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Ménopause
H. Baffet, G. Robin, B. Letombe

Les symptômes liés à la carence estrogénique lors de la ménopause sont délétères pour la qualité de
vie des femmes, en particulier les bouffées vasomotrices, les troubles cognitifs et le risque de fracture
ostéoporotique. L’efficacité globale du traitement hormonal de la ménopause sur ces symptômes n’est
plus à prouver. En revanche, depuis la parution des grandes études randomisées américaines en 2002,
notamment celle de la Women Health Initiative (WHI), ce traitement était considéré comme délétère sur le
plan du risque carcinologique mammaire et des risques cardiovasculaire et thromboembolique veineux.
Depuis dix ans, de nombreuses réanalyses de ces études ainsi que la parution d’études plus récentes
semblent modérer ces conclusions sans doute trop hâtives. L’utilisation d’un traitement associant des
estrogènes naturels percutanés en association avec de la progestérone naturelle ne semble pas augmenter
les risques mammaire et thromboembolique veineux. De plus, si le traitement est débuté chez des femmes
jeunes en début de ménopause, il tendrait à avoir un effet protecteur sur le risque cardiovasculaire et sur
le risque de démence. La clé de l’utilisation du traitement hormonal de la ménopause semble donc être
le respect des bonnes indications ainsi qu’un choix personnalisé et réfléchit de son utilisation en fonction
du profil et de l’âge des patientes.
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Mots-clés : Ménopause ; Traitement hormonal de la ménopause ; Bouffées vasomotrices ; Cancer du sein ;


Risque cardiovasculaire ; Ostéoporose

Plan monal de ménopause (THM). On parle de THM plutôt que de


traitement hormonal substitutif (THS), puisque ce traitement ne
■ Introduction 1 se substitue pas à une carence pathologique, mais vient traiter un
déficit physiologique en estrogènes.
■ Définition de la ménopause 1 Toutefois, depuis la contestation par plusieurs études amé-
■ Épidémiologie de la ménopause 2 ricaines de l’effet globalement néfaste de ce traitement et les
■ Physiologie de la ménopause 2 dernières recommandations très strictes de l’Agence française de

sécurité sanitaire et des produits de santé (Afssaps), un débat est
Diagnostic 2
lancé sur la « balance bénéfice/risque » liée à l’utilisation du THM.
■ Physiopathologie de la ménopause 2 Ce débat est nourri par des données plus récentes remettant en
Bouffées vasomotrices 2 cause la valeur scientifique de ces études ainsi que l’extrapolation
Conséquences neurologiques 3 de leurs résultats à tous les types de THM.
Modifications cutanéomuqueuses 3 Le but de cet article, après un rappel fondamental sur la méno-
Modifications ostéoarticulaires 3 pause et ses conséquences sur la santé des femmes, est surtout
Modifications métaboliques 3 de livrer les données permettant de mieux comprendre le débat
■ Traitements de la ménopause 3 relatif à son traitement (THM).
Traitement hormonal de ménopause 3
Alternatives au traitement hormonal de ménopause 12
■ Conclusion 14  Définition de la ménopause
La ménopause est définie, a posteriori, par une aménorrhée
d’une durée supérieure ou égale à un an, et est précédée par une
phase de périménopause.
 Introduction Néanmoins, dans sa première année d’installation, une reprise
passagère de l’activité ovarienne est possible, provoquant des
La ménopause, dont l’étymologie grecque « meno » « pausis » menstruations sporadiques et imposant l’arrêt d’un éventuel
signifie la cessation des menstrues, est un phénomène physiolo- THM [1] .
gique inéluctable, présent dans presque un tiers de la vie d’une La ménopause « naturelle » est un phénomène physiologique.
femme. Il est donc logique de vouloir traiter la ménopause Elle devient pathologique lorsqu’elle survient trop tôt dans la vie
lorsqu’elle est symptomatique, en recourant à un traitement hor- d’une femme, c’est-à-dire avant l’âge de 40 ans. On l’appelle alors

EMC - Gynécologie 1
Volume 10 > n◦ 2 > avril 2015
http://dx.doi.org/10.1016/S0246-1064(14)57480-4

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« insuffisance ovarienne prématurée » (IOP), mais nous nous abs- divers tissus, tels ceux du sein ou de l’utérus, grâce à la sulfa-
tiendrons de traiter ici cette maladie à part, qui pourrait faire tase et la 17-␤-hydroxystéroïde déshydrogénase. Cette conversion
l’objet d’un autre article. explique l’imprégnation estrogénique parfois observée chez la
L’âge moyen de la ménopause est de 51 ans et ne semble pas se femme ménopausée.
modifier avec le temps. Sur le plan clinique, lorsque la ménopause est installée, on
La ménopause est génétiquement déterminée, mais certains fac- observe une impossibilité permanente de maturation folliculaire,
teurs l’influencent : ayant pour conséquence une anovulation constante et une amé-
• elle est avancée, dans certaines ethnies (méditerranéenne et norrhée définitive.
noire), et/ou par l’intoxication tabagique et la malnutrition ;
• elle est retardée par la grande multiparité et l’alcoolisme.
Elle peut également être provoquée de façon iatrogène : on dis-
tingue alors la ménopause « chimique » secondaire à certaines
 Diagnostic
chimiothérapies, la ménopause « chirurgicale » faisant suite à une Le diagnostic de ménopause est clinique et réalisé rétrospecti-
ovariectomie bilatérale et, enfin, la ménopause « radique » consé- vement par la présence d’une aménorrhée d’un an.
cutive à une radiothérapie ou une curiethérapie endovaginale. Aucun dosage hormonal n’est donc nécessaire à ce diag-
nostic. Cependant, dans certains cas, notamment si un doute
persiste après une reprise d’activité ovarienne occulte, ou
 Épidémiologie de la ménopause pour des patientes hystérectomisées ou recevant un traite-
ment tel que la pilule estroprogestative et le traitement
En France, 11 millions de femmes sont ménopausées, dont plus de « freinage-substitution » ou celles porteuses d’un système
de 6 millions ont un âge supérieur à 65 ans. On estime à 430 000 intra-utérin au lévonorgestrel, le praticien peut être amené
le nombre de nouvelles femmes atteignant chaque année l’âge de à réaliser différents examens permettant de confirmer la
la ménopause. ménopause.
Trois femmes ménopausées sur quatre souffriront d’un syn- L’administration de dix jours de progestatif (souvent la dydro-
drome climatérique qui durera au moins cinq ans dans 50 % des gestérone) n’entraîne pas d’hémorragie de privation chez la
cas. femme ménopausée, ce qui traduit une hypoestrogénie installée.
Essentiellement prescrit dans les pays occidentaux, le THM Ce test doit être réalisé trois fois de suite pour affirmer le diagnostic
existe depuis plus de 30 ans, et la majorité des femmes traitées de ménopause.
a entre 50 et 60 ans [2, 3] . Les dosages hormonaux, utiles chez les patientes hystérectomi-
sées ou lors de la période d’arrêt d’un contraceptif oral, montrent
une FSH supérieure à 20 mUI/ml et un 17-␤ estradiol effondré à
 Physiologie de la ménopause moins de 50 pg/ml. Ces dosages sont à réaliser la veille de la reprise
d’une nouvelle plaquette.
L’origine du phénomène est intimement liée au vieillissement
ovarien et à sa répercussion sur l’axe hypothalamo-hypophysaire.
Ce phénomène se réalisant de façon progressive dès l’âge de  Physiopathologie
38 ans, on distingue donc deux phases successives : la périméno- de la ménopause
pause (40–50 ans) et la ménopause installée.
La périménopause est marquée par une altération progressive
La diminution des sécrétions hormonales, en particulier
et fluctuante des fonctions exocrine (ovulations inconstantes)
l’hypoestrogénie, a un retentissement sur un certain nombre de
et endocrine de l’ovaire (élévation du rapport hormone fol-
tissus chez la femme ménopausée.
liculostimulante [FSH]/17-␤ estradiol). Cette période est donc
Toutefois, ce déficit estrogénique est d’installation progressive
la conséquence d’une alternance physiologique d’hyper- et
et se montre plus ou moins important selon les femmes, ce qui
d’hypofonctionnement ovarien.
implique que certaines femmes seront symptomatiques et d’autres
Ce n’est que secondairement, lors de la phase de ménopause,
non. Cette différence introduit le concept d’une modification
lorsque le capital folliculaire est franchement altéré et qu’aucun
éventuelle de la « qualité de vie » chez les femmes ménopausées.
follicule n’entre plus en évolution, que la carence en 17-␤ estra-
diol est biologiquement visible ainsi que l’élévation progressive
de l’hormone lutéinisante (LH). De façon concomitante, la pro- Bouffées vasomotrices
duction de la gonadolibérine (GnRH) est stimulée par la levée
du rétrocontrôle négatif exercé par les hormones synthétisées Le symptôme caractéristique, inconstant mais invalidant, des
par les cellules de la granulosa (inhibine B et 17-␤ estradiol) sur femmes ménopausées est l’existence de bouffées vasomotrices.
l’hypothalamus. L’augmentation de l’amplitude et de la fréquence Ce phénomène vasomoteur est défini par une sensation sou-
des pulses de GnRH majore l’élévation des gonadotrophines et en daine de chaleur, d’évolution ascendante du thorax jusqu’au
particulier de la LH [4] . L’élévation des taux endogènes de GnRH visage, se terminant par une sudation et parfois des frissons. Il peut
et la perte du rétrocontrôle par les hormones ovariennes vont s’accompagner d’une tachycardie et d’une sensation de palpita-
donc provoquer une multiplication par dix du taux de FSH et par tion. Ces bouffées vasomotrices durent entre 30 secondes et deux
trois du taux de LH, par rapport à ceux de la femme en période minutes, mais peuvent se répéter de nombreuses fois au cours de
d’activité génitale. Les taux de 17-␤ estradiol, quant à eux, chutent la journée, et plus particulièrement la nuit.
de façon importante, jusqu’à atteindre des taux inférieurs à ceux Elles sont favorisées par l’émotion, le changement de tempéra-
retrouvés chez l’homme de même âge. De même, la progestérone ture ou la période postprandiale.
chute à une valeur de 1 ␮g/dl dont l’origine est principalement Le mécanisme physiopathologique des bouffées vasomotrices
surrénalienne [4] . est encore incomplètement compris. Néanmoins, la baisse de la
Néanmoins, la sécrétion hormonale des stéroïdes sexuels n’est production d’estrogène semble provoquer un dérèglement du sys-
pas nulle chez la femme ménopausée. En effet, il persiste une tème hypothalamique de la thermorégulation par perturbation de
sécrétion d’androgènes, en particulier de delta 4 androstènedione, neurotransmetteurs cérébraux tels que la noradrénaline, la séro-
par les cellules de la thèque et surtout par la corticosurrénale. Cette tonine et la dopamine.
hormone se transforme, par aromatisation dans le tissu grais- Ce syndrome climatérique s’accompagne d’autres symptômes
seux périphérique, la peau ou le foie, en estrone (E1) [5] . L’activité comme les céphalées, les troubles du sommeil, la nervosité
de l’aromatase augmente lors de la ménopause et compense la et l’asthénie. L’étude américaine observationnelle PEPI (Post-
diminution des androgènes ovariens et surrénaliens. Ceci abou- menopausal Estrogen/Progestin Interventions) [6] , réalisée chez
tit à une production importante d’E1, qui est certes un estrogène 875 femmes ménopausées de 45 à 64 ans et suivies pendant trois
faible mais qui se transforme partiellement en 17-␤ estradiol dans ans, a recensé ces symptômes fonctionnels. Les plus fréquents

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Tableau 1. Modifications ostéoarticulaires


