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‫الجمهورية الجزائرية الديمقراطية الشعبية‬

République algérienne démocratique et populaire


‫وزارة التعليم العالي والبحث العلمي‬
Ministère de l'Enseignement Supérieur et de la Recherche scientifique

Université Ferhat Abbas Sétif 1 1 ‫ سطيف‬،‫جامعة فرحات عباس‬

Faculté des sciences de la ‫كلية علوم الطبيعة والحياة‬

Nature et de la vie

N°…/Bioch/SNV/2018

DEPARTEMENT DE BIOCHIMIE

MEMOIRE
Présenté par
BENDJEDDOU Khaoula
ZAGHOUANE Sabrina
Pour obtenir le diplôme de

MASTER
Filière : Biologie
Spécialité : Immunologie

THEME
Reconnaissance immunitaire innée du cancer
Soutenue publiquement le 26/06/2018.

Devant le Jury
Président: Mr AICHOUR Ridha MCB UFA Sétif 1.
Promoteur: Mme KADA Seoussen MAA UFA Sétif 1.
Examinateur: Mme DEFFAR Khalissa MAA UFA Sétif 1.

Année universitaire: 2017/2018.


REMERCIEMENTS

Avant toute chose, nous remercions Dieu, le tout puissant, pour

nous avoir donné la force et la patience durant toutes nos années

d’étude.

Nous tenons ensuite à exprimer toute notre reconnaissance

envers notre encadreur, Mme Kada Seoussen. Nous vous remercions

pour votre confiance, votre soutien, votre disponibilité et les conseils

que vous nous avez apportés tout au long de ce travail. Merci pour

votre aide précieuse et votre regard critique qui nous ont été

grandement utiles au cours de notre travail.

Nous remercions les membres du jury Mr Aichour Ridha et Mme

Deffar khalissa qui nous ont fait l’honneur d’accepter de juger notre

travail de mémoire de fin d’étude.

On remercie tout particulièrement Mme Deffar Khalissa pour le

temps consacré à examiner et évaluer ce manuscrit. J’espère que ce

travail sera conforme à vos attentes.

Nous n’oublierons pas de remercier également nommément les

enseignants : Mr Araar Lakhmissi, Mme Messaoudi Dalila, Mme

Djellili Hanifa qui nous ont aidé et soutenu.

Nos remerciements vont enfin à tous nos proches et à nos familles

qui ont contribué de près ou de loin à l’aboutissement de ce travail.


Dédicace 1

Je dédié ce Modeste travail :

A ma mère Malika, qui a œuvré pour ma réussite, de par son


amour, son soutien, tous les sacrifices consentis et ses précieux conseils,
pour toute son assistance et sa présence dans ma vie, reçois à travers ce
travail aussi modeste soit-il, l'expression de mes sentiments et de mon
éternelle gratitude.

A mon père ALI, qui peut être fier et trouver ici le résultat de
longues années de sacrifices et de privations pour m'aider à avancer
dans la vie. Puisse Dieu faire en sorte que ce travail porte son fruit ;
Merci pour les valeurs nobles, l'éducation et le soutient permanent venu
de toi.

A mes frères, Eloualid et Islem et mes sœurs, Dalila et Asma qui


m’ont toujours soutenue moralement et encouragée.

A ma belle-sœur sarah, je te remercie pour ton soutien continu. Je


suis chanceuse de t’avoir à mes côtés. Puisses-tu trouver dans ce travail
le témoin de mon amour et de mon affection.

A tous les membres de ma famille : tentes, oncles, cousins


maternelle et paternelle. A ceux que j’aime beaucoup, qui m’ont
toujours soutenue et étaient toujours à mes côtés, mes chers et mes
meilleures amies spécialement : Abdelli Sara, Abid Rahma, Rameche
Besma et Ferdjaoui Imen, avec lesquelles je partage avec moi tous les
souvenirs inoubliables. Je termine avec la personne qui a partagé tout
le travail, qui a supporté mon humeur au moment de stresse, mon
binôme et ma belle Zaghouane Sabrina.

A tous ceux qui, par un mot, m’ont donné la force de continuer, je


vous dis merci.

Khaoula
Dédicace 2

Merci Allah (mon dieu) de m'avoir donné la capacité d'écrire et de

réfléchir, la force d'y croire, la patience d'aller jusqu'au bout de ce rêve.

Je dédie ce modeste travail A mes parents, Tahar et Zahia, je vous

remercie pour tout ce que vous avez fait pour moi, pour votre amour,

sacrifices, ... Que dieu vous préserve une longue vie heureuse.

A ma chère sœur jumelle Lilia.

A ma sœur Sarah et son fils Didou.

A mes frères Mohamed El Hani et Ali Mehdi.

A qui je souhaite une vie pleine de bonheur, de prospérité et de

réussite.

A mon binôme, ma chère Khaoula pour sa précieuse collaboration

tout au long de notre parcours de Master.

Je dédie tout particulièrement ce modeste travail à l’équipe du

laboratoire de Génétique particulièrement Mme Belounis khadija et

Mme Bouzidi Hanane pour leur soutien moral et encouragements.

A tous mes collègues de la promo Immunologie (2016-2018).

SABRINA
‫‪Résumé‬‬

‫ملخص‬
‫المناعة ضد األورام هي آلية دفاعية ضد التضاعف غير العادي للخاليا الحية‪ .‬تتحسس المناعة الطبيعية وتجند ضد‬
‫الخاليا الورمية من خالل بعض الخاليا مثل الخاليا القاتلة الطبيعية )‪ ،(NK‬الخاليا القاتلة الطبيعية ‪ ،(NKT) T‬الخاليا ‪T‬‬
‫قاما دلتا (‪ ،)Tγδ‬الخاليا الكثيفة‪ ،‬الخاليا المتعادلة‪ ،‬الخاليا متعددة النوى الحمضية‪ ،‬الخاليا اللمفاوية الفطرية )‪ ،(ILC‬الخاليا‬
‫المتشجرة )‪ (DC‬و البالعات الكبيرة‪ .‬تنتج االستجابة ضد األورام عندما تتلقى هذه الخاليا إشارة تنبيه مما يدل على وجود‬
‫نماذج جزيئية مرتبطة بالضرر (‪ .(DAMPs‬لكن أحيانا يستمر الورم في التطور داخل الجسم فتشكل حينئذ التفاعالت بين‬
‫الجهاز المناعي وتطور الورم الرقابة المناعية‪ .‬يؤدي بالتالي الفهم العميق للطرق المناعية الطبيعية المشاركة في معرفة‬
‫األورام إلى تطوير استراتيجيات جديدة لعالج السرطان‪.‬‬

‫الكلمات المفتاحية‪ :‬الخاليا السرطانية‪ ،‬المناعة ضد األورام‪ ،‬المناعة الطبيعية‪ ،‬العالج المناعي للسرطان‪ ،‬الرقابة المناعية‪.‬‬
Résumé

Résumé
L’immunité antitumorale est un mécanisme de défense contre toutes multiplications
anormales de cellules vivantes. L’immunité innée sera sensibilisée et mobilisée contre les
cellules tumorales à travers certaines cellules tels que les cellules tueuses naturelles (NK), les
cellules tueuses naturelles T (NKT), les cellules T gamma delta (Tγδ), les mastocytes, les
neutrophiles, les éosinophiles, les cellules lymphoïdes innées (ILCs), les cellules dendritiques
(DC) et les macrophages. La réponse anti-tumorale se produit lorsque ces cellules reçoivent un
signal d’alerte indiquant la présence de modèles moléculaires associés aux dommages
(DAMPs). Mais parfois, la tumeur continue à se développer dans le corps et les interactions
entre le système immunitaire et le développement tumoral constituent l’immunosurveillance.
De ce fait, une connaissance plus approfondie des voies immunitaires innées impliquées dans la
reconnaissance des tumeurs conduit au développement des nouvelles stratégies thérapeutiques
pour le traitement du cancer.

Mots clés: cellule cancéreuse, immunité anti-tumorale, immunité innée, immunothérapie du


cancer, immunosurveillance.
Résumé

Abstract
Antitumor immunity is a defense mechanism against any abnormal multiplication of
living cells. The innate immunity will be sensitized and mobilized against the tumor cells
through certain cells such as natural killer cells (NK), natural killer cells T (NKT), gamma delta
T cells (Tγδ), mast cells, neutrophils, eosinophils, innate lymphoid cells (ILCs), dendritic cells
(DCs) and macrophages. The anti-tumor response occurs when these cells receive an alert
signal indicating the presence of damage-associated molecular pattern (DAMPs). But
sometimes, the tumor continued to develop in the body and the interactions between the
immune system and tumor development constitute immunosurveillance. As a result, a deeper
understanding of the innate immune pathways involved in tumor recognition leads to
development of new therapeutic strategies for the treatment of cancer.

