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PHARMACOLOGIE

I - LES INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION (IEC)

Les IEC bloquent l'enzyme responsable de la conversion de l'angiotensine I, inactive, en


angiotensine II. L'angiotensine II est un puissant agent vasoconstricteur.

Pharmacodynamie
• Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion entraînent :
- une augmentation de l'activité rénine plasmatique,
- une réduction des taux plasmatiques d'angiotensine II et d'aldostérone.
- la baisse la pression artérielle par réduction des résistances périphériques totales.

La baisse de la tension artérielle est obtenue 1 à 2 heures après la prise de captopril (Lopril®).
La chute de la tension artérielle est corrélée à la valeur initiale de l'activité rénine plasmatique.
Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion induisent une vasodilatation rénale. La natriurèse
est discrètement augmentée sans modification de la kaliurèse.

• Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion n'induisent pas de tachycardie réflexe.


A long terme, ils augmentent le débit cardiaque chez l'insuffisant cardiaque. La réduction de la
tension artérielle ne s'accompagne pas :
- d'une hypotension orthostatique,
- de variation des volumes plasmatiques.
Le régime désodé et les diurétiques potentialisent l'effet antihypertenseurs des IEC.

Effets secondaires
• Modifications de la fonction rénale
- Les IEC sont contre-indiqués lors d'une hypertension artérielle rénovasculaire.
- Le risque d'hyperkaliémie n'existe pas en cas de fonction rénale normale.
- La possibilité d'apparition de protéinurie.
- Chez certains patients on peut observer une aggravation de la clearance à la créatinine.
• Sur le plan hématologique
- Possibilité de neutropénie.
- Risque d'aggravation d'une hypoplasie médullaire préexistante.
• Autres effets secondaires
- Gastralgies et agueusie (modifications du goût).
- Éruption cutanée, maculo-papuleuse.

Contre-indications
• L insuffisant rénal
• Les désordre immunologique
• La collagénose pour le captopril, (Lopril®)
• La grossesse

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Précautions d'emploi
La vérification de la créatinine, de la kaliémie et de l'absence d'une leucopénie tous les 15 jours
sont systématiques lors de l'instauration du traitement.

Exemples : Rénitec® énalapril, Lopril® captopril, Triatec® : ranipril

Indications
Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont utilisés dans le traitement de l'insuffisance
ventriculaire gauche, de l’évolution post infarctus du myocarde et de l'hypertension artérielle.

I bis- LES ANTAGONISTES


DES RECEPTEURS DE L’ANGIOTENSINE II.
Cette nouvelle génération de produits par leur effet inhibiteur favorise la vasodilatation artérielle,
et diminue la sécrétion d’aldostérone.

Comme effets secondaires : Œdème angioneurotique plus rare qu'avec les IEC et n'impliquant pas
la participation des kinines. Tolérance en général excellente, avec moins d'effets secondaires que
sous placebo. Mais il existe des risques d’hyperkaliémie, et d’insuffisance rénale fonctionnelle.

Antagonistes de l'Angiotensine II
losartan Cozaar® cp 50 mg 5,82 F
valsartan Tareg® gél 40/80 mg 4,78 F
irbésartan Aprovel® cp 75/150/300 mg 5,56 F
candésartan Atacand® cp 4/8 mg 5,13 F
tazosartan Anazor® non commercialisé
telmisartan non commercialisé
éprosartan Teveten® non commercialisé

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II – LES DERIVES NITRES
Les Modes d’action :
Ils entraînent une vasodilatation veineuse (à faibles doses) et une vasodilatation artérielle (à fortes
doses).
Ils sont vasodilatateur coronaire

Les indications :
- L’angine de poitrine
- L’angor instable
- L’insuffisance cardiaque

Les contre-indications :
- Hypotensions artérielle importante
- Glaucome aigu

Les effets indésirables :


- des céphalées
- hypotension
- methémoblobinémie
- échappement au traitement

Les différentes présentations :


• Les formes orales et subliguales.
Les indications ; angor, crise aigue angineux
Les comprimés : Natirose®, Risordan 5®
Les formes spray : Natispray®

• Les formes orales retard.