Symptômes observés chez les femmes ménopausées dans l’étude PEPI
(d’après [6] ). La carence estrogénique induit des modifications du remode-
Symptômes Femmes atteintes (en %)
lage osseux par une augmentation de l’activité ostéoclastique, et
provoque une perte progressive osseuse dont l’importance varie
Troubles vasomoteurs 46 d’une femme à l’autre. Cette perte commence en périménopause
Altérations cognitives et affectives 34 et peut aboutir à une ostéopénie ou à une ostéoporose.
Anxiété 5 Près de 30 à 50 % des femmes vont présenter des arthralgies au
cours de la ménopause [8] . Celles-ci peuvent être secondaires à une
Prise de poids 32
pathologie articulaire avérée (arthrose, rhumatismes inflamma-
Douleurs articulaires ou musculaires 48 toires chroniques) dont on sait que l’incidence augmente avec
Sensibilité mammaire 9 l’âge. Néanmoins, certaines femmes ménopausées présentent des
arthralgies sans anomalies radiographiques significatives pouvant
expliquer leurs symptômes. Il existe ainsi des relations complexes
restent le syndrome climatérique, la prise de poids, l’altération et encore mal élucidées entre stéroïdes sexuels, chondrocytes et
des fonctions cognitives et les douleurs, comme le montre le système immunitaire mais aussi circuits neurologiques de la dou-
Tableau 1. leur [9] .
Les troubles vasomoteurs sont inconstants chez les femmes, et
leur fréquence varie selon les études, de 40 à 80 % dans les mois Modifications métaboliques
suivant l’arrêt des menstruations.
Il semble exister des facteurs favorisant les bouffées vaso- Les estrogènes jouent un rôle dans la glycorégulation en dimi-
motrices tels le bas niveau socioéconomique, l’intoxication nuant la glycémie. Ainsi, à la ménopause, il se crée une diminution
alcoolique ou tabagique, un âge de ménopause supérieur à 52 ans, de la tolérance au glucose.
un âge pubertaire de plus de 12 ans, un antécédent de syn- Le profil lipidique est lui aussi modifié, avec une aug-
drome prémenstruel et la ménopause chirurgicale. La fréquence mentation des taux sériques de triglycérides, de LDL (low
des bouffées vasomotrices tend cependant à diminuer avec les density lipoproteins)–cholestérol et VLDL (very low density
années suivant l’arrêt des menstruations. Dans son étude longitu- lipoproteins)–cholestérol, mais également une diminution de
dinale chez des femmes de 45 à 55 ans, suivies pendant neuf ans, HDL (high density lipoproteins)–cholestérol.
Guthrie [7] a montré que 80 % des femmes souffrent de bouffées L’ensemble de ces modifications entraîne une augmentation du
vasomotrices dans la première année suivant l’aménorrhée alors risque cardiovasculaire.
que seules 40 % s’en plaignent au bout de trois ans, et 20 % au
bout de cinq ans.
À plus long terme, l’organisme s’habitue donc à la carence estro-  Traitements de la ménopause
génique, et le syndrome vasomoteur diminue, mais il persiste
des signes de carences estrogéniques notamment sur le système Traitement hormonal de ménopause
nerveux central, le tissu cutané, le système ostéoarticulaire et le
système cardiovasculaire. L’objectif du THM est donc, à court terme, de pallier les symp-
tômes d’hypoestrogénie et notamment les bouffées vasomotrices.
L’ensemble de ses effets joue sur l’amélioration de la qualité de
Conséquences neurologiques vie des femmes ménopausées et sur leur bien-être, en ralentis-
sant l’ensemble du vieillissement des différents tissus. À plus
Le vieillissement s’accompagne de modifications cognitives long terme, le THM permet ainsi de lutter contre l’ostéoporose,
lentes, imperceptibles, sans retentissement majeur sur la vie, sauf d’améliorer les troubles trophiques ainsi que le profil lipidique
en cas de maladie neurologique associée telle la démence et parti- des patientes.
culièrement la maladie d’Alzheimer. Elle touche 5 % des personnes Il est important de souligner que, malgré les critiques qui lui
de plus de 65 ans. sont faites, le THM est le seul traitement ayant une action globale
sur les modifications liées à la carence estrogénique.
Le débat est constant quant au rapport bénéfice/risque du
Modifications cutanéomuqueuses THM, avec des positions parfois discordantes entre les autori-
tés de santé telles que l’Afssaps, devenue Agence nationnale de
Le vieillissement de la peau et des muqueuses, induit par sécurité du médicament (ANSM), l’Agence européenne du médi-
l’hypoestrogénie chez les femmes ménopausées, est en relation cament (AEM), et certaines sociétés savantes comme l’Association
directe avec l’existence de récepteurs aux estrogènes au niveau française pour l’étude de la ménopause (Afem), le Groupe d’étude
du derme et notamment sur la vulve, mais aussi sur le vagin de la ménopause et du vieillissement (Gemvi), l’International
et la vessie. La diminution progressive des fibres de collagène Menopause Society (IMS), la North American Menopause Society
provoque un amincissement et une perte d’élasticité de ces (NAMS), l’European MEdicines Agency (EMEA) et l’Endocrine
tissus. Society (ES).
Au niveau cutané, cela se traduit souvent par une sécheresse
diffuse, une accentuation des rides et un amincissement cutané Composition du traitement hormonal
lié à la perte des fibres de collagène.
De façon similaire, les muqueuses vulvaire et vaginale se trans- de ménopause
forment. La vulve modifie son relief avec un amincissement des Le principe de ce traitement est d’associer un estrogène et
grandes et des petites lèvres et un rétrécissement de son orifice. Le un progestatif, ce dernier ayant pour fonction de s’opposer
vagin se réduit. La muqueuse vaginale, s’amincissant et devenant à l’effet proliférant des estrogènes sur l’endomètre. En cas
sèche, saigne au contact. Il existe un rétrécissement de l’orifice d’hystérectomie, il n’est donc pas nécessaire d’utiliser de proges-
externe du col de l’utérus avec un aspect punctiforme. tatif (Fig. 1).
L’ensemble de ces modifications entraîne souvent des dyspareu- Il existe de nombreux produits et voies d’administration des
nies, un prurit vulvovaginal et une augmentation de fréquence des hormones contenues dans le THM, utilisables en France en
vulvovaginites, et altère la sexualité des femmes [4] . 2012 [10] .
L’atrophie du système urinaire provoque des dysuries, des pol- Le 17-␤ estradiol est l’estrogène naturel de référence et peut être
lakiuries et des cystites à répétition. utilisé par voie orale, percutanée (gel), ou transcutanée (patch)
Ces symptômes sont présents chez 10 à 40 % des femmes comme le montre le Tableau 2.
et semblent améliorés par l’adjonction d’une estrogénothérapie Si les effets des estrogènes sur les organes cibles sont iden-
locale ou générale [4] . tiques pour les diverses voies d’administration, les modifications

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Le schéma séquentiel continu consiste à poursuivre les estro-


Principe du traitement gènes, du 1er au 31e jour du mois, en association avec un
progestatif, en général au moins 14 jours, c’est-à-dire du 18e au
Chez la femme Chez la femme 31e jour du mois.
non hystérectomisée hystérectomisée

Schéma combiné
Estrogènes La prise continue d’un estrogène associé à un progestatif pour
Estrogènes seuls
+ la même durée induit une atrophie endométriale, supprimant
Progestatif les hémorragies de privation. Cette prise peut se faire du 1er au
(protection de l’endomètre) 25e jour du mois avec un arrêt de cinq jours (discontinue), ou
du 1er au 31e jour du mois, c’est-à-dire une prise ininterrompue
(continue). Ce traitement convient surtout aux femmes ménopau-
Figure 1. Principes du traitement hormonal de ménopause. sées depuis au moins deux ans. En effet, s’il est débuté avant, une
augmentation de risque de saignement intercurrent est possible.
Enfin, il existe certaines spécialités de THM, dites « prêtes à
métaboliques sont différentes et influenceront leur prescription. emploi », c’est-à-dire combinant un estrogène et un progestatif
Car il existe un effet de premier passage hépatique, lors de dans un même comprimé, utilisables dans ces deux modes de
l’utilisation de la voie orale, induisant la synthèse de protéines schémas thérapeutiques, comme le montre le Tableau 5.
hépatiques avec un effet métabolique délétère tel que la diminu- La quasi-totalité de ces produits est prise en charge par
tion de l’antithrombine III ou l’augmentation des triglycérides et l’assurance-maladie.
de l’angiotensinogène.
Les progestatifs utilisables sont répartis en plusieurs groupes :
la progestérone naturelle et son isomère la dydrogestérone ; Indications
les dérivés de la 17-OH progestérone (prégnanes) que sont
l’acétate de chlormadinone, l’acétate de cyprotérone, la médro- L’ANSM [11] stipule que le THM est indiqué chez les femmes
gestone et l’acétate de médroxyprogestérone, les dérivés de la ayant des troubles du climatère suffisamment gênants pour altérer
19-norprogestérone (norprégnanes) que sont la promégestone et leur qualité de vie. Dans ce cas, le traitement peut être instauré,
l’acétate de nomégestrol et le dérivé de la spironolactone qu’est la si la femme le souhaite, à dose minimale et pour une durée la
drospirénone. plus courte possible, mais tant que persistent les signes de carence
En France, nous ne disposons pas des progestatifs très androgé- estrogénique. D’un point de vue médicolégal, à ce jour, aucune
niques utilisés par les Anglo-Saxons (acétate de médroxyprogesté- durée limitée de l’utilisation du THM n’a été établie. Ainsi, les
rone) ou par les pays du nord de l’Europe (noréthistérone). doses d’estrogènes et de progestatifs constituant le THM seront
Comme le montre le Tableau 3, ils sont tous utilisables par voie débutées aux posologies les plus basses et augmentées progressi-
orale. Le choix du progestatif dépend de ses propriétés andro- vement jusqu’à obtenir la cessation des symptômes.
géniques, antiandrogéniques et glucocorticoïdes et donc de sa Toutefois, à l’instauration du traitement, l’ANSM rappelle que
tolérance clinique (Tableau 4). les patientes doivent être clairement informées des « risques »
Plusieurs schémas de traitement existent et sont résumés sur la inhérents à ce traitement.
Figure 2.
Schéma séquentiel
Contre-indications
Il permet de restaurer des hémorragies de privation lors de l’arrêt
du progestatif. Le dernier rapport de l’ANSM [11] , datant de 2006, souligne que
Le schéma séquentiel discontinu consiste à donner un estro- le THM est contre-indiqué dans certaines situations.
gène, du 1er au 25e jour du mois, auquel est associé un progestatif Il existe des affections devant faire évaluer la balance béné-
au moins 12 jours, c’est-à-dire du 14e au 25e jour du mois. fice/risque avant l’instauration du traitement [12] .

Tableau 2.
Liste des estrogènes disponibles en France en 2012 (Vidal 2012).
Voie d’administration Spécialité Dosage(s) Posologie Présentation
®
Per os Estreva 1,5 mg 1/jour 28 cp
Per os Estrofem® 1 ou 2 mg 1/jour 28 cp
Per os Oromone® 1 ou 2 mg 1/jour 28 cp
Per os Progynova® 1 ou 2 mg 1/jour 20 ou 60 cp
Per os Provames® 1 ou 2 mg 1/jour 30 ou 25 cp
Percutanée Estreva® gel 0,5 mg/pression 1 à 3/jour Gel
Percutanée Oestrodose® 0,75 mg/dose 1 à 2/jour Flacon
Percutanée Oestrogel® 1,5 mg/dose 1/jour Gel
Percutanée Delidose® 0,5 ou 1 mg/sachet 1 à 2/jour Sachet
Transcutanée Oesclim® 25/37,5/50/75/100 ␮g/24 h 00 2 patchs/semaine Patch de 0,025 à 0,1 mg/24 h 00
Transcutanée Vivelledot® 25/37,5/50/75/100 ␮g/24 h 00 2 patchs/semaine Patch de 0,025 à 0,1 mg/24 h 00
Transcutanée Thais® 25/50/100 ␮g/24 h 00 2 patchs/semaine Patch de 0,025 à 0,1 mg/24 h 00
Transcutanée Estraderm® 25/50/100 ␮g/24 h 00 2 patchs/semaine Patch de 0,025 à 0,1 mg/24 h 00
Transcutanée Dermestril® 25/50/100 ␮g/24 h 00 2 patchs/semaine Patch de 0,025 à 0,1 mg/24 h 00
Transcutanée Climara® 50 ␮g/24 h 00 1 patch/semaine Patch de 0,05 mg/24 h 00
Transcutanée Dermestril Septem® 25/50/75 ␮g/24 h 00 1 patch/semaine Patch de 0,025 à 0,075 mg/24 h 00
Transcutanée Femsept® 50/75/100 ␮g/24 h 00 1 patch/semaine Patch de 0,5 à 0,1 mg/24 h 00
Transcutanée Thais Sept® 25/50/75 ␮g/24 h 00 1 patch/semaine Patch de 0,025 à 0,075 mg/24 h 00
Transcutanée Estrapatch® 40/60/80 ␮g/24 h 00 1 patch/semaine Patch de 0,04 à 0,08 mg/24 h 00

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Tableau 3.
Liste des progestatifs disponibles en France en 2012 (Vidal 2012).
Type de Classification Spécialité Voie Dosage(s) Posologie Présentation
progestatif d’administration
Progérone naturelle Progestérone Estima Gé® Per os 100 ou 200 mg 1/jour 15/30/45/90 cp
et son isomère Progestérone Ménaelle® Per os 100 mg 1/jour 30 cp
Progestérone Utrogestan® ou Progestan® Per os 100 ou 200 mg 1/jour 30 ou 15 cp
Dydrogestérone Duphaston® Per os 10 mg 1 ou 2/j 10 cp
Prégnanes Acétate de chlormadinone Lutéran® ou génériques Per os 2/5/10 mg 1/jour 10 ou 12 cp
Acétate de cyprotérone Androcur® Per os 50 mg 1/jour 20 cp
Médrogestone Colprone® Per os 5 mg 1/jour 20 cp
Norprégnanes Acétate de nomégestrol Lutényl® Per os 3,75 ou 5 mg 1/jour 14 ou 10 cp
Promégestone Surgéstone® Per os 0,125/0,25/0,5 mg 1/jour 10 ou 12 cp

