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I - Génétique

¶ 17-001-A-10

Aspects génétiques des tumeurs


cérébrales primitives de l’adulte
A. Idbaih, K. Hoang-Xuan, D. Psimaras, M. Sanson, J.-Y. Delattre

Les tumeurs cérébrales primitives de l’adulte constituent un groupe de tumeurs solides très hétérogène sur
le plan clinique. Dans la majorité des cas, leur génétique est complexe avec de nombreux remaniements
chromosomiques. Les études génétiques menées ces dernières années, principalement dans les gliomes
diffus, ont permis de révéler, en partie, la signification clinique et biologique de ces altérations
moléculaires non aléatoires. En effet, la délétion combinée des bras chromosomiques 1p et 19q, reflet
d’une translocation déséquilibrée t(1 ; 19) (q10 ; p10), est associée au phénotype oligodendroglial, à un
meilleur pronostic et à une meilleure chimiosensibilité dans les tumeurs cérébrales primitives de l’adulte.
Au contraire, l’amplification du gène du récepteur au facteur de croissance épithélial (EGFR),
parfaitement exclusive de la t(1 ; 19) (q10 ; p10), est associée au phénotype astrocytaire, à un pronostic
sombre et à une activation de plusieurs voies de signalisation intracellulaires impliquées dans la
prolifération cellulaire et le processus tumoral. Ces biomarqueurs, entre autres, mis en évidence par la
biologie moléculaire permettent d’établir une classification histomoléculaire diagnostique et pronostique
des tumeurs cérébrales utilisable en pratique clinique, de rationaliser la prescription des traitements
antitumoraux conventionnels et de guider le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques
moléculaires ciblées.
© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Génétique ; Tumeur cérébrale primitive ; Biomarqueurs ;


Récepteur au facteur de croissance épithélial ; Gliome diffus

Plan • les tumeurs hématopoïétiques ;


• les tumeurs germinales ;
¶ Introduction 1 • les tumeurs de la région sellaire.
¶ Génétique des tumeurs neuroépithéliales 2 Ces cinq principaux types tumoraux sont eux-mêmes subdi-
Astrocytomes de grade I et tumeurs gliales diffuses 2 visés en plusieurs sous-types histologiques [1, 2] (Tableau 1).
Épendymomes 4 Sur le plan thérapeutique, la prise en charge médicale des
Tumeurs du parenchyme pinéal 5 patients atteints de tumeur cérébrale primitive est variable allant
Médulloblastomes 5 de la simple surveillance pour les tumeurs lentement évolutives
Tumeurs tératoïdes rhabdoïdes atypiques 5 (e.g. méningiome de grade I) à un traitement très agressif
¶ Génétique des tumeurs non neuroépithéliales 5 combinant chirurgie d’exérèse maximale, chimiothérapie
Méningiomes 5 (cytotoxique et/ou moléculaire ciblée) et/ou radiothérapie (e.g.
Lymphomes cérébraux primitifs du sujet immunocompétent 5 astrocytome de grade IV). Le pronostic est également très
¶ Génétique des tumeurs cérébrales survenant dans un contexte variable entre les cinq principaux sous-types mais également au
de prédisposition héréditaire au cancer 6 sein d’un même sous-type histologique.
¶ Conclusion 6 Actuellement les bases du diagnostic et du traitement des
tumeurs cérébrales reposent sur leurs caractéristiques histologi-
ques. Cependant, ces données sont parfois insuffisantes pour
apprécier a priori leur pronostic et leur réponse aux traitements
■ Introduction antitumoraux [3-7]. Certaines données moléculaires, notamment
génétiques, prédictives du comportement clinique des tumeurs
Les tumeurs primitives du système nerveux central (SNC) de
cérébrales, prennent une place grandissante dans les discussions
l’adulte, dont on dénombre environ 10 000 nouveaux cas par
diagnostique et thérapeutique en neuro-oncologie. Incontesta-
an en France, sont classées en plusieurs sous-types neuropatho-
blement, elles deviendront, dans un avenir proche, indispensa-
logiques principalement selon leur localisation, leur degré de
différenciation, leur phénotype et la possible origine embryon- bles dans la prise en charge médicale des patients atteints de
naire de la cellule dont elles dérivent. Ainsi l’Organisation tumeurs cérébrales.
mondiale de la santé (OMS) individualise cinq principaux types Les tumeurs cérébrales primitives de l’adulte sont des tumeurs
de tumeurs cérébrales primitives chez l’adulte : sporadiques à génétique complexe dans la très grande majorité
• les tumeurs neuroépithéliales ; des cas (95 %). Environ 5 % surviennent dans un contexte
• les tumeurs méningées ; familial ou dans un syndrome de prédisposition au cancer.

Neurologie 1
17-001-A-10 ¶ Aspects génétiques des tumeurs cérébrales primitives de l’adulte

Tableau 1. revanche, dans le tiers des cas restant, des gains de chromoso-
Classification neuropathologique simplifiée des tumeurs cérébrales mes entiers sont observés. Ces gains chromosomiques concer-
primitives du système nerveux central chez l’adulte [1, 2]. nent principalement les chromosomes 5 et 7 et sont surtout
Tumeurs neuroépithéliales observés chez les adultes et les adolescents âgés de plus de
15 ans [9] (Fig. 1A). Ce résultat suggère une oncogénétique
Tumeurs gliales
différente entre les astrocytomes de grade I pédiatriques et ceux
- tumeurs astrocytaires
de l’adulte.
- tumeurs oligodendrocytaires
- tumeurs oligoastrocytaires ou mixtes Astrocytomes de grade II
Tumeurs épendymocytaires
La mutation du gène TP53 localisé sur le chromosome 17 en
Tumeurs des plexus choroïdes
position p13.1 est l’altération génétique la plus caractéristique
Tumeurs embryonnaires
des astrocytomes de grade II [10] . Elle est observée dans la
Tumeurs neuronales et glioneuronales majorité des cas (environ 60 %). Le gène TP53 est un gène
Tumeurs de la région épiphysaire suppresseur de tumeur qui code la protéine p53 (« le gardien du
Tumeurs neuroépithéliales autres génome ») impliquée dans la régulation du cycle cellulaire. La
Tumeurs non neuroépithéliales trisomie du chromosome 7 est également récurrente, rapportée
dans plus de la moitié des astrocytomes de grade II [11-13]. La
Tumeurs méningées
signature génétique actuelle des astrocytomes de grade II est
Cancers hématopoïétiques
donc la combinatoire génétique trisomie 7 et mutation de TP53
- lymphomes malins du système nerveux central (Fig. 1B).
- cancers hématopoïétiques autres
Tumeurs germinales Astrocytomes de grade III
Tumeurs de la région sellaire
Les astrocytomes de grade III sont des tumeurs relativement
rares (Tableau 2) et peu caractérisées de manière exhaustive sur
le plan génétique [11, 12, 14]. Cependant le gain du bras chromo-
■ Génétique des tumeurs somique 7q, la perte des bras chromosomiques 9p, 4q, 10q et
11p et la mutation du gène TP53 sont les altérations génétiques
neuroépithéliales les plus fréquentes dans les cas rapportés. La fréquence de
l’amplification du gène codant le récepteur au facteur de
croissance épithélial (EGFR) est discutée dans les astrocytomes
Astrocytomes de grade I et tumeurs gliales grade III et se situe probablement entre 5 et 20 %. Dans les
diffuses astrocytomes de grade III, l’amplification du gène EGFR a un
mauvais pronostic [15-20]. Ainsi, la signature génomique des
Les tumeurs gliales diffuses, ou gliomes diffus, sont les
astrocytomes de grade III paraît hétérogène ; certaines tumeurs
tumeurs cérébrales primitives les plus fréquentes chez l’adulte,
sont proches des astrocytomes de grade II sur le plan génétique
représentant environ 50 % de l’ensemble des tumeurs primitives
alors que d’autres présentent les mêmes altérations que celles
du SNC chez l’adulte. Elles sont classées par l’OMS selon leur
observées dans les astrocytomes de grade IV.
phénotype (astrocytaire, oligodendrocytaire ou oligoastrocytaire/
mixte) et leur grade de malignité (grade II à IV) distinguant Astrocytomes de grade IV ou glioblastomes multiformes
ainsi sept principaux types de gliomes diffus. Leur nosologie,
leur épidémiologie et leur pronostic sont synthétisés dans le Les glioblastomes multiformes ou astrocytomes de grade IV
Tableau 2 [2, 8]. Les astrocytomes de grade I ne font pas partie sont les tumeurs gliales les plus fréquentes chez l’adulte
des gliomes diffus mais compte tenu de leur phénotype glial (Tableau 2) et les plus agressives avec une médiane de survie
astrocytaire, ils sont traités ici. globale inférieure à 24 mois [21, 22].
Au sein des glioblastomes, deux entités sont individualisées
Tumeurs astrocytaires sur le plan de l’histoire naturelle :
• les glioblastomes primitifs, primaires ou de novo d’une part ;
Astrocytomes de grade I • les glioblastomes secondaires d’autre part.
Les astrocytomes de grade I ont été peu étudiés sur le plan Les premiers, représentant 90 % de l’ensemble des glioblasto-
génétique ; néanmoins quelques données commencent à être mes, surviennent d’emblée, au cours de la seconde partie de la
rapportées. Dans environ deux tiers des cas, le génome des vie avec un âge médian de survenue aux alentours de 60 ans.
astrocytomes pilocytiques est parfaitement équilibré, dépourvu Les glioblastomes secondaires sont, quant à eux, plus rares. Ils
de toute anomalie génétique quantitative déséquilibrée. En représentent 10 % des glioblastomes et touchent plus volontiers

Tableau 2.
Classification neuropathologique simplifiée, épidémiologie et pronostic des gliomes diffus de l’adulte* [2, 8].

Phénotype Grade de malignité Nom Fréquence** au sein Pronostic et survie


des gliomes globale moyenne**
Astrocytome (A) Grade I A grade I ou pilocytique ~5% Très prolongée
Grade II A grade II ~5% ~ 7 ans
Grade III A grade III ~5% ~ 4 ans
Grade IV A grade IV ou glioblastome ~ 50 % ~ 1,5 ans
Oligoastrocytome ou gliome Grade II M grade II ~5% ~ 9 ans
mixte (M) Grade III M grade III ~ 10 % ~ 5 ans
Oligodendrogliome (O) Grade II O grade II ~ 10 % ~ 14 ans
Grade III O grade III ~ 10 % ~ 6 ans
*Les astrocytomes pilocytiques ne font pas partie des gliomes diffus mais compte tenu de leur phénotype astrocytaire, ils sont traités avec les astrocytomes diffus (grades II à IV).
** : chiffres approximatifs donnés à titre indicatif.

2 Neurologie
Aspects génétiques des tumeurs cérébrales primitives de l’adulte ¶ 17-001-A-10

3,0 3,0
2,7 2,7
2,4 2,4
2,1 2,1
1,8 1,8
1,5 1,5
1,2 1,2
0,9 0,9
0,6 0,6
0,3 0,3
0,0 0,0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 202122 X Y 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19202122 X Y

A B
3,1
3,0
2,8
2,7
2,5
2,4
2,2
2,1
1,9
1,8
1,6
1,5
1,3
1,2
1,0
0,9
0,7
0,6
0,4
0,3
0,1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19202122 X Y 0,0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 1819 202122 X Y

C D
3,0 3,0
2,7 2,7
2,4 2,4
2,1 2,1
1,8 1,8
1,5 1,5
1,2 1,2
0,9 0,9
0,6 0,6
0,3 0,3
0,0 0,0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 1819 202122 X Y 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 1819 202122 X Y

E F
2,8 2,8

2,5 2,5
2,2 2,2
1,9 1,9
1,6 1,6
1,3 1,3

1,0 1,0
0,7 0,7

0,4 0,4
0,1 0,1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 1819 202122 X Y 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 1819 202122 X Y

G H
Figure 1. Profils génomiques observés dans les astrocytomes pilocytiques et les gliomes diffus de l’adulte et obtenus par une hybridation génomique
comparative sur puce à acide désoxyribonucléique (ADN). L’axe des abscisses indique le génome du télomère du bras chromosomique 1p au télomère du bras
chromosomique Yq. L’axe des ordonnées représente le nombre de copie relatif d’un locus dans le génome tumoral par rapport au génome normal
parfaitement diploïde. Chaque point correspond à un locus. La technique utilisée dans les cas présentés analyse environ 3 500 loci permettant d’étudier
le génome tumoral avec une résolution de l’ordre de 1 mégabase. Le code couleur indique : en bleu, les loci normaux équilibrés ; en rouge, les loci gagnés ou
amplifiés et en vert les loci perdus ou délétés.
A. Profil génomique caractéristique d’un astrocytome de grade I, chez un patient adulte, avec les gains des chromosomes 5 et 7. Par ailleurs, ce cas présente
d’autres altérations chromosomiques moins récurrentes dans les astrocytomes de grade I de l’adulte (les gains des chromosomes 9, 12, 17 et 21).
B. Profil génomique caractéristique d’un astrocytome de grade II, chez un patient adulte, avec le gain (trisomie) du chromosome 7. De plus, ce cas présente
d’autres altérations chromosomiques moins récurrentes dans les astrocytomes de grade II de l’adulte (les gains partiels des chromosomes 3, 8, 16 et 17 ainsi
que la perte partielle du chromosome 10).
C. Profil génomique caractéristique d’un glioblastome de novo, avec une amplification du locus de l’EGFR, un gain du chromosome 7, une perte du bras
chromosomique 9p et du chromosome 10. Ce cas présente également une perte des chromosomes 13, 15, 18 et 21 ainsi qu’un gain du chromosome 20.
D. Profil génomique caractéristique d’un glioblastome secondaire, avec un gain du chromosome 7, une perte des chromosomes 9 et 10. Par ailleurs, ce cas
présente principalement un gain des chromosomes 17 et 19 et une perte des chromosomes 6, 14 et 22.
E. Profil génomique caractéristique d’un oligodendrogliome de grade II, avec une délétion combinée des bras chromosomiques 1p et 19q.
F. Profil génomique caractéristique d’un oligodendrogliome de grade III, avec une délétion des bras chromosomiques 1p, 19q, 9p, 10p et 10q. Ce cas présente
aussi une perte partielle du chromosome 15.
G. Profil génomique caractéristique d’un oligoastrocytome de grade II, avec une délétion des bras chromosomiques 1p, 19q et un gain du chromosome 7.
La signification des altérations additionnelles (perte des chromosomes 3 et 18, gain du chromosome 8) n’est pas élucidée.
H. Profil génomique caractéristique d’un oligoastrocytome de grade III, avec une délétion complète des bras chromosomiques 1p et 19q, une délétion partielle
des chromosomes 9p, 10p et 10q et un gain du chromosome 7. De nombreuses altérations génomiques additionnelles de signification indéterminée sont
également observées.

des sujets plus jeunes. Ils surviennent sur une lésion gliale à une mutation de la région génique codant le domaine
préexistante de plus bas grade de malignité (grade I à III) qui a extracellulaire du récepteur dans respectivement 40 %, 20 % et
dégénéré vers un astrocytome de grade IV. À ces deux entités 10 % des cas [23] . Ces altérations génétiques sont souvent
cliniques évolutives correspondent deux entités génétiques. associées entre elles. Les mutations du gène suppresseur de
En effet, les glioblastomes de novo présentent des altérations tumeur, PTEN (Phosphatase and TENsin homolog), localisé sur le
multiples du gène EGFR. Ces altérations correspondent à une chromosome 10, sont également plus fréquemment observées
amplification génique, à une délétion génique des exons 2 à dans les glioblastomes de novo, dans un tiers des cas. Les
7 codant un récepteur tronqué constitutionnellement actif et/ou altérations activatrices de l’EGFR (mutation, amplification,

Neurologie 3
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EGF EGFR

Membrane cellulaire
PTEN

PI3K
EGFR CDKN2A

AKT PTEN
Membrane nucléaire

TP53
Cytoplasme
Facteurs de transcription

ADN

Prolifération
Angiogenèse
Migration
Survie Figure 3. Synthèse des altérations les plus fréquemment observées
Figure 2. Les altérations moléculaires activatrices (mutation, amplifica- dans les gliomes diffus de l’adulte. Les encadrés vert et rouge indiquent
tion et/ou délétion) du récepteur au facteur de croissance épithélial respectivement les régions chromosomiques perdues et gagnées de ma-
(EGFR) entraînent l’activation de la voie de signalisation intracellulaire nière récurrente dans les gliomes diffus de l’adulte. Les points à droite des
PI3K/AKT (schéma simplifié). EGF : epidermal growth factor ; EGFR : epider- chromosomes indiquent les gènes altérés de manière récurrente dans les
mal growth factor receptor ; PTEN : phosphatase and tensin homolog ; PI3K : gliomes diffus de l’adulte et leur position génomique. EGFR : epidermal
phospho-inositide-3 kinase ; AKT : v-akt murine thymoma viral oncogene growth factor receptor ; CDKN2A : cyclin-dependent kinase inhibitor-2A ;
homolog 1 ; ADN : acide désoxyribonucléique. PTEN : phosphatase and tensin homolog ; TP53 : tumor protein 53.

délétion) entraînent principalement l’activation de la voie de


signalisation intracellulaire d’aval phosphatidylinositol ce biomarqueur génétique est associé à un meilleur pronostic en
3’-kinase/Akt (entre autres voies de signalisation). Les acteurs de termes de survie et à une meilleure réponse à la chimiothérapie
cette voie de signalisation induisent, via des complexes protéi- cytotoxique des tumeurs oligodendrogliales [32-34]. Ce biomar-
ques de transcription, l’expression de gènes impliqués dans le queur génétique est dorénavant pris en compte dans l’élabora-
processus tumoral en favorisant la prolifération cellulaire, tion des essais cliniques mais également en pratique par certains
l’angiogenèse tumorale, la migration cellulaire et la survie cliniciens pour guider la prise en charge médicale des patients
cellulaire notamment. L’activation de la voie de signalisation atteints d’oligodendrogliome.
phosphatidylinositol 3’-kinase/Akt/mTOR est amplifiée par les La codélétion des bras chromosomiques 1p et 19q est carac-
mutations inactivatrices de la protéine PTEN. En effet, la téristique à la fois des oligodendrogliomes de grade II et de
protéine PTEN est un frein physiologique de la voie phosphati- grade III (Fig. 1E, F). Les oligodendrogliomes de grade III
dylinositol 3’-kinase/Akt/mTOR (Fig. 2). présentent plus fréquemment la perte du bras chromosomique
Les glioblastomes secondaires sont caractérisés par une 9p visant le gène CDKN2A et la perte du chromosome 10 [35].
fréquence relativement élevée de mutations du gène TP53 (60 %
des cas) et par la rareté des altérations des gènes EGFR et PTEN Oligoastrocytomes ou gliomes mixtes
plus spécifiques des glioblastomes de novo. À côté de ces
Les oligoastrocytomes sont des tumeurs mixtes sur le plan
altérations génétiques discriminantes, les glioblastomes de novo
et secondaires présentent de nombreuses similitudes génétiques. neuropathologique avec des cellules tumorales oligodendrocy-
En effet, la perte du chromosome 10, la perte du bras chromo- taires et astrocytaires. Sur le plan moléculaire, ces tumeurs n’ont
somique 9p visant principalement le gène CDKN2A et la pas de signature génétique clairement établie. Trois populations
trisomie du chromosome 7 sont observées dans la majorité des génétiques semblent émerger :
cas de glioblastomes, qu’ils soient de novo ou secondaires [15, 24] • les oligoastrocytomes présentant les altérations génétiques
(Fig. 1C, D). observées dans les oligodendrogliomes (i.e. la codélétion des
bras chromosomiques 1p et 19q) ;
Oligodendrogliomes • les oligoastrocytomes présentant les altérations observées
dans les astrocytomes (i.e. la mutation du gène TP53 et la
Les tumeurs astrocytaires comptent quatre grades de mali- trisomie du chromosome 7) ;
gnité. Les oligodendrogliomes, en revanche, sont divisés en • les oligoastrocytomes véritablement mixtes sur le plan
deux grades de malignité. génétique (i.e. la trisomie du chromosome 7, la mutation du
La signature génétique de ces tumeurs est la perte combinée gène TP53 et la codélétion des bras chromosomiques 1p et
des bras chromosomiques 1p et 19q, dans leur intégralité, avec
19q) (Fig. 1G, H).
des points de cassures chromosomiques au niveau des centro-
mères des chromosomes 1 et 19. Cette codélétion 1p et 19q Voies de progression génétique des gliomes diffus
correspond en réalité à une translocation t(1 ; 19) (q10 ; p10) et
n’est jamais associée à une amplification génique [12, 25-31]. Elle Les corrélations des données histologiques et cliniques avec
est observée dans environ 40 à 60 % des oligodendrogliomes. les données génétiques les plus pertinentes (Fig. 3) ont permis
L’hypothétique gène de fusion résultant de cette translocation de proposer un schéma de progression des gliomes diffus
chromosomique n’est pas encore identifié. Sur le plan clinique, (Fig. 4).

