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I - Anatomie Et Physiologie

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Anatomie du foie et des voies biliaires


D. Castaing, L.-A. Veilhan

L’anatomie morphologique « classique » du foie individualise deux lobes principaux (droit et gauche) et
deux lobes accessoires (carré et caudé ou de Spieghel). L’anatomie fonctionnelle est basée sur la
distribution à l’intérieur du foie des pédicules portaux et des veines sus-hépatiques. Le foie est divisé en
deux parties (foies droit et gauche). Chaque foie se divise en deux secteurs (antérieur et postérieur).
Chaque secteur se divise en deux segments, sauf la partie postérieure gauche où il n’y a qu’un seul
segment. Un segment supplémentaire entoure la veine cave. Il y a donc huit segments indépendants dans
le foie. Viscère plein, le foie a été considéré pendant longtemps comme une masse de parenchyme unique
dont on ne pouvait réséquer une partie sans compromettre son fonctionnement. L’anatomie
fonctionnelle vasculaire hépatique permet la dissociation du foie en territoires distincts, indépendants les
uns des autres, pouvant être traités séparément.
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Mots clés : Anatomie du foie ; Segment ; Voies biliaires

Plan chirurgiens, tant pour les techniques d’exérèse hépatique que


pour toute la chirurgie biliaire intrahépatique. Les nouvelles
techniques d’imagerie (échographie, scanner, imagerie par
¶ Introduction 1
résonance magnétique [IRM], artériographie, bili-IRM) permet-
¶ Anatomie descriptive 1 tent cette étude anatomique in vivo et apportent un progrès
Situation 1 indiscutable en hépatologie et en chirurgie hépatique.
Morphologie externe 2
Moyens de fixité du foie 2
¶ Anatomie fonctionnelle vasculaire 3 ■ Anatomie descriptive
Systématisation des pédicules glissoniens 3
Systématisation des veines hépatiques 4 Le foie est lisse, de consistance souple, de couleur brune,
Scissures sus-hépatiques 4 constitué d’un parenchyme friable entouré d’une mince capsule
¶ Divisions glissoniennes 5
fibreuse, la capsule de Glisson (tunica fibrosa), qui se prolonge
Segmentation hépatique 5
à l’intérieur du foie par des gaines fibreuses entourant les
Correspondance avec les autres systématisations 5
vaisseaux portaux ou gaines périportales [1]. Le poids moyen du
foie, de 1 400 à 1 500 g chez le cadavre (environ 2 % du poids
¶ Éléments du pédicule hépatique 6 corporel), est en fait plus élevé, de l’ordre de 2 300 à 2 500 g en
Veine porte et ses branches 6 moyenne, chez le sujet vivant chez qui il est gorgé de sang [1].
Artères hépatiques 7 Ses dimensions moyennes chez l’adulte sont d’environ 28 cm
Voies biliaires 8 de long sur 15 cm dans le sens antéropostérieur, et 8 cm
Réseaux lymphatiques 10 d’épaisseur au niveau de la partie droite. Mais le poids, le
Nerfs 10 volume et les dimensions du foie sont très variables d’un sujet
¶ Anatomie réelle 10 à l’autre. Il existe des formules permettant de calculer le volume
¶ Moyens d’exploration 11 du foie en fonction de la surface corporelle du sujet [3, 4].
¶ Définition des hépatectomies 11
Situation
Le foie est situé à l’étage sus-mésocolique de l’abdomen où il
■ Introduction occupe la presque totalité de l’hypocondre droit. Il se moule sur
la face inférieure de la coupole diaphragmatique droite, se
Le foie est la plus volumineuse des glandes annexes du tube plaque en arrière au plan postérieur et à la veine cave inférieure
digestif. Il a des fonctions métaboliques complexes, indispensa- et surplombe ainsi la région antropylorique, le premier duodé-
bles à la vie. Il est situé à la partie supérieure et droite de la num et la tête du pancréas, l’angle colique droit et la partie
cavité abdominale, à l’étage sus-mésocolique, sous la coupole droite du côlon transverse. Son extrémité gauche, plus ou moins
diaphragmatique droite [1]. La chirurgie hépatique moderne est effilée, déborde la ligne médiane et croise la face antérieure de
basée sur le concept de division anatomique vasculaire du foie l’œsophage, allant parfois jusqu’à la rate. Le foie est un organe
de Couinaud [2]. La parfaite connaissance des différentes liaisons abdominothoracique, son bord supérieur se projette en regard
entre l’aspect extérieur du foie (anatomie morphologique) et les du cinquième espace intercostal droit sur la ligne mamelon-
plans vasculaires (anatomie fonctionnelle) est indispensable aux naire. En bas, le bord antérieur du foie longe le rebord costal

Hépatologie 1
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• un sillon antéropostérieur gauche (fissura ligamenti teretis)


qui contient dans sa moitié antérieure le reliquat fibreux de
la veine ombilicale (ligament rond), et dans sa moitié
postérieure le reliquat fibreux du canal veineux d’Arantius (ou
ligament d’Arantius). Chez le fœtus, le retour veineux
placentaire s’effectue par la veine ombilicale, puis par un
segment de la branche porte gauche, puis par le canal
d’Arantius qui se jette dans la veine cardinale postérieure
droite (future veine cave inférieure) [5]. Le canal d’Arantius et
la veine ombilicale s’obstruent dans les premiers jours de la
vie par une thrombose due à la disparition de la circulation
ombilicale. Cette disposition explique (lorsque la thrombose
s’étend à la branche porte gauche et au territoire portal) la
survenue des cavernomes portaux chez l’enfant.
Ces trois sillons divisent la face inférieure du foie en quatre
zones distinctes également appelées lobes :
• une partie droite correspondant au lobe droit, située à droite
Figure 1. Projection antérieure du foie. 1. Lobe droit ; 2. lobe gauche ; de la vésicule biliaire ;
3. pôle supérieur du foie droit. • une partie centrale antérieure, le lobe carré (lobus quadratus),
limitée par le sillon ombilical à gauche, le lit vésiculaire à
droite et le hile en arrière, appartenant au segment 4 de
Couinaud ;
• une partie gauche correspondant au lobe gauche précédem-
ment décrit ;
• une partie centrale postérieure, le lobe de Spieghel ou lobe
caudé (lobus caudatus), qui est située à la partie postérieure
du foie entre la veine cave inférieure en arrière, le hile en
avant et le sillon du ligament d’Arantius sur la gauche.

Face postérieure
Elle est pratiquement verticale et se moule sur la face anté-
rieure de la veine cave (mais le foie n’entoure jamais complète-
ment la veine cave) et sur la convexité de la colonne vertébrale.

Moyens de fixité du foie


Ils sont représentés d’une part par l’amarrage du foie à la
veine cave inférieure et à son pédicule, et d’autre part par les
différentes formations péritonéales qui le relient à la paroi :
• l’adhérence à la veine cave inférieure à laquelle le foie est uni
par les courtes veines sus-hépatiques représente le moyen de
fixité principal ;
• le ligament phrénohépatique, zone d’adhérence très lâche de
la face postérieure du foie à la partie verticale du diaphragme ;
• les ligaments péritonéaux représentés par :
Figure 2. Morphologie hépatique : vues antérieure et inférieure. 1.
C le ligament falciforme (en forme de faux) ou ligament
Lobe gauche ; 2. ligament rond ; 3. lit vésiculaire ; 4. lobe carré ; 5. hile ; suspenseur, triangulaire, constitué par deux feuillets
6. lobe de Spieghel ; 7. lobe droit. péritonéaux qui proviennent de la réflexion du péritoine
viscéral hépatique sur le péritoine diaphragmatique. Au
niveau du bord antérieur du foie, le ligament falciforme se
qu’il ne déborde pas normalement et sous lequel il n’est prolonge vers la paroi antérieure de l’abdomen jusqu’à
perceptible à la palpation qu’en inspiration profonde (Fig. 1). l’ombilic et contient le ligament rond, reliquat de la veine
ombilicale ;
Morphologie externe C le ligament coronaire, comprenant un feuillet antérosupé-
Il est classique de décrire trois faces au foie : supérieure, rieur, réflexion du péritoine viscéral de la face supérieure
inférieure et postérieure (Fig. 2). du foie sur le diaphragme (à sa partie moyenne autour de
la veine cave, il se poursuit par le ligament falciforme vers
Face supérieure ou diaphragmatique l’avant), et un feuillet inférieur, réflexion du péritoine
Elle est moulée sur le diaphragme. Large dans sa partie droite, viscéral de la face inférieure du foie sur le péritoine pariétal
progressivement effilée vers la gauche, elle présente, à l’union postérieur. Les deux extrémités latérales du ligament
de ses deux tiers droits et de son tiers gauche, l’insertion du coronaire constituent les ligaments triangulaires droit et
ligament suspenseur ou falciforme, repli péritonéal sagittal qui gauche, formés par la rencontre des feuillets antérosupé-
relie le foie au diaphragme. Ce ligament sépare le foie en deux rieur et inférieur du ligament coronaire ;
lobes droit et gauche. C le petit épiploon (Fig. 3), reliant le foie gauche à la petite
courbure de l’estomac et au premier duodénum. Le petit
Face inférieure ou viscérale épiploon est constitué de trois parties : la pars condensa,
Elle est parcourue par trois sillons qui dessinent grossièrement partie supérieure proche de l’œsophage contenant des
la lettre H : structures vasculaires et nerveuses à destination hépatique ;
• un sillon transversal correspondant au hile hépatique (porta la pars flaccida, partie moyenne et transparente ; la pars
hepatis), point de pénétration ou d’émergence des éléments vasculosa, partie inférieure droite contenant le pédicule
du pédicule hépatique ; hépatique.
• un sillon antéropostérieur droit (fossa vesicae felleae) corres- Certains points doivent être soulignés lors de cette descrip-
pondant au lit de la vésicule biliaire ou fossette cystique ; tion anatomique « classique ».

2 Hépatologie
Anatomie du foie et des voies biliaires ¶ 7-001-A-10

Figure 3. Petit épiploon. 1. Triangle de Calot ; 2. voie biliaire princi-


pale ; 3. pars vasculosa du petit épiploon (gris clair) ; 4. branche droite de
l’artère hépatique moyenne ; 5. veine porte ; 6. pars flaccida (grisé) ; 7.
pars condensa (gris foncé) ; 8. ligament d’Arantius.

• Sur la face supérieure, le foie paraît divisé en deux portions


inégales par le ligament falciforme : le lobe gauche et le lobe Figure 4. Modification de l’inclinaison des scissures portales sur l’hori-
droit beaucoup plus volumineux. zontale selon que l’on considère l’anatomie sur table « ex vivo » ou « in
• Sur la face inférieure : vivo ».
C le lobe gauche est isolé du reste du foie par la fissure du A. « Ex vivo ». 1. Antéromédian ; 2. postérolatéral.
ligament rond (ou fissure ombilicale) en avant et le sillon B. « In vivo ». 1. Antérieur ; 2. postérieur.
du ligament d’Arantius à gauche et en arrière ;
C le lobe droit est divisé en deux parties séparées par l’inser- biliaire. Les hépatocytes sont disposés en lame d’une cellule
tion de la vésicule biliaire, le foie droit à droite et le lobe d’épaisseur qui forme un capillaire, le sinusoïde. Ces sinusoïdes
carré à gauche ; convergent vers la veine centrolobulaire. Ainsi, un lobule
C le lobe de Spieghel (ou lobe caudé) est en arrière du hile, à hépatique a son propre apport sanguin artériel et porte, son
gauche de la veine cave, en arrière et à droite du ligament propre drainage biliaire, et un drainage veineux par la veine
d’Arantius. centrolobulaire. Les veines centrolobulaires, en convergeant,
Ainsi le foie est constitué de deux lobes principaux (droit et forment les veines hépatiques. Les branches de la veine porte et
gauche) et de deux lobes accessoires (carré et caudé). de l’artère hépatique, avec leur canal biliaire correspondant, se
divisent ensemble au fur et à mesure de leur cheminement dans
le parenchyme hépatique jusqu’au lobule. L’ensemble est
entouré à l’intérieur du parenchyme hépatique par une enve-
“ Points forts loppe fibreuse correspondant à un prolongement à l’intérieur du
foie de la capsule de Glisson, d’où le nom de « pédicule
glissonien ». Les portions de foie, ainsi vascularisées, sont
• Le foie est constitué de deux lobes principaux (droit et indépendantes les unes des autres, et sont séparées par les
gauche) et de deux lobes accessoires (carré et caudé). veines hépatiques. Elles peuvent être traitées (enlevées) sans
• La limite entre le lobe droit et le lobe gauche compromettre le fonctionnement du reste du parenchyme
correspond au plan du ligament rond et du ligament hépatique.
falciforme. Toutefois, telle qu’elle a été décrite, la systématisation de
Couinaud a l’inconvénient de ne pas tenir compte du foie en
position anatomique dans la cavité abdominale, c’est-à-dire
s’enroulant autour du rachis, occupant l’hypocondre droit. Les
■ Anatomie fonctionnelle termes utilisés par Couinaud de paramédian et de latéral
correspondent à une description « ex vivo » d’un foie cadavéri-
vasculaire que posé sur une table ; dans une position « in vivo », il
convient mieux de parler d’antérieur et de postérieur [11], termes
En fait, à cette anatomie classique « morphologique » exté- que nous utilisons dans la description suivante (Fig. 4).
rieure se substitue actuellement une anatomie « fonctionnelle »
fondée sur la vascularisation à l’intérieur du parenchyme. Cette
description a été initialisée par Cantlie en 1898 [6], complétée
Systématisation des pédicules glissoniens
par les travaux de McIndoe et Counseller en 1927, Tung en Au niveau du hile, le pédicule se divise en deux (division de
1939 [7] et Hjörstjö en 1931 [8]. En 1957 ont été décrites deux 1 er ordre), juste avant la pénétration dans le parenchyme
systématisations du foie : l’une anglo-saxonne de Goldsmith et hépatique, déterminant deux parties de foie, une droite et une
Woodburn [9], l’autre française de Couinaud [2]. C’est la systé- gauche. Elles sont séparées par la scissure principale. Chacune
matisation de Couinaud qui est actuellement la plus employée de ces branches se divise elle-même en deux branches, une
et que nous utilisons ici. paramédiane et une latérale (division de 2e ordre), déterminant
Cette systématisation fonctionnelle est fondée sur l’organisa- ainsi quatre portions de foie, deux à droite et deux à gauche,
tion de la plus petite unité fonctionnelle du parenchyme que l’on appelle des secteurs. Chacune de ces branches se divise
hépatique : l’acinus selon Rappaport [10]. Il s’agit d’une structure à son tour en deux (division de 3e ordre) irriguant des portions
parenchymateuse hépatique dont le centre est un espace porte de foie plus petites que l’on appelle segments.
et la périphérie une veine centrolobulaire (en fait, à cheval sur Entre les secteurs cheminent les veines sus-hépatiques qui
deux lobules). Chaque espace porte contient une branche de la drainent le sang des deux parties du foie contiguës vers la veine
veine porte, une branche de l’artère hépatique et un canal cave. On peut ainsi déterminer des portions de foie plus au

Hépatologie 3
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7 8
4 3 2
6
5
A B C

2 3 Figure 7. Représentation des pédicules glissoniens. En pointillé sont


représentées les trois scissures portales droite, médiane ou sagittale et
gauche.
Figure 5. Représentation schématique de l’anatomie fonctionnelle du
foie. Les trois veines sus-hépatiques principales situées chacune dans une
scissure porte divisent le foie en quatre secteurs recevant chacun un
pédicule portal. Les veines sus-hépatiques et les pédicules portaux sont
intercalés comme les doigts des deux mains. A. Scissure porte droite ;
B. scissure porte médiane ; C. scissure porte gauche ; 1. veine cave
inférieure et les trois veines sus-hépatiques ; 2. branche porte droite ;
3. branche porte gauche.

Figure 6. Représentation des veines sus-hépatiques. 1. Veine sus-


hépatique droite ; 2. veine sus-hépatique médiane ; 3. veine sus-
hépatique gauche. En pointillé, sont représentées les scissures hépatiques Figure 8. Anatomie éclatée du foie et numérotation des différents
dans lesquelles cheminent les branches portes, entre chaque territoire segments hépatiques. Noter les modifications de l’axe de la veine sus-
drainé. hépatique droite selon que le foie est disposé à plat (travaux d’anatomie)
« ex vivo » ou figuré en position réelle « in vivo ». Les segments 6 et
7 deviennent alors réellement postérieurs et non pas postérolatéraux. 1.
moins importantes, indépendantes dans leur fonctionnement, Veine porte ; 2. veine cave inférieure.
et qui peuvent être enlevées sans compromettre le fonctionne- A. Foie « ex vivo ».
ment du parenchyme restant (Fig. 5). Ceci est la base de la B. Foie « in vivo ».
chirurgie hépatique moderne. Les veines sus-hépatiques et les
pédicules glissoniens sont donc imbriqués entre eux (Fig. 6 à 9).
commun peut recevoir une veine diaphragmatique inférieure
Systématisation des veines hépatiques gauche. La veine sus-hépatique médiane est formée par la
jonction de deux branches droite et gauche à la partie moyenne
Il existe trois veines hépatiques principales (Fig. 6) qui du foie, dans le plan du hile. Elle chemine dans la scissure
s’abouchent dans la veine cave inférieure [12] : la veine sus- principale du foie qui sépare le foie droit du foie gauche dont
hépatique droite, la veine sus-hépatique médiane et la veine sus- elle reçoit une partie du sang. Le lobe caudé (lobe de Spieghel)
hépatique gauche. Ces trois veines sus-hépatiques divisent le a des veines hépatiques indépendantes (les veines spieghelien-
foie en quatre secteurs (correspondant aux divisions de 2e ordre nes, très courtes) qui se jettent directement dans la veine cave
des pédicules glissoniens) dont les frontières (scissures) ne sont rétrohépatique, expliquant ainsi l’hypertrophie du lobe de
pas apparentes à la surface du foie. La veine sus-hépatique Spieghel dans le syndrome de Budd-Chiari lorsque les trois
droite est un gros tronc veineux qui se jette au bord droit de la veines sus-hépatiques principales sont bouchées.
veine cave. Elle draine les secteurs antérieur et postérieur du foie
droit. En fait, il peut exister plusieurs veines hépatiques droites
dont l’abouchement est séparé au niveau de la veine cave
Scissures sus-hépatiques
inférieure. Ainsi, une veine hépatique droite inférieure est Les scissures sont les frontières entre les différents secteurs.
décrite dans 10 % des cas environ et draine la partie inférieure Elles peuvent être portes ou sus-hépatiques. Pour la chirurgie
du foie droit [13] . Elle peut être retrouvée facilement par hépatique, on utilise surtout les scissures portes, délimitées par
échographie. La veine sus-hépatique gauche est située entre les les veines sus-hépatiques, et qui correspondent à des portions de
deux secteurs paramédian et latéral du foie gauche qu’elle foie irriguées par un pédicule glissonien et donc une branche
draine. Elle adhère, en arrière, au ligament d’Arantius. Elle porte (Fig. 7). En fait, la plupart du temps, ces scissures portes
rejoint la terminaison de la veine sus-hépatique médiane pour sont appelées simplement « scissures ». On en distingue trois,
former un court tronc commun (80 % des cas). Ce tronc correspondant aux trois veines sus-hépatiques :

4 Hépatologie
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Le sillon ombilical ne constitue pas une scissure porte mais


une scissure sus-hépatique car il ne correspond pas à un trajet
d’une veine sus-hépatique mais à celui d’un pédicule portal.

“ Points forts
• Le foie est divisé en deux parties (foies droit et gauche).
• Chaque foie se divise en deux secteurs (antérieur et
postérieur).
• La séparation entre les quatre secteurs correspond au
plan des trois veines sus-hépatiques.
• Chaque secteur se divise en deux segments, sauf le
secteur postérieur gauche qui ne contient qu’un segment.
• Un segment supplémentaire entoure la veine cave. Il y a
donc huit segments indépendants dans le foie.
• Chaque segment reçoit un pédicule glissonien
indépendant (contenant une branche de la veine porte,
Figure 9. Emplacement respectif des huit segments hépatiques, à la
surface du foie. Les flèches marquent les trois scissures à la surface du foie. une branche artérielle et un canal biliaire).
a. Scissure porte droite ; b. scissure porte principale ; c. scissure porte
gauche.

Segmentation hépatique
• la scissure sagittale ou médiane, correspondant au plan Ce mode de division du parenchyme hépatique permet un
passant par la veine sus-hépatique médiane (ou sagittale). véritable « éclatement » du foie en huit portions indépendantes
C’est un véritable plan séparant les éléments vasculaires et appelées segments. La classification la plus utilisée est celle de
biliaires des deux pédicules glissoniens principaux droit et .
Couinaud. La numérotation des segments se fait en tournant
gauche, c’est-à-dire que c’est le plan de séparation entre les dans le sens des aiguilles d’une montre, du centre vers la
foies droit et gauche (ligne de passage des hépatectomies périphérie (Fig. 8)
droite ou gauche). On peut la représenter en traçant un trait • le segment 1 est le segment le plus profond, en position
à la surface du foie entre le bord gauche de la veine cave centrale. Il correspond au lobe de Spieghel ;
inférieure et le milieu du lit vésiculaire. Cette ligne de • le segment 2 correspond au secteur latéral gauche ;
séparation entre les foies droit et gauche est aussi appelée • les segments 3 et 4 constituent le secteur paramédian gauche
ligne de Cantlie [6] ; et siègent l’un à gauche (segment 3) et l’autre à droite
• la scissure droite, correspondant au plan passant par la veine (segment 4) du sillon ombilical et du ligament rond ;
sus-hépatique droite. Elle divise le foie droit en deux secteurs : • le segment 5 inférieur et le segment 8 supérieur constituent
le secteur antérieur (ou paramédian) et le secteur postérieur le secteur antérieur droit ;
(ou postérolatéral). Sur un foie posé sur une table, ce plan • le segment 6 inférieur et le segment 7 supérieur constituent
passe entre le bord droit de la veine cave et un point situé à le secteur postérieur droit.
mi-distance du lit vésiculaire et du bord droit du foie [2]. En Le foie gauche est constitué des segments 2, 3 et 4 et le foie
situation « in vivo », cette scissure est située dans un plan droit des segments 5, 6, 7 et 8. Le lobe droit est constitué de
frontal ; cinq segments (4, 5, 6, 7, 8), c’est-à-dire du foie droit plus le
• la scissure gauche qui correspond au trajet de la veine sus- segment 4 qui appartient au foie gauche. Le lobe gauche est
hépatique gauche et sépare le foie gauche en deux secteurs : constitué de deux segments (2, 3) et n’est qu’une partie du foie
le secteur paramédian gauche à sa partie droite, et le secteur gauche.
latéral gauche à sa gauche. La scissure gauche est située dans Le segment 1 est très profond, en position centrale. Il a des
un plan de direction presque frontal, tendu du bord gauche pédicules vasculaires glissoniens provenant du foie droit et du
de la veine cave inférieure à la pointe du lobe gauche. foie gauche. Il est drainé directement dans la veine cave
inférieure par plusieurs petites veines hépatiques (veines
spiegheliennes). On a coutume de considérer le segment 1 à
■ Divisions glissoniennes part, indépendant des foies droit et gauche.
Le lobe carré (ou segment 4 antérieur ou segment 4b) ne
À droite, il existe deux pédicules glissoniens, un pour chaque correspond qu’à la partie antérieure et inférieure du segment 4.
secteur (un antérieur et l’autre postérieur). Chacun se divise en Il est classique de diviser le segment 4 en deux sous-segments :
deux branches, une supérieure et une inférieure. Chaque le sous-segment 4b correspond au lobe carré et le sous-segment
division, au-delà, individualise des portions encore plus petites, 4a, qui correspond à la partie haute du segment 4, au-dessus du
appelées sous-segments. Ceci peut être très utile dans la lobe carré (Fig. 9).
chirurgie d’exérèse du cirrhotique, en particulier au niveau du
segment 8 où on a pu individualiser un 8a (antérieur), un 8b Correspondance avec les autres
(moyen), et un 8c (postérieur).
À gauche, la division est un peu plus complexe. Le pédicule
systématisations
gauche se divise en deux branches au niveau du coude qui se La description fonctionnelle de l’anatomie hépatique a donné
forme entre sa portion hilaire et la partie antéropostérieure qui lieu à plusieurs interprétations différentes. L’utilisation d’un
se termine par le récessus de Rex. Une branche irrigue le secteur terme commun (lobe, secteur, segment) pour identifier des
latéral gauche (en fait limité à un seul territoire en l’absence de entités anatomiques différentes a engendré une certaine confu-
division significative de cette branche) et une branche corres- sion qui se trouve répercutée dans la littérature anglo-saxonne
pond à la partie intrahépatique du pédicule gauche. Il se divise portant sur la chirurgie hépatobiliaire. La littérature scientifique
en deux branches, une droite, une gauche. La zone où chemine anglo-saxonne est restée longtemps fidèle à la division du foie
ce pédicule paramédian gauche s’appelle le sillon ombilical, décrite par Healey et Schroy [14] et par Goldsmith et Woo-
bien marqué sur la surface inférieure du foie. dburn [9, 15], pour qui le foie est divisé en deux lobes séparés par

Hépatologie 5
7-001-A-10 ¶ Anatomie du foie et des voies biliaires

bisegmentectomie 7-6
sectoriectomie postérolatérale
posterior segmentectomy

segmentectomie
subsegmentectomy

hépatectomie droite hépatectomie gauche


right lobectomy left lobectomy

hépatectomie droite élargie


(lobectomie droite) lobectomie gauche
right extended lobectomy left lateral lobectomy
(right trisegmentectomy)

hépatectomie gauche élargie


Couinaud left extended lobectomy
Goldsmith & Woodburn (left trisegmentectomy)

Figure 10. Correspondance entre les différentes dénominations françaises (Couinaud) et anglo-saxonnes (Goldsmith et Woodburn).

“ Points forts
• Le foie droit contient les segments 5, 6, 7, 8.
• Le foie gauche contient les segments 2, 3, 4.
• Le lobe droit contient les segments 4, 5, 6, 7, 8 (c’est-à-
dire le foie droit plus le segment 4).
• Le lobe gauche contient les segments 2 et 3 (et n’est
donc pas équivalent au foie gauche).
• Le lobe carré correspond à la partie inférieure (et
antérieure) du segment 4.
• Le lobe caudé correspond à la partie latérale gauche du
segment 1.

la scissure sagittale, correspondant aux deux foies de Coui-


naud [2]. Chaque lobe est divisé en deux segments correspon-
Figure 11. Pédicule hépatique. La veine porte (11) est située en arrière
dant à deux secteurs de Couinaud. Le segment est divisé en
du pédicule hépatique. Elle est formée par la réunion de la veine mésen-
deux sous-segments correspondant à deux segments de Coui-
térique supérieure (5) et du tronc splénomésaraïque (6) et reçoit la veine
naud (Fig. 10).
gastrique gauche (ancienne coronaire stomachique) (9). L’artère hépati-
que commune (8) se termine en donnant l’artère gastroduodénale (7) et
l’artère hépatique propre. Les collatérales de l’artère hépatique propre
■ Éléments du pédicule hépatique sont l’artère gastrique droite (ancienne artère pylorique) et l’artère cysti-
que (2) (qui peut naître de la branche droite comme sur le schéma).
Le pédicule hépatique (Fig. 11) est contenu dans la partie L’artère hépatique propre (10) se divise en une branche droite et une
inférieure et droite du petit épiploon ou pars vasculosa. Il branche gauche à distance du hile. La branche droite chemine entre la
groupe les structures vasculaires qui apportent le sang au foie : veine porte et le canal biliaire (12). La voie biliaire est l’élément le plus
la veine porte, la (ou les) artère (s) hépatique (s) et les voies superficiel. La convergence des canaux droit (1) et gauche (13) se fait à
biliaires extrahépatiques. À ces trois éléments principaux il faut droite, en regard de l’origine de la branche porte droite. 3. Vésicule
ajouter des éléments « accessoires » : les nerfs et les vaisseaux biliaire ; 4. canal cholédoque.
lymphatiques hépatiques.

la rate. C’est une veine volumineuse de 8 à 10 cm de long et


Veine porte et ses branches d’un diamètre de 15 à 20 mm. La veine porte naît de la
La veine porte (Fig. 12) amène au foie le sang veineux de la confluence (à angle droit), à la face postérieure de l’isthme
partie sous-diaphragmatique du tube digestif, du pancréas et de pancréatique, de deux troncs veineux : la veine mésentérique

6 Hépatologie
Anatomie du foie et des voies biliaires ¶ 7-001-A-10

8 2
5
3
7 4
6

segment 4 67 % 4% 1% 1%

segment 4 25 % 1% 1%

segment 5 91 % 5% 4%

Figure 12. Constitution de la veine porte. 1. Tronc porte ; 2. veine


gastrique gauche (ancienne coronaire stomachique) ; 3. veine gastrique
droite (ancienne veine pylorique) ; 4. veine splénique ; 5. tronc spléno- segment 6 86 % 10 % 2% 2%
mésaraïque ; 6. veine mésentérique inférieure ; 7. veine mésentérique
supérieure ; 8. veine pancréaticoduodénale inférieure ; 9. tronc gastroco-
lique de Henle ; 10. veine gastroépiploïque droite ; 11. veine pancréati-
coduodénale supérieure.
segment 8 80 % 20 %
supérieure et le tronc splénomésaraïque, constitué lui-même par Figure 13. Variations d’origine des branches portales segmentaires.
la réunion de la veine mésentérique inférieure et de la veine
splénique.
La veine porte se dirige obliquement en haut, à droite et en du parenchyme hépatique, mais au contraire de sectionner les
avant. Elle est l’élément le plus postérieur du pédicule hépati- branches portales, dans la tranche de section, afin d’être sûr
que. Entre le pédicule hépatique en avant et la veine cave d’enlever tout le territoire dévascularisé et de ne laisser que du
inférieure en arrière, se situe l’hiatus de Winslow qui donne parenchyme hépatique viable.
accès à l’arrière-cavité des épiploons.
Au niveau du hile hépatique, la veine porte se divise en deux
branches qui pénètrent à l’intérieur du parenchyme hépatique Artères hépatiques
et s’y ramifient :
La vascularisation artérielle hépatique (Fig. 14) est caractérisée
• une branche droite courte dont la direction continue celle du
par une extrême variabilité [17]. Les variations anatomiques sont
tronc principal. Cette disposition explique peut-être la plus
de deux ordres :
grande fréquence de métastases hépatiques d’origine colorec-
• d’une part, la triple vascularisation du foie primitif [5] : artère
tale dans le foie droit (la diffusion se faisant par voie héma-
hépatique gauche naissant de l’artère gastrique gauche
togène) ;
(ancienne artère coronaire stomachique), artère hépatique
• une branche gauche longue qui s’en écarte presque à angle
moyenne née de l’artère hépatique commune (branche du
droit et chemine dans le hile avant de pénétrer dans le foie
tronc cœliaque) et artère hépatique droite née de l’artère
gauche, en se recourbant vers l’avant pour se terminer par le
mésentérique supérieure ;
récessus de Rex.
• d’autre part, les possibles modifications d’origine de l’artère
Au cours de son trajet, la veine porte reçoit des collatérales :
gastrique gauche, de l’hépatique moyenne (naissant le plus
sur sa gauche la veine gastrique gauche (ancienne veine
souvent du tronc cœliaque, mais parfois directement de
coronaire stomachique) et la veine gastrique droite (ancienne
l’aorte) et de l’artère mésentérique supérieure (naissant le plus
veine pylorique), sur sa droite la veine pancréaticoduodénale
souvent isolément de l’aorte).
supérieure droite et les veines cystiques. Il n’y a pas une veine
Ces variations sont très importantes à connaître en raison de
cystique (drainant le sang veineux de la vésicule biliaire), mais
leurs implications lors de l’étude de tous les examens morpho-
plusieurs veines, mal systématisées. Certaines se jettent directe- .
logiques, en particulier d’une artériographie.
ment dans le tronc porte, d’autres dans la branche droite.
Certaines veines traversent le lit vésiculaire, le parenchyme
Disposition habituelle
hépatique et se jettent dans les branches portes ou sus-
hépatiques adjacentes. Ceci explique la diffusion particulière des La disposition habituelle (76 % des cas) est caractérisée par
cancers de la vésicule et la nécessité, pour faire un curage l’absence (ou atrophie) des artères hépatiques droite et gauche,
complet, d’enlever le parenchyme hépatique correspondant à ce et par une artère hépatique commune née du tronc cœliaque
territoire (segments 4 et 5). qui se termine en se divisant en artère gastroduodénale et artère
Les anomalies portales intrahépatiques ne sont pas très hépatique propre (ou mieux artère hépatique moyenne) au pied
fréquentes [16] (Fig. 13), mais elles soulignent l’importance de la du pédicule hépatique. L’artère hépatique moyenne qui che-
technique de Tung lors des hépatectomies [7], c’est-à-dire la mine dans le pédicule hépatique se termine en se divisant en
nécessité de ne pas sectionner a priori les pédicules à l’extérieur deux branches droite et gauche qui pénètrent à l’intérieur du

Hépatologie 7
7-001-A-10 ¶ Anatomie du foie et des voies biliaires

1
6
2
7 3
4
8

68 % 18 % 8% 6%
5

0,5 % 0,5 % 0,5 %

8% 11 % 3%

0,4 % 0,4 % 0,1 %


9% 1% 2%
Figure 14. Variations des artères hépatiques. La disposition modale,
hépatique moyenne, vascularisant la totalité du foie (hépatique
moyenne/foie total), représentée sur la figure supérieure, est rencontrée
dans 76 % des cas. 1. Branche gauche de l’artère hépatique moyenne ; 2.
artère gastrique gauche (ancienne artère coronaire stomachique) ; 3.
tronc cœliaque ; 4. artère splénique ; 5. artère mésentérique supérieure ;
6. branche droite de l’artère hépatique moyenne ; 7. artère hépatique
moyenne ; 8. artère gastroduodénale.
0,5 % 0,3 % 0,1 %
parenchyme hépatique. L’artère hépatique moyenne donne Figure 15. Variations anatomiques des canaux biliaires.
deux collatérales : l’artère gastrique droite (ancienne artère
.
pylorique) et l’artère cystique.

Disposition non modale


Dans ce cas l’artère hépatique moyenne ne vascularise qu’une
“ Points forts
partie du foie (droit ou gauche), l’artérialisation du foie restant
.
étant faite soit par une artère hépatique gauche (8 %), soit par • L’artère hépatique moyenne (ou hépatique propre) naît
une artère hépatique droite (11 %), soit par les trois artères de l’artère hépatique commune (qui se divise en artère
(3 %). Dans 12 % des cas, l’artère hépatique moyenne a régressé gastroduodénale et en artère hépatique moyenne).
totalement. Les deux artères hépatiques, droite et gauche, se • L’artère hépatique gauche, lorsqu’elle existe, naît de
partagent la vascularisation (2 %), ou la droite en assure la l’artère gastrique gauche (ancienne artère coronaire
totalité (9 %). Dans 6 % des cas, l’artère hépatique moyenne se stomachique).
divise précocement, avant la naissance de l’artère gastroduodé-
• L’artère hépatique droite, lorsqu’elle existe, naît de
nale. Pour ne pas prêter à confusion, il est important d’appeler
les branches de division de l’artère hépatique propre branche l’artère mésentérique supérieure et passe en arrière du
droite et branche gauche de l’artère hépatique, et non pas tronc porte.
artères hépatiques droite et gauche. • Toutes les combinaisons sont possibles entre ces trois
artères, cependant la disposition modale est une artère
Voies biliaires hépatique moyenne, seule, vascularisant la totalité du foie
(76 % des cas).
Les deux canaux hépatiques, droit et gauche, forment la voie
biliaire principale ou hépatocholédoque. La voie biliaire
accessoire, vésicule et canal cystique, est un diverticule de la du foie et définit la convergence biliaire supérieure. Cette
voie biliaire principale. Leurs variations sont très fréquentes et disposition habituelle se trouve dans 68 % des cas [15, 18].
sont résumées dans la Figure 15. • Le canal hépatique gauche est constitué par la réunion des
canaux segmentaires des segments 3 et 4 au niveau du
Confluent biliaire supérieur ou convergence
récessus de Rex, puis il reçoit en arrière le canal du segment
biliaire 2. Il se dirige ensuite transversalement dans le hile, de gauche
Il est toujours extraparenchymateux. La réunion des deux à droite. D’abord au bord supérieur de la branche portale
canaux biliaires hépatiques droit et gauche se fait dans le hile gauche, il s’infléchit pour croiser son bord antérieur et s’unir

8 Hépatologie
Anatomie du foie et des voies biliaires ¶ 7-001-A-10

Figure 16. Rapports anatomiques des éléments de la triade du pédicule


hépatique. Le canal biliaire est inclus dans la plaque hilaire, alors que les
branches portes y sont amarrées par un feutrage peu dense. 1. Plaque
hilaire ; 2. péritoine du pédicule hépatique ; 3. ligament rond ; 4. artère Figure 17. Anatomie de l’ampoule de Vater. 1. Repli sus-caronculaire ;
hépatique moyenne ; 5. tronc porte. 2. grande caroncule ; 3. muqueuse duodénale ; 4. frein de la grande
caroncule ; 5. orifice de l’ampoule de Vater ; 6. paroi de l’ampoule de
Vater ; 7. ampoule de Vater ; 8. sphincter propre du canal de Wirsung ; 9.
canal de Wirsung ; 10. sphincter propre du cholédoque ; 11. cholédo-
au canal droit. Durant ce trajet, il reçoit des canaux prove- que ; 12. sphincter commun ; 13. fibres musculaires longitudinales.
nant des segments 4 et 1. Il est assez long : 1,5 à 3,5 cm.
• Le canal hépatique droit est formé par la réunion des deux
canaux principaux (droits antérieur et postérieur). Le canal
droit est court et vertical : 0,5 à 2,5 cm. Terminaison de la voie biliaire principale
Le confluent de ces deux canaux est en règle au-dessus et en La voie biliaire principale (Fig. 17) traverse plus ou moins
avant de la branche droite de la veine porte, en position obliquement la paroi duodénale à la partie moyenne du
extrahépatique. Cette position explique le risque de lésion du deuxième duodénum. Dans son segment terminal, la voie
canal gauche au cours d’une hépatectomie droite lors de la biliaire principale est en rapport avec le canal de Wirsung, qui
ligature du pédicule droit. L’angle que forme la convergence est lui est parallèle, sous-jacent, et dans un plan antérieur. Les deux
variable, mais le canal gauche est toujours horizontal au niveau canaux se rejoignent au niveau de l’ampoule de Vater, petite
du hile. La convergence est entourée par la capsule de Glisson, cavité conoïde creusée dans l’épaisseur de la paroi duodénale.
dont l’épaississement au niveau du hile forme la plaque hilaire L’ampoule de Vater communique avec la lumière duodénale par
(Fig. 16). Cette particularité permet l’abord plus facile (extrahé- un orifice : la papille. La papille est entourée par une couronne
patique) des canaux biliaires lors des réparations biliaires. de fibres musculaires lisses, distincte de celle de la paroi
duodénale, qui constitue le sphincter d’Oddi. Un peu en amont,
un autre système sphinctérien entoure les canaux biliaires et
Voie biliaire principale
pancréatiques. Il n’est bien individualisé qu’autour du cholédo-
Sous la convergence débute le canal hépatique (commun) qui que (sphincter proprius). La papille peut se situer à un niveau
descend au bord droit du pédicule hépatique en avant de la variable sur toute la hauteur du deuxième duodénum : la papille
veine porte. La bifurcation de l’artère hépatique moyenne est est en position haute dans 16 % des cas, en position moyenne
située plus à gauche. Le canal hépatique reçoit le canal cystique dans 61 % des cas, en position basse dans 22 % des cas.
et devient, à partir de cette réunion, le canal cholédoque. Cette
distinction est très arbitraire, car l’abouchement du canal Variations des canaux biliaires [15, 18]
cystique a lieu à une hauteur variable. Il vaut mieux considérer Elles sont très fréquentes au niveau des canaux biliaires droit
la voie biliaire principale dans son ensemble et la dénommer et gauche (Fig. 15) :
indifféremment canal hépatocholédoque ou voie biliaire • le canal droit peut être inexistant, les deux canaux antérieur
principale. La voie biliaire principale est longue de 8 à 10 cm, et postérieur se jetant ensemble dans le canal gauche (18 %) ;
son calibre est variable de 4 à 10 mm. La voie biliaire principale • le canal droit postérieur, pour rejoindre le hile, passe norma-
descend au bord droit du pédicule, à sa partie antérieure, en lement au-dessus et en arrière de la branche porte droite
avant de la veine porte dont elle rejoint progressivement le bord sectorielle antérieure ; il est dit en position épiportale. Dans
droit. L’artère hépatique est à gauche de la voie biliaire sur le 7 % des cas, il passe au-dessous et en avant de la branche
même plan. La bifurcation en branches artérielles droite et porte (position hypoportale) ;
gauche a lieu au-dessous de la convergence biliaire, à une • le canal sectoriel droit postérieur (6 %) ou droit antérieur
hauteur variable, et la branche droite croise la voie biliaire (8 %) rejoint directement la convergence biliaire. Parfois, ce
principale en passant habituellement en arrière d’elle (mais, .
canal sectoriel rejoint le canal hépatique au-dessous de la
dans 13 % des cas, en avant). convergence qui reste en position anatomique. On parle alors
Dans son segment rétropancréatique, la voie biliaire princi- de convergence étagée ;
pale est en rapport avec la face postérieure de la tête du • les anomalies du canal gauche sont plus rares : il peut être
pancréas, soit dans une gouttière, soit dans un véritable tunnel. court, voire inexistant. Le canal droit peut se jeter plus ou
Son trajet est croisé par les arcades artérielles et veineuses moins loin en amont sur le canal gauche ; la convergence est
pancréatiques postérieures. En arrière, par l’intermédiaire du décalée vers la gauche ;
fascia de Treitz, dans le clivage du décollement duodénopan- .
• les anomalies existent également au niveau de l’abouchement
créatique, la voie biliaire principale répond à la veine cave du canal cystique dans la voie biliaire, pouvant se faire plus
inférieure. ou moins haut sur le canal droit.

Hépatologie 9
7-001-A-10 ¶ Anatomie du foie et des voies biliaires

Voie biliaire accessoire hépatique, à l’artère gastroduodénale et à l’artère hépatique


moyenne qui chemine sur le bord gauche de la veine porte en
Elle comprend la vésicule biliaire et le canal cystique.
avant de celle-ci. Le trajet d’une éventuelle artère hépatique
Vésicule biliaire droite, naissant de l’artère mésentérique supérieure, se situe en
général au bord droit du pédicule hépatique, en arrière de la
Piriforme, longue de 8 à 10 cm, large de 3 à 4 cm, elle se
voie biliaire principale et à droite du tronc porte. Les voies
situe à la face inférieure du foie, dans la fosse cystique, entre le
biliaires, surtout dans la partie haute du pédicule hépatique,
lobe carré à gauche, le foie droit à droite, le sillon transverse en
sont totalement incluses dans le réseau lymphatique et souvent
arrière et le bord antérieur du foie en avant.
difficiles à dissocier. À l’inverse, le tronc porte et ses branches
Le fond est situé à la partie antérieure du foie au niveau de
de division ont des attaches extrêmement lâches et faciles à
l’échancrure cystique.
disséquer.
Le corps, de forme cylindrique, diminuant progressivement
de calibre d’avant en arrière, est en rapport avec la face
inférieure du foie. Le milieu de la fossette cystique sert de Réseaux lymphatiques
repère, avec le bord gauche de la veine cave sus-hépatique, pour On doit distinguer deux réseaux lymphatiques hépatiques, un
déterminer l’emplacement de la scissure médiane du foie. La superficiel et un profond.
face inférieure du corps de la vésicule est recouverte de péritoine
et entre en rapport avec le côlon droit et le duodénum (un Réseau lymphatique superficiel
rapport important expliquant les fistules cholé-cysto-digestives). Il est sous-capsulaire, provenant des espaces interlobulaires
Le collet correspond à un entonnoir centré par le canal superficiels. Les canaux se drainent essentiellement vers le
cystique. Il est situé à la partie la plus profonde de la fossette pédicule hépatique sauf :
cystique, là où elle rejoint le hile du foie. Il est ainsi en rapport • ceux provenant de la face supérieure au voisinage du liga-
étroit avec le pédicule du foie droit dont l’élément le plus ment suspenseur qui gagnent les ganglions rétroxiphoïdiens
antérieur et inférieur est la branche droite de l’artère hépatique. sus-diaphragmatiques ;
Canal cystique • ceux provenant des régions postérieure et inférieure qui se
drainent vers les ganglions rétrocaves et inter-aorto-caves ;
Le canal cystique, qui prolonge le collet vésiculaire, forme un • ceux provenant de la face supérieure au voisinage du liga-
angle ouvert en arrière et décrit un trajet oblique en bas, à ment coronaire gauche qui gagnent les ganglions cœliaques.
gauche et en arrière pour aller rejoindre la voie biliaire princi-
pale. L’abouchement du canal cystique dans la voie biliaire Réseau lymphatique profond
principale ou confluent biliaire inférieur, situé habituellement
en regard du bord supérieur du premier duodénum, peut en Il se draine soit vers le pédicule hépatique en suivant le
effet avoir lieu à n’importe quel niveau entre le hile du foie et pédicule porte à l’intérieur de la capsule de Glisson, soit vers les
l’ampoule de Vater. La zone anatomique comprise entre le canal ganglions latérocaves sus-diaphragmatiques en suivant le trajet
cystique à droite, la voie biliaire principale à gauche, le foie en des veines sus-hépatiques.
haut, définit le triangle de Calot. Dans l’aire de ce triangle naît Dans le pédicule hépatique, il existe deux chaînes lymphati-
le plus souvent l’artère cystique. ques parallèles à la veine porte :
La longueur du canal cystique est extrêmement variable : • l’une, droite, est satellite de la voie biliaire, formant successi-
dans 20 % des cas inférieure à 2 cm ; dans 25 % des cas vement la chaîne cystique puis la chaîne cholédocienne. À
supérieure à 5 cm. Sa muqueuse porte une valve en spirale partir du ganglion cystique, elle passe par l’inconstant
(valve de Heister). Sa paroi comporte un sphincter (sphincter de ganglion de Quénu inter-cystico-hépatique, puis par les
Lutkens). Il a souvent un trajet assez long, intrapéritonéal. ganglions rétro-duodéno-pancréatiques supérieurs, avant de se
drainer dans les ganglions périaortiques ;
Vascularisation des voies biliaires • l’autre, gauche, est satellite de l’artère hépatique. Deux à trois
ganglions jalonnent son trajet latéroartériel jusqu’aux gan-
Les artères de la voie biliaire principale proviennent essentiel- glions cœliaques.
lement de l’artère pancréaticoduodénale supérieure droite, qui
naît de la gastroduodénale et passe à la face antérieure de la Nerfs
voie biliaire. Elle donne à ce niveau plusieurs artérioles qui
s’anastomosent entre elles en un riche réseau épicholédocien. Le plexus cœliaque pour la plus grande part, mais aussi les
Les deux artérioles principales ont un trajet parallèle, l’une à ganglions semi-lunaires et le tronc du pneumogastrique forment
droite et l’autre à gauche de la voie biliaire principale [19]. Ce le plexus hépatique. Il peut être divisé en deux parties distinc-
réseau est doublé par deux autres réseaux intramuraux : l’un tes : le plexus antérieur et le plexus postérieur.
dans l’épaisseur de la paroi canalaire, l’autre sous-muqueux. La
voie biliaire principale est donc richement vascularisée.
La vésicule biliaire reçoit sa vascularisation de l’artère cystique ■ Anatomie réelle
qui se divise, au niveau du collet, en deux branches superficielle L’anatomie artérielle et portale est terminale au niveau du
et profonde. Nombreuses sont les variations de nombre et foie. Si un pédicule est interrompu, le parenchyme hépatique
d’origine de l’artère cystique. Il n’existe pas de veine cystique ; correspondant est dévascularisé. Les limites du foie dévascularisé
le retour veineux se fait par de multiples petites veines qui sont alors bien visibles à la surface du foie sous forme d’une
pénètrent dans le foie par le lit vésiculaire. Cette particularité zone de décoloration. La segmentation portale est totalement
explique (en partie) la survenue des cholécystites aiguës : indépendante de l’anatomie morphologique. Si l’on passe par
l’obstruction du canal cystique entraîne un gonflement de la les scissures portales, on respecte les vaisseaux portaux, artériels
vésicule biliaire, une distension de la paroi qui gêne le retour de et les canaux biliaires, mais on risque d’ouvrir une veine sus-
toutes ces veines pariétales et amène une congestion veineuse, hépatique (Fig. 7).
premier temps de la nécrose pariétale. La connaissance de l’anatomie réelle et non de l’anatomie
théorique est fondamentale, surtout si une intervention anté-
Relations anatomiques dans le pédicule
rieure ou un processus pathologique a désorganisé les repères
hépatique [20] habituels. Un progrès important dans ce domaine a été apporté
La veine porte est l’élément le plus postérieur du pédicule par l’utilisation de l’échographie peropératoire [21]. Elle permet
hépatique. La voie biliaire principale, située en avant le long du de repérer les différents vaisseaux dans le foie, de les suivre au
bord droit de la veine porte, s’en écarte à sa partie inférieure cours de leur division et ainsi d’avoir une localisation précise
pour dessiner avec elle le triangle inter-porto-cholédocien, croisé des scissures portes et de leur projection au niveau de la surface
par l’artère pancréaticoduodénale droite. L’artère hépatique du foie. Elle permet en outre d’étudier les rapports d’une
commune se divise en donnant naissance, au pied du pédicule tumeur avec les éléments vasculaires.

10 Hépatologie
Anatomie du foie et des voies biliaires ¶ 7-001-A-10

■ Moyens d’exploration principale du foie (scissure médiane), qui sépare le foie droit du
foie gauche. L’échographie peut permettre d’identifier une
Les nouveaux moyens d’exploration morphologique ont éventuelle veine hépatique accessoire inférieure, existant dans
permis le développement de la chirurgie hépatique. Ces exa- 10 % des cas, se jetant directement dans la veine cave inférieure
mens permettent une étude complète de l’anatomie vasculaire et drainant la partie inférieure du foie droit (segments 5 et 6).
hépatique en préopératoire. L’utilisation en peropératoire de Son existence permet la réalisation d’une bisegmentectomie 7 et
l’échographie va permettre des interventions chirurgicales à la 8, avec résection de la veine sus-hépatique droite.
demande, entièrement fondées sur une étude in vivo de l’ana- Les pédicules glissoniens sont identifiables par la gaine
tomie vasculaire propre de chaque malade. fibreuse qui les entoure, donnant à l’échographie une ligne
L’échographie (Fig. 18) permet des examens de routine, échogène épaisse (nettement plus importante que ce qui peut
faciles à réaliser sans être agressifs, et est donc souvent le être observé au niveau des veines sus-hépatiques). La veine
premier examen d’exploration des patients. Qu’elle soit utilisée
porte constitue l’élément le plus important. Les branches
à abdomen fermé ou en peropératoire, l’échographie permet
artérielles sont repérées par leurs battements visibles à l’intérieur
d’identifier avec précision les différentes structures vasculaires et
du foie. Les voies biliaires peuvent être également vues loin
biliaires à l’intérieur du parenchyme hépatique et, par consé-
quent, de délimiter in vivo la segmentation hépatique. Les dans le parenchyme hépatique (en particulier à l’échographie
veines sus-hépatiques, qui sont le premier repère de la segmen- peropératoire).
tation hépatique, ne sont pas entourées par la capsule de La tomodensitométrie (TDM) ou scanner est actuellement un
Glisson. Elles apparaissent dans le parenchyme hépatique examen morphologique essentiel. Le scanner réalisé avec une
comme un trajet linéaire, vide d’écho, dont la paroi n’est pas
injection de produit de contraste permet de mettre en évidence
visible, ou seulement sous la forme d’une fine ligne échogène.
les structures vasculaires intrahépatiques. Le sillon ombilical de
Souvent, le flux sanguin est visible à leur niveau sous la forme
l’insertion du ligament rond au canal d’Arantius est habituelle-
d’échos filants et les battements cardiaques sont transmis aux
parois, aidant ainsi à leur reconnaissance. L’abouchement des ment bien visible du fait de son contenu graisseux. Il permet
trois veines sus-hépatiques dans la veine cave permet d’identi- d’identifier sur les coupes TDM le lobe gauche et le lobe droit.
fier à la face supérieure du parenchyme hépatique les différents Le lobe de Spieghel (lobe caudé) est bien visible en TDM. Il est
segments : à droite de la veine sus-hépatique droite, le segment limité en avant par les structures hilaires (porta hepatis) et en
7, partie supérieure du secteur postérieur droit ; entre la veine arrière et en dehors par la veine cave inférieure. À hauteur du
sus-hépatique droite et la veine sus-hépatique sagittale, le hile hépatique, il est relié au lobe droit par une languette de
segment 8, partie supérieure du secteur antérieur droit ; entre la parenchyme, processus caudé, situé entre le tronc porte et la
veine sus-hépatique sagittale et la gauche, les segments 4 et 3 et veine cave inférieure, en arrière du hile. Sur le scanner égale-
à gauche de la veine sus-hépatique gauche, le segment 2. ment on repère les différents segments par rapport à la position
Suivant la veine sus-hépatique sagittale de son origine à . des veines sus-hépatiques. La branche porte droite marque la
l’abouchement de la veine cave, on identifie la scissure portale jonction entre les segments supérieurs (segments 7 et 8) et
inférieurs (segments 5 et 6) du foie droit.
L’IRM complète le scanner et permet une meilleure analyse
du parenchyme hépatique.
.

