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Université Victor Segalen Bordeaux 2

Année 2009
Thèse n°

THÈSE
pour le

DOCTORAT DE L’UNIVERSITÉ BORDEAUX 2

Mention : Sciences Biologiques et Médicales


Option : Epidémiologie et Intervention en Santé Publique

Présentée et soutenue publiquement

Le 20 Novembre 2009
Par Cécilia PICAULT SAMIERI
Née le 8 septembre 1979 à Chatenay-Malabry

NUTRITION ET VIEILLISSEMENT CÉRÉBRAL :


APPROCHE ÉPIDÉMIOLOGIQUE
DU RÔLE DES ACIDES GRAS

Membres du jury

M. le Professeur Michel LAGARDE Président


Mme le Docteur Françoise CLAVEL-CHAPELON Rapporteur
Mme le Professeur Sandrine ANDRIEU Rapporteur
Mme le Docteur Claudine BERR Examinateur
Mme le Docteur Lucile CAPURON Examinateur
Mme le Docteur Pascale BARBERGER-GATEAU Directeur de Thèse
RÉSUMÉ

La nutrition pourrait être un facteur de prévention de la démence, pour laquelle il n’existe pas
à ce jour de traitement étiologique identifié. L’objectif de la thèse était d’étudier la relation
entre nutrition et vieillissement cérébral chez 1796 participants bordelais, âgés de 65 ans et
plus, de la cohorte des 3 Cités, avec un intérêt particulier pour les acides gras. Compte-tenu de
la nature multidimensionnelle de l’alimentation, plusieurs approches complémentaires ont été
utilisées. A l’échelle du comportement alimentaire, des profils de consommation
spontanément observés ont été identifiés par des méthodes exploratoires. Les sujets âgés du
profil « sain », consommateurs de plus de 3,5 portions de poisson par semaine chez les
hommes et de plus de 6 portions quotidiennes de fruits et légumes chez les femmes, ont
montré une meilleure santé cognitive et psychologique. L’adhérence à un régime de type
méditerranéen, mesurée par un score construit selon une approche confirmatoire, a été
associée à un moindre déclin cognitif global après 5 ans de suivi. A l’échelle du biomarqueur
de nutriment, la proportion plasmatique d’acide eicosapenténoïque (EPA), acide gras oméga-3
à longue chaîne, a été associée à une diminution du risque de démence, et le ratio des acides
gras oméga-6 / oméga-3 à une augmentation du risque, particulièrement chez les sujets
déprimés. L’EPA a également été associé à une diminution du déclin de la mémoire de travail
chez les sujets déprimés ou porteurs de l’allèle ε4 de la protéine ApoE, et l’acide
docosahexaénoïque à une diminution du déclin uniquement chez les porteurs de l’ApoEε4.

Mots-clés : Epidémiologie, vieillissement, déclin cognitif, démence, nutrition, acides gras,


profils de consommation alimentaire.

Adresse du laboratoire : équipe "Epidémiologie de la nutrition et des comportements


alimentaires", Centre de recherche INSERM U897, Université Victor Ségalen Bordeaux 2,
ISPED, case 11, 146 rue Léo Saignat 33076 BORDEAUX Cedex, France.
ABSTRACT

Title : Nutrition and brain aging: role of fatty acids with an epidemiological perspective.

In the absence of identified etiologic treatment for dementia, the potential preventive role of
nutrition may offer an interesting perspective. The objective of the thesis was to study the
association between nutrition and brain aging in 1796 subjects, aged 65 years or older, from
the Bordeaux sample of the three-City study, with a particular emphasis on fatty acids.
Considering the multidimensional nature of nutritional data, several complementary strategies
were used. At the global diet level, dietary patterns actually observed in the population were
identified by exploratory methods. Older subjects from the “healthy” pattern, who consumed
more than 3.5 weekly servings of fish in men and more than 6 daily servings of fruits and
vegetables in women, showed a better cognitive and psychological health. Adherence to the
Mediterranean diet, measured according to a score-based confirmatory method, was
associated with slower global cognitive decline after 5 years of follow-up. At the nutrient
biomarker level, higher plasma eicosapentaenoic acid (EPA), a long-chain omega-3 fatty acid,
was associated with a decreased dementia risk, and the omega-6-to-omega-3 fatty acids ratio
to an increased risk, particularly in depressed subjects. EPA was also related to slower
working memory decline in depressed subjects or in carriers of the ε4 allele of the ApoE gene.
Docosahexaenoic acid was related to slower working memory decline only in ApoEε4
carriers.

Keywords: Epidemiology, aging, cognitive decline, dementia, nutrition, fatty acids, dietary
patterns.
Ce travail de thèse a donné lieu aux publications suivantes :

Articles publiés :

Samieri C, Jutand MA, Feart C, Capuron L, Letenneur L, Barberger-Gateau P. Dietary


patterns derived by hybrid clustering method in older people: association with cognition,
mood, and self-rated health. J Am Diet Assoc. 2008;108(9):1461-1471.

Samieri C, Feart C, Letenneur L, Dartigues JF, Peres K, Auriacombe S, Peuchant E, Delcourt


C, Barberger-Gateau P. Low plasma eicosapentaenoic acid and depressive symptomatology
are independent predictors of dementia risk. Am J Clin Nutr. 2008;88(3):714-721.

Feart C, Samieri C, Rondeau V, Amieva H, Portet F, Dartigues JF, Scarmeas N, Barberger


Gateau P. Adherence to a Mediterranean diet, cognitive decline, and risk for dementia. Jama.
2009:302:638-648.

Feart C, Peuchant E, Letenneur L, Samieri C, Montagnier D, Fourrier-Reglat A, Barberger


Gateau P. Plasma eicosapentaenoic acid (EPA) is inversely associated with severity of
depressive symptomatology in the elderly: data from the Bordeaux sample of the Three-City
study. Am J Clin Nutr. 2008:87(85):1156-1162.

Feart C, Samieri C, Barberger-Gateau P. Diet and Alzheimer’s disease: new evidence from
epidemiological studies. In: New research on Nutrition in the prevention of Alzheimer's
disease. Eds: Ramassamy and Bastianetto. Research Signpost/Transworld Research Network,
Trivandrum. In press.

Feart C, Samieri C, Barberger-Gateau P. Mediterranean diet and cognitive function in older


adults. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. In press.

Articles soumis :

Samieri C, Féart C, Proust-Lima C, Peuchant E, Dartigues J-F, Amieva H, Barberger-Gateau


P. Omega-3 fatty acids and cognitive decline: modulation by ApoE4 and depressive status.
Soumis à Biol Psychiatry.

Autres publications :

Sirot V, Samieri C, Volatier JL, Leblanc JC. Cadmium dietary intake and biomarker data in
French high seafood consumers. J Expo Sci Environ Epidemiol. 2008;18(4):400-409.

Feart C, Siewe A, Samieri C, Peuchant E, Helmer C, Alfos S, Pallet V, Barberger-Gateau P.


Plasma retinol and association with socio-demographic and dietary characteristics of free-
living older persons: the Bordeaux sample of the Three-City study. Int J Vitam Nutr Res. In
press.
Ce travail de thèse a donné lieu aux communications orales ou affichées suivantes :

Samieri C*. Niveaux plasmatiques d’acides gras, symptomatologie dépressive et incidence


de la démence. Journée scientifique de l’Institut de Recherche en Nutrition Humaine en
Aquitaine (IRNHA), 29 Novembre 2007, Bordeaux.

Samieri C*, Feart C, Letenneur L, Dartigues JF, Peres K, Auriacombe S, Peuchant E,


Delcourt C, Barberger-Gateau P. Taux plasmatiques d’acide eicosapentaénoïque (EPA),
symptomatologie dépressive, et risque de démence. Congrès de l’Association Des
Epidémiologistes de Langue Française (ADELF), 10-12 septembre 2008, Paris.

Feart C, Peuchant E, Letenneur L, Samieri C, Montagnier D, Fourrier-Reglat A, Barberger-


Gateau P. La sévérité de la symptomatologie dépressive est inversement associée à l’acide
eicosapentaénoïque (EPA) plasmatique chez les sujets âgés de Bordeaux : Etude 3-Cités.
Congrès de l’Association Des Epidémiologistes de Langue Française (ADELF), 10-12
septembre 2008, Paris.

Samieri C, Feart C, Letenneur L, Dartigues JF, Auriacombe S, Peuchant E, Delcourt C,


Barberger-Gateau P. Taux plasmatiques d’acide eicosapentaénoïque (EPA), symptomatologie
dépressive et risque de démence. 7èmes Journées Francophones de Nutrition, 26-28 novembre
2008, Brest.

Samieri C*, Féart C, Proust-Lima C, Peuchant E, Amieva H, Barberger Gateau P. Long-


chain omega-3 fatty acids, depressive symptoms and cognitive decline in older adults: a
prospective epidemiological study. XIXth IAGG World Congress of Gerontology and
Geriatrics, 5-9 juillet 2009, Paris.

Feart C*, Samieri C., Rondeau V, Amieva H, Portet F, Dartigues JF, Scarmeas N, Barberger
Gateau P. Adherence to a Mediterranean diet, cognitive decline, and risk for dementia. XIXth
IAGG World Congress of Gerontology and Geriatrics, 5-9 juillet 2009, Paris.

Samieri C, Féart C, Proust-Lima C, Peuchant E, Dartigues J-F, Amieva H, Barberger Gateau


P. Acides Gras Oméga-3 à Longue Chaîne, Dépression et Déclin Cognitif chez des Sujets
Agés. 10ème Réunion Francophone sur la maladie d'Alzheimer et les syndromes apparentés,
20-22 octobre, Nantes.

* communications orales
REMERCIEMENTS

A Pascale, pour m’avoir encadrée et guidée dans ma thèse avec excellence, rigueur et
enthousiasme
A toute l’équipe Nutrition,
Marthe-Aline, pour ton aide dans la compréhension des méthodes d’analyse
multidimensionnelles, ta disponibilité et ta patience !!
Catherine, pour ton aide et ton soutien au cours de ce travail qui fut une longe
collaboration,
Luc et Cécile Delcourt, pour leus conseils méthodologiques,
Cécile Proust-Lima, pour sa grande pédagogie dans l’enseignement des modèles
linéaires mixtes
Mélanie, pour ton aide en statistiques,

A toute l’équipe PAQUID, Jean-François, Karine, Catherine, et tous les autres,

A mes parents, pour m’avoir soutenue dans ce projet,


A Nicolas, Tom et Valentin, mes petits anges, qui m’ont encouragée
TABLE DES MATIÈRES

INTRODUCTION GÉNÉRALE ET OBJECTIF ........................................................... 1

1 ÉTAT DES CONNAISSANCES ......................................................................... 5

1.1 Démence, Maladie d’Alzheimer et déclin cognitif lié à l’âge....................................... 5


1.1.1 Diagnostic du syndrome démentiel et de la Maladie d’Alzheimer ............................ 5
1.1.2 Pathogénie de la Maladie d’Alzheimer ...................................................................... 7
1.1.3 Des premières lésions neuropathologiques au diagnostic :
une longue période de « latence » préclinique puis prodromale .............................. 10
1.1.4 Dépression et troubles cognitifs chez le sujet âgé.................................................... 11

1.2 Rôle des AGPI n-3 dans le vieillissement cérébral ..................................................... 17


1.2.1 AGPI n-3 : de l’aliment au cerveau.......................................................................... 17
1.2.2 AGPI n-3 et cerveau : du normal au pathologique................................................... 27
1.2.3 AGPI n-3 et protection du vieillissement cérébral : études épidémiologiques ........ 44
1.2.4 AGPI n-3 et prévention de la démence ou du déclin cognitif :
études d’intervention ................................................................................................ 57

1.3 Autres nutriments potentiellement impliqués dans le vieillissement cérébral ........ 65


1.3.1 Macronutriments et énergie...................................................................................... 65
1.3.2 Micronutriments ....................................................................................................... 72

1.4 Association entre profils de consommation alimentaire


et vieillissement cérébral............................................................................................... 79
1.4.1 Evaluation de l’exposition nutritionnelle : de l’approche par aliments
ou nutriments isolés à une approche multidimensionnelle....................................... 79
1.4.2 Profils de consommation alimentaire chez le sujet âgé............................................ 86
1.4.3 Profils de consommation alimentaire et performances cognitives
chez le sujet âgé : études épidémiologiques............................................................. 99

1.5 Facteurs d’ajustement, de confusion ou d’interaction majeurs


dans la relation entre exposition nutritionnelle et vieillissement cérébral............. 107
1.5.1 Facteurs génétiques : allèle ApoEε4 ...................................................................... 108
1.5.2 Facteurs socio-démographiques ............................................................................. 111
1.5.3 Facteurs associés au mode de vie........................................................................... 114
1.5.4 Facteurs de risque vasculaires ................................................................................ 117
1.5.5 Dépression .............................................................................................................. 123

1.6 Objectifs spécifiques de la thèse................................................................................. 127


1.6.1 Bilan de l’état des connaissances et questions sans réponse
à l’origine de la thèse ............................................................................................. 127
1.6.2 Objectifs de la thèse ............................................................................................... 128

2 MÉTHODES ................................................................................................... 131

2.1 Présentation de l’étude 3C et sujets étudiés dans la thèse ....................................... 131

2.2 Recueil des données................................................................................................ 131


2.3 Données nutritionnelles............................................................................................... 135
2.3.1 Données de consommation alimentaire.................................................................. 135
2.3.2 Données biologiques .............................................................................................. 141

2.4 Données cognitives et psychologiques........................................................................ 143


2.4.1 Performances cognitives ........................................................................................ 143
2.4.2 Diagnostic de démence........................................................................................... 148
2.4.3 Dépression .............................................................................................................. 149
2.4.4 Santé subjective et autres variables de santé.......................................................... 150

2.5 Autres variables........................................................................................................... 151


2.5.1 Variables socio-démographiques ........................................................................... 151
2.5.2 Activité physique.................................................................................................... 151
2.5.3 Facteurs de risque vasculaires ................................................................................ 151
2.5.4 Facteurs génétiques et autres facteurs de risque de démence................................. 152

2.6 Analyses statistiques.................................................................................................... 153


2.6.1 Méthode d’analyse en clusters pour la caractérisation de profils
de consommation alimentaire a posteriori............................................................. 153
2.6.2 Méthode de calcul du score d’adéquation au régime méditerranéen,
profil de consommation alimentaire a priori ......................................................... 161
2.6.3 Modélisation de la relation entre une variable d’exposition nutritionnelle
et le risque de démence incidente........................................................................... 162
2.6.4 Modélisation de la relation entre une variable d’exposition nutritionnelle
et le déclin cognitif................................................................................................. 163

3 RÉSULTATS .................................................................................................. 165

3.1 Profils de consommation alimentaire et vieillissement cérébral ............................. 165


3.1.1 Relation entre profils de consommation alimentaire par analyse en clusters
et santé mentale chez le sujet âgé (article 1) .......................................................... 165
3.1.2 Adhérence au régime méditerranéen et déclin cognitif
chez le sujet âgé (article 2)..................................................................................... 185

3.2 Acides gras plasmatiques et vieillissement cérébral................................................. 205


3.2.1 Relation entre proportions plasmatiques d’acides gras et risque de démence
sur 4 ans de suivi (article3) .................................................................................... 205
3.2.2 Relation entre proportions plasmatiques d’EPA et de DHA et déclin cognitif
sur 7 ans de suivi (article 4, soumis) ...................................................................... 221

4 DISCUSSION GÉNÉRALE ET PERSPECTIVES .......................................... 235

4.1 Principaux résultats et perspectives de santé publique ........................................... 235

4.2 Perspectives de recherche........................................................................................... 237

4.3 Conclusion.................................................................................................................... 241

5 RÉFÉRENCES………………………………………………………………………242
LISTE DES ANNEXES

Annexe 1 : Critères diagnostiques de démence de type Alzheimer du DSM-IV...………...279


Annexe 2 : Fréquentiel alimentaire au premier suivi de l’étude 3C à Bordeaux…………...281

Annexe 3 : Tests cognitifs, CES-D et MINI (partie Episode Dépressif Majeur)…………..283


LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1 : Composition moyenne en EPA, DHA et AGPI n-3 totaux de quelques


produits de la mer (en mg/100 g) ............................................................................................. 20
Tableau 2 : Principales études épidémiologiques prospectives associant la consommation
de poisson ou d’AGPI n-3 au risque de démence, de Maladie d’Alzheimer
ou au déclin cognitif................................................................................................................. 46
Tableau 3 : Principales études épidémiologiques transversales associant les taux
d’AGPI n-3 dans le plasma ou la membrane des globules rouges à la prévalence
de la démence, de la Maladie d’Alzheimer ou de déclin cognitif ............................................ 51
Tableau 4 : Principales études épidémiologiques prospectives associant
les taux d’AGPI n-3 dans le plasma ou la membrane des globules rouges au risque
de démence, de Maladie d’Alzheimer ou au déclin cognitif.................................................... 55
Tableau 5 : Principales études d’intervention sur le rôle protecteur des AGPI n-3
à longue chaîne en prévention primaire ou secondaire du vieillissement cérébral .................. 60
Tableau 6 : Principales études d’intervention en cours sur le rôle protecteur des AGPI n-3
à longue chaîne en prévention primaire ou secondaire du vieillissement cérébral .................. 63
Tableau 7 : Principales études épidémiologiques prospectives associant la consommation
d’AGS, d’acides gras trans, d’AGM ou d’AGPI au risque de démence, de Maladie
d’Alzheimer ou au déclin cognitif............................................................................................ 67
Tableau 8 : Cinq façons de diminuer un ratio AGPI n-6 / AGPI n-3 élevé............................ 69
Tableau 9 : Comparaison des médianes de consommation des composantes
du score de régime méditerranéen dans une population grecque
et dans une population américaine ........................................................................................... 89
Tableau 10 : Etudes épidémiologiques ayant caractérisé des profils de consommation
alimentaire par analyse multidimensionnelle chez le sujet âgé,
classées par année de publication............................................................................................. 93
Tableau 11 : Etudes épidémiologiques ayant relié des profils de consommation
alimentaire aux performances cognitives, classées par année de publication........................ 102
Tableau 12 : Items alimentaires à 11 classes du fréquentiel alimentaire de l’échantillon
bordelais de l’étude 3C en 2001-2002 (S2)............................................................................ 136
Tableau 13 : Recodage des données qualitatives initiales du fréquentiel alimentaire
de l’échantillon bordelais de l’étude 3C, 2001-2002 (S2) en données quantitatives ............. 137
Tableau 14 : Nombre de données manquantes pour les items alimentaires à 11 classes
du fréquentiel alimentaire en fonction des variables socio-démographiques
et des performances cognitives globales dans l’échantillon bordelais de l’étude 3C,
2001-2002 (S2) (N=1796)...................................................................................................... 139
Tableau 15 : Groupes d’aliments crées à partir des items alimentaires à 11 classes
du fréquentiel alimentaire, préalablement recodés en nombre de portions par semaine,
dans l’échantillon bordelais de l’étude 3C, 2001-2002 (S2) (N=1730) ................................. 140
Tableau 16 : Tests cognitifs aux différents suivis dans l'échantillon bordelais
de l'étude 3C ........................................................................................................................... 144
Tableau 17 : Définition des composantes du score de régime méditerranéen
à partir des groupes d’aliments issus du fréquentiel alimentaire et des nutriments
issus du rappel des 24 dans l’échantillon bordelais de l’étude 3C,
2001-2002 (S2) (N=1730)...................................................................................................... 161
Tableau 18 : Habitudes alimentaires et consommation moyenne d’énergie,
de macronutriments, d’acides gras et de micronutriments en fonction des profils
de consommation alimentaire identifiés par analyse en clusters chez les hommes
dans l’échantillon bordelais de l’étude 3C, 2001-2002 (S2) (N=647) ................................... 173
Tableau 19 : Habitudes alimentaires et consommation moyenne d’énergie,
de macronutriments, d’acides gras et de micronutriments en fonction des profils
de consommation alimentaire identifiés par analyse en clusters chez les femmes
dans l’échantillon bordelais de l’étude 3C, 2001-2002 (S2) (N=1077) ................................. 177
Tableau 20 : Composition nutritionnelle des composantes supposées bénéfiques
du régime méditerranéen ........................................................................................................ 186
Tableau 21 : Proportion de sujets dont la consommation est supérieure ou inférieure
à la médiane pour chaque composante, par catégorie de score de régime
méditerranéen dans le sous-échantillon bordelais de l’étude 3C,
2001-2002 (S2) (N=1410)...................................................................................................... 190
Tableau 22 : Association entre les composantes alimentaires du score de régime
méditerranéen et l’évolution des performances cognitives sur 5 ans de suivi
par modèles linéaires mixtes dans l’échantillon bordelais de l’étude 3C,
2001-2007 (N=1410).............................................................................................................. 192
Tableau 23 : Taux d’incidence de la démence en fonction de l’âge et du sexe
dans le sous-échantillon bordelais de l’étude 3C, 1999-2004 (N=1214)
et dans les études observationnelles récentes ......................................................................... 208
Tableau 24 : Comparaison des proportions d’acides gras dans différents compartiments
sanguins de dosage dans les études longitudinales sur l’association
entre acides gras et risque de démence ou déclin cognitif ..................................................... 210
Tableau 25 : Comparaison du statut plasmatique en EPA et des performances au Test
de Rétention Visuelle de Benton à l’inclusion des sujets vus et des non revus
dans l'étude de la relation entre proportions plasmatiques d’AGPI n-3 à longue chaîne
et déclin cognitif sur 7 ans de suivi dans le sous-échantillon bordelais de l’étude 3C,
en fonction du statut ApoEε4 ................................................................................................. 223
LISTE DES FIGURES

Figure 1 : Schéma étiologique proposé pour la Maladie d’Alzheimer ..................................... 4


Figure 2 : Plaques séniles et dégénérescences neurofibrillaires
dans la Maladie d’Alzheimer ..................................................................................................... 7
Figure 3 : Structure d’un AGPI n-3, l’EPA............................................................................. 18
Figure 4 : Voie de biosynthèse des AGPI n-3 et des AGPI n-6 .............................................. 18
Figure 5 : Absorption et digestion des lipides......................................................................... 23
Figure 6 : Analyse transversale de la concentration moyenne en AGPI
(en g/100 g d’acides gras totaux) dans les tissus d’adultes issus des USA,
du Canada, d’Australie ou d’Europe ........................................................................................ 24
Figure 7 : Différents compartiments de mesure des acides gras dans le plasma
et la membrane des globules rouges......................................................................................... 26
Figure 8 : Représentation schématique de la conformation spatiale du DHA
dans les phospholipides............................................................................................................ 28
Figure 9 : Stockage et libération des AGPI n-3 et des AGPI n-6 ........................................... 35
Figure 10 : Synthèse des eicosanoïdes à partir des AGPI n-3 et des AGPI n-6...................... 36
Figure 11 : Rôle supposé des AGPI n-3 à longue chaîne dans la modulation
de la neuro-inflammation associée à la Maladie d’Alzheimer,
en l’état actuel des connaissances ............................................................................................ 37
Figure 12 : Récepteurs nucléaires influencés par les AGPI.................................................... 41
Figure 13 : Les deux grandes familles de méthodes d’analyse exploratoire
multidimensionnelle ................................................................................................................. 85
Figure 14 : La pyramide du régime méditerranéen traditionnel ............................................. 87
Figure 15 : Prévalence des démences chez les hommes et chez les femmes ........................ 111
Figure 16 : Facteurs d’ajustement (« forcés » ou médiateurs), de confusion
et d’interaction potentiels dans l’étude épidémiologique de la relation
entre nutrition et vieillissement cérébral ................................................................................ 126
Figure 17 : Organisation du recueil des données dans l'étude 3C......................................... 133
Figure 18 : Test de Rétention Visuelle de Benton tel que présenté au sujet ......................... 145
Figure 19 : Trail Making Test tel que présenté et réalisé par le sujet ................................... 148
Figure 20 : Données de l’échantillon Bordelais de l’étude 3C exploitées
dans la thèse ........................................................................................................................... 152
Figure 21 : Etapes théoriques de l’algorithme de Classification par Centre Mobiles........... 155
Figure 22 : Principe de l’algorithme de classification hiérarchique ascendante................... 156
Figure 23 : Arbre hiérarchique obtenu par classification hiérarchique ascendante .............. 157
Figure 24 : Etapes théoriques de la classification mixte ....................................................... 160
Figure 25 : Profils de consommation alimentaire parmi les hommes
de l'échantillon bordelais de l'étude 3C, 2001-2002 (S2) (N=647)........................................ 169
Figure 26 : profils de consommation alimentaire parmi les femmes
de l'échantillon bordelais de l'étude 3C, 2001-2002 (S2) (N=1077)...................................... 171
Figure 27 : Distribution des données de consommation de chaque composante
du score de régime méditerranéen pour chaque sexe et définition des sous-scores
selon un seuil à la médiane dans le sous-échantillon bordelais de l’étude 3C,
2001-2002 (S2) (N=1410)...................................................................................................... 188
Figure 28 : Distribution du score de régime méditerranéen
dans l’échantillon bordelais de l’étude 3C, 2001-2002 (S2) (N=1410) ................................. 189
Figure 29 : Evolution des scores au Mini Mental State Examination
et au Free and Cued Selective Reminding Test sur 5 ans de suivi
prédits par modèles linéaires mixtes chez une femme de l’échantillon bordelais
de l’étude 3C, 2001-2007 (N=1410) ...................................................................................... 193
Figure 30 : Zone de consommation associée à un sous-score différent
dans les populations française et américaine pour une consommation équivalente
d’une composante alimentaire X du score de régime méditerranéen..................................... 196
Figure 31 : Evolution estimée du score moyen au Mini Mental State Examination
(et Intervalle de Confiance à 95 %) au cours des 14 années précédant le diagnostic
de Maladie d’Alzheimer dans l’étude PAQUID .................................................................... 198
Figure 32 : Evolution estimée du score moyen à l’Isaacs’ Set Test
(et Intervalle de Confiance à 95 %) au cours des 14 années précédant le diagnostic
de Maladie d’Alzheimer dans l’étude PAQUID .................................................................... 200
LISTE DES ABRÉVIATIONS

3C : 3 Cités
AA : Acide Arachidonique
ACP : Analyse en Composantes Principales
ADAS-cog : cognitive portion of the Alzheimer Disease Assessment Scale
AINS : Anti-Inflammatoires Non-Stéroïdiens
ARIC : Atherosclerosis Risk in Communities Study
AGM : Acides Gras Monoinsaturés
AGS : Acides Gras Saturés
AGPI : Acides Gras Polyinsaturés
AGPI n-3 : Acides Gras Polyinsaturés Oméga-3
AGPI n-6 : Acides Gras Polyinsaturés Oméga-6
ALA : Acide α-Linolénique
ANC : Apports Nutritionnels Conseillés
APP : Amyloïd Precursor Protein
AVC : Accident Vasculaire Cérébral
BVRT : Benton Visual Retention Test
CAIDE : Cardiovascular risk factors, Aging and Dementia
CCM : Classification autour des Centres Mobiles
CCPPRB: Comité Consultatif de Protection des Personnes qui se prêtent à une Recherche Biomédicale
CE : Esters de Cholestérol
CES-D : Center for Epidemiologic Studies-Depression
CHAP : Chicago Health and Aging Project
CIBIC-plus : Clinician’s Interview-Based Impression of Change-plus
CIND : Cognitive Impairment No Dementia
COX : Cyclo-Oxygénase
CRF : Corticotropin-Releasing Factor
CRP : Protéine C Réactive
CSHA : Canadian Study of Health and Aging
CDR : Clinical Dementia Rating
CDR-SOB : Sum Of Boxes of Clinical Dementia Rating
COGINUT : Cognition, anti-Oxydants, acides Gras : approche Interdisciplinaire du rôle de la
NUTrition dans le vieillissement cérébral
DASH : Dietary Approach to Stop Hypertension
DHA : Acide Docosahexaénoïque
DNF : Dégénérecences Neurofibrillaires
DSM-IV-TR : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Text Revised
DVasc : Démence Vasculaire
E3N : Etude Epidémiologique de Femmes de la Mutuelle Générale de l’Education Nationale
EI : Energie Ingérée
EPA : Acide eicosapentaénoïque
EPIC : European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition
FACIT : Folic Acid and Carotid Intima-Media Thickness study
FCSRT : Free and Cued Selective Reminding Test
FFQ : Food Frequency Questionnaire
GR : Globule Rouge
HDI : Healthy Diet Indicator
HDL : High Density Lipoprotein
HR : Hazard Ratio
HTA : Hypertension Artérielle
IC : Intervalle de Confiance
ICD10 : International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision
IL : Interleukine
ILSA : Italian Longitudinal Study on Aging
IMC : Indice de Masse Corporelle
IMMIDIET : Dietary Habit Profile in European Communities with Different Risk of Myocardial
Infarction: the Impact of Migration as a Model of gene-Environment Interaction
IRM : Imagerie par Résonance Magnétique
ISSFAL : International Society for the Study of Fatty Acids and Lipids
IST : Isaacs’ Set Test
LA : Acide Linoléique
LCR : Liquide Céphalo-Rachidien
LDL : Low Density Lipoprotein
LISA : LIpides pour la SAnté
LOX : Lipo-Oxygénase
MA : Maladie d’Alzheimer
MAPT : Multidomain Alzheimer Preventive Trial
MAR : Mean Adequacy Ratio
MCI : Mild Cognitive Impairment
MeDi : Mediterranean Diet
MEMO : Mental Health in elderly Maintained with Omega-3
MID : Démence Multi-Infarct
MIDAS : Memory Improvement with Docosahexaenoic Acid Study
MINI : Mini International Neuropsychiatric Interview
MMSE : Mini Mental State Examination
NART : National Adult Reading Test
NFκB : Nuclear Factor κB
NHANES : National Health and Nutrition Examination Survey
NINCDS-ADRDA : National Institute of Neurological and Communicative Diseases and
Stroke/Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association
NPD1 : Neuroprotectine D1
OPAL : the Older People And n-3 Long-chain polyunsaturated fatty acids
OR : Odds Ratio
PAQUID : Personnes Agées, Quid?
PC : Phosphatidylcholines
PE : Phosphatidyléthanolamines
PGE2 : Prostaglandines E2
PL : Phospholipides
PLA2 : Phospholipase A2
PNNS : Programme National Nutrition Santé
PPARs : Peroxisome Proliferator-Activated Receptors
PREDIMED : Prevencion con Dieta Mediterranea
RAR : Récepteur de l’Acide Rétinoïque
ROS : Reactive Oxygene Species
RRR : Régression sur Rangs Réduits
RXR : Récepteur X aux Rétinoïdes
SENECA : Survey in Europe on Nutrition and the Elderly: a Concerted Action
SU-VI-MAX : SUpplémentation en VItamines et Minéraux Anti-oXydants
TMT : Trail Making Test
TNF : Tumor Necrosis Factor
VLDL : Very Low Density Lipoprotein
WHICAP : Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project
WHO ATC : World Health Organization Anatomical Therapeutic Chemical classification system
INTRODUCTION GÉNÉRALE ET OBJECTIF

Les scénarios démographiques estiment que le nombre de personnes âgées de 60 ans et plus
dans le monde sera multiplié par trois d’ici à 2050. En France, la proportion de personnes de
65 ans et plus, qui était de 16,5 % en 2004, passera à 21 % en 2020 et 28 % en 2040 (1). Dans
de nombreux pays, les jeunes adultes d’aujourd’hui vivront le quart de leur existence à un âge
supérieur à 65 ans. Dans ce contexte de vieillissement croissant de la population, une
augmentation importante du nombre de personnes atteintes de maladies neurodégéneratives
liées à l’âge est attendue. En particulier, le nombre de cas de démence, estimé à 24,3 millions
dans le monde en 2005, pourrait doubler tous les 20 ans, pour atteindre 81 millions en 2040
(2). Plus de 70 % des cas concerneront alors les pays émergents (3). Face à de telles
projections, la démence est récemment devenue une priorité de santé publique, notamment en
France (4), où l’on estime actuellement à 850 000 le nombre de déments et 225 000 nouveaux
cas par an (5, 6).

La principale cause de démence est la Maladie d’Alzheimer (MA), responsable de 50 à 60 %


des cas (7). La MA s’exprime progressivement par des troubles de la mémoire et un déclin
cognitif, le plus souvent associé à des troubles comportementaux, et évoluant vers une perte
progressive d’autonomie. Elle est caractérisée par la présence de lésions neuropathologiques
typiques, décrites pour la première fois en 1911 par Aloïs Alzheimer après l’étude
anatomopathologique du cerveau d’un patient (8). Bien que de nombreux essais
thérapeutiques soient en cours, il n’existe pas aujourd’hui de traitement étiologique ayant
démontré leur efficacité sur la MA dans des populations suffisamment larges de malades. De
plus, les principaux facteurs de risque connus que sont l’âge, avec une prévalence doublant
tous les cinq ans, et la possession de l’allèle ε4 du gène ApoE, qui mutiplie par 3 le risque de
développer une MA chez les hétérozygotes et par 15 chez les homozygotes (9), n’offrent pas
de possibilité de prévention. Le processus neuro-dégénératif dans la MA étant susceptible de
débuter 20 à 30 ans avant le début des symptômes cliniques (7), il existe potentiellement une
large fenêtre de prévention pour retarder l’apparition des troubles cognitifs. L’identification
de facteurs de prévention environnementaux modifiables est donc un enjeu majeur de la
recherche épidémiologique étiologique dans la MA.

1
Cependant, l’identification des facteurs de risque ou de prévention de la démence est
complexe pour plusieurs raisons, liées à la nature de la maladie. D’une part, la démence est
une pathologie cliniquement multi-composante, incluant la MA, mais aussi d’autres formes de
démence. Le diagnostic différentiel, basé sur des critères cliniques validés, a pour vocation
d’associer chaque forme de démence à des facteurs étiologiques différents, renvoyant à des
facteurs de risque potentiellement différents. D’autre part, l’étiologie des lésions
caractéristiques de la MA, principale cause de démence, est encore inconnue, et il n’existe pas
de marqueur périphérique spécifique pour la diagnostiquer (7). Enfin, le vieillissement
pathologique est imbriqué dans un processus non spécifique de vieillissement dit « normal »
du cerveau qui conduit aussi à des troubles cognitifs, et la relation entre les deux processus
n’est pas claire. La pertinence à différencier les deux processus dans l’expression des
symptômes cognitifs est même controversée. En effet, la quantité des lésions histo-
pathologiques cérébrales caractéristiques de la MA n’est pas associée de manière linéaire à
l’expression ou à l’intensité des troubles cognitifs, en particulier chez les sujets les plus âgés
(7). Ainsi, 50 % des sujets décédés sans déclin cognitif notable présentent à l’autopsie des
lésions caractéristiques de la MA (10). Parallèlement, le vieillissement dit « normal »
s’accompagne presque toujours de multiples lésions cérébrales, atrophiques, vasculaires, et
parfois de la présence de plaques amyloïdes, que l’on retrouve aussi dans la MA. La MA
pourrait donc s’exprimer dans un continuum de vieillissement cérébral accéléré (11) et serait
dans ce cas « liée à l’âge » (12). Inversement, certains auteurs soutiennent que le
vieillissement cérébral résulterait d’une accumulation avec le temps de lésions engendrées par
diverses pathologies, en particulier la MA et les maladies cérébrovasculaires (10). La MA
serait alors davantage « dépendante de l’âge » (12). Dans tous les cas, il est aujourd’hui admis
que les causes du déclin cognitif dans la MA ne se résument pas aux lésions
neuropathologiques caractéristiques de cette maladie. La présence de maladies
cérébrovasculaires et d’autre pathologies liées à l’âge, comorbidités associées à la MA chez
plus de 2/3 des patients, contribuent vraisemblablement à précipiter le déclin cognitif (10, 13).
A l’inverse, la mise en jeu de mécanismes structuraux et fonctionnels de compensation,
qualifiés de « réserve cérébrale », pourraient contribuer, malgré la présence de lésions neuro-
dégénératives, à retarder l’apparition des symptômes cognitifs (14, 15). En l’absence de
critères biologiques fiables de diagnostic, l’étude de la maladie passe principalement par
l’évaluation clinique des symptômes cognitifs et s’intègre donc, en l’état actuel des
connaissances, dans une dimension multi-composante, comprenant une part vasculaire
probablement importante (13).

2
De manière cohérente avec cette analyse, les facteurs de risque de démence ou de MA mis en
évidence dans les études épidémiologiques ont souvent été impliqués dans plusieurs maladies,
notamment cardiovasculaires, voire dans le risque de mortalité totale (16). De plus, il est
intéressant de souligner qu’hormis l’âge et les facteurs génétiques, la plupart des facteurs de
risque de démence sont associés à des modes de vie, et que les mécanismes d’action envisagés
sont communs, convergeant selon Fratiglioni et coll. vers deux hypothèses majeures :
l’hypothèse vasculaire et l’hypothèse psychosociale, cette dernière incluant renforcement de
la réserve cognitive et diminution du stress (17, 18). L’importance des facteurs de risque non
hérités dans la prédiction du risque de démence a conduit de nombreux scientifiques à
proposer, en amont du modèle moléculaire de la MA, un modèle étiologique résultant d’une
combinaison de facteurs de prédisposition génétique et de facteurs environnementaux (12).
L’accumulation de l’exposition aux facteurs de risque environnementaux tout au long de la
vie, en interaction avec les facteurs génétiques et modulée par les facteurs protecteurs et par
les facteurs psychosociaux, déterminerait la probabilité de démence (Figure 1).
Les principaux facteurs de risque de démence ou de MA potentiellement impliqués incluent
les trois composantes majeures de style de vie : sociale (richesse du réseau social), mentale
(activités de loisirs et stimulation cognitive) et physique (activité physique), qui ont été
également inversement associés au risque de mortalité toutes causes et/ou de maladie
cardiovasculaire (17). A ces facteurs s’ajoutent les facteurs socio-économiques (niveau
d’éducation, revenu) (16) et les facteurs de risque vasculaires (hypertension artérielle,
athérosclérose, dyslipidémie, diabète, syndrome métabolique, tabagisme) (13). En marge de
ces facteurs, la nutrition suscite un intérêt croissant dans la prévention de la MA ou du déclin
cognitif (19). En premier lieu, parce que plusieurs facteurs nutritionnels ont été associés, dans
de grandes études épidémiologiques prospectives confirmées par des études d’intervention, à
une diminution du risque de maladies cardiovasculaires (20), elles-mêmes étroitement liées au
risque de démence. Ainsi, c’est historiquement dans le domaine cardiovasculaire qu’ont été
mis en évidence un effet délétère des acides gras saturés et du cholestérol, un rôle protecteur
des acides gras polyinsaturés oméga-3 (AGPI n-3) (21) ou le caractère protecteur de certaines
associations alimentaires comme le célèbre « régime méditerranéen » (22). Cependant, le rôle
neuroprotecteur des facteurs nutritionnels ne saurait être expliqué uniquement par leurs
propriétés cardioprotectrices. Le cerveau consomme une quantité très importante d’énergie
comparativement aux autres organes, fournie principalement par le glucose dont l’origine est
alimentaire (23), et les mécanismes de transfert de l’énergie à partir des aliments jouent
probablement un rôle majeur dans le fonctionnement cérébral (19). De plus, le cerveau est
particulièrement riche en lipides, qui constituent 50 à 60 % de sa matière solide, incorporés
dans les membranes neuronales (24). La composition des membranes neuronales, originale

3
par rapport à celle des autres tissus (25), est conditionnée par la nature des corps gras apportés
par le régime alimentaire (26). Enfin, depuis les 5 dernières années, de nombreuses études
chez l’animal ont mis en évidence l’influence d’hormones issues de la digestion, mais aussi
de divers nutriments, sur des mécanismes moléculaires spécifiques impliqués dans le maintien
de la fonction cérébrale (19). De nombreux travaux ont en particulier porté sur les AGPI n-3,
constituants des membranes cellulaires présents en concentration particulièrement élevée dans
le cerveau, notamment leurs dérivés à longue chaîne (24, 27).
Un régime alimentaire pourvoyeur de nutriments aux propriétés favorables pour le
fonctionnement cérébral pourrait donc permettre de prévenir l’apparition des troubles
cognitifs liés à l’âge par divers mécanismes, certains potentiellement communs à toutes les
pathologies chroniques dont l’incidence augmente avec l’âge, d’autres plus spécifiques du
vieillissement cérébral, voire de la MA. L’objectif général de cette thèse était d’étudier la
relation entre nutrition et le vieillissement cérébral selon une approche épidémiologique, en
s’intéressant à la fois à l’effet global du régime alimentaire et au rôle de certains nutriments,
avec un intérêt particulier pour les acides gras.

Figure 1 : Schéma étiologique proposé pour la Maladie d’Alzheimer1

1
Tiré de l’expertise collective Inserm 2007 : Maladie d’Alzheimer. Enjeux scientifiques, médicaux et sociétaux
(16), d’après Fratiglioni et coll., Lancet Neurol 2004 (17).
HTA : hypertension artérielle; CT : cholestérol total; Hypolip : hypolipidémiant; AINS : anti-inflammatoires
non-stéroïdiens.

4
1. ÉTAT DES CONNAISSANCES

1.1 Démence, Maladie d’Alzheimer et déclin cognitif lié à l’âge

1.1.1 Diagnostic du syndrome démentiel et de la Maladie d’Alzheimer

La démence est un syndrome, diagnostiqué selon les critères du DSM-IV-TR (Diagnostic


and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Text Revised) (28) par l’existence de troubles
de la mémoire avec perturbation d’au moins une autre fonction cognitive (langage, praxie,
gnosie, fonctions exécutives) suffisamment sévères pour retentir sur les activités de la vie
quotidienne (critères A et B du DSM-IV, Annexe 1). Il n’existe pas de marqueur biologique
spécifique de la démence, de sorte que le diagnostic n’est pas un diagnostic de certitude. Il est
principalement clinique et repose sur la mise en évidence d’une altération de la mémoire qui
s’exprime par une diminution des performances à certains tests neuropsychologiques, ainsi
que sur l’évaluation des fonctions instrumentales, la perte d’autonomie du sujet et de son
indépendance dans la vie quotidienne étant au cœur du diagnostic du syndrome démentiel.

Une fois le diagnostic de démence établi, le clinicien procède à une recherche logique de la
forme de démence la plus probable. Sur le plan étiologique, on distingue deux catégories de
démence : les démences dégénératives, et les démences non dégénératives. La démence
vasculaire est la première cause de démence non dégénérative. La MA est la principale cause
de démence dégénérative et de démence en général, représentant 50 à 60 % des cas (7), les
autres formes étant les démences fronto-temporales, les démences à corps de Lewy, la
maladie de Huntington et l’aphasie progressive primaire. Il existe des formes familiales de la
MA, d’apparition précoce avant l’âge de 65 ans, causées par la mutation de certains gènes
s’exprimant sous la forme autosomale dominante. Mais ces formes génétiques sont rares,
représentant moins de 1 % des cas (29) et c’est la forme dite sporadique de la MA,
d’apparition tardive après 65 ans, qui représente la grande majorité des cas. La MA n’est en
réalité pas une entité nosologique unique car la forme tardive, très diffèrente de la forme
précoce, est caractérisée par une hétérogénéité importante en terme de pathogénie et de
modifications neuroanatomiques (voir chapitre 1.1.2).
Le diagnostic de MA probable repose sur l’existence d’une installation progressive du déficit
cognitif associé au syndrome démentiel (critère C du DSM-IV, Annexe 1) et de l’absence de
maladie cérébrale ou systémique pouvant expliquer les troubles cognitifs (critères D à F). Les
critères diagnostics du NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and

5
Communicative Diseases and Stroke/Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association)
(30) permettent d’affiner le diagnostic de MA possible, probable ou certaine, en s’appuyant
sur des données complémentaires biologiques et d’imagerie cérébrale. Ces critères ont été
récemment révisés par Dubois et coll. pour inclure le trouble de la mémoire épisodique
comme symptôme clé du diagnostic précoce de MA probable, et attribuer un rôle à la neuro-
imagerie (détection de l’atrophie hippocampique, entorhinale ou amygdalienne et/ou de la
diminution du métabolisme du glucose dans les régions temporo-pariétales) et au dosage de
biomarqueurs dans le liquide céphalo-rachidien (peptide Aβ 1-42, protéine Tau totale et Tau
phosphorylée) dans la démarche diagnostique en faveur d’une MA, et non plus seulement
comme outil d’exclusion des autres types de démence (31). Toutefois, seule la preuve
histologique apportée après autopsie, ou l’existence d’une mutation génétique conduisant aux
formes familiales de la maladie (mutation du chromosome 1, 14 ou 21) associée aux
symptômes cognitifs typiques, permet de poser un diagnostic de MA certaine.

En pratique, la démarche diagnostique repose donc principalement sur l’évaluation cognitive


qui doit comporter selon les recommandations Européennes 6 domaines cognitifs (32) :
performances cognitives globales, mémoire, fonctions exécutives, troubles psycho-
comportementaux, activités instrumentales de la vie quotidienne (utilisation du téléphone, des
transports, prise des médicaments et gestion des finances) et fonctions cognitives spécifiques
(langage, lecture, écriture, praxies, fonctions visuo-spatiales et visuo-constructives). La
mémoire épisodique, la mémoire sémantique et la mémoire de travail sont des systèmes de
mémoire de haut niveau sur un plan ontogénique et phylogénique, atteints en priorité par la
pathogénie de la MA, qui affecte les systèmes de mémoire les plus élaborés (33). Une atteinte
des fonctions exécutives est également reportée dans la MA (34), de manière moins
spécifique que l’atteinte mnésique.
Le bilan cognitif est assorti d’un examen clinique et d’un bilan biologique afin d’exclure les
affections générales pouvant entraîner une démence (critère D(2) Annexe 1), et d’un examen
de neuroimagerie, qui permet d’orienter le diagnostic étiologique de la démence, en
recherchant en particulier la présence de lésions vasculaires (ischémie, hémorragie, hypoxie).

6
1.1.2 Pathogénie de la Maladie d’Alzheimer

1.1.2.1 Des lésions cérébrales typiques

Une atrophie des régions cérébrales impliquées dans les processus d’apprentissage et de
mémoire, incluant les lobes frontaux et temporaux, est observée dans la MA. Cette atrophie
résulte de la dégénération des synapses et de la mort neuronale (35), qui sont associées à la
MA mais peu spécifiques de la maladie. Le diagnostic de MA posé à l’examen post-mortem
du cerveau nécessite surtout la présence en nombre suffisant des deux lésions
neuropathologiques typiques : plaques amyloïdes et dégénérescences neurofibrillaires (DNF)
(36) (Figure 2). Les plaques amyloïdes ou plaques séniles sont des dépôts extracellulaires de
fibrilles et de dépôts amorphes de peptides Aβ. Les DNF sont des aggrégats intracellulaires de
protéine Tau hyperphosphorylée et présentant des modifications oxydatives. Les plaques
amyloïdes et les DNF sont présentes dans les zones cérébrales impliquées dans
l’apprentissage, la mémoire et les émotions (cortex enthorinal, hippocampe, ganglion basal et
amygdale) et touchées par la neurodégénération.

Figure 2 : Plaques séniles et dégénérescences neurofibrillaires dans la Maladie


d’Alzheimer1

1
Tiré de Blennow et coll., Lancet 2006 (7). Plaques : dépôts extracellulaires de peptide Aβ entouré de neurites
dystrophiques, astrocytes réactifs et cellules microgliales. Tangles (dégénérescences) : aggrégats intracellulaires
de protéine Tau hyperphosphorylée associée à des microtubules.

7
Le processus moléculaire central dans la physiopathologie de la MA est une altération du
processus de dégradation d’une protéine transmembranaire, l’APP (Amyloïd Precursor
Protein), selon une voie dite amyloïdogénique qui conduit à la production et à l’agrégation de
formes neurotoxiques du peptide Aβ (formes Aβ40 et Aβ42). Le peptide Aβ est produit de
manière constitutive dans le cerveau où, dans des conditions physiologiques, il ne s’accumule
pas, les différents pools, solubles et insolubles, étant en équilibre. Dans la MA, pour des
raisons encore indéterminées, le peptide s’accumule principalement en dehors des cellules et
échappe aux divers systèmes biologiques d’élimination. L’hypothèse de la cascade amyloïde
stipule que la pathogénie de la MA résulte d’un déséquilibre entre la production et la clairance
de l’Aβ (37), ce qui est étayé par le fait que les mutations impliquées dans les formes
familiales de la MA sont présentes dans les gènes codant pour l’APP ou pour l’enzyme clé de
la formation du peptide Aβ. Tandis que les formes solubles d’Aβ40 et Aβ42 pourraient être
responsables de la sévérité du processus neurodégénératif (38), les formes insolubles, qui
constituent la plus grande proportion des lésions, différencient un patient MA d’un sujet
contrôle mais ne sont pas corrélées à la sévérité de la MA ni au nombre de plaques séniles
(38). Une accumulation de protéine Tau a lieu dans le corps cellulaire des neurones,
constituant la DNF, mais aussi autour des extrémités des axones qui entourent le cœur de la
plaque sénile constitué d’un dépôt focal de peptide Aβ, formant une couronne au sein de la
plaque. La pathologie Tau est généralement considérée comme une manifestation en aval de
la cascade amyloïde, mais elle pourrait contribuer à l’expression des troubles cognitifs (35).
Selon un modèle alternatif de la cascade amyloïde, le vieillissement cérébral expliquerait
l’apparition des DNF, alors que la perturbation du métabolisme du peptide Aβ serait propre à
la MA, et seule l’interaction entre DNF et dépôts d’Aβ permettraient l’extension des lésions
(39). Enfin, la perte neuronale pourrait être provoquée par les DNF et intervenir à un stade
avancé de la maladie, ou au contraire constituer un élément essentiel et précoce de la
physiopathologie. Les mécanismes de la perte neuronale et de la perte synaptique ne sont pas
encore élucidés.

1.1.2.2 Des lésions cérébrales typiques associées à d’autres modifications aspécifiques


liées à l’âge

Le cerveau d’un patient atteint de MA est aussi un cerveau veillissant, qui est atteint par de
multiples lésions aspécifiques, vasculaires en premier lieu (10). Il est donc difficile de savoir
si la convergence entre les lésions vasculaires et la pathologie Aβ dans la MA résulte d’une
dépendance des deux processus dans la pathogénie ou de leur simple co-occurrence liée à

8
l’âge. Selon l’hypothèse neurovasculaire, des anomalies des vaisseaux sanguins pourraient
contribuer aux troubles cognitifs en diminuant la clairance cérébrale de l’Aβ, mais d’autres
auteurs pensent que la pathologie cérébrovasculaire est indépendante du processus
physiopathologique de la MA et augmente seulement le poids des lésions conduisant à
l’expression clinique des symptômes (40). Enfin, d’autres mécanismes ont été proposés pour
expliquer la pathogénie de la MA, impliquant l’inflammation, le stress oxydant, un
dysfonctionnement mitochondrial ou des anomalies de régulation du cycle cellulaire, mais
leur importance et leur place dans le processus neurodégénératif n’est pas clairement établie
(7).

1.1.2.3 Des lésions cérébrales non superposées à l’intensité des troubles cliniques

De nombreuses études ont cherché à corréler l’étendue des lésions neuroanatomiques à


l’intensité des troubles cognitifs. Elles ont montré que l’importance des DNF était davantage
corrélée au déficit cognitif que les dépôts de peptide Aβ et que le nombre de plaques séniles
pouvait être très élevé sans que le sujet n’ait exprimé aucun déficit cognitif (41, 42), ce qui a
amené à la formulation du concept de réserve cérébrale. La réserve cérébrale définit la
capacité du cerveau à tolérer des lésions liées à l’âge ou à une pathologie dégénérative sans
manifester de symptômes cliniques, soit en raison d’un nombre de neurones et de connexions
synaptiques naturellement plus élevé dans le cortex (30) (réserve cérébrale pure), soit en
raison de l’activation de processus cognitifs innés ou acquis par l’expérience ou de
mécanismes cognitifs de compensation permettant de mieux faire face à la progression de la
MA que d’autres (réserve cognitive) (43), soit, enfin, en raison de la constitution, par
l’activité physique et l’exposition à des stimuli environnementaux ou cognitifs complexes,
d’un pool de nouveaux neurones capables d’être recrutés en cas de situation cognitive
complexe (réserve neurogénique) (44). Réserve cérébrale, cognitive et neurogénique sont trois
concepts liés au concept général de plasticité cérébrale, définie comme la capacité du cerveau
à remodeler la structure et les connexions entre neurones pour apprendre, se réparer ou
compenser (45). Les facteurs environnmentaux jouent un rôle déterminant dans la plasticité
cérébrale, elle-même conditionnant l’expression des troubles cognitifs dans le vieillissement
cérébral.

9
1.1.3 Des premières lésions neuropathologiques au diagnostic : une
longue période de « latence » préclinique puis prodromale

1.1.3.1 Conséquences pour le diagnostic de démence

Le processus neurodégénératif pourrait débuter 20 à 30 ans avant le début des symptômes


cliniques. Au cours de cette longue phase préclinique, les lésions neuroanatomiques
s’accumulent jusqu’à un seuil au-delà duquel les premiers symptômes apparaissent, sous la
forme de simples plaintes mnésiques subjectives qui seront objectivées par une évaluation
neuropsychologique. Cette entité clinique, correspondant à un trouble cognitif objectif et
léger, insuffisamment sévère pour retentir sur l’autonomie et donc définir une démence, a été
qualifiée de Mild Cognitive Impairment (MCI). C’est une entité très hétérogène puisqu’elle
comprend des patients en phase prodromale de la MA, qui convertiront vers la démence, et
des patients qui expriment une forme bénigne de MCI liée au processus de vieillissement
normal et ne deviendront jamais déments. Les critères diagnostiques de MCI ont été révisés
en prenant en compte le caractère amnésique ou non des troubles cognitifs reportés, de
manière à mieux caractériser le sous groupe de patients MCI en phase prodromale de la
démence (46), car seul le MCI amnésique pur, pour lequel le déficit est limité à la mémoire
épisodique, évolue en général vers une MA, alors que l’évolution des autres formes de MCI
est plus hétérogène. Si les nouveaux critères diagnostiques de Dubois et coll. (31) ont pour
vocation de permettre un diagnostic à un stade précoce de la MA, avant le stade de démence
qui implique un retentissement des troubles cognitifs dans la vie quotidienne et sans passer
par l’évaluation d’un stade MCI considéré par certains comme trop hétérogène, l’intérêt du
dépistage de la MA est toutefois controversé, car il n’existe pas encore d’alternative
thérapeutique réellement efficace.

1.1.3.2 Conséquences pour l’étude épidémiologique des facteurs de risque ou de


prévention de la démence

En pratique, ce sont toujours les critères du DSM-IV ou du NINCDS-ADRDA qui sont


utilisés, et le diagnostic de MA est posé au stade de démence avérée, alors que le processus
neurodégénératif a débuté depuis plusieurs dizaines d’années. Cette longue phase d’évolution
infraclinique entre le début des lésions et les premiers symptômes a amené à considérer
l’impact des facteurs de risque de démence dans une perspective « vie-entière » (12) et pose le
problème, dans l’étude des facteurs de prévention de la MA, de la fenêtre temporelle
d’exposition. Il est en effet possible que certains facteurs ne soient efficaces qu’au début du

10
processus démentiel, alors que les lésions sont peu étendues. De plus, l’approche
syndromique du diagnostic de démence en fait une pathologie multi-composante, englobant le
processus de vieillissement « normal » et comprenant une part vasculaire probablement
déterminante (13), ce qui limite l’étude des facteurs d’exposition à la mise en évidence
d’associations globales.
L’étude du déclin cognitif observé dans la phase prodromale de la MA est donc essentielle
dans les études épidémiologiques, en complément de l’étude de l’incidence de la démence.
Elle permet, d’abord, d’observer l’effet d’un facteur d’exposition à un stade moins avancé du
vieillissement pathologique. Elle permet aussi d’étudier plus finement l’impact des facteurs
d’exposition sur différents domaines cognitifs potentiellement caractéristiques de l’une des
multiples composantes de la démence, et en particulier de différencier l’atteinte mnésique,
caractérisant le syndrome hippocampique spécifique de la MA, de l’atteinte d’autres
domaines cognitifs plus aspécifiques, associés au vieillissement non pathologique. Elle
permet, enfin, d’aborder la potentielle implication d’un facteur d’exposition sur la réserve
cognitive.

1.1.4 Dépression et troubles cognitifs chez le sujet âgé

1.1.4.1 Dépression du sujet âgé

Une dépression majeure est diagnostiquée chez 1 à 4 % des sujets âgés dans la population
globale, mais 8 à 16 % des personnes âgées présentent des symptômes dépressifs
cliniquement signifiants (47). La définition d’une dépression cliniquement signifiante ne fait
pas consensus, de sorte qu’il existe différents sous-types de dépression, caractérisés selon une
approche syndromale par différents clusters de symptômes (48). La dépression majeure est
diagnostiquée selon les critères du DSM-IV (49) qui incluent la présence durant au moins 2
semaines consécutives d’au moins un des deux symptômes clés de la dépression : troubles de
l’humeur et perte d’intérêt ou de plaisir, associée à au moins 4 symptômes supplémentaires
parmi les suivants : sentiment de solitude ou de culpabilité, troubles de la concentration ou
difficultés à prendre des décisions, fatigue, agitation ou ralentissement psychomoteur,
insomnie ou hypersomnie, diminution ou augmentation du poids ou de l’appétit, pensées de
mort ou idées suicidaires. La présence d’au moins un des deux symptômes clés associés à un
à trois autres symptômes conduit au diagnostic de dépression mineure ou sub-syndromale
(prévalence 4 à 13 % des sujets âgés). Les formes mineures de dépression ont également été
définies par la présence d’une intensité de symptômes dépressifs cliniquement signifiante,

11
évaluée par l’échelle Center for Epidemiologic Studies Depression (CES-D) (50). La
signification clinique était définie selon un seuil de score dont plusieurs variantes ont été
proposées. Enfin, la dysthymie, qui touche 2 % des sujets âgés, caractérise l’existence de
troubles chroniques de l’humeur durant depuis au moins 2 ans.
La dépression est difficile à identifier chez les personnes âgées, car elle n’est pas toujours
accompagnée des principaux signes évocateurs que sont la tristesse ou l’anhédonie. La
dépression du sujet âgé est souvent chronique. La majorité des études qui ont suivi plusieurs
années des sujets souffrant de dépression majeure ou de troubles dépressifs cliniquement
signifiants ont observé une récurrence des symptômes suivant le premier épisode. Dans ces
études, seuls 1/3 des sujets en moyenne observaient une rémission sans rechute (47). Enfin, la
dépression du sujet âgé est hétérogène, certains sujets ayant expérimenté des troubles
dépressifs récurrents depuis leur jeune âge (early-onset depression), d’autres ayant leur
premier épisode dépressif tardivement, après 65 ans (late-onset depression).

1.1.4.2 Dépression d’apparition tardive chez le sujet âgé

La dépression d’apparition tardive possède certaines caractéristiques cliniques, biologiques et


lésionnelles qui la différencient de la dépression d’apparition précoce. Elle est moins souvent
liée à des antécédents familiaux de maladie psychiatrique que la dépression précoce et elle est
très associée aux facteurs psycho-sociaux : décès du conjoint, problèmes financiers,
déménagement, isolement social. En outre, elle apparaît souvent conjointement à des troubles
médicaux ou neurologiques. Ainsi, chez les sujets présentant des troubles dépressifs
d’apparition tardive, on observe une plus forte prévalence de troubles cognitifs et de lésions
cérébrales à l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) comme un élargissement des
ventricules ou la présence d’hyper-signaux de la substance blanche. D’autre part, 17 % des
patients atteints de MA présentent des symptômes de dépression (51). La dépression
d’apparition tardive est un facteur de comorbidité fréquent des maladies chroniques et de
l’incapacité, caractérisée par des difficultés à se soigner, à réaliser les tâches quotidiennes, à
communiquer avec les autres (52). L’intensité du fardeau médical global est positivement
associée à la prévalence de la dépression (51, 53). La dépression et ses comorbidités
interagissent probablement, augmentant l’intensité des troubles psycho-sociaux et le fardeau
médical global, ce qui complique la prise en charge de ces patients. Une étude reportait un
risque de décès dans les 4 mois suivant un infarctus du myocarde multiplié par 4 chez les
patients déprimés par rapport aux sujets non déprimés (54).

12
1.1.4.3 Dépression du sujet âgé et troubles cognitifs

Les troubles dépressifs et cognitifs sont donc fréquemment associés au cours du


vieillissement, et une majorité d’études a montré une persistance des troubles cognitifs après
rémission ou traitement des symptômes dépressifs (55, 56). La dépression majeure, en
particulier lorsqu’elle est d’apparition tardive (57), a été fréquemment associée à une
altération des fonctions exécutives, affectant les activités instrumentales de la vie quotidienne
(58) et imputée à un ralentissement de la vitesse de traitement de l’information (59). Certains
auteurs ont ainsi qualifié cette association de « syndrome dépression-dysfonctionnement
exécutif » (60). Par opposition, la dépression du sujet âgé d’apparition précoce et récurrente a
été associée à des troubles de la mémoire épisodique dans certaines études (61), ce qui n’a
cependant pas été confirmé dans une récente méta-analyse (57). Dans tous les cas, la
dépression d’apparition tardive et celle d’apparition précoce semblent être liées à des
processus physiopathologiques différents engendrant des altérations neurocognitives
spécifiques.
En outre, la dépression du sujet âgé apparaît souvent après un accident vasculaire cérébral
(AVC) et a souvent été associée à une plus forte prévalence de facteurs de risque vasculaires
et de lésions cérébrovasculaires, ce qui a conduit certains auteurs à proposer un modèle de
« dépression vasculaire », selon lequel l’ischémie cérébrovasculaire prédisposerait,
précipiterait ou maintiendrait les symptômes dépressifs du sujet âgé (62). Les facteurs de
risque vasculaires pourraient induire le ralentissement de la vitesse de traitement de
l’information conduisant aux troubles des fonctions exécutives dans la dépression
d’apparition tardive (59). De plus, la « dépression vasculaire » a été associée à une altération
spécifique de la fluence verbale et à une plus grande apathie et un manque de discernement.
Cependant, l’existence d’un sous-type « dépression vasculaire » clairement identifié reste
controversée (63).

1.1.4.4 Dépression du sujet âgé et risque de démence ou déclin cognitif

Le sens de la relation entre dépression et altération des fonctions cognitives est également
encore l’objet de controverses (64). Certaines études suggèrent que la dépression pourrait
précéder le déclin cognitif ou la démence. Une prévalence élevée de la dépression est
observée dans la MA même à des stades très légers de la maladie (65, 66), et la plupart des
études longitudinales, mais pas toutes (67, 68), ont montré que la dépression était associée à
une augmentation du déclin cognitif ou du risque de MA (69-71) ou de MCI (72, 73) ou une

13
augmentation de la conversion du stade MCI au stade démentiel (65), ce qui a été confirmé
par une méta-analyse (74). Dans une étude menée chez des individus à troubles cognitifs
légers, ceux qui développaient une démence dans les 3 années suivantes avaient davantage de
symptômes dépressifs, ce qui s’accompagnait d’une diminution du flux sanguin dans la région
temporale médiale (75). Les études démontrent donc clairement une association forte entre
dépression et risque de démence ou déclin cognitif, mais la question de savoir si la dépression
du sujet âgé est un réel facteur de risque de démence, ou à l’inverse une conséquence de la
démence, soit parce que la dépression est un prodrome du processus démentiel sous-jacent,
soit parce qu’elle est une réaction à la perception du déclin des fonctions cognitives, n’est pas
encore élucidée (64). La trajectoire des symptômes dépressifs durant la phase prodromale de
la MA est en effet encore peu connue. Récemment dans l’étude PAQUID (Personnes Agées
Quid ?), Amieva et coll. ont décrit une évolution parallèle de la symptomatologie dépressive
et du déclin cognitif observé au cours des 12 années précédant le diagnostic de démence,
suggérant que la dépression pourrait être une réaction à la perception du déclin cognitif ou une
conséquence simultanée du processus physiopathologique conduisant à l’altération des
performances cognitives (76). Wilson et coll. n’ont pas confirmé l’hypothèse d’une causalité
inverse dans une récente étude. Les auteurs n’observaient pas d’augmentation de la
prévalence des symptômes dépressifs durant la phase prodromale de la MA (77).
L’âge des premiers symptômes dépressifs pourrait jouer un rôle majeur dans cette relation. En
effet, la dépression d’apparition précoce, plus de 10 ans avant le diagnostic de démence (78),
ou l’existence d’une histoire de dépression au cours de la vie (79) ont également été associées
à une augmentation du risque de MA, de sorte que selon certains auteurs, la dépression
d’apparition précoce serait un facteur de risque de MA et la dépression du sujet âgé,
lorsqu’elle est d’apparition tardive, pourrait être dans certains cas un prodrome du processus
démentiel (48, 51).

1.1.4.5 Mécanismes physiopathologiques potentiellement impliqués dans la relation


entre dépression du sujet âgé et troubles cognitifs

Les études d’imagerie fonctionnelle montrent un hypométabolisme des structures


néocorticales dorsales et un hypermétabolisme des structures limbiques ventrales chez les
sujets déprimés (52). De plus, les troubles de la fonction exécutive fréquemment associés à la
dépression du sujet âgé ont été associés à un dysfonctionnement frontostriatal, mais aussi à
l’existence de lésions de la substance blanche sous-corticale (51). Enfin, une diminution du

14
volume hippocampique a été associée à la durée des épisodes dépressifs au cours de la vie
(80, 81), en particulier lorsqu’ils n’étaient pas traités (82).
Si l’étiologie de la dépression est encore l’objet de nombreuses recherches, les hypothèses ont
porté en particulier sur une altération du métabolisme de la sérotonine, ce qui a conduit au
développement de nouvelles familles d’antidépresseurs à activité inhibitrice de la recapture de
la sérotonine (83). Une diminution du turnover de la dopamine a également été observée dans
la dépression, les agonistes des récepteurs de la dopamine exerçant donc une activité
antidépressante. Les trois mécanismes invoqués dans l’étiologie de la dépression impliquent
une altération du métabolisme des monoamines (sérotonine, dopamine), une dérégulation de
l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, et l’hypothèse inflammatoire ou « hypothèse
cytokine » de la dépression, selon laquelle des interactions neuro-immunologiques induites
par les processus inflammatoires seraient impliquées dans l’expression des troubles du
métabolisme de la sérotonine ou de la fonction adrénocorticale, eux-mêmes impliqués dans la
pathogénie de la dépression (83). L’hypothèse inflammatoire est étayée par plusieurs études
qui ont montré, chez des sujets souffrant de dépression majeure, une élévation des
concentrations dans le liquide céphalorachidien, mais aussi dans le plasma, de cytokines
inflammatoires, en particulier l’interleukine-1 (IL-1), le Tumor Necrosis Factor (TNF)-α et
l’interleukine-6 (IL-6). De plus, plusieurs travaux suggèrent qu’une administration aigüe ou
chronique de cytokines induit des troubles de l’humeur similaires à ceux observés dans la
dépression majeure et d’intensité proportionnelle aux taux plasmatiques de cytokines (84).
S’il a été montré que les cytokines périphériques accèdent à la barrière hémato-méningée et
intéragissent avec la plupart des mécanismes physiopathologiques associés à la dépression –
métabolisme des neurotransmetteurs, fonction neuroendocrine, plasticité cérébrale (85, 86)- il
n’est pas encore clairement établi que l’origine de l’activation des mécanismes inflammatoires
observés dans le cerveau au cours de la dépression est périphérique. Des lésions
intracérébrales, en particulier vasculaires, pourraient aussi être à l’origine de la neuro-
inflammation. Dans la dépression du sujet âgé, l’hypothèse d’une étiologie vasculaire reste
ainsi toujours avancée (87).

Les mécanismes physiopathologiques qui ont été proposés pour relier la dépression aux
troubles cognitifs convergent vers trois hypothèses majeures : l’hypothèse vasculaire, avec un
rôle médiateur des maladies cérébro-vasculaires, l’hypothèse endocrinienne, liée à la
dérégulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (63), et l’hypothèse inflammatoire
liée à l’élévation des cytokines pro-inflammatoires (83). Dans la première hypothèse, une
accumulation de lésions vasculaires cérébrales engendrerait une dysconnexion frontostriale, à
l’origine de la « dépression vasculaire » et des troubles cognitifs, en particulier des fonctions

15
exécutives, qui lui sont associées. Il y aurait donc co-occurrence de symptômes dépressifs et
cognitifs en conséquence des maladies cérébrovasculaires. Dans la seconde hypothèse, les
troubles dépressifs, en particulier d’apparition précoce et/ou récurrents, engendreraient une
atteinte hippocampique, à l’origine d’un déclin cognitif accéléré ou de la survenue précoce
d’une démence. La dépression serait donc selon cette hypothèse un facteur de risque de
démence. L’atrophie de l’hippocampe serait induite par l’hypersécrétion du cortisol et la
dérégulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien observée au cours de la dépression.
En cas d’hypercortisolémie chronique, la neurotoxicité hippocampique du cortisol pourrait
conduire à une atrophie de l’hippocampe (88-90). Si une diminution du volume
hippocampique a été associée à la dépression, les rares études ayant mesuré le cortisol
divergent cependant quant à la confirmation d’une médiation par l’hypercortisolémie (91, 92).
Récemment, un polymorphisme du transporteur de la sérotinine (possession de l’allèle s) a été
associé à des troubles cognitifs, une cortisolémie élevée et une diminution du volume de
l’hippocampe (93).
Dans la troisième hypothèse enfin, une augmentation des niveaux de cytokines pro-
inflammatoires induite par des stresseurs externes (stress psychosocial) ou internes (maladie
infectieuse, auto-immune, inflammatoire, lésion tissulaire) engendrerait à la fois une
altération du métabolisme de la sérotonine et une dérégulation de l’axe hypothalamo-
hypophyso-surrénalien (84) qui, ajoutés aux effets délétères propres de la neuro-
inflammation, seraient à l’origine des symptômes dépressifs et de la neurodégénération (83).

L’alimentation, facteur d’exposition « vie-durant », pourrait avoir un impact à la fois sur le


risque de démence ou de MA mais aussi sur le déclin cognitif lié à l’âge, en modifiant
potentiellement la présentation clinique de la démence.

16
1.2 Rôle des AGPI n-3 dans le vieillissement cérébral

1.2.1 AGPI n-3 : de l’aliment au cerveau

1.2.1.1 Biochimie structurale des acides gras

Les acides gras sont constitués d’une chaîne d’atomes de carbone, un groupement carboxyle
(COOH) et un groupement méthyle (CH3) terminaux. Ils servent de substrat énergétique,
stockés sous forme de triglycérides (composés de 3 acides gras attachés à un glycérol). Ils
sont également des constituants majeurs de la bicouche lipidique des membranes cellulaires,
au sein d’un glycérophospholipide (PL) (2 acides gras et un acide phosphorique attachés à un
alcool) ou d’un sphingolipide (2 acides gras et une sphingosine attachés à un glycérol),
hétérolipides polarisés (94). Les PL diffèrent en fonction de la nature de l’alcool : les plus
abondants dans les membranes sont les phosphatidylcholines (PC), les
phosphatildyléthanolamines (PE) et les phosphatidylsérines. Les acides gras participent, enfin,
à la formation des esters de cholestérol (CE) (1 acide gras attaché à un cholestérol libre) (95).
Les acides gras se subdivisent en acides gras saturés (AGS) et insaturés, selon qu’ils
possèdent ou non des doubles liaisons. Les acides gras mono-insaturés (AGM) possèdent 1
double liaison, les acides gras polyinsaturés (AGPI), plusieurs. Les AGPI se subdivisent en
deux familles : oméga-3 (n-3) et oméga-6 (n-6), selon que la première de leur double liaison
est située au 3ième ou au 6ième carbone à partir du groupement méthyle terminal. La
nomenclature des acides gras est définie par les nutritionnistes à partir de leur nombre
d’atomes de carbones, et pour les AGPI à partir de leur nombre de doubles liaisons et la
position de la double liaison à partir du méthyle terminal (Figure 3). Les AGPI n-3 à longue
chaîne (qui contiennent plus de 18 atomes de C) peuvent être obtenus par la voie de
biosynthèse à partir du précurseur acide α-linolénique (ALA), métabolisé uniquement chez le
phytoplancton, certaines bactéries et champignons et la plupart des animaux, mais pas chez
les plantes. Les algues sont les premiers producteurs d’AGPI n-3 à longue chaîne acide
eicosapentaénoïque (EPA) et acide docosahexaénoïque (DHA) dans l’écosystème. Chez les
animaux, cette voie de biosynthèse, beaucoup plus limitée que chez les algues, se réalise dans
le réticulum endoplasmique du foie, et met en jeu une série de carboxylations qui allongent
séquentiellement la chaîne de carbone de 2 unités C, et une série d’élongations qui ajoutent
des doubles liaisons (Figure 4). Chez les vertébrés, l’organisme est incapable de placer une
double liaison au 3ième ou au 6ième atome de carbone à partir du groupement méthyle terminal,
de sorte que les deux AGPI initiateurs de la chaîne de biosynthèse sont essentiels et doivent

17
obligatoirement être fournis par l’alimentation : l’acide linoléique (LA), de la famille des
oméga-6 (18:2 n-6) et l’ALA, de la famille des oméga-3 (18:3 n-3).

