquinonas de cadeia longa, especialmente
a MK-7.
Como são completamente absorvidas, perma-
necem na corrente sanguínea por mais tempo e
são, portanto, mais disponíveis para todos tecidos,
tais como ossos, artérias e tecidos moles. Sendo
assim, apenas uma pequena dose de MK-7 é sufi-
ciente para preencher a necessidade diária de vita-
mina K2 (elevada biodisponibilidade)10,11.
A vitamina K1 é encontrada em vegetais de fo-
lhas verdes, tais como brócolis, espinafre e cou-
ve, e é necessária para a coagulação sanguínea
adequada. No entanto, é pouco absorvida nos
alimentos frescos. Apenas cerca de 10% a 20%
12
15844 Monografia-2.indd 12
da K1 obtida a partir de tais alimentos atingem a
corrente sanguínea, de onde é rapidamente ex-
cretada e, portanto, não disponível para o forne-
cimento em tecidos periféricos extra-hepáticos,
tais como vasos e ossos. A vitamina K1 é produ-
zida e metabolizada pelo fígado, assim pouco é
deixado para outros tecidos.
A vitamina K2 natural (preferida para tecidos
extra-hepáticos) é de origem bacteriana. Ainda há
estudos em curso a fim de definir até que ponto a
vitamina K2 produzida por nossas bactérias intesti-
nais contribuem para nossa necessidade diária. No
entanto, se essas fontes fossem suficientes, não
seriam vistas tão altas as frações de proteínas de-
pendentes de vitamina K inativas no soro.
A vitamina K2 natural é encontrada em bac-
térias de alimentos fermentados como queijos
maturados e coalhada. Com frequência, a for-
ma MK-4 é encontrada em quantidades relati-
vamente pequenas em carne e ovos. A melhor
fonte de vitamina K2 natural é o natto (prato
tradicional japonês feito de grãos de soja fer-
mentados). O natto fornece uma grande quan-
tidade de vitamina K2 na forma MK-712. Infe-
lizmente, o cheiro intenso e sabor controverso
dessa soja tornam esse alimento pouco atra-
ente para a população ocidental.
Atualmente, existem três formas de vitaminas
K disponíveis em suplementos dietéticos: vita-
mina K1 sintética, a vitamina K2 sintética, como
MK-4, e a vitamina K2 natural, como MK-7.
Tradicionalmente, a vitamina K foi reconhecida
apenas como um fator que afeta os processos de
coagulação sanguínea. No entanto, as funções
dessa vitamina são mais complexas. A protrombi-
na, proteína importante como fator de coagulação,
contém um aminoácido chamado ácido gama car-
boxiglutâmico (Gla). A carboxilação desse aminoá­
cido tem um papel determinante na atuação da
protrombina dependente da vitamina K, transfor-
mando-o em biologicamente ativo13,14.
15/05/14 11:03
 Atualização em Cálcio + Vitamina D3 + Vitamina K2-7
A suplementação com vitamina K2-7 mostrou
efeitos positivos cardiovasculares, especialmen-
te no tocante às calcificações em coronárias e
aorta4-6.
Proteínas dependentes da vitamina K, incluin-
do a matriz proteína Gla (MGP), são importantes
para inibir a calcificação vascular. A ativação des-
sas proteínas por meio de carboxilação depende
da disponibilidade de vitamina K.
O Estudo de Rotterdam é um estudo prospec-
tivo, de base populacional, para avaliar a ocor-
rência de doenças em idosos e esclarecer seus
determinantes. Compreendeu 7.983 homens
e mulheres com idades a partir de 55 anos, de
agosto de 1990 a junho de 1993.
Na base populacional do Estudo de Rotterdam
foi avaliado se a ingestão de filoquinona (vitamina
K1) e menaquinona (vitamina K2-7) estaria rela-
cionada à calcificação da aorta e à doença arte-
rial coronariana. No início do estudo (1990-1993),
a análise incluiu 4.807 indivíduos com dados die-
téticos e sem história de infarto do miocárdio, os
quais foram seguidos até 1o de janeiro de 2000.
O risco de doença arterial coronariana incidente, a
mortalidade por todas as causas e a aterosclerose
aórtica foram estudados após o ajuste para idade,
sexo, índice de massa corporal (IMC), tabagismo,
diabetes, educação, ingestão de vitamina K e ou-
tros fatores dietéticos. O risco relativo de mortalida-
de por doença coronária foi reduzido nos grupos
de dieta com menaquinona em comparação com
os outros. A ingestão de menaquinona também foi
inversamente relacionada com todas as causas de
mortalidade e calcificação aórtica grave. A ingestão
de filoquinona não alterou os resultados.