4 Neurologie
Aspects génétiques des tumeurs cérébrales primitives de l’adulte ¶ 17-001-A-10

A B C D

Mutation TP53 Codélétion 1p/19q Codélétion 1p/19q


Trisomie 7 Trisomie 7

OAII OII
AII
Délétion 9p Délétion 9p
Délétion homozygote Délétion homozygote
Délétion 9p
CDKN2A CDKN2A
Délétion homozygote
Monosomie 10 Monosomie 10
CDKN2A

AIII OAIII OIII

Délétion homozygote CDKN2A


Monosomie 10 Monosomie 10
Mutation PTEN Mutation PTEN
Trisomie 7
Amplification, délétion, mutation EGFR

GBM de novo GBM secondaire

Figure 4. Voies de progression génétique théoriques des gliomes diffus. Branche A : les astrocytomes de grade II présentent classiquement une trisomie du
chromosome 7 associée à une mutation du gène TP53. La perte du bras chromosomique 9p visant le gène suppresseur de tumeur CDKN2A fait passer
les astrocytomes du grade II au grade III. Enfin, le passage au grade IV (glioblastome secondaire) s’accompagne de la perte du chromosome 10 et de la mutation
du gène PTEN. Branche B : les glioblastomes de novo apparaissent d’emblée avec des altérations génomiques multiples acquises simultanément. Branche C :
oligoastrocytomes de grade II caractérisés par la délétion combinée des bras chromosomiques 1p et 19q associée à un gain du chromosome
7. Le passage au grade III s’accompagne d’une perte du chromosome 9p visant CDKN2A et/ou une monosomie du chromosome 10. Branche D :
oligoastrocytomes de grade II caractérisés par la délétion combinée des bras chromosomiques 1p et 19q. Le passage au grade III s’accompagne d’une perte
du chromosome 9p visant CDKN2A et/ou une monosomie du chromosome 10. EGFR : epidermal growth factor receptor ; CDKN2A : cyclin-dependent kinase
inhibitor-2A ; PTEN : phosphatase and tensin homolog ; TP53 : tumor protein 53 ; AII : astrocytome de grade II ; AIII : astrocytome de grade III ;
GBM : glioblastome multiforme ; OAII : oligoastrocytome de grade II ; OAIII : oligoastrocytome de grade III ; OII : oligodendrogliome de grade II ;
OIII : oligodendrogliome de grade III.

Épendymomes à la localisation intracrânienne et au grade de malignité III,


serait un facteur génétique pronostique défavorable [44].
Les épendymomes, développés à partir des cellules épendy-
maires du système ventriculaire cérébral et du canal épendy-
maire, touchent préférentiellement l’enfant et l’adulte jeune. Ils
Tumeurs du parenchyme pinéal
sont classés par l’OMS en trois grands groupes : Les tumeurs de la région épiphysaire sont subdivisées en
• les épendymomes myxopapillaires et les subépendymomes quatre principales catégories :
(grade I) ; • les pinéalocytomes (grade I) ;
• les épendymomes (grade II) ; • les tumeurs du parenchyme pinéal de différenciation inter-
• les épendymomes anaplasiques (grade III). médiaire (grades II et III) ;
Les épendymomes de grade I ont été peu étudiés sur le plan • les pinéaloblastomes (grade IV) ;
génétique et aucune signature moléculaire n’est clairement • les tumeurs papillaires de la région pinéale de description
reconnue. La génétique des épendymomes de grade II est, quant plus récente et de grade encore indéterminé [45].
à elle, très liée à leur localisation tumorale. En effet, la perte du Les tumeurs pinéales sont majoritairement observées chez les
chromosome 22, le gain du chromosome 7 et la mutation du jeunes adultes et leur pronostic est corrélé au grade de
gène NF2 sont plus fréquemment observés dans les tumeurs malignité.
médullaires. En revanche, le gain du bras chromosomique 1q, Actuellement, peu de données moléculaires sont disponibles
la perte des bras chromosomiques 6q, 9p et 9q, la délétion concernant ces tumeurs rares constituant moins de 5 % de
homozygote de CDKN2A et l’amplification du gène MDM2 sont l’ensemble des tumeurs primitives du SNC chez l’adulte. Les
plus fréquemment observés dans les épendymomes de grade II tumeurs de bas grade (I et II) sont peu altérées sur le plan
intracrâniens [36-41]. Les épendymomes de grade III sont carac- génétique par rapport aux tumeurs de plus haut grade de
térisés par le gain du bras chromosomique 1q ainsi que la perte malignité [46, 47]. Dans les tumeurs de grade III, les chromoso-
des bras chromosomiques 9p, 9q, 10q et 13 [36, 38, 42]. Au sein mes 4, 12 et 22 sont les plus fréquemment déséquilibrés [48]. Les
des épendymomes, une entité histogénétique particulière a été pinéaloblastomes, quant à eux, sont caractérisés par des pertes
récemment décrite. Il s’agit des épendymomes à trisomie 19 qui des chromosomes 20 et 22, des réarrangements chromosomi-
sont préférentiellement : ques impliquant le chromosome 1, de rares mutations du gène
• de grade III de malignité ; INI1 (Integrase Interactor 1) et des amplifications géniques de
• intracrâniens et supratentoriels ; haut niveau [48-51] . Une seule étude a exploré les tumeurs
• observés chez le jeune adulte [43]. papillaires de la région pinéale et a montré que les chromoso-
Dans le cadre de la prise en charge médicale des patients mes 4 et 10 étaient les chromosomes le plus souvent anormaux
présentant un épendymome, le gain du chromosome 1q, associé dans ces tumeurs [52].

Neurologie 5
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Médulloblastomes
Les médulloblastomes, classés au sein des tumeurs embryon-
naires, sont la première cause de tumeur cérébrale chez l’enfant. Monosomie 22q
Ils siègent préférentiellement au niveau du cervelet. Sur le plan Mutation NF2
génétique, l’isochromosome 17q (i.e perte du bras court du
chromosome 17 avec un point de cassure au niveau des bandes
17p11.2 et duplication du bras long du chromosome 17) est
MI
l’anomalie génomique la plus caractéristique des médulloblasto-
mes, rapportée dans environ 30 % à 40 % des cas [53]. L’hypo-
thétique gène visé par cette cassure chromosomique n’est pas
encore identifié. Monosomie 1p
Chez l’adulte, les médulloblastomes représentent moins de
1 % de l’ensemble des tumeurs cérébrales primitives. La rareté
de ce type tumoral chez l’adulte explique le peu d’études
génétiques spécifiquement consacrées aux médulloblastomes de
l’adulte. Quelques cas sont rapportés mais aucune altération
génétique ne semble véritablement récurrente [54, 55].
MII

Tumeurs tératoïdes rhabdoïdes atypiques Monosomie 10


Monosomie 9p
Les tumeurs tératoïdes rhabdoïdes atypiques sont des tumeurs
très indifférenciées et très agressives observées essentiellement
chez le très jeune enfant avant l’âge de 3 ans. Elles sont
exceptionnelles chez l’adulte [55-58] . Ces tumeurs ont une
signature génétique relativement spécifique : la monosomie du
chromosome 22 associée à une délétion ou une mutation du
second allèle du gène suppresseur de tumeur INI1 localisé sur le
chromosome 22 en position q11.2. INI1 est une protéine
intervenant dans le complexe de transcription SWI/SNF5 qui MIII
régule la transcription de nombreux gènes impliqués dans la
prolifération et la différenciation cellulaire [57-59]. Figure 5. Voies de progression génétique théorique simplifiée des
méningiomes. NF2 : neurofibromin isoform ; MI : méningiome de grade I ;
MII : méningiome de grade II ; MIII : méningiome de grade III.

■ Génétique des tumeurs


non neuroépithéliales
Lymphomes cérébraux primitifs du sujet
Méningiomes immunocompétent
Les méningiomes, dérivant des cellules arachnoïdiennes, Les lymphomes cérébraux primitifs du sujet immunocompé-
représentent environ 30 % des tumeurs cérébrales primitives de tent sont majoritairement des lymphomes B à grandes cellules
l’adulte. Ces tumeurs sont classées par l’OMS en 3 grades de de haut grade de malignité. Ils représentent 1 % de l’ensemble
malignité : des tumeurs primitives du SNC chez l’adulte et surviennent
• bénin (grade I) ; le plus souvent entre 50 et 70 ans. Leur traitement repose
• atypique (grade II) ; principalement sur la chimiothérapie cytotoxique et la radio-
• malin ou anaplasique (grade III). thérapie encéphalique. L’exérèse chirurgicale ne fait pas partie
Ils apparaissent généralement au cours de la seconde partie de de l’arsenal thérapeutique de ces tumeurs très infiltrantes. Ainsi,
la vie. Excepté pour les méningiomes de grade III, le pronostic peu de matériel biologique est en général disponible pour la
des méningiomes est globalement favorable après une résection réalisation d’études moléculaires complémentaires au diagnostic
chirurgicale complète. Cependant, malgré la chirurgie, le taux anatomopathologique.
de récidive est estimé à ~5 %, ~40 % et plus de 50 % dans Néanmoins, quelques études ont été rapportées. Plusieurs
respectivement les tumeurs de grade I, II et III [60]. altérations chromosomiques semblent récurrentes : le gain des
Les études génétiques ont permis de proposer un schéma de bras chromosomiques 18q, 1q, 9p, 11q 12p, 12q, 16p, 17q 20q
progression génomique associée à la progression des méningio- et 22q et la perte du bras chromosomique 6q. Cette dernière
mes, du grade I vers le grade III (Fig. 5). La perte de la région altération génétique semble la plus pertinente pour deux
chromosomique 22q12 et la mutation du gène NF2 sont les
raisons. Elle est plus associée aux lymphomes B du SNC contrai-
altérations génétiques les plus fréquemment observées dans près
rement aux autres déséquilibres génétiques également rapportés
de la moitié des méningiomes sporadiques de grade I [60-63].
dans les lymphomes B systémiques [70-73]. De plus, la perte du
Dans les méningiomes de grade II, l’altération additionnelle la
bras chromosomique 6q serait associée à un mauvais pronos-
plus souvent rapportée est la perte du chromosome 1p, là aussi
dans environ la moitié des cas [64]. Par rapport aux méningio- tic [74, 75]. Des translocations chromosomiques avec la création
mes de plus bas grade, les méningiomes de grade III sont plus d’un gène de fusion impliquant BCL6 ont été mises en évidence
altérés sur le plan génétique avec notamment des anomalies dans environ un tiers des cas [76, 77].
chromosomiques additionnelles (la perte du bras chromosomi- Les lymphomes de la zone marginale ou de type mucosa-
que 9p, la perte du chromosome 10, et des gains ou des associated lymphoid tissue (MALT) du SNC sont des lymphomes
amplifications de la région chromosomique 17q23) [65-67]. Des de type B de bas grade de malignité et de bon pronostic. Ils sont
altérations des gènes impliqués dans le contrôle du cycle exceptionnels et de prédominance féminine. La trisomie du
cellulaire (i.e. délétion homozygote ou une mutation de chromosome 3 a été observée dans 50 % des cas. Aucune
CDKN2A, p14ARF et CDKN2B) ont été rapportées dans les translocation impliquant le gène MALT1 n’a été mise en
méningiomes de grade III [68, 69]. évidence [78].

6 Neurologie
Aspects génétiques des tumeurs cérébrales primitives de l’adulte ¶ 17-001-A-10

■ Génétique des tumeurs Tableau 3.


Syndromes de prédisposition génétique aux cancers responsables de
cérébrales survenant tumeurs cérébrales primitives [79-84].

dans un contexte de prédisposition Syndrome de prédisposition aux tumeurs Gène(s) impliqué(s)

héréditaire au cancer Syndrome de Turcot B MSH2, MLH1, PMS2,


MSH6
Les tumeurs primitives du SNC survenant dans un contexte Syndrome de von Hippel-Lindau VHL
de syndrome de prédisposition héréditaire au cancer repré- Syndrome de Turcot A APC
sentent moins de 5 % de l’ensemble des tumeurs cérébrales Syndrome astrocytome-mélanome CDKN2A
primitives de l’adulte. Les principaux syndromes de prédispo- Syndrome de Gorlin-Goltz PTCH1
sition héréditaire aux cancers dans lesquels apparaissent des Sclérose tubéreuse de Bourneville TSC1, TSC2
tumeurs cérébrales ainsi que les gènes en cause sont listés Syndrome de Cowden PTEN
dans le Tableau 3 et la Figure 6 [79-84].
Syndrome de Li-Fraumeni TP53
Neurofibromatose de type 1, maladie NF1
■ Conclusion de von Recklinghausen
Syndrome de prédisposition aux tumeurs INI1
Les tumeurs cérébrales primitives de l’adulte constituent un rhabdoïdes
groupe tumoral hétérogène sur le plan clinique, radiologique et Neurofibromatose de type 2 NF2
neuropathologique. Les données histologiques, socle du dia- NF1 : neurofibromin isoform 1 ; NF2 : neurofibromin isoform 2 ; APC : adenomatosis
gnostic, conditionnent en grande partie la prise en charge polyposis coli ; MSH2 : mutS homolog 2 ; MLH1 : MutL protein homolog 1 ; PMS2 :
médicale des patients atteints de tumeur cérébrale. Cependant, postmeiotic segregation increased 2 isoform ; MSH6 : mutS homolog 6 ; TSC1 : tuberous
ces critères morphologiques apparaissent insuffisants dans sclerosis 1 protein isoform 1 ; TSC2 : tuberous sclerosis 2 protein isoform 1 ; TP53 : tumor
protein p53 ; PTEN : phosphatase and tensin homolog ; CDKN2A : cyclin dependent
certains cas pour prédire le pronostic et la réponse aux traite- kinase inhibitor 2A ; VHL : von Hippel-Lindau tumor suppressor ; PTCH1 : patched 1 ;
ments antitumoraux. Outre l’apport cognitif, la génétique a INI1 : integrase interactor 1.
permis de mettre en évidence des biomarqueurs moléculaires
pertinents, utilisables en pratique clinique, associés au diagnos-
tic, au pronostic et à la réponse aux traitements des tumeurs Les nouvelles techniques de biologie moléculaire (puces), qui
cérébrales. étudient à haut débit le génome, l’épigénome (modifications

MSH2
MSH6 VHL
MLH1

APC

PMS2
CDKN2A

PTCH1
PTEN
TSC1

TSC2
TP53
NF1

INI1
NF2

X Y
Figure 6. Gènes impliqués dans les syndromes de prédisposition aux cancers pouvant se compliquer de l’apparition de tumeurs cérébrales. MSH2 : mutS
homolog 2 ; APC : adenomatosis polyposis coli ; PMS2 : postmeiotic segregation increased 2 isoform ; CDKN2A : cyclin dependent kinase inhibitor 2A ; PTCH1 :
patched 1 ; TSC1 : tuberous sclerosis 1 protein isoform 1 ; PTEN : phosphatase and tensin homolog ; TSC1 : tuberous sclerosis 2 protein isoform 1 ; TP53 : tumor
protein p53 ; NF1 : neurofibromin isoform 1 ; INI1 : integrase interactor 1.

Neurologie 7
17-001-A-10 ¶ Aspects génétiques des tumeurs cérébrales primitives de l’adulte

épigénétiques), le transcriptome (acides ribonucléiques [ARN] [8] Louis DN, Holland EC, Cairncross JG. Glioma classification: a
messagers), les protéines (protéome) et leurs interactions au molecular reappraisal. Am J Pathol 2001;159:779-86.
niveau cellulaire et tissulaire (interactome) permettront de [9] Jones DT, Ichimura K, Liu L, Pearson DM, Plant K, Collins VP.
raffiner la classification histomoléculaire des tumeurs cérébrales Genomic analysis of pilocytic astrocytomas at 0.97 Mb resolution
et de mieux comprendre leur biologie en vue d’améliorer les shows an increasing tendency toward chromosomal copy number
stratégies thérapeutiques. change with age. J Neuropathol Exp Neurol 2006;65:1049-58.
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• Les gliomes diffus sont les tumeurs cérébrales primitives [12] Idbaih A, Marie Y, Lucchesi C, Pierron G, Manié E, Raynal V, et al.
les plus fréquentes chez l’adulte BAC array CGH distinguishes mutually exclusive alterations that
• La codélétion des bras chromosomiques 1p et 19q, define clinicogenetic subtypes of gliomas. Int J Cancer 2008;122:
témoignant d’une translocation déséquilibrée t(1 ; 19) 1778-86.
[13] Hirose Y,Aldape KD, Chang S, Lamborn K, Berger MS, Feuerstein BG.
(p10 ; q10), est associée, dans les gliomes diffus, au
Grade II astrocytomas are subgrouped by chromosome aberrations.
phénotype oligodendroglial, à un pronostic favorable et à
Cancer Genet Cytogenet 2003;142:1-7.
une meilleure sensibilité à la chimiothérapie antitumorale [14] Bredel M, Bredel C, Juric D, Harsh GR, Vogel H, Recht LD, et al.
• L’amplification du gène du récepteur au facteur de High-resolution genome-wide mapping of genetic alterations in human
croissance épithélial localisé sur le chromosome 7 est glial brain tumors. Cancer Res 2005;65:4088-96.
associée au phénotype astrocytaire, au haut grade de [15] Ohgaki H, Dessen P, Jourde B, Horstmann S, Nishikawa T, Di Patre PL,
malignité, à un mauvais pronostic et est parfaitement et al. Genetic pathways to glioblastoma: a population-based study.
exclusive de la t(1 ; 19) (p10 ; q10) Cancer Res 2004;64:6892-9.
• Près des deux tiers des gliomes diffus ont une signature [16] von Deimling A, Bender B, Jahnke R, Waha A, Kraus J, Albrecht S,
génétique spécifique et al. Loci associated with malignant progression in astrocytomas: a
• Les biomarqueurs génétiques, complémentaires au candidate on chromosome 19q. Cancer Res 1994;54:1397-401.
diagnostic neuropathologique, ont un intérêt clinique [17] Kunwar S, Mohapatra G, Bollen A, Lamborn KR, Prados M,
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Remerciements : Les profils génomiques (Fig. 1) ont été obtenus par la
Amplification of the epidermal growth factor receptor in astrocytic
technique d’hybridation génomique comparative sur puce à ADN. Cette
tumours by chromogenic in situ hybridization: association with
technologie a été financée dans le cadre du programme « Carte d’identité des
clinicopathological features and patient survival. Neuropathol Appl
tumeurs » (CIT) de la Ligue nationale contre le cancer.
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A. Idbaih (ahmed.idbaih@gmail.com).
K. Hoang-Xuan.
Service de neurologie Mazarin, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651, Paris cedex 13, France.
Inserm, unité 711, Paris, France.
UPMC Université Paris 06, Laboratoire biologie des interactions neurones-glie, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651,
Paris cedex 13, France.
D. Psimaras.
Service de neurologie Mazarin, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651, Paris cedex 13, France.
M. Sanson.
J.-Y. Delattre.
Service de neurologie Mazarin, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651, Paris cedex 13, France.
Inserm, unité 711, Paris, France.
UPMC Université Paris 06, Laboratoire biologie des interactions neurones-glie, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651,
Paris cedex 13, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Idbaih A., Hoang-Xuan K., Psimaras D., Sanson M., Delattre J.-Y. Aspects génétiques des tumeurs
cérébrales primitives de l’adulte. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologie, 17-001-A-10, 2009.

Disponibles sur www.em-consulte.com


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10 Neurologie
¶ 17-001-A-30

Aspects génétiques des épilepsies


I. Gourfinkel-An

Des progrès considérables ont été réalisés ces quinze dernières années dans le domaine de la génétique
des épilepsies, tant dans les formes idiopathiques que symptomatiques. Il faut reconnaître qu’il n’y a pas
encore de retombées de ces découvertes au plan thérapeutique. Pourtant, l’identification des gènes
impliqués dans les formes familiales permet d’améliorer notre compréhension des mécanismes
physiopathologiques de ces maladies et d’élaborer des modèles expérimentaux. Elle rend par ailleurs
possible un diagnostic moléculaire direct, qui n’est pas sans soulever des problèmes éthiques et se heurte,
dans bon nombre de cas, au problème des corrélations entre phénotype et génotype. Cet article passe en
revue les connaissances actuelles sur les bases génétiques des épilepsies. En sont exclues les pathologies
d’origine génétique dans lesquelles l’épilepsie n’est pas le symptôme essentiel.
© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Épilepsies familiales ; Formes mendéliennes ; Épilepsies idiopathiques ;


Épilepsies symptomatiques ; Canaux ioniques ; Troubles de la migration neuronale

Plan les plus présents, les épilepsies monogéniques (dans lesquelles


un gène est causal) en sont le modèle, « l’environnement » a
¶ Introduction 1 probablement un impact expliquant que tous les porteurs d’une
mutation n’expriment pas la maladie (pénétrance incomplète),
¶ Épilepsies idiopathiques 2 ainsi que les variabilités phénotypiques (expressivité variable).
Épilepsies généralisées idiopathiques (EGI) 2
L’existence d’une composante génétique dans l’épilepsie est
Épilepsies partielles idiopathiques 3
connue depuis des années grâce aux études de concordance
¶ Contextes génétiques associant épilepsies et convulsions entre jumeaux et à l’analyse d’agrégations familiales. Ainsi,
fébriles 6 l’étude de concordance entre jumeaux réalisée pour différents
Concept de « generalized epilepsy with febrile seizures plus » types d’épilepsies (généralisées et partielles) montre que la
(GEFS+) 6 concordance chez les jumeaux monozygotes est supérieure à
Syndrome de Dravet (ou épilepsie myoclonique sévère celle des jumeaux dizygotes, confirmant la composante généti-
du nourrisson) 6 que [3]. Ceci est particulièrement net pour les épilepsies généra-
¶ Épilepsies myocloniques progressives (EMP) 7 lisées idiopathiques. Cependant, la concordance entre jumeaux
Maladie d’Unverricht-Lundborg 8 monozygotes est toujours inférieure à 100 %, suggérant l’inter-
Maladie de Lafora 8 vention de facteurs non génétiques. Par ailleurs, la concordance
¶ Épilepsies en rapport avec des anomalies du développement chez les jumeaux dizygotes est toujours plus faible que ce qu’on
cortical (anomalie de migration ou d’organisation corticale) attend en théorie dans une maladie monogénique (soit 50 % si
d’origine génétique 9 la transmission est dominante, 25 % si la transmission est
Hétérotopies nodulaires périventriculaires (HNP) 9 récessive). Ceci suggère l’intervention d’autres facteurs généti-
Lissencéphalies dont l’origine génétique est prouvée 9 ques ou de facteurs non génétiques, comme dans le cas précé-
Polymicrogyries d’origine génétique 11 dent. Ces études montrent également la concordance
¶ Anomalies chromosomiques et épilepsie 12 syndromique entre jumeaux monozygotes, suggérant que
certains syndromes épileptiques ont des bases génétiques
¶ Conclusion 12 spécifiques.
Les études d’agrégations familiales suggèrent également
l’implication de facteurs familiaux, probablement génétiques,
■ Introduction dans différentes formes d’épilepsies, généralisées et partielles [4].
Les épilepsies sont des affections fréquentes (prévalence En effet, le risque d’épilepsie chez les apparentés du premier
évaluée entre 0,5 % et 1 %) qui constituent un ensemble degré (enfants, fratrie et parents) de sujets épileptiques est
hétérogène au plan étiologique. La plupart sont des pathologies supérieur à celui de la population générale, mais reste inférieur
multifactorielles dont le déterminisme fait intervenir des à ce qu’on attend dans une maladie à transmission
facteurs environnementaux et génétiques, dont la part respec- monogénique.
tive dépend du groupe d’épilepsies considéré [1, 2]. Ainsi, dans Plusieurs hypothèses peuvent être émises concernant l’inter-
les formes d’épilepsies dues à des causes exogènes, acquises vention des gènes dans les phénotypes épileptiques :
(infection, toxique, traumatisme, etc.), les facteurs génétiques • existence de gènes spécifiques de chaque syndrome ;
peuvent intervenir en tant qu’élément prédisposant. Dans les • interaction entre des gènes communs à un groupe d’épilepsie
formes d’épilepsies dans lesquelles les facteurs génétiques sont (par exemple aux épilepsies généralisées idiopathiques) ou