Figure 3 : Structure d’un AGPI n-3, l’EPA

Figure 4 : Voie de biosynthèse des AGPI n-3 et des AGPI n-61

1
Inspiré de Innis et coll., Brain Res 2008 (96); Arteburn et coll., Am J Clin Nutr 2006 (94). AA : acide
arachidonique ; ALA : acide α-linolénique ; DHA : acide docosahexaénoïque ; DPA : acide
docosapentaénoïque ; EPA : acide eicosapentaénoïque ; GLA : acide γ-linolénique ; LA : acide linoléique.

18
1.2.1.2 Sources des AGPI

Les précurseurs des AGPI, acides gras essentiels, proviennent de sources alimentaires
végétales issues des noix et graines, principalement les huiles : huile de tournesol, d’arachide,
de maïs et de pépin de raisin pour le précurseur n-6 (LA), huiles de soja, colza, noix et lin
pour le précurseur n-3 (ALA) (97). Les huiles de maïs, tournesol, et olive, contiennent moins
de 1 % d’ALA. En dehors des graines à l’origine des huiles alimentaires, certains végétaux
contiennent des teneurs en ALA non négligeables (pourpier, haricot rouge…). L’alimentation
industrielle contient de grandes quantités d’acide linoléique.
Les AGPI n-3 à longue chaîne (EPA et DHA en particulier) peuvent être obtenus par la voie
de biosynthèse à partir de l’ALA. Cependant, l’efficacité de cette conversion enzymatique
varie considérablement entre les espèces et chez l’homme, le taux de conversion des
précurseurs en dérivés est très faible, limité en particulier à l’étape de conversion de l’EPA en
DHA (98). Les études par traceurs isotopes ont montré que chez l’adulte, moins de 0,1 % de
l’ALA est converti en DHA (99). Dans le cerveau, les cellules gliales et les cellules
endothéliales microvasculaires, mais pas les neurones, sont capables de réaliser cette
conversion, mais l’importance de cette voie de renouvellement du DHA cérébral n’est pas
encore élucidée (100). Des récents travaux chez l’animal ont toutefois montré que
l’augmentation du DHA cérébral en réponse à un régime supplémenté en ALA était attribuée
à une conversion de l’ALA par le foie avant de passer la barrière hémato-encéphalique (101).
Enfin, un traitement chronique par EPA n’engendre pas d’augmentation du taux de DHA dans
les globules rouges, ce qui confirme la faible contribution de la voie de biosynthèse endogène
dans le pool de DHA disponible (102). Le régime alimentaire est donc chez l’homme la
principale source d’AGPI n-3 à longue chaîne. L’EPA et le DHA proviennent essentiellement
des fruits de mer et du poisson, qui consomment des algues, premiers producteurs d’EPA et
de DHA. Les poissons gras en sont particulièrement riches (103). Il existe toutefois des
variations importantes dans la teneur en EPA et DHA en fonction de l’espèce de poisson, de
mollusque ou de crustacé considérée (Tableau 1). La viande, la volaille et les œufs sont les
principales sources de DPA (C22 :5 n-3) dans le régime alimentaire français (104).
La composition du régime alimentaire en matières grasses a fortement évolué depuis un
siècle, de sorte que le régime alimentaire occidental actuel est déficient en AGPI n-3 à longue
chaîne, et déséquilibré en faveur des n-6. Dans le régime occidental des années 90,
Simopoulos et coll. estimaient que 20 à 25 fois plus d’AGPI n-6 que d’AGPI n-3 étaient
consommés (105), d’autres auteurs suggérant, dans l’alimentation américaine, un ratio AGPI
n-6 / AGPI n-3 plutôt proche de 10 (106). Plus récemment, le ratio des précurseurs n-6 et n-3

19
LA / ALA était égal à 11 dans l’échantillon de l’étude SUVI-MAX issu de la population
générale française (104), et 9,90 chez les personnes âgées de l’étude des 3 Cités (3C) (107).
Cette évolution serait en partie liée aux recommandations américaines concernant les matières
grasses alimentaires pour la prévention des maladies cardiovasculaires, qui, dès la fin des
années 1950, ont cherché à diminuer l’apport alimentaire en matières grasses totales, matières
grasses saturées et cholestérol (108). Cela a été obtenu en remplaçant les AGS alimentaires
par des huiles riches en acide linoléique (18:2 n-6) (109). Des études d’extrapolation d’apport
alimentaire suggèrent que l’acide linoléique fournissait 3 % de l’énergie totale quotidienne au
début du siècle dernier, contre 5 à 7 % aujourd’hui (110). Seul 0,5 % de l’énergie est apportée
par les AGPI n-3, dont 90 % sous forme d’ALA (18:3 n-3). En moins d’un siècle, le ratio
entre apports en AGPI n-6 et apports en AGPI n-3 s’est fortement déséquilibré, passant selon
certaines estimations de 2 à plus de 20 (111).

Tableau 1 : Composition moyenne en EPA, DHA et AGPI n-3 totaux de quelques


produits de la mer (en mg/100 g)1
EPA DHA AGPI n-3 totaux
Anchois 701 1365 3241
Cabillaud / morue 28 75 112
Carrelet / plie 46 41 97
Colin / lieu noir 71 173 262
Crabe 1160 714 2035
Crevette 71 66 150
Eglefin 18 60 84
Flétan 969 1400 3960
Huître 82 64 180
Maquereau 662 1404 2595
Merlan 15 69 93
Moule 162 151 368
Sardine 638 1269 2270
Saumon 1112 2614 4472
Sole 14 72 109
Thon 35 131 179
1
Issu de l’étude Calipso (étude des Consommations Alimentaires de produits de la mer et Imprégnation aux
éléments traces, PolluantS et Oméga 3 : http://www.afssa.fr/Documents/PASER-Ra-Calipso.pdf) réalisée de
2003 à 2006 par l’Agence française de sécurité sanitaire des aliments (Afssa) et l’Institut national de la recherche
agronomique (INRA).

20
1.2.1.3 Recommandations pour l’apport en AGPI n-3

Des recommandations pour les apports en AGPI n-3 ont été formulées par diverses instances
internationales pour garantir un apport nutritionnel suffisant et prévenir et traiter les maladies
cardiovasculaires (112), après que plusieurs études d’intervention (21, 113), dont les essais
DART (114) et GISSI-Prevenzione (115, 116), aient prouvé l’efficacité d’une consommation
élevée de poisson ou d’une supplémentation en AGPI n-3 en prévention secondaire, mais
également en prévention primaire (117) des maladies cardiovasculaires.
Pour garantir un apport nutritionnel suffisant permettant d’éviter des symptômes de
déficience, il est recommandé d’apporter entre 0,6 à 1,2 %, selon les organisations, d’énergie
provenant des AGPI. Les sources alimentaires d’ALA conseillées incluent l’huile de lin, les
noix et l’huile de noix, l’huile de colza et de soja. Les apports nutritionnels recommandés en
ALA varient entre 1,5 et 3 g/j (112). Le Ministère de l’Agriculture et le Ministère de la Santé
Américains recommandent, pour diminuer le risque de maladie cardiovasculaire en prévention
primaire, de consommer du poisson au moins 2 fois par semaine (environ 227 g selon le
département de l’agriculture américain), soit 2 fois la consommation habituelle de la
population américaine (118), ce qui correspond, si au moins l’une des deux portions provient
d’un poisson gras, à environ 500 mg/j d’EPA+DHA tel que recommandé par l’ISSFAL
(International Society for the Study of Fatty Acids and Lipids) (119) ou par les Apport
Nutritionnels Recommandés (ANC) français (120). D’autres organisations professionnelles,
nationales et internationales ont également formulé des recommandations proches de celles-ci
(112). En prévention secondaire, la consommation d’1 g/j ou plus d’EPA+DHA est
recommandée par l’Association Américaine de Cardiologie et la Société Européenne de
Cardiologie, ce qui peut passer par l’utilisation de suppléments à base d’huile de poisson ou
d’aliments enrichis en EPA et DHA.

1.2.1.4 Distribution tissulaire, biodisponibilité et biomarqueurs des AGPI n-3

Absorption intestinale

Les acides gras alimentaires sont principalement sous la forme de triglycérides mixtes. Les
triglycérides alimentaires subissent une série de transformations chimiques complexes avant
d’entrer dans les cellules intestinales et gagner la circulation lymphatique (Figure 5), qui
rejoint la circulation sanguine par la veine sous-clavière gauche en évitant le passage par le

21
foie. Lorsque les chylomicrons atteignent les capillaires des tissus périphériques, les
triglycérides sont hydrolysés en acides gras non estérifiés puis stockés dans le tissu adipeux,
ou utilisés comme substrat énergétique dans le muscle strié. Les triglycérides et les esters de
cholestérol résiduels qui n’ont pas été utilisés forment les lipoprotéines rémanentes qui
rejoigent le foie (121). Les acides gras courts issus de la digestion des triglycérides
alimentaires entrent quant à eux directement dans la circulation portale qui les achemine vers
le foie.

Distribution tissulaire

Les acides gras les plus abondants dans le plasma sont les AGS acide palmitique (16:0) et
acide stéarique (18:0), l’AGM acide oléique (18:1 n-9) puis l’AGPI n-6 acide linoléique (18:2
n-6). Les AGPI n-3 les plus abondants dans le régime alimentaire, mais aussi dans le plasma
et la plupart des tissus, sont le précurseur ALA (18:3 n-3), et les deux dérivés à longue-chaîne
EPA (20:5 n-3) et DHA (22:6 n-3). Le DHA est en outre l’AGPI dont la concentration est la
plus variable en fonction des organes. Alors que de minimes quantités d’ALA et d’EPA sont
présentes dans la plupart des tissus, les quantités de DHA représentent en moyenne 5 à 30 fois
celles de l’EPA (Figure 6), et 100 fois celles de l’EPA dans le cerveau et la rétine (94). L’AA
est également abondant dans la plupart des tissus, mais sa distribution tissulaire est différente
de celle du DHA. Dans le tissu adipeux, constitué d’acides gras stockés sous la forme de
triglycérides, l’AGPI le plus abondant est l’acide linoléique. Très peu d’EPA et de DHA y
sont présents, ce qui confirme que les AGPI n-3 à longue chaîne sont très peu stockés et
doivent être apportés par l’alimentation (94).

22
Figure 5 : Absorption et digestion des lipides1

1
Tiré de Shi et coll., Nat Rev Drug Discov 2004 (122). ACAT : acyl-CoA :cholesterol transferase ; ApoB :
Apolipoprotein B ; AGPAT : 1-acyl-glycerol-3-phosphate-acyltransférase ; BS : bile salts; CE : cholesterol
esters ; CM : chylomicrons ; CL : cholesterol ; DAG : diacylglycerol; DGAT : DAG acyltransférase ; FA : fatty
acids ; LPA : lysophosphatidic acid ; MAG : monoacylglycerol; MGAT : MAG acyltransférase ; MTP :
microsomal triglyceride transfer protein; PA : phosphatidic acid; PL : phospholipides ; TAG : triacylglycerol.
a/ La digestion alimentaire des lipides débute dans l’estomac, où les lipides sont partiellement hydrolisés par la
lipase gastrique et forment de larges globules gras consitutés d’un cœur hydrophobe de triglycérides (TAG)
entouré de molécules polaires (phospholipides (PL), cholestérol (CL), acides gras (FA), protéines ionisées). Le
processus de digestion se poursuit dans la lumière intestinale où les globules gras sont mélangés aux sels
biliaires (BS) et au jus pancréatique contenant les enzymes digestives des lipides, formant une suspension
aqueuse de petites goutelettes lipidiques dont la structure permet d’optimiser l’exposition aux lipases
pancréatiques pour l’hydrolyse des lipides. Les monoacylglycérols (MAG), diacylglycérols (DAG) et acides gras
libres (FA) libérés par hydrolyse des lipides s’associent aux BS, CL, acide lysophosphatidique (LPA) et
vitamines hydrosolubles pour former des micelles mixtes. Les micelles mixtes transportent les produits issus de
la digestion vers la bordure en brosse des entérocytes pour absoprtion.
b/ Les FA et MAG entrent dans les entérocytes par diffusion passive, facilitée par certains transporteurs. Ils sont
ensuite ré-estérifiés dans le réticulum endoplasmique entérocytaire par des acyltransférases (MGAT, DGAT)
pour reformer des TAG. Les PL du régime ainsi que la bile (LPA) sont acylés en acide phosphatidique (PA) qui
est converti en TAG, et le CL est estérifié en esters de cholestérol (CE). Les TAG et les CE se couplent à
l’apolipoprotéine B (ApoB) pour former des chylomicrons (CM), qui rejoignent la circulation générale par le
réseau lymphatique.

23
Figure 6 : Analyse transversale de la concentration moyenne en AGPI (en g/100 g
d’acides gras totaux) dans les tissus d’adultes issus des USA, du Canada, d’Australie ou
d’Europe1

1
Tiré de Arterburn et coll., Am J Clin Nutr 2006 (94). ALA : acide α-linoléique ; ARA : acide arachidonique;
EPA : acide eicosapentaénoïque; DHA : acide docosahexaénoïque; RBC : Red Blood Cells.

Biodisponibilité

Une méta-régression des études de supplémentation en ALA chez l’homme a montré que dans
le contexte d’un régime alimentaire déséquilibré en faveur des AGPI n-6 par rapport aux n-3
tel que le régime occidental actuel, de grandes quantités d’ALA ingérées n’engendraient
qu’une faible augmentation de la concentration plasmatique d’ALA, d’EPA, et n’avaient
aucun effet sur le DHA. L’ALA s’accumule donc très faiblement (94). A l’inverse, une
supplémentation en DHA conduit à une augmentation dose-dépendante et saturable des
concentrations plasmatiques en DHA, avec une saturation plasmatique obtenue pour des doses
de DHA ingérées supérieures ou égales à 2 g/j. Une supplémentation en EPA à une dose de 4
g/j conduit à une augmentation dose-dépendante de l’EPA plasmatique, mais pas du DHA.
Enfin, une supplémentation en EPA+DHA conduit à une augmentation de l’EPA plasmatique
ainsi que du DHA, qui atteint un plateau à une dose ingérée de 1,2 g/j d’EPA+DHA. Les
auteurs concluaient que la meilleure façon d’augmenter les concentrations plasmatiques d’un
AGPI n-3 particulier est de supplémenter l’alimentation avec cet AGPI spécifiquement.
En outre, les concentrations tissulaires en AGPI n-3 à longue chaîne augmentent en réponse à
l’apport alimentaire en EPA ou en DHA. Chez l’homme, deux études ont montré après

24
biopsie une augmentation des concentrations en EPA et DHA dans le muscle cardiaque et le
tissu musculaire squelettique après supplémentation en huile de poisson. Chez l’animal, les
études suggèrent que les concentrations d’EPA et de DHA dans le cœur, le cerveau, la rétine,
le foie, les globules rouges et la moelle osseuse augmentent et la concentration d’AA diminue
de manière dose-dépendante après supplémentation en DHA (94).
En accord avec ces études de supplémentation, la plupart des études reportent une corrélation
positive entre la consommation de poisson, principal aliment source d’AGPI n-3 à longue
chaîne, et les concentrations plasmatiques d’EPA et de DHA (123). Cependant, les
corrélations observées sont parfois relativement faibles (r2 ≈ 20 à 25 %), ce qui suggère que la
consommation de poisson n’explique que partiellement la variabilité plasmatique des AGPI n-
3 à longue chaîne (124, 125). D’autres facteurs interviennent vraisemblablement dans la
biodisponibilité, en particulier l’espèce de poisson ou de coquillage ainsi que le mode de
préparation (124). Ainsi, une étude a montré que seul l’apport alimentaire d’AGPI n-3 à
longue chaîne provenant des poissons gras, bien que ceux-ci ne fournissent que 36 % de
l’apport total en EPA+DHA, était significativement corrélé aux concentrations plasmatiques
en EPA et DHA (r2=0,41), suggérant que ces acides gras sont différemment incorporés ou
métabolisés selon l’espèce de poisson de provenance (126).

Biomarqueurs de la consommation alimentaire des acides gras

L’évaluation de la consommation alimentaire des matières grasses par les méthodes


traditionnelles est soumise à des erreurs de mesure, liées à la très grande dispersion des
matières grasses dans l’alimentation et à l’existence de graisses cachées, qui engendrent la
possibilité de sous-déclaration, en particulier chez les individus en surpoids ou obèses (127,
128). L’utilisation de biomarqueurs de la consommation habituelle de matières grasses
comme mesures de l’exposition nutritionnelle complémentaires des mesures de
consommation est donc particulièrement utile pour mieux comprendre l’implication des
matières grasses dans certaines pathologies.
Les concentrations tissulaires en acides gras peuvent servir de biomarqueurs de la
consommation alimentaire, bien qu’elles soient également le reflet de leur absorption, leur
métabolisme et de leur utilisation (129). L’utilisation des concentrations tissulaires comme
biomarqueurs de la consommation alimentaire est particulièrement intéressante dans le cas
des AGPI n-3, d’une part parce que de nombreuses études ont montré que l’accumulation des
AGPI n-3 dans certains tissus, dont le tissu sanguin, augmente en réponse à l’apport
alimentaire en EPA ou en DHA, mais surtout parce que la source alimentaire, et non la voie
de biosynthèse, est la principale source d’obtention de ces acides gras chez l’homme. Ainsi,

25
dans une récente étude multicentrique issue de la cohorte EPIC (European Prospective
Investigation into Cancer and Nutrition), les concentrations plasmatiques en AGPI n-3 à
longue chaîne mesurées chez plus de 3000 sujets étaient fortement corrélées à la
consommation de poisson (r2=0,78, P<0.01) (130).
Les profils en acides gras du tissu adipeux sont des marqueurs à très long terme de la
consommation alimentaire, à l’échelle d’une à plusieurs années (131). Dans le sang, les acides
gras peuvent être mesurés dans différents compartiments correspondant aux différentes
structures lipidiques de support, constitutives des lipoprotéines (Figure 7) : dans la fraction
libre du sérum ou dans les triglycérides circulants (ce sont alors des marqueurs à court terme
de la consommation alimentaire, reflétant les quelques dernières heures), dans les PL, en
particulier les PE et PC, dans les CE (quelques derniers jours), et, enfin, dans la membrane
des globules rouges (GR) ou des plaquettes (1 à 2 derniers mois) (129, 131). Chaque
compartiment est caractérisé par un profil spécifique en acides gras, notamment en AGPI. La
mesure des acides gras dans le compartiment plasmatique total, qui englobe l’ensemble des
compartiments cités, reflète une consommation alimentaire à moyen terme (quelques jours).

Figure 7 : Différents compartiments de mesure des acides gras dans le plasma et la


membrane des globules rouges

26
1.2.2 AGPI n-3 et cerveau : du normal au pathologique

1.2.2.1 Le cerveau est un tissu particulièrement riche en AGPI à longue chaîne

Les lipides membranaires constituent 50 à 60 % de la masse solide du cerveau (24) et sont


majoritairement sous la forme de phospholipides (PL). La majeure proportion de ces PL
cérébraux est constituée d’AGPI à longue chaîne, AGPI n-6 (Acide Arachidonique AA) et
AGPI n-3 (DHA). Les AGPI constituent environ 50 % de la membrane neuronale et 70 % de
la gaine de myéline (132). Le DHA est l’AGPI prédominant dans le cortex cérébral et la rétine
(133) : jusqu’à 60% de tous les acides gras estérifiés dans les PL de la membrane neuronale
sont constitués de DHA (100). Au sein du pool d’acides gras, la proportion de DHA dans le
cerveau et la rétine est environ 10 fois supérieure à celle du DHA plasmatique.
L’incorporation d’AGPI dans la membrane de la cellule nerveuse du cerveau et de la rétine est
une étape majeure de la maturation fonctionnelle du système nerveux central au cours du
développement périnatal. L’incorporation préférentielle du DHA dans le système nerveux
central, par rapport aux autres tissus, est constante au cours de l’évolution des espèces (134).
Les proportions très élevées de DHA dans les PE, plasmalogènes et phosphatidylsérines
cérébraux, atteignant 35% des acides gras dans la membrane synaptique, est une
caractéristique du cerveau de mammifère, quelle que soit la concentration de DHA dans le
plasma ou le foie (135). Par ailleurs, les concentrations plasmatiques en DHA sont faibles
chez la plupart des mammifères, ce qui suggère qu’il existe des mécanismes permettant de
concentrer le DHA dans le tissu cérébral. Bien que les études in vitro suggèrent que le DHA
peut être synthétisé dans le cerveau par les cellules gliales et endothéliales à partir des
précurseurs, la majorité du DHA cérébral provient probablement du plasma (135). Les
mécanismes de transfert de DHA à travers la barrière hémato-méningée ne sont pas encore
élucidés.

1.2.2.2 Rôle structural et fonctionnel du DHA dans les membranes neuronales

Les effets neuroprotecteurs du DHA pourraient être liés à son influence sur l’architecture des
membranes cellulaires. Le DHA, incorporé dans une proportion particulièrement élevée dans
la bicouche lipidique des membranes neuronales, détermine leur structure et leurs propriétés
physico-chimiques, ce qui conditionne leur intégrité fonctionnelle (100). En effet, les
membranes riches en AGPI sont caractérisées par des basses températures de transition de
phase, ce qui leur confère une grande fluidité (136). La fluidité membranaire facilite les
27
échanges ioniques transmembranaires, la formation et la fusion des vésicules et conditionne le
transfert de l’influx nerveux (137). De plus, alors que les 6 doubles liaisons rigides du DHA
en conformation cis, qui diminuent le nombre de liaisons C-C capables de rotation, devraient
réduire la flexibilité du DHA, les études expérimentales de résonnance magnétique nucléaire
suggèrent à l’inverse une grande flexibilité du DHA (138), capable de réaliser de rapides
inter-conversions entre des conformations spatiales variées (139) (Figure 8). Ce paradoxe a
été expliqué par de récentes méthodes de simulations de dynamique moléculaire, qui ont
permis de mettre en évidence des propriétés énergétiques particulières des liaisons C-C
mobiles du DHA, comparativement aux liaisons C-C des AGS, qui leur confère une capacité
de réorganisation spatiale très rapide engendrant une haute flexilité et une grande dynamique
(138). Cette flexibilité induit un rapprochement du groupement méthyle terminal de la surface
membranaire (136), ce qui entraîne une diminution de l’épaisseur de la membrane, facilite les
interactions avec les protéines, la vitesse de transduction du signal et la neurotransmission
(135).

Figure 8 : Représentation schématique de la conformation spatiale du DHA dans les


phospholipides1

1
Tiré de Salem et coll., Lipids 2001 (139). Le DHA convertit rapidement entre une conformation spatiale en
boucle et une conformation étendue, et le centre de gravité du DHA est proche de l’interface lipide-eau.

De plus, la flexibilité du DHA conditionne la distribution et l’abondance des radeaux


lipidiques, dont la structure pourrait moduler les mécanismes impliqués dans la
neurodégénération (140). Les radeaux lipidiques sont des microdomaines spécialisés de la
membrane plasmique, riches en sphigomyélines, cholestérol, AGS et pauvres en AGPI, qui
servent de plateforme de compartimentation dynamique pour la mise en œuvre des
mécanismes cellulaires (141). L’enrichissement des radeaux lipidiques en AGPI (EPA, DHA)
entraîne une séparation de phase et une redistribution locale des lipides (notamment un
enrichissement en PE par enrichissement en DHA), un remodelage des membranes et un
déplacement sélectif des protéines. Ces modifications auraient des conséquences

28
fonctionnelles majeures, comme par exemple la réduction de l’apoptose induite par
l’accumulation de protéine Aβ, ou la modulation de l’expression de gènes majeurs de la
cascade amyloïde (BACE et/ou PS1/PS2) (140).

1.2.2.3 La composition cérébrale en DHA est modulée par le régime alimentaire

La concentration cérébrale en DHA augmente au cours du développement postnatal (96), et


diminue avec l’âge (142). Elle est également altérée par une modification de la composition
du régime alimentaire en DHA (143), contrairement à celle de l’AA (144). Les études
d’autopsies d’enfants ayant été alimentés avec du lait formulé sans DHA ont montré des
concentrations de DHA diminuées dans le cortex de 10 à 30 % par rapport à des enfants
nourris au sein (96). Ces études, menées avant l’ère de supplémentation des laits en DHA,
suggéraient que le DHA alimentaire détermine le statut cérébral en DHA. Elles montraient en
outre que le cerveau humain n’est pas protégé contre un déficit d’accumulation lié à un
régime déficient en DHA.
L’accumulation du DHA dans le cerveau (et la rétine) dépend de la quantité et de la nature des
AGPI n-3 dans le régime, et de l’apport alimentaire en AGPI n-6 qui entrent en compétition
avec les AGPI n-3 pour le métabolisme (96). Cependant, les concentrations d’AA et de DHA
dans le cerveau sont beaucoup moins sensibles aux variations d’apport alimentaire en AGPI
que les concentrations dans les autres tissus comme le foie, l’intestin, le cœur (134, 145). Des
mécanismes d’homéostasie diminuent la perte de DHA cérébral au cours d’un régime carencé
en DHA chez le rat (146).

1.2.2.4 La composition cérébrale en acides gras est altérée dans le vieillissement


normal et pathologique

Parce que la composition des lipides membranaires, en particulier en AGPI, conditionne les
propriétés physicochimiques des membranes cellulaires (147) et que le cerveau est très riche
en AGPI (24) particulièrement sensibles à la péroxydation lipidique augmentée dans le
vieillissement cérébral (148), la communauté scientifique s’est interrogée dès les années 1970
sur la possible implication d’un changement de composition des lipides cérébraux dans la
détérioration du système nerveux central liée au vieillissement normal, mais aussi
pathologique (149).

29
L’étude de Soderberg et coll. (150) est la première à avoir suggéré chez l’homme une
altération de la composition des PL cérébraux dans la MA par rapport aux sujets contrôles du
même âge, en montrant une diminution de la proportion des AGPI (AA, DHA) dans les PE de
la substance grise frontale et de l’hippocampe, compensée par une augmentation de la
proportion des AGS. De ces travaux émergea l’hypothèse selon laquelle la modification du
ratio AGS / AGPI dans les membranes neuronales pourrait être à l’origine d’altérations neuro-
fonctionnelles impliquées dans la MA. Cinq études ont succédé à ces premiers travaux (151-
154). Elles confirment dans l’ensemble une diminution de la concentration des PL
membranaires cérébraux dans la MA, particulièrement des PE, significativement plus
importante que celle observée dans le vieillissement normal (155). Dans le cortex frontal et
l’hippocampe, les concentrations en PE et PC étaient diminuées respectivement de 20-30 % et
36 % chez des sujets âgés « normaux » par rapports à des adultes, mais de 50 % dans la MA
(150, 153).
Cependant, les résultats sont moins clairs concernant les modifications de composition en
acides gras des PL, en particulier en DHA (156). En effet, la diminution de la proportion de
DHA cérébral dans la MA suggérée par Soderberg et coll. n’a pas toujours été reportée (151,
153, 154, 157) et, quand elle existait, semblait non spécifique car souvent accompagnée d’une
diminution en AA et/ou en acide adrénique (150, 152). D’autre part, cette diminution pourrait
être attribuée uniquement à la diminution de proportion d’une des classes de PL, les
plasmalogènes (153) ou, enfin, être moins importante que celle du DHA libre, plus labile. Le
DHA cérébral libre a été dosé dans une seule étude qui a rapporté une diminution de 50 %
chez les MA par rapport aux contrôles (158). Ces disparités entre les études pourraient être
imputées à des limites méthodologiques, liées à la taille réduite des échantillons et à une
imprécision analytique due à la grande variabilité de concentrations en DHA en fonction des
régions du cerveau (144). Elles pourraient aussi être liées au fait que le DHA cérébral,
sauvegardé par des mécanismes d’homéostasie dans le cas de régime carencé en AGPI n-3,
reflète non pas l’apport alimentaire en DHA mais plutôt la destruction de DHA cérébral liée à
la péroxydation lipidique, qui apparaît probablement très tardivement dans l’évolution de la
maladie, à un stade avancé de neurodégénaration. Cependant, la proportion de DHA a
toujours été trouvée diminuée dans l’hippocampe, structure phare de la mémoire, chez les
patients atteints de MA (150, 152, 158). La question de savoir si cette altération du DHA
cérébral reflète une carence alimentaire en DHA ou bien est une conséquence des mécanismes
neuropathologiques impliqués dans le vieillissement cérébral est toujours à élucider.

30
1.2.2.5 AGPI n-3 et neuro-protection : mécanismes d’action

Propriétés anti-amyloïdogéniques et promotion de la survie cellulaire

Les études in vitro et animales suggèrent que le DHA non estérifié pourrait exercer des
propriétés protectrices contre les modifications neuropathologiques décrites dans la MA :
accumulation de peptide β amyloïde, hyperphosphorilation de la protéine Tau, perte
synaptique (159, 160). Une diminution de 40 % des plaques amyloïdes et une diminution dans
le cortex du taux d’Aβ42, mais pas d’Aβ40, a été observée sur un modèle de souris
transgénique exprimant la pathogénie Aβ, soumis à un régime enrichi en DHA comparé à un
régime pauvre en DHA (161). Dans un modèle de souris transgénique exprimant à la fois la
pathogénie Aβ et la pathogénie Tau, une diminution des taux solubles d’Aβ40 et d’Aβ42,
mais pas des taux insolubles, ainsi qu’une diminution de l’accumlation de protéine Tau et Tau
phosphorylée, ont été observées après un régime supplémenté en DHA (162).
Une partie de la recherche se porte aujourd’hui sur la richesse des radeaux lipidiques en DHA,
qui pourrait induire l’activation de mécanismes neuroprotecteurs majeurs. Des travaux
récents, portant sur le rôle de la structure des radeaux lipidiques dans les voies de
signalisation impliquées dans la cascade amyloïde, suggèrent que la nature de ces
microdomaines pourrait conditionner le clivage de l’APP dans le sens amyloïdogénique ou
non- amyloïdogénique. Alors que la voie amyloïdogénique (celle impliquant la β-sécrétase)
semble avoir lieu dans les radeaux lipidiques classiques, la voie non-amyloïdogénique
(impliquant l’α-sécrétase) semble avoir lieu dans des radeaux lipidiques particuliers, les
caveolae, qui contiennent de la caveoline-1 et forment des structures cavitaires dans la
membrane plasmique (159). Considérant le rôle majeur du DHA dans la structure et la
fonctionnalité des radeaux lipidiques, la richesse de ces microdomaines en DHA pourrait
déterminer l’orientation des voies de signalisation impliquées dans la cascade amyloïde.
Le DHA permettrait également de lutter contre les effets neurotoxiques induits par
l’accumulation de peptide Aβ. Les études cellulaires et animales suggèrent que les AGPI n-3
pourraient augmenter la survie cellulaire, par trois mécanismes différents de neuroprotection
(159). D’abord, le DHA exercerait des propriétés anti-apoptotiques, via la libération d’un
médiateur anti-inflammatoire, la neuroprotectine D1 (NPD1). Ainsi, des travaux ont montré
d’une part que l’enrichissement de membranes en DHA en culture cellulaire protège de
l’apoptose induite par l’exposition aux peptides Aβ solubles (163) et d’autre part que ces
effets pourraient être attribués à la NPD1, qui préserve la cellule neuronale de la neurotoxicité
induite par l’Aβ-42 en activant des mécanismes anti-apoptotiques (activation des gènes de la
famille Bcl-2) et neuroprotecteurs (158). Ensuite les résultats de plusieurs études suggèrent

31
que l’enrichissement des membranes en DHA, en augmentant la concentration de
phosphatidylsérines pour lesquelles il est un substrat privilégié, pourrait induire des
modifications structurales activant d’autres mécanismes de survie cellulaire (159, 164). Enfin,
les AGPI n-3 pourraient favoriser la synthèse de BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor)
également impliqué dans le maintien de la survie cellulaire (159).

Propriétés cardiovasculaires

Les propriétés vasculaires des AGPI n-3, en particulier de l’EPA et du DHA, sont bien
documentées. Elles incluent un effet préventif des arythmies, une diminution de la tension
artérielle, de l’agrégation plaquettaire et de l’inflammation, l’amélioration de la réactivité
vasculaire, observées à une dose d’EPA+DHA supérieure à 3 g/j (21, 165). Les AGPI n-3 à
longue chaîne diminuent également les triglycérides circulants, marqueurs du risque
vasculaire global (166). Cet effet hypotriglycéridémiant est attribué à une augmentation de la
lipolyse par activation des PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors) (167). En
revanche, ils ont peu d’effet sur les taux de cholestérol LDL (Low Density Lipoprotein) ou
HDL (High Density Lipoprotein), facteurs de risque majeurs de l’athérosclérose (166), voire,
selon certains travaux, un effet potentiellement modérément athérogène en contribuant à une
augmentation modérée des LDL (168). Ainsi, deux méta-analyses sur les études
expérimentales de supplémentation en EPA+DHA chez l’homme ont montré qu’à une dose de
3 à 4 g/j d’EPA+DHA, une diminution des triglycérides plasmatiques de 25 à 30 % est
observée, associée à un effet favorable sur le profil HDL, mais possiblement accompagnée
d’une augmentation du LDL cholestérol de 5 à 10 % respectivement chez les
normolipidémiques et hyperlipidémiques (169, 170). Si un effet potentiellement délétère sur
le profil des LDL est observé, ce résultat doit être modulé par le fait que toutes les études
cinétiques sur les effets des AGPI n-3 sur le métabolisme des lipides ont montré que la
consommation d’AGPI n-3 était associée à une diminution du taux de production des
particules ultra-fines les plus délétères, les VLDL (Very Low Density Lipoprotein) (171).
Malgré cet effet potentiellement antagoniste sur le profil lipidique, les huiles de poisson
semblent exercer une action bénéfique sur les plaques d’athérome en favorisant leur
stabilisation, probablement par leur effet anti-inflammatoire. Ainsi, un essai clinique
randomisé a montré chez des patients en attente d’endartectomie supplémentés en huile de
poisson, huile de tournesol ou placebo jusqu’à la chirurgie, que les AGPI n-3 s’incorporaient
dans la plaque d’athérome dans le groupe supplémenté en huile de poisson, en contribuant à

32
diminuer les infiltrats inflammatoires en macrophages dans la plaque et en favorisant la
formation de capsules fibreuses épaisses (172).

De nombreuses études suggèrent une association entre les maladies cardiovasculaires ainsi
que leurs facteurs de risques, et le risque de MA ou le déclin cognitif (173). Maladies
cardiovasculaires et MA pourraient partager les mêmes facteurs de risque; une pathologie
vasculaire cérébrale pourrait prédisposer à la neurodégénération; ou enfin, les facteurs
vasculaires pourraient être des facteurs causaux de la mort neuronale. En particulier,
l’association entre athérosclérose et MA a fait l’objet de nombreux travaux. La nature de cette
association, causale ou indépendante, reste à élucider (40), mais une des pistes de la
recherche des facteurs étiologiques de la MA est fondée sur l’hypothèse que la MA pourrait
survenir secondairement à l’athérosclérose de vaisseaux intra ou extra-cérébraux.

L’un des mécanismes protecteurs des AGPI n-3 à longue chaîne sur le risque de démence ou
de déclin cognitif pourrait donc impliquer les propriétés favorables des AGPI n-3 sur les
facteurs de risque vasculaires globaux (arythmie, thrombose, hypertriglycéridémie) ou sur
l’athérosclérose, étroitement associée à l’inflammation.

Propriétés anti-inflammatoires

Au cours du vieillissement, une inflammation cérébrale à bas bruit, liée à la surproduction de


radicaux libres oxygénés, provoque des troubles fonctionnels et des altérations structurelles,
qui favorisent le développement de la MA (174, 175).
En outre, de nombreux travaux suggèrent que l’inflammation semble jouer un rôle majeur
dans l’apparition et la progression de la MA. Dans le tissu cérébral post-mortem de patients
morts avec la MA, une réponse inflammatoire atypique est observée, avec activation de
cellules de la microglie et un possible recrutement des monocytes sanguins, ainsi que la
présence de médiateurs de l’inflammation dans les plaques amyloïdes et les lésions
neurofibrillaires (176). Plusieurs études suggèrent que l’accumulation de protéine Aβ dans la
MA induit une réponse inflammatoire locale, initiée très précocement dans l’évolution de la
neuropathologie par activation de la microglie et recrutement des astrocytes (177). Ces
cellules libèrent des cytokines pro-inflammatoires qui, en engendrant la formation d’espèces
réactives à l’oxygène (ROS) neurotoxiques, contribuent à la neurodégénération et, à terme,
précipitent la mort cellulaire. En outre, certaines études suggèrent que la microglie et les

33
astrocytes seraient capables de générer des protéines Aβ, de sorte qu’il est difficile de savoir
en l’état actuel des connaissances si l’inflammation contribue à la MA ou si au contraire, elle
est une conséquence de la MA (178). Enfin, les cellules microgliales ont la particularité d’être
capables d’inverser leur phénotype in vivo, passant alternativement d’une activité anti-
inflammatoire à une activité pro-inflammatoire. Ce switch de phénotype peut avoir lieu en
réponse à une inflammation systémique, ce qui a conduit certains auteurs à étayer l’hypothèse
selon laquelle une accumulation d’épisodes d’infection et d’inflammation systémique pourrait
contribuer, en présence d’une réponse immunitaire cérébrale débutante telle que celle
observée à bas bruit au cours du vieillissement, à l’exacerbation des lésions
neurodégénératives et à la MA (179).
Plusieurs études épidémiologiques ont suggéré que les Anti-Inflammatoires Non-Stéroïdiens
(AINS), qui inhibent l’activité de la Cyclo-Oxygénase (COX) pour la première étape de
conversion de l’AA en eicosanoïdes pro-inflammatoires, pourraient retarder l’apparition de la
MA (180). En effet, certaines études attribuent aux AINS des propriétés anti-
amyloïdogéniques. Cependant, les essais cliniques ayant testé l’efficacité des AINS en
traitement de la MA ont montré des résultats décevants. Seul un essai a mis en évidence un
ralentissement du déclin cognitif après 6 mois de traitement par indométhacine (181), les
autres essais, tous de courte durée (6 à 12 mois), n’ayant pas montré d’effet significatif (182-
185), y compris en prévention primaire (186). De plus, les études épidémiologiques qui ont
tenté de relier les marqueurs de l’inflammation au risque de démence ou au déclin cognitif ont
montré des résultats relativement divergents (173). Toutefois, dans la Framingham Heart
study, les niveaux de production spontanée de certaines cytokines (IL1, TNFα) par les cellules
mononucléees périphériques, probablement meilleurs marqueurs de la neuroinflammation que
les cytokines circulantes, ont été associés à un risque augmenté de MA (187).

Les AGPI n-3 à longue chaîne produisent des médiateurs modulateurs de l’inflammation aux
propriétés anti-inflammatoires, qui pourraient contribuer à limiter la neurodégénération. Les
AGPI, stockés dans les PL des membranes cellulaires et dans les lipoprotéines, sont libérés
par la phospholipase A2 (PLA2) et servent de substrat pour la synthèse des autacoïdes et
eicosanoïdes (Figure 9).

34
Figure 9 : Stockage et libération des AGPI n-3 et des AGPI n-61

1
Tiré de Schmitz et coll., Prog Lip Res 2008 (164). Les AGPI n-3 et n-6 sont stockés dans les phospholipides
membranaires et les corps lipidiques du cytoplasme, et sont libérés par la PLA2.
AA : arachidonic acid, DAG : diacylglycérol ; DHA : docosahexaenoic acid; DPA : docosapentaenoic acid;
EPA : eicosapentanoic acid; FA : fatty acid; MAG : monoacylglycerol ; PL : phospholipid ; PLA2 :
phospholipase A2 ; PUFA : polyinsaturated fatty acids ; TAG : triacylglycerol.

Les eicosanoïdes sont issus des AGPI à 20 carbones par conversion par les COX et lipo-
oxygénases (LOX). Les eicosanoïdes issus de l’AA, dérivé de la série n-6 (prostaglandines
série 2, leukotriènes série 4, thromboxanes série 2), majoritaires, possèdent des propriétés à
tendance pro-inflammatoire, athérogénique (vasoconstrictrice), pro-arrhytmique et
prothrombotique. A l’inverse, les eicosanoïdes issus principalement de l’EPA, dérivé de la
série n-3 (prostaglandines série 3, leukotriènes série 5, thromboxanes série 3) possèdent des
propriétés à tendance anti-inflammatoire, anti-arrhytmique, vasodilatatrice et anti-
thrombotique (188) (Figure 10). Un nouveau groupe de médiateurs à activité anti-
inflammatoire issus de l’EPA et du DHA a été récemment identifié. Il inclut les résolvines,
docosatriènes et neuroprotectines (164). Les résolvines de la série E, issues de l’EPA,
bloquent la synthèse des cytokines et chémokines inflammatoires. Les résolvines de la série
D, issues du DHA, ainsi que les docosatriènes et les neuroprotectines, possèdent également
des propriétés anti-inflammatoires (164). La NPD1 (10,17S-docosatrienes), dérivée du DHA,
module la synthèse des médiateurs de l’inflammation, en particulier la synthèse des
prostaglandines à partir de l’AA, induite par la COX2 (100). Elle induit en outre des effets
anti-apoptotiques et neuroprotecteurs (189). Parce que les voies de biosynthèse des AGPI n-3
et des AGPI n-6 partagent les mêmes enzymes, les deux familles d’acides gras exercent une
activité compétitive pour le métabolisme et pour la synthèse des médiateurs. De plus, ces
médiateurs exercent des effets opposés, de sorte qu’une compétition existe pour l’activité
biologique entre les produits des AGPI n-3 et ceux des AGPI n-6 (164). Ainsi, l’équilibre

35
d’apport alimentaire entre les AGPI n-6 et les AGPI n-3 conditionne la production des
eicosanoïdes et autres médiateurs respectivement dans le sens pro ou anti-inflammatoire.

Figure 10 : Synthèse des eicosanoïdes à partir des AGPI n-3 et des AGPI n-61

1
Issu de Din et coll., Bmj 2004 (165).

Dans le cerveau, les eicosanoïdes seraient impliqués dans la régulation de l’activité des
astrocytes (134). En particulier, les Prostaglandines E2 (PGE2), issues de l’oxydation de l’AA
après que celui–ci soit libéré de la membrane phospholipidique des astrocytes sous l’action de
la PLA2, induisent la libération de glutamate dans l’espace synaptique. En cas de défaut de
récupération par les astrocytes, le glutamate s’accumulerait dans l’espace synaptique en trop
grande quantité, où il deviendrait neurotoxique, tandis que les PGE2 activeraient en retour la
production d’interleukines inflammatoires par les astrocytes. Les eicosanoïdes dérivés de
l’EPA pourrait inhiber le cycle inflammatoire induit par l’action des cytokines sur les
astrocytes (Figure 11).
Cependant, les quelques essais cliniques qui ont évalué l’impact d’une supplémentation en
EPA +/- DHA sur l’évolution des marqueurs inflammatoires périphériques dans différentes
pathologies ont montré des résultats inconstants (156). Dans l’essai clinique OmegAD, une
supplémentation en EPA+DHA pendant 6 mois chez des patients souffrant d’une MA légère à
modérée était associée à une diminution de la libération d’IL-1β et d’IL-6 par les cellules
mononucléées après stimulation ex-vivo par lipopolysaccharides (190), mais aucune
différence de concentration des biomarqueurs de l’inflammation dans le liquide céphalo-
rachidien ou dans le plasma n’a été mise en évidence (191). Dans l’étude MEMO (Mental

36
Health in elderly Maintained with Omega-3), une supplémentation en EPA+DHA (1800 mg/j)
pendant 26 semaines chez des sujets âgés cognitivement normaux a récemment été associée à
une diminution de l’expression de plusieurs gènes des cellules mononucléees périphériques
impliqués dans les mécanismes inflammatoires et l’athérogénèse (192).

Figure 11 : Rôle supposé des AGPI n-3 à longue chaîne dans la modulation de la neuro-
inflammation associée à la Maladie d’Alzheimer, en l’état actuel des connaissances1

1
Inspiré de Alessandri et coll., Reprod Nutr Dev 2004 (134), Boudrault et coll., J Nutr Biochem 2009 (159),
Tuppo et coll., Int J Biocell Chem Biol 2005 (178), Sastre et coll., Int J Dev Neurosci 2006 (177), Bazan et coll.,
Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2007 (189).
AA : acide arachidonique; DHA : acide docosahexaénoïque; EPA : acide eicosapentaénoïque; IL : interleukines;
NOS : nitric oxyde species; PGE2 : prostanglandines E2; PLA2 : phospholipase A2; ROS : reactive oxygene
species; TNF : tumor necrosis factor.

37
Propriétés anti-oxydantes

Le cerveau est particulièrement sensible au stress oxydant, qui augmente avec l’âge. Ce
phénomène est lié à la richesse du cerveau en AGPI à longue chaîne AA et DHA ainsi qu’en
Fer et ascorbate, deux éléments à forte activité pro-oxydante, à une production naturellement
élevée de radicaux libres liée à un métabolisme énergétique très actif à partir du glucose, et à
une relative déficience naturelle en défenses anti-oxydantes (catalase, supéroxyde dismutase,
glutathion péroxydase, ascorbate, α-tocophérol, acide urique) (148). Le cerveau est ainsi
beaucoup plus enclin à la péroxydation que d’autres organes comme le foie, les reins, les
muscles. Le stress oxydant est dû à la formation en excès de ROS (Reactive Oxygene species),
qui, lorsqu’elles sont insuffisamment compensées par les mécanismes cellulaires anti-
oxydants de protection, oxydent de manière excessive les constituants majeurs de la cellule :
protéines, lipides, acides nucléiques, métabolites. Les produits de l’oxydation activent de
multiples voies de signalisation conduisant à des lésions cellulaires, voire à l’apoptose. Ainsi,
la péroxydation des lipides conduit notamment à la formation du 4-hydroxy-2-nonenal (HNE)
qui, en interagissant avec certaines enzymes mitochondriales, augmenterait la susceptibilité
des neurones à l’apoptose et la perte des capacités de synthèse énergétique, observées dans le
vieillissement (148).
Le rôle du stress oxydant dans la pathogénie de la MA et dans la neurotoxicité de l’Aβ a été
très documenté (193). Les analyses post-mortem de cerveaux de patients souffrant de MA
montrent une augmentation des marqueurs de stress oxydant (oxydation des protéines, lipides
et acides nucléiques, augmentation de la glycation et de la glycosylation, production en excès
de ROS, substances réactives à l’acide thibarbiturique, malondialdéhyde, 4-hydroxy-2-trans-
nonenal (HNE), isoprostanes). Le stress oxydant semble apparaître très tôt dans la pathogénie
(194), suggérant qu’il pourrait être la conséquence de l’exposition aux peptides Aβ non
agrégés (140).

Plusieurs résultats issus de travaux menés in vitro ou dans le cortex et l’hippocampe de


modèles animaux atteints de MA, suggèrent que le DHA exerce des propriétés anti-oxydantes,
en augmentant l’activité de la glutathion réductase, en diminuant l’accumulation de protéines
oxydées, la péroxydation lipidique et la formation de ROS (160). Le NPD1 produit à partir du
DHA non estérifié pourrait également être impliqué (100). Cependant, les membranes
enrichies en DHA sont plus sensibles à l’oxydation (195), de sorte que la supplémentation en
DHA pourrait nécessiter une optimisation fine des doses pour obtenir des bénéfices sur la
santé (140). Ainsi, les quelques études menées chez l’homme dans l’objectif d’examiner

38
l’impact d’une supplémentation en EPA+/-DHA sur le stress oxydant ont montré des résultats
inconstants (156), suggérant qu’une supplémentation en EPA+DHA à faible dose pourrait
protéger contre le stress oxydant, mais à haute dose favoriser la péroxydation lipidique (156).
Guillot et coll. montraient ainsi récemment que seule une supplémentation en DHA à faible
dose (200 mg/j) chez l’homme était associée à des effets anti-oxydants, des hautes doses (>1
g/j) pouvant au contraire conduire à une amplification de la péroxydation lipidique (196).
De plus, l’oxygénation enzymatique du DHA en NPD1, activée dans certaines conditions
d’agression pour lutter contre les effets délétères du stress oxydant et activer les mécanismes
neuroprotecteurs, est fonction de l’équilibre d’oxydo-réduction des cellules cérébrales, et
pourrait être modulée notamment par la biodisponibilité des anti-oxydants (100), à la faveur
d’une action synergique entre DHA et anti-oxydants pour la mise en œuvre des mécanismes
de neuroprotection impliquant le NPD1. En revanche, le DHA est également susceptible
d’être oxydé par une voie non enzymatique en neuroprostanes (F4, D4, E4, A4, J4) délétères
pour la fonction neuronale. Les conditions déterminant l’engagement dans l’une ou l’autre
voie d’oxydation du DHA conduisant à l’obtention de médiateurs neuroprotecteurs vs
oxydants sont l’objet d’intenses recherches.

Modulation de l’expression génique : régulation de la neuro-inflammation et de la


plasticité synaptique

L’effet direct des AGPI sur la régulation de l’expression génique pourrait être l’une des clés
pour comprendre les mécanismes d’action des AGPI dans le système nerveux central. Les
AGPI modulent l’expression de nombreux gènes dans différents tissus, en intéragissant,
directement ou via leurs dérivés (eicosanoïdes, autacoïdes), avec différents facteurs de la
transcription (171). La modulation de l’expression génique opérée par les AGPI n-3 conduit
dans l’ensemble à une inhibition des voies de signalisation impliquées dans l’inflammation,
une inhibition des voies de la lipogénèse, et une activation des voies de signalisation
impliquées dans le maintien de la plasticité synaptique (164) (Figure 12).

39
• NFκB

Les AGPI n-3, ainsi que différentes espèces d’autacoïdes dérivées des AGPI, inhibent le
facteur de transcription NFκB (Nuclear Factor κB) qui est impliqué dans de nombreuses voies
de signalisation de l’inflammation, en contrôlant notamment la libération de diverses
cytokines. Une récente étude suggère que l’EPA serait un inhibiteur du NFκB plus puissant
que le DHA (164).

• PPARs, RXR, RAR

Les AGPI sont également des ligands naturels des PPARs (197), facteurs de transcription
appartenant à la famille des récepteurs nucléaires car ils sont inductibles par des ligands, qui
contrôlent, directement ou indirectement, l’expression de plusieurs gènes de l’inflammation
ou du métabolisme des lipides. L’isoforme PPARγ inhibe spécifiquement l’expression de
gènes impliqués dans l’inflammation.
Les récepteurs nucléaires se caractérisent par leur affinité très spécifique pour certains
ligands. Ainsi les PPARs, lorsqu’ils sont activés, forment des hétérodimères avec le récepteur
X aux rétinoïdes (RXR) qui, en se fixant sur la région régulatrice de gènes cibles, modulent
leur expression (164, 198). L’activation des PPARs est en partie réalisée par les AGPI n-3,
qui ont un potentiel d’activation des PPARs plus élevé que les n-6 (164), et par les
eicosanoïdes dérivés des AGPI n-3, dont le potentiel d’activation est particulièrement
efficient. Parce que les AGPI n-3 se lient aux hétérodimères PPAR / RXR avec une haute
affinité (164), la consommation alimentaire en AGPI n-3 est donc susceptible de moduler
l’expression des gènes ciblés par les PPARs, notamment les gènes impliqués dans la neuro-
inflammation.
Les RXR sont également capables de former des dimères avec d’autres récepteurs nucléaires,
comme les RAR (Retinoid Acid Receptor). RAR et RXR jouent un rôle essentiel dans la
neurogénèse, la différentiation neuronale et la plasticité cérébrale au cours de l’embryogénèse
(135), et sont fortement exprimés dans l’hippocampe. Plusieurs études montrent que le DHA
se fixe spécifiquement sur le RXR, entraînant son activation et la modulation de gènes
habituellement régulés par l’acide rétinoïque, impliqués dans le maintien de la plasticité
synaptique et des performances mnésiques chez l’animal (156). Un lien pourrait donc exister
entre le métabolisme des rétinoïdes et le risque de MA (199).

40
• SREPB-1c

Les AGPI inhibent l’activité ou la formation de SREBP-1c (Sterol Regulatory Element


Binding Protein-1c), facteur de la transcription qui s’exprime dans la plupart des tissus et
régule l’expression de gènes impliqués dans la lipogénèse (FAS fatty acid synthetase, SCD
stearoyl-CoA desaturase, ABCG1 qui module l’efflux du cholestérol) (164), probablement
via l’inhibition du LXR (Liver X Receptor), activateur majeur de SREBP-1c. Cette inhibition
pourrait être un effet indirect de l’activation des PPARs. Enfin, l’activation des PPARs par les
AGPI n-3 et l’inhibition de SREPB-1c conduirait à une augmentation de la dégradation des
lipides et à une diminution de la synthèse lipidique, mécanisme qui permettrait d’expliquer les
propriétés hypotriglycéridémiantes des AGPI n-3 à longue chaîne (200).

Figure 12 : Récepteurs nucléaires influencés par les AGPI1

1
Tiré de Schmitz et coll., Prog Lip Res 2008 (164). FA : fatty acids ; FXR: farsenoid X receptor ; LXR: liver X
receptor ; NFκB : nuclear factor κB; PPAR: peroxysome proliferators activated receptor; PUFA :
polyunsaturated fatty acids ; RXR: retinoid X receptor; SREBP-1c: sterol regulatory element binding protein 1c.

41
Neurotransmetteurs

La transmission de l’influx nerveux dépend du couplage des mécanismes d’exocytose et


d’endocytose des vésicules synaptiques libérant les neurotransmetteurs dans l’espace post-
synaptique. Le rôle des AGPI n-3 dans le stockage et la libération dans l’espace post-
synaptique de plusieurs neurotransmetteurs, notamment des systèmes mono-aminergiques et
dopaminergiques, a été étudié chez l’animal. La libération spontanée dans l’espace synaptique
d’acétylcholine et de sérotonine dans l’hippocampe, et de dopamine dans le noyau
accumbens, est augmentée chez des rats déficients en AGPI n-3, mais leur libération
pharmaco-induite est diminuée, peut être en raison d’une fuite basale plus importante des
neruotransmetteurs dans les conditions d’induction, entraînant une diminution du stockage
des neurotransmetteurs dans les vésicules (134). Ainsi, au cours d’une stimulation nerveuse,
cognitive par exemple, l’amplitude de la libération des neurotransmetteurs pourrait être
diminuée en cas de déficience en AGPI n-3, entraînant une perte d’efficacité de l’influx
nerveux. Certaines études chez l’animal se sont concentrées sur le système dopaminergique,
et ont montré qu’un déficit en AGPI n-3 diminue la densité des vésicules de dopamine dans le
cortex et entraîne un dysfonctionnement de l’axe dopaminergique (201). Le déficit
membranaire en DHA, mais aussi des altérations du métabolisme énergétique cérébral, en
particulier de l’utilisation du glucose et de la phosphorylation oxydative (202), pourraient être
impliqués dans les effets d’une carence en AGPI n-3 sur le stockage et la libération des
neurotransmetteurs.

Contrôle de l’utilisation cérébrale du glucose

Les AGPI n-3 pourraient faciliter l’utilisation cérébrale du glucose, qui se trouve altérée dans
des régions corticales spécifiques au cours du vieillissement normal ou pathologique (203,
204) ainsi que chez les sujets porteurs de l’allèle ApoEε4 (ApoEε4+) bien avant l’apparition
des troubles cognitifs (205). Quelques études animales ont montré qu’un régime déficient en
AGPI n-3 d’une part diminuait l’activité des principaux mécanismes consommateurs
d’énergie dans le cerveau (pompes Na+/K+ des terminaisons nerveuses et phosphorylation
oxydative), et d’autre part était associé à une diminution de l’utilisation du glucose, de la
concentration en transporteurs du glucose GLUT1 dans les cellules endothéliales des
microvaisseaux et les terminaisons des astrocytes, ainsi que de leur expression (156). L’une
des hypothèses émergentes est donc que le DHA pourrait prévenir le vieillissement cérébral

42
en luttant contre l’hypométabolisme cérébral du glucose observé au cours du vieillissement
normal et au cours de la MA.

1.2.2.6 Vers la première étude épidémiologique sur le rôle protecteur des AGPI n-3
dans le vieillissement cérébral

Parallèlement aux études d’autopsies qui montraient chez l’homme une diminution de la
proportion de DHA cérébral dans le vieillissement et dans la MA, les études animales
suggéraient à la fin des années 1980 qu’un déficit alimentaire en AGPI n-3 engendrait une
altération des capacités d’apprentissage (206-208). De plus, on savait que les AGPI n-3
étaient essentiels pour le développement cérébral (209), mais les mécanismes d’action des
AGPI n-3 dans le fonctionnement du cerveau étaient encore peu connus.
Avant même que la première étude chez la souris ait montré qu’une administration chronique
de DHA était associée à une amélioration des performances cognitives (210), les bénéfices
des AGPI n-3 dans la prévention des maladies cardiovasculaires étaient suggérés (114), ce qui
a été confirmé dans près d’une dizaine d’études épidémiologiques et démontré en prévention
secondaire dans quelques études d’intervention (21, 116). C’est dans cet état des
connaissances, alors que seules trois études transversales s’étaient précédemment intéressées à
la relation entre alimentation et démence (211-213), que la Rotterdam Study a publié la
première étude épidémiologique prospective de la relation entre la consommation de poisson
et risque de démence ou de déclin cognitif lié à l’âge (214, 215). Au-delà du rôle constitutif
majeur du DHA dans les membranes neuronales (207, 216), le premier mécanisme d’action
potentiellement évoqué était, alors, la médiation cardiovasculaire.

43
1.2.3 AGPI n-3 et protection du vieillissement cérébral : études
épidémiologiques

Plusieurs études épidémiologiques ont suggéré un rôle protecteur des AGPI n-3 sur le risque
de démence, de MA, ou sur le déclin cognitif. Nous avons recensé et critiqué ces études dans
un chapitre d’ouvrage consacré à la revue de la littérature des études épidémiologiques sur la
relation entre nutrition et MA (217).
Seules les études prospectives permettent d’inférer une possible relation de causalité entre
l’exposition aux AGPI n-3 et le risque ultérieur de survenue d’une démence ou le déclin
cognitif. Dans ces études, l’exposition nutritionnelle a été évaluée soit en estimant la
consommation alimentaire des AGPI n-3 et/ou du principal aliment source des AGPI n-3 à
longue chaîne, le poisson, soit en mesurant les taux plasmatiques de ces acides gras, la mesure
biologique ayant pour avantage de s’affranchir de la variabilité inter-individuelle liée à la
biodisponibilité.

1.2.3.1 Etudes estimant l’exposition nutritionnelle par évaluation de la consommation


alimentaire en AGPI n-3 ou en poisson

Etudes transversales

Quelques études transversales ont mis en évidence une relation entre consommation diminuée
d’AGPI n-3 ou de poisson et altération des performances cognitives, chez des adultes (218)
ou chez des sujets âgés (219, 220). Une association protectrice entre consommation de
poisson et prévalence de la démence a récemment été reportée dans une étude menée sur
14960 sujets dans 7 pays en voie de développement (221). Une consommation élevée de
poisson, à l’exception du poisson frit, a été associée à une diminution des lésions de la
substance blanche à l’IRM, caractéristiques de lésions vasculaires. Cependant, ce type
d’études transversales ne permet pas d’inférer de causalité. En effet, si les hypothèses
physiopathologiques conduisent à penser qu’une déficience en AGPI n-3, en particulier à
longue chaîne, engendre une diminution des performances cognitives, à l’inverse l’existence
de troubles cognitifs, fréquemment associés à une perte d’autonomie dans les activités de la
vie quotidienne, peut engendrer une modification des habitudes de vie associées au
comportement alimentaire et donc une modification de l’alimentation.

44
Etudes longitudinales (Tableau 2)

La Rotterdam Study (214) a été la première étude à s’intéresser à l’association entre


consommation de poisson et risque de démence, MA et démence vasculaire. Alors qu’à 2 ans
de suivi, une relation protectrice a été mise en évidence entre consommation de poisson et
risque de démence toutes causes et de MA, cette association n’a pas été confirmée au suivi à 6
ans (222) ni au très récent suivi à 14 ans (223). Notons que la cohorte ne disposait pas du
génotype de l’ApoEε4, facteur de confusion ou d’interaction majeur. A l’inverse, 10 autres
études issues de cohortes prospectives ont mis en évidence une diminution du risque de
démence ou du déclin cognitif associés à une consommation élevée de poisson (214, 224-
232). Deux d’entre elles n’observaient plus cette association après ajustement, mais les
tendances étaient conservées (215, 227). Dans le CHAP (Chicago Health and Aging Project),
une association protectrice a été reportée entre consommation de poisson et déclin cognitif
après 6 ans de suivi, mais l’association n’était pas significative avec la consommation d’EPA
ou de DHA (226).
Deux études longitudinales se sont intéressées à la consommation de poisson à la moitié de la
vie en relation avec le taux déclin cognitif après 60 ans (230), ou la probabilité de déclin
cognitif récent évalué par un proche (232), et ont montré, à nouveau, un effet bénéfique de la
consommation de poisson. Ce type d’études évaluant l’exposition nutritionnelle à la période
midlife présente deux intérêts. D’une part, la forte antériorité de l’exposition nutritionnelle par
rapport à l’évaluation cognitive limite la possibilité de l’existence de causalité inverse dans
l’association. D’autre part, ce type d’étude pourrait permettre de mieux modéliser l’impact sur
le risque de déclin cognitif ou de démence après 65 ans de l’exposition nutritionnelle en AGPI
n-3 au long cours, en considérant l’impact vie-entière de la nutrition sur le vieillissement
cérébral.

45
Tableau 2 : Principales études épidémiologiques prospectives associant la consommation de poisson ou d’AGPI n-3 au risque de
démence, de Maladie d’Alzheimer ou au déclin cognitif

Etude1 (pays, 1ier N Age Variables Evènement2 Durée de Résultats2


auteur, année) (années) nutritionnelles2 suivi
Rotterdam Study 5386 ≥ 55 Poisson, ■Démence toutes 2 ans - Association inverse entre poisson (≥ 18,5
(Pays-bas, Kalmijn, (AG totaux, AGS) causes (moyenne) g/j) et risque de MA et démence toutes
1997) (214) ■MA causes
■DVasc - (Association entre AG totaux et AGS et
risque de DVasc)
Rotterdam Study 5395 ≥ 55 AGPI n-3, ■Démence toutes 6 ans - Aucune association significative
(Pays-Bas, Engelhart, (AG totaux, AGS, AG causes (moyenne)
2002) (222) trans, AGM, AGPI ■MA
totaux, AGPI n-6) ■DVasc
Rotterdam Study 5395 ≥ 55 Poisson, ■Démence toutes 9,6 ans - Aucune association significative entre
(Pays-bas, Devore, AGPI n-3 totaux, causes (moyenne) consommation de poisson ou d’AGPI n-3 et
2009) (223) ALA, EPA, DHA, ■MA risque de démence
EPA+DHA
PAQUID 1416 ≥ 68 Poisson ■Démence toutes 7 ans - Association inverse entre poisson (≥ 1
(France, Barberger- causes (maximum) fois/sem) et risque de MA et démence toutes
Gateau, 2002) (224) ■MA causes

CHAP 815 65-94 Poisson, ■MA 3,9 ans -Association inverse entre poisson (≥ 1
(USA, Morris, 2003) AGPI n-3, (moyenne) fois/sem), AGPI n-3 totaux et DHA et risque
(225) EPA, DHA de MA
- Pas d’association significative entre EPA
et risque de MA
CHAP 3718 ≥ 65 Poisson, ■Déclin cognitif 6 ans -Association inverse entre poisson (≥ 1
(USA, Morris, 2005) AGPI n-3, (4 tests : score (maximum) fois/sem) et déclin cognitif
(226) EPA, DHA global) - Pas d’association significative entre AGPI
n-3, EPA, DHA et déclin cognitif

46
Etude1 (pays, 1ier N Age Variables Evènement2 Durée de Résultats2
auteur, année) (années) nutritionnelles2 suivi
Cardiovascular 2233 ≥ 65 Poisson ■Démence toutes -Association inverse entre poisson et risque
Health Cognition causes de MA seulement chez les ApoE4 -,
Study (USA, Huang, ■MA fortement atténuée après ajustement sur
2005) (227) ■DVasc niveau d’études et revenu
- Association entre poisson frit et risque de
DVasc
3C (France, 8085 ≥ 65 Poisson ■Démence toutes -Association inverse entre poisson et risque
Barberger-Gateau, causes de démence toutes causes seulement chez les
2007) (228) ■MA ApoEε4 -
Zutphen Elderly 342 68-89 Poisson, ■Déclin cognitif 3 ans - Pas d’association significative entre
Study (Pays-Bas, AGPI n-3 (MMSE) (maximum) poisson et déclin cognitif après ajustement
Kalmijn, 1997) malgré une forte tendance dans le sens d’une
(215) relation inverse
- Pas d’association significative entre AGPI
n-3 et déclin cognitif
Zutphen Elderly 210 70-89 Poisson, ■Déclin cognitif - Association inverse entre poisson et
Study (Pays-Bas, van ALA, EPA+DHA (MMSE) EPA+DHA et risque de déclin cognitif
Gelder, 2007) (229)
CAIDE 1449 65-80 Poisson, ■Déclin cognitif 21 ans - Association inverse entre poisson et AGPI
(Finlande, Eskelinen, (AGS, AGM (MMSE + 5 tests (moyenne) totaux à midlife et déclin cognitif (mémoire
2008) (230) AGPI totaux, spécifiques) sémantique + /- fonctions cognitives
AGPI / AGS) ■MCI globales) après 65 ans
- (Association entre AGS à midlife et déclin
cognitif (fonctions cognitives globales et
mémoire prospective) et risque de MCI
après 65 ans)
Framingham Heart 488 55-88 Poisson, ■Démence tout 9,1 ans - Pas d’association significative entre
Study DHA cause (moyenne) poisson et risque de démence ou de MA
(USA, Schaefer, 2006) ■MA - Association inverse entre DHA et risque de
(233) démence toutes causes

47
Etude1 (pays, 1ier N Age Variables Evènement2 Durée de Résultats2
auteur, année) (années) nutritionnelles2 suivi
Atherosclerosis Risk 7814 50-65 AGPI n-3 totaux et ■Déclin cognitif 6 ans - Association inverse entre AGPI n-3 et
in Communities longues chaînes, (moyenne) risque de déclin cognitif (fluence verbale),
Study (AGPI n-6 totaux et particulièrement chez sujets hypertendus
(USA, Beydoun, longues chaînes) - (Association inverse entre ratio AGPI n-3 /
2008) (231) AGPI n-6 et risque de déclin cognitif,
particulièrement chez sujets hypertendus)
E3N 4809 76-82 Poisson ■Déclin cognitif 13 ans - Association inverse entre poisson à
(France, Vercambre, récent évalué par (maximum?) midlife et probabilité de déclin cognitif
2009) (232) un proche récent
1
3C: Etude des 3 Cités; CAIDE: Cardiovascular risk factors, Aging and Dementia; CHAP: Chicago Health and Aging Project; E3N: Etude Epidémiologique de Femmes de la
Mutuelle Générale de l’Education Nationale ; PAQUID: Personnes Agées QUID ; WHICAP: Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project.
2
AG : acides gras ; AGS : acides gras saturés ; AGM : acides gras monoinsaturés ; AGPI : acides gras polyinsaturés ; ALA : acide α-linolénique ; EPA : acide
eicosapentaénoïque; DHA : acide docosahexaénoïque; LA : acide linoléique ; ApoEε4+ : porteurs d’au moins 1 allèle ApoEε4 ; MA : maladie d’Alzheimer; MCI : mild
cognitive impairment; DVasc: démence vasculaire, MMSE : Mini Mental State Examination.
Les variables nutritionnelles et les résultats entre parenthèses (autres acides gras) seront réinsérés au Tableau 7 et commentés au paragraphe 1.3.1.2.

48
1.2.3.2 Etudes estimant l’exposition nutritionnelle par mesure du statut sanguin en
AGPI n-3

Les acides gras sont mesurés dans différents compartiments sanguins, qui reflètent à plus ou
moins long terme la consommation alimentaire habituelle (voir chapitre 1.2.1.4). Des
techniques spécifiques de dosage permettent de déterminer un profil d’acides gras pour le
compartiment envisagé, chaque mesure d’acide gras étant exprimée en proportion des acides
gras totaux. Chaque compartiment est caractérisé par une répartition propre des acides gras,
de sorte que les proportions entre les différents compartiments sont difficilement
comparables. En revanche, la comparaison des mesures obtenues pour 2 groupes de sujets au
sein d’un même compartiment renseigne de manière adéquate sur leur différence de statut
biologique.

Etudes transversales (Tableau 3)

Parce que la démence, la MA ou les performances cognitives ont été associées à un faible
niveau de consommation de poisson ou d’AGPI n-3, le statut sanguin en AGPI n-3 est
susceptible de différencier un dément ou un individu présentant des troubles cognitifs, d’un
individu sain. Les études transversales permettent de comparer le statut biologique en acides
gras dans les deux groupes de sujets.
Dix études transversales ont été publiées. Cinq d’entre elles n’ont pas mis en évidence de
différence du statut sanguin en APGI n-3 selon le niveau de performances cognitives ou le
statut démentiel (234-238), et trois ont mis en évidence des proportions d’AGPI n-3 totaux
diminuées dans les groupes de sujets déments ou à performances cognitives altérées par
rapport au groupe contrôle (239-241). Enfin, une étude ancienne a montré une proportion
diminuée d’AGPI n-3 totaux dans les groupes démence multi-infarct et probable démence
vasculaire, par rapport au groupe contrôle (242). Cette divergence de résultats peut en partie
être imputable aux très faibles effectifs inclus dans ces études, y compris dans les études
récentes, ce qui augmente la probabilité de passer à côté d’une différence réelle de proportion
en AGPI n-3 entre les groupes (i.e manque de puissance). Il est intéressant de noter que parmi
les études positives, celles qui ont réussi à mettre en évidence, au-delà des AGPI n-3 totaux,
une diminution spécifique du DHA dans le groupe de sujets à déficit cognitif, ont également
trouvé une diminution de l’EPA associée (239, 240).

49
Les études transversales estimant l’exposition nutritionnelle par mesure biologique du statut
en AGPI n-3 n’apportent donc pas d’argument convaincant sur le fait qu’à un instant donné,
les proportions en AGPI n-3 totaux, EPA ou DHA sont significativement inférieures chez les
sujets MA ou présentant des troubles cognitifs par rapport aux sujets contrôles de même âge.

50
Tableau 3 : Principales études épidémiologiques transversales associant les taux d’AGPI n-3 dans le plasma ou la membrane des
globules rouges à la prévalence de la démence, de la Maladie d’Alzheimer ou de déclin cognitif
Compartiment de Etude2 N Statut cognitif évalué3 Age Résultats3 (modèles multivariés)
ier
mesure des acides (pays, 1 auteur, année) moyen
1
gras ou auteur (pays, année) (années)
PLASMA
•PL CSHA 174 ■Contrôle (n=79) 76,9 - AGPI totaux significativement inférieurs chez les
(Canada, Laurin, 2003) (235) ■Démence toutes 81,4 déments vs contrôles, uniquement chez les
causes (n=52) ApoEε4+
■CIND (n=43) 79,2 - DHA tend à être supérieur chez les déments, mais
à la limite de la signification
Manzato et coll. 191 ■Contrôle (n=98) 72,4 - EPA significativement inférieur dans le groupe
(Italie, 2003) (234) ■CIND (n=93) 82,4 CIND
- Aucun acide gras significativement associé aux
performances cognitives après ajustement
•PL (PE + PC) Conquer et coll. 84 ■Contrôle (n=19) - AGPI n-3 totaux, EPA, DHA des PL, PE et PC
(Canada, 2000) (239) ■MA (n=19) significativement inférieurs chez les déments et
■Autres démences CIND vs contrôles
(n=10) - ratio AGPI n-3 / AGPI n-6 des PL et PC
■CIND (n=36) significativement inférieurs chez les déments et
CIND vs contrôles
•CE Tully et coll. 148 ■Contrôle (n=45) 70 - EPA et DHA significativement inférieurs chez
(Irlande, 2003) (240) ■Déclin cognitif 76,5 les MA vs contrôles
(n=42)
FACIT 807 ■Performances 60 - Aucun acide gras significativement associé aux
(Pays-Bas, Dullemeijer, Cognitives (5 tests) performances cognitives
2007) (236)
•Plasma total InCHIANTI 935 ■Contrôle (n=725) 74 AGPI n-3 totaux, LA significativement inférieurs
(Italie, Cherubini, 2007) ■Démence toutes 85 chez les déments vs contrôles
(241) causes (n=57)
■CIND (n=153) 81

51
Compartiment de Etude2 N Statut cognitif évalué3 Age Résultats3 (modèles multivariés)
mesure des acides (pays, 1ier auteur, année) moyen
gras1 ou auteur (pays, année) (années)

MEMBRANE
DES GR
Boston et coll. 33 ■Contrôle (n=10) - - Aucun acide gras ayant une distribution
(Royaume-Uni, 2004) (237) ■MA (n=22) 81 significativement différente entre les groupes
Wang et coll. ■MA modérée (n=13) 77 - Aucune différence des AGPI n-3 totaux ou du
(USA, 2008) (238) ■MA sévère (n=10) 75 DHA entre les groupes
- DHA corrélé aux performances cognitives
(MMSE) dans les 2 groupes
PLASMA +
MEMBRANE
DES GR
PL+CE+GR Tilvis et coll. 38 ■MA (n=11) 69 - AGPI n-3 totaux, n-6 totaux et LA
(Royaume-Uni, 1987) (242) ■DMI (n=19) 73 significativement inférieurs chez DMI et Dvasc
■Dvasc probable (n=8) - probables vs MA dans la membrane des GR, et à la
limite de la signification dans PL et CE
1
PL : phospholipides ; PE : phosphatidylétanolamines : PC : phosphatidylcholines ; CE : esters de cholesterol ; GR : globules rouges.
2
CSHA : Canadian Study of Health and Aging; FACIT: Folic Acid and Carotid Intima-Media Thickness study.
3
MA: maladie d’Alzheimer; CIND : cognitive impairment no dementia ; MID: démence multi-infarct ; DVasc : démence vasculaire; ApoEε4+ : porteurs d’au moins 1 allèle
ApoEε4 ; MMSE : Mini Mental State Examination; AGPI : acides gras polyinsaturés ; EPA : acide eicosapentaénoïque; DHA : acide docosahexaénoïque; LA: acide
linoléique.