Key words: cancer cell, anti-tumor immunity, innate immunity, cancer immunotherapy,
immunosurveillance.
Liste des abréviations

Liste des abréviations

ACEIs Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors


ADCC Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity
AGTR1 Angiotensin II Receptor Type 1
ALOX5 Arachidonate 5-Lipoxygenase
ALRs AIM2-Like Receptors
BCR B-Cell Receptor
CAR Chimeric Antigen Receptor
CCL (C-C motif) Ligand
CD Cluster de Différenciation
CD1d Cluster de Différenciation 1d
CDC Complement-Dependent Cytotoxicity
CLR C-type Lectin Receptors
CMH Complexe Majeur d’Histocompatibilité
CPA Cellule Présentatrice d'Antigène
CTL Cytotoxic T Lymphocytes
CXCL (C-X-C motif) Ligand
DAMPs Damage Associated Molecular Patterns
DC Dendritic Cell
EGRF Epidermal Growth Factor Receptor
FASL Fas Ligand
G-CSF Granulocyte Colony-Stimulating Factor
GM-CSF Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor
HLA Human Leukocyte Antigen
IDO Indoléamine-2,3-Di Oxygenase
IFN-β Interferon beta
IFN-γ Interferon gamma
IgG Immunoglobulines de type G
IL Interleukine
ILC Innate Lymphoid Cells
iNKT Invariant Natural Killer T
iNOS-1 inducible Nitric Oxide Synthase-1
Liste des abréviations

KIR killer cell Ig-like Receptor


KIR2DL1 killer cell Immunoglobulin-Like receptor 2DL1
LB Lymphocytes B
LPS Lipopolysaccharide
LT γδ Lymphocytes T gamma delta
LT Lymphocytes T
LTh Lymphocyte T helper
LTreg Lymphocytes T régulateurs
LTαβ Lymphocytes T alpha-bêta
MBP Major Basic Protein
MDSC Myeloid-Derived Suppressor Cells
MMP9 Matrix Metallopeptidase 9
NADPH Nicotinamide Adénine Dinucléotide Phosphate
NET Neutrophil Extracellular Traps
NK Natural killer
NKG2D Natural-killer Group 2, member D
NKT Natural killer T
NLR NOD Like Receptors
p53 Protéine 53
PAg Phosphoantigènes
PBMC Peripheral Blood Mononuclear Cell
PD-L1 Programmed Death-Ligand 1
PNB Poly Nucléaires Basophiles
PNE Poly Nucléaires Eosinophiles
PNN Poly Nucléaires Neutrophiles
pRB Protéine du Rétinoblastome
PRR Pattern Recognition Receptors
RLRs RNA helicase RIG-1 Like Receptors
RNS Reactive Nitrogen Species
ROS Reactive Oxygen Species
STAT6 Signal Transducer and Activator of Transcription 6
TAA Tumor-Associated Antigens
TAM Tumor Associated Macrophages
TAN Tumor-Associated Neutrophil
Liste des abréviations

TCR T-Cell Receptor


TGF-β Transforming Growth Factor beta
TLR Toll Like Receptors
TME Tumor Microenvironment
TNF-α Tumor Necrosis Factor alpha
TRAIL TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand
TSA Tumor-Specific Antigens
VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
WOX1 W domain-containing Oxidoreductase 1
WWOX WW domain-containing Oxidoreductase
XCL1 X-C Motif Chemokine Ligand 1
αGalCer α-Galactosylceramide
Liste des figures

Liste des figures


Figure 1. Système immunitaire innée et adaptative. .................................................................... 3
Figure 2. Caractéristiques des cellules tumorales. ....................................................................... 5
Figure 3. Théorie de l'immunosurveillance et de l'échappement................................................. 8
Figure 4. Réponse antitumorale cellulaire. ................................................................................ 10
Figure 5. Différenciation des macrophages et leur rôle dans la tumorigenèse. ......................... 12
Figure 6. Mécanismes d'action de la cellule Natural killer (NK) sur les cellules tumorales. .... 13
Figure 7. Amélioration de la réponse immunitaire anti-tumorale par les NKT......................... 15
Figure 8. Activité antitumorale des cellules Tγδ. ...................................................................... 16
Figure 9. Mastocytes dans le microenvironnement tumoral. ..................................................... 17
Figure 10. Polarisation des neutrophiles associés aux tumeurs (TAN). .................................... 19
Figure 11. Eosinophiles dans le microenvironnement tumorale (TME). .................................. 20
Figure 12. Interaction des ILC dans l'immunité tumorale. ........................................................ 21
Figure 13. Effets anti-tumoraux du complément. ...................................................................... 22
Figure 14. Procédé in vitro pour la préparation de vaccins à base de cellules dendritiques (DC)
dérivées de monocytes. ............................................................................................................... 24
Figure 15. Stratégies de manipulation des cellules NK pour l'approche clinique. .................... 26
Figure 16. Ciblage des cellules iNKT pour le traitement du cancer. ......................................... 28
Figure 17. Ciblage des neutrophiles associés aux tumeurs pour la thérapie du cancer. ............ 29
Sommaire

Résumé
Liste des abréviations
Liste des figures
Introduction…………………………………………………………………………………......1

1. Immunité................................................................................................................................... 2
1.1. Immunité innée .................................................................................................................. 2
1.2. Immunité adaptative .......................................................................................................... 3
2. Cancer ....................................................................................................................................... 4
2.1. Transformations et caractéristiques des cellules tumorales ............................................... 4
2.2. Bases génétiques du cancer ................................................................................................ 5
2.3. Antigènes tumoraux ........................................................................................................... 6
3. Reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire ........................................ 7
3.1. Immunosurveillance ........................................................................................................... 7
3.2. Mécanismes effecteurs des réponses immunitaires innées ................................................ 8
3.2.1. Cellules dendritiques ................................................................................................... 9
3.2.2. Macrophages ............................................................................................................. 11
3.2.3 Cellules tueuses naturelles ......................................................................................... 12
3.2.4. Cellules tueuses naturelles T ..................................................................................... 14
3.2.5. Lymphocytes T gamma delta .................................................................................... 15
3.2.6. Mastocytes ................................................................................................................. 17
3.2.7. Neutrophiles .............................................................................................................. 18
3.2.8. Eosinophiles .............................................................................................................. 19
3.2.9 Cellules lymphoïdes innées ........................................................................................ 20
3.2.10. Complément ............................................................................................................ 22
4. Immunothérapie ...................................................................................................................... 23
4.1. Cellules dendritiques en immunothérapie ........................................................................ 23
4.2. NK en immunothérapie .................................................................................................... 25
4.3. NKT en immunothérapie ................................................................................................. 27
4.4. Neutrophiles en immunothérapie .................................................................................... 28
Conclusion et perspectives…………………………………………………………………….30
Références bibliographique…………………………………………………………………...31
Introduction

Introduction
Le cancer représente une des menaces majeures pour la santé publique. Avec plus de
dix millions de nouveaux cas et cinq millions de morts par an dans le monde. En Algérie il est
la deuxième cause de mortalité après les maladies cardio-vasculaires avec 50.000 nouveaux cas
recensés chaque an. Il se caractérise par un développement anarchique et continu de cellules
anormales dans l’organisme. Cette population détruit l’organe dans lequel elle est implantée et
peut migrer dans d’autres parties du corps.

La prolifération de ces cellules est stoppée par le système immunitaire qui permet dans
un premier lieu la reconnaissance et la destruction de la tumeur et cela grâce à différents acteurs
du système immunitaire. Ces derniers sont recrutés au site tumoral afin de limiter son
développement tel que les cellules de l’immunité innée (macrophage, cellule
dendritique, mastocyte, cellule NK, NKT...etc) ainsi que le complément via différents
processus. Ensuite un équilibre dynamique se met en place entre le système immunitaire et les
variants tumoraux ayant survécu. Enfin il y aura échappement ou résistance de la cellule
tumorale au système immunitaire. La tumeur dans ce cas, se développe et devient cliniquement
présente et va détourner le système immunitaire à son propre profit. Ce dernier ne semble plus
jouer de rôle dans le contrôle de sa croissance et devient déficient.

Le système immunitaire déficient peut être substitué et cela grâce à l’immunothérapie


dont l’objectif n’est pas uniquement d’activer le système immunitaire contre les cellules
tumorales, mais aussi de tenir compte également du microenvironnement immunosuppresseur
induit par la tumeur.

Le présent travail s’inscrit dans ce contexte de confrontation cancer système


immunitaire. Dans un premier lieu le rôle primordial de ce dernier dans la reconnaissance des
cellules tumorales et cela par l’intermédiaire des cellules de l’immunité innée et le complément
a été décrit ensuite l’échappement de la tumeur au système immunitaire a été élaboré et enfin la
possibilité de son activation in vitro et in vivo par immunothérapie a été élucidée.

1
Chapitre 1. Immunité

1. Immunité
Tout être vivant est soumis à des agressions, qu’elles soient physiques (comme les
rayonnements solaires), chimiques ou biologiques. L’organisme doit donc être en mesure de se
défendre contre une multitude d’agents susceptibles de lui nuire. Plusieurs mécanismes de
défenses sont assurés par le système immunitaire (Céline, 2014).