Elles permettent le traitement de fond de l’angor . Les différentes formes :
- trinitine retard : Lénitral®, Corditrine®
- Isosorbide dinitrate : Risordan®, Langoran®, Disorlon®
- Isirbide mononitrate : Monicor® LP

• Les formes cutanées : les patchs


Citons le Cordipatch® dont la durée d’action est de 12 à 16H

• Les formes injectables :


Les indications : angor instable, syndrome de menace
Les différentes présentations
- Lénitral®
o vasodilatateur veineux pour les doses < 1µgkg/mn
o vasodilateur artériel au-delà de 1µg/kg/mn
- Risordan® injectable ; 1à 3 mg/h
-

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III – LES DIGITALIQUES

Mécanisme d'action
• Sur le plan électrophysiologique
Ce sont des anti-arythmiques de l'étage supraventriculaire. Les digitaliques favorisent un
ralentissement sinusal. Sur le plan ventriculaire, ils peuvent favoriser :
- la survenue d'extra-systoles ventriculaires,
- de trouble de la conduction ventriculaire si le myocarde est altéré en cas d'infarctus du
myocarde, par exemple.

• Action INOTROPE POSITIVE


Chez l'insuffisant cardiaque, l'amélioration de la fonction pompe ventriculaire se traduit par une
diminution de la pression et du volume télé-diastolique du ventricule gauche, d'où une
augmentation de l'index cardiaque.
Cet effet est favorisé par l'augmentation de la contractibilité myocardique, et la diminution des
résistances vasculaires systémiques. Cet effet indirect résulte de la suppression de l'hypertonie
sympathique réflexe déclenchée par l'insuffisance cardiaque.

Les digitaliques sont plus efficaces en cas de dilatation du ventricule gauche qu'en cas de
réduction de la distensibilité du myocarde.

• Effet DROMOTROPE NEGATIF


Les digitaliques diminuent la conduction auriculo-ventriculaire.

• Effet CHRONTROPE NEGATIF

Principaux digitaliques
• La Digoxine® est essentiellement d'élimination rénale.
La demi vie est de 2 jours. La surveillance du traitement se fait par le dosage de la digoxinémie :
0,8 à 2 ng/ml

• La Digitaline® et Cédilanide®, leur voie d'élimination est essentiellement hépatique.


La demi vie est de 5 jours. La surveillance s'effectue sur le dosage de la digitalinémie : 20 à 40
ng/ml

Précautions d'utilisation
• Une surveillance biologique est systématique afin de détecter toute :
- hypokaliémie,
- hypercalcémie.
- L’hypoxie a un effet délétère.
• Afin d'éviter toute surdosage, la surveillance de la fonction rénale et de la fonction hépatique est de
rigueur

Les Indications

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• Les troubles du rythme supra-ventriculaire : l'arythmie complète par fibrillation auriculaire et le
flutter auriculaire
• L insuffisance cardiaque gauche et CAP

Les Contre-indications
• Rétrécissement aortique,
• Insuffisance aortique,
• Cardiomyopathie obstructive,
• Cardiomyopathies non obstructives,
• Infarctus du myocarde,
• Cœur pulmonaire chronique,
• Cœur pulmonaire aigu.
• Hypo ou hyperkaliémie

Les Effets secondaires


• Ils sont essentiellement dominés par la bradycardie et le risque d'intoxication aux digitaliques
dont les signes principaux sont :
- l'arythmie par fibrillation auriculaire,
- le risque de tachycardie ventriculaire,
- les troubles visuels,
- les nausées.

IV – LES ANTICALCIQUES
Les Principales indications des anticalciques
• Le traitement antiarienne,
• Le traitement antihypertenseur,
• Parfois à titre d'antiatomique.

Mode d'action
Les différents anticalciques les plus utilisés ont différents modes d'action.

• Les dihydropyridines
Elles inhibent la pénétration inta-cellulaire du calcium. Elles agissent au niveau des fibres
musculaires lisses des vaisseaux :
- artères, et veines
- coronaires,
- artères du cerveau.

• Le diltiazem freine l'entrée du Ca transmembranaire au niveau de la fibre musculaire


myocardique et des fibres musculaires lisses des vaisseaux.

