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L’hydrogénation asymétrique a tout naturellement été employée par l’industrie

pharmaceutique dans le procédé de fabrication de ses médicaments. Ainsi, la société Monsanto a


utilisé un catalyseur de rhodium portant le ligand DIPAMP pour l’étape clé d’hydrogénation présente
dans la synthèse de la L-DOPA,14 un médicament prescrit pour le traitement de la maladie de
Parkinson (Schéma 5).

12 Miyashita, A.; Yasuda, A.; Takaya, H.; Toriumi, K.; Ito, T.; Souchi, T.; Noyori, R. J. Am. Chem.
Soc. 1980,

102, 7932-7933.

13 a) Noyori, R.; Ohta, M.; Hsiao, Y.; Kitamura, M.; Ohta, T.; Takaya, H. J. Am. Chem. Soc.
1986, 108, 7117- 7119. b) Noyori, R.; Okhuma, T.; Kitamura, M.; Takaya, H.; Sayo, N.; Kumobayashi,
H.; Akutagawa, S. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5856-5858.

14 a) Knowles, W. S.; Sabacky, M. J.; Vineyard, B. D. Brevet Américain US 4005127, 1977. b)


Knowles, W. S.; Sabacky, W. M.; Vineyard, B. D.; Weinkauff, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 2567-
2568. c) Vineyard, B.D.; Knowles, W. S.; Sabacky, M. J.; Bachman, G. L.; Weinkauff, D. J. J. Am. Chem.
Soc. 1977, 99, 5946-5952.
MeO

[Rh((R,R)-DIPAMP)

2H (COD)][BF4] (0.05%)

2H HO

CO -

AcO

H2 (3 bar)

AcO

NH +

HO

MeOH, 50 °C

e.e. = 96%
L-DOPA

Schéma 5. Synthèse de la L-DOPA par Monsanto

L’industrie du parfum a également adopté cette réaction d’hydrogénation asymétrique. En


2000, la société Firmenich, en collaboration avec le laboratoire, a mis au point une synthèse du (+)-
cis-dihydrojasmonate de méthyle15 utilisant une étape clé d’hydrogénation asymétrique (Schéma 6).
Ce composé possède une odeur de jasmin très intense et entre dans la composition de plusieurs
parfums (Romance® de Ralph Lauren et Dolce Vita® de Christian Dior).

O P H O

* Ru BF -

11

11 * =

2Me

H2 (90 bar), t.a. CH2Cl2, tBuOMe

conv. 90 %

ton 2000

tof 100-200 h-1

2Me
(+)-cis-dihydrojasmonate de méthyle

(-)-Me-DUPHOS: e.d. > 99%; e.e. = 64 %

(-)-JOSIPHOS : e.d. > 99%; e.e. = 88 %

Schéma 6. Synthèse industrielle du (+)-cis-dihydrojasmonate de méthyle

Depuis les premiers travaux réalisés dans les années 60, la réaction d’hydrogénation
asymétrique a fait l’objet de nombreuses recherches et évolutions notamment grâce au
développement de différents catalyseurs organométalliques et de nombreux ligands chiraux.16

II. Synthèse de complexes chiraux du ruthénium et ligands chiraux

II.1. Synthèse de complexes chiraux du ruthénium

En 1975, B. R. James a mis au point le premier complexe chiral à base de ruthénium


[Ru2(DIOP)3Cl4], préparé à partir du précurseur [RuCl2(PPh3)3], et qui a permis d’hydrogéner l’acide
-acétamidoacrylique pour obtenir la (S)-N-acétylalanine avec un excès énantiomérique de 60%.17

15 Dobbs, D. A.; Vanhessche, K. P. M.; Brazi, E.; Rautenstrauch, V.; Lenoir, J.-Y.; Genêt, J.-P.;
Wiles, J.; Bergens, S. H. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1992-1995.

16 a) Tang, W.; Zhang, X. Chem. Rev. 2003, 103, 3029-3069. b) Berthod, M.; Mignani, G.;
Woodward, G.; Lemaire, M. Chem. Rev. 2005, 105, 1801-1836.