52
Etudes longitudinales (Tableau 4)

Sept études longitudinales ont relié le statut sanguin en acides gras à l’inclusion au risque de
survenue ultérieure d’une démence, ou au déclin cognitif ultérieur. Parce qu’elles cherchaient
à inférer une éventuelle relation de causalité entre l’exposition et la probabilité d’apparition de
la maladie, ces études ont sélectionné une population non malade à l’inclusion, non démente
ou ne présentant pas de troubles cognitifs sévères (233, 235, 243).
Parmi ces études prospectives, seule la Canadian Study of Health and Aging a suggéré une
association délétère entre AGPI totaux, AGPI n-3 et DHA, dosés dans les PL plasmatiques, et
la probabilité de démence toutes causes, ainsi qu’une association délétère entre EPA et
probabilité de CIND (Cognitive Impairment No Dementia). Cependant, il s’agissait d’une
étude cas-témoin dont l’effectif était très faible (n=77). Avec un suivi ultérieur mais une
médiane de suivi équivalente égale à 4,9 ans, les mêmes auteurs ont récemment reporté une
absence d’association entre les taux d’AGPI n-3, d’EPA ou de DHA dans la membrane des
GR et le risque de démence ou de MA (243). En revanche, une concentration plasmatique
élevée de mercure, restant toutefois inférieure aux limites connues de neurotoxicité, était
associée à une diminution du risque de démence dans cette étude, en particulier chez les sujets
qui présentaient également des taux sanguins d’AGPI n-3 élevés. Cette paradoxale association
protectrice entre mercure et risque de démence pourrait être une fausse association résultant
de la forte corrélation entre mercure et AGPI n-3, et constituer un marqueur de l’effet
protecteur des AGPI n-3 apportés par le poisson. L’étude longitudinale sur le risque de
démence qui a présenté le suivi le plus long (9,1 ans en moyenne) a montré que les sujets
ayant une proportion plasmatique de DHA dosé dans les PC appartenant au quartile supérieur
des valeurs avait en moyenne un risque de démence toutes causes diminué de 47 % par
rapport aux sujets ayant des valeurs appartenant au premier quartile, après ajustement sur de
multiples facteurs de confusion (233). Aucune association significative n’a été trouvée pour
l’EPA.
Les 4 autres études prospectives ont évalué l’association entre le statut sanguin en acides gras
et le déclin cognitif. Elles ont toutes mis en évidence des relations inverses entre AGPI n-3
totaux et l’évolution des performances à divers tests neuropsychologiques évaluant différents
domaines cognitifs, une seule d’entre elles étant parvenue à montrer en outre une relation
significative de l’EPA et du DHA (244). Dans l’étude ARIC (Atherosclerosis Risk in
Communities Study), Beydoun et coll. ont mis en évidence une association inverse entre les
AGPI n-3 dans les CE et les PL et la probabilité de déclin conséquent aux performances au
test de fluence verbale sur 6 ans de suivi (245). Cette association avec les tests de fluence
verbale n’a pas été confirmée dans le bras placebo de l’étude FACIT (Folic Acid and Carotid

53
Intima-Media Thickness study), qui a reporté, dans une étude moins longue sur 3 ans de suivi,
une association inverse entre les AGPI n-3 dans les CE et le déclin aux performances aux tests
évaluant une composante de vitesse (236). Seules 3 études ont dosé les AG dans la membrane
des GR, considérée comme un compartiment de dosage reflétant à plus long terme la
consommation alimentaire habituelle. Parmi elles, Whalley et coll. ont reporté récemment une
association inverse entre AGPI n-3 totaux et déclin cognitif global, évalué par un score
composite, mais uniquement chez les sujets non porteurs de l’allèle ApoEε4 (246). L’étude de
Dullemeijer et coll. offre l’intérêt de présenter en parallèle les résultats d’une analyse
transversale sur 807 sujets, et de l’analyse longitudinale sur 404 sujets. Alors que les auteurs
ne mettaient en évidence aucune association entre les proportions plasmatiques des AGPI n-3
et les performances cognitives dans l’étude transversale, une association était observée sur les
performances aux tests de vitesse de traitement dans l’étude longitudinale. Cette étude
suggère donc que, bien que le statut sanguin en AGPI n-3 ne soit pas associé aux
performances cognitives à un instant donné, il est prédicteur du déclin cognitif ultérieur dans
le domaine de la vitesse de traitement. Ce résultat est en accord avec la divergence observée
entre les résultats des études transversales, partiellement négatifs, et ceux des études
longitudinales, majoritairement positifs.

En conclusion, les résultats des études épidémiologiques sont globalement en faveur d’une
relation protectrice de la consommation de poisson ou d’AGPI n-3 sur le déclin cognitif. En
revanche, les résultats sont moins clairs lorsque l’exposition aux AGPI n-3 est évaluée par
mesure du statut sanguin. Il manque des études sur la relation entre statut sanguin en AGPI n-
3 et risque de démence, en particulier sur le rôle spécifique de l’EPA et du DHA.

54
Tableau 4 : Principales études épidémiologiques prospectives associant les taux d’AGPI n-3 dans le plasma ou la membrane des globules
rouges au risque de démence, de Maladie d’Alzheimer ou au déclin cognitif

Compartiment Etude2 N Age Evènement3 Durée de suivi Résultats3 (modèles multivariés)


de mesure des (pays, 1ier auteur, (années)
acides gras1 année)
ou auteur (pays,
année)
PLASMA
PL CSHA 77 ≥65 ans ■Démence toutes 5ans - Association positive entre AGPI totaux, AGPI
(Canada, Laurin, causes (maximum) n-3 totaux, DHA et probabilité de démence toutes
2003) (235) ■CIND causes
- Association entre EPA et probabilité de CIND
CE FACIT 404 50-70 ■Déclin cognitif 3 ans - Association inverse entre AGPI n-3 totaux et
( Pays-Bas, (5 tests) (maximum) déclin cognitif (domaines cognitifs associés à la
Dullemeijer, 2007) vitesse de traitement)
(236)
PL+CE Atherosclerosis 2251 50-65 ■Déclin cognitif 6 ans - Association inverse entre AGPI n-3 totaux et
Risk in (3 tests : score (maximum) probabilité de déclin cognitif conséquent (fluence
Communities cognitif global) verbale), en particulier chez les hypertendus et
Study dislipidémiques.
(USA, Beydoun, - Association entre acide palmitique (PL et PC),
2007) (245) AA (CE), et association inverse entre LA (CE), et
probabilité de déclin cognitif global conséquent
PC Framingham 488 55-88 ■Démence toutes 9.1 ans - Association inverse entre DHA et risque de
Heart Study causes (moyenne) démence toutes causes
(USA, Schaefer, ■MA
2006)
(233)

55
Compartiment Etude2 N Age Evènement3 Durée de suivi Résultats3 (modèles multivariés)
de mesure des (pays, 1ier auteur, (années)
acides gras1 année)
ou auteur (pays,
année)
MEMBRANE
DES GR
EVA 246 63-74 ■Probabilité de 4 ans - Association inverse entre AGPI n-3 totaux,
(France, Heude, déclin cognitif (maximum) EPA, DHA et probabilité de déclin cognitif
2003) (244) modéré - Association entre AGPI n-6 totaux et acide
(perte ≥ 2 points au stéarique et probabilité de déclin cognitif
score MMSE) - Association inverse entre ratio AGPI n-3 / AGPI
n-6 totaux et probabilité de déclin cognitif
Whalley et coll. 120 64-68 ■Déclin cognitif 4 ans - Association inverse entre AGPI n-3 totaux et
(Royaume-Uni, (6 tests : score (maximum) déclin cognitif uniquement chez les ApoEε4 -.
2008) (246) cognitif global)
Canadian Study 663 ≥ 65 ■Démence toutes 4,9 ans - Pas d’association entre AGPI n-3 totaux, EPA,
of Health and causes (médiane) DHA et risque de démence ou de MA
Aging ■MA - Risque de démence et de MA diminué de
(Canada, Kroger, respectivement 43 et 46 % chez les sujets à taux
2009) (243) sanguins d’AGPI n-3 et de mercure supérieurs à
la médiane
1
PL : phospholipides ; CE : esters de cholesterol ; PE : phosphatidylétanolamines : PC : phosphatidylcholines ; GR : globules rouges.
2
CSHA : Canadian Study of Health and Aging; FACIT: Folic Acid and Carotid Intima-Media Thickness study.
3
CIND : cognitive impairment no dementia ; MA: maladie d’Alzheimer; MMSE : Mini Mental State Examination; AGPI : acides gras polyinsaturés ; EPA : acide
eicosapentaénoïque; DHA : acide docosahexaénoïque; LA: acide linoléique; AA : acide arachidonique.

56
1.2.4 AGPI n-3 et prévention de la démence ou du déclin cognitif :
études d’intervention

Alors que les études animales et certaines études épidémiologiques suggèrent un effet
protecteur des AGPI n-3 à longue chaîne sur le risque de MA ou sur le déclin cognitif, deux
études d’intervention seulement ont évalué l’efficacité d’une supplémentation en AGPI n-3 à
longue chaîne en prévention primaire du déclin cognitif (Tableau 5). Dans un essai récent
conduit aux Pays-Bas au sein de l’étude MEMO (247), 302 sujets ne présentant pas
d’altération des performances cognitives (score MMSE (Mini Mental State Examination) >
21) étaient randomisés en double aveugle dans l’un des trois bras de traitement : 400 mg/j
d’EPA+DHA, 1800 mg/j d’EPA+DHA ou placebo, pendant 26 semaines. Aucune différence
significative sur l’évolution des performances cognitives n’était observée dans les deux bras
traités par huile de poisson par rapport au bras contrôle à 13 ou à 26 semaines, à l’exception
d’une légère augmentation du déclin cognitif dans le groupe 400 mg/j d’EPA+DHA vs
placebo à 13 semaines, ce qui pourrait être une association fortuite liée à la multiplicité des
tests réalisés. La possession d’au moins un allèle ApoEε4 était un facteur modificateur
d’effet : à 26 semaines, une amélioration des performances cognitives dans le domaine de
l’attention était observée chez les sujets porteurs d’au moins un allèle ApoEε4 dans les deux
groupes supplémentés en AGPI n-3, par rapport au groupe placebo. Ce résultat suggère que
les huiles de poisson pourraient être bénéfiques uniquement chez les sujets porteurs du facteur
de susceptibilité génétique pour la MA, lui-même étant impliqué dans le métabolisme des
lipides (voir paragraphe 1.5.1). Cependant, ce type d’analyses post-hoc, non prévues avant la
randomisation, doit être interprété avec beaucoup de prudence, d’autant plus que plusieurs
études épidémiologiques ont suggéré à l’inverse un effet protecteur du poisson ou des AGPI
n-3 uniquement chez les sujets non porteurs de l’allèle ApoEε4 (227, 228, 246). Le résultat
principal de l’étude est donc négatif. Notons que les sujets, à performances cognitives
normales à l’inclusion, étaient probablement suivis sur une trop courte période pour observer
un déclin cognitif notable dans l’histoire naturelle du vieillissement cérébral. Ils étaient de
plus exposés aux AGPI n-3 sur une courte période, peut être trop limitée pour observer un
bénéfice clinique sur la cognition. Cette faible durée de suivi et d’exposition conférait à
l’étude un manque de puissance statistique certain, qui pourrait être en partie responsable de
la négativité des résultats. En outre, Johnson et coll. ont réalisé une petite étude exploratoire,
ancillaire d’un essai sur la dégénérescence maculaire liée à l’âge, chez 49 femmes ne
présentant pas de troubles cognitifs, randomisées pour recevoir pendant 4 mois une
supplémentation en DHA (800 mg/j, n=14), en lutéine (n=11), en DHA+lutéine associés

57
(n=14), ou en placebo (n=10) (248). Les trois groupes de traitement montraient une
amélioration significative des performances aux tests de fluence verbale par rapport au groupe
placebo, et le groupe DHA+lutéine une amélioration des performances aux tests de mémoire
et d’apprentissage. Cependant, cette étude présentait certaines faiblesses méthodologiques,
notamment une distribution des perdus de vue non équilibrée entre les bras de traitement et
une absence d’analyse en intention de traiter.

Avant ces études en prévention primaire, plusieurs études d’intervention ont évalué
l’efficacité des AGPI n-3 en prévention secondaire de la démence, pour retarder l’évolution
des symptômes cognitifs chez des sujets présentant une MA ou une démence à différents
stades d’évolution (Tableau 5). Dans l’étude OmegAD, la plus importante sur l’efficacité des
AGPI n-3 dans la MA légère à modérée (N=204) (249), un ralentissement du déclin cognitif
aux performances au MMSE dans les bras supplémentés en EPA (600 mg/j) + DHA (1700
mg/j) était observé à 6 mois de suivi, mais uniquement dans le sous-groupe de sujets (n=32)
présentant la fonction cognitive la mieux préservée (score MMSE > 27). De manière très
intéressante, c’étaient les performances aux sous-scores du MMSE et de l’ADAS-Cog
(cognitive portion of the Alzheimer Disease Assessment Scale) relatifs à la mémoire
épisodique, spécifiquement et très précocement altérée dans la MA, qui étaient
particulièrement préservés chez ces patients à troubles cognitifs légers. Cependant, à nouveau,
il ne s’agissait que d’analyses post-hoc dont l’interprétation doit être réalisée avec prudence.
Des résultats similaires ont été observés dans deux autres études d’intervention. Une petite
étude a montré une amélioration des performances aux tests de mémoire immédiate et
d’attention chez les 12 patients MCI supplémentés pendant 90 jours en AA+DHA (en
proportion respective inconnue, 240 mg /j), mais pas chez les MCI recevant le placebo (n=9),
ni chez les MA (n=8) (250). Ainsi dans cette étude, seul le sous groupe de sujets MCI, mais
pas les sujets atteints de MA, semblaient bénéficier d’un effet favorable des AGPI sur la
cognition. Dans une récente étude pilote, 23 patients avec une MA modérée à sévère et 23
patients à troubles cognitifs légers étaient randomisés pour recevoir pendant 24 semaines EPA
(1080 mg/j) + DHA (720 mg/j) ou du placebo (huile d’olive) (251). Le groupe supplémenté
en AGPI n-3 montrait une amélioration significative des performances au CIBIC-plus
(Clinician’s Interview-Based Impression of Change-plus) par rapport au groupe placebo,
uniquement chez les sujets à troubles cognitifs légers. Bien qu’à nouveau basés uniquement
sur des analyses post-hoc, les résultats de ces récents essais suggèrent, en accord avec les
études d’observation, que les AGPI n-3 pourraient jouer un rôle dans la prévention primaire
de la MA chez des sujets à troubles cognitifs très légers, mais pas en traitement de la MA. Les
AGPI n-3 pourraient n’exercer des effets neuroprotecteurs que dans une fenêtre temporelle de

58
prévention, au stade débutant de la maladie, avant que les lésions neurologiques ne soient trop
avancées pour être réversées par des facteurs nutritionnels.
Deux autres petites études pilotes ont montré des résultats inconstants. Chez 22 patients
souffrant de MA modérée à sévère, un traitement par éthyl-EPA (500 mg 2 fois/j) sur une
période de 12 semaines n’a pas montré d’effet significativement bénéfique sur la cognition
(237). A l’inverse, chez 20 patients souffrant de démence vasculaire modérée à sévère, une
supplémentation en DHA (720 mg/j) pendant 6 mois a montré une amélioration des
performances cognitives par rapport au groupe non traité (pas de placebo), mais cet effet ne
perdurait pas à 12 mois de traitement (252). Enfin, l’efficacité d’une supplémentation en
EPA+DHA (1.5 g/j) pendant 12 semaines a été testée contre placebo chez des patients
présentant des symptômes dépressifs modérés (n=190) (253). L’étude n’a pas mis en évidence
de différence entre le groupe traité et le groupe contrôle sur l’évolution des symptômes
dépressifs ou des performances cognitives.

En conclusion, les études d’intervention menées jusqu’à aujourd’hui n’apportent pas la preuve
évidente du bénéfice d’une supplémentation en AGPI n-3 à longue chaîne pour traiter la MA
ou retarder la progression du déclin cognitif. La diversité des doses administrées montre qu’il
n’existe pas de consensus sur la dose pharmacologiquement active, ni sur la nature de la
combinaison DHA+ /-EPA à privilégier. La meilleure population cible n’a pas encore été
identifiée, et la durée de suivi est souvent trop limitée pour observer un bénéfice clinique.
Plusieurs essais cliniques sont en cours, avec des résultats attendus entre 2009 et 2014
(Tableau 6). Ils ont une durée de suivi plus importante que celle des essais précédents, entre
18 et 36 mois. Les doses de supplémentation sont toujours aussi variables ainsi que le ratio
EPA / DHA. Un seul essai teste l’efficacité de l’EPA (en association au DHA) (254).

59
Tableau 5 : Principales études d’intervention sur le rôle protecteur des AGPI n-3 à longue chaîne en prévention primaire ou secondaire
du vieillissement cérébral

Type Etude ou Design, Population1 Intervention2 Critère principal Résultats Commentaires2


auteur (pays, durée, N d’évaluation1
année)
Prévention MEMO - Etude - ≥ 65 ans, non ■EPA+DHA - Evolution des - Pas de différence
primaire (Pays-Bas, contrôlée déments (400 mg/j) performances entre chaque groupe
Van de Rest, randomisée (MMSE > 21) ■EPA+DHA cognitives (attention,
et le placebo
2008) (247) vs placebo (1800 mg/j) mémoire, fonction
- Amélioration des
- 26 semaines ■Placebo (huile exécutive, vitesse
performances dans
- N=302 d’olive) sensorimotrice) les 2 bras
- 3 bras supplémentés chez
les ApoEε4+
Johnson et - Etude pilote - 60-80 ans ■DHA - Evolution des - 3 groupes - Effets plafond
coll. contrôlée cognitivement (800 mg/j) performances d’intervention : pour la plupart des
(USA, 2008) randomisée normaux ■lutéine cognitives (fluence amélioration des tests cognitifs
(255) vs placebo (12 mg/j) verbale, mémoire, performances aux
- 4 mois ■DHA+lutéine vitesse de traitement) tests de fluence
- N=49 ■Placebo verbale
- 3 bras - DHA+lutéine :
amélioration des
tests de mémoire et
apprentissage
Prévention Terano et Etude - 83 ans en ■DHA - Evolution des - Pas de différence à - Pas de placebo
secondaire coll. contrôlée moyenne, DVasc (720 mg/j) performances 12 mois
(Japon, 1999) randomisé légère à modérée cognitives (MMSE, - Amélioration des
(252) - 12 mois (MMSE 15-22) HDS-R) performances dans
- N=20 le groupe traité vs
- 2 bras non traité à 6 mois

60
Type Etude ou Design, Population1 Intervention 2 Critère Résultats Commentaires2
auteur (pays, durée, N principal
année) d’évaluation1
Prévention Boston et coll. - Etude pilote - ≥ 65 ans, MA ■12 semaines - Evolution des - Pas d’évolution des - Etude non
secondaire (Royaume-Uni, non modérée à sans traitement performances performances contrôlée
2004) (237) contrôlée sévère (MMSE ■ suivies de 12 cognitives cognitives
- 12 10-24) semaines Ethyl- (MMSE, ADAS-
semaines EPA (500 mg Cog)
- N=22 2fois/j)
- 2 bras
Kotani et coll. - Etude - Sujets ■AA+DHA - Evolution des - Amélioration des - Analyse réalisée
(Japon, 2006) contrôlée amnésiques (240 mg/j) performances performances aux indépendamment
(250) randomisée MCI, MA ou ■Placebo cognitives tests de mémoire dans chaque bras
vs placebo avec lésions (huile d’olive) (RBANS) immédiate et
- 90 jours cérébrales d’attention dans le
- N=39 organiques groupe MCI
- 3 bras supplémenté
OmegAD - Etude - 74.9 ans en ■EPA - Evolution des - Pas de différence
(Suisse, contrôlée moyenne, MA (600 mg/j) + performances entre les groupes
Freund-Levi, randomisé vs modérée à DHA cognitives supplémentés vs
2006) (249) placebo sévère (1700 mg/j) vs (MMSE et placebo, à 6 ou à 12
- 12 mois (MMSE ≥ 15) placebo, 6 mois ADAS-cog) mois
- N=204 ■puis - Ralentissement du
EPA+DHA déclin cognitif chez
pour tous, 6 les patients à troubles
mois cognitifs très légers
(MMSE > 27)

61
Type Etude ou auteur Design, Population1 Intervention2 Critère principal Résultats Commentaires2
(pays, année) durée, N d’évaluation1
Prévention Chiu et coll. - Etude pilote - 55-90 ans, ■EPA - Evolution des - Amélioration - Proportion d’EPA
secondaire (Taïwan, 2008) contrôlée MCI (1080 mg/j) + performances du score CIBIC- dans la membrane
(251) randomisée amnésiques ou DHA cognitives (CIBIC- plus dans le des GR est corrélée
vs placebo MA modérée à (720 mg/j) plus et ADAS-cog) groupe aux performances
- 24 sévère ■Placebo supplémenté vs cognitives
semaines (huile d’olive) placebo
- N=23 - Pas de
- 2 bras différence sur
l’ADAS-Cog
- Amélioration
des performances
à l’ADAS-Cog
vs placebo, chez
les sujets MCI
Rogers et coll. - Etude - Symptômes ■EPA - Evolution de la - Pas de
(Royaume-Uni, contrôlée dépressifs (630 mg/j) + symptomatologie différence entre
2008) (253) randomisée modérés à DHA dépressive (DASS) le groupe traité et
vs placebo sévères (850 mg/j) - Critères le groupe
- 3 mois ■Placebo secondaires : placebo
- N=190 (huile d’olive) évolution des
- 2 bras performances
cognitives (5 tâches
spécifiques)
1
MMSE : Mini Mental State Examination; DVasc : démence vasculaire ; MA: maladie d’Alzheimer; MCI : mild cognitive impairment ; ADAS-cog : cognitive portion of the
Alzheimer Disease Assessment Scale ; HDS-R : Hasegawa Dementia Rating Scale ; RBANS : Repeatable Battery for Assessment of Neurpsychological Status ; CIBIC :
Clinician’s Interview-Based Impression of Change; DASS : Depression, Anxiety and Stress Scales; ApoEε4+ : porteurs d’au moins 1 allèle ApoEε4.
2
EPA : acide eicosapentaénoïque; AA : acide arachidonique; DHA : acide docosahexaénoïque; GR : globules rouges.

62
Tableau 6 : Principales études d’intervention en cours sur le rôle protecteur des AGPI n-3 à longue chaîne en prévention primaire ou
secondaire du vieillissement cérébral

Type Etude1 Design, Population2 Intervention 2 Critère Critères Commentaires


d’intervention (lieu et durée, N principal secondaires
année de d’évaluation2 d’évaluation2
début)
Prévention OPAL - Essai 70-79 ans non déments ■EPA - Evolution des - Autres mesures Recrutement
primaire (Royaume- contrôlé non diabétiques, issus (200 mg/j) + performances des performances terminé en 2007
Uni, 2004) randomisé de consultation clinique DHA cognitives cognitives
(254) vs placebo (MMSE > 24) (500 mg/j) (California (rappels, fluence
- 24 mois ■Placebo (huile verbal learning verbale, mémoire
- N=800 d’olive) test) spatiale)
- Pression
artérielle,
dépression, IMC,
vision
MAPT - Essai ≥ 70 ans, non déments ■DHA (800 mg/j) - Evolution des -Modifications Fin du
}(France, contrôlé fragiles (avec plainte ■intervention performances cérébrales TEP et recrutement
2008) randomisé cognitive ou atteinte multi-domaine cognitives IRM sur un sous- attendue en
(256) vs placebo des activités (entraînement (Grober et échantillon 2013
- 36 mois instrumentales de la vie physique et Bushke)
- N=1200 quotidienne ou cognitif et
- 4 bras ralentissement de la conseils
vitesse de marche), nutritionnels)
avec score MMSE > 24 ■DHA +
intervention
multi-domaine
■Placebo

63
Type Etude1 (lieu et année Design, Population2 Intervention2 Critère Critères Commentaires
d’intervention de début) durée, N principal secondaires
d’évaluation2 d’évaluation2
The Efficacy of - Essai 50-90 ans ■Phosphatidylserine- - Evolution des - Modification Recrutement
Phosphatidylserine- contrôlé (MMSE > 26 Omega-3 300mg/j 15 performances de parameters terminé en
Omega-3 in Elderly randomisé ou 27 pour semaines cognitives (tests sanguins 2008
with Age-Associated vs placebo hauts niveaux ■puis en ouvert informatisés :
Memory Impairment - 30 d’étude) 100mg/j, 15 semaines Trail Making
(Israël, 2007) semaines Test, Rey
- N=157 Auditory-Verbal
Learning Test,
Osterrieth
Complex Figure
Test)
Prévention DHA in Slowing the - Essai ≥ 50 ans, MA ■DHA 1020 mg/j - Evolution des - Modifications Recrutement
secondaire Progression of contrôlé avec troubles ■Placebo performances cérébrales à terminé en
Alzheimer’s Disease randomisé cognitifs cognitives et l’IRM et 2008
(Etats-Unis, 2007) vs placebo légers à fonctionnelles modifications
(257) - 18 mois modérés (ADAS-Cog et dans le LCR
- N=400 (MMSE 14- CDR-SOB) sur un sous-
26), issus de échantillon
la population
générale
MIDAS (Etats-Unis, - Essai ≥ 55 ans, avec ■DHA 900 mg/j - Evolution des - Evolution de Recrutement
2005) contrôlé troubles ■Placebo performances l’acuité terminé en
(258) randomisé cognitifs cognitives visuelle des 2008
vs placebo légers (plainte niveaux
- 24 mois cognitive, plasmatiques
- N=465 MMSE > 26) de PL
1
OPAL : the Older People And n-3 Long-chain polyunsaturated fatty acids; MAPT : Multidomain Alzheimer Preventive Trial; MIDAS : Memory Improvement with
Docosahexaenoic Acid Study.
2
MMSE : Mini Mental State Examination; MA: maladie d’Alzheimer; ADAS-cog : cognitive portion of the Alzheimer Disease Assessment Scale; CDR-SOB : sum of boxes
of clinical dementia rating; EPA : acide eicosapentaénoïque; DHA : acide docosahexaénoïque; IMC : indice de masse corporelle; TEP : tomographie par émission de
positrons; IRM : imagerie par résonance magnétique; LCR : liquide céphalo-rachidien; PL : phospholipides.

64
1.3 Autres nutriments potentiellement impliqués dans le
vieillissement cérébral

1.3.1 Macronutriments et énergie

1.3.1.1 Lipides totaux et Apport calorique

L’étude WHICAP (Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project) a reporté un risque


de MA multiplié par 2,3 après 4 ans de suivi chez les sujets forts consommateurs de lipides
totaux ayant également un apport énergétique total élevé (2 quartiles supérieurs vs quartile
inférieur), mais seulement chez les sujets ApoEε4+ (259). A l’inverse, l’étude CHAP n’a pas
mis en évidence d’association entre consommation de lipides totaux et déclin cognitif à 6 ans
(260), et la Rotterdam Study n’a pas confirmé à 6 ans de suivi l’association entre
consommation d’acides gras totaux et d’AGS et risque de démence vasculaire observée à 2
ans de suivi (214, 222). Une association délétère entre apport énergétique total et déclin
cognitif après 8,5 ans de suivi en moyenne a été rapportée dans l’Italian Longitudinal Study
on Aging (ILSA) (261).
Un grand nombre d’études animales et un nombre croissant d’études chez l’homme suggèrent
qu’à l’inverse, la restriction calorique préviendrait du vieillissement, en induisant des
modifications métaboliques, hormonales et fonctionnelles favorables (262). Les habitants
d’Okinawa, qui ont la durée de vie la plus élevée au monde, consomment 40 % de calories de
moins que les américains et vivent 4 ans de plus. L’effet au long cours du régime alimentaire
traditionnel de l’île d’Okinawa, caractérisé par un apport calorique restreint sans malnutrition,
favoriserait leur longévité exceptionnelle (263, 264). Une seule étude menée chez l’homme,
selon un design d’intervention, a montré que la restriction calorique améliorait les
performances cognitives chez des sujets à problèmes métaboliques (265). Chez 50 adultes
(âge moyen 60,5 ans) en surpoids ou obèses, l’effet d’un régime pauvre en calories
(restriction calorique de 30 %) ou d’un régime riche en acides gras insaturés (apport en AGM
+AGPI augmenté de 20 % sans augmentation des acides gras totaux) pendant 3 mois a été
évalué sur les performances cognitives. Seul le groupe ayant suivi un régime restreint en
calories a présenté une amélioration des performances aux tests de mémoire verbale par
rapport au groupe contrôle, accompagnée d’une diminution de l’insulinémie et des taux de
protéine C réactive (CRP).

65
1.3.1.2 Autres lipides

AGS et trans

Certaines études épidémiologiques, mais pas toutes, reportent une augmentation du risque de
démence ou du déclin cognitif associée à une consommation élevée d’AGS ou d’acides gras
trans, en particulier l’étude CHAP (260, 266) (Tableau 7). Dans la Rotterdam Study, une
consommation élevée d’AGS était associée à un risque augmenté de démence à 2 ans (215),
mais pas à 6 ans de suivi (222). Dans l’étude CAIDE, une consommation élevée d’AGS à la
période midlife était associée à un risque augmenté, plus de 20 ans après, de démence
uniquement chez les sujets porteurs de l’allèle ApoEε4 (267), et de MCI chez tous les sujets
(230).

AGPI n-6 et ratio AGPI n-6 / AGPI n-3

• Potentiels mécanismes d’action des AGPI n-6 dans le vieillissement cérébral

Malgré les études montrant que les AGPI n-6 pourraient être associés à des propriétés
délétères pour le vieillissement cérébral en raison de leur implication dans la synthèse
d’eicosanoïdes pro-inflammatoires (voir chapitre1.2.2.5), des travaux récents suggèrent que
l’AA, aussi concentré que le DHA dans le cerveau, exerce des fonctions physiologiques
essentielles pour son fonctionnement (268). L’équipe de Rapoport a notamment montré par
des études d’imagerie fonctionnelle que des altérations du recyclage cérébral de l’AA étaient
associées à certaines maladies neurologiques comme les troubles bipolaires et à la dépression.
Chez des patients malades de MA, la consommation cérébrale en AA mesurée par
Tomographie par Emission de Positrons (TEP) était plus élevée que chez des volontaires
sains, probablement en raison d’une augmentation de la neuro-inflammation et de
l’excitotoxicité (146). En outre, des effets hypotriglycéridémiants des AGPI n-6 ont
également reportés (269).

66
Tableau 7 : Principales études épidémiologiques prospectives associant la consommation d’AGS, d’acides gras trans, d’AGM ou d’AGPI
au risque de démence, de Maladie d’Alzheimer ou au déclin cognitif

Etude1 (pays, 1ier N Age Variables Evènement2 Durée de Résultats2 (modèles multivariés)
auteur, année) (années) nutritionnelles2 suivi
Rotterdam Study 5386 ≥ 55 AG totaux ■Démence toutes 2 ans - Association entre AG totaux et AGS et
(Pays-bas, Kalmijn, AGS causes (moyenne) risque de DVasc
1997) (214) (Poisson) ■MA - (Association inverse entre poisson (≥ 18,5
■DVasc g/j) et risque de MA et démence toutes
causes)
Rotterdam Study 5395 ≥ 55 AG totaux, AGS, AG ■Démence toutes 6 ans - Aucune association significative
(Pays-Bas, Engelhart, trans, AGM, AGPI causes (moyenne)
2002) (222) totaux, AGPI n-6, ■MA
(AGPI n-3) ■DVasc
CHAP AGS, AG trans, ■MA 3,9 ans - Association entre AGS et risque de MA,
(USA, Morris, 2003) AGM, AGPI totaux, (moyenne) non significative dans modèles ajustés
(266) AGPI n-3, AGPI n-6 - Association entre AG trans et risque de
MA, non linéaire
- Associations inverses entre AGM, AGPI n-
6 et risque de MA, non significatives dans
modèles ajustés
CHAP AGS, AG trans, ■Déclin Cognitif 6 ans - Association entre AGS et déclin cognitif
(USA, Morris, 2004) AGM, AGPI totaux, (Z-score sur (maximum) - Association entre AG trans et déclin
(260) AGPI / AGS performances à 4 cognitif à la limite de la signification
tests spécifiques) statistique
- Association inverse entre AGM ou ratio
AGPI / AGS et déclin cognitif, uniquement
après exclusion des sujets à performances
cognitives très altérées à l’inclusion (15 %
des sujets à scores les plus bas)

67
Etude1 (pays, 1ier N Age Variables Evènement2 Durée de Résultats (modèles multivariés)
2
auteur, année) (années) nutritionnelles suivi
CAIDE AGS, AGM ■Démence toutes 21 ans - Association entre AGS à midlife et risque
(Finlande, Laitinen, AGPI totaux issus des causes (moyenne) de démence chez les sujets ApoEε4+
2006) (267) matières grasses à - Association inverse entre AGPI totaux à
tartiner midlife et risque de démence chez les sujets
ApoEε4+
CAIDE 1449 65-80 AGS, AGM ■Déclin cognitif 21 ans - Association entre AGS à midlife et déclin
(Finlande, Eskelinen, AGPI totaux, AGPI / (MMSE + 5 tests (moyenne) cognitif (fonctions globales et mémoire
2008) (230) SFA spécifiques) prospective) et risque de MCI après 65 ans
(Poisson) ■MCI - Association inverse entre (poisson et)
AGPI totaux à midlife et déclin cognitif
(mémoire sémantique + /- fonctions
globales) après 65 ans
ILSA AGS, AGM, AGPI ■Déclin cognitif 8.5 ans - Association inverse entre AGM et AGPI
(Italie, Solfrizzi, 2006) totaux (MMSE) (médiane) totaux et déclin cognitif
(261)
ILSA AGS, AGM, AGPI ■MCI 2,6 ans - Aucune association significative après
(Italie, Solfrizzi, 2006) totaux, AGM / AGS, (médiane) ajustement
(270) AGPI / AGM, (AGM
+ AGPI) / AGS
Atherosclerosis Risk 7814 50-65 AGPI n-6 totaux et ■Déclin cognitif 6 ans - Association inverse entre ratio équilibré
in Communities longues chaînes (moyenne) AGPI n-3 / AGPI n-6 et risque de déclin
Study (AGPI n-3 totaux et cognitif (fluence verbale), particulièrement
(USA, Beydoun 2008) longues chaînes) chez sujets hypertendus
(231) - (Association inverse entre AGPI n-3 et
risque de déclin cognitif, particulièrement
chez sujets hypertendus)
1
CAIDE: Cardiovascular risk factors, Aging and Dementia; CHAP: Chicago Health and Aging Project; ILSA : Italian Longitudinal Study of Aging.
2
AG : acides gras ; AGS : acides gras saturés ; AGM : acides gras monoinsaturés ; AGPI : acides gras polyinsaturés ; ApoEε4+ : porteurs d’au moins 1 allèle ApoEε4; MA :
maladie d’Alzheimer; MCI : mild cognitive impairment; DVasc: démence vasculaire, MMSE : Mini Mental State Examination.
Les variables nutritionnelles et les résultats entre parenthèses (poisson et AGPI n-3) ont été insérés Tableau 2 et commentés au paragraphe 1.2.3.1.

68
• De l’interêt d’étudier le ratio AGPI n-6 / AGPI n-3

L’équilibre d’apport alimentaire entre AGPI n-6 et n-3 conditionne l’ensemble des voies
métaboliques mais aussi, en conséquence, les fonctions biologiques, par exemple celles
impliquées dans l’inflammation, orientées dans le sens pro ou anti-inflammatoire selon que
l’apport alimentaire est en faveur respectivement des AGPI n-6 ou des n-3. Les AGPI n-6 sont
globalement associés à des propriétés délétères et les n-3 à des propriétés favorables, de sorte
que la recherche dans le domaine des maladies cardiovasculaires a conduit certains auteurs à
affirmer que le ratio AGPI n-6 / AGPI n-3 était un déterminant important pour la prévention
des maladies coronariennes (271). De plus, le régime alimentaire occidental actuel apporte
des quantités excessives d’AGPI n-6 par rapport aux n-3, induisant un probable déséquilibre
alimentaire en faveur des n-6 (111) qui pourrait contribuer à l’augmentation de l’incidence
des maladies chroniques.
Pour tenter d’évaluer l’équilibre à la fois nutritionnel et métabolique entre AGPI n-6 et AGPI
n-3, le calcul du ratio entre n-6 et n-3 totaux (AGPI n-6 / AGPI n-3 totaux), dérivés (AA /
DHA ; AA / EPA) ou précurseurs (LA / ALA) a été fréquemment utilisé. Dans la perspective
d’obtenir une métrique prenant en compte les inter-relations métaboliques, le ratio AA / EPA
est probablement le ratio le plus pertinent car il s’intéresse spécifiquement aux deux
molécules impliquées dans la conversion compétitive en eicosanoides bioactifs (171).
Cependant, en raison de son caractère composite, l’élévation numérique d’un ratio est
susceptible de correspondre à plusieurs situations biologiques et donc à plusieurs
interprétation cliniques (Tableau 8). L’évolution des ratios doit donc toujours être interprétée
de concert avec l’évolution des taux isolés d’AGPI n-6 et d’AGPI n-3 (272).

Tableau 8 : Cinq façons de diminuer un ratio AGPI n-6 / AGPI n-3 élevé
AGPI n-6 ↓ → ↑ ↓ ↓↓
AGPI n-3 ↑ ↑ ↑↑ → ↓
1
Tiré de Harris et coll., Curr Atheroscler Rep 2006 (272).

69
• Etudes épidémiologiques

Les études épidémiologiques sur l’association entre consommation de lipides et vieillissement


cérébral reportent souvent une association protectrice entre consommation d’AGPI totaux et
risque de démence, ou déclin cognitif (261), mais parfois uniquement chez les sujets porteurs
de l’allèle ApoEε4 (267) ou parfois uniquement en association avec une faible consommation
d’AGS (ratio AGPI / AGS élevé) (260) (Tableau 7). Cette association protectrice n’était pas
significative sur le risque de MCI dans les modèles ajustés dans l’étude ILSA (270). Il est
toutefois difficile d’attribuer à ces résultats une plausibilité biologique, car les AGPI totaux
englobent les AGPI n-3 et n-6 aux propriétés biologiques très différentes.
Peu d’études ont associé la consommation en AGPI n-6 ou le statut biologique en AGPI n-6
au risque de démence. L’étude EVA a montré une association positive entre les proportions
d’AGPI n-6 totaux mesurés dans la membrane des GR et la probabilité de déclin cognitif
conséquent sur 4 ans de suivi (244). A l’inverse, dans l’étude CHAP, la consommation
alimentaire en AGPI n-6 était négativement associée au risque de MA (266) (Tableau 7), mais
cette association n’était plus statistiquement significative après ajustement.
Dans l’étude EVA, une augmentation des ratios AGPI n-3 / AGPI n-6 totaux et DHA / AA
était associée à une diminution du risque de déclin cognitif (perte de 2 points ou plus au
MMSE) après 4 ans de suivi. Analysés de manière isolée, les AGPI n-3 étaient
significativement inversement associés à la probabilité d’observer un déclin cognitif
conséquent, et les AGPI n-6 positivement associés (244).

AGM

• Potentiels mécanismes d’action des AGM dans le vieillissement cérébral

Les AGM pourraient exercer un rôle neuro-protecteur par leur action favorable sur les
facteurs de risque vasculaires. En effet, ils présentent des propriétés anti-athérogéniques et
anti-thrombotiques, par substitution d’autres acides gras qui ont des propriétés inverses.
L’effet préventif de l’athérosclérose des régimes riches en AGM a été attribué à une
augmentation du cholestérol HDL, une diminution du cholestérol LDL et une diminution de la
sensibilité des lipoprotéines à l’oxydation et de la thrombogénicité (273). Ainsi, le
remplacement des AGS alimentaires par des AGM est associé à une diminution du cholestérol
total et des LDL cholestérol (274). De plus, par rapport à un régime de substitution par des
glucides, la substitution par AGM limite la réduction du HDL cholestérol induite par la
suppression des AGS et a des effets hypotriglycéridémiants (275). Enfin, un régime riche en
70
acide oléique, principal AGM de l’huile d’olive, est aussi efficace qu’un régime riche en acide
linoléique pour diminuer le cholestérol total, mais les AGM offrent l’avantage par rapport aux
AGPI d’être beaucoup moins sensibles à l’oxydation, ce qui diminue le risque d’oxydation
des LDL. De plus, ils ne sont pas précurseurs de molécules pro-inflammatoires comme les
AGPI n-6. Les AGM sont donc probablement plus anti-athérogéniques que les AGPI n-6.

• Etudes épidémiologiques

Une relation inverse entre consommation d’AGM et risque de MA ou déclin cognitif a été
reportée (260, 266) (Tableau 7). Dans l’étude ILSA, une consommation élevée d’AGM était
associée à une diminution du déclin cognitif sur 8.5 ans de suivi (261). Cependant, d’autres
études longitudinales n’ont pas mis en évidence de relation significative entre consommation
d’AGM et déclin cognitif (230) ou risque de démence (222). Parmi les études longitudinales
ayant évalué la relation entre cognition et statut biologique en acides gras et qui disposaient
du dosage des AGM, aucune n’a montré de relation spécifique entre la proportion d’AGM
dans le plasma ou dans la membrane des GR et le déclin cognitif (236, 244, 245).
Les études se sont surtout intéressées à la consommation d’huile d’olive, très riche en acide
oléique, constituant majeur du régime méditerranéen traditionnel. Une forte adhérence au
régime méditerranéen a été associée à une diminution du risque de mortalité cardiovasculaire
et totale, une diminution du risque de cancer (276) et, plus récemment, à une diminution du
risque de MA ou de conversion du stade MCI vers la MA (277-279). Cependant, peu d’études
ont analysé la consommation d’huile d’olive seule, non associée à son substrat d’alimentation
traditionnelle, qui comprend d’autres aliments et nutriments susceptibles de contribuer aux
propriétés bénéfiques attribuées au régime méditerranéen. De plus l’huile d’olive contient,
outre des AGM, des composés antioxydants qui participent également aux effets anti-
athérogènes.

1.3.1.3 Fibres

Il existe très peu de travaux sur la relation entre consommation de fibres et vieillissement
cérébral. Dans l’Etude Epidémiologique des Femmes de la Mutuelle Générale de l’Education
Nationale (E3N), une consommation faible de fibres alimentaires à la période midlife a été
associée à une probabilité de déclin cognitif récent déclaré par un proche 13 ans plus tard
(232).

71
1.3.2 Micronutriments

1.3.2.1 Anti-oxydants

Parce que de nombreuses études expérimentales suggèrent que les radicaux libres pourraient
contribuer à la neurodégénération (280), les anti-oxydants ont été proposés comme facteurs
préventifs ou curatifs potentiels dans le vieillissement cérébral normal ou pathologique.

Différents anti-oxydants et sources alimentaires

Le principal anti-oxydant d’origine alimentaire est la vitamine E, vitamine liposoluble


apportée notamment par les huiles végétales de tournesol et de noix, les graines et le germe de
blé. L’activité anti-oxydante de la vitamine E est imputée à sa capacité à capturer les radicaux
libres toxiques (281). Sa liposolubilitié la rend capable de franchir la barrière hémato-
méningée et d’exercer ses propriétés anti-oxydantes au sein des membranes cellulaires. En
particulier, la vitamine E inhiberait la péroxydation lipidique à laquelle les AGPI sont
particulièrement vulnérables. La vitamine C est une vitamine hydrophile trouvée en grande
quantité dans les fruits (agrumes, kiwis) et les légumes (poivron, chou, brocolis). Les
caroténoïdes sont une autre famille de vitamines anti-oxydantes comprenant caroténoïdes pro-
vitamine A : α et β carotène, β cryptoxanthine, et caroténoïdes sans activité vitaminique A :
lycopènes et xanthophylles (lutéine, zéaxanthine…). Les carotènes proviennent
principalement des fruits et légumes colorés, le lycopène de la tomate et les xanthophylles des
légumes verts, du maïs et du jaune d’œuf. Enfin, les polyphénols, d’origine exclusivement
végétale, sont la famille de molécules qui contribue probablement le plus largement au
potentiel anti-oxydant du régime alimentaire (282). Ils comprennent les flavonoïdes :
flavonols et catéchines (provenant des oignons, thé, pommes, vin rouge), flavanones
(agrumes), anthocyanidines (baies, cerises), proanthocyanidines (chocolat), isoflavones
(soja) ; et les composés non flavonoïdes incluant les lignanes. Il existe de nombreuses
interactions métaboliques entre les différentes familles d’anti-oxydants. Ainsi, la vitamine C,
certains caroténoïdes et les flavonoïdes contribuent à la régénération de la vitamine E (283).
De plus, l’activité de ces composants dans les systèmes enzymatiques anti-oxydants de
défense dépend de plusieurs cofacteurs d’origine alimentaire comme le sélénium, le zinc, le
manganèse.

72
Anti-oxydants et protection du vieillissement cérébral : études épidémiologiques

La consommation alimentaire de fruits et légumes, principale source de composés anti-


oxydants, a été inversement associée dans plusieurs études longitudinales prospectives au
risque de démence ou de MA (228, 284) ou au déclin cognitif (285-287). Seuls Scarmeas et
coll. n’ont pas mis en évidence d’association significative entre la consommation de légumes
et le risque de MA sur 4 ans de suivi en moyenne, après ajustement sur les facteurs de
confusion potentiels (277). Si les résultats des études observationnelles longitudinales
montrent donc de manière consistante un effet protecteur global des fruits et légumes sur la
fonction cognitive, l’effet protecteur des fruits seuls est moins évident. Alors que l’étude
Kame a mis en évidence une relation significative entre la consommation de jus de fruits et
légumes sur le risque de MA (284), la Nurses’ Health Study (285) et l’étude CHAP (286) ont
au contraire montré, de manière très similaire, une absence d’association significative entre la
consommation de fruits et le déclin cognitif. A l’inverse, ces deux études américaines ont
reporté un effet protecteur des légumes verts à feuilles +/- chou et brocolis sur la fonction
cognitive. Enfin, une récente étude réalisée dans une cohorte de personnes âgées chinoises a
montré une association négative entre consommation de thé, source importante de
polyphénols, et déclin cognitif (288).
D’autres études épidémiologiques ont estimé l’exposition nutritionnelle en évaluant la
consommation alimentaire en différents composés anti-oxydants. Dans l’étude WHICAP,
aucune association n’a été mise en évidence entre la consommation alimentaire de vitamine E,
C ou de carotènes et le risque de MA après 4 ans de suivi (289), tout comme dans la
Honolulu-Asia Aging Study entre la consommation de vitamine E, C, β-carotène ou
flavonoïdes à la période midlife et le risque de démence après 6 ans de suivi (290). Les autres
études ont montré des associations protectrices, mais les résultats ne sont pas tous
convergents.
Certaines études ont montré un effet protecteur de la consommation isolée de certains anti-
oxydants, comme les flavonoïdes sur le risque de démence et sur le déclin cognitif dans
l’étude PAQUID (287, 291), ou la vitamine E sur le risque de MA dans la Rotterdam Study
(292) et dans l’étude CHAP (293). Cependant, cette dernière association n’avait été trouvée
que chez les sujets non porteurs de l’ApoEε4 (ApoEε4 -) dans l’étude CHAP deux ans
auparavant (294), et un effet protecteur de la consommation de flavonoïdes sur le risque de
MA n’était reporté que chez les non fumeurs dans la Rotterdam Study (292). Parmi les 4
études ayant évalué la consommation de vitamine C, une seule a mis en évidence une relation
protectrice de la consommation de vitamine C isolée sur le risque de MA (292). De plus,
aucune des deux études ayant évalué la consommation de β-carotène n’a mis en évidence de

73
manière claire un effet protecteur isolé de ce nutriment, hormis chez les non-fumeurs dans la
Rotterdam Study (292, 294). Enfin, plus récemment, la Cache County Study n’a pas mis en
évidence d’effet significatif de la consommation de nutriments anti-oxydants isolés sur le
risque de déclin cognitif, mais uniquement de la consommation de nutriments en
association : consommation alimentaire ou de suppléments de vitamine E + C + carotènes
(295), consommation de suppléments de Vitamine E + C + consommation d’AINS
uniquement chez les sujets ApoEε4+ (296). Ces études sont confrontées à un biais de
confusion majeur lié à la consommation en suppléments vitaminiques, dont la prévalence peut
s’avérer particulièrement élevée, notamment dans la population américaine (297). En effet, les
consommateurs de suppléments ont des attitudes alimentaires particulières susceptibles
d’avoir un impact sur le vieillissement cérébral. De plus, une exposition à des doses très
élevées en anti-oxydants, ou certaines associations seraient susceptibles d’avoir des effets
délétères. Une méta-analyse des essais cliniques randomisés de supplémentation en anti-
oxydants en prévention primaire ou secondaire a en effet récemment reporté une
augmentation du risque de mortalité associée à la supplémentation en β-carotène, vitamine A
ou vitamine E, mais pas en vitamine C ou sélénium (298). Toutefois, les études
observationnelles sur données de consommation suggèrent un certain effet « protecteur » de
l’association vitamine E + C.
D’autres études ont estimé l’exposition nutritionnelle en mesurant des biomarqueurs de la
consommation alimentaire en anti-oxydants. Si certaines études ont montré une association
transversale inverse entre la vitamine E, mesurée dans le plasma, et la prévalence de la
démence ou de troubles cognitifs (299, 300), l’association longitudinale sur l’incidence de la
démence est plus inconstante : tantôt significative (301), tantôt non (302), ou encore non
linéaire (300). Des données controversées ont également été reportées dans le liquide céphalo-
rachidien (LCR) (303-305). Ces résultats inconstants pourraient être liés au fait que la
biodisponibilité des vitamines liposolubles –vitamine E et carotènes- dépend fortement du
profil lipidique (306) et des gènes impliqués dans le métabolisme des lipides (307). De
manière consistante avec les résultats des études épidémiologiques qui ont souvent reporté
une interaction avec le génotype ApoE, la relation entre vitamine E et risque de démence ou
de déclin cognitif pourrait ainsi être modulée par l’allèle ε4, à la fois impliqué dans le
métabolisme des lipides et principal facteur de susceptibilité génétique de la MA (308). La
concentration de caroténoïdes plasmatique n’était pas associée à l’évolution des performances
cognitives dans la Nurses’ Health Study (309), et inversement associée au déclin cognitif
uniquement chez les sujets ApoEε4+ dans les MacArthur studies of successful aging (310).
Dans l’ensemble, les résultats de certaines études épidémiologiques, mais pas toutes,
suggèrent donc des associations protectrices entre la consommation de nutriments

74
antioxydants isolés ou en association et le risque de démence, de MA ou de déclin cognitif.
Ces associations semblent modulées par le tabagisme ou le génotype ApoE, selon des
mécanismes encore non élucidés.

Anti-oxydants et prévention de la démence ou du déclin cognitif : études d’intervention

Une récente revue de la littérature de la collaboration Cochrane concluait à l’absence de


preuve de l’efficacité de la supplémentation en vitamine E pour traiter la MA ou prévenir la
conversion de MCI vers MA (311). Cependant, seules 2 études correspondant aux critères
d’inclusion étaient sélectionnées dans cette revue : une étude curative sur des malades de MA
(312) et une étude de prévention secondaire sur des patients MCI (313).
Les essais cliniques ayant évalué l’efficacité d’une supplémentation en anti-oxydants en
prévention primaire du déclin cognitif n’ont pas mis en évidence de bénéfice clinique clair.
Chez des individus âgés cognitivement « normaux », l’essai clinique ancillaire de la Women’s
Health Study, testant l’efficacité d’une supplémentation en vitamine E à très haute dose sur le
déclin cognitif sur 4 ans de suivi, n’a pas montré de bénéfice hormis dans un sous-groupe de
femmes à très faible consommation alimentaire moyenne (314). Une étude combinant deux
essais de la Physician’s Health Study n’a montré un bénéfice d’une supplémentation en β-
carotène que dans le sous-groupe ayant bénéficié du suivi le plus long, qui était aussi le
groupe présentant le plus de décès ou de perdus de vue (315). Ce résultat apparemment
protecteur pourrait donc être attribué à un plus fort taux de décès lié à la supplémentation.
Enfin, les essais cliniques ayant testé l’efficacité d’une combinaison d’anti-oxydants en
prévention primaire du déclin cognitif ou de la MA n’ont pas réussi à mettre en évidence un
bénéfice clinique (316).

1.3.2.2 Homocystéine et vitamines du groupe B (folates, B6, B12)

La vitamine B6 est principalement apportée par les légumes et les céréales. La vitamine B9
provient principalement des légumes verts, de la viande, et des farines de blé, de la semoule
de maïs et des farines de panification dans les pays Nord-Américains, en raison d’une
politique de supplémentation obligatoire à la fin des années 90 pour prévenir les anomalies de
formation du tube neural liées à une carence en folates au cours de la grossesse (317). La
vitamine B12 est exclusivement d’origine animale (produits laitiers et viande).
Les vitamines du groupe B (B6, B12 et folates ou vitamine B9) sont des cofacteurs de la
méthylation de l’homocystéine, et des carences importantes en vitamines du groupe B ont été

75
associées à une augmentation de l’homocystéinémie. Une homocystéinémie élevée aurait des
effets toxiques pour les cellules endothéliales, mais aussi pour les cellules nerveuses.
L’homocystéine elle-même, ou des carences en folates ou vitamine B12, pourraient être
associées à une accumulation de peptide amyloïde et de protéine Tau, à l’apoptose et à la mort
neuronale (256). L’hyperhomocystéinémie a été associée à une augmentation du risque de
MA (318, 319). D’autres mécanismes indépendants de l’homocystéine, impliqués dans la
méthylation de l’ADN, ont été proposés pour relier les vitamines du groupe B à la MA.
Les études épidémiologiques prospectives qui ont analysé la relation entre vitamines du
groupe B et déclin cognitif ou incidence de la démence ont montré des résultats inconstants :
2 études sur 5 ont montré une relation inverse entre taux plasmatiques de folates et déclin
cognitif ; 3 études sur 5 ont montré une relation inverse entre taux plasmatiques de folates
et/ou de vitamine B12 et risque de démence incidente dont une uniquement chez les sujets
porteurs de l’allèle ApoEε4 (320). Les 14 études d’intervention sélectionnées dans une revue
systématique de la littérature sur l’efficacité d’une supplémentation en vitamine B6, B12 ou
B9 sur le maintien du fonctionnement cognitif n’ont pas mis en évidence d’efficacité
significative en prévention primaire ou secondaire (321). Cette analyse a été confirmée par
une revue de la librairie Cochrane (322). Cependant, l’essai le plus récent, mené sur un large
effectif d’adultes (50-70 ans) à homocystéinémie élevée reportait, après 3 années de
supplémentation en acide folique, une amélioration des performances cognitives globales et
des performances aux tests impliquant une composante « vitesse de traitement » par rapport
au groupe placebo (323).

1.3.2.3 Métaux

Certaines études ont suggéré que l’exposition au plomb ou au mercure pourrait être impliquée
dans les mécanismes physiopathologiques des maladies neurodégénératives (324). Le mercure
issu des pollutions industrielles est très concentré dans les tissus des poissons gras en raison
de leur positionnement en bout de chaîne alimentaire, de sorte qu’il pouvait être nécessaire
d’évaluer conjointement le potentiel bénéfice de l’apport en AGPI n-3 à longue chaîne et le
risque associé à l’exposition au mercure (325). Cependant, récemment, la Canadian Study of
Health and Aging n’a pas montré de risque associé à une exposition élevée au mercure
évaluée par dosage sanguin sur le risque de démence ou de MA. Au contraire, les sujets qui
présentaient des taux plasmatiques au-dessus de la médiane pour le mercure et les AGPI n-3
montraient un risque de démence ou de MA diminué de près de moitié par rapport aux autres
sujets (243). Dans l’étude CHAP, une consommation élevée de cuivre d’origine alimentaire a

76
été associée à un déclin cognitif plus rapide sur 6 ans de suivi, chez les consommateurs d’un
régime riche en acides gras saturés et trans (326). L’exposition à l’aluminium dans l’eau de
boisson a été associée dans l’étude PAQUID à une augmentation du risque de MA (327).

Etant donnée la multiplicité des nutriments potentiellement impliqués dans le vieillissment


cérébral, il convient de s’intéresser non pas seulement à leur rôle isolé, mais aussi à leur
association au sein du régime alimentaire.

77
1.4 Association entre profils de consommation alimentaire et
vieillissement cérébral

1.4.1 Evaluation de l’exposition nutritionnelle : de l’approche par


aliments ou nutriments isolés à une approche multidimensionnelle

1.4.1.1 Nutrition et alimentation : une problématique multidimensionnelle

L’alimentation est un concept multidimensionnel, c'est-à-dire intégrant plusieurs variables ou


dimensions. Au cours d’un repas sont ingérés simultanément un ensemble d’aliments,
contenant une variété de nutriments. Le rythme et les circonstances des repas, les choix
alimentaires et les combinaisons alimentaires sont modulés par un ensemble de facteurs
génétiques, culturels, sociaux, environnementaux, économiques, de santé et de mode de vie
(328). La caractérisation du comportement alimentaire d’une population doit, de fait,
s’intégrer dans ce premier niveau de complexité.
Le caractère multidimensionnel de l’alimentation conditionne également la recherche, en
épidémiologie nutritionnelle analytique, d’une relation entre nutrition et état de santé. Les
aliments sources de nutriments sont non seulement consommés en association, mais ils sont
également parfois hautement corrélés (comme par exemple le magnésium et le potassium), ce
qui rend très difficile la mise en évidence de l’effet spécifique d’un aliment ou d’un nutriment
dans une pathologie donnée. De plus, alors que certains aliments ou nutriments exercent des
propriétés favorables sur la santé, d’autres ont des propriétés délétères. Les modalités
complexes de leur association déterminent leur impact sur la santé. Dès les années 90, il a été
suggéré que certaines associations alimentaires, plutôt que des aliments ou nutriments isolés,
pouvaient être à haut-risque pour la santé (329). L’effet d’un nutriment isolé sur une maladie
est également susceptible d’être trop faible, alors que l’effet cumulé de plusieurs nutriments
du régime alimentaire pourrait être suffisamment large pour être détecté (330). Enfin, in vivo,
les nutriments sont susceptibles d’interagir entre eux pour le métabolisme ou le mode d’action
(331). Un exemple classique de modèle de synergie alimentaire est celui des céréales
complètes (332). Seule la consommation de céréales complètes, qui contiennent toutes les
parties comestibles de la graine (endosperme renfermant l’amidon, source d’énergie, son et
germe, renfermant dans une matrice de fibres les molécules biologiquement actives
nécessaires à la croissance de la plante) a été associée à une diminution du risque des
maladies chroniques, par opposition à la consommation de céréales raffinées, qui ne
contiennent que la fraction de la graine pourvoyeuse d’énergie (endosperme). L’analyse de la

79
littérature suggère que le bénéfice sur la santé des céréales complètes est probablement
associé à une action synergique des molécules renfermées dans la matrice de fibres et des
fibres elles-mêmes. De plus, les études épidémiologiques suggèrent que l’effet bénéfique des
céréales non raffinées semble potentialisé lorsqu’elles font partie d’un régime riche en
végétaux. Si de nombreuses études ont suggéré une action synergique de certains nutriments,
il existe également des processus physiologiques modulés par le régime alimentaire qui sont
susceptibles d’interagir avec un impact important sur la santé. Il a été montré par exemple que
la glycoxidation et la péroxydation lipidique des particules de LDL cholestérol pouvaient
promouvoir de manière synergique le développement de l’athérosclérose (333).

Il est donc probable qu’il existe des effets additifs ou synergiques d’aliments et de nutriments
sur la santé. Pourtant, la recherche en nutrition a d’abord privilégié, pour l’étude de la relation
entre nutrition et maladie, une approche par aliments ou nutriments isolés, probablement
parce que les études moléculaires et biochimiques dans le domaine de la nutrition ont d’abord
cherché à mettre en évidence les mécanismes d’action des nutriments sur les systèmes
biologiques. L’étude de nutriments isolés dans des systèmes expérimentaux simplifiés à partir
de molécules purifiées, dite « réductionniste » (334), est utile pour comprendre les
mécanismes d’action en s’affranchissant des interactions complexes observées in vivo qui
rendraient l’interprétation des résultats difficile (335). Mais cette approche est incapable de
prendre en compte la complexité des inter-relations entre la physiologie humaine et l’activité
biologique des produits végétaux et animaux consommés, qui jouent probablement un rôle
important dans les mécanismes physiopathologiques des maladies chroniques. Selon certains
auteurs, l’application de cette approche « réductionniste » pour étudier le rôle de
l’alimentation dans l’étiologie des maladies pourrait être la cause des résultats négatifs
obtenus dans de nombreuses d’études d’intervention (335).

L’étiologie multifactorielle des maladies chroniques et la possibilité d’interactions complexes


entre nutriments au sein d’un même aliment ou d’un repas ont conduit à la mise en œuvre
d’études d’intervention selon une approche globale de l’exposition nutritionnelle. Dans les
années 90, plusieurs études d’intervention ont évalué l’efficacité d’une modification globale
du régime alimentaire dans la prévention des maladies cardiovasculaires et des maladies
chroniques : étude DASH (Dietary Approach to Stop Hypertension) (330, 336) et Lyon Diet
Heart study (337-339). L’étude DASH, mise en œuvre aux Etats-Unis pour tester l’effet anti-
hypertenseur d’une modification du régime alimentaire, est un exemple illustrant l’impact des
profils alimentaires sur la santé. L’hypertension avait été associée à l’obésité, à une
consommation excessive de sel et d’alcool, à la consommation de magnésium, potassium,

80
calcium, fibres et protéines, mais les essais cliniques qui avaient étudié l’efficacité de ces
nutriments de manière isolée n’avaient pas mis en évidence de bénéfice clinique majeur. Une
approche globale du régime alimentaire permettait à la fois de détecter de potentiels effets
cumulatifs de nutriments et de prendre en compte de possibles interactions. Trois régimes
alimentaires étaient comparés dans cet essai randomisé : (i) un régime contrôle dit « américain
typique », caractérisé par une consommation faible de fruits, légumes et produits laitiers et un
apport en graisses dans la moyenne de la population américaine, qui fournissait un profil
« défavorable » en nutriments ; (ii) un régime dit « idéal », riche en fruits et légumes et
produits laitiers allégés avec faible apport en matières grasses en particulier saturées, qui
fournissait un profil « favorable » en nutriments ; (iii) un régime « intermédiaire », riche en
fruits et légumes uniquement, qui fournissait un profil « favorable » en micronutriments et
fibres mais « défavorable » en lipides. Le groupe ayant suivi le régime « idéal », ainsi que
celui ayant suivi le régime « intermédiaire » mais dans une moindre mesure, ont montré une
réduction significative de la pression artérielle systolique après 8 semaines d’intervention par
rapport au groupe contrôle. Le gradient de réduction de la pression artérielle observé entre les
régimes « intermédiaire » et « idéal » était en faveur de l’existence d’effets additionnels ou
synergiques de nutriments observés dans le régime « idéal » par rapport au régime
« intermédiaire ».

La stratégie de recherche pour l’étude du rôle de la nutrition dans l’étiologie des maladies doit
donc intégrer deux approches méthodologiques complémentaires : une première approche,
dite « ascendante », à l’échelle de la molécule phytochimique ou du nutriment pour
caractériser des constituants alimentaires isolés exerçant des effets sur la santé, et une seconde
approche, dite « descendante », à l’échelle du profil de consommation alimentaire, pour
étudier les effets d’une combinaison de ces constituants sur le risque de pathologie (332).

81
1.4.1.2 Une approche multidimensionnelle pour répondre à une problématique
méthodologique

La mise en évidence de l’effet spécifique d’un composé alimentaire dans une pathologie
impose de réaliser un ajustement sur les autres constituants potentiellement impliqués dans la
relation entre nutrition et maladie. Cependant, les méthodes d’ajustement proposées par
l’épidémiologie classique sont limitées lorsqu’il existe une multicolinéarité entre les
variables, souvent observée avec les variables nutritionnelles (340). La multicolinéarité
résulte de l’introduction simultanée dans un modèle de régression de variables fortement
corrélées. En conséquence, le degré de variation de chaque variable indépendamment des
autres variables est très faible, ce qui est susceptible de poser des problèmes de convergence
du modèle statistique. De plus, l’ajustement sur tous les constituants alimentaires
potentiellement impliqués dans la relation nutrition-maladie est souvent impossible à réaliser
en pratique faute de disposer d’une information nutritionnelle exhaustive. Il existe donc une
confusion résiduelle potentielle. En outre, l’introduction simultanée dans un modèle de
régression des constituants alimentaires dont la consommation est estimée de manière isolée
ne permet pas de détecter de potentiels effets cumulatifs de nutriments. Enfin, pour évaluer les
effets synergiques possibles entre constituants alimentaires, des tests d’interaction sont
classiquement réalisés en épidémiologie. Au vu du nombre important de variables
nutritionnelles potentiellement impliquées, un grand nombre d’interactions sont susceptibles
d’être testées ce qui induit de multiples comparaisons. La probabilité d’observer, par le simple
fait du hasard, une interaction significative qui n’existe pas en réalité, est fortement
augmentée (inflation du risque α).
Une approche globale du régime alimentaire, qui intègre l’ensemble des variables
nutritionnelles en une seule mesure composite, qualifiée de « profil » de consommation
alimentaire, permet de s’affranchir au moins partiellement de ces limites. Elle répond donc
non seulement à une problématique conceptuelle développée au chapitre précédent, mais
également à une problématique méthodologique.

82
1.4.1.3 Les méthodes d’analyse appliquées à la caractérisation de profils de
consommation alimentaire

Les profils de consommation alimentaire sont définis comme un regroupement de variables


nutritionnelles (aliments ou nutriments) caractérisé en fonction :
1. de critères théoriques, formulés a priori, qui correspondent :
- aux hypothèses avancées sur les propriétés des nutriments ou des aliments dans la
pathologie envisagée,
- ou à des recommandations alimentaires spécifiques.
On parle d’approche confirmatoire, puisque l’on part d’une information préexistante et qu’on
cherche à évaluer l’adéquation du régime alimentaire à cette information. Cette approche fait
appel aux systèmes de scores. Une grande variété de scores ont été développés depuis une
vingtaine d’années : Healthy Eating Index (HEI), Diet Quality Index, score d’adéquation au
régime méditerranéen (341). Ils ont tous pour vocation de résumer l’information nutritionnelle
en une mesure quantitative unique.
2. de critères empiriques, définis a posteriori par les données nutritionnelles observées.
On parle d’approche exploratoire, puisque l’on cherche uniquement à résumer les données
nutritionnelles, sans hypothèse préexistante. Cette approche fait appel aux techniques
d’analyse de donnée multidimensionnelles, qui sont « dirigées par les données » : analyse en
composantes principales (ACP), analyse en clusters. La première application des méthodes
statistiques d’analyse multidimensionnelle en épidémiologie nutritionnelle a été proposée en
1982, dans le cadre de la création d’une banque de données de consommation alimentaire aux
Etats-Unis (342). L’objectif était d’utiliser les techniques bien connues d’analyse factorielle
pour réduire l’information nutritionnelle, souvent matérialisée par de très larges tableaux de
données, en une information résumée et pertinente. Les variables nutritionnelles composites
obtenues ont été qualifiées de « profils alimentaires ».

Le choix de la méthode d’analyse dépend donc des objectifs de l’étude. La nature de la


variable nutritionnelle composite varie en fonction de la méthode utilisée : score quantitatif
mesurant pour chaque individu le degré d’adhésion à un profil alimentaire défini à partir des
variables nutritionnelles dans le cas des méthodes a priori ou de l’ACP, variable qualitative
affectant chaque individu dans un groupe de comportement alimentaire également défini à
partir des variables nutritionnelles, dans le cas de l’analyse en clusters (340, 341, 343, 344).
Dans tous les cas, les profils de consommation alimentaire sont de nouvelles variables
nutritionnelles permettant de décrire le comportement alimentaire d’une population, par

83
rapport à une hypothèse ou à des recommandations dans le cas des profils a priori, ou en
fonction des données réellement observées dans le cas des profils a posteriori. Les profils de
consommation alimentaire peuvent également être associés à la prévalence de pathologies
dans des études épidémiologiques transversales ou à l’incidence de pathologies dans des
études longitudinales.

1.4.1.4 Les scores appliqués à la caractérisation de profils de consommation


alimentaire

Il existe une grande variété de scores construits pour caractériser le comportement


alimentaire. Certains scores servent à évaluer la qualité nutritionnelle d’aliments isolés issus
de l’industrie agro-alimentaire, ou encore l’adéquation du régime alimentaire à des
recommandations nutritionnelles, nutriment par nutriment, mais ils ne permettent pas
d’évaluer l’ensemble du régime alimentaire. D’autres ont été développés pour analyser la
diversité de l’alimentation (341). Parmi les scores appliqués à la caractérisation de profils de
consommation alimentaire, on distingue :
1. Les scores index, dont l’objectif est de construire un indice de qualité globale du
régime, évaluant en une seule mesure le degré d’adéquation aux recommandations
nutritionnelles, tout en intégrant les besoins nutritionnels. Ils sont caractérisés par des
seuils fixes pour chaque composante nutritionnelle évaluée.
2. Les scores de groupes alimentaires, dont l’objectif est de construire un indice
d’adéquation du régime à certaines caractéristiques nutritionnelles. Le plus célèbre est le
score de régime méditerranéen, qui a pour vocation de résumer, en une seule mesure, le
degré d’adéquation du régime à l’alimentation méditerranéenne traditionnelle. Les seuils
pour chaque composante sont dans ce cas empiriques, propres à la population étudiée.

1.4.1.5 Les méthodes exploratoires multidimensionnelles appliquées à la


caractérisation de profils de consommation alimentaire

Deux grandes familles de méthodes exploratoires multidimensionnelles ont été utilisées pour
la caractérisation de profils de consommation alimentaire (343). Les méthodes factorielles,
incluant l’ACP, sont des techniques de réduction de dimensions qui permettent d’extraire des
variables alimentaires composites en synthétisant l’information contenue dans un large fichier
de données alimentaires. Chacune de ces variables composites, appelée « facteur » ou

84
« composante principale » est une combinaison linéaire des variables initiales, et par
conséquent caractérisée par un profil spécifique de consommation des aliments. De plus, ces
variables composites sont déterminées tour à tour de manière à expliquer au mieux la
variabilité du jeu de données : elles offrent donc le meilleur résumé de l’information
nutritionnelle existante. A chaque individu est attribué un score associé à chacun des profils
identifiés (chaque variable composite). Ainsi, l’adhésion d’un individu à chaque profil est
quantifiée par un score continu, de sorte que tout individu est susceptible d’adhérer à
plusieurs profils à la fois s’il obtient un score élevé pour plusieurs composantes : on parle de
profils « non disjoints ».

