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Les neurotransmetteurs PACES

Physiologies respiratoire et cardiaque intégrées (Université de Nantes)

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Les neurotransmetteurs

Introduction
Un neuromédiateur est une substance chimique libérée par un neurone au niveau d’une synapse qui
modifie de manière spécifique l’activité d’une autre cellule.

Pour qu’une substance soit considérée comme neuromédiateur, il faut plusieurs critères :
 Elle doit être synthétisée par le neurone
 Etre présente dans la terminaison pré synaptique
 Etre libérée en quantité suffisante
 On doit pouvoir reproduire l’effet endogène en appliquant cette substance sur la cellule cible
 Etre inactivée de manière spécifique.

Les neuromédiateurs sont composés de 3 familles :

→ neurotransmetteurs « classiques » : Ach, amines = (dopamine, noradrénaline, histamine,


sérotonine), AA excitateurs (glutamate et aspartate), AA inhibiteurs (GABA et glycine) et les neuropeptides

→ neuro modulateurs : pas d’action propre, mais modifient l’activité des autres, comme la purine
ou l’ATP

→ neurohormones

On va identifier des synapses à Ach, ou à dopamine par exemple, mais on a généralement plusieurs
substances par terminaison = colocalisation. Plusieurs neuromédiateurs, mais pas plusieurs
neurotransmetteurs.

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Synapses à Ach
I) Métabolisme

A) Synthèse, stockage et libération

Très présente dans tout l’organisme, c’est le neurotransmetteur du parasympathique

Sa synthèse se fait à partir de choline extracellulaire, qui provient


 Soit de la dégradation d’un lipide = phosphatidylcholine,
 Soit de la récupération de choline dans la fente.
Cette choline est captée par un transporteur de haute affinité = HACU.

L’acétyl est issue de l’acetyl CoA fabriqués à partir du pyruvate dans la mitochondrie, puis les 2 parties sont
assemblées par une enzyme = CAT.

Elle est ensuite stockée dans les vésicules pré synaptiques, environ 3000 molécules d’Ach par vésicule.
Ensuite elle sera libérée dans la fente, ce qui est lié à l’ouverture des canaux calciques voltages dépendants,
et se fixera sur des récepteurs post synaptiques.

B) Physiopathologie

 Toxines botuliques & tétaniques qui agissent sur les vesicule à Ach

 Ac anti canaux calciques fabriqués suite à des cancers du poumon.  Syndrome de Lamber-Eaton

 Myasthénie : existence d’Ac anti récepteurs à Ach (sur la cellule post synaptique), ce qui se traduit
par une fatigue musculaire générale.

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C) Inactivation

L’inactivation de l’Ach se fait par une enzyme présente dans la fente = Ach estérase, qui existe sous deux
formes :

- Globulaire quand elle est dans le cytoplasme de la cellule postsynaptique = réserve

- Asymétrique : plantée dans la membrane par un pied glycoprotéique lorsqu’elle doit bosser.

D) Modulateurs de l’Ach estérase

Inhibiteurs réversibles :
- La prostigmine et ses dérivés qui vont pouvoir limiter l’action de l’Ach estérase, donc augmenter la
durée d’action de l’Ach dans la fente.
Ils sont utilisés dans la myasthénie = traitement symptomatique.

Inhibiteurs irréversibles :
- Organophosphorés = gaz paralysants. Au début ça marche, puis à la 2 ème contraction il va y avoir une
désensibilisation, y compris des muscles respiratoires donc tétraplégie et mort.

II) Les récepteurs à Ach

2 types :
- Nicotiniques = ionotropes
- Muscariniques = récepteur à protéines G (métabotrope)

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A) Le récepteur nicotinique = ionotrope

On l’appelle comme ça car la nicotine en est un agoniste partiel.

C’est une glycoprotéine constituée de 5 sous unités, avec un poids moléculaire total de 275 KDa, 2 sous
unités α, une β, une γ et une δ.
Diamètre global de 6 nm, canal central de 3 nm.

Chacune de ces sous unités est constituée de 4 segments transmembranaires, de M1 à M4. Pour chaque
SU :
- Les extrémités NH2 et COOH sont extracellulaires
- Le segment M2 constitue la paroi interne du pore
- Large boucle intra cytoplasmique entre M3 et M4 avec des sites de phosphorylation pour réguler ce
récepteur canal.

Le site de fixation à l’Ach se trouve sur l’extrémité NH2 de M1 de la sous unité α,

Il faut donc 2 Ach pour déclencher l’ouverture du canal (deux SU α), et au sein on trouve des ensembles de
radicaux négatifs et de 3 anneaux pour laisser ou non passer les cations divalents = filtres de sélectivité.