17 James, B. R.; Wang, D. K. W.; Voigt, R. F. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1975, 574-575.

En 1985, T. Ikariya a montré l’efficacité d’un catalyseur chiral de ruthénium pour cette
réaction (e.e. = 86%) en utilisant un complexe binucléaire, synthétisé à partir de [RuCl2(COD)]n en
présence de BINAP et de triéthylamine au reflux du toluène et dont la formule initialement postulée
était [Ru2Cl4(BINAP)2(NEt3)].18 Il s’agit en réalité d’un complexe dinucléaire anionique de formule
[{RuCl(BINAP)}2(-Cl)3][NH2Et2]. La structure exacte d’un complexe analogue portant le ligand p-
MeO-BINAP a pu être déterminée en 1996 par K. Mashima et H. Takaya par diffraction des rayons X
(Schéma 7).19
Cl

Ar2 Cl

Cl Cl

Ar2

P Ru Ru P

(R)-p-MeO-BINAP, Et3N

PAr2 Cl Ar2P

[NH Et ]+

[RuCl2(COD)]n

22

toluène, reflux, 8 h

Ar = p-MeO-C6H4-

[{RuCl((R)-p-MeO-BINAP)}2(-Cl)3][NH2Et2]

Schéma 7. Synthèse du complexe d’Ikariya

En 2000, K. Mashima a mis au point une nouvelle méthode de synthèse de ce type de


complexe binucléaire à partir d’un dimère commercial [RuCl2( 6-benzène)]2, de deux équivalents de
diphosphine chirale et d’un excès de chlorhydrate de dialkylammonium (Schéma 8).20
[RuCl2(6-benzène)]2

(R)-BINAP, NH2Me2Cl

1,4-dioxane

50°C, 2 h, puis reflux, 12 h

[{RuCl((R)-BINAP)}2(-Cl)3][NH2Me2]

Schéma 8. Synthèse simplifiée du complexe [{RuCl(BINAP)}2( -Cl)3][NH2Me2]

En 1986, le complexe [{RuCl(BINAP)}2(-Cl)3][NH2Et2] a été utilisé par R. Noyori pour la


synthèse du premier complexe mononucléaire de ruthénium hexacoordiné [Ru((S)- BINAP)( 3-OAc)2]
(Schéma 9).13a Une étude par diffraction des rayons X de ce complexe a révélé une structure
mononucléaire hexacoordinée pseudo-octaédrique.21 Après traitement par deux équivalents
d’hydracide (HBr ou HCl), ce complexe conduit à un dihalogénure de ruthénium noté
"[Ru(BINAP)X2]" dont la structure trinucléaire cationique a été déterminée par diffraction des rayons
X et RMN 31P par H. Takaya en 1991.22

18 Ikariya, T.; Ishii, Y. ; Kawano, H.; Arai, T.; Saburi, M.; Yoshikawa, S.; Akutagawa, S. J. Chem.
Soc., Chem. Commun. 1985, 922-924.

19 Ohta, T.; Tonomura, Y. ; Nozaki, K.; Takaya, H. ; Mashima, K. Organometallics 1996, 15,
1521-1523.

20 Mashima, K.; Nakamura, T.; Matsuo, Y.; Tani, K. J. Organomet. Chem. 2000, 607, 51-56.

21 Ohta, T.; Takaya, H.; Noyori, R. Inorg. Chem. 1988, 27, 566-569.
22 Mashima, K.; Hino, T.; Takaya, H. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3101-3104.

AcONa

Ph2 O

P * P Ru

X X

tBuOH

[{RuCl((S)-BINAP)}2(-Cl)3][NH2Et2] , 12 h

P O HX (2 éq)

Ru

P Ru

X P X

Ru *
P CH2Cl2 X P

Ph2 O

[Ru((S)-BINAP)(3-OAc)2]

"[Ru((S)-BINAP)X2]"

Schéma 9. Synthèse du premier complexe mononucléaire de ruthénium

Suite à ces travaux, R. Noyori a décrit une nouvelle voie de synthèse pour ce diacétate de
ruthénium à partir d’un précurseur achiral [RuCl2(benzène)]2.23 La méthode est plus douce et
beaucoup plus rapide. En effet, le complexe intermédiaire [Ru((S)-BINAP)Cl2(DMF)n], obtenu en 10
minutes par réaction avec le (S)-BINAP, n’est pas isolé mais traité directement par l’acétate de
sodium pour conduire au complexe [Ru((S)-BINAP)(3-OAc)2] (Schéma 10).