Tableau 4.
Propriétés des progestatifs.
Androgène Antiandrogène Glucocorticoïde Antiminéralocorticoïde
Progestérone naturelle – ± – +
Acétate cyprotérone – ++ – –
Acétate de chlormadinone – + + –
Acétate de nomégestrol – ± – –
Promégestone – ± – –
Médrogestérone – ± – –
Dydrogestérone – ± – +
Drospirénone – + – +

Fin de Figure 2. Différents modes d’administration du


mois traitement hormonal de ménopause.
A. « Avec règles » : schémas séquentiels.
Commencer l’estrogène le premier jour de
Estrogènes J1-J25 chaque mois. Au moins 12 jours de progestatif
si estrogène discontinu ; au moins 14 jours de
Progestatif J14-J25 Règles progestatif si estrogène en continu.
Fin de B. « Sans règles » : schémas continus. Commen-
mois cer simultanément l’estrogène et le progestatif
le premier jour de chaque mois. Arrêter le traite-
ment le 25e jour du mois (traitement interrompu
Estrogène en continu J1-J31 Estrogène pendant 25 jours 5 à 6 jours par mois). Possibilité d’administrer les
deux hormones sans interruption.
Règles Progestatif J18-J31 Progestatif pendant le même temps

A B

Surveillance et adaptation du traitement L’adaptation du traitement se fait essentiellement grâce à la


clinique. Le praticien s’attachera à détecter :
Les données récentes des diverses sociétés savantes (NAMS • les signes d’hypoestrogénie persistants, tels que la reprise des
et IMS) préconisent l’utilisation de doses quotidiennes estrogé- bouffées vasomotrices, la sécheresse vaginale, les troubles du
niques modérées à l’instauration du THM : soit 0,5 mg à 1 mg sommeil, l’asthénie, etc., traduisant la nécessité de rétablir une
pour l’estradiol par voie orale, 0,0014 à 0,0375 mg par jour pour balance estroprogestative en faveur d’une plus grande concen-
l’estradiol transcutané, et 0,5 mg par jour pour l’estradiol par voie tration estrogénique ;
percutanée [12, 13] . En effet, ces doses semblent suffisantes pour sup- • les signes d’hyperestrogénie, tels que les mastodynies, la sensa-
primer les symptômes de ménopause et prévenir l’ostéoporose. tion de gonflement, la prise de poids signant un surdosage en
Avant instauration du traitement, il convient de faire pratiquer estrogène.
une mammographie de dépistage. Certains praticiens réalisent La surveillance sénologique est indispensable par mammogra-
en plus une échographie pelvienne de référence permettant de phie bilatérale complétée parfois d’une échographie mammaire.
vérifier l’absence de pathologies endométriales ou myométriales La rythmicité de ces examens est semblable à celle des femmes ne
pouvant devenir symptomatiques sous THM. recevant pas de THM, c’est-à-dire tous les deux ans.
La surveillance d’une femme sous THM doit être régulière L’existence de métrorragies doit faire réaliser une biopsie
et consiste en un examen clinique au moins annuel compre- d’endomètre, une échographie pelvienne et, éventuellement, une
nant un interrogatoire à la recherche de signes d’hyper- ou hystéroscopie à la recherche d’une hyperplasie endométriale ou
d’hypoestrogénie ou de l’existence de métrorragies, accompagné d’un carcinome de l’endomètre. On estime, à l’échographie, que si
d’une palpation mammaire minutieuse et d’un examen gynéco- l’épaisseur endométriale est inférieure à 6 mm sous THM, le risque
logique complet [11] . de cancer de l’endomètre est quasi nul.

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38-A-20  Ménopause

Tableau 5.
Liste des traitements hormonaux de ménopause « prêts à emploi », disponibles en France en 2012 (Vidal 2012).
Schéma Voie d’administration Spécialité Dosage(s) Présentation
®
Séquentiel Per os Climaston 1/10 1 mg d’E2 + 10 mg dydrogestérone 28 cp sans arrêt
(14 jours)
Per os Climaston® 2/10 2 mg d’E2 + 10 mg dydrogestérone 28 cp
(14 jours)
Per os Climène® 2 mg valérate E2 + 1 mg acétate 21 cp
cyprotérone
(10 jours)
Per os Divina® 2 mg valérate E2 + 10 mg acétate 21 cp
médroxyprogestérone
(10 jours)
Per os Trisequens® 1 ou 2 mg valérate E2 + 1 mg acétate 28 cp sans arrêt
noréthindrone
(10 jours)
Per os Novofemme® 1 mg d’E2 + 1 mg acétate noréthistérone 28 cp sans arrêt
Per os Naemis® 1,5 mg d’E2 + 3,75 mg acétate 24 cp
nomégestrol
(14 jours)
Patch Femsept combi® 50 ␮g/24 h 00 d’E2 + 10 ␮g/24 h 00 1 patch/semaine
lévonorgestrel
Continu Per os Activelle® 1 mg d’E2 + 0,5 mg acétate 28 cp
noréthindrone
Per os Climaston® 1/5 1 mg d’E2 + 5 mg dydrogestérone 28 cp
(14 jours)
Per os Kliogest® 2 mg d’E2 + 1 mg acétate noréthindrone 28 cp
Per os Angeliq® 1 mg d’E2 + 2 mg drospirénone 28 cp
Per os Duova® 1 ou 2 mg d’E2 + 2,5 ou 5 mg acétate 28 cp
médroxyprogestérone
Patch Femseptevo® 50 ␮g/24 h 00 d’E2 + 7 ␮g/24 h 00 1 patch/semaine
lévonorgestrel

“ Point important “ Point important


Les contre-indications absolues au THM sont (Afssaps Les situations particulières devant faire évaluer la balance
2006) : bénéfice/risque sont (Afssaps 2006) :
• cancer du sein connu ou suspecté (y compris antécé- • présence des facteurs de risque cardiovasculaires (taba-
dent) ; gisme, hypertension artérielle, diabète, dyslipidémie,
• autres tumeurs estrogénodépendantes ; obésité, etc.) ;
• hémorragies génitales sans diagnostic étiologique ; • migraines (surtout si aura associée) ;
• accidents thromboemboliques artériels ou veineux • mastopathies fibrokystiques ;
récents (< 2 ans) ou en évolution ; • pathologies gynécologiques bénignes estrogénodépen-
• thrombophilie connue sans anticoagulation ; dantes (myomes, endométriose, hyperplasie endométriale
• antécédent de thromboses veineuses profondes répé- atypique, etc.) ;
tées ; • antécédent de certaines néoplasies « estrogéno-
• affections hépatiques en cours ou antécédent sans nor- sensibles » (adénocarcinome du col utérin, mélanomes,
malisation du bilan. etc.) ;
• porphyries et adénomes hépatiques.

Après avoir éliminé une origine organique (endométriale ou compléter l’évaluation des risques cardiovasculaires liés à l’âge des
myométriale) de ces métrorragies sous THM, ces dernières sont patientes. Ce bilan est renouvelé régulièrement sous THM.
qualifiées de « fonctionnelles » et doivent faire adapter le trai- Il convient d’évaluer, de façon régulière, la balance béné-
tement. Les métrorragies par atrophie endométriale doivent fice/risque du traitement, notamment par des suspensions
conduire à la diminution des doses de progéstatif ou bien à thérapeutiques temporaires de quelques semaines : ces fenêtres
l’augmentation prudente des doses d’estrogènes. Celles secon- permettent d’évaluer soit la persistance de bouffées vasomotrices
daires à une hypertrophie endométriale nécessitent la diminution nécessitant une poursuite du traitement, soit leur disparition pou-
des doses d’estrogènes ou l’augmentation des doses du progestatif. vant conduire alors à l’arrêt du traitement.
Selon l’existence de facteurs de risque d’ostéoporose, et particu-
lièrement chez les femmes à haut risque, une ostéodensitométrie Balance bénéfice/risque du traitement hormonal
peut être proposée pour apprécier la masse osseuse. Cette ostéo-
de ménopause
densitométrie est pratiquée avant instauration du traitement et
ne sera contrôlée qu’à l’arrêt du THM. Traitement hormonal de ménopause et qualité de vie
Un bilan métabolique avec dosage de la glycémie et des lipides Les études randomisées montrent qu’une estrogénothérapie
est à effectuer avant instauration du traitement ; il permettra de entraîne une réduction de fréquence des bouffées vasomotrices

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Ménopause  38-A-20

Les estrogènes ont, en effet, un rôle fondamental et global sur

“ Point important les acteurs de la réponse sexuelle en agissant sur :


• le cerveau : par la présence de récepteurs spécifiques et leur
action sur certains neurotransmetteurs (dopamine, sérotonine)
modulant le désir sexuel ;
Les facteurs de risque d’ostéoporose sont :
• la qualité de vie : par l’amélioration des bouffées vasomotrices,
• antécédent personnel de fracture ;
des sueurs nocturnes, du sommeil ;
• corticothérapie ancienne ou actuelle ; • les récepteurs spécifiques notamment génito-urinaires, amé-
• antécédent de fracture du fémur chez un parent au pre- liorant la trophicité, la sensibilité et la vascularisation
mier degré ; clitoridienne, vaginale, urétrale. Ceci permettant l’amélioration
• indice de masse corporelle inférieur à 19 kg/m2 ; de la lubrification et du confort sexuel [19] .
• tabagisme actif ; Cependant, il persiste une controverse quant à l’effet des estro-
• pathologies chroniques : hyperthyroïdie, polyarthrite gènes sur le désir, car ils semblent avoir principalement un effet
rhumatoïde ; indirect : par l’amélioration de la qualité de vie et de la trophicité,
• ménopause précoce ; alors que c’est la testostérone qui a montré un effet direct sur la
• carence vitamino-calcique. libido.

Traitement hormonal de ménopause et os


Comme nous l’avons vu précédemment, la perte minérale
osseuse s’accélère rapidement avec l’âge et peut aboutir à des
de l’ordre de 77 % [14] . Le THM est efficace sur le syndrome cli- fractures ostéoporotiques, à faible traumatisme, touchant majori-
matérique en moins d’un mois, qu’il s’agisse des estrogènes seuls tairement le col du fémur, le rachis vertébral et le poignet. Ceci est
ou en association à un progestatif, et quelle que soit la voie un problème de santé publique par son impact socioéconomique,
d’administration. Parallèlement, il améliore le sommeil, la fatigue, en raison de sa fréquence, de sa gravité et du coût des traitements.
l’humeur et la sécheresse vaginale. Les trois études d’intervention, L’évaluation de la vitesse de la perte osseuse est individuellement
PEPI [15] , HERS [16] et WHI [17] ont montré des effets bénéfiques sur réalisée, chez la femme ménopausée, selon l’existence de facteurs
la qualité de vie des femmes souffrant d’un syndrome climaté- de risque (antécédent de fractures, poids, âge de la ménopause,
rique. Ces études effectuées à l’aide d’échelles scientifiquement etc.), par la mesure de la densité minérale osseuse (DMO) et éven-
validées, dont la plus connue est la Menopause Rating Scale (MRS) tuellement le dosage des marqueurs de remodelage osseux appelés
contenant 11 critères, ont permis de démontrer que la qualité de crosslaps.
vie est meilleure chez les femmes ayant un syndrome climatérique Le THM a largement fait la preuve de son efficacité dans
et qui sont traitées par un THM. Néanmoins, ces résultats ne sont la prévention de la perte osseuse postménopausique. L’étude
pas retrouvés dans l’étude de la WHI Memory Study [17] et pour d’intervention PEPI [15] , analysant la DMO de 875 femmes sous
cause puisque les femmes jeunes ménopausées et symptomatiques THM pendant trois ans, montre qu’à l’initiation du THM et
avaient été exclues de l’étude. jusqu’à 18 mois de traitement, il existe un gain densitométrique
de 3 à 6 % en moyenne, variable selon les populations et le type
Traitement hormonal de ménopause et sexualité de traitement (dose des estrogènes, type de progestatif). Ce gain
La sexualité féminine est complexe, multifactorielle, composée correspond à l’inhibition de la résorption osseuse induite par les
de facteurs biologiques, psychosexuels et contextuels que les bou- estrogènes alors que l’activité de formation osseuse reste iden-
leversements hormonaux de la ménopause peuvent déstabiliser. tique. De plus, le THM diminue l’incidence des fractures ostéopo-
Incontestablement, la symptomatologie climatérique et la carence rotiques, comme le montre l’étude WHI [17] . Il existe une réduction
estrogénique de la ménopause se conjuguent à des facteurs de l’incidence fracturaire chez les femmes traitées, de 24 % lorsque
psychosocioprofessionnels et relationnels (conjugaux, familiaux) toutes les fractures sont prises en considération et de 34 % pour
pour aboutir à des répercussions sur la fonction sexuelle. Ces les fractures vertébrales et du col du fémur. Cette étude randomi-
répercussions se traduisent par l’apparition d’une dysfonction sée est la première à mettre en évidence une prévention primaire
sexuelle féminine (DSF), selon la classification DSM IV, compre- du risque fracturaire ostéoporotique lié au THM, chez des femmes
nant les troubles du désir, ceux de l’excitation (lubrification), ceux sans véritable profil de risque ostéoporotique. Elle a été réalisée,
de l’orgasme et les douleurs (dyspareunie, vaginisme). en effet, avec une population dont moins de 15 % des femmes pré-
La baisse du niveau estrogénique a évidemment de multiples sentaient une ostéoporose densitométrique, et les résultats ont été
effets sur la fonction sexuelle en induisant une baisse du soutè- obtenus pour un THM dont les posologies estrogéniques corres-
nement du pelvis, une perte d’élasticité du tissu de soutien, une pondaient à des posologies « standard », quelle que soit leur voie
atrophie de la muqueuse vaginale avec une modification de la d’administration et pour une durée de traitement minimale de
flore. L’atrophie vaginale est une des plus importantes contribu- cinq ans. Néanmoins, compte tenu de l’existence d’autres trai-
tions au déclin de l’activité sexuelle à la ménopause. La sécheresse tements non hormonaux préventifs (bisphosphonates, selective
vaginale, dont se plaignent les femmes, est une conséquence de estrogen receptor modulators [SERMs]), l’ANSM rappelle, dans sa der-
l’atrophie de l’épithélium vaginal et de la modification du pH vagi- nière mise à jour en 2006 [11] , que l’administration d’un THM ne
nal et est aggravée par l’hypovascularisation périvaginale limitant pourra être envisagée chez les femmes ménopausées à haut risque
la lubrification. Cette atrophie vaginale et la perte de lubrification fracturaire (T-score < −2,5 et/ou antécédent de fracture par fragi-
associée peuvent bien sûr affecter tous les domaines de la sexualité lité), que lorsque celles-ci présentent des troubles du climatère
jusqu’à la libido. ou qu’elles ont une intolérance à un traitement indiqué dans la
Le THM a donc incontestablement sa place dans la prise en prévention de l’ostéoporose (Fig. 3).
charge des troubles du climatère associant symptomatologie vaso- Mais l’Afem et le Gemvi regrettent les recommandations de
motrice et atrophie vaginale dont on sait qu’ils altèrent la qualité l’ANSM, étant donné que le THM semble rester le moyen le
de vie notamment sexuelle des femmes. Mais il semble que le THM plus simple, le plus efficace et le moins coûteux pour préve-
ait un effet direct sur la réponse sexuelle dans sa globalité. En effet, nir l’ostéoporose chez la femme à risque osseux, en début de
dans une étude randomisée en double aveugle [18] , la prise d’un ménopause. Les dernières recommandations du Gemvi sur la
traitement estrogénique chez 242 femmes de 45 à 65 ans, souffrant prévention et le traitement de l’ostéoporose postménopausique
d’inhibition du désir sexuel, a permis le retour du désir sexuel chez font du THM un des traitements de première intention des
77 % d’entre elles. Les réponses concernant la fréquence des rap- femmes de 50 à 60 ans. Ces recommandations rappellent que
ports sexuels, le degré de satisfaction, la lubrification vaginale et l’indication du traitement de l’ostéoporose postménopausique
la réduction de la dyspareunie étaient significativement amélio- repose sur l’évaluation de plusieurs facteurs tels que les antécé-
rées par le traitement estrogénique. En revanche, la fréquence de dents fracturaires, l’âge, la mesure du T-score densitométrique et
l’orgasme et la montée du désir n’étaient pas influencées par le parfois l’estimation du risque absolu de fracture par l’outil FRAX® .
traitement. Chez les femmes de 50 à 60 ans, ayant un antécédent de fracture