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Les Différents anticalciques
• La nifédipine (Adalate® - dihydropyridine)
A visée antihypertensive, la nifédipine diminue la postcharge.
Les effets secondaires :
- maux de tête,
- rougeurs,
- œdème des membres inférieurs,
- effet tachycardisant,
- hypotension artérielle.
La nifédipine est utilisée dans le traitement du syndrome de Raynaud.

• Le diltiazem (Tildiem®)
Essentiellement à visée antiangineuse (spastique), le Tildiem® est utilisé par voie orale et IV.
Effet secondaire :
- la bradycardie. Ce produit est à éviter en cas de trouble conductif, comme :
- un bloc auriculo-ventriculaire,
- un dysfonctionnement sinusal.
Sous forme intraveineuse, il possède un effet inotrope négatif ( forme retirée en 2006) .

• Le vérapamil (Isoptine 120®)


II est essentiellement utilisé à visée antiangineuse et antiarythmique supraventriculaire. Utilisé
par voie orale et intraveineuse, ses principaux effets secondaires sont :
- la bradycardie,
- l'hypotension artérielle,
- les œdèmes.
Sous forme intraveineuse, l'effet inotrope négatif n'est pas négligeable. Ce produit est à éviter en
cas de troubles conductifs à type de :
- bloc auriculo-ventriculaire,
- dysfonctionnement sinusal.

• La nicardipine (Loxen® - dihydropyridine)


Elle est essentiellement utilisée à visée antihypertensive par diminution de la postcharge, tant par
voie orale que par voie intraveineuse.
Principaux effets secondaires :
- céphalées,
- rougeurs,
- tachycardie,
- œdème des membres inférieurs,
- hypotension artérielle.

.L’amlodipine (Amlor®)
Agit au niveau des sites d'action du diltiazem et des dihydropyridines.
Essentiellement à visée antihypertensive et antiangineuse.
Utilisée par voie orale

Les Principaux effets secondaires :

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- maux de tête,
- rougeurs,
- œdème des membres inférieurs,
- hypotension artérielle.

V – LES DIURETIQUES

Les Principales indications :

• Ils ont pour fonction essentielle de favoriser la diurèse.


• Ils sont utilisés dans le traitement de :
- l'insuffisance cardiaque droite ou gauche,
- l'hypertension artérielle.

Le Mode d'action
Ils agissent au niveau du rein sur le passage transmembranaire du Na, du K du Cl et par voie de
conséquence sur les mouvements hydriques. Il convient de connaître leur site d'action pour
favoriser des associations permettant une meilleure efficacité et afin de diminuer leurs effets
secondaires.

Les différents diurétiques

• Le furosémide (Lasilix®) et le bumétanide (Burinex®)


Ils agissent sur la branche ascendante de l'anse de Henlé en inhibant les cotransporteurs du Na, K
et Cl. Utilisé par voie orale et IV, le Lasilix® est le traitement de base de l'OAP.
Les effets secondaires :
- hyponatrémie,
- hypokaliémie,
- alcalose métabolique,
- hyperuricémie.

• L'acétazolamide (Diamox®).
L’inhibiteur de l'anhydrase carbonique agît au niveau du tube contourné proximal et du canal
collecteur, il est utilisé par voie orale et IV.
Il permet :
- la diminution de l'hypercapnie par acidose métabolique,
- l'élimination urinaire des bicarbonates.

Les effets secondaires :


- hypokaliémie,
- acidose métabolique,
- hyperuricémie.

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Le Diamox® est également utilisé en ophtalmologie en cas de glaucome aigu.

• La spironolactone (Aldactone®)
Elle agit essentiellement au niveau du tube contourné proximal, par antagonisme spécifique de
l'aldostérone. C'est un diurétique faiblement natriurétique mais surtout épargneur potassique.
Les effets secondaires :
- gynécomastie,
- impuissance.

• Les hydrochlorothiazides (Modurétic®)


Ce diurétique est en fait l'association :
- d'amiloride agissant au niveau du tube contourné proximal, avec discret effet
d'épargneur potassique,
- d'hydrochlorothiazide agissant au niveau de la branche ascendante de l'anse de Henlé.
Il favorise l'excrétion de Na, de K et de Cl,
Les effets secondaires :
- risque d'hypokaliémie,
- risque de choc anaphylactique.