L’artériographie cœliomésentérique permet l’étude de la


vascularisation artérielle et portale du foie, déterminant leurs
variétés.
.

La cholangio-IRM est un examen non invasif qui ne nécessite


. pas d’injection de produit de contraste. Elle permet l’étude des
voies biliaires intrahépatiques et extrahépatiques, surtout dans
les ictères avec obstacle sans risque d’angiocholite.

■ Définition des hépatectomies


Selon les données anatomiques, les hépatectomies typiques
ou anatomiques sont les exérèses de parenchyme hépatique
réalisées le long des scissures anatomiques. À l’inverse, les
hépatectomies atypiques ou non anatomiques sont des résec-
tions d’une partie du parenchyme hépatique non délimitées par
la scissure anatomique. Le terme d’hépatectomie réglée signifie
que le contrôle vasculaire des pédicules hépatiques a été le
premier temps de l’hépatectomie.
Suivant l’anatomie de Couinaud [2, 18, 22] , il existe cinq
hépatectomies majeures principales (Fig. 19) :
• l’hépatectomie droite qui enlève les segments 5, 8, 6 et 7 ;
• l’hépatectomie gauche qui enlève les segments 4, 2 et 3, et où
la ligne de section passe le long de la scissure hépatique
médiane ou sagittale ;
• les trisegmentectomies 4-5-6, 8-5-4 et 5-4-1 qui sont en fait
des hépatectomies centrales ;
• les hépatectomies élargies (Fig. 20) qui correspondent à des
Figure 18. Échographie-Doppler hépatique peropératoire. hépatectomies majeures plus un segment : hépatectomie
A. Branche porte gauche avec enregistrement de la branche artérielle du droite élargie au segment 4 ou 1, et hépatectomie gauche
segment 3. élargie au segment 1 ;
B. Veines sus-hépatiques avec enregistrement de la veine sus-hépatique • les hépatectomies superélargies (Fig. 21) qui correspondent à
gauche. une hépatectomie majeure plus deux ou trois segments : ce

Hépatologie 11
7-001-A-10 ¶ Anatomie du foie et des voies biliaires

Figure 19. Hépatectomies majeures comportant l’exérèse d’au moins trois segments hépatiques.
A. Quatre segments : hépatectomie droite (segments 5, 6, 7 et 8).
B. Trois segments. 1. Hépatectomie gauche (segments 2, 3 et 4) ; 2. trisegmentectomie 4, 5 et 6 ; 3. trisegmentectomie 4, 5 et 8 ; 4. trisegmentectomie 1,
4 et 5.

Figure 20. Hépatectomies élargies.


A. Exérèse de cinq segments. 1. Hépatectomie droite élargie au segment 4 ; 2. hépactectomie droite élargie au segment 1.
B. Exérèse de quatre segments : hépatectomie gauche élargie au segment 1.

sont les hépatectomies droites élargies aux segments 4 et 1, Couinaud : il s’agit des segmentectomies et des bi- ou triseg-
ou les hépatectomies gauches élargies aux segments 8, 5 et 1, mentectomies. La lobectomie gauche (bisegmentectomie 2 et 3)
ou aux segments 8 et 5. est un terme consacré par l’habitude. Surtout chez le cirrhoti-
Enfin, les autres résections hépatiques anatomiques sont des que, ou au cours des réhépatectomies, l’exérèse peut être limitée
exérèses limitées (Fig. 22) correspondant à l’ablation d’un ou de à une partie (anatomique) d’un segment ; on parle alors de
plusieurs segments en accord avec la segmentation de sous-segmentectomie.

12 Hépatologie
Anatomie du foie et des voies biliaires ¶ 7-001-A-10

Figure 21. Hépatectomies superélargies.


A. Exérèse de six segments. 1. Hépatectomie droite élargie aux segments 4 et 1 ; 2. hépatectomie gauche élargie aux segments 8, 5 et 1.
B. Exérèse de cinq segments : hépatectomie gauche élargie aux segments 8 et 5.

Figure 22. Hépatectomies limitées.


A. Exérèse au minimum de deux segments hépatiques. 1. Lobectomie
gauche ; 2. bisegmentectomie 6 et 7 ; 3. bisegmentectomie 5 et 8 ; 4.
bisegmentectomie 4 et 5.
B. Exérèse au minimum d’un segment hépatique. 1. Segmentectomie 5 ; 2.
segmentectomie 6 ; 3. segmentectomie 4.
C. Exérèse au minimum d’un sous-segment hépatique. 1. Sous-
segmentectomie 8 antérieure ; 2. sous-segmentectomie 4 antérieure.

Hépatologie 13
7-001-A-10 ¶ Anatomie du foie et des voies biliaires

■ Références
.

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J Surg 1982;6:5-9. 1993;119:485-8.

D. Castaing, Professeur des Universités, praticien hospitalier (denis.castaing@pbr.aphp.fr).


L.-A. Veilhan, Praticien attaché.
Centre hépatobiliaire, Hôpital Paul Brousse, 12-14, avenue Paul-Vaillant-Couturier, 94804 Villejuif cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Castaing D., Veilhan L.-A. Anatomie du foie et des voies biliaires. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Hépatologie, 7-001-A-10, 2008.

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14 Hépatologie
7-005-A-10
Encyclopédie Médico-Chirurgicale 7-005-A-10

Histophysiologie hépatique
JF Blanc
S Lepreux
C Balabaud
P Bioulac-Sage
Résumé. – À travers la phylogenèse et l’ontogenèse, on peut suivre l’adaptation morphologique du foie.
Interposé entre le système digestif et le reste de l’organisme, le foie présente une organisation structurale de
son parenchyme et de sa vascularisation parfaitement adaptée au métabolisme des aliments et des
xénobiotiques, à la phagocytose et à l’endocytose de corps étrangers, et à la sécrétion biliaire.
© 2002 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : hépatocyte, histophysiologie du foie, histologie hépatique, sinusoïdes, cellules de Kupffer, espace
de Disse, lobules hépatiques, canalicules biliaires.

Introduction Vascularisation. Innervation

Les grands principes de l’organisation qui gouvernent la structure VASCULARISATION SANGUINE [9, 10]

et les fonctions du foie peuvent être schématisés ainsi :


– la double vascularisation veineuse et artérielle (apports nutritifs, ¶ Disposition générale
hormones, oxygénation etc) ; Le foie peut être considéré comme un carrefour vasculaire, formé
– la disposition en travées unicellulaires des hépatocytes le long des par la confluence des courants porte (75 %) et artériel (25 %).
sinusoïdes : capillaires particuliers fenestrés, dépourvus de Rappelons brièvement que l’artère hépatique est une branche du
tronc cœliaque (sa disposition est susceptible de variations) et que
membrane basale (richesse et facilitation des échanges, hétérogénéité
la veine porte, formée par la réunion des veines splénique,
cellulaire) ;
mésentériques inférieure et supérieure, apporte au foie les produits
– la séparation du compartiment biliaire hépatocytaire de la de l’absorption intestinale.
circulation sanguine (cycle entérohépatique) ; Ces deux vaisseaux (artère hépatique et veine porte) abordent le foie
– l’organisation hépatocytaire intracellulaire spécifique (expression au sein du pédicule hépatique et forment, au niveau du hile, deux
branches, droite et gauche, divisant le foie en deux lobes, puis en
exocrine et métabolique) ;
segments.
– l’exposition des cellules de Kupffer et des cellules endothéliales Parallèles l’une à l’autre sur tout leur trajet, elles sont associées d’une
sinusoïdales aux différentes particules étrangères et substances part aux canaux biliaires, d’autre part à des structures lymphatiques
immunogènes (fonctions immunologiques) ; et nerveuses. Elles cheminent dans des espaces portes, au sein d’un
– la présence de matrice extracellulaire dans l’espace de Disse, entre tissu conjonctif, émanation de la capsule de Glisson, contenant
les cellules sinusoïdales et les hépatocytes (régulation de également des cellules mésenchymateuses (fibroblastes et
myofibroblastes). La vascularisation artérielle intrahépatique,
l’homéostasie cellulaire, communications intercellulaires et
composée de deux réseaux distincts, est illustrée sur la figure 1. La
cellules-matrice).
vascularisation veineuse porte peut être divisée, en fonction de son
Après la mise en place de la vascularisation et de l’innervation mode de distribution, en portion conductrice et portion
hépatique, nous envisagerons l’organisation histologique générale parenchymateuse. La portion conductrice est très variable dans sa
du foie, puis nous décrirons les différents éléments structuraux du longueur, son diamètre et le nombre de ses branches. La portion
lobule hépatique : les hépatocytes, les sinusoïdes et les cellules parenchymateuse se ramifie en branches de premier, deuxième et
sinusoïdales, le système biliaire, la matrice extracellulaire, en troisième ordre (les branches de deuxième ordre correspondent aux
insistant, pour chaque élément, sur les relations structure/fonction. veines vues dans les espaces portes du lobule en microscopie
optique ; les branches de troisième ordre correspondent aux
branches septales [cf infra]).
Jean-Frédéric Blanc : Chef de clinique-assistant. À cette arborisation terminale par divisions successives s’ajoute une
Charles Balabaud : Professeur d’hépato-gastro-entérologie. autre arborisation terminale qui naît directement des troncs
Service d’hépatologie-gastroentérologie, hôpital Saint-André, CHU Bordeaux, Gref-Inserm E9917, université
Victor Segalen Bordeaux 2, 1, rue Jean-Burguet, 33075 Bordeaux cedex, France.
vasculaires.
Sébastien Lepreux : Assistant hospitalo-universitaire. Les veines septales donnent naissance aux sinusoïdes, via une
Paulette Bioulac-Sage : Professeur d’anatomie pathologique.
Service d’anatomie pathologique, hôpital Pellegrin, CHU Bordeaux, Gref-Inserm E9917, université Victor veinule d’apport. Le sang sinusoïdal se draine dans les veines sus-
Segalen Bordeaux 2, place Amélie-Raba-Léon, 33076 Bordeaux cedex, France. hépatiques terminales (veine centrolobulaire), puis les veines

Toute référence à cet article doit porter la mention : Blanc JF, Lepreux S, Balabaud C et Bioulac-Sage P. Histophysiologie hépatique. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés),
Hépatologie, 7-005-A-10, 2002, 13 p.
7-005-A-10 Histophysiologie hépatique Hépatologie

[2, 3]
INNERVATION
Le foie reçoit une innervation à la fois ortho- et parasympathique.
Cette innervation est constituée :
H 2
– de fibres efférentes sympathiques (fibres préganglionnaires
splanchniques et postganglionnaires, après synapse dans le ganglion
C cœliaque) et parasympathiques (fibres préganglionnaires du vague)
S
jouant un rôle dans le métabolisme de la cellule hépatique
(glucidique surtout, peut-être lipidique), dans la régulation
hémodynamique et la motricité biliaire ;
APS
B – de fibres afférentes végétatives qui interviendraient dans les
1 phénomènes d’osmo- et chémoréception.
N Au niveau du hile, les fibres nerveuses amyéliniques sont réparties
C HMS
en deux plexus, antérieur et postérieur, communiquant largement
A entre eux ; elles pénètrent dans le foie essentiellement autour de
P * l’artère hépatique. Leur distribution intrahépatique est variable.
G
* Chez l’homme, les deux types de fibres nerveuses (ortho- et para-
sympathique) sont retrouvés dans le tissu conjonctif des espaces
1 Représentation schématique de la vascularisation artérielle du foie. Cette vascula-
risation est de deux types. Celle située dans l’espace porte : l’artère (A) vascularise l’ar-
portes, en contact étroit avec l’artère hépatique, la veine porte et les
bre biliaire (B), les nerfs (N), la paroi de la veine porte (P) ; le drainage veineux s’effec- canaux biliaires. Quelques fibres, uniquement orthosympathiques,
tue via le système APS (hepatic arteries-derived portal system) dans la veine porte (1), pénètrent dans le lobule, formant un réseau autour des hépatocytes
dans l’espace porte ou dans la veinule d’entrée dans le sinusoïde. Celle située en dehors et dans la paroi sinusoïdale, s’étendant parfois jusqu’à la veine
de l’espace porte (*) : l’artère vascularise la capsule de Glisson (G) qui se draine dans centrolobulaire.
les lobules sous-capsulaires et les parois des veines de drainage incluant les veines cen-
trolobulaires (C), sublobulaires (S) et sus-hépatiques (H). Ce système artériel court- L’histochimie de fluorescence et l’immunohistochimie ont permis
circuite le parenchyme hépatique (2). Le schéma illustre aussi la vascularisation du lo- d’identifier, dans les fibres nerveuses intrahépatiques, différents
bule par la branche terminale de la veine porte qui, via les veinules d’entrée, vascularise types de substances aminergiques, cholinergiques et peptidergiques
les sous-unités hépatiques microcirculatoires (HMS) (hepatic microcirculatory
subunit).
(neuropeptide Y, substance P, vasoactive intestinal polypeptide,
calcitonine gene-related peptide, galanine…). Des terminaisons
sublobulaires et enfin les veines sus-hépatiques (au nombre de trois : nerveuses contenant différents neuropeptides sont situées près des
droite, gauche et médiane) qui sont des affluents de la veine cave fibroblastes, des myofibroblastes, des cellules étoilées du foie et des
inférieure. cellules endothéliales vasculaires et sinusoïdales, suggérant la
participation de ces neurotransmetteurs dans la régulation
¶ Régulation de la microcirculation [6, 20]
hémodynamique du flux sanguin, notamment sinusoïdal.
L’écoulement du sang veineux dans le système porte est à basse
pression (2 à 4 mmHg). Le flux artériel et le flux sanguin porte
varient en sens inverse. La perfusion du foie par la veine porte est Organisation histologique :
probablement aidée par les pressions pariétales ambiantes (pression
négative de la cavité pleurale, mouvements respiratoires, motilité lobule hépatique [3, 9, 10, 27]

gastro-intestinale, pression intra-abdominale). De plus, la paroi des


veines portes, aussi bien dans le foie que dans la portion De façon schématique, le lobule hépatique est un polyèdre
extrahépatique, présente dans la média des cellules musculaires (pentagonal ou hexagonal). Sur les arêtes du lobule, courent les
lisses ayant vraisemblablement des propriétés de dépolarisation et
vaisseaux, artère hépatique et veine porte (deuxième ordre), et le
de contraction spontanées (péristaltisme spontané) assurant un
canal biliaire (interlobulaire). L’ensemble constitue, avec le tissu
tonus actif. Celles-ci sont soumises à une innervation adrénergique
conjonctif environnant, l’espace porte (terminal) avec sa triade.
dense et présentent une sensibilité à certains agents vasoactifs
(endothéline-1…). Ceci est plus marqué encore pour le réseau Chaque veine porte terminale donne à intervalles réguliers, de part
veineux sus-hépatique. Dans le foie, des veines centrolobulaires aux et d’autre des faces latérales du polyèdre, les veines septales. Des
veines sus-hépatiques, les parois vasculaires sont comparativement veines septales et des branches de la veine porte partent, en direction
plus épaisses que dans le réseau veineux porte. Ces parois sont du parenchyme, les veinules d’apport qui donnent naissance au
formées d’une trame conjonctive organisée, mêlée à de nombreuses réseau sinusoïdal. Les veines septales, dépourvues d’enveloppe
cellules musculaires lisses, assurant un tonus et une résistance conjonctive, ne sont pas visibles en microscopie optique.
pariétale. La biopsie hépatique doit être interprétée en fonction de cette
organisation spatiale [7, 24].
[19]
CIRCULATION LYMPHATIQUE Il faut imaginer le réseau sinusoïdal dans les trois dimensions de
Il existe trois secteurs anatomiques lymphatiques dans le foie : l’espace. À la zone portale et septale, en forme de faucille, dans
– le réseau lymphatique portal, représentant 80 % du transit laquelle les sinusoïdes sont interconnectés, fait suite une zone
lymphatique hépatique ; la lymphe naît à partir de l’espace de Disse radiaire vers le centre du lobule.
entre les cellules endothéliales sinusoïdales et les hépatocytes, puis Les représentations du lobule, en deux ou trois dimensions, diffèrent
atteint l’espace de Mall au niveau des branches terminales de la selon qu’il s’agit d’une représentation simplifiée de la réalité (fig 2,
veine porte et enfin gagne l’espace porte pour former les vaisseaux 3, 4, 5) ou d’un schéma illustrant une idée (fig 6, 7). Ces
lymphatiques initiaux ; les lymphatiques descendent le long du représentations sont parfois, au moins en partie, erronées. Ainsi,
système veineux porte via le hile hépatique ;
l’artère hépatique ne vascularise pas directement les sinusoïdes ; il
– le réseau lymphatique pariétal, drainant la capsule et les ligaments n’y a pas à proprement parler d’équivalent artériel à la veinule
accessoires vers le diaphragme et la paroi abdominale ; d’apport. Aujourd’hui, on individualise au sein du lobule classique
– le réseau lymphatique central, suivant le système veineux (dit lobule secondaire) le lobule primaire (fig 2, 3, 7) (zone
sus-hépatique. triangulaire de parenchyme comprise entre la base de la veine porte

2
Hépatologie Histophysiologie hépatique 7-005-A-10

2
1
3

8
2 Lobule secondaire (limité par des pointillés). Un ensemble de flèches représente un
lobule primaire. VP : veine porte ; V : veine sus-hépatique.

7
3 Lobules primaires et secondaires. Les grandes flèches indiquent les branches por-
tes septales prolongées par la zone septale (en pointillé). La zone en « faucille » (hachu- 6
rée) représente les zones septale et portale. Un ensemble de petites flèches représente un
lobule primaire.L’ensemble des lobules primaires constitue un lobule secondaire. P : es-
pace porte ; V : veine sus-hépatique.
5 Reconstruction d’un lobule de foie de porc. Une partie du lobule a été découpée
pour voir les sinusoïdes, les canalicules biliaires et la veine centrolobulaire (d’après
Braus). 1. Canal biliaire ; 2. branche de la veine porte ; 3. branche de l’artère hépatique ;
4. triade portale : artère, veines, canal biliaire ; 5. veines centrolobulaires ; 6. veine
sublobulaire ; 7. septa interlobulaires ; 8. veine septale.

endocrine (veine d’apport, sinusoïdes, hépatocytes) et d’autre part


l’élément exocrine (drainage biliaire via les canalicules, le canal de
Hering et les ductules [cf infra]).

Éléments structuraux du lobule


hépatique

[3, 15, 16, 21, 27]


HÉPATOCYTES
Ce sont des cellules polyédriques de 20 µm de long sur 30 µm de
large environ, représentant 80 % de la population cellulaire du foie
humain. Elles comportent un noyau rond ou ovalaire central, parfois
deux (environ 25 % des hépatocytes sont binucléés). Les mitoses sont
rares dans le foie adulte normal (une pour 10 000 à 20 000 hépa-
tocytes) et la durée de vie moyenne minimale d’un hépatocyte est
4 Sinusoïdes dans la zone en « faucille » (F). Au-delà de cette zone, les sinusoïdes ra-
diaires se dirigent vers la veine sus-hépatique (V). I, II, III : branches portes septales. de l’ordre de 150 jours. Les hépatocytes sont agencés en travées
unicellulaires. Ils sont en contact avec les hépatocytes adjacents de
la même travée par leurs membranes latérales, avec le canalicule
et ses deux branches septales, et au sommet la veine sus-hépatique biliaire par leur membrane canaliculaire, et avec l’espace de Disse
[centrolobulaire ou terminale]) et la sous-unité microcirculatoire par leur membrane sinusoïdale. L’intégrité des trois domaines très
(fig 7). Cette sous-unité représenterait la plus petite unité spécialisés de la membrane hépatocytaire nécessite la présence de la
fonctionnelle de parenchyme hépatique avec d’une part l’élément matrice extracellulaire et de l’environnement microcirculatoire.

3
7-005-A-10 Histophysiologie hépatique Hépatologie

Veine porte terminale


Veinule d'apport
Veine septale

SUM
VCL
Région
midseptale

Région
périportale Lobule primaire
*A

Veine septale

Veinule
d'apport
VCL

*
B

7 Lobule hépatique (A) et sous-unité microcirculatoire (B) selon Ekataksin et Wake.


Vue en deux dimensions du lobule pentagonal (avec la permission de Ekataksin, schéma
modifié).
A. Les veines portes (dans les espaces portes) donnent naissance aux veines septa-
les. Ces dernières cheminent perpendiculairement à la veine porte dans les septa
entre les pentagones. Chaque septum reçoit les veines en provenance des deux vei-
nes portes d’angle. Les veines septales et les veines portes donnent naissance aux
veinules d’apport. La région midseptale correspond à la jonction de deux sous-
6 Structure bidimensionnelle d’un lobule hépatique en microscopie électronique unités microcirculatoires (SUM) alimentées par deux veines septales en vis-à-vis.
à balayage. bVP : branche de la veine porte ; bAH : branche de l’artère hépatique ; DB : VCL : veine centrolobulaire.
ductule biliaire ; VSH : veinule sus-hépatique ; S : sinusoïde avec les fenestrations en- B. Le lobule est divisé en SUM de forme conique dont la base est à la périphérie
dothéliales ; E : cellule endothéliale ; K : cellule de Kupffer ; CEF : cellule étoilée du foie ; du lobule et la pointe en zone centrolobulaire. Chaque sous-unité est alimentée
CB : canalicule biliaire. par une seule veinule d’apport qui se divise en de nombreux sinusoïdes, très inter-
connectés dans la zone portale, plus rectilignes dans la zone centrolobulaire avec
¶ Les trois domaines de la membrane hépatocytaire perte des anastomoses dans la région centrale (tête de flèche).
(fig 8, 9, 10, 11)
Les filaments intermédiaires et les microtubules sont répartis dans
L’aspect ultrastructural de la membrane est identique à celui de
tout le cytoplasme, en périphérie de la cellule et autour du noyau,
toutes les membranes plasmiques. Cependant, l’équipement
alors que les microfilaments sont situés surtout à la périphérie, où
enzymatique, la nature biochimique et la réactivité immunologique
ils sont reliés aux structures membranaires. Les filaments
de la membrane diffèrent d’un domaine à l’autre.
intermédiaires sont connectés entre eux, avec les microtubules, les
La membrane sinusoïdale est très riche en microvillosités, ce qui microfilaments, et ont aussi des liens étroits avec le noyau et les
augmente considérablement la surface d’échange avec le plasma ribosomes.
(entrées et sorties) ; de plus, de très nombreuses vésicules de
pinocytose sont la preuve d’une intense activité fonctionnelle. Ce cytosquelette a un rôle de charpente, certainement un rôle
fonctionnel dans le transport des substances et un rôle dynamique
La membrane latérale est parallèle à celle de l’hépatocyte adjacent ; à au niveau des canalicules biliaires.
son niveau, on note quatre types de jonctions intercellulaires :
– le desmosome (ou macula adherens), qui est une zone arrondie, ¶ Organelles
servant d’ancrage aux filaments intermédiaires du cytosquelette de De nombreuses organelles témoignent des multiples fonctions des
l’hépatocyte, renforçant l’adhésion entre les cellules ; hépatocytes. Leur volume et leur surface sont précisés sur la
– le nexus (ou gap junction, ou macula communicans), qui autorise figure 13.
une communication étroite entre les cellules et notamment des
– Les mitochondries, très nombreuses (environ 800 par hépatocyte),
échanges électriques, électrolytiques et de protéines de bas poids
sont réparties dans tout le cytoplasme ; leurs nombre, taille, forme
moléculaire, par l’intermédiaire d’une structure protéique appelée
et propriétés enzymatiques varient selon la zone du lobule. Elles
« connexon » ;
présentent des granules contenant du calcium et du magnésium,
– la tight junction (ou zonula occludens), péribilaire (cf infra) ; dont le nombre et la densité aux électrons varient en fonction de
– les interdigitations, au niveau desquelles l’espace intercellulaire l’activité cellulaire. Elles participent à la phosphorylation oxydative
contient la liver cellular adhesion molecule qui renforce l’adhésion et à l’oxydation des acides gras.
entre les cellules tout en permettant le passage d’eau et – Le réticulum endoplasmique comporte deux types de structures : le
d’électrolytes. réticulum endoplasmique granuleux (REG) et le réticulum
La membrane canaliculaire est également très riche en microvillosités endoplasmique lisse (REL), dont l’agencement varie d’une cellule à
(cf infra). l’autre et en fonction des conditions physiologiques ou
pathologiques.
¶ Cytosquelette
– L’ergatoplasme ou REG est formé de sacs aplatis ou citernes,
Il est constitué de trois types de structure (fig 12) : les microfilaments disposés par groupes de trois à dix, distribués dans tout
(actine), les microtubules (tubuline polymérisée) et les filaments l’hépatocyte. Les citernes communiquent avec l’enveloppe
intermédiaires (cytokératines). nucléaire et avec les tubules du REL. Les profils de REG entourent

4
Hépatologie Histophysiologie hépatique 7-005-A-10

des éléments lysosomiaux. Les extrémités renflées des citernes et des


vésicules contiennent souvent des particules denses correspondant
à des very low density lipoproteins (VLDL), riches en triglycérides et
jouant un rôle important dans le transport des lipides vers le plasma.
Certaines de ces vésicules ont une activité phosphatasique acide
positive, suggérant un rôle catabolique. L’appareil de Golgi est
impliqué dans la production des glycoprotéines et l’adjonction du
composant carbohydrate aux lipoprotéines.
– Les lysosomes sont nombreux, essentiellement situés près des
canalicules biliaires et de l’appareil de Golgi. Leur nombre et leur
aspect sont très variables : entouré d’une membrane simple, leur
contenu peut être dense, hétérogène ou granuleux ; on peut y voir
des pigments, des débris d’organelles ou des inclusions. Ils ont une
activité phosphatasique acide et au moins 30 enzymes hydrolytiques
y ont été identifiées. Ils catabolisent les corps étrangers, les
organelles vieillies et participent au stockage du fer.
– Les peroxysomes sont des particules de taille variable, limitées par
une membrane simple entourant une matrice granuleuse (où l’on
trouve les catalases) et parfois un centre plus dense, de structure
souvent cristalline (qui contiendrait l’uricase). Chaque hépatocyte
en contient environ 200 (un pour quatre mitochondries). Les
peroxysomes interviennent vraisemblablement dans le devenir du
peroxyde d’hydrogène, le métabolisme des purines, des lipides, des
alcools et la gluconéogenèse. Ils sont spécialisés dans la bêta-
oxydation des acides gras à longue chaîne.

[3, 29]
SINUSOÏDES ET CELLULES SINUSOÏDALES
Les sinusoïdes diffèrent des capillaires habituels : ils sont fenestrés
et ne sont pas entourés de membrane basale ; ils sont aussi plus
larges et de calibre irrégulier. Tortueux en zone périportale, ils sont
plus rectilignes avec un diamètre plus large (de 30 à 40 %) en zone
centrolobulaire.
Leur paroi est constituée de quatre types de cellules : cellules
endothéliales sinusoïdales (CES), cellules de Kupffer, cellules étoilées
8 Représentation schématique du parenchyme hépatique-hépatocyte et sinusoïde.
H : hépatocyte (ms : membrane sinusoïdale ; ml : membrane latérale ; mc : membrane du foie (CEF) et lymphocytes associés du foie (fig 8, 10, 11, 14). Ces
canaliculaire ; mv : microvillosités) ; K : cellule de Kupffer ; CEF : cellule étoilée cellules sinusoïdales occupent seulement 6 % du tissu hépatique,
du foie ; E : cellule endothéliale sinusoïdale ; LAF : lymphocyte associé du foie ; ED : es- mais elles représentent plus du quart des membranes plasmiques
pace de Disse (contient la matrice extracellulaire avec les collagènes, les glycoprotéines totales. Ceci est essentiellement en rapport avec les longs
de structure et les protéoglycanes) ; R : récessus de l’espace de Disse ; S : sinusoïde ; 1. prolongements des CES et des CEF et, à moindre degré, avec les
réticulum endoplasmique granuleux (REG) ; 2. réticulum endoplasmique lisse ; 3. mi-
microvillosités des cellules de Kupffer. Cette particularité
tochondries ; 4. appareil de Golgi ; 5. lysosomes ; 6. peroxysomes ; 7. glycogène ; 8. vé-
sicules de pinocytose ; 9. desmosome ; 10. lipides (contenant de la vitamine A) ; 11. fi- morphologique est corrélée à un rôle fonctionnel majeur de ces
laments dans la CEF ; 12. prolongements de la CEF ; 13. fenestrations endothéliales ; cellules. Les données morphométriques sont présentées dans la
14. jonctions serrées péricanaliculaires ; 15. gap junctions ; 16. collagène dans l’espace figure 13.
de Disse.
Les sinusoïdes sont séparés des hépatocytes et plus particulièrement
de leur membrane sinusoïdale par l’espace de Disse, contenant
fréquemment les mitochondries. Les ribosomes peuvent
quelques fibres et faisceaux de collagène et autres composants
également être libres ou en amas de trois à dix, formant les
matriciels. La microscopie électronique (transmission, balayage), les
polyribosomes. Le REG a des fonctions importantes dans la
techniques de fixation-perfusion, d’immunohistochimie ont permis
synthèse de l’albumine, du fibrinogène et des autres protéines de
l’inflammation, de la coagulation etc. de préciser les caractéristiques structurales de ces cellules ; les
techniques d’isolement, de culture et de biologie cellulaire et
– Le REL est constitué de citernes sans ribosomes et de vésicules. moléculaire ont fait avancer les connaissances sur leur rôle
Ce système communique fréquemment avec le REG et l’appareil fonctionnel, permettant de mieux appréhender la physiologie du
de Golgi, mais jamais avec la membrane nucléaire. Il est associé à sinusoïde.
des dépôts de glycogène. Il intervient dans la conjugaison de la
bilirubine, l’estérification des acides gras, la glycogénolyse, la
¶ Cellules sinusoïdales
désiodation de la thyroxine, la synthèse du cholestérol et des
acides biliaires. Il est le siège principal du système microsomal
oxydatif qui intervient dans le métabolisme des lipides, des Cellules endothéliales sinusoïdales [1, 3, 29]
substances liposolubles (médicaments et xénobiotiques) et des Les CES forment la bordure continue mais fenestrée des sinusoïdes
stéroïdes. L’induction de ce système par certains médicaments hépatiques. Les fenestrations regroupées en tamis (sieve plates) ont
(par exemple le phénobarbital), l’alcool, le tabac, etc, entraîne une un diamètre de 105 à 110 nm et occupent 6 à 8 % de la surface
hypertrophie considérable du REL, et par là un métabolisme plus endothéliale, favorisant ainsi les échanges entre la lumière
rapide de la substance intéressée, mais aussi de toutes les autres sinusoïdale et les hépatocytes. Leur diamètre et leur nombre sont
(induction enzymatique par stimulation des cytochromes P450). variables et peuvent être modulés par divers agents chimiques
– L’appareil de Golgi est composé de trois à cinq citernes parallèles (nicotine, cytochalasine B…), par la composition de la matrice
de REL associées à des vésicules plus ou moins larges et parfois à extracellulaire sous-jacente ou par la pression de perfusion. Ces

5
7-005-A-10 Histophysiologie hépatique Hépatologie

9 Hépatocytes (H) limi-


tés par leur membrane sinu-
soïdale avec ses microvillo-
sités (flèche courbe), leur
membrane latérale (tête de
flèche) et leur membrane ca-
naliculaire (flèche oblique)
et contenant, à côté des or-
ganelles habituelles, des li-
pofuscines (lf). S : sinusoï-
des limités par leur
endothélium fenestré (flèche
fine) (micrographie de mi-
croscopie électronique à
transmission de biopsie hé-
patique de foie humain fixé
par perfusion, × 4 750).

10 Sinusoïde (S) entouré


de plusieurs hépatocytes
(H). La cellule de Kupffer
(K) contenant de nombreux
lysosomes bombe dans la lu-
mière et participe par en-
droits (étoile) à la formation
de la barrière sinusoïdale.
Celle-ci est formée par l’en-
dothélium (E) fenestré (pe-
tite flèche) doublé par des
prolongements (astérisque)
de la cellule étoilée du foie
(CEF). L’espace de Disse
(ED) entre l’endothélium et
la membrane sinusoïdale de
l’hépatocyte (flèche courbe)
contient quelques faisceaux
de collagène (Co) et se pro-
longe par des recessi (R),
entre deux hépatocytes limi-
tés par leurs membranes la-
térales (tête de flèche) ; CB :
canalicule biliaire (micro-
graphie de microscopie élec-
tronique à transmission de
biopsie hépatique de foie hu-
main fixé par perfusion,
× 4 750).

variations modulent le passage de molécules volumineuses telles • Identification


que les lipoprotéines. La porosité de la barrière endothéliale diffère
entre la région périportale et la région centrolobulaire (fenêtres plus La distinction des cellules endothéliales des autres cellules
petites mais plus nombreuses en zone périportale). La défenestration sinusoïdales repose essentiellement sur des données
des cellules endothéliales, accompagnée du dépôt d’une membrane d’ultrastructure et d’immunohistochimie (fig 8, 10, 11, 14). Les
basale continue (capillarisation du sinusoïde), se voit lors du cellules endothéliales sont des cellules aplaties dont seul le noyau
développement de la fibrose hépatique, quelle qu’en soit la cause bombe dans la lumière sinusoïdale. Leur cytoplasme est divisé en
(agents toxiques comme l’éthanol notamment). deux parties :

6
Hépatologie Histophysiologie hépatique 7-005-A-10

Parenchyme
hépatique
100
Espace
extrahépatocytaire
90 (1 + 2 + 3)
20,4
Canalicules Hépatocyte
80 0,4 100 %
Cytoplasme
Noyau 7,3 100 %

70 Granuleux 12,1 13
RE
60 lisse 7,2 7,7

Mitochondries 17,6 19
50
Lysosomes
Graisses
40 Peroxysomes

30

Cytosol 50,9 54,9


20

10
11 Le corps cellulaire de la cellule étoilée du foie (CEF) contient une vacuole lipidi-
que, du réticulum endoplasmique granuleux, des vésicules de pinocytose (flèche fine)
le long de la membrane plasmique. Des prolongements (astérisque) de la CEF s’inter- 0
posent entre l’endothélium (petite flèche) et le corps cellulaire. Une petite terminaison 13 Données morphométriques. Densités volumiques (exprimées en pourcentage) des
nerveuse (N) est en contact avec la CEF. Des fragments de matériel basal-like (flèche différents compartiments cellulaire et extracellulaire rapportées au parenchyme hépa-
blanche) et quelques faisceaux de collagène (Co) sont identifiés dans l’espace de Disse tique (colonne de gauche), à l’hépatocyte moyen (colonne du milieu) et au cytoplasme
limité par la membrane sinusoïdale de l’hépatocyte (flèche courbe) (micrographie hépatocytaire (colonne de droite). Dans le cytoplasme, la densité volumique des lysoso-
de microscopie électronique à transmission de biopsie hépatique de foie humain fixé mes, des graisses et des peroxysomes représente respectivement 2 %, 2,1 % et 1,3 %.
par perfusion, × 4 200). 1. Cellules sinusoïdales (6,3 % du parenchyme hépatique avec 2,1 % pour les cellules
de Kupffer, 2,8 % pour les cellules endothéliales sinusoïdales et 1,4 % pour les cellules
étoilées du foie) ; les cellules sinusoïdales représentent 26,5 % des membranes plasmi-
ques du parenchyme ; 2. lumière sinusoïdale (9,7 % du parenchyme hépatique) ; 3. es-
pace de Disse (4,4 % du parenchyme hépatique). RE : réticulum endoplasmique.

liposaccharide-binding-protein, les récepteurs II et III du fragment Fc


des immunoglobulines G ; elles expriment également un répertoire
limité d’intégrines et de molécules intervenant dans l’adhésion des
leucocytes à l’endothélium (P-sélectine, E-sélectine, VCAM-1
[vascular cell adhesion molecule]) ; elles n’expriment pas les molécules
d’adhésion intercellulaire PECAM-1 [platelet endothelial cell adhesion
molecule] et CD 34.
De plus, il existe une hétérogénéité zonale d’expression de ces
marqueurs dans le lobule hépatique, en faveur de l’existence de
sous-populations de CES.

• Propriétés physiologiques
Les propriétés d’endocytose sont reflétées par la présence de
nombreuses vésicules d’endocytose dans le cytoplasme des CES. Ces
cellules jouent un rôle important de scavenger pour différentes
12 Schéma du cytosquelette de l’hépatocyte. F : microfilaments ; flèches courtes : fi-
macromolécules, souvent par le biais d’une endocytose médiée par
laments intermédiaires ; flèches longues : microtubules ; CB : canalicule biliaire ; N : récepteur.
noyau ; G : Golgi ; C : centriole ; R : réticulum endoplasmique granuleux ; M : mito- Les CES interviennent dans la synthèse de matrice extracellulaire
chondries ; V : vésicules. (production de collagène IV, fibronectine et collagène III), dans la
production de médiateurs de l’inflammation (interleukines 1 et 6,
– le corps cellulaire, épais et non fenestré, contenant le noyau, les eicosanoïdes dont les prostacyclines et la prostaglandine E2) et de
mitochondries, des vésicules de pinocytose et un REG en faible vasorégulateurs tels que le monoxyde d’azote (NO), grâce à la
quantité ; présence d’une NO-synthase dont la fonction est altérée dans le foie
– de fins et longs prolongements fenestrés. fibreux, ce qui pourrait contribuer à l’hypertension portale.
Les marqueurs immunohistochimiques habituels des cellules
endothéliales vasculaires (facteur von Willebrand, CD 31, CD 34, • Interactions cellulaires
Ulex, BNH9…) sont négatifs au niveau des CES dans le foie humain Interaction avec les cellules sanguines lors de l’inflammation : le
normal, mais ils peuvent être détectés en situation pathologique lors recrutement de leucocytes lors de phénomènes inflammatoires
du processus de capillarisation. Par ailleurs, les CES expriment les comporte une phase d’adhésion aux cellules endothéliales, puis une
récepteurs CD 4, CD 13, CD 14, CD 16, le récepteur pour la phase d’extravasation. Les CES participent à ce phénomène en

7
7-005-A-10 Histophysiologie hépatique Hépatologie

et de cellules tumorales. Elles participent aussi à la réponse


inflammatoire par la synthèse de cytokines, d’eicosanoïdes et de
dérivés réactifs de l’oxygène.
Il existe vraisemblablement différentes populations de cellules de
Kupffer : celles de la région périportale, plus grosses, sont plus
actives dans les processus de la phagocytose et celles de la région
centrolobulaire, plus petites, interviendraient plus dans la
production de cytokines et les processus de cytotoxicité.
– Endocytose : les cellules de Kupffer sont les premiers macrophages
entrant en contact avec les substances étrangères potentiellement
nocives provenant du tube digestif. Leur fonction de phagocytose
s’exerce sur les virus, les bactéries, les protozoaires et leurs
constituants. Ces cellules jouent un rôle primordial dans l’immunité,
en présentant les antigènes aux lymphocytes.
– Sécrétion de cytokines : le tumor necrosis factor (TNF) a, les
interleukines 1 et 6, l’interféron a et d sont produits par les cellules
de Kupffer, qui interviennent ainsi dans les processus
inflammatoires. Par la production de transforming growth factor
(TGF) b, elles participent au développement de la fibrose hépatique.
– Sécrétion d’eicosanoïdes et de dérivés réactifs de l’oxygène : après
stimulation par un corps étranger, les cellules de Kupffer produisent
des dérivés réactifs de l’oxygène (ion superoxyde), diverses
prostaglandines et du thromboxane.
– Interaction des cellules de Kupffer avec les cellules tumorales : les
cellules de Kupffer auraient une action tumoricide in vitro sur des
14 Biopsie de foie humain. Microscopie électronique à balayage. La cellule de Kupffer cellules d’adénocarcinome colique. In vivo, chez le rat, le traitement
(K) hérissée de nombreux filipodes (flèche) bombe dans la lumière du sinusoïde dont par des inhibiteurs des fonctions des cellules de Kupffer
le fond est tapissé par l’endothélium (E) fenestré. Sous l’endothélium, on voit une por- (gadolinium) favorise la croissance tumorale de métastases, alors
tion de cellule étoilée du foie (CEF) en contact avec les microvillosités de l’hépatocyte que les stimulateurs de leur activité réduisent la croissance des
(H) (× 7 500) (cliché fourni par le docteur JL Gendrault, Strasbourg). tumeurs. Ces cellules renforcent donc l’activité antitumorale.
sécrétant des cytokines activant les leucocytes, et en exprimant des Cellules étoilées du foie [3, 5, 11, 12, 14, 18, 23, 29]
protéines membranaires favorisant l’adhésion des cellules
circulantes, parmi lesquelles CD 2, neural cell adhesion molecule, Initialement découvertes par von Kupffer en 1876, ces cellules ont
VCAM-1, ICAM-1, ICAM-2 et ICAM-3 (intercellular adhesion été définitivement décrites par Ito en 1968 (cellules de Ito). Situées
molecule). dans l’espace de Disse (cellules périsinusoïdales), elles ont un rôle
Interaction avec les cellules tumorales : la fréquence des métastases dans le stockage des graisses et de la vitamine A (lipocytes, fat-
tumorales dans le foie pourrait être favorisée par l’expression, par storing cell), dans la synthèse de la matrice extracellulaire et dans la
les CES, de molécules d’adhésion reconnues par les cellules régulation du flux sanguin sinusoïdal (péricytes). Ces variations
tumorales telles que VCAM-1 ou la E-sélectine. dans la nomenclature prêtent à confusion et actuellement
l’unanimité se fait autour de la dénomination « cellule étoilée du
Cellules de Kupffer [1, 3, 22, 29] foie » (hepatic stellate cell), terme descriptif ne préjugeant pas des
Ce sont des cellules macrophagiques mobiles, attachées à la cellule propriétés de ces cellules.
endothéliale ou participant parfois, en partie, à la formation de la
barrière sinusoïdale. Elles représentent de 80 à 90 % de la population • Morphologie et identification des cellules étoilées du foie
macrophagique fixe de l’organisme. En microscopie électronique, Les CEF (cinq CEF pour 100 hépatocytes) sont situées sous la
leur surface est irrégulière, avec de nombreux prolongements barrière endothéliale. Elles sont caractérisées par l’existence de longs
cytoplasmiques recouverts d’une couche feutrée (fuzzy coat), que l’on et fins prolongements cytoplasmiques assurant une fonction de
peut retrouver invaginés dans le cytoplasme (fig 8, 10, 14). Leur soutien et de communication entre cellules épithéliales (hépatocytes)
cytoplasme contient de nombreux lysosomes et phagosomes, un et mésenchymateuses (cellules sinusoïdales).
réticulum endoplasmique développé, un appareil de Golgi complexe Si la technique d’identification de référence reste la microscopie
et des vésicules de sécrétion. Les cellules de Kupffer ont une demi- électronique, il est également possible de mettre les CEF en évidence
vie longue et leur nombre augmente au cours des phénomènes sur des coupes semi-fines par leur situation sous-endothéliale et leur
inflammatoires. Il semble qu’elles soient capables de se multiplier contenu en lipides. Leur identification en microscopie optique dans
sur place dans le foie. Cependant, dans certaines conditions, elles le foie humain normal est difficile : mise en évidence de la vitamine
pourraient être recrutées à partir de progéniteurs médullaires. A (coloration à l’or, autofluorescence).
• Marqueurs immunohistochimiques Les CEF se modifient après activation : elles perdent leur contenu
lipidique et prennent un phénotype myofibroblastique, caractérisé
Les cellules de Kupffer chez le rat sont identifiées à l’aide des
notamment par la néoexpression de l’isoforme de type musculaire
anticorps monoclonaux ED1 et ED2 ; des études in vivo et in vitro
lisse de l’a-actine. D’autres marqueurs ont été proposés, mais sont
ont permis de caractériser deux sous-populations : une population
encore controversés, comme la glial fibrillary acidic protein et la
ED1+ et ED2+, de grande taille, et une population ED1+ et ED2-, de
NCAM exprimées par les CEF activées, ou l’épimorphine, qui
petite taille. Dans le foie humain, elles sont facilement mises en
pourrait intervenir dans le processus de régénération hépatique.
évidence, comme tous les macrophages, sur coupe tissulaire, par
l’anticorps anti-CD 68 (KP1).
• Principales fonctions
• Principales fonctions – Rôle dans le métabolisme de la vitamine A : les CEF sont le site
Les cellules de Kupffer interviennent dans les fonctions majeur de stockage de la vitamine A dans l’organisme. Elles sont
immunitaires par leur propriété de phagocytose d’agents infectieux capables d’internaliser le complexe retinol-retinol binding protein par

8
Hépatologie Histophysiologie hépatique 7-005-A-10

Tableau I. – Expression des composants matriciels par les cellules hépatiques.

Composants matriciels CEF quiescentes CEF activées Hépatocytes Cellules endothéliales Cellules biliaires

Collagènes
type I 0 +++ + + 0
type III + ++ + + 0
type IV + + 0 + +
type VI + ++ 0 0 0

Glycoprotéines
Fibronectine + ++ ++ + 0
Laminine + + + + +
Unduline + + 0 + 0
Ténascine + + 0 + 0
SPARC + ++ 0 0 0

Protéoglycanes + ++ + + +
Syndecan + ++ +
Glycipan + ++ + +
Héparan sulfate + ++ +

CEF : cellule étoilée du foie ; SPARC : ostéomectine.

Tableau II. – Expression des protéases et de leurs inhibiteurs.

Nom Substrats CEF quiescentes CEF activées Autre source cellulaire


Collagénase interstitielle (MMP-1) Collagènes I, III, X, ténascine + 0 Cellules de Kupffer (?)

Gélatinase A (MMP-2) Collagènes IV, V, fibronectine, élastine, ± ++ Cellules de Kupffer ±


vitronectine, laminine, protéoglycanes

Gélatinase B (MMP-9) Collagènes IV, V, élastine, vitronectine, pro- 0 ± Cellules de Kupffer +


téoglycanes

Stromélysine 1 (MMP-3) Collagènes IV, V, vitronectine, protéogly- 0 +


canes, fibronectine, laminine, ténascine,
élastine

MT1-MMP (MMP-14) Progélatinase A, collagène I, III, protéogly- ± + Hépatocytes (?)


canes, vitronectine, laminine, fibronectine

TIMP-1 Inhibe toutes les MMP. Liaison à la pro- ± +


MMP-9

TIMP-2 Inhibe toutes les MMP. Liaison à la pro- 0 ++


MMP-2

CEF : cellule étoilée du foie ; MMP : matrix metalloproteinase ; TIMP : tissue inhibitors of metalloproteinases.

un mécanisme d’endocytose médiée par un récepteur. Le rétinol restant stable, voire diminuée. Outre les collagènes fibrillaires, les
peut être libéré par les CEF et capté par les hépatocytes avant d’être CEF activées augmentent leur synthèse de la plupart des autres
remis en circulation. Au cours de leur activation, les CEF sont composants matriciels.
déplétées en vitamine A par un mécanisme encore inconnu.
– Intervention dans la dégradation matricielle. La dégradation
– Rôle dans la vasomotricité : les CEF contribuent au contrôle du matricielle est la résultante d’un équilibre complexe entre
tonus vasomoteur, par leur localisation et leur capacité contractile l’expression des enzymes dégradant la matrice (matrix
en réponse à divers agents (thromboxane A2, prostaglandine F2, metalloproteinases [MMP]) et de leurs inhibiteurs (tissue inhibitors
substance P, endothéline-1). L’endothéline-1 est surexprimée dans of metalloproteinases [TIMP]). À la phase initiale d’une lésion
les foies fibreux où elle est produite essentiellement par les CEF, qui hépatique, la surexpression de métalloprotéases (MMP-1, MMP-2)
augmentent ainsi de façon autocrine leur contraction et pourraient par les CEF permet la dégradation de la matrice sinusoïdale
participer à la constitution de l’hypertension portale. Les CEF normale, avec pour conséquence une rupture des interactions
synthétisent cependant aussi du NO, vasodilatateur, à demi-vie cellule-matrice normales, préalable nécessaire à la constitution
courte (de 5 à 30 secondes). La synthèse de vasodilatateurs et de d’une fibrose hépatique. À un stade plus avancé de fibrose, la
vasoconstricteurs laisse supposer que les CEF sont capables de dégradation de la matrice est inhibée par la production de TIMP-1
réguler précisément la vasomotricité sinusoïdale. et TIMP-2, alors que la production de MMP par les CEF diminue
– Rôle dans le dépôt de matrice extracellulaire : les CEF jouent un (tableau II).
rôle central dans le dépôt matriciel, en sécrétant les composants – Recrutement, prolifération et activation des cellules étoilées du foie au
et en modulant la dégradation de la matrice. À l’état quiescent, cours des processus de fibrose. Ces phénomènes ont été
ces cellules sont impliquées dans la synthèse de la matrice particulièrement bien étudiés dans les modèles expérimentaux tels
normale ; sous leur forme activée, elles modifient leur synthèse que l’administration de tétrachlorure de carbone chez le rat. Les
de protéines et participent activement à la constitution de la foyers d’inflammation sont infiltrés par les cellules de Kupffer, les
fibrose. macrophages et les plaquettes. Ces cellules synthétisent des facteurs
– Synthèse des composants matriciels. Les CEF quiescentes solubles conduisant au recrutement des CEF, à leur prolifération
synthétisent les constituants normaux de la matrice extracellulaire (platelet derived growth factor [PDGF], endothéline-1) et à leur
périsinusoïdale (tableaux I, II). Après activation, elles modifient transformation en myofibroblastes synthétisant par le biais de
leur répertoire de synthèse et expriment en grande quantité les cytokines (TGFb, TNFa) des protéines matricielles en excès. Le stress
collagènes fibrillaires de type I et III, ainsi que le collagène de oxydatif dans les foyers inflammatoires stimule aussi la prolifération
type VI, la production de collagène de type IV et de laminine et l’activation des CEF par le biais de radicaux libres. Les CEF

9
7-005-A-10 Histophysiologie hépatique Hépatologie

activées expriment le système apoptotique majeur Fas/Fas-ligand.