Dans une synapse à Ach, en règle générale, on a une dépolarisation = excitation suite à la fixation d’Ach.
Quand on est sur la jonction neuromusculaire = plaque motrice, le PPSE généré est dit « potentiel de plaque
motrice » (PPM)

C’est un canal cationique qui laisse passer surtout le Na, mais un peu de K et de Ca. Pour chaque canal, on a
un courant entrant d’environ 1,3 pA entrant jusqu’à 0 mV. Il a une conductance unitaire d’environ 60 pS,
une durée d’ouverture de 1 à 10 ms.

Au repos : potentiels de plaque motrice miniatures par libération d’une vésicule :


→ libération de 3000 Ach environ
→ ouverture de 1500 canaux à 1,3 pA
→ soit environ 2 nA = 1 quantum

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A l’arrivée d’un potentiel d’action sur le nerf, libération de 200 vésicules :


→ libération de 600 000 Ach
→ ouverture de 300 000 canaux à 1,3 pA
→ soit environ 400 nA « potentiel de plaque motrice »

L’entrée de Na déclenchée par la fixation d’Ach sur son récepteur va créer un PL, qui s’étend sur la
membrane, sur laquelle on trouve beaucoup de canaux sodiques voltage dépendants extra-jonctionnel, très
proches de ceux de la fibre nerveuse. Si ce PL est suffisant quand il arrive sur ces canaux, ça lance un PA sur
la fibre musculaire notamment la plaque motrice (replis pour augmenter la surface).

Pharmaco :
Agoniste partiel = nicotine

Antagoniste réversible compétitifs : curares. Ne sont actifs qu’au niveau des jonctions à Ach
neuromusculaire, pas du SNC. Ils sont utilisés en anesthésie.
- Les dépolarisants entrainent initialement une dépolarisation (ouvrent le canal), puis bloquent le
canal en position ouverte, longue durée d’action : succinylcholine.
- Les curares non dépolarisants bloquent le récepteur canal, rapides : atracrium.

Antagonistes réversibles non compétitifs : anesthésiques locaux, neuroleptiques

Antagonistes non réversibles :


- Venins de serpent : α bungarotoxine, α cobratoxine
- Ac anti récepteurs à Ach = myasthénie (forme auto immune)

B) Le récepteur muscarinique = métabotrope

Les 5 isoformes sont classées selon l’impact qu’à la


Pirenzépine sur eux (antagoniste irréversible).

 M2 et M4 sont des isoformes principalement


exprimées au niveau des organes cibles du SN
parasympathique, et aussi dans le SNC.
 M1 est dans le SNC
 M3 dans les viscères abdominaux et dans les
fibres musculaires lisses.

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Pharmaco
Les agonistes sont la muscarine et la pilocarpine (qui peut être utilisé comme collyre, qui entraine un
myosis)

Beaucoup plus utilisés : antagonistes compétitifs comme :


- L’atropine (utilisée dans le système de l’urgence, bloque le SN para cardiaque et provoque une
tachycardie, et aussi comme collyre, effet inverse = mydriase pour faire un fond d’œil)
- La belladone (issu d’une plante qui élargit la pupille, mais qui baisse l’acuité visuelle).

Antagonistes irréversibles : Pirenzépine

III) Voies cholinergiques

SNP :

1er type de voies : voies motrices = jonction


neuromusculaire. Arrivé d’un PA qui provoque la
contraction des muscles.

2ème type de voies : voies végétatives = ortho et para


sympathique.

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Les systèmes ortho et para sont organisés en neurones pré ganglionnaires, qui passent dans les ganglions,
puis des neurones post ganglionnaires.
Ils contrôlent les mêmes organes et travaillent en balance.

Dans le système para : neurone pré dans la moelle/tronc cérébral, assez long, puis le post plus court, et
c’est l’inverse pour l’ortho.

Dans la para, les 2 synapses sont cholinergiques (pré/ganglion puis ganglion/post), alors que dans l’ortho,
seul le neurone pré ganglionnaire est cholinergique (le post est noradrénergique).

Sur le soma du neurone post ganglionnaire, on trouve à la fois des récepteurs nicotiniques/muscariniques
(action rapide et lente). En revanche, sur les organes cibles du système végétatif, on ne trouve que des
muscariniques. Les fibres parasympathiques ont des récepteurs muscariniques : action lente alors que les
fibres orthosympathiques ont des récepteurs nicotiniques et orthosympathique.

On trouve de l’Ach un peu partout, soit sur des voies locales, soit regroupées en noyaux.
SNC :

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Voies locales : interneurones cholinergiques en grande quantité dans le SNC, et en particulier dans la
moelle, au niveau des noyaux gris centraux = ganglions de la base, et dans l’ensemble du cerveau.