Le système immunitaire est un ensemble coordonné d’éléments qui permet de


discriminer le « soi » du « non-soi » et qui intervient dans toute situation potentiellement
délétère pour l’hôte avec émission de signaux de dangers endogènes. Il existe deux types de
mécanismes de défense : les premiers non spécifiques comprenant des barrières physiques
(peau et muqueuses) et l’immunité innée avec des éléments cellulaires et humoraux (cytokines
et compléments) et les deuxièmes mécanismes spécifiques de l’immunité adaptative
comprenant les réponses immunitaires humorales et cellulaires (Tougeron et al., 2013).

1.1. Immunité innée


L’immunité innée est définie comme l’ensemble des mécanismes de résistance qui
permet la reconnaissance et l’élimination de différents agents pathogènes. Elle est constamment
présente chez tous les individus mais n’augmente pas avec l’exposition répétée à un pathogène
donné et intervient dans les phases précoces de la réponse de l’hôte à l’infection (Céline, 2014).
L’immunité innée est capable d’exercer une réponse effectrice rapide (de l’ordre de quelques
heures), dans tous les tissus, en réponse à différents stimulis infectieux, physiques ou encore
tumoraux (Ebbo et al., 2013). Elle implique différents acteurs myéloïdes tels que les
granulocytes « polynucléaires neutrophiles (PNN), polynucléaires éosinophiles (PNE),
polynucléaires basophiles (PNB), mastocytes, monocytes-macrophages, cellules dendritiques)
et lymphoïdes comme les cellules (Tγδ), (NK) et (NKT) » (Spits, 2011).

Le système immunitaire inné joue principalement trois fonctions : c’est la première


réponse face à l’invasion des microbes ; il prévient, contrôle ou élimine l’infection de l’hôte par
de nombreux agents pathogènes. S’il échoue, il initie la réponse adaptative et peut l’influencer
pour la rendre la plus optimale possible face au pathogène engagé dans l’infection, il reconnaît
les produits de dommage et de mort cellulaires. Il doit éliminer ces cellules et initier les
réparations tissulaires (Céline, 2014).

2
Chapitre 1. Immunité

1.2. Immunité adaptative


Contrairement à la réponse immunitaire innée, l'immunité adaptative implique le
développement de la mémoire immunologique provenant de la reconnaissance d’un antigène
par des lymphocytes B ou T dotés de récepteurs spécialisés, ces cellules possèdent la capacité
de se différencier en cellules T effectrices ou cellules B sécrétrices d'anticorps (Pandya et al.,
2016).

Les récepteurs des cellules B (BCR) sont des immunoglobulines présentes à la surface
des cellules B, tandis que ceux des cellules T sont appelées récepteurs des cellules T (TCR).
Une fois activée à cause d’une infection, la cellule B se divise et se différencie en plasmocyte,
qui produit des anticorps. Ces derniers représentent la forme soluble des immunoglobulines qui
sont sécrétées dans le sang et les liquides extracellulaires. Les cellules T exercent des fonctions
plus diverses qui sont accomplies lors de l’interaction avec d’autres cellules du système
immunitaire et avec des cellules infectées par des pathogènes intracellulaires. Une fois activées
à cause d’une infection, les cellules T se différencient en cellules T effectrices capables de
diverses fonctions (Parham, 2003) (Figure 1).

Figure 1. Système immunitaire inné et adaptatif adaptée de (Pandya et al., 2016).

3
Chapitre 2. Cancer

2. Cancer
Le cancer est une maladie due à des altérations génétiques et épigénétiques qui
perturbent l’équilibre entre stimulation et inhibition de la prolifération cellulaire. En plus de la
cellule elle-même, le cancer est une maladie du microenvironnement et de l’immunité (Nouroz
et al., 2016). Le terme « cancer » englobe un groupe de maladies se caractérisant par la
multiplication et la propagation anarchique de cellules anormales. Si les cellules cancéreuses ne
sont pas éliminées, l’évolution de la maladie va mener aux métastases. L’organisme est doté
d’un processus de contrôle continu au cours duquel le système immunitaire le protège du
développement de cellules tumorales (Blay, 2017). Deux facteurs favorisent les cancers:
l’inflammation et l'instabilité génomique. En effet, la persistance de l’inflammation peut
endommager le matériel génétique et favoriser des phénomènes de prolifération cellulaire
anormale (Hanahan et Weinberg, 2011).

2.1. Transformations et caractéristiques des cellules tumorales


Une cellule normale évolue vers un état néoplasique par l’acquisition successive de
caractéristiques qui rend possible la croissance tumorale et la dissémination métastatique. Six
caractéristiques biologiques sont inhérentes aux cellules tumorales:
- L’indépendance des cellules tumorales vis-à-vis des signaux de croissance.
- L’insensibilité aux signaux antiprolifératifs.
- La capacité à éviter l'apoptose.
- La capacité à se répliquer indéfiniment.
- La capacité à induire l'angiogenèse.
- L'acquisition par les cellules cancéreuses d'un pouvoir invasif aboutissant à la formation
de métastases (Hanahan et weinberg, 2000).

Deux autres caractéristiques majeures ont été identifiées: l'échappement au système


immunitaire et la capacité de reprogrammation du métabolisme énergétique par les cellules
tumorales (Hanahan et Weinberg, 2011) (Figure 2).

4
Chapitre 2. Cancer

Figure 2. Caractéristiques des cellules tumorales adaptée de (Hanahan et Weinberg, 2011).

2.2. Bases génétiques du cancer


Le cancer est un processus qui survient après une série de mutations irréparables dans
des gènes clés qui contrôlent les mouvements des cellules et sont: les proto-oncogènes, les
gènes suppresseurs de tumeurs et les gènes de maintien de l’intégrité du génome.
- Le proto-oncogène (gène normal) stimule la division cellulaire en produisant des
protéines qui réparent, renouvellent les tissus et permettent de dépasser l’état embryonnaire.
La conversion de proto-oncogène en oncogène (gène surexprimé ou muté) résulte d’altérations
qualitatives ou quantitatives du message génétique aboutissant à une altération de la protéine
correspondante souvent appelée oncoprotéine, responsable directe de la prolifération maligne.
- Le gène suppresseur de tumeur (gène normal), au contraire, inhibe la division
cellulaire et son inactivation permet à la cellule d’échapper aux contraintes des points de
contrôle (check points) qui assurent le maintien de son intégrité génétique et maintiennent sa
prolifération dans des limites physiologiques parfaitement contrôlées. Les deux gènes

5
Chapitre 2. Cancer

suppresseurs de tumeur les plus connus sont principalement p53 et la protéine du


rétinoblastome (pRb) (Hoerni, 2001).
- Les gènes qui contrôlent des mécanismes de surveillance de l’intégrité du génome
pour empêcher l’apparition de cellules mutées qui peuvent dériver vers un cancer. Ces
mécanismes avertissent en cas de dommages de l'ADN (mutations ou cassures) pour qu’ils
soient corrigés par les systèmes de réparation de l’ADN. Il y aura arrêt du cycle cellulaire
jusqu’à la réparation des mutations.

Dans les cancers, un dysfonctionnement de la signalisation des dommages de l’ADN est


relevé puisque la conservation de mutations de l’ADN favorise la progression de l’oncogenèse.
D’autre part, ce dysfonctionnement diminue la fréquence d’activation des points de contrôle du
cycle cellulaire. Le cycle cellulaire est donc moins stoppé ce qui permet aux cellules
cancéreuses de proliférer plus rapidement. D’importants dommages sur l’ADN traduisent la
forte instabilité génétique dans le cancer. Un défaut de signalisation des dommages de l’ADN
permet à la cellule cancéreuse de survivre à des dommages plus importants (Ségala, 2012).

2.3. Antigènes tumoraux


Plusieurs catégories d’antigènes de tumeur peuvent être distinguées, Ils peuvent être
spécifiques des cellules tumorales ou simplement associés aux tumeurs. Il y a deux principaux
types d’antigènes de tumeurs classés en fonction de leur caractère unique: les antigènes
spécifiques de tumeurs (TSA) et les antigènes associés aux tumeurs (TAA).
- Les antigènes spécifiques de tumeur (TSA): ils sont appelés antigènes « publics » ou
partagés lorsque leur expression est partagée par différents types histologiques de cancers. Ils
peuvent être le produit d’un gène normalement présent dans le génome, mais qui ne s’exprime
pas dans les cellules normales adultes. Ces antigènes peuvent résulter d’un défaut de
glycosylation de gênes, d’une mutation ponctuelle ou de gènes viraux intégrés dans le génome
de la cellule tumorale.
- Les antigènes associés aux tumeurs (TAA): ces antigènes peuvent être les produits
de gènes exprimés de façon limitée par les tissus sains, mais surexprimés ou amplifiés dans les
tissus cancéreux correspondants (Owen et al., 2014).

6
Chapitre 3. Reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire

3. Reconnaissance des cellules tumorales par le système


immunitaire
3.1. Immunosurveillance
Il existe une immunité antitumorale dont l’inhibition est un pré-requis au
développement des tumeurs, et la présence d’une immunosuppression fait aujourd’hui partie
des critères caractérisant un cancer (Guillebon et Tartour, 2015). Le concept
d’immunosurveillance anti-tumorale selon lequel le système immunitaire a acquis des
caractéristiques qui donnent naissance au paradigme connu sous le nom d’immunoediting, qui
assure un équilibre entre la surveillance immunitaire et l’évolution du cancer dans le domaine
de l’oncologie.

