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Les grandes classes de réactions organiques- Filière SMC S6 (Responsable A.

Alagui)

Chapitre III
Réactions d’alkylation (C,O,N,S)
Technique de Catalyse par Transfert de Phase (CTP)

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III-1 Introduction

L’alkylation est une réaction chimique au cours de laquelle un groupe alkyle est transféré
d'une molécule organique à une autre et conduit à l'augmentation du nombre d'atomes de
carbone d'un composé chimique. Elle consiste à substituer, dans une molécule, un atome
d’hydrogène d’une fonction ester, alcool, amine, thiol…par un groupement alkyle.
Il existe plusieurs types d’alkylation, classés en fonction de la nature de l'agent d'alkylation :
 Alkylation par des agents nucléophiles qui donnent un groupe alkyle chargé
négativement à l'hydrocarbure.
 Alkylation par des agents électrophiles qui donnent un groupe alkyle chargé
positivement.
L’alkylation avec un seul atome de carbone est appelée la méthylation.

Quelques exemples de réactions d’alkylation

 Alkylation de Friedel et Crafts

Remarque : Le carbocation formé peut subir un réarrangement

 Alkylation des amines


Cette réaction consiste à faire réagir un dérivé halogéné avec une amine :

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Cette réaction présente l’inconvénient de donner plusieurs produits d’alkylation car l'amine,
une fois alkylée, peut réagir à son tour avec le réactif, ce qui conduit à un mélange de
produits :

Les agents alkylants peuvent être utilisés pour la conversion de diverses fonctions acides
comme la transformation des acides carboxyliques en esters, les phénols en aryléthers, les
énols en énoléthers et les thiols en thioéthers. C’est une réaction importante en synthèse
organique, utilisée pour la protection de groupes fonctionnels.
Alkylation des groupes fonctionnels acides

Les agents alkylants peuvent être classés en trois catégories qui dépendent des conditions
de la réaction (basiques, neutres ou acides).

Conditions

basiques neutres acides

CH3I CH2N2 CH3OH/H+

CH3OTs - CH3OMs TMSCHN2 CH3OH/BF3

Sulfate de diméthyle (CH3)2 SO4 DMF-Acétal (CH3O)2 CHN(CH3)2

Carbonate de diméthyle CH3OCO2CH3 Orthoacétal (CH3O)3 CR

(CH3)4 N+X-

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Exemples d’alkylation des acides carboxyliques

Exemple : Méthylation du phénol

Quelques exemples d’agents alkylants


 Alkylation avec le sulfate de diméthyle

 Alkylation avec le carbonate de diméthyle

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 Alkylation sélective par le chlorure de tétraméthylammonium

 Alkylation avec le diazométhane

L’ion énolate, réactif nucléophile, peut réagir avec un halogénure d’alkyle (réaction de C-
alkylation en α). Cette réaction permet la création d’une liaison carbone-carbone et
d’allongement de la chaîne carbonée.

L’hydrogène porté par le carbone en α (carbone adjacent au groupe CO) du groupe


carbonyle (aldéhyde, cétone,…) possède un caractère acide du à l’effet électroattracteur du
carbonyle.

Les énolates peuvent être formés en milieu acide ou basique :

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Le pKa du couple céto-énolique est de l’ordre de 20. Pour former l’ion énolate, on utilise
des bases fortes telles que :
 Les amidures : NaNH2 (pKa = 41), disopropylamidure de lithium : (iPr)2N-Li+ (LDA ,
pKa=40)
 Les hydrures de lithium ou de potassium (NaH, KH), pKa = 35
 Les alcoolates (méthanoates, tertiobutanoates, pKa = 32).
La présence de groupes électroattracteurs rend le H porté par le carbone α acide par effet
inductif attracteur (-I) et (-M) qui stabilise l’énol par mésomérie :