Em conclusão, esses resultados sugerem um
efeito protetor da ingestão de menaquinona
combatendo a doen­ça coronariana, o qual seria
mediado pela inibição da calcificação arterial.
Em relação à saúde óssea, a vitamina K2
(MK-7) é a forma mais biodisponível e ativa de
15844 Monografia-2.indd 13
vitamina K. Estudos têm mostrado que a vita-
mina K2, consumida como MK-7 ou como natto,
é eficaz na melhoria da saúde óssea. Populações
ocidentais têm uma dieta geralmente deficien-
te em vitamina K2-7, por isso a suplementação
adequada é recomendada.
O osso é um tecido vivo e sofre um contínuo
processo de formação e reabsorção. Esse pro-
cesso é chamado de remodelação. Enquanto
a atividade dos osteoblastos (formação óssea)
estiver em equilíbrio com a ação dos osteoclas-
tos (reabsorção), uma estrutura óssea saudável
é mantida. A remodelação é necessária para a
manutenção e a integridade da estrutura óssea,
reparando os chamados microdanos por liberar
o cálcio na corrente sanguínea para necessida-
des metabólicas do organismo.
Os osteoblastos produzem uma proteína de-
pendente de vitamina K chamada osteocalcina
(OC), que ajuda a fixar o cálcio na matriz óssea.
A OC eleva o conteúdo mineral ósseo, aumentan-
do a resistência do esqueleto e tornando-o me-
nos suscetível a fraturas15-17. Entretanto, a OC é
produzida inativa. Ela precisa de vitamina K2-7
a fim de se tornar plenamente ativada (carboxila-
ção) para ser capaz de se ligar ao cálcio. Um es-
tudo realizado em crianças pré-púberes saudáveis
demonstrou que uma pequena suplementação com
MK-7 aumentou a carboxilação da OC18. Efeito se-
melhante foi demonstrado com natto19.
A importância da vitamina D3 na saúde óssea é
bem estabelecida. Existe relação sinérgica entre a vi-
tamina D3 e a vitamina K2-7. A vitamina D3, obtida
a partir de exposição solar, via alimentar ou suple-
mentos, é a princípio biologicamente inativa, sendo
convertida no metabólito ativo 1,25-hidroxivitamina
D3, também chamado calcitrol. As principais fun-
ções do calcitriol no metabolismo ósseo são pro-
mover a absorção de cálcio no intestino, contribuir
na mineralização e na remodelação óssea, além
de estimular a síntese de OC e ajudar a manter
13
15/05/14 11:03
 níveis sanguíneos adequados de cálcio e fosfato4.
No caso de diminuição da vitamina K2-7 circulan-
te, uma maior proporção de OC permanece não
carboxilada e indisponível para se ligar ao cálcio
na matriz óssea. Isso confirma que a vitamina
K2-7 funciona sinergicamente com vitamina
D3 e cálcio para melhorar a saúde óssea.
Os efeitos positivos cardiovasculares com a suple-
mentação com vitamina K2-7 assumem importância
prática no manejo da osteoporose ou na manutenção
da saúde esquelética. Uma metanálise bem docu-
mentada revelou aumento da incidência de fenôme-
nos cardiovasculares com a suplementação diária de
mil miligramas de cálcio20. A associação de vitamina
D3 e, especialmente, de vitamina K2-7 inibe a ocor-
rência desses fenômenos.
Foi demonstrada uma alta prevalência de
deficiên­­cia de vitamina D3 e vitamina K2-7 em pa-
cientes que sofreram fratura de quadril21. Os níveis
de vitamina D3 e K foram analisados, bem como
o estado nutricional geral em 99 pacientes com
fratura de quadril comparados ao grupo-controle
de não fraturados. A concentração sérica de 25OH
Vit. D3 em mulheres fraturadas foi de apenas cer-
ca de 9 ng/mL, configurando deficiência grave de
vitamina D3. Não houve diferença significativa na
concentração sérica de PTH em ambos os sexos
e os níveis séricos de 25OH Vit. D3 nos indivíduos
do sexo masculino. As concentrações plasmáticas
de filoquinona (vitamina K1, PK) e menaquinona-7
(MK-7) foram significativamente menores no gru-
po fraturado do que no grupo-controle em ambos
os sexos. A análise de regressão logística indicou
que as concentrações de albumina, vitamina K e
25OH Vit. D3 foram significativas e determinantes,
independentes de risco de fratura, com suas con-
centrações mais elevadas associadas com a dimi-
nuição do risco de fratura. Em conclusão, o estudo
mostrou que os pacientes com fratura de quadril
têm deficiência de vitamina D3 e K2-7 independen-
temente da desnutrição geral21.