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38-A-20  Ménopause

Figure 3. Arbre décisionnel. Prise en charge de l’ostéoporose


Recherche de facteurs de risque d’ostéoporose postménopausique en l’absence de fracture (d’après [11] ).
(âge, IMC, tabac, antécédents fracturaires, etc.)

Ostéodensitométrie

T score < –3
–2,5 < T-score < –1 T-score > 1
T score < 6 2,5 + facteurs de risque

Traitement hormonal de ménopause


(si troubles climatériques) Oui Non
Facteurs Pas de
Raloxifène
de risque traitement
Biphosphonates
Ranélate de strontium

vertébrale ou bien l’association d’une fracture mineure et d’une L’étude observationnelle (de plus faible valeur statistique que
DMO à risque (T-Score > −3, ou −3 > T-Score > −2 et une prédiction les précédentes) de la Million Women Study (MWS), concer-
de fracture globale > 15 % ou > 7 % pour l’extrémité supérieure nant 1 084 110 femmes de 50 à 64 ans, utilisant différents types
du fémur avec l’outil FRAX® ), le THM est indiqué s’il existe des de THM (ECE, 17-␤ estradiol, MPA, noréthindrone, norgestrel),
troubles du climatère ou une intolérance ou une inefficacité des retrouve une augmentation de risque de 1,66 (1,58–1,75) tous
autres traitements [20] . types de THM confondus, mais ce risque disparaît à un an de
À l’arrêt du THM, ses bienfaits sur l’os chutent rapidement, l’arrêt du traitement, ce qui suggère un effet promoteur et non
comme le montre l’incidence des fractures de hanche dans le initiateur du THM sur le cancer du sein [26] . Aucune modifica-
groupe « estrogène seul » de la WHI après cinq ans d’arrêt de traite- tion du risque n’a été retrouvée selon le type de traitement,
ment, qui est semblable à celle des patientes du groupe placebo [21] . ni la voie d’administration. En revanche, il existe une aug-
Ces données incitent à la mise en route rapide de thérapies alter- mentation de risque concomitante à l’importance de la durée
natives au THM après l’arrêt de celui-ci. d’utilisation du traitement, avec un risque passant de 1,7 pour
moins de cinq ans d’utilisation, à 2,21 pour plus de cinq ans
Traitement hormonal de ménopause et sein d’utilisation.
Les données de la littérature concernant le risque carcinolo- L’étude française observationnelle MISSION, ayant inclus
gique mammaire sont nombreuses et les résultats controversés. 6755 patientes, est la première étude « historique et prospective »
Les différentes études ont fait l’objet de réactualisations progres- ayant permis d’évaluer la morbidité des femmes ménopausées
sives. exposées ou non à un THM dit « à la française ». Elle montre
La première grande étude publiée sur le sujet est une méta- que, dans une population de femmes suivies par un gyné-
analyse de 51 études épidémiologiques incluant 52 705 femmes cologue et considérées en bonne santé, la mise précoce sous
atteintes et 10 841 femmes contrôles, du Collaborative Group on THM ne modifie pas le risque de cancer du sein comparé aux
Hormonal Factors in Breast Cancer. Elle montre une augmenta- femmes sans THM, après dix ans d’utilisation, avec un HR de 1,07
tion, modérée mais significative, du risque de cancer du sein chez (0,64–1,79) [27] .
les femmes traitées avec un risque relatif (RR) de 1,35 (1,21–1,49) L’étude observationnelle française E3N [28] , portant sur
pour plus de cinq ans de traitement [22] . 90 000 femmes suivies pendant plus de huit ans, a mis en
L’étude d’intervention randomisée de la WHI, en 2002 [17] et évidence une augmentation modérée significative du risque de
2003 [23] , chez 16 608 femmes, de 50 à 79 ans, ayant reçu des cancer du sein pour les estrogènes seuls (RR = 1,29 [1,02–1,65]).
estrogènes conjugués équins (ECE) et de l’acétate de médroxy- En revanche, aucune augmentation significative n’a été mise
progestérone (MPA) (non commercialisés en France), montre des en évidence pour les associations utilisant du 17-␤ estradiol et
résultats similaires avec un hazard ratio (HR) de 1,24 (1,01–1,54) la progestérone naturelle (RR = 1,00 [0,83–1,22]) ou la dydro-
dans la publication de 2003, au-delà de cinq ans de traitement. gestérone (RR = 1,16 [0,94–1,43]). L’utilisation du 17-␤ estradiol
Cependant, cette augmentation de risque concerne principale- associé à d’autres progestatifs montre une augmentation du
ment les femmes ayant reçu au préalable un THM avant leur risque de 1,69 (1,50–1,91) qui varie de façon significative selon
inclusion dans l’étude. Les actualisations de 2004 [21] , 2006 [23] et la durée d’utilisation du THM. Cette étude a donc introduit la
2011 [24] montrent une absence d’augmentation du risque de can- notion de l’utilisation préférentielle de la progestérone naturelle
cer du sein chez les femmes hystérectomisées ne recevant que des ou de son dérivé dans le THM.
ECE. Dans la publication la plus récente en 2011, le HR obtenu Au vu de l’ensemble de ces études et conscientes de leurs
est de 0,77 (0,62–0,95). L’hypothèse, émise par les investigateurs qualités et défauts respectifs, la NAMS [13] et l’IMS [12] se sont posi-
de la WHI en ce qui concerne cette diminution du risque dans tionnées et stipulent que l’utilisation de la progestérone naturelle
le groupe « ECE seul », serait un effet proapoptotique des estro- en association à l’estradiol ne semble pas augmenter le risque de
gènes de synthèse sur les cellules cancéreuses mammaires dans cancer du sein. Néanmoins, la NAMS dans ces dernières recom-
un environnement de carence estrogénique. mandations, fondées sur l’ensemble des données disponibles,
De même, la dernière mise à jour, datant de 2010 [25] , avec un reste méfiante et conclut que la durée d’utilisation du THM
suivi des femmes à 11 ans, en « intention de traiter », retrouve chez les femmes non hystérectomisées est clairement limitée par
une augmentation de risque de cancer du sein sous THM l’augmentation du risque de cancer du sein au-delà de cinq ans de
combiné (ECE + MPA), avec un HR de 1,25 (1,07–1,46), et ce risque traitement, à l’inverse des patientes hystérectomisées. Ces conclu-
n’est significatif que pour les femmes ayant débuté un traitement sions semblent contradictoires avec les résultats de l’étude E3N,
avant l’inclusion dans l’étude. La nouveauté des résultats est sur- mais les types de THM variant profondément d’une étude à l’autre
tout liée à l’augmentation de la mortalité par cancer du sein chez et d’un pays à l’autre et les études randomisées sur le THM « à
les patientes sous THM avec un HR de 1,96 (1–4,04) mais qui, la française » étant inexistantes, les sociétés savantes restent pru-
cependant, demande à être confirmée. dentes.