Composé Structure pKa

nitroalcane 10,2

Aldéhyde 20

Nitrile 25

Ester 25

Dicétone 9

Β-cétoester 10,7

dinitrile 12

dinitro 4

Les énolates peuvent être formés, par action d'une base sur une cétone, un ester, un
cyanure ou un nitrate :

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Les énolates formés par déprotonation des composés carbonylés (cétone, aldéhyde),
esters, amides…sont des nucléophiles, utilisés pour la formation de la liaison carbone-
carbone . Par exemple :
o Par alkylation avec des halogénures d’alkyle ou des époxydes
o Par condensation sur des aldéhydes et des cétones (aldolisation)
o Par addition conjuguée sur des énones (addition de Michael)

L’alkylation des cétones pose le problème de la régiosélectivité dans le cas d’une cétone
qui possède des hydrogènes des deux côtés de la fonction carbonyle, la base peut arracher
un hydrogène sur les deux sites et conduire à priori à deux formes énolates ou
régioisomères. Si l’un des deux sites réagit préférentiellement, la formation de l’énolate
devient régiosélective. La forme privilégiée dépendra des conditions opératoires.
.

Il est possible de favoriser l’un ou l’autre en agissant sur les conditions expérimentales
 Conditions cinétiques : basse température (-78°C) : L’énolate majoritaire est celui
qui se forme plus rapidement

 Conditions thermodynamiques : température élevée : L’énolate majoritaire est le


plus substitué (plus stable)

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Exemple : Acétoacétate d’éthyle

Dans le cas de la 2-phénylcyclohexanone, on forme un seul énolate, celui stabilisé par


résonance.

L’ion énolate possède deux sites nucléophiles (caractère ambidente) : l’alkylation peut se
faire sur deux sites différents (C-alkylation ou O-alkylation)

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L’énol peut être alkylé sur deux sites : L’anion énolate (nucléophile) réagit avec un dérivé
halogéné (électrophile) : Si l’un des sites de l’énolate réagit préférentiellement, il y a
régiosélectivité.

La densité de charge négative d’un énolate se trouve partagée par le carbone en α et


l’oxygène : une charge négative sur l’oxygène électronégatif est plus stable (moins réactif)
qu’une charge négative sur le carbone moins électronégatif (plus réactif). Les anions sont
d’autant plus nucléophiles que la charge est présente sur un atome moins électronégatif.

Si on fait réagir l’ion énolate de l’acétone avec un électrophile comme l’iodure de méthyle, il
subit la C-alkylation plutôt que l’O-alkylation.

La vitesse d’alkylation des énolates est influencée par la nature du solvant :


 Un solvant aprotique dipolaire solvate fortement les cations et peu les anions,
l’énolate dissocié, peu solvaté, devient très réactif.
 Un solvant protique polaire solvate fortement les anions par des liaisons
hydrogène. L’énolate, fortement solvaté, devient peu réactif.

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La O-alkylation est plus importante si l’énolate est plus libre. Si on fait réagir l’énolate de
potassium avec le sulfate d’éthyle dans un solvant aprotique polaire comme HMPT, le
produit majoritaire est le O-alkylé (Rendement de 83%). En utilisant le tertiobutanol, dans
lequel l’anion acétoacétate d’éthyle est solvaté par liaison hydrogène, on observe seulement
le C-alkylé.

La nucléophilie de l’énolate est influencée par la présence du contre ion (Li + par exemple
dans le cas de l’utilisation du LDA). En présence d’un solvant peu dissociant (hexane,
éther-oxyde), le cation métallique sera fortement associé à l’oxygène le rendant moins
réactif (on favorisera la C-alkylation). L’utilisation d’un solvant fortement polaire (solvant
dissociant) comme DMSO, DMF affaiblira la liaison ionique, ce qui rend l’oxygène plus
nucléophile (on favorisera la O-alkylation)

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Ordre de réactivité de l’énolate : les cations les plus petits et plus durs se lient fortement à
l’oxygène.