Les CEF activées qui interviennent dans la réparation des lésions
hépatiques pourraient ainsi entrer en apoptose dès la fin du
processus de cicatrisation. Un déséquilibre entre recrutement des 2 3
CEF et apoptose pourrait intervenir dans la fibrogenèse hépatique. 1

5
Lymphocytes associés du foie (LAF) [3, 29, 30] 4
Ce sont des cellules d’origine circulante, en contact dans la lumière
du sinusoïde, via des molécules d’adhésion, avec les CES et/ou avec
15 Schéma du canal de Hering (modifié d’après [24]). 1. Canal biliaire interlobulaire
les cellules de Kupffer. Par rapport aux lymphocytes du sang dans l’espace porte ; 2. ductule biliaire : conduit situé entre le canal biliaire interlobu-
périphérique, les LAF présentent un rapport CD 4/CD 8 plus bas et laire et le canal de Hering ; 3. canal de Hering : conduit formé des cholangiocytes d’une
un pourcentage très élevé de cellules natural killers (CD 56+) (30 %). part et des cellules hépatocytaires d’autre part (non représentées). Ce canal est un col-
En microscopie électronique, parmi les LAF on distingue les grands lecteur de la bile hépatocytaire drainée par les canalicules (4). Il est situé à la périphérie
des espaces portes (5) et s’enfonce dans le parenchyme lobulaire périportal.
lymphocytes granulaires et d’autres cellules contenant des granules
qui pourraient être des cellules CD 8 + cytotoxiques. La
Ces microfilaments sont constitués d’actine, identique à celle des
reconnaissance des granules a entraîné la dénomination, encore
cellules musculaires, expliquant les propriétés contractiles des
utilisée, de cellules à granules (pit cells).
canalicules, et jouant certainement un rôle dans la sécrétion biliaire.
Les LAF ont une très forte activité cytotoxique et jouent Plusieurs activités enzymatiques peuvent être mises en évidence
probablement un rôle important dans la défense antitumorale et (adénosine triphosphatase [ATPase], phosphatase alcaline),
antivirale. dessinant sur des préparations histochimiques le réseau
canaliculaire. L’activité ATPasique suggère que la sécrétion biliaire
¶ Physiologie du sinusoïde [20]
requiert un processus énergétique.
Le sinusoïde (dont le diamètre moyen est de 4 µm dans la zone La bile s’écoule dans les canalicules vers les espaces portes
portale, de 5 à 6 µm dans la zone centrolobulaire) est le lieu terminaux, à la périphérie desquels elle traverse une structure
d’échange entre le sang circulant et les hépatocytes. Ces échanges intermédiaire : le canal de Hering (canalicular-ductular junction).
dépendent en grande partie de la taille et du nombre des
fenestrations endothéliales, dont la surface représente de 6 à 8 % de CANAL DE HERING [24]
la surface endothéliale. Les microvillosités de la membrane
sinusoïdale des hépatocytes augmentent considérablement les Sa paroi est constituée, d’une part par des hépatocytes, et d’autre
échanges (par un facteur de 100). Le transport à travers les fenêtres part par des cellules biliaires fusiformes, entourées d’une membrane
serait un transport actif. En effet, les éléments circulants du sang, en basale (fig 15). Ces cellules biliaires du canal de Hering sont des
fonction de leur taille et de leur possibilité à se déformer dans les cellules particulières, ayant des caractéristiques de cellules
sinusoïdes, vont être responsables : progénitrices ou cellules souches pluripotentes du foie, capables de
se différencier et de proliférer soit en hépatocytes, soit en cellules
– d’une filtration forcée (c’est le fait des globules rouges, biliaires. Le canal de Hering pourrait être le premier site lésionnel
déformables qui, en déprimant la paroi sinusoïdale, facilitent le dans divers processus pathologiques. Les canaux de Hering sont
passage des molécules vers l’espace de Disse) ; colocalisés avec les veinules d’apport ; ils s’ouvrent dans les ductules
– d’un « massage endothélial » (c’est le fait des globules blancs, peu ou cholangioles.
déformables : reflux de l’espace de Disse vers la lumière sinusoïdale
en aval et aspiration, en sens inverse, en amont). DUCTULES
Les éléments figurés du sang sont plus gros que les sinusoïdes de la Ils ont un diamètre inférieur à 15 µm et sont bordés d’une couche
zone périportale. Par ailleurs, dans cette zone, les sinusoïdes sont de deux à quatre cellules biliaires, cuboïdes, reposant sur une
tortueux et la circulation y est irrégulière ; cette anatomie particulière membrane basale et présentant des microvillosités et parfois des cils
faciliterait les échanges. Dans la zone centrolobulaire, les sinusoïdes à leur pôle luminal. Les ductules sont entourés de fibres de
sont plus larges et plus rectilignes, mais les échanges seraient collagène.
favorisés par la plus grande taille des fenêtres.
CANAUX BILIAIRES INTERLOBULAIRES

Système biliaire [8] Les ductules se drainent dans les canaux biliaires interlobulaires des
espaces portes. Leur diamètre, inférieur à 100 µm, augmente avec la
taille de l’espace porte (de 15 à 20 µm pour les plus petits) ; ce
CANALICULES BILIAIRES diamètre est voisin de celui de l’artériole qui l’accompagne. Leur
paroi est constituée d’une couche de cellules épithéliales étroitement
Ils constituent la plus petite unité de l’arbre biliaire, le premier
accolées les unes aux autres par des desmosomes. Ils sont entourés
segment excréteur de la bile sécrétée par les hépatocytes. Leur
d’une membrane basale et leur paroi est renforcée par un tissu
diamètre, de 0,5 à 1,5 µm, augmente de la zone centrolobulaire à la
fibreux contenant des fibres élastiques.
zone périportale du lobule. Ils sont situés entre les parois latérales
de deux ou plus rarement plusieurs hépatocytes et présentent des Les canaux biliaires septaux sont formés par la confluence des canaux
microvillosités membranaires faisant saillie dans leur lumière ; ils biliaires interlobulaires ; leur diamètre est supérieur à 100 µm et leur
n’ont pas de paroi propre. Cette zone, appelée membrane revêtement devient cylindrique.
canaliculaire ou pôle biliaire de l’hépatocyte, délimite l’espace Les canaux segmentaires ont un diamètre compris entre 400 et
canaliculaire. Les tight junctions (ou zonula occludens) limitent les 800 µm ; ils sont entourés d’un tissu fibreux élastique et leur
canalicules ; les techniques de cryofracture ont montré qu’elles sont confluence donne les canaux hépatiques droit et gauche.
constituées de plusieurs rangées de membranes adjacentes Les ductules et les canaux biliaires représentent un réseau de plus
fusionnées. Cette jonction est perméable à l’eau et aux petites de 2 km de long dans le foie adulte. En dehors de son rôle de voie
molécules. excrétrice, l’arbre biliaire a d’importantes fonctions de sécrétion et
Le cytoplasme hépatocytaire péricanaliculaire est densifié par des d’absorption.
microfilaments qui pénètrent dans les microvillosités et s’insèrent Les cellules biliaires jouent un rôle dans la composition de la bile en
sur les desmosomes des membranes latérales, près du canalicule. modifiant le contenu en eau et en bicarbonates. Elles sont

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Hépatologie Histophysiologie hépatique 7-005-A-10

perméables à certains solutés hydrophiles, et il a été récemment Collagènes interstitiels : les collagènes de types I et III sont abondants
proposé l’existence d’un shunt biliohépatique pour des sels biliaires et de structure fibrillaire ; ils représentent 80 % du collagène
mono- et déhydroxylés. Par ailleurs, des protéines passent de la hépatique. Ils sont situés essentiellement dans la capsule de Glisson
circulation sanguine ou lymphatique dans la bile à travers et dans les espaces portes, et présents en faible quantité dans
l’épithélium biliaire. Cette circulation de la bile vers le sang ou du l’espace de Disse. Le collagène de type V est également un collagène
sang vers la bile est facilitée par des dispositions anatomiques fibrillaire situé près des membranes basales, dans l’intima artérielle,
particulières : mais est absent le long des sinusoïdes. En faible quantité dans le
foie normal, il pourrait former la partie centrale des fibres de
– un plexus de capillaires sanguins et lymphatiques entoure une
collagène interstitiel de types I et III. Le collagène de type VI est un
grande partie de la surface basale des ductules ;
composant non fibrillaire, ubiquitaire, servant d’ancrage aux
– ces capillaires ont souvent un endothélium fenestré (avec un différents éléments de la matrice. Il forme un réseau avec les
diaphragme) ; collagènes de type I et de type III.
– de nombreuses vésicules sont observées le long de la membrane Le collagène de type IV, non fibrillaire, forme de fins dépôts
plasmique au pôle basal des cellules endothéliales vasculaires. discontinus dans l’espace de Disse. Il est un des composants de la
L’arbre biliaire intrahépatique est très richement vascularisé par un membrane basale des vaisseaux, des capillaires et des canaux
plexus uniquement artériel issu de l’artère hépatique ; ceci explique biliaires.
les conséquences graves pour l’arbre biliaire d’une lésion de l’artère
hépatique. ¶ Protéoglycanes
Les glandes péribiliaires, localisées autour des grosses voies biliaires Ils sont formés par un squelette protéique et des chaînes de
intrahépatiques, sont des structures intra- et extramurales, sécrétant glycosaminoglycanes. Ils sont organisés en agrégats
des mucines neutres et acides déversées dans la lumière de la voie macromoléculaires reliés par des molécules d’acide hyaluronique.
biliaire ; ces glandes pourraient intervenir dans la fonction biliaire Présents dans la matrice interstitielle, ils jouent un rôle dans
normale et être impliquées dans divers processus pathologiques. l’adhésion, la migration, la prolifération et la différenciation
cellulaire. Ils peuvent en effet interagir avec les cellules, facteurs de
croissance, collagènes et glycoprotéines, par l’intermédiaire de leur
CANAUX BILIAIRES EXTRAHÉPATIQUES
squelette axial. Les protéoglycanes de la matrice extracellulaire
Les canaux hépatiques droit et gauche, situés dans la plaque hilaire, hépatique sont en majorité le biglycan, la décorine et le perlecan ;
leur convergence, le canal hépatique commun, et le cholédoque on trouve d’autres glycoaminoglycanes (héparan, dermatan et
forment la voie biliaire principale sur laquelle est branchée en chondroïtine sulfates).
dérivation la voie biliaire accessoire (vésicule biliaire et canal
cystique). ¶ Glycoprotéines
Les canaux ont un calibre inférieur à 15 mm ; leur paroi est mince
(de 0,5 à 1 mm), constituée d’une muqueuse faite de cellules Elles jouent un rôle à la fois structural et fonctionnel. Elles sont
cylindriques, reposant sur un tissu conjonctif lâche riche en fibres essentiellement réprésentées par deux molécules : la laminine
élastiques et contenant quelques petites glandes séromuqueuses, (capable de se lier avec le collagène de type IV, les héparan sulfates,
d’une musculeuse et d’une adventice. l’entactine et des récepteurs des cellules endothéliales et épithéliales)
et la fibronectine qui intervient dans l’adhésion cellulaire aux
Quel que soit le niveau de l’arbre biliaire, les cellules biliaires ont un
collagènes, à la fibrine et à l’héparine. Localisées dans l’espace de
cytosquelette abondant, différent de celui des hépatocytes ; elles
Disse, elles jouent un rôle essentiel dans l’organisation de la matrice
expriment notamment les cytokératines 7 et 19.
extracellulaire et dans l’adhésion des cellules à la matrice.
Les autres glycoprotéines matricielles sont :
Matrice extracellulaire [25]
– l’entactine (nidogène), polypeptide formant un complexe avec la
laminine, qui module la liaison cellulaire à la laminine ;
Elle est située dans les espaces portes, en continuité avec le tissu
– la vitronectine, molécule d’adhésion codistribuée avec la
conjonctif de la capsule de Glisson, dans l’espace de Disse
fibronectine ;
périsinusoïdal et, en faible quantité, autour des veines
centrolobulaires. – l’élastine, située dans la paroi des vaisseaux portes et
L’espace de Disse, qui représente de 2 à 4 % du parenchyme centrolobulaires, qui est formée de molécules superenroulées
hépatique, est compris entre la membrane sinusoïdale de permettant la constitution d’un réseau tridimensionnel ;
l’hépatocyte et la barrière CES/CEF. – la ténascine qui, détectée dans les tissus jeunes ou en cicatrisation,
Les différents constituants de la matrice extracellulaire forment un intervient dans la migration des cellules et dans l’organisation de la
réseau complexe, qui joue non seulement un rôle structural, mais matrice ; elle possède des propriétés antiadhésives ;
surtout un rôle physiologique majeur dans le maintien de – la thrombospondine, qui facilite prolifération, migration et adhésion
l’homéostasie des cellules hépatiques. cellulaire ; elle interagit avec les collagènes, la fibronectine, la
laminine, le plasminogène et des cytokines telles que le TGFb1.
COMPOSANTS DE LA MATRICE EXTRACELLULAIRE – l’ostéonectine, qui est une glycoprotéine essentiellement retrouvée
Collagènes, protéoglycanes et glycoprotéines sont les grandes dans les tissus en remodelage ; elle est capable de bloquer le cycle
familles de constituants de la matrice extracellulaire (fig 16), dont la cellulaire des cellules endothéliales et d’interagir avec diverses
répartition varie selon le site (espace porte, veine centrolobulaire, cytokines dont le PDGF, bFGF (Fibroblast Growth Factor) et le TGFb1.
espace de Disse).
ORIGINE CELLULAIRE DES COMPOSANTS
¶ Collagènes DE LA MATRICE EXTRACELLULAIRE (tableau I)
Ils sont constitués par trois chaînes a reliées en triple hélice (il est Toutes les cellules du foie interviennent à différents degrés dans la
décrit plus de 16 types en fonction de la structure primaire des synthèse de la matrice. Néanmoins, les CEF sont les principales
chaînes a et de leur association en homo- ou hétérotrimère). Les cellules impliquées, capables de produire l’ensemble des composants
chaînes sont formées par la répétition Gly-x-y (x et y étant des acides matriciels ainsi que les enzymes modulant leur turnover : MPP et
aminés variables, souvent proline et lysine). TIMPS (cf supra) (tableau II).

11
7-005-A-10 Histophysiologie hépatique Hépatologie

16 Principaux constituants de la matrice extracellulaire


Élastine du foie. SPARC : ostéomectine.
Protéines
Fibrillaires : Types I, III, V
Collagènes Non fibrillaires : Types IV, VI
Collagènes facit : Types IX, XII, XIV

Glycoprotéines Fribronectine, laminine, vitronectine


Entactine, ténascine, SPARC

Glycoconjugués Biglycan, décorine


Protéines-core Glycipan, syndecan
Perlecan
Protéoglycanes
Héparan-sulfate
Glycosaminoglycanes Chondroïtine-sulfate
Dermatan-sulfate

Glycoconjugués Acide hyaluronique

INTERACTIONS CELLULES-MATRICE EXTRACELLULAIRE Il apparaît donc que les interactions entre cellules et matrice
Les interactions entre cellules et matrice sont essentielles au maintien constituent un édifice extrêmement complexe et fragile, où chaque
de l’homéostasie cellulaire. En effet, chaque composant matriciel constituant joue un rôle capital. La bonne connaissance de ces
possède la capacité de moduler la croissance cellulaire, la migration interactions devrait ouvrir des perspectives thérapeutiques dans des
cellulaire et l’expression de gènes directement (par le biais de pathologies telles que la fibrose hépatique ou l’oncogenèse.
plaques d’adhésion focale et des intégrines) ou indirectement, en
liant des facteurs de croissance et des cytokines sous forme active
ou inactive.
Cellules souches. Renouvellement
cellulaire [4, 26]

– Il est actuellement bien établi que toute modification de la


composition de la matrice intervient dans l’activation des CEF. Le renouvellement cellulaire hépatocytaire et biliaire dans le foie
– Les composants matriciels peuvent agir en modulant l’activité de normal ou dans des conditions pathologiques est réalisé à partir de
facteurs de croissance : en les stockant, en les protégeant ou en trois compartiments :
modulant leur accès aux récepteurs cellulaires. L’interaction du TGF – les hépatocytes et les cellules biliaires peuvent se diviser et donner
b1 avec la décorine, protéoglycane synthétisé par les CEF, est un respectivement des cellules filles de même différenciation ;
bon exemple d’interaction. La fixation du TGF b1 sur son récepteur
cellulaire est favorisée par sa liaison préalable au bétaglycan, un – les cellules bordant les canaux de Hering ou cellules souches
protéoglycane transmembranaire. La décorine, par inhibition peuvent entrer en division asymétrique et donner, outre une cellule
compétitive de la liaison bétaglycan-TGF b1, limite l’activité du fille souche identique à la cellule mère, une cellule fille qui entrera
peptide. Le TGF b1 stimule la production de décorine par les en processus de différenciation hépatocytaire ou biliaire ;
myofibroblastes, rétrocontrôlant ainsi négativement son activité. – des cellules souches d’origine médullaire peuvent coloniser le foie
par voie sanguine ; dans le foie, ces cellules peuvent se différencier
– Les cellules entrent en contact avec les composants matriciels par
en hépatocytes ou en cellules biliaires.
des récepteurs de la famille des intégrines, molécules dimériques
formées de deux chaînes a et b. L’interaction entre le ligand et
l’intégrine module l’organisation du cytosquelette, et génère la Conclusion
production de signaux vers le milieu intracellulaire. Les interactions
entre composants matriciels et intégrines sont modifiées au cours de Le foie est un organe volumineux qui assure de nombreuses fonctions
la fibrose, ainsi que le répertoire des intégrines exprimées par les essentielles pour l’organisme : sécrétion biliaire, synthèse et
différentes cellules hépatiques. L’expression des intégrines a été métabolismes de très nombreuses substances, fonctions
étudiée sur des CEF humaines en culture. Les chaînes a1, b1 et a5 immunologiques [17, 28] etc. Macroscopiquement homogène, il présente à
sont exprimées dans les cellules quiescentes et activées. L’association l’échelon microscopique une organisation cellulaire et matricielle
a1b1 est un récepteur pour le collagène et la laminine, et le complexe complexe. Son architecture vasculaire et biliaire rend compte de son
a5b1 est le récepteur classique de la fibronectine. Les CEF expriment hétérogénéité fonctionnelle [13].
aussi a6b4, un hétérodimère médiant l’adhésion des cellules À ces caractéristiques histophysiologiques, il faut ajouter des
épithéliales à la laminine. Les chaînes a2 (liaison avec collagène et caractéristiques physiopathologiques liées aux premières : le foie
laminine) n’apparaissent qu’après activation des CEF, tandis que maintient une masse fonctionnelle constante par des mécanismes
l’expression des chaînes a4 (fibronectine et VCAM-1) et av d’adaptation fonctionnelle et de régénération ; toutes les lésions
(vitronectine) est majorée. Ces modifications de l’expression des chroniques du foie aboutissent à une cirrhose, caractérisée par une
intégrines pourraient jouer un rôle crucial dans l’activation des CEF, distorsion de l’architecture vasculaire qui se moule dans un tissu
en modulant les interactions entre la matrice et les cellules. fibrotique épais, entourant des nodules parenchymateux.

12
Hépatologie Histophysiologie hépatique 7-005-A-10

Références
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13
7-005-A-12
Encyclopédie Médico-Chirurgicale 7-005-A-12

Physiologie du lobule hépatique


JY Scoazec

Résumé. – Le lobule hépatique est l’unité anatomique du parenchyme hépatique. Il est centré par la veine
centrolobulaire et limité en périphérie par des cloisons, réelles ou imaginaires selon les espèces, réunissant les
espaces portes adjacents. Cependant, l’organisation fonctionnelle du parenchyme hépatique n’est pas
calquée sur la structure anatomique représentée par le lobule hépatique. C’est ainsi qu’est né le concept
d’acinus hépatique. L’acinus hépatique est basé sur les caractères fonctionnels de l’architecture vasculaire du
foie ; son axe central est formé par les cloisons, réelles ou virtuelles, délimitant la périphérie du lobule.
L’acinus hépatique est caractérisé par une zonation métabolique due aux différences d’activités métaboliques
exercées par les hépatocytes en fonction de leur position. La zone centrale de l’acinus est spécialisée dans le
métabolisme oxydatif et la néoglucogenèse ; la zone périphérique assure préférentiellement la glycolyse, la
biotransformation des xénobiotiques et le métabolisme de l’alcool. Les mécanismes expliquant la mise en
place et le maintien de la zonation métabolique, ainsi que son adaptation aux variations physiologiques, sont
complexes. Les facteurs microenvironnementaux, notamment les caractéristiques de la vascularisation
hépatique, jouent un rôle essentiel. La zonation métabolique du lobule hépatique explique la topographie
préférentielle de certaines lésions hépatiques. Ses altérations contribuent à aggraver les désordres
métaboliques accompagnant la cirrhose hépatique.
© 2003 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : foie, physiologie, lobule hépatique, acinus hépatique, métabolisme hépatique, régulation
hormonale, cirrhose.

Introduction Lobule et acinus hépatiques

Le parenchyme hépatique comporte deux niveaux d’organisation : Le lobule hépatique est l’unité anatomique du parenchyme
hépatique. Il se présente comme une structure hexagonale, centrée
– un niveau anatomique, dont l’unité de base est le lobule par une veine centrolobulaire et limitée en périphérie par une ligne
hépatique ; imaginaire joignant plusieurs espaces portes voisins [33]. Le lobule
hépatique est facile à visualiser chez certaines espèces animales,
– un niveau fonctionnel, dont l’élément de base est l’acinus
comme le porc, où les frontières entre les lobules adjacents sont bien
hépatique. marquées par des cloisons fibreuses (fig 1). Chez l’homme, les limites
En fonction de leur position dans le parenchyme hépatique, les entre les lobules hépatiques ne sont pas visibles par les techniques
hépatocytes diffèrent par leurs activités métaboliques et certains histologiques habituelles, mais peuvent être devinées dans certaines
détails de leur morphologie. Ces différences déterminent ce qu’il est situations pathologiques.
convenu d’appeler l’hétérogénéité intralobulaire des hépatocytes [5, Le lobule hépatique est une entité microanatomique incontestable.
9]
. L’hétérogénéité intralobulaire des hépatocytes est une notion Cependant, il ne reflète pas l’organisation fonctionnelle du tissu
fondamentale pour la compréhension de l’organisation métabolique hépatique qui, elle, est calquée sur l’architecture de la
du tissu hépatique. Dans cette mise au point, après avoir rappelé les microcirculation hépatique. Les lobules hépatiques sont en effet
bases de l’organisation microanatomique et fonctionnelle du vascularisés par des capillaires spécialisés, les sinusoïdes, qui
parenchyme hépatique, nous illustrerons les différences existant circulent entre les travées hépatocytaires et confluent dans la veine
entre les hépatocytes en fonction de leur position anatomique, et centrolobulaire. Contrairement à une idée répandue, les sinusoïdes
nous résumerons les connaissances actuelles concernant les ne naissent pas à la périphérie des espaces portes, mais à la
mécanismes responsables de l’acquisition et du maintien de périphérie des lobules hépatiques, à partir de vaisseaux issus des
l’hétérogénéité métabolique du foie. Enfin, nous évoquerons les veines portes, les branches terminales, qui forment l’axe des cloisons
anomalies de l’hétérogénéité lobulaire décrites en pathologie interlobulaires, qu’elles soient réelles, comme chez le porc, ou
hépatique et leurs éventuelles conséquences. virtuelles, comme chez l’homme [33] (fig 2). C’est en se basant sur ces
données hémodynamiques que Rappaport a proposé une conception
de l’organisation fonctionnelle du tissu hépatique à laquelle son nom
est resté attaché, celle de l’acinus [31].
Dans le modèle de Rappaport, l’acinus est organisé le long d’un axe
Jean-Yves Scoazec : Professeur des Universités, praticien hospitalier. Laboratoire central d’anatomie et de
correspondant aux branches terminales des veines portes. Autour
cytologie pathologiques, hôpital Édouard Herriot, place d’Arsonval, 69437 Lyon cedex 03, France. de cet axe, trois zones successives se disposent en pelure d’oignon

Toute référence à cet article doit porter la mention : Scoazec JY. Physiologie du lobule hépatique. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Hépatologie, 7-005-A-12, 2003, 6 p.
7-005-A-12 Physiologie du lobule hépatique Hépatologie

1 Aspect histologique du lobule hépatique chez le porc (EP : espace porte ; VCL : 4 Représentation schématique des zones lobulaires chez l’homme : le losange centré
veine centrolobulaire ; flèches : cloisons interlobulaires). par l’espace porte (EP) indique schématiquement la région périportale, tandis que le
cercle centré par la veine centrolobulaire (VCL) représente schématiquement la région
périveineuse.
2 Architecture vasculaire
VP du foie (VP : veine porte ;
zone périportale correspond approximativement à la zone centrale
VCL : veine centrolobu-
laire ; flèches : branches ter- de l’acinus (zone 1), tandis que la zone périveineuse correspond
minales des veines portes). approximativement à la zone périphérique de l’acinus (zone 3). Ce
sont ces deux repères anatomiques, imparfaits mais simples, qui
VP nous serviront de guides pour décrire les différences
morphologiques et fonctionnelles des hépatocytes en fonction de
leur position dans le parenchyme hépatique.
VCL
VP
Hétérogénéité intralobulaire
des hépatocytes
VP
TECHNIQUES D’ÉTUDE
Plusieurs techniques complémentaires ont été utilisées pour mettre
en évidence et étudier la zonation métabolique du lobule hépatique.
(fig 3). Chacune d’elles a une forme vaguement elliptique et s’appuie Les méthodes biochimiques consistent à détruire ou à perméabiliser
par l’une de ses extrémités sur la périphérie d’un espace porte. Des sélectivement les hépatocytes d’une des zones du lobule (l’une des
études plus précises de la microcirculation hépatique [16, 24, 28, 40] et la techniques les plus utilisées est basée sur un toxique solubilisant les
prise en compte de la structure tridimensionnelle du parenchyme membranes cellulaires, la digitonine [29]), à recueillir l’effluent ainsi
hépatique, suggérant notamment que les lobules peuvent être obtenu, et à y doser les activités enzymatiques et/ou les
considérés comme des cylindres orientés au hasard [15], ont permis concentrations des différents constituants cellulaires (protéines,
d’affiner, voire de corriger sur certains points, le modèle de acides ribonucléiques [ARN] messagers). Les méthodes
Rappaport, qui reste cependant valable dans ses grandes lignes. physiologiques sont fondées sur l’utilisation du foie isolé perfusé,
Au plan pratique, sur des coupes tissulaires traitées selon les permettant de mesurer à l’aide de microcapteurs les variations de la
techniques histologiques habituelles, seules deux zones consommation d’oxygène ou de substrats dans les différentes zones
fonctionnelles peuvent être facilement définies grâce à des repères du lobule afin d’en évaluer indirectement l’activité métabolique [38].
anatomiques : la zone périportale, centrée par l’espace porte, et la Les méthodes morphologiques permettent d’obtenir une image
zone périveineuse, centrée par la veine centrolobulaire (fig 4). La précise de la distribution intracellulaire des principaux constituants

EP 3 Représentation schématique du lobule hépatique (A) et de


l’acinus de Rappaport (B) (EP : espace porte ; VCL : veine cen-
trolobulaire).

VCL 3 VCL
3 1 2
EP
2

*
A *
B

2
Hépatologie Physiologie du lobule hépatique 7-005-A-12

Tableau I. – Différences structurales des hépatocytes de rat selon leur Tableau II. – Zonation des activités enzymatiques dans le lobule hé-
position dans le lobule hépatique (d’après [19]). patique du foie humain adulte.
Hépatocytes Hépatocytes Hépatocytes Prédominance périportale Prédominance périveineuse
périportaux médiolobulaires périveineux
Oxydation
Volume (µm3) malate déshydrogénase
Cytoplasme 5 100 5 100 5 100 cytochrome oxydases
Mitochondries 1 010 974 658 succinate déshydrogénase
Peroxysomes 71 71 107
Lysosomes 15 15 20 Libération du glucose (glycogénolyse, Absorption du glucose (glycogénosyn-
néoglucogenèse) thèse, glycolyse)
Surface glucose-6-phosphatase glucokinase
membranaire
fructose-1,6-biphospatase pyruvate kinase L
(µm2)
phosphoénolpyruvate-carboxykinase pyruvate kinase M2
REL 15 700 16 900 21 600
lactate-déshydrogénase
REG 24 900 25 400 26 700
Crêtes 32 400 35 500 23 900 Bêta-oxydation des acides gras Lipogenèse
mitochondriales
bêta-hydroxybutyryl-CoA-déshydrogénase acétyl-coenzyme A carboxylase
Nombre carnitine palmitoyltransférase glucose-6-phosphate déshydrogénase
Mitochondries 1 060 1 300 1 600 isocitrate déshydrogénase
Peroxysomes 440 620 810
Synthèse de cholestérol Cétogoenèse
REL : réticulum endoplasmique libre ; REG : réticulum endoplasmique granuleux. hydroxyméthylglutaryl-CoA-réductase bêta-hydroxybutyrate déshydrogénase

Catabolisme des acides aminés


cellulaires, mais leur interprétation est compliquée par les alanine aminotransférase
nombreuses possibilités d’artefacts et la très grande difficulté de aspartate aminotransférase
tyrosine aminotransférase
quantifier les résultats obtenus. Plusieurs techniques ont été
arginase
employées : l’histoenzymologie, pour révéler la distribution
intralobulaire des activités enzymatiques, l’immunohistochimie, Uréogenèse Synthèse de glutamine
pour révéler la distribution intralobulaire des protéines cellulaires, carbamoylphosphate synthétase glutamate déshydrogénase
et l’hybridation in situ, pour révéler la distribution intralobulaire ornithine carbamoyltransférase glutamine synthétase
arginosuccinate transférase
des ARN messagers correspondants. Des techniques d’étude in vitro
ont également été développées. Les méthodes actuellement Biotransformation
employées sont basées sur l’isolement sélectif de populations NADPH-réductase
zonales d’hépatocytes maintenues ensuite en culture primaire. La cytochromes P450
technique la plus courante consiste à détruire sélectivement l’une aryl-hydrocarbone hydroxylase
époxyde hydrolase
des zones du lobule par la digitonine, puis à isoler les cellules de la glutathion-S-transférases
zone épargnée à l’aide d’une perfusion de collagénase [18]. L’intérêt
majeur des approches in vitro est de permettre l’étude expérimentale Protection contre l’oxydation Protection contre l’oxydation
des facteurs impliqués dans la régulation de la zonation métabolique glutathion peroxydase xanthine oxydase
du lobule hépatique. Métabolisme de l’alcool
alcool-déshydrogénase
acétaldéhyde déshydrogénase
HÉTÉROGÉNÉITÉ MORPHOLOGIQUE
ET FONCTIONNELLE DES HÉPATOCYTES NADPH : nicotinamide-adénosine-dinucléotide phosphate.

Les hépatocytes situés dans les différentes régions du lobule


hépatique diffèrent par certains détails structuraux, mais surtout par catabolisme des acides gras et des acides aminés, la synthèse de
leurs activités métaboliques. cholestérol, la synthèse d’urée à partir de NH3. La zone périveineuse
Les différences morphologiques des hépatocytes en fonction de leur assure préférentiellement la glycolyse, la synthèse des acides gras et
position anatomique sont minimes (tableau I), mais incontestables [19]. la cétogenèse. Elle est responsable de la synthèse de glutamine à
Elles concernent essentiellement les mitochondries, moins partir de NH3. Elle assure également l’essentiel des fonctions de
nombreuses mais plus volumineuses, avec une surface active plus biotransformation des xénobiotiques : c’est là notamment que
importante, dans la zone périportale que dans la zone périveineuse. prédominent les activités de la plupart des cytochromes et des
enzymes de détoxification. C’est également la région périveineuse
La plupart des fonctions métaboliques assurées par les hépatocytes qui contient les plus fortes activités des enzymes impliquées dans le
sont distribuées de façon hétérogène à l’intérieur du lobule métabolisme de l’alcool, comme l’alcool-déshydrogénase et
hépatique (tableau II) [4, 5, 7, 8, 11] . Les activités enzymatiques l’acétaldéhyde-déshydrogénase [21].
correspondantes sont habituellement distribuées selon des gradients
lobulaires : elles sont présentes dans tous les hépatocytes mais Une autre activité métabolique fondamentale des hépatocytes est
prédominent du côté périportal ou du côté périveineux. Certaines également distribuée de façon hétérogène dans le lobule hépatique :
activités enzymatiques ne sont cependant détectables que dans une c’est la capacité de synthèse des protéines plasmatiques [2]. Tous les
proportion d’hépatocytes localisés dans une des zones du lobule hépatocytes sont capables de synthétiser et de sécréter l’ensemble
hépatique ou une partie de l’une de ces zones. Ce type de des protéines plasmatiques. Toutefois, l’activité de synthèse des
distribution, beaucoup plus rare que le précédent, est connu sous le protéines plasmatiques est distribuée en gradients. Pour la plupart
nom de distribution en compartiments. L’un des exemples les mieux d’entre elles, la synthèse prédomine en région périportale : c’est le
connus est la distribution de la glutamine synthétase : cette enzyme, cas notamment de l’albumine, du fibrinogène ou de l’haptoglobine.
qui assure la synthèse de glutamine à partir d’ammoniac (NH3) et Pour quelques autres, comme l’alpha-fœtoprotéine et l’alpha-1-
d’acide glutamique, n’est exprimée que dans deux ou trois antitrypsine, la synthèse prédomine en région périveineuse.
couronnes d’hépatocytes entourant la veine centrolobulaire [3].
L’existence de gradients et de compartiments enzymatiques le long ZONATION MÉTABOLIQUE DU LOBULE HÉPATIQUE
de l’axe porto-centro-lobulaire détermine la zonation métabolique La zonation métabolique du lobule hépatique est capable de se
du lobule hépatique (tableau II) [4, 5, 19]. La zone périportale est modifier de manière extrêmement rapide en réponse à des variations
spécialisée dans le métabolisme oxydatif, la néoglucogenèse, le physiologiques. Elle est une propriété dynamique.

3
7-005-A-12 Physiologie du lobule hépatique Hépatologie

Un exemple particulièrement étudié est celui des modifications de


la zonation métabolique induites par le jeûne et la réalimentation Zone périportale Zone périveineuse
chez l’animal [11]. À l’état normal, l’enzyme clé de la néoglucogenèse,
la phosphoénolpyruvate carboxykinase, est exprimée Oxygène
préférentiellement dans la zone périportale. Au cours d’un jeûne
prolongé, l’activité de cette enzyme augmente fortement dans le NH3
lobule hépatique. Cette augmentation de l’activité enzymatique est
Corps cétoniques
le résultat d’une augmentation de la synthèse de la protéine
correspondante dans les hépatocytes périportaux, qui l’expriment
Acides biliaires
déjà à l’état normal, et d’une induction de sa synthèse dans les
hépatocytes médiolobulaires et périveineux, qui l’expriment peu ou Insuline
pas à l’état normal. Dans cet exemple, une activité enzymatique
fortement hétérogène à l’état normal tend à devenir homogène en Glucagon
situation d’induction, grâce à un recrutement de nouveaux
hépatocytes. La capacité d’adaptation rapide de la zonation Cortisol
métabolique du lobule hépatique peut être démontrée
expérimentalement en utilisant des techniques de foie isolé perfusé. T4
Gardons le même exemple, celui du métabolisme glucidique [11]. À
l’état normal, la néoglucogenèse prédomine en région périportale et T3
la glycolyse prédomine en région périveineuse (cf supra). C’est ce
qu’il est possible de reproduire dans un foie de rat isolé, perfusé par
Glucose
des solutions de glucose injectées par la veine porte. Si le sens de
perfusion est inversé, c’est-à-dire si le glucose est injecté par la veine Alanine
cave, la zonation métabolique s’inverse : en quelques secondes, la
glycolyse devient prédominante en région périportale et la Sérine
néoglucogenèse en région périveineuse. La zonation métabolique
observée en situation normale dans le lobule hépatique reflète donc 5 Gradients intralobulaires en oxygène, en nutriments et en hormones.
un état d’équilibre, traduisant l’adaptation des hépatocytes à leur
environnement physiologique et aux besoins métaboliques de ¶ Rôle de la perfusion sanguine
l’organisme, et susceptible de se modifier de façon quasi instantanée
en réponse à des variations physiologiques ou pathologiques du Le lobule hépatique est vascularisé par les capillaires sinusoïdes, qui
milieu intérieur. transportent un mélange de sang d’origine portale et de sang
d’origine artérielle. Les sinusoïdes naissent de la périphérie du
lobule hépatique et convergent vers la veine centrolobulaire, où ils
Facteurs responsables du maintien se drainent. La perfusion du lobule hépatique est donc
unidirectionnelle et orientée de la zone périphérique vers la zone
de la zonation métabolique centrale. L’orientation de la perfusion sanguine du lobule hépatique
du lobule hépatique explique que les zones les plus périphériques du lobule hépatique
sont celles qui reçoivent le sang le plus riche en oxygène, en
Deux hypothèses sont possibles pour expliquer l’existence d’une substrats et en hormones. Les concentrations de ces différents
zonation métabolique dans le lobule hépatique : facteurs décroissent progressivement le long des sinusoïdes pour
atteindre habituellement leurs valeurs minimales dans la région
– la zonation est due à l’action de facteurs extrinsèques à
centrolobulaire (fig 5).
l’hépatocyte, traduisant les modifications du microenvironnement
cellulaire en fonction de la position de la cellule dans le lobule ; Les gradients sanguins en oxygène, en nutriments et en hormones
jouent un rôle essentiel dans l’organisation métabolique du lobule
– la zonation est due à une spécialisation des hépatocytes et reflète hépatique. L’oxygène joue à la fois le rôle d’un substrat nécessaire
un état de différenciation variant selon la position de la cellule dans aux métabolismes oxydatifs, prédominant dans la région
le lobule. périphérique du lobule hépatique [23], et d’un facteur régulateur
Ces deux hypothèses ne sont pas mutuellement exclusives et sont susceptible de moduler directement l’activité de certaines enzymes
sans doute complémentaires. Nous les examinerons successivement. clés [10, 12]. La disponibilité des substrats, dont la concentration
diminue habituellement le long des sinusoïdes, conditionne le
FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX
fonctionnement de nombreuses activités métaboliques. Enfin, les
différences de concentrations sanguines en hormones contribuent à
De nombreux arguments suggèrent que la zonation métabolique la régulation des activités métaboliques spécifiques de chaque zone
dépend essentiellement de facteurs extrinsèques. Les plus du lobule hépatique. C’est ainsi que les variations du rapport entre
significatifs viennent des études in vitro utilisant des cultures les concentrations de glucagon et d’insuline le long du sinusoïde
provenant de populations enrichies en hépatocytes périportaux ou hépatique contribuent à déterminer les localisations respectives de
en hépatocytes périveineux. En culture primaire, sans précaution la néoglucogenèse dans la zone périportale du lobule hépatique et
particulière, les populations zonales ne conservent pas de la glycolyse dans la zone périveineuse [11].
spontanément leurs caractéristiques métaboliques d’origine.
L’effet des gradients sanguins intrasinusoïdaux peut cependant être
Cependant, si les conditions de culture reproduisent les conditions
modulé par des facteurs cellulaires. Plusieurs exemples de variations
physiologiques existant dans la zone d’origine, il est possible de
zonales dans le niveau d’expression ou l’affinité de transporteurs
maintenir une partie des activités métaboliques caractéristiques des
membranaires [37], voire de récepteurs hormonaux [13, 22], ont été
cellules d’origine [26, 27]. De plus, si une population zonale est cultivée
décrits. Ces variations permettent de compenser, au moins
dans des conditions ressemblant à celles de la zone opposée du
partiellement, certaines variations des concentrations sanguines.
lobule, ses activités métaboliques se transforment : elle perd le
phénotype de sa zone d’origine pour acquérir celui de la zone
¶ Microenvironnement hépatocytaire
opposée. Expérimentalement, c’est donc l’environnement qui prime
sur la cellule. Quels sont les facteurs impliqués ? Le plus important Il existe des variations intralobulaires dans le microenvironnement
est sans aucun doute la perfusion sanguine, mais d’autres facteurs hépatocytaire. Un certain degré d’hétérogénéité intralobulaire a été
peuvent également intervenir. décrit pour la majorité des cellules sinusoïdales [1]. Ainsi, les cellules

4
Hépatologie Physiologie du lobule hépatique 7-005-A-12

endothéliales sinusoïdales de la région périportale sont de différenciation progressif, permettant de reconnaître quatre
structuralement et fonctionnellement différentes de celles de la compartiments successifs disposés de la région périportale à la
région périveineuse. Les cellules de Kupffer sont plus nombreuses région périveineuse : cellules souches, cellules transitionnelles,
en région périportale et présentent des différences fonctionnelles cellules en cours de maturation et cellules en différenciation
selon leur position dans le lobule. Enfin, les cellules étoilées terminale. Dans ce cadre, l’acquisition de certaines fonctions
présentent certaines différences phénotypiques et fonctionnelles métaboliques serait corrélée avec le stade de différenciation. Ainsi,
selon leur position dans le lobule. De même, au moins chez l’expression de la glutamine synthétase, spécifique de la région
l’homme, l’innervation intralobulaire est restreinte à la seule zone immédiatement périveineuse, serait-elle un marqueur des
périportale [ 3 4 ] . En revanche, il n’existe pas de différences hépatocytes en différenciation terminale. La théorie du flux
significatives dans la matrice extracellulaire selon les zones du hépatocytaire est aujourd’hui abandonnée, au moins dans sa
lobule [20]. Les différences observées dans l’environnement tissulaire formulation initiale. Il est donc impossible pour l’instant d’exclure
des hépatocytes selon la zone du lobule hépatique montrent que le ou d’affirmer formellement l’existence d’un lien entre hétérogénéité
concept de l’hétérogénéité structurale et fonctionnelle du lobule intralobulaire et différenciation hépatocytaire. Cette hypothèse, si
hépatique concerne aussi bien les hépatocytes que leur elle était vérifiée, apparaîtrait cependant plus complémentaire que
environnement. contradictoire avec l’hypothèse d’un déterminisme
« environnemental » de l’hétérogénéité lobulaire.
¶ Architecture trabéculaire
L’architecture trabéculaire est une caractéristique fondamentale du
lobule hépatique normal. Les hépatocytes se disposent en travées Implications physiopathologiques
régulières s’étendant de la région périportale à la région
périveineuse, séparées les unes des autres par les sinusoïdes. Le rôle Une conséquence importante de la zonation métabolique du lobule
potentiellement important, mais encore mal exploré, de l’architecture hépatique est de rendre certaines zones du lobule hépatique plus
trabéculaire dans le maintien de la zonation métabolique est bien sensibles à certains types d’agressions. Ce n’est pas un hasard si de
mis en évidence lors de l’organogenèse hépatique. Chez la plupart nombreuses atteintes médicamenteuses touchent électivement la
des espèces animales, l’acquisition de l’architecture trabéculaire zone périveineuse : c’est là que se trouvent les plus fortes
définitive du foie coïncide avec la naissance. Lorsque les deux concentrations d’enzymes susceptibles de produire des métabolites
phénomènes sont dissociés, comme c’est le cas chez certaines réactifs à partir des xénobiotiques. De même, les fortes
espèces [17], la mise en place de l’organisation fonctionnelle définitive concentrations d’alcool-déshydrogénase dans la zone périveineuse
du lobule hépatique coïncide chronologiquement non pas avec la expliquent probablement la topographie centrolobulaire
naissance, mais avec l’acquisition de l’architecture trabéculaire préférentielle de certaines lésions hépatiques dues à l’alcool [21].
définitive. Il semble donc que la formation de la travée hépatocytaire Enfin, il est habituel d’attribuer les effets prédominants de l’ischémie
soit un déterminant plus important pour la mise en place de la hépatique sur la région centrolobulaire à la tension d’oxygène plus
zonation métabolique du foie que les modifications considérables basse existant normalement dans cette zone ; d’autres facteurs
de la composition sanguine et de l’imprégnation hormonale pourraient également y contribuer, comme la plus forte activité de
coïncidant avec la naissance. la xanthine oxydase, l’une des principales sources
intrahépatocytaires de radicaux libres au cours de la reperfusion qui
Chaque travée constitue en effet une unité fonctionnelle [6]. Les
suit une ischémie [25].
hépatocytes appartenant à la même travée communiquent
directement grâce à l’existence de jonctions de communication, qui En retour, les modifications de l’architecture hépatique sont
permettent le passage direct de petits messagers chimiques, et donc susceptibles de perturber la zonation métabolique du foie. Les
d’informations, d’une cellule à l’autre. Ainsi, des ondes calciques se études histoenzymologiques effectuées chez le rat et chez l’homme
déplacent le long des travées hépatocytaires en réponse à des montrent une relative conservation de l’organisation fonctionnelle
stimulations initialement localisées à l’une de leurs extrémités [32]. du tissu hépatique en cas de fibrose sans cirrhose [30, 36]. Ce n’est
La propagation de ces stimuli pourrait contribuer à la régulation et qu’au stade de cirrhose qu’apparaissent des remaniements majeurs
à la coordination de certaines activités cellulaires. de l’organisation fonctionnelle du parenchyme hépatique [14, 30, 36]. Les
nodules cirrhotiques sont caractérisés par une diminution de la
plupart des activités enzymatiques normales, une perte de
FACTEURS INTRINSÈQUES l’organisation zonale de la plupart des fonctions métaboliques et une
Même si le rôle des facteurs environnementaux dans l’acquisition et perte de la complémentarité métabolique des hépatocytes [30]. Le
le maintien de l’hétérogénéité lobulaire des hépatocytes ne peut être métabolisme de l’ammoniaque est particulièrement altéré, en raison
contesté, certains auteurs pensent néanmoins que cette explication notamment de la perte habituelle de l’expression de la glutamine
n’est pas applicable à toutes les activités métaboliques. L’exemple le synthétase. Chez le rat, cette perte d’expression a pu être corrélée
plus fréquemment cité est celui de la glutamine synthétase, cette avec l’augmentation de l’ammoniémie périphérique [4]. Il est donc
enzyme restreinte à quelques couronnes d’hépatocytes autour de la vraisemblable que les anomalies de la zonation métabolique du foie
veine centrolobulaire, dont l’expression n’est pas modifiée in vivo contribuent à l’aggravation des troubles métaboliques associés au
par des modifications physiologiques ou expérimentales de développement de la cirrhose.
l’environnement [3]. L’expression de la glutamine synthétase pourrait
donc être le signe d’une différenciation particulière d’une sous-
population d’hépatocytes périveineux. Cette hypothèse a été Conclusion
récemment réactualisée dans le cadre de la théorie dite du flux
hépatocytaire intralobulaire (streaming liver) [39]. Cette théorie postule Le lobule hépatique est une entité structuralement et fonctionnellement
que les travées hépatocytaires sont constamment renouvelées par hétérogène, perfusée de façon unidirectionnelle par le sang d’origine
des hépatocytes partant de la zone périportale, se déplaçant portale. Il présente une zonation métabolique très accentuée, capable de
lentement vers la veine centrolobulaire et disparaissant finalement répondre de façon dynamique aux variations physiologiques du milieu
dans la région centrolobulaire, probablement par apoptose. En se intérieur et dont les altérations, secondaires aux remaniements de
basant sur ce postulat, certains auteurs [35] ont proposé que, au fur et l’architecture hépatique, contribuent à aggraver les troubles
à mesure de ce cheminement, les hépatocytes subissent un processus métaboliques associés à la cirrhose.

Références ➤
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7-005-A-12 Physiologie du lobule hépatique Hépatologie

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6
7-005-A-26
Encyclopédie Médico-Chirurgicale 7-005-A-26

Physiologie et physiopathologie
des vaisseaux hépatiques
JY Scoazec

Résumé. – L’architecture vasculaire du foie est complexe. Deux vaisseaux afférents, la veine porte et l’artère
hépatique, donnent naissance à plusieurs réseaux capillaires, largement indépendants les uns des autres.
Dans les espaces portes, le réseau capillaire le plus important est le plexus péribiliaire qui assure la
vascularisation de l’arbre biliaire intrahépatique ; le plexus péribiliaire est l’une des principales cibles du rejet
d’organe. Dans les lobules hépatiques, les capillaires sont extrêmement spécialisés. Ce sont les sinusoïdes
hépatiques, bordés par un endothélium fenêtré et discontinu, dépourvus de membrane basale et exprimant
des marqueurs spécifiques. Les sinusoïdes transportent un sang d’origine mixte, portal et artériel, et assurent
une perfusion unidirectionnelle des lobules hépatiques, de leur périphérie vers leur centre. Leur paroi régule les
échanges entre les hépatocytes et le sang circulant et assure des fonctions spécifiques. Les sinusoïdes se
drainent dans les veines centrolobulaires qui rejoignent, par l’intermédiaire de veines collectrices, les veines
sus-hépatiques. Des lésions des sinusoïdes accompagnent de nombreuses pathologies, comme l’ischémie-
reperfusion ou la fibrose hépatique, et contribuent à aggraver leurs conséquences physiopathologiques. Les
différents compartiments vasculaires du foie présentent en outre des pathologies spécifiques qui pourraient
être la conséquence de la spécialisation, souvent très poussée, de leurs populations endothéliales respectives.
© 2002 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : foie, vaisseaux hépatiques, capillaires hépatiques, sinusoïdes, endothélium.

Introduction Organisation générale


de la circulation hépatique
Le foie est caractérisé par une architecture vasculaire
particulièrement complexe [16]. Il possède en effet deux types de L’organisation générale de la circulation sanguine hépatique est
vaisseaux afférents, la veine porte et l’artère hépatique, qui donnent schématisée dans la figure 1. Le hile du foie reçoit deux vaisseaux
naissance à plusieurs réseaux capillaires indépendants. Le principal afférents distincts : la veine porte, qui draine le sang des veines
de ces réseaux capillaires est celui qui irrigue les lobules hépatiques ; mésentériques, splénique et pancréaticoduodénale, et l’artère
il est formé par des vaisseaux hautement spécialisés, connus sous le hépatique, branche du tronc cœliaque. Ces deux vaisseaux se
nom de sinusoïdes hépatiques. Les vaisseaux efférents se drainent divisent dans le parenchyme hépatique en de nombreuses
dans les veines sus-hépatiques, qui rejoignent la veine cave. Les ramifications successives qui parcourent les espaces portes et
différents compartiments vasculaires du foie sont bordés par des donnent naissance à plusieurs réseaux capillaires. Les réseaux
cellules endothéliales morphologiquement et phénotypiquement capillaires des espaces portes dépendent entièrement de l’artère
diverses, dont certaines présentent un très haut degré de hépatique (fig 1). Ils comprennent : le réseau capillaire péribiliaire
spécialisation, témoignant d’adaptations physiologiques très ou plexus péribiliaire, qui assure la vascularisation de l’arbre biliaire
spécifiques [23]. intrahépatique ; le réseau capillaire interstitiel des espaces portes ;
les vaisseaux propres (vasa vasorum) des grosses branches
Les objectifs de cette article sont de : intrahépatiques de la veine porte et des veines efférentes ; les
– décrire l’architecture générale de la vascularisation hépatique et capillaires de la capsule de Glisson. Ces réseaux capillaires sont
les différentes étapes de sa mise en place au cours de largement indépendants mais restent interconnectés.
l’organogenèse ; Le réseau capillaire des lobules hépatiques est formé par les
sinusoïdes hépatiques. Ces vaisseaux capillaires très spécialisés
– décrire les principaux réseaux capillaires de la microcirculation séparent les travées hépatocytaires et transportent un sang d’origine
hépatique, leurs rôles physiologiques et leurs implications en mixte, à la fois portal et artériel. C’est la contribution du sang portal
physiopathologie ; qui, en situation physiologique, est de loin la plus importante. Les
– discuter les mécanismes physiopathogéniques des principales sinusoïdes assurent une perfusion unidirectionnelle des lobules
lésions spécifiques de chaque compartiment vasculaire du foie. hépatiques, de leur périphérie vers leur centre. Ils se jettent à leur
extrémité dans les veines centrolobulaires.
Les veines centrolobulaires forment le premier segment des
vaisseaux efférents du foie (fig 2). Elles se jettent dans des veines
collectrices de plus en plus volumineuses dont la réunion
Jean-Yves Scoazec : Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Laboratoire central d’anatomie et cytologie pathologiques, hôpital Édouard Herriot, place d’Arsonval,
progressive forme les trois veines sus-hépatiques, droite, médiane et
69437 Lyon cedex 03, France. gauche, qui elles-mêmes rejoignent la veine cave inférieure.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Scoazec JY. Physiologie et physiopathologie des vaisseaux hépatiques. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Hépatologie,
7-005-A-26, 2002, 6 p.
7-005-A-26 Physiologie et physiopathologie des vaisseaux hépatiques Hépatologie

Veine
1 Représentation sché- 3 Représentation sché-
Capillaire de la
capsule de Glisson sus-hépatique matique de l’architecture matique de l’architecture
vasculaire du foie. vasculaire du foie fœtal.

Vasa
vasorum

Capillaires portaux
interstitiels

Sinusoïde

Plexus péribiliaire
Vasa
vasorum

Artère hépatique Veine porte

espaces portes et induira la différenciation des cellules biliaires


intrahépatiques à partir des hépatoblastes situés à son contact.
Cependant, contrairement à ce qui est observé plus tard, après la
naissance, la future veine porte n’est pas le principal vaisseau
afférent du foie fœtal. Ce rôle est dévolu à un vaisseau provenant de
la veine ombilicale gauche. Lorsque l’ébauche hépatique est
suffisamment développée pour venir au contact de ce gros tronc
veineux, celui-ci pénètre à l’intérieur du parenchyme hépatique et
établit deux connexions :
– l’une avec la veine cave inférieure par l’intermédiaire d’un canal
intermédiaire, le ductus venosus, qui se forme au sein du réseau
2 Aspect histologique du parenchyme hépatique montrant une section de veine porte sinusoïdal ;
(flèche) au sein d’un espace porte et une section de veine centrolobulaire (tête de flèche)
(coloration par l’hématéine-éosine, agrandissement × 190). – l’autre avec la branche gauche de la veine porte.
L’architecture veineuse caractéristique du foie fœtal, avec son double
Mise en place de l’architecture système veineux, l’un dérivant des veines vitellines, l’autre de la
veine ombilicale gauche, est ainsi en place dès la sixième semaine
vasculaire au cours de l’organogenèse (fig 3).
hépatique À 8 semaines, la première ébauche de l’artère hépatique devient
reconnaissable dans le pédicule hépatique. Ce n’est cependant pas
La mise en place de l’architecture vasculaire au cours de avant la dixième semaine que les premières branches
l’organogenèse hépatique est un phénomène particulièrement intrahépatiques de l’artère hépatique sont visibles dans les futurs
complexe, dont beaucoup d’aspects sont encore mal connus. Deux espaces portes. Les vaisseaux efférents du foie se forment à partir
phénomènes complémentaires sont étroitement intriqués : des veines cardinales et se hiérarchisent progressivement au cours
– la mise en place d’une vascularisation adaptée aux fonctions de la croissance du parenchyme hépatique. Cependant, les détails
spécifiques du foie fœtal, dont la principale est la fonction de leur organisation et leur mode de connexion avec les réseaux
hématopoïétique, qui débute vers la dixième semaine de vie fœtale capillaires, dont le réseau sinusoïdal, sont encore mal connus.
et atteint son maximum entre le troisième et le 7e mois de gestation ; Au moment de la naissance, de profonds remaniements de
l’architecture vasculaire du foie ont lieu [8, 12]. Le ductus venosus, qui
– l’acquisition progressive des caractéristiques structurales et
connectait la veine ombilicale gauche à la veine cave inférieure, se
fonctionnelles nécessaires aux fonctions spécifiques du foie adulte.
ferme. La veine ombilicale gauche régresse et se ferme à son tour :
Chez l’homme, l’ébauche hépatique apparaît vers la quatrième elle peut se reperméabiliser en cas d’hypertension portale sévère. La
semaine, dans le mésenchyme précardiaque (ou septum veine porte devient le principal vaisseau afférent. Elle assure la
transversum), entre les deux veines vitellines, droite et gauche [8, 36]. vascularisation du foie droit par des branches nées directement de
L’architecture vasculaire du foie fœtal qui se met en place entre la son tronc principal lors des phases précoces de l’organogenèse. En
cinquième et la dixième semaine de vie intra-utérine est très revanche, la vascularisation du foie gauche se fait par l’intermédiaire
différente de celle du foie adulte (fig 3). La formation des sinusoïdes de connexions indirectes établies entre la branche gauche de la veine
est le premier événement identifiable. porte et des troncs veineux issus originellement des branches
Dès la cinquième semaine, les cordons d’hépatoblastes envahissant le intrahépatiques de la veine ombilicale gauche.
septum transversum, dans la région située en avant de l’ébauche
cardiaque, rencontrent des capillaires préexistants, probablement
dérivés du réseau vitellin [8]. Ces capillaires, une fois entourés par Microcirculation hépatique :
les cordons d’hépatoblastes, donnent progressivement naissance aux physiologie et physiopathologie
sinusoïdes. Parallèlement, l’architecture veineuse se met en place [12].
Les deux veines vitellines s’anastomosent pour donner naissance à
la future veine porte. Celle-ci progresse à l’intérieur de l’ébauche CAPILLAIRES SANGUINS DES ESPACES PORTES
hépatique. Ses branches sont accompagnées par une couronne de Plusieurs réseaux capillaires coexistent à l’intérieur des espaces
mésenchyme qui joue un rôle organisateur fondamental. Ce portes. Le plus important de ces réseaux assure la vascularisation
mésenchyme servira de guide pour la mise en place des futurs des canaux biliaires intrahépatiques : c’est le plexus péribiliaire [11, 30]

2
Hépatologie Physiologie et physiopathologie des vaisseaux hépatiques 7-005-A-26

4 Mise en évidence des capillaires du Branches terminales 5 Représentation sché-


plexus péribiliaire (flèches) par une techni- des veines portes matique de l’organisation
que immunohistochimique utilisant un des sinusoïdes hépatiques.
marqueur des cellules endothéliales, le
CD34. Tête de flèche : canal biliaire.