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Les Principaux effets secondaires :

- La déshydratation
- L’isuffisance rénale
- L’hypokaliémie
- L’hyperuricémie : crise de goutte
- L’hyperkaliémie pour l’Aldactone

Il convient toujours de surveiller la kalémie, l’uricémie et la créatinémie.

VI – LES β BLOQUANTS

Mode d'action

Les bêtabloquants bloquent les récepteurs myocardiques béta-adrénergiques des


catécholamines.
Par leur effet bradycardisant, ils potentialisent la circulation coronarienne (effet vasodilatateur)
et évitent toute tachycardie.
Il sont également hypotenseurs et présentent une action antiarythmique Leur action inotrope
négative ne doit pas être négligée.
Les bêtabloquants ont soit une action cardio-sélective, soit non cardio-sélective pouvant
entraîner une vaso-constriction périphérique (syndrome de Raynaud et traitement migraine).

Les contre-indications
• Les contre-indications absolues des bêtabloquants sont :
- l'asthme,
- l'insuffisance cardiaque mal contrôlée.

• Les contre-indications relatives se résument à :


- la bradycardie,
- l'hypotension artérielle,
- les troubles de la conduction,
- le diabète,
- l'artérite,
- le syndrome de Raynaud.

Les effets secondaires


• Les Principaux effets secondaires :
Principaux effets secondaires sont :
- l'asthénie,
- le bronchospasme,
- l'hypoglycémie,
- la bradycardie,
- l'hypotension,

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- un effet inotrope négatif,
- un syndrome de Raynaud.

Les Principaux B Bloquants :


Caractère cardite sélectif :
- Lopressor® : métoprolol
- Soprol ®et Détensiel® : bisoprol
- Sectral ®: acébulalol
- Ténormine® : Aténolol IV
Caractère non cardiosélectif :
- Avlocardyl ®: propanolol IV
- Sotalex ®: sotalol IV
- Cogard ®: nadolol
- Visken® Pinolol
- Trandate ®: labétalol

VII – LES ANTI-ARYTHMIQUES

• Classe 1 de la classification de Vaughan-Williams


Par voie orale, ils ont une action à l'étage auriculaire et jonctionnel.
Par voie veineuse ils agissent essentiellement à l'étage ventriculaire.

• Classe 1 a
Ils agissent à l'étage auriculaire et jonctionnel.
Il s’agit de la famille de :
- la quinidine (Longacor®, Sérécor®)
- la disopyramine (Rythmodan®)

• Classe 1 b
Ils agissent à l'étage ventriculaire, il s’agit de famille de la Xylocaine®.
• Classe 1 c
Il s’agit de la famille de la Flécaine® (flécainide) ou du Rythmol® (propafénone)
Ils agissent à l'étage auriculaire et jonctionnel.

• Classe II de la classification de Vaughan-Willams

Il s’agit des bêtabloquants comme le Sotalex® (sotalol), ou le Brévibloc® (Esmolol),


Ils agissent à l'étage supraventriculaire.

• Classe III de la classification de Vaughan-Willams

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Dominée par la Cordarone® (amiodarone) qui agit à tous les étages de la conduction. La
Cordarone® est également un antiangineux. Elle présente de nombreux effets secondaires :
- troubles thyroïdiens : hypo ou hyperthyroïdie,
- pneumopathie interstitielle,
- dépôts cornéens, photo-sensibilisation.

• Classe IV de la classification de Vaughan-Willams


Il s’agir des anticalciques comme l’Isoptine120®, le Cordium® (bépridil), ou le Tildiem®
Ils agissent à l'étage supraventriculaire.