Neurologie 1
17-001-A-30 ¶ Aspects génétiques des épilepsies

entre des gènes de prédisposition générale à l’épilepsie et de Tableaux 1-4 résument l’ensemble des données cliniques et
gènes modulateurs donnant ses particularités à chaque génétiques concernant ces formes d’épilepsies, dont seules
syndrome. certaines seront développées ici.
Le nombre de gènes intervenant dans le déterminisme
génétique des épilepsies est variable. Un gène unique dans les
formes monogéniques, ou plusieurs gènes (oligo- ou multigé-
Épilepsies généralisées idiopathiques (EGI)
nisme) en cas d’hérédité complexe, ce qui est le cas le plus (Tableau 1) [5]
fréquent pour les épilepsies. Dans ce dernier cas, le phénotype
résulte de l’effet conjoint de polymorphismes « à risque » de Les convulsions néonatales familiales bénignes
plusieurs gènes dits « de susceptibilité » (ces polymorphismes (CNFB) [6]
sont présents dans la population générale, mais ne peuvent
Il s’agit du premier syndrome épileptique idiopathique dans
isolément déterminer l’épilepsie chez un individu). Ces poly-
lequel une liaison génétique a été publiée [7]. Deux gènes ont à
morphismes de gènes différents se transmettent indépendam-
ce jour été identifiés : KCNQ2 en 20q [8], gène majoritairement
ment les uns des autres au sein d’une famille, ce qui peut
impliqué, et KCNQ3 en 8q [9]. Un troisième gène est suspecté.
expliquer l’aspect le plus fréquent des pedigrees avec épilepsies
Une famille non liée à KCNQ2 et KCNQ3, avec inversion
idiopathiques : les individus affectés sont dispersés et la
péricentrique du chromosome 5, a été décrite, offrant la
transmission ne parait pas clairement mendélienne. L’identifi-
possibilité de découvrir un nouveau gène dans cette région [10].
cation de ces gènes de susceptibilité est particulièrement difficile
Les canaux potassiques codés par ces deux gènes ont de grandes
et nécessite l’étude de populations très étendues et la mise en
homologies de séquences et sont tous deux exprimés de façon
œuvre d’études particulières, dites « non paramétriques » (études
prépondérante dans le cerveau. Ils sont également très homolo-
de paires de germains, de trios, ou études cas-témoins). Les
gues à KCNQ1, exprimé préférentiellement dans le cœur et
difficultés rencontrées dans l’étude génétique de ces épilepsies
l’oreille, et impliqué dans une forme de syndrome du QT long
rend probablement compte des résultats contradictoires publiés.
isolé ou associé à une surdité [11, 12]. Les canaux codés par
Les formes monogéniques d’épilepsie sont les plus rares, mais KCNQ2 et KCNQ3 sont fonctionnellement liés, ce qui explique
ce sont celles pour lesquelles les connaissances ont le plus pourquoi leurs mutations donnent lieu au même tableau
avancé. Elles sont théoriquement plus faciles à étudier généti- clinique. Ils interviennent dans la repolarisation de la mem-
quement que celles à hérédité complexe, mais le problème brane neuronale après une dépolarisation [13]. Les mutations
majeur est de disposer de familles suffisamment grandes pour (plus de 60 sont décrites) ou les remaniements chromosomiques
identifier de nouveaux gènes. Ce sont celles qui vont être (délétions ou duplications dans KCNQ2) décrits entraînent une
développées ici. perte de fonction du canal [14, 15] . L’âge-dépendance de ce
syndrome pourrait être expliquée par les variations d’expression
des canaux potassium au cours de la vie [16].
■ Épilepsies idiopathiques
Ce sont les épilepsies les plus fréquentes. Elles sont caractéri- EGI de l’enfant et de l’adolescent
sées par l’absence de déficit neurologique ou intellectuel, par la L’épilepsie-absence de l’enfant et de l’adolescent, l’épilepsie
normalité de l’imagerie cérébrale et leur âge-dépendance. La myoclonique juvénile et l’épilepsie avec crises grand mal du
plupart ont une hérédité complexe. Les formes à hérédité réveil sont classées comme des entités séparées dans le groupe
mendélienne sont rares. Parmi ses dernières, l’identification de des EGI au sein de la classification internationale des épilepsies
gènes codant pour des sous-unités de canaux ioniques voltage- et syndromes épileptiques. Cependant, ces affections ont de
dépendants ou dépendant d’un ligand (récepteurs-canaux) a nombreuses similitudes cliniques et électriques, ainsi que des
permis de confirmer dans la pathologie humaine des mécanis- points communs dans les réponses thérapeutiques. D’autre part,
mes physiopathologiques de l’épilepsie suspectés depuis des elles sont fréquemment associées au sein d’une même famille.
années (déséquilibre de la balance des influences inhibitrices et L’ensemble de ces caractéristiques suggère qu’elles représentent
excitatrices sur les neurones), et a fait entrer celles-ci dans le un continuum d’un même contexte épileptique. Il est commu-
groupe des canalopathies (Fig. 1). Bon nombre de ces canaux nément admis qu’il s’agit d’épilepsies multigéniques. Les formes
ioniques sont des cibles de molécules antiépileptiques. Les monogéniques décrites ici sont rares.

Récepteur Canal potassique Canal sodique Récepteur Canal chlore Canal


nicotinique à voltage- voltage- GABAA voltage- calcique
l'acétylcholine dépendant dépendant dépendant de type P/Q

Na+ Na+ Cl- Cl- Ca2+


Ca2+

β2 α2 β1 α α1 A
α2 γ2
α4 1 et 2

K+
Épilepsie CNFB GEFS+ GEFS+ EGI AD EA avec
frontale Syndrome EMJ AD ataxie
nocturne AD de Dravet épisodique
CBFNI
Figure 1. Canaux ioniques neuronaux voltage-dépendants et dépendants de ligands impliqués dans l’épilepsie. AD : autosomique dominant ; CNFB :
convulsions néonatales familiales bénignes ; CBFNI : convulsions bénignes familiales néonatales-infantiles ; EMJ : épilepsie myoclonique juvénile ; EGI :
épilepsie généralisée idiopathique ; EA : épilepsie absence ; GEFSF+ : generalized epilepsy with febrile seizures plus.

2 Neurologie
Aspects génétiques des épilepsies ¶ 17-001-A-30

Tableau 1.
Caractéristiques cliniques et génétiques des formes familiales d’épilepsies généralisées idiopathiques.
Pathologies familiales Mode Gènes et loci Principales caractéristiques Évolution et pronostic
de transmission cliniques et paracliniques
Convulsions néonatales AD Gènes de canaux potassiques Crises cloniques uni- ou bilatérales, Évolution généralement
familiales bénignes voltage-dépendants : souvent à bascule, crises apnéiques favorable, mais risque de 15 %
e
Le plus souvent KCNQ2 (20q13) ou éventuellement toniques au 2 de développer une épilepsie
ou 3e jour de vie d’un nouveau-né ultérieure (surtout une EGI)
Rarement KCNQ3 (8q24)
normal Un retard de développement
Autre locus suspecté sur le
Rarement, aspect « thêta pointu psychomoteur est rapporté
chromosome 5
alternant » sur l’EEG intercritique : dans certaines familles
non spécifique mais évocateur dans le
contexte
EGI hétérogènes AD Gène CLCN2 (3q36) du canal Tableaux électrocliniques classiques
chlore voltage-dépendant ClC2 des EGI
EMJ familiales pures AD Gène GABRA1 (5q34) de la Tableaux électrocliniques classiques
sous-unité alpha-1 du récepteur des EGI
GABAA
Gène EFHC1 (6p12) de la
myoclonine-1
Épilepsies-absences Rares cas sporadiques Gène CACNA1A (19p) de la Association à une ataxie épisodique et Diamox actif sur l’ataxie mais
ou familiaux sous-unité alpha-1 du canal un retard mental pas sur les absences
calcique de type P/Q
Épilepsie myoclonique AD 8q23 (gène NI) Myoclonies distales irrégulières Bonne réponse au clonazépam
bénigne de l’adulte ou 2p11 (gène NI) associées à un tremblement d’action et au valproate de sodium
tremblement myoclonique ressemblant à un tremblement Pas d’ataxie et le plus souvent
Autre locus suspecté
cortical familial avec essentiel, débutant chez l’adolescent pas de dégradation cognitive
épilepsie ou l’adulte
Début de crises généralisées
tonicocloniques à l’âge adulte
Photosensibilité fréquente
Dans de rares familles : individus avec
crises partielles et retard mental
Les individus atteints dans une même
famille peuvent avoir le tremblement
ou l’épilepsie ou les deux types
de manifestations
IRM cérébrale normale
EEG : électroencéphalogramme ; EGI : épilepsies généralisées idiopathiques ; EMJ : épilepsie myoclonique juvénile ; AD : autosomique dominant ; NI : non identifié ; IRM :
imagerie par résonance magnétique.

Forme familiale hétérogène d’épilepsies généralisées comme un seul et même trait transmis « en bloc », selon un
idiopathiques mode mendélien. Deux gènes sont à ce jour identifiés :
Une cartographie du génome portant sur 130 familles avec • Le gène GABRA1 (5q34), codant pour la sous-unité alpha-
EGI a permis d’identifier un locus en 3q36 [17]. Le gène CLCN2 1 du récepteur GABAA. En 2002, Cossette et al. ont décrit une
codant pour le canal chlore voltage-dépendant ClC2, largement grande famille de canadiens français avec EMJ à hérédité
exprimé dans le cerveau, était localisé dans l’intervalle candidat. autosomique dominante [22]. Le phénotype était homogène
L’implication de ce canal, qui a un rôle dans le maintien d’une pour les huit sujets atteints et répondait aux critères électro-
concentration basse en chlore intracellulaire, dans une forme cliniques des EMJ. La seule variabilité intrafamiliale était la
d’épilepsie familiale était une hypothèse très intéressante, présence ou non d’absences et d’une photosensibilité. La
puisque la concentration intraneuronale en chlore oriente les mutation présente dans cette famille touchait un segment de
réponses à l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), médiées par la sous-unité alpha-1 du récepteur GABAA participant à la
les récepteurs GABA-A (effet inhibiteur du GABA si la concen- formation du pore du canal chlore du récepteur. Des études
tration est basse, effet paradoxalement excitateur si elle est électrophysiologiques réalisées in vitro sur modèle cellulaire
élevée) [18]. Ultérieurement, trois mutations dans ce gène ont été ont montré que la mutation diminuait le courant évoqué
rapportées dans trois familles d’EGI « hétérogènes » (regroupant par le GABA, la réponse maximale et l’affinité de liaison au
divers types d’EGI), dont deux comportant une transmission ligand, mais pas la potentialisation du récepteur muté par les
autosomique dominante. Les conséquences sont fonctionnelles benzodiazépines. Ce gène semble peu impliqué dans les EMJ
sur le canal, menant à une probable hyperexcitabilité neuronale familiales, puisqu’il n’y a pas d’autres publications à ce jour.
par des mécanismes différents pour ces trois mutations (perte de • Le gène EFHC1 (6p12) codant pour la myoclonine-1 [23]. Des
fonction ou modification de la dépendance au voltage du pore mutations faux-sens, non-sens, des délétions et des mutations
du canal) [19]. Cependant, l’engouement initial est retombé. touchant le promoteur du gène ont été identifiées dans
L’étude ultérieure de grandes séries [20, 21] n’a pas permis de diverses cohortes d’EMJ familiales à transmission autosomique
retrouver d’autres familles liées à ce gène. Les rares publications dominante d’origines géographiques variées et également dans
ultérieures, contestées, rapportent probablement plutôt des quelques cas isolés (mutations de novo). Ce gène est impliqué
variants que des mutations dans CLCN2. L’implication de ce dans environ 9 % des familles d’EMJ et c’est dans les familles
gène, en tant que gène causal, est à présent controversée. d’origine hispanique qu’on retrouve le plus de mutations. La
myoclonine paraît impliquée dans les divisions cellulaires,
Formes familiales pures d’épilepsie myoclonique juvénile l’apoptose et l’homéostasie calcique postsynaptique.
(EMJ)
Ces formes familiales sont rares. L’EMJ associe différents types
de crises observées dans les EGI (crises généralisées tonicocloni-
Épilepsies partielles idiopathiques
ques, myoclonies et absences) et peut être considérée, soit Alors que l’importance des facteurs génétiques dans les
comme un ensemble complexe de traits oligogéniques, soit épilepsies généralisées idiopathiques est communément admise,

Neurologie 3
17-001-A-30 ¶ Aspects génétiques des épilepsies

Tableau 2.
Caractéristiques cliniques et génétiques de l’épilepsie frontale nocturne autosomique dominante et de l’épilepsie temporale latérale autosomique dominante.
Pathologies familiales Gènes et loci Âge de début Principales caractéristiques Évolution et pronostic
cliniques et paracliniques
Épilepsie frontale nocturne Gènes de sous-unités du Rr Très variable (de 1 an à CP brèves, en salves, survenant Amélioration, parfois même
autosomique dominante nicotinique neuronal à l’Ach : l’âge adulte) typiquement pendant le guérison à l’âge adulte
(pénétrance variable selon les CHRNA4 (20q13.2), CHRNB2 sommeil, avec prédominance Mais pharmacorésistance
mutations : 29 %-100 %) (chs1), CHRNA2 (8p12.3-q12.3) de signes moteurs : postures possible
Locus en 15q 24 (gène NI) dystoniques soudaines,
Certaines mutations sont
pédalages, déambulations
associées à un retard mental
(diagnostic différentiel avec le
ou à des troubles psychotiques
somnambulisme) ou simples
réveils
Vocalisation ou auras
non spécifiques possibles
Généralisations rares
EEG percritiques souvent
normaux ou non interprétables
IRM cérébrale normale
Épilepsie temporale latérale LGI1 (gène de l’épitempine) Adolescent ou adulte CPS et CPC Pharmacosensibilité habituelle
autosomique dominante (10q22-24) (rarement l’enfant) Aura comportant des mais récidive fréquente à l’arrêt
(pénétrance de 60 %-70 %) Autre locus recherché hallucinations ou des illusions du traitement AE
(seulement 30 %-50 % des auditives Rares cas
familles liées à LGI1) Composante réflexe fréquente de pharmacorésistance
(déclenchement par un bruit
ou la perception ou production
de parole)
Autres symptômes possibles :
aphasie, hallucinations
visuelles, signes impliquant la
face mésiale du lobe temporal.
Généralisations possibles
IRM cérébrale : parfois
anomalies structurelles du
cortex externe du lobe temporal
gauche
AD : autosomique dominant ; Rr : récepteur ; Ach : acétylcholine ; CP : crises partielles ; CPS : crises partielles simples ; CPC : crises partielles complexes ; AE : antiépileptiques ;
NI: non identifié ; EEG : électroencéphalogramme ; IRM : imagerie par résonance magnétique.

le concept d’épilepsies partielles non lésionnelles d’origine boucle thalamocorticale à l’origine d’une facilitation et d’une
génétique est nouveau. Plusieurs formes à transmission mendé- synchronisation des oscillations spontanées dans ce circuit [34].
lienne ont été décrites ces dix dernières années (Tableaux 2-4). La carbamazépine est généralement la molécule la plus
Il s’agit de formes rares d’épilepsies [24]. efficace, et souvent à des doses plus faibles, que dans les
épilepsies frontales non génétiques. Il a été démontré qu’elle
Épilepsie frontale nocturne autosomique bloque le récepteur nicotinique à l’acétylcholine [35]. La plupart
dominante (autosomal dominant nocturnal frontal des mutations augmentent la sensibilité du récepteur à cet effet
lobe epilepsy [ADNFLE]) [25] bloqueur, ce qui explique cette efficacité particulière. D’autre
Il existe une variabilité intrafamiliale importante pour l’âge de part, il a été montré que la nicotine (en patch ou cigarette) peut
début, l’expression des crises et le pronostic de l’épilepsie améliorer l’état de certains patients [36].
(Tableau 2). Des données d’imagerie fonctionnelle (tomographie Dans cette épilepsie, les crises surviennent surtout dans le
par émission de positons [PET] et tomodensitométrie par émis- sommeil lent. La crise débute par un éveil ou se greffe sur un
sion photonique [SPECT]) et d’enregistrement en stéréo- éveil. Il est intéressant de noter que la prévalence des parasom-
électroencéphalographie (SEEG) ont montré que la localisation du nies du sommeil lent profond est plus élevée dans les familles
foyer épileptique pouvait varier d’une famille à l’autre au sein du avec cette épilepsie que dans la population générale. Ceci
lobe frontal, voire être insulaire [26, 27]. On ne sait pas s’il existe soulève la question de bases génétiques ou d’un mécanisme
une variabilité intrafamiliale de la localisation du foyer. physiopathologique communs aux deux pathologies [37]. L’étude
Les mutations identifiées dans ce syndrome touchent les de la structure du sommeil dans cette épilepsie montre une
récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine neuronaux (Tableau 2). fragmentation anormale de celui-ci avec augmentation des
Il s’agit de récepteurs ionotropes hétéropentamériques qui sont microréveils, comme dans les parasomnies [38]. Ceci pourrait
presque exclusivement présynaptiques. Ils pourraient avoir un
être non pas la conséquence, mais un facteur favorisant l’émer-
rôle dans la régulation de la libération de neuromédiateurs,
gence de ces deux types de pathologies.
notamment du glutamate. Les mutations touchent différentes
sous-unités du récepteur [28-30]. Il y a peu de mutations publiées Une étude récente en PET scan, utilisant un traceur marquant
pour chacune d’entre elles, mais ces mutations peuvent être les récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine, a montré une
récurrentes, retrouvées dans différentes familles pourtant sans augmentation de la densité de ces récepteurs dans différentes
ancêtre commun [31]. D’exceptionnelles mutations sont rappor- régions du mésencéphale et du diencéphale adjacent et notam-
tées dans des cas isolés d’épilepsie frontale nocturne (mutations ment le noyau interpédonculaire et l’épithalamus des patients
de novo) [32] . Les études électrophysiologiques in vitro sur avec cette épilepsie familiale par rapport aux témoins [39]. Or, ces
modèles cellulaires exprimant des récepteurs mutés montrent que structures, reliées entre elles, interviendraient dans l’éveil par le
les mutations étudiées ont en commun qu’elles augmentent la biais de leur connections avec le système réticulaire activateur
sensibilité du récepteur à l’acétylcholine (gain de fonction) [33]. ascendant. Ces données pourraient constituer une piste permet-
Une hypothèse serait l’apparition, du fait des mutations, d’un tant d’expliquer la structuration particulière du sommeil dans
déséquilibre entre influences inhibitrices et excitatrices sur la cette pathologie.

4 Neurologie
Aspects génétiques des épilepsies ¶ 17-001-A-30

Tableau 3.
Caractéristiques cliniques et génétiques des formes familiales d’épilepsies partielles idiopathiques (autres que ADNFLE et ADLTE).
Pathologies familiales Gènes et loci Âge de début Principales caractéristiques Évolution et pronostic
(mode de transmission) cliniques et paracliniques
Épilepsie mésiotemporale familiale 4q13.2-q21.3 Adolescent Pas d’antécédent de CF Pharmacosensibilité habituelle
« bénigne » (AD) (gène NI) ou adulte CPS avec symptomatologie végétative
et psychique
CPC et généralisations rares
IRM cérébrale normale
Épilepsie mésiotemporale familiale Locus NI 3 premières CPS et CPC fréquentes Évolution le plus souvent favorable mais
avec SH (AD) décades Antécédents de CF moins fréquents que pharmacorésistance possible (moins
dans les épilepsies mésiotemporales fréquente que dans la forme sporadique)
sporadiques avec SH
Antécédents de CF et présence d’une SH
ségrégant de manière indépendante
dans ces familles
IRM cérébrale: normale ou SH (possible
chez des personnes asymptomatiques)
Épilepsie mésiotemporale familiale 12q22-q23.3 Enfant Association de CF et/ou d’une épilepsie Bon pronostic de l’épilepsie avec
avec CF et sans SH (AD) (gène NI) mésiotemporale chez les mêmes rémission possible
individus ou des individus différents
d’une même famille
IRM cérébrale normale
Épilepsie partielle familiale à foyer 2qter (gène NI) 3 premières Un seul foyer épileptique (frontal, Très variable (guérison à
variable 22q11-12, décades temporal, centropariétal ou occipital) pharmacorésistance)
(AD, pénétrance de 70 %) (gène NI) chez un individu donné, mais variabilité
intrafamiliale pour la localisation
du foyer et l’évolution
IRM cérébrale normale
Épilepsie rolandique familiale (AD) 15q14 (gène NI) Enfant Tableau électroclinique complet Évolution habituelle des ER : guérison
ou seulement trait EEG caractéristique des crises avant l’âge adulte
des ER
IRM cérébrale normale
Épilepsie rolandique avec dyspraxie orale Locus NI dans la Enfant Association d’une ER, d’une dyspraxie L’ER a une évolution habituelle alors que
et de la parole (une forme AD avec forme AD orale et de la parole et d’un déficit les troubles du langage sont persistants
anticipation et une forme liée à l’X) Gène SRPX2 intellectuel
(Xq22) IRM cérébrale : Le plus souvent normale
Polymicrogyrie périsylvienne bilatérale
chez un individu dans une famille
avec mutation dans SRPX2
Épilepsie rolandique avec dystonie induite 16p12-11.2 (NI) Enfant ER, dystonie (axiale ou hémicorporelle) Guérison à l’adolescence de l’ER
par l’exercice et crampe de l’écrivain (AR) (une famille survenant après une marche prolongée, et de la dystonie induite par l’exercice
décrite) et crampe de l’écrivain mais persistance de la crampe de
IRM cérébrale normale l’écrivain qui est améliorée par l’alcool

ADNFLE : épilepsie frontale nocturne autosomique dominante ; ADLTE : épilepsie temporale latérale autosomique dominante ; AD : autosomique dominant ;
AR : autosomique récessif ; CPS : crises partielles simples ; CPC : crises partielles complexes ; CF : convulsions fébriles ; SH : sclérose hippocampique ; ER : épilepsie rolandique ;
NI: non identifié.