Ganglions de la base = noyaux gris centraux, situés au sein de la substance blanche : thalamus, striatum
(association du putamen et du noyau caudé), pallidum, noyaux sous thalamiques ou encore substance
noire compacta et reticulata .
Ces interneurones font le lien entre ce qui est striatopète (arrive) et striatofuge (part)

Au niveau de ces interneurones du SNC et du cortex, on a surtout des récepteurs muscariniques qui sont
impliqués, les nicotiniques sont plus situés au niveau des régions archaïques (base du SNC), et les
muscariniques dans les plus récentes (néocortex, plus périphérique)

→ Voies pyramidales = qui lancent le mouvement. Les neurones partent de l’aire motrice (glutamaergique),
descendent dans la moelle, se projettent sur les motoneurones spinaux (= motoneurone α) puis vers le
muscle.

→ Voies extra pyramidales = cervelet et noyaux gris centraux, pour amener la précision, la fluidité au
geste.

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Des interneurones à Ach forment des ponts entre les neurones dopaminergiques issus de la SNc et les
neurones du striatum (gabaergique).

Le motoneurone α destiné au muscle va également émettre une collatérale de façon très proximale après le
point de départ = collatérale récurrente qui vient se projeter sur un interneurone inhibiteur et libère de
l’Ach = cellule de Renshaw, qui elle-même se projette sur un autre motoneurone. Ces interneurones ciblent
la contraction de certains muscles.  Voie locale de l’Ach

On aura donc un effet de précision dans la contraction : pour centrer le message, on inhibe ce qu’il y a
autour et qui n’est pas impliqué dans le phénomène (ici la contraction).

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On trouve également des noyaux de neurones à Ach appelés Ch1 à Ch6 surtout présents dans le
prosencéphale et le tronc cérébral. Ils sont le point de départ d’autoroutes cholinergiques.

 On distingue un 1er système qui part des noyaux Ch1 et Ch2 (bandelette horizontale de Broca), qui
partent du septum, passent par le fornix pour gagner l’hippocampe = système septohippocampique
qui réalise un arc interne au sein du système limbique (représente 20% des voies cholinergiques
organisées).

 Un 2ème système = système basal cortical = Ch4 = noyau basal de Meynert qui va gagner le cortex
frontal et le cortex limbique (représente 70%).

 Un 3ème système issu de régions plus basses, dans le pont du tronc cérébral (formation réticulée) =
système pontothalamique, qui part des noyaux Ch5 Ch6 et qui ont des projections cholinergiques sur
le thalamus (10%). Les projections sont sur tous le cortex notamment les zones associatives (= zone
de confluence entre les lobes, ce sont des zones importantes pour l’intégration des informations).

 Un dernier petit pool de neurones cholinergiques qui part de la bandelette horizontale de Broca =
noyau Ch2 et Ch3 et qui se projette vers les structures olfactives.

Dans le SNC on trouve donc


 Des interneurones :
- Qui font le lien avec le stratum
- A côté de Renshaw
 6 noyaux

IV) Rôles fonctionnels

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Ils servent à réaliser une excitation post-synaptique ou une inhibition pré-synaptique

Ces neurones cholinergiques participent par exemple au contrôle extra pyramidal de la motricité
(précision). Les voies EP sont issues du tronc cérébral mais aussi beaucoup des noyaux gris centraux.

Ils ont également un rôle de facilitation des systèmes associatifs = mémoire, apprentissage (processus
cognitifs) et de facilitation du système limbique (émotions, comportement, dépendance).

Le système limbique est à la limite entre le cortical et le sous cortical. Il comprend le septum,
l’hypothalamus, l’hippocampe (mémorisation), le fornix, le bulbe olfactif et l’amygdale.

Synapses à dopamine
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I) Métabolisme

A) Synthèse, stockage et libération

La dopamine est le neurotransmetteur du plaisir

Le point de départ de sa synthèse est la L tyrosine transformée en L DOPA grâce à la tyrosine hydroxylase,
puis transformation de DOPA en dopamine par la DOPA décarboxylase (cofacteur = pyridoxine).

La tyrosine hydroxylase nécessite des cofacteurs pour fonctionner : oxygène et bioptérine. La DOPA
décarboxylase nécessite quant à elle de la pyridoxine. C’est plutôt via ces cofacteurs (oxygène, bioptérine et
pyridoxine) que l’on peut réguler l’activité de l’enzyme que directement via la quantité en enzyme par
exemple.

La dopamine est ensuite stockée dans des vésicules avec un système de transporteurs pouvant être bloqué
par la réserpine (qui bloque les transporteurs des différentes amines)

Il y a ensuite une étape de relargage qui peut être accélérée par les amphétamines, et la dopamine se fixe
ensuite sur des récepteurs post synaptiques (D1 à D5) ou pré synaptiques (D3) pour la régulation de la
synapse (inhibiteur).