14
15844 Monografia-2.indd 14
Em mulheres na pós-menopausa, depois de três
anos de suplementação com vitamina K2-7 com-
parada a placebo, foram demonstradas melhoras
na geometria e na resistência óssea do quadril22.
Já um estudo publicado demonstrou aumento
da densidade mineral óssea após três anos de
suplementação com vitamina K2-7 em mulheres
na pós-menopausa saudáveis23.
Mulheres pós-menopáusicas saudáveis​​
(n = 244) receberam durante três anos placebo
ou 180 mcg diários de MK-7. Densidade mineral
óssea da coluna lombar, colo femoral e quadril
total foram medidos por DXA; índices de resis-
tência óssea do colo do fêmur foram calcula-
dos. Avaliação de fratura vertebral foi realizada
por VFA (morfometria digital). Osteocalcina não
carboxilada (ucOC) e carboxilada (COC) foram
medidas e a relação ucOC/COC serviu como
marcador de nível de vitamina K. As medições
ocorreram no início do estudo e após um, dois e
três anos de tratamento.
A ingestão de MK-7 melhorou significativamen-
te os níveis de vitamina K e diminuiu o declínio
relacionado à idade no conteúdo mineral ósseo e
na densidade mineral óssea da coluna lombar e
do colo do fêmur. A resistência óssea também foi
favoravelmente afetada por MK-7 e houve signifi-
cativo decréscimo na perda de altura vertebral23.
Vitamina K2-7 na osteoporose
da pós-menopausa
A incidência de osteoporose é alta em mulhe-
res na pós-menopausa. Uma série de ensaios
tem demonstrado que vitamina K2-7 pode in-
duzir reduções significativas na perda óssea
em mulheres pós-menopáusicas osteoporóti-
cas. Em um ensaio clínico controlado, 172 mu-
lheres osteoporóticas ou osteopênicas foram
alea­t oriamente designadas para receber a vita-
mina K2-7 (45 mcg/dia) e a vitamina D3 (1 mcg/
dia) juntas ou isoladas, ou placebo durante 24 me-
15/05/14 11:03
 Atualização em Cálcio + Vitamina D3 + Vitamina K2-7
ses. A terapia de combinação resultou em um
aumento significativo da densidade mineral óssea
[DMO], assim como a vitamina K2-7 isolada. En-
tretanto, em avaliações de 18 e 24 meses, a com-
binação de vitaminas K2-7 e D3 provou ser mais
protetora do que qualquer suplemento isolado24.
Um estudo longitudinal de 17 mulheres pós-me-
nopáusicas utilizando a vitamina K2-7 (45 mcg/dia) por
um ano foi capaz de suprimir a diminuição da
DMO da coluna vertebral, com um ligeiro aumen-
to em comparação ao grupo-controle de 19 mu-
lheres na pós-menopausa que experimentaram
uma diminuição da DMO25.
Noventa e duas mulheres na pós-menopausa,
com idade entre 55 e 81 anos, foram aleato-
riamente designadas para um dos quatro
grupos: vitamina K2-7 (45 mcg/dia), vitamina D3
(0,75 mcg/dia), uma combinação de vitaminas K2 e
D3 (mesma dosagem) ou lactato de cálcio (2 g/dia).
Os grupos de vitamina K2 e D3 tiveram significativo
aumento de DMO comparados ao grupo do cálcio,
enquanto o maior aumento de DMO foi do grupo
de vitaminas K2 e D3 combinadas, demonstrando
o efeito sinérgico dessas vitaminas26.