Tableau 4.
Caractéristiques cliniques et génétiques des formes familiales d’épilepsies partielles idiopathiques du nourrisson.
Pathologies familiales Gènes et loci Âge de début Principales caractéristiques Évolution et pronostic
(mode de transmission) cliniques et paracliniques
Convulsions infantiles 19q12-q13.1 (gène NI) Entre 4 mois Survenue chez un enfant normal d’une salve de CP Évolution spontanément
familiales bénignes (AD) 2q24 (gène NI) et 7 mois ± secondairement généralisées sur quelques jours favorable, pronostic excellent
16p12-q12 (gène NI) EEG ictal montrant un début pariéto-occipital sans complications
ou temporal des crises neurologiques ultérieures
Imagerie cérébrale normale
Syndrome convulsions 16p12-q12 (comme dans Entre 3 mois et Survenue chez les mêmes individus Parfois épilepsie ultérieure
infantiles et choréoathétose la forme pure) (gène NI) 1 an ou des individus différents de la même famille dans certaines familles
paroxystique (AD) de convulsions infantiles bénignes et plus La choréoathétose
tardivement dans l’enfance, d’une dystonie paroxystique tend à disparaître
paroxystique survenant au repos ou induite à l’âge adulte
par l’exercice ou le stress
Imagerie cérébrale normale
Convulsions bénignes familiales SCN2A (2q24) Entre 2 jours CP parfois longues et apnéiques ± secondairement Évolution favorable avec arrêt
néonatales-infantiles (AD) (gène de la sous-unité de vie et 7 mois généralisées des crises après l’âge de 1 an
alpha-2 du canal Fréquence des crises très variable selon les enfants
sodique voltage- (parfois pluriquotidiennes)
dépendant) EEG : décharges pariéto-occipitale ou centrale
IRM normale
AD : autosomique dominant ; CP : crises partielles ; NI: non identifié ; EEG : électroencéphalogramme.

Neurologie 5
17-001-A-30 ¶ Aspects génétiques des épilepsies

Épilepsie temporale latérale autosomique des convulsions fébriles (CF) et/ou étant atteints d’épilepsie,
dominante (autosomal dominant lateral temporal ainsi que par l’existence d’une extraordinaire variabilité phéno-
epilepsy [ADLTE]) typique intrafamiliale [50]. En effet, certains membres avaient eu
des CF « classiques », d’autres des CF dites « plus », faisant toute
La description initiale fait référence à une épilepsie familiale, la particularité de ce contexte familial. Il s’agit de CF caractéri-
caractérisée par la présence chez divers membres d’une famille sées par leur persistance au-delà de l’âge de 6 ans et par leur
d’une aura auditive survenant isolément ou précédant des crises intrication précoce à des crises généralisées tonicocloniques
partielles complexes ou des généralisations secondaires [40]. Elle afébriles. Certains individus avaient des manifestations épilep-
fut de ce fait initialement décrite comme l’« épilepsie partielle tiques généralisées survenant sans contexte fébrile (crises
autosomique dominante avec signes auditifs ». Une autre généralisées tonicocloniques, absences, myoclonies, crises
caractéristique (inconstante) est le déclenchement des crises par atoniques), pouvant s’associer de manière variable et survenant
certains stimuli auditifs ou la production ou la perception du
sans ou avec intervalle libre par rapport à la période des CF. Le
langage [41, 42]. Cependant, il existe une hétérogénéité intra- et
tableau électroclinique de ces individus était plus ou moins
interfamiliale. En effet, l’aura auditive est inconstante chez les
typique d’épilepsies généralisées idiopathiques ou dans de rares
membres atteints d’une même famille. D’autres symptômes
cas, de celui d’un syndrome de Doose (épilepsie myoclono-
critiques orientant également vers le néocortex temporal,
astatique). Pour certains ayant une épilepsie, on ne retrouvait
comme une aphasie ou des symptômes prenant naissance à la
pas d’antécédents de CF. Ce contexte familial fut appelé
face mésiale du lobe temporal (déjà vu, sensation épigastrique,
« GEFS+ ». Depuis, d’autres familles ont été rapportées. L’évolu-
etc.), voire une origine extratemporale, comme une aura
tion et la pharmacosensibilité de l’épilepsie sont très variables
visuelle, sont possibles chez d’autres membres [41-45] . Des
au sein d’une même famille. Un déficit intellectuel est parfois
épilepsies généralisées idiopathiques et des convulsions fébriles
observé [51] . L’imagerie cérébrale est normale en dehors de
sont également rapportés dans certaines familles. Cependant, le
possibles scléroses hippocampiques séquellaires de CF.
phénotype majoritaire reste la présence de signes impliquant la
face latérale du lobe temporal (Tableau 2). Au plan génétique, la transmission est autosomique domi-
Les familles comportant au moins deux personnes avec aura nante et la pénétrance incomplète (70 % à 80 %). Il existe une
auditive sont celles dans lesquelles la probabilité de trouver une hétérogénéité génétique. Trois gènes sont identifiés à ce jour :
mutation dans le gène LGI1 (leucine-rich glioma inactivated 1) • le gène SCN1B (19q13), codant pour la sous-unité bêta-1 du
(10q22-24) [46], codant pour l’épitempine, est la plus élevée canal sodique voltage-dépendant neuronal (sous-unité qui
(30 % à 50 % des familles positives dans ce cas) [47]. Mais des module l’ouverture du canal). Il s’agit du premier gène
mutations dans LGI1 ont également été rapportées dans des identifié dans ce contexte familial [52] ;
familles avec comme seule aura une symptomatologie aphasi- • le gène SCN1A (2q31) codant pour la sous-unité alpha-1 du
que [41]. La recherche de mutation de LGI1 dans des cas spora- canal sodique voltage-dépendant neuronal (sous-unité qui
diques est exceptionnellement positive. Il existe au moins un forme le pore du canal) [53] ;
deuxième gène impliqué dans ce syndrome familial, mais il n’a • le gène GABRG2 (5q34) codant pour la sous-unité gamma-
pas encore été identifié. Récemment, il a été montré que 2 du récepteur GABAA. [54] Par ailleurs, un nouveau locus a
LGI1 est libérée par les neurones et entre dans la composition été récemment rapporté en 2p24 [55].
d’un complexe protéique au niveau de la densité neuronale Les mutations dans SCN1B et GABRG2 ne concernent que
postsynaptique. À ce niveau, LGI1 se fixe sélectivement à une quelques familles. Pour GABRG2, il s’agit soit de familles GEFS+,
protéine membranaire neuronale, ADAM22 (une métallopro- soit de familles ayant un phénotype moins complexe compor-
téase) et elle intervient dans la régulation de la neurotransmis- tant CF et absences [56]. Le gène SCN1A est à ce jour le plus
sion glutamate-récepteur AMPA [48] . Le gène codant pour souvent impliqué, même s’il ne représente que 5 % à 10 % des
ADAM22 semblait donc un bon candidat comme deuxième familles [57, 58]. De nombreuses mutations dans SCN1A, toujours
gène impliqué dans cette pathologie, mais les premières publi- des mutations faux-sens (changement d’un acide aminé dans la
cations ne rapportent pas de mutation de ce gène dans les protéine), sont rapportées (Fig. 2). D’autres phénotypes indivi-
familles avec ADLTE [49]. duels ont été décrits dans des familles GEFS+ liées à SCN1A :
syndrome de Dravet, syndrome de Lennox-Gastaut, épilepsie
temporale, épilepsie frontale. Pour cette raison, le concept initial
de GEFS+ tend à être remplacé par celui d’autosomal dominant
“ Point fort epilepsy with febrile seizures (ADEFS).

Intérêt pratique et limites de l’étude des gènes Syndrome de Dravet (ou épilepsie
impliqués dans les épilepsies idiopathiques myoclonique sévère du nourrisson)
L’analyse de ces gènes n’est actuellement pas possible en Cette encéphalopathie rare débute typiquement par des crises
routine. avant l’âge de 1 an chez un enfant au développement psycho-
La recherche de mutation dans les gènes d’intérêt est : moteur initial normal [59]. Il s’agit de crises prolongées cloniques
• utile dans les formes du nourrisson : elle permet de généralisées ou hémicorporelles, parfois à bascule, survenant le
rassurer les familles sur le caractère transitoire de ces plus souvent dans un contexte fébrile (parfois une fièvre
épilepsies et d’éviter des prises en charge agressives ; minime) ou déclenchées par un bain ou une vaccination (un
grand nombre d’« encéphalites postvaccinales » sont en fait des
• intéressante dans les épilepsies frontales et temporales : syndromes de Dravet [60]). Les crises sont très fréquentes au
elle indique souvent un pronostic meilleur que dans des début de la maladie et les états de mal quasi constants et
formes non génétiques. Pour les cas pharmacorésistants, fréquents dans les deux premières années de vie. L’épilepsie est
le pronostic postopératoire est actuellement mal connu particulièrement pharmacorésistante. Entre 1 an et 4 ans, l’état
dans un tel contexte et incite à la prudence. neurologique de l’enfant se dégrade, avec une régression
psychomotrice, l’apparition d’autres manifestations épileptiques
(absences atypiques, crises partielles, myoclonies), une hyperac-
■ Contextes génétiques associant tivité, des troubles du comportement. Une ataxie inconstante et
éventuellement transitoire peut être observée. À partir de
épilepsies et convulsions fébriles l’adolescence, l’épilepsie tend à être moins active, les troubles
cognitifs et comportementaux dominant alors fréquemment le
Concept de « generalized epilepsy tableau. Les crises sont plus rares et moins prolongées et
souvent alors essentiellement nocturnes. Le déclenchement des
with febrile seizures plus » (GEFS+) crises par une fièvre peut persister ou non.
En 1997, Scheffer et Berkovic décrivirent une grande famille, Avant un an, l’électroencéphalogramme est dépourvu d’ano-
remarquable par le nombre considérable d’individus ayant eu malies ou montre parfois une photosensibilité précoce qui, dans

6 Neurologie
Aspects génétiques des épilepsies ¶ 17-001-A-30

Milieu extracellulaire
Membrane neuronale

β1 DI DII DIII DIV α1

S1 S2 S3 S4 S5 S6 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S1 S2 S3 S4 S5 S6

COOH
NH2
Milieu intracellulaire

Régions à forte densité de mutations


Figure 2. Canal sodique voltage-dépendant neuronal.

le contexte clinique, doit attirer l’attention. Ultérieurement, des


anomalies épileptiques intercritiques généralisées, focales ou
multifocales et un ralentissement du rythme de base peuvent
être observés, mais il n’y a pas d’anomalies spécifiques.
“ Point fort
L’IRM cérébrale est au départ normale, mais peut montrer, si Mutations dans le gène SCN1A
elle est réalisée des années après le début de la maladie, une • Les mutations aboutissant à une protéine tronquée ne
atrophie corticale diffuse non spécifique, une sclérose hippo- sont retrouvées que dans les syndromes de Dravet (et
campique uni- ou bilatérale (moins fréquente cependant que ce
rarement chez un parent transmetteur) et non dans les
qui serait attendu vu la fréquence des états de mal épileptiques).
familles GEFS+.
Il est important de reconnaître la maladie, car certains
antiépileptiques sont aggravants. D’autre part, une prise en • Les mutations faux-sens (changement d’acide aminé de
charge thérapeutique particulière (stiripentol, médicament la protéine) sont retrouvées dans les familles GEFS+ et le
orphelin utilisé dans cette pathologie en association au val- syndrome de Dravet. La localisation de la mutation dans la
proate de sodium et au clobazam) peut limiter la survenue des sous-unité alpha-1 ne permet pas de prédire le
états de mal, dont le rôle aggravant dans la dégradation phénotype. Le conseil génétique est particulièrement
cognitive est probable. difficile dans ce cas.
Le syndrome de Dravet survient le plus souvent de manière La plupart des syndromes de Dravet sont dus à des
sporadique, mais il existe quelques cas de récurrence dans une mutations de novo. La mutation est transmise dans 10 %
même fratrie [61] et des cas appartenant à des familles GEFS+ [62]. des cas avec un risque de récurrence pour un autre enfant
L’existence d’un continuum entre événements fébriles et
à naître, difficile à évaluer en cas de mosaïque parentale.
afébriles a poussé à rechercher l’implication du gène SCN1A
dans ce syndrome. Effectivement, des mutations ont été
retrouvées dans des cas sporadiques de syndrome de Dravet [63].
Elles sont de types plus variés que dans les familles GEFS+ (où présente dans la majorité des cas. Les formes débutantes
seules sont décrites des mutations faux-sens) : mutations
peuvent évoquer une épilepsie généralisée idiopathique. Selon
ponctuelles faux-sens ou aboutissant à une protéine tronquée,
l’étiologie sous-jacente, l’âge de début, l’importance respective
délétions du gène. Dans 90 % des cas, il s’agit d’une mutation
de tel ou tel symptôme, l’association d’autres symptômes (par
dite de novo (non retrouvée chez un parent). Cependant, dans
les autres cas, la mutation est transmise par un parent asymp- exemple dystonie, atteinte oculomotrice, atteinte visuelle,
tomatique ou présentant une épilepsie peu sévère [61, 64]. Il y a hépatosplénomégalie, atteinte osseuse) et la rapidité évolutive
alors un risque de récidive pour un autre enfant. Un phéno- vont varier. L’ensemble de ces données cliniques, l’aspect de
mène de mosaïque somatique et germinale a été démontré chez l’IRM cérébrale (présence d’anomalies de la substance blanche,
certains parents transmetteurs, permettant d’expliquer la des noyaux gris centraux en plus d’une atrophie corticale et
légèreté du phénotype parental [61]. Mais le gène SCN1A n’est cérébelleuse qui, elles, sont non spécifiques de l’étiologie), le
pas impliqué dans tous les cas de syndrome de Dravet. Selon les mode de transmission et l’origine ethnique du patient sont
études et les critères d’inclusion, 35 % à 100 % des cas sont liés autant de « fils d’Ariane » qui vont guider le clinicien dans le
au gène SCN1A (Fig. 2) [58, 64]. Une mutation dans le gène parcours souvent difficile de la recherche étiologique. Le bilan
GABRG2 a été rapportée dans une famille GEFS+ dont un est souvent long, coûteux, invasif à la recherche d’inclusions ou
individu avait un syndrome de Dravet [65]. En revanche, aucune d’anomalies morphologiques cellulaires spécifiques de certaines
mutation de ce gène n’a été rapportée dans des cas sporadiques étiologies (maladie de Lafora, céroïdes lipofuscinoses, myoclonus
de syndrome de Dravet, suggérant qu’il est rarement en cause epilepsy with ragged-red fibers [MERRF]) et, bien souvent, déce-
et qu’il existe probablement un autre gène à découvrir [66]. vant. C’est parfois seulement l’examen neuropathologique
(biopsie cérébrale, autopsie) qui permettra de porter le diagnos-
tic (dans la maladie de Kufs par exemple). La possibilité de
■ Épilepsies myocloniques réaliser des dosages enzymatiques et, plus récemment, d’analy-
ser directement les gènes impliqués dans un certain nombre de
progressives (EMP) ces pathologies a nettement simplifié le bilan. Cependant, les
Il s’agit d’un groupe hétérogène de maladies dégénératives, cas non étiquetés au plan étiologique sont encore non excep-
pour la plupart d’origine génétique, dont certaines correspon- tionnels. Les principales caractéristiques cliniques et génétiques
dent à des maladies de surcharge. Elles ont en commun l’asso- des ces pathologies sont résumées dans les Tableaux 5 et 6.
ciation d’une épilepsie, de myoclonies, d’un syndrome Les plus communes de ces pathologies rares sont la maladie
cérébelleux, d’une atteinte cognitive et une évolutivité. Les d’Unverricht-Lundborg, la maladie de Lafora et l’encéphalopa-
troubles psychiatriques sont fréquents. Une photosensibilité est thie mitochondriale de type MERRF.

Neurologie 7
17-001-A-30 ¶ Aspects génétiques des épilepsies

Tableau 5.
Particularités cliniques et d’imagerie cérébrale selon les formes d’épilepsies myocloniques progressives.
Maladie Âge de début Signes neurologiques Signes extra neurologiques Particularités de l’IRM
associés a associés b cérébrale c
Unverricht-Lundborg Enfant-adolescent Crises occipitales+++, parfois
Quelques cas chez le jeune inaugurales
adulte Atteinte cognitive sévère
Lafora Enfant-adolescent
Quelques cas chez le jeune
adulte
MERRF (myoclonus epilepsy Possible à tout âge Surdité, myopathie, atrophie Diabète, atteinte cardiaque, Anomalies de la substance
with ragged-red fibers) optique, neuropathie lipomatose, petite taille blanche
périphérique Calcifications des noyaux gris
centraux
Céroïde-Lipofuscinoses Selon le type Signes extrapyramidaux Rétinite pigmentaire (sauf Anomalies de la substance
(petit enfant à adulte) Atteinte cognitive sévère forme adulte) blanche, hyposignal
atrophie optique (sauf Kufs) putaminal et thalamique
Sialidose Enfant-adolescent Myoclonus facial Tache rouge cerise au fond
Début tardif possible d’œil
Hépatosplénomégalie
Pieds mains brûlants
Galactosialidose + Dans la galactosialidose :
dysmorphie, angiokératomes,
atteinte osseuse, petite taille
Encéphalopathie avec Adolescent-adulte Signes frontaux
inclusions de neuroserpine d
Atteinte cognitive sévère
Gaucher type 3 d Enfant-adulte jeune Atteinte des saccades oculaires Hépatosplénomégalie,
horizontales thrombopénie, atteinte
osseuse
Forme juvénile de maladie de Enfant Dystonie, atteinte cognitive Atrophie des noyaux caudés
Huntington d sévère
Forme juvénile d’atrophie Enfant-adolescent Choréoathétose
dentato-rubro-pallido-
luysienne d
EMP liée à KCTD7 (une Petit enfant Après un développement
famille publiée récemment) (autour de 2 ans) psychomoteur initial normal,
détérioration cognitive rapide
et précoce
a
Signes s’associant aux signes communs des EMP.
b
Inconstants mais ils orientent vers l’étiologie quand ils sont présents.
c
En dehors des signes non spécifiques de l’étiologie que sont l’atrophie corticale ou cérébelleuse.
d
Le tableau d’EMP est une des présentations cliniques possibles de ces maladies.

Maladie d’Unverricht-Lundborg Dans la forme méditerranéenne, dans laquelle une consangui-


nité est fréquente, une expansion du dodécamère sur les deux
Le tableau d’EMP est pur (sans autre signe neurologique ou allèles est la forme la plus fréquente.
extraneurologique notable), avec typiquement une évolution La cystatine B est un inhibiteur de protéase et paraît impli-
lente et une atteinte cognitive modérée et tardive (cependant, quée dans la protection contre l’apoptose, en inactivant
certains patients peuvent être plus sévèrement atteints) [67]. La directement ou indirectement les caspases. Cependant, les
sévérité du tableau clinique est variable, allant de patients tout mécanismes exacts conduisant à la maladie ne sont pas encore
à fait autonomes à d’autres confinés au fauteuil roulant du fait connus. Dans un modèle murin de la maladie déficient en
de l’intensité des myoclonies des membres inférieurs. cystatine B, le phénotype est proche du phénotype humain et
La forme balte et méditerranéenne, initialement décrites il existe une perte neuronale par apoptose, notamment dans le
comme des entités séparées, sont en fait toutes deux dues à des cervelet.
mutations dans le gène de la cystatine B (EPM1A, 21q22.3) [68, Un deuxième locus en 12p11-q13 (EPM1B) a été mis en
69]. Ces mutations touchent soit le promoteur du gène, aboutis-
évidence dans cette maladie, mais le gène n’est pas encore
sant à une diminution de la transcription, soit la partie codante identifié [73].
du gène (mutations ponctuelles ou délétions), aboutissant à une
protéine de structure anormale et/ou ayant perdu sa fonc- Maladie de Lafora
tion [70, 71]. Le promoteur contient un dodécamère (CCC CGC C’est une des étiologies les plus redoutables d’EMP de part
CCC GCG)n qui, à l’état normal, existe en deux ou trois copies. l’importance et la rapidité de la dégradation cognitive et son
Les allèles mutés comportent plus de 30 copies. Il n’y a pas de évolution rapidement fatale dans les dix ans qui suivent le
corrélation entre la taille de l’expansion et l’âge de début de la début de la maladie. L’existence de crises à point de départ
maladie [72]. Il y a des porteurs de prémutations ayant 12 à occipital, parfois inaugurales, est très évocatrice de la maladie.
17 copies, un phénotype normal et qui sont susceptibles de Cette pathologie est considérée actuellement comme une
transmettre un allèle pathologique à leur descendance (instabi- maladie de surcharge (accumulation de polyglycosans). En effet,
lité méiotique de l’expansion) [72]. elle est caractérisée au plan anatomopathologique par la
La transmission est autosomique récessive. La fréquence présence d’inclusions intracellulaires particulières dans le
respective des deux types de mutations dépend de l’origine cerveau et différents organes, les corps de Lafora (periodic acid
géographique des populations. Dans la forme balte, on retrouve Schiff [PAS] positifs), dont la recherche par biopsie de peau du
le plus souvent une mutation hétérozygote composite (mutation creux axillaire ramenant des glandes sudoripares a constitué
ponctuelle sur un allèle, expansion du dodécamère sur l’autre). pendant longtemps le seul moyen de faire le diagnostic.