Les ions durs comme Li+ sont associés fortement à l'oxygène négatif qui est une base dure,
ce qui favorise l'alkylation au niveau du carbone. En revanche, les ions mous comme
N(Bu)4+ sont moins liés à l’oxygène, favorisent l'alkylation au niveau de l'oxygène.

Les effets des groupes partants sur le rapport C/O alkylation peuvent être expliqués par la
différence de réactivité des deux sites par la théorie acide-base de Pearson, appelée HSAB
(Hard and Soft Acids and Bases) qui classe les réactifs en dur et mou :
 Un réactif dur porte une charge forte localisée, peu polarisable. Ces réactifs
privilégient un contrôle de charge (interactions impliquant les centres de charges
opposées)
 Un réactif mou possède une charge moins localisée, polarisable. Ces réactifs
privilégient un contrôle orbitalaire (interactions entre deux orbitales de même signe,
d'énergie proche et de même symétrie qui seront favorisées pour la création d'une
liaison.

Dur Mou

Acide Taille petite grande

Charge  importante faible

Electronégativité forte faible

Polarisabilité faible

Orbitales vacantes : énergie Haute Basse

volume petit diffus

Base Charge - importante faible

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Electronégativité forte faible

Polarisabilité faible élevée

Orbitales occupées : énergie Basse Haute

volume faible important

 Les réactifs carbonés sont considérés comme des sites électrophiles mous, ils
réagissent préférentiellement avec les nucléophiles mous comme le site carboné de
l’énolate.
 La O-alkylation est une réaction dure, tandis que la C- alkylation est une réaction
molle.
 L’oxygène est plus dur que le carbone. Les réactions de type SN2 se déroulent
mieux quand le nucléophile et le groupe partant sont tous les deux soit durs soit
mous.

On remarque que dans le cas où X = I, le groupe partant est très mou, de ce fait l’iodure
d’éthyle réagira de préférence avec le site de carbone plus mou plutôt qu’avec l’oxygène
plus dur.
Exemple : Alkylation de la 2-méthylcyclohexanone par l’intermédiaire de l’énolate de lithium

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L’alkylation intramoléculaire des énolates conduit à la formation de produits cycliques.

La présence de deux groupements carbonyles électroattarcteurs rend les hydrogènes


portés par le carbone en α très acides. En présence d’une base, on forme l’anion énolate :

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Formes limites de résonance de l‘anion énolate de la dicétone

Alkylation de la dicétone

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Le malonate de diéthyle est utilisé pour la synthèse des acides carboxyliques. Le pKa des
hydrogènes est voisin de 13, sa base conjuguée est fortement stabilisée par résonance.

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Les réactions d’alkylation des composés capables de former des énolates ont été largement
étudiées pour les cétones. Cependant, d’autres familles de composés sont également
concernées comme les esters et les nitriles.
La réactivité des nitriles est similaire à celle des groupements carbonyles, mais réagissent
difficilement avec les nucléophiles car N est moins électronégatif que O. L’anion issu de la
déprotonation d’un nitrile réagit facilement avec les halogénures d’alkyle :

Les énolates peuvent s’additionner sur une énone pour conduire à une dicétone 1,5 :

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o Par action d’une amine sur une cétone

o Par action d’un dérivé silylé sur un aldéhyde : méthode plus douce

Les amines les plus communément utilisées pour la préparation des énamines sont :

La morpholine est la plus utilisée, c’est une amine encombrée et peu onéreuse.

Les énamines ont un comportement similaire aux énols mais sont plus nucléophiles.