Veine porte Veine porte

Sinusoïdes Sinusoïdes

Veine centrolobulaire
(fig 4). Les études microanatomiques ont montré que le plexus
péribiliaire forme un lacis vasculaire à la surface externe des
¶ Organisation du réseau sinusoïdal
principales voies biliaires intrahépatiques. Les premiers segments L’origine anatomique des sinusoïdes est complexe. Contrairement à
des voies biliaires intrahépatiques, les cholangioles, sont dépourvus une idée reçue, ils ne naissent pas directement de la périphérie des
de vascularisation propre. Le plexus péribiliaire n’apparaît qu’en espaces portes à la manière des rayons d’une roue. La plupart
regard des canaux biliaires interlobulaires. Il se densifie peu à peu, d’entre eux naissent en fait de la périphérie des lobules hépatiques,
au fur et à mesure que le diamètre de la voie biliaire augmente. Au à partir de rameaux spécialisés de la veine porte, connus sous le
niveau des canaux biliaires intrahépatiques les plus volumineux, le nom de branches terminales [15] (fig 5). Les branches terminales des
plexus péribiliaire adopte une disposition en deux couches : une veines portes sont localisées en plein parenchyme hépatique et
couche externe constituée par de petites artérioles et veinules, et une forment en quelque sorte la frontière anatomique des lobules
couche interne formée uniquement de capillaires [30, 31]. Les capillaires hépatiques. Dans la première partie de leur trajet, les sinusoïdes ont
constituant le plexus péribiliaire ont des caractères structuraux non un trajet tortueux et sont fortement interconnectés. Rapidement, ils
spécialisés. Ils appartiennent à la catégorie des capillaires continus, adoptent un parcours plus rectiligne au contact des travées
la plus répandue dans l’organisme : ils sont bordés par une couche hépatocytaires qu’ils séparent les unes des autres. Ils se jettent
continue de cellules endothéliales reposant sur une lame basale bien finalement à l’intérieur des veines centrolobulaires (fig 5).
individualisée, entourée par des péricytes, cellules contractiles Les sinusoïdes transportent un sang dérivé presque exclusivement
contribuant à la régulation du flux sanguin intracapillaire. de la veine porte. La contribution du sang d’origine artérielle est
Le plexus péribiliaire se forme tardivement et progressivement au faible. Le mélange entre sang portal et sang artériel nécessaire à la
cours de l’organogenèse hépatique. Selon l’hypothèse actuelle [31], les vascularisation des lobules hépatiques implique l’existence
capillaires du plexus péribiliaire ne dérivent pas de vaisseaux d’interconnexions anatomiques entre capillaires d’origine portale et
préexistants mais se forment directement à partir de précurseurs (ou sinusoïdes. La nature exacte et la localisation précise de ces
angioblastes) présents dans le mésenchyme portal. La différenciation connexions restent cependant très discutées. Au fur et à mesure de
de ces précurseurs coïnciderait avec la formation de la plaque son parcours, le sang sinusoïdal s’appauvrit progressivement en
ductale, c’est-à-dire le début de la différenciation des cellules certains constituants, comme les substrats, l’oxygène et les hormones
biliaires intrahépatiques. Les premiers vaisseaux capillaires sont « consommés » par les hépatocytes, mais s’enrichit en produits
identifiables à partir de 10 semaines de gestation dans les espaces libérés par les hépatocytes, comme le glucose ou les protéines
portes de la région centrale du foie et de 15 semaines dans les plasmatiques.
régions périphériques. Ces vaisseaux, d’abord isolés, donnent Le sinusoïde est donc un lieu d’échanges massifs entre le sang et les
naissance au plexus péribiliaire, qui se densifie au fur et à mesure hépatocytes. Sa paroi est dotée de caractéristiques structurales très
de la croissance des canaux biliaires. Il est bien identifiable à partir particulières, habituellement interprétées comme des adaptations à
de 15 semaines de vie intra-utérine dans la région centrale du foie et ces fonctions d’échanges très développées [3, 34]. Contrairement à la
de 25 semaines en périphérie. La naissance ne marque pas la fin de plupart des autres capillaires de l’organisme, dont ceux des espaces
la croissance et de l’organisation du plexus péribiliaire dont portes, les sinusoïdes sont des capillaires fenêtrés et discontinus. En
l’architecture définitive n’est atteinte que vers l’âge de 15 ans. d’autres termes, ils sont bordés par des cellules endothéliales
Le plexus péribiliaire joue un rôle physiologique très important en pourvues de pores intracytoplasmiques et séparées par des solutions
assurant la vascularisation de l’ensemble de l’arbre biliaire de continuité intercellulaires. De plus, les sinusoïdes sont, chez
intrahépatique. Son rôle en physiopathologie reste mal connu, l’homme, dépourvus de lame basale identifiable. Ils sont séparés des
essentiellement en raison des difficultés rencontrées pour sa mise en hépatocytes adjacents par l’espace périsinusoïdal (fig 6) qui contient
évidence et l’analyse de ses lésions. Les atteintes du plexus une matrice extracellulaire de composition très particulière,
péribiliaire ont été décrites dans deux exemples de situations dépourvue de laminine (ce qui explique l’absence d’organisation en
pathologiques. Lors de la transplantation hépatique, la destruction lame basale), mais riche en fibronectine et en ténascine [6, 21]. Des
des capillaires péribiliaires par les lymphocytes de l’hôte est en effet études récentes ont également montré la richesse de cette matrice en
un des premiers événements du rejet cellulaire aigu [14, 28]. Les lésions collagène XVIII, un précurseur de l’endostatine [17], dont la forme
du plexus péribiliaire favorisent le développement ultérieur de soluble est un puissant facteur antiangiogénique : il a été proposé
lésions secondaires, d’origine ischémique, des canaux biliaires que la production d’endostatine par le foie et sa libération dans la
interlobulaires. Des lésions du plexus capillaire péribiliaire existent circulation générale pourrait contribuer à la régulation des
dans d’autres pathologies hépatiques [30] . Une raréfaction des phénomènes d’angiogenèse physiologique dans l’organisme [4].
capillaires péribiliaires est ainsi observée au cours de la cholangite La paroi des sinusoïdes hépatiques contient trois autres populations
sclérosante primitive et de la cirrhose biliaire primitive [33], sans que de cellules résidentes (fig 6) :
la nature primitive ou secondaire des lésions vasculaires puisse être
– les cellules de Kupffer, macrophages intravasculaires adhérant à
actuellement établie avec certitude.
la face luminale des cellules endothéliales ;
RÉSEAU CAPILLAIRE DES LOBULES HÉPATIQUES : – des lymphocytes résidents, également adhérents aux cellules
SINUSOÏDES endothéliales ;
Les sinusoïdes sont des vaisseaux capillaires hautement spécialisés – les cellules stellaires (ou cellules d’Ito) situées du côté
qui assurent la vascularisation du lobule hépatique [16, 19]. abluminal [3].

3
7-005-A-26 Physiologie et physiopathologie des vaisseaux hépatiques Hépatologie

caractéristiques des cellules endothéliales sinusoïdales traduisent


l’existence d’adaptations fonctionnelles particulières. Ainsi,
l’expression de récepteurs pour les immunoglobulines traduit-elle
la capacité des cellules endothéliales sinusoïdales de contribuer, avec
les cellules de Kupffer, à la clairance des complexes immuns
circulant dans le sang portal [2]. D’autres marqueurs traduisent
l’adaptation à un microenvironnement particulier : ainsi, l’expression
de CD14, récepteur pour la protéine de liaison du
lipopolysaccharide, est probablement à mettre en parallèle avec
l’enrichissement du sang portal en lipopolysaccharide provenant des
bactéries intestinales.

¶ Différenciation des sinusoïdes au cours


de l’organogenèse hépatique
Les sinusoïdes se forment entre la cinquième et la dixième semaine
de vie fœtale à partir des capillaires du septum transversum,
d’origine probablement vitelline, une fois entourés par les cordons
d’hépatoblastes envahissant le mésenchyme [8] . Ces capillaires
subissent un processus de différenciation progressive au cours
6 Mise en évidence de l’expression de la protéine CD4 par une technique d’immu-
noperoxydase appliquée en microscopie électronique ; la protéine est détectée sur les cel- duquel ils perdent leurs caractéristiques initiales, comme
lules endothéliales (flèches) et les cellules de Kupffer (K). Noter la présence d’une cel- l’organisation continue et la présence d’une membrane basale, et
lule stellaire ou cellule d’Ito (I). H : hépatocyte ; L : lumière sinusoïdale ; * : espace acquièrent les caractéristiques spécifiques de l’endothélium
périsinusoïdal. sinusoïdal hépatique, comme la structure discontinue, la présence
de fenestrations cytoplasmiques et la disparition de la membrane
Les cellules stellaires sont des péricytes très spécialisés, assurant basale [9, 35]. Les premières cellules résidentes non endothéliales,
plusieurs fonctions importantes : la régulation du flux sanguin cellules de Kupffer et cellules stellaires, sont reconnaissables à partir
sinusoïdal grâce à leurs propriétés contractiles, la synthèse des de 8 à 10 semaines de vie intra-utérine [8]. Ce n’est cependant pas
constituants de la matrice extracellulaire occupant l’espace avant la 17 e semaine que la paroi des vaisseaux capillaires
périsinusoïdal et le stockage des rétinoïdes dérivés de la vitamine intrahépatiques acquiert des caractéristiques générales comparables
A [1, 3]. à celles des sinusoïdes adultes [35].
Les mécanismes de la différenciation des sinusoïdes hépatiques sont
¶ Cellules endothéliales sinusoïdales et leurs fonctions encore imparfaitement connus. Des études récentes [5] suggèrent
physiologiques l’existence de deux processus coordonnés, complémentaires et
successifs. La première phase du processus correspond à un
Les cellules endothéliales sinusoïdales présentent des processus de différenciation structurale, de la cinquième à la 12e
caractéristiques morphologiques très spécifiques : semaine de la vie intra-utérine. Cette étape est caractérisée par la
– leur cytoplasme est fenêtré par des pores intracytoplasmiques perte progressive des marqueurs caractéristiques des endothéliums
regroupés dans la zone périnucléaire du corps cellulaire ; continus et l’existence de remaniements importants de la matrice
périsinusoïdale, incluant la disparition de la laminine et l’apparition
– elles forment un revêtement habituellement décrit comme de la ténascine. Cette étape est contemporaine de la mise en place
discontinu, c’est-à-dire interrompu par des solutions de continuité de l’hématopoïèse intrahépatique (rappelons que le foie est en effet
intercellulaires ; le principal organe hématopoïétique du fœtus). Certaines des
– elles ne reposent pas sur une membrane basale organisée. Le modifications structurales observées permettent donc probablement
caractère réellement « discontinu » de l’endothélium sinusoïdal a été aux sinusoïdes fœtaux de s’adapter à cette importante fonction
cependant contesté. Certains auteurs considèrent en effet que le physiologique. La seconde phase du processus débute à la 10 e
caractère apparemment discontinu de l’endothélium sinusoïdal est semaine. Elle est caractérisée par l’apparition progressive et
d’origine artefactuelle et qu’il est provoqué par des altérations dissociée des marqueurs caractéristiques des cellules endothéliales
secondaires aux procédures de fixation tissulaire [34]. sinusoïdales hépatiques adultes (CD4, récepteurs pour le fragment
Fc des immunoglobulines, protéine CD14...) ; ce processus contribue
Les particularités structurales de l’endothélium sinusoïdal traduisent
vraisemblablement à préparer les cellules endothéliales
l’intensité des échanges entre le sang et les hépatocytes. Les
intrahépatiques à exercer leurs fonctions spécifiques dans le foie
hépatocytes importent à partir du sang sinusoïdal des petites
adulte.
molécules, comme des glucides, des lipides et des acides aminés, et
exportent dans la circulation de nombreux produits de leur
¶ Rôle des sinusoïdes hépatiques en physiopathologie
métabolisme, comme les protéines plasmatiques. Les cellules
endothéliales sinusoïdales, fenêtrées et discontinues, servent de filtre Des lésions, parfois sévères, des sinusoïdes hépatiques,
et de tamis pour ces échanges bidirectionnels [34]. Elles contribuent accompagnent de nombreuses pathologies hépatiques et contribuent
également de façon active à certaines fonctions hépatocytaires. Ainsi, à aggraver leurs conséquences physiopathologiques. Nous en citons
ce sont les cellules endothéliales sinusoïdales qui assurent la deux exemples : les lésions dues à l’ischémie-reperfusion et les
désialylation de nombreuses protéines circulantes, comme la lésions de capillarisation accompagnant la fibrose hépatique.
transferrine, préalable indispensable à leur captation par L’endothélium sinusoïdal est une des cibles privilégiées des lésions
l’hépatocyte [2]. dues à l’ischémie-reperfusion, telles qu’elles peuvent s’observer en
Les cellules endothéliales sinusoïdales exercent également de transplantation hépatique [ 3 2 ] . Le déterminisme des lésions
nombreuses fonctions spécialisées [2], dont certaines se traduisent par endothéliales secondaires à l’ischémie-reperfusion est multifactoriel :
l’expression d’un ensemble très caractéristique de marqueurs libération de radicaux libres toxiques par les cellules de Kupffer et
spécifiques [27, 29]. Le plus spécifique de ces marqueurs est la protéine les polynucléaires accumulés dans la lumière sinusoïdale,
CD4 [26] (fig 6). L’expression de cette protéine, décrite à la surface de production excessive de cytokines par les cellules de Kupffer
certaines sous-populations de lymphocytes T et de macrophages, activées, rôle toxique de la séquestration plaquettaire favorisée par
distingue les cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques des la stase intrasinusoïdale. Des facteurs structuraux de fragilité
autres cellules endothéliales de l’organisme. D’autres marqueurs (absence de certains types de jonctions intercellulaires, absence de

4
Hépatologie Physiologie et physiopathologie des vaisseaux hépatiques 7-005-A-26

lame basale) sont probablement responsables de la très grande


sensibilité du revêtement endothélial sinusoïdal à ces différentes
agressions. Des facteurs fonctionnels s’ajoutent à ces facteurs
structuraux. Ainsi, les cellules endothéliales sinusoïdales sont-elles
parmi les seules cellules endothéliales de l’organisme à être
dépourvues de la protéine CD55 (decay accelerating factor) [25] qui
contribue à protéger les cellules somatiques contre le complément
activé, produit localement en grande quantité lors de l’ischémie-
reperfusion [24]. Les lésions endothéliales induites par l’ischémie-
reperfusion jouent un rôle important dans les tableaux de
dysfonctionnement primaire des greffons hépatiques.
Le développement d’une fibrose hépatique s’accompagne d’un
phénomène de capillarisation des sinusoïdes [20]. Au cours de ce
processus, les sinusoïdes perdent leurs caractéristiques distinctives
et se transforment progressivement en capillaires continus, non
fenêtrés et limités par une membrane basale organisée contenant de
la laminine [6]. Ces modifications structurales ont d’importantes
conséquences physiopathologiques. La transformation des
sinusoïdes en capillaires continus diminue les capacités d’échange 7 Aspect histologique d’une péliose hépatique.
entre les hépatocytes et le sang. De plus, les modifications de la
matrice périsinusoïdale facilitent l’accumulation locale de peptides s’observent essentiellement dans un contexte de stase veineuse
régulateurs et de facteurs de croissance, comme les interférons, le locale. Les thromboses des grosses veines sus-hépatiques,
transforming growth factor (TGF)-bêta ou l’hepatocyte growth factor responsables du syndrome de Budd-Chiari, révèlent souvent des
(HGF), susceptibles de modifier à long terme l’homéostasie états d’hypercoagulabilité ou des syndromes myéloprolifératifs
tissulaire. latents [7]. Enfin, les thromboses des veines centrolobulaires et des
Des modifications structurales importantes de la microcirculation petites veines collectrices, responsables de la maladie veino-
hépatique sont observées dans les lésions régénératives du foie, occlusive, sont essentiellement d’origine toxique (alcaloïdes
comme l’hyperplasie nodulaire régénérative, et lors des phases d’origine végétale, radiations ionisantes, administration
initiales de la carcinogenèse hépatique [10, 18]. Dans ces situations, les d’azathioprine). Les différences dans l’étiologie des thromboses
sinusoïdes normaux sont remplacés par des néovaisseaux présentant veineuses hépatiques en fonction de leur siège reflètent évidemment
les caractères structuraux et fonctionnels des vaisseaux capillaires des différences architecturales et hémodynamiques, mais pourraient
continus. Ces néovaisseaux expriment en particulier de nombreux également être dues, au moins en partie, à des réponses différentes
marqueurs des capillaires continus, absents des sinusoïdes normaux. des cellules endothéliales vis-à-vis d’agressions spécifiques.
Le plus caractéristique est la protéine CD34, indétectable aussi bien
Les lésions vasculaires les plus caractéristiques du foie sont celles
sur les sinusoïdes normaux que sur les sinusoïdes capillarisés
du sinusoïde hépatique. La péliose (fig 7), pathologie spécifique du
associés à la fibrose hépatique [10]. La présence de ces néovaisseaux,
sinusoïde hépatique, est une lésion histologique définie par la
faciles à mettre en évidence par des techniques
dilatation pseudokystique des sinusoïdes, la destruction de la paroi
immunohistochimiques, peut constituer une aide diagnostique pour
sinusoïdale, la dissociation de la matrice périsinusoïdale et l’atrophie
l’identification des lésions prénéoplasiques et néoplasiques du foie.
des travées hépatocytaires de voisinage [22]. La péliose n’est que le
stade extrême d’une gamme de lésions, dont la forme la moins
sévère est la dilatation sinusoïdale. Les étiologies de la péliose sont
Pathologie des différents nombreuses et variées et ont a priori peu de points communs. La
compartiments vasculaires du foie pathogénie des lésions endothéliales est donc probablement variable
mais l’évolution vers un tableau morphologique identique est sans
Les principaux compartiments vasculaires du foie sont susceptibles doute facilitée par l’accumulation de facteurs de fragilité par
de présenter des lésions spécifiques. Les compartiments veineux l’endothélium sinusoïdal : absence de lame basale organisée, absence
sont le siège de thromboses, différant par leur contexte de survenue de certains types de jonctions intercellulaires, gamme réduite de
ou leurs étiologies les plus fréquentes. Les thromboses portes récepteurs pour la matrice extracellulaire [22].

Références ➤

5
7-005-A-26 Physiologie et physiopathologie des vaisseaux hépatiques Hépatologie

Références
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6
¶ 7-005-A-30

Apoptose hépatique
G. Feldmann

L’apoptose ou mort cellulaire programmée existe dans le foie comme dans les autres organes. À l’état
normal, il ne s’agit pas d’un processus fréquent de destruction des cellules hépatiques. Néanmoins, rien
ne distingue, tant sous l’angle morphologique que biochimique, l’apoptose des cellules hépatiques de
celle survenant dans les autres cellules. Parmi les voies d’induction de l’apoptose hépatique prédomine la
voie du récepteur Fas qui est souvent mobilisée et dont le signal intracellulaire est amplifié par les
mitochondries. Bien qu’on décrive d’autres modes d’induction de l’apoptose des cellules hépatiques, Fas,
qu’on trouve en abondance sur la membrane plasmique des hépatocytes et des cellules biliaires, apparaît
fréquemment impliqué dans le mécanisme de destruction de ces cellules au cours des hépatites virales B
ou C, quelle que soit leur forme clinique, des hépatites alcooliques, des cirrhoses biliaires primitives, des
cholestases secondaires à l’accumulation intrahépatique de sels biliaires et de certaines hépatites
médicamenteuses. À l’opposé, c’est une altération du récepteur Fas qui pourrait être une des causes de la
résistance à l’apoptose des cellules cancéreuses hépatiques. C’est la raison pour laquelle beaucoup
d’efforts sont actuellement faits pour tenter expérimentalement d’inhiber la voie de Fas, soit au niveau de
ses acides ribonucléiques messagers, soit au niveau des caspases, des enzymes protéolytiques, que son
induction mobilise.
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Mots clés : Apoptose ; Foie ; Cellules hépatiques ; Maladies hépatiques

Plan littérature biomédicale en 1972. [1] Bien avant, en effet, que Kerr
et ses collègues [1] ne détaillent les principaux aspects morpho-
¶ Introduction 1 logiques de cette forme de mort cellulaire dans diverses atteintes
hépatiques, les anatomopathologistes décrivaient la présence
¶ Principales caractéristiques de l’apoptose hépatique
dans le foie, en plus de la nécrose, d’une autre forme de mort
et principales voies d’induction de l’apoptose dans le foie 2
cellulaire, plus rare que la précédente et qu’ils avaient appelée
Histologie 2
corps de Councilman ou corps acidophiles et bien individualisée
Biochimie 2
grâce à la microscopie électronique. [2] Assez longtemps ignorée
¶ Apoptose dans les maladies hépatiques 4 cependant en hépatologie, l’apoptose n’a pris sa place dans cette
Apoptose et hépatite virale 4 discipline qu’au début des années 1990 et a suscité depuis une
Apoptose et alcool 4 quinzaine d’années une abondante littérature et plusieurs revues
Apoptose et cholestase 4 générales. [3-6] Il faut remarquer toutefois que si l’apoptose
Apoptose, médicaments et toxiques 5 s’observe dans toutes les cellules hépatiques - aussi bien dans la
Apoptose et transplantation hépatique 5
principale d’entre elles, l’hépatocyte, que dans les cellules
Apoptose et cancer du foie 5
biliaires (CB) et sinusoïdales - ce n’est pas chez l’homme adulte
Apoptose et fibrose hépatique 6
normal un phénomène fréquent puisqu’on ne compte qu’un
¶ Premières tentatives de traitement de l’apoptose hépatique 6 hépatocyte apoptotique pour deux à 3 000 cellules [7] avec une
localisation lobulaire préférentielle dans la zone péricentrolobu-
laire [8] et que le rôle physiologique de l’apoptose hépatique
reste mal connu, alors que d’une façon générale, la MCP est
■ Introduction considérée comme l’un des agents responsables de l’homéostasie
cellulaire, [9] c’est-à-dire de l’équilibre qui, à l’état adulte, existe
Comme dans les autres organes, l’apoptose ou mort cellulaire dans un organe entre prolifération et mort cellulaire.
programmée (MCP) existe dans le foie. Historiquement, on peut Cette revue est divisée en trois parties, l’une consacrée à la
même dire qu’elle a été reconnue dans cet organe avant même description des principales caractéristiques de l’apoptose
que le mot apoptose (un mot grec signifiant la chute des feuilles hépatique ainsi que des voies d’induction de la MCP dans le
d’un arbre ou des pétales d’une fleur) n’ait été introduit dans la foie, la deuxième à l’apoptose dans les maladies hépatiques

Hépatologie 1
7-005-A-30 ¶ Apoptose hépatique

humaines et la troisième aux premières tentatives de traitement de protéases cytosoliques, les caspases (acronyme anglais
de l’apoptose hépatique. L’accent est mis ici sur la survenue de signifiant qu’il s’agit de protéases à cystéine coupant leurs
l’apoptose chez l’homme, en pathologie hépatique, les aspects substrats après un acide aspartique). Les caspases se présentent
expérimentaux et in vitro n’étant évoqués que quand dans le cytoplasme sous la forme de proenzymes inactives et
nécessaire. leur activation résulte du clivage de la proenzyme, soit par un
inducteur d’apoptose, soit par une autre caspase. [15] On connaît
actuellement 14 caspases différentes dont dix dans l’espèce
■ Principales caractéristiques humaine. [15] Toutes n’ont pas été individualisées dans le foie,
les plus connues étant deux caspases initiatrices du processus
de l’apoptose hépatique apoptotique, les caspases 8 et 9, trois caspases effectrices, c’est-
à-dire responsables de la destruction protéique, les caspases 3,
et principales voies d’induction 6 et 7 et une caspase intervenant dans la réaction inflamma-
de l’apoptose dans le foie toire, la caspase 1. La caspase 3 mérite une mention spéciale car
elle permet l’activation d’une ADNase responsable de la frag-
Que l’apoptose se manifeste dans l’hépatocyte ou les autres mentation de l’ADN. [16] Comme dans d’autres organes, l’acti-
cellules hépatiques, elle n’est pas différente de celle qu’on vation des caspases peut être mise en évidence dans le foie par
observe dans d’autres cellules. immunoblot et quantifiée par spectrofluorimétrie en utilisant
respectivement des anticorps ou des substrats spécifiques de
chaque enzyme. [17, 18] De plus, l’immunohistochimie permet de
repérer, au niveau des hépatocytes, l’enzyme clivée. [17] Deux
Histologie autres familles d’enzymes jouent également un rôle dans
Morphologiquement, un hépatocyte en voie d’apoptose l’apoptose hépatique, les transglutaminases qui sont considérées
diminue progressivement de taille et se condense tandis que son comme responsables de la condensation cytoplasmique du fait
cytoplasme devient hyperéosinophile. Cette diminution de de leur capacité de lier les fragments peptidiques, [19] et
volume l’oppose à la nécrose où la cellule augmente de volume certaines cathepsines qui pourraient être activées par les sels
(ballonnisation). Progressivement, l’hépatocyte apoptotique perd biliaires. [20] Toutefois, bien que les caspases ne soient pas les
contact avec les hépatocytes voisins tandis qu’apparaît, au seules enzymes à intervenir dans le foie, elles occupent une
niveau du noyau, un des signes cardinaux de l’apoptose, la place prépondérante.
condensation de la chromatine qui prend la forme d’un crois- L’activation des caspases précède la fragmentation de l’ADN
sant de lune plus ou moins large situé sur la face interne de la (base moléculaire de la condensation de la chromatine) qui est
membrane nucléaire et qu’on met en évidence in situ par une une étape tardive de l’apoptose. Elle est amplifiée dans les
banale coloration histologique du noyau (hématoxyline), ou hépatocytes par les mitochondries qui jouent, comme dans les
mieux par microscopie électronique, [3] ou dans les hépatocytes autres cellules, [21, 22] un rôle essentiel dans l’apoptose hépati-
en culture ou les lignées d’hépatome par des colorants spécifi- que. Que l’induction de l’apoptose dépende ou non d’un
ques de l’acide désoxyribonucléique (ADN), comme le récepteur de mort cellulaire (cf. infra), la MCP fait en effet appel
diamidino- phényl-indol (DAPI). [10] à la mitochondrie.
Très rapidement, l’apoptose hépatocytaire ne dure in vivo que Dans cet organite se trouve en effet une hémoprotéine, le
quelques heures : [11] la cellule se fragmente en corps apoptoti- cytochrome c, localisé entre les deux membranes et dans les
ques (les corps de Councilman) contenant des fragments de crêtes mitochondriales et qui, à l’état physiologique, sert de
noyau et/ou de cytoplasme qui sont phagocytés et digérés par transporteur d’électrons pour la chaîne respiratoire. Sous
les macrophages kupffériens ou quelquefois par les hépatocytes l’influence d’un stimulus apoptotique, le cytochrome c quitte la
voisins sans que, contrairement à la nécrose, ne se déclenche mitochondrie et constitue dans le cytosol, avec l’apoptosis
une réaction inflammatoire au voisinage. On a pensé pendant protease-activating factor 1 (Apaf-1), un complexe macromolécu-
longtemps que ces importantes modifications morphologiques laire qui active la procaspase 9. Celle-ci active à son tour la
n’altéraient pas les organites subcellulaires : on sait maintenant caspase 3 qui déclenche l’étape ultime de l’apoptose. Le
que la membrane plasmique est déformée par des boursouflures mécanisme de la sortie du cytochrome c fait l’objet d’intenses
(ou bulles) où se logent des membranes du réticulum endoplas- discussions qui débordent très largement le cadre des cellules
mique granulaire déplacées de leur localisation périnucléaire [3] hépatiques. [23] Schématiquement, on s’accorde à penser qu’elle
et surtout que les mitochondries présentent, dans plusieurs résulte d’un trouble transitoire de la perméabilité membranaire
conditions d’induction d’apoptose hépatocytaire, [12-14] des mitochondriale. [21-23] Effectivement, on observe au cours de
altérations ultrastructurales particulières (herniation de la l’apoptose hépatocytaire une chute du potentiel membranaire
matrice mitochondriale, remaniement des crêtes et rupture de la mitochondrial [12, 13] qui est la traduction électrophysiologique
membrane externe). de ce trouble. Mais le point de discussion porte sur la nature
Trois autres caractéristiques morphologiques sont également à moléculaire de ce trouble. [23]
signaler. Comme dans les autres organes, l’apoptose hépatique Pour certains [21, 24] en effet, c’est la modification transitoire
n’affecte qu’un petit nombre de cellules, d’où la nécessité de la perméabilité d’un des pores de la double membrane
d’utiliser des techniques d’analyse d’image pour quantifier le mitochondriale, le pore voltage dependent anion chanel/adenine
phénomène in situ. Par ailleurs, la difficulté à reconnaître les nucleotide translocator (VDAC/ANT), qui sert aux échanges
corps apoptotiques amène à sous-estimer l’importance du adénosine triphosphate/adénosine diphosphate (ATP/ADP) entre
phénomène en l’absence de techniques signalétiques adaptées la mitochondrie et le cytosol, qui expliquerait la sortie du
(cf. infra). La rapidité du processus explique enfin pourquoi cytochrome c. La modification de la perméabilité de ce pore fait
l’anatomopathologiste peut mésestimer l’apoptose. appel aux protéines de famille bcl-2. Cette famille constitue un
large groupe d’au moins 20 molécules [25, 26] qui se subdivisent
en protéines antiapoptotiques, dont le chef de file est la
Biochimie protéine bcl-2, et en protéines proapoptotiques avec comme
protéines principales les protéines bax et bak. Ce sont les gènes
Sous l’angle biochimique, les principales caractéristiques de contrôlant l’expression de ces protéines dans les cellules qui
l’apoptose se retrouvent également dans l’apoptose hépatique. sont à l’origine de la programmation de la mort cellulaire ainsi
Le principal mécanisme de la destruction des protéines qui qu’Horvitz et ses collaborateurs l’ont initialement montré chez
explique les intenses remaniements morphologiques cytoplas- le nématode Caenorhabditis elegans. [27] Toutes, en particulier la
miques et nucléaires est représenté par l’activation d’un groupe protéine proapoptotique bid, dont on reparlera pour la voie

2 Hépatologie
Apoptose hépatique ¶ 7-005-A-30

d’induction de l’apoptose par le récepteur Fas, ont un domaine pas surprenante car on sait aussi qu’il y a très peu de mito-
structural commun, le domaine BH3. La protéine bcl-2, qui a ses. [37] On ignore ce qui, à l’état normal, déclenche l’apoptose
été mise en évidence en pathologie humaine chez les malades d’un hépatocyte ou d’une autre cellule hépatique mais on sait
présentant un lymphome avec translocation chromo- que l’hépatocyte présente sur sa membrane plasmique plusieurs
somique, [14-18] est l’équivalent chez les mammifères [28] de la récepteurs de mort cellulaire qui appartiennent à la famille du
protéine antiapoptotique exprimée par le gène ced-9 du néma- tumor necrosis factor (TNF)$ et dont l’un des plus importants est
tode. Pour induire l’ouverture du pore VDAC/ANT, les protéines le récepteur Fas ou Apo-1 ou CD95. Fas est une glycoprotéine
bax ou bak se lieraient à ce pore, le rendant transitoirement transmembranaire localisée sur le domaine basolatéral de la
perméable, permettant ainsi l’entrée d’eau et d’électrolytes dans membrane plasmique de l’hépatocyte et de la cellule biliaire [38]
la matrice mitochondriale, d’où le gonflement de l’organite et qui présente un long domaine cytoplasmique ou domaine de
la rupture de la membrane externe. [21-23] Cependant, il vient mort. Sous l’influence spécifique de son ligand ou expérimen-
d’être démontré chez la souris que les hépatocytes pouvaient talement d’un anticorps agoniste anti-Fas, Fas se trimérise à la
devenir apoptotiques avec relargage du cytochrome c, même surface membranaire et grâce à une molécule d’adaptation
quand une des molécules du pore VDAC/ANT, la molécule ANT, présente dans le cytoplasme, la protéine Fas-associated death
était invalidée. [29] Alternativement, les protéines bax et bak domain (FADD), provoque l’activation de la procaspase 8 en une
pourraient s’oligomériser à la surface mitochondriale pour
forme active. La caspase 8 protéolyse en partie la protéine
induire la formation transitoire d’un canal membranaire
proapoptotique bid dont la forme tronquée modifie, avec l’aide
permettant ainsi la sortie du cytochrome c. [23] En tout état de
de bax ou de bak, la perméabilité de la membrane mitochon-
cause, si les protéines proapoptotiques jouent un rôle détermi-
driale externe, entraînant ainsi la sortie du cytochrome c.
nant dans la sortie du cytochrome c, on ne doit pas pour autant
Comme on l’a expliqué, cette sortie active la caspase 3 et
négliger le rôle des protéines antiapoptotiques bcl-2, en particu-
lier de la protéine bcl-xL (bcl-2 n’existe pas dans le foie) [30] qui déclenche l’apoptose. [39] Le rôle de bid semble essentiel puisque
inhibe, au niveau du canal ou du pore, la sortie de l’hémopro- si, chez la souris, on inactive son gène, on inhibe l’apoptose
téine. On estime que l’effet régulateur (ouverture ou fermeture médiée par Fas. [40] Différentes molécules inhibitrices modulent
d’un pore ou d’un canal) des deux groupes de protéines la voie de Fas à des niveaux variés. Parmi elles, il faut citer les
proapoptotiques et antiapoptotiques provient de leur rapport protéines flice-inhibitory proteins (FLIP) qui interviennent
dans les dimères qu’ils constituent à la surface des mitochon- précocement au niveau de FADD et les inhibiting-apoptosis
dries. [9, 25] Enfin, comme dans les autres cellules, les altérations proteins (IAP) qui interviennent après l’étape mitochondriale au
mitochondriales qu’on observe dans l’apoptose hépatocytaire ne niveau des caspases. [41] Parmi ces dernières, on doit signaler la
s’observent que dans une fraction des mitochondries (20 % survivine qui, en favorisant la prolifération cellulaire [42] et en
environ dans le modèle d’apoptose provoquée chez la souris par diminuant l’apoptose, [43] pourrait constituer un facteur de
administration d’anticorps anti-Fas) (résultat personnel). Ceci mauvais pronostic dans le cancer du foie. Par ailleurs, la
explique que, contrairement à la nécrose, la production d’ATP concentration du foie en glutathion conditionne le comporte-
persiste au cours de l’apoptose qu’on appelle aussi pour cette ment de Fas : l’apoptose est en effet favorisée en cas de déplé-
raison mort cellulaire active. tion en glutathion. [44, 45]
La condensation de la chromatine correspond à une frag- Le récepteur du TNF$ (TNFR1) constitue la deuxième catégo-
mentation régulière du filament d’ADN en nucléosomes d’envi- rie de récepteur de mort cellulaire présent à la surface des
ron 200 paires de bases ou en multiples de nucléosomes hépatocytes. [46] Toutefois, le rôle du TNF$ dans l’apoptose des
(oligonucléosomes). Observée pour la première fois dans des cellules hépatiques est plus complexe que celui de Fas. En effet,
thymocytes apoptotiques il y a près de 25 ans, [31] elle est expérimentalement, le TNF$ n’induit d’abord une nécrose et
retrouvée dans les cellules hépatiques apoptotiques chaque fois éventuellement une apoptose que dans la mesure où l’on a
que recherchée, aussi bien in vivo [3-6] qu’in vitro. [12-14] La ajouté à la cytokine des inhibiteurs de la synthèse protéique ou
méthode la plus simple pour la mettre en évidence consiste en de la transcription. [18, 46] De plus, cette cytokine a une double
une électrophorèse de l’ADN. [12, 13, 31] In situ, sur les coupes voie signalétique intracellulaire : selon les circonstances, elle
histologiques de foie on fait appel à la technique TUNEL, une peut en effet provoquer une apoptose par l’intermédiaire de la
technique de biologie moléculaire qui consiste à localiser dans mitochondrie comme Fas ou induire la survie de la cellule en
les noyaux les extrémités hydroxylées de l’ADN fragmenté par activant la voie d’un facteur de transcription, le NF-jB. [47] Une
de la désoxyuridine préalablement marquée par la peroxy- troisième catégorie de récepteur de mort a été plus récemment
dase [32] ou par un fluorochrome. Cette technique très couram- individualisée dans le foie : ce sont les récepteurs DR5/DR4 dont
ment utilisée [12] souffre néanmoins d’un manque de spécificité le ligand est tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand
car elle peut mettre en évidence également des fragments (TRAIL) et qui peuvent provoquer une apoptose hépatique [48,
d’ADN coupés de façon irrégulière, comme cela survient au 49] quand ils sont stimulés par leur ligand, la voie signalétique
cours de la nécrose. [33]
passant également par la mitochondrie. Il faut noter enfin que
Les bulles observées au niveau de la membrane plasmique l’apoptose hépatique ne survient pas nécessairement qu’après la
s’accompagnent d’une modification biochimique particulière : stimulation d’un récepteur de mort cellulaire. De nombreuses
l’un des phospholipides qui constituent la membrane, la
molécules cytotoxiques, en particulier beaucoup de celles
phosphatidylsérine, qui à l’état normal est située du côté
employées en chimiothérapie anticancéreuse, peuvent provo-
cytoplasmique, se retrouve à la surface de la cellule au cours de
quer, à côté d’une nécrose, une apoptose hépatocytaire. [50, 51]
l’apoptose. [34] Grâce à un récepteur spécifique de ce phospho-
Ces molécules induisent directement des lésions de l’ADN
lipide, les macrophages peuvent phagocyter les corps apoptoti-
nucléaire sans passer par le relais d’un récepteur membranaire.
ques. Les modifications du réticulum endoplasmique sont
Elles entraînent ainsi une augmentation de l’expression du gène
possiblement la traduction morphologique d’un mécanisme
p53, appelé aussi le gardien du génome car en attendant la
d’apoptose nouvellement mis en évidence, le « stress du
réparation des lésions de l’ADN, il bloque la cellule en phase
réticulum endoplasmique » où à la suite d’une synthèse de
G1 du cycle cellulaire pour éviter la transmission des mutations
protéines structuralement anormales par cet organite et par
l’intermédiaire de l’activation de la caspase 12 et/ou de la sortie aux cellules-filles. Si la réparation ne s’effectue pas, la protéine
du calcium dans le cytosol, une MCP se produit. [35] Toutefois, p53 déclenche une apoptose dont le mécanisme, très étudié
ce mécanisme a encore peu été étudié dans le foie. [36] actuellement, [52, 53] est complexe : cette protéine peut en effet,
soit agir sur la mitochondrie par l’intermédiaire de protéines
proapoptotiques, comme bax, noxa ou puma, soit sur le
Causes de l’apoptose
récepteur Fas, soit même, selon certains, pénétrer dans la
Comme il a été dit plus haut, il y a très peu de cellules en mitochondrie et provoquer directement la sortie du cytochrome
apoptose dans le foie à l’état normal. Cette constatation n’est c. Le gène p53 joue donc un rôle très important dans l’apoptose

Hépatologie 3
7-005-A-30 ¶ Apoptose hépatique

hépatique comme les gènes de la famille bcl-2. Un autre gène Apoptose et alcool
intervient parfois dans le foie, le gène c-myc qui, à côté de sa
capacité prolifératrice, peut aussi dans certaines circonstances Alors qu’il est bien connu que l’intoxication alcoolique
provoquer une apoptose [54] parfois hépatique. [55] Son méca- provoque chez l’homme une stéatose hépatique et la mort des
nisme d’action est également complexe. [56] hépatocytes par nécrose, ce n’est que relativement récemment
et à la suite de plusieurs travaux expérimentaux réalisés chez le
rat, [78-80] la souris [81] ou le cobaye [82] qu’on a pu montrer que
l’apoptose survenait aussi dans certaines formes cliniques de la
■ Apoptose dans les maladies maladie hépatique alcoolique où elle pourrait jouer un rôle non
négligeable dans la pathogénie de cette maladie. [5] Un pour-
hépatiques centage de 5 % à 12 % d’hépatocytes apoptotiques selon le
degré de gravité des lésions hépatiques a d’abord été rapporté
Dès son individualisation par rapport à la nécrose, l’apoptose par Zhao et al. [83] au cours de l’intoxication alcoolique chroni-
a été très étudiée dans les maladies hépatiques. que puis deux études plus récentes ont montré que dans
l’hépatite alcoolique, ce pourcentage allait de 0,3 à 28 % selon
les cas [84] avec en moyenne, dans cette forme clinique d’intoxi-
cation alcoolique, 6 fois plus d’hépatocytes apoptotiques qu’à
Apoptose et hépatite virale l’état normal. [85] De plus, dans ces deux études, plus la
Depuis l’observation initiale du groupe de Nagata démon- concentration plasmatique de la bilirubine était élevée, plus les
trant, chez la souris, que la stimulation du récepteur Fas lésions histologiques du foie étaient importantes et plus le
provoquait la mort rapide de l’animal par une apoptose hépa- pourcentage d’hépatocytes apoptotiques augmentait. [84, 85] Par
tique massive avec des lésions hépatocytaires ressemblant à une ailleurs, une des études [84] signalait que dans les cirrhoses
hépatite fulminante, [57] un grand nombre d’études a tenté de alcooliques inactives, il n’y avait pas plus d’apoptose que dans
montrer que l’apoptose jouait un rôle significatif dans la le foie normal tandis que l’autre [85] rapportait que le récepteur
pathogénie des hépatites virales. Une première difficulté est Fas était surexprimé dans les hépatocytes dans 24 des 25 cas
venue de la mise en évidence de l’apoptose au cours des d’hépatite alcoolique.
hépatites virales. S’il est bien établi qu’au cours de ces maladies Cette dernière observation est à la base d’une des hypothèses
on peut voir, dans le foie, des corps de Councilman, [2, 58] le expliquant le mécanisme de l’apoptose provoquée par l’alcool.
pourcentage d’hépatocytes apoptotiques analysé par la techni- En effet, l’induction de Fas par l’alcool, bien démontrée
que TUNEL est très faible puisque pour ne citer qu’un exemple expérimentalement, [86] pourrait être à l’origine de la destruc-
dans une série de 61 cas d’hépatite chronique C, l’index tion hépatocytaire par l’intermédiaire d’un trouble de la
apoptotique ne dépassait pas 0,5 %. [59] perméabilité mitochondriale accompagné du relargage du
cytochrome c dans le cytosol ; en faveur de cette hypothèse est
On possède peu de documents chiffrés sur le pourcentage l’observation d’une augmentation du ligand de Fas dans le
d’hépatocytes apoptotiques dans les hépatites aiguës ou fulmi- plasma des patients avec hépatite alcoolique. [87] Une autre
nantes, un travail l’estimant abondant dans trois cas d’hépatite hypothèse fait appel au stress oxydant induit par l’alcool qui,
fulminante due au virus B. [60] Une deuxième difficulté provient par le relais du cytochrome P 450 2E1, augmente la production
du fait qu’on discute encore de la façon dont deux des princi- d’espèces réactives de l’oxygène (ERO), ce qui entraîne un
paux virus des hépatites, les virus B et C, pourraient provoquer dysfonctionnement mitochondrial avec passage du cytochrome
directement (et non par le relais de cellules immunocompéten- c dans le cytosol et activation des caspases. [85] Ces deux
tes) une apoptose. Par exemple, plusieurs travaux récents [61, 62] mécanismes n’excluent pas d’autres possibilités comme par
estiment que la nucléocapside du virus de l’hépatite C inhibe exemple le rôle d’un autre récepteur de mort cellulaire, celui du
l’apoptose alors que d’autres un peu plus anciens avancent le TNF$, car on sait que cette cytokine est aussi élevée dans le
contraire. [63, 64] Il en est de même pour la protéine X du virus plasma des patients alcooliques [88] et que chez le rat, l’alcool
B qui, pour certains, serait apoptotique [65, 66] alors que pour sensibilise les hépatocytes à l’effet proapoptotique du TNF$. [89]
d’autres, elle aurait un rôle antiapoptotique. [67] Toutefois, le fait La constatation d’une augmentation de l’expression du ligand
que les hépatocytes soient détruits par l’apoptose en plus de la de Fas dans le foie de quelques patients avec une hépatite
nécrose semble établi par les constatations suivantes. alcoolique, [90] et chez le rat soumis à une intoxication alcooli-
• Le récepteur Fas est surexprimé dans de nombreux hépatocy- que chronique, [91] alors qu’on ne peut pas le mettre en
tes, quels que soient la forme clinique de l’hépatite (fulmi- évidence dans le foie normal, a conduit à proposer un autre
nante, aiguë ou chronique) et le virus en cause (B ou C). [60, mécanisme pour expliquer le rôle de l’alcool dans l’apoptose
68-72] Il n’est pas non plus exclu que du fait de sa surexpres- hépatique : c’est par paracrinie ou autocrinie que ce toxique
sion, Fas intervienne dans l’apoptose observée après trans- détruirait les hépatocytes puisqu’en même temps, il induit une
surexpression du récepteur Fas dans les hépatocytes voisins ou
plantation hépatique chez des patients porteurs du virus de
les mêmes hépatocytes. [5] Par ailleurs, dans les stéatohépatites
l’hépatite C. [73, 74] Il est connu par ailleurs que la
non alcooliques qu’on observe au cours de l’obésité ou du
co-infection par les virus de l’hépatite C et de l’immunodéfi-
diabète insulinorésistant, on vient récemment de montrer qu’il
cience humaine aggrave l’évolution de la maladie hépatique :
existait aussi une importante apoptose hépatocytaire dont le
dans ce contexte, on vient de montrer que deux des protéines
mécanisme pourrait dépendre d’une surexpression de Fas dont
de l’enveloppe de chaque virus, respectivement la protéine
le signal de mort emprunterait la voie mitochondriale. [92]
E2 et la protéine gp120 qui isolément ne provoquent pas
d’apoptose hépatocytaire, le font en augmentant l’expression
du ligand de Fas quand elles sont mises ensemble au contact
de cellules hépatiques en culture. [75] Apoptose et cholestase
• Il y a très souvent, autour des hépatocytes, des cellules La cirrhose biliaire primitive (CBP) a été la maladie cholesta-
immunocompétentes porteuses du ligand de Fas et dont tique du foie où l’apoptose des cellules biliaires a été rapportée
l’interaction avec Fas aboutit à la destruction apoptotique des en microscopie électronique pour la première fois, [93] observa-
hépatocytes. [5, 76, 77] De plus, la sécrétion par ces cellules de tion confirmée par la suite par plusieurs groupes par l’utilisation
la perforine et des granzymes susceptibles d’activer les de la technique TUNEL. [94-96] Cependant, deux études analy-
caspases concourent à la mort hépatocytaire. [5] sant des patients à différents stades de la CBP avec cette même
• L’activité des caspases est augmentée, en particulier celle de technique ont estimé que l’apoptose des cholangiocytes était
la caspase 3, au cours de l’hépatite chronique C. [17, 72] exceptionnelle [97, 98] en regard de la nécrose de ces cellules,

4 Hépatologie
Apoptose hépatique ¶ 7-005-A-30

principale cause pour ces auteurs de la disparition des canaux Au cours de l’hémochromatose, il y a plus d’hépatocytes
biliaires. Le mécanisme de l’apoptose des cellules biliaires, si apoptotiques, particulièrement dans la zone péricentrolobulaire,
tant est que son importance soit grande, demeure mal connu. que dans le foie normal, et la surcharge en fer pourrait en être
Certains, ayant constaté une surexpression du récepteur Fas la responsable. [115] Il en est de même pour le cuivre qui
et/ou du granzyme B dans les cellules biliaires ainsi que du s’accumule dans le foie dans la maladie de Wilson. [116]
ligand de Fas dans les monocytes infiltrant les canaux biliai-
res, [94] ont suggéré que leur destruction était secondaire à
l’interaction Fas/ligand de Fas ou à l’action du système Apoptose et transplantation hépatique
perforine-granzyme à l’exemple de ce que l’on a avancé pour la
destruction des hépatocytes dans les hépatites virales chroni- Le rejet de greffe hépatique peut, en plus des lésions hépati-
ques. D’autres, ayant observé une chute de l’expression des ques caractéristiques du rejet, s’accompagner d’une apoptose qui
protéines antiapoptotiques comme bcl-2, [99] qui contrairement atteint séparément les cellules biliaires [117] ou les hépatocytes,
aux hépatocytes est exprimée à l’état normal dans les cellules particulièrement ceux situés dans la zone péricentrolobu-
biliaires, [30] ont avancé que l’apoptose de ces cellules provenait laire [118] ou parfois ensemble les deux cellules [118], l’atteinte
de la disparition de ce moyen de protection, les exposant ainsi étant d’une façon générale plus importante dans les formes
à un stimulus apoptogène sans toutefois expliquer la raison de sévères ou chroniques du rejet. [117-119] Quoique non négligea-
la chute de bcl-2. Peu d’études sont consacrées aux autres ble, l’apoptose hépatocytaire reste modérée (1,2 % des hépato-
maladies cholestatiques : un travail signale qu’il n’y aurait pas cytes en moyenne dans les formes sévères), [118] ce pourcentage
ou peu d’apoptose biliaire dans la cholangite sclérosante augmentant nettement en cas de thrombose artérielle (plus de
primitive, [95] alors que la MCP a été observée dans les cellules 7 %). [118-120] Comme on l’a vu plus haut, l’apoptose pourrait
biliaires de quelques cas de maladie du greffon contre l’hôte. [93, être Fas-dépendante puisque la forme soluble de Fas dans le
100] plasma est significativement augmentée au cours du rejet et que
Le rôle des sels biliaires, qui s’accumulent dans le foie au le récepteur est surexprimé dans les hépatocytes. [73] En réalité,
cours des cholestases et qui pourraient être inducteurs, en plus l’apparition d’une apoptose hépatique au cours du rejet de
de la nécrose, d’une apoptose des hépatocytes, a suscité beau- greffe est liée aux conditions de conservation du foie avant la
transplantation. L’analyse histologique de biopsies hépatiques
coup de travaux expérimentaux. Il est bien établi maintenant
humaines, prélevées immédiatement après la reperfusion du
que certains sels biliaires, comme le glycochénodésoxycho-
greffon et à la suite d’une période d’ischémie de 5 à 20 heures
late [101] (ou à un moindre degré le désoxycholate ou le chéno-
pendant laquelle le greffon était conservé au froid dans la
désoxycholate) sont au moins, in vitro, responsables d’une
solution de Wisconsin, a montré que l’apoptose atteignait
apoptose hépatocytaire, peut-être par l’intermédiaire d’une
toutes catégories de cellules hépatiques, surtout cependant les
surexpression du récepteur Fas, [102] d’un trouble de la perméa-
hépatocytes et les cellules sinusoïdales endothéliales, les cellules
bilité membranaire mitochondriale avec production d’ERO,
biliaires étant beaucoup moins souvent apoptotiques. [121]
sortie cytosolique du cytochrome c et activation des caspa-
L’atteinte apoptotique des cellules endothéliales au cours de
ses. [103] À l’opposé, l’acide ursodésoxycholique, comme son
l’ischémie-reperfusion a été soulignée dans plusieurs travaux
conjugué le plus hydrophile l’acide tauro-ursodésoxycholique, réalisés chez le rat par l’équipe de Clavien [122-124] qui en fait un
inhibe l’apoptose induite par le glycochénodésoxycholate, [103, élément déterminant du succès de la greffe hépatique. Elle ne
104] peut-être par un effet antioxydant, [103] de même d’ailleurs
fait pas cependant l’unanimité, d’autres auteurs estimant que les
que certains autres antioxydants comme l’alphatocophérol. [105] cellules endothéliales meurent par nécrose et que l’apoptose est
C’est cette propriété antioxydante de l’acide ursodésoxycholique rare au cours de l’ischémie-reperfusion. [125]
qui vient récemment d’être démontrée pour expliquer l’effet de
ce sel biliaire dans les cirrhoses biliaires secondaires. [106] C’est
également la propriété antioxydante de la bilirubine qui
pourrait rendre compte de son rôle protecteur. [107] Signalons Apoptose et cancer du foie
enfin que la ligature expérimentale de la voie biliaire principale Toutes les maladies hépatiques mentionnées plus haut ont un
provoque une induction de Fas dans les hépatocytes. [108] aspect commun : l’apoptose est augmentée par rapport au foie
normal. Dans l’hépatocarcinome, le principal cancer du foie,
l’apoptose au contraire tend à diminuer comme le montrent
Apoptose, médicaments et toxiques plusieurs publications, [126-130] bien que d’autres études souli-
gnent que la MCP est augmentée au cours du cancer du
Ce n’est pas l’objet de cette revue de dresser la liste des foie [131, 132] comme on l’observe également dans l’’hépatocar-
molécules qui, au moins in vitro, provoquent une apoptose des cinogenèse expérimentale. [133] Plusieurs autres éléments
hépatocytes, des cellules biliaires ou ses cellules sinusoïdales viennent encore compliquer l’interprétation des discordances
étoilées. Le lecteur trouvera les informations nécessaires dans entre les observations cliniques et expérimentales : par exemple,
plusieurs revues récentes. [3, 4, 50, 51, 109, 110] En effet, on ne alors que certains trouvent que les protéines antiapoptotiques,
trouve pas une bonne correspondance avec ce qui est observé comme bcl-2 ou bcl-xL, sont peu [134] ou pas, [135] voire même
chez l’homme, les hépatites médicamenteuses ou toxiques se sous-exprimées [136] dans l’hépatocarcinome, ce qui ne peut que
caractérisant habituellement par une nécrose hépatique. On favoriser l’apoptose, d’autres au contraire observent une
explique généralement cette discordance en avançant que les surexpression de bcl-2 [137] qui bloque ainsi l’apoptose et
biopsies hépatiques faites habituellement après la phase clinique favorise la prolifération. Il faut remarquer à ce sujet que dans les
de l’hépatite médicamenteuse sous-estiment l’apoptose car lignées d’hépatome humain, bcl-2 et bcl-xL sont surexpri-
celle-ci a disparu du fait de sa fugacité. Néanmoins, pour ne mées, [138, 139] ce qui protège ces lignées d’une apoptose médiée
donner qu’un seul exemple, celui de la tacrine qui est utilisée par Fas alors que la transfection d’oligonucléotides antisens
chez l’homme dans le traitement de la maladie d’Alzheimer et anti-bcl-2 ou anti-bcl-xL réactive leur apoptose. [138, 139] La
qui provoque parfois des hépatites nécrotiques, une étude résistance des lignées d’hépatome à l’apoptose pourrait être mise
récente a montré chez le rat qu’à côté de la nécrose, l’adminis- sur le compte d’une diminution ou d’une perte de l’expression
tration de tacrine entraînait une véritable apoptose hépatocy- de Fas dans les cellules cancéreuses [140-142] avec, selon les
taire, tant sous l’angle morphologique que biochimique. [14] Les études, l’absence de toute mutation du gène Fas [142] ou au
deux points suivants doivent aussi être soulignés : les mito- contraire l’existence de mutations au niveau des exons codant
chondries jouent un rôle déterminant dans l’apoptose d’origine pour la partie intracytoplasmique du récepteur Fas. [143] Là où la
toxique ; [111-113] le récepteur Fas est souvent activé par les situation se complique encore, c’est que le ligand de Fas est
molécules utilisées en chimiothérapie anticancéreuse. [114] retrouvé à des niveaux variables dans les cellules cancéreuses et