8 Neurologie
Aspects génétiques des épilepsies ¶ 17-001-A-30

Tableau 6.
Caractéristiques génétiques des différentes épilepsies myocloniques progressives.
Mildew Mode de transmission Locus Gène/protéine synthétisée
Unverricht-Lundborg AR 21q22.3 EPM1A/cystatine B
12p11-q13 EPM1B (NI)
Lafora AR 6q24 EPM2A/laforine
6p22 EPM2B (NHLRC1)/maline
Autre locus
MERRF (myoclonus epilepsy with ragged-red fibers) Transmission maternelle Mutation dans le génome mitochondrial : A8344G la plus
fréquente
Céroïdes lipofuscinoses
Forme infantile AR 1p32 CLN1/palmitoyl protéine thiostérase
(enzymes lysosomale)
Forme infantile tardive AR 11p15 CLN2/tripeptidyl peptidase I
(enzymes lysosomale)
Forme juvénile AR 16p12 CLN3/une protéine
transmembranaire (fonction ?)
Forme adulte (maladie de Kufs) Divers modes de transmission NI CLN4 (NI)
décrits
Le plus souvent cas
sporadiques
Forme infantile tardive variant finlandais AR 13q22 CLN5/une protéine
transmembranaire (fonction ?)
Forme infantile tardive variant indo-européen AR 15q21-23 CLN6/une protéine
transmembranaire (fonction ?)
Forme infantile tardive variant turc et Northern epilepsy AR 8p23 CLN7=CLN8/une protéine
transmembranaire (fonction ?)
Sialidose AR 6p21.3 NEU1/Alpha-neuraminidase
Galactosialidose AR 20q13 Gène de la PPCA (Proteine
protective/cathepsine A)
Encéphalopathie avec inclusions de neuroserpine AD 3q26 SERPINI1/neuroserpine
Gaucher type 3 AR 1q21 Gène de la bêta-glucocérébrosidase
Forme juvénile de maladie de Huntington AD 4p16.3 IT15/Huntingtine
Forme juvénile d’atrophie dentato-rubro-pallido- AD 12p13 Gène de l’atrophine
luysienne
EMP liée à KCTD7 AR 7q11.2 KCTD7/un canal potassique
AR : autosomique récessif ; AD : autosomique dominant ; NI : non identifié ; EMP : épilepsies myocloniques progressives.

Cependant, cette biopsie n’est pas toujours positive. Le diagnos- du fait d’une létalité chez les embryons mâles. Quelques cas
tic génétique est actuellement possible. Deux gènes sont masculins avec HNP sont cependant décrits, avec un phénotype
identifiés : le gène EPM2A (6q24), impliqué dans 80 % des cas, souvent beaucoup plus sévère [79, 80]. Chez les femmes atteintes,
codant pour la laforine, une protéine tyrosine phosphatase [74] le retard mental étant discret ou absent, l’anomalie cérébrale est
et le gène EPM2B, ou NHLRC1 (6p22) [75] , codant pour la découverte dans le bilan d’une épilepsie partielle de sévérité
maline, une ubiquitine ligase. Toutes deux sont impliquées par variable, qui démarre à l’adolescence ou l’âge adulte ou bien
le biais de mécanismes multiples dans le métabolisme du fortuitement [81]. L’hétérotopie est le plus souvent bilatérale ou
glycogène [76]. Des études de corrélations phénotype-génotype plus rarement unilatérale (Fig. 3). Une hypoplasie vermienne est
(gène EPM2A ou EPM2B) sont en cours. Il existe au moins un parfois associée. Une coagulopathie, des anomalies valvulaires
troisième gène [77, 78]. cardiaques, un canal artériel persistant, des anomalies du
squelette, voire un syndrome d’Ehlers-Danlos peuvent être
■ Épilepsies en rapport avec associés [82].
Une mutation dans le gène FLNA, qui code pour la filamine
des anomalies du développement A (protéine se liant à l’actine et intervenant dans l’organisation
cortical (anomalie de migration du cytosquelette), est retrouvée dans plus de 90 % des cas
familiaux (transmission dominante liée à l’X), mais seulement
ou d’organisation corticale) 30 % des cas sporadiques [83] . Il s’agit très souvent d’une
mutation aboutissant à une protéine tronquée et donc à une
d’origine génétique perte de fonction.
Elles sont une cause importante d’épilepsies pharmacorésis- Il existe une forme rare, autosomique récessive, d’HNP
tantes, souvent associées à un retard mental et sont en rapport associée à une microcéphalie liée à des mutations dans le gène
avec une malformation corticale survenue à un stade variable ARFGEF2 (dont la protéine est impliquée dans le transport
du développement (Tableau 7). vésiculaire) [84]. De plus, de rares cas d’HNP ont été rapportés
Ne sont pas abordées ici les anomalies de la gyration en chez des patients ayant une duplication 5p15 [85].
rapport avec des pathologies métaboliques (notamment mala-
dies des peroxysomes), auxquelles on doit penser quand elles
sont associées à une atteinte de la substance blanche cérébrale. Lissencéphalies dont l’origine génétique
est prouvée
Hétérotopies nodulaires périventriculaires L’anomalie génétique est à l’origine d’un défaut de migration
(HNP) neuronale radiaire. Ce contexte recouvre en fait un spectre
Celles liées au gène FLNA (Xq28) sont les plus fréquentes. Ce allant de l’agyrie (cortex épais sans sillons corticaux discerna-
syndrome dominant lié à l’X touche essentiellement les fem- bles) à la pachygyrie (cortex épais avec quelques sillons corti-
mes. Celles-ci font fréquemment des fausses couches précoces caux) à l’hétérotopie sous-corticale en bandes ou hétérotopie

Neurologie 9
17-001-A-30 ¶ Aspects génétiques des épilepsies

Tableau 7.
Caractéristiques anatomiques, cliniques et génétiques des anomalies corticales d’origine génétique.
Type de Anomalies cérébrales Gènes impliqués selon le sexe Particularités topographiques Particularités cliniques
malformation associées particulières et les anomalies cérébrales et autres anomalies cérébrales
corticale associées possibles
Hétérotopie FLNA : surtout F (rarement H) Le plus souvent bilatérale mais FLNA : coagulopathie, anomalies
nodulaire Très rarement gène ARFGEF2 forme unilatérale possible valvulaires cardiaques, canal
périventriculaire duplication 5p15 Parfois hypoplasie vermienne artériel persistant, anomalies du
squelette voire syndrome d’Ehlers-
Danlos sont à rechercher
ARFGEF2 : microcéphalie
Lissencéphalies H : DCX, LIS1 et délétion 17p13.3 DCX : liss. homogène ou plus del 17p13.3 : syndrome de Miller-
type 1 F : LIS1 et délétion 17p13.3 sévère en avant Dieker : dysmorphie faciale,
Agyrie-pachygyrie LIS1 : liss. plus sévère en arrière microcéphalie et diverses autres
malformations somatiques
Parfois hypoplasie du cervelet
ARX : épilepsie néonatale
del 17p13.3: liss. homogène
réfractaire, hypothermie,
RELN : liss. plus sévère en avant
anomalies des organes génitaux
Hypoplasie majeure du cervelet externes, décès dans les premiers
Hypoplasie cérébelleuse Gène RELN ++
ARX : liss. plus sévère en arrière mois de vie
LIS1
Agénésie du corps calleux TUBA3 : phénotype très variable
TUBA3
Anomalies de la substance Microcéphalie
blanche, hypoplasie du striatum et Retard mental variable
de la région hypothalamique
Épilepsie de début variable
Cervelet épargné
Diplégie spastique
Atteinte du corps calleux ARX +++ (H) TUBA3 : liss. homogène
RELN : peu de données cliniques
TUBA3 ou plus sévère en avant
actuellement disponibles
Anomalies du corps calleux,
hypoplasie du cervelet, anomalies
des hippocampes, hypoplasie
du tronc cérébral
Double cortex DCX +++ : surtout F, rarement H Double bande continue bilatérale
LIS1 : rarement H ou asymétrique, localisée
TUBA3
Polymicrogyries GPR56 GPR56 : PMG frontopariétale GPR56 : retard mental de sévérité
Délétion 22q11 bilatérale, anomalies variable, ataxie, épilepsie,
de la substance blanche en patchs, strabisme
hypoplasie du cervelet et du tronc del 22q11 : sd polymalformatif
cérébral variable
del 22q11 : PMG de topographie
variable
F : sexe féminin ; H : sexe masculin ; del : délétion ; liss : lissencéphalie ; sd : syndrome.

gènes impliqués dans la glycosylation des protéines [86]. La


transmission est autosomique récessive. Elles sont très rares.
Les lissencéphalies classiques (type 1) sont les plus fréquentes.
Les vallées sylviennes ne sont pas operculisées, le cortex est
épais, comportant une architecture anormale à quatre couches
plus ou moins désorganisées. Les sillons sont absents ou rares,
le volume de substance blanche cérébrale est diminué (Fig. 4).
L’épilepsie, pharmacorésistante, débute à quelques mois de vie
(spasmes, crises partielles ou généralisées). Le retard mental est
sévère et s’associe à une quadriparésie spastique.

Lissencéphalies liées aux gènes LIS1 et DCX


Les gènes LIS1 et DCX codent pour des protéines interagissant
avec les microtubules qui ont un rôle fondamental pour la
migration neuronale au cours du développement.
Les lissencéphalies impliquant le gène LIS1 (60 % des
patients), qui, elles, touchent les deux sexes, sont en rapport
soit avec une délétion 17p13.3 (emportant le gène LIS1 et
Figure 3. Hétérotopie nodulaire périventriculaire chez une patiente d’autres gènes), qui donne lieu au syndrome de Miller-Dieker,
ayant une mutation dans la filamine A (iconographie du Dr An). associant une agyrie complète, une dysmorphie faciale caracté-
ristique, une microcéphalie et éventuellement d’autres malfor-
mations somatiques ; soit des mutations ponctuelles dans
laminaire sous corticale ou double cortex (larges bandes de LIS1 [87]. Elles se présentent alors soit sous forme d’une agyrie
substance grise séparées du cortex par une fine bande de diffuse ou d’une agyrie dans les régions postérieures, associée à
substance blanche). une pachygyrie dans les régions antérieures, sans dysmorphie.
Nous ne développerons pas les lissencéphalies pavimenteuses Dans le syndrome de Miller-Diecker, la délétion survient le plus
(dites cobblestone ou type 2), qui constituent un groupe de souvent de novo, le risque de récurrence est alors infime.
maladies associant à la lissencéphalie des anomalies oculaires et Cependant, une translocation équilibrée impliquant le locus
une dystrophie musculaire congénitale et sont liées à différents LIS1 doit être recherchée chez un des parents car le risque de

10 Neurologie
Aspects génétiques des épilepsies ¶ 17-001-A-30

Figure 6. Polymicrogyrie chez un patient ayant une mutation dans


GPR56 (iconographie du Dr An).

Lissencéphalies liées à d’autres gènes


Figure 4. Pachygyrie chez un patient ayant une mutation dans le gène D’autres gènes impliqués dans des lissencéphalies ont été plus
LIS1 (iconographie du Dr An). récemment identifiés. Ils sont à l’origine d’anomalies cérébrales
plus complexes, associant notamment, selon les gènes, des
anomalies du corps calleux, du cervelet ou d’autres structures
cérébrales. Leurs particularités phénotypiques (imagerie cérébrale
et clinique) sont résumées dans le Tableau 7.
Gène « Aristaless-related homeobox gene » (ARX) (Xp22)
Donnant la lissencéphalie X-linked lissencephaly with abnormal
genitalia (XLAG), il touche le sexe masculin [92]. Les femmes
hétérozygotes (mère, sœurs d’un patient atteint) peuvent avoir
de manière inconstante une agénésie du corps calleux et/ou une
épilepsie et/ou un retard mental. Le gène ARX interviendrait
dans la spécification de certains types neuronaux et dans le
guidage axonal. Au plan histologique, outre une organisation
corticale anormale, il y a une absence d’interneurones gabaer-
giques, caractéristique de cette pathologie. Le risque de récur-
rence de lissencéphalie dans la fratrie dépend du résultat de
l’analyse génétique chez la mère (une IRM normale ne permet
pas d’exclure le statut de conductrice). Si la mère est porteuse
de la mutation, elle a un risque sur deux que l’enfant ait la
Figure 5. Double cortex chez une patiente ayant une mutation dans le mutation (transmission dominante liée à l’X) avec, dans le cas
gène DCX (iconographie du Dr An). d’une fille, des difficultés pour prédire le phénotype, notam-
ment concernant le risque de retard mental.
récurrence lors d’une autre grossesse est alors non négligeable. Ce gène est aussi impliqué dans d’autres phénotypes que les
Les mutations ponctuelles dans LIS1 sont le plus souvent des lissencéphalies : retard mental, syndrome de West, syndrome de
néomutations, mais il existe un risque de récurrence si l’un des Partington.
parents est porteur d’une mosaïque germinale (transmission Gène TUBA3 (ou TUBA1A) (12q13)
autosomique dominante).
Il code pour l’alpha-3-tubuline, qui forme avec une bêta-
Les agyries-pachygyries impliquant le gène DCX (Xq22) [88]
tubuline un hétérodimère qui interagit avec la double cor-
ne concernent que le sexe masculin. On observe dans ce cas
tine [93]. Les mutations sont le plus souvent des néomutations,
une agyrie dans les régions antérieures et une pachygyrie dans
mais il existe un risque de récurrence si l’un des parents est
les régions postérieures, sans dysmorphie.
porteur d’une mosaïque germinale (transmission autosomique
Chez la femme, le phénotype en rapport avec les mutations
dominante).
dans DCX est différent (du fait d’un phénomène d’inactivation
de l’X chez la femme) : double cortex ou hétérotopie laminaire Gène RELN (7q22)
sous corticale (double bande continue bilatérale ou asymétrique Il code pour la reeline humaine (protéine extracellulaire
et localisée) (Fig. 5). Le retard mental est absent ou de degré sécrétée par les cellules de la couche moléculaire) [94]. Son rôle
variable. L’épilepsie, de sévérité variable, démarre plus tard que est de stopper la migration neuronale en interagissant avec des
dans les pachygyries (enfance ou âge adulte). Quatre-vingts pour récepteurs de surface de ces cellules. La transmission est
cent des femmes ayant un double cortex ont une mutation autosomique récessive.
dans le gène DCX. Des cas rares de double cortex sont égale-
ment décrits chez des garçons ayant des mutations dans DCX
ou LIS1 [89, 90]. Un mécanisme de mosaïque somatique a été
Polymicrogyries d’origine génétique
prouvé dans certains cas, pouvant expliquer ce phénotype Les polymicrogyries (PMG) sont dues à une organisation
masculin particulier [91]. Pour les malformations liées à DCX, le corticale anormale pendant le développement. Elles sont
risque de récurrence dépend du résultat de l’analyse génétique caractérisées par un nombre excessif de gyri de petite taille
chez la mère (une IRM normale ne permet pas d’exclure le comportant une lamination anormale (Fig. 6). Elles ont des
statut de conductrice). Si la mère est porteuse de la mutation, causes variées génétiques et environnementales (infection intra-
elle a un risque sur deux que l’enfant ait la mutation (transmis- utérine à CMV, hypoperfusion fœtale). Dans ce dernier cas, elles
sion dominante liée à l’X) avec, dans le cas d’une fille, des sont le plus souvent unilatérales et souvent associées à des
difficultés pour prédire le phénotype, notamment concernant le calcifications cérébrales. Celles d’origine génétique sont le plus
risque de retard mental. souvent bilatérales, mais des formes unilatérales sont également

Neurologie 11
17-001-A-30 ¶ Aspects génétiques des épilepsies

observées, notamment dans les cas de remaniements chromo- Les gènes impliqués dans les épilepsies interviennent par le
somiques. Les signes neurologiques sont très variés, discrets à biais de mécanismes sous-jacents multiples : anomalies du
sévères, dépendant de l’étendue et de la topographie de la développement, mort neuronale, modification de l’excitabilité
PMG : retard mental, épilepsie, déficits neurologiques localisés. neuronale dans le cadre de canalopathies. Il est étonnant de
Si plusieurs familles avec PMG de topographie spécifique sont noter que des mutations de sous-unités différentes d’un même
publiées [95], à ce jour le seul gène identifié est le gène G-protein récepteur peuvent être impliquées dans un même syndrome
coupled receptor 56 (GPR56) (16q13), codant pour un récepteur (récepteur nicotinique à l’acétylcholine et épilepsie frontale
couplé aux protéines G, fortement exprimé par les cellules nocturne autosomique dominante) ou dans des syndromes très
progénitrices neuronales [96]. La PMG est bilatérale et a une différents (récepteur GABAA dont les sous-unités impliquées
prédominance frontopariétale. La transmission est autosomique dans les familles GEFS+ et les EMJ familiales sont pourtant
récessive. toutes deux préférentiellement associées dans le récepteur au
Une PMG périsylvienne bilatérale est décrite chez quelques niveau cérébral).
individus appartenant à des familles atteintes d’une forme La plupart des découvertes génétiques ont bénéficié aux
particulière d’épilepsie rolandique avec retard mental et dys- épilepsies à hérédité monogénique, qui sont pourtant les plus
praxie orale et liées au gène SRPX2 (Xq22). Reste à savoir si ce rares. Toutefois, on peut espérer que ces découvertes vont
gène peut être impliqué dans les polymicrogyries en dehors de permettre d’aborder la compréhension des épilepsies à hérédité
ce contexte très particulier. complexe en mettant à jour des gènes de susceptibilité.
Des PMG de topographie variable sont décrites dans de
multiples réarrangements chromosomiques. D’autres malforma-
tions cérébrales ou somatiques peuvent être associées. En cas de .

délétion 22q11, anomalie chromosomique la plus fréquemment


impliquée et à rechercher systématiquement, la PMG peut être ■ Références
uni- ou bilatérale et de topographie variable [97]. Il existe une
dysmorphie plus ou moins sévère et des malformations cardia- [1] Bird TD. Epilepsy. In: King RA, Rotter JL, Motulsky AG, editors. The
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associées ou non à une malformation cérébrale. Certaines [5] Gardiner M. Genetics of idiopathic generalized epilepsies. Epilepsia
d’entre elles donnent lieu à un tableau électroclinique spécifi- 2005;46(suppl9):15-20.
que, dont la reconnaissance conduira le clinicien à demander [6] Plouin P, Anderson VE. Les crises néonatales idiopathiques bénignes
une analyse orientée du caryotype [98]. En termes de recherche, familiales ou non. In: Roger J, Bureau M, Dravet C, Genton P,
les régions chromosomiques impliquées constituent des régions Tassinari CA, Wolf P, editors. Les syndromes épileptiques de l’enfant et
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nique ou mendélienne, hétérogénéité allélique (plusieurs Genome search for susceptibility loci of common idiopathic
mutations d’un même gène impliquées pour une même patho- generalised epilepsies. Hum Mol Genet 2000;9:1465-72.
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Neurologie 13
17-001-A-30 ¶ Aspects génétiques des épilepsies

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I. Gourfinkel-An, Praticien hospitalier (isabelle.an@psl.aphp.fr).


Unité d’épileptologie, Centre de référence épilepsies rares, Unité 679 Inserm, Hôpital Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13,
France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Gourfinkel-An I. Aspects génétiques des épilepsies. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologie,
17-001-A-30, 2009.