Ce mécanisme complexe est constitué de trois phases principales: l'élimination du


cancer, l’équilibre ou la dormance et l'échappement (progression) (Pandya et al., 2016).

Dans la première phase ou phase d’élimination, l’immunité innée et adaptive travaillent


ensemble pour reconnaître et éliminer les cellules cancéreuses bien avant qu'ils deviennent
cliniquement apparentes (Ghiringhelli, 2013). Les mécanismes par lesquels la lyse des cellules
du cancer se produit se fait via la sécrétion de la perforine par les cellules immunitaires
cytolytiques (NK, NKT, T𝛾𝛿, et T CD8), cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps
(ADCC) ou cytotoxicité dépendante du complément (CDC) (Vesely et al., 2011). Les cellules
tumorales peuvent alors être totalement ou partiellement éliminées. Si elles ne sont pas
complètement lysées, une deuxième phase intervient (la phase d’équilibre) (Terme et Tanchot,
2017).

Dans la deuxième phase, d’équilibre, les cellules tumorales restent en dormance et


cliniquement invisibles pour l’hôte. Le système immunitaire de l’hôte et les cellules tumorales
entrent dans un équilibre dynamique ; l’immunité anti tumorale existe toujours, mais ne peut
totalement éradiquer, une population hétérogène de cellules tumorales, dont certaines ont
acquis des moyens de se soustraire au système immunitaire. La phase d’équilibre est à l’origine
de l’hypothèse qui explique la longue période de latence depuis l’événement de la
transformation tumorale jusqu’à la phase d’échappement et à l’émergence d’une maladie
maligne (Ghiringhelli, 2013).

Dans la troisième phase ou phase d’échappement, les cellules cancéreuses parviennent à


échapper à la surveillance du système immunitaire de différentes façons et ne produisent plus le

7
Chapitre 3. Reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire

complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), ce qui cause une absence de présentation


d'antigènes à leurs surfaces et deviennent invisibles et ne peuvent plus être éliminées
(chatenoud et Bach, 2012).

Les cellules cancéreuses peuvent aussi échapper à la surveillance du système


immunitaire en empêchant sa mobilisation contre la tumeur. Dans ce cas, la tumeur génère un
microenvironnement immunosuppresseur, qui empêche son infiltration par les cellules
immunitaires responsables de la reconnaissance et de la mort des cellules cancéreuses, comme
les lymphocytes effecteurs. En revanche, la tumeur favorise le recrutement des macrophages et
des lymphocytes régulateurs qui inhibent la réponse immunitaire anti-tumorale. Ces stratégies
de contournement du système immunitaire permettent à la tumeur de se développer en toute
illégitimité (Ghiringhelli, 2013) (Figure 3).

Figure 3. Théorie de l'immunosurveillance et de l'échappement (Ghiringhelli, 2013).

Treg: T régulateurs. Th: T helper. LCT: Lymphocyte T cytotoxique.

3.2. Mécanismes effecteurs des réponses immunitaires innées


Le processus d'élimination des cellules tumorales est à la fois le résultat de l’activation
de l’immunité innée et de l’immunité adaptative (Bloy, 2017). Ces cellules expriment des
signaux de danger (DAMPs, Damage Associated Molecular Patterns) qui sont des protéines
intracellulaires provenant de cellules mortes ou altérées. Les récepteurs de DAMP’s (PRR,
pattern recognition receptors) sont regroupés en sous-ensembles membranaires ou

8
Chapitre 3. Reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire

intracytoplasmiques: les récepteurs de type Toll (TLR), les récepteurs a lectine de type C
(CLR), les récepteurs de type NOD (NLR), les récepteurs de type RIG-I(RLRs), les récepteurs
AIM2-like (ALRs) (Abbal, 2013).

Suite à la liaison des DAMPs à leurs récepteurs, les cellules dendritiques ainsi que les
macrophages et les cellules stromales produisent des cytokines pro-inflammatoires comme
l’interleukine 12 (IL-12) et l’interféron gamma (IFN-γ) et les cellules tumorales libèrent des
cytokines inflammatoires tels que le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), le facteur de
croissance transformant beta (TGF-β), l’interleukine (IL-1β, IL-6, IL-10, IL-12). Ces cytokines
activent les cellules NK, NKT et les LTγδ et il y aura parallèlement intervention d’autres
effecteurs immunitaires innées tels que les mastocytes, les neutrophiles, les éosinophiles, les
cellules lymphoïdes innées et le complément (Bloy, 2017).

3.2.1. Cellules dendritiques

Les cellules dendritiques sont des phagocytes mononucléaires très efficaces et


spécialisées dans la présentation d’antigènes (Rowley et Fitch, 2012).Ils ont un rôle
d’intermédiaire entre la détection de la tumeur et la mise en place de l’immunité dirigée
spécifiquement contre celle-ci. En effet, lors de leur mort par nécrose, les cellules tumorales
libèrent des molécules ou antigènes tumoraux dans l’environnement qui sont détectés et captés
par les cellules dendritiques présentes dans le tissu tumoral, déclenchant leur activation et leur
migration vers le ganglion lymphatique le plus proche ou elles exercent alors leur rôle de
cellules présentatrices d’antigènes (Richaud et Vermare, 2017). L’Ag tumoral capturé est alors
fragmenté en peptides qui sont apprêtés dans les molécules du CMH I et CMH II, puis exportés
à la surface des cellules dendritiques pour être présentés aux LT (Terme et Tanchot, 2017).

La présentation croisée est le processus qui permet de présenter des peptides exogènes
sur le CMH I aux LT CD8+ (LT8), alors que les voies conventionnelles de présentation
antigénique consistent en une présentation des peptides endogènes sur le CMH I aux LT8 et des
peptides exogènes sur le CMH II aux LT CD4+ (LT4). Les LT8 et LT4 effecteurs vont à leur
tour migrer vers le tissu tumoral pour y éliminer la cible (Richaud et Vermare, 2017) (figure 4).

Les tumeurs peuvent agir sur les DC à deux niveaux: soit en modulant leur maturation
soit en induisant la différenciation de DC régulatrices et par conséquence un défaut de
maturation des DC caractérisé par une faible expression de molécules de co-stimulation (B7-
CD28). Ce blocage de maturation est associé à la production de différents facteurs par la
tumeur (Vascular endothelial growth factor (VEGF), IL-10, TGF-β). Ce phénotype immature

9
Chapitre 3. Reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire

est associé à une altération des fonctions de présentation d’antigènes et la capacité à activer les
lymphocytes T spécifiques d’antigènes tumoraux, ce qui conduit en une anergie des LT. Ces
DC immatures par l’expression de TGF-β peuvent également induire la différenciation de
lymphocytes T régulateurs (LTreg). D’autre part, les tumeurs peuvent induire l’accumulation
de DC régulatrices possédant des propriétés immunosuppressives inhibant l’activation des LT
via:

• L’expression de molécules régulatrices telles que PD-L1 (Programmed death-ligand 1).


• La production de facteurs suppresseurs comme l’arginase qui dégrade les acides aminés
essentiels pour la survie des LT dans le microenvironnement tumoral, ou l’indoléamine-2,3-
dioxygenase (IDO) qui entraîne la production de 2 métabolites l’adénosine et la kynurenine qui
vont bloquer l’activation des LT et induire la différenciation de cellules suppressives: les LTreg
(Terme et Tanchot, 2017).

Figure 4. Réponse antitumorale cellulaire (Tougeron et al., 2013).

10
Chapitre 3. Reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire

3.2.2. Macrophages

Les macrophages sont des cellules de la lignée myéloïde appartenant au système


immunitaire inné et dérivés de monocytes sanguins (Weagel et al., 2015). Ils sont caractérisés
par leur grande taille et l’expression à la surface cellulaire de plusieurs marqueurs CD14, une
glycoprotéine CD 68, CD16 récepteur du fragment FC gamma (Cook et Hagemann, 2013).
L'une de leurs principales fonctions est de phagocyter les pathogènes et de débarrasser les
débris cellulaires. Ils jouent également un rôle important dans l'initiation et la résolution de
l'inflammation. De plus, les macrophages peuvent présenter des réponses pro-inflammatoire ou
anti-inflammatoire (Weagel et al., 2015).
Ils peuvent être classés en deux sous-types distincts: les sous-types M1"classiquement
activés" et M2"alternativement activés". Les macrophages M1 sont caractérisés par une forte
expression de l'IL-12 et de CMH I et CMH II et une faible expression d'IL-10 et produisent des
chimiokines (CXCL9), qui attirent les lymphocytes T helper 1 (Th1) (Cook et Hagemann,
2013). En outre ce sont des acteurs clés dans l'élimination des pathogènes et du cancer en
exerçant une forte réponse inflammatoire qui comprend la production de cytokines pro-
inflammatoires tels que IL1β, IL6, TNFα et les espèces réactives de l'oxygène (ROS).