Les méthodes de classification, ou analyse en clusters, permettent, différemment des


méthodes factorielles, un rapprochement d’individus qui se ressemblent pour certaines
caractéristiques, aboutissant à la caractérisation de groupes « disjoints » (Figure 13). Elles
regroupent plusieurs familles de méthodes : k-moyennes (k-means), classification
hiérarchique (méthode de Ward), qui seront abordées au chapitre 2.6.1. Les méthodes de
classification sont également largement utilisées en épidémiologie nutritionnelle, en partie car
elles donnent lieu à des profils souvent plus faciles à décrire que les composantes principales
issues d’une ACP.

Figure 13 : Les deux grandes familles de méthodes d’analyse exploratoire


multidimensionnelle1

1
Tiré de Lebart et coll., Dunod, Paris 1997 (345).

85
1.4.2 Profils de consommation alimentaire chez le sujet âgé

1.4.2.1 Profils de consommation alimentaire caractérisés par scores index chez le


sujet âgé

Score d’adéquation au régime méditerranéen

Le régime méditerranéen (Mediterranean Diet : MeDi) correspond à un profil alimentaire


observé au début des années 60 dans les pays du bassin méditerranéen, en particulier en Crète
et dans la majorité des régions de Grèce ainsi que dans le sud de l’Italie, qui a historiquement
été associé à des effets bénéfiques sur la santé. Il a été initialement décrit comme une
alimentation traditionnelle (de source locale et non industrielle) caractérisée par une
consommation élevée de produits végétaux (légumes et légumineuses, céréales, noix, fruits
frais) et d’huile d’olive comme principale source de lipides, une consommation limitée de
graisses saturées, une consommation faible à modérée de produits laitiers (fromages et
yaourts), de poisson, de volaille et d’alcool, principalement sous forme de vin pris au cours
des repas, ainsi qu’une faible consommation de viande rouge (22, 108) (Figure 14). Les
études d’observation menées à partir des années 60, en particulier la Seven Countries Study,
ont montré que par rapport aux pays anglo-saxons, les pays du Sud de l’Europe comme la
Grèce et l’Italie présentaient une plus faible incidence des maladies cardiovasculaires, alors
qu’ils partageaient les mêmes facteurs de risque. Le régime méditerranéen a été proposé
comme facteur environnemental explicatif à cette disparité (276, 339, 346). Plusieurs études
épidémiologiques et d’intervention, dans différentes populations, ont par la suite montré que
le régime méditerranéen était associé à une diminution du risque de mortalité, de maladies
cardiovasculaires et de maladies chroniques (276, 339).

86
Figure 14 : La pyramide du régime méditerranéen traditionnel

Une récente revue de la littérature des études ayant porté sur les effets du régime
méditerranéen chez le sujet âgé sélectionnait 36 articles ayant étudié l’association entre
l’adhérence au MeDi, évaluée par un score unique calculé avec de légères variantes selon la
population étudiée et les sources de données nutritionnelles, et le risque de pathologies
associées au vieillissement, dont 20 sur le risque de maladies cardiovasculaires, 2 sur le risque
de cancer, 3 sur la santé mentale et 11 sur la mortalité (347). Ainsi, dans la population âgée
new-yorkaise de l’étude WHICAP, un score d’adéquation au régime méditerranéen (score
MeDi) a été construit (277), comme proposé pour la première fois en 1995 par Trichopoulou
et coll. (22). Le score MeDi originel évaluait 8 composantes bénéfiques du régime
méditerranéen traditionnel. L’échelle a été révisée par la suite pour inclure la consommation
de poisson (348), de sorte qu’elle incluait dans l’étude WHICAP 9 composantes :
- Consommation élevée de légumes, fruits et noix, légumineuses, céréales, poisson
- Ratio de consommation d’AGM / AGS élevé
- Consommation modérée d’alcool
- Consommation faible de viande et produits carnés, volaille, lait et produits laitiers.

87
Chaque composante, lorsqu’elle était vérifiée, était notée 1 point, 0 sinon. Les valeurs seuils
pour la notation de chaque composante étaient définies à la médiane de distribution de
consommation pour la population, déterminée en fonction du sexe. Les données de
consommation, issues d’un fréquentiel alimentaire semi-quantitatif, n’étaient pas utilisées
brutes pour la notation, mais sous forme de résidus issus de la régression de chaque composé
nutritionnel sur l’énergie totale ingérée. Pour les composés alimentaires dits bénéfiques,
consommés en grande quantité dans le régime méditerranéen (légumes, fruits et noix,
légumineuses, céréales, poisson, ratio AGM / AGS), 1 point était attribué lorsque la
consommation était supérieure à la médiane, 0 sinon. Pour les composés nutritionnels
supposés délétères, consommés en faible quantité dans le régime méditerranéen (viande et
produits carnés, produits laitiers), 1 point était attribué lorsque la consommation était
inférieure à la médiane, 0 sinon. Pour l’alcool, dont la consommation modérée était supposée
bénéfique, 1 point était attribué pour une consommation comprise entre 1 et 30 g/j (0 à 3
verres). Une variable binaire était donc associée à chaque composante. Le score total, égal à la
somme des scores (0 ou 1) obtenus pour chaque composante, se distribuait de 0 à 9 et
quantifiait l’adhérence au régime méditerranéen.

Dans la population américaine urbaine âgée de 77,2 ans en moyenne de l’étude WHICAP de
Scarmeas et coll., les médianes de consommation de chaque composante étaient sensiblement
différentes de celles de la population grecque, rurale et âgée de 70 ans et plus, de l’article de
Trichopoulou et coll. (Tableau 9). Les seuils pour le calcul du score MeDi étant fixés à la
médiane de distribution de consommation de la population pour chaque composante, la valeur
du score MeDi est spécifique à la population étudiée et la comparaison de la valeur moyenne
du score entre 2 populations n’a pas de signification. Par exemple, 1 point était attribué pour
une consommation journalière ≥ 197 g de légumes dans la cohorte New Yorkaise, alors qu’il
fallait que la consommation atteigne 303 g / jour chez les hommes et 248 g / jour chez les
femmes dans la cohorte grecque pour attribuer 1 point à la composante. Notons également
que la définition des composantes présente des variantes selon les études, notamment celle de
la composante « légumes », incluant ou non les pommes de terre, la viande et les produits
carnés, groupés avec la volaille dans certaines études, et les noix et graines, groupées avec les
fruits dans certaines études, les légumes dans d’autres, ou enfin considérées comme un groupe
isolé comme dans la publication originale (276).

88
Tableau 9 : Comparaison des médianes de consommation des composantes du score de
régime méditerranéen dans une population grecque et dans une population américaine

Population grecque, Population américaine,


Trichopoulou et coll. (22) Scarmeas et coll. (277)
Médiane de consommation journalière1
Hommes (n=91) Femmes (n=91) Global (n=2258)
Légumes 303 248 197
Légumineuses 60 49 57
Fruits et noix 249 216 472
Produits laitiers 201 194 182
Céréales 291 248 184
Viande 109 91 85
alcool 10 0 ND
AGM / AGS 1,6 1,6 0,8
1
Pour une énergie totale ingérée quotidienne de 2000 Kcal chez les femmes et 2500 Kcal chez les hommes.
ND : non disponible en g/j, distribution asymétrique ; AGM : acides gras monoinsaturés ; AGS : acides gras
saturés.

Healthy Diet Indicator (HDI)

Dans une étude menée sur un sous-échantillon de la Seven Countries Study, Huijbregts et coll.
ont élaboré un indicateur de qualité du régime alimentaire (Healthy Diet Indicator (HDI))
basé sur les recommandations de l’Organisation Mondiale de la Santé en 1990 pour la
prévention des maladies chroniques. Les items utilisés pour le calcul du score étaient la
consommation d’AGS, d’AGPI, de protéines, de glucides complexes, de fibres, de fruits et
légumes, de noix, graines et légumes secs, de mono et disaccharides et de cholestérol. Chaque
item nutritionnel était représenté par une variable binaire qui prenait la valeur 1 pour un sujet
lorsque sa consommation était supérieure ou inférieure à l’apport recommandé pour le
nutriment, selon qu’il était favorable ou défavorable à la qualité du régime alimentaire, 0
sinon (349). Le score HDI résultait de la somme des 9 variables binaires et se distribuait donc
de 0 pour un régime de très mauvaise qualité à 9 pour un régime de qualité nutritionnelle
optimale. La moyenne du score HDI variait de 1.9 en Finlande de l’Est à 4.1 en Italie,
Montegiorgio. Le score se distribuait de 0 à 5 en Finlande, de 0 à 7 en Italie. Dans les
cohortes finlandaises, 60 à 75 % des sujets obtenaient un score égal à 1 pour la consommation
d’AGPI, conforme aux recommandations nutritionnelles, contre seulement 30 à 40 % dans les
cohortes italiennes. A l’inverse, moins de 10 % des sujets finlandais présentaient une
consommation en AGS inférieure ou égale aux recommandations, contre environ 60 à 85 %
des sujets italiens. Dans les cohortes italiennes, un score élevé était principalement lié à une
consommation conforme aux recommandations pour les AGS, les fruits et légumes et le
cholestérol. Dans les cohortes finlandaises et à Zupthen (Pays-Bas), un score élevé résultait

89
principalement d’une consommation en adéquation avec les recommandations pour les AGPI
et les fibres.

1.4.2.2 Profils de consommation alimentaire caractérisés par analyse


multidimensionnelle chez le sujet âgé

Dix-neuf études épidémiologiques ont caractérisé des profils de consommation alimentaire


par analyse multidimensionnelle chez les sujets âgés, en Europe, aux Etats-Unis ou au Japon
(Tableau 10). Parmi elles, 13 études ont utilisé une analyse en clusters, en grande majorité par
méthode k-means (pour 9 d’entre elles), et 5 études ont utilisé une ACP. Une étude a reporté
l’utilisation d’une combinaison d’ACP et d’analyse en clusters. Les données alimentaires ont
été recueillies par fréquentiel de consommation alimentaire (FFQ) ou enregistrement
alimentaire, par un ou plusieurs rappels des 24h, par rappel des 3 jours ou par recueil de
l’histoire alimentaire. Les données de consommation ont été le plus souvent exprimées en g/j
(calculées par multiplication des données de fréquence de consommation par la taille de
portion consommée), ou converties en pourcentage d’énergie totale quotidienne ingérée afin
de s’affranchir des corrélations positives entre aliments liées à l’effet « quantité ingérée ».
Une étude a exprimé les données de consommation en nombre de portions consommées par
semaine (350). Une analyse de l’impact du mode de traitement des données de consommation
sur la partition finale obtenue par analyse en clusters a montré qu’une analyse réalisée sur des
données de consommation exprimées en nombre de portions par semaine était plus sensible à
la consommation de fruits et légumes qu’une analyse sur données exprimées en % de
l’énergie totale ingérée, aboutissant à un profil de haute densité nutritionnelle (351). Pour
l’analyse multidimensionnelle, les données de consommation alimentaire, qui représentaient
souvent plusieurs centaines de variables alimentaires, ont été agrégées par ressemblance
nutritionnelle de consommation de chaque groupe d’aliment. Ces données étaient donc
quantifiées par des variables quantitatives.
Dans la plupart des études, des profils de consommation d’aliments, et non de nutriments, ont
été caractérisés, excepté dans la Cardiovascular Health Study (352), qui a étudié les profils de
consommation relatifs aux lipides, glucides, protides, fibres et énergie totale. Un certain
nombre d’études ont utilisé les données de consommation en nutriments pour décrire finement
les profils de consommation alimentaire en termes de qualité nutritionnelle (351, 353-362).
Classiquement dans les études, chaque profil était assorti d’une « étiquette » qui résumait ses
caractéristiques alimentaires. Les caractéristiques alimentaires des profils étaient définies par
la ou les variables alimentaires ayant le poids le plus important en valeur absolue pour le

90
facteur envisagé, dans le cas de l’ACP, ou par la ou les variables alimentaires caractérisées
par une consommation quantitativement différente de la moyenne pour le cluster envisagé,
dans le cas de l’analyse en clusters. Certaines « étiquettes » étaient définies au moyen de
données descriptives complémentaires, notamment des données d’apport énergétique (« riche
en calories») ou de composition en micronutriment (« haute densité nutritionnelle »). D’autres
« étiquettes » enfin étaient attribuées par interprétation qualitative de la qualité nutritionnelle
offerte par la combinaison alimentaire caractérisant le profil (« sain »), ou de la ressemblance
du profil avec des habitudes alimentaires culturelles ou géographiques (« traditionnel »,
«occidental »…).
Dans la population générale, certains profils se sont montrés reproductibles. C’est le cas du
régime dit « prudent » ou « sain », caractérisé par une consommation élevée d’aliments
favorables pour la santé (fruits, légumes et poisson) et du régime « occidental » (viande, œufs,
céréales raffinées, sucre), reportés dans un grand nombre d’études (343). Un profil « alcool »
et « sucreries et desserts » a également été reporté dans de très nombreux travaux.

Chez les sujets âgés, ces profils types ont également été mis en évidence. Un régime « sain »,
« équilibré » ou « prudent » a été reporté dans seulement 6 études sur 19 (352, 356, 361, 363-
365). Ses caractéristiques présentaient des variations importantes entre les études. En Grande-
Bretagne, une étude a reporté un régime dit « sain » caractérisé chez les femmes par une
consommation élevée de céréales complètes, fromage et pâtes à tartiner allégées, et chez les
hommes par une consommation élevée de céréales complètes, fruits, lait allégé, mais aussi
d’alcool (356). Récemment dans l’étude Whitehall II, un profil « sain » (fruits et légumes,
légumineuses et légumes secs, poisson) a été caractérisé chez près de 5000 sujets (365). En
Italie, un régime « équilibré » (fruits, légumes et poisson) a été reporté chez les hommes
(364). Aux Etats-Unis, un régime sain caractérisé par une consommation élevée de fibres et
glucides et faible de lipides a été reporté dans une population de plus de 4000 sujets (352) et,
plus récemment, un régime « prudent » (fruits, légumes, céréales complètes, produits laitiers,
viande blanche) a été trouvé dans une étude de validation d’un questionnaire alimentaire (361)
réalisé à partir des données d’une analyse en clusters (351).
Proche du régime « sain » , un régime « vert » ou « à base de produits végétaux » a été
fréquemment reporté : en Italie chez les femmes (légumes, fruits, huile d’olive, fromages)
(364) ; en Europe dans une étude ancienne menée dans 12 villes (355) puis dans la cohorte
EPIC-Elderly, étude européenne multicentrique sur près de 100 000 sujets (366), au Japon
(350), et enfin aux Etats-Unis avec prédominance dans le cluster « produits végétaux » des
céréales du petit déjeuner (354, 359). Au total, un régime « sain » ou « vert » a donc été mis
en évidence dans 11 études sur 19. Le régime « sain » comportait toujours des fruits et

91
légumes, assorti de poisson dans 2 études sur 6 (364, 365). La seule étude japonaise a mis en
évidence un profil « légumes marinés, poisson et fruits de mer » différent du profil « aliments
d’origine végétale » (350).
Un régime caractérisé par une consommation élevée de viande et graisses a été reporté dans
un certain nombre d’études (11 sur 19) : « graisses animales » (367), « viande et pommes de
terre » (354), « viande » (362, 363), « viande, graisses, huiles » (350), « traditionnel et
alcool » (356), « viande, œuf, matières grasses » (368), « féculents » (359), « cluster 1 » avec
données exprimées en % de l’énergie ingérée dans la Geisinger Rural Aging Study (351),
« graisses » (360), « non sain » (plus de protéines et lipides, moins de glucides et fibres)
(352). Proche de ce régime, un régime « gros mangeurs » (364) ou « riche en calories » (352),
« gourmands » (355, 360) a souvent été reporté (soit 13 études sur 19 ayant reporté un profil
« viande et graisses » ou « gros mangeurs ») , ainsi qu’un profil « alcool » dans 8 études (354,
357{Diehr, 2003 #346, 363, 364, 367-369). A l’opposé, se trouvent les « petits mangeurs »
(355, 364) ou mangeurs « léger » (367), « grignoteurs légers » (369), à régime « pauvre en
calories » (352).
Un profil caractérisé par une forte consommation de produits sucrés type bonbons, biscuits,
gâteaux et pâtisseries, souvent accompagnés de produits laitiers ou d’encas salés,
caractéristique de profils de grignoteurs, est également souvent été observé dans les études (9
sur 19) : « sucres raffinés » (363), « sucre » (368), « sucré et traditionnel » (biscuits,
pâtisseries et gâteaux, lait entier, sucre) (356), « produits sucrés cuits » ou « bonbons » (357,
359), « sucré et gras » (bonbons, gâteaux, graisses ajoutées, produits laitiers) (362, 366),
« cluster 2 » de l’étude de Bailey et coll. (desserts sucrés, bonbons, encas) (351). Dans l’étude
SENECA (Survey in Europe on Nutrition and the Elderly: a Concerted Action), les profils de
« grignotteurs » chez les sujets âgés en Europe ont été spécifiquement analysés, en étudiant
les caractéristiques quantitatives et qualitatives de la consommation d’encas entre les repas
(369). De manière homogène dans les cinq villes d’Europe étudiées, cinq profils ont été mis
en évidence (Tableau 10). Chez les adultes, une revue de la littérature reportait que le profil
« desserts et bonbons » était l’un des plus reproductibles, observé dans un grand nombre
d’études, tant par ACP que par analyse en clusters (343). De plus, dans plusieurs études ce
profil « sucre » concernait la plus grande proportion de l’échantillon. Dans la récente étude
américaine de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), la majorité
des femmes étaient classées dans le cluster « bonbons » (362).
Enfin, un régime associant consommation élevée de produits carnés et de sucreries ou
pâtisseries, souvent d’origine industrielle est souvent mis en évidence : « industriel » (365),
« occidental » (361), « viande et produits sucrés cuits » (357), « cluster 1 » avec données
exprimées en nombre de portions par semaine dans la Geisinger Rural Aging Study (351).

92
Tableau 10 : Etudes épidémiologiques ayant caractérisé des profils de consommation alimentaire par analyse multidimensionnelle chez
le sujet âgé, classées par année de publication

Etude1 (pays, N Age Source et variables Méthode2 Résultats (profils)


ier
1 auteur, année) (années) nutritionnelles2
Nationwide Food 1756 65-74 - 3 rappels des 24h Analyse en  8 clusters chez  8 clusters chez les
Consumption Survey - 20 groupes clusters les hommes : femmes :
(USA, Akin, 1986) d’aliments, (k-means) - fruits et légumes - légumineuses
(367) consommation en g/j - graisses animales - desserts
- alcool - graisses animales
- encas salés, soupes - alcool
- produits laitiers sucrés - noix et graines
- produits laitiers entiers - huiles végétales, fruits et
- légumineuses légumes
- mangeurs « léger » - mangeurs « léger »
- produits laitiers allégés et
viande
Western New York 1475 50-80 - FFQ ACP  9 facteurs différents chez les hommes et les
Diet Study (USA, hommes, - 35 groupes femmes
Randall, 1990) 780 d’aliments
(353) femmes
Echantillon de 223 ≥ 60 - Rappel des 3 jours Analyse en  4 clusters :
volontaires non hommes, - 16 groupes clusters - alcool
institutionnalisés à 447 d’aliments, (k-means) - lait, céréales et fruits
Boston (USA, Tucker, femmes consommation en % - pain et volaille
1992) d’énergie/j - viande et pommes de terre
(354)
Zupthen Elderly 518 70-89 - Histoire Analyse en  4 clusters :
Study (Pays-Bas, hommes alimentaire clusters - alcool
Huijbregts, 1995) - 9 macronutriments, (k-means) - viande
(363) consommation en % - régime sain
d’énergie/j - sucres raffinés

93
Etude (pays, N Age Source et variables Méthode Résultats (profils)
1ier auteur, année) (années) nutritionnelles
SENECA (Europe, 12 647 74-79 - Histoire Analyse en  4 clusters communs :
villes, Schroll, 1996) hommes, alimentaire clusters - mangeurs « maigre et vert » (↑ glucides et vitamineC)
(355) 710 - Rappel des 3 jours (k-means) - gourmands (↑ énergie et nutriments)
femmes - 10 groupes - buveurs de lait (↑ calcium et vitamine B2)
d’aliments, - petits mangeurs (↓ énergie et nutriments)
consommation en g/j  Gradient Nord-Sud (Sud ↑graines, légumes verts,
fruits, huile d’olive)
SENECA (Europe, 5 379 74-79 - Rappel des 3 jours Analyse en  5 clusters :
villes, Haveman-Nies, hommes, avec focus sur la clusters - grignoteurs légers
1998) 428 consommation (Ward) - grignoteurs de fruits et légumes
(369) femmes d’encas - grignoteurs de sucreries
- 15 groupes - grignoteurs de produits laitiers
d’aliments - buveurs d’alcool
potentiellement
consommés au cours
des encas,
consommation en %
d’énergie/j
Echantillon de 259 ≥ 65 - FFQ ACP  4 facteurs :
volontaires non hommes, - 15 groupes - aliments d’origine végétale
institutionnalisés 445 d’aliments, - viande, graisses, huiles
(Japon, Kumagai, femmes consommation en - pain (sans riz)
1999) nombre de - légumes marinés, poisson, fruits de mer
(350) portions/sem

94
Etude (pays, N Age Source et variables Méthode Résultats (profils) Etude (pays, 1° auteur,
1ier auteur, année) (années) nutritionnelles année)
National Diet and 539 ≥ 65 - Enregistrement Analyse en  3 clusters  3 clusters
Nutrition Survey hommes, alimentaire sur 4 clusters « principaux » (86% de « principaux »
(Grande-Bretagne, 558 jours (Ward) l’échantillon) chez les (83% de
Pryer, 2001) femmes - 27 groupes hommes : l’échantillon) chez
(356) d’aliments, - mixte les femmes :
consommation en - sain et alcool (céréales - sucré et traditionnel
g/sem complètes, fruits, lait (biscuits, pâtisseries et
allégé, alcool) gâteaux, lait entier, sucre)
- traditionnel et alcool (lait - sain (céréales complètes,
entier, fromage, alcool) fromage, pâtes allégées)
- mixte
SENECA et N=1282 70-77 - FFQ et Analyse en  5 clusters :
Framingham Heart (Europe) enregistrement clusters - sucre
Study (Europe, 7 pays n=828 alimentaire sur 3 (Ward) - poisson et cereals
et USA, (USA) jours - viande, oeufs, matière grasse
Massachusetts, - 12 groupes - lait et fruits
Haveman-Nies, 2001) d’aliments, - alcool
(368) consommation en en
% d’énergie/j
Framingham 907 69-93 - FFQ Analyse en  6 clusters :
Osteoporosis Study femmes - 34 groupes clusters - viande, produits laitiers, pain
(USA, Massachusetts, d’aliments, (k-means) - viande et produits sucrés cuits
Tucker, 2002) consommation en en - produits sucrés cuits
(357) % d’énergie/j - alcool
- bonbons
- fruits, legumes, céréales

95
Etude (pays, N Age Source et variables Méthode Résultats (profils) Etude (pays, 1° auteur,
1ier auteur, année) (années) nutritionnelles année)
Echantillon de 847 ≥ 65 - FFQ Analyse en  6 clusters chez les  7 clusters chez les
volontaires non hommes, - 23 groupes clusters hommes : femmes :
institutionnalisés, en 1465 d’aliments, (k-means) 1. petits mangeurs 1. petits mangeurs
zone rurale (Italie, femmes consommation en g/j 2. régime équilibré 2. café et alcool
Correa Leite, 2003) 3. régime allégé 3. régime allege
(364) 4. gros mangeurs 4. gros mangeurs
5. alcool 5. bonbons
6. fromage 6. légumes verts
7. beurre
Cardiovascular 4610 ≥ 65 - Cartes alimentaires Analyse en  5 clusters :
Health Study (USA, (fréquence) clusters 1. non sain (↑ protéines et lipides, ↓ glucides et fibres)
Diehr, 2003) - 4 macronutriments (k-means) 2. riche en calories
(352) (lipides, glucides, 3. pauvre en calories
protéines, fibres) + 4. « low 4 » (↓calories, protéines, glucides, fibres et
énergie, ↑lipides) : ↑Alcool
consommation en g 5. sain (↑ fibres et glucides, ↓ lipides)
Massachusetts 825 60-92 - FFQ Analyse en  5 clusters :
Hispanic Elders - 32 groupes clusters 1. fruits et céréales du petit déjeuner
Study (USA, d’aliments, (k-means) 2. féculents
Massachusetts, Lin, consommation en en 3. riz
2003) % d’énergie/j 4. lait entier
(359) 5. bonbons
EPIC-Elderly cohort 99744 ≥ 60 - FFQ ACP  2 facteurs :
(Europe, 9 pays, - 22 groupes 1. régime végétal (↑Aliments d’origine végétale, riz,
Bamia, 2005) d’aliments, pâtes, céréales ; ↓ margarine, pommes de terre, boissons
(366) consommation en en non alcoolisées)
% d’énergie/j 2. régime sucré et gras (↑ bonbons, gâteaux, graisses
ajoutées, produits laitiers ; ↓ viande, alcool, pain, œufs)
 Gradient Nord (↑ facteur 2)-Sud (↑ facteur 1)

96
Etude (pays, N Age Source et variables Méthode Résultats (profils) Etude (pays, 1° auteur,
1ier auteur, année) (années) nutritionnelles année)
Geisinger Rural 179 66-87 - 5 rappels des 25h Analyse en  2 clusters (données  2 clusters (données
Aging Study (USA, - 24 groupes clusters en % d’énergie/j) : en nombre de
Pennsylvanie, Bailey, d’aliments (k-means) 1. ↑ pâtes, riz, féculents, portions/sem) :
2006) - Comparaison du soupes de légumes, 1. ↑ pain, desserts sucrés,
(351) traitement des produits laitiers, viandes, desserts lactés, produits
données de haricots, graisses et huiles carnés, œufs, graisses et
consommation en % 2. ↑ desserts sucrés, huiles
d’énergie/j vs bonbons, encas, fruits frais, 2. ↑ céréales, légumes vers
nombre de poisson et colorés, autres légumes,
portions/sem citron, melon, cerises,
autres fruits, lait, volaille,
poisson, haricots

 HEI supérieur pour le cluster 2 avec données en


nombre de portions/sem vs clusters 2 avec données en
% d’énergie/j
2 cohortes de 917 70-79 - Histoire ACP + Analyse  7 clusters :
volontaires non alimentaire en clusters 1. petits mangeurs (moyenne pour tous les aliments) : ↑
institutionnalisés - 9 groupes (k-means) amidon et ↓ énergie
(Suisse, Göteborg, d’aliments, 2. mangeurs « maigre et vert » (↑fruits et legumes) : ↑
Alstad, 2006) consommation en g Description des fibres
(360) clusters / 3. mangeurs de fruits : ↑ monosaccharides
consommation 4. bonbons : ↑ sucrose
d’énergie et 5. gourmands (↑ pour tous les aliments) : ↑ amidon,
macronutriments énergie, fibres
6. buveurs de lait : ↑ lactose
7. graisses : ↑ lipides, ↓ glucides

97
Etude (pays, N Age Source et variables Méthode Résultats (profils)
1ier auteur, année) (années) nutritionnelles
Geisinger Rural 206 73-94 - Questionnaire ACP  2 facteurs (expliquant 23 % de la variance) :
Aging Study (USA, spécifique, 28 1. profil “prudent” (↑ fruits, légumes, viande blanche,
Pennsylvanie, Bailey, questions produits laitiers, céréales complètes, ↓ poisson frit)
2006) alimentaires 2. profil “occidental” (↑ bonbons et sucreries,
(361) formulées à partir préparations carnées industrielles, encas salés ; ↓ jus
d’une précédente d’orange)
analyse ne clusters  Profil « prudent » plus dense en nutriments
(351),
consommation en g
- 1 rappel des 24h
NHANES 2001-2002 1313 ≥ 50 - 1 rappel des 24h Analyse en  6 clusters :
(USA, Pinto Lopez, femmes (moyenne - 40 groupes clusters 1. bonbons (↑ gâteaux, cookies, tartes, pâtisseries) : ↑
2008) 68,3) d’aliments, (k-means) lipides, alcool, ratio AGPI n-6 / AGPI n-3
(362) consommation en % 2. bœuf, féculents, fruits, lait
d’énergie 3. plats froids, burritos, pizzas : ↑ fibres, acides
- Description des ascorbique, calcium
clusters par 4. viande (sans boeuf et porc), ↑ protéines
consommation en 5. boisson sans alcool et volaille : ↑ glucides
nutriments
Whitehall II study 4693 60,7-61,3 - FFQ ACP  2 facteurs :
(Grande-Bretagne, - 37 groupes 1. régime sain (↑ légumes, pois, fruits, poisson)
Akbaraly, 2009) d’aliments, 2. régime industriel (↑ desserts, biscuits, bonbons,
(365) consommation en g/j préparations carnées industrielles, fritures, tartes,
margarines, céréales raffinées, produits laitiers entiers)
1
SENECA : Survey in Europe on Nutrition and the Elderly: a Concerted Action; NHANES : National Health and Nutrition Examination Survey; EPIC : European Prospective
Investigation into Cancer and Nutrition.
2
FFQ : food frequency questionnaire; HEI : healthy eating index; ACP : analyse en composantes principales.

98
1.4.3 Profils de consommation alimentaire et performances cognitives
chez le sujet âgé : études épidémiologiques

Chez l’adulte, de nombreuses études longitudinales ont associé l’adhérence à certains profils
de consommation alimentaire au risque de maladies chroniques : cancer, maladies
cardiovasculaires, maladies métaboliques (obésité, diabète, syndrome métabolique), ou à
certains biomarqueurs de l’obésité, des maladies cardiovasculaires, de l’inflammation ou de
l’agrégation plaquettaire (344). Une association inverse entre un profil de consommation
alimentaire « sain » et la mortalité toutes causes et le risque de maladies cardiovasculaires a
été reporté dans la plupart des études longitudinales, mais l’amplitude de la réduction de
risque était parfois modeste et atténuée par l’ajustement sur les facteurs de confusion (344).
Toutefois, un profil de consommation alimentaire « sain », caractérisé par une consommation
élevée de fruits, légumes et légumes secs et souvent par une consommation élevée de céréales
complètes, a été associé dans de nombreuses études longitudinales à une diminution du risque
de mortalité cardiovasculaire (370, 371) et de mortalité toutes causes (372-376) après 10 à 20
ans de suivi chez des sujets âgés entre 30 et 70 ans à l’inclusion. Dans la Framingham
Nutrition Study, les cinq clusters de consommation alimentaire identifés étaient différemment
associés au profil de facteurs de risque cardiovasculaires de manière transversale et ces
associations étaient stables sur 8 ans (377). Un profil de consommation alimentaire riche en
fruits et légumes et/ou pauvre en viande a été associé dans des études cas-témoin et des études
prospectives à une diminution du risque de différents types de cancers, en particulier le cancer
colorectal (378, 379), mais aussi plus récemment le cancer de l’estomac (380) ou même le
cancer du sein (381), et un profil de consommation alimentaire de type occidental à une
augmentation du risque de certains cancers (382, 383). Toutefois, certaines études n’ont pas
montré d’association entre profils de consommation alimentaire et risque de cancer (384,
385).
Chez le sujet âgé, seules quelques études, la plupart transversales, ont associé des profils de
consommation alimentaire à différents états de santé (350, 352, 357, 359).

Très peu d’études se sont intéressées à la relation entre profils de consommation alimentaire
et cognition chez les sujets âgés (Tableau 11). Hormis une étude japonaise réalisée sur un très
petit effectif n’ayant pas montré d’association significative (386), seules deux études menées
sur une population suffisamment large et reportant l’utilisation de méthodes a posteriori pour
la caractérisation des profils ont associé, de manière transversale, des profils de
consommation alimentaire aux performances cognitives. Seule la première des deux études

99
était publiée au début de la thèse. Dans la Cardiovascular Health Study, les sujets du cluster
« riche en calories » montraient de moins bonnes performances cognitives globales, évaluées
par le MMSE, que ceux du cluster « sain » (352). Dans la Whitehall II Study (365),
l’augmentation du score de régime «sain » était associée à de meilleures performances à tous
les tests cognitifs (tests de mémoire, raisonnement, vocabulaire, fluence phonémique et
sémantique), et l’augmentation du score de régime « industriel » à de moins bonnes
performances. Cependant, l’ajustement sur le niveau d’études atténuait fortement ces
associations. Seules les associations protectrices entre le régime « sain » et les performances
aux tests de vocabulaire et de fluence verbale, et les associations délétères entre le régime
« industriel » et les performances aux tests de vocabulaire et de fluence phonémique restaient
statistiquement significatives. Auncune étude longitudinale n’a encore associé des profils de
consommation alimentaire caractérisés par des méthodes a posteriori au déclin cognitif ou au
risque de démence.

Deux études reportant l’utilisation de méthodes a priori ont associé des profils de
consommation alimentaire aux performances cognitives chez des sujets âgés. Dans l’étude de
Huijbregts et coll., le score HDI a été relié aux performances cognitives chez 1049 sujets issus
de 5 cohortes. Les performances cognitives étaient considérées comme altérées lorsque le
MMSE était inférieur ou égal à 23 (seuil indicateur d’un MCI). Une augmentation d’un point
de HDI était associée à une diminution de la probabilité de MCI de 15 à 20 % dans 4 cohortes
sur 5. Cependant, l’association protectrice entre HDI et probabilité de MCI n’était
statistiquement significative que dans une seule cohorte.
La seule étude longitudinale, menée dans la population new-yorkaise de l’étude WHICAP, a
associé le score MeDi à une diminution du risque de MA sur 4 ans de suivi (n=262 cas
incidents) après ajustement sur la cohorte, l’âge, le sexe, l’origine ethnique, le niveau
d’études, le statut ApoEε4, l’énergie totale ingérée, le tabagisme, le niveau de comorbidité et
l’Indice de Masse Corporelle (IMC) (277). Les sujets ayant un score MeDi élevé (MeDi 6-9,
troisième catégorie) présentaient un risque de MA diminué de 40 % (HR=0,60, IC 95 %
0,42-0,87) et ceux ayant un score MeDi moyen (MeDi 4-5, seconde catégorie) un risque de
MA diminué de 15 % (HR=0,85, IC 95 % 0,63-1,16) par rapport aux sujets à score MeDi
faible (MeDi 1-3, première catégorie). Dans une étude cas-témoin nichée, les mêmes auteurs
ont suggéré que la relation entre régime méditerrnanéen et risque de MA n’était pas médiée
par un mécanisme vasculaire, puisque l’ajustement sur les antécédents d’AVC ou de maladies
cardiovasculaires, la présence de diabète, d’hypertension ou de dyslipidémie ne modifiait pas
l’association (387). Plus récemment, les mêmes auteurs montraient une association protectrice
entre adhérence au MeDi et risque de MCI après 4,5 ans de suivi en moyenne, et une

100
diminution du risque de conversion du stade MCI vers la MA (279). Dans la même étude,
l’association protectrice entre l’adhérence au régime méditerranéen et le risque de MA était
indépendante de l’association protectrice avec l’activité physique dans un très récent travail
(278).

Cependant, l’adhésion à un comportement alimentaire est indissociable du mode de vie.


Adopter un régime alimentaire dit « sain » s’accompagne souvent d’un mode de vie
globalement « sain », dans lequel plusieurs composantes sont suceptibles d’exercer un rôle
protecteur dans le vieillissement cérébral. La prise en compte des facteurs de confusion
potentiels est donc une étape importante dans l’étude épidémiologique de la relation entre
profils de consommation alimentaire et vieillissement cérébral.

101
Tableau 11 : Etudes épidémiologiques ayant relié des profils de consommation alimentaire aux performances cognitives, classées par
année de publication

Etude1 (pays, N Age Source et variables Méthode2 Résultats2 (profils) Relation avec les
1ier auteur, année) (années) nutritionnelles2 performances cognitives2
Echantillon de 104 103 - Rappel des 3 jours Analyse en  4 clusters :  Etude transversale
centenaires urbains (moyenne) clusters 1. légumes  Aucune association
à Tokyo (Japon, (k-means) 2. produits laitiers significative
Shimizu, 2003) 3. boissons entre les profils et la CDR
(386) 4. céréales
Cardiovascular 4610 ≥ 65 - Cartes alimentaires Analyse en  5 clusters :  Relation transversale
Health Study (fréquence) clusters 1. non sain (↑ avec les performances
(USA, Diehr, 2003) - 4 macronutriments (k-means) protéines et lipides, ↓ cognitives globales (MMSE) :
(352) (lipides, glucides, glucides et fibres) cluster « riche en calories »
protéines, fibres) + 2. riche en calories moins bonnes performances
Energie, 3. pauvre en calories que cluster « sain »
consommation en g 4. « Low 4 »
(↓calories, protéines,
glucides, fibres et
↑lipides) : ↑Alcool
5. sain (↑ fibres et
glucides, ↓ lipides)
Sujets issu de 3 1049 70-91 - Histoire alimentaire Score  HDI moyen :  Etude tranvsersale
pays (5 cohortes) hommes (range) - 9 groupes de d’adéquation aux 1.9 (Finlande Est), 2.1  Diminution de
de la Seven nutriments ou recommandations (Finlande Ouest), 2.5 prévalence des troubles
Countries Study d’aliments, nutr. de l’OMS (Pays-Bas), 3.4 (Italie, cognitifs (MMSE ≤ 23)
(Finlande, Italie, consommation pour la prévention Crevalcore), 4.1 associée à une augmentation
Pays-Bas, respectivement en g/j des maladies (Italie, Montegiorgio) du HDI dans 4 cohortes / 5,
Huijbregts, 1998) et en % d’énergie/j chroniques en mais une seule relation
(388) 1990 (HDI, range statistiquement significative
0-9) (Crevalcore)

102
Etude1 (pays, N Age Source et variables Méthode2 Résultats2 (profils) Relation avec les
1ier auteur, année) (années) nutritionnelles2 performances cognitives
WHICAP (USA, 2258 77,2 - FFQ Score  Dernier tertile  Etude longitudinale
Scarmeas, 2006) (moyenne) - 9 groupes de d’adéquation au de MeDi : 23 % des (durée moyenne de suivi : 4
(277) nutriments ou régime futurs MA (n=262) et ans)
d’aliments méditerranéen 26 % des non MA  Augmentation de
caractérisitques du traditionnel (n=1964) l’adhérence au régime
régime méditerranéen (MeDi, range 0-9), méditerranéen associée à une
traditionnel, divisé en tertiles diminution du risque de MA
consommation en g/j incidente (HR=0,60 (0,42 ;
0,87)) pour le 3ième tertile de
MeDi vs 1ier)
WHICAP (USA, 1984 76,3 idem idem  Dernier tertile  Etude transversale,
Scarmeas, 2006) (moyenne) de MeDi : 16 % des cas-témoin nichée
(387) déments (n=194) et 27  Augmentation de
% des non MA l’adhérence au régime
(n=1790) méditerranéen associée à une
diminution du risque de MA
(HR=0,32 (0,17 ; 0,59)) pour
le 3ième tertile de MeDi vs 1ier)
 Ajustement sur les
variables cardiovasculaires ne
modifie pas l’association

103
Etude1 (pays, N Age Source et variables Méthode2 Résultats2 (profils) Relation avec les
1ier auteur, année) (années) nutritionnelles2 performances cognitives
WHICAP (USA, 1875 76,9 idem idem  moyenne  Etude longitudinale
Scarmeas, 2009) (moyenne) de score MeDi : 4,31 (durée moyenne : 4,5 ans)
(279) chez futurs MCI  Augmentation de
(n=432), 4,37 chez l’adhérence au régime
normaux (n=1393) méditerranéen associée à une
diminution du risque de MCI
(HR=0,72 (0,52 ; 1,00)) pour
le 3ième tertile de MeDi vs 1ier)
 Augmentation de
l’adhérence au régime
méditerranéen associée à une
diminution du risque de
conversion de MCI vers la
MA (HR=0,52 (0,30 ; 0,91)
pour le 3ième tertile de MeDi vs
1ier)
WHICAP (USA, 1880 77,2 idem idem  ND  Etude longitudinale
Scarmeas, 2009) (moyenne) (durée moyenne : 5,4 ans)
(278)  Augmentation de
l’adhérence au régime
méditerranéen associée à une
diminution du risque de MA
(HR=0,60 (0,42 ; 0,87)) pour
le 3ième tertile de MeDi vs 1ier)
indépendamment de l’effet
« protecteur » de l’activité
physique (HR=0,67 (0,47 ;
0,95) pour une activité
physique importante vs
absence)

104
Etude1 (pays, N Age Source et variables Méthode2 Résultats2 (profils) Relation avec les
1ier auteur, année) (années) nutritionnelles2 performances cognitives
Whitehall II study 4693 60,7-61,3 - FFQ ACP  2 facteurs :  Etude transversale
(Grande-Bretagne, (moyenne) - 37 groupes 1. Régime sain (↑  Relation entre score
Akbaraly, 2009) d’aliments, légumes, pois, fruits, associé au facteur 2 (régime
(365) consommation en poisson) industriel) et troubles
g/jour 2. Régime industriel cognitifs ; relation inverse
(↑ desserts, biscuits, entre score associé au facteur
bonbons, préparations 1 (régime sain) et troubles
carnées industrielles, cognitifs
fritures, tartes,  Les relations
margarines, céréales ne sont plus significatives
raffinées, produits après ajustement sur le niveau
laitiers entiers) d’études
1
WHICAP: Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project.
2
FFQ : food frequency questionnaire ; CDR: Clinical Dementia Rating Scale; OMS : Organisation Mondiale pour la Santé; HDI: healthy diet indicator; ND: non disponible.

105
1.5 Facteurs d’ajustement, de confusion ou d’interaction
majeurs dans la relation entre exposition nutritionnelle et
vieillissement cérébral

Un facteur de confusion est un facteur lié à la fois à l’exposition et au risque de maladie et ne


se trouvant pas sur le chemin causal de leur relation. Tout facteur lié à la fois à l’exposition
nutritionnelle et au risque de démence est donc un potentiel facteur de confusion dans la
relation entre nutrition et risque de démence. Un facteur d’interaction est un facteur qui
modifie l’effet du facteur d’exposition sur le risque de maladie, de sorte que l’intensité de la
relation diffère selon les strates du facteur d’interaction. Tout facteur lié à la fois à
l’exposition nutritionnelle et au risque de démence est donc également un potentiel facteur
d’interaction dans la relation entre nutrition et risque de démence, dans la mesure où il existe
une plausibilité biologique ou clinique à ce que ce facteur soit modificateur d’effet. Il existe
également des facteurs, fortement associés à l’exposition ou à la maladie, qui ne sont pas des
facteurs de confusion dans la relation entre exposition et maladie, mais sur lesquels il
convient d’ajuster les analyses. C’est le cas par exemple, dans la relation entre nutrition et
démence, de l’allèle ApoEε4, très associé au risque de démence. Bien que l’allèle ApoEε4 ne
modifie probablement pas le comportement alimentaire des sujets, la prévalence de l’allèle ε4
dans le groupe exposé au facteur nutritionnel et dans le groupe non-exposé peut différer par
l’effet du hasard, ce qui entraînerait un biais de confusion. L’ajustement sur ce facteur permet
d’étudier la relation entre nutrition et risque de démence « toutes choses égales par ailleurs »
en ce qui concerne le génotype ApoE, c'est-à-dire en neutralisant l’influence de l’allèle
ApoEε4, facteur de risque majeur : on parle de facteur d’ajustement « forcé ». Enfin, un
facteur médiateur est un facteur situé sur le chemin causal de la relation entre le facteur
d’exposition et le risque de maladie. En épidémiologie nutritionnelle, il est fréquent de
procéder à un ajustement sur certains facteurs médiateurs, afin d’explorer, en neutralisant
l’influence de certains de ces facteurs, les potentiels mécanismes impliqués dans la relation
entre le facteur d’exposition nutritionnelle et la pathologie.
L’étude épidémiologique de la relation « spécifique » entre nutrition et vieillissement cérébral
nécessite donc d’étudier la possible influence de potentiels facteurs de confusion ou
d’interaction et, le cas échéant, de les prendre en compte respectivement par un ajustement ou
une stratification de l’analyse. Parce qu’ils sont souvent liés au mode de vie, les facteurs
environnementaux qui ont été associés au risque de démence ou de MA (17) sont pour la
plupart susceptibles d’être également liés à l’alimentation des individus. Payette et coll.

107
notaient qu’au cours du vieillissement, les pratiques alimentaires étaient influencées par de
nombreux facteurs incluant le sexe, l’âge, le niveau d’études et autres facteurs socio-
économiques, l’état de santé et les facteurs psycho-sociaux (389). Ainsi, comme dans le
domaine des maladies chroniques, l’épidémiologie nutritionnelle dans le domaine du
vieillissement doit faire face à de nombreux facteurs de confusion potentiels, génétiques ou
environnementaux. De plus, comme dans toute étude épidémiologique, un ajustement
systématique sur les facteurs fortement associés au risque de démence ou à l’occurrence de
troubles cognitifs est classiquement opéré afin d’imposer la comparabilité des groupes
d’exposition nutritionnelle sur ces facteurs. Enfin, l’ajustement sur certains facteurs
médiateurs pourra être réalisé, séquentiellement ou simultanément.

1.5.1 Facteurs génétiques : allèle ApoEε4

La possession d’au moins 1 allèle ε4 du gène de l’ApoE est le facteur de prédisposition


génétique le plus important de la forme sporadique de la MA, qui diminue l’âge de diagnostic
de la maladie (390). Les sujets hétérozygotes pour l’allèle ApoEε4 ont un risque de MA
multiplié par 3 à 4, et les sujets homozygotes par 10 à 12 (9). Environ 40 à 60 % des cas de
MA seraient porteurs de l’allèle ε4, soit une fréquence 2 à 3 fois plus importante que celle
observée dans la population générale (391). Les mécanismes par lesquels la protéine ApoE4
prédispose les sujets à la MA ne sont pas élucidés. Il semble que l’ApoE4 augmente
l’agrégation des peptides β-amyloïdes en stimulant le processus d’amyloïdogénèse, et
diminue sa clairance (35). Un lien entre le génotype ApoEε4 et la formation des
dégénérescences neurofibrillaires de protéine Tau a également été suggéré. Enfin, certains
travaux supportent l’hypothèse selon laquelle l’allèle ApoEε4 serait associé, en réponse à un
traumatisme ou à un processus dégénératif, à une déficience des mécanismes de réparation
mais aussi à une interférence avec les effets protecteurs associés à l’allèle ε3 (392).
Considérant l’importance de l’augmentation du risque de MA associée à la possession de
l’allèle ApoEε4, les études épidémiologiques sur le risque de MA ajustent toujours sur ce
facteur de susceptibilité génétique. En outre, dans la relation entre risque de MA et exposition
nutritionnelle, en particulier lipidique, le génotype ApoE pourrait être un facteur d’interaction
majeur. En effet, la protéine ApoE est initialement impliquée dans le transport et la libération
des lipides, notamment des triglycérides et du cholestérol, dans les tissus périphériques (393).
Elle fait partie de l’une des 5 grandes familles d’apolipoprotéines (A, B, C, D et E), protéines
plasmatiques ligands des lipides qui, combinées à du cholestérol libre ou estérifié, à des PL et
des triglycérides, forment les lipoprotéines (Figure 7). Les apolipoprotéines sont impliquées

108
dans le métabolisme des lipides via leur rôle structural au sein des lipoprotéines, leur rôle de
cofacteur enzymatique et de ligand pour les récepteurs des lipoprotéines (394). L’ApoE est
plus particulièrement impliquée dans la formation des VLDL et des chylomicrons. C’est aussi
le principal ligand des récepteurs des LDL dans les tissus périphériques, et de la Low density
lipoprotein-receptor-Related Protein (LRP) dans le système nerveux central. L’ApoE est la
principale apolipoprotéine du système nerveux central. Elle est majoritairement synthétisée
par les astrocytes dans des circonstances pathologiques, mais pourrait également, selon
certains travaux, être produite par les neurones hippocampiques et corticaux dans des
conditions physiologiques (395). Dans le cerveau, l’ApoE participe à la redistribution du
cholestérol et des triglycérides au cours du développement, après un traumatisme crânien ou
pour contribuer à la plasticité synaptique (396).
L’ApoE est une protéine polymorphe codée par 3 allèles communs, ε2, ε3 et ε4, présents sur
un seul locus du gène apoE situé sur le chromosome 19 et produisant 3 isoformes de la
protéine : ApoE2, ApoE3 et ApoE4. Ces 3 allèles conduisent à 6 phénotypes différents, 3
homozygotes (E4/4, E3/3 et E2/2) et 3 hétérozygotes (E4/3, E3/2, E4/2), conférant à la
protéine ApoE une structure, une fonction et un métabolisme très différents. Dans toutes les
populations, l’allèle ε3 est le plus fréquent (50 à 90 %), suivi de l’ε4 (5 à 35 %) et de l’ε2 (1 à
15%), de sorte que les phénotypes se classent du plus au moins fréquent comme suit : E3/3,
E4/3, E3/2, E4/4, E4/2 et E2/2. En Europe, il existe un gradient de fréquence de l’allèle ε4, les
pays du Nord de l’Europe montrant des fréquences plus élevées (environ 19% chez les
hollandais) que ceux du Sud de l’Europe (Italiens 10 %). Les japonais présentent une
fréquence de l’allèle ε4 comparable aux italiens et les nigérians une fréquence
particulièrement élevée (environ 30%) (394). Les Français de l’étude 3C présentaient une
fréquence de l’allèle ApoEε4 élevée, environ 20 % (228). De nombreuses études ont montré
qu’il existait des effets isoforme-spécifiques majeurs sur la variation des taux de lipides
plasmatiques (393), l’isoforme apoE3 étant associée aux fonctions « normales » de l’ApoE et
les isoformes apoE2 et apoE4 à des variations importantes, parfois pathologiques, des taux de
lipides et de lipoprotéines. Ainsi, l’allèle ε2 est associé à des taux augmentés d’ApoE et de
triglycérides mais des taux diminués de cholestérol et d’apoB (la protéine majeure des LDL,
VLDL et chylomicrons); à l’inverse, l’allèle ε4 est associé à des taux diminués d’ApoE mais
des taux augmentés d’ApoB et de cholestérol. La diminution du cholestérol induite par ε2 est
2 à 3 fois supérieure à l’augmentation du cholestérol induite par ε4 (394, 397). La relation
entre les polymorphismes du gène ApoE et l’occurrence de troubles associés à des
dyslipidémies comme l’hyperlipoprotéinémie de type III, les maladies coronariennes, les
AVC, les maladies artérielles périphériques, le diabète, a été étudiée dans de nombreux
travaux (394). Une méta-analyse a montré que l’allèle ε4 était associé à une augmentation du

109
risque de 40 % de maladies cardiovasculaires par rapport au génotype le plus commun ε3/3 et
aux sujets porteurs de l’ε2 (398).

De manière consistante avec son rôle dans le transport et le métabolisme des lipides, de
nombreux travaux ont montré que le génotype ApoE était susceptible de modifier l’évolution
des taux de lipides plasmatiques associée à un régime alimentaire, suggérant l’existence d’une
interaction gène-nutrition. Dans ces études, les sujets porteurs de l’ε4 montraient des
variations des taux plasmatiques de cholestérol d’une amplitude plus importante que les autres
sujets après modification d’apport en matières grasses et/ou en cholestérol dans le régime
(399, 400). Au moins deux études épidémiologiques ont suggéré un effet délétère d’un régime
riche en calories (259) ou en AGS (267) sur le risque de démence, mais uniquement chez les
ApoEε4+.
Le génotype ApoEε4 pourrait également modifier l’évolution des concentrations plasmatiques
d’AGPI n-3 à longue chaîne et de lipides en réponse à une supplémentation en huile de
poisson (168). Cependant, peu d’études biologiques se sont intéressées à l’interaction entre
AGPI n-3 à longue chaîne et génotype ApoEε4 sur le métabolisme des lipides. Un essai
randomisé en double aveugle a montré que chez des sujets à phénotype de lipoprotéines
athérogénique (caractérisé par une hypertriglycéridémie modérée, un taux d’HDL bas et un
taux de particules LDL petites à faible densité élevé), une supplémentation en huile de
poisson entraînait une diminution des triglycérides et une augmentation non significative du
LDL cholestérol par rapport au groupe placebo. En revanche, chez les sujets porteurs de
l’ApoEε4 en particulier, les auteurs observaient une augmentation significative du LDL
cholestérol de 26 %, suggérant que la supplémentation en huile de poisson induisait une
évolution du taux de lipides plasmatiques vers un profil plus athérogénique chez ces sujets
(401). Il s’agit de la seule étude publiée sur l’exploration de l’interaction gène-nutriment entre
ApoEε4 et AGPI n-3 à longue chaîne, qui nécessite de fait d’autres investigations.

110
1.5.2 Facteurs socio-démographiques

1.5.2.1 Age

L’âge est le principal facteur de risque de démence. Moins de 1 % des sujets de 60 à 64 ans
sont atteints de la MA, contre 25 % ou plus après 85 ans (7), selon les études (Figure 15). Les
chiffres varient parfois fortement entre les études en raison de problèmes méthodologiques
liés à l’identification et à la validation des cas de MA, notamment des cas légers à modérés.

Figure 15 : Prévalence des démences chez les hommes et chez les femmes1

1
Tiré de l’expertise collective Inserm 2007 : Maladie d’Alzheimer. Enjeux scientifiques, médicaux et sociétaux
(16). Données de la méta-analyse Eurodem (402), données initiales et du suivi à 10 ans de la cohorte PAQUID
(5, 403).

L’âge influence également le comportement alimentaire. Au cours du vieillissement, une


réduction physiologique de l’appétit et de la prise alimentaire est observée, conduisant parfois
à une anorexie pathologique et une sous-nutrition (404). La diminution de la prise alimentaire
liée à l’âge pourrait être due à une diminution de la sensation de faim liée à la baisse des
besoins énergétiques au repos, ou à la mise en œuvre plus rapide des signaux de la satiété
associés à la réduction de la relaxation du fundus de l’estomac. Plusieurs autres facteurs

111
pourraient être impliqués : agueusie, hyposialie, polymédication, facteurs psychosociaux
(isolement, veuvage…) (405). Dans l’étude 3C, les sujets les plus âgés (≥ 85 ans)
consommaient moins régulièrement de la viande, du poisson, des céréales, des crudités et des
légumes secs que les sujets les plus jeunes (< 75 ans) (406). L’âge, premier facteur de risque
de la démence et facteur de risque de mal-nutrition ou de dénutrition, est donc un facteur de
confusion potentiel dans la relation entre nutrition et vieillissement cérébral.

1.5.2.2 Sexe

Une plus grande prévalence de la démence chez les femmes a été reportée dans la majorité
des études épidémiologiques (16). Ce résultat pourrait être imputé à une durée de maladie
plus longue chez les femmes liée à leur survie plus longue (407) et donc attribué à un biais de
survie sélective. Les études d’incidence sont plus divergentes, bien que deux méta-analyses
aient reporté une incidence plus élevée chez les femmes (408, 409), ce qui ne semble pas être
lié à la différence de niveau d’études entre les hommes et les femmes (410).
De plus, les hommes et les femmes n’adoptent pas le même comportement alimentaire. Le
sexe est l’un des déterminants individuels du choix alimentaire, y compris chez les sujets âgés
(389). Dans l’étude 3C, les femmes âgées de 65 ans et plus consommaient des fruits et
légumes plus régulièrement que les hommes et moins souvent des boissons alcoolisées (406).
Plusieurs études ont caractérisé des profils de consommation alimentaire différents chez les
hommes et chez les femmes (353, 356, 364, 367). Le sexe, à la fois lié au risque de démence
et déterminant majeur des choix alimentaires, est donc un facteur de confusion potentiel dans
la relation entre nutrition et vieillissement cérébral.

1.5.2.3 Niveau d’études et revenu

Un niveau d’études élevé a souvent été associé à un risque diminué de démence ou de MA


(18). Une revue systématique de la littérature des études ayant relié le niveau d’études au
risque de démence incidente reportait, malgré une hétérogénéité significative, un OR poolé
sur 15 études égal à 0,53 (IC 95 % 0,45; 0,62) (411). Selon certains travaux, cette relation
serait indépendante de la catégorie socio-professionnelle (412) ou du niveau de revenus (413).
L’hypothèse avancée est que les sujets de haut niveau d’études seraient dotés d’une plus
grande capacité de réserve cérébrale associée à la stimulation de mécanismes de
compensation cognitive, leur permettant d’avoir de meilleurs résultats aux tests

112
neuropsychologiques que les sujets à plus faible niveau d’étude. A fardeau lésionnel
équivalent, les sujets à faible niveau d’études seraient donc repérés plus facilement et plus tôt
que les sujets de haut niveau d’études, qui devraient accumuler une plus grande quantité de
lésions que les sujets à faible niveau d’études pour exprimer les symptômes cognitifs. En
revanche, après le diagnostic de MA, un niveau d’études élevé pourrait être associé à un
déclin cognitif plus rapide (414).

Le niveau d’études et le niveau de revenu, principaux indicateurs du statut socio-économique,


sont des déterminants universels des choix alimentaires. Des études ont relié une
consommation élevée de fruits et légumes à un statut socio-économique élevé (415-417) et
d’autres au fait de résider dans un quartier défavorisé (418). En Grande-Bretagne, les sujets de
plus faible statut socio-économique, issus de l’enquête nationale de santé menée en 1994,
étaient plus forts consommateurs de lait, viande, graisses, sucres, pommes de terre et céréales
et très faibles consommateurs de fruits, légumes et aliments riches en fibres (419). Dans la
Dutch National Food Consumption Survey, les adultes à niveau socio-économique élevé
présentaient un comportement alimentaire plus proche des recommandations nutritionnelles
(consommation élevée de fruits et légumes, fromage) que les sujets à faible niveau socio-
économique (consommation élevée de pommes de terre, viande, graisses ajoutées et café), ce
qui était stable au cours de 3 enquêtes alimentaires sur une période de 10 ans (420). Dans
l’étude 3C, la proportion de consommateurs réguliers de poisson, fruits et légumes mais aussi
la quantité d’alcool consommée augmentait avec le niveau d’éducation (406). L’association
entre le niveau de revenus et la probabilité d’être un consommateur régulier de poisson était
indépendante de l’âge, du sexe et du niveau d’études (219).
Chez les sujets âgés, plusieurs études ont relié des profils de consommation alimentaire
« sains » à un niveau d’étude élevé (356, 364, 366) ou à un risque de pauvreté plus faible
(359). Ces résultats s’expliquent en partie par le coût des aliments de haute qualité
nutritionnelle. Dans l’Enquête Individuelle et Nationale sur les Consommations Alimentaires
(INCA) française, le coût des aliments ajusté sur l’énergie totale était directement corrélé à
leur qualité nutritionnelle évaluée par le Mean Adequacy Ratio (MAR) (estimation de la
qualité nutritionnelle, calculé à partir de 23 nutriments) (421).
Dans la Whitehall II, le niveau d’études était le principal facteur de confusion de la relation
entre profils de consommation alimentaire et cognition. L’ajustement sur le niveau d’études
atténuait considérablement les associations, positives pour le profil « sain », et négatives pour
le profil « industriel », avec les performances cognitives (365).

113
1.5.2.4 Situation familiale

L’isolement est l’un des facteurs de risque psychosociaux majeurs de la démence, alors qu’à
l’inverse, la richesse du réseau social et des activités de loisirs auraient des effets protecteurs
(17). La situation familiale est un indicateur de la richesse du réseau social qui a été associé à
des effets protecteurs sur la démence. Dans l’étude PAQUID, les sujets n’ayant jamais été
mariés avaient un risque de MA multiplié par 2,5 par rapport aux sujets mariés ou vivant en
cohabitation, à 5 ans de suivi (422).
Les études ayant caractérisé des profils de consommation alimentaire chez les sujets âgés ont
parfois reporté des associations entre comportement alimentaire et situation familiale. Les
sujets seuls, séparés ou divorcés ont été associés au profil « petits mangeurs » (355, 406) et
les sujets mariés à un profil « sain » (355) ou « gourmand » (355), mais aussi, dans une étude,
à un profil « non sain » (352). Dans l’étude 3C, les faibles consommateurs de poisson (< 1
fois par semaine) étaient plus souvent veufs, seuls ou séparés que les autres. Etre marié était
associé à une probabilité multipliée par 1,8 d’être un consommateur régulier de poisson par
rapport aux sujets seuls, veufs ou séparés, après ajustement sur l’âge, le sexe et le niveau
d’études (219). Le statut marital, potentiellement protecteur du risque de démence et
influençant probablement les choix alimentaires, est donc susceptible d’être facteur de
confusion dans la relation entre nutrition et vieillissement cérébral.

1.5.3 Facteurs associés au mode de vie

1.5.3.1 Tabagisme

Le tabagisme a été associé dans plusieurs études longitudinales à un risque augmenté de


démence (423), avec, dans certaines d’entre elles, une relation dose-effet (424). En outre, le
tabagisme est un facteur de mode de vie associé au comportement alimentaire. Les fumeurs
mangent probablement moins et aussi peut être des aliments de moins bonne qualité
nutritionnelle que les non fumeurs. Pourtant, dans l’étude SENECA les « petits mangeurs »
étaient plus souvent des non fumeurs n’ayant jamais fumé, et les fumeurs actuels étaient plus
fréquents parmi les « buveurs de lait » (355). Les fumeurs adoptaient plutôt le régime
« traditionnel » chez les hommes ou « mixte » chez les femmes dans une étude menée en
Grande Bretagne (356), le régime « alcool » à Boston ou dans la Framingham Heart Study
(354, 357), le régime « non sain » ou « low 4 » (consommation élevée d’alcool) dans la

114
Cardiovascular Health Study (352), le régime « lait » ou « bonbons » dans une population
hispanique du Massachussets (359).

1.5.3.2 Alcool

Une consommation modérée d’alcool (3 à 4 verres par jour) a été associée à une diminution
du risque de démence ou de déclin cognitif, avec toutefois des résultats inconstants (425).
Bien qu’aucune étude n’ait clairement établi un rôle protecteur spécifique d’un type de
boisson alcoolisée, les consommateurs français sont majoritairement des consommateurs de
vin, riches en polyphénols à activité anti-oxydante qui pourraient être impliqués dans cette
association protectrice.
Quelques études récentes menées chez l’homme ont en outre suggéré l’existence
d’interactions complexes entre la consommation d’alcool et le métabolisme des acides gras.
La consommation d’alcool pourrait, à des doses modérées, stimuler l’anabolisme des AGPI,
contribuant ainsi à l’augmentation de leur concentration plasmatique, mais à haute dose
stimuler leur catabolisme et favoriser la diminution de leur concentration (426). D’autres
composés du vin, en particulier les polyphénols, seraient également susceptibles d’interagir
avec le métabolisme des lipides, en particulier en inhibant leur oxydation.
Une consommation modérée d’alcool a été associée à une augmentation de la proportion en
AGPI à longue chaîne dans le plasma ou la membrane des GR dans la Lyon Diet Heart Study
(427), et ce indépendamment de l’apport alimentaire en AGPI n-3. Dans cette étude où
l’alcool provenait principalement de vin, l’augmentation de l’apport alimentaire en éthanol du
premier au quatrième quartile de consommation, dans le groupe à faible apport alimentaire en
précurseur n-3 ALA, était associée à une augmentation de la proportion plasmatique d’EPA
de 50 % et de DHA de 21 %, assorties d’une diminution de la proportion du précurseur n-6
(LA). De manière similaire dans l’étude IMMIDIET (Dietary Habit Profile in European
Communities with Different Risk of Myocardial Infarction: the Impact of Migration as a
Model of gene-Environment Interaction) menée chez 1604 adultes en Italie, France et
Belgique, la consommation d’alcool était significativement corrélée aux proportions d’EPA,
de DHA et d’EPA+DHA mesurées dans le plasma et aux proportions d’EPA et d’EPA+DHA
mesurées dans la membrane des GR chez les femmes, et uniquement aux proportions d’EPA
chez les hommes. De plus ces associations étaient observées uniquement chez les buveurs de
vin après ajustement sur la concentration d’alcool, pas chez les buveurs de bière ou d’alcool
fort, suggérant un possible rôle des composés du vin autres que l’alcool, comme les
polyphénols (428). En revanche, une très large étude écologique menée sur plus de 3000

115
sujets issus de 16 centres de l’EPIC suggérait que la consommation d’alcool n’était qu’un
modeste déterminant de la proportion plasmatique des AGPI n-3, principalement déterminée
par les habitudes alimentaires et le mode de vie de la région d’habitation (130). Une
corrélation significative entre la consommation d’alcool et la consommation de poisson ainsi
que l’EPA plasmatique était toutefois observée, mais pas entre consommation d’alcool et
DHA, ce qui pourrait éventuellement suggérer que l’alcool favorise la péroxydation du DHA
ou sa rétroconversion en EPA (426).

1.5.3.3 Activité physique

Le bénéfice du maintien d’une activité physique régulière pour la prévention des maladies
cardiovasculaires et du diabète a été prouvé par plusieurs essais cliniques (429). L’exercice
physique pourrait également prévenir du risque de démence, comme cela a été suggéré par
plusieurs études épidémiologiques longitudinales qui ont associé la pratique régulière d’une
activité physique à une diminution du risque de déclin cognitif (430, 431), de MA et de
démence (278, 432), uniquement chez les sujets non porteurs de l’ApoEε4 dans la
Cardiovascular Health Cognition Study (433). Cependant, une revue de la librairie Cochrane
publiée en 2008 concluait que les études d’intervention sur l’efficacité d’une augmentation de
l’activité physique en prévention secondaire, pour retarder le déclin cognitif chez des sujets
déments, étaient encore trop peu nombreuses pour conclure à un bénéfice signifiant (434).
Depuis, un récent essai clinique randomisé en prévention secondaire a montré, chez des sujets
à plainte cognitive, une amélioration modeste mais significative des performances cognitives
après 24 semaines de suivi d’un programme d’entraînement physique modéré à domicile (3
séances de 50 minutes par semaine ou 20 minutes par jour de marche ou autre activité
physique modérée), par rapport au groupe ayant reçu des soins courants (435). Cette
amélioration était maintenue 18 mois après le début de l’essai et était plus intense chez les
sujets non porteurs de l’ApoEε4. Les potentiels mécanismes impliqués dans les effets
protecteurs de l’activité physique sur les performances cognitives ne sont pas élucidés. Ils
incluent une possible médiation vasculaire par une amélioration de la perfusion cérébrale
(435). En outre, l’activité physique pourrait, comme l’entraînement cérébral, augmenter la
réserve cognitive en favorisant la plasticité cérébrale, la synaptogénèse et la neurogénèse
(436).
Comme les autres facteurs liés au mode de vie, l’activité physique est étroitement liée à
l’alimentation. Les sujets pratiquant une activité physique régulière adoptent également le
plus souvent un régime alimentaire plus « sain » que les sujets sédentaires, y compris chez les

116
sujets âgés. Dans la Cardiovascular Health Study, les sujets du cluster « non sain » et « low
4 » présentaient plus fréquemment un mode de vie sédentaire que les autres (352) et dans la
Geisinger rural Aging Study, l’adhérence au profil « prudent » était associée à un meilleur
score d’activité physique que le profil « occidental » (361). De manière comparable dans le
projet EPIC-Elderly mené dans une population européenne, l’adhérence au profil
« alimentation végétale » était positivement associée à l’intensité d’activité physique durant
les loisirs (366). Cependant, dans l’étude SENECA, la proportion de sujets pratiquant une
activité sportive régulière n’était pas significativement différente entre les clusters de
consommation alimentaire (355) tout comme dans la Framingham Heart Study où le score
d’activité physique ne différait pas entre les profils (357). Scarmeas et coll. publiaient
récemment que l’activité physique et l’adhérence au régime méditerranéen étaient
indépendemment inversement associés au risque de MA, suggérant que l’activité physique
n’était pas un facteur de confusion dans la relation entre nutrition et vieillissement cérébral
pathologique (278).

1.5.4 Facteurs de risque vasculaires

Le rôle des facteurs de risque vasculaire –hypertension artérielle (HTA), surpoids et obésité,
dyslipidémies, diabète- dans le vieillissement cérébral a été très largement étudié. Les facteurs
de risque vasculaires définissent en partie l’état nutritionnel, facteur médiateur de
l’alimentation sur l’état de santé. L’état nutritionnel, résultant d’une alchimie complexe entre
les apports nutritionnels, le passé nutritionnel et les dépenses énergétiques, est modulé par le
régime alimentaire mais également par de multiples facteurs de santé, y compris par les
modifications physiologiques observées au cours du vieillissement. Les facteurs de risque
vasculaires sont donc susceptibles soit d’être des médiateurs, soit de confondre la relation
entre nutrition et vieillissement cérébral.

1.5.4.1 HTA

La relation délétère entre HTA et risque de démence ou de déclin cognitif semble dépendre de
l’âge auquel l’HTA est observée, probablement parce que l’âge d’apparition détermine la
durée d’exposition à l’HTA, elle-même conditionnant l’étendue des lésions d’athérosclérose
cérébrale. De plus, l’athérosclérose pourrait être impliquée dans la progression et/ou dans
l’expression clinique de la démence, vasculaire mais aussi de type Alzheimer (437). Presque

117
toutes les études épidémiologiques ont reporté une association délétère entre la pression
artérielle mesurée à la période midlife et le risque de démence ou le déclin cognitif en fin de
vie, alors que les études sur la relation entre HTA en fin de vie et risque de démence ou déclin
cognitif sont plus divergentes (437). Dans la French Epidemiology of Vascular Aging Study,
les sujets présentant une HTA persistante et non traitée présentaient le déclin cognitif le plus
élevé après 4 ans de suivi (438). Concernant la démence, une augmentation du risque a été
reportée, mais pas toujours, chez les sujets présentant une pression systolique très élevée mais
aussi, de manière plus constante dans les études, chez les sujets présentant une pression
diastolique basse. Ce dernier résultat a été attribué à une possible hypoperfusion secondaire à
l’athérosclérose sévère observée chez les sujets âgés. Les études d’intervention sur le rôle
préventif des traitements antihypertenseurs dans la démence ou le déclin cognitif post-AVC
n’ont pas encore permis de démontrer clairement leur efficacité.
L’HTA est très liée à une consommation excessive de sel et d’alcool et est associée à
l’obésité. Aux Etats-Unis, l’étude DASH, essai clinique randomisé, a démontré l’effet anti-
hypertenseur d’un régime riche en fruits et légumes et produits laitiers allégés avec faible
apport en matières grasses en particulier saturées, par rapport à un régime contrôle
« américain typique » (330, 336) (voir paragraphe 1.4.1.1). Si l’HTA, potentiellement induite
par un déséquilibre alimentaire et augmentant le risque de troubles cognitifs, est susceptible
de médier la relation entre nutrition et vieillissement cérébral, elle peut jouer un rôle
confondant. En effet, les patients hypertendus sont soumis à des recommandations
nutritionnelles qui induisent une modification du comportement alimentaire après le
diagnostic.

1.5.4.2 Taux d’adiposité

La relation entre le taux d’adiposité et le risque de démence est complexe et nécessite une
approche dite « vie entière » (439). En effet, au cours de la vie, il existe probablement des
périodes critiques au cours desquelles les facteurs de risque ou de prévention ont plus ou
moins d’effet sur le risque de démence ou de MA.
L’adiposité, définie comme la quantité corporelle de tissu adipeux, est un continuum pour
lequel il n’existe pas de seuil pertinent cliniquement établi (440). Diverses mesures
approchées de l’adiposité ont été utilisées dans les études épidémiologiques, parmi lesquelles
les mesures anthropomorphiques sont les plus courantes car les plus simples à mettre en
oeuvre. Elles incluent l’IMC, égal ou poids divisé par la taille élevée au carré, et le tour de
taille. L’IMC n’est pas une mesure parfaite du taux d’adiposité, car il est influencé par

118
l’origine ethnique et l’âge. Le ratio tour de taille / tour de hanche, ou le tour de taille seul,
sont des mesures de la distribution de la masse grasse, respectivement viscérale et sous-
cutanée (439).
Un IMC élevé à la moitié de la vie a été associé à un risque augmenté de démence en fin de
vie (441-443). Par contre, l’impact de l’IMC en fin de vie reste controversé, une seule étude
reportant un risque accru de démence associé aux IMC les plus élevés (444), et davantage
d’études, y compris l’étude PAQUID, reportant au contraire un sur-risque de démence chez
les sujets à faible IMC (445-447) ou chez ceux ayant observé une perte de poids importante
précédant le diagnostic (448-450). Ces résultats divergents en fonction de la période de
mesure de l’adiposité pourraient être liés à la nature de la MA, dont le processus
physiopathologique est susceptible de débuter plusieurs dizaines d’années avant l’apparition
des symptômes (451). Ainsi, un taux d’adiposité élevé en milieu de vie, observé à une période
située en amont du processus neuropathologique de la démence, pourrait précipiter
l’apparition des troubles cognitifs par médiation vasculaire, ou par les effets délétères de
composés bioactifs sécrétés par le tissu adipeux (leptines, adipocytokines, insuline) (439). Par
contre, la relation observée entre IMC faible en fin de vie et risque augmenté de démence
pourrait signer un déclin d’IMC accéléré dans les proches années précédant le diagnostic de
démence, en conséquence du processus pathologique sous-jacent.
Peu d’études ont analysé l’association entre des mesures directes de la masse graisseuse et le
risque de démence ou de déclin cognitif. Cependant, la plupart étaient menées sur de petits
effectifs, selon un design transversal, et rapportaient l’utilisation de méthodes difficilement
comparables (439). Une étude récente réalisée sur un large effectif a confirmé la complexité
des relations liant surpoids ou obésité au risque de démence, montrant une tendance à des
effets « protecteurs » sur le déclin cognitif de la masse grasse mesurée en fin de vie chez les
femmes, et à des effets « délétères » chez les hommes (452). Dans cette étude, les masses
grasses totale et sous-cutanée étaient les plus forts prédicteurs du risque de démence chez les
hommes, contrairement aux résultats des précédentes études qui avaient plutôt suggéré un
effet délétère de la graisse viscérale évaluée en milieu de vie sur les performances cognitives
12 ans après (453) ou le risque de démence 30 ans plus tard (454). Dans l’étude 3C, un tour
de taille élevé mesuré chez les sujets âgés de 65 ans et plus était associé à une diminution du
risque de MA dans les 4 années suivantes (455).