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La métalloimine peut être préparée pour alkyler un aldéhyde

Le soufre se situe dans la classification des éléments juste en dessous de l’oxygène et


possède une réactivité souvent comparée à celle de l’oxygène. La fonction thiol possède
des propriétés acides et nucléophiles : Electronégativité S (2,58) ; O (3,44). Les thiols
sont plus acides (pKa 11) que les alcools (pKa 16). On peut préparer des produits S-
alkylés :

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Comme les alcools et les amines, les sulfures réagissent avec les dérivés halogénés pour
donner des sels de sulfonium

Les thiocyanates sont des réactifs nucléophiles, ils réagissent avec les dérivés halogénés

Les sulfoxydes peuvent être alkylés en présence des halogénures de méthyle pour conduire
à une S-alkylation, alors qu’avec les halogénures d'alkyle on a une O-alkylation.

Alkylation d’un carbanion en α du soufre

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De nombreuses réactions en chimie organique mettent en jeu un composé soluble dans un


solvant organique et peu soluble dans l’eau et un anion peu ou pas soluble dans les
solvants organiques. Ces réactions sont lentes par manque de contact entre les réactifs.
La catalyse par transfert de phase est une technique de synthèse organique qui est utilisée
lorsqu’on souhaite faire réagir deux réactifs solubles dans deux milieux non miscibles
(aqueux et organique par exemple). Elle permet d’augmenter la vitesse de réaction dans
les systèmes hétérogènes eau-solvant organique grâce à l’utilisation d’un agent médiateur
ou agent de transfert.

Supposons une réaction qui se déroule dans une phase organique et nécessite l’emploi
d’un réactif minéral non soluble en milieu organique. Pour le ramener dans la phase
organique, on utilise un agent de transfert de phase qui est généralement une amine
quaternaire (R4N+, X-) soluble à la fois en milieu aqueux grâce à son groupement polaire et
en milieu organique par la présence des chaînes aliphatiques. On utilise également des
éthers cycliques qui sont des molécules cages qui vont transférer l’agent réactif de la phase
aqueuse à la phase organique.

Ces réactions se déroulement à l’interface entre les deux phases (réactions inter faciales).
Le catalyseur permet de transférer l’anion que l’on veut faire réagir dans la phase organique
dans laquelle se trouve le substrat que l’on veut transformer.

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La catalyse par transfert de phase peut être appliquée dans la synthèse d’éther. La réaction
se déroule en milieu basique pour déprotoner l’alcool et former l’ion alcoolate. La soude
peut être utilisée comme base mais n’est pas soluble en milieu organique. On emploie un
agent de transfert de phase, l’ion tétrabutylammonium qui est une amine quaternaire soluble
à la fois en milieu aqueux et organique. Les ions ammonium quaternaires sont des
molécules amphiphiles qui comportent une partie apolaire et une partie polaire. Cette
structure leur permet d’être solubles en milieu aqueux sous forme ionique et de se trouver
dans la phase organique sous forme de paires d’ions faiblement liés.
Exemple :

L’hydroxyde de sodium est insoluble dans le solvant organique, il se trouve dans la phase
aqueuse, alors que les molécules organiques se trouvent dans la phase organique. Le
tétrabutylammonium possède une partie polaire (-NR3+) et une chaine hydrocarbonée
apolaire, il forme des paires d’ions Bu4N+RO- qui sont solubles dans la couche organique,
ce qui permet aux ions hydroxydes de passer dans la phase organique et serviront de
catalyseurs pour la réaction.
Cette technique présente de multiples avantages :
o Augmentation de la vitesse de réaction,
o Stéréospécificité,
o Catalyseurs moins coûteux
o Réactions conduites à température ambiante (gain d’énergie)

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Cette technique est utilisée en chimie de synthèse et appliquée à une grande variété de
réactions et de procédés industriels (chimie fine, industrie pharmaceutique). Il existe
différents types de catalyseurs de transfert de phase : sels d'ammonium quaternaires, des
éther-couronnes.

L’halogénure d’alkyle est soluble dans la phase organique, alors que le cyanure de
potassium est soluble dans la phase aqueuse.

Le chlorure de benzyltriéthylammonium agit comme catalyseur de transfert de phase pour


permettre à une petite quantité de soude de pénétrer dans la phase organique pour
déprotonner le nitrile.

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