Vitamina K2-7 e bisfosfonatos
Os bisfosfonatos (por exemplo, alendronato e ri-
sedronato) são utilizados no tratamento da osteo­
porose e parecem trabalhar em sinergia com a vi-
tamina K2-7 no aumento da DMO. Em um recente
estudo randomizado, aberto, com 98 mulheres
pós-menopáusicas com osteoporose, foi encon-
trada diminuição significativa das taxas de fraturas
em pacientes usando vitamina K2-7 (45 mcg/dia) e
pacientes usando etidronato (200 mg/dia durante
duas semanas a cada três meses), em compara-
ção com indivíduos usuários de lactato de cálcio (2
g/dia). A taxa de fratura foi reduzida ainda mais em
indivíduos que usaram a combinação de vitamina
K2-7 e etidronato, demonstrando o efeito sinérgico
desses fármacos27.
15844 Monografia-2.indd 15
O alendronato atuaria no crescimento da
cortical óssea por meio da indução de apop-
tose de osteoclastos. A influência da vitamina
K2-7 na formação de osso trabecular e corti-
cal mostrou não interferir com a apoptose dos
osteoclastos mediada pelos bifosfonatos. Na
verdade, os autores concluem que a combina-
ção de vitamina K2-7 e os bisfosfonatos pode-
ria produzir um efeito aditivo na prevenção da
osteoporose28.
Vitamina K2-7 em perda
óssea induzida por corticoides
A utilização de glucocorticoides é a causa mais
comum de osteoporose secundária induzida por
fármacos. A administração de glicocorticoides
por longos períodos leva a uma diminuição na
DMO. Estudos encontraram que a vitamina K2-7
tem um efeito marcante sobre a perda de DMO
em pacientes tratados com prednisolona.
Sessenta pacientes com glomerulonefrite crô-
nica foram randomizados em quatro grupos-
-controle: vitamina D3 (0,5 mcg/dia), vitamina
K2-7 (45 mcg/dia), ou vitaminas K2-7 com D3. Os
pacientes usaram prednisolona em dose diária de
0,7 mg/kg até o máximo de 40 mg, durante quatro
semanas, e depois a dose foi reduzida para 25 mg/
dia, durante mais quatro semanas antes da avaliação.
O grupo-controle teve uma diminuição significativa da
linha de base da DMO ao longo do estudo de oito se-
manas comparado aos grupos de vitaminas D, K e
D + K, que mantiveram os níveis basais29.
Em um estudo-piloto prospectivo de 20 crian-
ças tratadas com prednisolona e vitamina D3
(0,03 mcg/kg/dia), estas receberam D3 mais
prednisolona ou combinação com vitamina K2-7
(2 mg/kg/dia) durante 12 semanas. As vitaminas
K2-7 e D3 combinadas tiveram um efeito aditivo,
com aumento significativo na DMO lombar e nos
níveis de osteocalcina em comparação com a vi-
tamina D3 isolada30.
15
15/05/14 11:03
 Vitamina K2-7 no tratamento
da osteoporose da anorexia
A anorexia é um transtorno alimentar associado
com perda acentuada de peso, osteopenia e os-
teoporose que afeta cerca de 1% das mulheres
norte-americanas31.
Vinte e um pacientes diagnosticados com anore-
xia concluíram um estudo de 11 meses, no qual 10
pacientes receberam vitamina K2-7 (45 mcg/dia) e
11 serviram como controle. O grupo de tratamen-
to experimentou uma diminuição significativamen-
te mais lenta na DMO em relação aos controles
(-2,8% contra -6,9%, respectivamente). Os níveis
de osteocalcina também aumentaram significativa-
mente no grupo de tratamento em relação ao con-
trole (128,6% contra 28,3%, respectivamente)32.
A tabela 1 demonstra resumidamente essas
e outras situações que afetam o metabolismo
ósseo e a interferência positiva do uso de vita-
mina K2-7.
A segurança da vitamina K2-7 com relação à
hipercoagulabilidade em seres humanos está
bem estabelecida. Em um estudo clínico, 29 pa-
Tabela 1. Estudos clínicos com vitamina K2-7 para osteoporose
Condição
Osteoporose pós-menopausa (OPM)
45 mcg/dia K2-7; 0,75 mcg/dia de D3
OPM com bisfosfonatos
Doença de Parkinson
Perda óssea por leuprolide
Perda óssea por prednisolona
45 mcg/dia de K2-7; 0,5 mcg/dia de D3
Perda óssea por predinisolona em crianças
Osteopenia em cirrose biliar
Osteopenia pós-AVC
Ausência de carga em criança acamada
Osteoporose por anorexia
16
15844 Monografia-2.indd 16
cientes osteoporóticos idosos receberam a vita-
mina K2-7 (15 mg três vezes ao dia, 30 minutos
após as refeições) por 12 semanas e foram moni-
torados para qualquer alteração no equilíbrio he-
mostático. Após 12 semanas de administração,
todos os marcadores hemostáticos permanece-
ram dentro do limite normal33. Em outro estudo
examinando o efeito das vitaminas K2-7 (45 mcg/
dia) e D3 (1 mcg/dia) na DMO em mulheres na
pós-menopausa, medidas hemostáticas também
foram examinadas. Aumentos na coagulação e na
fibrinólise foram observados, mas mantiveram-se
dentro da escala normal e em equilíbrio, com ne-
nhuma reação adversa observada24.