119
1.5.4.3 Dyslipidémies

Un taux de cholestérol élevé pourrait être facteur de risque de démence ou de MA. En effet,
des études suggèrent que la physiopathologie de la MA est liée au métabolisme du
cholestérol. Le cholestérol altère la dégradation de l’APP qui joue un rôle central dans la
physiopathologie de la MA (456). De plus, la dysplipidémie, caractérisée par une élévation
des taux circulants de triglycérides et/ou de cholestérol, est associée aux pathologies
cérébrovasculaires, qui pourraient être des facteurs de risque de MA. Enfin, le métabolisme
du cholestérol est lié au gène ApoE, l’allèle ε4 étant le principal facteur de susceptibilité
génétique de la MA, et il existe une augmentation par palier, en fonction de la possession des
allèles ε2, ε3, ε4, des taux plasmatiques de cholestérol total et LDL (457). Des taux diminué
d’apolipoprotéine A-I et des taux augmentés de lipoprotéine (a) chez les patients souffrant de
démence ont été rapportés dans certaines études (458). Le traitement par statines,
médicaments hypolipémiants, a été associé à une diminution de la prévalence de la MA, à une
diminution de la concentration de cholestérol cérébral et à une inhibition de l’amyloïdogénèse
(457).
Cependant, les études ayant relié les dyslipidémies ou la prise de traitements hypolipémiants
au risque de démence ont montré des résultats inconstants, majoritairement négatifs (457,
459). En particulier, l’association entre les dyslipidémies après 60 ans, proches de l’apparition
des troubles cognitifs, et le risque de démence ou de MA n’est pas claire. Une association
entre des taux plasmatiques élevés de cholestérol LDL et un risque augmenté de démence
vasculaire a été rapportée (458), mais aucune association n’a été trouvée entre les taux de
lipides plasmatiques (cholestérol total, HDL, LDL, triglycérides) ou la prise de médicaments
hypolipémiants et le risque de MA (458), de MCI (460), ou le déclin cognitif (461). Le seul
essai clinique randomisé sur l’efficacité d’une statine en traitement de la MA légère à
modérée a montré des résultats négatifs (462). L’étude CAIDE a suggéré l’existence d’une
relation bidirectionnelle entre l’évolution du taux de cholestérol au cours de la vie et les
performances cognitives en fin de vie. Un taux de cholestérol total élevé à la période midlife a
été associé à une augmentation du risque de démence 21 ans plus tard. Cependant, chez les
patients qui devenaient MCI ou déments par rapport aux contrôles, une diminution plus rapide
des taux de cholestérol entre la période midlife et l’évaluation cognitive était observée (463),
de sorte que les taux de cholestérol étaient comparables entre les groupes en fin de vie. Cette
diminution franche des taux plasmatiques de cholestérol à partir de la période midlife chez les
futurs déments a été interprétée comme résultant des modifications physiopathologiques
infracliniques. La Rotterdam Study reportait une association entre consommation de

120
cholestérol total et risque de démence à 2 ans de suivi (214) non confirmée au suivi 6 ans
(222). L’hypertriglycéridémie a également été impliquée dans le risque de démence, en
particulier de type vasculaire (455, 464). C’est également un des composants du syndrome
métabolique, qui a été associé à une augmentation du déclin cognitif (465) et du risque de
démence vasculaire (455).
En outre il est maintenant établi que les AGPI n-3 modifient le profil lipidique en exerçant des
effets hypotriglycéridémiants (168). En revanche, ils ont peu d’effet sur les taux de
cholestérol LDL ou HDL (166), si ce n’est une augmentation modérée des LDL et une
diminution des VLDL (171). La relation entre AGPI n-3 et risque de démence ou de déclin
cognitif pourrait donc être médiée par un effet hypotriglycéridémiant des AGPI n-3. L’étude
de la relation spécifique entre AGPI n-3 et démence ou déclin nécessite donc de procéder à
un ajustement sur le taux de triglycérides circulants, qui se justifie d’autant plus lorsque
l’exposition aux acides gras est estimée par mesure biologique. Lorsque les mesures
biologiques des acides gras dans les compartiments plasmatiques ou dans les tissus sont
exprimées en concentration, ce qui ne concerne pas la majorité des études, elles dépendent
alors étroitement des concentrations des différentes classes de lipides, triglycérides, HDL,
LDL qui varient avec l’âge, l’état de jeûne, la présence ou non d’une dyslipidémie. Les
mesures biologiques des acides gras exprimées en proportion des acides gras totaux sont
beaucoup moins sensibles aux variations de ces paramètres (466) et sont donc privilégiées
dans les études. Néanmoins, dans ce cas, le fait que les mesures biologiques des acides gras
ne reflètent pas une « quantité » d’acide gras mais une « proportion » conditionne grandement
l’interprétation relative des mesures des différents acides gras entre eux. Des apports plus
élevés d’un acide gras peuvent impacter sur la proportion d’un autre acide gras sans que pour
autant son apport alimentaire n’ait été modifié (129). Le dénominateur, égal à la quantité
totale d’acides gras, a toute son importance dans l’interprétation. Le taux de triglycérides,
principales molécules support des acides gras, est une mesure approchée de la concentration
d’acides gras totaux. L’ajustement sur la concentration de triglycérides plasmatiques permet
donc de prendre en compte un effet « quantité » de corps lipidiques qui pourrait confondre les
associations observées.
L’hypertriglycéridémie pourrait également être un facteur modificateur d’effet des AGPI n-3
sur les mécanismes physiopathologiques impliqués dans le veillissement cérébral, comme
suggéré par une étude reportant une association protectrice entre AGPI n-3 plasmatiques et
déclin cognitif aux tests de fluence verbale, uniquement chez les sujets dyslipidémiques (245).
Cependant, au-delà de cette relation mise en évidence dans une analyse post-hoc au cours de
laquelle de multiples tests ont été réalisés, peu d’arguments biologiques justifient de tester
l’interaction entre AGPI n-3 et triglycéridémie sur le risque de démence ou le déclin cognitif.

121
1.5.4.4 Diabète

Une majorité d’études épidémiologiques longitudinales a montré une association délétère


entre diabète et risque de démence, vasculaire mais aussi de type Alzheimer (467). Deux
études ont trouvé une modulation d’effet par l’allèle ApoEε4, les sujets diabétiques et
porteurs de l’ApoEε4 montrant un risque de démence deux fois supérieur aux sujets
diabétiques mais non porteurs de l’ApoEε4 (468, 469). Les mécanismes mis en jeu dans
l’association délétère entre diabète et risque de démence impliquent probablement la micro et
macro-angiopathie associées au diabète. L’hyperinsulinémie engendrée par
l’insulinorésistance observée dans le diabète de type II pourrait également être en cause,
puisqu’elle a été associée à une augmentation du risque de MA, y compris chez les non
diabétiques (470). Cet effet serait en partie imputable à une médiation vasculaire puisque
l’insuline possède des propriétés vaso-actives qui favorisent l’occurrence d’AVC. Des effets
directs de l’insuline dans le cerveau, très riche en récepteurs à l’insuline notamment dans
l’hippocampe et le cortex, sont également probables. L’insuline franchit la barrière hémato-
méningée et module notamment l’homéostasie énergétique, la prise alimentaire mais aussi la
mémoire et l’apprentissage (471). De plus, une modification des récepteurs à l’insuline a été
observée dans le cerveau de patients MA autopsiés par rapport à des sujets contrôles de même
âge (472). Enfin, l’altération de l’homéostasie de l’insuline serait impliquée dans le
métabolisme de la protéine amyloïde. L’insulinorésistance est associée à une
hyperinsulinémie périphérique et à une diminution du transport de l’insuline à travers la
barrière hémato-méningée, induisant une diminution de la concentration intra-cérébrale de
l’insuline. Une diminution du signal intra-cérébral d’insuline a été associée à une
augmentation de la production d’Aβ et de la phosphorylation de Tau chez les souris et, chez
l’homme, une injection intra-veineuse d’insuline a été associée à une augmentation des
niveaux d’Aβ42 dans le LCR. Enfin, l’insuline semble inhiber la clairance extracellulaire des
plaques amyloïdes par compétition avec l’insulin-degrading enzyme, et une diminution de
l’expression de cette enzyme a été trouvée dans l’hippocampe de sujets MA par rapport aux
sujets contrôles, en particulier chez les sujets porteurs de l’ApoEε4 (473, 474).
Selon l’Association Américaine de Cardiologie, la mutation des profils alimentaires vers une
alimentation à densité nutritionnelle plus pauvre et plus riche en énergie dans les pays
industrialisés est probablement en partie responsable de l’augmentation de l’incidence des
maladies chroniques : maladies cardiovasculaires, obésité et diabète, au cours du siècle
dernier (20). Les facteurs nutritionnels impliqués dans les troubles métaboliques tels que le
diabète de type II et l’insulinorésistance sont encore l’objet de controverses, mais les
hypothèses portent sur les glucides simples et en particulier le fructose, présent en grande
122
quantité dans l’alimentation industrialisée et induisant une hypertriglycéridémie conduisant à
l’insulinorésistance (475, 476). Cependant, l’Association Américaine de Diabétologie ne
propose, pour la prévention du diabète de type II, aucune recommandation spécifique
concernant la consommation de glucides simples ou sur des profils de consommation
alimentaire particuliers, invitant uniquement à maintenir une prise de poids modérée en
intervenant sur la consommation d’énergie et de matières grasses et en pratiquant une activité
physique régulière. Récemment, l’adhérence à un profil de consommation caractérisé par une
consommation élevée de fruits, légumes et de produits laitiers allégés en matières grasses, qui
avait montré auparavant des effets anti-hypertenseurs, était associée à une diminution de
l’incidence du diabète de type II (477). D’autres études ont suggéré une relation entre
l’adhérence à certains profils de consommation alimentaire et le risque de diabète (478-480).
Le diabète, engendré par un déséquilibre nutritionnel et facteur de risque de démence, pourrait
donc être un facteur médiateur dans la relation entre nutrition et vieillissement cérébral.
Comme l’HTA, le diabète est également un potentiel facteur de confusion, car les patients
diabétiques sont soumis à des recommandations nutritionnelles strictes qui modifient leur
comportement alimentaire (481). Dans les deux cas, médiation ou confusion, un ajustement
sur le diabète comme sur l’HTA est réalisé dans les études sur la relation entre nutrition et
cognition.

1.5.5 Dépression

Nous avons vu au chapitre 1.1.4 que la dépression était associée au déclin cognitif chez le
sujet âgé. En outre, à la fin des années 1990, une étude écologique reportait que la prévalence
de la dépression, 50 fois plus faible dans certains pays, était fortement corrélée à la fréquence
de consommation de poisson (482). De manière consistante avec ces résultats, plusieurs
études transversales ont ensuite reporté une relation inverse entre la consommation de poisson
ou d’AGPI n-3 et la dépression (483), ce qui a été confirmé par des travaux récents (484,
485). Les taux de prévalence des troubles dépressifs majeurs et des troubles bipolaires au
Japon sont parmi les plus bas du monde (3 % et 1 % respectivement) (486) alors que l’index
Omega-3, défini par la somme de la proportion d’EPA et de DHA dans les GR et qui a été
validé comme un facteur de risque cardiovasculaire (487) y est parmi les plus élevés : 8,5 %
(EPA : 1,6 % et DHA : 6,8 %) (488). A l’inverse, aux Etats-Unis où le taux de prévalence de
troubles dépressifs majeurs et de troubles bipolaires sont parmi les plus hauts du monde (16,2
% et 4,4 % respectivement) (489), l’index Omega-3 est particulièrement faible : 4,9 % (EPA :
1,2 % et DHA : 3,7 %) (490). L’index Omega-3 reporté chez les sujets dépressifs est souvent
123
inférieur à 4 % (102). En accord avec ces observations, plusieurs études cas-témoins ont
observé, chez les sujets déprimés, des taux sanguins diminués d’AGPI n-3 totaux et d’EPA ou
un ratio AA / DHA ou n-6 / n-3 totaux augmenté (491-494), parfois, comme dans la
Rotterdam Study, chez le sujet âgé (495). Certaines études ont montré que la diminution des
taux sanguins en AGPI n-3 ou en EPA était associée à l’intensité des troubles de l’humeur,
suggérant que les AGPI n-3 étaient étroitement liés à l’état dépressif (496, 497). Cependant,
d’autres études n’ont pas montré cette association (498, 499). Seules trois études
longitudinales ont été publiées et montrent des résultats divergents. Dans l’étude française
SU.VI.MAX, une consommation élevée de poisson et d’AGPI n-3 était associée à une
diminution du risque de dépression récurrente après 8 ans de suivi chez les non fumeurs
(500), mais aucune association n’était mise en évidence avec les taux plasmatiques d’AGPI n-
3 (501). Une étude finlandaise n’a pas trouvé d’association entre la consommation de poisson
ou d’AGPI n-3 et le risque ultérieur de dépression majeure (502).
Plusieurs études d’intervention, mais pas toutes, ont suggéré un effet antidépresseur des AGPI
n-3. Bien qu’une grande hétérogénéité entre les études soit observée, trois méta-analyses
récentes ont conclu à un effet antidépresseur significatif des AGPI n-3 à longue chaîne.
L’efficacité de l’EPA ressortait supérieure à celle du DHA dans l’une d’entre elles (503), en
accord avec les études d’observation (504, 505). Une méta-analyse conduite par l’Association
Américaine de Psychiatrie a conclu à une efficacité antidépressante de l’EPA+DHA à la dose
de 1 g/j (504), en accord avec la dose quotidienne recommandée par l’Association Américaine
de Cardiologie pour la prévention des maladies cardiovasculaires. Dans les recommandations
révisées de l’Association Canadienne de Psychiatrie pour le traitement des troubles dépressifs
majeurs chez l’adulte, Ravindran et coll. concluaient à un niveau 1 de preuve scientifique (au
moins 2 essais cliniques randomisés menés avec un échantillon suffisant vs placebo et/ou une
méta-analyse présentant un intervalle de confiance étroit) de l’efficacité des AGPI n-3 en
adjonction au traitement antidépresseur classique (506). McNamara et coll. analysaient
récemment les données des essais contrôlés randomisés et concluaient qu’indépendamment de
la dose, un ratio EPA / DHA de 2:1 était associé à une réduction significative des symptômes
dépressifs dans les études, ce qui n’était pas le cas pour un ratio EPA / DHA inférieur (102).
Toutefois, les études les plus récentes montrent des résultats inconstants (253, 507-512). Chez
des sujets souffrant de MA légère à modérée, aucune activité antidépressante n’a été trouvée
dans un récent essai de supplémentation en EPA+DHA (OmegAD) (190).
Différents mécanismes physiopathologiques, pour certains similaires à ceux suggérés dans la
relation entre AGPI n-3 et démence, ont été invoqués pour expliquer la relation entre statut en
AGPI n-3 et dépression (483). Les AGPI n-3 ont été impliqués dans la modulation des taux de
neurotransmetteurs et le métabolisme des monoamines (513). En particulier, une diminution

124
de la concentration en dopamine dans le cortex frontal a été observée, et un régime carencé en
AGPI n-3 chez la souris a été associé à une augmentation de 50 % de la densité en récepteurs
de la sérotonine dans le cortex frontal (514). Chez l’homme, une concentration plasmatique
élevée en DHA a été associée à une augmentation de la concentration d’un marqueur du
turnover de la sérotonine dans le LCR (515). L’hypothèse d’une médiation anti-inflammatoire
via la production d’eicosanoïdes à activité anti-inflammatoire dérivés de l’EPA et du DHA,
modulant la production d’eicosanoïdes pro-inflammatoires dérivés de l’AA, a également été
investiguée (513). Les métabolites de l’AA étant impliqués dans les voies de signalisation
dopaminergique et sérotoninergique (503), cette hypothèse rejoint donc la précédente, via une
inhibition de la synthèse des eicosanoïdes dérivés de l’AA (par EPA et DHA) ou par une
inhibition de la recapture de l’AA (par l’EPA seul). Un autre mécanisme impliquerait une
restauration de la régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien par les AGPI n-3
qui a été évoquée dans le chapitre précédent. Quelques études suggèrent en effet que les AGPI
n-3 pourraient exercer une activité anti-stress et hypocortisolémiante. Chez le rat, 1 semaine
de supplémentation en DHA a été associée à une diminution de la réponse comportementale
au stress (516). Chez l’homme, une étude observationnelle sur 21 sujets ayant commis des
violences domestiques a montré que le DHA diminuait le corticotropin-releasing factor
(CRF), premier médiateur impliqué dans l’activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-
surrénalien (517). Une petite étude randomisée (n=15) évaluant l’effet de 4 semaines de
supplémentation en huile de poisson sur la réponse endocrine et inflammatoire induite par
injection intra-veineuse d’une endotoxine (vs placebo) a montré une diminution des taux
plasmatiques de cortisol dans le groupe supplémenté (518). Les AGPI n-3 pourraient donc
diminuer la réponse neuro-endocrine associée à des sources variées de stress (519). Enfin, le
rôle fonctionnel du DHA dans les membranes cellulaires a été, comme dans la démence, mis
en cause, en particulier ses propriétés de fluidification des membranes neuronales qui ont été
montrées par IRM dans les troubles bipolaires (520).

S’il existe des arguments biologiques et épidémiologiques suggérant que les AGPI n-3
pourraient diminuer les symptômes dépressifs, la dépression induit aussi une modification du
comportement alimentaire. La perte d’appétit est un symptôme classique de la dépression
(521). En outre, des études chez l’animal et chez l’homme ont suggéré que le stress et la
dépression étaient associées à des « envies de sucré » (522) et que la consommation chronique
de sucre réduisait la libération de cortisol induite par le stress (523). Une récente étude menée
chez plus de 4500 femmes adultes a montré que l’intensité des symptômes dépressifs était
positivement corrélée à la consommation d’aliments sucrés à haute densité énergétique (524).

125
Chez des sujets âgés chinois, la dépression a été associée à une consommation plus élevée
d’AGS, de cholestérol et d’alcool (525) et à une consommation diminuée de lipides, vitamine
A, B2, B3, C, fibre et légumes (526). Chez des sujets institutionnalisés atteints de MA, les
patients présentant des symptômes neuropsychiatriques (agitation, irritabilité) montraient une
modification des choix alimentaires vers des aliments plus riches en glucides et moins riches
en protéines (527).

Il existe donc de nombreux facteurs d’ajustement, de confusion et d’interactions potentiels,


génétiques ou environnementaux, à prendre en compte dans l’étude épidémiologique de la
relation entre nutrition et vieillissement cérébral. Ces facteurs sont résumés Figure 16.

Figure 16 : Facteurs d’ajustement (« forcés » ou médiateurs), de confusion et


d’interaction potentiels dans l’étude épidémiologique de la relation entre nutrition et
vieillissement cérébral

126
1.6 Objectifs spécifiques de la thèse

Le caractère multifactoriel du modèle étiologique de la démence, la multiplicité des aliments


ou nutriments potentiellement impliqués dans le vieillissement cérébral et les interactions
complexes susceptibles d’exister entre les composés nutritionnels font du modèle d’évaluation
des facteurs de risque nutritionnels du vieillissement cérébral un modèle particulièrement
complexe. L’exploration de la relation entre nutrition et vieillissement cérébral normal ou
pathologique nécessite donc de mettre en œuvre deux stratégies de recherche
complémentaires. La mise en œuvre d’une approche par profils de consommation alimentaire
permet à la fois de déterminer, par des méthodes exploratoires, s’il existe des groupes de
sujets présentant un comportement alimentaire associé au vieillissement cérébral dans la
population des sujets âgés et d’étudier, par des méthodes exploratoires ou confirmatoires, les
effets d’une combinaison de composés nutritionnels sur la cognition ou le risque de démence.
En complément, la mise en œuvre d’une approche par nutriment isolé permet d’identifier des
relations spécifiques en caractérisant des nutriments fortement associés au risque de démence
ou à un déclin cognitif accéléré, de manière à confirmer des associations suggérées dans des
études fondamentales ou animales, à générer de nouvelles hypothèses, ou à expliquer les
associations observées avec une approche globale du régime alimentaire.

1.6.1 Bilan de l’état des connaissances et questions sans réponse à


l’origine de la thèse

Plusieurs études ont caractérisé des profils de consommation alimentaire chez le sujet âgé,
mais très peu se sont intéressées à relier ces profils aux performances cognitives. La seule
étude publiée au début de la thèse ayant identifié des profils de consommation alimentaires
chez le sujet âgé par des méthodes exploratoires et analysé leur relation avec la cognition
présentait des limites : les profils étaient caractérisés à partir de données de consommation de
nutriments, et étaient corrélés à une seule mesure des performances cognitives (352). Afin de
déterminer s’il existe dans la population des sujets âgés des comportements alimentaires
associés au vieillissement cérébral, il manquait donc d’études caractérisant des profils
alimentaires chez le sujet âgé par des méthodes exploratoires et reliant ces profils aux
performances cognitives.
L’étude de la relation entre profils de consommation alimentaire caractérisés par méthodes
confirmatoires et risque de démence a été dominée jusqu’alors par la mise en évidence d’une

127
relation protectrice entre adhérence au score MeDi et risque de MA ou déclin cognitif (387).
Cependant, cette étude a été menée dans une population non méditerranéenne, principalement
hispanique ou noire, ce qui limite la généralisation des résultats, car la distribution du score
MeDi est fortement dépendante des habitudes alimentaires de la population étudiée. Avant de
recommander à des groupes de sujets « à risque » de démence l’adhérence à un régime de
type méditerranéen pour prévenir le déclin cognitif lié à l’âge ou la MA, il est nécessaire de
reproduire ces résultats dans une population différente, en particulier une population du bassin
méditerranéen.
Enfin, au sein du régime alimentaire, l’une des familles de nutriments clés pour la prévention
du vieillissement cérébral pourrait être la famille des AGPI n-3, en particulier les AGPI n-3 à
longue chaîne. Si les études épidémiologiques suggèrent de manière relativement consistante
une relation protectrice entre consommation de poisson ou d’AGPI n-3 et risque de démence
ou déclin cognitif, le statut biologique en AGPI n-3, qui offre l’avantage de s’affranchir des
différences inter-individuelles de biodisponibilité, n’est pas corrélé dans toutes les études au
déclin cognitif ultérieur ou au risque de démence. Ce manque de convergence des résultats
des études longitudinales ayant évalué la relation entre le statut biologique en AGPI n-3 et le
vieillissement cérébral pourrait être lié à plusieurs facteurs. D’abord, il pourrait résulter du
trop faible nombre d’études sur le risque de démence, avec seulement deux études publiées
dont une seule menée selon un design de cohorte (233, 235). Ensuite, il pourrait être dû au
manque d’études ayant différencié l’EPA et le DHA, avec seulement une étude étant parvenue
à montrer une relation significative de l’EPA et du DHA (244), et une seule étude ayant
montré une association spécifique avec le DHA (233). Enfin, la non-prise en compte de
certains facteurs de confusion ou d’interaction majeurs comme la possession de l’allèle
ApoEε4 ou la dépression pourrait masquer certaines associations dans les études.

1.6.2 Objectifs de la thèse

L’objectif principal de la thèse était d’étudier, selon une approche épidémiologique, la


relation entre nutrition et vieillissement cérébral, avec un intérêt plus particulier pour le rôle
des acides gras. Pour répondre à cette question, le premier travail a consisté à identifier des
combinaisons alimentaires associées à des propriétés favorables ou délétères pour la santé
mentale et à caractériser des groupes de sujets à risque nutritionnel pour la démence. Nous
avons donc identifié des profils de consommation alimentaire par des méthodes a posteriori
chez le sujet âgé et les avons associés à différents marqueurs de santé mentale (chapitre 3.1.1,
article 1).

128
Le second objectif de ce travail était d’étudier le rôle protecteur du régime méditerranéen dont
on pensait, a priori, qu’il était associé à des propriétés favorables sur le vieillissement
cérébral. Nous avons cherché à reproduire dans la population française les résultats de
Scarmeas et coll. qui avaient suggéré un rôle protecteur du régime méditerranéen sur le risque
de MA dans une population new-yorkaise (chapitre 2.1.1, article 2).
Enfin, le dernier objectif de ce travail était d’identifier des associations spécifiques entre
acides gras, en particulier AGPI n-3, et risque de démence (chapitre 3.2.1, article 3) ou déclin
cognitif (chapitre 2.1.1, article 4), en prenant en compte des facteurs de confusion ou
d’interaction majeurs, génétiques (ApoEε4) et psycho-sociaux (dépression).

129
2 MÉTHODES

2.1 Présentation de l’étude 3C et sujets étudiés dans la thèse

Ce travail a été réalisé au sein de l’échantillon bordelais de la cohorte 3C. L’objectif principal
de l’étude 3C était l’étude des facteurs de risque vasculaires de la démence, afin de définir des
groupes d’exposition aux facteurs vasculaires à risque élevé de démence qui pourraient être la
cible de stratégies de prévention (528). L’étude 3C a été menée dans 3 villes de France,
Bordeaux, Dijon et Montpellier, à partir de 1999. Les sujets habitant l’une de ces villes ou
leur proche banlieue, âgés de 65 ans ou plus et non institutionnalisés ont été sélectionnés par
tirage au sort sur les listes électorales (N=34922), puis contactés par courrier pour leur
proposer de participer à l’étude. Parmi les sujets tirés au sort, 76 % ont été contactés, dont 37
% ont accepté de participer en signant un consentement éclairé, et 9294 sujets ont été inclus.
Le protocole a été approuvé par le CCPPRB (Comité Consultatif de Protection des Personnes
qui se prêtent à une Recherche Biomédicale) du Kremlin-Bicêtre. Après l’inclusion en 1999-
2001, deux visites de suivi ont été réalisées : une visite à 2 ans (S2), initiée en 2001-2002, et
une seconde à 4 ans (S4), initiée en 2003-2004. Le suivi de la cohorte a été complété par une
visite à 7 ans (S7) en 2006-2007 (Figure 17).
Dans ce travail de thèse, les données des sujets du centre bordelais de l’étude 3C (n=2104)
exclusivement ont été analysées, car ce centre a été l’objet d’un volet nutritionnel approfondi
incluant un dosage des acides gras, de la vitamine E, de la vitamine A et du malonaldéhyde
(MDA) plasmatiques à l’inclusion, ainsi qu’un FFQ et un rappel des 24h à S2. Le FFQ a été
répété à chaque suivi, mais seul le FFQ à S2 a été exploité dans ces travaux.

2.2 Recueil des données

2.2.1 A l’inclusion

A Bordeaux, le premier entretien, qui comportait un questionnaire général et des tests


cognitifs, était réalisé à domicile, puis les participants étaient invités, s’ils le pouvaient, à se
rendre au centre d’examen (véhicule spécialisé) pour les examens médicaux ultérieurs.

131
2.2.1.1 Données générales, psychologiques et cognitives

Les données générales ont été recueillies par un questionnaire standardisé, commun aux 3
centres, au cours d’un entretien personnel réalisé par des psychologues ou des infirmières
formées au préalable. Les caractéristiques socio-démographiques des sujets ont été recueillies
(âge, sexe, niveau d’études, revenu, catégorie socio-professionnelle, situation familiale et
mode de vie, expositions professionnelles) ainsi que le type et la fréquence habituelle de
consommation de boissons alcoolisées et de tabac. Un auto-questionnaire recueillant les
activités de loisirs, les caractéristiques liées au sommeil et les antécédents personnels ou
familiaux de maladies cardiovasculaires ou de démence, venait compléter ces informations.
Au cours du même entretien, les psychologues évaluaient les performances cognitives et
l’intensité des troubles dépressifs par une batterie de tests neuropsychologiques et des échelles
de symptomatologie dépressive, ainsi que l’incapacité fonctionnelle par des échelles
spécifiques. Suite aux examens cognitifs à l’inclusion, tous les sujets ont été évalués par un
neurologue à Bordeaux.

2.2.1.2 Données médicales

Les données médicales ont été recueillies au centre d’examen du CHU de Bordeaux. Les
antécédents de maladies cardiovasculaires et de facteurs de risque vasculaires (hypertension,
hypercholestérolémie, diabète, AVC, angine de poitrine, infarctus du myocarde, artérite,
chirurgie cardiaque et vasculaire) ont été répertoriés. Les antécédents de maladie de Parkinson
ont été relevés et un screening des sujets suspects de maladie de Parkinson à l’inclusion
réalisé par un bref questionnaire, complété par des tests cliniques. Le neurologue posait le
diagnostic définitif. Les médicaments consommés au cours du dernier mois ont été répertoriés
et codés selon la classification Française WHO ATC (World Health Organization Anatomical
Therapeutic Chemical classification system) (http://www.theriaque.org). La prise de
traitements hormonaux substitutifs chez les femmes a fait l’objet d’une investigation
approfondie (durée et âge de début du traitement, anamnèse et commémoratifs des
évènements cliniques gynécologiques).

132
2.2.1.3 Mesures et données biologiques

Les mesures suivantes ont été réalisées à l’inclusion : pression artérielle systolique et
diastolique, poids, taille, circonférence du bras, du mollet et du crâne. Une banque biologique
(sérum, plasma et ADN, conservés à -80°C) a été réalisée chez 1881 sujets bordelais (89.4 %)
qui ont accepté le prélèvement sanguin. Les mesures de glycémie, cholestérolémie
(cholestérol total, HDL, LDL) et triglycéridémie ainsi que le génotypage ApoE ont été
centralisés. Un examen ultrasononore des artères carotides a été proposé aux participants de
moins de 85 ans à l’inclusion. Enfin, une étude IRM a été incluse dans l’étude 3C chez 700
sujets bordelais de moins de 80 ans à l’inclusion et répétée chez 398 sujets à S4.

2.2.2 Au cours des suivis

La visite médicale, l’examen neuropsychologique et l’évaluation de l’état fonctionnel ont été


réalisés à chaque visite de suivi (Figure 17). Seuls les sujets cliniquement suspects de
démence étaient vus par un neurologue au cours des suivis. Les évènements principaux
recueillis au cours des suivis étaient : la démence, les AVC, l’infarctus du myocarde,
l’incapacité, le placement en institution et le décès.

Figure 17 : Organisation du recueil des données dans l'étude 3C

133
2.3 Données nutritionnelles

2.3.1 Données de consommation alimentaire

2.3.1.1 Fréquence de consommation alimentaire

Fréquentiel de consommation alimentaire

Parmi les 2104 sujets inclus à Bordeaux en 1999-2000 dans l’étude 3C, 1811 ont accepté le
suivi à S2 (86 %). Un FFQ a été enregistré chez 1796 d’entre eux au premier suivi (S2) en
2001-2002 par des diététiciens ayant préalablement reçu une formation collective pour le
recueil de données alimentaire chez les sujets âgés, de manière à favoriser un recueil
standardisé des données. Le FFQ de l’étude 3C, adapté du FFQ à l’inclusion de l’étude
SU.VI.MAX (SUpplémentation en VItamines et Minéraux Anti-oXydants) (529), évaluait la
fréquence habituelle de consommation des aliments et boissons les plus courants consommés
au cours des 3 repas principaux (au réveil / petit déjeuner, au cours du repas du midi et du
repas du soir) et 3 encas par jour (entre le petit déjeuner et le repas de midi, entre le repas de
midi et le repas du soir, après le repas du soir ou la nuit) par des items à 11 classes (moins
d’une fois par mois; 1 fois par mois; 2 fois par mois; 3 fois par mois; 1 fois par semaine; 2
fois par semaine; 3 fois par semaine; 4 fois par semaine; 5 fois par semaine; 6 fois par
semaine; 7 fois par semaine) (Tableau 12) (Annexe 2). En outre, les consommations
habituelles de différents composés alimentaires étaient recueillies par des items généraux à 4
classes (toujours; le plus souvent; rarement; jamais) : lait (entier, demi-écrémé ou écrémé),
divers produits laitiers et mayonnaise, vinaigrette, chocolat, confiture, chewing-gum, soda
(normaux ou allégés), bière et apéritifs (normaux ou sans alcool), matières grasses utilisées
pour la cuisson (beurres, margarines, graisse de canard ou d’oie, huiles d’arachide, tournesol,
olive, maïs, soja, colza, mélangée) ou pour l’assaisonnement des crudités et légumes (huiles)
ou en accompagnement sur les tartines (beurres, margarines, pâtes à tartiner), conserves et
surgelés, ajout de sucre ou d’édulcorant dans les boissons chaudes, ajout de sel aux aliments.
Le fichier de données contenait 304 variables alimentaires parmi lesquelles ont été retenues
211 variables à 11 classes pour l’analyse multidimensionnelle. Les items à 11 classes suivants
ont été exclus des analyses : types d’eaux, chicorée, soda light, édulcorants, conserves et
surgelés dont la consommation habituelle été déjà évaluée par les autres items alimentaires.
Les questions générales n’ont pas été exploitées dans les analyses multidimensionnelles per se

135
car elles ne pouvaient pas donner lieu à une transformation en données quantitatives, mais
elles ont été utilisées dans les analyses descriptives ultérieures.

Tableau 12 : Items alimentaires à 11 classes du fréquentiel alimentaire de l’échantillon


bordelais de l’étude 3C en 2001-2002 (S2)

Période de la journée Items alimentaires à 11 classes


Au réveil / petit déjeuner - Fréquence du petit déjeuner
- Café nature, café au lait, thé, thé au lait, chicorée, chocolat, lait
nature ou avec céréales, jus de fruit (frais ou pur jus), soda, soda
allégé, eau du robinet, eau minérale, vin, bière, bière sans alcool,
cidre
- Pain, biscottes, beurre, margarine, confiture, croissanterie ou
viennoiserie, céréales, biscuits secs, gâteaux, yaourts ou fromages
blancs, fromage, fruits, œufs, jambon, sucre (dans boisson),
édulcorants, compote
Repas de midi - Fréquence du déjeuner
- Crudités, charcuterie, salade, soupe, sandwichs, œufs, viande
(bœuf, veau agneau, porc), volaille, poisson, crustacés ou fruits de
mer, pâtes, riz, légumes cuits, pommes de terre, légumes secs,
yaourts, fromage, fruits, pain, beurre (hors cuisson), margarine
(hors cuisson), tartes salées-quiches-pizzas, compote
- Eau du robinet, eau minérale, vin, bière, bière sans alcool, cidre,
soda, soda allégé, apéritif, digestif, café, thé, lait, jus de fruit
(frais ou pur jus)
Repas du soir Idem « Repas de midi »
Entre le petit déjeuner et - Pain, biscottes, beurre, margarine, confiture ou miel,
le repas de midi croissanterie ou viennoiserie, céréales, biscuits secs, biscuits
confiturés, biscuits chocolatés, gâteaux, yaourts ou fromages
blancs, fromage, fruits, œufs, jambon ou autres charcuteries, sucre
(dans boisson), édulcorants, bonbons-chocolat-barres chocolatées,
compote
- Café nature, café au lait, thé nature, thé au lait, chicorée-tisane,
chocolat, lait nature ou avec céréales, soupe, jus de fruit (frais ou
pur jus), soda, soda allégé, eau du robinet, eau minérale, vin,
bière, bière sans alcool, cidre, alcool fort
Entre le repas de midi et Idem « Entre le petit déjeuner et le repas de midi »
le repas du soir
Après le repas du soir ou Idem « Entre le petit déjeuner et le repas de midi »
la nuit

Recodage des données de fréquence de consommation alimentaire

Afin de rendre possible la création des groupes d’aliments et la mise en œuvre d’analyses
multidimensionnelles, les données de fréquence de consommation alimentaire, qualitatives à
11 classes, ont été recodées en variables quantitatives, en exprimant la fréquence de
consommation en nombre de portions par semaine (Tableau 13).
136
Tableau 13 : Recodage des données qualitatives initiales du fréquentiel alimentaire de
l’échantillon bordelais de l’étude 3C, 2001-2002 (S2) en données quantitatives

Jamais ou Nombre de fois Nombre de fois par semaine


moins d’une par mois
fois par mois
Aliment X  1 2 3 1 2 3 4 5 6 7
re-codage
(nombre de
0 0.25 0.5 0.75 1 2 3 4 5 6 7
portions
/ sem)

Analyse et gestion des données manquantes

Le regroupement des données de consommation alimentaire en groupes d’aliments, réalisé par


addition des variables quantitatives de consommation de chaque aliment exprimée en nombre
de portions par semaine, n’était possible qu’en l’absence de données manquantes. En effet, en
présence d’une ou plusieurs données manquantes pour un sujet, l’information entière était
perdue pour le sujet, à moins d’attribuer arbitrairement une valeur « 0 » à la variable
concernée, ce qui ne correspondait probablement pas à la réalité. L’analyse de la fréquence
des données manquantes et de leur éventuelle association avec les données socio-
démographiques ou avec les données cognitives permettant de décider du mode de traitement
des données manquantes était donc un préalable indispensable à l’analyse. En présence d’une
proportion « raisonnable » de sujets présentant des données manquantes (moins de 5 % de
l’effectif total par exemple), les sujets avec données manquantes sont souvent exclus de
l’analyse, mais cette démarche est susceptible d’introduire un biais d’information si ces sujets
sont particuliers du fait de leur exposition ou de la pathologie étudiée.
Parmi les 1796 bordelais ayant complété le FFQ à S2, 85,1 % ne présentaient aucune donnée
manquante pour les items alimentaires à 11 classes, 11,3 % présentaient une donnée
manquante et 3,6 % présentaient 2 données manquantes ou plus (Tableau 14). Les sujets
présentant des données manquantes étaient plus âgés, plus souvent seuls, de plus faible niveau
d’études et de revenus que les sujets sans donnée manquante. Ils obtenaient un score moyen
au MMSE 0,5 à 0,6 points inférieur aux sujets sans donnée manquante en moyenne : le fait de
ne pas répondre à un ou plusieurs items était donc lié aux performances cognitives.
Les 66 sujets (3,6 % de l’échantillon) avec 2 données manquantes ou plus parmi les 304 items
alimentaires du FFQ ont été exclus des analyses. Les 202 sujets avec 1 donnée manquante,
qui représentaient une proportion trop importante de l’échantillon pour être exclus (11,3 %),
ont été conservés, et leur donnée manquante a été imputée par imputation multiple, en
137
fonction de l’âge et du sexe. L’imputation multiple a été réalisée par la librairie Multivariate
Imputation by Chained Equations (MICE V1.0) du logiciel R (version 2.4.1, http://www.r-
project.org) (530). Les techniques d’imputation multiple utilisent une approche par régression
multivariée séquentielle. La procédure d’imputation multiple de la librairie « MICE » de R
opère par itérations. Pour la variable X, la procédure remplace d’abord chaque donnée
manquante par tirage au sort à partir de sa distribution observée : chaque valeur manquante est
remplacée par une valeur mesurée. Puis à partir des données complétées obtenues par tirage
au sort, la régression de X par toutes les autres variables (les autres variables alimentaires,
l’âge et le sexe) est estimée. Les écart-types des coefficients de régression associés à chaque
covariable, et du résidu, traduisent la part d’aléa qui existe entre les variables. D’autres
coefficients et un autre résidu sont tirés au sort à partir des distributions estimées de ces
paramètres. Ces nouveaux coefficients permettent d’estimer, pour chaque individu ayant une
donnée manquante pour X, une nouvelle valeur pour la variable X. Ce processus est réalisé
pour chaque variable, puis à partir du nouveau jeu de données complété, renouvelé par une
nouvelle série de régressions. Cette étape est reproduite plusieurs fois jusqu’à stabilisation des
données manquantes et obtention d’un fichier de données imputées. L’ensemble de la
procédure est reproduit pour obtenir un nouveau jeu de données imputées, différent de celui
obtenu précédemment car issu d’un tirage au sort différent des coefficients. En réitérant le
processus, on obtient plusieurs jeux de données. Seul le premier fichier de données imputées
est en général utilisé lorsque l’on désire uniquement, comme dans ce travail, remplacer les
données manquantes du jeu de données initial par des valeurs analysables. Lorsque la variable
imputée n’est que la covariable d’une régression, les mutiples jeux de données sont utilisés
pour estimer un coefficient de régression tenant compte à la fois de la variance intrinsèque du
modèle et de la variabilité inter-imputations.

138
Tableau 14 : Nombre de données manquantes pour les items alimentaires à 11 classes du
fréquentiel alimentaire en fonction des variables socio-démographiques et des
performances cognitives globales dans l’échantillon bordelais de l’étude 3C, 2001-2002
(S2) (N=1796)

Nombre de données manquantes


P-value1
par sujet
0 1 ≥2
n 1528 202 66
Variables socio-démographiques
Sexe, Hommes (%) 37,8 35,2 30,3 0,37
Age (%)
[65-70[ ans 10,5 7,4 3,0
[70-80[ ans 64,0 57,9 50,0 <0,001
≥ 80 ans 25,5 34,7 47,0
Niveau d’études (%)
≤ étude primaires 33,2 44,5 41,5
1er cycle 27,6 22,5 24,6 0,04
2ème cycle 21,0 18,0 23,1
Etudes supérieures 18,2 15,0 10,8
Situation familiale (%)
Marié 55,6 52,5 43,1
Divorcé ou séparé 7,8 9,0 6,2 0,22
Veuf 29,6 31,0 35,4
Célibataire 6,6 6,0 7,7
Autre 0,4 1,5 0,6
Mode de vie (%) 0,05
Seul 39,5 40,0 55,4
En couple 56,2 53,0 41,5
Cohabitation 4,4 7,0 3,1
Revenu mensuel (euros) (%)
Refus de répondre ou ne sait pas 6,6 9,5 12,3
< 750 8,1 12,0 12,3 0,005
[750-1500[ 35,0 34,0 46,1
[1500-1750[ 24,0 18,5 6,2
≥ 1750 26,3 26,0 23,1
Variable cognitive
Score MMSE, moyenne (SD) 27,3 (2,5) 26,7 (2,8) 26,8 (2,9) 0,0042
1
Estimé par un test du χ2 ou un test exact de Fisher lorsque les effectifs attendus étaient ≤ 5 pour les variables
catégorielles, et par un test de Kruskall-Wallis pour le score au MMSE, variable continue.
2
Estimé chez 1773 sujets renseignés pour le MMSE.

Groupes d’aliments

Chez ces 1730 sujets, 20 groupes d’aliments définis selon des critères de similitude
nutritionnelle ont été constitués en additionnant les données de consommation des aliments
concernés exprimées en nombre de portions par semaine, intégralement renseignées après la
procédure d’imputation (Tableau 15). Les variables introduites dans les analyses

139
multidimensionnelles étaient donc 20 variables quantitatives définissant la consommation de
20 groupes d’aliments en nombre de portions par semaine. Les profils de consommation
alimentaire réalisés sur les groupes d’aliments étaient les variables explicatives d’intérêt
principal dans une partie de nos travaux.

Tableau 15 : Groupes d’aliments crées à partir des items alimentaires à 11 classes du


fréquentiel alimentaire, préalablement recodés en nombre de portions par semaine, dans
l’échantillon bordelais de l’étude 3C, 2001-2002 (S2) (N=1730)

Groupes d’aliments Items alimentaires constitutifs


Crudités - salade crudités (midi, soir), salade (midi, soir)
Légumes cuits légumes (midi, soir), soupe (midi, soir, 3 encas)
Pâtes pâtes (midi, soir)
Riz riz (midi, soir)
Pommes de terre pommes de terre (midi, soir)
Légumes secs légumes secs (midi, soir)
Fruits fruits, Compotes, jus de fruits (3 repas, 3 encas)
Oeuf oeufs (3 repas, 3 encas)
Volaille volaille (midi, soir)
Viande viande (midi, soir), jambon (matin, 3 encas)
Poisson - fruits de mer Poisson et fruits de mer (midi, soir)
Sandwich - pizza sandwichs, pizzas ou tartes salées ou quiches (midi, soir)
Charcuterie charcuterie (midi, soir)
Biscuits - gâteaux viennoiseries, biscuits secs, gâteaux (matin, 3 encas),
biscuits au chocolat, biscuits à la confiture (3 encas)
Bonbons - sucreries bonbons (3 encas), confiture (matin, 3 encas) soda, sucre
(3 repas, 3 encas)
Produits laitiers lait, fromage, yaourts (3 repas, 3 encas), boisson
chocolatée (matin, 3 encas)
Céréales - pain pain (3 repas, 3 encas), céréales prêtes à consommer
(matin, 3 encas)
Alcool1 verres de boissons alcoolisées (3 repas, 3 encas)
Café café (3 repas, 3 encas)
Thé thé (3 repas, 3 encas)
1
La variable « alcool » utilisée dans les analyses (nombre de verres d’alcool consommés par semaine) est issue
du questionnaire de l’inclusion de l’étude 3C.

2.3.1.2 Nutriments consommés au cours des 24h

Rappel des 24h

Un rappel des 24h a été réalisé chez 1786 sujets bordelais de l’étude 3C au cours de
l’entretien nutritionnel à S2. Les diététiciens ont enregistré tous les aliments et boissons
consommés dans les 24 heures précédant l’entretien, qui n’englobaient pas le week-end. Les

140
quantités d’aliments consommés ont été estimées au moyen d’un recueil de photographies
édité pour l’étude SU.VI.MAX (531), qui proposait 7 tailles de portions et leur équivalent en
poids pour 236 aliments et boissons. Une estimation de la quantité de nutriments consommés
a été obtenue grâce au logiciel BILNUT qui convertit les données de consommation
d’aliments en données de consommation de nutriments au moyen de tables françaises de
composition des aliments (532). Ces tables de composition ont été complétées par les données
de tables nutritionnelles éditées par Souci et coll. (533) et par Renaud et coll. (534), par la
base de données nutritionnelles du Ministère de l’Agriculture Américain et par les données de
composition des produits industriels lorsqu’ils étaient communiqués par le fabriquant. Les
données du rappel des 24h de l’échantillon bordelais de l’étude 3C ont été décrites
précédemment (107).
Dans ce travail, les données issues du rappel des 24h ont été utilisées en premier lieu pour
l’estimation de l’énergie totale quotidienne ingérée, variable d’ajustement dans les études
estimant l’exposition nutritionnelle par évaluation des consommations alimentaires (études
sur les profils de consommation). Les données de consommation en macro et micronutriments
ont également été utilisées pour une description fine des profils de consommation alimentaire
caractérisés par analyse en clusters sur les données de consommation alimentaire issues du
FFQ, ou pour le calcul du ratio AGM / AGS dans le régime méditerranéen.

2.3.2 Données biologiques

A l’inclusion, un dosage plasmatique des acides gras a été réalisé au laboratoire de biochimie
de l’hôpital Saint-André, CHU de Bordeaux, chez 1518 sujets bordelais de l’étude 3C qui ont
accepté la prise de sang (80.7 % des prélèvements sanguins effectués pour les autres dosages).
Le prélèvement a été réalisé à jeun sur tube hépariné. Après centrifugation, les lipides totaux
ont été séparés du plasma par un mélange d’hexane et d’isopropanol (3:2 en volume), puis
transformés en esters d’isopropyle pour analyse de leur composition par séparation en
chromatographie en phase gazeuse (535). Les pics ont été identifiés par comparaison avec des
esters d’acides gras de référence (Sigma Chemical Company, Lyon). L’aire sous la courbe a
été mesurée par un intégrateur automatique (DP700, Fisons Instruments, Arcueil), ce qui a
permis de déterminer la proportion de chaque acide gras au sein du pool total d’acides gras.
Le taux plasmatique de chaque acide gras était donc exprimé en pourcentage des acides gras
totaux. La concentration plasmatique de vitamine E a également été dosée à l’inclusion dans
le sous-échantillon bordelais de l’étude 3C. La triglycéridémie, la cholestérolémie et la
glycémie ont été dosées à jeun sur l’ensemble des sujets.

141
Les proportions d’acides gras plasmatiques, traitées comme des variables continues, étaient
les variables explicatives d’intérêt principal dans une partie des travaux de la thèse. Les
concentrations plasmatiques de vitamine E et la triglycéridémie étaient des variables
d’ajustement.

142
2.4 Données cognitives et psychologiques

2.4.1 Performances cognitives

Les performances cognitives ont été évaluées par les psychologues par une batterie de tests
neuropsychologiques qui couvrait plusieurs domaines cognitifs incluant la mémoire,
l’attention, le langage et les performances visuo-spatiales (Tableau 16).
Le déclin cognitif étant le principal signe clinique du vieillissement cérébral, les performances
cognitives sont des variables à expliquer essentielles dans la modélisation de la relation entre
facteurs d’exposition (facteurs nutritionnels dans notre travail) et vieillissement cérébral. Les
performances cognitives ont été analysées de façon transversale, à l’inclusion, ou de façon
longitudinale, en étudiant leur évolution temporelle au cours des 4 examens
neuropsychologiques (S0, S2, S4 et S7).
Nous avons utilisé les performances cognitives réalisées à chaque temps de suivi aux 4 tests
évaluant les principaux domaines cognitifs touchés au cours du vieillissement cérébral : le
MMSE (536), évaluant les fonctions cognitives globales, le test de rétention visuelle de
Benton (Benton Visual Retention Test (BVRT)) (537), évaluant la mémoire de travail visuelle
immédiate, le Set Test d’Isaacs (Isaacs’ Set Test (IST)) (538), évaluant la fluence verbale, le
Trail Making Test (parties A et B) (TMT-A et TMT-B) (539), évaluant les fonctions
exécutives. Le test de Grober et Buschke ou Free and cued Selective Reminding Test
(FCSRT) (540), évaluant la mémoire épisodique, a également été utilisé dans une des études
(article 2).

143
Tableau 16 : Tests cognitifs aux différents suivis dans l'échantillon bordelais de l'étude
3C

Tests cognitifs S0 S2 S4 S7
Test de l’horloge
MMSE
BVRT
TMT
IST 15s
IST 30s
IST 60s
Test des similitudes
5 mots de Dubois
FCSRT
NART
Test de génération de concept
BVRT : Benton Visual Retention Test ; FCSRT: Free and cued Selective reminding Test ; IST : Isaacs’ Set Test
; MMSE : Mini-Mental State Examination ; NART : National Adult Reading Test ; TMT : Trail Making Test.

Tous les sujets Sujets vus par le neurologue uniquement Non passé

MMSE

Le MMSE est un test de mémoire globale, qui évalue l’orientation dans le temps et dans
l’espace, l’enregistrement et la mémoire, l’attention et la concentration, la praxie, les
capacités de construction et de langage (Annexe 3). C’est le test le plus utilisé en clinique. Il
possède une bonne sensibilité et spécificité pour discriminer une démence modérée d’un sujet
normal, mais sa capacité à détecter des changements cognitifs est limitée aux bas niveaux de
cognition, par effet « plafond » (287). Le MMSE ne permet donc pas de détecter ou monitorer
avec une bonne sensibilité les sujets à troubles cognitifs légers ou les démences débutantes.
Le score au MMSE, égal à la somme des scores obtenus aux 30 items, se distribue en théorie
de 30 (performances normales) à 0 (performances très altérées).

144
BVRT

La forme multi-choix du BVRT évalue la mémoire visuelle immédiate et la mémoire de


travail, système de mémoire à court terme, permettant le maintien temporaire et la
manipulation de l'information. La mémoire de travail est nécessaire à la réalisation d'activités
cognitives complexes à des fins immédiates. Elle fait appel à la notion de « travail avec la
mémoire ». La mémoire de travail est un système de mémoire précocément altéré dans le MA,
mais est aussi l’un des troubles cognitifs les plus signifiants associés au vieillissement
cérébral lié à l’âge (541). Le BVRT consiste à reconnaître, parmi 4 figures proposées, la
figure préalablement visualisée (Figure 18 et Annexe 3). 15 figures sont successivement
présentées. Le score BVRT se distribue donc en théorie de 15 (performances normales) à 0
(performances très altérées).

Figure 18 : Test de Rétention Visuelle de Benton tel que présenté au sujet

Présentation :

Reconnaissance :

145
IST

L’IST évalue les capacités de fluence verbale sémantique. La mémoire sémantique


correspond à la mémoire des mots, des concepts, des connaisssances générales sur le monde
et des connaissances sur soi-même. Elle rend possible l'acquisition et la rétention
d'informations factuelles sur le monde au sens le plus large, qui sont organisées sous formes
de catégories en réseau. Elle est perturbée très tôt au cours de la MA, plus de 10 ans avant le
diagnostic de démence (76). Les troubles de la mémoire sémantique se manifestent dans le
langage par un discours vague ou par des circonlocutions. Les patients produisent
fréquemment des réponses super-ordonnées (du type « animal » pour « tigre » ou des
paraphasies sémantiques (« lion » pour « tigre »). Les tests de fluence verbale, qui consistent à
évoquer des mots à partir d’un critère, constituent l’une des mesures les plus sensibles des
déficits sémantiques (16). Cependant, la fluence verbale est une tâche complexe qui met en
jeu non seulement des connaissances sémantiques mais aussi d’autres composantes cognitives
comme l’attention et la mémoire de travail.
Dans l’IST à 15 secondes, les sujets doivent générer en 15 secondes une liste de mots (10 au
maximum) appartenant à une catégorie sémantique. Quatre catégories sémantiques sont
successivement proposées : villes, fruits, animaux, couleurs (Annexe 3). Le score à l’IST se
distribue théoriquement de 40 (performances normales) à 0 (performances très altérées).

FCSRT

Le FCSRT, ou test de Grober et Buschke, est un test de la mémoire épisodique, qui est le plus
élaboré et le plus vulnérable des sytèmes de mémoire, mais aussi le plus spécifiquement altéré
dans la MA (31, 33). La mémoire épisodique permet d’enregistrer, de stocker et de récupérer
des informations personnellement vécues, situées dans leur contexte spatial et temporel
d’acquisition (542). C’est, avec la mémoire sémantique, la deuxième grande catégorie de
mémoire à long terme. Dans la MA, les capacités d’encodage, mais aussi de stockage et de
récupération de l’information mises en jeu dans la mémoire épisodique sont perturbées. Le
FCSRT permet d’évaluer et de distinguer trois niveaux de déficit mnésique : les troubles de
l’encodage, lorsque les performances de rappel libre sont altérées et non améliorées par
l’indiçage, les troubles de la récupération de l’information, lorsque les performances sont
améliorées après l’indiçage, et les troubles de stockage et de fixation, caractérisés par une
chute des performances entre le rappel immédiat et le rappel différé. Des perturbations du
rappel indicé (543), mais aussi du rappel libre (544), ou de la somme des deux (545) ont été

146
mises en évidence chez des patients MCI évoluant vers la démence. Certains auteurs ont
également souligné l’intérêt d’un rappel différé.
Le FCSRT est composé de 16 mots appartenant à 16 catégories sémantiques différentes,
inscrits sur des cartes contenant chacune un groupe de quatre mots. Dans la première phase de
contrôle de l’encodage, les sujets doivent, après lecture de chaque carte, rappeler de manière
immédiate les mots lus (par exemple : gilet, jonquille, domino, hareng) après un indiçage,
l’indice étant le nom de la catégorie sémantique : « dites-moi quel était le poisson ?...le
vêtement ?...le jeu ?...la fleur ? ». S’ensuit une seconde phase de trois rappels libres et de trois
rappels indicés entrecoupés d’une tâche interférente de 20 secondes, puis : « Maintenant, je
vais vous demander de me rappeler tous les mots que nous venons de voir. Essayez de me
rappeler le maximum de mots ». L’indice est fourni uniquement pour les mots non rappelés au
rappel immédiat : « Quel était le nom du poisson ? ». Enfin, un rappel libre et un rappel indicé
différés sont réalisés 20 minutes plus tard (Annexe 3).
Nous avons utilisé comme variable à expliquer dans notre travail la somme du score obtenu
aux trois rappels libres, qui avait de meilleures propriétés statistiques que le score total
(somme des 3 rappels libres + indicés) pour les modèles choisis. Il présentait en particulier
une distribution normale, contrairement au score total qui montrait des effets plafonds
importants. Le score des 3 rappels libres se distribue théoriquement de 48 (performances
normales) à 0 (performances très altérées).

TMT

Le TMT évalue les fonctions exécutives, processus cognitifs de haut niveau permettant
d’initier et de maintenir un comportement cohérent adapté vers un but. Le contrôle exécutif
est nécessaire pour réaliser des tâches nouvelles qui requièrent la formulation d’un but, la
planification et le choix des différentes étapes permettant de l’atteindre, la mise en œuvre du
plan sélectionné, le maintien du plan jusqu’à son terme et son éventuelle modification en cas
d’échec. Les fonctions exécutives sont nécessaires pour initier de nouvelles séquences
d’actions en inhibant les réponses habituelles (en fonction des exigences de l’environnement).
Elles permettent aussi de coordonner la réalisation simultanée de deux tâches.
Le TMT permet d’évaluer les fonctions exécutives les plus simples, celles de planification et
de flexibilité. La partie A du TMT (TMT-A) consiste à relier des nombres de 1 à 25 dans un
ordre croissant. La partie B (TMT-B) consiste à relier des nombres et des lettres dans un ordre
croissant en respectant une alternance nombre-lettre (Figure 19 et Annexe 3). Le score est le
temps de performance à chaque partie du test.

147
Figure 19 : Trail Making Test tel que présenté et réalisé par le sujet

TMT-A TMT-B

2.4.2 Diagnostic de démence

Tous les sujets bordelais ont été évalués par un neurologue à l’inclusion. Au cours des suivis,
seuls les sujets cliniquement suspects de démence étaient évalués par le neurologue. Les
données de fonctionnement cognitif, les activités quotidiennes, la sévérité des troubles
cognitifs évaluée par la Clinical Dementia Rating Scale (CDR) et les données d’imagerie
cérébrale lorsqu’elles étaient disponibles ont été utilisées par le neurologue pour poser le
diagnostic de démence selon les critères DSM-IV (49) (Annexe 3). Le diagnostic de démence
posé à l’inclusion et au cours du suivi par le neurologue du centre d’investigation a été validé
par un comité d’experts neurologues indépendant des investigateurs 3C, selon un protocole
clinique standardisé commun aux 3 centres. Le diagnostic étiologique de démence posé par le
comité d’experts incluait : MA probable, MA possible, démence mixte, démence vasculaire,
démence Parkinson, démence à corps de Lewy, autre démence ou inclassable. Dans ce travail,
nous avons uniquement utilisé l’incidence de la démence toutes causes et/ou l’incidence de
MA probable ou possible comme variable à expliquer.
148
L’incidence de la démence est une variable à expliquer d’intérêt majeur dans la modélisation
entre un facteur d’exposition et le vieillissement cérébral pathologique. L’incidence de la
démence entre S0 et S4 (article 3) ou entre S1 et S7 (article 2) a été analysée en fonction la
disponibilité des données, la validation des cas incidents de démence à S7 ayant eu lieu
pendant le travail de thèse.

2.4.3 Dépression

Dans l’étude 3C, la symptomatologie dépressive a été évaluée au cours de l’examen cognitif
réalisé par le psychologue, à l’inclusion et aux examens de suivi, par la CES-D (50), et la
présence de symptômes d’anxiété par l’échelle Spielberger Inventory (trait) (546). Le Mini
International Neuropsychiatric Interview (MINI) (547) a été réalisé à l’inclusion et à S7 par le
pychologue pour poser un diagnostic rapide de trouble dépressif majeur ou de dysthymie
selon les critères du DSM-IV et d’ICD 10 (International Statistical Classification of Diseases
and Related Health Problems 10th Revision).
La CES-D et le MINI ont été utilisés dans cette thèse. La CES-D est une échelle de
symptômes dépressifs auto-évalués à 20 items (Annexe 3), qui a été développée pour évaluer
la fréquence et la sévérité des troubles dépressifs dans les études épidémiolologiques. Son
utilisation chez le sujet âgé a été validée dans plusieurs études. Le score CES-D se distribue
de 0 (absence de symptômes dépressifs) à 60 (symptômes dépressifs d’intensité maximale).
Dans la population générale française, un seuil de symptômes dépressifs élevés a été établi à
17 chez les hommes et 23 chez les femmes (548). Le MINI est un court entretien
psychiatrique structuré développé pour établir dans les essais cliniques ou les études
épidémiologiques un diagnostic rapide d’épisode dépressif majeur, de troubles thymiques et
de troubles anxieux.
Lorsque la dépression était une variable explicative, la variable catégorielle (symtpômes
dépressifs élevés vs non élevés) a principalement été utilisée. Lorsqu’elle était une variable à
expliquer, le score CES-D continu représentant l’intensité de la symptomatologie dépressive a
été modélisé. Le diagnostic d’épisode dépressif majeur posé par le psychologue à S0 au cours
du MINI a également été utilisé comme variable explicative dans certaines analyses. La
première partie relative au diagnostic d’épisode dépressif majeur, actuel ou passé, a été
exploitée (Annexe 3).

149
2.4.4 Santé subjective et autres variables de santé

Certaines études ont montré que la santé subjective était un prédicteur de la mortalité (549),
du déclin fonctionnel (550) et de l’occurrence de maladies chroniques (551), avec une bonne
reproductibilité test-retest (552), de sorte qu’elle est un indicateur de santé très utilisé dans les
études épidémiologiques (553). La santé perçue a été évaluée à S0 dans l’étude 3C par la
question : « Considérez vous qu’actuellement votre santé est : Très bonne / Bonne / Moyenne
/ Mauvaise / Très mauvaise ». Nous avons utilisé cette variable comme variable à expliquer
catégorielle ordinale à 5 classes dans une partie de nos travaux.

150
2.5 Autres variables

2.5.1 Variables socio-démographiques

Les variables socio-démographiques prises en compte comme variables d’ajustement dans nos
analyses incluaient l’âge, le sexe, le niveau d’études (variable à 4 classes : ≤ études primaires,
premier cycle, deuxième cycle, études supérieures) et le revenu mensuel (variable à 4 classes :
< 750 euros, 750 à 1500 euros, 1500 à 2250 euros, > 2250 euros), le statut marital (variable à
4 classes : marié, divorcé ou séparé, veuf, seul) et le mode de vie (variable à 3 classes : seul,
en couple, cohabitation).

2.5.2 Activité physique

La pratique d’une activité physique a été évaluée dans le sous-échantillon bordelais dans un
autoquestionnaire proposé entre S0 et S2 par deux questions : « Pratiquez-vous un sport? »
(oui / non) et « Quand vous pratiquez un sport, est-ce que vous transpirez ? » (jamais /
quelquefois / la plupart du temps / toujours). Nous avons crée une variable à 4 classes pour
estimer le niveau d’activité sportive des participants (intensité faible : jamais de sport ;
intensité modérée : pratique d’un sport avec transpiration jamais ou quelquefois ; intensité
élevée : pratique d’un sport avec transpiration la plupart du temps ou toujours ; pas de
réponse).

2.5.3 Facteurs de risque vasculaires

Les facteurs de risque vasculaire pris en compte dans nos études comme variables
d’ajustement potentielles étaient évalués à S0 et incluaient :
- Le tabagisme, variable catégorielle à trois classes (fumeur actuel, ancien fumeur,
jamais fumé) ou variable continue exprimée en paquets-années en fonction des études,
poids
- L’IMC ( 2
), variable continue (poids et taille mesurés à l’inclusion),
taille
- Les antécédents de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires (angine de
poitrine, troubles du rythme cardiaque, insufisance cardiaque, infarctus du myocarde,
artérite des membres inférieurs, AVC, pose d’un pacemaker, chirurgie ou angioplastie
coronaire (pontage, dilatation), chirurgie cardiaque ou vasculaire), variable binaire,
151
- La présence d’une HTA (pression artérielle systolique mesurée à l’inclusion ≥ 140
mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg + /- traitement antihypertenseur
en fonction des études), variable binaire,
- La présence de diabète (glycémie à jeun ≥ 7,0 mmol/L ou prise d’un traitement
antidiabétique), variable binaire,
- L’hypercholestérolémie (cholestérol total ≥ 6,2 mmol/L), variable binaire
- La triglycéridémie plasmatique, variable continue.

2.5.4 Facteurs génétiques et autres facteurs de risque de démence

Le statut ApoEε4 a été considéré comme une variable d’ajustement ou d’interaction


potentielle. Il était défini par une variable binaire : présence d’au moins 1 allèle ε4
(homozygotes + hétérozygotes) vs aucun allèle ε4.
La présence d’une perte de poids récente (> 3 kg), le nombre de médicaments consommés par
jour, la prise de médicaments antidépresseurs ont été considérés comme facteurs de
comorbidités ou variables d’ajustement lorsque leur prise en compte était appropriée.
La Figure 20 résume sur une échelle de temps les données exploitées dans la thèse.

Figure 20 : Données de l’échantillon Bordelais de l’étude 3C exploitées dans la thèse

152
2.6 Analyses statistiques

2.6.1 Méthode d’analyse en clusters pour la caractérisation de profils de


consommation alimentaire a posteriori

2.6.1.1 Principe

Les méthodes de classification, ou méthodes d’analyse en clusters, permettent de réduire un


fichier de données en sous-groupes homogènes et distincts. Dirigées uniquement par la
structure des données, ces méthodes procèdent sans hypothèse a priori. Il existe deux grandes
familles de méthodes : les méthodes d’agrégation autour des centres mobiles, basées sur un
algorithme divisif, et les méthodes de classification hiérarchique, basées sur un algorithme
agglomératif. Des méthodes de classification mixte ont été proposées pour s’affranchir des
limites de chaque méthode et pour optimiser les partitions obtenues.
Les variables étudiées peuvent être toutes quantitatives ou toutes binaires. En présence de
données mixtes, les variables quantitatives seront transformées en variables binaires en
coupant à la médiane par exemple. Lorsque les variables présentent des unités différentes, il
est nécessaire de les normaliser.
Les méthodes de classification impliquent la définition d’une mode de calcul de la
« distance » ou ressemblance entre 2 individus. La plupart des méthodes utilisent la distance
euclidienne usuelle. Ces méthodes nécessitent également de déterminer des critères
d’agrégation, qui définissent la stratégie de regroupement des éléments. Des critères d’inertie
(égale à l’hétérogénéité du nuage de points i.e la somme de la variance de toutes les variables)
sont souvent utilisés. En effet, dans une partition, on cherche à ce que les classes soient
nettement individualisées, c'est-à-dire qu’elles présentent une inertie ou variance inter-classes
maximum, et les plus homogènes possibles, c'est-à-dire possédant une inertie intra-classes
minimum. L’inertie totale d’une partition étant constante et égale à la somme des inerties inter
et intra-classes (relation de Huygens), on peut s’intéresser indifféremment à l’une ou l’autre
des inerties. Dans tous les cas, les méthodes de classification engendrent une variable
« classe » unique, qui attribue à chaque individu l’appartenance à un sous-groupe homogène
de sujets « proches » pour les variables étudiées, c'est-à-dire se ressemblant pour un certain
nombre de caractéristiques que l’on n’impose pas a priori, mais que l’on détermine a
posteriori.

153
2.6.1.2 Quelques points de méthode

Classification autour des centres mobiles (CCM)

L’avantage principal de la CCM et des méthodes apparentées est de pouvoir être utilisées sur
de larges fichiers de données, avec une grande rapidité de calcul. Leur inconvénient majeur
est qu’elles nécessitent de définir a priori le nombre de classes que l’on désire déterminer.
Partons d’un ensemble de points-sujets (Figure 21 A). Si l’on cherche à partitionner ce groupe
en 2 sous-groupes homogènes, il faut d’abord tirer au sort 2 centres initiaux parmi l’ensemble
des points (Figure 21 B). Chaque point est ensuite agrégé autour du centre initial le plus
proche (Figure 21 C), ce qui aboutit à la détermination de 2 classes distinctes. Leur centre de
gravité détermine 2 nouveaux centres (Figure 21 D), autour desquels est renouvelée la
procédure d’agrégation de chaque point autour du centre le plus proche, aboutissant à 2
nouvelles partitions (Figure 21 E). La procédure est réitérée de multiples fois jusqu’à
stabilisation des classes (Figure 21 F). A chaque étape, l’inertie intra-classes de la partition
obtenue est calculée. On peut montrer qu’au cours des itérations, l’inertie intra-classes ne peut
que décroître et par conséquent que l’inertie inter-classes ne peut que croître : les groupes sont
donc de plus en plus homogènes et distincts les uns des autres. Le processus itératif converge
vers une partition sub-optimale. Cette décroissance de l’inertie inter-classes fait partie des
règles d’affectation d’un point autour d’un centre donné.
Il existe de nombreuses variantes à la CCM : méthode des nuées dynamiques, méthode des k-
moyennes (k-means). La méthode k-means est la plus largement utilisée dans la littérature sur
données nutritionnelles, car elle permet une optimisation de la classification et une diminution
du temps de calcul. Elle diffère de la CCM uniquement par la règle de calcul des nouveaux
centres. L’algorithme k-means n’attend pas la réaffectation de tous les individus pour
déterminer les nouveaux centres, mais chaque réaffectation entraîne une modification de la
position du centre. En corollaire, la méthode k-means est dépendante de l’ordre des individus
dans le fichier, ce qui peut nuire à la stabilité de la classification. D’une manière générale, les
méthodes par CCM dépendent du tirage au sort initial des centres, ce qui rend les partitions
obtenues souvent instables.

154
Figure 21 : Etapes théoriques de l’algorithme de Classification par Centre Mobiles1

A B

2
1

C D

2
1
1
2

E F

1 1
2

1
Inspiré de Falissard, Masson, Paris 2005 et Lebart et coll., Dunod, Paris 2006 (554, 555).

155
Classification hiérarchique

Contrairement aux méthodes de CCM, les méthodes de classification hiérarchique font appel
à des algorithmes dits déterministes, donnant toujours la même classification à partir du même
fichier. En revanche, ils ne possèdent pas la rapidité de calcul des méthodes de CCM. Le
principe de l’algorithme de classification hiérarchique ascendante est d’agréger, à chaque
étape, les éléments (i.e individus ou groupes d’individus) les plus proches, comme illustré
Figure 22. A l’étape 2, les points 1 et 3, les plus proches, sont agrégés, puis c’est au tour des
points 2 et 5 à l’étape 3. A l’étape 4, le point 4 se réunit avec l’élément 1+3, jusqu’à n’obtenir
qu’une seule classe à l’étape 5.

Figure 22 : Principe de l’algorithme de classification hiérarchique ascendante1

1
Tiré de Lebart et coll., Dunod, Paris 1997 (345).

L’algorithme fait appel au calcul d’une matrice des distances entre individus, recalculée à
chaque étape, ainsi que la définition de critères d’agrégation pour déterminer la stratégie de
regroupement des éléments. Il existe des règles variées pour le calcul des distances entre
éléments (critère du saut minimal, critère du saut maximal, distance moyenne...). Certaines
méthodes utilisent, comme dans les méthodes par CCM, des règles d’agrégation selon
l’inertie, cherchant à chaque étape à minimiser l’inertie intra-classes, de sorte que les groupes
soient le plus homogènes possible, ce qui revient à maximiser l’inertie inter-classes. Figure
22, l’étape 1 est caractérisée par une inertie intra-classes nulle et une inertie inter-classes
maximale, et c’est l’inverse à la dernière étape. L’un des critères couramment utilisés pour
l’agrégation est le critère de Ward (ou critère de la perte d’inertie minimale). La méthode

156
procède par itérations et fournit une hiérarchie des partitions, matérialisée sous forme
d’arbre avec, en bas, les éléments dits « terminaux » correspondant à chaque objet ou élément
initial du fichier (inertie intra-classes nulle, inertie inter-classes maximale égale à l’inertie
totale du nuage de points), et en haut, la partition finale unique qui correspond à l’ensemble
des données agrégées (inertie intra-classes maximale égale à l’inertie totale, inertie inter-
classes nulle). Au fur et à mesure des regroupements, l’inertie intra-classes augmente et
l’inertie inter-classes diminue. L’arbre est indicé à chaque regroupement, chaque indice
correspondant à la perte d’inertie due au passage d’une partition à l’autre, selon le critère de
Ward (Figure 23). Dans l’exemple de la Figure 23, la coupure de l’arbre par une droite
horizontale fournit une partition à 4, 3 ou 2 classes, chacune des partitions étant associée à
une valeur d’indice. La coupure de l’arbre se réalise à un niveau de l’arbre correspondant à un
saut d’indice, qui matérialise une rupture dans l’homogénéité des classes. On observe ainsi,
Figure 23B, un saut d’indice après la 4ième étape d’agrégation, ce qui conduit à choisir comme
partition optimale celle à 2 éléments (8, 7). En effet, au-delà du saut d’indice, on estime que la
perte d’inertie inter-classes est trop importante pour fournir une partition correcte. En d’autres
termes, l’inertie intra-classes devient trop importante, les groupes sont peu homogènes.