Disponibles sur www.em-consulte.com


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14 Neurologie
 17-001-A-40

Génétique des démences dégénératives


D. Wallon, G. Nicolas

La maladie d’Alzheimer (MA) et les dégénérescences lobaires frontotemporales (DLFT) représentent les
causes les plus fréquentes de démences dégénératives, notamment chez le sujet âgé de moins de 65 ans.
Une agrégation familiale est souvent rapportée dans ces pathologies mais la proportion de familles
concernées par une transmission autosomique dominante reste minoritaire. Plusieurs gènes sont désor-
mais identifiés : pour la MA, il s’agit des gènes presenilin 1 (PSEN1), presenilin 2 (PSEN2) et amyloid
precursor protein (APP) ; pour les DLFT, les gènes granulin precursor (GRN), microtubule associated
protein Tau (MAPT), valosin-containing protein (VCP) et plus récemment C9ORF72. En outre, d’autres
gènes sont impliqués dans des formes rares de DLFT. L’étude systématique des phénotypes cliniques asso-
ciés aux mutations de ces gènes a montré qu’il existe une grande diversité sémiologique dépassant
parfois le cadre de la neurologie. Il est donc important de bien connaître ces cadres syndromiques afin
de ne pas méconnaître un diagnostic moléculaire justifié. Enfin, un nombre grandissant de facteurs de
risque génétiques a été rapporté associé à ces démences dégénératives. Dans cette revue, les corrélations
phénotype–génotype pour les mutations causales de MA et de DLFT sont décrites, tant sur le plan clinique,
radiologique que neuropathologique, de même que certains facteurs de risque génétiques modifiant la
susceptibilité de développer de telles pathologies.
© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Démences neurodégénératives ; Génétique ; Maladie d’Alzheimer ;


Dégénérescences lobaires frontotemporales

Plan frontotemporales (DLFT) [2, 3] . Les autres causes de démence dégé-


nérative comprennent la démence associée à la maladie de Parkin-
■ Introduction 1 son, les maladies à Prion, la maladie de Huntington, et d’autres
causes plus rares. Certaines faisant l’objet d’articles spécifiques de
■ Génétique de la maladie d’Alzheimer 1
l’EMC, nous nous focalisons donc sur la génétique de la MA et des
Introduction 1
DLFT.
Gène PSEN1 2
Les variations génétiques sont des déterminants majeurs des
Gène PSEN2 2
démences dégénératives. Il convient de distinguer d’une part les
Mutations d’APP 2
mutations causales de certains gènes, qui sont suffisamment péné-
Duplications d’APP 3
trantes pour causer la maladie et sont transmises selon un mode
Facteurs de risque génétiques 3
mendélien ; d’autre part, il existe de multiples facteurs de risque
Guide des investigations génétiques de la maladie d’Alzheimer 3
génétiques, qui confèrent un risque supérieur à celui de la popula-
■ Génétique des dégénérescences lobaires frontotemporales 3 tion générale, mais ne sont ni nécessaires ni suffisants pour induire
Spectre clinique 3 la pathologie. Le nombre de ces facteurs découverts augmente
Neuropathologie 4 chaque année avec les larges études génétiques cas–témoins.
Génétique 4 Si la mise en évidence des gènes causaux de démences dégé-
nératives est essentielle pour une meilleure connaissance de ces
maladies et de leurs mécanismes physiopathologiques, elle permet
aussi de définir de nouvelles cibles thérapeutiques et reste indis-
 Introduction pensable pour la réalisation d’un conseil génétique précis dans ces
familles avec la possibilité de diagnostic présymptomatique.
La démence est définie par la présence de déficits cognitifs
multiples, à l’origine d’un déclin significatif du fonctionnement
social ou professionnel selon les critères du Diagnostic and Sta-
tistical Manual of Mental Disorders (DSM) IV-TR. Les démences  Génétique de la maladie
dégénératives, qui sont marquées par une mort neuronale pro- d’Alzheimer
gressive, représentent la catégorie la plus fréquente et la maladie
d’Alzheimer (MA) la première cause de démence dégénérative. Introduction
Chez le sujet âgé de plus de 65 ans, la maladie à corps de Lewy
est la seconde cause de démence dégénérative pure [1] . Chez les Première cause de démence neurodégénérative, la MA affecte
sujets de moins de 65 ans, il s’agit des dégénérescences lobaires actuellement en France plus de 800 000 patients. Décrites il

EMC - Neurologie 1
Volume 12 > n◦ 3 > juillet 2015
http://dx.doi.org/10.1016/S0246-0378(15)50907-X
17-001-A-40  Génétique des démences dégénératives

y a plus d’un siècle, les deux lésions histologiques caracté- périphérie à l’inverse des plaques séniles. Aucune hypothèse
ristiques de la MA sont les plaques amyloïdes composées de n’a permis d’expliquer complètement leur présence associée à
peptides amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires où l’ensemble des mutations identifiées.
s’agrège la protéine Tau anormalement phosphorylée. L’étude
des formes autosomiques dominantes qui représentent moins de
1 % de la totalité des MA [4, 5] est essentielle pour la compréhen- Gène PSEN2
sion physiopathologique de cette maladie. Les causes génétiques
Beaucoup plus rares que PSEN1, les mutations de PSEN2, actuel-
actuellement validées sont les mutations des gènes presenilin 1
lement au nombre de 13, représentent 6 % des familles avec
(PSEN1) et presenilin 2 (PSEN2) et les mutations ou duplications
transmission autosomique dominante de MA. Près de 70 % d’entre
du gène amyloid precursor protein (APP) [5] . Outre l’âge de début
elles ont une pathogénicité avérée alors que pour les autres, des
précoce et l’importante récurrence des cas au sein d’une même
données complémentaires sont encore nécessaires pour garantir
famille, il existe des variations phénotypiques inhabituelles dont
leur caractère pathogène.
la connaissance est essentielle pour le clinicien. Par ailleurs,
Le phénotype rencontré est celui d’une MA classique avec des
plusieurs facteurs de risque génétiques sont maintenant bien iden-
âges de début plus tardifs que ceux associés aux mutations PSEN1.
tifiés, largement dominés par le gène apolipoprotein E (APOE). Les
Les troubles débutent entre 47 et 69 ans [5] mais il est décrit des
études d’association pangénomique (Genomic Wide Association
formes débutant jusqu’à 85 ans [23] . Dans la plus grande série
Study [GWAS]) sont plus récemment à l’origine de la découverte
comportant 101 cas porteurs de la même mutation, l’âge de début
d’une série d’autres facteurs de risque génétiques.
moyen était 53,7 ans (39 à 75) et le décès survenait en moyenne
autour de 64,2 ans (43 à 88 ans) [24] . Ces écarts imposent donc
une certaine prudence pour évoquer le pourcentage de pénétrance
Gène PSEN1 complète avec une mutation de PSEN2.
Le gène codant la préséniline 1 (PSEN1), identifié en
1995, est le plus fréquemment impliqué dans la MA autoso-
mique dominante. Plus de 180 mutations de ce gène ont été
Mutations d’APP
répertoriées dans la base de données Alzheimer Disease and Les mutations du gène APP sont historiquement les pre-
Frontotemporal Dementia Mutation Database (AD-FTD Mutation mières mutations décrites responsables de MA autosomiques
Database) (www.molgen.ua.ac.be/ADMutations/). Les mutations dominantes [25] . Elles expliquent environ 9 % des familles avec
ponctuelles faux-sens représentent la plupart des cas mais il a éga- transmission autosomique dominante de MA. Actuellement,
lement été identifié des mutations d’épissage au niveau de l’intron 24 mutations de type faux-sens et considérées pathogènes ont été
8, entraînant une délétion de l’exon 9. À elles seules, les mutations répertoriées dans la base de données AD-FTD Mutation Database.
de PSEN1 permettent d’expliquer 43 % des familles avec transmis- Ces mutations correspondent au niveau protéique soit aux sites
sion autosomique dominante de MA. de clivage de la protéine APP, soit à la séquence codant le peptide
En moyenne, l’âge de début de la maladie est de 43,6 ans mais A␤ et agissent sur l’agrégation du peptide A␤ de trois manières
plus de 50 % des patients porteurs d’une mutation de PSEN1 différentes :
débuteront les troubles avant 40 ans. Une grande diversité des • elles augmentent la production de fragments A␤40 et A␤42 pour
âges de début existe toutefois en fonction des mutations. On les mutations concernant le site de clivage ␤-sécrétase ;
rencontre par exemple un début avant 30 ans [6, 7] et jusqu’à • elles modifient le rapport de concentration entre ces deux pep-
60 ans [5, 8] . La pénétrance reste toutefois complète avant 65 ans tides pour les mutations du site de clivage ␥-sécrétase ;
dans tous les cas. Le phénotype clinique le plus fréquent est • elles augmentent l’agrégabilité du peptide pour les mutations
celui d’une présentation amnésique de MA pour près de 80 % des de la région codante [26, 27] .
patients [9] . L’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale Le phénotype le plus fréquemment rencontré est une présenta-
objective généralement une atrophie hippocampique bilatérale tion amnésique de MA. Les âges de début peuvent toutefois être
qui peut être sévère (stade IV de la classification de Scheltens [10] ) et très variables, allant de 37 à 64 ans pour la mutation p.Val717Ile
l’imagerie fonctionnelle, un profil d’hypoperfusion ou hypométa- ou London APP, largement la plus fréquente [13] . Cette muta-
bolisme des aires temporopariétales. Toutefois, des présentations tion modifie le site d’intervention de la ␥-sécrétase et entraîne
plus atypiques peuvent se rencontrer chez les patients porteurs un déséquilibre du ratio de peptide A␤40/A␤42. À l’autre extré-
d’une mutation de PSEN1. Par exemple, des troubles du compor- mité du peptide, une double mutation remplace la séquence
tement au premier plan dans le cadre de variant frontal de MA lysine/méthionine par asparagine/leucine. Cette modification
sont rencontrés avec de nombreuses mutations de PSEN1 [5, 11, 12] . génétique qui porte le nom de Swedish APP est associée à des
Une autre situation phénotypique inhabituelle est la survenue symptômes cognitifs et à un tableau psychiatrique avec délire. Les
précoce de myoclonies ou de crises d’épilepsie. Ces dernières sont mutations affectant la séquence protéique d’A␤, par exemple Iowa
des symptômes classiques dans les formes sporadiques mais elles APP, entraînent un déclin cognitif progressif et sont parfois asso-
apparaissent tardivement. Dans le cas de certaines mutations de ciées à une angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) importante [28] .
PSEN1, elles sont plus fréquentes et beaucoup plus précoces [13] . La situation clinique correspond à la survenue d’hémorragies
Ainsi, plus de 12 % des patients porteurs de mutations de PSEN1 cérébrales lobaires ou méningées focales. Les hématomes intrapa-
peuvent présenter une épilepsie ou des myoclonies précoces [5] . renchymateux sont classiquement corticaux et de taille variable.
Il est important de connaître le tableau clinique associant une L’imagerie cérébrale par tomodensitométrie (TDM) ou IRM en
paraplégie spastique aux troubles cognitifs dans le cas de muta- séquence adaptée (T2* ou susceptibility weighted images [SWI])
tions de PSEN1. Ce trouble moteur d’installation progressive peut signe la présence des macrosaignements ou hémorragies mais
être rencontré dans 10 % des cas. Il a été décrit associé à une seule l’IRM est à même de montrer la présence de microsaigne-
vingtaine de mutations différentes de PSEN1 [14] . La paraparésie ments, le plus souvent nombreux. Cette AAC est fréquemment
est souvent contemporaine des troubles cognitifs mais peut éga- associée à une leucopathie d’intensité variable au niveau périven-
lement les précéder de plusieurs années. À l’imagerie cérébrale, triculaire (en plage progressivement confluente) ou juxtacortical
une leucopathie périventriculaire [15] ou juxtacorticale [16] est sou- (punctiforme ou en plage) [29] . Ce phénotype est également ren-
vent rapportée. Enfin, plus rarement, une ataxie cérébelleuse peut contré dans la forme Artic APP. Enfin, plus récemment ont été
survenir dans le cas de mutation de PSEN1. Elle peut être contem- découvertes des variations intéressantes sur le codon 673. En
poraine des symptômes cognitifs ou inaugurale [17–21] . effet, la mutation p.Ala673Val entraînerait la maladie à l’état
Sur le plan neuropathologique, il est fréquemment rencon- homozygote [30] alors qu’à l’inverse, les apparentés porteurs hété-
tré, outre les lésions habituelles de MA en grande quantité, des rozygotes ne présentent aucun trouble cognitif, définissant ainsi
plaques arrondies distinctes des plaques séniles, de grande taille, pour la première fois une transmission autosomique récessive [31] .
appelées cotton wool en raison de leur aspect microscopique [14, 22] . En revanche, le remplacement de l’alanine par une thréonine
Elles sont principalement constituées de peptide A␤42 sans cœur (p.Ala673Thr) sur le même codon confère un caractère protec-
amyloïde dense et ne présentent pas de pathologie neuritique en teur pour la MA selon une étude d’association portant chez

2 EMC - Neurologie
Génétique des démences dégénératives  17-001-A-40

1795 individus islandais. Selon les auteurs, cette variation rare du que le variant p.Arg47His constitue un nouveau facteur de
gène APP est associée à un moindre risque de développer une MA risque de développer la MA dans les formes sporadiques à début
avec un odd ratio = 0,236 (p = 4 10−5 ) [32] . tardif [49, 50] avec un odd ratio atteignant 4,5 [1,7–11,9]. La fré-
Sur le plan neuropathologique, les mutations APP sont fré- quence de ce facteur de risque reste très rare : inférieure à 0,5 %
quemment associées à une AAC. En effet, cette angiopathie en population générale [50] . Une étude complémentaire a per-
amyloïde est décrite avec les mutations Flemish APP, Italian APP, mis de confirmer l’implication de ce facteur de risque dans les
Iowa APP ou Artic APP de façon plus ou moins sévère. L’étude neu- formes à début précoce avec une fréquence et un odd ratio
ropathologique met alors en évidence de sévères lésions affectant similaire [51] .
les artères cérébrales avec des dépôts d’A␤40 et A␤42 organisés
dans la paroi des vaisseaux.
Guide des investigations génétiques
Duplications d’APP de la maladie d’Alzheimer
À partir de 2006, les duplications du locus du gène APP ont per- À partir de ces données, le Centre national de référence Malades
mis d’expliquer une transmission autosomique dominante chez Alzheimer Jeunes (CNR-MAJ) a établi les critères nécessaires pour
une vingtaine de familles [5, 33–37] . Elles représentent en France 7 % le diagnostic moléculaire des formes autosomiques dominantes de
de la totalité des familles identifiées [5] . Il ne s’agit pas d’une ano- MA. Compte tenu de ce que nous savons de la pénétrance et des
malie ponctuelle comme dans le cas des mutations du gène mais présentations cliniques, une recherche d’altérations génétiques
d’une variation quantitative responsable d’une surexpression de la concernant les trois gènes causaux doit être proposée lorsque :
protéine APP entraînant secondairement l’augmentation de pro- • soit au moins deux apparentés du premier degré présentent
duction du peptide A␤ [38] . Le gène étant situé sur le chromosome ou ont présenté une MA dont l’âge de début des premiers
21, sa duplication suffit à expliquer que les patients avec trisomie symptômes était inférieur ou égal à 65 ans pour chacun. Il est
21 présentent précocement les lésions de MA. recommandé de documenter une preuve physiopathologique
Les duplications d’APP rencontrées sont de taille variable, allant de MA par des biomarqueurs du liquide cérébrospinal d’au
de 0,29 Mb à 15,50 Mb, mais le phénotype reste indépendant de moins un patient en faveur d’une MA [52] ;
celle-ci. En effet, dans une famille néerlandaise, la duplication ne • soit un cas isolé présente une MA dont l’âge de début des
concernait que le gène APP excluant donc l’implication poten- premiers symptômes était inférieur ou égal à 50 ans. Il est
tielle des gènes adjacents [39] . recommandé de documenter une preuve physiopathologique
La situation phénotypique la plus fréquente (71 %) correspond de MA par des biomarqueurs du liquide cérébrospinal en faveur
à la présentation amnésique de MA. Les troubles commencent d’une MA [52] .
habituellement entre 41 et 65 ans. Les lésions neuropathologiques Le diagnostic moléculaire nécessite un consentement informé,
regroupent les plaques amyloïdes particulièrement riches et dif- signé spécifiquement par le patient. Les informations, for-
fuses à l’ensemble des structures corticales. Ces plaques amyloïdes mulaires de consentement et modalités de prélèvement sont
peuvent parfois s’organiser en « pétales de rose » dans la corne disponibles sur le site : www.alzheimer-genetique.fr. La stratégie
d’Ammon. Les dégénérescences neurofibrillaires et les neurites d’investigation génétique est résumée sur la Figure 1.
dystrophiques sont également très fréquentes et intéressent de
manière sévère l’ensemble du cortex cérébral. À l’instar de cer-
taines mutations d’APP, l’AAC est fréquemment associée aux  Génétique des dégénérescences
duplications de ce gène [5] . Enfin, les crises comitiales précoces
sont fréquentes. Plusieurs hypothèses sont avancées pour expli- lobaires frontotemporales
quer la précocité de cette épilepsie comme l’existence de lésions
cérébrovasculaires, l’AAC elle-même ou la toxicité neuronale du Spectre clinique
peptide A␤ sur les équilibres de certains réseaux neuronaux. Les DLFT sont définies par une neurodégénérescence affec-
tant principalement les lobes frontaux et temporaux. L’expression
Facteurs de risque génétiques clinique des DLFT peut se faire selon les syndromes principaux
suivants : variant comportemental de démence frontotempo-
La grande majorité des cas de MA correspond à des formes spo- rale (DFTc), aphasies primaires progressives (variant sémantique
radiques pour lesquelles il existe un déterminisme multifactoriel. ou aphasie non fluente également nommée aphasie agramma-
La part génétique de ce déterminisme est représentée par diffé- tique) et deux tableaux d’associations syndromiques : le syndrome
rents facteurs de risque. Le premier et principal de ces facteurs corticobasal/paralysie supranucléaire progressive (SCB-PSP) et
est l’allèle ␧4 du gène APOE (APOE4) codant l’apolipoprotéine E. l’association avec la sclérose latérale amyotrophique (DFT-SLA).
L’importance de ce facteur de risque est tout à fait substantielle Ce regroupement syndromique au sein des DLFT est justifié par
puisque 10 % des porteurs d’un allèle APOE4 ayant atteint l’âge la possibilité chez un même patient d’appartenir au cours de
de 75 ans auront développé une MA et 33 % s’ils sont homozy- l’évolution de la pathologie à différents sous-types mais également
gotes APOE4/E4 [40] . Dans la population générale caucasienne, la par la possibilité pour une mutation donnée de rencontrer des
proportion de porteur hétérozygote APOE4 est de 24 %, et homo- tableaux cliniques différents. Il est toutefois important de retenir
zygote APOE4/E4 de 2 % (AlzGene Meta-Analysis [41] ). Plusieurs que ces descriptions cliniques ne sont que le reflet de l’expression
hypothèses sont avancées pour expliquer le lien physiopatho- fonctionnelle de la localisation des lésions. Ainsi, en dépit d’une
logique entre l’isoforme ApoE4 et l’apparition de lésions de la terminologie similaire ou d’une corrélation anatomoclinique pré-
maladie. Il semblerait que cette protéine interagisse avec le pep- dominante, chaque syndrome ne doit pas être confondu avec la
tide A␤ en modifiant ses capacités d’agrégation et sa clairance définition anatomoclinique.
mais elle pourrait également intervenir dans la plasticité neu- Les DFTc représentent environ 70 % des DLFT [2, 3] et pré-
ronale ou la neuro-inflammation [42] . Par la suite, de grandes sentent un trouble du comportement avec syndrome dysexécutif
études d’association pangénomique ou Genome Wide Associa- au premier plan. Elles débutent typiquement avant l’âge de
tion [GWA] ont identifié des polymorphismes sur plusieurs autres 65 ans. La durée de la maladie varie de 2 à 20 ans. Elles sont
gènes [43–45] : CLU (également appelé APOJ), PICALM, CR1 et BIN1 définies par les critères de Rascovsky [53] . En ce qui concerne
conférant un risque faible, avec des odds ratio de l’ordre de 1,10 les aphasies primaires progressives, elles correspondent à une
à 1,20. Ces données ont rapidement été confirmées par d’autres présentation de type aphasique, d’apparition et d’aggravation pro-
études et méta-analyses [46–48] . Enfin, en 2012, deux équipes ont gressives. Elles sont subdivisées en fonction de la caractérisation
mis en évidence un nouveau facteur de risque de magnitude précise du trouble du langage (altération grammaticale ou séman-
comparable à celle de l’APOE4 mais beaucoup plus rare. Les tique, fluence, compréhension, etc.) en démence sémantique
auteurs de ces deux études sont parvenus à identifier un variant (DS), aphasie primaire progressive non fluente (APNF), également
spécifique du gène TREM2. Leurs résultats permettent de retenir dénommée aphasie agrammatique. L’aphasie primaire progressive

EMC - Neurologie 3
17-001-A-40  Génétique des démences dégénératives

Figure 1. Investigations génétiques (Centre


Un patient MA Deux apparentés MA ou plus
national de référence Malades Alzheimer Jeunes)
Âge début ≤ 50 ans Âge début ≤ 65 ans
pour le diagnostic moléculaire de forme auto-
somique dominante de maladie d’Alzheimer
(MA) [52] . QMPSF : quantitative multiplex PCR of
Absence de linéarité Linéarité short fragments ; APP : amyloid precursor protein ;
verticale verticale Dup APP : duplications APP ; PSEN1 : presenilin 1 ;
PSEN2 : presenilin 2 ; APOE : apolipoprotein E ; E4 :
apolipopotein E4.