En revanche, les macrophages M2 ont une faible présentation des antigènes et s’activent
en réponse à l'IL-4 ou l'IL-13 produisant ainsi des cytokines anti-inflammatoires, telles que
l'IL-10, l'IL-13 et le TGF-β et des chimiokines (CCL17) impliqué dans le recrutement des Treg,
Th2, et le recrutement des éosinophiles et basophiles (Mantovani et al., 2017). En effet, les
macrophages associés aux tumeurs TAM ressemblent étroitement aux macrophages M2 et sont
impliqués dans l’enchainement de nombreuses étapes de la progression tumorale, tels que
l'angiogenèse et métastase (Cook et Hagemann, 2013).

En réponse à des stimuli dans le microenvironnement tumoral, les TAM s’activent,


produisent et libèrent un ensemble de facteurs de croissance, de médiateurs inflammatoires et
d'enzymes protéolytiques qui dégradent la membrane basale et jouent un rôle essentiel dans la
progression du cancer et la métastase (Zhong et al., 2018). Ils exercent une activité
immunosuppressive, par l'expression d'un large éventail de molécules, telles que le TGF-β,
l'arginase, inducible Nitric Oxide Synthase1 (iNOS-1), l'IDO et l'IL-10, connus pour leur rôle
immunosuppresseur (Cook et Hagemann, 2013) (Figure 5).

11
Chapitre 3. Reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire

Figure 5. Différenciation des macrophages et leur rôle dans la tumorigenèse adaptée de (Aras
et Zaidi, 2017).
MGL: Macrophage galactose type C-type lectin. LPS: Lipopolysaccharides.

3.2.3. Cellules tueuses naturelles

Les NK sont des grands lymphocytes granuleux qui appartiennent au système


immunitaire inné et sont capables de tuer des cellules tumorales tout en épargnant les cellules
saines du soi. Elles produisent des cytokines pro inflammatoires, tels que l’IFNγ qui participe à
l’orientation de la réponse immunitaire adaptative et également d’autres cytokines pro-
inflammatoires, mais aussi immunorégulatrices, telles que l’IL 10, des facteurs de croissance,
GM-CSF (Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor) et G-CSF (Granulocyte
Colony-Stimulating Factor), ainsi que des chimiokines, telles que CCL2, CCL3, CCL4, CCL5,
XCL1 et CXCL8 (Mancinelli et al., 2013).
Leurs fonctions essentielles peuvent se résumer en 3 points:
cytotoxicité, immunomodulation par sécrétion de cytokines et immunomodulation par
l’intermédiaire des molécules de co-stimulation exprimées à leurs surfaces. La régulation de la
fonction cytotoxique des cellules NK se fait par des récepteurs activateurs (NKG2D, Natural-
killer Group 2 member D) et inhibiteurs (KIR, killer cell Ig-like Receptor) qui a leur tour vont
activer ou non des cascades intracellulaires qui aboutiront à l’activation de la machinerie
capable de cytotoxicité.
Les récepteurs activateurs reconnaissent des ligands induits par le stress, les pathogènes
ou le cancer tandis que les récepteurs inhibiteurs se lient à des molécules présentes sur des
cellules normales (Guillerey et Smyth, 2016). Suite à cette reconnaissance ils répondent aux

12
Chapitre 3. Reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire

cellules tumorales exprimant fréquemment de manière réduite les molécules de CMH I et


constituent donc par la sécrétion d'IFN-γ un pont entre l'immunité innée et adaptative, l'IFN-γ
améliore l'expression de CMH I sur les cellules tumorales et l'expression de CMH II sur les
cellules présentatrices d'antigène (Macrophage et DC). De plus, elles contrôlent le nombre de
cellules dendritiques et activent les lymphocytes T CD4 et CD8 (Chester et al., 2015).
Les NK exercent leur activité cytotoxique à travers la libération des granules lytiques
ou via l’expression des ligands de récepteurs de mort (FASL, Fas Ligand et TRAIL, TNF-
Related Apoptosis-Inducing Ligand). Les granules contiennent des granzymes et perforines.
Ces dernières créent des pores dans les membranes des cellules tumorales permettant ainsi aux
granzymes et autres molécules cytotoxiques d'accéder au cytosol et d'induire l'apoptose.

Les NK induisent l'expression de FAS sur les cellules malignes tandis que l'expression
du TRAIL sur les cellules NK peut être induite par différentes cytokines, y compris l’IFN-γ,
IL-2 et IL-15. Le TRAIL contribue à la protection médiée par les NK contre les métastases et
empêche le développement de tumeurs (Guillerey et Smyth, 2015) (Figure 6).

Figure 6. Mécanismes d'action de la cellule Natural killers (NK) sur les cellules tumorales
(Tougeron et al., 2013).
ULBP: UL16 binding proteins. MIC: MHC class I related. DAP-10: DNAX-activation protein 10.

13
Chapitre 3. Reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire

3.2.4. Cellules tueuses naturelles T

Les cellules NKT sont une population lymphoïde hétérogène réagissant rapidement aux
stimulis et produisent une série de cytokines et chimiokines pour moduler la réponse
immunitaire. Ils expriment le marqueur CD3 ainsi qu’un TCR αβ semi- invariant et capable de
reconnaitre des antigènes glycolipidiques présentés sur la molécule de CMH I non
classique(CD1d). Les NKT expriment aussi de nombreux marqueurs typiques des cellules NK
comme le récepteur NKG2D, le CD16 et le CD56 (Robertson et al., 2014). Il existe 2 types de
cNKT : les NKT type 1 ou INKT exprimant un TCR chaine alpha semi invariant et les NKT
type 2 CD1d-restreintes n'exprimant pas le TCR invariant (Nair et Dhodapkar, 2017).

Les NKT peuvent avoir des rôles à la fois immunostimulateurs et immunosuppresseurs,


lors de la stimulation antigénique, les NKT sont capables de produire une gamme de cytokines
comprenant l’IFN-γ, l’IL.-2, 4, 10, 13, 17, 21 et 22, GM-CSF et TNF-α. Ils peuvent
simultanément sécréter des cytokines Th l / pro-inflammatoires (par exemple IFN- γ, TNF α) et
Th2 / anti-inflammatoires (IL-4, IL-10, IL-13) (Robertson et al., 2014).

Les cytokines sécrétées activent d'autres cellules immunitaires comme les NK, les LT et
les LB, améliorant la cascade de production de cytokines et de chimiokines et recrutant des
populations cytolytiques supplémentaires pour assurer la surveillance tumorale, parce que
l'activation des NKT contribue à la maturation de DC (Nair et Dhodapkar, 2017).

La production d'IFN-γ par les cellules tueuses naturelles invariantes T (iNKT) a un effet
anti-tumoral car avec l’IL 2 ils activent les NK et inhibent la croissance des cellules tumorales.
Contrairement à cet effet protecteur des iNKT de type I, les NKT de type II ont un effet
suppressif sur l'immunité tumorale et de surveillance immunitaire. Cette suppression induite
par NKT de type II implique une signalisation médiée par l’IL13 par la voie IL4R et la protéine
Transductrice de signal et activatrice de transcription 6 (STAT6), qui avec le TNF- α, conduit à
une augmentation de la production de TGF-β par les cellules suppressives myéloïdes
(Robertson et al., 2014) (Figure7).

14
Chapitre 3. Reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire

Figure 7. Amélioration de la réponse immunitaire anti-tumorale par les NKT adaptée de


(Robertson et al., 2014).

3.2.5. Lymphocytes T gamma delta

Les LTγδ sont des lymphocytes T non conventionnels nommés ainsi par homologie
avec leurs confrères, les lymphocytes Tαβ, en fonction de la structure de leur récepteur
antigénique (TCR) composé d’une chaîne γ et d’une chaîne δ et n’expriment que rarement CD4
ou CD8 (Siegers et Lamb, 2014; Zhao et al., 2018). Ils se situent à la frontière de l’immunité
innée et adaptative car ils partagent des caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles à la
fois des cellules NK et des lymphocytes Tαβ. Leur vaste capacité de reconnaissance
antigénique et leur très grande diversité fonctionnelle en font des acteurs majeurs dans les
réponses immunitaires antitumorales (Zhao et al., 2018).

Une sous population des lymphocytes Tγδ, les LT Vγ9Vδ2 peuvent lyser les cellules
tumorales en reconnaissant à leur surface de petits métabolites phosphorylés, les
phosphoantigènes (PAg). En plus de la reconnaissance des PAg par le TCRγδ, les récepteurs
activateurs de type NKG2D reconnaissent des molécules de stress exprimées par certaines
cellules tumorales. Leur cytotoxicité vis-à-vis des cellules tumorales s'exerce via différents
mécanismes d’induction de mort cellulaire. D’une part, ils sécrètent des cytokines pro
inflammatoires IFN-γ et TNF-α et des granules lytiques et expriment également des ligands des
15
Chapitre 3. Reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire

récepteurs de mort FasL et TRAIL. Ces facteurs vont cibler directement la cellule tumorale.
D’autre part, ils peuvent avoir une activité cytotoxique via le mécanisme d’ADCC (Paul et Lal,
2016).

En effet l’IFN-γ secrété par les T Vγ9Vδ2 est fortement impliqué dans le contrôle du
développement tumoral et possède plusieurs propriétés antitumorales, il a une action
antiproliférative et anti-angiogénique (Zhao et al., 2018).