B) Modulateurs

Réserpine : bloque le stockage


Amphétamines : favorisent la libération mais bloque la recapture
Cocaïne : bloque la recapture
Les neuroleptiques, qui vont bloquer la fixation de la dopamine sur les récepteurs. = antagonistes des
récepteurs. (Se sont aussi des antagonistes réversibles non compétitifs de l’acétylcholine)
C) Inactivation

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Enfin, la dopamine dans la fente peut être recaptée par une pompe en pré synaptique puis être réutilisée,
qui peut être bloquée par la cocaïne/amphétamines (qui font donc l’inverse des neuroleptiques car
prolongent la présence de dopamine dans la fente).

Elle peut aussi être transformée en HVA (acide Homovanillique) dans la fente par COMT, ou dégradée par
une MAO-B (monoamine oxydase) qui la transforme en DOPAC (reflète la quantité de dopamine).

II) Récepteurs à dopamine


Ce sont des récepteurs à protéine G, regroupés en 2 catégories. D1 et D1 like (D1 et D5) et la deuxième : D2
et D2 like (D2, D3, D4)

Ces types se distinguent par leur affinité pour certaines


substances, la longueur des boucles, des couplages
directs pour D2, D3 et D4 avec certains canaux …

Les D2 like ont la même chaine de réaction que les


récepteurs muscariniques M2 et M4, qui sont donc des
inhibiteurs.

On en trouve beaucoup dans le SNC : beaucoup de récepteurs D1 (activateurs) et D2 (inhibiteurs) dans le


système limbique et notamment dans le striatum (D1 et D2 mais pas sur les mêmes cellules). Ces cellules
dopaminergiques qui se projettent sur le motoneurone du striatum sont situées à la substance noire et c’est
ça qui fait défaut dans la maladie de parkinson.

Physiopathologie

Dans la maladie de Parkinson, dysfonctionnement dû à un déficit en dopamine. A cause de la


dégénérescence de la substance noire. Altérant le fonctionnant des boucles extra pyramidale qui passe par
le cervelet et les noyaux gris centraux. Le parkinson n’est qu’un exemple de maladie liée à la dopamine.

On trouve aussi un peu de récepteurs dans le SNP, en particulier sur le versant végétatif, ce qui peut
participer à la régulation de fonctions cardiaques ou du tube digestif.

Pharmaco

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Les agonistes dopaminergiques sont utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson, exemple =
apomorphine (agoniste D1 et D2), ropinirole (agoniste D2).
Les antagonistes sont les neuroleptiques (antagoniste des récepteurs) prise en charge dans les syndromes
psychotiques pour contrôler le mouvement extra pyramidal (ça peut donner un syndrome parkinsonien =
manque de dopamine)

III) Voies dopaminergiques

Un premier système, mésencéphalique, qui comprend 2 parties :

- Les projections nigrostriées qui partent de la SNc (Substance Noire compacta) A8 et A9 et de l’aire
tegmentale ventrale A10, se projettent sur le striatum via le faisceau médian du télencéphale, au
niveau d’interneurones à Ach.

- Projections méso cortico limbiques (cf plus haut), vers le cortex frontal, le septum, l’amygdale et
l’hippocampe

Un 2ème système hypothalamique de A11 à A14 avec des projections hypothalamo hypophysaires. Contrôle
sur la libération de certaines hormones hypophysaires.

Dernier élément = voies dopaminergiques descendantes, qui viennent se projeter sur la corne postérieure
de la substance grise de la moelle épinière, participant au contrôle de la transmission de la douleur. (cf
neuropeptides plus loin)

V) Rôles fonctionnels

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Modulation de réactions végétatives


Contrôle des émotions, des motivations
(« neurotransmetteur du plaisir »)

Contrôle extra pyramidal de la motricité =


boucles de régulation entre le cortex et les
noyaux gris centraux. Un déficit en dopamine
entraine un tableau parkinsonien.

Des neurones dopaminergiques issus de la


SNc = voies nigrostriées qui viennent se
projeter sur des interneurones à Ach, où on
aura soit des récepteurs D1, soit des D2 (dans
le striatum). La dopamine joue un rôle dans le
contrôle extra pyramidal du mouvement, à la
rapidité, la fluidité du geste. Elle inhibe la voie
indirect et active la voie directe

VI) Maladie de Parkinson


Déficit en dopamine très marqué au niveau des noyaux gris centraux : dégénérescence de la substance
noire progressive.

Les noyaux gris participent au contrôle extra pyramidal du mouvement, du coup on a des symptômes au
niveau des caractéristiques du mouvement avec une triade :
→ akinésie = absence de mouvements spontanés (genre balancer les bras quand on marche), visage
avec peu d’expression = amimie
→ tremblement de repos qui disparaît dans l’action, très lent
→ hypertonie = augmentation du tonus

Traitement médicamenteux de la Maladie de Parkinson : la dopamine ne passe pas la BHE car métabolisée
(présence d’enzymes dans les cellules endothéliales). Du coup on donne de la L-DOPA, son précurseur
passe la BHE. Mais présence de DOPA-décarboxylase circulante qui la transforme en dopamine et rebelote.