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Ménopause  38-A-20

Toutefois, depuis dix ans, les résultats des premières études amé- Traitement hormonal de ménopause et risques
ricaines, dites de bonne valeur statistique, sont progressivement cardiovasculaire et métabolique
pointés du doigt. Récemment, Shapiro et al. ont décortiqué les
trois études majeures attribuant une augmentation de risque de Étant donné les effets bénéfiques reconnus du THM, sur
cancer du sein au THM, dans quatre volets de publications suc- le plan métabolique, avec notamment une diminution du
cessifs. LDL–cholestérol et une augmentation de l’HDL–cholestérol, mais
Dans la première partie [29] , les auteurs reviennent sur la aussi avec l’amélioration de l’élasticité artérielle, le THM offre
méta-analyse du Collaborative Group on Hormonal Factors in un espoir important de lutte contre l’athérosclérose. Alors que
Breast Cancer et concluent que les principes épidémiologiques les études d’observation initiales, notamment la Nurse’s Health
de cette étude ne sont pas valables pour établir un lien de Study, montrent chez les femmes sous THM par rapport aux
causalité. non-utilisatrices, une diminution de la morbi-mortalité cardio-
Dans la deuxième partie de leur travail [30] , Shapiro et al. vasculaire, les résultats des études randomisées, entachées de
analysent minutieusement l’étude de la WHI dans le groupe estro- probables facteurs de confusion, divergent sur ce point.
progestatif et mettent en évidence de nombreuses erreurs et biais L’étude randomisée de la WHI [17] en prévention primaire
méthodologiques, remettant en cause la puissance de ses résultats. montre, en effet, que l’association ECE et MPA augmente la
Ils dénoncent : survenue d’événements cardiovasculaires chez des femmes sans
• la présence de biais de détection liée à la levée de l’analyse en pathologie, surtout dans la première année de traitement, avec
double aveugle chez plus de 40 % des femmes sous THM, du fait un HR de 1,29 (1,02–1,63) pour l’infarctus du myocarde (IDM) et
de la présence de saignement ; un HR de 1,41 (1,07–1,85) pour la survenue d’accident vasculaire
• la présence de facteurs confondants due au taux particulière- cérébral (AVC). La deuxième évaluation de la WHI [21] , chez des
ment élevé d’abandon du THM lors de l’étude (> 40 %) ; femmes ménopausées et hystérectomisées ne recevant cette fois
• la stabilité statistique insuffisante de cette étude avec de que des estrogènes, confirme une augmentation de la survenue
curieuses différences d’intervalle de confiance entre les résultats d’AVC avec un HR de 1,39 (1,10–1,77) mais ne met pas en évi-
de la phase interventionnelle et ceux de la phase postinterven- dence de surrisque de maladies coronariennes, puisque le HR est
tionnelle ; de 0,91 (0,75–1,12).
• l’absence de plausibilité biologique des résultats obtenus lors Les études randomisées HERS I [16] et HERS II [37] montrent que
de cette étude. En effet, les estrogènes sont connus pour avoir le THM ne diminue pas le risque d’accident cardiovasculaire, en
un effet de promotion tumorale, ce qui est en parfait désaccord prévention secondaire c’est-à-dire chez des femmes ayant une
avec l’absence d’élévation de risque retrouvée dans le groupe maladie coronarienne, avec des HR successifs de 0,99 (0,81–1,22)
estrogènes seuls. et 1 (0,77–1,29). Ces études (WHI et HERS) ont été très critiquées
Dans la troisième partie, Shapiro et al. appliquent les prin- quant au profil des patientes incluses, ne correspondant pas à
cipaux critères permettant d’établir un lien de causalité dans celui de femmes éligibles pour un THM puisqu’elles avaient une
le groupe estrogènes seuls des patientes de la WHI [31] . La moyenne d’âge supérieure à 63 ans, une obésité fréquente, une
réduction de risque de cancer du sein obtenue dans l’étude hypercholestérolémie ou une hypertension artérielle (HTA) ou un
observationnelle de la WHI est pour les auteurs, là encore, antécédent d’accident coronarien pour l’étude HERS. À l’inverse,
source de débat puisque les preuves sont statistiquement insuf- les patientes incluses dans les études observationnelles étaient
fisantes du fait de la présence de biais, de facteurs confondants, plus jeunes, en bonne santé, et les traitements étaient générale-
d’une faible association statistique, d’anomalies de séquence dans ment instaurés juste après le début de la ménopause. Il peut donc
le temps. se poser la question de savoir si les patientes incluses dans les
Dans la quatrième partie [32] , la lecture critique porte sur études de la WHI n’avaient pas, du fait de leurs caractéristiques
l’analyse de la MWS et les conclusions des auteurs sont les mêmes d’âge et de facteurs de risque cardiovasculaires, une athérosclérose
que pour la WHI : les critères statistiques ne permettent pas de préexistante, même si elles n’avaient jamais été symptomatiques
prouver un lien de causalité entre le THM et la survenue d’un jusqu’à la période d’inclusion. De plus, les risques notamment
cancer du sein dans cette étude. coronariens diminuaient après la première année de traitement
Et finalement, Shapiro et al. concluent prudemment ces quatre jusqu’à devenir non significatifs chez ces femmes. En effet, dans
volets en rappelant que leur but n’est pas de nier l’existence d’un l’étude HERS, au bout de cinq ans de suivi, le nombre d’accidents
éventuel surrisque de cancer du sein sous THM, mais de prouver coronariens est de 23 pour 1000 femmes par an dans le groupe
que l’augmentation de risque revendiquée dans les grandes études THM, alors qu’il est de 34,4 pour 1000 femmes par an dans le
était trop hâtive. groupe placebo, et cette différence n’est pas significative [16] . De
La modulation du risque de cancer du sein sous THM, selon le façon similaire, les résultats de l’essai combiné de la WHI ne
temps d’instauration du THM par rapport au début de la méno- montrent pas, pour plus de cinq ans de suivi dans le groupe
pause, est relatée par les études de la WHI, E3N et MWS. Les THM, d’augmentation de risque d’IDM avec un HR de 0,86
résultats montrent une augmentation du risque pour une instau- (0,59–1,26) [38] .
ration en début de ménopause en comparaison d’une instauration Néanmoins, une méta-analyse de 28 essais randomisés contrô-
au bout de trois à cinq ans [33–35] . Comme nous le verrons, ces lés portant sur plus de 39 000 femmes a confirmé l’augmentation
données sont en contradiction avec celles concernant les risques de risque d’AVC ischémique chez les utilisatrices de THM avec un
cardiovasculaires. Mais la NAMS dans ses dernières recommanda- RR de 1,29 (1,13–1,47) [39] .
tions estime que la balance bénéfice/risque concernant le moment En 2007, la nouvelle analyse de la WHI retrouve ces résultats
d’instauration du THM penche en faveur des femmes jeunes en mais montre que les effets délétères coronariens du THM aug-
début de ménopause [13] . mentent avec l’âge et le délai écoulé depuis la ménopause, alors
Ces principales études soulignent la difficulté d’obtenir des que le surrisque d’AVC est constant quels que soient l’âge et le
réponses tranchées, d’autant qu’il faut prendre en compte délai d’initiation du THM après la ménopause [40] . L’utilisation
l’augmentation naturelle du risque de cancer du sein non seule- d’un THM moins de dix ans après le début de la ménopause ne
ment avec l’âge (correspondant à une augmentation annuelle de modifie pas le risque coronarien (HR = 0,76 [0,50–1,16]) alors que
l’incidence de l’ordre de 2,4 %), mais aussi avec l’obésité, l’alcool, son utilisation 20 ans après le début de la ménopause augmente
la forte densité mammaire, les antécédents familiaux de cancer ce risque (HR = 1,28 [1,03–1,58]).
du sein [36] . Il semble donc indispensable de s’intéresser au risque La dernière mise à jour de la WHI, concernant le suivi postin-
attribuable au THM. Selon les études, celui-ci varie de 1,3 à 1,54, terventionnel de 10,7 ans du risque coronarien chez les femmes
ce qui correspond pour 1000 femmes de plus de 50 ans à un risque hystérectomisées ayant reçu des estrogènes seuls en comparaison
absolu de deux cas supplémentaires pour cinq ans de traitement de celles ayant reçu un placebo, ne montre pas de modification
et de six cas supplémentaires pour dix ans de traitement [35] . Enfin, significative du risque d’IDM avec un HR de 0,89 (0,64–1,24), ainsi
ne l’oublions pas, la difficulté est aussi d’extrapoler les résultats de qu’une diminution rapide du risque d’AVC à l’arrêt du THM [24] .
ces études aux femmes françaises traitées ainsi qu’au type de THM Enfin, l’étude de type cas-témoins de Renoux [41] a permis
qui leur est proposé. l’étude du rôle de la voie d’administration des estrogènes sur

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38-A-20  Ménopause

Tableau 6.
Risques d’accident vasculaire cérébral selon la voie d’administration et la dose d’estrogènes (d’après [41] ).
Type de traitement hormonal de Nombre de cas Nombre de témoins Risque relatif (intervalle
ménopause de confiance)
Voie transdermique 103 441 0,95 (0,75–1,20)
Faible dose d’estrogènes (< 50 ␮g) 76 384 0,81 (0,62–1,05)
Forte dose d’estrogènes (> 50 ␮g) 27 57 1,89 (1,15–3,11)
Voie orale 618 2025 1,28 (1,15–1,42)
Estrogènes conjugués équins 515 1753 1,25 (1,12–1,40)
< 0,625 mg
Estrogènes conjugués équins 103 272 1,48 (1,16–1,90)
> 0,625 mg

le risque d’AVC chez des femmes de 50 à 79 ans. Les résultats cardiovasculaire demandent encore de la prudence puisque le
(Tableau 6) ne montrent pas de surrisque d’AVC avec l’utilisation recul n’est que de quatre ans et que les femmes ayant réçu le
d’estrogènes par voie percutanée, à dose modérée (< 50 ␮g/j) avec THM avaient un taux de HDL-cholestérol (protecteur vascu-
un HR à 0,95 (0,75–1,20), alors qu’il existe une augmentation de laire) supérieur à celles recevant le placebo [47] .
ce risque avec les estrogènes par voie orale avec un HR à 1,25 Dans cette étude, le THM n’a pas d’impact sur les risques de
(1,12–1,40). cancer du sein ou de l’endomètre ainsi que sur les risques car-
Cette différence s’explique probablement par l’absence d’effet diovasculaires (AVC, IDM) et thromboemboliques veineux. Ces
de premier passage hépatique lors de l’utilisation d’un THM résultats encourageants ont été publiés [48] .
percutané, ne modifiant pas la synthèse des facteurs prothrom- L’étude ELITE, quant à elle, étudie l’effet du THM sur l’épaisseur
botiques tels que les protéines de la coagulation, les protéines de de la couche intima-média des carotides de patientes à moins
l’inflammation, l’angiotensinogène et les paramètres lipidiques. de six ans du début de la ménopause ou à plus de dix ans de
Les résultats de la littérature sur le plan coronarien sont celle-ci. Ses résultats très attendus permettraient de confirmer les
expliqués, par certains auteurs, par la théorie de la « fenêtre hypothèses actuelles.
d’intervention », c’est-à-dire que le THM aurait des effets béné- Pour l’ANSM, le THM (estrogène seul ou en association avec un
fiques s’il est débuté tôt après la ménopause et donc avant la progestatif) n’exerce pas d’effet protecteur cardiovasculaire en pré-
constitution de plaques d’athérome instables. À l’inverse, les effets vention primaire ou secondaire et celui-ci doit être débuté, dès la
des estrogènes sur l’athérosclérose établie semblent délétères : ils ménopause installée, chez la femme exempte de risque. D’autres
favoriseraient la rupture de plaques instables et donc le risque sociétés savantes telles que l’IMS [12] ou la NAMS [13] concluent
de thrombose artérielle [42] . Néanmoins, cette explication biolo- dans leur consensus que le THM peut être prescrit chez les femmes
gique ne concorde pas avec l’augmentation du risque d’AVC en début de ménopause (50–59 ans), sans augmentation du risque
retrouvé chez les femmes jeunes (50–59 ans) sous THM. En effet, cardiovasculaire, et pourrait même exercer un effet protecteur sur
il semblerait illogique que les estrogènes aient un effet vasculaire le plan coronarien dans cette tranche d’âge.
« protecteur » sur les artères coronariennes et un effet vasculaire Même si les données de la littérature doivent être complétées
« délétère » sur les artères cérébrales chez les patientes de la même quant à l’effet préventif du THM sur le risque cardiovasculaire,
tranche d’âge. Il a donc été suggéré que la survenue d’AVC serait il est admis que celui-ci exerce un effet préventif sur l’un des fac-
plutôt due à des phénomènes de nature thrombotique plutôt teurs majeurs du risque cardiovasculaire qu’est le diabète de type 2.
qu’athérogène [43] . Ce risque d’AVC chez la femme jeune rece- Les différentes études montrent une diminution de l’incidence du
vant des estrogènes par voie orale serait surtout secondaire à bien diabète de type 2 avec des HR de 0,65 (0,48–0,85) pour l’étude
d’autres facteurs thrombogènes chez ces femmes. HERS [49] , de 0,79 (0,67–0,93) pour l’étude WHI [50] et de 0,82
Le type de progestatif utilisé pourrait aussi moduler le risque (0,72–0,93) pour l’étude E3N [51] .
cardiovasculaire puisque les données biologiques sont en faveur Un autre facteur de risque cardiovasculaire majeur est la pres-
d’une augmentation de la synthèse d’oxyde nitrique (NO), qui est sion artérielle. Des données récentes semblent en faveur d’un
une molécule vasodilatatrice et anti-inflammatoire conférant un effet bénéfique ou neutre de l’utilisation de la progestérone natu-
bénéfice sur le système vasculaire lors de l’utilisation de la proges- relle chez les femmes ménopausées. Tout d’abord une étude
térone naturelle ou de la dydrogestérone. Cet effet ne serait pas contrôlée contre placebo a mis en évidence une réduction signi-
retrouvé avec les autres types de progestatifs [44] . Toutefois, aucune ficative de la pression artérielle chez des femmes ménopausées
étude clinique à l’heure actuelle n’a démontré un tel bénéfice. recevant uniquement de la progestérone micronisée et souffrant
L’étude KEEPS [45] , actuellement en cours, évalue les effets car- d’une hypertension artérielle modérée à sévère [52] . L’étude PEPI [15]
dioprotecteurs du THM chez 727 femmes de 42 à 58 ans, sous n’a pas montré d’effet de l’association d’un estrogène à la pro-
estrogènes per os (0,45 mg/j d’ECE) ou percutanés (50 ␮g/j), asso- gestérone micronisée sur la pression artérielle des 178 femmes
ciés à de la progestérone (200 mg/j) moins de quatre ans après recevant ce traitement. Enfin, la progestérone micronisée en asso-
le début de leur ménopause. Cette étude randomisée contre pla- ciation avec des ECE semble compenser l’augmentation de la
cebo est réalisée chez des femmes exemptes de facteurs de risque pression artérielle chez des femmes normotendues et potentialise
cardiovasculaire comparées à celles de la WHI qui étaient hyper- la diminution de la pression artérielle systolique chez des femmes
tendues, diabétiques, en surpoids ou tabagiques. Elle a pour hypertendues [53] .
but d’évaluer le retentissement sur l’athérosclérose, définie par L’IMS, dans ses dernières recommandations, insiste sur les
l’épaisseur intima-média carotidienne et la présence de calcifi- mesures primaires de prévention des accidents cardiovasculaires
cations coronariennes, d’un THM instauré précocement après la que sont le contrôle du poids, de la pression artérielle, la pra-
ménopause [46] . Le 3 octobre 2012, les investigateurs de l’étude tique d’un exercice physique, l’arrêt du tabac, et le contrôle d’une
KEEPS ont présenté les premiers résultats à l’assemblée annuelle dyslipidémie ou d’un diabète [12] .
de la NAMS. Ces derniers indiquent qu’au bout de quatre ans de
suivi : Traitement hormonal de ménopause et risque veineux
• dans les deux groupes traités, il existe une amélioration des thromboembolique
bouffées vasomotrices, de la densité minérale osseuse et de la L’étude de la WHI [17] a également montré qu’il existe une
vie sexuelle des femmes ; augmentation significative des maladies veineuses thromboem-
• dans les trois groupes, il existe une même progression de boliques (phlébite et embolie pulmonaire) chez les femmes sous
l’athérosclérose, mesurée grâce à l’épaisseur intima-média et THM par voie orale comparées aux femmes sans traitement. Les
les calcifications artérielles. Toutefois, ces résultats sur le plan risques sont successivement de 2,11 (1,58–2,82) chez les femmes

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Ménopause  38-A-20

recevant une association estroprogestative et de 1,33 (0,99–1,79)


chez celles ne recevant que des estrogènes. Ce risque augmente 25
IMC < 25
avec l’âge et atteint un HR de 7,46 (4,32–14,38) pour les femmes IMC = 25-30
entre 70 et 79 ans. Le risque thromboembolique veineux est aug- 20,6
20 IMC > 30
menté, surtout la première année de traitement, et décroît avec le
temps.