Par ailleurs une autre population Tγδ17 produit l’IL 17 qui possède à la fois une action
pro et antitumorale et cela en améliorant l’immunité spécifique antitumorale par l’augmentation
de l’activité des lymphocytes T cytotoxiques et l’induction de la maturation des cellules
dendritiques qui expriment plus de CMH de classe I et II (Sabbione et al., 2014). De plus, l’IL-
17 peut favoriser le développement tumoral en agissant sur les cellules stromales et les cellules
endothéliales, ce qui induit la sécrétion de facteurs pro-angiogéniques dont le VEGF. Ce
dernier induit la sécrétion de TGF-β par les fibroblastes, qui augmente à son tour l’expression
du récepteur au VEGF. L’IL-17 augmente également la sécrétion de cytokines et de
chimiokines tels que l’IL-6, l’IL-8, CXCL1, CXCL5 et CXCL6, connues pour stimuler
l’angiogenèse, la prolifération et la survie des cellules cancéreuses et la dissémination tumorale
(Fleming et al., 2017) (Figure 8).

Figure 8. Activité antitumorale des cellules Tγδ adaptée de (Zou et al., 2017).

16
Chapitre 3. Reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire

3.2.6. Mastocytes

Les mastocytes sont des cellules d'origine hématopoïétique qui se différencient en phase
terminale et deviennent matures dans les tissus contribuant à la fois à des réponses
immunitaires innées et adaptatives, ils sont armés d'un large éventail de récepteurs (TLR, NLR,
les récepteurs du fragment Fc et du complément) (Ribatti et Crivellato, 2014). Leur cytoplasme
est riche en granules composés de différents types de médiateurs préformés dont les facteurs
chimiotactiques, les protéases ou encore l’histamine qui peut inhiber la prolifération des
cellules tumorales, un effet qui est renforcée par l'IL-6. Une fois libérés dans le milieu
extracellulaire ces médiateurs vont jouer entre autres un rôle dans l’inflammation en
promouvant les voies pro-inflammatoires qui pourraient entraîner la perte de la progression
tumorale (Rigoni et al., 2015). Ils ont la capacité de moduler les réponses immunitaires en
agissant sur le recrutement des neutrophiles, éosinophiles et l'activation des réponses
immunitaires T et B et les dérivés de cellule myéloïde suppresseur.

Les mastocytes peuvent réguler de manière positive ou négative la prolifération et la


survie des cellules tumorales, leur croissance et l’angiogenèse. En effet cette dernière est un
élément central de développement des tumeurs car elles présentent souvent l'amélioration de la
perméabilité et le développement de vaisseaux sanguins anormaux qui sera assurée par le
VEGF produit par les mastocytes, de plus les protéases peuvent dégrader les composants de la
matrice extracellulaire et contribuent à l'invasion tumorale (Marichal et al., 2013) (Figure 9).

Figure 9. Mastocytes dans le microenvironnement tumoral adaptée de (Rigoni et al., 2015).

17
Chapitre 3. Reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire

3.2.7. Neutrophiles

Les neutrophiles représentent 50-70% des leucocytes circulants dans le sang et peuvent
pénétrer dans divers tissus par extravasation de la circulation sanguine. Ils forment la première
ligne de défense immunitaire de l'hôte contre les infections bactériennes et fongiques et ont un
rôle considérable dans l’élimination des pathogènes, et ceci via la phagocytose, la génération
des espèces réactives de l'oxygène (NADPH oxydase), la libération de composés
antimicrobiens et cytotoxiques stockés dans leurs granules intracellulaires, la formation des
pièges extracellulaires des neutrophiles (NET :neutrophil extracellular traps) et la sécrétion
des chimiokines et cytokines (Treffers et al., 2016). Ils constituent une partie importante des
cellules inflammatoires dans le cancer et sont appelés Tumor-associated neutrophil (TAN) avec
une polarisation de type N1 (antitumorale) ou N2 (pro tumorale).

D’une part Les neutrophiles N1 possèdent des effets anti tumoraux associées à leur
cytotoxicité et à leur capacité de réguler les réponses immunitaires anti tumorales (Zhang et al.,
2016). Ils sont capables d’induire la lyse directe des cellules tumorales ainsi que le recrutement
de cellules immunitaires via la sécrétion de différents facteurs tels que les CC-chimiokines,
l’IL-8 ou l’IFN-γ (Selders et al., 2017).

D’autre part les neutrophiles N2 polarisés sous l’effet des signaux dérivés des tumeurs
favorisent la prolifération, la migration et l'invasion des cellules tumorales, stimulent
l'angiogenèse et induisent l'immunosuppression (Zhang et al., 2016). Ils libèrent des espèces
réactives de l'oxygène (ROS), des espèces réactives de l'azote (RNS) ou de protéases favorisent
l’initiation de la tumeur et produisent le VEGFA et la Matrix metallopeptidase 9 (MMP9) qui
interviennent dans la formation de l'angiogenèse et facilitent la prolifération tumorale en
atténuant le système immunitaire (Ocana et al., 2017) (Figure 10).

18
Chapitre 3. Reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire

Figure 10. Polarisation des neutrophiles associés aux tumeurs (TAN) adaptée de (Piccard et
al., 2012).

3.2.8. Eosinophiles

Les éosinophiles sont des leucocytes granulocytaires dérivés de progénitures


hématopoïétiques de la moelle osseuse, une fois matures ils pénètrent dans la circulation
sanguine et migrent pour ensemencer divers tissus et organes, où ils résident et aident à
maintenir l'homéostasie. Ils expriment un grand nombre de molécules de surface, y compris des
molécules d'adhésion, des récepteurs de chimiokines, de cytokines, d'immunoglobulines et des
récepteurs de reconnaissance de motifs Toll-like (TLR, PRR) (Davis et Rothemberg, 2014).
Les éosinophiles infiltrants la tumeur interagissent avec de nombreuses cellules
immunitaires et non immunitaires présentes dans le microenvironnement tumoral tels que les
mastocytes, les macrophages, les cellules dendritiques, les lymphocytes T, les cellules B, les
fibroblastes et cellules endothéliales (Reichman et al., 2016). En effet ils favorisent le
recrutement de lymphocytes T CD8 +, TCD4+ et la polarisation des macrophages dans un
phénotype pro-inflammatoire, généralement associé à des propriétés antitumorales. De plus ils
exercent des activités cytotoxiques puissantes sur les cellules tumorales par la sécrétion de
plusieurs protéines qui sont stockées dans leurs granules secondaires tels que la protéine
basique majeure (MBP type I et II), éosinophile peroxydase et ensuite réparent les dommages
tissulaires (Davis et Rothemberg, 2014).
Les cytokines, les chimiokines, les facteurs de croissance (VEGF), les enzymes et les
médiateurs lipidiques synthétisés et libérés par les éosinophiles, influencent la croissance et
19
Chapitre 3. Reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire

l'invasion des cellules tumorales directement ou indirectement en modulant les propriétés des
cellules du microenvironnement tumoral (Reichman et al., 2016) (Figure 11).

Figure 11. Eosinophiles dans le microenvironnement tumorale (TME) adaptée de (Reichman et


al., 2016).

3.2.9. Cellules lymphoïdes innées

Les cellules lymphoïdes innées sont une composante nouvellement décrite du système
immunitaire. Elles contribuent à la mise en place d’une réponse immunitaire rapide à la suite
des agressions auxquelles l’organisme peut être confronté qu’elles soient d’origine virale,
bactérienne, parasitaire ou cancéreuse. Elles se répartissent en deux groupes: les ILC
cytotoxiques (NK) qui produisent de l’IFN-γ et les ILC auxiliaires (ILC1, ILC2, ILC3) qui
produisent l’IFN-γ, l’IL-5 et l’IL-13 ou de l’IL-17, IL-22 respectivement. Les ILCs se
distinguent des lymphocytes B et T par l’absence de récepteur de l’antigène (Crinier et al.,
2017).
Les ILC1, ILC2, ILC3 ont différents rôles dans le cancer: la principale fonction
effectrice des ILC1 activées est la production du TNF-α ainsi que l’IFN-γ qui agissent
directement sur les cellules tumorales pour augmenter l’expression du CMH I, favorisant ainsi
les réponses immunitaires anti tumorales. De plus, l’IFN-γ peut inhiber la prolifération des

20
Chapitre 3. Reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire

cellules tumorales et l’angiogenèse, tout en favorisant l’apoptose. En plus de ses effets anti-
tumorigénèses indirects, IFN-γ améliore également l’activité des cellules effectrices
cytotoxiques, y compris les lymphocytes T cytotoxique (CTL), les NK et les macrophages. De
plus, c’est une cytokine importante pour la polarisation des LT CD4+ en Th1, qui à son tour
contribue aux réponses anti-tumorales. Le TNF-α induit la croissance, l’angiogenèse et la
migration (Van Beek et al., 2016).
Les ILC2 stimulent la différenciation de T CD4 en Th2 de manière indirecte (via la
sécrétion de cytokines de type 2) ou de manière directe (via l’activation de LT CD4+ naïfs),
d’autre part ils contribuent à la progression tumorale soit directement par les effets tumorigènes
de l'IL-13, soit indirectement en stimulant les macrophages M2 et les cellules suppressives
dérivées des myéloïdes par l'IL-13 et l'IL-4. L'éosinophilie associée à l'ILC2 pourrait inhiber la
formation de métastases, mais pourrait également avoir des effets pro-tumorigènes (Flores-
Borja et al., 2016). La production d'amphiréguline et d'arginase-1 par les ILC2 peuvent inhiber
les réponses des lymphocytes T soit directement, soit par stimulation des cellules T
régulatrices.
Les ILC3 favorisent des réponses anti-tumorales en augmentant l'invasion des
leucocytes, et par les effets anti-tumoraux de l'IL-17 et de l'IL-22 (Van Beek et al., 2016)
(Figure 12).