 Le bon traitement est donc de la L-DOPA + inhibiteur de la DOPA décarboxylase. Cela compense
partiellement le manque en dopamine. On utilise aussi les agonistes dopaminergique (apomorphine
et ropinirole) (cf plus haut).

Glutamate et aspartate (excitateurs)

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I) Métabolisme

Ce sont des AA excitateurs = dépolarisants. Ils sont non essentiels, et ne franchissent par la BHE, ils doivent
donc être élaborés sur place dans le SN.

Le glutamate fabriqué à partir de 2 voies IN SITU :


- α cétoglutarate (produit dans la mitochondrie) par l’action d’une aminotransférase
- Ou à partir de glutamine via la glutaminase.

Il est rempli dans des vésicules puis libéré, et va venir se fixer sur 2 catégories de récepteurs :
→ récepteurs métabotropes à protéine G : 3 classes
→ ionotropes = NMDA et non NMDA (AMPA et kainate)

Il peut ensuite être récupéré dans la cellule pré synaptique grâce à un transporteur spécifique qui fait sortir
1 K et entrer 3Na et le glutamate. Système dépendant des gradients de potassium IC et EC.

II) Récepteurs

Récepteurs ionotropes
Ce sont des tétramères composés de 2 x 2 sous unités, chacune composée de
segments de M1 à M4 dont 3 TM (M2 = boucle intra membranaire). L’extrémité
NH2 est extracellulaire sur laquelle il y a le site de fixation pour le glutamate ou les
agonistes, et COOH intracellulaire, environ 1000 AA.

Récepteur NMDA

SPECIFICITE :
- Pour le déboucher, il faut qu’il y ait une fixation de GLU et une
dépolarisation. Une dépolarisation seule ne marche pas. Il est bouché par

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un ion Mg et la dépolarisation chasse cet ion. Il s’ouvre à peu près quand le potentiel de membrane
arrive vers -60 mV (de façon max -20 à -30 mV).
- Entre le Na et sort le K et laisse rentrer le Ca = gros point fort -> augmente concentration
intracellulaire -> Conséquence métabolique

→ Il a une conductance de 50 pS donc assez élevé, mais délais d’ouverture de 8 à 10 ms donc très long,
responsable de la composante tardive des phénomènes d’excitation (PPSE) du GLU dans SNC, très
important dans les phénomènes de stimulation à répétition.

→ Il est ligand et voltage dépendant : le canal est bouché par des ions Mg.

 Comporte aussi d’autres sites de fixation qui jouent des rôles de régulation : proton, zinc, glycine
(paradoxal car glycine = AA inhibiteur mais ici ce n’est pas en tant que neuromédiateur qu’elle agit mais
pour la régulation de NMDA comme mécanisme d’appoint).

Récepteurs non NMDA

AMPA :

→ Il a une conductance beaucoup plus faible, environ 8 pS, par contre une ouverture plus rapide, de 1 à 2
ms. Il est responsable d’une excitation précoce dans le SN.

→ Ils sont uniquement ligand dépendant, et laissent entrer du Na, sortir du K, mais ne laissent pas passer
du Ca.

→ TARP modifie l’assemble et donc l’excitabilité de la molécule

Kainate :

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→ Ouverture un peu plus longue favorise la sommation des potentiels post synaptique d’excitation.

Ces 2 types de récepteurs


s’opposent mais sont activés par le
même ligand (glutamate), et on les
trouve très souvent au niveau de la
même cellule : phénomène de
potentialisation à long terme.

Quand on a une stimulation basale


(PA sur la fibre située au-dessus pas
trop répétitif), une petite quantité
de GLU est libérée et se fixe sur les
récepteurs, ce qui entraine une
petite entrée de Na par non NMDA
donc potentiel local pas assez fort pour enlever le magnésium du NMDA. Le récepteur NMDA ne s’active
pas

Par contre, si des trains de PA fréquents arrivent sur la pré synaptique, beaucoup de GLU libéré, tous les
non NMDA s’ouvrent car dépolarisation plus importante de la membrane post synaptique donc activation
des NMDA en chassant le Mg du canal NMDA. Il y a des conséquences métaboliques et plus seulement
électrique.  Passage de calcium

Ensuite des mécanismes de feed back se mettent en place entre pré


et post synaptique pour que le signal perdure = responsable du
phénomène de potentialisation à long terme.

Potentialisation à long terme : quand on provoque une stimulation


tétanisante = trains de PA (haute fréquence), la transmission est
alors augmentée ponctuellement puis redescend mais reste plus
élevée que la transmission de base. -> mémorisation

Il ne faut pas que ça perdure trop longtemps, car ça provoque une


perduration du Ca intracellulaire qui est toxique, délétère pour la
cellule = excitotoxicité liée au GLU.

