La génétique formelle

et de popu
population
at o

Dr Neïla Belguith Mahfoudh

AHU en Génétique
PCEM1 2007-2008
2007 2008
 La génétique médicale en
perspective

„ Les maladies rares: les maladies

entraînant une menace pour la vie ou une
invalidité et dont la prévalence est faible
estimée inférieure à 5 pour 10 000.

„ Ces maladies regroupent

g p 5 000 à 8 000
pathologies différentes dont 80% auraient
pour origine une ou des anomalies du
génome humain.
„ Ces maladies g génétiques
q dites « orphelines
p »
car :
*rares individuellement,,
*de diagnostic non aisé et le médecin en a
peu l’expérience
p p
*pas toujours traitables ou de traitement
coûteux et difficile à conduire
„ La nécessité de s’intéresser à ces maladies
ne sont pas si rares en Tunisie:
*ne
consanguinité élevée favorise la survenue des
maladies à transmission autosomique q récessive.
*sont sévères. Sans prise en charge, elles
sont sources de handicap p mental et/ou moteur
et/ou sensoriel et parfois de décès précoce.
„ L’handicap
L’h di d'
d'origine
i i génétique,
é éti lles
problèmes de procréation d'origine
génétique ainsi que la prédisposition
génétique à certaines maladies, constituent
à la fois un problème de santé publique et
un problème social
social.

„ Une maladie héréditaire est caractérisée

par un risque de récurrence qui varie selon
la maladie et son mode de transmission et
elle suscite donc le conseil et la prévention
prévention.
„ L âge de maternité de plus en plus avancé
L'âge
favorise la survenue d'anomalies
chromosomiques tel que la trisomie 21
21.

„ Les anomalies chromosomiques

constitutionnelles sont une cause importante
de malformations congénitales et sont
responsables de très nombreux avortements
et fausses - couches.

„ Les anomalies chromosomiques acquises

associées
ié à diffé
différentes
t fformes d
de cancer.
 Définitions
„ Caractère unitaire de ll'hérédité
hérédité : On emploie
indifféremment les termes d'hérédité mono génique,
d'hérédité mono factorielle ou d'hérédité
mendélienne pour caractériser la transmission des
maladies génétiques dues à une mutation dans un
seul gène.
gène

„ Bases chromosomiques de ll'hérédité

hérédité : Le noyau
des cellules somatiques humaines comporte 46
chromosomes ((22 p paires d'autosomes et 2
chromosomes sexuels ; les chromosomes X et Y) .
Le gène est l'unité d'information génétique. Le site
physique où se situe un gène sur le chromosome
est dénommé locus.
„ Notion d'allèles: les différentes formes que peut
prendre un même gène, à un locus donné. Les
allèles diffèrent entre eux par mutation. Une
mutation peut n'avoir aucune conséquence sur le
phénotype on parle de mutation silencieuse ou
de polymorphisme, comme elle peut entraîner
une maladie, on parle alors d'allèle morbide.

„ Notion d'homozygotie et d'hétérozygotie : Un

individu qui possède deux allèles identiques à un
même locus est dit homozygote pour ce locus
alors qu'un
qu un individu qui y possède deux allèles
différents est dit hétérozygote.
„ Le génotype décrit, au sens strict, la constitution
génétique de la cellule ou de l'individu
l individu. Par
simplification, ce terme désigne la configuration
des allèles à un locus donné
donné.

„ Le phénotype désigne les caractères observés;

en génétique humaine, il peut s'agir aussi bien
d'un caractère non pathologique (groupes
sanguins, groupes tissulaires HLA) que d'une
maladie.
„ Une maladie
U l di congénitale
é it l estt présente
é t à
la naissance; elle peut être génétique ou
non.
non

„ Les notions de dominance et la

récessivité des allèles définissent les
relations
l ti entre
t lles d deux allèles
llèl situés
it é au
même locus sur les chromosomes
homologues.
homologues
*L'allèle A est dit dominant sur l'allèle
B si les phénotypes associés au génotype
homozygote AA et hétérozygote AB sont
identiques; l'allèle
l allèle B est dit alors récessif.
récessif
 *Si le phénotype d'un sujet AB est
intermédiaire entre ceux résultant de AA et
de BB, les allèles A et B sont dits semi
dominants.
dominants

*Si le sujet AB exprime à la fois ce qui

est observé pour le génotype AA et pour
celui BB, les 2 allèles sont dits co-
d i
dominants t (c'est
( ' t le
l cas d
des groupes
sanguins A et B).
 Transmission des gènes dans
les conditions naturelles
„ La génétique mendélienne, a pour objectif de
comprendre le déterminisme et la transmission des
caractères par l'analyse de la descendance d'un
croisement contrôlé entre individus de génotypes
différents (proportions des diverses catégories de
descendants).