Hépatologie 5
7-005-A-30 ¶ Apoptose hépatique

à un niveau particulièrement élevé dans les hépatocytes immé- significative la mortalité provoquée par l’anticorps anti-
diatement adjacents des cellules cancéreuses, [144] ce qui a fait Fas ; [157] de la même façon, l’équipe de Gores a montré avec les
proposer par certains [144] un mécanisme d’autocrinie ou de mêmes oligonucléotides qu’on pouvait réduire l’apoptose
paracrinie pour expliquer l’apoptose survenant au cours des induite par le glycochénodésoxycholate, confirmant ainsi le rôle
cancers du foie. Cependant, dire que la diminution de l’expres- du récepteur Fas pour expliquer l’action proapoptotique de ce
sion de Fas suffit à expliquer la possible diminution de l’apop- sel biliaire. [158] Plus récemment, grâce à la technique des small
tose dans les cancers du foie est probablement trop simple : on interference ribonucleic acid (siRNA), on a réussi à inhiber les
sait que des protéines intervenant dans la voie de Fas, comme acides ribonucléiques messagers (ARNm) de Fas ou de la caspase
8 et à empêcher l’hépatite fulminante provoquée chez la souris
Fas-associated phosphatase (FAP)-1, [142] FLIP, [145] bid [146] ou la
par administration d’anticorps anti-Fas. [159, 160]
caspase 3, [147] sont également altérées. Enfin, l’analyse molécu-
En ce qui concerne les caspases, une étude a rapporté qu’il
laire des gènes dans les nodules cancéreux a montré récemment était possible d’inhiber les lésions apoptotiques provoquées par
que l’expression du gène de la protéine HSP70, une autre l’ischémie-reperfusion en administrant à l’animal des tripeptides
protéine antiapoptotique, était élevée dans le cancer du de synthèse, comme le ZVAD-fmk, qui bloquent l’activité des
foie. [148] caspases. [161] Un laboratoire pharmaceutique californien
propose, depuis plusieurs années, des inhibiteurs non protéiques
de caspases, de première [162] ou de deuxième génération (l’IDN-
Apoptose et fibrose hépatique 6556), [163] qui ont fait preuve de leur efficacité dans le modèle
d’hépatite fulminante provoquée chez la souris par administra-
La fibrose hépatique est la lésion hépatique la plus commu- tion d’anticorps anti-Fas, que l’inhibiteur soit administré avant
nément observée dans les maladies chroniques du foie, quelle l’anticorps ou après la constitution de l’hépatite. [162] L’inhibi-
qu’en soit l’origine. Depuis ces dernières années, on s’accorde à teur IDN-6556 qui se concentre spécifiquement dans le foie et
penser que l’apoptose des cellules sinusoïdales étoilées pourrait ne semble pas toxique est également efficace dans le traitement
jouer un rôle important dans la régression de la fibrose hépati- des lésions d’ischémie-reperfusion. [163] Des essais cliniques avec
que. [113] En effet, alors qu’on sait que ces cellules ont un rôle cet inhibiteur sont en cours : par exemple, on vient de rapporter
que pris oralement pendant 14 jours, l’IDN-6556 était bien
essentiel dans la fibrogenèse quand elles sont activées, plusieurs
toléré et diminuait de façon significative le taux sérique des
travaux ont montré chez le rat que la régression de la fibrose
transaminases hépatiques chez les patients présentant une
après ligature du cholédoque s’accompagnait d’une augmenta-
hépatite virale chronique C. [164]
tion significative de l’apoptose des cellules étoilées. [149, 150] Ces À l’opposé, augmenter l’apoptose dans le but de contrebalan-
cellules expriment, en plus du récepteur Fas, [151] les récepteurs cer la prolifération excessive qui survient dans le cancer du foie
pour TRAIL, [152] ce qui ouvre une possible perspective théra- rentre pour l’instant dans le cadre plus général de la chimiothé-
peutique. Dans ce contexte, on vient de proposer d’utiliser une rapie anticancéreuse dont l’hépatocarcinome n’est qu’un cas
toxine fongique, la gliotoxine, capable in vitro de provoquer particulier. Si, comme il a été dit plus haut, de très nombreuses
une apoptose des cellules étoilées, tant humaines que de molécules employées en chimiothérapie sont capables de
rat. [153] provoquer in vitro une apoptose des lignées d’hépatome
humain, aucune d’entre elles n’a été encore utilisée pour le
traitement du cancer du foie chez l’homme. Il est vrai qu’on se
■ Premières tentatives heurte là au problème des effets collatéraux de la chimiothéra-
pie anticancéreuse, les molécules efficaces sur les lignées
de traitement de l’apoptose d’hépatome l’étant aussi sur les hépatocytes normaux. Parmi les
tentatives qui visent à contourner cette importante difficulté, on
hépatique peut citer trois travaux récents, deux qui privilégient par
technique de génie génétique l’action du ligand de TRAIL car
Il n’y a pas, à l’heure actuelle, de traitement de l’apoptose ses récepteurs spécifiques ne sont exprimés pour certains que
hépatique chez l’homme. Deux possibilités existent cependant dans les cellules cancéreuses hépatiques, [165, 166] et un qui
qui ont donné lieu, surtout pour la première, à de nombreux montre qu’en transfectant les siRNA de la cycline E, surexpri-
travaux expérimentaux : on peut en effet diminuer ou inhiber mée dans certaines lignées d’hépatome humain, on peut
l’apoptose qui survient dans les hépatites fulminantes, aiguës ou bloquer la prolifération de ces cellules et en provoquer
chroniques ou au contraire chercher à l’augmenter dans les l’apoptose. [167]
hépatocarcinomes pour contrecarrer la prolifération cancéreuse
et rétablir l’homéostasie cellulaire.
Deux voies de recherche différentes sont poursuivies pour
inhiber l’apoptose, l’une au niveau des gènes contrôlant
l’apoptose, l’autre au niveau des caspases.
Il y a maintenant 8 ans que l’équipe d’Axel Khan a montré
qu’on pouvait complètement éviter, chez la souris, l’hépatite
fulminante induite par administration d’un anticorps agoniste ■ Références
anti-Fas ainsi que la mort de l’animal si, au préalable, on avait
[1] Kerr JFR, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis: a basic biological
surexprimé par transgenèse chez cet animal le gène antiapopto- phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br
tique bcl-2. [154] Cette première observation a permis à la même J Cancer 1972;26:239-57.
équipe de développer une voie de recherche originale dans le [2] Biava C, Mulkhova-Montiel M. Electron microscopic observations on
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à la multiplication de ces cellules dans le foie. [155, 156] D’autres [6] Kanzler S, Galle PR. Apoptosis and the liver. Cancer Biol 2000;10:
équipes se sont intéressées non pas aux gènes de l’apoptose 173-84.
mais aux voies signalétiques de la mort cellulaire : par exemple, [7] Columbano A, Ledda-Columbano GM, Coni PP, Fora G, Liguori C,
on a montré qu’en utilisant des oligonucléotides antisens Santa Cruz G, et al. Occurrence of cell death (apoptosis) during the
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Apoptose hépatique ¶ 7-005-A-30

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G. Feldmann, Professeur (feldmann@bichat.inserm.fr).


Inserm U 481, Faculté de médecine Xavier-Bichat, 16, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France.

Disponibles sur www.emc-consulte.com


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10 Hépatologie
 7-005-A-35

Fibrose hépatique
S. Lemoinne, A. Cadoret, N. Bosselut, C. Housset, D. Wendum, D. Thabut

La sévérité des maladies chroniques du foie, véritable enjeu de santé publique, est liée à leur caractère
fibrosant. Les travaux de recherche effectués ces dernières années ont permis de mieux caractériser les
acteurs cellulaires et moléculaires de la fibrose. Ce sont les myofibroblastes hépatiques qui, sous l’influence
de facteurs profibrosants tels que le transforming growth factor ␤ ou le platelet-derived growth factor,
s’accumulent et synthétisent en excès les composants de la matrice extracellulaire responsables de la
fibrose. En pratique clinique, l’évaluation de la fibrose a été améliorée par le développement de méthodes
non invasives : les algorithmes de paramètres sériques et l’élastométrie impulsionnelle. La prise en charge
thérapeutique de la fibrose comprend le traitement de la cause, le traitement des comorbidités et le
traitement antifibrosant. À ce jour, les traitements antifibrosants ne sont administrés qu’au cours d’essais
cliniques, mais la richesse des études en cours sur de nouvelles pistes thérapeutiques fait apparaître des
traitements ciblés prometteurs pour l’avenir.
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Mots-clés : Fibrose hépatique ; Myofibroblastes ; Cirrhose ; Traitement antifibrosant

Plan Elles sont de plus en plus fréquentes d’une part dans les pays
occidentaux en raison d’une prévalence élevée de l’hépatite C
■ Introduction 1 (environ 1 % de la population) et du syndrome métabolique avec
le risque de non alcoholic steato-hepatitis (NASH) qui lui est associé,
■ Physiopathologie de la fibrose : mécanismes cellulaires mais également dans les pays en voie de développement dans les-
et moléculaires 1 quels la prévalence de l’hépatite B est importante [1] . Pour donner
Composition et localisation de la fibrose 1 un exemple chiffré de la prévalence de la fibrose, nous pouvons
Cellules fibrogéniques 2 citer une étude française qui a permis d’estimer la prévalence
Mécanismes d’activation des cellules fibrogéniques 2 d’une fibrose avancée (supérieure ou égale à F2) à 2,8 % dans la
Médiateurs moléculaires 3 population générale à partir de FibroTest® réalisés dans une popu-
■ Diagnostic de la fibrose 3 lation de 7 482 sujets bien portants, âgés de plus de 40 ans. Dans
Intérêt clinique de l’évaluation de la fibrose 3 cette étude, les causes de fibrose avancée les plus fréquentes étaient
Méthode invasive d’évaluation de la fibrose : ponction biopsie la NASH et la maladie alcoolique du foie [2] . Par ailleurs, à l’ère de
hépatique 3 la médecine préventive, il est nécessaire que l’intervention thé-
Méthodes non invasives d’évaluation de la fibrose 4 rapeutique se fasse avant l’installation de la cirrhose. En effet, le
■ Traitement spécifique de la fibrose 5 seul traitement proposé aujourd’hui pour la cirrhose est la trans-
Traitement de la cause 5 plantation hépatique ; or ce traitement est grevé d’une importante
Traitement des comorbidités et mesures hygiénodiététiques 6 morbidité et son accès est limité du fait de la pénurie d’organes.
Traitements spécifiques antifibrosants 6 Mieux comprendre la fibrose hépatique pour développer de

nouveaux moyens thérapeutiques est donc indispensable.
Conclusion 6

 Physiopathologie de la fibrose :
 Introduction
mécanismes cellulaires
La fibrose est une lésion élémentaire commune à toutes les et moléculaires
maladies chroniques du foie, quelle que soit leur cause. Jusqu’à
un stade avancé, la fibrose est asymptomatique et n’est donc Composition et localisation de la fibrose
diagnostiquée que si elle est expressément recherchée. Son his-
toire naturelle est la progression lente jusqu’à la cirrhose où vont La matrice extracellulaire (MEC) est un réseau moléculaire très
apparaître les complications qui vont rendre la maladie symp- organisé, composé de collagènes, glycosaminoglycanes, protéo-
tomatique : insuffisance hépatocellulaire, hypertension portale glycanes et glycoprotéines, qui permet l’intégrité fonctionnelle et
ou carcinome hépatocellulaire. Aujourd’hui, les maladies chro- structurale du parenchyme hépatique. Dans le foie sain, la MEC
niques du foie constituent un véritable enjeu de santé publique. représente moins de 3 % de la superficie d’une section de foie et

EMC - Hépatologie 1
Volume 7 > n◦ 4 > octobre 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1976(12)59788-3
7-005-A-35  Fibrose hépatique

est localisée principalement dans les espaces portes, autour des Plus récemment, les fibroblastes portaux ont été impliqués
veines centrolobulaires et en très faible quantité dans les espaces dans la fibrose hépatique et différents arguments plaident en
périsinusoïdaux. La fibrose résulte de modifications surtout quan- faveur d’un rôle important de ces cellules [8] . Tout comme les CEF,
titatives mais aussi qualitatives de la MEC. en condition de pathologie chronique du foie, les fibroblastes
La distribution initiale des dépôts fibreux dépend de l’étiologie portaux sont capables de s’activer en myofibroblastes. La loca-
de la maladie. Au cours des hépatites virales chroniques, une hépa- lisation de ces cellules dans l’espace porte en fait des candidats
tite d’interface et des ponts de nécrose apparaissent, la fibrose se particulièrement pertinents pour le développement des fibroses
localise initialement dans les espaces portes avant de former des biliaires. Dans le cas de la cirrhose biliaire primitive, on observe
septa entre les espaces portes et les veines centrolobulaires. Dans ainsi une colocalisation de l’expression de collagène 1 avec les
les maladies biliaires, la réaction ductulaire est associée à un dépôt fibroblastes portaux [9] . Par ailleurs, ces cellules sécrètent de nom-
de fibrose périportal qui s’étend pour former des ponts fibreux breux facteurs contribuant à la fibrose (facteurs de croissance,
entre les espaces portes. Dans la maladie alcoolique ou la NASH, cytokines) [10] .
la fibrose est périsinusoïdale et se développe autour des hépato- Cependant, les données acquises sur les myofibroblastes por-
cytes. Dans tous les cas, plus la maladie fibrosante avance, plus les taux sont loin d’égaler celles qui concernent les CEF et l’étude de la
dépôts de collagène évoluent vers des ponts fibreux délimitant les contribution relative de ces deux populations de myofibroblastes
nodules de régénération caractéristiques de la cirrhose. est rendue difficile par l’absence de marqueurs fiables. En effet, les
marqueurs proposés pour les CEF (desmine, glial fibrillary acidic
protein) ou pour les myofibroblastes portaux (fibuline 2, élastine)
Cellules fibrogéniques chez le rat ne sont pas toujours utilisables chez l’homme (desmine)
ou font l’objet de résultats discordants d’une étude à l’autre [11, 12] .
Quelle que soit l’étiologie, la fibrose hépatique est produite Une étude comparative de ces deux populations myofibroblas-
par une population hétérogène de myofibroblastes, caractéri- tiques a récemment permis de proposer la cytoglobine comme un
sés par l’expression d’une protéine particulière du cytosquelette, nouveau marqueur discriminant des CEF activées par rapport aux
l’actine alpha de type musculaire lisse. Les myofibroblastes sont myofibroblates portaux [13] .
des cellules prolifératives et contractiles qui contribuent active- En fait, les études immunohistochimiques réalisées chez
ment à la progression des maladies chroniques du foie par la l’homme et les modèles animaux identifient trois populations
synthèse accrue de MEC et celle de nombreux médiateurs molécu- de myofibroblastes : les myofibroblastes localisés dans les sinu-
laires. Absentes du foie sain, ces cellules peuvent avoir différentes soïdes dérivant clairement des CEF, les myofibroblastes septaux
origines puisqu’elles peuvent dériver de la transdifférenciation pour lesquels une origine portale est suggérée et les myofibro-
(« activation ») de différents précurseurs cellulaires. Les cellules blastes d’interface dont l’origine est moins certaine [14] . Ainsi,
étoilées du foie (CEF) ont été les premiers de ces précurseurs à être d’autres sources ont été proposées pour les cellules fibrogéniques,
identifiés et ont fait l’objet d’un grand nombre d’études au cours mais leur contribution à la fibrose paraît limitée (cellules dérivant
de ces 20 dernières années. Ces cellules mésenchymateuses repré- de la moelle osseuse, fibrocytes) ou reste controversée (cellules
sentent environ 5 % des cellules hépatiques et sont localisées dans épithéliales biliaires ou hépatocytes subissant une transition épi-
l’espace de Disse entre les cellules endothéliales sinusoïdales et les théliomésenchymateuse).
hépatocytes [3] . Dans le foie sain, les CEF sont à l’état quiescent
et jouent un rôle dans le stockage de la vitamine A, présente sous
forme de gouttelettes lipidiques dans leur cytoplasme. Ces cellules Mécanismes d’activation des cellules
présentent une morphologie caractéristique avec de longs pro- fibrogéniques
longements cytoplasmiques qui sont en contact avec les cellules
environnantes. Ce contact étroit avec les cellules endothéliales Bien que la plupart des facteurs étiologiques de la fibrose
sinusoïdales, ainsi que leur sécrétion d’endothéline et de vascular agissent par des mécanismes différents, les lésions initiales
endothelial growth factor (VEGF), a conduit à considérer ces cellules des hépatocytes ou des cellules épithéliales biliaires restent le
comme les péricytes du foie, régulant notamment le débit sanguin dénominateur commun de toutes ces pathologies conduisant à
et l’angiogenèse. l’activation des cellules fibrogéniques.
Lors des atteintes hépatiques chroniques, les CEF subissent des Le développement d’un stress oxydatif est fortement associé
modifications morphologiques et phénotypiques. Elles perdent à la fibrose alcoolique. Le métabolisme de l’éthanol dans les
leurs gouttelettes de vitamine A, acquièrent des propriétés prolifé- hépatocytes conduit à la production d’acétaldéhyde et de radi-
ratives, contractiles et migratoires, synthétisent la MEC et libèrent caux libres oxygénés qui vont activer les cellules fibrogéniques
des cytokines pro-inflammatoires, profibrogéniques et promitogé- indirectement via la stimulation des cellules de Kupffer et la
niques. libération de cytokines pro-inflammatoires et profibrogéniques
Il est aujourd’hui établi que la fibrogenèse hépatique par ces cellules, mais également de manière directe en agissant
s’accompagne d’un processus d’angiogenèse qui consiste en la sur l’expression de gènes critiques (collagène 1, monocyte che-
formation de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux préexis- motactic protein 1 [MCP1], etc.). Par ailleurs, l’alcool altère la
tants. Plusieurs éléments attestent de cette angiogenèse qui évolue population bactérienne et la perméabilité de l’intestin, condui-
parallèlement à la fibrogenèse : d’abord l’analyse histologique des sant à une augmentation d’endotoxines bactériennes dans le foie
foies fibrotiques montre le développement d’un réseau vasculaire qui activent les cellules de Kupffer et leur production de radi-
abondant et anarchique ; deuxièmement, l’analyse en biologie caux libres oxygénés. Ces endotoxines bactériennes vont égale-
moléculaire montre que le foie fibrotique surexprime des mar- ment se lier aux Toll-like receptors (TLR) exprimés à la surface
queurs proangiogéniques tels que le VEGF. Deux mécanismes des CEF.
justifient le développement de cette angiogenèse : Dans le cas de la NASH, les mécanismes sont moins bien connus,
• l’angiogenèse fait partie de la réponse à l’inflammation et du mais un modèle en deux temps est généralement proposé avec,
processus de cicatrisation qui est déclenché en cas de lésion dans un premier temps, le développement de la stéatose, lié à un
chronique du foie ; régime riche en graisse. L’accumulation d’acides gras libres aboutit
• l’angiogenèse est stimulée par l’hypoxie associée la fibrose. dans un deuxième temps à la formation de radicaux libres oxygé-
Cette angiogenèse a deux conséquences : l’aggravation de la nés, à l’origine d’un stress oxydatif, et à la synthèse de cytokines
fibrose et la genèse de l’hypertension portale [4] . pro-inflammatoires.
Les CEF activées jouent également un rôle dans cette angioge- Les hépatocytes sont les cellules cibles des virus des hépatites B
nèse pathologique. En condition hypoxique ou lors de la fibrose, et C (VHB et VHC), et ce sont certainement ces lésions hépatocy-
ces cellules secrètent des facteurs proangiogéniques [5, 6] et une taires qui sont à l’origine de l’activation des cellules fibrogéniques.
étude a récemment montré que l’inhibition de la fibrose par le Les mécanismes de cette activation restent peu connus, car il
sorafénib dans un modèle animal est associée à une diminution n’existe pas de modèles animaux présentant une infection virale
de l’angiogenèse et de la sécrétion d’angiopoïétine 1 par les CEF persistante. Néanmoins, des travaux récents ont montré que le
activées [7] . virus de l’hépatite C (VHC) entraînait un stress oxydatif [15] dont

2 EMC - Hépatologie
Fibrose hépatique  7-005-A-35

l’effet profibrogénique a été discuté (cf. supra). De plus, il semble


que plusieurs protéines virales du VHC soient capables de stimuler
directement les CEF en culture [16] .
Les maladies cholestatiques sont caractérisées par une réaction
ductulaire, c’est-à-dire une prolifération accrue des cellules épi-
théliales biliaires. Ces cellules synthétisent de nombreux facteurs
de croissance et cytokines qui agissent sur l’activation des fibro-
blastes portaux, leur prolifération et leur migration [10, 17] . Si le rôle
des acides biliaires semble plutôt indirect via l’atteinte des hépa-
tocytes, ils seraient toutefois capables d’induire directement la
prolifération des CEF activées [18] .

Médiateurs moléculaires
Comme dans la plupart des autres tissus, le transforming growth
factor β1 (TGF-␤1) est la molécule fibrogénique majeure dans le
foie. Ce facteur est synthétisé principalement par les cellules de Figure 1. Coupe de biopsie hépatique colorée par le rouge Sirius avec
Kupffer et les myofibroblastes eux-mêmes. Il stimule l’activation présence d’une cirrhose (score Métavir F4 ; score d’Ishak F6).
des CEF et la synthèse des protéines de la MEC. Les stratégies
visant à inhiber le TGF-␤1 ou à moduler ses voies de signalisation
Tableau 1.
diminuent la fibrose dans des modèles animaux [19] .
Score histologique d’Ishak de fibrose hépatique.
Le platelet-derived growth factor (PDGF) est un puissant mitogène
pour les myofibroblastes. L’isoforme la plus impliquée est le PDGF- Score Correspondance
BB. Son expression augmente lors de l’activation des CEF et est d’Ishak Métavir
corrélée au degré de fibrose [20] . 0 Absence de fibrose F0
Parmi les autres cytokines dont le rôle-clé dans la fibrose est
clairement démontré par les études in vitro et in vivo, citons la 1 Fibrose périportale intéressant une F1
MCP1, la leptine et l’angiotensine II qui sont profibrosantes, tan- minorité des espaces portes sans septa
dis que l’interleukine 10, l’interféron ␥ ou encore l’adiponectine 2 Fibrose périportale intéressant une F1
ont un effet antifibrosant. Le rôle critique de certaines de ces majorité des espaces portes sans septa
molécules en fait des cibles de choix pour la mise en place de
3 Fibrose périportale avec quelques septa F2
traitements antifibrosants (cf. infra).
4 Fibrose septale (nombreux septa) sans F3
cirrhose
 Diagnostic de la fibrose 5 Fibrose septale (nombreux septa) avec F4
quelques nodules (cirrhose incomplète)
Intérêt clinique de l’évaluation de la fibrose 6 Cirrhose F4
Plusieurs motivations justifient l’évaluation du degré de fibrose
des patients atteints d’une hépatopathie chronique.
Premièrement, le degré de fibrose représente une indication Tableau 2.
thérapeutique dans le cas des hépatites virales chroniques B Score histologique Métavir de fibrose hépatique.
et C. En effet, le traitement antiviral n’est indiqué qu’à par-
0 Absence de fibrose
tir d’un stade de fibrose F2. De plus, la réévaluation de la
fibrose au cours du traitement permet de mesurer l’efficacité de 1 Fibrose portale sans septa
celui-ci. 2 Fibrose portale avec quelques septa
Deuxièmement, l’évaluation de la fibrose permet de rechercher
la cirrhose. Cette information est primordiale car s’il y a cirrhose la 3 Fibrose septale (nombreux septa) sans cirrhose
surveillance est différente, nécessitant en particulier le dépistage 4 Cirrhose
des varices œsophagiennes et du carcinome hépatocellulaire, et
ce de façon bien codifiée.
Enfin, le degré de fibrose en lui-même représente un critère pro-
nostique de la maladie hépatique. En effet, les marqueurs non Parmi elles, le rouge Sirius est la méthode le plus couramment
invasifs de fibrose sont capables de prédire la mortalité et les utilisée. Cette coloration est facile à réaliser et donne un très bon
complications de l’hépatite chronique C [21] . contraste (rouge sur fond jaune) (Fig. 1).
L’évaluation de la fibrose sur une coupe ne prend pas seulement
en compte la quantité de dépôts, mais également la topographie
Méthode invasive d’évaluation de la fibrose : et la distribution, l’étendue des dépôts, ainsi que les modifica-
tions éventuelles de l’architecture du parenchyme. Il ne s’agit
ponction biopsie hépatique donc pas d’une mesure, mais bien d’une lecture, d’une interpréta-
La biopsie hépatique est encore souvent considérée comme la tion prenant en compte des paramètres quantitatifs et qualitatifs.
méthode de référence pour l’évaluation de la fibrose hépatique. L’évaluation histopathologique de la fibrose est exprimée à l’aide
En effet, la biopsie à l’aiguille développée depuis 1958, simple, de scores définissant différents stades de la maladie hépatique.
rapide, efficace, a constitué à l’époque une véritable révolution en Ces scores sont différents en fonction de l’étiologie. Ils per-
hépatologie. Néanmoins, cette technique est loin d’être parfaite mettent une certaine standardisation dans la manière d’évaluer
et souffre de certains inconvénients. la fibrose et dans l’expression du résultat. Pour les hépatites chro-
niques virales, les scores Métavir et d’Ishak sont les plus répandus
Évaluation de la fibrose hépatique (Tableaux 1, 2) [22, 23] .
Ces scores ont une bonne reproductibilité inter- et intraobserva-
sur prélèvements biopsiques teurs. Ils sont semi-quantitatifs. Le chiffre assigné au score définit
L’évaluation de la fibrose sur des coupes tissulaires d’une biopsie une catégorie de patients et non une quantité de fibrose : F4 ne
hépatique nécessite la réalisation, en plus des colorations histo- correspond pas au double d’une fibrose F2.
logiques standards, de colorations de la MEC (colorations de la Il est possible également d’évaluer la fibrose par une quantifica-
fibrose : trichrome de Masson, Van Gieson, rouge Sirius, etc.). tion morphométrique qui consiste à calculer par l’analyse d’image

EMC - Hépatologie 3
7-005-A-35  Fibrose hépatique

à l’aide d’outils informatiques l’aire de fibrose présente sur la hépatite C aggravant le pronostic, présence de lésions d’hépatite
coupe examinée. Cette méthode a l’avantage d’être moins sub- d’interface diffuse dans les cirrhoses biliaires primitives associées
jective que les scores de fibrose puisqu’elle est semi-automatisée. à un moins bon pronostic, etc. [32, 33] .
Bien qu’il existe une corrélation statistique entre le score de fibrose
et la quantité de fibrose évaluée par morphométrie, cette relation
n’est pas linéaire et il existe un chevauchement entre les mesures Méthodes non invasives d’évaluation
de surface de la fibrose dans les différents stades, surtout dans
les stades débutants [24, 25] . Cette quantification morphométrique de la fibrose
n’est pas réalisée en routine mais est réservée pour l’instant aux
Tests sériques
études cliniques.
L’évaluation non invasive de la fibrose hépatique par le cal-
Principaux inconvénients de la biopsie hépatique cul de scores sériques s’est beaucoup développée ces dernières
années, essentiellement en Europe. L’intérêt de ces scores repose
Inconvénients liés au geste sur le fait qu’aucun marqueur isolé de fibrose hépatique n’est
La biopsie hépatique transpariétale est un geste invasif avec des capable de prédire le stade de fibrose de manière suffisamment
risques de complications. La complication mineure la plus fré- sensible et spécifique, mais que, en revanche, leur association
quente est la douleur. Des complications graves, le plus souvent et leur pondération au sein d’un algorithme permet d’atteindre
hémorragiques (hématome, hémopéritoine, etc.), surviennent des performances diagnostiques suffisantes et d’éviter un certain
dans 0,3 % à 0,5 % des cas. La mortalité est rare mais existe ; le nombre de biopsies hépatiques.
chiffre habituellement indiqué dans la littérature est de moins de Le plus connu et le plus utilisé d’entre eux est le FibroTest® .
0,01 % (1/10 000) [26] . Ce test, développé en 2001 par une équipe française, est un
algorithme utilisant cinq marqueurs sériques qui sont ajustés sur
Inconvénients liés à l’échantillonnage
le genre et l’âge : alpha-2-macroglobuline, apolipoprotéine A1,
L’évaluation de la fibrose sur une biopsie hépatique repose sur haptoglobine, gamma-glutamyl transférase (GGT), et bilirubine
le concept de « sondage » : un échantillon de foie est prélevé et totale [34] . Le calcul du score en ligne fournit le résultat du score
analysé, le résultat sur cet échantillon étant le reflet de la tota- compris entre 0 et 1 (il a été fixé un seuil de 0,48 pour le diagnostic
lité de l’organe. Il est estimé qu’une biopsie hépatique à l’aiguille de fibrose avancée F2 et de 0,74 pour le diagnostic de cirrhose),
représente environ 1/50 000 du foie. l’interprétation du résultat en équivalent Métavir (F0-F4) et la
Quand peut-on dire qu’une biopsie est représentative (prélève- validation par un système expert qui permet de détecter les faux-
ment adéquat) ? La réponse n’est pas univoque. Cela dépend, positifs et les faux-négatifs liés à une variation importante de l’un
entre autres, de l’hépatopathie sous-jacente, car certaines patholo- des paramètres du score. En effet, la diminution de l’haptoglobine
gies hépatiques, en particulier les maladies biliaires, sont connues en cas d’hémolyse ou l’élévation de la bilirubine en cas de mala-
pour s’accompagner d’une répartition particulièrement hétéro- die de Gilbert, de cholestase extrahépatique, d’hépatite aiguë ou
gène de la fibrose dans le foie [27] . de prise médicamenteuse peuvent faussement augmenter le résul-
Quelle est la longueur suffisante d’une biopsie ? Là encore, il n’y tat du FibroTest® . Au contraire, l’élévation de l’haptoglobine dans
a pas de réponse unique. La longueur minimale acceptable est sou- un contexte inflammatoire peut diminuer le résultat du test et
vent estimée à 15 mm, ou 11 espaces portes complets, ou 1 cm avec donc sous-estimer la fibrose. La plupart du temps, on prescrit, en
au moins six espaces portes complets [26, 28] . De très petites biopsies plus du FibroTest® , un deuxième examen non invasif évaluant la
peuvent apporter des éléments diagnostiques positifs importants. fibrose hépatique (par exemple : Fibroscan® ). Si les deux tests non
En particulier, un diagnostic de cirrhose, même s’il est fait sur de invasifs vont dans le même sens, on peut ainsi conclure sur le
très petits fragments, est très spécifique. Cependant, le principal degré de fibrose, en se passant de l’histologie. En revanche, si les
défaut des petits prélèvements est le risque de faux-négatifs et de deux tests non invasifs sont discordants, on discute d’abord de
sous-évaluation des lésions [29] . l’interprétabilité de ces résultats et ensuite en fonction de chaque
De manière générale, il est montré que 20 à 25 mm est une lon- situation clinique on apprécie l’intérêt de réaliser une ponction
gueur assurant une bonne fiabilité de l’évaluation de la fibrose, en biopsie hépatique [35] . Le FibroTest® a initialement été mis au
particulier pour les hépatites chroniques C [25, 26] . La largeur de la point dans une population de malades atteints d’hépatite chro-
biopsie est également importante à prendre en compte car il a été nique C [34, 36, 37] , et a ensuite été évalué dans les autres pathologies
montré que l’analyse des biopsies de longueur ou largeur insuffi- hépatiques chroniques : l’hépatite chronique B, la co-infection
sante conduisait à une sous-estimation de la fibrose [29] . L’idéal est VHB–virus de l’immnuodéficience humaine (VIH), la co-infection
donc d’obtenir des biopsies larges et longues : les aiguilles de 16 G VHC-VIH, la maladie alcoolique du foie, la NASH et la cirrhose
sont recommandées pour l’évaluation des hépatopathies chro-
biliaire primitive [38–44] . À l’image du FibroTest® , d’autres tests ont
niques [26] . Les biopsies transjugulaires sont habituellement de fin
été élaborés et peuvent être réalisés de façon conjointe pour mieux
calibre et fragmentées. L’interprétation de ces prélèvements est
caractériser l’hépatopathie : ActiTest® , SteatoTest® , NASHTest® ,
donc plus difficile [30] .
ASHTest® .
Inconvénients liés à l’interprétation Le Fibromètre® est un autre score sérique de fibrose hépa-
L’évaluation de la fibrose sur coupe tissulaire prend en compte tique. Il combine l’alpha-2-macroglobuline, l’acide hyaluronique,
des éléments quantitatifs et qualitatifs évalués par un patho- l’aspartate aminotransférase, l’urée, la bilirubine totale, la GGT,
logiste. Elle est donc sujette à interprétation et variabilité. la numération plaquettaire, et le taux de prothrombine avec un
L’utilisation de scores de fibrose standardise l’évaluation des ajustement sur le genre et l’âge. Comme pour le FibroTest® , le
lésions et tous les scores utilisés actuellement ont été conçus pour Fibromètre® doit être interprété en prenant en compte la possible
assurer une bonne reproductibilité inter- et intraobservateurs. variation de l’un de ses paramètres par une affection intercur-
L’expérience et la spécialisation dans la lecture des biopsies est rente ou la prise de médicaments. Le calcul du Fibromètre®
également un facteur important de reproductibilité et de fiabilité effectué en ligne fournit le résultat entre 0 et 1, son interpré-
de l’évaluation histopathologique [31] . tation en équivalent Métavir, ainsi que sa validation par un
système expert comparable à celui du FibroTest® . Initialement
développé et validé dans le cadre de l’hépatite chronique C [36, 37] ,
Avantages de la biopsie hépatique ce score propose désormais une formule adaptée à chaque étiolo-
Les principaux avantages tiennent à l’évaluation concomitante gie d’hépatopathie chronique : le Fibromètre® V pour les hépatites
d’autres lésions que la fibrose. Ce sont toutes les lésions tissulaires virales, le Fibromètre® A pour la maladie alcoolique du foie, le
qui sont évaluées sur le prélèvement. En effet, la pathologie hépa- Fibromètre® S pour la NASH.
tique ne se limite pas uniquement à la fibrose. La biopsie apporte Enfin, l’Hépascore® est un algorithme calculé avec la pon-
donc d’autres informations qui sont souvent essentielles pour le dération de l’alpha-2-macroglobuline, l’acide hyaluronique, la
pronostic de la pathologie et/ou la prise en charge du patient : bilirubine totale, la GGT avec ajustement sur l’âge et le sexe. Sa
par exemple, présence de lésions de stéatohépatite associées à une formule est publiée et est libre d’utilisation : Hépascore = y/1 + y,

4 EMC - Hépatologie
Fibrose hépatique  7-005-A-35

avec y = exp [-4,185818 - 0,0249 âge (années) + 0,7464 sexe (M = 1, atteints d’hépatite chronique C non traitée, sans comorbidité. En
F = 0) + 1,0039 alpha2-macroglobuline (g/l) + 0,0302 acide hyalu- juin 2011, ces quatre tests ont été inscrits à la Nomenclature des
ronique (␮g/l) + 0,0691 bilirubine (␮mol/l) - 0,0012 GGT (UI/l)], actes de biologie médicale et sont désormais pris en charge par
mais son interprétation et sa validation restent à l’appréciation du l’assurance-maladie dans le cadre de l’indication recommandée
biologiste et du clinicien car il n’existe pas pour ce score de sys- par l’HAS et dans la limite d’une fois par an.
tème expert permettant d’alerter sur les risques de faux-positifs ou
de faux-négatifs. La mesure des paramètres peut être effectuée à Autres méthodes non invasives d’évaluation
partir d’un seul tube de prélèvement sur un seul automate multi-
paramétrique, ce qui facilite son utilisation [45] . Comme pour les de la fibrose
scores précédents, l’Hépascore® a été mis au point dans une popu- Récemment, les progrès de l’imagerie ont permis de développer
lation de malades atteints d’hépatite C chronique [46] , puis évalué de nombreuses techniques non invasives d’évaluation de la fibrose
et validé dans d’autres pathologies : co-infection VIH-VHC [39] ou hépatique.
VIH-VHB [41] .
Acoustic radiation force impulse elastography
Grâce à un module d’échographe standard, la sonde d’ultrasons
Élastométrie impulsionnelle produit automatiquement une onde de pouls qui génère des shear
Le Fibroscan® est un appareil qui permet de mesurer l’élasticité waves ou ondes de stress qui vont se propager dans le foie. La
du foie en envoyant une onde mécanique indolore dont la pro- vitesse de propagation de ces ondes, mesurée en m/s, augmente
pagation dans le tissu hépatique est suivie par ultrasons. Plus le avec la fibrose. Contrairement au Fibroscan® , on peut choisir le
foie est fibreux donc dur, plus l’onde mécanique se déplace rapide- site et la profondeur de la mesure sur l’image échographique 2D
ment. Le résultat est exprimé en kPa. Pour l’hépatite chronique C, du foie. Une vitesse supérieure à 1,2 m/s correspond à un stade
une valeur au-dessus de 7 kPa est associée à un score de fibrose F2 et une vitesse supérieure à 1,8 m/s correspond à un stade F4.
supérieur ou égal à F2, une valeur supérieure à 14 kPa est asso- Cette technique pourrait à l’avenir remplacer le Fibroscan® car elle
ciée à un score de fibrose F4. Les valeurs des seuils diagnostiques donne des résultats comparables avec une faisabilité supérieure
varient en fonction de l’étiologie de l’hépatopathie sous-jacente, (moins d’échec de mesure que le Fibroscan® ) et un accès plus
ce qui constitue un inconvénient pour l’interprétation de cet facile (en effet, il suffit de disposer d’un module d’échographie
examen. Pour que le test soit jugé valide, il faut qu’il remplisse plu- standard) [60–62] .
sieurs conditions : taux de réussite supérieur à 60 %, au moins dix
mesures valides, inter quartile range inférieur à 30 % de la médiane Élastographie par résonance magnétique
du chiffre d’élasticité [47] . Cette technique, couplée à l’IRM standard, a l’avantage de réa-
Le Fibroscan® a été validé pour l’évaluation de la fibrose dans liser, en même temps que la mesure de la fibrose, une analyse
l’hépatite C [48] , l’hépatite B [49] , les hépatopathies biliaires [50, 51] , la morphologique précise du foie, participant ainsi au bilan étiolo-
maladie alcoolique du foie [52] et la NASH [53] . gique de l’hépatopathie et à la recherche de carcinome hépato-
Le Fibroscan® possède néanmoins quelques limites. La première cellulaire [63] .
est son manque d’accessibilité car pour l’instant très peu de centres
en sont équipés. La deuxième limite est sa faisabilité : en effet, Supersonic shear imaging
cet examen n’est parfois pas réalisable, en particulier chez les Cette méthode, initialement développée pour l’analyse des
patients en surpoids ou obèses. Ce dernier inconvénient serait tumeurs du sein, va permettre d’établir une carte d’élasticité du
contourné par la mise au point d’une sonde « XL probe » pour foie en mesurant la vitesse de propagation d’ondes générées, non
permettre de réaliser une élastométrie chez les patients obèses [54] , pas à l’extérieur du corps comme pour les méthodes évoquées pré-
mais les résultats de cette technique ne sont pas validés [55] . La cédemment, mais cette fois à l’intérieur du tissu hépatique [64, 65] .
troisième et dernière limite est son interprétabilité. En effet, pour Cette technique récente nécessite encore d’être évaluée.
être validé le Fibroscan® a toujours été comparé à l’histologie Il existe beaucoup d’autres techniques basées sur l’élastométrie :
qui était considérée comme le gold standard pour l’évaluation élastographie statique ultrasonore 2D, 1D, shear wave dispersion
de la fibrose ; or, la sensibilité et la spécificité de l’histologie ne ultrasound vibrometry, spatially modulated ultrasound radiation force.
sont pas de 100 %. De plus, les seuils diagnostiques du résultat
du Fibroscan® ont été établis dans une population de malades
et non dans la population générale, et une étude a montré que
le 95e percentile de l’élastométrie hépatique mesurée chez des  Traitement spécifique
sujets sains était autour de 8 kPa, se situant donc au-dessus des de la fibrose
seuils initialement établis [56] . De nombreuses études ont comparé
les performances diagnostiques du FibroTest® et du Fibroscan® , Le but du traitement antifibrosant est de stopper la progres-
concluant plutôt à un avantage pour le Fibroscan® (notamment sion de la fibrose pour prévenir la constitution d’une cirrhose,
pour le diagnostic de fibrose avancée et de cirrhose) ; cependant, mais ce traitement serait aussi indiqué en cas de cirrhose afin d’en
ces études ne prenaient pas en compte deux facteurs importants empêcher la décompensation.
qui influent sur l’interprétabilité des tests : la faisabilité du test et Le traitement de la fibrose peut s’envisager sous trois aspects :
l’effet du spectre de répartition de la fibrose. En effet, le Fibroscan® traitement de la cause ; traitement des comorbidités ; traitement
n’était pas toujours faisable (cf. supra) ; or les études mesurant ses spécifique antifibrosant.
performances diagnostiques excluaient souvent les résultats des
tests non faisables ou non valides, surestimant ainsi artificielle-
ment les capacités du Fibroscan® . Idéalement, il faut raisonner Traitement de la cause
en « intention de diagnostiquer » par analogie à en « intention
de traiter ». Deuxièmement, la supériorité de performance du Plusieurs modèles animaux ont pu montrer une réversibilité
Fibroscan® pour le diagnostic de la cirrhose par rapport à celle du de la fibrose après avoir supprimé la cause de celle-ci (ligature
FibroTest® disparaît lorsque l’on tient compte de l’effet du spectre de la voie biliaire principale [66] ou intoxication par le tétrachlo-
de répartition de la fibrose dans chaque groupe de malades [57] . rure de carbone [67] ). Chez l’homme également, des données sont
Par ailleurs, récemment, a été développé un procédé qui, de en faveur de la régression de la fibrose en cas de traitement
façon couplée au Fibroscan® , permet de détecter et de quantifier de la cause de l’hépatopathie : traitement de l’hépatite C [68] , de
la stéatose hépatique : controlled attenuation parameter. Son prin- l’hépatite B [69] , de l’hépatite auto-immune [70] , de la NASH [71] .
cipe repose sur le fait que la stéatose modifie l’atténuation des En effet, lorsque l’on supprime la source de l’inflammation
ultrasons [58, 59] . Cette technique nécessite encore d’être validée. chronique, on redresse le déséquilibre qui existait entre fibrinolyse
En 2009, la Haute Autorité de santé (HAS) a reconnu l’utilité et fibrogenèse, et l’activation spontanée de la fibrinolyse permet
du FibroTest® , de l’Hépascore® , du Fibromètre® et du Fibroscan® une régression de la fibrose. Ainsi, le dogme longtemps enseigné
pour l’évaluation du stade de fibrose chez les patients adultes d’irréversibilité de la cirrhose est à présent remis en question [72–74] .

EMC - Hépatologie 5
7-005-A-35  Fibrose hépatique

Traitement des comorbidités et mesures PRR : c’est le récepteur du lipopolysaccharide. Des travaux ont
montré que l’inhibition de TLR4 par un antagoniste permettait
hygiénodiététiques d’empêcher la fibrose hépatique dans des modèles animaux [87] .
Il est important de traiter les comorbidités pouvant aggraver De plus, TLR4 posséderait une action régulatrice sur l’angiogenèse
la fibrose hépatique : il s’agit en particulier de corriger un syn- des cellules endothéliales hépatiques, qui est elle-même liée à la
drome métabolique, de cesser une intoxication par l’alcool ou le fibrogenèse [88] .
cannabis [75] . Ces travaux vont dans le même sens que les études cliniques
L’existence d’un syndrome métabolique favorise non seulement qui montrent un effet positif d’une antibioprophylaxie au long
la progression de la fibrose vers la cirrhose, mais est aussi capable cours chez le cirrhotique non seulement pour diminuer le risque
d’entraîner la décompensation d’une cirrhose [76] . d’infection du liquide d’ascite, mais également pour diminuer
la survenue de complications et la mortalité globale du cirrho-
À l’inverse, la consommation de café a démontré un effet pro-
tique [89] . Ainsi, l’antibiothérapie pourrait contribuer à freiner la
tecteur vis-à-vis de la fibrose et du carcinome hépatocellulaire [77] :
progression de la fibrose qui ferait passer la cirrhose d’un état
la caféine pourrait ainsi constituer un des composants du traite-
compensé à un état décompensé.
ment antifibrosant du futur.
Dans le même champ de recherche, plusieurs équipes
s’intéressent désormais à l’interaction entre la flore fécale et la
Traitements spécifiques antifibrosants fibrose hépatique. Une étude récente a caractérisé le microbiote
des patients cirrhotiques, et a montré une corrélation entre la
Il existe plusieurs molécules dont on connaît aujourd’hui le composition qualitative du microbiote et la gravité de la maladie
pouvoir antifibrosant. En plus de son action antivirale sur les virus hépatique représentée par le score de Child [90] .
des hépatites B et C, l’interféron possède également une capa-
cité antifibrosante en diminuant l’activation des CEF. Plusieurs Inhibition de l’angiogenèse
études cliniques ont montré la diminution de la fibrose chez des
patients porteurs d’une hépatite C traitée par interféron [78] . Par Dans toutes les maladies chroniques du foie, l’angiogenèse
ailleurs, une étude française récente a montré que le traitement évolue de façon parallèle à la fibrogenèse et contribue à son
par acide ursodésoxycholique à haute dose pouvait réduire le score aggravation. La plupart des études ont montré que le blocage
du FibroTest® chez les patients ayant une NASH [79] . de l’angiogenèse soit par l’action d’anticorps neutralisant anti-
La meilleure compréhension récente des mécanismes impliqués récepteur du VEGF soit par le traitement par des molécules
dans la fibrose hépatique a permis de découvrir de nouvelles cibles antiangiogéniques, inhibitrices de tyrosine kinase, permettait
cellulaires et moléculaires pour le traitement antifibrosant. de diminuer la fibrose dans des modèles animaux [7, 91–93] . Ainsi,
le traitement par sorafénib (inhibiteur multikinase inhibant les
Inhibition du transforming growth factor ␤ récepteurs du VEGF et du PDGF) a permis de diminuer la pression
portale dans des modèles animaux [93, 94] et aussi récemment chez
Chez l’animal, le traitement par inhibiteur du TGF-␤ permet de l’homme [95] . De plus, les traitements antiangiogéniques pour-
diminuer efficacement la fibrose hépatique [80] . Mais ce traitement raient avoir un rôle préventif vis-à-vis du carcinome hépato-
ne peut pas être administré au long cours car le TGF-␤ exerce une cellulaire, l’autre complication majeure de la cirrhose.
action systémique indispensable, notamment pour le processus de
réparation tissulaire, qu’il serait dangereux de bloquer ; c’est la rai- Traitement anticoagulant
son pour laquelle il n’a pas été réalisé d’étude évaluant l’efficacité
de ce traitement chez l’homme. Il faudrait pouvoir inhiber spé- Il est désormais reconnu que la cirrhose constitue un état
cifiquement l’action du TGB-␤ sur les cellules fibrogéniques du prothrombotique en raison d’un déséquilibre entre facteurs
foie. anticoagulants diminués (protéine C) et facteurs procoagulants
augmentés (facteur VIII) [96, 97] . Ce déséquilibre de la coagula-
Inhibition du système rénine-angiotensine tion pourrait participer à la progression de la fibrose et ceci par
plusieurs mécanismes : premièrement par la survenue de micro-
Le système rénine-angiotensine exerce un rôle profibrosant en thrombi dans le tissu hépatique qui, en entraînant ischémie et
stimulant la prolifération des CEF, leur production de MEC et leur inflammation, favoriseraient la fibrogenèse, et deuxièmement par
sécrétion d’espèces réactives de l’oxygène. Des expériences réali- l’action directe de la thrombine elle-même sur les cellules fibro-
sées dans des modèles animaux ont montré que le blocage de ce géniques [97] . Ainsi, des travaux ont montré l’effet antifibrosant de
système provoquait une diminution de la fibrose hépatique [81] . l’administration d’un traitement anticoagulant dans des modèles
Chez l’homme, des études le plus souvent non contrôlées, rétros- animaux de fibrose hépatique : l’anticoagulation par warfarine
pectives ou de faible effectif, ont également montré que le diminue la progression de la fibrose induite par intoxication au
traitement par inhibiteurs du système rénine-angiotensine était tétrachlorure de carbone chez la souris [98] ; dans le modèle de rat
associé à une diminution de la fibrose hépatique [82–85] . Des essais traité par tétrachlorure de carbone, le traitement par daltéparine
contrôlés randomisés sont en cours pour confirmer ces résul- (héparine de bas poids moléculaire) favorise la régénération hépa-
tats encourageants : une étude de phase III évalue actuellement tocytaire et diminue la fibrose [99] . Un essai contrôlé randomisé est
l’efficacité de l’irbésartan chez des patients atteints d’hépatite C actuellement en cours pour évaluer le bénéfice d’un traitement par
au stade F2-F3 ne recevant pas de traitement antiviral C. Une enoxaparine chez des patients atteints de cirrhose.
autre étude en cours étudie l’effet du candesartan dans la maladie Les mécanismes d’action de ces traitements antifibrosants sont
alcoolique du foie en comparant deux bras de patients : un bras résumés dans la Figure 2. Cette liste n’est pas exhaustive. Il existe
recevant le candesartan seul et un bras recevant candesartan plus actuellement de nombreuses autres pistes de recherche sur les
acide ursodésoxycholique. Enfin, un troisième essai clinique en stratégies antifibrosantes. Citons notamment la potentielle réver-
cours évalue l’efficacité du losartan dans le traitement antifibro- sibilité de l’activation des myofibroblastes qui ramènerait ces
sant de la NASH. On notera que, dans ces trois essais cliniques cellules à un état quiescent non fibrogénique.
actuels, l’évaluation de la fibrose (qui sert au critère principal de
jugement) est faite par l’histologie.