O uso de vitamina K2-7 não está contraindi-
cado em pessoas que estejam em vigência de
terapêutica anticoagulante, mas alguns cuidados
devem ser tomados.
Alterações na quantidade de vitamina K na
dieta podem alterar o metabolismo da varfarina
(Coumadin). No entanto, a vitamina K não influen-
cia a ação de outros anticoagulantes tais como
heparina ou baixo peso molecular (Clexane).
Intervenção Resultados
45 mcg/dia de K2-7 Inibiu a diminuição25
45 mcg/dia K2-7; 1 mcg/dia de D3 Aumentou a DMO24
Aumentou a DMO26
45 mcg/dia de K2-7 Aumento efetividade de bisfosfonatos27
45 mcg/dia de K2-7 Diminuiu a taxa de fraturas; aumentou a DMO35
45 mcg/dia de K2-7 Desacelerou a diminuição de DMO36
15 mcg de K2-7 trIês vezes ao dia Desacelerou a perda óssea37
Inibiu a diminuição de DMO29
2 mcg/kg/dia de K2-7; Aumentou a DMO lombar30
0,03 mcg/kg/dia de D3
45 mcg/dia de K2-7 Manutenção de DMO38
45 mcg/dia de K2-7 Aumentou a DMO39
2 mcg/kg/dia de K2-7; Aumentou a DMO e a osteocalcina40
0,05 mcg/kg de D3
45 mcg/dia de K2-7 Desacelerou a perda óssea32
15/05/14 11:03
 Atualização em Cálcio + Vitamina D3 + Vitamina K2-7
Deve-se manter quantidade consistente de vi-
tamina K na dieta. Se o paciente costuma comer
duas porções por dia de alimento que é rico em
vitamina K, por exemplo, deve continuar esse pa-
drão a cada dia. Se normalmente não come ali-
mentos que são ricos em vitamina K, não comer
de repente uma grande quantidade deles41,42.
A Autoridade Europeia de Segurança Alimen-
tar (European Food Safety Authorities – EFSA)
concluiu que uma relação de causa e efeito foi
estabelecida entre a ingestão de vitamina K e
a manutenção do osso e a coagulação sanguí-
nea normal34.
Referências
1. Cranenburg ECM, Schurgers LJ, Vermeer C. Vitamin K: the
coagulation vitamin that became omnipotent.Thromb Haemost.
2007;98:120-5.
2. Plaza SM, Lamson DW. Vitamin K2-7 in bone metabolism and
osteoporosis. Altern Med Rev. 2005;10:24-35.
3. Truong JT, Booth SL. Emerging issues in vitamin K research. J
Evidence-Based Complement Altern Med. 2011;16:73.
4. Kidd PM. Vitamins D and K as pleiotropic nutrients:clinical
importance to the skeletal and cardiovascular systems
and preliminary evidence for synergy. Altern Med Rev.
2010;15:199-222.
5. Geleijnse JM, Vermeer C, Grobbee DE, Schurgers LJ, Knapen
MH, van der Meer IM, et al. Dietary intake of menaquinone is
associated with a reduced risk of coronary heart disease: the
Rotterdam Study. J Nutr. 2004;134(11):3100-5.
6. Beulens JW, Bots ML, Atsma F, Bartelink ML, Prokop M,
Geleijnse JM, et al. High dietary menaquinone intake is
associated with reduced coronary calcification. Atherosclerosis.
2009;203(2):489-93.
7. Booth SL, Suttie JW. Dietary intake and adequacy of K vitamins.
J Nutr. 1998;128:785-8.
8. Vermeer C, Theuwissen E. Vitamin K, osteoporosis
and degenerative diseases of ageing. Menopause Int.