Figure 12. Interaction des ILC dans l'immunité tumorale adaptée de (Van Beek et al., 2016).

TLS: Tissus lymphoïdes secondaires. Arg1: Arginase 1.

21
Chapitre 3. Reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire

3.2.10. Complément

Le système du complément est un composant du système immunitaire inné constitué


d’un ensemble de protéines circulantes et associées aux membranes qui jouent un rôle
important dans les défenses contre les pathogènes. De nombreuses protéines du complément
tels que le C1q, C1s, C3, C4, les anaphylatoxines C3a et C5a sont des enzymes protéolytiques
et l’activation du complément nécessite l’activation séquentielle de ces enzymes (Abbas et
Litchmen, 2005). Le C1q peut induire la voie de signalisation WWOX/WOX1 (WW domain-
containing oxido reductase) limitant ainsi la prolifération et favorisant l’apoptose des cellules
tumorales. D’autres parts, les anaphylatoxines peuvent selon le type tumoral et la concentration
locale, favoriser le recrutement et l’action de cellules cytotoxiques et notamment les LT, les
NK et les M1 (Figure 13).

Le complément agit au niveau de différentes étapes de la progression tumorale, au


niveau de l’angiogenèse, le C1q et les anaphylatoxines C3a et C5a, stimulent l’adhérence, la
prolifération et la migration des cellules endothéliales, notamment, via l’induction de la
production de VEGF et au niveau des cellules tumorales. Ils induisent l’activation de voies de
signalisation impliquées dans la survie et la prolifération. Enfin, les anaphylatoxines possèdent
des propriétés inflammatoires qui permettent le remodelages des populations immunitaires
présentes et leurs fonctionnalités comme les macrophages, les NK, les MDSC (myeloid-derived
suppressor cells) et les LT CD4 et CD8 (Daugan et al., 2017).

Figure 13. Effets anti-tumoraux du complément (Daugan et al., 2017).

22
Chapitre 4. Immunothérapie

4. Immunothérapie
L’immunothérapie est une thérapie relativement nouvelle, elle vise à éliminer les
cellules tumorales en stimulant le système immunitaire du patient cancéreux. En effet, les
cellules tumorales sont des cellules du soi et de ce fait peu antigéniques ou pas reconnues par le
système immunitaire d’où la nécessité de renforcer ce dernier pour qu’il détecte plus
efficacement les cellules tumorales à détruire (Blay, 2017).
Parmi les effecteurs utilisés dans l’immunothérapie des cellules de l’immunité innées:
les cellules dendritiques, les cellules NK, les NKT, et les neutrophiles.

4.1. Cellules dendritiques en immunothérapie


Les caractéristiques et les fonctions des cellules dendritiques permettent d’envisager
leur utilisation en clinique. En effet, leurs propriétés d’induire une réponse immunitaire
spécifique sont actuellement exploitées dans des stratégies de vaccination pour lutter contre
certains cancers.

Les premiers vaccins élaborés à partir de cellules dendritiques ont été produits in vitro
(Richaud et Vermare, 2017). Pour cela, les cellules souches hématopoïétiques CD34+ ainsi que
les monocytes du sang périphérique CD14+ peuvent être utilisés. L’emploi des monocytes est
particulièrement attractif, dans la mesure où ces cellules peuvent être recueillies de façon
simple et en nombre suffisant au moyen d’une leucaphérèse et seront séparés de la fraction de
cellules mononucléaires périphériques (PBMCs) restantes.

Ensuite un protocole à deux étapes est utilisé: la première étape consiste à induire la
différenciation des monocytes en CD immatures via l’administration par voie exogène de
cytokines telles que (GM-CSF) et l’IL-4 ; la seconde étape consiste à activer les DC. Pour ce
faire, des cytokines pro-inflammatoires ou des signaux de danger immunostimulants, tels que
des ligands des récepteurs TLR peuvent être utilisés. Ces DC dérivées de monocytes doivent
être chargées avec des antigènes tumoraux avant d’être administrées. La technique la plus
simple consiste à charger (impulsions) les molécules CMH des DC avec des peptides
antigéniques par voie exogène ou par un ARNm qui code plusieurs antigènes, puis réinjecter
ces cellules au patient dans le but d’activer les LT8 spécifiques de l’Ag tumoral d’intérêt
(Anguille et al., 2012 ; Richaud et Vermare, 2017) (Figure 14).

23
Chapitre 4. Immunothérapie

Figure 14. Procédé in vitro pour la préparation de vaccins à base de cellules dendritiques (CD)
dérivées de monocytes (Anguille et al., 2012).

24
Chapitre 4. Immunothérapie

4.2. NK en immunothérapie
Compte tenu du rôle des cellules NK dans la défense contre le développement tumoral,
leur utilisation thérapeutique pour traiter le cancer est actuellement exploitée. Plusieurs
approches ont été proposées pour l'immunothérapie à base de cellules NK, y compris:

- Le transfert adoptif de cellules NK allogéniques est réalisé après leur purification à


partir d’un donneur sain et culture in vitro avec des cytokines (IL-2 ou IL-15) avant de les
injecter chez des patients atteints de cancer. Cette stratégie s’est révélée efficace et sans toxicité
associée, mais son facteur limitant reste la capacité limitée des cellules NK infusées à persister
et proliférer une fois injectées chez le patient.

- La stratégie de manipulation génétique CAR-NK (Récepteur Antigénique Chimérique-


Natural killer), à travers l’insertion d’un récepteur spécifique d’un antigène tumoral afin de
diriger plus efficacement les cellules NK vers leurs cibles (Eguizabal et al., 2014).

- Les cytokines pro-inflammatoires sont administrées aux patients pour activer les
cellules NK autologues ou maintenir les cellules NK infusées. La cytokine qui suscite la plus
forte réponse antitumorale est l’IL-2.

- Un certain nombre d’anticorps thérapeutiques disponibles ciblant les antigènes


associés aux tumeurs, comme le rituximab (anti-CD20) ou lecétuximab (anti-EGFR),
fonctionnent au moins partiellement par le déclenchement de l’ADCC à médiation par les
cellules NK.

- Une autre approche pour potentialiser la réponse NK consiste à générer des anticorps
qui bloquent l’interaction de certains récepteurs inhibiteurs des cellules NK avec leurs ligands.
Même s’il n’existe pas de molécule véritablement spécifique des cellules NK, certains
récepteurs de surface sont exprimés principalement par les cellules NK et jouent un rôle majeur
dans la régulation de leur fonction antitumorale. Ces molécules fonctionnent comme des points
de contrôle de la cytotoxicité (check points immunitaires), en activant des voies de signalisation
négative. En effet un anticorps monoclonal (Acm) 1-7F9, une IgG4 humaine bloquant les trois
récepteurs KIR inhibiteurs (KIR2DL1, KIR2DL2 et KIR2DL3) et augmente la cytotoxicité des
cellules NK contre les cellules tumorales exprimant HLA-C. En outre la restauration des
fonction NK contre les cellules tumorales est assurée par l’Acm anti-PD-1 tels que le
nivolumab et le lirilumab (Chiossone et al., 2017) (Figure 15).

25
Chapitre 4. Immunothérapie

Figure 15. Stratégies de manipulation des cellules NK pour l’approche clinique (Chiossone et
al., 2017).

26
Chapitre 4. Immunothérapie

4.3. NKT en immunothérapie


L'immunothérapie ciblée du cancer par les cellules NKT est une méthode de traitement
qui cible les cellules NKT du patient cancéreux dans le but de les activer.
Les cellules présentatrices de l'antigène (CPA) sont isolées à partir du sang périphérique du
patient et leur culture est stimulée avec le ligand NKT. Le produit est une population cellulaire
autologue qui sera administré par voie intraveineuse aux patients. Lorsque les CPA présentant
des ligands NKT sont administrés aux patients, les cellules NKT du patient reconnaissent les
ligands et produisent de grandes quantités de cytokines telles que l'IFN-γ, entraînant l'activation
d'autres types de cellules immunitaires:

- Les cellules effectrices, y compris les cellules NK et TCD8, ce qui entraîne des réponses
immunitaires anti-tumorales.

- Les cellules T mémoire, y compris les cellules mémoires effectrices, sont induites
efficacement par les cellules NKT. Une fois qu'elles sont produites, les réponses immunitaires à
long terme de la mémoire sont formées, ce qui entraîne des réponses immunitaires anti-
tumorales.

