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Alagui)
Chapitre III
Réactions d’alkylation (C,O,N,S)
Technique de Catalyse par Transfert de Phase (CTP)
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Les grandes classes de réactions organiques- Filière SMC S6 (Responsable A.Alagui)
III-1 Introduction
L’alkylation est une réaction chimique au cours de laquelle un groupe alkyle est transféré
d'une molécule organique à une autre et conduit à l'augmentation du nombre d'atomes de
carbone d'un composé chimique. Elle consiste à substituer, dans une molécule, un atome
d’hydrogène d’une fonction ester, alcool, amine, thiol…par un groupement alkyle.
Il existe plusieurs types d’alkylation, classés en fonction de la nature de l'agent d'alkylation :
Alkylation par des agents nucléophiles qui donnent un groupe alkyle chargé
négativement à l'hydrocarbure.
Alkylation par des agents électrophiles qui donnent un groupe alkyle chargé
positivement.
L’alkylation avec un seul atome de carbone est appelée la méthylation.
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Cette réaction présente l’inconvénient de donner plusieurs produits d’alkylation car l'amine,
une fois alkylée, peut réagir à son tour avec le réactif, ce qui conduit à un mélange de
produits :
Les agents alkylants peuvent être utilisés pour la conversion de diverses fonctions acides
comme la transformation des acides carboxyliques en esters, les phénols en aryléthers, les
énols en énoléthers et les thiols en thioéthers. C’est une réaction importante en synthèse
organique, utilisée pour la protection de groupes fonctionnels.
Alkylation des groupes fonctionnels acides
Les agents alkylants peuvent être classés en trois catégories qui dépendent des conditions
de la réaction (basiques, neutres ou acides).
Conditions
(CH3)4 N+X-
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L’ion énolate, réactif nucléophile, peut réagir avec un halogénure d’alkyle (réaction de C-
alkylation en α). Cette réaction permet la création d’une liaison carbone-carbone et
d’allongement de la chaîne carbonée.
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Le pKa du couple céto-énolique est de l’ordre de 20. Pour former l’ion énolate, on utilise
des bases fortes telles que :
Les amidures : NaNH2 (pKa = 41), disopropylamidure de lithium : (iPr)2N-Li+ (LDA ,
pKa=40)
Les hydrures de lithium ou de potassium (NaH, KH), pKa = 35
Les alcoolates (méthanoates, tertiobutanoates, pKa = 32).
La présence de groupes électroattracteurs rend le H porté par le carbone α acide par effet
inductif attracteur (-I) et (-M) qui stabilise l’énol par mésomérie :
nitroalcane 10,2
Aldéhyde 20
Nitrile 25
Ester 25
Dicétone 9
Β-cétoester 10,7
dinitrile 12
dinitro 4
Les énolates peuvent être formés, par action d'une base sur une cétone, un ester, un
cyanure ou un nitrate :
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Les énolates formés par déprotonation des composés carbonylés (cétone, aldéhyde),
esters, amides…sont des nucléophiles, utilisés pour la formation de la liaison carbone-
carbone . Par exemple :
o Par alkylation avec des halogénures d’alkyle ou des époxydes
o Par condensation sur des aldéhydes et des cétones (aldolisation)
o Par addition conjuguée sur des énones (addition de Michael)
L’alkylation des cétones pose le problème de la régiosélectivité dans le cas d’une cétone
qui possède des hydrogènes des deux côtés de la fonction carbonyle, la base peut arracher
un hydrogène sur les deux sites et conduire à priori à deux formes énolates ou
régioisomères. Si l’un des deux sites réagit préférentiellement, la formation de l’énolate
devient régiosélective. La forme privilégiée dépendra des conditions opératoires.
.
Il est possible de favoriser l’un ou l’autre en agissant sur les conditions expérimentales
Conditions cinétiques : basse température (-78°C) : L’énolate majoritaire est celui
qui se forme plus rapidement
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L’ion énolate possède deux sites nucléophiles (caractère ambidente) : l’alkylation peut se
faire sur deux sites différents (C-alkylation ou O-alkylation)
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L’énol peut être alkylé sur deux sites : L’anion énolate (nucléophile) réagit avec un dérivé
halogéné (électrophile) : Si l’un des sites de l’énolate réagit préférentiellement, il y a
régiosélectivité.
Si on fait réagir l’ion énolate de l’acétone avec un électrophile comme l’iodure de méthyle, il
subit la C-alkylation plutôt que l’O-alkylation.
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La O-alkylation est plus importante si l’énolate est plus libre. Si on fait réagir l’énolate de
potassium avec le sulfate d’éthyle dans un solvant aprotique polaire comme HMPT, le
produit majoritaire est le O-alkylé (Rendement de 83%). En utilisant le tertiobutanol, dans
lequel l’anion acétoacétate d’éthyle est solvaté par liaison hydrogène, on observe seulement
le C-alkylé.
La nucléophilie de l’énolate est influencée par la présence du contre ion (Li + par exemple
dans le cas de l’utilisation du LDA). En présence d’un solvant peu dissociant (hexane,
éther-oxyde), le cation métallique sera fortement associé à l’oxygène le rendant moins
réactif (on favorisera la C-alkylation). L’utilisation d’un solvant fortement polaire (solvant
dissociant) comme DMSO, DMF affaiblira la liaison ionique, ce qui rend l’oxygène plus
nucléophile (on favorisera la O-alkylation)
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Ordre de réactivité de l’énolate : les cations les plus petits et plus durs se lient fortement à
l’oxygène.
Les ions durs comme Li+ sont associés fortement à l'oxygène négatif qui est une base dure,
ce qui favorise l'alkylation au niveau du carbone. En revanche, les ions mous comme
N(Bu)4+ sont moins liés à l’oxygène, favorisent l'alkylation au niveau de l'oxygène.