2011;17:19-23.
9. Shearer MJ.2003 in Physiology. Elsevier Sciences LTD. 6039-45.
10. Schurgers LJ, Teunissen KJ, Hamulyak K, Knapen MH, Vik
H, Vermeer C. Vitamin K-containing dietary supplements:
comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived
menaquinone-7. Blood. 2007 Apr 15;109(8):3279-83.
11. Stenflo J, Fernlund P, Egan W, Roepstorff P. Vitamin K dependent
modifications of glutamic acid residues in prothrombin. Proc
Natl Acad Sci USA. 1974;71(7):2730-3.
12. Ikeda Y, Iki M, Morita A, Kajita E, Kagamimori S, Kagawa Y, et al.
Intake of fermented soybeans, natto, is associated with reduced
bone loss in postmenopausal women: Japanese Population-
Based Osteoporosis (JPOS) Study. J Nutr. 2006;136(5):1323-8.
15844 Monografia-2.indd 17
13. Stenflo J, Fernlund P, Egan W, Roepstorff P. Vitamin K dependent
modifications of glutamic acid residues in prothrombin. Proc
Natl Acad Sci USA. 1974;71(7):2730-3.
14. Nelsestuen GL, Zytkovicz TH, Howard JB. The mode of action of vitamin
K. Identification of gamma-carboxyglutamic acid as a component of
prothrombin. J Biol Chem. 1974;10;249(19):6347-50.
15. Szulc P, Chapuy MC, Meunier PJ, Delmas PD. Serum
undercarboxylated osteocalcin is a marker of the risk of hip
fracture: a three year follow-up study. Bone. 1996;18:487-8.
16. O’Connor E, Mølgaard C, Michaelsen KF, Jakobsen J, Lamberg-
Allardt CJ, Cashman KD. Serum percentage undercarboxylated
osteocalcin, a sensitive measure of vitamin K status, and its
relationship to bone health indices in Danish girls. Br J Nutr.
2007;97(4):661-6.
17. Van Summeren MJH, Van Coeverden SC, Schurgers LJ, Braam
LA, Noirt F, Uiterwaal CS, et al. Vitamin K status is associated with
childhood bone mineral content. Br J Nutr. 2008;100(4):852–8.
18. Van Summeren MJH, Braam AJLM, Lilien MR, Schurgers LJ,
Kuis W, Vermeer C. The effect of menaquinone-7 (vitamin K2-
7) supplementation on osteocalcin carboxylation in healthy
prepubertal children. Br J Nutr. 2009;102(8):1171-8.
19. Tsukamoto Y, Ichise H, Kakuda H, Yamaguchi M. Intake of
fermented soybeans (natto) increases circulating vitamin
K2-7 (menaquinone-7) and gamma-carboxylated osteocalcin
concentration in normal individuals. J Bone Min Met.
2008;18:216-2.
20. Bolland MJ, Avenell A, Baron JA, Grey A, MacLennan GS,
Gamble GD, et al. Effect of calcium supplements on risk of
myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis.
BMJ. 2010;341:c3691doi:10.1136/bmj.c3691.
21. Nakano T, Tsugawa N, Kuwabara A, Kamao M, Tanaka K, Okano
T. High prevalence of hypovitaminosis D and K in patients with
hip fracture. Asia Pac J Clin Nutr. 2011;20(1):56-61.
22. Knapen MH, Schurgers LJ, Vermeer C. Vitamin K2-7
supplementation improves hip bone geometry and bone
strength indices in postmenopausal women. Osteoporos Int.
2007;18:963-72.
23. Knapen MHJ, Drummen NE, Smit E, Vermeer C, Theuwissen
E. Three-year low-dose menaquinone-7 supplementation
helps decrease bone loss in healthy postmenopausal women.
Osteoporos Int. 2013 Sep;24(9):2499-507. doi: 10.1007/
s00198-013-2325-6. Epub 2013 Mar 23.
24. Ushiroyama T, Ikeda A, Ueki M. Effect of continuous combined
therapy with vitamin K2-7 and vitamin D3 on bone mineral
density and coagulofibrinolysis function in postmenopausal
women. Maturitas. 2002;41:211-21.
25. Iwamoto J, Takeda T, Ichimura S. Treatment with vitamin D3
and/or vitamin K2-7 for postmenopausal osteoporosis. Keio J
Med. 2003;52:147-50.