- Les cellules dendritiques sont induites à maturité par les cellules NKT, ce qui entraîne une
amélioration de l'état immunitaire dans le cancer (Nair et Dhodapkar, 2017).

La découverte d’agonistes de α-Galactosylceramide (αGalCer) en tant qu'activateur


puissant de cellules iNKT in vitro a ouvert la possibilité pour stimuler les cellules iNKT d'un
patient afin de contrôler la progression tumorale. En effet, la capacité des cellules iNKT à tuer
directement les cellules tumorales ou à moduler les cellules stromales tumorales telles que les
MDSC et d'autres éléments immunitaires comme les lymphocytes T conventionnels, les
lymphocytes B, les neutrophiles, les macrophages et les DC font des cellules iNKT un outil
immunothérapeutique passionnant (Mussai et al., 2012).

Les populations de cellules iNKT sont isolées chez un patient atteint de cancer et
expansées in vitro avant d'être réinjectées chez le patient. Les populations de cellules iNKT
expansées sont co-infusées avec des cellules dendritiques stimulées par un ligand CD1d pour
améliorer l'activité anti tumorale des cellules iNKT in vivo (Vivier et al., 2012) (Figure16).

27
Chapitre 4. Immunothérapie

Figure 16. Ciblage des cellules iNKT pour le traitement du cancer adaptée de (Vivier et al.,
2012).

4.4. Neutrophiles en immunothérapie


L'idée de cibler les neutrophiles représente une nouvelle approche pour la thérapie du
cancer. Plusieurs stratégies ont été proposées pour inhiber leur recrutement, interférer avec leur
survie ou les reprogrammer en phénotype anti-tumoral N1. La «rééducation» pour la
conversion de l'activité pro-tumorale des neutrophiles en un potentiel anti-tumoral avec une
stimulation et une modulation appropriées offre de nouvelles opportunités pour la thérapie
anticancéreuse. L’administration du TNF-α et IFN-γ pourraient convertir le potentiel des
neutrophiles de la promotion de la tumeur à sa suppression par l'activation des cellules NK. De
plus le TGF-β régule la polarisation des neutrophiles N2 et l'IFN-β régule la polarisation N1
des neutrophiles (Zhang et al., 2016).

Par ailleurs le récepteur des chimiokines CXCR2 est un médiateur clé du recrutement
des neutrophiles. L'inhibiteur de CXCR2 atténue le recrutement des neutrophiles et supprime
profondément la croissance tumorale (Ocana et al., 2017). De plus, l'inhibition
pharmacologique d’arachidonate 5-lipoxygenase (ALOX5), enzyme générant des leucotriènes,
inhibe le recrutement des neutrophiles pro-métastatiques et réduit les métastases. En outre les
inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACEis) et les antagonistes pour le
récepteur de type 1 de l'angiotensine II (AGTR1) pourrait atténuer la croissance tumorale par la
polarisation des neutrophiles vers un phénotype anti-tumoral (Zhang et al., 2016) (Figure 17).

28
Chapitre 4. Immunothérapie

Figure 17. Ciblage des neutrophiles associés aux tumeurs pour la thérapie du cancer
adaptée de (Zhang et al., 2016).

CXCR2: C-X-C chemokine receptor type 2. ALOX5: Arachidonate 5-lipoxygenase.

ACEi: Angiotensin-converting-enzyme inhibitor. AGTR1: Angiotensin II receptor type 1.

Bv8: Bombina variegata. PGE2: Prostaglandin E2.

29
Conclusion et perspectives

Conclusion et perspectives
La surveillance du développement des cancers est assurée par le système immunitaire.
Elle implique la reconnaissance des cellules tumorales via l’activation des cellules de
l’immunité par des signaux de danger des effecteurs de l’immunité innée tels que les cellules
dendritiques, les NK et les macrophages. Cette immunosurveillance peut éradiquer
complètement des tumeurs naissantes ou les maintenir de façon prolongée à l’état de tumeurs
dormantes non évolutives. Les tumeurs peuvent cependant échapper à cette surveillance et le
système immunitaire devient déficient.
La connaissance des mécanismes de surveillance du développement des cancers a
permis aujourd’hui de renforcer les thérapies anti cancéreuses conventionnelles par
l’immunothérapie anti-tumorale. Cette dernière stimule le système immunitaire du patient via
l’utilisation des effecteurs de l’immunité innée comme les macrophages, les CD, les NK et
autres cellules. Malgré que le rôle de ces cellules dans le microenvironnement tumoral ainsi
que leurs effets anti tumoraux soient bien connus, de nombreuses questions restent surement en
suspens quant à la compréhension complète de leurs effets pro tumoraux.
Les réponses à ces questions permettront une maitrise complète de l’immunothérapie
chez les patients, une amélioration du pourcentage de guérison et plus au moins à long terme
une inhibition totale du processus tumoral avant son échappement au système immunitaire.

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33
.‫ تعرف المناعة الطبيعية على السرطان‬:‫مذكرة‬
‫ قادة سوسن‬:‫المؤطر‬ ‫ خولة وصبرينة‬:‫االسم‬ ‫ بن جدو وزغوان‬:‫اللقب‬
،،‫الملخص‬
‫ تتحسس المناعة الطبيعية و تجند ضد الخاليا الورمية من‬.‫المناعة ضد األورام هي آلية دفاعية ضد التضاعف غير العادي للخاليا الحية‬
‫ الخاليا‬،‫ الخاليا الكثيفة‬،)Tγδ( ‫ قاما دلتا‬T ‫ الخاليا‬،(NKT) T ‫ الخاليا القاتلة الطبيعية‬،(NK) ‫خالل بعض الخاليا مثل الخاليا القاتلة الطبيعية‬
‫ تنتج االستجابة ضد‬.‫( و البالعات الكبيرة‬DC) ‫ الخاليا المتشجرة‬،)ILC) ‫ الخاليا اللمفاوية الفطرية‬،‫ الخاليا متعددة النوى الحمضية‬،‫المتعادلة‬
‫ لكن أحيانا يستمر الورم في‬.(DAMPs( ‫األورام عندما تتلقى هذه الخاليا إشارة تنبيه مما يدل على وجود نماذج جزيئية مرتبطة بالضرر‬
‫ يؤدي بالتالي الفهم العميق للطرق المناعية‬.‫التطور داخل الجسم فتشكل حينئذ التفاعالت بين الجهاز المناعي وتطور الورم الرقابة المناعية‬
.‫الطبيعية المشاركة في معرفة األورام إلى تطوير استراتيجيات جديدة لعالج السرطان‬

.‫ الرقابة المناعية‬،‫ العالج المناعي للسرطان‬،‫ المناعة الطبيعية‬،‫ المناعة ضد الورم‬،‫ الخاليا السرطانية‬:‫الكلمات المفتاحية‬

Dissertation: Innate immune recognition of cancer


Name: BENDJEDDOU & ZAGHOUANE First name: KHAOULA & SABRINA
Directed by: KADA SEOUSSEN
ABSTRACT
Antitumor immunity is a defense mechanism against any abnormal multiplication of living cells.
The innate immunity will be sensitized and mobilized against the tumor cells through certain cells such as
natural killer cells (NK), natural killer cells T (NKT), gamma delta T cells (Tγδ), mast cells, neutrophils,
eosinophils, innate lymphoid cells (ILCs), dendritic cells (DCs) and macrophages. The anti-tumor response
occurs when these cells receive an alert signal indicating the presence of damage-associated molecular
pattern (DAMPs). But sometimes, the tumor contained to develop in the body and the interactions between
the immune system and tumor development constitute immunosurveillance. As a result, a deeper
understanding of the innate immune pathways involved in tumor recognition leads to development of new
therapeutic strategies for the treatment of cancer.

Key words: cancer cell, anti-tumor immunity, innate immunity, cancer immunotherapy,
immunosurveillance.

Mémoire: reconnaissance immunitaire innée du cancer


Nom: BENDJEDDOU & ZAGHOUANE Prénom: KHAOULA & SABRINA
Encadreur: KADA SEOUSSEN
RÉSUMÉ
L’immunité antitumorale est un mécanisme de défense contre toutes multiplications anormales de
cellules vivantes. L’immunité innée sera sensibilisée et mobilisée contre les cellules tumorales à travers
certaines cellules tels que les cellules tueuses naturelles (NK), les cellules tueuses naturelles T (NKT), les
cellules T gamma delta (Tγδ), les mastocytes, les neutrophiles, les éosinophiles, les cellules lymphoïdes
innées (ILC), les cellules dendritiques (DC) et les macrophages. La réponse anti-tumorale se produit lorsque
ces cellules reçoivent un signal d’alerte indiquant la présence de modèles moléculaires associés aux
dommages (DAMPs). Mais parfois, la tumeur contenue à se développer dans le corps et les interactions entre
le système immunitaire et le développement tumoral constituent l’immunosurveillance. De ce fait, une
connaissance plus approfondie des voies immunitaires innées impliquées dans la reconnaissance des tumeurs
conduit au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement du cancer.

Mots clés: cellule cancéreuse, immunité anti-tumorale, immunité innée, immunothérapie du cancer,
immunosurveillance.

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