Inhibition des peptides microbiens


 Conclusion
Les pathogen recognition receptors (PRR) sont les récepteurs des La fibrose hépatique constitue un domaine de recherche qui
pathogen associated moleculars patterns ou peptides microbiens qui continue de connaître de grandes avancées, à la fois sur le plan
sont présents en excès dans la circulation systémique des cirrho- clinique et sur le plan fondamental. Les cliniciens disposent
tiques, probablement du fait d’une hyperperméabilité intestinale désormais de nouveaux outils diagnostiques permettant de mieux
et de l’existence des shunts portocaves. Ces PRR présents à la évaluer la fibrose hépatique et de mesurer sa réponse au traite-
surface des fibroblastes et des péricytes sont capables d’entraîner ment antifibrosant. La meilleure compréhension des mécanismes
l’activation de ces cellules en myofibroblastes [86] . Le TLR4 est un cellulaires et moléculaires de la fibrose a permis d’identifier de

6 EMC - Hépatologie
Fibrose hépatique  7-005-A-35

Angiogenèse

5 Coagulation Cellule endothéliale


Angiogenèse

Agression
chronique du foie : Inflammation
virus, alcool, autoanticorps

Fibrose
TGF-β Myofibroblaste

Bactéries

Cellule de Kupffer Système rénine-angiotensine

3
Figure 2. Schéma résumant les possibles voies d’action du traitement antifibrosant. 1. Inhibition du transforming growth factor (TGF-␤) ; 2. inhibition du
système rénine-angiotensine ; 3. antibiothérapie/blocage des récepteurs des peptides microbiens ; 4. antiangiogéniques ; 5. anticoagulants.

nouvelles cibles thérapeutiques prometteuses. Ainsi, se dessinent [11] Knittel T, Kobold D, Saile B, Grundmann A, Neubauer K, Piscaglia F, et al.
pour le futur les perspectives de nouveaux traitements antifibro- Rat liver myofibroblasts and hepatic stellate cells: different cell popula-
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S. Lemoinne (sara lemoinne@yahoo.fr).


A. Cadoret.
UPMC, INSERM UMR S 938, CDR Saint-Antoine, 75012 Paris, France.
N. Bosselut.
Service de biochimie, Hôpital Paul Brousse, AP-HP, 94800 Villejuif, France.
C. Housset.
UPMC, INSERM UMR S 938, CDR Saint-Antoine, 75012 Paris, France.
D. Wendum.
UPMC, INSERM UMR S 938, CDR Saint-Antoine, 75012 Paris, France.
Service d’anatomie et de cytologie pathologiques, Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, 75012 Paris, France.
D. Thabut.
UPMC, INSERM UMR S 938, CDR Saint-Antoine, 75012 Paris, France.
UPMC, Service d’hépato-gastro-entérologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP, 75013 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Lemoinne S, Cadoret A, Bosselut N, Housset C, Wendum D, Thabut D. Fibrose hépatique. EMC - Hépatologie
2012;7(4):1-9 [Article 7-005-A-35].

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EMC - Hépatologie 9
¶ 7-005-A-50

Carcinome hépatocellulaire
et hépatocarcinogenèse virale
S. Pol, V. Mallet, A. Vallet-Pichard, H. Fontaine, P. Sogni, C. Perret, B. Terris,
C. Cavard

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) représente, en fréquence, la cinquième cause de cancer dans le


monde et la troisième cause de décès par cancer. L’incidence du CHC est supposée augmenter au cours
des 20 prochaines années, ce qui coïncide avec le ressenti des médecins, notamment ceux en charge des
patients infectés par le virus de l’hépatite C (VHC). Le VHC est en effet un des rares virus humains, avec le
virus de l’hépatite B (VHB), les papillomavirus (HPV), le virus lymphocytotropique humain (HTLV) et
certains virus de la famille Herpes, liés à l’oncogenèse chez l’homme. Un certain nombre de facteurs
carcinogènes ont été identifiés, pour lesquels il est difficile de distinguer les facteurs initiateurs des facteurs
promoteurs. Les infections virales chroniques hépatotropes, la cirrhose elle-même et les carcinogènes
chimiques s’intriquent pour favoriser l’incidence annuelle de 2 % à 5 % de CHC survenant sur cirrhose. Les
mécanismes de l’hépatocarcinogenèse virale B sont complexes. Ils associent, du fait de l’intégration du
génome viral (autorisée par une étape de reverse transcription dans la multiplication du VHB), des
réarrangements chromosomiques, des mécanismes de cisactivation d’une part et de transactivation
d’autre part. Les mécanismes de cisactivation sont représentés par la mutagenèse insertionnelle
(cisactivation d’un proto-oncogène cellulaire). Des phénomènes de transactivation sont probables : ainsi,
la protéine X du VHB mais aussi les protéines virales du VHC pourraient jouer un rôle de transactivation
sur de nombreux promoteurs hétérologues ou homologues.
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Mots clés : Cirrhose ; Carcinome hépatocellulaire ; Hépatocarcinogenèse virale

Plan partir des cellules biliaires et l’angiosarcome ou l’hémangioen-


dothéliome épithélioïde à partir de la cellule endothéliale.
Le CHC représente, en fréquence, la cinquième cause de
¶ Introduction 1
cancer dans le monde [1] et la troisième cause de décès par
¶ Hépatocarcinogenèse : données actuelles 2 cancer. Son incidence est faible en Europe du Nord, mais
¶ Infections par le virus de l’hépatite B 2 fréquente en Afrique noire ou en Extrême-Orient où non
Évidence épidémiologique 2 seulement les virus hépatotropes mais aussi les expositions aux
Mécanismes de l’hépatocarcinogenèse virale B 2 mycotoxines sont d’incidence élevée. Il complique une cirrhose
¶ Infections par le virus de l’hépatite C 3 dans plus de 90 % des cas, avec une nette prédominance
Données épidémiologiques 3 masculine (80 %).
Hépatocarcinogenèse liée au VHC, données nouvelles 4 La prévalence du CHC est en hausse en raison d’une aug-
Virus de l’hépatite C, stress réticulaire et stress oxydant 5 mentation de son incidence dans le monde [2], d’une améliora-
Modèles transgéniques d’étude du VHC 5 tion des techniques et des critères diagnostiques et des
conséquences de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC).
¶ Autres carcinogènes 5
L’incidence du CHC est supposée augmenter au cours des
Carcinogènes chimiques 5
20 prochaines années, ce qui coïncide avec le ressenti des
Alcool 5
médecins, notamment ceux en charge des patients infectés par
¶ Conclusion 5 le VHC [2, 3]. Le VHC est en effet un des rares virus humains,
avec le virus de l’hépatite B (VHB), les papillomavirus (HPV), le
virus lymphocytotropique humain (HTLV) et certains virus de la
famille Herpes, liés à l’oncogenèse chez l’homme. Le VHC
■ Introduction devrait donc être classé dans la famille des Oncovirus.
Les mécanismes de l’hépatocarcinogenèse restent imprécis.
Les cancers primitifs du foie sont des tumeurs développées à Un certain nombre de facteurs carcinogènes ont été identifiés,
partir des différentes cellules hépatiques. Le carcinome hépato- pour lesquels il est difficile de distinguer les facteurs initiateurs
cellulaire (CHC), développé à partir des hépatocytes, représente des facteurs promoteurs. Les infections virales chroniques
environ 80 % à 90 % des cancers primitifs du foie. L’hépato- hépatotropes, la cirrhose elle-même et les carcinogènes chimi-
blastome est une tumeur spécifique de l’enfant, le cholangio- ques s’intriquent pour favoriser l’incidence annuelle de 2 % à
carcinome intrahépatique ou extrahépatique est développé à 5 % de CHC survenant sur cirrhose.

Hépatologie 1
7-005-A-50 ¶ Carcinome hépatocellulaire et hépatocarcinogenèse virale

■ Hépatocarcinogenèse : (n = 3,582)
données actuelles .4 ADN VHB initial (copies/ml)

Incidence cumulée de cirrhose


36,2 %
Le cancer est une maladie de l’acide désoxyribonucléique
(ADN). La transformation maligne d’une cellule est secondaire .3
à des altérations génétiques et/ou épigénétiques de gènes
contrôlant le cycle, la prolifération cellulaire et la survie des 23,5 %
cellules. L’apparition de mutations « donnant l’avantage » .2
favorise l’émergence de clones hépatocytaires dont la proliféra-
tion accrue favorise les nouvelles mutations. .1 9,8 %
On peut schématiquement classer les mécanismes de trans- 5,9 %
formation hépatocytaire en deux groupes en fonction de leur 4,5 %
émergence sur foie cirrhotique ou non cirrhotique. 0
Le premier groupe, de loin le plus fréquent, survient dans un 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
contexte nécrotico-inflammatoire chronique, de stress géno-
Années de suivi
toxique et de régénération. La réponse normale d’une cellule
aux altérations de son ADN est un arrêt du cycle. À l’échelon ≥ 106 300 – < 104
d’un organe, la conséquence de l’arrêt en cycle des hépatocytes 105 – < 106 < 300
est un défaut de régénération. Parfois, les barrières naturelles 104 – < 105
sont franchies, favorisant l’émergence de clones hépatocytaires
Figure 1. Étude Reveal (d’après [9]) indiquant le lien étroit entre le
plus ou moins dysplasiques. Les altérations génétiques observées
niveau de réplication virale B et le risque de carcinome hépatocellulaire.
à ce stade sont des pertes ou des gains de chromosomes
VHB : virus de l’hépatite B. ADN : acide désoxyribonucléique.
entraînant des altérations de l’expression de p53, des mutations
de bêtacaténine et d’axin responsables d’une activation de la
voie Wnt/bêtacaténine, des inactivations de pRb1, IGF2R et de
p16. L’apparition du CHC chez les patients ayant une cirrhose HBs en Europe et aux États-Unis), de la morbidité et de la
dépend de l’activité, de la durée et de l’étiologie de la maladie mortalité rapportées à l’infection, et ces dix dernières années, de
hépatique initiale et les nodules dysplasiques et les macronodu- la fréquence du CHC dans les zones de haute endémie (Hong
les de régénération doivent être considérés comme des lésions Kong, Singapour, Taïwan) par les politiques de vaccination
précancéreuses [4, 5] :
systématique des nouveau-nés et des adolescents [8]. À titre
• l’émergence de CHC au sein de nodules cirrhotiques est
d’exemple, à Singapour, où la vaccination a été débutée de
classique (aspect de « nodule dans le nodule ») ;
manière extensive dès 1987, l’incidence du CHC parmi les
• 50 % à 60 % des macronodules cirrhotiques ont une compo-
hommes a diminué significativement de 27,8 entre 1978 et
sante monoclonale si l’on étudie le profil de méthylation du
chromosome X ; 1982 à 19 pour 100 000 habitants par an entre 1988 et 1992. À
• des aberrations chromosomiques et des pertes d’allèles sont Taïwan, où la vaccination a débuté en 1984, l’incidence
trouvées dans la moitié des nodules cirrhotiques et dans les annuelle du CHC chez les enfants de 6 à 14 ans a diminué
nodules dysplasiques. significativement de 0,7 entre 1981 et 1986, à 0,57 entre
Le deuxième groupe explique les rares cas de CHC sur foie 1986 et 1990 puis à 0,36 pour 100 000 enfants entre 1990 et
sain et est spécifique de certains mécanismes et de certains 1994. Cette tendance est encore plus nette dans la tranche des
pathogènes : mutagenèse insertionnelle et VHB, mutation R249S 6-9 ans où cette même incidence passe de 0,52 chez les enfants
de p53 et exposition à l’aflatoxine B1, mutation kRAS et nés entre 1974 et 1984 à 0,13 pour 100 000 enfants nés entre
exposition au chlorure de vinyle, mutation du facteur de 1984 et 1986 [8]. Ceci est la première démonstration d’une
transcription HNF1a et adénomes hépatocytaires, mutations prévention du cancer par un vaccin. Parallèlement, le lien
germinales du gène APC et hépatoblastomes. causal entre niveau de multiplication virale et CHC a été
On peut également classer les mécanismes transformants clairement établi par l’étude taïwanaise « Reveal » (Fig. 1) [9, 10]
selon la présence ou l’absence d’instabilité chromosomique. Les et par l’efficacité de la virosuppression par les analogues
CHC secondaires au VHB sont souvent peu différenciés et liés à nucléosidiques, par la réduction de l’incidence du CHC d’autre
une instabilité chromosomique et à une mutation fréquente de part (Fig. 2) [11, 12].
p53. Les CHC non liés au VHB sont souvent bien différenciés,
dénués d’instabilité chromosomique, et souvent associés à des
mutations de la voie Wnt/bêtacaténine. Mécanismes de l’hépatocarcinogenèse virale B
Les mécanismes de l’hépatocarcinogenèse virale B sont
■ Infections par le virus complexes [13]. Ils associent, du fait de l’intégration du génome
viral (autorisée par une étape de reverse transcription dans la
de l’hépatite B multiplication du VHB), des réarrangements chromosomiques,
des mécanismes de cisactivation d’une part et de transactivation
Évidence épidémiologique d’autre part (Fig. 3).
Les mécanismes de cisactivation sont représentés par la
L’association entre les infections par le VHB et le CHC est mutagenèse insertionnelle (cisactivation d’un proto-oncogène
suggérée par l’augmentation d’incidence de ce cancer dans les
cellulaire) décrite pour l’insertion dans le gène de la cycline A,
zones d’endémie virale, par les études cas-contrôles montrant
le gène du récepteur b de l’acide rétinoïque et le gène codant la
que les sujets porteurs de l’antigène HBs ou des anticorps anti-
mévalonate kinase humaine.
HBc présentent plus fréquemment un CHC que les patients sans
marqueur viral, avec un risque relatif (RR) de 10 à 100 dans les Des phénomènes de transactivation sont probables : ainsi, la
zones d’endémie [6, 7]. Enfin, les études prospectives, notam- protéine X du VHB pourrait jouer un rôle de transactivation sur
ment à Taïwan, et les modèles animaux d’infections par les de nombreux promoteurs hétérologues ou homologues.
Hepadnavirus (particulièrement le virus de la marmotte), Bien que les mécanimes d’hépatocarcinogenèse virale B soient
affirment l’association entre les infections par le VHB et le CHC. acquis, il est probable qu’ils interagissent avec d’autres facteurs
Un argument épidémiologique fort est la diminution signifi- étiologiques : l’alcool, des cocarcinogènes chimiques, des
cative de l’incidence de la maladie virale B (réduction de 85 % hormones notamment sexuelles (le CHC est plus fréquent chez
du portage chronique chez les nouveau-nés de mères infectées l’homme que chez la femme), le VHC ou la cirrhose elle-même
et de 50 % de la prévalence du portage chronique de l’antigène (Fig. 4).

2 Hépatologie
Carcinome hépatocellulaire et hépatocarcinogenèse virale ¶ 7-005-A-50

du VHB dans un nombre non négligeable de cas souligne


% Progression de la maladie

l’origine virale B de certains CHC survenant en l’absence


en intention de traiter

d’antigène HBs [13] . Différents arguments, principalement


21 %
épidémiologiques, suggèrent que le VHC pourrait favoriser
l’émergence de CHC par des mécanismes différents du VHB du
Placebo fait de l’absence d’intégration dans le génome de l’hôte. En effet,
p = 0,001 des anticorps dirigés contre le VHC sont présents plus fréquem-
9% ment dans la population de patients ayant un CHC (30 % à
70 %) que dans la population générale (1 %), en l’absence
Lamivudine d’antigène HBs détectable. Les mécanismes de l’hépatocarcino-
genèse virale C restent inconnus et sont probablement multifac-
toriels. Cependant, le VHC est maintenant clairement considéré
1 an 2 ans 3 ans
comme un facteur étiologique majeur de la carcinogenèse
hépatique. La forte prévalence de l’infection VHC explique, dans
% Carcinome hépatocellulaire

ce contexte, l’augmentation d’incidence du CHC et son accrois-


sement prévisible dans les 20 prochaines années [2, 3].
Les mécanismes de la carcinogenèse hépatique associés à
l’infection à VHC sont mal connus : l’inflammation chronique
p = 0,047 associée à l’infection virale, la fibrose hépatique qui en est la
10 %
conséquence et dont le stade final est la cirrhose jouent un rôle
Placebo majeur. Elles entraînent une prolifération des cellules hépati-
5% ques, la synthèse de différentes cytokines et la perte des
Lamivudine
interactions cellules-cellules et cellules-matrice extracellulaire.
L’importance de ces facteurs est illustrée par le développement,
dans environ 90 % des cas, du CHC sur des lésions d’hépatite
1 an 2 ans 3 ans chronique et de cirrhose.
Figure 2. Efficacité de la lamivudine dans une étude randomisée contre Cependant, un rôle direct du VHC est suggéré par les obser-
placebo indiquant le bénéfice de la virosuppression B sur les risques de vations suivantes : in vivo, des séquences d’acide ribonucléique
progression de la maladie hépatique et sur le risque de survenue du (ARN) VHC (brins positifs et négatifs) sont clairement détectées,
carcinome hépatocellulaire (réduction de 50 %) chez des patients ayant à la fois en polymerase chain reaction (PCR) et en hybridation in
une fibrose extensive F3-4. D’après [11]. Placebo : n = 215 ; YMDD (mu- situ, dans les cellules tumorales, et l’expression de la capside
tants de la lamivudine) : n = 209 ; wild type (virus sauvage ou VHB dans le foie de souris transgéniques induit le développement de
sauvage) : n = 221. CHC ; in vitro, l’expression stable de la protéine non structurale
NS3 transforme des cellules NIH 3T3. L’expression de la capside
VHC, associée à l’oncogène Ha-ras, pourrait transformer des
fibroblastes embryonnaires de rat en culture primaire (mais ces
■ Infections par le virus résultats sont discutés).
de l’hépatite C Données épidémiologiques
Certains CHC étaient observés chez des patients n’ayant pas L’histoire naturelle de l’infection par le VHC comprend une
d’antigène HBs détectable, suggérant l’intervention d’autres virus longue période d’infection persistante durant laquelle la
que le VHB, même si la mise en évidence de séquences intégrées majorité des individus infectés sont asymptomatiques et ont

Hépatite chronique
Facteurs de croissance (IGF-II)
Cirrhose
Oncogènes
Réarrangements chromosomiques
VHB

Action directe CHC

1. Mutagenèse par insertion

ADN cellulaire

2. Réarrangements chromosomiques au site d’intégration

3. Transactivation PréS2/S délétés


Protéine X du VHB

Protéine X
ADN cellulaire

Figure 3. Mécanismes de l’hépatocarcinogenèse liés à l’inflammation chronique d’une part et aux mécanismes viraux de cisactivation (mutagenèse
insertionnelle) ou de transactivation. CHC : carcinome hépatocellulaire ; VHB : virus de l’hépatite B ; ADN : acide désoxyribonucléique ; IGF : insulin-like growth
factor.

Hépatologie 3
7-005-A-50 ¶ Carcinome hépatocellulaire et hépatocarcinogenèse virale

VHB Alcool VHC

Hépatite chronique

Cirrhose

Carcinome hépatocellulaire

Prédisposition Carcinogènes chimiques Facteurs


génétique ? hormonaux
Aflatoxine B1, nitrosamines
Figure 4. Virus des hépatites, cirrhose et cofacteurs responsables de la survenue du carcinome hépatocellulaire. VHB : virus de l’hépatite B ; VHC : virus de
l’hépatite C.

une maladie minime progressant pas ou peu [14]. Chez certains du VHC dans des voies plus directes d’oncogenèse hépatocy-
individus, le plus souvent en raison de cofacteurs aggravants taire. Plusieurs protéines virales, notamment la protéine du core
(alcool, immunodépression, surcharge en fer, syndrome méta- du virus [23, 24] , NS3 [25] et NS5A [26] ont été directement
bolique), la maladie progresse vite, l’inflammation et la nécrose incriminées dans la transformation et dans le développement
conduisant à l’accumulation anormale d’une matrice cicatri- du CHC.
cielle fibreuse, correspondant, au stade ultime, à la cirrhose. La
cirrhose coïncide avec l’apparition des complications, notam- Protéine du core du VHC
ment carcinomateuses. La période depuis l’infection initiale
La protéine du core du VHC lie l’ARN viral pour réguler la
jusqu’à la cirrhose dépasse le plus souvent 20 ans et l’émergence
traduction des protéines virales, l’encapsidation et l’assemblage
du CHC prend encore 10 ans [15]. Le processus oncogénique de
du virus. La protéine du core du VHC est également impliquée
l’infection par le VHC est typiquement lent et insidieux et
dans la signalisation, l’activation transcriptionnelle, l’apoptose,
requiert probablement de nombreuses étapes d’altérations
le métabolisme lipidique et la transformation de la cellule hôte.
génétiques associées à des interactions complexes entre le virus,
La protéine du core lie p53, p73 [27] et pRb ; les conséquences
l’hôte et son environnement.
de ces interactions ne sont pas encore parfaitement comprises.
La liaison entre infection par le VHC et CHC a été démontrée La liaison core-p73 lève l’inhibition du cycle p53-dépendant en
aux États-Unis, en Europe, en Australie et au Japon [16, 17]. Aux partie par une modulation de l’expression de p21 waf , une
États-Unis, 27 % des patients ayant un CHC ont des marqueurs protéine inhibitrice du complexe régulateur du cycle cellulaire
sérologiques pour le VHC [18] . Des résultats similaires sont cycline/cycline-dependent kinase (CDK). Le core du VHC a
trouvés au Japon [19] où l’incidence du CHC lié au VHC a triplé également été impliquée in vitro dans l’activation de la voie
sur les 40 dernières années : aujourd’hui, 90 % des CHC au Raf1/mitogen-activated protein kinase (MAPK), et dans la levée de
Japon sont imputables à une infection par le VHC. L’odds ratio l’inhibition de la prolifération cellulaire en milieu sans sérum.
(OR) de développer un CHC en cas d’infection par le VHC est Récemment, le core du VHC a également été impliqué dans
de l’ordre de 11,5 et la co-infection VHC-VHB augmente le l’activation de la voie Wnt/bêtacaténine. L’expression de la
risque de transformation carcinomateuse [20]. La plupart des seule protéine du core du VHC induit la prolifération, la
CHC surviennent quasi exclusivement sur foie cirrhotique et synthèse d’ADN et la progression dans le cycle, en partie par
l’incidence annuelle du CHC est de l’ordre de 1 % à 4 % [21]. une activation des gènes de la voie Wnt-1 et de ses cibles,
Le lien entre éradication virale par le traitement et réduction notamment Wisp2 [28]. Le blocage de l’expression de Wnt-1 par
du risque de CHC chez le cirrhotique est suggéré par une méta- de l’ARN interférant bloque la prolifération induite par le core
analyse [22] sans qu’on puisse faire la part de ce qui revient aux du VHC.
mécanismes contrôlés par l’éradication sur l’inflammation et la Enfin, des variants de la protéine du core du VHC isolés à
régénération d’une part et à la réduction de l’expression de partir de tumeurs de patients, non retrouvés dans le tissu
protéines virales potentiellement transformantes d’autre part. hépatique adjacent à la tumeur, peuvent interagir avec Smad3,
inhibant la voie transforming growth factor (TGF)-b. Ces données
suggèrent qu’au cours de l’infection chronique par le VHC, des
Hépatocarcinogenèse liée au VHC, données variants viraux pouvant promouvoir la transformation cellulaire
nouvelles sont sélectionnés de manière clonale lorsqu’ils deviennent
résistants à l’effet antiprolifératif du TGF-b.
Le décryptage de la carcinogenèse liée au VHC, dont le cycle La protéine de core du VHC se lie aux membranes cellulaires,
est entièrement cytoplasmique, a ébranlé les théories conven- aux vésicules lipidiques, à l’apolipoprotéine II et réduit l’activité
tionnelles d’oncogenèse virale. Le CHC se développant le plus de la microsomal triglyceride transfer protein (MTP), induisant un
souvent après de longues années d’infection chronique par le défaut d’assemblage et de sécrétion des lipoprotéines de type
VHC et souvent sur foie cirrhotique, il a longtemps été consi- very low density lipoprotein (VLDL), conduisant à une stéatose [23].
déré que seule l’activité nécrotico-inflammatoire, responsable La signification in vivo de ces données in vitro est soutenue par
d’une régénération continue puis d’une cirrhose, était le le développement d’une stéatose et de CHC [23, 27] chez les
principal facteur du processus de transformation. De nombreu- animaux transgéniques exprimant la protéine du core du VHC
ses données expérimentales soulignent aujourd’hui l’implication dans leurs hépatocytes.

4 Hépatologie
Carcinome hépatocellulaire et hépatocarcinogenèse virale ¶ 7-005-A-50

Protéine structurale E2 du stress oxydant et active les voies STAT-3 et nuclear factor-
kappa B (NF-kB). Le stress cellulaire active des voies de signali-
L’implication des autres protéines structurales du VHC dans sation cellulaire comme les voies MAPK qui facilitent la
les voies de l’oncogenèse hépatocytaire est moins directe que ne prolifération cellulaire et favorisent la transformation.
l’est la protéine de core. La glycoprotéine E2 interfère avec les
éléments de réponse aux interférons in vitro en inhibant
notamment la protéine kinase R (PKR), un intermédiaire Modèles transgéniques d’étude du VHC
important dans la réponse de la cellule aux interférons. L’inte- De nombreux animaux transgéniques ont été générés pour
raction d’une forme soluble de E2 avec CD81 et le récepteur aux étudier le potentiel carcinogène des protéines du VHC. Les
low density lipoproteins (LDL) à la surface des cellules active la protéines du VHC ont été exprimées seules ou en combinaison
voie MAPK/extracellular signal-regulated kinase (ERK), facilitant la dans le foie d’animaux transgéniques en utilisant différents
prolifération cellulaire et la survie de la cellule. promoteurs tissu-spécifiques. Trois lignées transgéniques
exprimant la protéine de core développent une stéatose et un
Protéine non structurale NS3 CHC [23, 27] ; d’autres animaux ne montrent qu’une stéatose ou
d’autres phénotypes [31] en fonction du promoteur utilisé, du
La sérine protéase NS3 est également douée d’un pouvoir
contexte d’expression et de la souche murine. Les animaux
transformant sur les cellules de mammifères in vitro. Ces
transgéniques exprimant NS5A dans le foie n’ont pas de
données ne sont pas, pour l’instant, confirmées in vivo [25]. Les phénotype. À ce jour, tous les animaux transgéniques ont
propriétés transformantes de NS3 pourraient être secondaires à exprimé des protéines du VHC de façon constitutive et donc ne
son interaction avec p53 [29]. Ces interactions seraient respon- peuvent répondre comme au cours d’une infection classique. Il
sables d’une répression dose-dépendante de la transcription du y a probablement là un biais majeur puisque les protéines du
gène p21Waf1. VHC ne sont pas accessibles à une régulation postnatale et
peuvent être soumises à des modifications épigénétiques
Protéine non structurale NS5A pouvant modifier le phénotype de l’animal au final.
NS5A a été impliquée dans la modulation de diverses fonc-
tions cellulaires comme l’apoptose, la transduction du signal,
l’activation transcriptionnelle et la transformation. NS5A bloque ■ Autres carcinogènes
les éléments de réponse aux interférons. In vitro, NS5A est un
inhibiteur puissant de l’activité PKR [30]. Cette liaison NS5A- Carcinogènes chimiques
PKR, rapportée initialement dans des modèles de levures et de
lignées de mammifères, a également été trouvée dans des Des carcinogènes chimiques ont été identifiés comme favori-
modèles de réplicons. On ne sait pas si la liaison NS5A-PKR est sant la survenue de la tumeur primitive du foie. La mycotoxine
impliquée in vivo dans la résistance aux interférons. De plus, aflatoxine B1 est la plus fréquemment décrite ; les zones à haute
NS5A lie et active la voie PI3 phospho-inositide 3-kinase (PI3K), exposition aux aflatoxines sont superposées à celles de haute
résultant dans l’activation de la voie Akt-protein kinase B (PKB) endémie pour le VHB. Il existe une probable interaction entre
et les voies de survie cellulaire dépendantes de Akt. les carcinogènes chimiques et les virus hépatotropes. Ainsi, chez
Récemment, il a été rapporté que l’expression de NS5A les sujets antigène HBs positif, exposés à l’aflatoxine, il a été
conduit à une inhibition de la transcription de facteurs de type montré que l’aflatoxine B1 pouvait provoquer l’apparition d’une
Forkhead, à la phosphorylation et à l’inactivation de la glyco- mutation ponctuelle au niveau d’un gène suppresseur de
gène synthase kinase-3-b (GSK-3-b), responsables d’une accu- tumeurs ou « antioncogène » : la P53.
mulation de bêtacaténine et d’une activation de ses cibles D’autres carcinogènes chimiques tels que les nitrosamines
transcriptionnelles. Il est remarquable que la protéine codée par (dans les modèles animaux), le chlorure de vinyle (angiosarco-
mes) ou les agents permettant la prolifération des peroxysomes
le VHB HBx active également la voie bêtacaténine à travers une
(dans les modèles animaux) pouvaient favoriser l’apparition de
inactivation de la GSK-3-b par le biais de ERK. Cette voie ERK-
tumeurs primitives du foie.
GSK-3-b est activée par IGF-1, TGF-b et le récepteur tyrosine
kinase HER-2, responsable d’une activation de la voie bêtacaté-
nine non seulement dans le CHC mais également dans les Alcool
cancers du rein, de l’estomac et du sein. La voie Wnt/
La cirrhose alcoolique est associée à un risque de l’ordre de
bêtacaténine semble être une cible commune des protéines du
10 % de développement de cancer primitif du foie. Le risque
VHC et du VHB au cours de l’hépatocarcinogenèse.
relatif chez les buveurs excessifs est de l’ordre de 1,2 à 4,2.
Comme cocarcinogène, du fait de la dénutrition, de la fréquente
Virus de l’hépatite C, stress réticulaire exposition aux virus hépatotropes liées à l’alcoolisation chroni-
que, la consommation chronique d’alcool expose à un risque
et stress oxydant accru de CHC.
Le VHC et les autres Flaviviridae induisent un stress réticulaire
endoplasmique [27, 31]. Le stress réticulaire est un mécanisme
homéostatique qui régule le métabolisme cellulaire et la ■ Conclusion
synthèse des protéines en réponse à des perturbations dans la
biosynthèse et la maturation des protéines. Un stress réticulaire En résumé, les infections par le VHB et probablement par le
modéré module la synthèse des protéines induisant une baisse VHC sont directement impliquées dans la carcinogenèse hépa-
de la croissance cellulaire ; un stress réticulaire prolongé et tique. Plusieurs mécanismes, qui ne sont pas exclusifs, sont
soutenu conduit à l’apoptose par le biais d’une activation de la probablement intriqués chez un même malade : la cirrhose,
caspase-12. Bien que les conséquences à long terme du stress secondaire à une hépatite chronique active ou à une intoxica-
réticulaire modéré dans la pathogénie du VHC ne soient pas tion alcoolique chronique, est un facteur de risque majeur et
parfaitement comprises, il est suggéré qu’un stress réticulaire associé dans plus de 90 % des cas à la tumeur ; le VHB peut
persistant puisse conduire à une accumulation intra- et extra- avoir un effet direct du fait de l’intégration avec réarrangement
cellulaire d’éléments mutagènes pouvant induire des lésions de chromosomique ou mutagenèse insertionnelle ou par la trans-
l’ADN de la cellule hôte. Les marqueurs du stress cellulaire activation de protéines virales générées à partir d’ADN du VHB
oxydant sont élevés chez les patients infectés par le VHC. Des libre en cours de multiplication ou intégré dans l’ADN cellu-
souris transgéniques exprimant la protéine de core du VHC ont laire. Le VHC peut aussi directement intervenir par le biais de
une accumulation excessive de radicaux libres, qui corrèle avec protéines virales transformantes.
le développement du CHC [23, 27]. L’expression transitoire de La transformation maligne des hépatocytes survient en
NS5A altère la concentration intracellulaire de calcium, induit général dans un contexte de lyse et de régénération hépatique

Hépatologie 5
7-005-A-50 ¶ Carcinome hépatocellulaire et hépatocarcinogenèse virale

■ Références
.

chronique et le plus souvent sur foie cirrhotique. La proliféra-


tion cellulaire, l’inflammation et le stress génotoxique facilitent
l’accumulation d’anomalies génétiques et épigénétiques pou- [1] Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer
vant : burden: Globocan 2000. Int J Cancer 2001;94:153-6.
• « allumer » des oncogènes ou « éteindre » des antioncogènes ; [2] El-Serag HB, MasonAC. Rising incidence of hepatocellular carcinoma
• modifier l’expression de protéines régulatrices du cycle in the United States. N Engl J Med 1999;340:745-50.
cellulaire ; [3] Tanaka Y, Hanada K, Mizokami M. Inaugural article: a comparison of
• réactiver la télomérase dans des hépatocytes sénescents. the molecular clock of hepatitis C virus in the United States and Japan
Les travaux sur le CHC des deux dernières décennies ont predicts that hepatocellular carcinoma incidence in the United States
cherché à définir si le VHC et le VHB, qui sont responsables de will increase over the next two decades. Proc Natl Acad Sci USA 2002;
la majorité des CHC dans le monde, ont un rôle direct dans 99:15584-9.
l’hépatocarcinogenèse, en dehors de leur capacité à induire une [4] Furuya K, Nakamura M, Yamamoto Y, Togei K, Otsuka H.
nécro-inflammation hépatique chronique. De nombreuses Macroregenerative nodule of the liver.Aclinicopathologic study of 345
informations sont aujourd’hui disponibles soulignant des autopsy cases of chronic liver disease. Cancer 1988;61:99-105.
propriétés inattendues de différentes protéines codées par le [5] Terada T, Ueda K, Nakanuma Y. Histopathological and morphometric
VHB (protéine HBx) ou du VHC (protéines core, E2, NS3 et analysis of atypical adenomatous hyperplasia of human cirrhotic livers.
NS5A), pouvant participer à la transformation carcinomateuse Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1993;422:381-8.
des hépatocytes et à la croissance tumorale, en plus des méca- [6] Beasley RP, Lin CC, Hwang LY, Chien CS. Hepatocellular carcinoma
nismes de mutagenèse insertionnelle liés à l’intégration de tout and hepatitis B virus: a prospective study of 22 707 men in Taiwan.
ou partie du génome du VHB. Il est cependant important de Lancet 1981;2:1129-33.
souligner que la plupart, si ce n’est toutes, ces fonctions [7] Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45:
transformantes putatives ont été caractérisées dans des systèmes 507-39.
artificiels, permettant le plus souvent une expression à haut [8] Chang MH, Chen CJ, Lai MS, Hsu HM, Wu TC, Kong MS, et al.
niveau des protéines virales. Ces effets observés in vitro sont Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of
donc probablement moins applicables à l’infection in vivo où hepatocellular carcinoma in children. N Engl J Med 1997;336:
les protéines du VHC sont exprimées à des concentrations plus 1855-9.
basses. Les données expérimentales sont cependant des argu-
[9] Iloeje UH, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Chen CJ. Predicting cirrhosis
ments forts en faveur d’une attitude thérapeutique agressive
risk based on the level of circulating hepatitis B viral load.
visant à éradiquer le VHC et à réduire la réplication du VHB
Gastroenterology 2006;130:678-86.
pour en diminuer les impacts ultimes, notamment
[10] Chen CJ, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Lu SN, et al. Risk of
carcinomateux.
hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis
B virus DNA level. JAMA 2006;295:65-73.
[11] Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, Farrell G, Lee CZ, Yuen H, et al.
Cet article a fait l’objet d’une prépublication en ligne ; l’année du copyright Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver
peut donc être antérieure à celle de la mise à jour à laquelle il est intégré. disease. N Engl J Med 2004;351:1521-31.
[12] Chu CM, Liaw YF. Hepatitis B virus-related cirrhosis: natural history
and treatment. Semin Liver Dis 2006;26:142-52.
“ Points forts [13] Kremsdorf D, Soussan P, Paterlini-Brechot P, Brechot C. Hepatitis B
virus-related hepatocellular carcinoma: paradigms for viral-related
human carcinogenesis. Oncogene 2006;25:3823-33.
• Le CHC est fréquent au cours des cirrhoses (incidence [14] Liang TJ, Rehermann B, Seeff LB, Hoofnagle JH. Pathogenesis, natural
annuelle d’environ 3 %), et plus fréquent en cas history, treatment, and prevention of hepatitis C. Ann Intern Med 2000;
d’infection chronique qu’en l’absence d’infection par les 132:296-305.
virus des hépatites. [15] Tong MJ, el-Farra NS, Reikes AR, Co RL. Clinical outcomes after
• Son incidence va augmenter au cours des transfusion-associated hepatitis C. N Engl J Med 1995;332:1463-6.
20 prochaines années. Ceci est majoritairement lié à la [16] Deuffic S, Poynard T, Valleron AJ. Correlation between hepatitis C
fréquence de la cirrhose, maladie précancéreuse (la virus prevalence and hepatocellular carcinoma mortality in Europe.
J Viral Hepat 1999;6:411-3.
régénération hépatique favorisant la sélection d’un clone
[17] Nagao Y, Tanaka K, Kobayashi K, Kumashiro R, Sata M. A cohort
tumoral, d’autant que persiste une activité nécrotico-
study of chronic liver disease in an HCV hyperendemic area of Japan:
inflammatoire). Les infections virales chroniques rendent a prospective analysis for 12 years. Int J Mol Med 2004;13:257-65.
compte aussi de cette augmentation : le VHC est en effet [18] El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma and hepatitis C in the United
un des rares virus humains, avec le VHB, les HPV, l’HTLV et States. Hepatology 2002;36(5suppl1):S74-S83.
certains virus de la famille Herpes, liés à l’oncogenèse chez [19] Kiyosawa K, Tanaka E. Characteristics of hepatocellular carcinoma in
l’homme. Japan. Oncology 2002;62(suppl1):5-7.
• Un certain nombre de facteurs carcinogènes ont été [20] Donato F, Boffetta P, Puoti M. A meta-analysis of epidemiological
identifiés, pour lesquels il est difficile de distinguer les studies on the combined effect of hepatitis B and C virus infections in
facteurs initiateurs des facteurs promoteurs. causing hepatocellular carcinoma. Int J Cancer 1998;75:347-54.
• Les mécanismes de l’hépatocarcinogenèse virale B sont [21] Degos F, Christidis C, Ganne-Carrie N, Farmachidi JP, Degott C,
complexes. Ils associent, du fait de l’intégration du Guettier C, et al. Hepatitis C virus related cirrhosis: time to occurrence
of hepatocellular carcinoma and death. Gut 2000;47:131-6.
génome viral (autorisée par une étape de reverse
[22] Papatheodoridis GV, Papadimitropoulos VC, Hadziyannis SJ. Effect of
transcription dans la multiplication du VHB), des
interferon therapy on the development of hepatocellular carcinoma in
réarrangements chromosomiques, des mécanismes de patients with hepatitis C virus-related cirrhosis: a meta-analysis.
cisactivation d’une part et de transactivation d’autre part. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:689-98.
Les mécanismes de cisactivation sont représentés par la [23] Moriya K, Fujie H, Shintani Y, Yotsuyanagi H, Tsutsumi T, Ishibashi K,
mutagenèse insertionnelle (cisactivation d’un proto- et al. The core protein of hepatitis C virus induces hepatocellular
oncogène cellulaire). Des phénomènes de transactivation carcinoma in transgenic mice. Nat Med 1998;4:1065-7.
sont probables : ainsi, la protéine X du VHB mais aussi les [24] Yoshida T, Hanada T, Tokuhisa T. Activation of STAT3 by the hepatitis
protéines virales du VHC pourraient jouer un rôle de C virus core protein leads to cellular transformation. J Exp Med 2002;
transactivation sur de nombreux promoteurs 196:641-53.
hétérologues ou homologues. [25] Sakamuro D, Furukawa T, Takegami T. Hepatitis C virus nonstructural
protein NS3 transforms NIH 3T3 cells. J Virol 1995;69:3893-6.

6 Hépatologie
Carcinome hépatocellulaire et hépatocarcinogenèse virale ¶ 7-005-A-50

[26] Gale M Jr, Kwieciszewski B, Dossett M, Nakao H, Katze MG. [29] Ishido S, Muramatsu S, Fujita T, Iwanaga Y, Tong WY, Katayama Y,
Antiapoptotic and oncogenic potentials of hepatitis C virus are linked et al. Wild-type, but not mutant-type, p53 enhances nuclear accumula-
to interferon resistance by viral repression of the PKR protein kinase. tion of the NS3 protein of hepatitis C virus. Biochem Biophys Res
J Virol 1999;73:6506-16. Commun 1997;230:431-6.
[27] Moriya K, Nakagawa K, Santa T. Oxidative stress in the absence of [30] Gale Jr. MJ, Korth MJ, Tang NM, Tan SL, Hopkins DA, Dever TE, et al.
inflammation in a mouse model for hepatitis C virus-associated Evidence that hepatitis C virus resistance to interferon is mediated
hepatocarcinogenesis. Cancer Res 2001;61:4365-70. through repression of the PKR protein kinase by the nonstructural 5A
[28] Fukutomi T, Zhou Y, Kawai S, Eguchi H, Wands JR, Li J. Hepatitis C protein. Virology 1997;230:217-27.
virus core protein stimulates hepatocyte growth: correlation [31] Okuda M, Li K, Beard MR. Mitochondrial injury, oxidative stress, and
with upregulation of wnt-1 expression. Hepatology 2005;41: antioxidant gene expression are induced by hepatitis C virus core
1096-105. protein. Gastroenterology 2002;122:366-75.

S. Pol (stanislas.pol@cch.aphp.fr).
V. Mallet.
A. Vallet-Pichard.
H. Fontaine.
P. Sogni.
C. Perret.
B. Terris.
C. Cavard.
Université Paris-Descartes, Paris, France.
Inserm U 567, Institut Cochin, 22, rue Méchain, 75014 Paris, France.
Service d’hépatologie, Hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Pol S., Mallet V., Vallet-Pichard A., Fontaine H., Sogni P., Perret C., Terris B., Cavard C. Carcinome
hépatocellulaire et hépatocarcinogenèse virale. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Hépatologie, 7-005-A-50, 2010.

Disponibles sur www.em-consulte.com


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Hépatologie 7
 7-005-B-10

Métabolismes hépatiques
M. Maitre, C. Klein

Le foie, organe annexe à l’intestin grêle, est un des tissus les plus importants de l’organisme car il assure de
nombreuses fonctions métaboliques et régulatrices. C’est l’organe solide le plus important de l’organisme
(environ 1500 g) qui draine environ 75 % du sang venant de la sphère digestive via la veine porte. Sa
seule fonction exocrine se situe dans le tube digestif pour la production de bile. Il assure la transformation
et l’assimilation des nutriments et des xénobiotiques absorbés par le tractus digestif. Son rôle est central
dans les métabolismes glucidiques, lipidiques et des aminoacides, dans les synthèses et la dégradation
des protéines plasmatiques, dans le stockage des vitamines et des oligoéléments.
© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Foie ; Métabolisme énergétique ; Médicaments ; Alcool ; Maladies métaboliques ; Cholestérol

Plan Le foie possède divers types de cellules : les hépatocytes (70 %


des cellules) qui sont des cellules parenchymateuses et les cellules
■ Introduction 1 épithéliales des canaux biliaires (30 % des cellules). Les cellules
de Kupffer sont les macrophages du foie, ils jouent un rôle dans
■ Rôle du foie dans le métabolisme glucidique et énergétique 1 l’immunité non spécifique. Il existe également des cellules ner-
Métabolisme hépatique du glucose 1 veuses et des cellules vasculaires en plus petit nombre.
Métabolisme hépatique des acides gras 3
Cétogenèse en période de jeûne alimentaire 5

 Rôle du foie dans le métabolisme


■ Synthèse et renouvellement des protéines plasmatiques.
Dégradation des aminoacides via le cycle de l’urée 6
Renouvellement des protéines plasmatiques d’origine hépatique 6 glucidique et énergétique
Cycle de l’urée pour l’élimination de l’azote des aminoacides 7
■ Synthèse de l’hème et dégradation en bilirubine 7 Métabolisme hépatique du glucose
■ Biosynthèse du cholestérol et des acides biliaires 9 Le glucose sanguin entre dans les hépatocytes via le trans-
■ Détoxification des médicaments et des xénobiotiques. porteur de la membrane plasmique GLUT-2 [1] . Ce glucose est
Rôle de la pharmacogénomique 11 phosphorylé en glucose-6-phosphate (G6P) par la glucokinase des
■ Métabolisme de l’éthanol 12 hépatocytes et n’est plus transportable à l’extérieur par les GLUT ;

la capture du glucose sanguin est alors favorisée. Si l’alimentation
Tests biochimiques des fonctions hépatiques 12
est disponible, le G6P est le précurseur du glycogène [2] d’une part
■ Maladies métaboliques et dysfonctionnements hépatiques 13 et du pyruvate d’autre part au travers de la glycolyse [3] . Ce pyru-
Défaillances hépatocellulaires 13 vate, dans les conditions d’anaérobie, est ensuite oxydé dans le
Ictère : accumulation de bilirubine conjuguée ou non conjuguée 14 cycle de Krebs pour produire l’adénosine triphosphate (ATP) via
Anomalies métaboliques associées à une hépatomégalie 14 les chaînes d’oxydoréduction respiratoire de la mitochondrie [4] .
Hypoglycémies : rôles du foie 14 Le G6P est aussi utilisé par le cycle des pentoses phosphates
pour générer le ribose et le nicotinamide adénine dinucléotide
phosphate hydrogéné (NADPH) nécessaire à des activités bio-
synthétiques, dont la lipogenèse [5] . Celle-ci a également comme
précurseur le pyruvate et son dérivé, l’acétylcoenzyme A (acétyl-
 Introduction CoA). Dans les cas de jeûne alimentaire, le G6P est déphosphorylé
par la glucose-6-phosphatase en glucose.
Le lobule hépatique est l’unité anatomique du foie, dans lequel
les cellules sont organisées en travées radiaires autour de la veine
centrale. Entre les travées se trouvent les capillaires sinusoïdes.
Métabolisme du glycogène
Le foie reçoit du sang oxygéné par l’artère hépatique (branche Pendant la phase de satiété alimentaire, la plupart du glucose-
de l’aorte descendante) et du sang de la veine porte contenant des 6-phosphate (G6P) synthétisé à partir du glucose est utilisée
substances d’origine digestive et pancréatique (insuline). Le retour pour fabriquer du glycogène via l’action de la glycogène syn-
du sang se fait via les capillaires sinusoïdes, puis vers les veines thétase [6] . Le G6P est à la fois le précurseur du glycogène, mais
centrales, hépatiques et la veine cave inférieure vers le cœur droit aussi l’inhibiteur allostérique de la glycogène phosphorylase (qui
(Fig. 1). dégrade le glycogène) et l’activateur allostérique de la glycogène

EMC - Hépatologie 1
Volume 11 > n◦ 1 > janvier 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1976(15)71495-6
7-005-B-10  Métabolismes hépatiques

1 3

5 4 6

Figure 1. Le foie est organisé en lobules autour de ramifications de la veine hépatique. Entre les lobules se situent les aires d’irrigation de la veine porte,
constituées par un ensemble drainé par les conduits biliaires et des ramifications de la veine porte et de l’artère hépatique. 1. Veine porte ; 2. sinusoïdes ;
3. veine centrale ; 4. conduit biliaire ; 5. artère hépatique ; 6. canalicules biliaires.

synthétase (qui le fabrique). Des phosphorylations régulatrices au sein de l’hépatocyte en utilisant comme précurseurs le lactate,
modifient également les activités de la phosphorylase et de la le pyruvate, de nombreux aminoacides ou le glycérol [10] . Ces sub-
synthétase (Fig. 2). strats peuvent également provenir du sang circulant. Les étapes
En période de satiété alimentaire, l’insuline pancréatique est enzymatiques entre ces divers substrats et un intermédiaire pou-
sécrétée en réponse à une augmentation des taux sanguins de glu- vant remonter jusqu’au glucose sont décrites dans la Figure 3.
cose, d’aminoacides ou d’acides gras [7] . Cette hormone favorise la La déphosphorylation du G6P par la glucose-6-phosphatase est
synthèse de glycogène et supprime la glycogénolyse. À distance l’étape limitante de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse.
des repas, la sécrétion d’insuline diminue, et la dégradation du gly- Le déficit en glucose-6-phosphatase est à la base d’une maladie
cogène augmente via l’activation de la glycogène phosphorylase. métabolique, dite glycogénose de type I.
Des hormones hyperglycémiantes (glucagon et catécholamines) La vitesse de la néoglucogenèse dépend à la fois de la biodis-
sont sécrétées à partir des cellules pancréatiques ␣ et des cel- ponibilité de ses substrats et de l’expression de ses enzymes clés :
lules de la médullosurrénale, respectivement. L’activation de leurs glucose-6-phosphatase et phoshoénolpyruvate carboxylase (PEP
récepteurs à protéines G correspondants induit la stimulation carboxylase). Le pyruvate produit par la glycolyse ou la glycogé-
de l’adénylate cyclase, de l’adénosine monophosphate cyclique nolyse possède deux destins : la réduction en acide lactique par la
(cAMP) et de la protéine kinase A, qui active le glycogène phos- lacticodéshydrogénase (LDH) dans des conditions d’anaérobiose,
phorylase [8] . ou la décarboxylation oxydative par le complexe mitochondrial
pyruvate déshydrogénase (PDH) qui conduit à l’acétyl-CoA et
Maladies métaboliques de stockage du glycogène [9] l’entrée dans le cycle de Krebs (Fig. 3). L’activité PDH est réglée
Le glycogène est un polysaccharide composé d’unités ␣-D- par des phosphorylations/déphosphorylations induites par des
glucose liées par des liaisons 1,4 et 1,6 qui lui donnent un aspect kinases spécifiques.
arborescent. Les glycogénoses sont des anomalies de la dégra- Les enzymes de la néoglucogenèse sont des enzymes
dation du glycogène caractérisées par la déficience d’une seule allostériques ou sont régulées par des modifications post-
enzyme de son catabolisme. La glycogénose de type I (von Gierke) traductionnelles comprenant surtout des acétylations induites
est due à une mutation de la glucose-6-phosphatase qui s’exprime par les nutriments alimentaires. De plus, l’expression de nombre
surtout par une hépatomégalie et une hypoglycémie. Huit autres de ces enzymes est régulée par des facteurs de transcription,
types distincts de glycogénose sont connus, n’affectant pas tou- dont le principal est CREB (cAMP response element-binding pro-
jours le foie de façon prédominante. Le type III rassemble une tein). L’inhibition de CREB par transgenèse réduit l’expression
hépatomégalie, une hypoglycémie avec une myopathie et une de nombreuses enzymes de la néoglucogenèse hépatique avec
accumulation de glycogène dans le foie et les muscles. Les trans- hypoglycémie et développement de diabètes de type II. Plusieurs
aminases sont élevées avec une activité limitée de l’enzyme membres de la famille des sirtuines (SIRT) et des AMP kinases
débranchante du glycogène (amylo-1-6-glucosidase). Le type IV (AMPK) sont des facteurs moléculaires importants de la régula-
est la cause d’une cirrhose hépatique. Enfin, le type VI est dû à tion du métabolisme énergétique. L’élimination de SIRT-1 dans
une déficience en phosphorylase hépatique et s’exprime par des le foie par transgenèse chez l’animal diminue la néoglucogenèse
troubles légers d’hyperstockage du glycogène hépatique. hépatique avec apparition d’une obésité.
L’insuline supprime le néoglucogenèse et la disparition des
récepteurs hépatiques à l’insuline augmente la néoglucogenèse
Néoglucogenèse hépatique chez la souris, induisant une hyperglycémie et une
Pendant les périodes de jeûne de courtes durées, le main- intolérance au glucose. La résistance à l’insuline est un facteur
tien de la glycémie dans l’organisme s’effectue essentiellement déterminant pour le développement de diabète de type II et contri-
par la glycogénolyse. Lorsque le glycogène a disparu après une bue à la stéatose hépatique non alcoolique. La sécrétion du
période de jeûne prolongée, la néoglucogenèse est mise en route glucagon par les cellules ␣ du pancréas est augmentée pendant