Risque relatif
L’étude de type cas-témoin ESTHER montre que ce risque 15
dépend de la voie d’administration des estrogènes et du type de
progestatif utilisé. Cette étude française a été réalisée chez des
10,2
femmes de 45 à 70 ans, ayant eu un premier épisode d’accident 10
thromboembolique veineux idiopathique. Elle montre une aug-
mentation de risque chez les femmes utilisant un estrogène seul 5,4 5,9
par voie orale (RR = 4,6 [2,6–8]), alors que le RR est de 0,9 (0,4–2) 5 4
chez celles utilisant un estrogène seul par voie transdermique [54] . 2,7 2,9
Le risque est néanmoins augmenté lors de l’association d’un 1 1,2
estrogène seul par voie transdermique en association avec un pro- 0
gestatif de synthèse de type prégnane ou norprégnane, alors que Non-utilisatrices Estrogènes cutanés Estrogènes oraux
le RR est de 0,6 (0,3–1,2) si celui-ci est associé à de la progesté- Figure 4. Risque relatif d’accidents thromboemboliques veineux selon
rone naturelle [55] . Dans cette étude, la dydrogestérone était classée l’indice de masse corporelle (IMC) et la voie d’utilisation des estrogènes
dans les dérivés prégnanes selon la classification américaine des (d’après [58] ).
progestatifs faite par la NAMS.
Au regard de ces divers résultats les sociétés savantes ont effectué synthèse réduit ce risque à 0,8 (0,6–1,2). Les résultats d’une étude
des recommandations : cas-témoins [61] menée chez des femmes de 45 à 74 ans justifie
• la NAMS estime que l’utilisation d’estrogènes percutanés l’administration d’un progestatif plus de dix jours par mois,
semble ne pas augmenter le risque veineux thromboembolique puisque le RR passe de 3,1 (1,7–5,7) après administration de moins
mais que ces données demandent à être confirmées par des de dix jours de progestatif à 1,3 (0,8–2,2) après dix à 21 jours
essais randomisés contrôlés [13] ; d’administration du progestatif.
• l’Endocrine Society établit que la voie transdermique de L’étude multicentrique européenne de cohorte EPIC [62]
l’estrogène n’augmente pas le risque veineux tromboembolique retrouve une augmentation du risque de cancer de l’endomètre
avec un niveau de preuve C, et que le type de progestatif utilisé chez les femmes recevant un THM séquentiel continu avec un HR
semble modifier ce risque [56] ; à 1,52 (1–2,29). Ce risque augmente après cinq ans d’utilisation
• enfin, l’IMS conclut aussi que la voie transdermique diminue du THM et avec l’utilisation de la progestérone micronisée
le risque thromboembolique veineux en évitant l’effet de pre- (HR = 2,42 [1,53–3,83]). À l’inverse, il n’est pas retrouvé de
mier passage hépatique des estrogènes et ajoute aussi que cette modification du risque de cancer de l’endomètre chez les femmes
voie est préférable chez les patientes à haut risque veineux recevant un THM combiné continu (HR = 0,24 [0,08–0,77]).
thromboembolique [12] . En effet, le risque veineux thromboem- À l’heure actuelle, l’utilisation d’un progestatif « in situ », tel que
bolique augmente avec l’utilisation du THM chez les femmes le système intra-utérin au lévonorgestrel, n’est pas recommandée
à haut risque (antécédent veineux thromboembolique, obé- en France, mais une étude récente montre une protection endo-
sité, mutation du facteur V Leiden) [57, 58] . Néanmoins, dans métriale similaire à celle de l’utilisation de progestatif per os en
l’étude ESTHER, chez les femmes à haut risque de maladie continu et supérieure à celle de l’utilisation d’un progestatif per
veineuse thromboembolique (mutation du facteur V Leiden, os en mode séquentiel [63] .
mutation G20210A du facteur II, obésité ou antécédent throm- Il apparaît donc que l’utilisation d’un THM combiné est associée
boembolique veineux), le risque thromboembolique veineux à une meilleure prévention du risque de cancer de l’endomètre,
n’est pas augmenté par l’utilisation d’un estrogène par voie à la différence du cancer du sein où les schémas séquentiels
transdermique. seraient à moindre risque. Cette discordance est similaire quant
Chez les patientes ayant une mutation du facteur V Leiden ou à l’utilisation de la progestérone micronisée sur le risque de ces
du facteur II, le risque relatif diminue de 25 (6,9–95) à 4,4 (2–9,9) deux cancers.
entre l’utilisation de la voie orale et de la voie percutanée [57] . Le En pratique, il est donc recommandé d’associer un progesta-
surpoids et l’obésité augmentent naturellement le risque veineux tif aux estrogènes au moins 12 jours par mois chez les femmes
chez les patientes indemnes de tout traitement avec des risques non hystérectomisées. Le but de ce progestatif étant d’assurer un
relatifs de 2,7 et 5,4 respectivement. Ce risque est largement multi- effet antiprolifératif sur l’endomètre avec un minimum d’effet sur
plié et peut atteindre 20,6 chez les patientes recevant un estrogène la transformation vasculaire et sécrétoire de l’endomètre, afin de
per os, en revanche il est relativement stable avec l’utilisation d’un limiter les risques de saignements.
estrogène percutané (Fig. 4) [58] .
L’étude MEVE (Menopause, estrogen, and veins) a suivi Traitement hormonal de ménopause et cancer de l’ovaire
1 023 patientes et étudié la récidive éventuelle d’un acci- L’étude d’intervention de la WHI [17] retrouve une augmenta-
dent thromboembolique veineux sous estrogénothérapie [59] . Les tion de risque non significative pour le cancer de l’ovaire après
femmes sous estrogènes par voie percutanée ne montrent pas de 5,6 années de traitement, avec un HR de 1,58 (0,77–3,24).
récurrence de risque (HR = 1 [0,4–2,4]) en comparaison de celles Toutefois, plusieurs études d’observations retrouvent des résul-
recevant un estrogène par voie orale (HR = 6,4 [1,5–27,3]). tats différents avec pour les uns [64] une augmentation du
En ce qui concerne le risque veineux thromboembolique, risque avec une association estroprogestative au-delà de cinq
l’utilisation du THM est largement en faveur de l’association d’un ans d’utilisation, surtout avec un schéma séquentiel (RR = 3,09
estrogène percutané faiblement dosé à de la progestérone natu- [1,68–5,68]), et pour les autres [65] une augmentation de risque
relle. seulement chez les utilisatrices d’estrogènes seuls et pour plus de
dix ans d’utilisation (RR = 1,8 [1,1–3]).
Traitement hormonal de ménopause et effet sur l’endomètre Étant donné les résultats contradictoires des études
Alors que l’atrophie endométriale caractérise l’endomètre après d’observation et le faible nombre de cancers de l’ovaire observés
la ménopause, il est actuellement admis qu’une estrogénothérapie dans celles-ci puisque ce cancer est peu fréquent, il est impossible
isolée induit une élévation du risque d’hyperplasie et de cancer de de conclure de façon tranchée à un effet néfaste du THM sur
l’endomètre, de manière proportionnelle à la durée du traitement. l’incidence du cancer de l’ovaire.
Dans une méta-analyse [60] de 30 études cas-témoins et de
cohorte, le RR global de cancer de l’endomètre sous estrogènes Traitement hormonal de ménopause et cancer du côlon
seuls est de 2,3 (2,1–2,5), ce risque s’élevant à 9,5 pour un trai- La WHI [15] rapporte une diminution du risque de can-
tement de dix ans ou plus. L’adjonction d’un progestatif de cer colorectal avec un HR de 0,63 (0,43–0,92) sous traitement

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38-A-20  Ménopause

estroprogestatif, alors qu’aucun effet n’est observé sous estrogènes


seuls avec un HR de 1,08 (0,75–1,55). Ces données sont remises en Nouvelles
question par deux méta-analyses récentes [66, 67] qui montrent une WHI recommandations – 73 % en 9 ans
25
diminution significative du risque de cancer colorectal à la fois 23,2
sous estrogènes seuls et aussi sous association estroprogestative. Le MWS
cancer colorectal survient la plupart du temps sur des adénomes. 19,8

Nombre de boîtes (millions)


20
Les données concernant l’évaluation du risque de cancer colo-
rectal et d’adénome avec l’utilisation d’un THM « à la française »,
ont été publiées en 2012, à partir des femmes suivies dans l’étude 15
de cohorte prospective E3N [68] . Celles-ci montrent une absence 12,8
d’augmentation de risque d’adénome (HR = 1,13 [0,99–1,29]) ou
10,1
de cancer colorectal (HR = 0,86 [0,71–1,04]) chez les utilisatrices 10 9,2 8,8
d’une association estroprogestative. Les données sont opposées 7,6 7,1 6,7 6,3
chez les utilisatrices d’estrogènes seuls puisqu’il existe une aug-
mentation du risque d’adénome (HR = 1,22 [1,05–1,41]) mais une 5
diminution du risque de cancer colorectal (HR = 0,72 [0,56–0,94]).