Figure 23 : Arbre hiérarchique obtenu par classification hiérarchique ascendante1

A B

1
Inspiré de Lebart et coll., Dunod, Paris 1997 (345).

157
Classification mixte

La classification de type k-means dépendent du tirage initial des centres et de l’ordre des
sujets dans le fichier de données, ce qui les rend peu stables. De plus, ces méthodes imposent
de décider a priori du nombre de clusters à déterminer. Plusieurs critères objectifs ont été
proposés pour choisir le nombre optimal de clusters, mais ils ne sont pas d’un usage simple en
pratique et donnent des résultats souvent divergents. Les classifications hiérarchiques ont
quant à elles l’avantage d’être déterministes, mais elles sont difficiles à utiliser sur un grand
nombre de données. Pour combiner les avantages des 2 familles de méthode et stabiliser les
partitions, des techniques de classification mixte ont été proposées, qui couplent la méthode
de hybrid clustering (556) avec la recherche de « groupements stables » (Figure 24) :
1. Une première k-means, réalisée en tirant un nombre assez élevé de centres initiaux (n=8
dans l’exemple), permet d’effectuer un premier regroupement grossier.
Le croisement de deux k-means initiées à partir d’un tirage au sort différent des centres
initiaux et conduisant à deux partitions différentes, met en évidence des « groupements
stables » ou « formes fortes », constitués d’individus qui ont été affectés deux fois dans le
même groupe. Les « formes fortes » sont les cases non vides de la partition-produit, qui
correspondent aux zones à forte densité du nuage de points-individus constituant le cœur des
clusters existants dans le jeu de données. On obtient donc une première partition, qui n’est
cependant pas utilisable seule car elle aboutit à un nombre trop élevé de classes, dont la
plupart contiennent peu d’individus. En effet, l’étape suivante nécessite la caractérisation d’un
nombre suffisant de « formes fortes », de sorte que l’usage est de choisir un nombre n de
centres initiaux pour chaque k-means tel que le croisement des partitions qui aboutit à n2
groupes corresponde à 10 % de l’échantillon (8 x 8 = 64 groupes dans l’exemple de la Figure
24, qui incluent les formes fortes).
2. Une classification hiérarchique ascendante est réalisée sur les n2 groupes, qui incluent les
formes fortes. L’arbre hiérarchique est coupé à un niveau correspondant à un saut d’indice.
3. Une dernière k-means sur la classification obtenue consolide l’homogénéité des classes par
réaffectations. Les centres initiaux de cette dernière k-means sont les points moyens de la
partition obtenue par classification hiérarchique. La proximité de chaque individu par rapport
à chaque point moyen est réévaluée et le sujet possiblement réaffecté dans une autre classe.
L’inertie intra-classes est supérieure ou égale à celle de la partition précédente.

158
Caractérisation des classes issues d’une méthode de classification

Les classes sont décrites en fonction des variables initiales (moyenne de chaque variable par
classe). Les variables les plus caractéristiques de chaque classe sont déterminées en
comparant la moyenne d’une variable dans la classe à la moyenne de cette variable dans
l’échantillon total. La moyenne de chaque variable dans chaque classe est transformée en Z-
moyenne dans la classe - moyenne globale
score ( ). Les moyennes ainsi transformées sont exprimées
écart - type global

en unité d’écart type par rapport à la moyenne globale, et sont comparables entre elles au sein
d’une même classe.

Caractérisation de profils de consommation alimentaire par classification mixte chez les


sujets âgés bordelais de l’étude 3C

Afin de caractériser des profils de consommation alimentaire, nous avons réalisé une analyse
en clusters par classification mixte sur les groupes d’aliments issus des données de
consommation alimentaire du sous-échantillon bordelais de l’étude 3C à S2 exprimées en
nombre de portions par semaine. Nous avons analysé séparément les hommes et les femmes,
et les données ont été normalisées. Le logiciel SPAD (version 5.5, Décisia, Paris 2003),
spécialisé dans l’analyse multidimensionnelle de données, a été utilisé pour réaliser la
classification mixte.
Les clusters obtenus ont été caractérisés avec les variables de consommation alimentaire
d’origine et décrits avec des variables illustratives (énergie totale ingérée, fréquence de
consommation d’encas, fréquence de consommation d’huiles pour la cuisson ou
l’assaisonnement, de matières grasses animales pour la cuisson, de produits allégés en sucre,
de produits laitiers allégés) pour affiner l’interprétation.

159
Figure 24 : Etapes théoriques de la classification mixte1

1
Inspiré de Lebart et coll., Dunod, Paris 1997 (345).

160
2.6.2 Méthode de calcul du score d’adéquation au régime méditerranéen,
profil de consommation alimentaire a priori

Pour calculer le score MeDi, nous avons au préalable identifié les items alimentaires issus des
données du FFQ (Tableau 12) et les nutriments issus du rappel des 24h (AGM, AGS)
capables de participer à la définition des 9 composantes du MeDi telles que définies par
Scarmeas et coll. dans l’étude WHICAP (277) : crudités-salade, légumes cuits, fruits, légumes
secs, céréales et pain, pâtes, riz, poisson et fruits de mer, viande, volaille, produits laitiers,
alcool, AGM, AGS. Puis, la fréquence de consommation alimentaire de chaque composante
du MeDi, exprimée en nombre de portions / semaine, a été calculée en additionnant la
fréquence de consommation de chaque groupe d’aliment constitutif de la composante comme
présenté au Tableau 17.

Tableau 17 : Définition des composantes du score de régime méditerranéen à partir des


groupes d’aliments issus du fréquentiel alimentaire et des nutriments issus du rappel des
24 dans l’échantillon bordelais de l’étude 3C, 2001-2002 (S2) (N=1730)

Groupes d’aliments issus du FFQ Composante du MeDi


ou du rappel des 24h1
Composantes « bénéfiques »
Crudités – salade (portions/sem)
LEGUMES (portions/sem)
Légumes cuits (portions/sem)
Fruits (portions/sem) FRUITS (portions/sem)
Légumes secs (portions/sem) LEGUMINEUSES (portions/sem)
Céréales – pain (portions/sem)
CEREALES
Pâtes (portions/sem)
(portions/sem)
Riz (portions/sem)
Poisson - fruits de mer (portions/sem) POISSON (portions/sem)
AGM (g/j)
Ratio AGM / AGS
AGS (g/j)
Composantes « délétères »
Volaille (portions/sem)
VIANDE (portions/sem)
Viande (portions/sem)
Produits laitiers (portions/sem) PRODUITS LAITIERS (portions/sem)
Alcool (verres/sem) Alcool (verres/sem)
1 FFQ : food frequency questionnaire ; AGM : acides gras monoinsaturés ; AGS : acides gras saturés ; MeDi :
mediterranean diet.

Les sous-scores ont été attribués comme préalablement proposé par Trichopoulou et coll. dans
la publication originelle (22, 348) : pour les composantes bénéfiques du MeDi (légumes,
fruits, légumineuses, céréales, poisson, ratio AGM / AGS) les individus dont la

161
consommation était supérieure ou égale à la médiane de consommation spécifique pour le
sexe dans notre échantillon recevaient un score de 1, zéro pour les autres. A l’inverse, pour les
composantes supposées délétères (viande et produits laitiers) les individus dont la
consommation était supérieure ou égale à la médiane de consommation spécifique pour le
sexe recevaient un score de 0, 1 pour les autres. Pour l’alcool, considéré comme bénéfique
lorsque consommé en quantité modérée dans le MeDi, les seuils de consommation modérée
ont été choisis a priori au second quartile de distribution de la consommation dans la
population stratifiée par sexe. Ainsi, 1 point était attribué aux individus dont la consommation
était située entre 7 et 14 verres / semaine pour les hommes (10 à 20 g/j) et 1 à 4 verres /
semaine pour les femmes (1,4 à 5,7 g/j), 0 aux autres. Ce seuil de consommation modérée
d’alcool ne correspondait pas à celui choisi dans l’étude grecque, qui attribuait 1 point aux
hommes qui consommaient 10 à 50 g d’alcool par jour et aux femmes consommant 5 à 25 g
par jour (348). Compte-tenu de la distribution de la consommation d’alcool dans notre
échantillon, bien inférieure en moyenne aux consommations reportées par Trichopoulou et
coll., ces seuils n’étaient pas applicables dans notre cohorte. Scarmeas et coll. ont recontré le
même problème dans leur étude et ont donc choisi des seuils a priori sur la base de la
distribution de la consommation d’alcool dans leur échantillon (277). Chacune des 9
composantes du score MeDi était donc représentée par une variable binaire prenant la valeur 0
ou 1. Le score MeDi total était égal à la somme des scores binaires associés aux 9
composantes.

2.6.3 Modélisation de la relation entre une variable d’exposition


nutritionnelle et le risque de démence incidente

La modélisation de la relation entre un facteur d’exposition et l’incidence de la démence fait


appel aux analyses de données dites « de survie », dans lesquelles l’évènement étudié est la
transition irréversible entre deux états fixés. Cet évènement peut être la mort, ou l’apparition
de certaines maladies comme la démence. On étudie la variable aléatoire égale au délai de
survenue de l’évènement à partir de la date d’origine. Ce type de variable présente en outre
une caractéristique particulière : on ne peut être sûr de pouvoir la mesurer en un laps de temps
fixé. Ainsi, au dernier suivi de la cohorte 3C, un certain nombre de sujets n’auront pas été
diagnostiqués déments, soit parce qu’ils ont été inclus tardivement, soit parce que leur santé
cognitive était de bonne qualité. Pour ces sujets, on ne connaît pas le délai de survenue de la
démence mais on sait au moins qu’il est supérieur à la durée d’observation du sujet dans la

162
cohorte. L’information que l’on détient sur le délai de survenue de la démence sur ce sujet est
donc parcellaire, c’est une information dite « censurée » (554). Lorsque l’évènement étudié
est la survenue d’une démence, très dépendante de l’âge, on choisit habituellement pour date
d’origine la date d’entrée dans la cohorte plutôt que la date de naissance du sujet (557).
Le modèle de Cox (558) est un modèle semi-paramétrique qui exprime le risque instantané de
survenue d’un évènement en fonction du temps. Il permet d’étudier le risque de survenue d’un
évènement en tenant compte de facteurs de confusion potentiels et de quantifier, grâce au
risque relatif ou Hazard Ratio (HR), l’association entre un facteur d’exposition et le risque de
survenue de l’évènement étudié. Il repose sur l’hypothèse des risques proportionnels, selon
laquelle le rapport des risques de 2 individus ayant une configuration différente des
covariables reste constant au cours du temps.
Nous avons donc modélisé la relation entre les variables d’exposition nutritionnelle et le
risque de démence incidente par des modèles de Cox à entrée retardée, qui utilisent comme
temps de base l’âge du sujet et comme date d’origine la date d’entrée dans la cohorte.

2.6.4 Modélisation de la relation entre une variable d’exposition


nutritionnelle et le déclin cognitif

La modélisation de la relation entre un facteur d’exposition et l’évolution des performances


cognitives mesurées de manière répétée au cours du temps fait appel à des modèles
statistiques capables de traiter les difficultés mathématiques posées par le caractère temporel
de ce type de données. En effet, en plus de l’erreur de mesure indépendante qui existe avec
tout type de données, dans le cas des données répétées, les résidus ou termes d’erreur issus de
la modélisation de la mesure en fonction du temps ont la particularité d’être, pour un même
sujet, corrélés entre eux (corrélation intra-individuelle qui matérialise le fait que la seconde
mesure est plus proche de la première mesure que n’en est la troisième mesure, etc…). Il
existe de plus une variabilité de trajectoire entre les sujets (variabilité inter-individuelle). Les
modèles linéaires mixtes (559) permettent de prendre en compte ces sources de variabilité
particulières, soit en introduisant un effet aléatoire spécifique à chaque sujet pour tenir compte
de sa trajectoire propre (modèles linéaires à effet aléatoire) (560), soit en précisant la forme de
l’erreur auto-corrélée pour tenir compte de la corrélation intra-individuelle des mesures (561).
Ces modèles sont en outre capables d’estimer la trajectoire d’évolution des données répétées
d’un sujet même en cas d’information parcellaire (manque d’une mesure à l’un des temps par
exemple), sans perte de l’information existante pour le sujet. Les modèles linéaires mixtes
estiment toujours deux paramètres : un intercept (i.e ordonnée à l’origine), représentant le

163
niveau de la mesure à l’inclusion, et une pente qui représente l’évolution linéaire de la mesure
au cours du temps. L’association entre un facteur d’exposition et la mesure est donc estimée à
la fois sur l’intercept et sur la pente, par deux coefficients β qui matérialisent l’intensité de la
relation respectivement à l’inclusion et au cours du temps. Pour modéliser la relation entre les
variables d’exposition nutritionnelle et l’évolution des performances cognitives au cours du
temps, nous avons utilisé des modèles linéaires mixtes à intercept et pente aléatoires (voir
modèle ci-dessous).

Yij = β 0 + β1 Xi + β 2tij + β 3 Xi*tij + γ 0i + γ1itij + εij


Effet fixe de la variable Xi Effet fixe de la variable Effets aléatoires Erreur
sur l’intercept Xi sur la pente
Mesure cognitive
chez le sujet i au suivi j
(tij = temps écoulé entre l’inclusion et la date de la jième mesure)

164
3 RÉSULTATS

3.1 Profils de consommation alimentaire et vieillissement


cérébral

3.1.1 Relation entre profils de consommation alimentaire par analyse en


clusters et santé mentale chez le sujet âgé (article 1)

3.1.1.1 Introduction

Les profils de consommation alimentaire permettent une évaluation globale du régime en


prenant en compte les possibles synergies alimentaires ou nutritionnelles. Des profils de
consommation alimentaire chez le sujet âgé ont été associés à la prévalence ou à l’incidence
de diverses maladies chroniques, mais peu d’études ont relié ces profils aux performances
cognitives. Parmi les études ayant utilisé des méthodes a posteriori pour la caractérisation de
profils, seule celle de Diehr et coll. a associé de manière transversale les profils à la cognition
(352). Les sujets du cluster « riche en calories » avaient de moins bonnes performances
cognitives globales que les sujets du cluster « sain » (caractérisé par une consommation
élevée de fibres et glucides et une consommartion faible de lipides). Cependant, les profils de
cette étude étaient identifiés à partir des données de consommation de nutriments et non
d’aliments, ce qui limite l’interprétabilité des résultats. De plus, une seule dimension
cognitive était évaluée. Enfin, la majorité des études ayant caractérisé des profils de
consommation alimentaire par analyse en clusters ont utilisé des méthodes d’analyse peu
stables, très dépendantes de la présentation des données dans le fichier. Alors que des
méthodes hybrides d’analyse en clusters ont été développées par les statisticiens afin de
stabiliser les classifications (555), aucune application à l’épidémiologie nutritionnelle n’a été
proposée. Le premier travail de cette thèse a donc consisté à identifier, parmi les sujets âgés
bordelais de l’étude 3C au premier suivi (S2), des profils de consommation alimentaires par
l’application originale d’une méthode mixte d’analyse en clusters, et de relier ces profils aux
performances cognitives, à la symptomatologie dépressive et à la santé perçue, trois
marqueurs de la santé mentale au cours du vieillissement.

165
3.1.1.2 Article

166
RESEARCH

Current Research

Dietary Patterns Derived by Hybrid Clustering


Method in Older People: Association with
Cognition, Mood, and Self-Rated Health
CÉCILIA SAMIERI, MPH; MARTHE-ALINE JUTAND; CATHERINE FÉART, PhD; LUCILE CAPURON, PhD; LUC LETENNEUR, PhD;
PASCALE BARBERGER-GATEAU, MD, PhD

⫺0.33 to 0.007). Men in the “pasta eaters” cluster (n⫽136;


ABSTRACT 21%) had higher depressive symptoms (␤⫽0.26; 95% CI,
Background Several nutritional factors, including dietary 0.06 to 0.46) and higher risk to report poor health (poly-
fatty acids, antioxidants, and folates, have been related to tomous regression, odds ratio [OR]⫽1.91; 95% CI, 1.21 to
pathological brain aging. Dietary patterns that represent 3.01) than the “healthy” cluster. Women in the “biscuits
a combination of foods may better predict disease risk and snacking” cluster (n⫽162; 15%) had greater risk of
than single foods or nutrients. poor perceived health (OR⫽1.69; 95% CI, 1.15 to 2.48)
Objective To identify dietary patterns by a mixed cluster- compared to “healthy” eaters. Additional adjustment for
ing method and to analyze their relationship with cogni- body mass index and medication use strengthened these
tive function, depressive symptoms, and self-rated health associations.
in older people. Conclusions Sex-specific dietary patterns derived by hybrid
Design Cross-sectional population-based study. clustering method are associated with fewer cognitive
Subjects/setting Subjects included 1,724 elderly community and depressive symptoms and better perceived health in
dwellers living in Bordeaux, France from 2001 to 2002. older people.
Statistical analysis Cluster analysis, combining hybrid clus- J Am Diet Assoc. 2008;108:1461-1471.
tering, and research for stable groups during the k-means
step on mean number of weekly servings of 20 predeter-
mined food groups, separately in men and women.

T
he role of nutritional factors in brain aging is a new
Results Five dietary clusters were identified in each sex. A area of research. The potential protective effects of
“healthy” cluster characterized by higher consumption of polyunsaturated fatty acids, antioxidant micronutri-
fish in men (n⫽157; 24.3%) and fruits and vegetables in ents, and folates against age-associated cognitive and
women (n⫽267; 24.8%) had significantly lower mean mood disorders arouse increasing interest (1,2). However,
number of errors to Mini Mental State score after adjust- these nutrients are consumed in combination in the diet
ment for socio-demographic variables (␤⫽⫺0.11; 95% and they may have synergistic effects that make their
confidence interval [CI], ⫺0.22 to ⫺0.004 in men; isolated study very difficult (3). Dietary patterns that
␤⫽⫺0.13; 95% CI, ⫺0.22 to ⫺0.04 in women). The same represent a combination of foods may be better associated
cluster was associated with borderline significance with to disease risk than single foods or nutrients (4-8).
lower depressive symptoms in women (␤⫽⫺0.16; 95% CI, Paradoxically, dietary patterns were seldom investi-
gated in elderly populations (9-12). Very few studies
aimed at relating food patterns to cognitive (13,14) or
C. Samieri is a doctorate student, M.-A. Jutand is a lec- mood disorders (15,16). In addition, self-rated health is a
turer, C. Féart is a research fellow, L. Letenneur is a widely used health indicator that is strongly associated
researcher, and P. Barberger-Gateau is an associate pro- with mood and functional ability in older people (17).
fessor and head of “Nutritional epidemiology” team, Fruit and vegetable intake was related to better self-
INSERM, U897, Bordeaux, France; and University Vic- rated health in adults (18,19). Both unhealthy dietary
tor Segalen Bordeaux 2, Bordeaux, France. L. Capuron patterns and poor self-rated health are independent pre-
is a researcher, Psynugen, UMR INRA-UB2 1286, dictors of mortality (20). However, we are aware of no
CNRS-UB2 5226, Institut François Magendie, Bor- study investigating the relationship between empirically
deaux, France. derived dietary patterns and self-rated health in older
Address correspondence to: Cécilia Samieri, MPH, people.
INSERM, U897, University Victor Segalen Bordeaux 2, To derive dietary patterns, exploratory multidimen-
case 11, 146 rue Léo-Saignat, F-33076 Bordeaux cedex, sional techniques have recently emerged. Among these,
France. E-mail: Cecilia.Samieri@isped.u-bordeaux2.fr cluster analysis divides the subjects into homogeneous
Manuscript accepted: March 25, 2008. nonoverlapping subgroups with a similar pattern of mean
Copyright © 2008 by the American Dietetic food intake. The two most important clustering methods
Association. are partitioning methods (including k-means) and hier-
0002-8223/08/10809-0005$34.00/0 archical classification methods (21,22). Because of their
doi: 10.1016/j.jada.2008.06.437 easy use in large samples with high computational effi-

© 2008 by the American Dietetic Association Journal of the AMERICAN DIETETIC ASSOCIATION 1461
ciency, the first methods were preferred to derive dietary tained from the FFQ and the corresponding fatty acid
patterns (8). However, two major limitations of partition- intakes obtained from the dietary recall (28). Data from
ing methods must be stressed. First, the number of clus- the same FFQ were also compared to information from a
ters must be fixed a priori. Second, the final clustering 24-hour dietary recall in an independent subsample
solution depends on the first observations chosen to start (n⫽105) of the Three-City study (29). Significant correla-
the algorithm. Therefore, the partition may differ accord- tions ranging from 0.20 to 0.43 were observed between
ing to the order of classification of subjects in the dataset. number of weekly servings of foods obtained from the
On the other hand, hierarchical classification methods FFQ and the corresponding nutrient intakes obtained
are limited by the dependence on the partition obtained from the dietary recall. Strong correlations between the
at the precedent level. To approach an optimal clustering two enquiries were observed for alcohol (r⫽0.73). De-
solution, a hybrid clustering method combining k-means tailed results of both studies are available from authors
and hierarchical classification has been developed (23) upon request.
but rarely used to derive dietary patterns (24,25). More- Frequency of consumption of 40 categories of foods and
over, to deal with the problem of dependence of results on nonalcoholic beverages for each of the three main meals
the set of initial observations in the k-means method, it and three between-meals snacks was recorded in 11
was proposed (26) to look for “stable groups” in order to classes. Reported frequencies were then transformed into
increase stability of the final clustering solution (21). discrete variables as follows: 0 for never or less than once
The objective of this study was to derive food patterns a week, 0.25 for once a month, 0.5 for twice a month, 0.75
in a sample of French elderly community dwellers and to for three times a month, 1 for once a week, and from 2 for
investigate the relationship between these dietary pat- twice a week to 7 for seven times a week. This coding was
terns and three aspects of brain aging: cognitive function, used to estimate the number of usual weekly servings of
mood, and self-rated health. We propose to perform a each of the 148 food items, ranging as a result from 0 to
mixed clustering strategy that develops hybrid clustering 42 (with a maximum of six meals a day). The number of
on weekly mean number of food servings, looking for glasses of alcohol per week was also recorded. The food
stable groups in a first step. items were then aggregated into 20 food and beverage
groups: fresh fruits, compotes and fruit juices; all kinds of
METHODS meat, excluding poultry; fish and seafood; pizzas, sand-
wiches, quiches, and salted pies; biscuits, cakes, cookies,
Participants and Viennese pastries; all kinds of sweet products, in-
The study was conducted among participants in the cluding sodas; all kinds of dairy products; cereals and
Three-City study, a large ongoing prospective cohort bread. All other food groups included a single item (see
study of vascular risk factors for dementia that included Tables 1 and 2).
9,294 community dwellers in Bordeaux (n⫽2,104), Dijon
(n⫽4,931), and Montpellier (n⫽2,259), France, at base-
line in 1999 to 2000. To be eligible for recruitment into Other Variables
the Three-City study, individuals had to be living in one
Sociodemographic information included age, sex, marital
of these three French cities, aged 65 years or older, and
status, living arrangement, educational level (in four
not institutionalized. Methods of the study and baseline
classes, see Table 3) and income (in four predetermined
characteristics are described elsewhere (27). The protocol
classes expressed in euros, see Table 3). Body mass index
of the Three-City study has been approved by the Con-
sultative Committee for the Protection of Persons partic- (BMI) was computed as kg/m2. Medical history was re-
ipating in Biomedical Research of the Kremlin-Bicêtre corded, including actual or past cardiovascular and cere-
University Hospital (Paris, France). All participants brovascular diseases, diabetes, hypercholesterolemia,
signed an informed consent. Baseline data collection in- and cancer. All drugs consumed at least once a week
cluded sociodemographic and lifestyle characteristics, during the last month were recorded. Neuropsychological
symptoms and complaints, main chronic conditions, neu- examination was performed by trained psychologists.
ropsychological testing, a physical examination, and Overall cognitive function was assessed by the Mini Men-
blood sampling. The present study is based on the first tal State (MMS) examination (30). Depressive symptoms
follow-up conducted in 2001 to 2002 in Bordeaux, which were assessed using the Center for Epidemiologic Stud-
placed a particular emphasis on nutritional data. ies-Depression (CESD) scale (31). Participants were
asked to rate their present health status as very good,
good, fair, bad, or very bad.
Dietary Data
Among the 1,811 participants enrolled at baseline who
accepted to participate in the first follow-up in Bordeaux, Statistical Analyses
1,796 subjects completed the dietary assessment. A food Missing data were treated as follows. The 66 participants
frequency questionnaire (FFQ) was administered by reg- (3.7%) who presented two missing values or more among
istered dietitians who received collective training and the dietary items were excluded. To minimize loss of
monitoring. A 24-hour dietary recall was performed dur- power and selection bias, the 202 participants (11.2%)
ing the same interview (28). Concordance between re- who presented only one missing data were kept and their
sponses to the FFQ and the 24-hour dietary recall was missing values were imputed function of sex and age by
assessed for fatty acids. There were acceptable correla- Multivariate Imputation by Chained Equations tech-
tions between number of weekly servings of foods ob- nique available on R software (32).

1462 September 2008 Volume 108 Number 9


Table 1. Number of servings per week by dietary pattern among elderly men living in Bordeaux, France, the Three-City Study, 2001 to 2002
By Dietary Pattern
Biscuits and Charcuterie,
Overall Small eaters snacking Healthy meat, alcohol Pasta eaters

4™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™ n (%) ™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™3


647 203 (31.4) 58 (8.8) 157 (24.3) 95 (14.5) 136 (21.0)
Food groups intake/week 4™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™ mean (standard deviation) ™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™3
Raw vegetables and salad 9.3 (4.96) 6.8 (3.75) 6.7ab (4.95) 11.3 (4.69) 9.5 (4.57) 11.7 (4.90)
Cooked vegetables 10.1 (4.72) 8.9 (4.41) 8.1 (4.83) 11.2 (3.95) 9.6 (4.51) 12.0 (5.17)
Pasta 2.3 (1.61) 1.8 (1.20) 2.8 (1.88) 1.5ab (0.90) 2.6 (1.35) 3.7ac (1.79)
Rice 1.4 (1.25) 1.1 (0.94) 2.3ac (1.68) 1.0 (0.76) 1.2 (1.09) 2.3 (1.38)
Potatoes 2.9 (1.68) 2.3 (1.36) 2.5 (1.60) 2.3 (1.33) 3.4 (1.57) 4.2 (1.77)
Pulses 0.7 (0.81) 0.5 (0.50) 0.6 (0.66) 0.6 (0.56) 1.5ac (1.34) 0.7 (0.70)
Fruits 13.1 (6.90) 10.5 (5.72) 13.3 (9.41) 16.5 (6.75) 11.2 (5.48) 14.4 (6.41)
Eggs 1.5 (1.15) 1.1 (0.77) 1.4 (1.01) 1.5 (1.06) 1.8 (1.22) 1.9 (1.47)
Poultry 1.8 (1.35) 1.5 (1.03) 1.5 (1.31) 1.5 (0.93) 1.7 (1.11) 2.9 (1.72)
Meat 5.2 (2.62) 5.3 (2.53) 4.6 (2.40) 4.7 (2.22) 7.4ac (2.86) 4.5 (2.29)
Fish and seafood 2.9 (1.77) 2.1 (1.12) 2.8 (2.23) 3.8ac (1.80) 2.5 (1.43) 3.5 (1.84)
Pizza, sandwich, salted pie 0.5 (0.75) 0.4 (0.78) 0.4 (0.58) 0.4 (0.59) 0.5 (0.76) 0.6 (0.88)
Charcuterie 2.2 (2.62) 1.6 (1.84) 1.8 (1.96) 1.3 (1.34) 6.2ad (3.43) 1.7 (1.84)
Biscuits, cakes 2.3 (3.75) 1.0 (2.03) 9.8ad (5.48) 1.8 (2.74) 2.4 (3.31) 1.3 (2.29)
Sweets, chocolate, soda 8.6 (6.70) 6.8 (5.52) 10.5 (7.73) 10.1 (7.24) 10.1 (6.91) 7.7 (6.27)
Dairy products 15.8 (7.46) 12.8 (6.96) 21.3ac (8.28) 17.1 (6.60) 14.7 (7.34) 17.2 (6.82)
Cereals, bread 19.3 (4.63) 18.2 (4.72) 16.3ab (5.88) 20.0 (4.26) 19.3 (3.98) 21.3 (3.57)
Alcohol 16.6 (14.02) 14.7 (12.91) 14.8 (13.98) 19.5 (14.14) 25.3ac (16.70) 10.6 (9.05)
Coffee 6.1 (5.21) 5.8 (5.17) 6.1 (5.91) 7.0 (4.76) 4.2 (4.42) 6.6 (5.65)
Tea 1.7 (3.59) 0.8 (2.28) 2.3 (5.07) 2.9 (4.23) 1.6 (3.34) 1.5 (3.45)
Energy intake (kcal/day) 2,003 (532.5) 1,822 (509.4) 2,124 (593.6) 2,024 (512.6) 2,210 (521.5) 2,051 (494.0)
a
SDU⫽standard deviation unit⫽(group mean⫺overall mean)/overall standard deviation.
b
⫺1 to ⫺0.5 SDU.
c
⫹0.5 to 1 SDU.
d
⫹1 to 2 SDU.

We derived clusters on the basis of average number of partitions were crossed to obtain a product-partition of,
weekly servings. To ensure that clusters would not be respectively, 82 and 102 groups that was able to represent
influenced by food categories with larger ranges, the 20 about 10% of each sample. Each stable group is a set of
predetermined food groups were standardized by trans- observations the weight of which is proportional to the
formation into z scores. Then, cluster analysis was per- number of individuals it contains.
formed using a mixed method combining hybrid cluster- The second step is a Ward’s hierarchical clustering
ing (23) and research for stable groups (26,33) during the procedure performed on stable groups (21). This step
k-means step on the mean number of weekly servings of aggregates consecutively the closest elements by maxi-
these 20 food groups. Separate analyses were run for men mizing inter-class variance using Ward’s criterion. This
and women because we expected some differences in di- process leads to the construction of a tree and defines
etary habits across sexes (34-36). increasing level indexes. To obtain the final partition,
The first step of hybrid clustering is a k-means cluster- tree cut is made at a level corresponding to an index
ing procedure that groups subjects into exclusive clusters jump. Considering these rules, the number of five final
based on Euclidian distance of observations from the clusters was chosen for both men and women. Finally, a
cluster centroid in an iterative process (23). The k num- third consolidation step involved a last k-means parti-
ber of clusters to analyze must be fixed a priori and k tion. Centers of the classes obtained by tree cut were
initial observations are randomized to start the algo- used to initiate the reallocation procedure that neces-
rithm. The research for stable groups during the k-means sary leads to increase overall inertia.
step allows us to focus on high-density clusters to perform Mean number of servings per week was computed per
the hierarchical algorithm in a second step. Indeed, when cluster and then standardized to compare the weights of
several k-means partitions are performed, initialized by a each food group between clusters (37). Finally, we de-
random set of observations, stable groups are made by scribed the mean daily energy intake obtained from the
the individuals who are always sent to the same class. We 24-hour dietary recall across clusters.
performed two successive k-means partitions with k⫽8 Analysis of variance was used to compare continuous
initial clusters for men and k⫽10 for women. The two sociodemographic and health variables across clusters. ␹2

September 2008 ● Journal of the AMERICAN DIETETIC ASSOCIATION 1463


Table 2. Number of servings per week by dietary pattern among elderly women living in Bordeaux, France, the Three-City Study, 2001-2002
By Dietary Pattern
Biscuits and Charcuterie, Pizza,
Overall Small eaters snacking Healthy starchy foods sandwich

4™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™ n (%) ™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™3


1077 334 (31.0) 162 (15.0) 267 (24.8) 266 (24.7) 48 (4.5)
Food groups intake/week 4™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™ mean (standard deviation) ™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™3
Raw vegetables and salad 8.8 (5.46) 6.3 (4.12) 6.7 (4.40) 12.7ab (5.25) 9.3 (5.32) 9.7 (5.57)
Cooked vegetables 10.2 (4.24) 8.7 (3.55) 9.4 (4.20) 12.5ab (4.12) 10.2 (4.10) 9.5 (4.57)
Pasta 1.9 (1.43) 1.5 (1.19) 1.6 (1.12) 1.6 (1.15) 3.1ab (1.53) 2.0 (1.36)
Rice 1.2 (1.23) 0.8 (0.81) 1.0 (1.07) 1.0 (0.92) 2.0ab (1.62) 1.3 (1.16)
Potatoes 2.5 (1.71) 1.8 (1.29) 2.4 (1.67) 2.1 (1.46) 3.7ab (1.82) 2.5 (1.57)
Pulses 0.5 (0.55) 0.4 (0.40) 0.5 (0.46) 0.5 (0.46) 0.9ab (0.70) 0.3ac (0.33)
Fruits 13.7 (7.03) 11.1 (5.75) 14.1 (7.08) 17.8ab (7.40) 12.5 (6.15) 13.4 (6.80)
Eggs 1.5 (1.09) 1.2 (0.91) 1.4 (1.00) 1.5 (1.00) 1.9 (1.25) 1.5 (1.21)
Poultry 1.8 (1.31) 1.5 (1.07) 1.5 (1.08) 1.9 (1.25) 2.2 (1.36) 2.5ab (2.27)
Meat 4.6 (2.33) 4.3 (2.39) 4.3 (2.15) 4.4 (2.37) 5.2 (2.23) 4.7 (2.26)
Fish and seafood 2.8 (1.81) 1.9 (1.19) 2.4 (1.49) 3.5 (1.73) 3.5 (2.05) 2.8 (2.32)
Pizza, sandwich, salted pie 0.4 (0.79) 0.2 (0.36) 0.3 (0.47) 0.2 (0.35) 0.4 (0.53) 3.2ad (1.49)
Charcuterie 1.3 (1.88) 0.9 (1.36) 1.0 (1.40) 0.9 (1.35) 2.4ab (2.59) 1.3 (1.77)
ae
Biscuits, cakes 2.2 (3.44) 0.6 (1.24) 8.3 (3.38) 0.9 (1.77) 1.6 (2.52) 2.7 (2.90)
Sweets, chocolate, soda 9.0 (7.10) 6.9 (5.74) 12.1 (8.74) 7.7 (6.22) 10.7 (7.35) 10.6 (6.49)
Dairy products 16.3 (7.09) 15.6 (6.85) 16.7 (7.83) 16.3 (6.56) 16.5 (7.18) 18.6 (8.04)
Cereals, bread 18.1 (5.76) 16.6 (6.10) 15.4 (6.14) 18.8 (5.59) 20.5 (3.94) 19.6 (4.78)
Alcohol 6.0 (6.94) 5.9 (6.95) 4.1 (4.35) 4.4 (5.13) 9.4 (8.69) 3.3 (4.18)
Coffee 5.4 (5.17) 5.4 (5.2) 4.8 (4.96) 5.4 (5.00) 5.3 (5.15) 7.2 (6.10)
Tea 3.3 (4.88) 1.8 (3.44) 4.2 (5.89) 5.2 (5.67) 2.6 (3.94) 3.7 (5.59)
Energy intake (kcal/day) 1,517 (457.7) 1,374 (444.7) 1,514 (420.9) 1,509 (434.9) 1,687 (459.7) 1,629 (453.8)
a
SDU⫽standard deviation unit⫽(group mean⫺overall mean)/overall standard deviation.
b
⫹0.5 to 1 SDU.
c
⫺1 to ⫺0.5 SDU.
d
⬎⫹2 SDU.
e
⫹1 to 2 SDU.

tests were performed on categorical variables. We hy- variables— except living arrangements, which were not
pothesized that some particular clusters may be associ- associated with health status in univariate analysis and
ated with better cognitive function (lower number of er- were expected to be multicollinear with marital status—
rors to MMS score), fewer depressive symptoms (lower were used as adjustment covariates in the regressions of
CESD score) and better self-rated health. CESD and the clusters on 兹30⫺MMS and 兹CESD. Additional
MMS scores presented skewed distributions. In order to models were performed with further adjustment on BMI
choose the best transformation for the CESD score, the
and medication use (number of drugs, five or more vs less
square root transformation (兹CESD) and the log trans- than five per day, which was the median in this sample).
formation (logCESD) were tested. The normality of distri- Finally, homoscedasticity and independence of residuals
butions was better for 兹CESD than for logCESD. Nor- were checked. In all linear regressions, the clusters were
mality plots of residuals also revealed acceptable coded as using sum-to-zero contrasts (40) so that each
normality after square root transformation. Thus, ␤-coefficient compared the level of the factor (ie, cluster)
兹CESD was preferred to logCESD. Moreover, the square to the average of all the levels.
Polytomous logistic regression by Proportional Odds
root transformation applied to the number of errors to
model (41) was used to model self-rated health as a five-
MMS score (兹30⫺MMS) was previously shown to be the level⫺ordered dependent variable function of the clusters
best way to ensure the conditions of validity in linear
adjusting for sociodemographic covariates. Further ad-
models, ie, normality and homoscedasticity of residuals
justment on prevalent and past comorbidities was per-
(38,39). In the present study, regression diagnosis con-
formed.
firmed that 兹30⫺MMS led to acceptable normalization Analyses were performed using SAS software (9.1 re-
of residuals. Linear regression was therefore carried with lease, 2002-2003; SAS Institute, Cary, NC), R software
兹30⫺MMS and 兹CESD as dependent variables, and (2.4.1 release, 2006, http://www.r-project.org/), and SPAD
the clusters as explanatory variables, adjusting for socio- software (5.5 release, 2003, Decisia, Paris, France) for
demographic characteristics. All the sociodemographic cluster analysis.

1464 September 2008 Volume 108 Number 9


Table 3. Sociodemographic and health characteristics of elderly men living in Bordeaux (France) according to their dietary pattern, the
Three-City Study, 2001 to 2002
By Dietary Pattern
Small Biscuits and Charcuterie, Pasta
Overall eaters snacking Healthy meat, alcohol eaters P value

4™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™ n (%) ™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™3


647 203 (31.4) 58 (8.8) 157 (24.3) 95 (14.5) 136 (21.0)
4™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™ mean (standard deviation) ™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™3
Age 76.0 (4.97) 75.8 (4.97) 76.9 (5.52) 76.3 (4.71) 75.7 (4.90) 75.5 (5.05) 0.39a
BMIb 26.9 (3.59) 27.4 (3.35) 26.3 (4.29) 26.6 (3.23) 26.9 (3.15) 26.9 (4.21) 0.17a
Education 4™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™ % ™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™3
No or Primary 26.9 33.7 17.5 21.8 31.9 23.0 0.05c
Secondary 26.2 27.7 24.6 25.0 23.4 28.2
High school 21.1 18.8 28.1 19.9 25.5 20.0
University 25.8 19.8 29.8 33.3 19.2 28.8
Monthly income
⬍750€ 2.9 3.5 5.2 2.6 3.2 1.5 0.03d
750-1500€ 24.4 29.1 19.3 15.3 29.8 26.4
1,500-2,250€ 29.4 25.1 31.6 24.8 37.2 34.6
⬎2,250€ 36.9 37.4 35.1 50.3 23.4 30.9
Refused to answer 6.3 4.9 8.8 7.0 6.4 6.6
Marital status
Married 78.9 77.1 71.9 84.1 68.1 86.0 0.004d
Divorced, separated or single 7.0 8.0 3.5 7.0 6.4 7.4
Widowed 14.1 14.9 24.6 8.9 25.5 6.6
Living arrangements
Alone 18.4 17.7 26.3 14.7 28.7 13.2 0.01d
With spouse 78.8 78.3 73.7 83.4 66.0 85.3
With other(s) 2.9 3.9 0 1.9 5.3 1.5
No. of drugs >5 46.1 48.3 45.6 47.1 37.6 47.8 0.51c
4™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™ mean (standard deviation) ™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™3
MMSe score 27.4 (2.59) 27.1 (2.76) 26.9 (3.53) 27.8 (1.88) 27.2 (2.42) 27.4 (2.66) 0.06a
CESDf score 6.0 (6.41) 5.7 (6.90) 6.5 (7.25) 5.0 (4.49) 6.5 (6.92) 7.2 (6.68) 0.04a
Self-rated health 4™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™ % ™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™3
Very good 9.2 5.5 16.1 10.8 10.8 8.8 0.04g
Good 59.2 65.4 55.4 62.4 59.1 47.8
Fair 25.5 23.8 19.6 22.3 23.7 35.3
Bad 5.4 5.5 8.9 3.2 6.5 5.9
Very bad 0.8 0 0 1.3 0 2.2
a
Analysis of variance.
b
BMI⫽body mass index (calculated as kg/m2).
␹ test.
c 2

␹ test on binary variables: monthly income (⬍1,500€ vs ⱖ1,500€), marital status (married vs others), living arrangements (alone vs others).
d 2

e
MMS⫽Mini Mental State.
f
CESD⫽Center for Epidemiologic Studies-Depression.
g
Polytomous logistic regression with self-rated health as dependent variable.

RESULTS particular food group. It was characterized by a slightly


Dietary Clusters lower mean number of servings per week than the
After exclusion of 66 individuals with at least two missing overall population for all food groups and the lowest
dietary data and six with missing sociodemographic in- mean daily energy intake. The second cluster included
formation, the sample consisted of 1,724 participants individuals having frequent snacks (58% of both men
(647 men and 1,077 women). Five dietary clusters in men and women in this cluster had frequent snacks com-
(Table 1) and five in women (Table 2) were identified. pared to 36% in overall male and 41% in overall female
Among both men and women, the first cluster labeled samples), a frequent consumption of biscuits and cakes,
“small eaters” (31% of participants) did not represent a and a quite high energy intake in both sexes. The third

September 2008 ● Journal of the AMERICAN DIETETIC ASSOCIATION 1465


cluster labeled “healthy cluster” differed between men iate models. In women, depressive symptoms were signif-
and women for its major food components: fish eaters in icantly lower in the “healthy” and “charcuterie and
men vs fruit and vegetable consumers in women. The starchy foods” clusters and higher in the “biscuits and
fourth cluster was characterized by frequent consump- snacking” cluster in univariate analysis. After adjust-
tion of “charcuterie, meat, and alcohol” in men and “char- ment on sociodemographic variables, only the negative
cuterie and starchy foods” in women, with the highest association between the “healthy” and “charcuterie and
daily energy intake in both sexes. The fifth cluster in- starchy foods” clusters and CESD score remained of bor-
cluded frequent “pasta eaters” in men and “pizza, sand- derline significance in women.
wich” eaters in women. In polytomous regressions, the best self-rated health
class (Very Good Health) was chosen as reference cate-
gory for the dependent variable. The “healthy” cluster
Dietary Clusters and Sociodemographic Characteristics was chosen in both sexes as reference category to inves-
In men, mean age, BMI, and medication use did not differ tigate whether one particular dietary pattern was asso-
significantly across clusters (Table 3). “Small eaters” had ciated with an increased risk of perception of impaired
a lower educational level and income. “Biscuits and health compared to this food pattern. Men in the “pasta
snacking” eaters had the highest educational level, but eaters” cluster had about twice more risk to report im-
not income, and they were often widowed and living paired health than the “healthy” eaters. Women in the
alone. “Healthy” eaters included individuals with both a “biscuits and snacking” cluster had a significantly greater
high education and income, living with a spouse. Men in risk of perception of impaired health compared to the
the “Charcuterie, meat, and alcohol” cluster were similar “healthy” eaters in multivariate analysis. In polytomous
to “small eaters” regarding their education and income, regressions on self-rated health, further adjustment on
but they were more often widowed and living alone. So- prevalent and past comorbidities did not change the re-
ciodemographic characteristics of “pasta eaters” were sults (results not shown).
very similar to those of “healthy” eaters except for in- These results were mostly unchanged after additional
come. adjustment for BMI and medication use. However, this
In women, there was no significant difference in edu- further adjustment reinforced or suggested some novel
cation and medication use across clusters, whereas age associations in women. A significant association between
and BMI did differ (Table 4). Sociodemographic charac- the “charcuterie and starchy foods” cluster and poorer
teristics of “small eaters” were very similar to those of the self-rated health was observed (odds ratio⫽1.42; 95%
whole sample except for the higher frequency of women confidence interval, 1.00 to 2.00; P⫽0.05), whereas the
living alone. Conversely to men, women in the “biscuits association between the “healthy”cluster and lower de-
and snacking” cluster had a lower education and income, pressive symptoms became significant (␤⫽⫺0.19; 95%
they were older, but as men they were more often wid- confidence interval, ⫺0.35 to ⫺0.03; P⫽0.02). The rela-
owed and living alone. “Healthy” eaters had the highest tionship between “biscuits and snacking” and impaired
education and a fairly high income. Women in the “Char- self-rated health was also reinforced (odds ratio⫽1.82;
cuterie and starchy foods” cluster had high educations 95% confidence interval, 1.23 to 2.70; P⫽0.003).
and incomes, and were more often married. The “pizza
and sandwich” cluster would correspond to a rather dis- DISCUSSION
advantaged group with fairly low education and income, Using an innovative approach with a mixed clustering
often widowed and living alone. strategy, we identified five dietary patterns that differed
between older men and women. A “healthy” dietary pat-
tern characterized by higher consumption of fish in men
Dietary Clusters and Health Status
and fruits and vegetables in women was related to better
Mean MMS score was higher in the “healthy” cluster and cognitive performance and self-rated health in both sexes,
lower in the “biscuits and snacking” cluster in both sexes and less depressive symptoms in women.
(Tables 3 and 4). CESD score was significantly lower in Nutritional data are difficult to cluster into stable non-
the “healthy” cluster and higher in the “pasta eaters” overlapping groups because of small food consumption
cluster in men (Table 3). In women, CESD score was differences between individuals. There is no consensus on
lower in the “healthy” and “charcuterie and starchy which clustering method is preferable for use with di-
foods” clusters and higher in the “biscuits and snacking” etary variables (8).The first k-means partition allowed to
and “pizza and sandwich” clusters (Table 4). Health was reduce the dimension of observations to classify by mak-
more often perceived as good to very good in “healthy” ing a first grouping. Crossing two k-means focused on the
eaters in both sexes. It was more often fair to very bad in most-dense zone of observations to start the hierarchical
“pasta eaters” in men and “biscuits and snacking” eaters algorithm. The last k-means consolidation step increased
in women. homogeneity of the final clusters. Clusters derived from
The relationship between 兹30⫺MMS, 兹CESD, self- number of food servings were recently shown to be more
rated health and dietary clusters was explored in univari- sensitive to fruit and vegetable intake than clusters de-
ate and multivariate models in men and women (Table 5). rived from percent energy contribution in older people (9).
Men and women in the “healthy” cluster had a signifi- Because fruits and vegetables contain high amounts of
cantly lower mean number of errors to MMS score in micronutrients, which might be related to cognitive and
univariate and sociodemographic adjusted models. In mood disorders (2,18), our patterns based on number of
men, depressive symptoms were significantly higher servings could more accurately reflect the relationship
in the “pasta-eaters” cluster in univariate and multivar- between dietary habits and these conditions.

1466 September 2008 Volume 108 Number 9


Table 4. Sociodemographic and health characteristics of elderly women living in Bordeaux (France) according to their dietary pattern, the
Three-City Study, 2001 to 2002
By Dietary Pattern
Small Biscuits and Charcuterie, Pizza,
Overall eaters snacking Healthy starchy foods sandwich P value

4™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™ n (%) ™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™3


1077 334 (31.0) 162 (15.0) 267 (24.8) 266 (24.7) 48 (4.5)
4™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™ mean (standard deviation) ™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™3
Age 76.8 (5.10) 76.5 (4.91) 78.5 (5.77) 76.6 (4.91) 76.2 (4.85) 77.3 (5.26) ⬍0.001a
BMIb 26.1 (4.56) 26.6 (4.92) 25.7 (4.20) 26.6 (4.92) 25.5 (3.94) 25.3 (3.63) 0.008a
Education 4™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™ % ™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™
3
No or Primary 39.1 43.8 42.9 33.7 35.7 41.7 0.15c
Secondary 27.5 27.0 28.0 31.5 24.8 22.9
High school 20.4 19.2 18.6 21.4 22.6 16.7
University 13.0 9.9 10.6 13.5 16.9 18.8
Monthly income
⬍750€ 11.9 12.9 13.6 7.9 14.3 8.3 0.03d
750-1,500€ 41.0 42.5 46.3 46.1 31.6 37.5
1500-2,250€ 19.9 19.8 19.8 18.4 20.7 25.0
⬎2,250€ 19.9 15.6 15.4 22.1 25.6 20.8
Refused to answer 7.3 9.3 4.9 5.6 7.9 8.3
Marital status
Married 41.4 36.0 36.0 42.3 51.0 39.6 ⬍0.001d
Divorced, separated, or single 19.1 20.1 14.9 18.5 21.7 14.6
Widowed 39.5 43.8 49.1 39.3 27.4 45.8
Living arrangements
Alone 52.3 58.7 58.0 52.1 40.2 56.3 ⬍0.001d
With spouse 41.9 36.2 36.4 42.7 51.9 39.6
With other(s) 5.9 5.1 5.6 5.2 7.9 4.2
No. of drugs >5 55.4 58.1 58.6 58.4 48.5 47.9 0.06c
4™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™ mean (standard deviation) ™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™3
MMSe score 27.2 (2.58) 27.1 (2.59) 26.6 (3.24) 27.6 (2.43) 27.4 (2.18) 26.8 (2.52) 0.002a
CESDf score 9.2 (8.15) 9.3 (8.17) 10.8 (8.64) 8.6 (8.19) 8.5 (7.42) 10.7 (9.36) 0.03a
Self-rated health 4™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™ % ™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™
3
Very good 7.0 8.3 4.3 7.9 6.8 4.3 0.007g
Good 51.7 53.8 42.0 56.2 50.4 53.2
Fair 35.2 31.2 46.9 30.9 37.2 34.0
Bad 5.6 6.7 6.2 3.8 5.3 8.5
Very bad 0.5 0 0.6 1.1 0.4 0
a
Analysis of variance.
b
BMI⫽body mass index (calculated as kg/m2).
␹ test.
c 2

␹ test on binary variables: monthly income (⬍1,500€ vs ⱖ1,500€), marital status (married vs others), living arrangements (alone vs others).
d 2

e
MMS⫽Mini Mental State.
f
CESD⫽Center for Epidemiologic Studies-Depression.
g
Polytomous logistic regression with self-rated health as dependent variable.

Some potential limitations to our findings must, how- diet in reaction to their disease. Finally, adjustment for
ever, be stressed. Although our clusters are consistent potential confounding factors does not eliminate the pos-
with similar patterns that have shown reproducibility sibility of residual confounding (3).
across populations, further research will be necessary to Despite these potential limitations, our findings are
describe the nutrient profiles of each cluster and ascer- consistent with previous studies on elderly populations.
tain their internal validity. This analysis was based on Indeed, a “healthy” or “prudent” pattern is frequently
intake frequency that may not accurately reflect portion described (9-11,42-44) in opposition to a “traditional” or
size. Moreover, no causal link can be inferred from this “Western” pattern (12) and a “sweet-gourmand” pattern
cross-sectional study. In particular, depressed or slightly (10,37,45-47). Our results confirm a previous report (13)
cognitively impaired subjects may have changed their that associated a higher score on the “healthy diet indi-

September 2008 ● Journal of the AMERICAN DIETETIC ASSOCIATION 1467


Table 5. Association between square root of number of errors to Mini Mental State (MMS) score, square root of Center for Epidemiologic
Studies-Depression (CESD) score, self-rated health, and dietary clusters in older persons of the Three-City Study, Bordeaux, France, 2001 to
2002de

兹30⫺MMSa
Univariate Multivariateb
Dietary pattern ␤ (95% CI ) c
P value ␤ (95% CI) P value

Male (nⴝ647)
Small eaters 0.08 (⫺0.03 to 0.19) 0.15 0.04 (⫺0.06 to ⫺0.14) 0.38
Biscuits and snacking 0.06 (⫺0.11 to 0.23) 0.45 0.06 (⫺0.10 to 0.22) 0.48
Healthy 0.15 (⫺0.26 to ⫺0.04) 0.01 ⫺0.11 (⫺0.22 to ⫺0.004) 0.04
Charcuterie, meat, alcohol 0.06 (⫺0.08 to 0.20) 0.40 0.04 (⫺0.09 to 0.17) 0.50
Pasta eaters ⫺0.06 (⫺0.18 to 0.06) 0.37 ⫺0.03 (⫺0.14 to 0.08) 0.56
Female (nⴝ1,077)
Small eaters ⫺0.01 (⫺0.10 to 0.08) 0.79 ⫺0.02 (⫺0.10 to 0.06) 0.60
Biscuits and snacking 0.13 (0.01 to 0.25) 0.03 0.04 (⫺0.07 to 0.15) 0.47
Healthy ⫺0.17 (⫺0.27 to ⫺0.07) ⬍0.001 ⫺0.13 (⫺0.22 to ⫺0.04) 0.004
Charcuterie, starchy foods ⫺0.05 (⫺0.15 to 0.05) 0.34 0.002 (⫺0.09 to 0.09) 0.96
Pizza, sandwich 0.11 (⫺0.21 to 0.43) 0.28 0.11 (⫺0.06 to 0.28) 0.21

兹CESDa
Male (nⴝ647)
Small eaters ⫺0.11 (⫺0.29 to 0.07) 0.21 ⫺0.11 (⫺0.29 to 0.07) 0.24
Biscuits and snacking ⫺0.01 (⫺0.30 to 0.28) 0.92 ⫺0.06 (⫺0.35 to 0.23) 0.70
Healthy ⫺0.13 (⫺0.32 to 0.06) 0.18 ⫺0.12 (⫺0.31 to 0.07) 0.21
Charcuterie, meat, alcohol 0.04 (⫺0.19 to 0.27) 0.75 0.03 (⫺0.20 to 0.26) 0.83
Pasta eaters 0.22 (0.02 to 0.42) 0.03 0.26 (0.06 to 0.46) 0.01
Female (nⴝ1,077)
Small eaters ⫺0.03 (⫺0.19 to 0.13) 0.73 ⫺0.03 (⫺0.19 to 0.13) 0.71
Biscuits and snacking 0.21 (0.01 to 0.41) 0.04 0.13 (⫺0.07 to 0.33) 0.19
Healthy ⫺0.18 (⫺0.35 to ⫺0.01) 0.03 ⫺0.16 (⫺.33 to 0.007) 0.06
Charcuterie, starchy foods ⫺0.19 (⫺0.36 to ⫺0.02) 0.02 ⫺0.15 (⫺0.32 to 0.02) 0.07
Pizza, sandwich 0.19 (⫺0.13 to 0.51) 0.23 0.21 (⫺0.11 to 0.53) 0.19
Self-Rated Healthd

Male (nⴝ647) ORe (95% CI) P value OR (95% CI) P value

Small eaters 1.27 (0.84 to 1.92) 0.27 1.23 (0.81 to 1.88) 0.34
Biscuits and snacking 0.95 (0.51 to 1.75) 0.87 0.96 (0.51 to 1.77) 0.88
Healthy 1 — — 1 — —
Charcuterie, meat, alcohol 1.14 (0.69 to 1.91) 0.61 1.17 (0.70 to 1.97) 0.55
Pasta eaters 1.91 (1.22 to 3.01) 0.005 1.91 (1.21 to 3.01) 0.006
Female (nⴝ1,077)
Small eaters 1.09 (0.79 to 1.49) 0.60 1.05 (0.77 to 1.45) 0.76
Biscuits and snacking 1.94 (1.33 to 2.82) ⬍0.001 1.69 (1.15 to 2.48) 0.007
Healthy 1 — — 1 — —
Charcuterie, starchy foods 1.30 (0.94 to 1.80) 0.12 1.29 (0.92 to 1.80) 0.14
Pizza, sandwich 1.41 (0.78 to 2.56) 0.25 1.42 (0.78 to 2.59) 0.25
a
Linear regression models with respectively 兹30⫺MMS and 兹CESD as dependent variables. The reference for the variable cluster is the average of cluster levels.
b
Adjusted for age, education, income, and marital status.
c
CI⫽confidence interval.
d
Polytomous logistic regression with self-rated health as five-level ordered dependent variable (1⫽very good, 2⫽good, 3⫽fair, 4⫽bad, 5⫽very bad).
e
OR⫽odds ratio.

cator” to better cognitive function in a male European relationships between multidimensionally derived food
population. Frequent fish consumption (48,49) as well as patterns and cognition. Our findings are also consistent
higher consumption of vegetables (50) have been found to with a recent study (15) reporting more vascular nutri-
be associated with better cognitive performance in older tional risk factors in depressive elderly subjects. Several
people. To our knowledge, this is the first analysis of the previous reports suggest beneficial effects of Mediterra-

1468 September 2008 Volume 108 Number 9


nean-type diet, including fish and vegetable consumption, properties that could explain their protective effect
on mood regulation (16). Contrary to our findings, two against Alzheimer’s disease, cognitive decline, and de-
previous studies failed to identify any association be- pression (59). A combination of regular consumption of
tween overall diet and health perception (51,52). The fruits, vegetables, and fish was associated with a de-
relationship between a healthful dietary pattern derived creased risk of incident dementia in the whole Three-City
by factor analysis and better self-rated health disap- cohort (60).
peared after adjustment in another study (20). By con- Dietary patterns, which summarize an eating style,
trast, higher consumption of fruits and vegetables was increase the effectiveness of nutrition education in pro-
found to be related to better perceived health (18,19). moting sensible food choices (61). Because multidimen-
About 30% of our sample were “small eaters.” Protein- sionally derived dietary patterns had not yet been related
energy undernutrition is frequent in older people (53). to cognitive function, mood disorders, and self-rated
Although probably underestimated from a single 24-hour health in older people, our study offers original results
dietary recall, mean daily energy intake was lower in the that should be considered in nutritional prevention poli-
“small eaters” cluster than in other patterns. Moreover, cies. Our findings reinforce the importance of a healthful
in women it just equaled the estimated value of energy dietary pattern including regular consumption of fish,
expenditure at rest in the 60- to 75-year-old female pop- fruits, and vegetables, in accordance with the Depart-
ulation (54). Therefore, the “small eaters” pattern may ment of Health and Human Services’ 2005 Dietary Guide-
neither cover the energy requirement of active subjects lines for Americans (62).
nor provide adequate nutrient intake in these older peo-
ple who mostly belong to disadvantaged social classes. On C. Samieri benefits from a research grant from the Asso-
the other hand, the “small eaters” had higher BMI than ciation Internationale pour la Recherche sur la Maladie
others. We thus cannot exclude that some of these sub- d’Alzheimer.
jects may have underreported their daily intake. The Three-City (Three-City) Study is conducted under
Inadequate nutrient intake was previously observed in a partnership agreement between the Institut National
older and single women with low education or income in de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), the
the same sample (28). These sociodemographic factors are Institut de Santé Publique et Développement of the Vic-
similar to the characteristics of both the “pizza, sand- tor Segalen Bordeaux 2 University, and Sanofi-Aventis.
wich” and the “biscuits and snacking” female clusters and The Fondation pour la Recherche Médicale funded the
in accordance with the “sweet and fat” pattern of a Eu- preparation and initiation of the study. The Three-City
ropean older population (10). These clusters may, there- Study is also supported by the Caisse Nationale Maladie
fore, represent a group at risk for malnutrition in women, des Travailleurs Salariés, Direction Générale de la Santé,
with the “biscuits and snacking” cluster being related Mutuelle Générale de l’Education Nationale, Institut de
with a twofold higher risk of poor perceived health than la Longévité, Regional Councils of Aquitaine and Bour-
the “healthy” cluster. gogne, Fondation de France, and Ministry of Research-
In men, the cross-sectional relationship between the INSERM Programme “Cohortes et collections de données
“pasta-eaters” pattern and both poorer self-rated health biologiques.” The nutritional part of the Three-City study
and higher depressive symptoms suggests that this pat- is included in the COGINUT (COGnition, anti-oxidants,
tern could rather be a consequence of poor health. Indeed, fatty acids: an interdisciplinary approach of the role of
depressive older people may modify their dietary behav- NUTrition in brain aging) research program. This work
ior in an unfavorable way. In women, the charcuterie and was carried out with the financial support of the Agence
alcohol-based pattern, similar to the widely described Nationale de la Recherche, The French National Re-
“traditional pattern,” was associated with higher risk of search Agency under the Programme National de Re-
impaired perceived health in fully adjusted models. This cherche en Alimentation et nutrition humaine, project
result may be explained by the negative effects of alcohol ANR-06-PNRA-005.
and saturated fats contained in charcuterie.
The “healthy” cluster seemed to be the most adequately References
balanced pattern in both sexes, as confirmed by its pro- 1. Luchsinger JA, Mayeux R. Dietary factors and Alzheimer’s disease.
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teau P, Berr C, Bonnefoy M, Dartigues JF, de Groot L, Ferry M, Galan
our findings may be proposed. Indeed, fruits and vegeta- P, Hercberg S, Jeandel C, Morris MC, Nourhashemi F, Payette H,
bles are good sources of carotenoids and flavonoids, which Poulain JP, Portet F, Roussel AM, Ritz P, Rolland Y, Vellas B. IANA
are powerful antioxidants. Dietary antioxidants could task force on nutrition and cognitive decline with aging. J Nutr Health
contribute to slow down age-associated cognitive disor- Aging. 2007;11:132-152.
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dations. Int J Epidemiol. 2007;36:610-611.
fish contains high levels of long-chain n-3 polyunsatu- 5. Hu FB. Dietary pattern analysis: A new direction in nutritional epi-
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September 2008 ● Journal of the AMERICAN DIETETIC ASSOCIATION 1471


3.1.1.3 Illustrations et résultats complémentaires

Représentation graphique de la consommation moyenne par cluster de chaque groupe


d’aliment par rapport à la consommation moyenne globale

Les Figure 25 et Figure 26 illustrent les tableaux 1 et 2 de l’article 1.

Etude de validation

Afin d’étudier la validité interne des profils de consommation alimentaire identifiés par
analyse en cluster en utilisant une source indépendante de données alimentaires, nous avons
décrit, pour chaque cluster, les consommations de macro et micronutriments estimées par le
rappel des 24h à S2 dans l’échantillon bordelais de l’étude 3C. Nous avons également
caractérisé les clusters au moyen de variables alimentaires illustratives complémentaires
(Tableaux 18 et 19).
Les « petits mangeurs » présentaient, chez les hommes comme chez les femmes, une faible
fréquence de grignotage, une faible consommation quotidienne d’énergie et une
consommation moyenne absolue de tous les macronutriments et de la plupart des
micronutriments plus faible que les sujets des autres clusters.
Les sujets du cluster « biscuits et grignotage » présentaient une fréquence élevée de
grignotage, et, chez les femmes, une utilisation régulière moins fréquente d’huile d’olive,
d’huiles riches en AGPI n-3, de produits laitiers allégés. Les femmes de ce cluster avaient
aussi une consommation élevée de glucides (mono+disaccharides) et une consommation
faible de protéines, en particulier de protéines d’origine animale qui contribuaient peu à
l’énergie quotidienne par rapport aux autres clusters. Les hommes de ce cluster consommaient
également une quantité élevée de glucides simples qui contribuaient à une proportion élevée
de l’énergie quoitidienne ingérée, mais, contrairement aux femmes, ils présentaient une
consommation moyenne de protéines et une consommation élevée d’AGS.
Le cluster « sain » comprenait une proportion élevée de consommateurs réguliers d’huile
d’olive pour les 2 sexes, et, chez les femmes, une proportion plus élevée de consommatrices
régulières d’huiles riches en AGPI n-3 et de produits laitiers allégés. De plus, ce cluster était
caractérisé par une faible proportion de l’énergie ingérée fournie par les AGS, une
consommation élevée de fibres et de nombreux micronutriments : vitamines C et E, acide
folique, Potassium, Magnésium, Fer, Zinc pour les deux sexes, vitamines B2 et B5 chez les
hommes et β-carotène chez les femmes.

167
Les hommes du cluster « charcuterie, viande, alcool » et les femmes du cluster « charcuterie,
féculents » étaient de faibles grignoteurs mais étaient caractérisés par un apport énergétique
élevé. Ils étaient des consommateurs réguliers des huiles communes riches en AGPI n-6, et
présentaient une consommation élevée d’alcool et de tous les macronutriments en quantité
ingérée, en particulier les glucides complexes pour les 2 sexes et les protéines aimales et les
AGM chez les hommes. Chez ces derniers, la contribution des glucides à l’énergie totale
ingérée était faible, et celle des lipides et de l’alcool élevée.
Enfin, chez les hommes « mangeurs de pâtes », les glucides, en particulier complexes,
contribuaient à une part importante de l’énergie ingérée alors que les lipides, notamment
saturés, en étaient de faibles contributeurs. Ils présentaient une consommation élevée de
vitamines B5 et B6 et de β-carotène. Les femmes du cluster « pizza, sandwich » étaient
caractérisées par un apport énergétique quotidien élevé, auquel contribuaient particulièrement
les AGS et les glucides complexes. La consommation en AGPI n-3 totaux estimée par le
rappel des 24h ne différait pas significativement en fonction des clusters.

168
Figure 25 : Profils de consommation alimentaire parmi les hommes de l'échantillon bordelais de l'étude 3C, 2001-2002 (S2) (N=647)

"small eaters" "biscuits, snacking" "healthy"


food groups (n=203) food groups (n=58) food groups (n=157)

Raw vegetables Raw vegetables Raw vegetables


Cooked vegetables Cooked vegetables Cooked vegetables
Pasta Pasta Pasta
Rice Rice Rice
Potatoes Potatoes Potatoes
Pulses Pulses Pulses

Fruits Fruits Fruits


Eggs Eggs Eggs
Poultry Poultry Poultry
Meat Meat Meat
Fish Fish Fish
Pizza, sandw ich Pizza, sandw ich Pizza, sandw ich
Charcuterie Charcuterie Charcuterie
Biscuits, cakes Biscuits, cakes Biscuits, cakes
Sw eets, chocolate Sw eets, chocolate Sw eets, chocolate
Dairy products Dairy products Dairy products

Cereals Cereals Cereals

Alcohol Alcohol Alcohol


Coffe Coffe Coffe

Tea Tea Tea

-1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 -1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 -1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0
difference from overall mean intake difference from overall mean intake difference from overall mean intake

(food group mean - overall mean) / overall SD (food group mean - overall mean) / overall SD (food group mean - overall mean) / overall SD

169
"charcuterie, meat, alcohol" "pasta eaters"
food groups (n=95) food groups (n=136)

Raw vegetables Raw vegetables


Cooked vegetables Cooked vegetables
Pasta Pasta
Rice Rice
Potatoes Potatoes
Pulses Pulses
Fruits Fruits
Eggs Eggs
Poultry Poultry
Meat Meat
Fish Fish
Pizza, sandw ich Pizza, sandw ich
Charcuterie Charcuterie
Biscuits, cakes Biscuits, cakes
Sw eets, chocolate Sw eets, chocolate
Dairy products Dairy products
Cereals Cereals
Alcohol Alcohol
Coffe Coffe
Tea Tea

-1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 -1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0
difference from overall mean intake difference from overall mean intake

(food group mean - overall mean) / overall SD (food group mean - overall mean) / overall SD

170
Figure 26 : profils de consommation alimentaire parmi les femmes de l'échantillon bordelais de l'étude 3C, 2001-2002 (S2) (N=1077)

"small eaters" "biscuits, snacking" "healthy"


food groups (n=334) food groups (n=162) food groups (n=267)

Raw vegetables Raw vegetables Raw vegetables


Cooked vegetables Cooked vegetables Cooked vegetables
Pasta Pasta Pasta
Rice Rice Rice
Potatoes Potatoes Potatoes
Pulses Pulses Pulses

Fruits Fruits Fruits


Eggs Eggs Eggs
Poultry Poultry Poultry
Meat Meat Meat
Fish Fish Fish
Pizza, sandw ich Pizza, sandw ich Pizza, sandw ich
Charcuterie Charcuterie Charcuterie
Biscuits, cakes Biscuits, cakes Biscuits, cakes
Sw eets, chocolate Sw eets, chocolate Sw eets, chocolate
Dairy products Dairy products Dairy products
Cereals Cereals Cereals
Alcohol Alcohol Alcohol
Coffe Coffe Coffe
Tea Tea Tea

-1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 -1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 -1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0
difference from overall mean intake difference from overall mean intake difference from overall mean intake

(food group mean - overall mean) / overall SD (food group mean - overall mean) / overall SD (food group mean - overall mean) / overall SD

171
"charcuterie, starchy foods" "pizza, sandwich"
food groups (n=266) food groups (n=48)

Raw vegetables Raw vegetables


Cooked vegetables Cooked vegetables
Pasta Pasta
Rice Rice
Potatoes Potatoes

Pulses Pulses
Fruits Fruits
Eggs Eggs
Poultry Poultry
Meat Meat
Fish Fish
Pizza, sandw ich Pizza, sandw ich
Charcuterie Charcuterie
Biscuits, cakes Biscuits, cakes
Sw eets, chocolate Sw eets, chocolate
Dairy products Dairy products
Cereals Cereals
Alcohol Alcohol
Coffe Coffe
Tea Tea

-1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 -1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0
difference from overall mean intake difference from overall mean intake

(food group mean - overall mean) / overall SD (food group mean - overall mean) / overall SD

172
Tableau 18 : Habitudes alimentaires et consommation moyenne d’énergie, de macronutriments, d’acides gras et de micronutriments en
fonction des profils de consommation alimentaire identifiés par analyse en clusters chez les hommes dans l’échantillon bordelais de
l’étude 3C, 2001-2002 (S2) (N=647)
Profils
« Biscuits et « Charcuterie, “Mangeurs de P-value1
« Petits mangeurs» « Sain »
grignotage » viande, alcool » pâtes”
N (%) 203 (31,4) 58 (8,8) 157 (24,3) 95 (14,5) 136 (21,0)
Habitudes alimentaires2

Fréquence de grignotage, % 0,004


Elevée
29,1 57,9 42,7 31,9 33,8
Moyenne
41,9 28,1 37,6 37,2 38,2
Faible
29,0 14,0 19,8 30,9 27,9
Consommateurs réguliers
pour la cuisson ou
l’assaisonnement, %
53,2 50,9 68,7 44,7 61,0 0,001
Huile d’olive
62,1 59,7 47,8 66,0 51,5 0,01
Huiles riches en AGPI n-6
Huiles riches en AGPI n-3
3,5 0 3,2 6,4 5,2 0,31
Consommateurs réguliers de
graisses animales pour la 6,4 7,0 9,6 11,7 5,9 0,42
cuisson, %
Consommateurs réguliers de
margarines pour la cuisson, 7,9 12,3 10,2 6,4 8,8 0,71
%
Consommateurs réguliers de
71,9 70,2 76,4 64,9 79,4 0,12
produits laitiers allégés, %
Consommateurs réguliers de
7,4 10,5 8,3 7,5 9,6 0,92
margarines allégées, %
Consommateurs réguliers de
26,1 21,1 27,4 20,2 33,1 0,21
produits allégés en sucre, %
1
Test du chi-deux ou test exact de fisher pour les variables catégorielles ; analyse de variance suivie d’un test post-hoc de Tukey ou d’un test t de Waller-Duncan pour les
variables continues. Les moyennes indiquées avec des letters différentes sont significativement différentes.
2
AGPI : acides gras polyunsaturés ; fréquence élevée de grignotage : consommation des 3 repas principaux (petit déjeuner, déjeuner, dîner) et de 2 à 3 encas entre les repas,
au moins 4 jours dans la semaine ; fréquence faible de grignotage : consommation des 3 repas principaux ou moins et jamais d’encas entre les repas au moins 4 jours dans la
semaine ; consommateurs réguliers : consomment « toujours » ou « le plus souvent » une des composantes de la catégorie ; huiles riches en AGPI n-3 : huile de colza et de
soja ; huiles riches en AGPI n-6 : huile de tournesol, de maïs et d’arachide ; graisses animales : beurre et la graisse de canard ; produits laitiers allégés : lait, yaourts, fromage,
crème et beurre ; margarines allégées : margarine, pâte à tartiner, assaisonnement pour salade, mayonnaise ; produits allégés en sucre : soda, boissons chaudes sucrées,
chocolat, confiture.