Il existe un antagoniste non compétitif du récepteur NMDA =


mémantine, pour éviter ce phénomène (dans le cas de maladies
avec excès de GLU = Alzheimer). Elle ne bloque pas entièrement la
transmission.

NMDA NON NMDA


Conductance 50 pS 8 pS
Délai d’ouverture 8-10 ms 1-2 ms
Excitation tardive 
Type d’excitation Excitation précoce dans le SN
stimulation à répétition

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Ligand dépendant Oui Oui  UNIQUEMENT


Voltage dépendant Oui Non
Mg bouche le canal  pour le
déboucher il faut fixation du Laisse entrer du Na et sortir
GLU + dépolarisation (vers – 60 du K mais ne laisse pas entrer
Action
mV) du Ca (contrairement à
Laisse entrer Na et Ca et laisse NMDA)
sortir K
Proton
Autres sites de fixation Zinc
Glycine

Récepteurs métabotropes
Divisés en 2 groupes :
→ mGluR1 à mGluR8 mais 3 classes
→ ouverture très lente mais prolongée

Antagoniste : rilluzole = limitation de l’effet


d’excitotoxicité au niveau de la corne antérieure de
la moelle épinière.
Sclérose latérale amyotrophique = maladie de
Charcot = dégénérescente des motoneurones alpha
dans la moelle épinière : amyotrophie et lors que ça
touche les muscles respiratoires ça devient grave ->
décès. On peut utiliser le rilluzole en ralentissant le
phénomène de dégénérescence, peu efficace.

Agoniste : quisqualate

III) Voies glutamaergiques


On en trouve partout.

Glutamate et aspartate sont LES neurotransmetteurs


excitateurs (dépolarisants) du SNC

Le neurone cortico spinal, ou pyramidale (premier


motoneurone qui se projette sur le motoneurone α) est à
priori glutamaergique.

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Le cortex (moteur) vient exciter le striatum.


Le cortex (moteur) a aussi des projections vers le noyau sous thalamique qui vient exciter le pallidum
(externe et interne).
Le thalamus reçoit les infos sensorielles. Il se projette sur le cortex et le striatum via des glutamaergique.
Les synapses au glutamate de doivent pas marcher trop bien au risque d’entrainer le mort de ses neurones.

MEMO : tous ce qui part du cortex, du NST et du thalamus est GLU, et tous ce qui est GLU part de ces 3
structures uniquement

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Synapses à GABA-GLY
I) Métabolisme

Ce sont des AA inhibiteurs.

Le GABA = 30% des synapses dans le SNC, le plus répandu dans le SNC. On le trouve dans les neurones, les
cellules gliales.

Il est produit à partir du GLU grâce à la glutamate décarboxydase GAD et au coenzyme phosphate de
pyridoxal (si mutations sur ce cofacteur, pas assez de GABA = épilepsie).

Le GABA est libéré dans le fente ou il se fixe sur 2 types de récepteurs : ionotropes GABA-A (inhibition
précoce, rapide dans le SN)) et métabotropes GABA-B (inhibition retardée).

Il peut être récupéré par la pré synaptique par un transporteur spécifique du GABA, qui le récupère de façon
couplée à une entrée de Na.

Dans le milieu IC, le GABA peut être métabolisé en glutamate par la GABA transaminase (diminue la
concentration de GABA, or moins de GABA signifie moins de signal). Ce mécanisme peut être inhibé par la
Gamma-vinyl GABA (qui est un antiépileptique ou antidouleur car le GABA ne repasse pas par l’étape
glutamate avant d’être rejeté), et aussi par l’acide nipécotique qui empêche la recapture du GABA donc

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augmente le GABA dans la fente, qui inhibe plus). Coucou ca va ? lui tu vas bien le retenir ACIDE
NIPECOTIQUE qui INHIBE le RECAPTURE ! aller kiss kiss love

Des anomalies sur des gènes codant peuvent donner des épilepsies natales sévères.

II) Récepteurs au GABA

Récepteurs GABA-A (Ionotrope)

Proche de récepteur nicotinique

Composé de 5 sous unités, structure proche de celui de l’Ach, 275 kDa, avec un
canal de 0,5 nm.

Il y a des isoformes en fonction de la localisation  les médicaments peuvent


donc agir à un endroit spécifique.

Ils présentent des sites de fixation pour des agonistes :


- Barbituriques
- Des benzodiazépines
- Des stéroïdes

Antagoniste = bicuculline.

C’est un canal chlore (laisse rentrer), d’une conductance de 20 pS, responsable


d’une hyperpolarisation et d’une inhibition précoce.

Récepteurs GABA-B (Métabotrope)

Récepteurs à protéine Gi, inhibition tardive dans le SN.