(S)-BINAP

[RuCl2(benzène)]2 [Ru((S)-BINAP)Cl2(DMF)n]

AcONa, MeOH

[Ru((S)-BINAP)(3-OAc)2]

DMF, 100 °C, 10 min t.a.

Schéma 10. Nouvelle préparation du complexe [Ru((S)-BINAP)( 3-OAc)2]

Le complexe [RuCl2(η6-benzène)]2 est également un précurseur de complexes cationiques


de ruthénium et conduit, en présence d’une diphosphine dans un mélange EtOH/benzène, au
complexe [RuCl(η6-benzène)(P*P)]+X- (Schéma 11).24 Il a également été montré qu’il était possible
de changer le contre-ion X- par traitement avec le sel d’argent AgBF4 ou le sel de sodium NaBPh4
dans le méthanol.25 Cette méthode douce de synthèse des complexes cationiques de ruthénium a
permis leur commercialisation.
[RuCl2(benzène)]2

(S)-BINAP

EtOH, benzène, 50-55°C, 40 min

Ph2 P

Ru X

Ph2

[RuCl(6-benzène)(P*P)]+X- X = Cl, BF4, BPh4

Schéma 11. Synthèse de complexes cationiques de ruthénium

En 1991, les équipes de B. Heiser26 et de J. M. Brown27 ont mis au point des méthodes de
synthèse de catalyseurs de ruthénium (II) permettant la complexation de diphosphines

23 a) Kitamura, M.; Tokunaga, M.; Ohkuma, T.; Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4163-
4166. b) Kitamura, M.; Tokunaga, M.; Noyori, R. J. Org. Chem. 1992, 57, 4053-4054.

24 Mashima, K.; Kusano, K. H.; Ohta, T.; Noyori, R.; Takaya, H. J. Chem. Soc. Chem. Commun.
1989, 1208- 1210.

25 Mashima, K.; Kusano, K. H.; Sato, N.; Matsumura, Y.; Nozaki, K.; Kumobayashi, H.; Sayo, N.;
Hori, Y.; Ishizaki, T.; Akutagawa, S.; Takaya, H. J. Org. Chem. 1994, 59, 3064-3076.

26 Heiser, B.; Broger, E. A.; Crameri, Y. Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 51-62.


27 Alcock, N. W.; Brown, J. M.; Rose, M.; Wienand, A. Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 47-
50.

chirales à partir respectivement des complexes [Ru(COD)(η3-2-méthylallyl)2] et [Ru(COD)


(acac)(η3-allyl)]. La même année, au laboratoire, la synthèse de complexes chiraux du ruthénium a
également été étudiée. Une méthode simple et générale de préparation des complexes [Ru(P*P)(η3-
2-méthylallyl)2] à partir du [Ru(COD)(η3-2-méthylallyl)2] a été mise au point en 1991.28 Ce dernier
est facilement obtenu à partir du polymère [RuCl2(COD)]n par traitement avec le chlorure de
méthylallylmagnésium. Ensuite, les différents complexes [Ru(P*P)(η3-2-méthylallyl)2] sont obtenus
par simple déplacement du cyclooctadiène par la diphosphine chirale choisie (Schéma 12). Cette
méthode permet de préparer rapidement un grand nombre de complexes de ruthénium portant
différentes diphosphines chirales qui ont été testés avec succès pour l’hydrogénation asymétrique
de l’acide tiglique (e.e. jusqu’à 90

%).