173
« Biscuits et « Charcuterie, “Mangeurs de
« Petits mangeurs» « Sain »
grignotage » viande, alcool » pâtes” P-value1
Nutriments moyenne SD moyenne SD moyenne SD moyenne SD moyenne SD
a b b
Energie, Kcal/j 1813 514 2125 594 2024 513 2210b 522 2052b 494 <0,001
b b a a,b a
Fibres, g/j 17,4 7,9 17,7 8,1 21,1 7,7 20,2 8,7 21,1 7,8 <0,001
Macronutrients
Protéines totales, % EI 17,5 4,9 16,4 3,9 16,9 3,8 16,9 4,1 17,9 4,3 0,12
b a,b a,b a a
Protéines totales, g/j 77,8 27,1 87,0 30,9 84,5 25,4 92,1 27,3 90,4 26,2 <0,001
Protéines animales, % EI 12,5 5,0 11,6 4,3 11,8 3,9 11,9 4,3 12,6 4,8 0,30
b a,b a,b a a
Protéines animales, g/j 55,6 25,2 61,2 27,3 59,1 23,8 64,8 24,8 63,4 25,5 0,02
Protéines végétales, % EI 5,0 1,5 4,8 1,1 5,1 1,5 5,0 1,4 5,3 1,5 0,19
b a a,b a a
Protéines végétales, g/j 22,2 8,8 25,8 9,7 25,4 8,2 27,3 9,2 27,0 10,0 <0,001
Lipides totaux, % EI 30,5 9,2 32,4 7,1 29,9 8,3 31,6 8,4 29,6 8,7 0,16
Lipides totaux, g/j 62,3b 27,9 77,5a 28,8 68,7a,b 30,16 78,8a 31,4 68,7a,b 29,5 <0,001
a,b a b a,b b
AGS, % EI 13,1 4,5 14,7 3,7 12,7 4,2 13,6 4,4 12,2 4,4 0,004
c a b,c a,b c
AGS, g/j 27,0 12,9 35,1 13,9 29,2 13,8 34,0 14,9 28,4 13,6 <0,001
AGM, % EI 10,9 4,2 11,8 3,4 10,5 4,0 11,7 3,6 10,7 4,2 0,09
c a,b b,c a a,b,c
AGM, g/j 22,1 11,11 28,1 11,5 24,2 12,7 29,1 12,4 24,8 12,5 <0,001
AGPI, % EI 4,4 2,6 3,8 1,5 4,5 2,6 4,1 1,8 4,5 2,5 0,27
AGPI, g/j 8,8 6,27 9,1 5,1 10,3 7,3 10,1 5,3 10,5 6,8 0,10
1
Test du chi-deux ou test exact de fisher pour les variables catégorielles ; analyse de variance suivie d’un test post-hoc de Tukey ou d’un test t de Waller-Duncan pour les
variables continues. Les moyennes indiquées avec des letters différentes sont significativement différentes.
2
EI : énergie ingérée ; AGS : acides gras saturés ; AGM : Acides Gras monoinsaturés ; AGPI : acides gras polyunsaturés.

174
« Biscuits et « Charcuterie, “Mangeurs de
« Petits mangeurs» « Sain »
grignotage » viande, alcool » pâtes” P-value1
moyenne SD moyenne SD moyenne SD moyenne SD moyenne SD
a,b a a,b
Glucides totaux, % EI 44,5 10,1 45,6 7,7 44,8 9,4 41,7b 9,4 47,1a 10,0 0,001
b a a,b a a
Glucides totaux, g/j 200,1 69,3 240,5 72,4 225,0 68,3 230,3 76,3 239,8 72,9 <0,001
Mono+Disaccharides, % EI 19,4a,b 9,2 21,8a 9,5 20,1a 7,1 16,6b 6,5 20,0a 8,3 0,002
b a a,b b a,b
Mono+Disaccharides, g/j 86,7 44,9 111,9 43,6 101,2 45,2 90,8 41,0 100,0 42,5 <0,001
a,b b a,b a,b a
Polysaccharides, % EI 25,1 8,1 23,8 6,9 24,7 7,1 25,2 7,3 27,1 8,0 0,03
b a,b a,b a a
Polysaccharides, g/j 113,4 47,6 128,6 55,9 123,8 41,1 139,5 54,5 139,8 55,9 <0,001
a,b b a a b
Alcool, % EI 7,5 6,8 5,6 4,8 8,4 6,4 9,8 7,7 5,4 5,9 <0,001
Alcool, g/j 19,9b,c 20,1 16,7c 15,6 24,1a,b 18,2 30,0a 22,8 16,0c 19,0 <0,001
Cholesterol, % EI 1,4 0,8 1,7 0,8 1,4 0,8 1,6 0,9 1,4 0,6 0,16
b a b a,b a,b
Cholesterol, mg/j 276,1 156,8 387,5 186,2 318,4 176,7 371,6 200,3 322,7 168,2 <0,001
Acides gras, % EI
Acide myristique 1,48 0,76 1,56 0,68 1,40 0,71 1,49 0,77 1,37 0,69 0,39
a,b a b a,b b
Acide palmitique 6,51 2,30 7,34 1,96 6,42 2,34 6,73 2,16 6,05 2,13 0,006
a,b,c a b,c a,b c
Acide stéarique 2,94 1,40 3,11 1,22 2,65 1,07 3,10 1,22 2,55 1,12 <0,001
Acide palmitoléique 0,75 0,54 0,91 0,90 0,80 0,77 0,72 0,27 0,71 0,44 0,22
Acide oléique 9,37 3,80 10,00 3,29 9,08 3,88 10,12 3,48 9,26 4,10 0,21
AGPI n-3 totaux 0,67 0,73 0,59 0,57 0,60 0,53 0,56 0,46 0,65 0,55 0,62
AGPI n-6 totaux 3,32 2,27 2,86 1,44 3,59 2,37 3,22 1,74 3,53 2,23 0,19
1
Test du chi-deux ou test exact de fisher pour les variables catégorielles ; analyse de variance suivie d’un test post-hoc de Tukey ou d’un test t de Waller-Duncan pour les
variables continues. Les moyennes indiquées avec des letters différentes sont significativement différentes.
2
EI : énergie ingérée ; AGPI : acides gras polyunsaturés.

175
« Biscuits et « Charcuterie, “Mangeurs de
« Petits mangeurs» « Sain »
grignotage » viande, alcool » pâtes” P-value1
Micronutriments moyenne SD moyenne SD moyenne SD moyenne SD moyenne SD
Rétinol, µg/j 436 591 516 665 896 2603 906 1943 670 1756 0,08
a,b b a,b a,b a
β-Carotène, µg/j 3063 4837 2218 2974 3775 5178 3101 4221 4421 6572 0,04
Vitamine B1, mg/j 1,0b 0,4 1,2a,b 0,5 1,1a,b 0,4 1,2a 0,5 1,2a 0,5 0,002
b a a a,b a,b
Vitamine B2, mg/j 1,5 0,5 1,8 0,6 1,8 0,7 1,7 0,7 1,7 0,7 <0,001
b a,b a a,b a
Vitamine B5, mg/j 4,0 1,4 4,6 1,6 4,7 1,7 4,5 1,9 4,8 1,7 <0,001
b a,b a,b a,b a
Vitamine B6, mg/j 1,5 0,6 1,7 0,7 1,7 0,6 1,7 0,6 1,8 0,6 <0,001
Vitamine B12, mg/j 5,0 5,2 5,1 4,3 6,9 13,4 6,4 10,1 6,1 8,9 0,33
Vitamine C, mg/j 69,5b 50,2 91,2a,b 74,5 100,8a 78,1 72,5b 53,8 88,3a,b 57,4 <0,001
a,b a b a,b a,b
Vitamine D, mg/j 1,8 2,8 2,8 3,2 1,6 1,8 2,0 2,7 1,8 2,1 0,05
b a,b a a,b a,b
Vitamine E, mg/j 6,1 4,2 6,5 4,1 8,3 6,1 6,7 4,6 7,9 4,8 <0,001
Vitamine PP, mg/j 15,0b 6,7 16,0a,b 7,8 15,9a,b 6,6 17,3a 7,4 17,0a,b 7,0 0,04†
Acide folique, µg/j 250c 111 270b,c 111 336a 141 324a 143 319a,b 137 <0,001
b a,b a a,b a
Potassium, mg/j 2735 860 3006 940 3216 877,8 3029 854 3132 789 <0,001
b a,b a a a
Magnésium, mg/j 263 78 279 81 304 82 303 77 306 85 <0,001
b a a,b a a
Phosphore, mg/j 1123 381 1320 429 1250 350 1309 399 1307 388 <0,001
Calcium, mg/j 831b 429 1042a 480 924a,b 374 914a,b 465 982a,b 498 0,005
b b a a a,b
Fer, mg/j 11,3 4,0 11,9 4,5 14,8 8,3 14,9 6,3 13,5 5,8 <0,001
b a a a a,b
Zinc, mg/j 5,2 3,7 7,6 6,8 8,7 6,1 7,2 4,9 7,1 5,6 <0,001
1
Test du chi-deux ou test exact de fisher pour les variables catégorielles ; analyse de variance suivie d’un test post-hoc de Tukey ou d’un test t de Waller-Duncan pour les
variables continues. Les moyennes indiquées avec des letters différentes sont significativement différentes.

176
Tableau 19 : Habitudes alimentaires et consommation moyenne d’énergie, de macronutriments, d’acides gras et de micronutriments en
fonction des profils de consommation alimentaire identifiés par analyse en clusters chez les femmes dans l’échantillon bordelais de
l’étude 3C, 2001-2002 (S2) (N=1077)
Dietary patterns
P-
« Biscuits et « Charcuterie,
« Petits mangeurs» « Sain » « Pizza, sandwich » value1
grignotage » féculents »
N (%) 334 (31,0) 162 (15,0) 267 (24,8) 266 (24,7) 48 (4,5)
Habitudes alimentaires2

Fréquence de grignotage, %
Elevée
34,7 57,4 41,6 40,6 39,6 <0,001
Moyenne
46,7 34,6 45,7 41,0 50,0
Faible
18,6 8,0 12,7 18,4 10,4
Consommateurs réguliers
pour la cuisson ou
l’assaisonnement, %
Huile d’olive 53,0 49,4 65,9 54,9 64,6 0,003
Huiles riches en AGPI n-6 60,5 56,8 55,1 62,8 62,5 0,39
Huiles riches en AGPI n-3 2,4 0,6 5,6 3,4 2,1 0,05
Consommateurs réguliers de
graisses animales pour la 6,0 7,4 5,2 7,1 12,5 0,40
cuisson, %
Consommateurs réguliers de
margarines pour la cuisson, 6,9 7,4 10,9 6,0 8,3 0,29
%
Consommateurs réguliers de
79,3 71,6 90,6 76,7 72,9 <0,001
produits laitiers allégés, %
Consommateurs réguliers de
5,7 4,3 11,2 5,6 14,6 0,006
margarines allégées, %
Consommateurs réguliers de
28,1 22,8 29,2 19,9 27,1 0,08
produits allégés en sucre, %
1
Test du chi-deux ou test exact de fisher pour les variables catégorielles ; analyse de variance suivie d’un test post-hoc de Tukey ou d’un test t de Waller-Duncan pour les
variables continues. Les moyennes indiquées avec des letters différentes sont significativement différentes.
2
AGPI : acides gras polyunsaturés ; fréquence élevée de grignotage : consommation des 3 repas principaux (petit déjeuner, déjeuner, dîner) et de 2 à 3 encas entre les repas,
au moins 4 jours dans la semaine ; fréquence faible de grignotage : consommation des 3 repas principaux ou moins et jamais d’encas entre les repas au moins 4 jours dans la
semaine ; consommateurs réguliers : consomment « toujours » ou « le plus souvent » une des composantes de la catégorie ; huiles riches en AGPI n-3 : huile de colza et de
soja ; huiles riches en AGPI n-6 : huile de tournesol, de maïs et d’arachide ; graisses animales : beurre et la graisse de canard ; produits laitiers allégés : lait, yaourts, fromage,
crème et beurre ; margarines allégées : margarine, pâte à tartiner, assaisonnement pour salade, mayonnaise ; produits allégés en sucre : soda, boissons chaudes sucrées,
chocolat, confiture.

177
« Petits mangeurs» « Biscuits et grignotage » « Sain » « Charcuterie, féculents » « Pizza, sandwich »
P-value1
Nutriments moyenne SD moyenne SD moyenne SD moyenne SD moyenne SD
c b,c b,c a a,b
Energie, Kcal/j 1374 444 1514 421 1509 435 1693 460 1629 454 <0,001
Fibres, g/j 13,8c 6,7 15,2b,c 6,5 18,2a 7,9 17,2a,b 7,5 15,7b,c 7,0 <0,001
Macronutrients
Protéines totales, % EI 18,7a 5,3 17,1b 4,3 19,1a 5,0 18,4a,b 4,3 17,1b 6,0 <0,001
Protéines totales, g/j 62,9b 23,6 64,3b 22,3 70,9b 24,6 77,2a 24,7 67,6a,b 25,5 <0,001
a b a a,b b
Protéines animales, % EI 13,8 5,8 12,2 4,6 13,7 5,3 13,3 4,7 12,2 6,3 0,009
b b b a a,b
Protéines animales, g/j 46,1 21,8 45,5 20,2 50,6 22,0 55,8 23,4 48,2 26,0 <0,001
b b a a,b b
Protéines végétales, % EI 4,9 1,8 5,0 1,5 5,4 1,7 5,1 1,7 4,9 1,3 0,007
b a,b a a a,b
Protéines végétales, g/j 16,8 7,7 18,8 7,6 20,3 8,7 21,4 8,2 19,4 6,6 <0,001
Lipides totaux, % EI 31,6 9,0 31,7 8,3 31,0 8,6 31,3 9,1 33,8 9,4 0,34
c b,c b,c a,b a
Lipides totaux, g/j 49,3 23,9 53,9 21,8 52,3 21,8 59,5 25,8 63,6 31,2 <0,001
a,b a,b b b a
AGS, % EI 13,9 4,9 14,0 4,7 12,7 4,5 13,3 4,6 15,1 5,6 0,001
AGS, g/j 21,7b 11,3 23,7b 10,7 21,6b 10,8 25,4a,b 12,4 28,7a 16,1 <0,001
AGM, % EI 11,2 4,2 11,1 3,3 11,1 4,1 11,1 3,9 12,0 4,1 0,67
c b,c b,c a,b a
AGM, g/j 17,5 9,6 18,9 8,2 18,6 8,7 21,1 10,0 22,6 12,3 <0,001
AGPI, % EI 4,2a 2,3 4,4a 2,9 4,9a 2,9 4,6a 2,8 4,2a 2,1 0,02
b a,b a,b a a,b
AGPI, g/j 6,6 5,0 7,4 5,8 8,2 5,2 8,6 6,1 7,7 4,3 <0,001
1
Test du chi-deux ou test exact de fisher pour les variables catégorielles ; analyse de variance suivie d’un test post-hoc de Tukey ou d’un test t de Waller-Duncan pour les
variables continues. Les moyennes indiquées avec des letters différentes sont significativement différentes.
2
EI : énergie ingérée ; AGS : acides gras saturés ; AGM : Acides Gras monoinsaturés ; AGPI : acides gras polyunsaturés.

178
« Petits « Biscuits et « Charcuterie, « Pizza, sandwich
« Sain »
mangeurs» grignotage » féculents » » P-value1
moyenne SD moyenne SD moyenne SD moyenne SD moyenne SD
a a a
Glucides totaux, % EI 46,3 10,5 48,7 8,7 47,6 9,4 46,2a 9,5 47,0a 10,9 0,05
Glucides totaux, g/j 157,2b 57,5 183,8a 59,4 179,2a 60,7 195,1a 64,7 187,5a 58,5 <0,001
a,b a a,b b b
Mono+Disaccharides, % EI 23,0 9,6 25,3 8,3 23,7 8,9 20,9 7,3 21,4 6,8 <0,001
b a a,b a,b a,b
Mono+Disaccharides, g/j 76,4 34,0 94,2 36,5 87,8 36,7 87,9 37,7 85,8 31,6 <0,001
b a,b a,b a,b a
Polysaccharides, % EI 23,2 9,3 23,4 7,3 23,8 8,5 25,3 7,8 25,6 8,8 0,02
c b,c b,c a a,b
Polysaccharides, g/j 80,8 42,2 89,6 39,6 91,4 43,5 107,2 43,9 101,7 43,2 <0,001
Alcool, % EI 3,4a,b 5,1 2,5b 3,9 2,3b 3,8 4,1a 4,4 2,1b 3,5 <0,001
a,b b b a b
Alcool, g/j 7,4 11,4 5,3 7,6 5,5 8,8 9,9 10,4 5,2 8,44 <0,001
Cholesterol, % EI 1,6 0,9 1,6 0,9 1,5 0,9 1,7 1,1 1,5 0,8 0,25
b a,b b a a,b
Cholesterol, mg/j 244,4 155,6 261,2 175,7 247,9 148,8 304,1 185,5 274,7 192,6 <0,001
Acides gras, % EI
Acide myristique 1,60a,b 0,86 1,55a,b 0,82 1,38b 0,72 1,46a,b 0,72 1,68a 0,88 0,005
a,b a,b b a,b a
Acide palmitique 6,82 2,58 7,03 2,59 6,29 2,34 6,65 2,45 7,48 2,92 0,004
a a b a,b a
Acide stéarique 3,03 1,49 2,96 1,22 2,63 1,18 2,79 1,29 3,04 1,32 0,002†
Acide palmitoléique 0,76 0,57 0,82 0,88 0,77 0,75 0,83 0,75 0,90 0,73 0,55
Acide oléique 9,70 3,95 9,58 3,18 9,60 3,96 9,48 3,77 10,26 3,93 0,75
AGPI n-3 totaux 0,62 0,65 0,64 0,78 0,72 0,75 0,70 0,84 0,51 0,42 0,23
AGPI n-6 totaux 3,23 2,12 3,40 2,70 3,80 2,73 3,51 2,53 3,34 1,86 0,09
1
Test du chi-deux ou test exact de fisher pour les variables catégorielles ; analyse de variance suivie d’un test post-hoc de Tukey ou d’un test t de Waller-Duncan pour les
variables continues. Les moyennes indiquées avec des letters différentes sont significativement différentes.
2
EI : énergie ingérée ; AGPI : acides gras polyunsaturés.

179
« Biscuits et « Charcuterie,
« Petits mangeurs» « Sain » « Pizza, sandwich » P-
grignotage » féculents »
value1
Micronutriments moyenne SD moyenne SD moyenne SD moyenne SD moyenne SD
Rétinol, µg/j 750 4349 705 2831 584 1951 757 3138 381 408 0,92
β-Carotène, µg/j 3022 4543 3533 5567 4216 5485 3218 5103 3985 4769 0,05
c b,c a,b a a,b
Vitamine B1, mg/j 0,8 0,4 0,9 0,4 1,0 0,4 1,0 0,4 1,0 0,4 <0,001
Vitamine B2, mg/j 1,4 0,7 1,4 0,9 1,5 0,7 1,6 0,8 1,4 0,5 0,19
b a,b a,b a a,b
Vitamine B5, mg/j 3,5 1,7 3,9 2,0 4,0 1,7 4,2 1,8 3,6 1,6 <0,001
c b,c a,b a a,b
Vitamine B6, mg/j 1,2 0,5 1,3 0,5 1,4 0,5 1,5 0,6 1,4 0,5 <0,001
Vitamine B12, mg/j 5,0 9,2 5,5 15,7 5,1 10,2 6,2 14,0 3,6 3,8 0,54
b a,b a a,b b
Vitamine C, mg/j 72,7 56,2 81,3 59,9 97,3 64,8 78,4 54,4 75,5 52,0 <0,001
Vitamine D, mg/j 1,5 2,9 1,6 2,4 1,5 2,3 2,0 3,4 1,5 2,5 0,23
b a,b a a,b a,b
Vitamine E, mg/j 5,1 3,7 6,0 4,9 7,4 4,8 6,2 4,1 6,0 3,8 <0,001
b,c c a,b,c a a,b
Vitamine PP, mg/j 12,3 6,1 12,0 5,9 13,6 6,3 15,2 7,3 14,4 7,6 <0,001
Acide folique, µg/j 224b 122 242b 138 299a 134 262a,b 125 261a,b 116 <0,001
b b a a b
Potassium, mg/j 2266 706 2381 810 2728 881 2693 872 2405 688 <0,001
b b a a b
Magnésium, mg/j 215 68,7 218 73,3 249 83,9 252 75 221 52 <0,001
Phosphore, mg/j 958b 354 979b 360 1060a,b 377 1107a 360 994a,b 333 <0,001
Calcium, mg/j 801 395 826 465 849 430 847 428 773 348 0,50
b b a,b a a,b
Fer, mg/j 8,7 4,5 9,0 5,1 10,0 5,0 10,9 5,0 9,6 4,5 <0,001
b b a b a,b
Zinc, mg/j 5,8 5,6 7,6 7,4 10,0 9,1 6,9 6,0 7,6 7,6 <0,001
1
Test du chi-deux ou test exact de fisher pour les variables catégorielles ; analyse de variance suivie d’un test post-hoc de Tukey ou d’un test t de Waller-Duncan pour les
variables continues. Les moyennes indiquées avec des letters différentes sont significativement différentes.

180
3.1.1.4 Discussion

Cinq profils de consommation alimentaire spécifiques chez les hommes et chez les femmes
ont été caractérisés dans la population des sujets âgés bordelais de l’étude 3C, parmi lesquels
certains étaient associés aux performances cognitives, à la symptomatologie dépressive et à la
santé perçue. En particulier, le cluster « sain », caractérisé par une consommation élevée de
poisson chez les hommes (plus de 3,5 portions / semaine en moyenne) et de fruits et légumes
chez les femmes (plus de 6 portions par jour), était relié à de meilleures performances
cognitives globales et moins de symptômes dépressifs chez les femmes. A l’origine de la
thèse, il s’agissait de la première étude ayant relié des profils de consommation alimentaire
caractérisés par des méthodes exploratoires multidimensionnelles à plusieurs états de santé
chez le sujet âgé. Depuis, une étude issue de la cohorte britannique Whitehall II a été publiée,
mais, en dichotomisant le comportement alimentaire des sujets en 2 profils par ACP, elle
aboutissait à des profils globaux qui étaient probablement trop corrélés au niveau socio-
économique des sujets pour qu’une relation spécifique profils-cognition n’apparaisse après
ajustement sur le niveau d’éducation (365).

Validité des profils

La description du profil de consommation en nutriments de chaque cluster au moyen d’une


source indépendante de données nutritionnelles supporte la validité interne des profils
identifiés. Les « petits mangeurs » étaient caractérisés par une consommation faible de tous
les nutriments. Le profil « sain », associé à une consommation modérément élevée de fruits et
légumes, aliments faiblement pourvoyeurs d’énergie et denses en nutriments, était caractérisé
par une consommation élevée de fibres et de micronutriments et une consommation faible de
lipides. De plus, les sujets du cluster « sain » étaient plus fréquemment consommateurs
réguliers d’huiles associées à des proporiétés bénéfiques pour la santé (olive, huiles riches en
AGPI n-3 chez les femmes). A l’inverse, les sujets des clusters « charcuterie, viande, alcool »
chez les hommes et « charcuterie, féculents » chez les femmes, associés à une consommation
élevée d’alcool, de charcuterie et de viandes riches en protéines et en lipides en particulier
saturés, étaient caractérisés par une consommation élevée de tous les nutriments en quantité,
associée à une énergie totale élevée apportée en proportion importante par l’alcool et/ou par
les lipides. De manière cohérente également, les glucides complexes étaient le principal
contributeur de l’énergie ingérée chez les « mangeurs de pâtes » caractérisés par une
consommation élevée de féculents, et chez les femmes du cluster « pizza et sandwich » en

181
association avec les lipides. Enfin, les sujets du cluster « biscuits et grignotage » étaient
caractérisés par une consommation élevée de sucres simples.
Cependant, un seul rappel des 24h était disponible pour l’étude de validation, de sorte que les
données de consommation en nutriments n’étaient pas représentatives des consommations à
l’échelle individuelle, en raison d’une variabilité intra-individuelle importante. C’est
probablement la raison pour laquelle la caractérisation des clusters au moyen des données de
consommation en nutriments non quotidiennement ingérés, comme les AGPI n-3 par
exemple, issues du rappel des 24h, ne concordait pas avec la définition des clusters en termes
de consommation d’aliments. Il est toutefois admis qu’un rappel des 24h unique offre une
estimation acceptable des consommations moyennes en nutriments à l’échelle d’un groupe
(562).

Limites des méthodes exploratoires multidimensionnelles appliquées à la caractérisation de


profils de consommation alimentaire

L’une des principales limites des méthodes de caractérisation a posteriori de profils de


consommation alimentaire est qu’elles aboutissent à des profils non reproductibles dans le
temps ou entre populations (341). Cependant, certains des profils caractérisés a posteriori
dans ce travail sont similaires à des profils décrits dans d’autres populations de sujets adultes
ou âgés. Ainsi, un profil « sain », « prudent » ou « vert », associé à une densité nutritionnelle
élevée, a été reporté dans de nombreux travaux (343). Pourtant, très peu d’études ont reporté
comme dans ce travail un profil « sain » associé à une consommation élevée de poisson (364,
365). Notons d’ailleurs, comme limite supplémentaire à ce type de méthodes, la subjectivité
importante mise en œuvre dans l’attribution des « étiquettes ». Ainsi, dans notre étude, le
cluster qualifié de « sain » n’était associé qu’à une consommation modérément élevée de
poisson chez les hommes ou de fruits et légumes chez les femmes (Figure 25 et 26).
Les profils « charcuterie, viande, alcool » chez les hommes et « charcuterie, féculents » chez
les femmes étaient proches des profils « viande et graisses », « traditionnel », « alcool » ou
« gros mangeurs » souvent décrits dans les études (343, 360, 362). Le cluster « biscuits et
grignotage » était proche du cluster « grignoteurs de produits laitiers » des sujets âgés
européens de l’étude SENECA (369), et du profil « bonbons et gâteaux » qui semble être l’un
des profils les plus reproductibles dans les études (343). Ainsi, dans la NHANES, plus de la
moitié des femmes âgées de plus de 50 ans étaient classées dans le cluster « bonbons »,
caractérisé par une consommation élevée de biscuits, gâteaux, tartes et pâtisseries. En outre, le
grignotage est un comportement alimentaire fréquent chez les sujets âgés européens et
américains (563, 564), qui a été associé, dans la NHANES, à un moyen de garantir un apport

182
énergétique suffisant tout en permettant de maintenir un apport protéique suffisant, plutôt
qu’un facteur, comme dans les autres groupes d’âge, de déséquilibre énergétique à l’origine
d’une augmentation de la prévalence de l’obésité (564). A l’inverse, dans l’étude EPIC-
Norfolk, une association inverse était observée entre la fréquence quotidienne de prise
alimentaire et la consommation de protéines, de manière consistante aux caractéristiques du
cluster « biscuits et grignotage » chez les femmes dans notre étude.
De plus, si les méthodes d’analyse exploratoires permettent de déterminer des profils de
consommation alimentaire axés sur les corrélations réellement observées, elles conservent
toutefois une certaine part de subjectivité, dans le traitement des variables (type de codage des
données alimentaires, regroupement des items), mais également dans l’analyse statistique.
Enfin, ce type de méthodes aboutit à la caractérisation de profils réellement observés dans la
population qui ne seront pas nécessairement pour autant prédicteurs d’un état de santé, car ils
ne réunissent peut être pas la combinaison d’aliments et/ou nutriments en composition
adéquate et/ou en quantité suffisante pour exercer des propriétés bénéfiques ou délétères.

3.1.1.5 Conclusion

Ce travail a permis de montrer qu’il existe, dans une population générale âgée urbaine, des
comportements alimentaires, caractérisés par une consommation modérément élevée de fruits
et légumes chez les femmes et une consommation élevée de poisson chez les hommes,
associés à une meilleure santé mentale chez le sujet âgé. D’autres profils, caractérisés par une
consommation élevée de pâtes chez les hommes et une consommation élevée de biscuits,
gâteaux et pâtisseries associée à une fréquence élevée de grignotage chez les femmes, ont été
associés à une moins bonne santé perçue.
Si ces associations, uniquement transversales, ne peuvent être interprétées en termes de
causalité, elles suscitent un intérêt pour deux raisons. D’une part, elles suggèrent que certains
groupes de sujets âgés adoptent spontanément un comportement alimentaire –défini
notamment par une consommation régulière de fruits et légumes et / ou de poisson– qui
pourrait diminuer leur risque de démence ou de MA, ce qui, si cela était établi dans une étude
longitudinale, confirmerait les associations suggérées par les études épidémiologiques menées
sur aliments isolés. D’autre part, elles suggèrent qu’il existe dans la population générale de
sujets âgés des groupes adoptant un comportement alimentaire –en particulier les femmes du
cluster « biscuits et grignotage– entretenant une relation « délétère » avec la santé. Si des
travaux longitudinaux ultérieurs suggéraient que l’appartenance au cluster « biscuits et
grignotage » augmente le risque de démence, de dépression ou de santé perçue dégradée et

183
que ce n’est pas, à l’inverse, l’altération de la santé mentale des sujets qui modifie leur
comportement alimentaire, il s’agirait alors de groupes de sujets à risque nutritionnel pour le
vieillissement cérébral et/ou global, qui pourraient être la cible de recommandations
nutritionnelles spécifiques.

Parce que les profils de consommation alimentaire caractérisés par les méthodes a posteriori
n’ont pour vocation que la description des comportements alimentaires d’une population en
intégrant la nature multidimensionnelle des données, et qu’ils ne sont pas déterminés pour être
prédicteurs d’une pathologie, il convient, pour caractériser des profils alimentaires prédicteurs
du vieillissement cérébral, de faire appel à des méthodes complémentaires orientées par des
hypothèses a priori sur la nature des relations entre nutrition et état de santé, comme par
exemple les systèmes à score.

184
3.1.2 Adhérence au régime méditerranéen et déclin cognitif chez le sujet
âgé (article 2)

3.1.2.1 Introduction

Le régime méditerranéen, correpondant aux habitudes alimentaires traditionnelles des pays du


bassin méditerranéen (565), fournit une combinaison de composés alimentaires fonctionnels
qui ont été associés à des propriétés bénéfiques dans les maladies chroniques : fruits et noix,
légumes et vin riches en composés anti-oxydants (vitamine C, E, caroténoïdes, polyphénols),
légumineuses et céréales complètes riches en fibres, renfermant de nombreuses vitamines et
minéraux et dotées d’une faible charge glycémique, huile d’olive riche en composés anti-
oxydants (α-tocophérol, polyphénols) et en AGM capable de diminuer le taux de cholestérol
plasmatique et l’oxydation des LDL, poisson riche en AGPI n-3 (Tableau 20). L’ail, l’oignon,
les herbes et les épices fréquemment utilisés en assaisonnement dans le MeDi, riches en
nombreux composés bénéfiques en particulier en flavonoïdes, pourraient également
augmenter la valeur nutritionnelle de ces aliments (566). Parce que les composantes
alimentaires du MeDi supposées bénéfiques, étudiées de manière isolée, ont souvent montré
des effets protecteurs plus faibles voire non significatifs avec le risque de maladie chronique
ou la mortalité que l’adhérence globale au MeDi (348), la communauté scientifique a formulé
l’hypothèse a priori que c’étaient l’association et les complexes interactions des composantes
du MeDi qui conféraient au régime ses propriétés bénéfiques. Divers scores ont donc été
élaborés a priori pour évaluer l’adhérence au MeDi dans les études épidémiologiques et ont
été utilisés pour explorer les associations avec l’espérance de vie, l’incidence des maladies
cardiovasculaires et de certains cancers, de l’obésité et des maladies métaboliques (567).
Trichopoulou et coll. ont proposé le premier score évaluant par une échelle à 10 points
l’adhérence au MeDi (22). Ils ont montré, dans l’étude EPIC en Grèce puis dans neuf pays
européens, que l’augmentation du score MeDi était associée à une diminution de la mortalité
(348, 568, 569). Une méta-analyse de 12 études prospectives ayant évalué la relation entre
adhérence au MeDi et risque de maladie chronique en prévention primaire concluait que
l’augmentation de 2 points du score MeDi était associée à une diminution du risque de
mortalité totale, cardiovasculaire ou par cancer de 9 %, 9 % et 6 % respectivement (276).
Si la relation entre divers nutriments et le vieillissement cérébral a été largement explorée, peu
de données sont disponibles sur la relation entre adhérence au MeDi et risque de démence ou
déclin cognitif. Or, les composantes du MeDi supposées bénéfiques pour les maladies
chroniques -fruits, légumes, légumineuses, céréales, poisson, ratio AGM / AGS et

185
consommation modérée de vin- ont aussi été pour la plupart associées à des propriétés
favorables dans le vieillissement cérébral (228, 570, 571). Dans la Italian Longitudinal Study
on Aging, une consommation alimentaire élevée d’AGM et d’AGPI était associée à de
meilleures performances cognitives après 9 ans de suivi (261). Dans la population non-
méditerranéenne de la cohorte américaine WHICAP (N=2258), l’adhérence au MeDi a été
associée avec un effet dose-réponse à une diminution du risque de MA sur 4 ans de suivi en
moyenne (277). Mais cette étude a été menée dans une population urbaine new-yorkaise, dont
les habitudes alimentaires sont certainement très différentes de celles des populations des pays
du bassin méditerranéen. Compte-tenu de la dépendance du score MeDi aux habitudes
alimentaires de la population étudiée, un score MeDi élevé dans l’étude WHICAP reflète
probablement de manière relativement éloignée l’alimentation méditerranéenne. L’étude de
Scarmeas et coll. devait donc être répliquée dans une population méditerranéenne pour
conclure à une bonne validité externe des résultats.

Tableau 20 : Composition nutritionnelle des composantes supposées bénéfiques du


régime méditerranéen1

Polyphénols Phytostérols Fibres2 Vitamines Minéraux Phyto- AGPI AGM


oestrogènes n-3
Légumes Flavonoïdes B6, B9, C, K, Mg,
caroténoïdes Ca
Légumineuses
Fruits noix Flavonoïdes C, B12 E
Produits Ca, P,
laitiers Mg
Céréales B 6, B 9
(complètes) (USA3)
Poisson
Viande B9, B12
Vin Flavonoïdes
Huile d’olive E (α-
tocopherol)

➘ oxydation LDL ➘ arythmies, ➘ cholestérol,


➘hypertension, oxydation LDL
➘ cholestérol ➘ stress oxydant
➚ hémostase,
plasmatique
Fonction neuronale
1
Inspiré en partie de Ortega et coll., Public Health Nutr 2006 (566).
2
Constituent une matrice de support des vitamines et minéraux contenus dans les cérales complètes ce qui
explique probablement une partie de leurs propriétés bénéfiques.
3
En raison de la politique d’enrichissement des farines de blé, de la semoule de maïs et des pâtes alimentaires en
folates, rendu obligatoire à la fin des années 90 dans les pays Nord-Américains pour réduire la prévalence
d’anomalies de formation du tube neural (317).
AGPI : acides gras polyinsaturés ; AGM : acides gras monoinsaturés ; LDL : low density lipoprotiens.

186
3.1.2.2 Score MeDi

Calcul du Score MeDi

Le score MeDi total quantifiant l’adhérence au régime méditerranéen a été calculé comme la
somme des scores binaires associés aux 9 composantes (Figure 27).

Distribution du score MeDi et description de la consommation des composantes


alimentaires par catégorie de score MeDi

Le score MeDi présentait une distribution normale (Figure 28). Il se distribuait de 0 à 8. Par
construction, un faible score MeDi (MeDi 0-3) était associé à une forte proportion de sujets
dont la consommation des composantes supposées « bénéfiques » (légumes, légumineuses,
fruits, céréales, poisson, ratio AGM / AGS) était au-dessous de la médiane et une forte
proportion de sujets dont la consommation des composantes supposées « délétères » (viande,
produits laitiers) était au-dessus de la médiane. Les proportions inverses étaient observées
dans le groupe à score MeDi élevé (Tableau 21).

187
Figure 27 : Distribution des données de consommation de chaque composante du score
de régime méditerranéen pour chaque sexe et définition des sous-scores selon un seuil à
la médiane dans le sous-échantillon bordelais de l’étude 3C, 2001-2002 (S2) (N=14101)

0 1 0 1

0 1
0 1

0 1 0 1

0 1 0 1

0 1 0 1

0 1 0 1

188
1 0 1 0

1 0
1 0

0 1 0

1
Sujets ayant répondu au FFQ et au rappel des 24h, non déments à S2 et ayant au moins 1 suivi cognitif entre S2
et S7. MUFA : monounsaturated fatty acids ; SFA : saturated fatty acids.

Figure 28 : Distribution du score de régime méditerranéen dans l’échantillon bordelais


de l’étude 3C, 2001-2002 (S2) (N=1410)

25

20
Frequency (%)

15

10

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

189
Tableau 21 : Proportion de sujets dont la consommation est supérieure ou inférieure à la
médiane pour chaque composante, par catégorie de score de régime méditerranéen dans
le sous-échantillon bordelais de l’étude 3C, 2001-2002 (S2) (N=1410)

Composantes1 Points MeDi MeDi MeDi


0-3 4-5 6-9
Proportion (%)
Légumes
< médiane 0 76,4 47,0 21,0
≥ médiane 1 23,6 53,0 79,0
Legumineuses
< médiane 0 66,7 39,0 16,9
≥ médiane 1 33,3 61,0 83,1
Fruits
< médiane 0 67,8 40,5 20,7
≥ médiane 1 32,2 59,5 79,3
Céréales
< médiane 0 71,6 46,2 21,5
≥ médiane 1 28,4 53,8 78,5
Poisson
< médiane 0 75,9 47,0 18,3
≥ médiane 1 24,1 53,0 81,7
Alcool
Non consommateurs ou consommation élevée 0 86,1 72,9 53,2
Consommation légère à modérée 1 13,9 27,1 46,8
Ratio AGM / AGS
< médiane 0 72,8 49,1 24,2
≥ médiane 1 27,2 50,9 75,8
Viande
< médiane 1 26,2 43,4 61,6
≥ médiane 0 73,8 56,6 38,4
Produits laitiers
< médiane 1 28,1 44,7 58,1
≥ médiane 0 71,9 55,3 41,9
1
En jaune : composantes supposées « bénéfiques » ; en rouge : composantes supposées « délétères » ; en orange :
composante supposée « bénéfique » lors d’une consommation légère à modérée. Pour l’alcool, les
consommateurs modérés étaient situés au second quartile de distribution de la consommation d’alcool soit 7 à 14
verres / semaine (10-20 g/j) chez les hommes et 1 à 4 verres / semaine (1,4–5,7 g/j) chez les femmes.
MeDi : mediterranean diet ; AGM : acides gras monoinsaturés ; AGS : acides gras saturés.

3.1.2.3 Article

190
ORIGINAL CONTRIBUTION

Adherence to a Mediterranean Diet,


Cognitive Decline, and Risk of Dementia
Catherine Féart, PhD Context Higher adherence to a Mediterranean-type diet is linked to lower risk for
Cécilia Samieri, MPH mortality and chronic diseases, but its association with cognitive decline is unclear.
Virginie Rondeau, PhD Objective To investigate the association of a Mediterranean diet with change in cog-
nitive performance and risk for dementia in elderly French persons.
Hélène Amieva, PhD
Design, Setting, and Participants Prospective cohort study of 1410 adults
Florence Portet, MD, PhD
(ⱖ65 years) from Bordeaux, France, included in the Three-City cohort in 2001-
Jean-François Dartigues, MD, PhD 2002 and reexamined at least once over 5 years. Adherence to a Mediterranean
Nikolaos Scarmeas, MD diet (scored as 0 to 9) was computed from a food frequency questionnaire and
24-hour recall.
Pascale Barberger-Gateau, MD, PhD
Main Outcome Measures Cognitive performance was assessed on 4 neuropsy-

T
HE TRADITIONAL MEDITERRA- chological tests: the Mini-Mental State Examination (MMSE), Isaacs Set Test (IST), Ben-
nean diet is characterized by ton Visual Retention Test (BVRT), and Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT).
high consumption of plant Incident cases of dementia (n=99) were validated by an independent expert commit-
foods (vegetables, fruits, le- tee of neurologists.
gumes, and cereals), high intake of ol- Results Adjusting for age, sex, education, marital status, energy intake, physical
ive oil as the principal source of mono- activity, depressive symptomatology, taking 5 medications/d or more, apolipopro-
unsaturated fat but low intake of tein E genotype, cardiovascular risk factors, and stroke, higher Mediterranean diet
score was associated with fewer MMSE errors (␤=−0.006; 95% confidence interval
saturated fat, moderate intake of fish,
[CI], −0.01 to −0.0003; P=.04 for 1 point of the Mediterranean diet score). Perfor-
low to moderate intake of dairy prod- mance on the IST, BVRT, or FCSRT over time was not significantly associated with
ucts, low consumption of meat and Mediterranean diet adherence. Greater adherence as a categorical variable (score
poultry, and wine consumed in low to 6-9) was not significantly associated with fewer MMSE errors and better FCSRT
moderate amounts, normally with scores in the entire cohort, but among individuals who remained free from demen-
meals.1 Adherence to a Mediterranean- tia over 5 years, the association for the highest compared with the lowest group
type diet has been associated with was significant (adjusted for all factors, for MMSE: ␤ = −0.03; 95% CI, −0.05 to
longer survival, reduced risk of cardio- −0.001; P=.04; for FCSRT: ␤=0.21; 95% CI, 0.008 to 0.41; P=.04). Mediterranean
vascular or cancer mortality, and re- diet adherence was not associated with the risk for incident dementia (fully adjusted
model: hazard ratio, 1.12; 95% CI, 0.60 to 2.10; P=.72), although power to detect
duced risk of neurodegenerative dis- a difference was limited.
ease.2,3
A Mediterranean diet might also Conclusions Higher adherence to a Mediterranean diet was associated with slower
MMSE cognitive decline but not consistently with other cognitive tests. Higher ad-
have protective effects against cogni-
herence was not associated with risk for incident dementia.
tive decline in older individuals,
JAMA. 2009;302(6):638-648 www.jama.com
because it combines several foods and
nutrients potentially protective
against cognitive dysfunction or Author Affiliations: Research Center INSERM U897,
dementia, such as fish, monounsatu- showed a reduced risk for Alzheimer Université Victor Segalen Bordeaux 2, Bordeaux, France
rated fatty acids, vitamins B 12 and disease and mild cognitive impair- (Drs Féart, Rondeau, Amieva, Dartigues, and Bar-
ment in participants with greater berger-Gateau and Ms Samieri); INSERM U888, Uni-
folate, antioxidants (vitamin E, carot- versité Montpellier 1, Montpellier, France (Dr Portet);
enoids, flavonoids), and moderate Mediterranean diet adherence. 11,12 and Department of Neurology, Columbia University
These results were obtained in a non- Medical Center, New York, New York (Dr Scarmeas).
amounts of alcohol.4-10 A single study Corresponding Author: Catherine Féart, PhD, Equipe
Mediterranean older population, Epidémiologie de la nutrition et des comportements
mainly US Hispanics and blacks alimentaires, INSERM U897, Université Victor Séga-
See also pp 627 and 686 (⬍30% whites), which limits its gen- len Bordeaux 2, ISPED case 11, 146 rue Léo-Saignat,
and Patient Page. F-33076 Bordeaux Cedex–France (catherine.feart
eralizability. @isped.u-bordeaux2.fr).

638 JAMA, August 12, 2009—Vol 302, No. 6 (Reprinted) ©2009 American Medical Association. All rights reserved.
MEDITERRANEAN DIET, COGNITIVE DECLINE, AND RISK OF DEMENTIA

The present study examined closed on December 2007 in the Bor- total alcohol consumption in this popu-
whether adherence to a Mediterra- deaux center. lation were chosen to represent mild-
nean diet was associated with change to-moderate consumption. For the ra-
in cognitive performance and with Dietary Assessment tio of monounsaturated fatty acids to
lower risk of all-cause dementia or and Mediterranean Diet Score saturated fatty acids, ratios below the
Alzheimer disease over a 5-year At wave 1, participants were visited at sex-specific median were assigned a
period in a sample of older commu- home by a specifically trained dieti- value of 0, vs 1 for those above the
nity dwellers in France. cian who administered a food fre- median.
quency questionnaire and a 24-hour The Mediterranean diet score was
METHODS dietary recall.14,15 Data from these ques- generated by adding the scores (0 or 1
Participants tionnaires were validated in an inde- point) for each food category for each
The Three-City (3C) study is a pro- pendent 3C subsample. 16 The 24- participant. Thus, the score could range
spective cohort study of vascular risk hour recall was used to estimate from 0 to 9, with higher scores indi-
factors of dementia; the methodology nutrient intake (grams per day) and cating greater dietary adherence.2
has been described elsewhere.13 The 3C total energy intake (kilocalories per day)
study protocol was approved by the and to compute the ratio of monoun- Evaluation of Cognitive Function
Consultative Committee for the Pro- saturated fatty acids to saturated fatty and Diagnosis of Dementia
tection of Persons participating in Bio- acids. Based on the food frequency Trained psychologists administered a
medical Research at Kremlin-Bicêtre questionnaire, frequency of consump- battery of neuropsychological tests.
University Hospital, Paris, France. All tion of 40 categories of foods and bev- Four tests were administered at the
participants provided written in- erages for each of the 3 main meals and baseline of our study (wave 1 of the
formed consent. 3 between-meals snacks was recorded 3C study): (1) The Mini Mental State
A sample of 9294 community dwell- in 11 classes. The food items were con- Examination (MMSE),17 which is a
ers 65 years or older was selected in verted into number of servings per week sum-score evaluating various dimen-
1999-2000 from the electoral rolls of 3 and then aggregated into 20 food and sions of cognition and used as an
French cities (Bordeaux, Dijon, and beverage groups, as described else- index of global cognitive performance.
Montpellier). Three follow-up exami- where.15 We identified the food groups Scores range from 0 to 30. (2) The
nations were performed at 2 years (wave considered to be part of a Mediterra- Isaacs Set Test (IST),18 which evaluates
1, 2001-2002), 4 years (wave 2, 2003- nean diet: vegetables; fruits; legumes; semantic verbal fluency abilities and
2004), and 7 years (wave 3, 2006- cereals including bread, pasta, and rice speed of verbal production. Individu-
2007) after baseline examination. Data (whole and refined grains); fish; meat; als have to generate a list of words
collection included sociodemo- dairy products; and alcohol. (with a maximum of 10) belonging to
graphic information, lifestyle, symp- The number of servings per week for a specific semantic category in 15 sec-
toms and medical complaints, medi- each food group was determined, and onds. Four semantic categories are
cal history, blood pressure, tobacco use, the Mediterranean diet score was com- used successively (cities, fruits, ani-
drug use, anthropometric data, neuro- puted as follows: a value of 0 or 1 was mals, and colors). Scores range from 0
psychological testing, and blood sam- assigned to each food group using sex- to 40. (3) The Benton Visual Reten-
pling. The present study is based on specific medians of the population as tion Test (BVRT),19 which evaluates
waves 1, 2, and 3 in Bordeaux, the only cutoffs. For beneficial components immediate visual memory, consists of
center where the standard data collec- (vegetables, fruits, legumes, cereals, and presentation for 10 seconds of a stimu-
tion was completed with a comprehen- fish), individuals whose consumption lus card displaying a geometric figure,
sive dietary survey in 1811 partici- was below the median were assigned a after which individuals are asked to
pants (94% of those examined at wave value of 0, vs 1 for the others. For com- identify the initial figure among 4 pos-
1). Among these participants, 1712 ponents presumed to be detrimental sibilities. Fifteen figures are succes-
had no missing dietary data, and 1597 (meat and dairy products), individu- sively presented, and scores range
completed the screening procedure als whose consumption was below the from 0 to 15. (4) The Free and Cued
for diagnosis of dementia described median were assigned a value of 1, vs Selective Reminding Test (FCSRT),20
herein. 0 for the others. which involves verbal episodic
We excluded 73 participants with de- For alcohol, 1 point was assigned to memory, consists of 16 words belong-
mentia at baseline. The study sample men if their consumption was within ing to 16 semantic categories pre-
thus comprised the 1410 participants 7 to 14 glasses (10-20 g/d) per week and sented during the encoding phase.
without dementia (92.5%) who had to women if their consumption was Afterward, 3 successive recall trials are
at least 1 follow-up reexamination within 1 to 4 glasses (1.4-5.7 g/d) per performed, each trial starting with a
over 5 years: 1340 were reexamined at week. These cutoffs corresponding to free recall inviting participants to
wave 2 and 1213 at wave 3. Wave 3 was the second quartile of distribution of retrieve as many words as possible.
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MEDITERRANEAN DIET, COGNITIVE DECLINE, AND RISK OF DEMENTIA

Then, for words not retrieved, the miological Studies-Depression Scale diet ⫻ time interaction (ie, the slope)
examiner provides a category cue to (CES-D), used as continuous vari- represented the association of Medi-
enhance recall. We considered the able.21 Practice and intensity of physi- terranean diet effect on the change in
total free recall score as corresponding cal exercise were assessed by 2 ques- the cognitive scores over time. A nega-
to the sum of the 3 free recalls ranging tions: “Do you practice sports?” (yes/ tive ␤ coefficient for diet⫻time indi-
from 0 to 48. no) and “Do you perspire when you cates that an increase in the diet score
These cognitive tests were adminis- practice sports?” (never/sometimes/ was associated with fewer MMSE er-
tered at each follow-up except for the most of the time/always). A 3-level vari- rors over time, whereas a positive ␤ co-
FCSRT, which was not administered at able was computed to describe inten- efficient indicates better cognitive per-
wave 2. sity of physical exercise, as already formances on the IST, BVRT, and
The diagnosis of dementia was based published.14 FCSRT, with increasing Mediterra-
on a 2-step procedure following admin- nean diet adherence over time. In other
istration of the battery of neuropsycho- Statistical Analyses exploratory models (sensitivity analy-
logical tests.13 At each wave, partici- All statistical analyses were per- ses), we repeated these analyses ex-
pants suspected of having dementia formed using SAS version 9.1 (SAS In- cluding individuals with incident de-
based on their present neuropsychologi- stitute Inc, Cary, North Carolina). mentia (n=99).
cal performances and decline relative to Participants were classified accord- Cox proportional hazard models with
a previous examination were exam- ing to categories of the Mediterranean delayed entry and age as a time scale23
ined by a neurologist. An independent diet score. The diet score categories 0-3, were performed to estimate the risk for
committee of neurologists then re- 4-5, or 6-9 were defined so as to be nu- incident dementia and Alzheimer dis-
viewed all potential cases of dementia tritionally relevant, close to tertiles of ease as a function of baseline Mediter-
and analyzed in depth the medical his- the distribution of the diet score in our ranean diet adherence. Hazard ratios
tory of each participant to obtain a con- sample, and similar to those of the US were estimated using Mediterranean
sensus on the diagnosis and etiology ac- study.11 Demographic and clinical char- diet score as a continuous variable (1-
cording to the criteria of the Diagnostic acteristics at wave 1 were compared be- point increase) and as a categorical vari-
and Statistical Manual of Mental Disor- tween categories of the diet score using able (0-3 as reference, vs 4-5 and 6-9).
ders (Fourth Edition). They confirmed ␹2 statistics for class variables and analy- We applied the same strategy of se-
99 incident cases of dementia (28 at sis of variance, followed by 2⫻ 2 com- lection of covariates for Cox propor-
wave 2 and 71 at wave 3) and 66 prob- parison post hoc tests for continuous tional hazard models as well as mixed
able or possible cases of Alzheimer dis- variables (2-sided tests with accepted models. First, model 1 was adjusted for
ease (19 at wave 2 and 47 at wave 3) over significance at P⬍.05). The character- the factors that were significantly dif-
the 5 years of follow-up. istics of the 1410 participants with fol- ferent at P⬍.10 between categories of
low-up data were compared with those Mediterranean diet score in univariate
Covariates of individuals who were not reexam- analysis: age, sex, education, ApoE geno-
Sociodemographic information in- ined (n =114). type, marital status, practice of physi-
cluded age, sex, education, income, and We used mixed models to examine cal exercise, total energy intake, and tak-
marital status. Vascular risk factors in- the association between the Mediter- ing 5 medications/d or more. Although
cluded body mass index (BMI) calcu- ranean diet score and the evolution of not significantly different at P ⬍ .10,
lated as weight in kilograms divided by cognitive performance on each test over CES-D score, a potential confounder for
height in meters squared, smoking sta- time. The outcomes of interest were age-related cognitive decline or demen-
tus, history of cardiovascular or cerebro- the repeated measures of individual tia, was also introduced in model 1. Car-
vascular disease, hypertension (blood scores on the 4 cognitive tests. Total diovascular risk factors (tobacco use,
pressure ⱖ140/90 mm Hg or treated), scores were modeled for the IST, BMI, hypertension, hypercholesterol-
diabetes (glucose level ⱖ130 mg/dL [7.2 BVRT, and FCSRT. The square root of emia, and diabetes) were then entered
mmol/L] or treated) and hypercholes- the number of errors, calculated as as additional adjustment variables in
terolemia (total cholesterol level ⱖ240 (30−MMSE)½, was used for the MMSE model 2. Stroke was added separately as
mg/dL [6.2 mmol/L]). Moreover, tak- to approximate a normal distribution an adjustment variable in model 3. Fur-
ing 5 medications/d or more was con- as required for linear mixed-model ther control for cardiovascular risk fac-
sidered an indicator of comorbidity.13 analyses.22 Thus, an increase in the tors and stroke in the same model was
Apolipoprotein E ε4 (ApoE) genotype number of errors on the MMSE score also performed (model 4).
was considered dichotomously: pres- with time indicated cognitive decline. We calculated the power of the study
ence of at least 1 ε4 allele (only 13 indi- The ␤ coefficient for diet score repre- to detect incident dementia. Assum-
viduals were homozygotic) vs no ε4 sented the association of a Mediterra- ing a 26.4% prevalence of a high Medi-
allele. Depressive symptomatology nean diet with baseline mean cogni- terranean diet score (6-9), compared
was assessed on the Center for Epide- tive scores, and the ␤ coefficient for the with the score 0 to 5 and 99 incident
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MEDITERRANEAN DIET, COGNITIVE DECLINE, AND RISK OF DEMENTIA

dementia cases over 5 years, the co- diovascular risk factors and stroke, 4). Conversely, Mediterranean diet
hort size of 1410 provides a power of higher diet score was associated with adherence analyzed as a categorical
45% to detect a hazard ratio of 0.6, as fewer MMSE errors over time (model variable was not associated with
found in the US study.11
RESULTS Table 1. Food Consumption, Alcohol Intake, and Fatty Acid Ratio by Categories of
Mediterranean Diet Score Among Older Persons Living in Bordeaux—the Three-City Study
The study sample consisted of 1410 in- (2001-2002) (N = 1410)
dividuals (mean age, 75.9 [range, 67.7- Mediterranean Diet Score Category
94.9] years at wave 1). The median fol-
Low (0-3) Middle (4-5) High (6-9)
low-up was 4.1 years between waves 1 Characteristic a (n = 423) (n = 615) b (n = 372) b,c
and 3. The Mediterranean diet score Food category, mean (SD), servings/wk
ranged from 0 to 8, with less than 4% of Dairy products 18.4 (7.7) 16.0 (7.2) 14.2 (6.5)
the total population in the extreme values Meat 5.4 (2.6) 4.8 (2.4) 4.2 (2.2)
Vegetables 15.7 (6.2) 19.3 (6.9) 23.3 (6.7)
(0 or 8); 44% participants had a score of
Fruits 10.8 (6.3) 13.8 (6.7) 16.2 (6.3)
4 or 5. The mean diet score was 4.36 (SD,
Legumes 0.4 (0.7) 0.6 (0.6) 0.8 (0.6)
1.66), and its distribution was normal. Cereal d 19.9 (6.4) 22.2 (6.0) 24.5 (5.0)
As expected, greater adherence to a Fish 2.0 (1.4) 2.9 (1.7) 3.7 (1.7)
Mediterranean diet was characterized Mild to moderate alcohol intake, No. (%) e 59 (13.9) 167 (27.1) 174 (46.8)
by higher intake of vegetables, fruits, Ratio of monounsaturated to saturated fatty 0.77 (0.26) 0.87 (0.32) 1.00 (0.31)
legumes, cereals, and fish and by lower acids, mean (SD), g/d
a All P values ⬍.001 for the analysis of variance or for the ␹2 test (proportion of mild-to-moderate alcohol consumers)
intake of meat and dairy products among categories of Mediterranean diet score.
(TABLE 1). b 2⫻2 significant comparisons (P⬍.05) between categories of Mediterranean diet score, taking the lowest category
as reference group.
Greater Mediterranean diet adher- c 2⫻2 significant comparisons (P⬍.05) between individuals in middle and high categories of Mediterranean diet score.
d Included consumption of cereals, bread and pasta, and rice (whole and refined grains).
ence was associated with male sex and e A value of 1 was attributed to individuals whose consumption was mild to moderate, corresponding to the second
being married but not with education, quartile of distribution of total alcohol intake. One point was given to men if their consumption was within 7 to 14
glasses (10-20 g/d) per week and to women if their consumption was within 1 to 4 glasses (1.4-5.7 g/d) per week.
income, or physical activity (TABLE 2).
Individuals in the middle or high Medi-
terranean diet score categories had a
Table 2. Demographic, Clinical, and Dietary Characteristics and Cognitive Performance by
lower mean BMI and higher mean en- Categories of Mediterranean Diet Score Among Older Persons Living in Bordeaux—the
ergy intake than those in the lowest cat- Three-City Study, Wave 1 (2001-2002) (N = 1410)
egory. Mean baseline MMSE, BVRT, Mediterranean Diet Score Category, No. (%)
and FCSRT scores did not differ across
Low (0-3) Middle (4-5) High (6-9) P
diet score categories. However, mean Characteristic (n = 423) (n = 615) (n = 372) Value a
annual decline on the MMSE and Demographic characteristics
FCSRT significantly decreased with in- Age, mean (SD), y 76.1 (4.9) 75.9 (4.9) 75.8 (4.6) .63
creasing Mediterranean diet adher- Women 288 (60.1) 380 (61.8) 215 (57.8) .01
Education
ence, with a difference of 0.7 point of None or primary school 150 (35.5) 184 (30.1) 115 (31.1)
MMSE score and 1.1 point of FCSRT Secondary 113 (26.8) 171 (28.0) 100 (27.0)
.32
score between the lowest and highest High school 96 (22.8) 132 (21.6) 82 (22.2)
diet score categories, over 5 years. In- University 63 (14.9) 124 (20.3) 73 (19.7)
cidence of dementia was not signifi- Monthly income, € b
Refused to answer 25 (5.9) 42 (6.8) 25 (6.7)
cantly associated with diet score.
⬍750 40 (9.5) 40 (6.5) 25 (6.7)
The associations between cognitive
750-1500 153 (36.2) 205 (33.3) 122 (32.8) .56
decline and the Mediterranean diet 1500-2250 99 (23.4) 155 (25.2) 88 (23.7)
score as a continuous variable are ⬎2250 106 (25.1) 173 (28.1) 112 (30.1)
shown in TABLE 3, and associations Marital status
with the diet score as a categorical Married 211 (50.0) 343 (56.0) 246 (66.5)
variable are shown in TABLE 4. In lon- Divorced/separated 37 (8.8) 45 (7.3) 27 (7.3)
⬍.001
gitudinal analyses, each additional Widowed 150 (35.5) 183 (29.8) 72 (19.5)
unit of diet score was associated with Single 24 (5.7) 42 (6.9) 25 (6.7)
Practice of physical exercise
fewer MMSE errors at follow-up No 244 (57.7) 318 (51.7) 199 (53.4)
(Table 3, model 2). This association Moderate 69 (16.3) 108 (17.6) 73 (19.6)
.09
was attenuated when stroke was Intensive 20 (4.7) 56 (9.1) 31 (8.3)
added to the model (model 3). How- No answer 90 (21.3) 133 (21.6) 69 (18.6)
ever, in models fully adjusted for car- (continued)

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MEDITERRANEAN DIET, COGNITIVE DECLINE, AND RISK OF DEMENTIA

MMSE performance over time Individuals who developed inci- nean diet adherence, as a continuous
(Table 4), and Mediterranean diet dent dementia (n = 99) or Alzheimer or categorical variable, was not associ-
adherence analyzed as a continuous disease (n=66) during the 5 years of fol- ated with risk for incident dementia or
or a categorical variable was not low-up were older (79.4 and 79.1 years, Alzheimer disease in multivariate analy-
associated with IST, BVRT, or FCSRT respectively, vs 75.7 years; P⬍.001) at ses (TABLE 5).
performance over time (Tables 3 wave 1 than those who remained free In sensitivity analyses, we assessed
and 4). from dementia over time. Mediterra- the association between cognitive
decline and adherence to a Mediterra-
Table 2. Demographic, Clinical, and Dietary Characteristics and Cognitive Performance by nean diet as a continuous variable
Categories of Mediterranean Diet Score Among Older Persons Living in Bordeaux—the (TABLE 6) or as a categorical variable
Three-City Study, Wave 1 (2001-2002) (N = 1410) (continued) (TABLE 7), excluding individuals with
Mediterranean Diet Score Category, No. (%) incident dementia (n=99). In longitu-
Low (0-3) Middle (4-5) High (6-9) P dinal analyses, each additional unit of
Characteristic (n = 423) (n = 615) (n = 372) Value a Mediterranean diet score was asso-
Clinical characteristics ciated with fewer MMSE errors at
CES-D score 420 (99.3) 612 (99.5) 369 (99.2) .17
follow-up when cardiovascular risk
Mean (SD) 8.2 (7.4) 7.5 (7.5) 7.3 (6.8)
factors and stroke were taken into
BMI 393 (92.9) 573 (93.2) 346 (93.0) .03
account (Table 6). A similar pattern
Mean (SD) c 26.1 (4.3) 25.5 (4.0) d 25.5 (3.8) d
for the FCSRT was also observed with
Total energy intake 423 (100) 615 (100) 372 (100) ⬍.001
greater Mediterranean diet adherence.
Mean (SD), kcal/d 1544 (502) 1641 (503) d 1680 (498) d
Results were similar although not
Hypertension 213 (50.5) 302 (49.3) 203 (54.6) .26
statistically significant when Mediter-
Hypercholesterolemia 142 (33.8) 217 (35.5) 150 (40.4) .13
Diabetes 49 (11.6) 54 (8.8) 31 (8.3) .22
ranean diet adherence was considered
Smoking status
as a categorical variable (Table 7). For
Never 270 (63.8) 391 (63.6) 238 (64.0) example, based on these data a
Ex-smoker 126 (29.8) 184 (29.9) 124 (33.3) .08 woman with low adherence (score,
Current smoker 27 (6.4) 40 (6.5) 10 (2.7) 0-3) would lose 1.2 point on the
Stroke 10 (2.4) 8 (1.3) 6 (1.6) .42 MMSE score and 2.6 points on the
⬎5 Medications/d 228 (53.9) 294 (47.8) 171 (46.0) .06 FCSRT score over 5 years, whereas a
ApoE4 carrier 63 (16.8) 105 (18.8) 63 (18.3) .73 comparable woman with high adher-
Baseline cognitive performance ence (score, 6-9) would lose 0.75
MMSE score 423 (100) 611 (99.3) 372 (100) .39
point and 1.6 points, respectively.
Mean (SD) 27.6 (1.9) 27.7 (1.9) 27.6 (2.0)
There was no association between
IST score 422 (99.8) 602 (97.9) 367 (98.7) .02
Mediterranean diet adherence ana-
Mean (SD) 31.0 (6.5) 32.1 (6.5) d 31.7 (6.4)
lyzed as a continuous or categorical
BVRT score 414 (97.9) 598 (97.2) 369 (99.2) .08
variable and IST or BVRT perfor-
Mean (SD) 11.3 (2.2) 11.6 (2.1) 11.7 (2.1)
mance over time.
FCSRT score 386 (91.3) 563 (91.5) 347 (93.3) .19
Mean (SD) 24.1 (6.8) 24.1 (6.7) 24.9 (6.5) COMMENT
Annual cognitive decline
MMSE score 411 (97.2) 597 (97.1) 362 (97.3) .01 In this population-based cohort study,
Mean (SD) −0.20 (0.63) −0.12 (0.49) −0.07 (0.62) d higher adherence to a Mediterranean-
IST score 394 (93.1) 561 (91.2) 343 (92.2) .54 type diet was associated with slower de-
Mean (SD) −0.76 (1.44) −0.81 (1.35) −0.87 (1.43) cline on the MMSE but not other cog-
BVRT score 384 (90.8) 553 (89.9) 342 (91.9) .61 nitive tests and was not associated with
Mean (SD) −0.08 (0.57) −0.05 (0.5) −0.08 (0.58) the risk for incident dementia over 5
FCSRT score 283 (66.9) 438 (71.2) 264 (71.0) .02 years of follow-up. This association was
Mean (SD) −0.24 (1.11) −0.04 (1.13) 0.02 (1.17) d independent of energy intake, BMI, de-
Incidence of dementia per 100 2.02 (1.36-2.68) 1.51 (1.0-1.98) 1.45 (0.86-2.04) .64 pressive symptomatology, cardiovas-
person-years (95% CI) cular risk factors, and stroke, which was
Abbreviations: ApoE4, apolipoprotein E ε4; BVRT, Benton Visual Retention Test; BMI, body mass index; CES-D, Cen-
ter for Epidemiological Studies-Depression Scale; CI, confidence interval; FCRST, Free and Cued Selective Remind- partly consistent with the previous
ing Test; IST, Isaacs Set Test; MMSE, Mini-Mental State Examination.
a P value for the ␹2 test or analysis of variance among categories of Mediterranean diet score.
study on this topic. In that cohort study
b To convert Euros to US$, divide by 1.42 (July 21, 2009, exchange rate). of a large community-based popula-
c Calculated as weight in kilograms divided by height in meters squared.
d 2⫻2 significant comparisons (P⬍.05) for means of age, mean baseline cognitive scores, mean annual cognitive de- tion without dementia in New York,
cline, BMI, CES-D score, and energy intake between categories of Mediterranean diet score, taking the lowest cat- higher Mediterranean diet adherence
egory as reference group.
was associated with a reduced risk for
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mild cognitive impairment and Alzhei- “low” and “high” French and US con- (63% of users), whereas in France, use
mer disease.11,12 sumers of fruits and vegetables could of multivitamins seems largely lower
However, 2 important differences occur: the low French consumers may (29%). 2 6 , 2 7 Altogether, this may
between the US study and the present be high US consumers. This may have explain the inconsistent results, since
one could explain such discrepancies. added misclassification, leading to a the diet score was computed accord-
First, the length of follow-up differed decreased chance to observe an asso- ing to sex-specific medians of con-
(range, 0.2-13.9 years or 0.9-16.4 ciation between diet adherence and sumption of only 9 food groups of
years in US studies vs 1.6-6.1 years in cognitive decline or incidence of each study sample.
the 3C cohort). Second, country- dementia in our study. Moreover, Other explanations for such dis-
specific characteristics of the dietary adherence to a Mediterranean diet crepancies are related to cognitive
patterns may partly explain the dis- may reflect specific health concerns decline in the prodromal phase of
crepancies observed between the and behaviors that may differ between dementia. We used 4 tests evaluating
French and US studies,24 despite simi- countries, particularly regarding use of different cognitive domains that could
lar mean Mediterranean diet scores. supplements or food groups not con- be affected in a specific sequence dur-
For instance, French individuals tend sidered in the diet score computation. ing the time course preceding the
to eat fruits and vegetables more often For instance, use of dietary supple- clinically defined dementia syn-
than individuals in the United States.25 ments is increasingly common in the drome.28 Interestingly, the test related
Therefore, some overlap between United States, notably in older persons to diet in our study, ie, the MMSE,

Table 3. Change in Cognitive Performance per Additional Unit of the Mediterranean Diet Score (0-9) Over 5 Years of Follow-up Among
Older Persons Living in Bordeaux—the Three-City Study (2001-2007) a
Model 1 b Model 2 c Model 3 d Model 4 e
(n = 1268) (n = 1180) (n = 1264) (n = 1177)

Test ␤ (95% CI) P Value ␤ (95% CI) P Value ␤ (95% CI) P Value ␤ (95% CI) P Value
MMSE
Time −0.25 .003 −0.32 ⬍.001 −0.24 .004 −0.32 .001
(−0.40 to −0.08) (−0.52 to −0.13) (−0.40 to −0.08) (−0.51 to −0.12)
Diet score (0-9), baseline 0.004 .71 0.008 .49 0.005 .60 0.009 .41
testing (−0.02 to 0.02) (−0.01 to 0.03) (−0.02 to 0.03) (−0.01 to 0.03)
Diet score ⫻ time −0.006 .05 −0.006 .03 −0.005 .06 −0.006 .04
(0.01 to −0.0004) (−0.01 to −0.0004) (−0.01 to 0.0001) (−0.01 to −0.0003)
IST
Time 0.99 .22 1.65 .08 0.98 .23 1.64 .09
(−0.59 to 2.59) (−0.22 to 3.52) (−0.62 to 2.58) (−0.24 to 3.52)
Diet score (0-9), baseline 0.14 .37 0.07 .64 0.11 .46 0.05 .74
testing (−0.16 to 0.44) (−0.24 to 0.39) (−0.19 to 0.41) (−0.26 to 0.37)
Diet score ⫻ time 0.01 .59 0.03 .31 0.01 .60 0.03 .32
(−0.04 to 0.07) (−0.03 to 0.08) (−0.04 to 0.07) (−0.03 to 0.08)
BVRT
Time 0.57 .02 0.79 .005 0.51 .03 0.72 .01
(0.10 to 1.03) (0.24 to 1.33) (0.04 to 0.97) (0.18 to 1.28)
Diet score (0-9), baseline 0.02 .57 0.0004 .99 0.02 .60 −0.001 .96
testing (−0.04 to 0.08) (−0.06 to 0.06) (−0.04 to 0.08) (−0.06 to 0.06)
Diet score ⫻ time −0.002 .78 −0.0005 .95 −0.03 .74 −0.001 .90
(−0.02 to 0.01) (−0.02 to 0.01) (−0.02 to 0.01) (−0.02 to 0.01)
FCSRT
Time 0.52 .45 −0.01 .98 0.42 .54 −0.11 .88
(−0.82 to 1.86) (−1.57 to 1.55) (−0.93 to 1.77) (−1.68 to 1.45)
Diet score (0-9), baseline 0.12 .25 0.09 .42 0.11 .29 0.08 .48
testing (−0.09 to 0.33) (−0.13 to 0.31) (−0.09 to 0.33) (−0.14 to 0.30)
Diet score ⫻ time 0.04 .11 0.04 .07 0.04 .11 0.04 .08
(−0.01 to 0.08) (−0.004 to 0.09) (−0.008 to 0.08) (−0.004 to 0.09)
Abbreviations: BVRT, Benton Visual Retention Test; CI, confidence interval; FCSRT, Free and Cued Selective Reminding Test; IST, Isaacs Set Test; MMSE, Mini-Mental State
Examination.
a Linear mixed models: the ␤ coefficient for Mediterranean diet score represents the association of Mediterranean diet with baseline mean cognitive scores; the ␤ coefficient for the
Mediterranean diet interaction with time (ie, the slope) represents the association of Mediterranean diet with the change in cognitive scores over time. For MMSE⫻time, a negative
␤ coefficient indicates that a higher Mediterranean diet score was associated with fewer MMSE errors over time, whereas for IST, BVRT, and FCSRT, a positive ␤ coefficient
indicates slower decline in cognitive performance.
b Adjusted for age, sex, education, marital status, total energy intake, practice of physical exercise, taking 5 medications/d or more, Center for Epidemiological Studies-Depression
Scale score, and apolipoprotein E genotype and their interaction with time.
c Adjusted for covariates in model 1 plus additional adjustment for body mass index, hypertension, hypercholesterolemia, diabetes, and tobacco use and their interaction with time.
d Adjusted for covariates in model 1 plus additional adjustment for stroke and its interaction with time.
e Adjusted for covariates in model 2 plus additional adjustment for stroke and its interaction with time.