„ La génétique moléculaire continue à rechercher

les mécanismes fins du déterminisme,, de
l'expression et de la transmission des caractères.
„ Elle trouve aujourd'hui de nombreuses
extensions avec les programmes de génomique
(séquençage des génomes et identification des
gènes) et de protéomique (inventaire et
fonctions des p
protéines d'un organisme).
g )

„ La compréhension du déterminisme et de la
t
transmission
i i d des caractères
tè d
doit
it aussii ét
étudier
di
les individus dans les conditions naturelles où ils
sont génétiquement uniques et libres de se
reproduire avec n'importe quel autre individu de
la même espèce. Cette partie de la génétique,
qui considère les individus en interactions avec
leur environnement, est la génétique des
populations.
 La génétique des populations
permet
„ d'estimer dans les population la fréquence des
allèles responsables de ces maladies lorsque leur
dét
déterminisme
i i estt simple
i l ett connu.

„ de calc
calculer
ler le risq
risque
eqqu'un
' n indi
individu
id soit atteint d'
d'une
ne
maladie génétique = conseil génétique. d'estimer
le taux de mutation associé à une maladie
génétique.

„ de comprendre le maintien de ces allèles,

notamment pourquoi certaines maladies très
défavorables se maintiennent à une forte fréquence
dans certaines populations.
Fréquence des gènes dans la
population
Calcul des fréquences:

*Pour connaître les fréquences géniques, il faut

connaître les fréquences génotypiques.

*Pour
Pour déterminer les fréquences génotypiques
il faut soit étudier les caractères semi dominants
ou codo
codominants
a s so
soit app
appliquer
que les
es méthodes
é odes
permettant de rechercher les hétérozygotes.
Exemple:

Système de groupe sanguin MN est contrôlé par un

l
locus autosomique
t i à 2 allèles
llèl codominants
d i t M ett N
N.
Le gène M Ag M
Le gène N Ag N
En utilisant un sérum anti M et un sérum anti N on peut
connaître le phénotype de l’individu et donc son
génotype.
Soit un échantillon tiré au hasard de la population , de
taille « n » assez élevée pour être représentatif de la
population
Conclusion:
Pour un locus a 2 allèles A1 et A2, la composition
p d’un
échantillon aléatoire et représentatif de taille « n » est:
Génotype A1A1 A1A2 A2A2
Nb n1 n2 n3

On calculera:
*Les fréquences
q génotypiques:
g yp q
D=f(A1A1)= n1/n
H=f(A
( 1A2))= n2/n D+H+R=1
R=f(A2A2)= n3/n
*Les fréquences géniques ou allèliques:

f(A1) = p = nb d’allèles A1 / nb total d’allèles

p = 2n1+n2 / 2n
p = D+ ½ H

f(A2) = q = R+ ½ H

p+q=1
 Loi de Hardy Weinberg
Au cours des g générations,, la fréquence
q des
génotypes reste constante d'une génération à l'autre
si :
*La population est panmictique (les couples se
forment au hasard : panmixie).
panmixie)

*La population
*L l i est trèsè grande:
d pour minimiser
i i i lles
variations d'échantillonnage.

*Il ne doit y avoir ni sélection,, ni mutation,, ni

migration (pas de perte/gain d'allèle).
 *Les générations successives sont discrètes
(pas de croisement entre générations différentes)
différentes).

*La loi de HW permet de calculer la fréquence

des gènes récessifs dans la population.