[RuCl2(COD)]n

MgCl

Ru

P*P

* P Ru

hexane ou toluène P
reflux, 4 à 6 h

Schéma 12. Synthèse de [Ru(P*P)(η3-2-méthylallyl)2]

Ces complexes ont également été utilisés comme précurseurs des dihalogénures de
ruthénium [Ru(P*P)X2] correspondants. En effet, à partir des complexes [Ru(P*P)( 3-2-
méthylallyl)2], un simple ajout de deux équivalents d’hydracide dans l’acétone permet l’obtention
des complexes [Ru(P*P)X2] correspondants qui sont générés in situ et utilisés directement pour la
réaction d’hydrogénation (Schéma 13 : voie a). D’une façon intéressante, ces catalyseurs ont pu être
générés directement à partir du complexe [Ru(COD)(η3-2- méthylallyl)2] en une seule étape, à
température ambiante, en présence de deux équivalents d’hydracide et de la diphosphine chirale
(Schéma 13 : voie b).29 Comme précédemment, cette méthode générale peut s’appliquer à une
grande variété de diphosphines chirales.

P*P

Ru hexane ou toluène reflux, 4 à 6 h

[Ru(COD)(3-2-méthylallyl)2]

* P Ru P

HX (2 éq)

acétone 30 min, t.a.

voie a

[Ru(P*P)X2]

P*P, HX (2 éq), acétone, 30 min, t.a.


voie b

Schéma 13. Synthèse des complexes "[Ru(P*P)X2]"

28 Genêt, J.-P.; Pinel, C.; Mallart, S.; Jugé, S.; Laffitte, J. A. Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2,
43-46.

29 Genêt, J.-P.; Pinel, C.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Mallart, S.; Pfister, X.; Caño De Andrade,
M. C.; Laffitte,

J. A. Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 665-674.

Ces complexes [Ru(P*P)X2] ont pu ensuite être testés pour l’hydrogénation asymétrique de
nombreux substrats (acides carboxyliques insaturés, -cétoesters, - cétoesters) avec de très bons
résultats.30

Le complexe [Ru(COD)(η3-2-méthylallyl)2] a été utilisé comme précurseur de bien d’autres


complexes de ruthénium. Ainsi, il a permis de synthétiser des complexes [Ru(P*P)(OAc)2]31 et des
complexes cationiques [Ru(COT)(P*P)][BF4].15, 32

Il a également été montré au laboratoire qu’il était possible de synthétiser des complexes
chiraux de ruthénium à partir de sources de ruthénium moins coûteuses telles que [RuCl2(COD)] 33
ou RuCl 34 par simple addition de la diphosphine chirale.

Étant donné le potentiel chimique et économique de cette réaction, d’autres groupes comme
ceux de J. B. Hoke35, L. P. Stahly36 ou S. H. Bergens37 ont également décrit des méthodes de
préparation de complexes de ruthénium (II) associés à diverses diphosphines chirales.

À travers tous ces complexes de ruthénium nous avons vu l’importance des diphosphines
comme vecteur de l’information chirale. Nous allons donc faire une brève présentation des
diphosphines chirales utilisées pour la réaction d’hydrogénation asymétrique.

I.1. Les diphosphines chirales comme ligands pour l’hydrogénation asymétrique


Bien que certaines réactions d’hydrogénation asymétrique soient réalisées sans ligand
phosphoré (avec des cyclopentadiényles chiraux38 ou des carbènes N-hétérocycliques39), les
complexes de métaux de transition associés à des ligands phosphorés chiraux représentent les
catalyseurs les plus fréquemment utilisés pour l’hydrogénation asymétrique.16 Cette brève
présentation va porter plus précisément sur les diphosphines chirales que l’on peut classer en cinq
catégories :

• Les diphosphines portant la chiralité sur l’atome de phosphore. La plus connue


d’entre elles est la DIPAMP développée par W. S. Knowles au début des années 70 à partir de la
monophosphine PAMP (Schéma 14).40 Le succès de la DIPAMP est notamment dû à son utilisation
par la société Monsanto pour la synthèse de la L-DOPA.

30 Genêt, J.-P; Pinel, C.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Mallart, S.; Pfister, X.; Bischoff, L.; Caño
De Andrade, M. C.; Darses, S.; Galopin, C.; Laffitte, J. A. Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 675-690.