©2009 American Medical Association. All rights reserved. (Reprinted) JAMA, August 12, 2009—Vol 302, No. 6 643
MEDITERRANEAN DIET, COGNITIVE DECLINE, AND RISK OF DEMENTIA

assesses global cognitive abilities, con- tion specifically involved in pathologi- have a beneficial effect during the
sidered the hallmark of pathological cal brain aging but only at least 5 long prodromal phase of dementia28
cognitive aging.28,29 Results on epi- years before the clinical diagnosis of rather than in the very last years pre-
sodic memory assessed by FCSRT dementia. The Mediterranean diet ceding dementia. There might be a
were inconsistent. Conversely, the would be unable to delay dementia window of opportunity for the benefi-
BVRT involves working memory, a onset or slow cognitive decline in cial effects, after which it is possible
cognitive domain particularly sensi- the 5 years preceding the clinical that the pathophysiological processes
tive to normal aging. Therefore, it is diagnosis. leading to dementia could not be
possible that a Mediterranean diet Taken together, these results sug- reversed by diet. During the prodro-
may delay decline in cognitive func- gest that the Mediterranean diet may mal phase of dementia, successive

Table 4. Change in Cognitive Performance Over 5 Years of Follow-up by Categories of Mediterranean Diet Score Among Older Persons
Living in Bordeaux—the Three-City Study (2001-2007) a
Model 1 b Model 2 c Model 3 d Model 4 e
(n = 1268) (n = 1180) (n = 1264) (n = 1177)

P P P P
P Value P Value P Value P Value
Test ␤ (95% CI) Value Overall ␤ (95% CI) Value Overall ␤ (95% CI) Value Overall ␤ (95% CI) Value Overall
MMSE
Time −0.26 .001 −0.34 ⬍.001 −0.25 .002 −0.33 .001
(−0.42 to −0.10) (−0.53 to 0.15) (0.41 to −0.09) (−0.52 to 0.14)
Middle category, −0.03 .45 0.006 .88 −0.02 .55 0.01 .75
baseline testing (−0.11 to 0.05) (−0.08 to 0.09) (−0.11 to 0.06) (−0.07 to 0.10)
.61 .94 .63 .89
High category, 0.01 .89 0.02 .74 0.01 .77 0.02 .63
baseline testing (−0.09 to 0.10) (−0.08 to 0.11) (−0.08 to 0.11) (−0.07 to 0.12)
Middle −0.01 .35 −0.02 .10 −0.001 .37 −0.02 .11
category ⫻ time (−0.03 to 0.01) (−0.04 to 0.003) (−0.03 to 0.01) (−0.04 to 0.004)
.18 .13 .19 .13
High −0.02 .06 −0.02 .06 −0.02 .07 −0.02 .06
category ⫻ time (−0.05 to 0.001) (−0.05 to 0.0007) (−0.05 to 0.002) (−0.05 to 0.001)
IST
Time 1.09 .17 1.78 .06 1.07 .19 1.76 .06
(−0.48 to 2.67) (−0.07 to 3.64) (−0.52 to 2.66) (−0.09 to 3.63)
Middle category, 1.51 .01 1.32 .04 1.39 .02 1.19 .06
baseline testing (0.32 to 2.70) (0.08 to 2.55) (0.20 to 2.58) (−0.04 to 2.44)
.04 .10 .06 .14
High category, 0.66 .33 0.51 .48 0.54 .43 0.39 .58
baseline testing (−0.68 to 1.99) (−0.89 to 1.90) (−0.80 to 1.87) (−1.01 to 1.79)
Middle −0.07 .50 −0.01 .94 −0.07 .50 −0.01 .94
category ⫻ time (−0.28 to 0.14) (−0.22 to 0.21) (−0.29 to 0.14) (−0.23 to 0.21)
.69 .66 .69 .68
High 0.01 .93 0.09 .48 0.01 .93 0.09 .49
category ⫻ time (−0.23 to 0.25) (−0.16 to 0.33) (−0.23 to 0.25) (−0.16 to 0.33)
BVRT
Time 0.53 .02 0.75 .007 0.47 .04 0.69 .01
(0.07 to 0.99) (0.21 to 1.29) (0.01 to 0.94) (0.15 to 1.24)
Middle category, 0.08 .50 0.02 .84 0.08 .51 0.02 .88
baseline testing (−0.16 to 0.33) (−0.22 to 0.27) (−0.16 to −0.32) (−0.23 to 0.27)
.78 .98 .80 .99
High category, 0.07 .60 0.01 .94 0.07 .62 0.005 .97
baseline testing (−0.20 to 0.34) (−0.27 to 0.29) (0.20 to 0.34) (−0.27 to 0.28)
Middle 0.04 .25 0.04 .18 0.03 .29 0.04 .21
category ⫻ time (−0.02 to 0.10) (−0.02 to 0.10) (−0.03 to 0.09) (−0.02 to 0.10)
.50 .41 .55 .46
High 0.02 .65 0.03 .44 0.01 .71 0.02 .50
category ⫻ time (−0.05 to 0.08) (−0.04 to 0.10) (−0.06 to 0.08) (−0.05 to 0.10)
FCSRT
Time 0.58 .39 0.08 .92 0.49 .47 −0.02 .98
(−0.75 to 1.91) (−1.47 to 1.62) (−0.84 to 1.83) (−1.57 to 1.54)
Middle category, −0.30 .47 −0.49 .26 −0.34 .42 −0.54 .22
baseline testing (−1.13 to 0.52) (−1.35 to 0.37) (−1.17 to 0.49) (−1.40 to 0.32)
.12 .28 .32 .15
High category, 0.58 .22 0.49 .32 0.54 .25 0.45 .36
baseline testing (−0.35 to 1.50) (−0.47 to 1.46) (−0.38 to 1.47) (−0.52 to 1.41)
Middle 0.15 .10 0.13 .14 0.14 .11 0.13 .14
category ⫻ time (−0.003 to 0.32) (−0.04 to 0.31) (−0.03 to 0.32) (−0.05 to 0.31)
.13 .15 .14 .08
High 0.19 .06 0.19 .06 0.19 .06 0.19 .06
category ⫻ time (−0.008 to 0.38) (−0.007 to 0.39) (−0.01 to 0.38) (−0.01 to 0.39)
Abbreviations: BVRT, Benton Visual Retention Test; CI, confidence interval; FCSRT, Free and Cued Selective Reminding Test; IST, Isaacs Set Test; MMSE, Mini-Mental State
Examination.
a For explanation of footnotes, see footnotes “a” through “e” in Table 3. For footnote “a” in this table, the lowest category of Mediterranean diet score was chosen as referent. For
all analyses, middle category indicates scores of 4 through 5; high category, scores of 6 through 9.

644 JAMA, August 12, 2009—Vol 302, No. 6 (Reprinted) ©2009 American Medical Association. All rights reserved.
MEDITERRANEAN DIET, COGNITIVE DECLINE, AND RISK OF DEMENTIA

emergence of cognitive deficits on IST The clinical implications of these The biological basis for the appar-
and BVRT appear more than 10 years results may seem modest but could be ent health benefits of a Mediterra-
before the diagnosis of dementia.28 sizeable with longer follow-up. nean diet involve a decrease in oxi-

Table 5. Mediterranean Diet Adherence and Age-Adjusted Risk for Dementia and Alzheimer Disease Among Older Persons Living in
Bordeaux—the Three-City Study, Wave 1 (2001-2002) a
Model 1 b Model 2 c Model 3 d Model 4 e

P P P P
P Value P Value P Value P Value
Category HR (95% CI) Value Overall HR (95% CI) Value Overall HR (95% CI) Value Overall HR (95% CI) Value Overall
Risk for Dementia With An Increase of 1 Point of Mediteranean Diet Score or Compared With the Low Score Category
Diet score (0-9) 0.99 (0.87-1.13) .90 1.04 (0.91-1.20) .53 0.99 (0.87-1.14) .97 1.06 (0.92-1.21) .43
Middle category 0.92 (0.56-1.52) .75 1.02 (0.59-1.76) .94 0.97 (0.58-1.63) .92 1.11 (0.63-1.94) .71
.70 .86 .80 .72
High category 0.89 (0.50-1.59) .70 1.06 (0.57-1.96) .86 0.92 (0.51-1.66) .78 1.12 (0.60-2.10) .72
Risk for Alzheimer Disease With An Increase of 1 Point of Mediterranean Diet Score or Compared With the Low Score Category
Diet score (0-9) 0.92 (0.78-1.08) .92 0.99 (0.83-1.17) .88 0.93 (0.79-1.09) .37 1.00 (0.85-1.19) .96
Middle category 0.76 (0.42-1.39) .38 0.93 (0.48-1.79) .82 0.80 (0.43-1.46) .46 0.99 (0.51-1.94) .98
.26 .59 .31 .72
High category 0.67 (0.33-1.37) .28 0.81 (0.37-1.75) .59 0.70 (0.34-1.43) .33 0.86 (0.39-1.88) .71
Abbreviations: CI, confidence interval; HR, hazard ratio.
a P values from Cox proportional hazard models with delayed entry and age as a time scale. There were 99 incident cases of dementia and 66 incident cases of Alzheimer
disease. Middle category indicates scores of 4 through 5; high category, scores of 6 through 9.
b Adjusted for sex, education, marital status, total energy intake, practice of physical exercise, taking 5 medications/d or more, Center for Epidemiological Studies-Depression Scale
score, and apolipoprotein E genotype. N=86 for dementia and 58 for Alzheimer disease.
c Adjusted for covariates in model 1 plus additional adjustment for body mass index, hypertension, hypercholesterolemia, diabetes, and tobacco use. N=76 for dementia and 51 for
Alzheimer disease.
d Adjusted for covariates in model 1 plus additional adjustment for stroke. N=84 for dementia and 57 for Alzheimer disease.
e Adjusted for covariates in model 2 plus additional adjustment for stroke. N=74 for dementia and 50 for Alzheimer disease.

Table 6. Change in Cognitive Performance Over 5 Years of Follow-up for Each Additional Unit of the Mediterranean Diet Score (0-9)
Among Older Persons, Excluding Those Who Developed Incident Dementia, Living in Bordeaux—the Three-City Study (2001-2007) a
Model 1 b Model 2 c Model 3 d Model 4 e
(n = 1182) (n = 1104) (n = 1180) (n = 1103)

Test ␤ (95% CI) P Value ␤ (95% CI) P Value ␤ (95% CI) P Value ␤ (95% CI) P Value
MMSE
Time −0.11 .19 −0.14 .14 −0.10 .22 −0.13 .16
(−0.27 to 0.05) (−0.33 to 0.05) (−0.26 to 0.06) (−0.32 to 0.05)
Diet score (0-9), baseline 0.009 .40 0.01 .25 0.01 .36 0.01 .22
testing (−0.01 to 0.03) (−0.01 to 0.03) (−0.01 to 0.03) (−0.01 to 0.04)
Diet score ⫻ time −0.005 .06 −0.006 .03 −0.005 .06 −0.006 .03
(−0.01 − 0.0003) (−0.01 to 0.0007) (−0.01 to 0.0003) (−0.011 to −0.007)
IST
Time 0.16 .85 0.39 .69 0.11 .89 0.35 .72
(−1.45 to 1.76) (−1.52 to 2.30) (−1.50 to 1.72) (−1.56 to 2.26)
Diet score (0-9), baseline 0.05 .74 0.01 .93 0.03 .82 0.004 .98
testing (−0.26 to 0.37) (−0.32 to 0.34) (−0.28 to 0.35) (−0.32 to 0.33)
Diet score ⫻ time 0.02 .42 0.04 .18 0.02 .43 0.04 .18
(−0.03 to 0.08) (−0.02 to 0.09) (−0.03 to 0.08) (−0.02 to 0.09)
BVRT
Time 0.47 .05 0.62 .03 0.45 .06 0.61 .03
(−0.004 to 0.94) (0.06 to 1.18) (−0.02 to 0.93) (0.05 to 1.17)
Diet score (0-9), baseline 0.01 .67 0.004 .90 0.01 .66 0.004 .90
testing (−0.05 to 0.07) (−0.06 to 0.07) (−0.05 to 0.07) (−0.06 to 0.07)
Diet score ⫻ time −0.004 .65 −0.002 .83 −0.003 .63 −0.002 .81
(−0.02 to 0.01) (−0.02 to 0.01) (−0.02 to 0.01) (−0.02 to 0.01)
FCSRT
Time 0.49 .47 −0.09 .91 0.46 .50 −0.09 .90
(−0.84 to 1.82) (−1.63 to 1.46) (−0.87 to 1.80) (−1.64 to 1.46)
Diet score (0-9), baseline 0.07 .52 0.03 .78 0.07 .50 0.03 .76
testing (−0.14 to 0.28) (−0.19 to 0.25) (−0.14 to 0.28) (−0.19 to 0.25)
Diet score ⫻ time 0.04 .05 0.05 .03 0.04 .06 0.05 .03
(−0.0007 to 0.09) (0.006 to 0.10) (−0.001 to 0.09) (0.005 to 0.010)
Abbreviations: BVRT, Benton Visual Retention Test; CI, confidence interval; FCSRT, Free and Cued Selective Reminding Test; IST, Isaacs Set Test; MMSE, Mini-Mental State
Examination.
a For explanation of footnotes, see footnotes “a” through “e” in Table 3.

©2009 American Medical Association. All rights reserved. (Reprinted) JAMA, August 12, 2009—Vol 302, No. 6 645
MEDITERRANEAN DIET, COGNITIVE DECLINE, AND RISK OF DEMENTIA

dative stress, inflammation, and ported in part by our results, which Our results should be interpreted
vascular disease, which also partici- indicate that the association between with caution because of some poten-
pate in the pathophysiology of neu- a Mediterranean diet and cognitive tial methodological limitations.
rodegenerative disease.30,31 Individ- decline was not attenuated when The Mediterranean diet score is
uals with higher adherence to a adjusting for stroke and cardiovascu- based on a traditional Mediterranean
Mediterranean diet have been shown lar risk factors in general. More reference pattern defined a priori,
to have higher plasma concentra- research is needed to better under- which does not consider the overall
tions of some presumed beneficial stand the biological mechanisms correlation between foods.35 Dietary
biomarkers.32-34 The strong evidence involved in the association between a patterns derived by a priori 36 or a
relating a Mediterranean diet to Mediterranean diet and cognitive posteriori 15 methods were already
lower risk of vascular disease is sup- decline. associated with a significantly re-

Table 7. Change in Cognitive Performance Over 5 Years of Follow-up by Categories of Mediterranean Diet Score Among Older Persons,
Excluding Those Who Developed Incident Dementia, Living in Bordeaux—the Three-City Study (2001-2007) a
Model 1 b Model 2 c Model 3 d Model 4 e
(n = 1182) (n = 1104) (n = 1180) (n = 1103)

P P P P
P Value P Value P Value P Value
Test ␤ (95% CI) Value Overall ␤ (95% CI) Value Overall ␤ (95% CI) Value Overall ␤ (95% CI) Value Overall
MMSE
Time −0.12 .14 −0.16 .10 −0.11 .16 −0.15 .11
(−0.28 to −0.04) (−0.35 to 0.03) (−0.27 to 0.05) (−0.34 to 0.03)
Middle Category, −0.02 .59 0.01 .72 −0.02 .65 0.02 .66
baseline testing (−0.11 to 0.06) (−0.07 to 0.10) (−0.10 to 0.06) (−0.06 to 0.11)
.54 .75 .52 .70
High category, 0.02 .60 0.04 .45 0.03 .53 0.04 .40
baseline testing (−0.07 to 0.12) (−0.06 to 0.14) (−0.06 to 0.12) (−0.05 to 0.14)
Middle −0.01 .27 −0.02 .06 −0.01 .27 −0.02 .05
category ⫻ time (−0.03 to 0.009) (−0.04 to 0.0007) (−0.06 to 0.001) (−0.04 to 0.0003)
.19 .08 .18 .08
High −0.02 .07 −0.02 .04 −0.02 .06 −0.03 .04
category ⫻ time (−0.04 to 0.002) (−0.05 to −0.0007) (−0.05 to 0.001) (−0.05 to 0.001)
IST
Time 0.27 .73 0.56 .56 0.22 .78 .051 .59
(−1.31 to 1.86) (−1.33 to 2.44) (−1.37 to 1.82) (−1.37 to 2.40)
Middle category, 1.42 .02 1.22 .06 1.34 .03 1.14 .08
baseline testing (0.20 to 2.65) (−0.06 to 2.50) (0.11 to 2.57) (−0.14 to 2.42)
.05 .13 .06 .15
High category, 0.36 .60 0.26 .72 0.27 .70 0.19 .80
baseline testing (−1.01 to 1.74) (−1.19 to 1.70) (−1.10 to 1.65) (−1.26 to 1.63)
Middle −0.05 .62 0.01 .89 −0.05 .62 0.02 .89
category ⫻ time (−0.26 to 0.16) (−0.20 to 0.24) (−0.27 to 0.16) (−0.20 to 0.24)
.79 .69 .79 .71
High 0.02 .89 0.10 .43 0.01 .90 0.09 .45
category ⫻ time (−0.22 to 0.25) (−0.15 to 0.35) (−0.22 to 0.26) (−0.15 to 0.34)
BVRT
Time 0.43 .07 0.62 .03 0.42 .08 0.58 .04
(−0.04 to 0.90) (0.05 to 1.19) (−0.05 to 0.89) (0.02 to 1.13)
Middle category, 0.04 .71 −0.002 .98 0.05 .70 −0.002 .98
baseline testing (−0.19 to 0.29) (−0.25 to 0.25) (−0.19 to 0.29) (−0.25 to 0.25)
.90 .98 .89 .99
High category, 0.06 .66 0.02 .91 0.06 .65 0.02 .91
baseline testing (−0.21 to 0.33) (−0.26 to 0.30) (−0.21 to 0.33) (−0.26 to 0.30)
Middle 0.03 .30 0.042 .20 0.03 .31 0.04 .20
category ⫻ time (−0.03 to 0.10) (−0.02 to 0.11) (−0.03 to 0.09) (−0.02 to 0.11)
.48 .41 .50 .41
High 0.002 .94 0.017 .65 0.002 .95 0.02 .66
category ⫻ time (−0.07 to 0.07) (−0.06 to 0.09) (−0.07 to 0.07) (−0.06 to 0.09)
FCSRT
Time 0.58 .39 0.04 .96 0.55 .41 0.03 .97
(−0.74 to 1.90) (−1.49 to 1.57) (−0.77 to 1.87) (−1.51 to 1.57)
Middle category, −0.34 .42 −0.51 .25 −0.33 .44 −0.49 .26
baseline testing (−1.17 to 0.49) (−1.37 to 0.35) (−1.16 to 0.50) (−1.36 to 0.36)
.25 .18 .25 .19
High category, 0.37 .44 0.27 .59 0.38 .42 0.28 .57
baseline testing (−0.56 to 1.29) (−0.70 to 1.23) (−0.55 to 1.31) (−0.69 to 1.25)
Middle 0.18 .04 0.17 .06 0.18 .048 0.17 .06
category ⫻ time (0.006 to 0.35) (−0.007 to 0.35) (0.002 to 0.35) (−0.009 to 0.35)
.07 .08 .08 .08
High 0.19 .048 0.21 .04 0.19 .05 0.21 .04
category ⫻ time (0.001 to 0.39) (0.01 to 0.41) (−0.003 to 0.39) (0.008 to 0.41)
Abbreviations: BVRT, Benton Visual Retention Test; CI, confidence interval; FCSRT, Free and Cued Selective Reminding Test; IST, Isaacs Set Test; MeDi, Mediterranean diet;
MMSE, Mini-Mental State Examination.
a For explanation of footnotes, see footnotes “a” through “e” in Table 3. For all analyses, middle category indicates scores of 4 through 5; high category, scores of 6 through 9.

646 JAMA, August 12, 2009—Vol 302, No. 6 (Reprinted) ©2009 American Medical Association. All rights reserved.
MEDITERRANEAN DIET, COGNITIVE DECLINE, AND RISK OF DEMENTIA

duced risk for Alzheimer disease and served in our study. Lastly, we can- and initiation of the study. The 3C Study is also
supported by the Caisse Nationale Maladie des Tra-
fewer cognitive symptoms in the 3C not rule out the possibility of re- vailleurs Salariés, Direction Générale de la Santé,
cohort. The use of sex-specific cutoff sidual confounding by unknown risk Mutuelle Générale de l’Education Nationale, Institut
de la Longévité, Regional Governments of Aquita-
points to develop the Mediterranean factors, such as a general healthier ine and Bourgogne, Fondation de France, and Min-
diet score does not measure adher- lifestyle of individuals adhering to a istry of Research–INSERM Programme “Cohortes et
ence to a universal traditional Medi- Mediterranean diet. collections de données biologiques.” Financial sup-
port for the 3C-COGINUT project was provided by
terranean diet pattern but rather to a Despite these limitations, the the French National Research Agency (ANR-06-
specific pattern. 37 The hallmark of strengths of the present study are its PNRA-005). Dr Féart was funded by Association
France Alzheimer; Dr Samieri was funded by
the traditional Mediterranean diet is size, the population-based design, and Aquitaine Regional Government.
a high consumption of olive oil, lead- control for several potential con- Role of the Sponsors: The study sponsors had no role
in the design and conduct of the study; the collec-
ing to a high ratio of monounsatu- founders. In particular, we controlled tion, management, analysis, and interpretation of the
rated fatty acids to saturated fatty for depressive symptomatology, data; or the preparation, review, or approval of the
manuscript.
acids.38 As already reported in a non- because links between cognitive Additional Contributions: We thank Ray Cooke, PhD
Mediterranean population, 11,12 we impairment and depression are well (L.A.C.E.S., Université Bordeaux 2, France) for his com-
found a relatively low ratio, but we documented.28,39 pensated assistance in revising the English.

verified that consumption of olive oil This study shows that higher Medi-
was positively correlated with the terranean diet adherence is associated REFERENCES
diet score and with the ratio (data with slightly slower MMSE decline but 1. Willett WC, Sacks F, Trichopoulou A, et al. Medi-
available on request). not with other measures of cognitive de- terranean diet pyramid: a cultural model for healthy
eating. Am J Clin Nutr. 1995;61(6)(suppl):1402S-
A relatively short follow-up could cline in older persons, especially in 1406S.
also introduce a bias attributable to those who remained free from demen- 2. Trichopoulou A, Costacou T, Bamia C, Trichopoulos
D. Adherence to a Mediterranean diet and survival in
changes in dietary habits in the phase tia over 5 years. The Mediterranean diet a Greek population. N Engl J Med. 2003;348(26):
preceding dementia. In sensitivity pattern probably does not fully ex- 2599-2608.
3. Sofi F, Cesari F, Abbate R, Gensini GF, Casini A.
analyses excluding incident dementia plain the better health of persons who Adherence to Mediterranean diet and health status:
cases over 5 years, the significant adhere to it, but it may contribute di- meta-analysis. BMJ. 2008;337:a1344.
association between greater Mediter- rectly. A Mediterranean diet also may 4. Reynolds E. Vitamin B12, folic acid, and the
nervous system. Lancet Neurol. 2006;5(11):949-
ranean diet adherence and slower indirectly constitute an indicator of a 960.
cognitive decline tends to confirm complex set of favorable social and life- 5. Solfrizzi V, Colacicco AM, D’Introno A, et al. Di-
etary intake of unsaturated fatty acids and age-
such a potential bias. Another inter- style factors that contribute to better related cognitive decline: a 8.5-year follow-up of the
pretation of these results might be health. Further research is needed to al- Italian Longitudinal Study on Aging. Neurobiol Aging.
2006;27(11):1694-1704.
that a Mediterranean diet is no longer low the generalization of these results 6. Stampfer MJ, Kang JH, Chen J, Cherry R, Grodstein
protective when the neurodegener- to other populations and to establish F. Effects of moderate alcohol consumption on cog-
ative process of dementia is too whether a Mediterranean diet slows nitive function in women. N Engl J Med. 2005;
352(3):245-253.
advanced to be reversed by diet. cognitive decline or reduces incident 7. Gómez-Pinilla F. Brain foods: the effects of nutri-
Moreover, a selection bias cannot be dementia in addition to its cardiovas- ents on brain function. Nat Rev Neurosci. 2008;
9(7):568-578.
dismissed. Participants with missing fol- cular benefits. 8. Luchsinger JA, Mayeux R. Dietary factors and Alz-
low-up data (n=114), compared with heimer’s disease. Lancet Neurol. 2004;3(10):579-
Author Contributions: Dr Féart had full access to all 587.
those with available follow-up data, of the data in the study and takes responsibility for 9. Engelhart MJ, Geerlings MI, Ruitenberg A, et al.
were older, had a lower mean BMI, the integrity of the data and the accuracy of the data Dietary intake of antioxidants and risk of Alzheimer
analysis. disease. JAMA. 2002;287(24):3223-3229.
higher mean CES-D score, higher mean Study concept and design: Portet, Dartigues, Scarmeas, 10. Letenneur L, Proust-Lima C, Le Gouge A, Dartigues
daily use of medications, and lower cog- Barberger-Gateau. JF, Barberger-Gateau P. Flavonoid intake and cogni-
nitive performance on each test. Indi- Acquisition of data: Féart, Barberger-Gateau. tive decline over a 10-year period. Am J Epidemiol.
Analysis and interpretation of data: Féart, Samieri, 2007;165(12):1364-1371.
viduals with missing follow-up data also Rondeau, Amieva, Scarmeas, Barberger-Gateau. 11. Scarmeas N, Stern Y, Tang MX, Mayeux R,
had a slightly lower mean diet score Drafting of the manuscript: Féart. Luchsinger JA. Mediterranean diet and risk for Alz-
Critical revision of the manuscript for important in- heimer’s disease. Ann Neurol. 2006;59(6):912-
(4.09 vs 4.36, P=.09) than those with tellectual content: Samieri, Rondeau, Amieva, Portet, 921.
follow-up data. Dartigues, Scarmeas, Barberger-Gateau. 12. Scarmeas N, Stern Y, Mayeux R, Manly JJ, Schupf
Statistical analysis: Féart, Samieri, Rondeau, N, Luchsinger JA. Mediterranean diet and mild cog-
Another limitation concerning Scarmeas. nitive impairment. Arch Neurol. 2009;66(2):216-
cognitive tests was their potential Obtained funding: Dartigues, Barberger-Gateau. 225.
ceiling or floor effects. Moreover, our Administrative, technical, or material support: Portet. 13. 3C Study Group. Vascular factors and risk
Study supervision: Scarmeas, Barberger-Gateau. of dementia: design of the Three-City Study and
study lacked the power to defini- Financial Disclosures: None reported. baseline characteristics of the study population.
tively detect an association with Funding/Support: The Three-City (3C) Study is Neuroepidemiology. 2003;22(6):316-325.
conducted under a partnership agreement between 14. Féart C, Jutand MA, Larrieu S, et al. Energy, mac-
incident dementia; our cohort size the Institut National de la Santé et de la Recherche ronutrient and fatty acid intake of French elderly com-
provided an a posteriori power of Médicale (INSERM), the Institut de Santé Publique munity dwellers and association with socio-
et Développement of the Victor Segalen Bordeaux demographic characteristics: data from the Bordeaux
less than 10% to detect a hazard ratio 2 University, and Sanofi-Aventis. The Fondation sample of the Three-City Study. Br J Nutr. 2007;
of 0.9 for incident dementia, as ob- pour la Recherche Médicale funded the preparation 98(5):1046-1057.

©2009 American Medical Association. All rights reserved. (Reprinted) JAMA, August 12, 2009—Vol 302, No. 6 647
MEDITERRANEAN DIET, COGNITIVE DECLINE, AND RISK OF DEMENTIA

15. Samieri C, Jutand MA, Féart C, Capuron L, Letenneur Mental State Examination in normal aging. Am J basis of the prevention of Alzheimer’s disease through
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Dartigues JF. A 5-year longitudinal study of the Mini- 31. Steele M, Stuchbury G, Munch G. The molecular lic Health Nutr. 2006;9(8A):1104-1109.

ICMJE SEEKING TWO NEW MEMBER JOURNALS


The International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) is seek-
ing two new member journals to be represented by their editors in chief.
Information about the ICMJE is available at www.icmje.org. The ICMJE
anticipates selection of new members by November 1, 2009. Candi-
date journals should meet the following criteria:
• peer-reviewed general medical journal
• represent geographic areas (Latin America, Asia, Africa) or publication
models (open access) not well represented by current ICMJE members
• editor who is knowledgeable about publication ethics
• editor who expects to be in the position for at least 3 years
To apply, editors in chief of interested journals should send electronic cop-
ies of the following to the ICMJE secretariat (Christine Laine at claine
@acponline.org) by September 1:
• brief curriculum vitae
• description of journal, including age, sponsor/publisher, publishing model
(subscription model, author pays, open access, etc), target audience,
circulation, number of manuscript submissions per year, description of
peer review process used to select material for publication, acceptance
rate, bibliographic databases where indexed, Web site address if applicable,
and copy of guidelines for authors
• statement on why the journal/editor in chief wants to be an ICMJE member
(should not exceed 1000 words in length)
• contact information

648 JAMA, August 12, 2009—Vol 302, No. 6 (Reprinted) ©2009 American Medical Association. All rights reserved.
3.1.2.4 Illustrations et résultats complémentaires

Associations entre chaque composante du score MeDi et déclin cognitif

Pour étudier si l’association protectrice entre score MeDi et déclin cognitif pouvait être
expliquée par certaines catégories alimentaires constitutives du MeDi, nous avons analysé
l’association entre chacune des composantes et l’évolution des performances cognitives dans
un modèle mixte multivarié associant les 9 composantes (ajusté sur les variables du modèle 1
de l’article) (Tableau 22). La consommation de céréales au-dessus de la médiane, ainsi qu’une
consommation légère à modérée d’alcool, étaient associées à une diminution du déclin au
MMSE (moindre nombre d’erreurs), tandis qu’une consommation de fruits ou un ratio AGM /
AGS au-desssus de la médiane étaient associés à un moindre déclin au FCSRT.

Signification et pertinence clinique de la relation protectrice entre MeDi et performances


cognitives

La Figure 29 montre l’évolution sur 5 ans des scores MMSE et FCSRT prédits par les
modèles linéaires mixtes pour les catégories 0-3, 4-5 et 6-9 de score MeDi pour une femme de
80 ans, de faible niveau d’études, mariée, non porteuse de l’ApoEε4, ne pratiquant pas
d’activité sportive, consommant moins de 5 médicaments par jour, présentant un score moyen
à la CES-D et un apport énergétique quotidien moyen.
L’augmentation d’adhérence au MeDi était associée à une atténuation de la pente de déclin au
test de mémoire globale (Figure 29A). Une femme présentant les caractéristiques précédentes
et faible adhérente au MeDi (score 0-3) aurait perdu 1,2 points au MMSE contre 0,7 point si
elle avait été forte adhérente (score 6-9), conduisant à une différence de déclin attendue de
0,5 point après 5 ans. Une différence de 0,4 point au MMSE était prédite par le modèle à la
fin du suivi après ajustement sur le niveau cognitif initial.
Une atténuation de la pente de déclin au test de mémoire épisodique (Figure 29B) était
également observée. Une femme présentant les caractéristiques précédentes et faible
adhérente au MeDi (score 0-3) aurait perdu 2,6 points au FCSRT contre 1,6 points si elle avait
été forte adhérente (score 6-9), conduisant à une différence de déclin attendue au FCSRT de
1,0 point après 5 ans de suivi. Une différence de 1,5 points au FCSRT entre les faibles et les
forts adhérents au MeDi était prédite par le modèle au suivi à 5 ans après ajustement sur le
score cognitif initial.

191
Tableau 22 : Association entre les composantes alimentaires du score de régime méditerranéen et l’évolution des performances
cognitives sur 5 ans de suivi par modèles linéaires mixtes1 dans l’échantillon bordelais de l’étude 3C, 2001-2007 (N=14102)

30 − MMSE FCSRT IST BVRT


β P-value β P-value β P-value β P-value
Temps -0,26 < 0,01 0,61 0,37 1,13 0,16 0,56 0,02
Légumes 0,04 0,29 0,61 0,08 0,96 0,06 -0,02 0,86
Légumes X Temps 0,01 0,70 -0,06 0,41 0,05 0,61 0,02 0,53
Légumineuses -0,02 0,57 0,71 0,06 0,52 0,33 0,18 0,08
LégumineusesX Temps -0,01 0,22 -0,00 0,99 0,07 0,45 -0,05 0,08
Fruits 0,03 0,36 -0,23 0,52 -0,10 0,84 -0,25 0,01
Fruits X Temps -0,01 0,58 0,16 0,04 0,06 0,49 0,01 0,76
Céréales 0,06 0,13 0,06 0,86 -0,60 0,26 -0,08 0,44
Céréales X Temps -0,02 0,02 0,05 0,47 0,08 0,41 0,02 0,39
Poisson 0,00 0,94 0,35 0,33 0,11 0,83 0,14 0,18
Poisson X Temps 0,00 0,85 -0,06 0,41 -0,06 0,54 -0,02 0,42
AGM / AGS -0,01 0,78 -0,38 0,29 0,36 0,48 0,00 0,98
AGM / AGS X Temps -0,01 0,53 0,22 < 0,01 0,06 0,51 0,04 0,10
Alcool 0,04 0,32 0,26 0,51 -0,07 0,89 0,19 0,08
Alcool X Temps -0,02 0,03 0,06 0,45 0,04 0,69 -0,01 0,75
Viande -0,03 0,47 -0,36 0,33 0,17 0,75 -0,04 0,72
Viande X Temps 0,01 0,44 0,04 0,61 -0,10 0,28 -0,00 0,97
Produits laitiers 0,01 0,70 -0,19 0,60 -0,46 0,38 0,05 0,62
Produits laitiers X Temps 0,01 0,80 -0,07 0,36 -0,12 0,20 -0,05 0,08
1
Ajustés sur l’âge, le sexe, le niveau d’études, la situation familiale, l’énergie totale ingérée, l’activité physique, le consommation de médicaments, le score à la CES-D, le
statut ApoEε4 et leur interaction avec le temps.
2
Sujets non déments prévalents ayant au moins un suivi cognitif.
MMSE : Mini Mental State Examination. FCSRT : Free and Cued Selective Reminding Test. IST : Isaac’s Set Test. BVRT : Benton Visual Retention Test.

192
Figure 29 : Evolution des scores au Mini Mental State Examination et au Free and Cued
Selective Reminding Test sur 5 ans de suivi prédits par modèles linéaires mixtes chez une
femme1 de l’échantillon bordelais de l’étude 3C, 2001-2007 (N=1410)

A 27

MeDi 0-3
MeDi 4-5
26,5 MeDi 6-9
Mean MMSE score

26

25,5

25
0 1 2 3 4 5

Time (years)

B 25
MeDi 0-3
MeDi 4-5
24
Mean FCSRT score

MeDi 6-9

23

22

21

20
0 1 2 3 4 5

Time (years)

1
Exemple d’une femme de 80 ans, de faible niveau d’études, mariée, non porteur de l’ApoEε4, ne pratiquant pas
d’activité sportive, consommant moins de 5 médicaments par jour, présentant un score moyen à la CES-D et un
apport énergétique quotidien moyen.
MMSE : Mini mental State Examination. FCSRT : Free and Cued Selective Reminding Test.

193
3.1.2.5 Discussion

Comparaison avec les résultats de la WHICAP (273)

Nous avons mis en évidence une association protectrice entre adhérence au MeDi et déclin
des performances cognitives globales, et chez les sujets non déments incidents, une
association protectrice entre MeDi et déclin de la mémoire épisodique, qui est le trouble
cognitif le plus prédicteur d’une MA dès le stade prodromal. Scarmeas et coll. ont montré que
l’adhérence au MeDi était associée à une diminution du risque de MA chez 2258 sujets new-
yorkais suivis pendant 4 ans en moyenne (étendue : 0,2-13,9 ans). Nous n’avons pas confirmé
cette association protectrice dans notre cohorte, qui incluait 1410 sujets bordelais suivis
pendant 4,1 ans (étendue : 1,6-6,1 ans).
Les divergences entre notre étude et celle de Scarmeas et coll. pourraient résulter de divers
facteurs, discutés dans l’article. D’abord, même si la durée moyenne de suivi était comparable
entre les 2 études, l’étendue de suivi différait, notre étude présentant une durée de suivi
maximale deux fois plus courte que celle de l’étude américaine. De plus, l’effectif de notre
échantillon était inférieur à celui de l’étude de Scarmeas et coll., et nous avons diagnostiqué
99 déments dont 66 MA au cours du suivi contre 262 cas incidents de MA dans l’étude new-
yorkaise. Notre étude était donc dotée d’une puissance inférieure pour détecter une
association entre score MeDi et risque de démence ou de MA, ce qui nous a été confirmé par
les calculs de puissance a priori.
Nos résultats pourraient aussi suggérer que l’effet protecteur du MeDi n’est pas effectif chez
des sujets trop proches de la démence, dans les 5 années précédant le diagnostic, peut être
parce que le fardeau lésionnel est alors trop important pour être réversé ou compensé par le
régime alimentaire. Cette hypothèse est supportée par l’association protectrice observée entre
score MeDi et déclin de la mémoire épisodique, et cela uniquement chez les non déments
incidents (voir paragraphe suivant). Si cette hypothèse est vraie, elle sous-tend que
l’association positive entre adhérence au MeDi et risque de MA dans l’étude new-yorkaise
résultait probablement d’une proportion plus importante de sujets en phase prodromale
débutante de la MA, en raison d’une étendue de suivi plus longue.
Enfin, la divergence de résultats entre les deux études pourrait être liée au fait qu’un adhérent
new-yorkais au MeDi diffère d’un adhérent français au MeDi, parce que les habitudes
alimentaires américaines et françaises diffèrent. Les profils de consommation alimentaire des
Français et des Américains ont été peu comparés dans la littérature. Une étude reportait
récemment que les Français tendaient à consommer plus fréquemment des fruits et légumes
que les Américains (572). Alors que 60 % des Américains consomment en moyenne moins de
194
5 fruits et légumes par jour (573), la consommation moyenne de fruits et légumes quotidienne
était proche de la recommandation française de 5 portions quotidienne de fruits et légumes
dans l’étude 3C (article 1). Cette différence d’habitudes alimentaires pose deux questions au
regard de la méthode d’élaboration du score MeDi. D’abord, si l’on considère que certaines
composantes du MeDi contribuent de manière majeure à ses propriétés bénéfiques pour le
vieillissement cérébral, et cela éventuellement de façon non linéaire (effets bénéfiques
observés à partir d’une certaine dose), et que l’une des deux populations est exposée de
manière beaucoup plus importante que l’autre à cette ou ces composantes, une association
protectrice sera susceptible de n’être détectée que dans la population davantage exposée au(x)
composé(s) bénéfique(s). Ensuite, la caractérisation de profils alimentaires par un système à
scores, dont la principale limite est l’existence d’effets de seuil, dans deux populations aux
données alimentaires très différentes et avec des seuils spécifiques de la population étudiée
peut conduire à une classification différentielle des sujets pour chaque composante et à
l’attribution d’un score MeDi différent dans chaque population. Ainsi, à niveau de
consommation égal d’une composante alimentaire, un individu américain pourrait obtenir un
score de 1 pour cette composante si sa consommation est supérieure à la médiane de
consommation de la population américaine, et son homologue français un score de 0 dans le
cas où sa consommation se trouve inférieure à la médiane de consommation de la population
française (Figure 30). A consommation alimentaire égale, le score MeDi mais aussi les
composantes y ayant contribué sont donc susceptibles de varier selon la population d’étude.
Une telle différence de classification entre les deux populations pourrait induire une
différence d’association avec le risque de démence, si, à nouveau, l’effet protecteur du MeDi
était lié non pas à un effet global et dose-dépendant du régime, qui serait alors capté quel que
soit le choix des seuils pour l’attribution des sous-scores, mais à un effet bénéfique de
l’association de certaines composantes en certaines proportions.

L’adhérence au MeDi pourrait, enfin, refléter des comportements alimentaires spécifiques à


l’une ou l’autre population, susceptibles d’être directement impliqués dans les associations
observées avec la cognition. D’abord, dans la population américaine, l’adhésion au MeDi est
probablement plus un marqueur de healthy lifestyle choisi, difficilement contrôlable dans les
études épidémiologiques, que dans une population proche de la Méditerranée où l’adhérence à
un régime type MeDi correspond probablement davantage à des habitudes culturelles. Ainsi,
l’adhérence au MeDi pourrait être corrélée à d’autres aliments non pris en compte dans le
score MeDi ou à l’usage de suppléments alimentaires, consommés de manière différentielle
chez les Français et les Américains. La fréquence de consommation de suppléments multi-
vitaminés semble en effet varier de manière très importante entre les deux populations. La

195
consommation de compléments alimentaires est habituelle chez 52 % des Américains et 35 %
des adultes reportent une consommation régulière de suppléments multi-vitamines et multi-
minéraux (297), chiffre qui s’élève à 65 % chez les sujets âgés (574). En France, la prévalence
de consommation de compléments alimentaires ou de suppléments multivitaminés est plus
faible. Dans la cohorte E3N-EPIC, 29 % des femmes adultes reportaient une consommation
régulière de compléments alimentaires (575) et seuls 10 % des sujets âgés dans l’échantillon
bordelais de la cohorte 3C reportaient une consommation régulière de suppléments multi-
vitaminiques (576). Enfin, les faibles adhérents au MeDi, catégorie de référence, pourraient
être associés dans la population américaine à un profil nutritionnel de composés non mesurés
par le score MeDi plus délétère que les faibles adhérents au MeDi dans la population
française, glucides et sucres raffinés ou acides gras trans par exemple, conduisant à la mise en
évidence d’associations plus fortes avec le risque de démence.

Figure 30 : Zone de consommation associée à un sous-score différent dans les


populations française et américaine pour une consommation équivalente d’une
composante alimentaire X du score de régime méditerranéen

Médiane de
FAIBLE consommation française ELEVE

Comp.
X

0 point attribué 1 point attribué


pour le score pour le score
MeDi MeDi

Médiane de
consommation américaine

Comp.
X

0 point attribué 1 point attribué


pour le score pour le score
MeDi MeDi

Les sujets dont la consommation est située dans cette zone pour la
composante X obtiennent 1 point s’ils sont américains et 0 point s’ils
sont français.

MeDi : mediterraean diet.

196
Pertinence clinique de la relation protectrice entre MeDi et performances cognitives

Le bénéfice clinique de l’adhérence au MeDi sur l’évolution des performances cognitives


chez les sujets âgés mis en évidence dans notre étude peut sembler modeste –moins 0,4 points
de déclin au MMSE et moins 1,5 point de déclin au FCSRT dans l’exemple de la Figure 29.
Cependant, dans le vieillissement « normal » ou dans la phase prodromale de la démence plus
de 5 ans avant le diagnostic, le déclin cognitif observé est faible. Dans l’étude PAQUID, les
sujets non déments (i.e sujets contrôles) présentaient un déclin très modéré au MMSE –moins
0,8 points– au cours des 14 années précédant l’étude, soit une perte moyenne de 0,057 points
par an au MMSE. Les sujets atteints de MA présentaient, de manière similaire, un déclin
modéré dans la phase prodromale débutante de la maladie, qui s’accélérait à partir de 9 années
avant le diagnostic (76) (Figure 31). L’atténuation du déclin au MMSE de 0,5 points entre la
catégorie élevée (MeDi 6-9) et la catégorie basse de score MeDi (MeDi 0-3) sur 4 ans de suivi
en moyenne semble donc largement permettre de compenser un déclin attendu de 0,057 x 4 =
0,23 points en moyenne au cours du viellissment normal ou chez des sujets en phase
prodromale débutante de la MA. De plus, l’amplitude de l’effet du MeDi sur le déclin cognitif
observée dans notre étude est comparable à d’autres études sur la relation entre nutrition et
cognition. Par exemple, dans la Zupthen Elderly Study, les hommes non consommateurs de
poisson présentaient un déclin cognitif au MMSE de 1,2 points sur 5 ans contre 0,3 points
chez les forts consommateurs (229). Les différences de déclin cognitif observées entre les
faibles (MeDi 0-3) et les forts adhérents au MeDi (MeDi 6-9) semblaient donc cliniquement
signifiantes.

197
Figure 31 : Evolution estimée du score moyen au Mini Mental State Examination (et
Intervalle de Confiance à 95 %) au cours des 14 années précédant le diagnostic de
Maladie d’Alzheimer dans l’étude PAQUID1

1
Tiré d’Amieva et coll., Ann Neurol 2008 (76). Courbe rouge : futurs sujets diagnostiqués Alzheimer ; courbe
bleue : sujets contrôles. MMSE : Mini mental State Examination.

Effets différentiels sur les tests neuropsychologiques

Nous avons mis en évidence une relation protectrice entre adhérence au MeDi et déclin
cognitif uniquement sur les performances cognitives globales et sur la mémoire épisodique,
cette dernière n’étant significative que chez les non déments incidents.
Ces résultats pourraient être interprétés en termes de temporalité d’effet du MeDi dans la
séquence des troubles cognitifs précédant le diagnostic de la démence, qui a été décrite
récemment dans l’étude PAQUID (76). Nos résultats suggèrent d’abord que le MeDi n’est pas
capable de limiter le déclin cognitif de la mémoire épisodique chez des sujets très proches du
diagnostic de démence, puisqu’en prenant en compte les déments incidents dans le modèle,
les associations n’étaient plus statistiquement significatives. De plus, le MeDi ne semble pas
uniquement associé à un effet protecteur global du vieillissement cérébral « lié à l’âge », mais
aussi à un effet protecteur plus spécifique du vieillissement « pathologique ». En effet, la
relation observée entre MeDi et mémoire épisodique suggère un effet protecteur du MeDi sur
le syndrome hippocampique, caractéristique de la MA. Chez la majorité des patients atteints
de MA (86 à 94 %), il existe une amnésie progressive qui se révèle par une atteinte de la
mémoire épisodique (31), et le FCSRT a été reporté comme le test neuropsychologique le
plus prédicteur d’une future MA au stade prodromal (543, 545). Le MeDi pourrait donc

198
retarder les altérations de la mémoire spécifiques de la fonction hippocampique, mais
uniquement en phase prodromale précédant de manière suffisamment longue le diagnostic de
MA. Cependant, dans l’éditorial du JAMA associé à notre article, Knopman notait le probable
manque de spécificité des associations protectrices observées entre adhérence au MeDi et
vieillissement cérébral, le MeDi ayant également été associé à une réduction du risque de
maladies cardiovasculaires, de mortalité ou de cancer (577). Plutôt qu’un effet
neuroprotecteur spécifique sur la MA, il est donc probable que l’association observée entre
adhérence au MeDi et déclin de la mémoire épisodique chez les non déments incidents
résulte, tout comme l’association observée avec les fonctions cognitives globales, d’un effet
neuroprotecteur global par la mise en jeu de mécanismes non spécifiques.

De manière inattendue, aucune association n’a été observée avec le test de fluence verbale,
qui semble pourtant être altéré très précocément au cours de la phase prodromale de la
démence, plus de 10 ans avant le diagnostic (76). Nous avons suggéré que le MeDi était
associé à des propriétés bénéfiques dans une fenêtre de prévention dont la période optimale se
situerait plusieurs années avant le diagnostic de démence, ce qui ne semble pas cohérent avec
l’absence d’association observée avec l’IST. Cependant, si Amieva et coll. décrivaient dans
l’étude PAQUID un déclin à l’IST accéléré chez les sujets futurs MA par rapport au contrôles
et ce de manière très précoce, les sujets contrôles expérimentaient eux-mêmes un déclin
régulier de la fluence verbale, de sorte que les pentes des courbes d’évolution des scores IST
entre les sujets futurs MA et les contrôles semblaient diverger de manière relativement lente
jusqu’à 5 ans avant le diagnostic (Figure 32). L’accélération du déclin à l’IST observé dans la
phase prodromale de la MA pourrait également, selon Amieva et coll., refléter un déclin
cognitif global lié à l’âge, contrairement aux tests de la fonction hippocampique comme le
FCSRT. Une période de suivi plus longue aurait peut être conféré à l’étude une puissance
suffisante pour détecter une association significative entre adhérence au MeDi et déclin de la
fluence verbale.

199
Figure 32 : Evolution estimée du score moyen à l’Isaacs’ Set Test (et Intervalle de
Confiance à 95 %) au cours des 14 années précédant le diagnostic de Maladie
d’Alzheimer dans l’étude PAQUID1

1
Tiré d’Amieva et coll., Ann Neurol 2008 (76). Courbe rouge : futurs sujets diagnostiqués Alzheimer ; courbe
bleue : sujets contrôles. IST : Isaac’s Set Test.

Cependant, l’hypothèse d’une causalité inverse (i.e la diminution d’adhérence au MeDi est un
marqueur du déclin cognitif), en raison d’une modification des habitudes alimentaires chez les
sujets en phase prodromale de la démence, ne peut être exclue. Le score MeDi moyen était
légèrement inférieur chez les déments incidents par rapport aux non déments, mais la
différence n’était pas statistiquement significative (4,08 pour les futurs déments vs 4,38 pour
les non futurs déments, P=0.09). Pourtant, il semble peu probable que l’hypothèse d’une
causalité inverse observée plus particulièrement chez les déments incidents, davantage
susceptibles de modifier leurs habitudes alimentaires, permette d’expliquer l’augmentation de
la force et de l’intensité des associations après retrait des déments. En effet, les futurs déments
ayant à la fois une moins bonne adhérence au MeDi et de moins bonnes performances
cognitives, leur prise en compte dans les modèles aurait dû conduire à une atténuation plutôt
qu’à un renforcement des effets.

D’autre part, notre résultat su la mémoire épisodique est limité à un effet protecteur du MeDi
chez les non déments incidents sur la somme des trois rappels libres au FRCST. Or, la MA est
caractérisée très précocement par une altération à la fois du stockage de l’information, comme

200
dans d’autres pathologies neurodégénératives, mais aussi par un déficit spécifique de la
récupération de l’information. La MA est donc détectée dès la phase prodromale par une
altération au FCSRT du rappel libre –évaluant le stockage de l’information- non normalisée
par l’indiçage, évaluant les capacités de récupération de l’information (545). L’analyse du
score total, égal à la somme des trois rappels libres et des trois rappels indicés du FCSRT,
aurait donc été plus spécifique de la MA prodromale que la somme des trois rappels libres.
Cependant, l’analyse longitudinale du score FCSRT total, qui présentait une distribution très
asymétrique, n’a pas été réalisée pour des raisons méthodologiques.

Mécanismes potentiellement impliqués

L’effet protecteur du MeDi dans le vieillissement cérébral pourrait être médié par son action
bénéfique sur de nombreux facteurs vasculaires. Le MeDi a été associé à des effets favorables
sur le profil lipidique, la tension artérielle, l’IMC et l’adiposité abdominale (578),
l’inflammation, la coagulation et la fonction endothéliale (579), y compris chez des sujets
diabétiques ou souffrant de syndrome métabolique (347).
Parmi les études les plus récentes (580), l’effet du MeDi sur les facteurs de risque vasculaires
a été exploré dans l’étude d’intervention en prévention primaire PREDIMED (Prevencion con
Dieta Mediterranea). Dans l’étude pilote incluant 772 sujets (55-80 ans) à risque de maladie
cardiovasculaire (diabète ou ≥ 3 facteurs de risques vasculaires majeurs : tabagisme,
hypertension, LDL cholestérol élevé, HDL cholestérol bas, surpoids ou obésité, histoire
familiale de maladie cardiovasculaire), un régime méditérranéen était suivi pendant 3 mois
par conseil diététique personnalisé et supplémentation en huile d’olive (premier groupe) ou en
noix, noisette et amandes (second groupe) vs régime pauvre en graisses (groupe contrôle). Les
sujets des deux groupes à régime méditerranéen supplémenté en huile d’olive ou en noix
présentaient, par rapport au groupe contrôle à régime pauvre en graisses, une diminution de la
pression artérielle, une amélioration du profil lipidique (augmentation des taux cholesterol
HDL et diminution des triglycérides) et une diminution de la résistance à l’insuline (581). Des
résultats comparables ont été observés dans l’étude d’intervention française Medi-RIVAGE,
menée chez des sujets à risque cardiovasculaire (N=129). Dans le groupe assigné à suivre un
régime méditerranéen pendant 3 mois, une diminution de l’IMC, de l’insuline plasmatique,
des triglycérides, du cholestérol total et des LDL plasmatiques, plus importante que celle
observée dans le groupe contrôle assigné à un régime pauvre en graisses, était reportée. La
réduction du cholestérol total, des triglycérides et de l’insulinémie était toujours significative
après ajustement sur l’IMC, suggérant que ces effets étaient indépendants de la perte de poids
associée à l’adhérence au MeDi (582).

201
Nos résultats sur la relation entre adhérence au MeDi et déclin cognitif ne sont pas en faveur
d’une médiation cardiovasculaire, puisque l’ajustement séquentiel sur les facteurs de risque
vasculaire et sur l’occurrence d’AVC ne modifiait pas ou peu les associations observées.
L’introduction originale des AVC dans le modèle séparément des facteurs de risque
vasculaires semblait particulièrement intéressante, la maladie cérébrovaculaire étant
susceptible d’avoir un effet direct sur les performances cognitives. En considérant les facteurs
de risque vasculaire et l’occurrence d’AVC séparément ou simultanément, nous n’avons
toutefois pas observé de modification de la force et de l’intensité des associations entre score
MeDi et déclin au MMSE, voire un renforcement des associations avec le FCSRT. Ces
résultats sont en partie convergents avec ceux de Scarmeas et coll. (387) qui ont étudié, dans
une étude cas-témoin nichée dans l’étude WHICAP (N=194 sujets MA vs 1790 non déments),
la potentielle médiation vasculaire dans la relation entre adhérence au MeDi et risque de MA.
L’ajustement simultané supplémentaire sur l’occurrence d’AVC, le diabète, l’hypertension,
les antécédants de maladie cardiovasculaire et les taux de lipides plasmatiques ne modifiait
pas l’intensité de l’association protectrice entre score MeDi et risque de MA. Toutefois,
l’ajustement sur les facteurs de risque vasculaires réalisé dans notre étude reste relativement
grossier, et nous ne pouvons pas exclure l’hypothèse que certains sujets aient adopté le MeDi
à la suite d’un AVC ou d’une pathologie cardiovasculaire, ce qui pourrait expliquer le
renforcement des effets observés sur le FCSRT lorsque l’ensemble des facteurs de risque
vasculaire était pris en compte.
Des mécanismes anti-oxydants ou anti-inflammatoires pourraient également être impliqués.
Une adhérence élevée au MeDi a en effet été associée à une augmentation de la capactié anti-
oxydante totale chez 3042 individus ne souffrant pas de maladie cardiovasculaire (583). Les
mécanismes médiateurs seront explorés dans des analyses ultérieures. Les relations
protectrices observées entre certaines composantes du MeDi et déclin cognitif dans cette
étude (céréales et alcool protecteurs du déclin de la mémoire globale, fruits et ratio AGM /
AGS protecteurs du déclin de la mémoire épisodique), qui pourraient être des associations
faussement positives par le simple fait du hasard en raison de la multiplicité des tests réalisés,
devront être explorées dans des études ultérieures (rôle des vitamines du groupe B…).

Limites de l’approche par scores

L’approche par scores permet d’évaluer l’adéquation du régime alimentaire à un régime


théorique. Elle est intuitive et simple à réaliser, et elle présente un atout majeur par rapport
aux approches exploratoires : elle est reproductible, même si dans le cas du score MeDi le

202
choix des valeurs seuils dépend des données. Cependant, l’utilisation des scores en
épidémiologie analytique pose le problème de leur forte dépendance aux hypothèses
formulées a priori sur la relation aliment ou nutriment – santé, ce qui les rend inaptes à
prendre en compte l’ensemble des interactions ou effets de confusion potentiels dans un
régime réel. Ainsi, les scores ne mesurent que l’addition d’effets supposés a priori bénéfiques
ou délétères, ce qui est sujet à une certaine part de subjectivité (341). De plus, s’agissant
d’une simple somme d’effet non ajustés, quel sens donner au score global? Correspond-il à
une dimension unique et réelle des données alimentaires? Seuls les profils de consommation
alimentaire a posteriori, caractérisés par des méthodes exploratoires multidimensionnelles,
permettent, en se plaçant en amont de l’évaluation nutritionnelle, au niveau du comportement
alimentaire réellement observé, de prendre en compte ces problématiques méthodologiques.

Potentiel impact préventif et valorisation en termes de recommandations nutritionnelles

Comme constaté par Knopman dans son éditorial, les propriétés bénéfiques du MeDi ne
sauraient être considérées autrement que selon une approche d’exposition vie-entière, et de
manière indissociable de l’effet globalement favorable sur la santé de l’accumulation, tout au
long de la vie, de préférences pour un mode de vie « sain » (577). Scarmeas et coll. ont
montré, dans un article publié dans le même numéro du JAMA que notre travail, que
l’adhérence au MeDi et le niveau d’activité physique étaient indépendamment inversement
associés au risque de MA (278), suggérant un effet protecteur additionnel de l’alimentation et
de l’activité physique, deux composantes majeures du style de vie, sur le vieillissement
cérébral. Cependant, l’activité physique à un âge avancé, en plus d’être un facteur protecteur,
est aussi probablement, selon Knopman, un marqueur d’échappement à la maladie.
L’ensemble des facteurs d’exposition participant à la définition de l’adhérence à un mode de
vie « sain », tout au long de la vie, reste largement incontrôlable dans les études
épidémiologiques, ce qui limite la valorisation des résultats de ce type d’études en termes de
recommandations de santé publique.
Dans la Nurses’ Health Study, Stampfer et coll. montraient que l’adoption d’un régime
alimentaire considéré a priori comme « idéal » (consommation élevée de fibres, folates et
AGPI n-3, ratio AGPI / AGS élevé, consommation faible d’acides gras trans et faible charge
glycémique, un demi verre de boisson alcoolisée par jour au moins), associé à un mode de vie
conservateur (absence de tabagisme, IMC < 25, pratique d’une activité physique au moins une
demi-heure par jour) pouvait réduire de plus de 80 % le risque de maladie cardiovasculaire sur
14 ans de suivi (584). Willett notait que l’adoption d’un tel mode de vie, qui ne faisait appel
ni à la production d’un effort physique intense, ni à une restriction alimentaire drastique, était

203
accessible à pratiquement tout le monde (585). De manière similaire, l’adhérence au MeDi,
proche du régime « idéal » de Stampfer et coll., ne nécessite ni restriction calorique ni
substitution d’une famille entière de macronutriments. Enfin, il a été montré à partir des
données de la Lyon Diet Study que l’adhérence, après un infarctus du myocarde, d’un régime
méditerranéen pendant 10 ans était largement coût-efficace par rapport à un régime occidental
de type « prudent » (586).

3.1.2.6 Conclusion

Dans une perspective de santé publique, si nos travaux étaient confirmés par d’autres études
observationnelles ou par une étude d’intervention, il serait à la fois cliniquement pertinent et
psycho-socialement envisageable de recommander l’adoption d’une alimentation de type
méditérranéen, associée à la pratique d’une activité physique régulière, pour retarder le déclin
cognitif lié à l’âge, y compris dans des populations vieillissantes à risque de dénutrition et à
prévalence accrue de symptômes dépressifs. Il existe de plus en plus d’arguments
sicentifiques laissant penser que c’est probablement le plus tôt possible au cours de la vie, et
pendant une durée maximale, que les politiques d’éducation devraient promouvoir l’adoption
d’un mode de vie « sain ».

L’un des aliments clés dans les propriétés bénéfiques du MeDi pour la cognition pourrait être
le poisson, source d’AGPI n-3 à longue chaîne, qui ont été associés à de nombreux
mécanismes neuroprotecteurs. La suite de ce travail examine donc les associations entre
l’exposition aux acides gras, estimée par évaluation du statut biologique, et le vieillissement
cérébral.

204
3.2 Acides gras plasmatiques et vieillissement cérébral

3.2.1 Relation entre proportions plasmatiques d’acides gras et risque de


démence sur 4 ans de suivi (article 3)

3.2.1.1 Introduction

De nombreuses études expérimentales ont suggéré que les AGPI n-3 à longue chaîne
pourraient exercer un rôle neuroprotecteur dans le vieillissement « normal » ou pathologique.
Plusieurs mécanismes d’action, impliquant la modulation de l’expression de nombreux gènes,
ont été évoqués. Ils incluent la capacité des AGPI n-3 à favoriser la fluidité des membranes
neuronales et la plasticité synaptique, leurs propriétés favorables sur de nombreux facteurs
vasculaires, une action anti-inflammatoire et anti-oxydante ainsi qu’une potentielle action
spécifique sur les plaques amyloïdes caractéristiques de la MA et un effet anti-apoptotique.
Les travaux fondamentaux suggèrent donc que les AGPI n-3 pourraient être une famille de
nutriments clés pour la prévention du vieillissement cérébral. Dans le même temps, plusieurs
études épidémiologiques mettaient en évidence un possible rôle protecteur de la
consommation de poisson, principale source d’AGPI n-3 à longue chaîne, sur le risque de
démence ou sur le déclin cognitif (224, 226, 227). Si, jusqu’à aujourd’hui, la majorité des
études ayant estimé l’exposition nutritionnelle par évaluation de l’apport alimentaire en
poisson ou en AGPI n-3 montrent des associations protectrices (156), la Rotterdam Study n’a
toutefois pas trouvé de relation significative (222, 223). Les études ayant estimé l’exposition
nutritionnelle par mesure du statut sanguin en AGPI n-3 sont plus divergentes, peut être en
raison de faiblesses méthodologiques. D’abord, peu d’études ont analysé la relation entre taux
sanguin d’AGPI n-3 et risque de démence (233, 235, 243), ce qui n’offre pas suffisamment
d’arguments épidémiologiques pour conclure. De plus, peu d’études ont ajusté sur la
dépression, qui a été associée dans de plusieurs travaux épidémiologiques à un statut diminué
en AGPI n-3 (483, 506). Dans un précédent travail mené sur les 1390 sujets du sous-
échantillon bordelais de l’étude 3C ayant accepté le prélèvement sanguin pour dosage des
acides gras plasmatiques et ayant complété l’échelle CES-D, nous avons montré qu’une
augmentation de la proportion d’EPA plasmatique était associée, après ajustement sur les
facteurs socio-démographiques, les performances cognitives, l’hypercholestérolémie et la
perte de poids récente, à une diminution de la symptomatologie dépressive chez les sujets
sous traitement antidépresseur (587), suggérant un possible effet adjuvant de l’EPA d’origine
alimentaire à l’arsenal thérapeutique classique. Deux récentes méta-analyses des études

205
d’intervention sur l’efficacité des AGPI n-3 à longue chaîne en traitement de la dépression
chez l’adulte, le plus souvent en association à un traitement antidépresseur, suggéraient,
malgré une hétérogénéité conséquente dans les résultats, un possible effet antidépresseur des
AGPI n-3 à longue chaîne, en particulier de l’EPA (503-505).
La dépression pourrait donc confondre, mais aussi potentiellement moduler la relation entre
statut en AGPI n-3 et risque de démence, ce qui n’a, à notre connaissance, jamais été
investigué. Nous avons donc analysé dans l’échantillon bordelais les associations entre taux
plasmatiques d’acides gras à l’inclusion et risque de démence incidente sur les 4 premières
années de suivi de l’étude 3C, en prenant en compte le statut dépressif comme facteur de
confusion ou d’interaction potentiel dans les associations.

3.2.1.2 Article

206
See corresponding editorial on page 595.

Low plasma eicosapentaenoic acid and depressive symptomatology


are independent predictors of dementia risk1–3
Cécilia Samieri, Catherine Féart, Luc Letenneur, Jean-François Dartigues, Karine Pérès, Sophie Auriacombe, Evelyne
Peuchant, Cécile Delcourt, and Pascale Barberger-Gateau

ABSTRACT high content of long-chain nҀ3 polyunsaturated fatty acids (nҀ3


Background: The potential preventive role of polyunsaturated fatty PUFAs), particular eicosapentaenoic acid (EPA) and docosa-
acids (PUFAs) in Alzheimer disease has aroused increasing interest. hexaenoic acid (DHA). The beneficial effect of long-chain nҀ3
Plasma nҀ3 PUFAs have been shown to be inversely related to the PUFAs against dementia may be explained by their major struc-
risk of dementia and to depression, which is frequently associated tural and functional roles in neurone membranes, their vascular
with dementia. and antiinflammatory properties, as well as their potential ability
Objective: The objective was to ascertain whether plasma PUFAs to modulate neuroinflammation and the expression of neuronal-

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predict the risk of incident dementia in a cohort of older persons, plasticity-related genes (6). The biosynthesis of EPA and DHA
independently of their depressive status. from their precursor ␣-linolenic acid (ALA) is limited and seems
Design: Of 1214 nondemented participants in the Three-City Study to decrease with aging (7). Thus, the major source of EPA and
from Bordeaux (France) who were followed up for 4 y, 65 developed DHA is diet, mainly via fatty fish consumption (8). High dietary
dementia. The association between the proportion of plasma fatty intake of long-chain nҀ3 PUFAs has been shown to be associ-
acids at baseline and the risk of incident dementia was assessed by ated with a lower risk of dementia or cognitive decline (3, 9).
multivariate proportional hazard models, taking into account depres- However, some studies have not shown such a protective asso-
sive status assessed on the basis of the Center for Epidemiologic ciation (4, 10). Such inconsistent results may be explained by the
Studies Depression scale. weak association between dietary intake and the bioavailability
Results: A higher plasma eicosapentaenoic acid (EPA) concentra- of fatty acids. Indeed, recent studies have reported that fish and
tion was associated with a lower incidence of dementia [hazard ratio fish oil intake explain only partially the variability in plasma nҀ3
(HR) for 1 SD ҃ 0.69; 95% CI: 0.48, 0.98], independently of de- PUFAs (11). Therefore, biological data may be more accurate
pressive status and after adjustment for age, education, apolipopro- than dietary data in studying the putative protective effect of
tein E ␧4 allele, diabetes, and baseline plasma vitamin E and triac- PUFAs on dementia. Cross-sectional studies that evaluated the
ylglycerol. The relations between docosahexaenoic acid (DHA),
total nҀ3 PUFAs, and incident dementia did not remain significant 1
From Inserm, U897, Equipe Epidémiologie de la Nutrition et des Com-
in multivariate models. Higher ratios of arachidonic acid (AA) to portements Alimentaires, Bordeaux, France (CS, CF, LL, J-FD, KP, CD, and
DHA and of nҀ6 to nҀ3 fatty acids were related to an increased risk PB-G); the University of Bordeaux 2, Bordeaux, France (CS, CF, LL, J-FD,
of dementia, particularly in depressive subjects (n ҃ 90): ratio of AA KP, CD, and PB-G); CMRR, Bordeaux, France (SA); INSERM, U876,
to DHA (HR: 2.65; 95% CI: 1.07, 6.56) and ratio of nҀ6 to nҀ3 (HR: Bordeaux, France (EP); and CHU de Bordeaux, Hôpital Saint-André, Service
1.61; 95% CI: 1.04, 2.47). de Biochimie, Bordeaux, France (EP).
2
Conclusions: A high plasma EPA concentration may decrease the The 3C Study is conducted under a partnership agreement between the
risk of dementia, whereas high ratios of nҀ6 to nҀ3 fatty acids and Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), the
Institut de Santé Publique et Développement of the Victor Segalen Bordeaux
of AA to DHA may increase the risk of dementia, especially in
2 University, and Sanofi-Aventis. The Fondation pour la Recherche Médi-
depressed older persons. The role of EPA in dementia warrants
cale funded the preparation and initiation of the study. The 3C Study is also
further research. Am J Clin Nutr 2008;88:714 –21. supported by the Caisse Nationale Maladie des Travailleurs Salariés, Direc-
tion Générale de la Santé, Mutuelle Générale de l’Education Nationale,
Institut de la Longévité, Regional Councils of Aquitaine and Bourgogne,
INTRODUCTION
Fondation de France, and Ministry of Research-INSERM Programme “Co-
Alzheimer disease (AD) is the most frequent cause of demen- hortes et collections de données biologiques.” The fatty acid analyses (per-
tia in older persons. The main risk factor of late-onset or sporadic formed by EP) were sponsored by the Conseil Régional d’Aquitaine. CS and
AD is genetic; possession of the ␧4 allele of the apolipoprotein E CF received grants from the Conseil Régional d’Aquitaine.
3
(apo E) gene increases the risk. Given the paucity of modifiable Reprints not available. Address correspondence to C Samieri, Equipe
Epidémiologie de la Nutrition et des Comportements Alimentaires,
risk factors of AD, the potential preventive role of nutrition has
INSERM, U897, Université Bordeaux 2, ISPED case 11, 146 rue Léo-Saignat,
aroused increasing interest. Several epidemiologic studies have
F-33076 Bordeaux Cedex, France. E-mail: cecilia.samieri@isped.
shown that regular fish consumers have a decreased risk of de- u-bordeaux2.fr.
mentia or AD (1, 2) and better cognitive performances (3–5). The Received February 22, 2008.
protective effect of fish consumption has been attributed to its Accepted for publication April 17, 2008.

714 Am J Clin Nutr 2008;88:714 –21. Printed in USA. © 2008 American Society for Nutrition
PLASMA EPA AND DEMENTIA IN OLDER PERSONS 715
relation between plasma fatty acids and cognitive decline or to follow-up. Finally, 1214 (89% of the nondemented partici-
dementia provide limited evidence because they cannot ascertain pants at baseline) participants had at least one follow-up reex-
causality (12, 13). Longitudinal studies of this relation, although amination over the 4 y and were included in the present study.
scarce, have shown that total or long-chain nҀ3 PUFAs in
plasma or erythrocyte membranes are related to slower cognitive Diagnosis of dementia
decline (14 –17). The 2 longitudinal studies that assessed the The diagnosis of dementia was based on a 3-step procedure
relation between plasma long-chain PUFAs and incidence of (26).Trained psychologists administered a battery of neuropsy-
dementia show conflicting results. The first study found no as- chological tests at baseline and at each follow-up examination.
sociation (18), whereas the most recent study reported that All participants were examined by a neurologist at baseline. At
plasma DHA concentrations are inversely related to the risk of follow-up, only the participants who were suspected of dementia
incident dementia and AD (19). on the basis of their neuropsychological performance were ex-
However, these studies may have been limited by residual amined by the neurologist. Finally, an independent committee of
confounding. Indeed, several studies have linked a low level of neurologists reviewed all potential prevalent and incident cases
long-chain nҀ3 PUFAs, particularly EPA, with a high level of of dementia to obtain a consensus on its diagnosis and etiology
depressive symptoms in older persons (20). Moreover, depres- according to the criteria of the Diagnostic and Statistical Manual
sion is a frequent comorbid condition in patients with dementia, of Mental Disorders, fourth edition (27).
even at its early phase of mild cognitive impairment (21, 22).
Increasing evidence shows that depression is a risk factor for Assessment of plasma fatty acids
incident dementia (22–25). Depression could therefore act as a Fasting blood samples were collected at the baseline visit into
confounder in the relation between plasma EPA and dementia heparinized evacuated tubes and centrifuged at 1000 ҂ g for 10
risk. The aim of this longitudinal study was to ascertain whether min. Total lipids were extracted from plasma with 5 mL of

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plasma fatty acids predict the risk of incident dementia in a cohort hexane/isopropanol (3:2, by vol). The plasma fatty acid compo-
of older persons, independently of their depressive status. sition was determined from 2 mL of the lipid extract after trans-
formation into isopropyl esters (28). Separation of isopropyl
esters was made on a gas chromatograph (Trace, Thermoelec-
SUBJECTS AND METHODS tron, Cergy-Pontoise, France) using a 25-m Carbowax capillary
column (internal diameter: 0.32 mm). Column conditions were
Subjects 180 °C for 5 min, increasing by 7.5 °C/min to 220 °C for 30 min.
The study was conducted among participants in the Three-City The injector was set at 60 °C and the flame ionization detector at
(3C) Study, a large ongoing prospective cohort study of vascular 250 °C. Helium was used as the carrier gas (flow rate: 2 mL/min).
risk factors for dementia that included 9294 community dwellers The peaks were identified by comparison with reference fatty
in Bordeaux (n ҃ 2104), Dijon (n ҃ 4931), and Montpellier (n ҃ acid esters (Sigma Chemical Co, Lyon, France), and peak areas
2259), France, at baseline in 1999 –2000. To be eligible for re- were measured with an automatic integrator (DP700; Fisons
cruitment into the 3C Study, individuals had to be living in 1 of Instruments, Arcueil, France). The results for each fatty acid
these 3 French cities, had to be aged 욷65 y, and had to not be were expressed as a percentage of total fatty acids. Plasma tri-
institutionalized. The methods of the study and baseline charac- acylglycerol was analyzed enzymatically using a multiparameter
teristics are described elsewhere (26). The protocol of the 3C automated analyzer (LX20; Coulter-Beckman, Paris, France)
Study was approved by the Consultative Committee for the Pro- and was used as a proxy of overall lipidic status in our analysis.
tection of Persons participating in Biomedical Research of the
Assessment of depressive status
Kremlin-Bicêtre University Hospital (Paris). All participants
signed an informed consent form. Depressive symptoms were assessed during the baseline home
The baseline data collection included sociodemographic and interview using the validated, 20-item Center for Epidemiologic
lifestyle characteristics, symptoms and complaints, main chronic Studies-Depression (CES-D) scale (29). The CES-D scale has
conditions, neuropsychological testing, a physical examination, been reported to constitute a valid and reliable measure of de-
a brief food-frequency questionnaire and blood sampling. Two pressive symptomatology in elderly persons (30). Scores range
follow-up examinations were performed, 2 and 4 y after the from 0 to 60 according to the frequency of the depressive symp-
baseline examination. toms during the previous week. Scores of 욷17 in men and of 욷23
Plasma fatty acids were measured in the 1518 participants of in women were used as indicators of a clinically relevant level of
the Bordeaux sample of the 3C Study who agreed to have a blood depressive symptomatology (31). If the CES-D scale was not
sample collected at baseline; 1419 of these persons had a physical fully completed, the interviewers were to mention whether this
examination and followed the screening procedure for dementia was because of severe depression. If 쏜4 of 20 items were missing
described below. We excluded 54 demented participants at base- because of severe depression, as ascertained by the psychologist,
line and 3 subjects for whom there was a technical problem with the participant was considered to be depressive.
the measurement of plasma fatty acids. Thus, the initial study
sample consisted of 1362 nondemented participants. During the Other variab