Exprimé en pré et en post synaptique, il peut moduler les entrées de Ca et


donc réguler le relargage en neurotransmetteurs.

Couplage indirect avec les canaux potassiques (+) et calciques (-)

Agoniste : Baclofen (antispastique).

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III) Voies GABAergiques

MEMO : tout ce qui part du


striatum, du GPe et du
GPi+SNr est GABA, et tout ce
qui est GABA part de ces
trois structures uniquement

Voies locales : interneurones inhibiteurs : cortex, cervelet, moelle épinière (corne antérieure : cellules de
Renshaw ; corne postérieure = douleur)

Voies striatofuges : du striatum vers SNr et GPi vers thalamus en passant palidum ou substance noir

Une voie directe qui part du striatum vers la substance noire réticulée (SNr). Une autre voie, indirecte, qui
passe par le pallidum externe et qui va ensuite vers le noyau sous thalamique.

La boucle « voie directe » est excitatrice pour le thalamus, la « voie indirecte » va venir inhiber le
thalamus.

Les voies dopaminergiques vont venir exciter la voie


directe (D1), et inhiber la voie indirecte (D2), et donc les
voies dopaminergiques vont faciliter globalement
l’ensemble de ces boucles.

La dopamine renforce l’activité du cortex moteur.

Distribution somatotopique

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Le cortex envoie des informations pyramidales à la moelle épinière, et la boucle cortico striato pallido
thalamo corticale module cette information en permanence, en relation avec la somatotopie =
représentation du corps.

Dystonie : cocontraction = anomalie du tonus. -> crispation

Synapses à neuropeptides

I) Métabolisme

Environ une centaine que l’on trouve dans le SN, le


tractus digestif, dans le système endocrinien etc.

Ils interviennent dans le contrôle de la douleur,


pour les 2 que l’on va étudier.

Petits polypeptides de 3 à 100 AA, qui existent


souvent sous plusieurs formes mais restera la même
molécule avec le même rôle.
Le pré propeptide sera clivé en propeptide par des
endoprotéases dans l’appareil de Golgi, puis sera
transporté dans le bouton, puis en peptide par une
peptidase puis sont stockés dans des vésicules
larges à noyaux denses mais avec une concentration
plus faible (1000 fois moins importante).

Colocalisation : dans une même vésicule, on peut


trouver peptide + amine. On ne peut pas avoir dopamine et gaba par exemple.

On peut partir de pré propeptides communs et aboutir à beaucoup de peptides différents.


Ensuite les peptides se fixent sur des récepteurs, surtout à protéine G, mais dont on est loin de tout
connaître (nouvelle famille par exemple avec 1 STM), et leur élimination se fera par des peptidases
extracellulaires hors de la fente.

Pas de recapture a haute affinité.

II) Récepteurs aux neuropeptides


Ils sont surtout à protéine G. Certaines sont particulières comme la neurotensine, a une seule traversée
membranaire.

Leur distribution se fait sur différentes terminaisons peptidergiques / récepteurs : les peptides peuvent agir
un peu à distance de la synapse et agir sur d’autres cellules que la post synaptique immédiate = action
paracrine. Les neuropeptides diffusent en dehors de la fente synaptique. On perd donc un peu de la
précision comme précisé dans le premier cours. C’est une cellule vers plusieurs autres cellules = mode
d’action paracrine.

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La spécificité peptide/récepteur est relative : certains récepteurs pourront être activés par plusieurs
neuropeptides de structure un peu différente, pas de spécificité aussi grande que pour les autres
neuromédiateurs.

Ils ont un rôle de modulation de la neurotransmission, et beaucoup moins de déclenchement de l’influx.


Ces synapses sont présentes partout dans le SNC : hypothalamus (voie de sorti des infos du système
limbique avant d’aller vers voie endocrine ou cortex frontal …), système limbique en général +++
(modulation des comportements, émotionnel  modulation d’autre neurotransmetteurs).

III) Neuromodulation de la douleur

Substance P

Elle appartient à la famille des tachykinines (neurokinines), composée de 11 AA, et a une colocalisation
fréquente avec l’histamine (amine), la cholécystokinine = CCK, le VIP et le glutamate.

Ses récepteurs sont des récepteurs à protéine G appelés NK1 (et NK2 ou NK3). Particulièrement Gq G11
mais aussi Gs Gi.

On la trouve dans les fibres afférentes type 4 ou C, ce sont les même (petit calibre, peu ou pas myélinisées
qui transportent la douleur), dans le striatum (voie directe striatonigrée), dans l’intestin …

Rôle très particulier de transmission de la douleur, sensibilisation périphérique dans la corne postérieure
de la moelle épinière.