Traitement hormonal de ménopause et fonctions cognitives 0


Plusieurs éléments laissent à penser que le THM pourrait avoir 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
un effet positif dans le vieillissement cérébral et les démences. Figure 5. Évolution des ventes de traitements hormonaux de méno-
Ainsi, une méta-analyse [69] de 12 études observationnelles a mon- pause entre 2002 et 2011 (d’après [73] ). WHI : Women Health Initiative ;
tré une réduction du risque de maladie d’Alzheimer de 29 % MWS : Million Women Study.
chez les patientes sous THM (OR = 0,66 [0,53–0,82]). Ceci a été
confirmé dans une revue de la littérature de 29 études rando-
misées contrôlées, publiée en 2002, reprenant notamment la Comme nous l’avons vu précédemment, les résultats des
méta-analyse précédente [70] . Une étude rétrospective plus récente diverses études publiées depuis 2003 et ceux des réanalyses des
de la Mayo Clinic, ayant inclus 264 patientes atteintes de mala- études de la WHI ont permis de modérer le sentiment de dan-
die d’Alzheimer, n’a pas montré d’association significative entre ger lié au THM. Le THM conserve donc une place de choix dans le
l’utilisation d’une estrogénothérapie et le risque de maladie traitement des symptômes de la ménopause, à condition d’exercer
d’Alzheimer [71] . En revanche, aucune modification de l’évolution une certaine vigilance dans sa prescription, sa surveillance et son
de leur maladie n’a été mise en évidence chez les patientes adaptation.
atteintes de maladie d’Alzheimer sous THM [72] . Ainsi, les prescriptions optimales du THM sont elles en faveur
Comme l’effet sur le système cardiovasculaire du THM, la de posologies estrogéniques modérées, de la voie transdermique
notion de « fenêtre d’intervention » conditionne l’effet sur le sys- et de l’utilisation de la progestérone naturelle micronisée ou de la
tème nerveux central. Instauré tardivement, le THM augmente le dydrogestérone (Tableau 7).
risque de démence « vasculaire » avec un RR à 1,76 (1,19–2,6) chez
les femmes traitées plus de 20 ans après le début de leur méno-
pause dans l’étude WHI Memory Study [17] . Ce risque est d’autant
Alternatives au traitement hormonal
plus augmenté chez les femmes ayant un score cognitif bas, des de ménopause
facteurs de risque métaboliques ou vasculaires.
Ainsi, un THM instauré en début de ménopause permettrait Traitement hormonal par voie orale
d’espérer un effet préventif, alors qu’un THM instauré après La tibolone, Livial® 2,5 mg par jour, appartient à la famille des
60–65 ans pourrait jouer un rôle aggravant des démences. 19-norstéroïdes et possède, selon les tissus cibles, des propriétés
estrogéniques, progestatives et légèrement androgéniques. Cette
Évolution de la prescription du traitement molécule est donc un stéroïde d’action sélective (SAS).
Elle est active sur les bouffées vasomotrices de façon identique
hormonal de ménopause en France au THM sur la trophicité vulvovaginale et stimule la libido avec
Depuis sa mise sur le marché dans les années 1970, le THM une efficacité supérieure sur le désir, l’excitation et la satisfaction
était largement prescrit par les gynécologues et autres praticiens à celle d’un THM [74] .
convaincus de l’intérêt de ce traitement chez les femmes méno- L’étude LIFT, ayant étudié l’effet de la tibolone versus placebo,
pausées. En France, en 2002, plus de deux millions de femmes en prévention primaire des fractures vertébrales chez des femmes
françaises recevaient un THM, soit 20 % des femmes ménopau- ménopausées de 60 à 85 ans, montre une incidence un peu plus
sées [73] . faible des fractures vertébrales dans le groupe tibolone, lors des
Les résultats des études de la WHI en 2002 [15] et de la MWS en résultats intermédiaires, mais cette étude a été interrompue en
2003 [26] ont remis en cause la balance bénéfice/risque du THM, raison du risque accru d’AVC. Dans une autre étude comparant la
et ces résultats injustement extrapolés à toutes les femmes méno- tibolone à un THM, elle augmente légèrement la densité minérale
pausées et à tous les types de THM ont été largement relayés par osseuse mais n’a pas d’action préventive sur les fractures ostéopo-
les médias. rotiques [75] .
De plus, l’ANSM [11] , à la suite de ces publications, a émis de La tibolone n’a pas d’effet estrogénique endométrial et consti-
nouvelles recommandations en décembre 2003 restreignant et tue donc un traitement sans hémorragie de privation. De
encadrant l’utilisation du THM. En conséquence, le nombre des facto, aucun risque d’hyperplasie endométriale, ni de cancer de
femmes traitées a largement diminué et, à l’heure actuelle, on l’endomètre n’a été démontré. Néanmoins, étant donné ses effets
estime que 650 000 femmes reçoivent un THM [73] . variables d’un tissu à l’autre, la tibolone possède exactement les
Ces trois publications ont alarmé à la fois les prescripteurs et les mêmes contre-indications que le THM.
patientes, et ont eu pour effet une véritable chute de la prescrip- L’étude LIBERATE (Livial Intervention following Breast can-
tion du THM. Cette chute est liée à la diminution du nombre de cer Efficacy Recurrence And Tolerability), prospective randomisée
femmes traitées, mais aussi à la réduction des durées et des doses contre placebo, a étudié l’impact sur le risque carcinologique
de prescription du THM. mammaire de la tibolone chez des femmes traitées chirurgica-
Ainsi, la baisse la plus importante a été constatée entre 2003 lement pour un cancer du sein dans les cinq années précédant
et 2004, soit 35 % des prescriptions, et cette chute n’a pas cessé l’inclusion. Les résultats montrent une augmentation du risque
jusqu’en 2011, soit plus de 73 % en neuf ans comme le montre la de récidive avec un HR de 1,40 (1,14–1,70) [76] .
Figure 5 [73] . La progestérone micronisée a aussi été étudiée en utilisation
Outre la diminution des femmes traitées par un THM, les types seule dans le traitement des bouffées vasomotrices [77] . Cette étude
de prescriptions ont évolué. randomisée, en double aveugle contre placebo, a montré une

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Ménopause  38-A-20

Tableau 7.
Prescription optimale de traitement hormonal de ménopause.
17-␤ estradiol percutané ou transcutané Progestérone naturelle ou son dérivé

Posologie modérée Posologie moyenne Progestérone naturelle Dydrogestérone


(0,5 à 1 mg/j)
Gel 1 à 2 pressions/j 2 à 3 pressions/j 100 à 200 mg per os 10 à 20 mg per os
(0,5 à 1 mg/j)
Patch 25 à 37,5 ␮g 50 ␮g

Tableau 8.
Liste des estrogènes locaux disponibles en France en 2012 (Vidal 2012).
Spécialité DCI Présentation Dosage(s)
Promestriène Colposeptine® Comprimés vaginaux 10 mg promestriène + 200 mg de chlorquinaldol (antiseptique)
Promestriène Colpotrophine® Crème 1 % 10 mg d’estriol + 2 mg de progestérone + doderlein
Promestriène Colpotrophine® Capsules vaginales 10 mg d’estriol + 2 mg de progestérone + doderlein
Estriol Florgynal® Gélules vaginales 0,2 mg d’estriol + 2 mg de progestérone + doderlein
Estriol Gydrelle® Crème 0,1 %
Estriol Physiogyne® Crème 1 %
Estriol Trophicrème® Crème 1 % et applicateur
Estriol Trophigil® Gélules vaginales 0,2 mg d’estriol + 2 mg de progestérone + doderlein

DCI : dénomination commune internationale.

réduction significative des bouffées vasomotrices (−4,3 [−6,6 ; chez 205 femmes ménopausées recevant de l’escitalopram, 10 à
−1,9]) dans le groupe de femmes recevant 300 mg de progestérone 20 mg par jour (Seroplex® ), ou un placebo a montré une réduction
micronisée par voie orale. significative des insomnies et une augmentation de la qualité du
sommeil à huit semaines après le début du traitement [79] .
Traitements hormonaux locaux Un antihypertenseur de la famille des agonistes des récepteurs
alpha-2 adrénergique, la clonidine (Catapressan® ), module la réac-
Plusieurs « estrogènes faibles » à tropisme local agissant spéci- tivité vasculaire et peut être efficace sur les bouffées vasomotrices.
fiquement sur les muqueuses vulvovaginales, tels que l’estriol et Une méta-analyse de quatre essais [78] montre une réduction des
le promestriène, sont utilisés isolément si la sécheresse vaginale bouffées vasomotrices de −0,95 (−1,44 ; −0,47), mais cette molé-
constitue le seul symptôme dont se plaint la patiente ou si les cule manque d’efficacité à long terme.
estrogènes sont contre-indiqués. Il existe plusieurs molécules dis- Une réduction des bouffées vasomotrices de −2,05 (−2,80 ;
ponibles en France qui sont détaillées dans le Tableau 8. −1,30) a encore été observée sous traitement anticonvulsivant par
la gabapentine (Neurontin® ) à la dose de 900 mg par jour [78] .
Traitements symptomatiques de la ménopause La bêta-alanine (acide aminé) ou Abufène® agit sur les bouf-
Différents traitements non hormonaux peuvent être pres- fées vasomotrices par son effet de vasodilatation périphérique.
crits afin d’améliorer les symptômes d’hypoestrogénie et sont Les données disponibles ne permettent pas de démontrer de façon
particulièrement intéressants chez les femmes présentant une définitive l’efficacité de la bêta-alanine [80] mais il possède néan-
contre-indication au THM. Cependant, aucun d’entre eux ne moins l’AMM dans cette indication, avec une posologie variant
traite l’ensemble des symptômes et leurs résultats sont variables de 400 mg à 1200 mg par jour, sans limitation de durée.
et aléatoires selon les patientes [78] . Les phytoestrogènes, alicaments apparentés aux estrogènes
d’origine végétale, tels les isoflavones (soja), les lignanes (lin,
Traitement des bouffées vasomotrices graines de céréales) et les coumestans (pousses de soja), ont une
Les traitements non hormonaux permettent de réduire les bouf- efficacité variable selon les études sur les bouffées vasomotrices
fées vasomotrices dans 40 % des cas, sans les faire disparaître mais peuvent les réduire jusqu’à 50 %. À l’heure actuelle, ils sont
complètement. Il est important de rappeler que dans l’étude considérés comme des estrogènes faibles avec une action systé-
PEPI [15] , l’utilisation d’un placebo permettait de réduire, de l’ordre mique et ne sont pas indiqués s’il existe une contre-indication à
de 40 % des cas, les bouffées de vasomotrices. une estrogénothérapie.
Ces traitements « non hormonaux » ciblent diverses compo- Dans une revue de la littérature récente [81] , l’auteur revient sur
santes non estrogéniques de la réponse vasomotrice. la tolérance et l’efficacité des principaux traitements dérivés des
Ainsi, certains antidépresseurs de la classe des inhibiteurs plantes, utilisés par les femmes, tels que les suppléments de soja,
de la recapture de la sérotonine (IRS) tels que la paroxétine glucosamine, graines de lin, ginkgo, actée à grappes noires, et le
(Deroxat® ), l’exitalopram (Seroplex® ) ou la fluoxétine (Prozac® ) ginseng. Ces phytothérapies ont deux mécanismes d’action pos-
et ceux de la classe des inhibiteurs de la recapture de la séro- sibles :
tonine et de la noradrénaline (IRSNA) comme la venlafaxine • le premier hormonal avec une action estrogène-like ou SERM-
(Effexor® ), sont efficaces sur les bouffées vasomotrices par leur like (isoflavones, lignanes ou coumestans) ;
effet alpha-sympatomimétique sur les centres de la thermorégu- • le deuxième par modification de la sécrétion ou la modulation
lation. Une méta-analyse, en 2006 [78] , portant sur six essais, a du métabolisme de la sérotonine ou d’autres neurotransmet-
montré une réduction significative du nombre de bouffées vaso- teurs centraux, imitant ainsi le mode d’action des IRS (ginko).
motrices de −1,13 (−1,70 ; −0,57). Dans cette méta-analyse, la Une méta-analyse montre une efficacité des isoflavones de soja
paroxétine a une efficacité supérieure à la fluoxétine puis à la ven- avec une diminution des bouffées vasomotrices, correspondant à
lafaxine. Néanmoins, ces produits ne possèdent pas l’autorisation un odds ratio (OR) de −0,97 (−1,82 ; −0,12) au bout de seulement
de mise sur le marché (AMM) dans cette indication. Un des effets trois à quatre mois d’utilisation [82] .
secondaires connus des antidépresseurs IRS/IRSNA est l’insomnie, Dans la graine de soja, les isoflavones sont liés à un frag-
symptôme d’autant plus gênant qu’il altère la qualité de vie et ment sucre et sont considérés comme des glycosides. L’explication
est déjà présent chez les femmes souffrant de bouffées vasomo- de l’efficacité aléatoire du soja semble due à son métabolisme.
trices. Une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, En effet, pour obtenir la conversion des isoflavones (daidzéine,