31 Heiser, B.; Broger, E. A.; Crameri, Y. Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 51-62.

32 Wiles, J. A.; Daley, C. J. A.; Hamilton, R. J.; Leong, C. G.; Bergens, S. H. Organometallics
2004, 23, 4564- 4568.

33 Guerreiro, P.; Caño de Andrade, M.-C.; Henry, J. C.; Tranchier, J.-P.; Phansavath, P.;
Ratovelomanana-Vidal, V.; Genêt, J.-P.; Homri, T.; Touati, A. R.; Ben Hassine, B. C. R. Acad. Sci. Paris,
t.2. Série IIc 1999, 175-179.

34 Madec, J.; Pfister, X.; Phansavath, P.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Genêt, J. P. Tetrahedron
2001, 57, 2563- 2568.

35 Hoke, J. B.; Hollis, L. S.; Stern, E. W. J. Organomet. Chem. 1993, 455, 193-196.

36 Manimaran, T.; Wu, T.; Klobucar, W. D.; Kolich, L. H.; Stahly, L. P.; Fronczek, F. R.; Watkins,
S. E.

Organometallics 1993, 12, 1467-1470.

37 Akotski, O. M.; Metera, K.; Reid, R. D.; McDonald, R.; Bergens, S. H. Chirality 2000, 12, 514-
522.

38 a) Halterman, R. L.; Vollhardt, K. P. C. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 1461-1464. b)


Halterman, R. L.; Vollhardt, K. P. C.; Welker, M. E. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 8105-8107.

39 Powell, M. T.; Hou, D.-R.; Perry, M. C.; Cui, X.; Burgess, K. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123,
8878-8879.

40 Knowles, W. S. Acc. Chem. Res. 1983, 16, 106-112.


MeO PP

OMe

(S,S)-DIPAMP (S)-PAMP

Schéma 14. Ligands DIPAMP et PAMP développés par W. S. Knowles

Il faut ensuite attendre une vingtaine d’années pour voir la découverte de nouveaux ligands
portant la chiralité sur l’atome de phosphore. Ce délai s’explique par les difficultés liées à leur
préparation. En 1998, T. Imamoto a décrit la synthèse d’un nouveau ligand pour la réaction
d’hydrogénation : le BisP*.41 La découverte de ce ligand et de ses dérivés a relancé l’intérêt pour ce
type de diphosphine et de nouveaux ligands comme le MiniPhos42 et le TangPhos43 se sont avérés
efficaces en hydrogénation (Schéma 15).

R P P Me

R P P Me

Me R

Me R
PH

tBu

tBu

(S,S)-BisP*

R=tBu, Cy, 1-adamantyl

(S,S)-MiniPhos R=tBu, Cy, iPr

(S,S,R,R)-TangPhos

Schéma 15. Nouvelles diphosphines portant la chiralité sur le P

• Les diphosphines portant la chiralité sur la chaîne carbonée. Avec le développement


du ligand DIOP au début des années 70,11 H. B. Kagan a montré que la chiralité ne devait pas
nécessairement être portée par l’atome de phosphore. Cette découverte a permis le développement
d’une nouvelle catégorie de diphosphines avec l’apparition du CHIRAPHOS44 ou encore du
DEGUPHOS45 (Schéma 16) qui est utilisé par la société Degussa pour l’hydrogénation de la N-acétyl-
déhydrophénylalanine (e.e. = 99 %).46

O PPh2

PPh2 PPh2

O PPh2

PPh2
Ph PPh2

(S,S)-DIOP

(S,S)-CHIRAPHOS

(S,S)-DEGUPHOS

Schéma 16. Diphosphines portant la chiralité sur la chaîne carbonée

41 Imamoto, T.; Watanabe, J.; Wada, Y.; Masuda, H.; Yamada, H.; Tsuruta, H.; Matsukawa, S.;
Yamaguchi, K.

J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1635-1636.

42 Yamanoi, Y.; Imamoto, T. J. Org. Chem. 1999, 64, 2988-2989.

43 Tang, W.; Zhang, X. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1612-1614.

44 Fryzuk, M. D.; Bosnich, B. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 6262-6267.

45 a) Nagel, U. Angew. Chem. Int. Ed. 1984, 23, 435-436. b) Nagel, U.; Kinzel, E.; Andrade, J.;
Prescher, G.

Chem. Ber. 1986, 119, 3326.

46 Andrade, J.G.; Prescher, G. Chem. Ind. (Dekker) 1989, 40, 33.

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