*Pour
Pour un locus diallèlique A/a
A/a, l’échantillon
l échantillon
étudié peut être divisé en deux catégories: n1
individus normaux [A] et n2 individus de
phénotype mutant [a].
L unions
Les i aléatoires:
lé t i
*Après reproduction panmictique, la répartition
génotypique prévue par la loi de HW est:
Génotype
yp AA Aa aa
Fréquences p2 2pq q2
Phé t
Phénotypes [A] [A] [a]
[ ]
Fréquences
q (p2+2pq)
pq) q2
nb observé n1 n2

q2= n2/n1+n
n2 q=
q n2/n1+n
n2
 Exemple :
phénylcétonurie (autosomique récessive)
récessive), dont le
gène délétère a une fréquence de 1/100:
--> q = 1/100 donc, la fréquence de la maladie
est q2 = 1/10 000,
et la fréquence
f des hétérozygotes est 2pq = 2 x
99/100 x 1/100 = 2/100;
N
Noter que lles hé
hétérozygotes
é sont nombreux:
b
1/50, deux cent fois plus que les atteints.
Pour une maladie rare, p est très peu différent
de 1, et la fréquence des hétérozygotes = 2q.
Écart à la loi de HW:

Sélection

1. Sélection contre les homozygotes (trait récessif)

2. Sélection contre les hétérozygotes

yg ((dominants))

3 Sélection en faveur des hétérozygotes

3.
 Un exemple en est la drépanocytose. Peu de
sujets atteints atteignent l'âge de la reproduction.
Cependant, en dépit de l'élimination très importante
de gènes S qui en résulte, la fréquence des
hétérozygotes, donc celle du gène drépanocytaire,
reste très élevée, atteignant parfois plus de 20 %
dans certaines régions d'Afrique.

Les hétérozygotes pour la mutation

drépanocytaire sont avantagés vis-à-vis
vis à vis du
paludisme parce que le cycle du plasmodium est
moins favorable chez eux.
Consanguinité:

*Les mariages entre sujets apparentés, appelés

improprement mariages consanguins
consanguins, unissent des
individus ayant au moins un ancêtre commun. En
effet, ce sont les enfants nés de ces unions qui
sontt consanguins.
i

*Un iindividu
*U di id quii possède
èd deux
d gènes
è
identiques par descendance est dit autozygote ou
consanguin.
consanguin
 *Un iindividu
*U di id consanguin
i estt fforcément
é t
homozygote, mais un individu homozygote
n’est
’ t pas nécessairement
é i t consanguin i

*Un individu issu d’un mariage consanguin

n’est p
pas forcément consanguin.
g Il a « F »
chances d’être consanguin et donc (1-F)
chances de ne ppas l’être.

*Dans
Dans la fraction (1
(1-F)
F) ll’association
association des
allèles est régie par la loi de HW.
 En fonction
E f ti ded F appelé
lé cœfficient
ffi i t de
d consanguinité;
i ité
la répartition génotypique sera:

f(AA) = p2(1-F)+Fp= p2 + Fpq

f(Aa) = 2pq(1
2pq(1-F)
F) = 2pq - 2pqF
f(aa) = q2(1-F)+Fq= q2 + Fpq

allèle
llèl non id
identiques
ti allèles
llèl ididentiques
ti

Écartt à lla panmixie,

É i i augmentation
t ti ded la
l
fréquence des homozygotes dans la population.
L’individu « I » est consanguin’ s’il possède deux allèles identiques
provenant de la duplication d’un gène ancêtre A ou a

F= P(I=AA)+P(I=aa)
P(I=AA)=
P(I AA) 1/2X1/2 X 1/2X1/2 X 1/2X1/2
= (1/2)6
P(I
P(I=aa)=) 1/2X1/2 X 1/2X1/2 X 1/2X1/2
= (1/2)6
F 2(1/2)6 = (1/2)5
F=2(1/2)
Soit m le nb de chaînons reliant l’ancêtre à la mère et p
ceux lel reliant
li t au père
è
F= (1/2)m+p+1
S’il y a plusieurs
l i ancêtres
êt communs lle coefficient
ffi i t dde
consanguinité se calcule comme suit:
Σ(1/2)m+p+1
F(I)=Σ(1/2)
F(I)
Si F(C)=0

Si F(C) =0 F(I)=[Σ(1/2)m+p+1(1+ Fc)]

Applications
MERCI