Les effets des groupes partants sur le rapport C/O alkylation peuvent être expliqués par la
différence de réactivité des deux sites par la théorie acide-base de Pearson, appelée HSAB
(Hard and Soft Acids and Bases) qui classe les réactifs en dur et mou :
Un réactif dur porte une charge forte localisée, peu polarisable. Ces réactifs
privilégient un contrôle de charge (interactions impliquant les centres de charges
opposées)
Un réactif mou possède une charge moins localisée, polarisable. Ces réactifs
privilégient un contrôle orbitalaire (interactions entre deux orbitales de même signe,
d'énergie proche et de même symétrie qui seront favorisées pour la création d'une
liaison.
Dur Mou
Polarisabilité faible
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Les réactifs carbonés sont considérés comme des sites électrophiles mous, ils
réagissent préférentiellement avec les nucléophiles mous comme le site carboné de
l’énolate.
La O-alkylation est une réaction dure, tandis que la C- alkylation est une réaction
molle.
L’oxygène est plus dur que le carbone. Les réactions de type SN2 se déroulent
mieux quand le nucléophile et le groupe partant sont tous les deux soit durs soit
mous.
On remarque que dans le cas où X = I, le groupe partant est très mou, de ce fait l’iodure
d’éthyle réagira de préférence avec le site de carbone plus mou plutôt qu’avec l’oxygène
plus dur.
Exemple : Alkylation de la 2-méthylcyclohexanone par l’intermédiaire de l’énolate de lithium
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Alkylation de la dicétone
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Le malonate de diéthyle est utilisé pour la synthèse des acides carboxyliques. Le pKa des
hydrogènes est voisin de 13, sa base conjuguée est fortement stabilisée par résonance.
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Les réactions d’alkylation des composés capables de former des énolates ont été largement
étudiées pour les cétones. Cependant, d’autres familles de composés sont également
concernées comme les esters et les nitriles.
La réactivité des nitriles est similaire à celle des groupements carbonyles, mais réagissent
difficilement avec les nucléophiles car N est moins électronégatif que O. L’anion issu de la
déprotonation d’un nitrile réagit facilement avec les halogénures d’alkyle :
Les énolates peuvent s’additionner sur une énone pour conduire à une dicétone 1,5 :
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o Par action d’un dérivé silylé sur un aldéhyde : méthode plus douce
Les amines les plus communément utilisées pour la préparation des énamines sont :
La morpholine est la plus utilisée, c’est une amine encombrée et peu onéreuse.
Les énamines ont un comportement similaire aux énols mais sont plus nucléophiles.
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Comme les alcools et les amines, les sulfures réagissent avec les dérivés halogénés pour
donner des sels de sulfonium
Les thiocyanates sont des réactifs nucléophiles, ils réagissent avec les dérivés halogénés
Les sulfoxydes peuvent être alkylés en présence des halogénures de méthyle pour conduire
à une S-alkylation, alors qu’avec les halogénures d'alkyle on a une O-alkylation.
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Supposons une réaction qui se déroule dans une phase organique et nécessite l’emploi
d’un réactif minéral non soluble en milieu organique. Pour le ramener dans la phase
organique, on utilise un agent de transfert de phase qui est généralement une amine
quaternaire (R4N+, X-) soluble à la fois en milieu aqueux grâce à son groupement polaire et
en milieu organique par la présence des chaînes aliphatiques. On utilise également des
éthers cycliques qui sont des molécules cages qui vont transférer l’agent réactif de la phase
aqueuse à la phase organique.
Ces réactions se déroulement à l’interface entre les deux phases (réactions inter faciales).
Le catalyseur permet de transférer l’anion que l’on veut faire réagir dans la phase organique
dans laquelle se trouve le substrat que l’on veut transformer.
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La catalyse par transfert de phase peut être appliquée dans la synthèse d’éther. La réaction
se déroule en milieu basique pour déprotoner l’alcool et former l’ion alcoolate. La soude
peut être utilisée comme base mais n’est pas soluble en milieu organique. On emploie un
agent de transfert de phase, l’ion tétrabutylammonium qui est une amine quaternaire soluble
à la fois en milieu aqueux et organique. Les ions ammonium quaternaires sont des
molécules amphiphiles qui comportent une partie apolaire et une partie polaire. Cette
structure leur permet d’être solubles en milieu aqueux sous forme ionique et de se trouver
dans la phase organique sous forme de paires d’ions faiblement liés.
Exemple :
L’hydroxyde de sodium est insoluble dans le solvant organique, il se trouve dans la phase
aqueuse, alors que les molécules organiques se trouvent dans la phase organique. Le
tétrabutylammonium possède une partie polaire (-NR3+) et une chaine hydrocarbonée
apolaire, il forme des paires d’ions Bu4N+RO- qui sont solubles dans la couche organique,
ce qui permet aux ions hydroxydes de passer dans la phase organique et serviront de
catalyseurs pour la réaction.
Cette technique présente de multiples avantages :
o Augmentation de la vitesse de réaction,
o Stéréospécificité,
o Catalyseurs moins coûteux
o Réactions conduites à température ambiante (gain d’énergie)
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Cette technique est utilisée en chimie de synthèse et appliquée à une grande variété de
réactions et de procédés industriels (chimie fine, industrie pharmaceutique). Il existe
différents types de catalyseurs de transfert de phase : sels d'ammonium quaternaires, des
éther-couronnes.
L’halogénure d’alkyle est soluble dans la phase organique, alors que le cyanure de
potassium est soluble dans la phase aqueuse.
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