2 EMC - Hépatologie
Métabolismes hépatiques  7-005-B-10

particulièrement à la régulation de la glycolyse hépatique : glu-


Glycogène cokinase, 1,6-diphosphofructokinase, pyruvate kinase et pyruvate
déshydrogénase kinase. Les activités de ces enzymes augmentent
Enzyme branchante pendant les phases postprandiales. Le fructose-2,6-diphosphate
(F-2,6-D) est un activateur allostérique de la phosphofructoki-
nase qui stimule la glycolyse et inhibe la néoglucogenèse. Les
taux de F-2,6-D sont sous le contrôle du couple insuline/glucagon
(n+1)glucose 1,4 Pi
(Fig. 3) [11–13] .
UDP
Dégradation du fructose et du galactose
Glycogénine- Glycogène
Le fructose et le galactose sont habituellement présents dans
(glucose) synthétase
l’alimentation sous forme de disaccharides : saccharose pour la
Phosphorylase + combinaison glucose et fructose ; lactose pour la combinaison glu-
UDP glucose
enzyme débranchante cose et galactose. Après hydrolyse par des disaccharidases dans
le tractus digestif, le fructose et le galactose peuvent alimenter
UDP glucose
pyrophosphorylase le métabolisme énergétique. Le galactose entre de plus dans la
composition des membranes cellulaires.
PPi
Fructose
Glucose 1 P
UTP L’apport alimentaire du fructose se fait essentiellement sous
forme de saccharose ou sous forme libre dans des jus de fruits,
Phosphoglucomutase légumes et via la consommation de miel. Ce fructose représente
de 10 à 20 % de l’apport quotidien de calories dans les régimes
Glucose 6 P alimentaires des pays occidentaux. Contrairement au glucose, le
transport intracellulaire du fructose ne dépend pas de l’insuline,
H2O ADP
et le fructose ne déclenche pas la sécrétion de l’hormone.
Glucose-6-
Glucokinase La dégradation du fructose s’effectue après phosphorylation
phosphatase
(surtout dans le foie) par un clivage catalysé par l’aldolase II
Pi ATP (fructose-1-phosphate aldolase) en phospho-dihydroxyacétone et
Glucose 3-phospho-glycéraldéhyde (Fig. 4) [14] .
Figure 2. Synthèse (glycogénogenèse) et dégradation (glycogénolyse) Les anomalies héritées dans cette séquence métabolique (qui
du glycogène hépatique. La molécule de glycogène est un polymère bran- doivent limiter les apports de saccharose) peuvent concerner la
ché fait de 10 000 à 40 000 résidus glucose réunis entre eux par des liaisons phosphofructokinase, ce qui provoque l’élimination de fructose
␣-1,4 ou ␣-1,6 glucosidiques (poids moléculaires entre 1 et 10 millions dans les urines (fructosurie). L’aldolase II peut être aussi concer-
de daltons). Pour la synthèse, le glucose de l’alimentation doit être activé née, ce qui induit l’augmentation de fructose-1-phosphate dans
sous forme d’uridine diphosphate (UDP) glucose, riche en énergie. La gly- le foie avec possible hypoglycémie, vomissement, troubles de la
cogène synthétase crée la liaison ␣-1,4 glycosidique entre une nouvelle coagulation sanguine et hyperbilirubinémie [15] .
unité glucose et le glycogène en formation, allongeant la molécule d’une Galactose
unité successivement. Les branchements en ␣-1,6 requièrent une enzyme
Le galactose forme avec le glucose un disaccharide appelé lac-
branchante qui transfère environ sept unités glucose sur un carbone C6 du
tose car présent dans le lait et ses dérivés. Le lactose est hydrolysé
polymère en formation. La dégradation du glycogène est assurée par une
en galactose et glucose par une ␤-galactosidase présente dans le
glycogène phosphorylase qui produit du glucose-1-phosphate en pré-
tractus intestinal. Le galactose peut également trouver son origine
sence de phosphate inorganique. Les branchements ␣-1,6 sont hydrolysés
dans la dégradation de glycoprotéines ou de glycolipides qui font
par une enzyme débranchante. Le foie synthétise le glycogène après un
partie du renouvellement des constituants des membranes cellu-
apport alimentaire de carbohydrates et le dégrade durant les périodes de
laires. Le transport intracellulaire du galactose est indépendant
jeûne (maintien de la glycémie entre les repas pour le cerveau en par-
des concentrations d’insuline.
ticulier). UTP : uridine triphosphate ; ADP : adénosine diphosphate ; ATP :
Comme pour le fructose, le galactose est phosphorylé d’abord
adénosine triphosphate.
par une galactokinase qui conduit au galactose-1-phosphate en
présence d’ATP. Par la suite, le galactose phosphorylé est épi-
mérisé en glucose après activation par l’uridine diphosphate
l’exercice physique ou les périodes de jeûne alimentaire. La délé-
(UDP) apporté par l’UDP-glucose. L’enzyme clé de cette réac-
tion chez l’animal des récepteurs au glucagon diminue les taux
tion est l’UDP-glucose galactose-1-phosphate uridyltransférase
de glucose circulants, augmente la tolérance au glucose, et réduit
(Fig. 5). L’UDP-glucose est régénéré par l’UDP galactose épimé-
l’incidence de la stéatose hépatique. Les récepteurs au glucagon
rase. Globalement, le galactose-1-phosphate est transformé en
sont des G protein coupled-receptor (GPCR) qui activent la cascade
glucose-1-phosphate. L’UDP galactose est une forme activée du
adénylate cyclase-cAMP-protéine kinase A qui phosphoryle CREB
galactose qui permet son incorporation dans certains glycolipides,
et stimule la néoglucogenèse hépatique.
glycoprotéines ou polysaccharides (glycosaminoglycanes), consti-
Cette néoglucogenèse est également régulée par l’hormone de
tuants des membranes ou du tissu de soutien [16] .
croissance (GH) et les récepteurs nucléaires des glucocorticoïdes.
Les déficiences dans une des enzymes du métabolisme du
La GH agit via des récepteurs à tyrosine kinases (JAK2/STAT5),
galactose sont connues sous le terme de galactosémies congéni-
tandis que les glucocorticoïdes stimulent des récepteurs cyto-
tales [17, 18] . Elles s’expriment le plus souvent par une galactosémie,
plasmiques. Ceux-ci sont alors transloqués dans le noyau où
une galactosurie avec accumulation de galactitol à l’origine de
ils participent à l’activation de plusieurs gènes codant pour des
troubles hépatiques, d’un retard mental irréversible et d’une cata-
enzymes de la néoglucogenèse.
racte. Le traitement principal est la suppression du lactose de
l’alimentation, néanmoins il persiste une synthèse endogène de
Glycolyse hépatique et sa régulation galactose.
La glycolyse est active dans le foie en période de satiété ali-
mentaire, et les intermédiaires de cette glycolyse et leurs produits Métabolisme hépatique des acides gras
sont des substances de base importantes pour la synthèse de
lipides, d’aminoacides et d’ATP. En période de jeûne ou à dis- La synthèse des acides gras dans le foie s’effectue lorsque
tance des repas, la glycolyse se ralentit beaucoup au profit de l’apport des glucides (principalement du glucose) est impor-
la ␤-oxydation des acides gras qui est alors la source préféren- tant. Les acides gras hépatiques proviennent également de la
tielle du métabolisme énergétique. Quatre kinases participent sphère digestive. Ils se lient au glycérol-phosphate (triglycérides)

EMC - Hépatologie 3
7-005-B-10  Métabolismes hépatiques

Fructose-1,6-
biphosphatase

Dihydroxyocétone Fructose-1,6- Fructose-6- Glucose-6-


Glycéraldéhyde-3-phosphate
phosphate biphosphate phosphate phosphate

Glucose-6-
Glycérol-3-phosphate Acide-1,3-diphosphoglycérique phosphatase
Glucose

Glycérol 3-phosphoglycérate

Triglycérides 2-phosphoglycérate

Phosphoénolpyruvate Acide lactique


PEP carboxykinase
Pyruvate carboxylase
Oxaloacétate Pyruvate Alanine

Pyruvate
déshydrogénase

Acétyl-CoA
+

Malate Oxaloacétate Cycle


de Krebs Membrane
mitochondriale
interne
Succinate Citrate

Isoleucine
Valine Acide propionique
Acides gras impairs
Figure 3. Glycolyse/néoglucogenèse dans le tissu hépatique. Néoglucogenèse à partir des précurseurs les plus fréquents (en vert sur la figure). Pour
reconstituer du glucose pendant les périodes de jeûne prolongé (le glycogène étant épuisé), le foie, mais aussi les reins, utilisent les réactions de la glycolyse,
mais en sens inverse. Néanmoins, trois réactions de la glycolyse ne sont pas réversibles (catalysées par l’hexokinase, la phosphofructokinase I et la pyruvate
kinase). Les enzymes en rouge sur la figure sont des enzymes spécifiques de la néoglucogenèse qui court-circuitent les étapes non réversibles de la glycolyse.
Le contrôle de la néoglucogenèse s’exerce au niveau des étapes spécifiques (en rouge). L’insuline stimule la glycolyse et inhibe la néoglucogenèse, faisant
chuter le taux de glucose circulant. À l’inverse, le glucagon (une autre hormone peptidique d’origine pancréatique) stimule la néoglucogenèse et diminue la
glycolyse. L’adrénaline produite pendant le stress et les glucocorticoïdes stimulent également la néoglucogenèse.

ou au cholestérol pour former des esters qui sont stockés dans diffusion passive dans la mitochondrie pour les acides gras à
l’hépatocyte ou sont libérés dans la circulation sous forme de very courte ou moyenne chaîne. Les acides gras à chaîne longue (la
low density lipoprotein (VLDL). Incorporés dans les phospholipides, majorité) sont liés au CoA dans le cytosol et transportés dans
les acides gras participent à la formation de nombreuses mem- la mitochondrie par la navette carnitine (Fig. 7). Cette navette
branes, dont celles des cellules. En période de jeûne alimentaire, permet de lever l’imperméabilité de la membrane mitochondriale
l’énergie cellulaire provient essentiellement de l’oxydation des pour les longs acyl-CoA.
acides gras et des corps cétoniques dans la mitochondrie. Néan- Les acides gras activés par le coenzyme A (acyl-CoA) sont oxydés
moins, les acides gras ne participent pas à la fourniture de l’énergie dans un cycle nommé ␤-oxydation car impliquant l’oxydation du
cérébrale lors du jeûne, remplacée par la dégradation des corps carbone ␤ de la chaîne en une cétone. Puis une thiolase coupe la
cétoniques et de la gluconéogenèse via principalement l’acide chaîne entre les carbones ␣ et ␤ et une molécule d’acétyl-CoA, de
lactique. FADH2 et de NADH est formée à chaque étape de ce cycle, jusqu’à
Le catabolisme des acides gras consiste en leur oxydation dans ce que la totalité de l’acide gras soit transformée en acétyl-CoA [19] .
les peroxysomes et les mitochondries par une cascade métabo-
lique appelée ␤-oxydation (Fig. 6). Cette chaîne libère les carbones
des acides gras deux par deux à partir de l’extrémité carboxyle pour Maladies de la bêta-oxydation des acides gras [20]
produire à chaque fois une molécule d’acétyl-CoA et des nucléo- Les désordres de l’oxydation des acides gras se présentent
tides réduits FADH2 et NADH (nicotinamide adénine dinucléotide souvent sous la forme de myopathies ou de cardiomyopathies.
hydrogéné). L’acétyl-CoA peut être le précurseur d’ATP dans le Ils peuvent aussi s’exprimer par la mort soudaine du nouveau-
cycle tricarboxylique de Krebs mais est surtout dans le foie à la né ou par une hypoglycémie avec cétose, augmentation des
base de la synthèse des corps cétoniques, un cycle métabolique transaminases, de l’acide urique et de la créatinine kinase. La
spécifique du foie. Ce cycle exporte des substances solubles dans concentration d’acides gras dans le sang circulant est générale-
l’eau pour les besoins énergétiques d’autres organes lors du jeûne ment élevée et le défaut de ␤-oxydation entraîne la présence
alimentaire. d’acides dicarboxyliques. Les altérations moléculaires peuvent
L’intensité de la dégradation des triglycérides du tissu adipeux toucher le transporteur de carnitine avec excrétion de carnitine
est contrôlée par des mécanismes hormonaux impliquant le glu- libre dans les urines. Toutes les déshydrogénases impliquées dans
cagon, l’adrénaline et le cortisol. Les acides gras libérés, liés à le métabolisme des acyl-CoA peuvent être également atteintes :
l’albumine plasmatique, sont d’abord activés dans le cytosol cel- SCAD pour « short chain acyl-CoA dehydrogenase » ; MCAD pour
lulaire par liaison avec le coenzyme A (CoA) en présence d’ATP « medium chain acyl-CoA dehydrogenase » ou LCAD et VLAD
sous l’action d’une fatty acid thiokinase formant un acyl-CoA pour « long or very long chain acyl-CoA dehydrogenase ». Dans
par une liaison thioester (Fig. 6). Cette réaction s’effectue par ces derniers cas, on observe souvent chez la mère porteuse d’un

4 EMC - Hépatologie
Métabolismes hépatiques  7-005-B-10

Glucose 6-phosphatase Figure 4. Métabolisme du fructose. Le saccharose est le


Glucose Glucose 6-P GLYCOGÈNE principal précurseur du fructose dans l’organisme. La voie prin-
cipale de la métabolisation du fructose est sa phosphorylation
par la fructokinase ou phosphofructokinase. Le fructose est
Phosphoglucose isomérase
ensuite dégradé en un intermédiaire de la glycolyse et rejoint
Saccharose Fructose la formation de pyruvate (et la formation d’acide lactique ou
Fructose 6-P d’acétyl-CoA) ou de glycérol comme précurseur des trigly-
(1)
ATP cérides. Outre les déficits en fructokinase, les enzymopathies
Fructose 1,6- hépatiques les plus fréquemment rencontrées dans ce métabo-
Fructokinase bisphosphatase lisme sont le déficit en fructose-1,6-biphosphatase (anomalie
ADP de la néoglucogenèse avec hépatomégalie, hypoglycémie et
acidose lactique) ou en aldolase-2 (fructose-1-phosphate aldo-
lase). Ce dernier déficit, ou intolérance héréditaire au fructose,
Fructose 1-P Fructose 1,6-bisP se manifeste chez l’enfant par une hypoglycémie et une acidose
(2) lactique après ingestion de saccharose.

Aldolase 2
Aldolase 1
Glycéraldéhyde Dihydroxyacétone 3-P

NADH, H+
Glycéraldéhyde
kinase Triose-Pisomérase
Alcool
déshydrogénase ATP

NAD+
ADP Glycéraldéhyde 3-P
Glycérol
Phosphotriose
ATP isomérase

Glycérol kinase Dihydroxyacétone 3-P

ADP PYRUVATE
Glycérol 3-P
déshydrogénase
Glycérol 3-P

TRIACYLGLYCÉROLS
PHOSPHOGLYCÉRIDES

Galactokinase Figure 5. Dégradation du galactose. Cet ose fait partie avec


le glucose du disaccharide contenu dans le lait (lactose).
Galactose Galactose 1-P UDP-Glucose

ATP ADP

Uridylyl- UDP-Hexose
tranférase 4' épimérase

Glucose 1-P UDP-Galactose

Phosphogluco-
mutase

Glucose 6-P GLYCOLYSE

embryon malade, une infiltration hépatique par des acides gras. d’oxydoréduction respiratoire mitochondriale. L’accumulation
Les thérapeutiques comportent le plus souvent un apport de car- de l’acétyl-CoA limite la dégradation des acides gras, mais la
nitine avec une surveillance attentive de possibles hypoglycémies. régénération de coenzyme A libre est nécessaire. Elle s’effectue
principalement par le mécanisme de la cétogenèse dans laquelle
le coenzyme A est régénéré et les groupes acétates sont libérés
Cétogenèse en période de jeûne alimentaire sous forme soluble dans le sang (acéto-acétate ; ␤-hydroxybutyrate
Durant le jeûne alimentaire prolongé, les triglycérides sont et acétone). La condensation de deux molécules d’acétyl-CoA
dégradés prioritairement par le foie pour produire les substrats s’effectue via l’hydroxy-méthyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA) syn-
nécessaires au fonctionnement du cycle de Krebs et à la chaîne thase et lyase, spécifiques du tissu hépatique (Fig. 8) [21] .

EMC - Hépatologie 5
7-005-B-10  Métabolismes hépatiques

(ATP; CoA-SH) (AMP; PPi) Cytosol


+ +
CoA
Acide gras Acyl-CoA

Carnitine
Membrane
palmitoyl
mitochondriale Thiokinase
transférase I
externe
CPT 1
Cycle
de Krebs

CoA + CoA-SH
Acyl-CoA Carnitine
+ Acyl-carnitine
Carnitine
R-CH2-CO-S-CoA + CH2-CO-S-CoA Corps
Acide gras n-2 Acétyl-CoA cétoniques
Carnitine
Membrane Carnitine
palmitoyl
mitochondriale Acyl-carnitine
transférase II
interne translocase
CPT 2
+ CoA-SH CoA-SH Thiolase
Acyl-CoA Carnitine
CoA R-CH2-CO-CH2-CO-S-CoA
+ Acyl-carnitine
Carnitine
R-CH2-CH2-CO-S-CoA
NADH Hydroxyacyl-CoA
FAD déshydrogénase
Acyl-CoA NAD+
Béta-oxydation déshydrogénase
H2O
FADH2
OH

R-CH=CH-CO-S-CoA R-CH2-CH-CH2-CO-S-CoA
Enoyl-CoA hydrotase
Figure 6. Transport des acides gras dans la mitochondrie hépatique et ␤-oxydation. Mis à part pour le cerveau et les érythrocytes, l’oxydation des acides gras
par la ␤-oxydation mitochondriale est une source d’énergie importante. Ces acides gras, sous forme de CoA-thioesters, doivent entrer dans la mitochondrie.
Le passage de la membrane externe ne pose pas de problème mais le transport au travers de la membrane interne requiert la carnitine. L’acide gras passe
la barrière sous forme d’acylcarnitine, en échange de carnitine libre. L’acylcarnitine est transformée en acyl-CoA ; les transformations en acylcarnitine sont
catalysées par deux carnitine palmitoyl transférases. Ensuite, la ␤-oxydation peut s’effectuer et produit à chaque cycle du nicotinamide adénine dinucléotide
hydrogéné (NADH), flavine adénine dinucléotide hydrogéné (FADH2) et une molécule d’acétyl-CoA dans la matrice mitochondriale de la plupart des cellules.
L’activité du système est surtout dépendante de la disponibilité en acides gras, c’est-à-dire dépend des taux de lipase hormonosensible du tissu adipeux. Le
foie possède une forte capacité pour la ␤-oxydation. Si l’activité du cycle de Krebs est déficiente (diabète en situation d’insulinopénie, jeûne), l’acétyl-CoA
formé peut donner lieu à la formation de quantités importantes de corps cétoniques.

Les corps cétoniques passent dans le sang et sont capturés par stimule la glycogénolyse, la lipolyse, la cétogenèse et la néogluco-
les tissus extrahépatiques (tissus musculaires, cardiaques et cer- genèse. Dans ce cas, les taux de corps cétoniques dans le sang et
veau) où ils sont transformés principalement en acétyl-CoA pour les urines peuvent être importants [22] .
l’alimentation du cycle de Krebs. Ceci permet l’économie de la
dégradation des protéines lors du jeûne. Ces corps cétoniques
augmentent dans le sang durant le jeûne prolongé et sont une
source d’énergie riche pour le cœur, les muscles squelettiques et
 Synthèse et renouvellement
surtout pour le cerveau dans des périodes d’anorexie. L’apparition des protéines plasmatiques.
de corps cétoniques dans les urines est le signe d’une dégradation
importante des graisses et d’une néoglucogenèse. Elle peut être
Dégradation des aminoacides
aussi l’indice d’une alimentation riche en graisses et pauvre en via le cycle de l’urée
glucides.
Durant les restrictions d’apports alimentaires, la néoglu- Les protéines plasmatiques constituent schématiquement deux
cogenèse hépatique est activée par le glucagon, nécessitant groupes : celles synthétisées par le foie (dont l’albumine), et les
la dégradation des protéines musculaires et la libération immunoglobulines synthétisées dans la moelle osseuse.
d’aminoacides, ainsi que la dégradation des triglycérides et la libé-
ration des acides gras à partir du tissu adipeux. Cette dernière
modification (lipolyse) est sous le contrôle d’une lipase hormono- Renouvellement des protéines plasmatiques
sensible activée par une kinase A sensible au glucagon. La lipolyse d’origine hépatique
est inhibée par l’insuline. L’adrénaline est une autre hormone,
augmentée durant le stress, qui active la glycogénolyse du foie La quantité et la qualité de ces protéines peuvent être modifiées
et la lipolyse du tissu adipeux. Finalement, le défaut d’insuline par des maladies hépatiques. L’albumine est la protéine majeure
observé dans le diabète de type I entraîne une cétogenèse excessive du plasma (35–45 g/l). Elle fixe de façon non spécifique de nom-
avec une possible acidocétose car la prédominance du glucagon breux ligands présents dans le sang, en particulier de nombreux

6 EMC - Hépatologie
Métabolismes hépatiques  7-005-B-10

HCO2 β-cétothiolase CO2 + CoA-SH

CH3-CO-S-CoA HOOC-CH2-CO-S-CoA CH3-(CH2)14-CO-CH2-CO-S-CoA


Acétyl-CoA Malonyl-CoA

S-CoA NADPH + H+
ATP ADP + Pi β-hydroxyacyl-CoA
déshydrogénase

-CO-(CH2)14-CH3
Acétyl-CoA Carboxylase -biotine
NADP+
Palmitoyl-
- - CoA
CH3-(CH2)14-CHOH-CH2-CO-S-CoA
Insuline Noradrénaline
Glucagon
Enoyl-CoA
H2O déshydratase

CH3-(CH2)14-CH=CH-CO-S-CoA

NADPH + H+
Enoyl-CoA
réductase
NADP

CH3-(CH2)15-CH2-CO-S-CoA
Stéaroyl-CoA
avec deux carbones en plus
Figure 7. Biosynthèse des acides gras. Exemple de l’élongation de l’acide palmitique. L’organisme humain ne synthétise des acides gras que dans le foie,
les reins, la glande mammaire en lactation et le tissu adipeux. Les acides gras fabriqués dans le foie sont estérifiés en triglycérides et sont libérés comme
constituants des very low density lipoprotein (VLDL). Après un repas riche en carbohydrates et quand les taux d’insuline sont élevés, une grande partie des
acides gras synthétisés dans le foie aboutit dans le tissu adipeux. La première étape de la synthèse des acides gras est une étape strictement contrôlée par
la disponibilité en biotine, par la concentration en citrate et en palmitoyl-CoA, et par l’action de l’insuline, de la noradrénaline et du glucagon. Cette étape
est activée s’il y a un fort apport de carbohydrates et un faible apport de graisse. Elle est inhibée dans le cas d’un apport alimentaire important en lipides. La
synthèse du palmitate requiert huit molécules d’acétyl-CoA, sept ATP et 14 NADH. Le CoA est remplacé par l’acyl carrier protein (ACP, 77 acides aminés) qui
fixe la chaîne d’acides gras en croissance. L’acide palmitique est ensuite un substrat pour la synthèse d’acide gras plus long, avec l’exception de certains acides
gras essentiels. Ces réactions ont lieu dans le réticulum endoplasmique. Le tissu adipeux est un organe endocrine actif (adipokines, facteurs de croissance,
certaines cytokines). La leptine régule avec l’insuline la masse de tissu adipeux. NADPH : nicotinamide adénine dinucléotide phosphate hydrogéné ; AA : acides
aminés ; ATP : adénosine triphosphate.

acides gras, la bilirubine non conjuguée et de nombreux médi- transaminase glutamopyruvique [TGP]) est un dérivé de la pyri-
caments. Environ 14 g de cette protéine sont synthétisés chaque doxine (vitamine B6 ) ou pyridoxal phosphate.
jour chez l’individu bien portant. L’aspartate se combine à la citrulline pour donner un complexe
D’autres protéines comme la transferrine et la ferritine trans- arginosuccinate qui est ensuite hydrolysé en fumarate et en
portent et stockent respectivement le fer dans le sang et le arginine qui prend en charge l’azote de l’aspartate. Une autre
foie [23, 24] . La céruloplasmine est spécialisée dans le transport voie d’entrée de l’azote (sous forme d’ammoniaque) provient
du cuivre, et ses variations de concentrations peuvent être du glutamate déshydrogéné (glutamate déshydrogénase/NAD+
l’indication de troubles hépatiques [25] . Le foie synthétise aussi la dépendant). L’ammoniaque libérée se combine au bicarbonate
plupart des facteurs de la coagulation et les ␣ et ␤ globulines plas- via une carbamoyl-phosphate synthétase donnant du carbamoyl-
matiques qui évoluent lors de la phase aiguë de l’inflammation [26] . phosphate qui se combine à l’ornithine pour donner la citrulline
Durant cette période, le foie renouvelle et synthétise une vaste (Fig. 9).
gamme de protéines sous l’influence de plusieurs cytokines, en L’urée est la principale voie d’excrétion de l’azote de
particulier la C reactive protein (CRP), des cofacteurs de la cascade l’organisme. Les deux premières étapes du cycle de l’urée
du complément et des inhibiteurs de protéases. s’effectuent dans la mitochondrie. La citrulline formée passe
Le niveau de renouvellement des protéines hépatiques est ensuite dans le cytosol. La libération de l’urée se produit à par-
également étroitement contrôlé par différents processus de dégra- tir de l’arginine et l’ornithine est régénérée pour repasser dans la
dation. Il peut s’agir soit d’endocytose et de digestion par des mitochondrie.
lysosomes (autophagie), soit de marquage de protéines anciennes La régulation du cycle de l’urée dépend des concentrations
ou malformées par des poly-ubiquitines assurant leur adressage de N-acétylglutamate, qui est un activateur allostérique de la
dans des structures protéolytiques (protéasomes) [27] . La dégrada- carbamoyl-phosphate synthase. Les taux d’arginine circulantes
tion de ces protéines produit une grande quantité d’aminoacides possèdent aussi un rôle comme activateur allostérique de la
qui sont ensuite métabolisés dans le cycle de l’urée. N-acétylglutamate synthase et comme source d’ornithine. Un
régime alimentaire riche en protéine induit les enzymes du cycle
de l’uréogenèse [28, 29] .
Cycle de l’urée pour l’élimination de l’azote
des aminoacides
L’azote provenant de la dégradation des aminoacides est uti-
 Synthèse de l’hème
lisé pour amidifier des céto-acides (acide ␣-cétoglutarique ou et dégradation en bilirubine
acide oxaloacétique) pour donner des dérivés transaminés (acide
glutamique, acide aspartique) via des transaminases mais aussi L’hème est une porphyrine qui contient quatre cycles pyrroles
de la glutamine via une glutamine synthétase. Le coenzyme liés par des ponts méthényl, avec un atome de fer ferreux au
des transaminases (transaminase glutamo-oxaloacétique [TGO], centre de la molécule. La 5-aminolévulinate synthétase catalyse la

EMC - Hépatologie 7
7-005-B-10  Métabolismes hépatiques

première étape de synthèse à partir du glycocolle et du succinyl-


CoA. Cette réaction, localisée dans la mitochondrie, constitue
l’étape limitante de la synthèse de l’hème, qui intéresse les cyto- “ Point fort
Hyperammoniémies et troubles de l’uréogenèse
Acétyl-CoA + Acétyl-CoA Mise à part l’hyperammoniémie transitoire du nouveau-
né due à l’immaturité hépatique, les troubles du cycle
de l’urée peuvent affecter toutes les étapes de celui-
ci. L’anomalie commune est l’augmentation des taux
Acétoacétyl-CoA d’ammoniaque, accompagnée d’un coma brutal néonatal,
de type léthargique avec des pauses respiratoires.
Acétyl-CoA
HMG-CoA L’hyperammoniémie avec acidose peut être liée à une aci-
Synthase démie organique ou un désordre dans l’oxydation des
CoA
acides gras. L’absence d’acidose oriente vers une anomalie
spécifique d’une enzyme du cycle de l’urée.
3-hydroxy 3-méthylglutaryl-CoA
(HMG-CoA) Les traitements incluent l’élimination des protéines de
l’alimentation remplacées par des perfusions de glucose.
L’hémodialyse peut être envisagée. Les acides benzoïques
Acétyl-CoA ou phénylacétiques peuvent contribuer à l’élimination de
Acétoacétate l’azote de l’organisme.
NADH
β-hydroxybutyrate
CO2 déshydrogénase
NAD
Acétone β-hydroxybutyrate chromes, l’hémoglobine et la myoglobine. Deux molécules de
CH3-CO-CH3 CH3-CHOH-CH2-COOH 5-aminolévulinate se condensent dans le cytosol pour former
le porphobilinogène qui se combine par quatre molécules pour
donner un composé tétrapyrrolique. Celui-ci se cyclise ensuite
Figure 8. Formation des corps cétoniques. Les corps cétoniques ne en uroporphyrinogène III, puis coproporphyrinogène III. Le fer
sont formés que dans le foie et comprennent l’acétoacétate, le ␤- ferreux est additionné par la ferrochélatase pour obtenir la pro-
hydroxybutyrate et l’acétone qui se forme de façon non enzymatique. toporphyrine IX de l’hémoglobine (Fig. 10) [30] .
Les corps cétoniques sont envoyés par le foie aux autres organes (dont le L’hème est dégradé en bilirubine. Tous les jours, environ 250 à
cerveau) pour oxydation. La cétogenèse est associée à la dégradation des 300 mg de bilirubine proviennent du renouvellement des globules
acides gras. Durant le jeûne, la stimulation hormonale du tissu adipeux rouges dans le foie, la rate et la moelle osseuse. La protoporphyrine
libère de grandes quantités d’acides gras transformés en acétyl-CoA puis de l’hémoglobine est clivée en biliverdine par l’hème oxygénase,
en corps cétoniques. Les deux enzymes (hydroxyméthylglutaryl [HMG]- ensuite réduite en bilirubine. Si la concentration dans le sang de
CoA synthase et lyase) sont spécifiques aux hépatocytes. L’acétone est cette dernière est plus élevée que 20 à 50 ␮moles/l, un subictère
excrétée dans l’urine et dans l’air expiré. NADH : nicotinamide adénine ou un ictère franc apparaît. Le caractère hydrophile de la biliru-
dinucléotide hydrogéné. bine est accru par conjugaison des extrémités carboxyliques de

Urée Acide α-cétoglutarique


O Glutamine Acide glutamique Transaminases

H2N NH2 Transporteur NH2 + CO2 + 2 ATP + H2O


Ornithine de l'ornithine

Carbamylphosphate
synthase
Arginase
Ornithine

Arginine
NH2-CO-O-PO2H2 Carbamylphosphate
OTC carbamylphosphate

P1 Acide orotique
Arginosuccinate
Citrulline
lyase

UTP

Mitochondrie

ASS
Arginosuccinate Citrulline
Aspartate
Figure 9. Synthèse de l’urée. Le cycle de l’urée est localisé partiellement dans le cytosol, partiellement dans la mitochondrie. L’ammoniaque provient de
la désamination des aminoacides. Les enzymopathies touchant le cycle de l’urée (ornithine transcarbamylase [OTC] le plus souvent) entraînent souvent une
hyperammoniémie et une accumulation d’acide orotique et d’uridine triphosphate (UTP) qui possède comme précurseur le carbamylphosphate. L’urée, très
soluble dans l’eau, s’élimine dans les urines. ASS : arginosuccinate synthétase.

8 EMC - Hépatologie
Métabolismes hépatiques  7-005-B-10

Cycle de Krebs
δ-aminolévulinate δ-aminolévulinate
synthétase déshydratase
H2N Glycine H
O O
N H 2N N
HO N + H2N H2N OH
O
O OH
O P O N
OH N δ-aminolévulinate O
HO OH
O
HO P O OH
4-porphobilinogène
O O
OH O
H H O
O P O N N S

HO O O OH
Succinyl-CoA activé

Uroporphyrinogène III
synthétase O O Décarboxylase Oxydases
OH
OH Coproporphyrinogène III
O HO
OH N HN
N O
H O
NH HN HO NH N
HO H OH
N
O O
O
Protoporphyrine IX
HO HO
HO
O O
Uroporphyrinogène III

N
Fe2+
N Fe N

Ferrochélatase N
O
HO
Hème
Figure 10. Synthèse de l’hème. La moelle osseuse est le site de 70 à 80 % de la synthèse de l’hème, mais le foie représente également un site de synthèse
important parce qu’il contient de nombreuses enzymes ayant l’hème comme groupement prosthétique, y compris toute la famille des cytochromes P-450 qui
jouent un rôle essentiel dans la détoxification des xénobiotiques, dont l’alcool. Ces enzymes ont de plus une demi-vie plus courte que celle de l’hémoglobine.
Dans cette synthèse, la première étape est limitante et assure la régulation de l’activité de l’ensemble. La ␦-aminolévulinate synthétase (ALA synthétase) qui
catalyse cette première étape possède une demi-vie de 1 à 3 heures dans le foie, et sa synthèse est fortement inhibée par l’hème libre.

ses chaînes latérales avec l’acide glucuronique ou d’autres sucres sous forme de chylomicrons. Il existe une synthèse endogène de
comme le xylose ou le ribose. Cette réaction est catalysée par cholestérol d’environ 1 g par jour.
l’UDP-glucuronyl-transférase. Le produit de la réaction, ou biliru- Le cholestérol est un composé important des membranes cellu-
bine conjuguée, est soluble dans l’eau et sécrété par les canalicules laires dont il modifie la fluidité, ce qui change la perméabilité de
biliaires. Un obstacle sur l’excrétion de la bilirubine vers l’intestin la membrane qui contient également des phospholipides et des
peut également modifier ses concentrations sanguines et donner sphingolipides. Les régions membranaires riches en cholestérol
un aspect jaunâtre aux téguments [31] . sont moins perméables que les autres.
Dans l’intestin, la bilirubine conjuguée forme du stercobilino- Le cholestérol de l’alimentation est absorbé et sécrété dans
gène incolore sous l’action des bactéries. Mais après oxydation, l’intestin par des transporteurs spécifiques. Le cholestérol de syn-
la stercobiline qui en résulte donne la couleur des fèces (Fig. 11). thèse est majoritairement fabriqué par le foie à partir d’acétyl-CoA
Une partie de cette stercobiline peut être réabsorbée et resécrétée produit par la dégradation des acides gras, la déshydrogénation
par le foie ou les reins (Fig. 12). du pyruvate ou la métabolisation de la leucine ou de l’isoleucine.
Le NADPH nécessaire est produit par le cycle des pentoses phos-
phates et 36 molécules d’ATP sont hydrolysées par molécule de
 Biosynthèse du cholestérol cholestérol synthétisée. Toutes les réactions se produisent dans le
cytosol cellulaire.
et des acides biliaires Trois molécules d’acétyl-CoA sont converties en acide mévalo-
nique, ce qui constitue la première étape de synthèse (Fig. 12).
Le cholestérol est un composant essentiel des membranes cel- L’étape catalysée par la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA réduc-
lulaires et il est aussi le précurseur des acides biliaires, de la tase (HMG-CoA reductase) est l’étape limitante dans cette
vitamine D et des hormones stéroïdes. L’alimentation normale synthèse : elle se produit dans le réticulum endoplasmique et est
dans nos pays occidentaux apporte environ 500 mg de cholestérol contrôlée par rétrocontrôle inhibiteur et par les hormones insu-
par jour, absorbé par le tractus intestinal et acheminé vers le foie line et tri-iodothyronine qui activent tandis que le glucagon et le

EMC - Hépatologie 9
7-005-B-10  Métabolismes hépatiques

OH O OH
O
NADPH2 NADP+ + CO
N

N Fe N
Hème oxygénase N HN
N
O N N O
HO O H H
Hème Biliverdine
NADPH2
Biliverdine
réductase
NADP+
O O
Cycle entérohépatique HO OH
UDP
2 UDP glucuronate
Urobilinogène Diglucuronide NH HN
Sécrétion de bilirubine
biliaire UDP-glucuronyl
transférase NH HN
Urobilines OO

Bilirubine
Figure 11. Dégradation de l’hème et synthèse de la bilirubine. Le sang normal contient moins de 17 ␮mol/l de bilirubine, la majeure partie sous forme
non conjuguée qui serait en transit de la rate vers le foie. Dans les hyperbilirubinémies (conjuguées et non conjuguées), les téguments deviennent jaunes
(ictère). Les taux de bilirubine sérique s’élèvent au-dessus de 70 ␮mol/l. La sclérotique de l’œil retient la bilirubine parce qu’elle contient un fort pourcentage
en élastine qui possède une forte affinité pour la bilirubine. L’hyperbilirubinémie conjuguée est observée quand le foie conjugue la bilirubine mais en plus
le courant de la bile vers l’intestin est obstrué. Parfois, il existe une obstruction biliaire intrahépatique, par exemple dans le syndrome de Dubin-Johnson.
NADPH : nicotinamide adénine dinucléotide phosphate hydrogéné ; UDP : uridine diphosphate.

Acétoacétyl-CoA thiolase HMG-CoA synthase


3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA
2 x acétyl-CoA Acétoacétyl-CoA
Acétyl-CoA HMG-CoA

COA-SH HMG-CoA
+ 2 NADP réductase

HOOC-CH2-CHOH-CH2
Mévalonate kinase
Mévalonate-5- ATP Mévalonate
Pyrophosphate phosphate ATP CH3 CH2OH
Mévalonate

CO2 Pyrophosphomévalonate
décarboxylase

Isopentényl pyrophosphate Géranyl pyrophosphate


+ 3, 3-diméthylallyl pyrophosphate PPi + lsopentényl pyrophosphate

PPi
Oxidosqualène
Lanostérol cyclase
7-NADPH
+CO2
Squalène Farnésyl pyrophosphate
Zymostérol Lanostérol 2x
(30 carbones) (15 carbones)
NADP NADPH
NADPH

7-déhydrocholestérol
réductase
NADPH + O2
Desmostérol 7-déhydrocholestérol CHOLESTÉROL

Figure 12. Synthèse du cholestérol. Trois molécules d’acétyl-CoA sont transformées en acide mévalonique. L’hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA réductase
(HMG-CoA réductase) est une étape enzymatique clé car c’est l’étape limitante de la synthèse. Elle est activée par le jeûne et inhibée par l’augmentation de la
concentration intracellulaire de cholestérol. Son activité est régulée par phosphorylation réversible. Les statines sont des inhibiteurs synthétiques de l’activité
HMG-CoA réductase qui permettent de réduire de 20 à 60 % le taux des low density lipoprotein (LDL) et du cholestérol plasmatique. NADPH : nicotinamide
adénine dinucléotide phosphate hydrogéné ; ATP : adénosine triphosphate.

10 EMC - Hépatologie
Métabolismes hépatiques  7-005-B-10

Figure 13. Acide glyco-


“ Point fort OH
O

NH
cholique.

Les porphyries résultent de mutations héritées dans l’un


COOH
des gènes codant pour l’expression d’une des sept
enzymes du schéma de synthèse de l’hème. Une partie HO OH
de ces maladies est d’origine hépatique, le reste ayant son
origine dans la moelle osseuse. Les plus fréquentes des por-
phyries s’expriment après la puberté, ce sont toutes des
maladies autosomales dominantes caractérisées par des
pénétrances incomplètes et qui s’expriment cliniquement O Figure 14. Acide taurocholi-
OH que.
de façon variable. Dans les porphyries aiguës, on observe
de façon alternée des phases symptomatiques et des NH
phases de latence. La symptomatologie la plus commune
est constituée par des douleurs abdominales, nausées, SO3H
vomissements, tachycardie et hypertension. Les examens HO OH
de laboratoire révèlent l’augmentation dans les urines de
précurseurs des porphyrines (acide aminolévulinique et
porphobilinogène le plus souvent) lors des attaques. Les
xénobiotiques accroissent la demande d’hème pour la
fabrication des cytochromes P-450 et déclenchent souvent
Intestin
des crises.

cortisol freinent la réaction. Après phosphorylation de trois molé-


cules de mévalonate, on obtient par condensations successives le
géranyl pyrophosphate, puis le farnésyl pyrophosphate et enfin
le squalène qui comprend 30 atomes de carbone et six doubles 0,5 g
Foie
liaisons. Le squalène se cyclise en lanostérol. Les dernières étapes Environ 1 g/j incorporé
s’effectuent après fixation des intermédiaires peu solubles à des excrété dans les
protéines de transport des stérols. Cholestérol dans l'intestin chylomicrons
La régulation de la synthèse du cholestérol s’effectue surtout
via une balance entre le cholestérol apporté par l’alimentation 0,5 g éliminé
et le cholestérol de synthèse. Le cholestérol d’origine exogène dans les fèces
est présenté à la cellule sous forme de complexes lipoprotéiques :
chylomicrons, VLDL ou LDL qui sont endocytosés après interac- Environ 20 g/j
tion avec un complexe récepteur (ApoB/E)/lipoprotéines. Après Acides biliaires excrétés dans l'intestin :
hydrolyse lysosomiale, le cholestérol libre est libéré à la mem- 19,5 g sont réabsorbés
brane cellulaire. Si le cholestérol cellulaire augmente, l’HMG-CoA
réductase s’exprime moins ainsi que les récepteurs LDL, le cho- 0,5 g éliminé
lestérol est capturé par les apoprotéines A (HDL), et la synthèse dans les fèces
des acides biliaires est augmentée. La synthèse de cholestérol est
également régulée par le niveau d’expression de facteurs (sterol Figure 15. Cycle entérohépatique des acides biliaires. Environ 20 à 30 g
regulatory element-binding proteins) qui participent à la modulation d’acides biliaires sont excrétés par le foie chaque jour dans l’intestin. Envi-
de l’activité des gènes codant pour cette synthèse [32] . ron 2 % sont éliminés dans les fèces. La plupart des acides biliaires sont
En outre, le cholestérol régule l’enzyme HMG-CoA réductase en réabsorbés passivement dans le jéjunum et le côlon et surtout activement
favorisant sa diffusion dans tout l’organisme et sa dégradation. Les dans l’iléon. Les acides biliaires réabsorbés sont transportés dans le sang
statines sont des médicaments qui abaissent les taux de cholesté- via la veine porte, liés à l’albumine de façon non covalente. Puis ils sont
rol circulant et intracellulaire en inhibant de façon compétitive resécrétés dans la bile. Le retour au foie des acides biliaires exerce un rétro-
l’activité HMG-CoA réductase, ce qui favorise la disparition du contrôle négatif sur leur synthèse via l’inhibition de la 7␣-hydroxylase qui
cholestérol-LDL. participe à la synthèse du cholestérol.
Le foie élimine le cholestérol soit sous sa forme libre, soit sous
la forme d’acides biliaires [33] . Ces derniers sont des acides saturés
à 24 atomes de carbone, synthétisés dans le parenchyme hépa-
tique sous la forme d’acides biliaires primaires : acides choliques La plus grande proportion de la bile sécrétée dans l’intestin est
et chénodéoxycholiques. Pour leur sécrétion, ces acides biliaires déconjuguée et réabsorbée via la veine porte et resécrétée par le
sont conjugués via leurs groupements carboxyliques avec soit la foie dans la bile. Cette recirculation est le cycle entérohépatique
taurine (taurocholique et taurochénodéoxycholique), soit avec la des acides biliaires (Fig. 15). Chaque jour, environ 1 g de choles-
glycine (glycocholique et glycochénodéoxycholique) (Fig. 13, 14). térol est éliminé via les fèces, sous forme d’acides biliaires ou de
Ces acides sont présents dans la bile sous forme de sels (sodium dérivés de dégradation par les bactéries.
ou potassium), sécrétés dans le duodénum ou la vésicule biliaire
en combinaison avec des phospholipides, du cholestérol, de l’eau,
de la bilirubine.
Les formes secondaires des acides biliaires sont fabriquées dans  Détoxification des médicaments
l’intestin sous l’action de bactéries anaérobies à partir d’une
proportion d’acides primaires (acides déoxycholiques et litocho-
et des xénobiotiques. Rôle
liques). La sécrétion de bile dans sa totalité est contrôlée par les de la pharmacogénomique
hormones gastro-intestinales hépatocrinine et cholecystokinine,
son action est essentiellement détergente, tensio-active et émul- La plupart des médicaments sont métabolisés par le tissu hépa-
sifiante vis-à-vis des lipides présents dans le tractus digestif. tique, de façon à accroître leur caractère hydrophile pour pouvoir

EMC - Hépatologie 11
7-005-B-10  Métabolismes hépatiques

Médicament
 Métabolisme de l’éthanol
NADPH2 Médicament L’alcool est un produit naturel provenant de la dégradation
P-450-Fe3+
par glycolyse du glucose et de la transformation de celui-ci et
NADPH cytochrome
P-450 réductase d’autres précurseurs qui aboutissent à la formation de pyruvate.
P-450-Fe3+ La transformation du pyruvate en alcool s’effectue selon une suite
NADP+ réactionnelle catalysée par des micro-organismes (levures, bacté-
Médicament ries) au cours de fermentations. La quantité d’alcool formée peut
Médicament-OH atteindre 15 % dans le milieu et peut être enrichie par distillation.
P-450-Fe2+ L’alcool est surtout consommé pour ses propriétés psychotropes
Médicament-OH (anxiolyse, euphorie, sédation) partout dans le monde. Il est
toxique à doses chroniques et/ou élevées et peut conduire au décès
O2 P-450-Fe3+
après un coma. Les cibles de l’alcool dans le système nerveux cen-
Médicament-O2 tral sont multiples, mais les récepteurs gamma-aminobutyric
acid A (GABA-A) ionotropiques sont particulièrement en
P-450-Fe2+
cause [37, 38] .
2 H+ H2O La consommation excessive d’alcool, surtout si elle est chro-
Figure 16. Hydroxylation des xénobiotiques dans le foie par les cyto- nique, représente la cause la plus fréquente pour la genèse
chromes P-450. Ces réactions ont lieu dans le réticulum endoplasmique de maladies hépatiques dans de nombreux pays, en particulier
de l’hépatocyte. Le cytochrome est au préalable activé par deux électrons occidentaux. Elle est à la base de la constitution d’une stéa-
apportés par le nicotinamide adénine dinucléotide phosphate hydro- tose hépatique (dépôts de graisse), d’une réaction inflammatoire
géné (NADPH) (NADPH cytochrome P-450 réductase). Comme dans chronique (hépatite) avec installation progressive d’une fibrose
l’hémoglobine, l’oxygène se fixe sur le cofacteur héminique de l’enzyme accompagnée d’une défaillance fonctionnelle. Ceci constitue la
(forme Fe2+ ). La forme oxygénée du cytochrome est très réactive et peut maladie hépatique connue sous le nom de cirrhose alcoolique.
former des époxydes à partir de certains constituants de la fumée du Après ingestion, l’éthanol est oxydé dans le tractus digestif et
tabac par exemple. Ces époxydes peuvent ensuite causer des mutations surtout dans le foie par une famille d’enzymes appelée alcool
ponctuelles sur l’acide désoxyribonucléique. déshydrogénase pour donner de l’acétaldéhyde qui est à son tour
oxydé par un aldéhyde déshydrogénase pour conduire à l’acétate,
substrat du cycle de Krebs (Fig. 17). Le cosubstrat de ces oxy-
dases/déshydrogénases est le NAD. Ces enzymes sont sujettes à
un grand polymorphisme qui se traduit par une grande disparité
être excrétés sous forme de métabolites plus ou moins actifs dans dans leurs niveaux d’activité dans les populations, ce qui donne
les urines via les reins ou par les fèces via la bile. Le panel des une susceptibilité aux effets de l’alcool très hétérogène suivant les
médicaments ou des xénobiotiques que le foie doit éliminer est groupes humains considérés.
très vaste sur le plan moléculaire, et ces opérations sont donc réali- Dans cette cascade enzymatique de dégradation, le produit le
sées via des familles d’enzymes qui possèdent une basse spécificité plus toxique est l’acétaldéhyde qui est très réactif et se lie à de nom-
pour leurs substrats. breuses protéines pour les inactiver [39] . Les taux formés de cette
La détoxification des médicaments commence par leur oxyda- substance varient suivant les individus et donnent une impres-
tion ou leur hydroxylation, opérations qui sont réalisées par la sion d’inconfort et une forte vasodilatation. Cet effet est renforcé
famille des cytochromes P-450, de localisation microsomale [34] . par les inhibiteurs de l’aldéhyde déshydrogénase (disulfirame par
Ensuite intervient soit une conjugaison avec l’acide glucuronique, exemple). Une voie d’inactivation mineure de l’éthanol passe par
soit une sulfatation, une acétylation ou une méthylation. Les une oxydation au niveau des peroxysomes hépatiques.
enzymes de la famille des cytochromes P-450 contiennent de L’éthanol ne possède pas de valeur nutritionnelle mais sa dégra-
l’hème et sont présentes dans le réticulum endoplasmique des cel- dation produit une grande quantité d’énergie sous forme de
lules hépatiques, mais aussi dans les cellules épithéliales du petit NADH+ H+ . De ce fait, la quantité de NAD+ disponible dans la cel-
intestin. Il existe 12 familles de ces cytochromes P-450, ces diverses lule devient très basse. La conversion du lactate en pyruvate via la
familles possèdent un rôle fonctionnel inégal dans le métabolisme lacticodéshydrogénase est donc inhibée, ce qui induit une acidose.
des médicaments, la famille CYP3A4 étant la plus importante. La baisse de production du pyruvate entraîne une baisse de la néo-
Ces enzymes sont inductibles par la prise chronique de xénobio- glucogenèse avec tendance aux hypoglycémies. L’augmentation
tiques. Cette induction de ces enzymes CYP3A s’effectue souvent des taux de NADH, nécessaire à la biosynthèse des acides gras,
via des interactions avec des récepteurs nucléaires qui forment provoque une augmentation de ceux-ci dans le plasma (VLDL
des complexes transcriptionnels avec des protéines additionnelles surtout), ce qui est à l’origine des dépôts de graisse dans le foie
(Fig. 16). et d’une hépatomégalie progressive. Celle-ci est renforcée par une
Les polymorphismes alléliques de la famille des cytochromes P- diminution de la dégradation des protéines via une altération du
450 sont responsables de la vaste hétérogénéité de leurs actions protéasome. Une réaction inflammatoire accompagne ces phéno-
pharmacologiques [35, 36] . La capacité de métaboliser plus ou moins mènes avec infiltration par des cellules immunocompétentes et
rapidement certains médicaments est souvent liée aux types augmentation de certaines cytokines (chémokines surtout) [40] .
de cytochrome P-450 exprimés par le malade sous traitement. Le degré d’atteinte hépatique au cours de l’alcoolisme
L’exploration génotypique des polymorphismes de ces enzymes chronique est un marqueur essentiel de l’évolution de la
fait partie d’une approche thérapeutique médicamenteuse indivi- maladie. Elle repose essentiellement sur la biopsie hépatique
dualisée. qui possède toutefois des indications limitées. Les marqueurs
Néanmoins, la réponse à un médicament particulier ne dépend sériques classiquement utilisés sont essentiellement l’alpha-2-
pas exclusivement de l’aptitude de l’organisme receveur à le macroglobuline, l’apolipoprotéine A1, l’haptoglobine, la gamma-
métaboliser. D’autres facteurs peuvent être en cause comme glutamyltransférase (␥-GT), et les taux de bilirubine totaux.
des polymorphismes au niveau de certains récepteurs ou de
certains transporteurs qui reconnaissent le médicament uti-
lisé. Par exemple, l’exploration du polymorphisme de CYP2D6
est importante pour déceler les personnes qui métabolisent de
façon différente (faibles, intermédiaires ou rapides) de nom-
 Tests biochimiques des fonctions
breux médicaments. Plus de 75 allèles ont été identifiés pour hépatiques
cette enzyme, et son génotypage peut avoir des conséquences
en clinique humaine pour ajuster les posologies et choi- Il existe un certain nombre de marqueurs biochimiques cir-
sir les molécules médicamenteuses appropriées pour chaque culant dans le plasma ou le sérum qui sont généralement
patient. considérés comme des indicateurs de la fonction hépatique.