APOE

Pas E4/E4 Séquençage


ciblé/QMPSF

Sans anomalie
E4/E4 PSEN1 PSEN2 APP Dup APP
identifiée

logopénique (APL) représente un autre profil clinique plus fré- gène C9ORF72, 47 présentaient des mutations de GRN, 27 des
quemment associé à un diagnostic neuropathologique de MA qu’à mutations de MAPT, dix des mutations de VCP, et cinq des muta-
celui d’une DLFT [54] . tions de TARDBP, quatre des mutations de SQSTM1, et un une
Les DLFT s’intègrent également dans le cadre de spectres cli- mutation du gène FUS. La cause génétique des autres cas reste
niques plus larges. Elles peuvent, comme nous l’avons vu, être inconnue [59] .
associées à une SLA. De même, elles peuvent être associées à une La grande majorité des DLFT liées aux gènes actuellement iden-
maladie de Paget et une myopathie particulière : myopathie à tifiés se transmet selon un mode autosomique dominant, en
inclusion, entrant alors dans le cadre d’une inclusions body myopa- dehors de rares exceptions (cf. infra).
thy with Paget disease of bone and frontotemporal dementia (IBMPFD).
Ces deux cadres syndromiques sont particulièrement sous-tendus
par des mutations sur des gènes spécifiques (cf. infra). Le SCB et Gène C9ORF72
les PSP appartiennent également au spectre clinique des DLFT. Après plusieurs années de recherche sur le locus 9p21, iden-
Parmi ces dernières, on distingue les formes classiques de PSP ou tifié à partir de familles présentant un phénotype de DLFT-SLA,
syndrome de Richardson [55] et des formes plus complexes avec le gène causal, C9ORF72, un gène de fonction inconnue localisé
akinésie pure et freezing à la marche (PSP with pure akinesia and sur le chromosome 9, a été identifié en 2011 [60, 61] . L’anomalie
gait freezing [PSP-PAGF]) ou associée à un SCB (PSP-SCB), à une génétique n’est pas une mutation ponctuelle mais une expansion
APNF (PSP-APNF) [56, 57] . anormale d’une répétition de six nucléotides (GGGGCC) dans une
région non codante du gène, qui se transmet selon un mode auto-
somique dominant. Le seuil d’expansion de l’allèle pathologique
Neuropathologie versus allèle normal reste controversé. Les expansions anormales
Les données neuropathologiques permettent d’établir une excèdent généralement 60 répétitions, limite de détection de la
classification suivant les inclusions neuronales et gliales pré- technique la plus communément utilisée (repeat-primed PCR). En
sentes dans le tissu cérébral dégénératif. On distingue deux population contrôle, la taille maximale des répétitions était de
grands types de DLFT : les DLFT-tau, associées à des inclusions 24. Une expansion anormale explique une grande proportion
contenant de la protéine Tau hyper- et anormalement phospho- de familles avec transmission autosomique dominante de DLFT
rylée (tau-positives), et les DLFT-U, associées à des inclusions (jusqu’à 29 %), de SLA (jusqu’à 50 %) et de DLFT-SLA (jusqu’à
ubiquitine-positives et tau-négatives. La protéine Tau est une pro- 88 %), les populations caucasiennes présentant les proportions les
téine associée aux microtubules et un élément majeur retrouvé plus élevées [62] . Les principales hypothèses expliquant la neurodé-
dans les tauopathies. Les DLFT-U sont elles-mêmes subdivisées générescence sont une diminution d’expression de l’allèle portant
selon la présence d’inclusions TAR-DNA binding protein (TDP-43) l’expansion, une agrégation de l’ARN portant l’expansion et pou-
(80–90 %) ou FUS-positives (10–20 %) [58] . Les protéines FUS et vant piéger des protéines se liant à l’ARN, ou un rôle toxique
TDP-43 sont relativement similaires entre elles et sont impliquées de protéines dipeptidiques issues d’une traduction des répétitions
dans le métabolisme des acides ribonucléiques (ARN). elles-mêmes [63, 64] .
Sur le plan neuropathologique, les DLFT associées à des expan-
sions anormales dans le gène C9ORF72 sont marquées par des
Génétique inclusions ubiquitine-, TDP-43-, et p62-positives. Par ailleurs et
d’une façon qui semble spécifique, il existe des accumulations
À partir de la classification neuropathologique des DLFT, on de ces protéines dipeptidiques au sein des inclusions cytoplas-
peut rattacher les gènes qui, lorsqu’ils présentent une mutation miques neuronales TDP-43-négatives et p62-positives dans la
hétérozygote, sont responsables d’un type particulier de DLFT. couche des grains du cervelet ou des neurones pyramidaux hip-
Les mutations du gène microtubule associated protein Tau (MAPT), pocampiques [64, 65] .
qui code la protéine tau, entraînent des DLFT-tau. Les principaux Sur le plan clinique, la diversité est importante : un individu
autres gènes causant des DLFT sont les gènes granulin precursor porteur peut développer soit une DLFT, soit une SLA, soit les deux.
(GRN), C9ORF72 et valosin-containing protein (VCP), dont les muta- L’âge de début clinique varie de 30 à 76 ans (DLFT) et de 27 à 83 ans
tions donnent des DLFT-U associées à des inclusions TDP-43. Les (SLA) [62] . La durée d’évolution de la DLFT est elle-même variable
DLFT-U associées à des inclusions FUS sont encore de cause majo- d’un individu à l’autre, à l’image des autres causes de DLFT. Une
ritairement inconnue sur le plan génétique. anticipation de l’âge de début a été suggérée par plusieurs études
Dans la cohorte française de 429 proposants avec DLFT ou DFT- familiales, mais cela n’est pas confirmé pour le moment. Le prin-
SLA, incluant 310 cas familiaux, 151 proposants étaient liés au cipal obstacle reste notamment le manque d’information sur la

4 EMC - Neurologie
Génétique des démences dégénératives  17-001-A-40

taille exacte des répétitions GGGGCC et l’existence ou non d’une moyenne autour de 50 ans [80, 81] . L’imagerie cérébrale montre dans
corrélation de celle-ci avec la situation clinique. Un syndrome la grande majorité des cas une atrophie bifrontale et temporale
parkinsonien sans tremblement de repos et non dopa-sensible est majeure.
associé à la DLFT au début de la maladie chez 35 % des patients
avec DLFT liée au gène C9ORF72 [62, 66] . L’association d’une telle
anomalie génétique avec d’autres pathologies neurodégénératives Gène VCP
comme la MA est rare et pourrait correspondre à une comorbi-
Les mutations du gène VCP sont responsables d’un syndrome
dité [9, 67] .
particulier de transmission autosomique dominante, nommé
Les DLFT associées au gène C9ORF72 s’expriment plus fréquem-
IBMPFD pour myopathie à inclusion (inclusion body myopathy
ment par une DFTc (59–87 % selon les auteurs) [68–70] , et les signes
[IBM], phénotype le plus fréquent), maladie de Paget osseuse
psychotiques semblent également plus fréquents en début de
(Paget disease of bone [P]), et DLFT (frontotemporal dementia
maladie en comparaison avec les autres causes [70] . Concernant la
[FD]) [82] . Ces syndromes cliniques peuvent être présents chez
SLA, les formes peuvent être de type spinal (60 à 90 % des cas),
une même personne ou une même famille, mais la triade clas-
bulbaire (10 à 33 %) ou multifocal (6 %). Elles sont en moyenne
sique est rarement complète chez un même patient (12 %,
d’apparition plus précoce que les SLA non liées à C9ORF72 [68, 71, 72] .
GeneReviewsTM [83] ). Le diagnostic peut être difficile car la présen-
tation la plus fréquente est de type musculaire, à un âge moyen de
Gène GRN 42 ans, pouvant mimer une myopathie des ceintures, et la maladie
Les mutations du gène GRN (également connu sous le nom de Paget osseuse peut être asymptomatique. L’enquête génétique
de GRN, granulin precursor) représentent la deuxième cause en familiale et le bilan radiologique/biochimique de la maladie de
fréquence de DLFT de transmission autosomique dominante, Paget sont donc déterminants pour identifier une mutation de
depuis l’identification des expansions anormales dans le gène ce gène. Plus récemment, des mutations de VCP ont été mises
C9ORF72. Les types de mutation (non-sens, petites insertions ou en évidence dans des familles associant le phénotype SLA [84] ,
délétions décalant le cadre de lecture, mutations au niveau des enrichissant encore le spectre phénotypique. Certains auteurs
sites d’épissage) plaident en faveur d’un mécanisme de perte de préfèrent désormais le terme de protéinopathie multisystémique
fonction. Ceci a été confirmé par la mise en évidence d’une baisse (multisystem proteinopathy), regroupant l’IBMPFD + SLA dû à des
du taux plasmatique de progranuline chez les patients avec muta- mutations VCP ou avec des phénotypes comparables lors de muta-
tion [73] . En effet, les ARN issus de la transcription d’un acide tions des gènes hnRNPA2B1 et hnRNPA1 [85] .
désoxyribonucléique (ADN) portant un codon stop prématuré Sur le plan pathologique, les mutations de VCP sont respon-
peuvent être dégradés. La cellule ne dispose plus, au minimum, sables de DLFT-U TDP43-positives, et, au niveau musculaire, la
que de la moitié de l’information génétique (l’allèle sauvage), qui présence de vacuoles bordées permet de faire le diagnostic de
ne permet de constituer que 50 % de la protéine fonctionnelle. Le myopathie à inclusion.
dosage de la progranulinémie constitue donc une étape intéres-
sante dans la recherche du gène causal, avant le séquençage du
gène GRN. Autres causes rares
Les mutations de GRN sont responsables de DLFT-U avec inclu-
Récemment, des mutations dans le gène SQSTM1 ont été mises
sions TDP-43.
en évidence chez des patients avec SLA [86] puis chez des patients
Sur le plan clinique, la diversité est grande. L’âge de début
avec DLFT avec ou sans SLA [59, 87] de transmission autosomique
est décrit entre 35 et 87 ans [74] mais une majorité de patients
dominante. Classiquement, les mutations de ce gène présentes
développe la maladie aux alentours de 60 ans [75] . La pénétrance
dans le domaine de liaison aux protéines associées à l’ubiquitine
n’est pas complète puisqu’elle est estimée à 90 % à 75 ans [76] .
sont responsables de maladie de Paget osseuse. Certains patients
Les présentations cliniques sont, là encore, majoritairement des
avec des mutations différentes mais aussi des mutations typique-
DFTc (60 %), et plus rarement des aphasies primaires progressives
ment causales de maladie de Paget osseuse pourraient développer
(15 %). Il n’est pas rare que le tableau clinique et surtout l’imagerie
une DLFT et/ou SLA, avec ou sans maladie de Paget osseuse. Ces
cérébrale montrent une expressivité très asymétrique [77] . Certains
résultats restent à explorer plus amplement. SQSTM1 code la pro-
patients avec mutation GRN présentent un syndrome parkin-
téine p62, une protéine ubiquitaire impliquée notamment dans
sonien associé (40 %), pouvant, dans certains cas, réaliser un
l’autophagie et le système ubiquitine-protéasome, tout comme
syndrome de dégénérescence corticobasale [78] . Lorsqu’une apha-
la protéine VCP. Une autre protéine, codée par le gène UBQLN2,
sie primaire logopénique s’intègre dans le cadre d’une DLFT, c’est
intervient dans les mêmes processus cellulaires, et de rares muta-
en général en lien avec une mutation du gène GRN [63] . Enfin, plus
tions de ce gène ont été retrouvées dans des cas de SLA liées au
rarement (5 %), le tableau clinique pourrait évoquer celui d’une
chromosome X.
MA.
Deux mutations du gène CHMP2B ont été retrouvées dans une
famille danoise avec DLFT de transmission autosomique domi-
Gène MAPT nante et un patient belge [88, 89] . La neuropathologie montrait une
La mise en évidence du gène MAPT a permis une grande avan- DLFT-U TDP-43- et FUS-négative. D’autres mutations ont rare-
cée dans la connaissance des DLFT et des démences dégénératives ment été retrouvées et restent de pathogénicité incertaine.
en général [79] . En effet, les mutations de ce gène, qui code directe- Le gène TARDBP code la protéine TDP-43 elle-même. Des muta-
ment la protéine Tau (tubulin associated unit), à la fois stabilisateur tions de ce gène ont été rapportées chez des patients avec SLA et
des microtubules et constituant majeur des inclusions intraneuro- une minorité de patients avec DLFT-SLA [59] .
nales des tauopathies, sont responsables de DLFT de transmission Bien que des mutations du gène FUS soient une cause de SLA et
autosomique dominante. Il existe un épissage alternatif de l’ARN que la protéine FUS soit retrouvée dans les inclusions ubiquitine-
de MAPT donnant lieu à plusieurs isoformes contenant soit trois, positives, TDP-43 négatives, de certains patients avec DLFT, la
soit quatre domaines de liaison aux microtubules (3R et 4R). plupart de ces cas restent inexpliqués sur le plan génétique. Excep-
L’équilibre 3R/4R est important et peut être altéré par certaines tionnellement ont été rapportées des mutations du gène FUS, chez
mutations (en particulier les mutations affectant l’épissage), alors des patients avec DLFT et SLA [90] .
que d’autres mutations sont localisées directement sur un site de Le gène TREM2 est connu pour donner, lorsqu’il porte des
liaison au microtubule. mutations bialléliques (transmission autosomique récessive), le
Sur le plan clinique, les mutations du gène MAPT s’expriment syndrome de Nasu–Hakola, qui donne classiquement un phéno-
majoritairement par un phénotype de DFTc (85 %) sans ou avec type osseux (kystes, douleurs, fractures pathologiques) dans la
syndrome parkinsonien (DFT-P). Plus rarement, une aphasie pri- quatrième décennie, puis une démence avec syndrome préfrontal
maire progressive peut être le syndrome initial mais on rencontre et calcifications des noyaux gris centraux. De rares cas de démence
également des syndromes de PSP ou de dégénérescence corti- ressemblant à des DFTc liées à des mutations homozygotes de
cobasale ou même l’association des deux cadres au sein des TREM2 sans phénotype osseux ont été décrits [91, 92] , restant néan-
PSP-SCB. L’âge de début est classiquement avant 65 ans avec une moins exceptionnels [93] .

EMC - Neurologie 5
17-001-A-40  Génétique des démences dégénératives

Facteurs de risque génétiques facteur de risque de DLFT [98, 99] . Enfin à l’instar de la MA, des
Le premier gène investigué comme facteur de risque de DLFT études d’association pangénomique (GWAS) ont été réalisées dans
fut l’APOE, bien connu pour son impact dans la MA (cf. supra). les DLFT et ont identifié TMEM106B [100] , entraînant secondaire-
Certaines études ont en effet montré qu’il existait également une ment une modulation de l’expression de GRN et très récemment
augmentation du risque de développer une DLFT chez les indi- deux loci [101] : 6p21.3 comprenant le locus HLA (impliqué dans le
vidus porteurs d’APOE4 [94, 95] . Cependant, toutes les études ne système immunitaire) et 11q14 comprenant RAB38/CTSC (impli-
sont pas arrivées aux mêmes conclusions [96, 97] . En dehors des qué dans le trafic au sein du lysosome). La modification du risque
mutations causales, certaines variations de MAPT notamment de DLFT lié à ces loci reste très modérée compte tenu d’odds ratios
synonymes, c’est-à-dire qui ne changent pas la composition en faibles mais renforce l’implication du système immunitaire et des
acides aminés de la protéine, pourraient être impliquées comme voies lysosomiales dans les processus pathologiques en cause. Ces

DFTc, APP, PSP, SCB

Familial Sporadique

Âge de début Avec maladie de Paget Si aphasie Progranulinémie


Âge de début
< 50 ans : osseuse et/ou progressive
> 50 ans :
analyse myopathie à inclusion : primaire :
progranulinémie
C90RF72 séquençage VCP progranulinémie
Normale Abaissée

Normale Abaissée Si pas Abaissée :


d'expansion : Normale séquençage
Analyse Séquençage
séquençage GRN
C90RF72 GRN
MAPT
Si pas de
Analyse Séquençage mutation
C90RF72 GRN
Analyse Si pas
Si pas de C90RF72 d'expansion et
mutation :
âge de début
Si pas de progranulinémie
Si pas < 65 ans :
d'expansion et mutation : séquençage
recherche Si pas
âge de début MAPT
de délétion d'expansion et
< 65 ans : Normale : Abaissée :
GRN âge de début
séquençage ± séquençage séquençage < 65 ans :
MAPT SQSTM1 GRN séquençage
± VCP,
MAPT
TARDBP,
SQSTM1

A
Figure 2. Investigations génétiques pour le diagnostic moléculaire des dégénérescences lobaires
DFT-SLA
frontotemporales (d’après Le Ber et al. [59] ).
Familial et sporadique
A. Diagnostics de démence frontotemporale comportementale (DFTc), aphasie progressive pri-
maire (APP), paralysie supranucléaire progressive (PSP) et syndrome corticobasal (SCB).
B. Diagnostic de démence frontotemporale associée à une sclérose latérale amyotrophique (DFT-SLA).
Analyse de C90RF72

Si pas d’expansion

Séquençage TARDBP

Si pas de mutation

Progranulinémie

Normale Abaissée

Considérer séquençage FUS, Séquençage


MAPT, VCP GRN
± UBQLN2 si lié à I'X

6 EMC - Neurologie
Génétique des démences dégénératives  17-001-A-40

données sont actuellement à un stade précoce et doivent encore [17] Martin JJ, Gheuens J, Bruyland M, Cras P, Vandenberghe A, Masters
être confirmées par des études de réplication indépendantes. CL, et al. Early-onset Alzheimer’s disease in 2 large Belgian families.
Neurology 1991;41:62–8.
Guide des investigations génétiques [18] Mann DM, Pickering-Brown SM, Takeuchi A, Iwatsubo T. Members
of the Familial Alzheimer’s Disease Pathology Study Group. Amyloid
des dégénérescences lobaires frontotemporales angiopathy and variability in amyloid beta deposition is determined
L’étude systématique de la génétique des DLFT a permis de by mutation position in presenilin-1-linked Alzheimer’s disease. Am J
comprendre qu’à l’échelle de l’individu, le phénotype clinique ne Pathol 2001;158:2165–75.
permet pas de prédire le gène en cause. L’important est donc de [19] Moehlmann T, Winkler E, Xia X, Edbauer D, Murrell J, Capell A, et al.
savoir rechercher une forme génétique en connaissant la diversité Presenilin-1 mutations of leucine 166 equally affect the generation of
d’expression qui peut même parfois sortir du spectre des DLFT. the Notch and APP intracellular domains independent of their effect
Le Ber et al. [59] , sous l’égide du Centre national de référence des on Abeta 42 production. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99:8025–30.
démences rares, ont donc proposé un arbre décisionnel pour le test [20] Miklossy J, Taddei K, Suva D, Verdile G, Fonte J, Fisher C, et al. Two
génétique des DLFT basé sur la clinique. Nous présentons l’arbre novel presenilin-1 mutations (Y256S and Q222H) are associated with
early-onset Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 2003;24:655–62.
diagnostique proposé lorsque le dosage de la progranulinémie est
[21] Anheim M, Hannequin D, Boulay C, Martin C, Campion D, Tranchant
disponible (Fig. 2).
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D. Wallon (david.wallon@chu-rouen.fr).
G. Nicolas.
Centre national de référence Malades Alzheimer Jeunes, Centre hospitalier universitaire, 1, rue de Germont, 76031 Rouen cedex, France.
Inserm UMR1079, Faculté de médecine, 1, boulevard Gambetta, 76183 Rouen cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Wallon D, Nicolas G. Génétique des démences dégénératives. EMC - Neurologie 2015;12(3):1-9 [Article
17-001-A-40].

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EMC - Neurologie 9
¶ 17-001-A-45

Bases moléculaires de la maladie


de Parkinson
S. Lesage, A. Brice

La maladie de Parkinson est la seconde maladie neurodégénérative la plus fréquente, caractérisée par une
perte progressive des neurones dopaminergiques et une accumulation de corps de Lewy. Durant ces dix
dernières années, l’identification d’au moins 13 loci et neuf gènes (Parkine, PINK1, DJ-1, ATP13A2,
SNCA, UCHL1, LRRK2, GIGYF2 et Omi/HTRA2) impliqués dans les formes familiales et sporadiques de
la maladie de Parkinson, ont permis de mieux comprendre la physiopathologie de cette entité complexe.
Les formes monogéniques ont une fréquence variable selon l’origine ethnique des populations étudiées.
Un effet de dose du gène est observé pour SNCA et le phénotype des porteurs de mutations est souvent
celui d’un syndrome parkinsonien typique. La pénétrance de certaines mutations est dépendante de l’âge
et parfois incomplète. Certains gènes impliqués dans les formes monogéniques de maladie de Parkinson
sont aussi des facteurs de risque dans des cas sporadiques.
© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Maladie de Parkinson ; Génétique ; Formes monogéniques ;


Transmission autosomique dominante ; Transmission autosomique récessive ; Cas sporadiques ;
Facteurs de susceptibilité

Plan dopaminergiques s’accompagne d’une amélioration des signes,


permettant d’augmenter le confort et l’espérance de vie des
patients.
¶ Introduction 1
La maladie de Parkinson a longtemps été considérée comme
¶ Formes monogéniques de maladie de Parkinson 1 une maladie neurodégénérative purement idiopathique d’ori-
a-synucléine (SNCA ; PARK1 et PARK4) 2 gine inconnue. Le rôle des facteurs environnementaux semble
Parkine (PARK2) 3 modeste et une contribution génétique est suspectée depuis
Ubiquitin carboxyterminal hydroxylase L1 (UCHL1 ; PARK5) 3 longtemps. Ainsi, dès 1900, Gowers rapportait que 15 % de ses
PTEN-induced putative kinase 1 (PINK1 ; PARK6) 3 patients présentaient une histoire familiale. Au cours des dix
DJ-1 (PARK7) 3 dernières années, l’existence de rares formes familiales compa-
Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2 ; PARK8) 3 tibles avec une transmission mendélienne et surtout l’identifi-
ATP13A2 (PARK9) 4 cation de mutations délétères qui coségrégeaient avec la maladie
GRB10-interacting GYF protein 2 (GIGYF2 ; PARK11) 4 dans les familles, ont permis des avancées spectaculaires dans la
Omi/Htra2 (PARK13) 4 compréhension de la physiopathologie de la maladie de Parkin-
¶ Autres loci et gènes candidats impliqués dans la maladie son, une meilleure définition du phénotype associé et le
de Parkinson 4 développement d’outils diagnostiques et pronostiques.
¶ Conclusion 5
■ Formes monogéniques
de maladie de Parkinson
■ Introduction Des études de liaison génétique, surtout dans des grandes
La maladie de Parkinson est une affection neurodégénérative familles atteintes de syndromes parkinsoniens, ont permis
progressive, la seconde en fréquence après la maladie d’Alzhei- d’identifier au moins 13 loci et neuf gènes (Tableau 1) qui sont
mer. Elle est caractérisée cliniquement par la triade bradykinésie, associés, soit à des formes autosomiques dominantes
rigidité avec phénomène de la roue dentée et tremblement de (SNCA/PARK1 et PARK4 ; UCHL1/PARK5 ; LRRK2/PARK8 ;
repos, auxquels s’ajoutent, en général, d’autres manifestations GIGYF2/PARK11 ; Omi/HTRA2/PARK13), soit à des formes
neurologiques telles que des troubles cognitifs. La maladie autosomiques récessives (Parkine/PARK2 ; PINK1/PARK6 ; DJ-1/
débute souvent après l’âge de 60 ans mais près de 10 % des PARK7 ; ATP13A2/PARK9) de maladie de Parkinson. Cependant,
patients ont leurs premiers symptômes avant l’âge de 40 ans. La l’ensemble des mutations dans ces gènes ne rend compte que de
prévalence de la maladie augmente avec l’âge. La maladie est 5 % à 10 % des cas familiaux, la forme la plus commune étant
due à une perte massive et sélective des neurones dopaminergi- les cas sporadiques. Néanmoins, même en l’absence d’une
ques de la voie nigrostriatale, le plus souvent associée à des histoire familiale, une proportion non négligeable des cas dits
inclusions éosinophiles cytoplasmiques, les corps de Lewy, « apparemment » sporadiques pourrait être due à des altérations
présents dans les neurones survivants. La perte neuronale dans les gènes identifiés. Ceci pourrait s’expliquer par un
s’accompagne d’une déplétion en dopamine qui explique phénomène de censure ou d’une pénétrance incomplète de
pourquoi le traitement substitutif par la L-Dopa ou les agonistes certaines mutations dominantes.