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VIII – LES VASODILATEURS

• Les vasodilatateurs veineux :


Les différents vasodilatateurs veineux :
- les dérivés nitrés,
- la molsidomine Corvasal®
- vasodilatateur veineux et coronaire

Les différents vasodilatateurs artériels :


- le Népressol® hydralazine (per os ou IV)
- la Régitine® phentolamine

Les différents vasodilatateurs mixtes :


- Niprid® : nitroprussiate
- Alpha bloquants : Eupressyl®, Médiatensyl® et Minipress®

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IX –LES DROGUES INOTROPES POSITIVES

Parmi les récepteurs adrénergiques, on distingue :


• Les récepteurs α ( alpha)
On distingue des récepteurs alpha 1 et alpha 2. La stimulation des récepteurs alpha 1 entraîne une
vasoconstriction.
La stimulation des récepteurs alpha 2 entraîne une vasoconstriction, et une inhibition
présynaptique de la libération de noradrénaline.

• Les récepteurs β (bêta)

On distingue des récepteurs β 1 et β 2. La stimulation des récepteurs β 1 favorise un inotropisme


myocardique et un effet chronotrope positif. La stimulation des récepteurs β 2 favorise une
vasodilatation, une bronchodilatation, et un effet inotrope positif.

• Les différents médicaments inotropes positifs

Différents médicaments d'utilisation fréquente


- Adrénaline® :
- À faibles doses bêta 1 et 2,
À très fortes doses alpha 1 et 2.

- Noradrénaline® :
Essentiellement alpha 1 et 2

- Isuprel® (isoprénaline) :
effet surtout bêta 1,
accessoirement bêta 2,
sans aucun effet alpha.

- Dobutrex® (dobutamine) :
effet essentiellement bêta 1,
discret effet bêta 2 (vasodilatation)

- Dopamine® :
à faibles doses, effet sur les récepteurs dopaminergiques favorisant ainsi une augmentation de la
circulation mésentérique et rénale par vasodilatation, et effet diurétique,
à fortes doses, effet alpha 1 et un peu d'effet alpha 2.

- Les inhibiteurs de la phosphodiestérase III :


Cette molécule entraîne une vasodilatation, un effet inotrope .
Les principales présentations :
- le Corotrope® : milrinone
- le Perfane® : enoximone
- l’Inocor® : amrinome

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X – LES ANTICOAGULANTS

• Les dérivés hépariniques

Les héparines standard non fractionnées


L’héparine est une molécule polysaccharidique, qui se lie à l'antithrombine III et favorise
l'inactivation de la thrombine et du facteur Xa.

La posologie de l'héparine est adaptée à la pathologie motivant son utilisation. Les doses doivent
être exprimées en Ul (unité internationale) et non en milligramme. Le traitement est surveillé sur
le plan biologique par :
le temps de céphaline + activateur (TCA),
l'héparinémie.

A titre préventif, le TCA doit se situer entre -1,5 et 2 fois le témoin, pour une héparinémie entre
0,15 et 0,2 Ul/ml de plasma.
Pour un traitement à visée curatif, le TCA doit être compris entre 2 et 3 fois le témoin, pour une
héparinémie de 0,3 à 0,6 Ul/ml.

Outre les accidents hémorragiques par surcharge, l'héparine et ses dérivés exposent au risque de
thrombopénie survenant entre le 5°et le 10° jour de traitement. Un mécanisme immun est évoqué
(anticorps, anti-plaquettes, héparine dépendant).

Les dérivés hépariniques sont antagonisés par le sulfate de protamine :


- 1mg pour 100UI d'héparine non fractionnée.
L’administration de protamine expose au risque :
- d'une hypotension,
- d'une hypertension pulmonaire aiguë, avec bronchoconstriction.

Les héparines existent sous différentes présentations :


- les formes intraveineuses avec l'héparinate de sodium (1mg= 100 Ul)
- les formes sous cutanées (héparinate de calcium) (0,1ml=2500UI).
La surveillance de l'hémostase s'effectue à la 4°heure après l'injection, pour la forme IV

• Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM)


Les héparines de bas poids moléculaire ont une activité essentiellement anti Xa. Sur le plan
biologique, leur efficacité est appréciée par l'activité antifacteur Xa circulante.
Le traitement est surveillé par :
- le dosage des plaquettes,
- l'activité anti Xa, seulement en cas de traitement curatif.
Cette activité se situerait entre :
- 0,1 à 0,4 Ul de facteur anti Xa par ml de plasma, en cas de traitement préventif,
- 0,5 et 1,2 Ul de facteur anti Xa par ml de plasma, en cas de traitement curatif.