12 EMC - Hépatologie
Métabolismes hépatiques  7-005-B-10

Élimination Figure 17. Oxydation de l’éthanol par le tissu hépatique. Ces


dose - dépendante Élimination par voie respiratoire, réactions sont catalysées surtout par un alcool déshydrogénase
2 – 10 %
dans la sueur et l’urine pour former l’acétaldéhyde qui est ensuite lui-même oxydé
par une aldéhyde déshydrogénase pour former de l’acétate
Enzyme dégradé dans le cycle de Krebs. Le nicotinamide adénine dinu-
microsomale
Éthanol ≥ 10 % Acétaldéhyde cléotide (NAD)+ est le coenzyme de ces déshydrogénations et
donne lieu à la formation d’une grande quantité de nicotina-
mide adénine dinucléotide hydrogéné (NADH) (également au
Alcool Haut niveau Rougeurs niveau du cycle de Krebs). Ce NADH va inhiber la dégradation
déshydrogénase d'acétaldéhyde Maux de tête
80 % Acétaldéhyde Nausées des triglycérides et favoriser leur biosynthèse. L’alcool peut aussi
Vomissements de façon minoritaire être dégradé dans les peroxysomes.
Disulfirame Hypotension
Aldéhyde
déshydrogénase

Acétyl-CoA Acide acétique

Cycle de
l’acide citrique

Synthèse Dégradation en
d’acides gras Co2 + H2O

Certains reflètent en fait le niveau de cytolyse hépatique ou sont qu’une diminution des taux d’albumine, une chute des protéines
des marqueurs spécifiques de fonctions précises, sans rapport avec de la coagulation témoigne souvent d’une insuffisance hépato-
le niveau global de l’activité hépatique. cellulaire. Une diminution du temps de prothrombine (temps de
Les transaminases sont des enzymes capables de transférer Quick) est une indication d’un déficit en facteurs du complexe
le groupement amine primaire de certains aminoacides vers prothrombinique [41] .
des cétoacides accepteurs (généralement oxaloacétate ou ␣-
cétoglutarate). Elles possèdent comme cofacteur un dérivé de
la vitamine B6 (pyridoxine) sous forme de phosphate de pyri-
doxal. Sous le terme de transaminases hépatiques, on évoque
 Maladies métaboliques
précisément l’aspartate aminotransférase (ASPT) et l’alanine ami- et dysfonctionnements hépatiques
notransférase (ALAT) qui sont de localisation mitochondriale.
Cette dernière est réputée plus sensible. Les maladies du métabolisme hépatique qui ont été héritées se
L’albumine est synthétisée par le foie et son taux reflète l’état présentent généralement sous la forme de syndromes hépatiques,
nutritionnel général et le niveau de synthèse protéique et d’apport isolés ou multiples. Schématiquement, ces syndromes peuvent se
en aminoacides. Des changements rapides des taux d’albumine classifier en quatre présentations classiques : un dysfonctionne-
témoignent aussi du taux d’hydratation de l’organisme. ment hépatocellulaire, une jaunisse, une hépatomégalie ou une
Certaines protéines sont dévolues au transport des ions métal- hypoglycémie.
liques. Ainsi, la transferrine fixe le fer ferrique (Fe3+ ), tandis que
la ferritine représente une réserve de fer dans le foie et la moelle
osseuse. La céruloplasmine participe à l’exportation du cuivre à Défaillances hépatocellulaires
partir du foie et est augmentée dans les maladies aiguës du tissu
hépatique. Le cuivre est un composant important de nombreuses Dans ce domaine, on observe souvent des ressemblances avec
enzymes. La maladie de Wilson résulte d’anomalies génétiques de des infections virales ou des intoxications diverses. Chez le
la céruloplasmine. nouveau-né, il faut surtout penser à une galactosémie congéni-
L’hyperbilirubinémie est la cause de la jaunisse lorsque son taux tale avec une intolérance au lactose. Mais souvent l’association
dépasse 50 ␮moles/l de plasma. On distingue des jaunisses préhé- d’une hyperbilirubinémie avec hépatomégalie et troubles du
patiques (absence de capture de la bilirubine ou augmentation de développement doit faire rechercher une déficience en ␣1-
production), des jaunisses intrahépatiques dues à des troubles du antitrypsine [42] .
métabolisme ou de la sécrétion de bilirubine, des jaunisses post-
hépatiques qui sont la conséquence d’obstruction sur les voies
d’excrétion de la bilirubine.
La ␥-GT (gamma-glutamyl transférase ou transpeptidase) est
une enzyme qui transfère les résidus gamma-glutamyl sur des
“ Point fort
acides aminés ou des peptides. La ␥-GT existe au niveau de
nombreux organes (intestin, reins, poumons par exemple) mais Déficiences en ␣1-antitrypsine : maladie génétique fré-
constitue un marqueur important au niveau du foie et du tractus quente (1/2000 à 3000 naissances). La protéine déficiente
biliaire qui sont la source essentielle de la présence de l’enzyme est un inhibiteur de protéase à sérine, codée par le
dans le sang. La production des ␥-GT par l’organisme est aug- gène SERPINA1. La mutation est transmise de façon auto-
mentée par l’alcool et son dosage sérique peut être utile dans la somale dominante avec une pénétrance variable. Le
détection de l’alcoolisme.
diagnostic biochimique est réalisé par électrophorèse sur
La phosphatase alcaline (PAL) est présente sous forme de diffé-
rents isoenzymes dans le tractus biliaire, dans les os, mais aussi gel des différents variants de la protéine. L’absence d’␣1-
dans le placenta dans les cas de grossesse. Une augmentation de antitrypsine se traduit par des troubles hépatiques et
PAL dans le sérum est observée au cours de nombreuses maladies pulmonaires (emphysème). On observe une augmenta-
osseuses mais aussi dans toutes les maladies du foie et, en particu- tion des transaminases sériques et un syndrome de type
lier, les maladies cholostatiques intra- (cirrhose biliaire primitive, hépatite chronique avec ou sans cholestase. L’évolution
cholangites sclérosantes) ou extra- (calculs, tumeurs) hépatiques. vers la cirrhose est une possibilité dans un nombre signifi-
Le foie est l’organe producteur d’un grand nombre de pro- catif de cas.
téines intervenant dans la coagulation sanguine. Au même titre

EMC - Hépatologie 13
7-005-B-10  Métabolismes hépatiques

D’autres dysfonctionnements hépatiques [43] , révélés par une  Références


hyperbilirubinémie avec fibrose et ascite peuvent avoir pour cause
une anomalie dans une enzyme du catabolisme de la tyrosine. On [1] Leturque A, Brot-Laroche E, Le Gall M. GLUT2 mutations, translo-
observe une augmentation de la tyrosine plasmatique avec des cation, and receptor function in diet sugar managing. Am J Physiol
troubles de la coagulation. Endocrinol Metab 2009;296:E985–92.
Des troubles hépatiques peuvent apparaître à l’adolescence du [2] Takado Y, Knott G, Humbel BM, Escrig S, Masoodi M, Meibom A,
fait d’un trouble génétique du métabolisme du cuivre (maladie et al. Imaging liver and brain glycogen metabolism at the nanometer
de Wilson) [44] . La maladie est autosomale récessive (fréquence de scale. Nanomedicine 2015;11:239–45.
1/30 000 à 1/100 000) et est due à l’accumulation de cuivre, surtout [3] Lenzen S. A fresh view of glycolysis and glucokinase regulation:
dans le foie et le cerveau. Les troubles hépatiques sont plus pré- history and current status. J Biol Chem 2014;289:12189–94.
coces que les problèmes neuropsychiatriques. Le gène concerné [4] Kadenbach B, Schneyder B, Mell O, Stroh S, Reimann A. Respiratory
est appelé ATP7B et est surtout exprimé dans le foie. Il existe chain proteins. Rev Neurol 1991;147:436–42.
des taux faibles de céruloplasmine et de cuivre plasmatique, avec [5] Wood T. Physiological functions of the pentose phosphate pathway.
un anneau de Kayser-Fleischer au niveau oculaire. Le traitement Cell Biochem Funct 1986;4:241–7.
[6] Moore MC, Coate KC, Winnick JJ, An Z, Cherrington AD. Regulation
consiste à provoquer l’élimination du cuivre.
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[7] Boucher J, Kleinridders A, Kahn CR. Insulin receptor signaling in
normal and insulin-resistant states. Cold Spring Harb Perspect Biol
Ictère : accumulation de bilirubine conjuguée 2014;6 [pii:a009191].
[8] Hwang JH, Choi CS. Use of in vivo magnetic resonance spectroscopy
ou non conjuguée [45] for studying metabolic diseases. Exp Mol Med 2015;47:e139.
L’hyperbilirubinémie non conjuguée lorsqu’elle est pure est [9] Pietrangelo A. Inherited metabolic disease of the liver. Curr Opin
généralement associée avec une hyperproduction de bilirubine Gastroenterol 2009;25:209–14.
[10] Rui L. Energy metabolism in the liver. Compr Physiol 2014;4:177–97.
causée par une hémolyse. Le plus souvent, il s’agit d’une défi-
[11] Wu C, Khan SA, Lange AJ. Regulation of glycolysis-role of insulin.
cience en glucose-6-phosphate déshydrogénase appartenant au Exp Gerontol 2005;40:894–9.
cycle des hexoses monophosphates ou des pentoses phosphates. [12] Dentin R, Denechaud PD, Benhamed F, Girard J, Postic C. Hepatic
L’hémolyse est souvent précipitée par la prise de médicaments de gene regulation by glucose and polyunsaturated fatty acids: a role for
type antipaludéens ou de sulfamides. ChREBP. J Nutr 2006;136:1145–9.
La galactosémie congénitale est souvent accompagnée au début [13] Tirone TA, Brunicardi FC. Overview of glucose regulation. World J
par une hyperbilirubinémie non conjuguée. L’association de la Surg 2001;25:461–7.
présence de bilirubine conjuguée et non conjuguée est souvent le [14] Akram M, Hamid A. Mini review on fructose metabolism. Obes Res
signe d’une atteinte hépatocellulaire. Clin Pract 2013;7:e89–94.
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à une hépatomégalie for therapy. J Inherit Metab Dis 1990;13:487–500.
[17] McCorvie TJ, Timson DJ. Structural and molecular biology of
Le plus souvent, il s’agit de maladies liées à des anomalies de type I galactosemia: disease-associated mutations. IUBMB Life
dégradation du glycogène [46] , en dehors des affections condui- 2011;63:949–54.
sant à une cirrhose (tyrosinémie héréditaire de type I). La rate est [18] Karadag N, Zenciroglu A, Eminoglu FT, Dilli D, Karagol BS, Kun-
parfois aussi concernée. dak A, et al. Literature review and outcome of classic galactosemia
diagnosed in the neonatal period. Clin Lab 2013;59:1139–46.
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Hypoglycémies : rôles du foie [20] Olpin SE. Pathophysiology of fatty acid oxidation disorders and resul-
tant phenotypic variability. J Inherit Metab Dis 2013;36:645–58.
Les hypoglycémies d’origine hépatique peuvent provenir d’une
[21] McPherson PA, McEneny J. The biochemistry of ketogenesis and its
anomalie dans la production de glucose, d’une erreur au niveau
role in weight management, neurological disease and oxidative stress.
du métabolisme des acides gras ou des corps cétoniques [47] . J Physiol Biochem 2012;68:141–51.
Après 24 à 48 heures de jeûne, la totalité du glycogène hépa- [22] Israel RS. Diabetic ketoacidosis. Emerg Med Clin North Am
tique est consommée. La glycogénolyse et la néoglucogenèse 1989;7:859–71.
s’effectuent simultanément. La dégradation des acides gras par [23] Datz C, Felder TK, Niederseer D, Aigner E. Iron homeostasis in the
␤-oxydation, stimulée par l’adrénaline et le glucagon pendant metabolic syndrome. Eur J Clin Invest 2013;43:215–24.
le jeûne via une lipase hormonosensible dans le tissu adipeux, [24] Anderson GJ, Frazer DM. Hepatic iron metabolism. Semin Liver Dis
épargne le glucose. L’oxydation mitochondriale des acides gras 2005;25:420–32.
dépend de la biodisponibilité de la carnitine. Le tissu nerveux [25] Mak CM, Lam CW. Diagnosis of Wilson’s disease: a comprehensive
oxyde les corps cétoniques fabriqués à partir de l’acétyl-CoA syn- review. Crit Rev Clin Lab Sci 2008;45:263–90.
thétisé par la dégradation des acides gras. [26] Eklund CM. Proinflammatory cytokines in CRP baseline regulation.
La glycogénose de type I est souvent associée chez l’enfant à Adv Clin Chem 2009;48:111–36.
une hypoglycémie avec acidose lactique, hyperuricémie et aug- [27] Eguchi A, Wree A, Feldstein AE. Biomarkers of liver cell death. J
mentation des triglycérides plasmatiques. Le plus souvent, il s’agit Hepatol 2014;60:1063–74.
d’une déficience en glucose-6-phosphatase des microsomes, cata- [28] Balaban RS. The mitochondrial proteome: a dynamic functio-
bolisant le glucose-6-phosphate dans le foie et les reins. nal program in tissues and disease states. Environ Mol Mutagen
2010;51:352–9.
Les défauts affectant la néoglucogenèse concernent plus spécifi-
[29] Machado MC, Pinheiro da Silva F. Hyperammonemia due to urea cycle
quement l’intolérance héréditaire au fructose ou une déficience en
disorders: a potentially fatal condition in the intensive care setting. J
fructose-1,6-diphosphatase, en phosphoénolpyruvate carboxyki- Intensive Care 2014;2:22.
nase [48] . [30] Schulenburg-Brand D, Katugampola R, Anstey AV, Badminton MN.
Les anomalies héritées du catabolisme des acides gras sont The cutaneous porphyrias. Dermatol Clin 2014;32, 369–84, ix.
souvent dues à une déficience en carnitine ou en acyl-CoA [31] Kaplan M, Bromiker R, Hammerman C. Hyperbilirubinemia,
déshydrogénase de divers types. Dans ces cas, l’hypoglycémie et hemolysis, and increased bilirubin neurotoxicity. Semin Perinatol
l’hyperammoniémie sont fréquentes [49] . 2014;38:429–37.
[32] Meaney S. Epigenetic regulation of cholesterol homeostasis. Front
Genet 2014;5:311.
Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en [33] Flores A, Mayo MJ. Primary biliary cirrhosis in 2014. Curr Opin
relation avec cet article. Gastroenterol 2014;30:245–52.

14 EMC - Hépatologie
Métabolismes hépatiques  7-005-B-10

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diseases in adults. Orphanet J Rare Dis 2012;7:26. Paris: Médecine Sciences Publications; 2005.

M. Maitre, Professeur émérite de biochimie et de biologie moléculaire (maitre@neuro-cnrs.unistra.fr).


C. Klein, Ingénieur de recherche, biochimie et biologie moléculaire.
Unité Inserm U-1119, Faculté de médecine, Université de Strasbourg, 11, rue Humann, 67085 Strasbourg, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Maitre M, Klein C. Métabolismes hépatiques. EMC - Hépatologie 2016;11(1):1-15 [Article 7-005-B-10].

Disponibles sur www.em-consulte.com


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EMC - Hépatologie 15
7-005-B-15
Encyclopédie Médico-Chirurgicale 7-005-B-15

Métabolisme hépatique des métaux :


exemple du fer et du cuivre
O Loréal Résumé. – Les métaux sont indispensables à la vie cellulaire. Des anomalies de leurs métabolismes peuvent
F Lainé conduire au développement de multiples pathologies, qu’elles s’inscrivent dans le cadre d’un excès ou bien
Y Deugnier d’une carence d’un métal. Ainsi les anomalies du métabolisme du fer et du cuivre sont particulièrement
P Brissot délétères. Le maintien de l’homéostasie de ces deux métaux nécessite un équilibre entre les entrées et les
pertes, une distribution adéquate entre les différents organes, ainsi qu’une répartition parfaite entre les
différents compartiments cellulaires de « transit », fonctionnel et de stockage. La découverte récente de
plusieurs protéines qui interviennent dans les métabolismes du fer et du cuivre permet de mieux appréhender
chacun d’entre eux et de mettre en évidence l’importance de leurs interrelations.
© 2001 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : métaux, foie, métabolisme, fer, cuivre, maladies hépatiques.

Introduction de l’alimentation par le tube digestif peut alors augmenter. Le fer


alimentaire présent sous forme héminique a une biodisponibilité
Chez l’homme, de nombreuses pathologies sont associées à la carence supérieure à celle du fer non héminique et se lie à un récepteur
ou l’excès en un métal. Parmi les perturbations des métabolismes membranaire qui permet son internalisation. L’hème est alors
des métaux, celles concernant le fer et le cuivre sont les plus dégradé sous l’action de l’hème-oxygénase libérant le fer dans
fréquentes et peuvent conduire, lors des situations de surcharge, à l’entérocyte. L’absorption du fer non héminique nécessite une phase
l’apparition de lésions hépatiques graves. C’est pourquoi nous nous de solubilisation qui est facilitée par l’acidification se produisant au
focaliserons ici plus particulièrement sur les métabolismes du fer et niveau de l’estomac. Outre la quantité de fer présente dans
du cuivre entre lesquels il existe des relations étroites. l’alimentation, la forme de fer et la présence d’autres nutriments
peuvent moduler son absorption.
La captation du fer non héminique par l’entérocyte implique une
Métabolisme du fer protéine qui présente toutes les caractéristiques d’un transporteur
potentiel des cations divalents et qui a été identifiée par deux
Le fer est indispensable à la vie cellulaire. Le foie joue un véritable équipes indépendantes. Il s’agit de DCT1 (divalent cation transporter
rôle de plaque tournante du fait notamment de ses capacités de 1) encore appelée NRAMP 2 (natural resistance anti microbial protein
stockage du fer et de son rôle dans la synthèse de nombreuses 2, du fait de l’homologie avec NRAMP 1 qui avait été précédemment
protéines impliquées dans le métabolisme du fer. Il participe ainsi identifiée), et maintenant DMT1 (divalent metal transporter 1) [2, 24, 31].
au maintien d’un stock en fer stable dans l’organisme (environ 4 g), Au niveau du tube digestif, ce transporteur est principalement
conséquence d’un équilibre parfait entre les entrées et les sorties de exprimé au niveau duodénal, et plus particulièrement dans les
fer, et d’une régulation fine des mécanismes de transport, de cellules de l’apex villositaire. Il est capable de prendre en charge le
distribution et de stockage du fer qui permet aux différents types Fe2+ (mais aussi Zn2+, Mn2+, Co2+, Cd2+, Cu2+, Ni2+, Pb2+). Deux
cellulaires d’assurer le maintien d’une quantité optimale de fer modèles animaux présentant une mutation (G185R) spontanée de
biodisponible pour leur fonctionnement. De nombreuses protéines cette protéine, la souris mk/mk et le rat belgrade [24, 25, 54] ,
impliquées dans le métabolisme du fer peuvent intervenir à développent une carence en fer et une anémie. Cette mutation
différents niveaux : apports, pertes, transport plasmatique et gestion affecterait la fonction de la protéine et non sa quantité. Il faut noter
du fer cellulaire. C’est pourquoi il est important de resituer le rôle que la prise en charge par DMT1 du fer présent dans le bol
du foie dans le métabolisme du fer. alimentaire sous forme de fer ferrique, nécessite sa réduction
préalable sous l’action d’une molécule qui est implantée dans la
APPORTS DE FER membrane des microvillosités et présente une activité
ferriréductase : Dcytb1 [41].
Un à 2 mg de fer sont quotidiennement absorbés au niveau du
duodénum, ce qui représente environ 10 % du fer contenu dans une Le transfert du fer au pôle basal pourrait faire intervenir la
alimentation normale [2, 9]. La captation de fer peut s’adapter, au mobilferrine, un homologue de la calréticuline qui intervient dans
moins en partie, aux besoins de l’organisme qui peuvent varier dans le métabolisme du calcium [15, 16].
différentes situations physiologiques : augmentation lors de la La sortie du fer au pôle basal de l’entérocyte et son relargage dans
croissance, la grossesse et l’allaitement. Le pourcentage de fer extrait la circulation générale impliquent au moins deux protéines. La
première, appelée ferroportine (ou encore IREG1) est une molécule
transmembranaire assurant le transport des atomes de fer ferreux
Olivier Loréal : Chercheur Inserm, unité Inserm-U522. du cytosol vers le milieu extracellulaire [22, 42]. L’intervention d’une
Fabrice Lainé : Assistant-chef de clinique. seconde protéine, l’héphaestine, est nécessaire pour la sortie
Yves Deugnier : Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Pierre Brissot : Professeur des Universités, praticien hospitalier.
entérocytaire du fer [59]. Il s’agit d’une protéine de type multicopper
Hôpital Pontchaillou, clinique des maladies du foie, 2, rue Henri-Le-Guilloux, 35033 Rennes cedex 9, France. oxydase, homologue de la céruloplasmine, possédant un ancrage sur

Toute référence à cet article doit porter la mention : Loréal O, Lainé F, Deugnier Y et Brissot P. Métabolisme hépatique des métaux : exemple du fer et du cuivre. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris,
tous droits réservés), Hépatologie, 7-005-B-15, 2001, 7 p.
7-005-B-15 Métabolisme hépatique des métaux : exemple du fer et du cuivre Hépatologie

Au cours des surcharges en fer, apparaît une forme particulière de


Absorption digestive fer qu’est le fer non lié à la transferrine (FNLT) [36]. Cette forme
Sites d'utilisation biochimique de fer est incomplètement caractérisée, mais le fer y est
(1 à 2 mg/jour)
lié à des ligands de bas poids moléculaire comme le citrate, l’ADP et
l’acétate [30]. Il a été montré que le FNLT, quasiment indétectable à
l’état normal, est retrouvé en quantité non négligeable au cours des
surcharges en fer d’origine génétique ou secondaire [3, 5]. Ainsi au
Sites de cours de l’hémochromatose génétique, de 1 à 5 µmol/L de fer
stockage peuvent être retrouvées sous forme de fer circulant dans le sérum
Plasma des patients dès que la saturation de la transferrine dépasse 45 à
Foie
50 % [39]. Le FNLT y joue un rôle pathogénique majeur car il est
susceptible d’entraîner des phénomènes de peroxydation
lipidique [33]. De plus, le foie capte très avidement (70 %) le FNLT et
Macrophages spléniques ce dès le premier passage hépatique [11, 17]. Il peut donc jouer un rôle
(érythrophagocytose) important dans la majoration de la surcharge en fer, d’autant que
son niveau d’excrétion biliaire est diminué lorsque le foie est
surchargé en fer [12, 62]. Ceci impose donc, pour traiter au mieux les
patients présentant une hémochromatose génétique, de réaliser un
Pertes (1 à 2 mg/jour)
traitement déplétif bien conduit qui permet de maintenir une
saturation de la transferrine basse et d’assurer ainsi la disparition
1 Représentation schématique du cycle qui permet la réutilisation constante du stock
du FNLT du sérum des patients. Du FNLT peut aussi être détecté
en fer de l’organisme (Loréal et al). Les pertes incompressibles sont intégralement com-
pensées par des apports quotidiens qui sont quantitativement très faibles par rapport au dans le sérum au cours de diverses pathologies hépatiques avec
stock en fer de l’organisme (1 mg versus 4 g). Notez le rôle du foie dans le stockage d’un hypotransferrinémie, secondaire à l’insuffisance hépatocellulaire, qui
éventuel excès de fer dans l’organisme et dans la redistribution éventuelle. induit artificiellement une augmentation de la saturation de la
transferrine, mais aussi dans d’autres situations pathologiques
la membrane plasmique. Elle joue probablement un rôle dans notamment lors de la réalisation de chimiothérapies [6], ou bien au
l’oxydation du fer ferreux en fer ferrique, permettant ainsi sa prise cours de syndromes de détresse respiratoire aiguë [32].
en charge par la transferrine plasmatique et donc sa distribution FER CELLULAIRE
ultérieure aux différents organes. Une mutation de l’héphaestine est
La sortie du fer de la vésicule d’endocytose impliquerait la prise en
présente chez la souris Sla (sex linked anemia) qui développe une
charge du fer par un transporteur du fer du type NRAMP2 [2]. Le fer
anémie par carence en fer.
se répartit alors entre les différents compartiments cellulaires que
PERTES DE FER sont les « pools » de transit, fonctionnel et de stockage.
Les pertes de fer sont inévitables. Elles sont essentiellement dues à Le passage du fer par le compartiment dit de « transit » est
des phénomènes de desquamation, digestive ou cutanée, mais aussi obligatoire. Sa nature chimique est mal connue. Sa quantification a
à des pertes urinaires, à l’excrétion biliaire et à la sudation. Elles toutefois pu être approchée récemment en utilisant in vitro la
représentent 1 à 2 mg de fer par jour. Ces pertes sont donc calcéine, molécule dont la fluorescence est diminuée en présence de
théoriquement parfaitement compensées lorsque l’absorption fer. La concentration de fer dans le compartiment de transit serait
digestive est normale [2, 9]. de l’ordre de la micromole et les atomes de fer seraient liés à des
molécules de très faible poids moléculaire. Ce compartiment joue
TRANSPORT PLASMATIQUE DU FER un rôle capital puisqu’il représente le carrefour entre le fer
Le fer est principalement localisé dans l’hémoglobine (60 %). Les fonctionnel et le fer de stockage [8]. De plus, son expansion anormale
sites de stockage (foie, rate et moelle osseuse) et la myoglobine des représente un danger potentiel majeur pour la cellule puisque du
muscles squelettiques représentent respectivement 25 % et 10 % du fer en excès devient alors susceptible d’entraîner l’apparition de
stock en fer [2, 9]. lésions cellulaires.
Pour parvenir à ces différents sites, le fer est transporté dans le Le fer fonctionnel comprend le fer qui participe à la formation de
sérum sous forme ferrique (Fe3+) lié à la transferrine, qui est la l’hème qui va être intégré dans les protéines héminiques dont
principale protéine de transport plasmatique du fer et est synthétisée l’hémoglobine et les cytochromes, qu’il s’agisse de ceux participant à
par le foie. Deux atomes de Fe3+ peuvent se lier à l’apotransferrine. la chaîne respiratoire ou de ceux intervenant dans la
Le fer transporté dans le plasma par la transferrine provient bien biotransformation des xénobiotiques (cytochrome P450). Le fer
sûr de l’absorption digestive, mais surtout des sites d’utilisation et participe aussi à de nombreuses réactions enzymatiques car il est
de stockage, notamment des macrophages spléniques qui ont indispensable à l’activité des enzymes ferrodépendantes comme la
préalablement phagocyté les hématies sénescentes, et du foie. Ceci ribonucléotide-réductase, nécessaire à la synthèse des désoxy-
permet une redistribution constante du fer (fig 1) qui répond ainsi ribonucléotides et donc à la synthèse de l’acide désoxyribonucléique
immédiatement aux besoins spécifiques d’un organe, alors que, nous (ADN), et la prolylhydroxylase qui intervient dans la synthèse des
l’avons vu, la quantité de fer absorbée quotidiennement est très collagènes et donc de la matrice extracellulaire [2, 9, 50].
faible. En situation normale, le fer-transferrine du plasma est capté Le fer non utilisé immédiatement peut être stocké dans les cellules.
à 70 % par les précurseurs érythroïdes de la moelle osseuse. Après Le foie joue un rôle majeur dans le stockage du fer au cours des
liaison de la transferrine-diferrique au récepteur de la transferrine pathologies de surcharge. C’est la ferritine qui est la principale
qui est exprimé, en particulier par les hépatocytes, sur la membrane protéine impliquée dans ce phénomène de stockage [2, 9]. Elle est
cellulaire, le complexe fer-transferrine-récepteur à la transferrine est constituée de 24 sous-unités, de deux types (H pour heavy ou heart,
endocyté. L’abaissement du pH [5] permet la libération du fer à partir et L pour light ou liver) qui forment une coque protéique. Pour
du complexe. Le complexe récepteur à la transferrine- pénétrer dans cette coque, le fer ferreux est oxydé du fait d’une
apotransferrine est alors recyclé et réexternalisé sur la membrane activité ferroxydase liée à la sous-unité H. L’atome de fer est alors
cellulaire, l’apotransferrine étant secondairement relarguée [48]. importé dans la coque par des canaux situés entre les sous-unités.
D’autres protéines plasmatiques, synthétisées au niveau hépatique, C’est la formation d’oxyhydroxyde ferrique durant le processus de
peuvent aussi lier le fer à l’état physiologique : l’haptoglobine et nucléation qui permet le stockage du fer. Secondairement, si la
l’hémopexine, qui toutes deux peuvent prendre en charge une partie situation l’exige, ce fer peut être mobilisé, ce phénomène étant
du fer provenant de la lyse érythrocytaire [2, 9]. De plus, la ferritine favorisé par des agents réducteurs comme la vitamine C. En
plasmatique, qui à l’état normal contient peu de fer, pourrait-elle situation de surcharge en fer, une autre forme de stockage apparaît :
aussi jouer un rôle dans la distribution du fer via des récepteurs de l’hémosidérine. Sa caractérisation biochimique reste mystérieuse,
la ferritine qui sont incomplètement caractérisés [1]. mais il pourrait s’agir de produits de dégradation de la ferritine.

2
Hépatologie Métabolisme hépatique des métaux : exemple du fer et du cuivre 7-005-B-15

HOMÉOSTASIE DU MÉTABOLISME DU FER


Séquence IRE
Le maintien, d’une part d’un stock global en fer constant dans
l’organisme, et d’autre part d’un fonctionnement cellulaire optimal, ARNm
impose une grande finesse des mécanismes de régulation.
Contenu intracellulaire Contenu intracellulaire
¶ Maintien du stock en fer en fer élevé en fer bas
Les pertes de fer étant quasiment invariables, le stock en fer de
l’organisme dépend de l’absorption digestive du fer. C’est dire IRP
l’importance de sa régulation. Cette régulation peut être analysée IRP
lors de situations physiologiques et/ou pathologiques.
Une carence en fer peut apparaître au cours de situations
physiologiques ou pathologiques. Au maximum peut apparaître une
anémie microcytaire ferriprive responsable d’une hypoxie cellulaire ARNm récepteur diminution de la quantité augmentation de la quantité
relative. De plus, au cours de certaines anémies hémolytiques transferrine (dégradation de l'ARNm) (stabilisation de l'ARNm)
(thalassémies) qui sont associées au développement d’une surcharge
en fer, il existe, de façon paradoxale et inadaptée, une
hyperabsorption digestive de fer. L’hypoxie semble donc capable ARNm ferritine augmentation traduction diminution traduction
d’entraîner, hors de tout lien avec la charge en fer de l’organisme,
une hyperabsorption de fer [2]. La nature précise du signal impliqué
est inconnue. Cependant, dans le cadre des situations
physiologiques, cette hyperabsorption est souvent insuffisante et une Entrée cellulaire du fer diminuée augmentée
supplémentation martiale est alors nécessaire. La capacité
d’adaptation de l’organisme à la carence en fer est donc relativement Stockage du fer augmenté diminué
faible. 2 Représentation schématique du système IRE/IRP et de son impact sur l’expression
Le mécanisme effecteur impliqué dans cette adaptation est lui aussi de certaines protéines du métabolisme du fer (Loréal et al). L’ARNm de la ferritine pré-
inconnu. Le rôle de NRAMP2 comme effecteur terminal peut bien sente une séquence IRE en région 5’ non traduite alors que l’ARNm du récepteur de la
transferrine en présente plusieurs en région 3’ non traduite. L’interaction de l’IRP avec
sûr être évoqué. Cependant, à partir des données obtenues dans
l’IRE va se traduire directement par une modulation de la quantité de protéine traduite
l’hémochromatose génétique, le rôle de la protéine HFE peut être à partir de l’ARNm dans le cas de la ferritine. Dans le cas du récepteur de la transfer-
discuté. En effet, au cours de l’hémochromatose génétique il existe rine, cette interaction va moduler la quantité d’ARNm, puisque de l’interaction de
une hyperabsorption digestive de fer [10] . Cette pathologie est l’IRP avec l’IRE résulte une diminution de la dégradation de l’ARNm. Cette modula-
associée à la mutation C282Y du gène HFE [23] qui est en particulier tion de quantité d’ARNm entraîne une modification des possibilités de synthèse de la
exprimé au niveau duodénal mais aussi dans d’autres types protéine. Ce système de régulation permet d’adapter le comportement cellulaire à son
cellulaires. Actuellement, il est certain que le produit de ce gène propre contenu en fer (IRE : iron responsive element ; IRP : iron regulatory protein).
intervient, directement ou indirectement, dans la régulation des
phénomènes d’absorption. Il pourrait donc aussi intervenir dans réduisant la synthèse de récepteur de la transferrine (ARNm
l’adaptation aux phénomènes de carence en fer et/ou d’hypoxie. dégradé) pour limiter l’entrée du fer et en majorant la synthèse de la
Cependant les mécanismes conduisant à l’hyperabsorption digestive ferritine du fait d’une possibilité de traduction plus importante. Ces
de fer qui caractérise l’hémochromatose génétique restent incompris. deux phénomènes permettent de limiter l’expansion du fer présent
dans le pool de bas poids moléculaire. Il existe en fait deux types
¶ Fer cellulaire d’IRP susceptibles d’interagir avec l’IRE. L’IRP1 possède une activité
aconitase cytosolique et a une affinité pour l’IRE très augmentée en
Le fer présent en excès dans le compartiment cellulaire dit de transit
représente un danger potentiel majeur. En effet, ce fer qui est sous l’absence de fer, comme précédemment décrit. L’IRP2 ne possède pas
une forme dite de bas poids moléculaire est capable de générer de d’activité aconitase et est dégradée en présence de fer.
grandes quantités de radicaux libres responsables des phénomènes D’autres gènes présentant des séquences IRE, et qui sont donc
de peroxydation des lipides, mais aussi de l’ADN [4, 57]. Cette susceptibles d’être régulés de façon similaire, ont été décrits. Parmi
peroxydation est à l’origine de l’apparition de lésions de la cellule eux il faut mentionner l’ARNm de DMT1 [31] qui possède un IRE en
qui peuvent conduire à sa mort ou à sa transformation. région 3’ non transcrite et celui de la ferroportine [41] qui présente un
Le contrôle de la quantité de fer de bas poids moléculaire est donc IRE en région 5’ non traduite.
très important et repose avant tout sur la maîtrise de l’entrée du fer Cependant en situation de surcharge, nous avons vu que du FNLT
dans la cellule et sur celle des capacités de stockage. Ces deux apparaît dans le sérum. La captation cellulaire du FNLT, dont le
phénomènes sont sous le contrôle d’un seul et même mécanisme mécanisme n’est pas connu, n’est pas régulée. Ainsi, même lorsque
qui fait intervenir le couple IRE-IRP [51] (fig 2). L’IRE (iron responsive la cellule est surchargée en fer, le FNLT continue malgré tout à
element) est une séquence nucléotidique qui peut être retrouvée sur pénétrer dans les cellules. Il peut donc jouer un rôle très important
des zones non traduites de certains acides ribonucléiques messagers dans la progression du niveau de surcharge en fer, et ce d’autant
(ARNm). Ainsi, elle est présente en un exemplaire en région 5’ non plus qu’il a été montré in vivo chez l’animal que l’excrétion biliaire
traduite de l’ARNm de la ferritine et en plusieurs exemplaires en du fer présenté aux hépatocytes sous forme de FNLT était diminuée
région 3’ non traduite de l’ARNm du récepteur de la transferrine. en situation de surcharge en fer [12]. L’apparition du FNLT représente
L’IRP (iron regulatory protein) est une protéine à centre fer-soufre qui
donc une étape déterminante au cours de toute pathologie de
a capacité à interagir avec l’IRE en fonction de la quantité de fer.
surcharge en fer.
Lorsque le statut cellulaire en fer est trop bas, l’IRP en se liant à
l’IRE permet la stabilisation de l’ARNm du récepteur à la Un autre niveau capital de régulation du métabolisme du fer a
transferrine qui n’est plus dégradé. Il en résulte un niveau de clairement été mis en évidence au cours d’une situation
traduction potentiellement plus important du récepteur à la pathologique : l’ataxie de Friedreich, une affection liée à des
transferrine. Parallèlement, la liaison de l’IRE en 5’ de l’ARNm de la mutations dans le gène de la frataxine qui entraînent l’apparition
ferritine empêche sa traduction et donc la synthèse de ferritine. d’une neurodégénérescence et d’une cardiomyopathie. Les
Ainsi, la cellule, en augmentant l’expression du récepteur de la mutations de la frataxine entraînent la survenue d’anomalies dans
transferrine pour accroître la captation de fer transferrine, et en le transport du fer entre la mitochondrie et le cytosol responsable de
diminuant la synthèse de ferritine qui n’est plus nécessaire, s’adapte l’apparition d’un stress oxydatif [29]. Il existe donc des protéines
à la carence cellulaire relative en fer. À l’inverse, lorsqu’il existe un impliquées dans la répartition du fer au sein de la cellule. La mise
excès de fer, l’IRP ne se lie plus à l’IRE. La cellule s’adapte donc en en évidence d’autres protéines de cette nature devrait permettre de

3
7-005-B-15 Métabolisme hépatique des métaux : exemple du fer et du cuivre Hépatologie

mieux préciser les phénomènes impliqués dans la gestion du pool La céruloplasmine est une protéine plasmatique synthétisée par les
de transit au sein des différents types cellulaires. hépatocytes sous forme d’apocéruloplasmine à laquelle six atomes
de fer se lient avant qu’elle soit sécrétée dans le plasma sous forme
d’holocéruloplasmine [45]. Quatre-vingt quinze pour cent du cuivre
Métabolisme du cuivre plasmatique sont liés à la céruloplasmine. Cette dernière possède
alors une activité ferroxydase qui permet, nous l’avons vu, la prise
Le cuivre est lui aussi nécessaire à la vie cellulaire et des anomalies de en charge du fer par la transferrine. Elle a longtemps été considérée
son métabolisme peuvent conduire à l’apparition de multiples comme étant le principal transporteur plasmatique du cuivre.
manifestations cliniques qui traduisent des situations de carence ou bien Cependant l’absence, au cours de l’acéruloplasminémie congénitale,
de surcharge en cuivre. Des éléments récents ont permis d’une part de d’anomalies de l’homéostasie du cuivre alors qu’une surcharge en
préciser le métabolisme de ce métal, et d’autre part de mettre en lumière fer y est retrouvée, illustre le rôle majeur de la céruloplasmine dans
des interactions fortes entre les métabolismes du cuivre et du fer. le cadre du métabolisme du fer [27].
Le stock en cuivre de l’organisme est d’environ 80 à 100 mg [44]. Son Le rôle d’autres éléments protéiques a été évoqué dans le transport
maintien repose sur l’équilibre entre entrées et pertes de cuivre. du cuivre. Il en est ainsi de la transcupréine dont la caractérisation
est pourtant incomplète [38].
APPORTS DE CUIVRE
Une alimentation normale apporte environ 4 mg de cuivre par jour CUIVRE CELLULAIRE
dont 40 % sont absorbés par le tube digestif. L’acidification subie
par le bol alimentaire dans l’estomac permet la libération du cuivre La captation cellulaire du cuivre reste mal comprise. L’histidine est
des complexes organiques naturels et sa solubilisation. Le cuivre incapable de délivrer seule le cuivre à la cellule.
peut alors être absorbé dans l’estomac et dans l’intestin grêle. Sa Deux hypothèses, non exclusives, sont évoquées. La première
complexation avec des acides aminés, dont l’histidine, favorise son impliquerait du cuivre ionique libéré à partir des molécules jouant
entrée dans l’entérocyte. Il semble que les proportions de ligand et un rôle dans le transport plasmatique, celui-ci étant alors pris en
de cuivre soient déterminantes sur l’effet de tel ou tel acide aminé charge par un transporteur transmembranaire. L’autre hypothèse
ou peptide sur la captation du cuivre. Si aucun transporteur du serait que des molécules membranaires pourraient interagir avec des
cuivre n’a été clairement identifié, il faut : molécules plasmatiques liant ou contenant du cuivre, permettant
– rappeler que NRAMP2 (DMT1) est capable de lier le cuivre ; ainsi secondairement l’entrée du cuivre dans la cellule. Les
expériences effectuées in vitro montrent que le cuivre peut être capté
– et souligner que des gènes codant pour des protéines impliquées par les hépatocytes quelle que soit sa forme de présentation
dans le métabolisme du cuivre ont été identifiés. Ces derniers (complexes de cuivre, albumine, transcupréine, céruloplasmine) [38].
possèdent des homologues humains (cf infra).
Des gènes codant pour des protéines qui jouent potentiellement un
Certains éléments sont susceptibles de moduler l’absorption du
cuivre. Ainsi les phytates et l’acide ascorbique diminuent son rôle dans la captation du cuivre par les cellules ont été identifiés
absorption [60] . De même les autres cations divalents peuvent
[43, 47]
. Il s’agit de gènes impliqués soit directement dans le transport
diminuer la captation digestive du cuivre. Tel est particulièrement du cuivre, soit dans la phase de réduction du Cu(II) qui est
le cas du zinc qui est administré aux patients présentant une nécessaire pour la prise en charge du cuivre par le transporteur.
surcharge en cuivre dans le cadre de la maladie de Wilson [40]. Cette Trois gènes, CTR1, CTR2 et CTR3 [19] qui sont impliqués dans la
diminution de l’absorption du cuivre sous l’effet du zinc peut aussi captation du cuivre ont été identifiés chez la levure (Saccharomyces
être liée à l’induction de métallothionéines, protéines riches en cerevisiae). CTR1 et CTR3 sont impliqués dans la captation « haute
cystéines et de faible poids moléculaire, qui lient habituellement le affinité » du cuivre. Un gène humain (hCTR1) codant pour une
zinc mais pourraient en liant le cuivre empêcher sa sortie au pôle protéine homologue de CTR1 a pu être identifié [63]. Un second gène
basal et limiter de fait l’absorption puisque le cuivre est alors éliminé (hCTR2) homologue à hCTR1 et qui pourrait coder pour un
par desquamation cellulaire. Des prises excessives de zinc peuvent transporteur de faible affinité a été mis en évidence. Les ARNm de
conduire à des situations de carence en cuivre [53]. ces gènes sont retrouvés dans de nombreux tissus mais leur impact
La sortie du cuivre de l’entérocyte fait appel à un mécanisme actif exact n’y est pas clairement défini ; hCTR1 est exprimé de façon
impliquant un gène (ATPA7) qui code pour une protéine de la préférentielle au niveau du foie, du cœur et du pancréas et, de façon
famille des ATPases de type P transporteuses de cations. Des faible, dans le cerveau et le muscle. Plusieurs transcrits ont pu être
mutations de ce gène ont été mises en évidence au cours de la identifiés. À l’inverse, l’expression hépatique de hCTR2 est faible
maladie de Menkes, pathologie héréditaire liée à l’X, qui se alors que le placenta exprime beaucoup cet ARNm. Ces
caractérise par une carence en cuivre [14, 43, 58]. transporteurs du cuivre ne prennent en charge que le Cu(I). Une
phase de réduction du cuivre est donc nécessaire. Chez la levure,
PERTES DE CUIVRE elle implique les protéines FRE (1 à 7) qui sont capables de réduire
Les pertes de cuivre sont avant tout digestives, qu’il s’agisse du non seulement le Cu(II) mais aussi le Fer3+ [26, 35]. L’implication d’un
cuivre non absorbé, ou du cuivre excrété au niveau biliaire, soit tel système de réductases dans la captation du cuivre a été
environ 1 mg par jour [44]. Les pertes urinaires sont beaucoup moins démontrée dans le modèle du foie de rat perfusé.
importantes (environ 0,03 mg /j). L’élimination biliaire du cuivre
La mise en évidence de ces gènes a permis de dégager de nouveaux
implique une protéine de même type que celle impliquée dans la
éléments associant métabolisme du fer et métabolisme du cuivre.
maladie de Menkes et sur laquelle nous reviendrons.
En effet, dans la levure déficiente en CTR1, la chute de la captation
cellulaire du cuivre ainsi induite entraîne secondairement une baisse
TRANSPORT PLASMATIQUE DU CUIVRE
de l’activité de Fet3, enzyme de type multicopper oxydase,
Dans le sang portal, le cuivre absorbé est lié à l’albumine et à des homologue de la céruloplasmine. Cette enzyme nécessite la présence
acides aminés dont le principal est l’histidine [34]. Il est alors extrait de cuivre pour être active et ainsi transformer le Fe2+ en Fe3+,
du sang par le foie lors du premier passage hépatique. Les études
permettant la prise en charge de celui-ci par le transporteur
de cinétique impliquent le foie dans la redistribution du cuivre vers
transmembranaire du fer chez la levure [21]. Une anomalie d’une
les autres organes. Le cuivre plasmatique, présent au niveau du sang
protéine du métabolisme du cuivre entraîne donc une carence en
périphérique, est là encore lié à des acides aminés, dont l’histidine,
fer.
et à l’albumine qui présente plusieurs sites de fixation potentiels du
cuivre dont une histidine en position 3. La formation d’un complexe À l’intérieur de la cellule, le cuivre peut s’incorporer [56] dans de
ternaire associant histidine et albumine Cu(II) permettrait son nombreuses protéines et jouer ainsi un rôle majeur dans différentes
transfert sur l’histidine [37]. voies métaboliques.

4
Hépatologie Métabolisme hépatique des métaux : exemple du fer et du cuivre 7-005-B-15

Une phase intermédiaire permet l’acheminement correct du cuivre


sur un site d’utilisation. Cet acheminement implique les protéines
chaperones du cuivre sur lesquelles nous reviendrons. Le glutathion
joue lui aussi un rôle très important [34]. En effet, présent en grande
quantité dans la cellule, il peut lier le cuivre (Cu+ essentiellement)
par l’intermédiaire de la cystéine, et ce de façon spontanée sans
intervention enzymatique. Il peut ainsi jouer un rôle dans le transfert Cu
intracellulaire du cuivre vers les protéines contenant du cuivre, mais
aussi dans la sécrétion biliaire. Parmi les protéines contenant du
cuivre, il faut notamment citer, [47] outre la céruloplasmine et
Plasma
l’héphaestine, les superoxydes dismutases (Cu/Zn SOD), qui
Bile
peuvent prendre en charge les radicaux libres et empêcher ainsi leur
toxicité cellulaire, la cytochrome c-oxydase qui intervient dans la
chaîne respiratoire mitochondriale et les facteurs de coagulation V
et VIII. Le cuivre joue aussi un rôle dans l’activité des amines
oxydases, de certaines mono-oxygénases, et dans celle de la
lysyloxydase qui permet l’établissement de la réticulation de Cu Protéine de la
l’élastine et des collagènes, et intervient donc dans la synthèse de la Molécule chaperone maladie de Wilson
matrice extracellulaire. La protéine prion qui possède des sites Céruloplasmine Vésicules de sécrétion
potentiels de liaison au cuivre pourrait jouer un rôle dans le Transporteur de cuivre Métallothionine
métabolisme du cuivre en permettant l’entrée cellulaire de celui-ci. (hCTR1 ?)
De plus, il a été montré que le cuivre pouvait stimuler l’endocytose Appareil de Golgi
de la protéine prion [46]. Cependant l’impact des relations cuivre-
3 Représentation schématique du métabolisme hépatocytaire du cuivre (Loréal et al).
Après avoir pénétré dans la cellule grâce à un transporteur (hCTR1 ?), le cuivre est pris
protéine prion reste à préciser. en charge par des molécules chaperones qui le lient et le dirigent chacune vers un site spé-
Présent en quantité excessive au niveau des hépatocytes, le cuivre cifique. La molécule Atox1 adresse le cuivre à la protéine de la maladie de Wilson (qui est
peut se lier aux métallothionéines [ 7 , 2 0 ] . En effet, si les exprimée dans la membrane du trans-Golgi). Si le contenu cellulaire en cuivre est nor-
mal, cette protéine transporte le cuivre dans le Golgi. Il est alors couplé à la céruloplas-
méthallothionéines hépatiques lient de façon prédominante le zinc, mine qui est dirigée vers la voie de sécrétion plasmatique. Si le contenu cellulaire en cui-
elles peuvent interagir avec d’autres métaux qui protègent ainsi la vre est trop élevé, la protéine de la maladie de Wilson est exprimée dans la membrane de
cellule d’effets toxiques potentiels en séquestrant le cuivre dans un vésicules qui vont ainsi concentrer le cuivre qui sera alors secondairement excrété dans la
complexe protéique. La métallothionéine chargée en cuivre peut par bile. Les métallothionéines peuvent éventuellement lier du cuivre cytosolique en excès.
polymérisation devenir insoluble, et former ainsi de véritables
granules denses contenant du cuivre. Il faut noter que, chez les quantité de cuivre est normale, la protéine est localisée dans le trans-
mammifères, les métallothionéines sont capables de piéger d’autres Golgi où elle assure le transfert du cuivre dans le réseau golgien, ce
métaux dont le cadmium [52]. qui permet sa liaison avec l’apocéruloplasmine, autorisant ainsi la
formation d’holocéruloplasmine qui sera alors sécrétée. Si le cuivre
présent dans le cytosol est en excès, la protéine est localisée dans le
HOMÉOSTASIE DU MÉTABOLISME DU CUIVRE compartiment vésiculaire, ce qui permet alors de concentrer du
Les situations de carence et d’excès de cuivre étant délétères pour cuivre dans les vésicules qui sont dirigées vers le canalicule biliaire
l’organisme, une stabilité du stock en cuivre et de sa répartition dans pour excrétion dans la bile et donc élimination du trop plein de
cuivre [40]. La maladie de Wilson est liée à l’existence de mutations
l’organisme est nécessaire. Deux organes sont particulièrement
dans ce gène. Plus d’une centaine de mutations différentes ont été
impliqués dans le maintien de l’homéostasie du cuivre : le tube
rapportées. Elles peuvent conduire à l’absence de production de la
digestif et le foie. protéine, à une maturation incomplète, à une incapacité à assurer le
transport du cuivre, ou bien à des anomalies de localisation
¶ Maintien du stock en cuivre cellulaire. La fonction de cette protéine dans le métabolisme du
cuivre est liée à des particularités de sa séquence protéique dont
Des situations de carence en cuivre sont décrites au cours des quelques-unes sont mentionnées ici. Elle possède huit domaines
syndromes de malabsorption et chez l’enfant prématuré ou transmembranaires qui permettent son ancrage et assurent le
malnutri. Cependant, le rôle du tube digestif dans le maintien du tranfert du cuivre d’un côté à l’autre de la membrane. Le sixième
stock en cuivre est particulièrement bien illustré au cours de la domaine présente une séquence CPC qui peut lier le cuivre et est
maladie de Menkes. Cette pathologie est caractérisée par des indispensable à la fonction. Elle présente aussi un site de liaison à
mutations dans le gène ATP7A qui code pour une des protéines l’ATP qui est nécessaire à son activité. Par ailleurs il existe au niveau
impliquées dans la sortie entérocytaire du cuivre vers la circulation de son extrémité N-terminale, six domaines homologues contenant
générale. Des mutations de cette protéine sont responsables de chacun une séquence qui permet la liaison au cuivre. Ces domaines
l’apparition d’une situation de carence en cuivre de l’organisme qui ont en fait la particularité de pouvoir interagir, chez l’homme, avec
est létale. Cette protéine est aussi impliquée dans le transport du la protéine Atox1 qui est une protéine chaperone du cuivre. La
cuivre au travers du placenta et de la barrière hématoencéphalique. perturbation de ces domaines aboutit à une impossibilité
d’interaction entre la molécule chaperone et le transporteur, ce qui
Le foie est particulièrement impliqué dans la gestion du stock en
empêche le transport transmembranaire du cuivre.
cuivre puisque les pertes de cuivre sont essentiellement biliaires. Ces
pertes sont d’origine hépatocytaire et nécessitent l’intervention de la ¶ Cuivre cellulaire
protéine codée par le gène ATP7B qui est muté au cours de la Comme pour le fer, afin d’éviter les phénomènes toxiques liés à un
maladie de Wilson, pathologie de surcharge en cuivre. La protéine excès de cuivre, un équilibre parfait doit être maintenu entre le
impliquée dans la maladie de Wilson est une ATPase de type P cuivre cytosolique, les formes de stockage et les sites d’utilisation
similaire à celle impliquée dans la maladie de Menkes, et est très (fig 3). Nous avons vu les rôles-clés de la protéine de la maladie de
exprimée au niveau du foie [55, 61]. La protéine synthétisée (165 kDa) Wilson et de la molécule chaperone qui lui apporte le cuivre.
est transmembranaire et est exprimée dans les hépatocytes. Elle peut Les molécules chaperones du cuivre ont été tout d’abord
être localisée au niveau du trans-Golgi ou bien dans les vésicules de identifiées chez la levure [47] . Elles lient le cuivre dans le
sécrétion près du canalicule biliaire. Sa localisation précise est en cytoplasme et permettent son adressage vers les protéines
fait régulée par la quantité de cuivre présente dans le cytosol. Si la nécessitant la présence de cuivre et ce, apparemment, de manière

5
7-005-B-15 Métabolisme hépatique des métaux : exemple du fer et du cuivre Hépatologie

spécifique. Ainsi chez la levure, à côté de Atx1,l’homologue de Conclusion


Atox1 qui dirige le cuivre vers la voie de secrétion, la protéine
Cox17 a été identifiée [28]. Cette autre molécule chaperone joue Il y a quelques années encore, les protéines impliquées dans les
un rôle dans l’adressage du cuivre vers la mitochondrie. Une métabolismes du fer et du cuivre étaient peu connues. Aujourd’hui, un
troisième molécule chaperone a été identifiée chez la levure plus grand nombre d’entre elles ont été mises en évidence. Ceci a permis
(CCS) [18]. Son homologue humain (hCCS) possède comme CCS de mieux appréhender ces métabolismes en apportant des éléments de
la possibilité d’interagir avec la SOD1 permettant le transfert du compréhension sur des étapes-clés comme l’absorption, les pertes et la
cuivre indispensable au fonctionnement de la SOD [13]. Ces gestion du stock de ces métaux. De nouveaux éléments intermédiaires,
molécules chaperones, en délivrant le cuivre directement sur les assurant notamment le contrôle du stock cellulaire et la répartition
protéines contenant du cuivre ou associées à ce métal empêchent adéquate du métal dans la cellule, ont été ainsi mis en évidence :
la constitution d’un pool cytosolique d’ions cuivre « libres » [49]. système IRE-IRP, molécules chaperones. Enfin des interactions très
D’autres molécules de ce type, dont le rôle dans le maintien de étroites entre ces deux métaux ont été établies. L’ensemble de ces
l’homéostasie du cuivre entre les différents compartiments données reflète la complexité des métabolismes du fer et du cuivre,
cellulaires est déterminant, restent à identifier. caractéristique qui s’applique probablement à l’ensemble des métaux.

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