Les patients avec mutation des fibres conducteurs ont une espérance de vie réduite car si on n’a pas mal lors
d’une maladie par exemple lors d’une otite il peut y avoir des complications. Pareil pour l’appendicite. La
douleur est donc une chose utile.

Opioïdes endogènes

Du pavot on extrait l’opium, dont on extrait la morphine (1803) et des opioïdes endogènes (1973).
Ce sont des substances très proches de la morphine, mais naturelles, que l’on produit nous-même.

On en distingue 3 groupes :
→ pro-opiomélanocortine (POMC) : endorphines
→ pro-enképhaline : LEU-enképhaline, MET-enképhaline
→ dynorphine

Différents types de récepteurs :


→ 3 types μ, δ et κ, différentes affinités pour les opioïdes.
→ à protéine Gi, couplage négatif adénylcyclase
→ couplage avec canal ionique (surtout potassique/calcique)

Enképhalinase : enzyme qui dégradent les enképhalines. Ils jouent un rôle dans la transmission de la
douleur. Si on obtient un médicament qui inhibe l’enképhalinase, on aura une réponse prolongée
d‘enképhaline notamment au niveau de la corne postérieure de la moelle épinière donc inhibition de la
douleur.

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Localisation : moelle (gate contrôle), TC (dépression des centres végétatifs  fonctions régulatrices,
sommeil etc. régulés ici), système limbique (déconnection mentale)

Les opioïdes endogènes génèrent une sensation de bien-être, mais sont aussi susceptibles d’entrainer une
stupeur (via la système limbique, origine du terme de stupéfiants).

La douleur est médiée par des petites fibres dans la moelle, puis vers le thalamus, qui envoie ça au cortex
somatosensoriel (localisation, type de douleur, permanente/transitoire …), et vers le système limbique (on
n’est pas content, c’est pénible, ça fait mal).

Théorie du Gate control : contrôle des messages nociceptifs à l’entrée de la moelle.

Patrick Wall et Ronald Melzack

Contrôle segmentaire spinal.

Contrôle de la douleur des grosses fibres sensitives sur les petites fibres qui véhiculent la douleur.

Voie normale de la douleur par les fibres C : neuromodulateur = substance P et opioïdes endogènes.

Un interneurone à enképhaline va venir inhiber cette transmission, aussi bien en pré qu’on post
synaptique.

Arrivant à la moelle, on a aussi les grosses fibres sensitives Aβ, soma au même endroit, neurone en T, mais
ici l’axone monte directement dans le bulbe en passant les cordons postérieurs : véhiculent le tact
épicritique.

Une petite collatérale excitatrice venant de cette fibre va se projeter sur l’interneurone inhibiteur, qui est
l’interneurone à enképhaline = base du gate control = diminution de la douleur. C’est l’explication de quand

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on se cogne : on se frotte car sa active Aβ et on active le biais de contrôle donc on supprime une partie de la
douleur (inhibe une partie de l’information de la fibre C transmettant la douleur).

On va avoir d’autre interneurones, des interneurones à GABA, à glycine qui sont ventriculaires. On a
enképhaline. Il est excité par une collatérale de la fibre C. cette collatérale va donner des substance P et du
glutamate. Le stress peut être activateur et inhibiteur.

En permanence, des signaux de douleur sont véhiculés par les fibres C, puis ça arrive dans le SNC où on a des
filtres successifs, dont le premier est le gate control. Il ne doit arriver à la conscience que ce qui est utile.
La fibre C émet aussi une collatérale excitatrice vers les interneurones à GABA (inhibiteur) qui eux inhibent
l’interneurone à enképhaline.
Un contrôle non spinal :
Beaucoup de fibres nerveuses descendent dans la substance blanche de la moelle et viennent se projeter
sur ces interneurones dans la substance grise de la moelle.

Certains neurones libèrent de la 5-HT = sérotonine, peuvent exciter les interneurones à enképhaline (pour
augmenter l’inhibition de la douleur), ou inhiber de façon pré synaptique la fibre C, ou de façon post
synaptique le neurone spinothalamique (pour inhiber la douleur).

Le fait qu’elle soit activatrice ou inhibitrice dépend des récepteurs.

Ce système vient freiner la transmission de la douleur. Il permet d’expliquer un peu l’effet antalgique de
l’acupuncture, mais aussi le fait que quand on se fait mal quelque part, si on se fait mal autre part ça va faire
diminuer la douleur du premier endroit.

Il y a aussi des voies dopaminergiques descendantes qui se projettent sur l’interneurone à enképhaline de
façon excitatrice ou sur la fibre C ou le neurone spinothalamique de façon inhibitrice.

Le biais de contrôle est le premier filtre.

Le stress peut développer des phénomènes de freinage de la douleur.

1) Contrôle médullaire segmentaire


2) Contrôle inhibiteur diffus nociceptifs (CIDN)
3) Contrôle corticaux descendants.

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