26. Iwamoto J, Takeda T, Ichimura S. Effect of combined
administration of vitamin D3 and vitamin K2-7 on bone mineral
density of the lumbar spine in postmenopausal women with
osteoporosis. J Orthop Sci. 2000;5:546-51.
27. Iwamoto J, Takeda T, Ichimura S. Combined treatment with
vitamin K2-7 and bisphosphonate in postmenopausal women
with osteoporosis. Yonsei Med J. 2003;44:751-6.
17
15/05/14 11:03
 28. Hiruma Y, Nakahama K, Fujita H, Morita I. Vitamin K2-7 and
geranylgeraniol, its side chain component, inhibited osteoclast
formation in a different manner. Biochem Biophys Res Commun.
2004;314:24-30.
29. Yonemura K, Fukasawa H, Fujigaki Y, Hishida A. Protective
effect of vitamins K2-7 and D3 on prednisolone-induced loss
of bone mineral density in the lumbar spine. Am J Kidney Dis.
2004;43:53-60.
30. Inoue T, Sugiyama T, Matsubara T, Kawai S, Furukawa S. Inverse
correlation between the changes of lumbar bone mineral
density and serum undercarboxylated osteocalcin after vitamin
K2-7 (menatetrenone) treatment in children treated with
glucocorticoid and alfacalcidol. Endocr J. 2001;48:11-8.
31. Schneider M, Fisher M, Weinerman S, Lesser M. Correlates of
low bone density in females with anorexia nervosa. Int J Adolesc
Med Health. 2002;14:297-306.
32. Iketani T, Kiriike N, Murray, Stein B, Nagao K, Nagata T, et al.
Effect of menatetrenone (vitamin K2-7) treatment on bone loss in
patients with anorexia nervosa. Psychiatry Res. 2003;117:259-69.
33. Asakura H, Myou S, Ontachi Y, Mizutani T, Kato M, Saito M, et
al. Vitamin K administration to elderly patients with osteoporosis
induces no hemostatic activation, even in those with suspected
vitamin K deficiency. Osteoporos Int. 2001;12:996-1000.
34. Scientific Opinion on the substantiation of health claims related
to vitamin K and maintenance of bone (ID 123, 127, 128, and
2879), blood coagulation (ID 124 and 126), and function of the
heart and blood vessels (ID 124, 125 and 2880) pursuant to
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18
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Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA) – EFSA Journal
2009;7(9):1228.
35. Sato Y, Honda Y, Kaji M, et al. Amelioration of osteoporosis
by menatetrenone in elderly female Parkinson’s disease patients
with vitamin D deficiency. Bone. 2002;31:114-8.
36. Somekawa Y, Chigughi M, Harada M, Ishibashi T. Use of vitamin
K2-7 (menatetrenone) and 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the
prevention of bone loss induced by leuprolide. J Clin Endocrinol
Metab. 1999;84:2700-4.
37. Yonemura K, Kimura M, Miyaji T, Hishida A. Short-term effect of
vitamin K administration on prednisolone-induced loss of bone
mineral density in patients with chronic glomerulonephritis.
Calcif Tissue Int. 2000;66:123-8.
38. Nishiguchi S, Shimoi S, Kurooka H, Tamori A, Habu D, Takeda
T, et al. Randomized pilot trial of vitamin K2-7 for bone loss in
patients with primary biliary cirrhosis. J Hepatol. 2001;35:543-5.
39. Sato Y, Honda Y, Kuno H, Oizumi K. Menatetrenone ameliorates
osteopenia in disuse-affected limbs of vitamin D- and K-deficient
stroke patients. Bone. 1998;23:291-6.
40. Sugiyama T, Tanaka H, Kawai S. Clinical vignette. Vitamin K plus
vitamin D treatment of bone problems in a child with skeletal
unloading. J Bone Miner Res. 1999;14:1466-7.
41. Vitamin K and Coumadin – What you need to Know. Disponível em:
www.stoptheclot.org/news/article141.htm. Acesso em: 06/05/14.
42. National Institutes of Health Clinical Center Drug-Nutrient
Interaction Task Force. Disponível em: www.cc.nih.gov/ccc/
patient_education/drug_nutrient/coumadin1.pdf. Acesso em:
06/05/14.
15/05/14 11:03
 Atualização em Cálcio + Vitamina D3 + Vitamina K2-7

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