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38-A-20  Ménopause

génistéine) en métabolite actif plus puissant, une bactérie intes- prévenir la perte osseuse postménopausique mais également
tinale est nécessaire. Environ 60 à 70 % de la population sur l’incidence des fractures ostéoporotiques vertébrales et péri-
européenne ne possèdent pas la bactérie nécessaire pour cette phériques [89] . L’alendronate (Fosamax® ) à 10 mg par jour, le
conversion enzymatique. Pourtant, le soja continue d’être promu risédronate (Actonel® ) à 35 mg par semaine peuvent être utili-
comme utile pour soulager les bouffées vasomotrices, même si sés pour le traitement et la prévention de l’ostéoporose de la
certaines femmes souffrent de ses effets secondaires comme les femme ménopausée, même en l’absence d’antécédents de fracture
ballonnements et les gaz intestinaux. Bolaños a effectué une méta- par fragilité. Néanmoins, les essais cliniques montrent une effica-
analyse de la littérature de l’efficacité sur les bouffées vasomotrices cité antifracturaire principalement chez les femmes à haut risque
du soja sous trois formes : complément alimentaire, extrait de soja, osseux, avec un T-score inférieur à −2,5 DS et/ou un antécédent de
ou concentré d’isoflavones (génistéine ou daidzéine). On observe tassement vertébral. L’acide zolédronique (Zométa® ) 5 mg est un
une réduction du nombre de bouffées vasomotrices de −0,39 (IC bisphosphonate administré une fois par an par voie intraveineuse
à 95 % ; −0,53 à −0,25) pour l’utilisation du soja de façon globale. qui a montré son efficacité dans la réduction du risque de toutes
Cette réduction est plus importante avec les extraits de soja, −0,45 les fractures ostéoporotiques [90] .
(IC à 95 % ; −0,64 à −0,25), qu’avec le concentré de soja −0,51 (IC Le ranelate de strontium (Protelos® ), 2 g par jour, a une
à 95 % ; −0,79 à −0,22), ou avec les compléments alimentaires de propriété antiostéoclastique et anabolique sur l’os. Il est effi-
soja −0,20 (IC à 95 % ; −0,46 à −0,06) [82] . cace en prévention secondaire des fractures ostéoporotiques
En ce qui concerne les extraits de trèfles rouges (Trifolium pra- vertébrales et périphériques. Mais, dans une mise au point de
tense), source importante d’isoflavones, la méta-analyse de la septembre 2011, la Haute Autorité de santé (HAS) décrit de nom-
Cockrane Collaborative ne montre pas de baisse significative des breux effets secondaires graves dans les études cliniques de
bouffées vasomotrices [83] . tolérance après utilisation du Protelos® . Étant donné les risques
L’actée à grappes noires (Actaea racemosa), précédemment majeurs thromboemboliques veineux, de trouble du système
connue sous le nom de Cimicifuga racemosa, est la plante la plus nerveux central et de DRESS syndrome (drug reaction with eosi-
populaire dans le traitement des symptômes de la ménopause avec nophilia and systemic symptoms), le service médical rendu par le
un mode d’action de type SERM-like. Protelos® est considéré comme modéré, et cette thérapeutique est
Toutefois, les données des différentes études ne permettent pas uniquement limitée aux patientes ayant une contre-indication
de conclure à l’efficacité de l’actée à grappes noires dans le trai- aux bisphosphonates et n’ayant pas de facteurs de risques
tement des symptômes de la ménopause, et 30 et 60 % de cas veineux [91] .
d’hépatotoxicité ont été signalés. Le dénosumab (Prolia® ), 60 mg en intraveineux, est un anti-
Le Dong quai, racine d’une plante appelée Angélique chinoise, corps monoclonal spécifique, permettant l’inhibition de la
est réputé pour être estrogénique, mais un essai contrôlé rando- formation et de la fonctionnalité des ostéoclastes. Il est efficace
misé d’Hirata et al. [84] n’a pas montré de différence dans le nombre dans la réduction du risque de fractures ostéoporotiques verté-
de bouffées vasomotrices. brales et périphériques [92] . Mais cette efficacité est comparable
Un extrait de ginseng Panax a été étudié dans le traite- à d’autres molécules disponibles, et de nombreuses incertitudes
ment des troubles vasomoteurs de la ménopause mais, après sur sa tolérance à long terme, notamment les conséquen-
16 semaines, les femmes prenant l’extrait de ginseng avaient ces liées à l’immunosuppression, demeurent. La Commission
une diminution des symptômes, statistiquement non significa- de la transparence de l’HAS considère que l’intérêt clinique
tive (p < 0,1) [85] . Cependant, d’autres avantages ont été obtenus du dénosumab se situe en deuxième intention, en relais des
tels que l’amélioration d’un syndrome dépressif, ou du bien-être. bisphosphonates [93] .
La qualification de compléments alimentaires donnée aux Les dernières recommandations du Gemvi sur ces diffé-
produits de phytothérapie permet la vente en pharmacie sans rents traitements de l’ostéoporose postménopausique (incluant
ordonnance et encourage l’automédication, de même que la l’utilisation du THM) ne montrent pas de supériorité d’un traite-
grande quantité de produits en libre vente sur Internet. Il est ment par rapport à l’autre. Le choix de la stratégie thérapeutique
nécessaire cependant que ces produits soient utilisés avec précau- va dépendre de l’âge et de la nécessité de prévention des frac-
tion étant donné leurs potentiels effets secondaires notamment tures périphériques ou vertébrales. Un antécédent de fracture de
estrogéniques. l’extrémité supérieure du fémur doit faire préférer l’utilisation
Quelques études interventionnelles ont testé l’efficacité des d’acide zolédronique, et le raloxifène ne sera prescrit que chez
thérapies non médicamenteuses telles que l’homéopathie, la les sujets à risque de fracture vertébrale. En dehors de ces deux
relaxation, l’acupuncture et le magnétisme, mais seule la relaxa- cas particuliers, les autres molécules peuvent être utilisées sans
tion montre des résultats significatifs. ordre préférentiel [20] . Il est important de comprendre que tous
Pour ce qui concerne l’homéopathie, une étude observation- ces traitements symptomatiques, qu’ils soient hormonaux ou non
nelle, multicentrique, à partir de 438 patientes âgées en moyenne hormonaux, viennent en complément de l’ensemble des mesures
de 55 ans, montre une réduction significative des bouffées de cha- hygiénodiététiques à mettre en œuvre pour prévenir les risques
leur noctunes et diurnes chez plus de 50 % des patientes traitées cardiovasculaires et ostéoporotiques des femmes ménopausées,
par homéopathie [86] . mais aussi améliorer la qualité de vie. Cette prévention passe par
une alimentation équilibrée, l’incitation à la pratique des sports
Traitement et prévention de l’ostéoporose ménopausique notamment « en charge », la lutte contre le tabagisme, le main-
Dans la lutte pour la prévention de l’ostéoporose, plusieurs trai- tien d’un poids correct, la supplémentation en vitamine D et en
tements ont fait leur preuve. calcium (Tableau 9) [94] .
Les SERMs, modulateurs sélectifs des récepteurs aux estrogènes,
possèdent à la fois une action agoniste et antagoniste des estro-
gènes, variable selon les tissus. Parmi ces composés, le raloxifène
(Optruma® 60 mg ou Evista® 60 mg/j) a une efficacité démontrée  Conclusion
dans la prévention et le traitement de l’ostéoporose vertébrale
uniquement. Son avantage est avant tout lié à son action estrogé- La ménopause est une période importante de la vie des
nique sélective sur l’os, sans effet sur l’endomètre et même avec femmes et nécessite une prise en charge régulière afin de sur-
un effet protecteur vis-à-vis du cancer du sein (diminution de 59 % veiller et prévenir les complications du vieillissement induites
du risque de cancer du sein) [87] . L’étude MORE a ainsi montré une par l’hypoestrogénie, mais aussi afin de traiter les symptômes
diminution de 30 % des tassements vertébraux ostéoporotiques gênants. L’évaluation constante de la balance bénéfice/risque du
en prévention primaire ou secondaire chez les femmes traitées. Ils THM implique une remise en question fréquente des recom-
ne sont cependant remboursés qu’en prévention secondaire des mandations des différentes sociétés savantes à ce sujet. Certes,
fractures ostéoporotiques [88] . certaines publications montrent qu’il existe des risques liés au
Les bisphosphonates ont une action antiostéoclastique et THM sur les plans vasculaire et mammaire. Néanmoins, il est
constituent, de ce fait, de puissants inhibiteurs de la résorp- important de souligner que ces résultats sont à nuancer du fait de
tion osseuse. Ils ont fait la preuve de leur efficacité pour l’existence de risques potentiellement différents avec un THM « à

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Tableau 9.
Supplémentation vitamino-calcique en prévention de l’ostéoporose.
Dosage Carence Insuffisance Insuffisance Normal
25-OH vitamine D (< 10 ng/ml) (10 à 20 ng/ml) (20 à 30 ng/ml) (> 30 ng/ml)
Traitement d’attaque per os 4 prises de 100 000 UI à 3 prises de 100 000 UI à 2 prises de 100 000 UI à Pas de traitement
Uvedose® 15 jours d’intervalle 15 jours d’intervalle 15 jours d’intervalle
Traitement d’entretien per os 800 à 1200 UI par jour Pas de traitement
Stérogyl® /Dédrogyl®
Pas de dosage systématique du bilan calcique
Favoriser les apports alimentaires en calcium (produits laitiers, eaux minérales riches en calcium, etc.)

Figure 6. Risques et bénéfices attribuables au


Cholécystites traitement hormonal de ménopause (d’après [56] ).
Accidents vasculaires cérébraux

Accidents thromboemboliques veineux

Cancers du poumon

Cancers de l'endomètre

Coronaropathies

Mortalité globale

Cancers colorectaux

Cancers du sein

Diabète

Fractures ostéoporotiques

–20 –10 0 10 20
Associations Œstrogènes
estroprogestatives seuls

Figure 7. Effets attribuables au traitement hor-


Atrophie vulvovaginale
Symptômes « climatériques » monal de ménopause sur les symptômes de la
Bouffées vasomotrices ménopause (d’après [56] ).

Cholécystites
Accidents vasculaires cérébraux
Accidents thromboemboliques veineux
Cancers du poumon
Cancers de l'endomètre
Coronaropathies Pathologies
Mortalité globale
Cancers colorectaux
Cancers du sein
Diabète
Fractures ostéoporotiques
–1000 –800 –600 –400 –200 0 200
Associations Œstrogènes
estroprogestatives seuls

la française », c’est-à-dire associant du 17-β estradiol par voie trans- mis en œuvre en début de ménopause (< 10 ans), et les bienfaits
dermique ou percutanée et de la progestérone naturelle. De plus, semblent l’emporter sur les risques pour les femmes symptoma-
la notion récente de fenêtre d’intervention, soulignant l’intérêt de tiques. La clé de l’utilisation du THM est donc en rapport avec un
l’initiation du THM en début de ménopause, doit faire réévaluer choix individuel et réfléchi.
ces différents risques. Enfin, rappelons qu’en dépit des critiques formulées, le THM
Globalement, il y a peu de risques liés à l’utilisation d’un THM, constitue le seul traitement de l’ensemble des conséquences pos-
chez la femme jeune (< 59 ans) en bonne santé, si le traitement est sibles de la carence estrogénique postménopausique.

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“ Point important
Selon la référence [48] , il est important de retenir que :
• Le THM est le traitement le plus efficace contre les bouffées de chaleur à n’importe quel âge mais la balance bénéfice/risque est la
plus favorable pour un THM initié avant 60 ans ou dans les dix premières années suivant la ménopause.
• Le THM est efficace dans la prévention des fractures ostéoporotiques dans ces mêmes tranches d’âge.
• Il existe un bénéfice sur le plan artériel de l’utilisation des estrogènes seuls dans cette même tranche d’âge mais les études
randomisées utilisant une association estroprogestative ne le montrent pas.
• L’utilisation d’un THM est une décision individuelle prenant en compte les bénéfices sur la qualité de vie et la santé ainsi que les
facteurs de risque tels que l’âge, le délai de la ménopause, les risques thromboemboliques veineux et artériels et de cancer du sein.
• Le risque thromboembolique veineux et artériel augmente avec l’utilisation de la voie orale mais le risque absolu est rare avant
60 ans. Les études observationnelles montrent une diminution du risque avec la voie transdermique.
• Le risque de cancer du sein est retrouvé avec l’utilisation d’une association estroprogestative et corrélée à la durée d’utilisation. Ce
risque est faible et décroît après l’arrêt du traitement.
• Les doses et la durée d’utilisation doivent être corrélées aux objectifs du traitement et à la sécurité d’emploi et ce de façon
individuelle.

“ Points essentiels
• Le diagnostic de ménopause est clinique et rétrospectif.
• Les principaux effets néfastes liés à la menopause sont l’apparition de bouffées vasomotrices et de troubles de l’humeur,
l’augmentation des risques cardiovasculaires et ostéoporotiques et la diminution de la qualité de vie.
• Le THM est le seul traitement actif sur l’ensemble des symptômes liés à la ménopause.
• Le bénéfice lié à l’utilisation du THM est prouvé dans la prévention et le traitement de l’ostéoporose ainsi que dans le traitement
des bouffées vasomotrices et l’amélioration de la qualité de vie.
• L’utilisation d’un THM « à la française », associant un estrogène percutané et de la progestérone naturelle ne semble pas augmenter
les risques liés au THM sur les plans thromboembolique veineux et carcinologique mammaire.
• Un THM prescrit chez une femme jeune et en début de ménopause ne semble pas augmenter les risques cardiovasculaires et de
démence et pourrait même avoir un effet protecteur sur l’apparition de ces pathologies.
• Chez les femmes ayant des contre-indications au THM, il existe des traitements alternatifs pour agir sur les bouffées vasomotrices,
la sécheresse vulvovaginale, ainsi que la prévention et le traitement de l’ostéoporose.

Comme le conclut l’Endocrine Society Scientific Statement [56] , [5] Hemsell DL, Grodin JM, Brenner PF, Siiteri P, MacDonald PC. Plasma
il est important lors de l’étude de la balance bénéfice/risque du precursors of oestrogen. Correlation of the extent of conversion of
THM de s’intéresser aux bénéfices ou risques « attribuables » à un plasma androstenedione to estrone with age. J Clin Endocrinol Metab
THM débuté dans les dix ans suivant le début de la ménopause et 1974;38:476–9.
pris pendant cinq ans comme le montre la Figure 6. [6] Greendale GA, Reboussin BA, Hogan P, Barnabei VM, Shumaker
Mais il faut surtout prendre en compte les bénéfices majeurs S, Johnson S, et al. Symptom relief and side effects of postmeno-
sur l’amélioration des symptômes les plus fréquents et les plus pausal hormones: results from the postmenopausal estrogen/progestin
gênants pour la vie quotidienne, chez ces mêmes femmes, en interventions trial. Obstet Gynecol 1998;92:982–8.
comparaison d’autres bénéfices et risques attribuables au THM [7] Guthrie JR, Dennerstein L, Taffe JR, Lehert P, Burger HG. Hot flushes
(Fig. 7). during the menopause transition: a longitudinal study in Australian-
La balance bénéfice-risque du THM, à l’heure de l’écriture de born women. Menopause 2005;12:460–7.
cet article, a été réévaluée par l’ensemble des experts des diverses [8] Meriggliola MC, Nanni M, Bachiocco V, Vodo S, Aloisi AM.
sociétés savantes et ces derniers ont établi un nouveau consensus Menopause affects pain depending on pain type and characteristics.
en 12 points [48] dont les principaux sont évoqués dans l’encadré Menopause 2012;19:517–23.
ci dessus. [9] Magliano M. Menopausal arthralgia: fact or fiction. Maturitas
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Service de gynécologie et médecine du couple, Hôpital Jeanne-de-Flandre, CHRU de Lille, avenue Eugène-Avinée, 59037 Lille cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Baffet H, Robin G, Letombe B. Ménopause. EMC - Gynécologie 2015;10(2):1-18 [Article 38-A-20].

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