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Outre les accidents hémorragiques par surcharge, les héparines de bas poids moléculaire exposent
aussi au risque de thrombopénie. Les héparines de bas poids moléculaire sont utilisées par voie
sous-cutanée (Clivarine®, la Fraxiparine®, laFragmine®, Lovenox®)

En cas de surdosage ou d'accident hémorragique, la Protamine® antagonise les héparines de bas


poids moléculaire à la posologie de :
-1 mg pour 100 Ul antifacteur Xa d'héparine de bas poids moléculaire.

• Les anti-vitaminique K
En antagonisant la vitamine K, les antivitaminiques K inhibent la synthèse des facteurs
hépatiques de la coagulation :
- le facteur VII (Proconvertine),
- le facteur IX (Anti-hémophillique B),
- le facteur X (Stuart),
- le facteur II (Prothrombine).

La surveillance biologique est effectuée par le temps de Quick (TP) et l'INR (International
Normalized Ratio). L’INR est le rapport du TP du patient sur celui d'un témoin. Plus l'INR est
élevé plus le patient est anticoagulé.

La posologie est adaptée en fonction de l'indication et de l'INR :


- pour le traitement d'une insuffisance cardiaque ou d'un trouble du rythme, l'INR
requis se situe entre 2 et 3.
- pour une couverture anticoagulante d'une prothèse valvulaire mécanique, l'INR
requis est de 3 à 4,5.

Certaines associations médicamenteuses peuvent :


- soit diminuer l'effet des antivitaminiques K (phénobarbital, rifampicine)
- soit majorer son effet (les fibrates).

En cas d'accident de surdosage par un antivitminique K, le traitement repose sur :


- l'arrêt du traitement,
- l'injection en intraveineux de vitamine K1 de 20 à 50 mg,
- voire le recours à du PPSB en intraveineux avec une posologie est de 0,5 à 1 ml / kg.

• Les Autres solutions anticoagulantes

• L'iloprost (Ilomédine®) protaglandine utilisée en cas d’allergie à l’héparine, cette drogue est
très vasodilatatrice.

• Les anti-aggrégants plaquettaires C'est un analogue de la prostacycline présentant une activité


"antiaggrégant plaquettaire" puissante et réversible. Sa demi-vie est de 15 minutes et son action
sur les plaquettes est réversible.

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•L’Aspirine® présente à faible dose un effet antiaggrégant plaquettaire (100 à 300 mg/jour). Cet
effet se prolonge pendant 7 jours après l'arrêt du traitement. Ces effets secondaires sont bien
connus comme les gastralgies et les ulcères digestifs.

• Le Ticlid® (ticlopidine)
C'est un antiaggrégant plaquettaire ayant une action directe sur les plaquettes, qui expose aux
effets secondaires à type de neutro-thrombopénie, d'hémorragie, et de diarrhées. Après l'arrêt du
traitement, son effet se prolonge 7 jours.

• Le Plavix®, clopidrogel
Dérivé de la ticlopidine, possède un effet antiagrégant 10 fois supérieur et une toxicité
moindre que l’aspirine. Globalement, quel que soit le site de l’athérothrombose, le clopidogrel
réduit le nombre d’accidents thrombotiques secondaires par rapport à l’aspirine

Les effets secondaires :


- Des hémorragies, des thrombocytémies, des neutropénies,
- Des purpura des hématomes, des épitaxis, des ecchymoses,

Les contre-indications :
- Antécédents d’allergie au Plavix,
- Insuffisance hépatique sévère
- Lésion hémorragique évolutive (ulcère gastro-intestinal)
- Allaitement

Mises en gardes
En cas d’intervention ou de procédures : arrêt huit jours avant

Selon l’AMM, la posologie recommandée est unique : 1 comprimé à 75 mg en une prise


quotidienne.

• D'autres produits font encore l'objet de recherche

L'hirudine et ses dérivés (Hirulog®, Hirugen®) sont des inhibiteurs spécifiques de la thrombine.
C'est une protéine extraite de la salive de sangsues. Ce produit ne peut pas être antagonisé par la
protamine.

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