Neurologie 1
17-001-A-45 ¶ Bases moléculaires de la maladie de Parkinson

Tableau 1.
Causes génétiques de la maladie de Parkinson.
Localisation Gène Chromosome Transmission Mutations
Formes monogéniques
PARK1/PARK4 SNCA 4q21 AD de début variable ; sporadique A30P, E46K, A53T
Duplications/triplications
PARK2 Parkine 6q25-q27 AR juvénile et de début précoce ; sporadique > 100 mutations (mutations ponctuelles,
réarrangements exoniques)
PARK3 Non encore 2p13 AD de début tardif -
identifié
PARK5 UCHL1 4p14 AD de début tardif d’une fratrie I93M chez 2 patients ; S18Y, effet protecteur
PARK6 PINK1 1p35-p36 AR de début précoce > 40 mutations ponctuelles, grandes délétions rares
PARK7 DJ-1 1p36 AR de début précoce > 10 mutations ponctuelles, grandes délétions
PARK8 LRRK2 12q12 AD de début tardif ; sporadique > 40 variants faux-sens
> 6 pathogéniques dont les mutations G2019S,
I2020T, R1441G/C/H, Y1699C ; G2385R et R1628,
facteurs de risque dans la population asiatique
PARK9 ATP13A2 1p36 Formes AR juvéniles du syndrome de Kufor-Rakeb ; > 5 mutations ponctuelles
Parkinson de début précoce
PARK10 Non encore 1p32 Formes familiales -
identifié
PARK11 GIGYF2 2q36-q37 AD de début tardif 7 variants faux-sens
PARK12 Non encore Xq Formes familiales -
identifié
PARK13 Omi/HTRA2 2p13 Formes familiales 2 variants faux-sens
PARK14 ? PLA2G6 22q12-q13 Formes AR juvéniles du syndrome parkinsonien 2 mutations faux-sens
avec dystonie dopasensible
PARK15 ? FBXO7 22q12-q13 Formes AR atypiques du syndrome parkinsonien 3 mutations ponctuelles
Gènes candidats
- SCA2 12q24.1 AD pour les ataxies spinocérébelleuses de type 2 Expansions de 32 à 42 répétitions CAG avec
interruptions
- GBA 1q21 AR pour la maladie de Gaucher Mutations hétérozygotes, facteurs de susceptibilité
pour la maladie de Parkinson
AD : transmission autosomique dominante ; AR : transmission autosomique récessive ; SNCA : a-synucléine ; PINK1 : PTEN-induced kinase 1 ; LRRK2 : Leucine-Rich Repeat
Kinase 2 ; UCHL1 : ubiquitin carboxyterminal hydroxylase L1 ; GIGYF2 : GRB10-interacting GYF protein 2 ; PLA2G6 : phospholipase A2 de groupe VI ; GBA : b glucocérébrosidase.

un effet fondateur différent de celui observé dans les familles


Répétitions KTKEGV méditerranéennes [5]. Deux autres mutations, plus rares, ont
ensuite été décrites : p.A30P dans une famille allemande [6] et
p.E46K dans une famille espagnole, avec démence à corps de
Lewy [7]. Malgré de nombreuses études, aucune autre mutation
A30P E46K A53T Mutations
ponctuelle de ce gène n’a été rapportée [8].
Région amphiphile Domaine Extrémité acide
non amyloïde Très récemment, des duplications et triplications du locus de
1 61 95 140 Duplications ou SNCA (PARK4) ont été rapportées [9-18] avec une fréquence
triplications moyenne d’environ 2 % dans les formes familiales de syndro-
génomiques de
0,4 à 4,5 Mb
mes parkinsoniens. De manière intéressante, la taille minimale
des régions multipliées et par conséquent le nombre de gènes
Figure 1. Représentation schématique du gène SNCA, ses différents adjacents contenus dans ces régions, étaient très variables (de
domaines putatifs. Les trois mutations ponctuelles rapportées dans la 0,4 à 6,37 Mb contenant de 1 à 33 gènes multipliés) et les
littérature et les duplications et triplications du locus SNCA sont haplotypes associés étaient différents d’une famille à l’autre,
représentées. suggérant que chaque mutation est apparue indépen-
damment [16-18]. L’étude du phénotype associé a montré que la
sévérité de la maladie ne dépendait pas du nombre de gènes
a-synucléine (SNCA ; PARK1 et PARK4) multipliés mais du nombre de copies de gène (quatre copies
dans les triplications hétérozygotes ou duplications homo-
SNCA, constituant majeur des corps de Lewy [1, 2], est le
zygotes et trois copies dans les duplications hétérozygotes). En
produit du premier gène identifié dans les formes familiales de
effet, à l’exception de quelques rares cas avec démence [13-16, 19,
la maladie de Parkinson. Ainsi, l’étude d’une grande famille 20] , les duplications produisent généralement un syndrome
italo-américaine qui présentait une transmission de type
autosomique dominante, a permis la localisation puis l’identifi- parkinsonien typique de début tardif alors que les triplications
cation de la première mutation dans le gène SNCA (locus donnent un syndrome parkinsonien de début précoce et de
PARK1) [3]. Dans cette famille, la mutation p.A53T du gène progression rapide, associé à des lésions typiques de démence
(Fig. 1) était associée à un syndrome parkinsonien avec un avec corps de Lewy [17]. En raison d’une pénétrance incomplète,
début précoce (45 ans en moyenne), des signes cliniques des duplications du gène SNCA ont aussi été rapportées chez de
atypiques (myoclonie, hypoventilation, dysautonomie, halluci- rares cas sporadiques [15, 21, 22].
nation, démence) et une progression rapide de la maladie. Cette En plus de ces mutations, certains variants introniques ou
mutation a ensuite été décrite dans au moins une douzaine situés dans la région promotrice et 3’ du gène SNCA ont été
d’autres familles toutes originaires de Grèce, ce qui résulte retrouvés plus fréquemment chez des patients parkinsoniens
probablement d’un effet fondateur [4]. Plus récemment, cette que chez des témoins appariés. Ces résultats suggèrent que ces
même mutation a été rapportée dans une famille coréenne, avec variants, qui pourraient jouer un rôle dans la régulation de

2 Neurologie
Bases moléculaires de la maladie de Parkinson ¶ 17-001-A-45

l’activité transcriptionnelle du gène et de la stabilité des ARN PTEN-induced putative kinase 1 (PINK1 ;
messagers, seraient des facteurs de prédisposition à la maladie
de Parkinson [23-28].
PARK6)
Le gène codant pour cette protéine kinase mitochondriale a
été localisé sur le chromosome 1 dans une famille italienne [59]
Parkine (PARK2) puis récemment identifié [60]. Depuis, plusieurs familles récessi-
Le gène de la Parkine a été localisé puis identifié [29] dans des ves de différentes origines avec des mutations dans ce gène
familles japonaises avec un syndrome parkinsonien juvénile (mutations ponctuelles et plus rarement délétions exoniques, ou
autosomique récessif. Le criblage de ce grand gène de 1,3 Mb du gène entier) ont été décrites [61-70], mais avec une fréquence
contenant 12 exons a permis d’identifier plus de 100 mutations beaucoup plus modeste que pour la Parkine (1 %-15 %). Plus
différentes (mutations ponctuelles, réarrangements exoniques) rarement, des mutations homozygotes de PINK1 ont été trou-
et de montrer une fréquence de mutations variable dans des vées chez des cas sporadiques de début précoce (0,5 %-
populations très diverses [30-43]. Dans la population européenne, 2,5 %) [69-71]. Comme pour la Parkine, des mutations
les mutations homozygotes et hétérozygotes composites de la hétérozygotes ont également été rapportées [45, 65, 72, 73]. Sur le
Parkine représentent plus de 50 % des formes familiales et plus plan phénotypique, il s’agit d’un syndrome parkinsonien
typique, de début plutôt précoce (entre 30 et 50 ans). Le rôle de
de 15 % des cas isolés, avec un début avant 45 ans [33, 44]. La
PINK1 n’est pas encore bien élucidé. Néanmoins, cette protéine
fréquence des cas avec mutations de la Parkine diminue ensuite
possède un domaine kinase et un domaine d’adressage aux
lorsque l’âge de début de la maladie augmente. De manière
mitochondries, dans lesquelles elle exercerait des effets neuro-
intéressante, un nombre non négligeable de cas avec une seule
protecteurs en phosphorylant des protéines mitochondriales
mutation dans le gène récessif de la Parkine a été rapporté. Le
spécifiques [74]. Chez la drosophile, l’inactivation de PINK1
rôle de ces mutations hétérozygotes demeure controversé et
provoque une apoptose dans les muscles des ailes, une survie
difficile à interpréter [45] :
réduite et des dysfonctionnements mitochondriaux [75, 76]. Ce
• la deuxième mutation a pu échapper aux techniques classi- phénotype est similaire à celui provoqué par l’absence de
ques de criblage du gène ; Parkine [77], conduisant à l’exploration de l’interaction entre ces
• la présence de ces mutations hétérozygotes peut être fortuite, deux protéines. L’expression de la Parkine restaure le fonction-
comme elles sont également retrouvées chez des apparentés nement mitochondrial et un phénotype normal des mouches
sains et dans la population générale ; déficientes en PINK1, alors qu’au contraire, l’expression de
• une seule mutation dans ces gènes « récessifs » serait suffi- PINK1 ne protège pas de la toxicité due à l’absence de la
sante pour être la cause de la maladie ; ceci est suggéré par Parkine [75, 76]. Ces résultats suggèrent que les deux protéines
des études d’imagerie fonctionnelle chez des porteurs asymp- interviennent dans une même voie, PINK1 agissant en amont
tomatiques de mutations hétérozygotes ayant montré un de la Parkine. Des études récentes chez la drosophile suggèrent
dysfonctionnement de l’activité dopaminergique du stria- que cette voie modulerait la dynamique de fusion et fission
tum [46] ; mitochondriales [78, 79].
• ces mutations hétérozygotes représenteraient des facteurs de
prédisposition pour la maladie de Parkinson de début plus
tardif.
DJ-1 (PARK7)
Phénotypiquement, les cas avec mutations de la Parkine ne L’étude d’un syndrome parkinsonien de début précoce dans
semblent pas se distinguer des autres formes de Parkinson de un isolat aux Pays-Bas a permis de localiser un nouveau gène,
début précoce, aussi caractérisés par un début souvent symétri- DJ-1, sur le chromosome 1 [80]. Le gène a été ensuite identifié,
que de la maladie, une progression très lente, une réponse codant pour une protéine de fonction inconnue, qui est
persistante à la Levodopa, une fréquence plus élevée de dystonie surexprimée en cas de stress cellulaire [81] . De nombreuses
et d’hyperréflexie [35, 44] . La neuropathologie des cas avec études ont ensuite révélé que les mutations de ce gène sont très
mutations de la Parkine est particulière car la perte des neurones rares, représentant environ 1 % des formes autosomiques
dopaminergiques de la substantia nigra ne s’accompagne pas de récessives de début précoce [82-86].
corps de Lewy, à l’exception de deux cas autopsiés [47-51]. La
Parkine est une E3 ubiquitine ligase qui intervient dans la voie Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2 ;
de dégradation ubiquitine-protéasome par mono- et poly- PARK8)
ubiquitylation de protéines présentes dans les corps de Lewy [52].
Plusieurs de ses substrats sont connus dont certains permettent Le gène LRRK2, d’abord localisé sur le chromosome 12 dans
d’établir un lien avec SNCA [53]. Les mutations entraînent une une grande famille japonaise [87] , a ensuite été récemment
perte de fonction qui pourrait conduire à une accumulation identifié par deux équipes indépendantes dans des familles
toxique de ses substrats mais cette hypothèse n’a pas été d’origines géographiques variées [88, 89]. Des mutations ponc-
confirmée dans les modèles animaux. tuelles de type faux-sens sont responsables d’un syndrome
parkinsonien cliniquement typique, de début généralement
tardif, mais avec une neuropathologie variable, allant d’une
Ubiquitin carboxyterminal hydroxylase L1 dégénérescence pure de la substantia nigra sans corps de Lewy
(UCHL1 ; PARK5) à une accumulation de SNCA sous forme de corps de Lewy
limités au tronc cérébral ou s’étendant dans le cortex en passant
UCHL1 est une enzyme neuronale de déubiquitylation par des cas avec accumulation de protéine tau [90, 91].
impliquée dans la voie de dégradation ubiquitine-protéasome. LRRK2 est un grand gène de 51 exons codant pour une
Cette protéine est présente dans les corps de Lewy et pourrait protéine de 2 527 acides aminés avec de multiples domaines, en
favoriser l’accumulation de SNCA [54]. Une mutation faux-sens particulier un domaine GTPase, un domaine kinase et plusieurs
(p.I93M) dans le gène UCHL1 a été mise en évidence chez deux domaines d’interaction protéine-protéine [92]. Le criblage du
patients d’une même fratrie, dans une famille allemande, bien gène entier, rapporté dans quelques études sur des formes
que le parent transmetteur de la mutation fut asymptomati- autosomiques dominantes de la maladie de Parkinson, a permis
que [54]. Cependant, ni cette mutation, ni aucune autre n’a été d’identifier plus de 40 variants faux-sens, dont six semblent être
retrouvée ultérieurement dans de nombreuses familles analysées, pathogéniques et récurrents [91, 93]. Parmi eux, la mutation
remettant en doute le rôle de ce gène dans la maladie de p.G2019S a suscité un intérêt considérable car elle explique, à
Parkinson [55-57]. Enfin, bien que les études du polymorphisme elle seule, une proportion importante des formes autosomiques
fréquent p.S18Y aient donné des résultats contradictoires, les dominantes de la maladie de Parkinson et aussi de façon très
résultats d’une méta-analyse semblent suggérer que ce variant a intéressante, des formes communes sporadiques, dans certains
un effet protecteur dans les formes sporadiques de début tardif sous-groupes de patients parkinsoniens. Cette mutation a été
de la maladie de Parkinson [58]. initialement associée à 5-6 % des formes familiales de la maladie

Neurologie 3
17-001-A-45 ¶ Bases moléculaires de la maladie de Parkinson

de Parkinson d’origine européenne et à 1-2 % des cas apparem- est candidat au locus PARK13, sur le chromosome 2, en raison
ment isolés [91, 94-96]. Depuis, de nombreuses études montrent d’arguments biologiques et génétiques [131]. En effet, des souris
que la fréquence de la mutation p.G2019S varie considérable- partiellement ou totalement invalidées pour ce gène présentent
ment selon l’origine géographique et ethnique des populations un phénotype parkinsonien [132, 133]. Des études de cas/témoins
étudiées. Très rare en Asie [97-99], en Afrique du Sud [100], elle est d’origine allemande ont identifié une mutation, p.G399S, ainsi
présente dans environ 30 % à 40 % des cas familiaux et qu’un variant de prédisposition, p.A141S [131], mais deux autres
sporadiques d’origine nord-africaine et chez 10 % à 30 % des études n’ont montré aucune association de ces deux variants
Juifs Ashkénazes [101-106]. De manière intéressante, au moins avec la maladie de Parkinson dans leurs populations testées [134,
trois haplotypes distincts ont été rapportés, associés à cette 135] . En revanche, une autre étude a identifié des variants
mutation, dont l’haplotype 1, partagé par 95 % des porteurs de fonctionnels dans la région régulatrice du gène [136]. L’implica-
la mutation p.G2019S de toutes origines, sauf les rares cas tion directe de ce gène dans la maladie de Parkinson reste donc
japonais [107-111]. Aussi remarquable est l’absence « d’effet dose » sujette à caution.
observé chez les patients homozygotes pour la mutation
p.G2019S ou ceux porteurs à la fois de la mutation p.G2019S et
de mutations dans le gène de la Parkine, qui présentent un
tableau clinique de maladie de Parkinson idiopathique [101, 106, ■ Autres loci et gènes candidats
112, 113]. Cette mutation a aussi été rapportée à l’état hétéro-

zygote et homozygote chez des apparentés asymptomatiques et


impliqués dans la maladie
aussi quelques rares témoins, suggérant une pénétrance incom- de Parkinson
plète dépendante de l’âge. Dans une étude collaborative,
regroupant 21 centres de l’Amérique du Nord et d’Europe, Pour quelques loci identifiés par des études de liaison
l’étude de 1 045 participants provenant de 133 familles a permis génétique dans des séries de petites familles, soit les gènes ne
d’estimer la pénétrance chez les porteurs de p.G2019S à 28 % à sont pas encore identifiés, comme pour PARK12, sur le chromo-
59 ans, 51 % à 69 ans, et 74 % à 79 ans [91]. Ces données some X [127], soit les gènes candidats proposés restent contro-
permettent de préciser le risque associé à cette mutation et de versés, comme pour PARK3 et PARK10 [137, 138]. Néanmoins, ces
répondre à des demandes de tests présymptomatiques émanant régions semblent plus contenir des facteurs de prédisposition
d’apparentés de porteurs de la mutation. pour la maladie de Parkinson de début tardif, que des gènes
En dehors de la mutation p.G2019S, d’autres mutations ont délétères. Très récemment, un locus associé à une démence à
été identifiées, qui semblent spécifiques d’une population corps de Lewy a été identifié dans une famille belge, dans une
donnée. Ainsi, la mutation p.R1441G est fréquente dans la région adjacente au locus PARK11 [139]. De plus, deux nouveaux
population basque [88, 114-116], alors que la mutation p.I2020T a gènes récessifs ont été identifiés dans des familles présentant des
été identifiée dans la famille japonaise qui a permis la localisa- formes atypiques de la maladie de Parkinson : FBXO7, impliqué
tion du gène LRRK2 [117]. De même, deux variants, p.G2385R et dans la voie de dégradation ubiquitine-protéasome [140, 141] et
p.R1628P, agissent comme facteurs de prédisposition dans la PLA2G6, qui code pour une phospholipase A2 de groupe VI [142].
population asiatique, augmentant le risque de la maladie de L’association de la maladie de Parkinson avec certaines
Parkinson de 2 à 3 fois [118-121]. pathologies, comme les ataxies spinocérébelleuses autosomiques
dominantes ou encore la maladie de Gaucher, a conduit à
ATP13A2 (PARK9) suspecter les mutations causales dans ces pathologies, comme
une des causes de la maladie de Parkinson.
Des mutations du gène ATP13A2, qui code pour une ATPase Ainsi, des expansions intermédiaires de 32 à 42 répétitions
de type P lysosomale à prédominance neuronale jusqu’alors CAG avec interruptions d’un ou plusieurs codons CAA rendent
inconnue, sont associées au syndrome de Kufor-Rakeb, forme compte de 1,5 % à 8 % des formes autosomiques dominantes
autosomique récessive de syndrome parkinsonien de début de la maladie de Parkinson, alors que des grandes expansions de
précoce, avec dégénérescence pyramidale et démence [122, 123]. CAG sans interruptions sont responsables de formes
Récemment, le spectre mutationnel de ce gène a été étendu à ataxiques [143-148].
des syndromes parkinsoniens plus typiques, de début pré- Des mutations homozygotes et hétérozygotes composites du
coce [124, 125] . Des études fonctionnelles ont montré que, gène de la b glucocérébrosidase (GBA) sont la cause de la
contrairement aux protéines sauvages localisées dans la mem-
maladie de Gaucher, maladie métabolique rare, due à une
brane lysosomale, les protéines mutées sont retenues dans le
surcharge viscérale de glucolipides complexes, les glucocérébro-
réticulum endoplasmique et dégradées par le protéasome [122].
sides. La fréquence de syndromes parkinsoniens et la présence
de corps de Lewy chez les patients atteints de la maladie de
GRB10-interacting GYF protein 2 (GIGYF2 ; Gaucher ont conduit plusieurs auteurs à cribler les mutations les
plus fréquentes identifiées dans cette maladie ou à analyser
PARK11) l’ensemble du gène GBA chez des patients avec syndrome
Très récemment, il a été proposé que le gène GIGYF2, impli- parkinsonien d’origines géographiques très diverses [149-158]. Ces
qué dans les voies de signalisation de l’insulin like growth factor études de cas et témoins ont montré une association significa-
1 (IGF-1) et de l’insuline, soit impliqué dans la forme PARK11, tive des mutations à l’état hétérozygote du gène GBA avec la
sur le chromosome 2 [126-128]. Le criblage de ce gène dans deux maladie de Parkinson, avec un risque sept fois plus élevé chez
populations indépendantes, française et italienne avec une les Juifs Ashkénazes que chez les témoins [149]. Ainsi, la fré-
transmission de type autosomique dominante, nous a permis quence des mutations du gène GBA est de 17 % chez des
d’identifier dix variants portés par 16 familles différentes, patients rapportant des ancêtres juifs contre 8 % chez ceux qui
représentant une fréquence non négligeable de 6 % [129] . n’en ont pas ; cette fréquence est d’autant plus élevée que le
Cependant, le criblage de l’isoforme longue de GIGYF2 dans début de la maladie est plus précoce (22 % chez les patients
deux autres populations nord-américaine et portugaise de avec un début de maladie ≤ 50 ans contre 10 % chez ceux avec
patients avec maladie de Parkinson, essentiellement des cas un début de maladie > 50 ans) [157]. De manière intéressante, les
sporadiques et de témoins appariés sur l’origine géographique, mutations du gène GBA responsables de formes sévères de la
n’a pas permis de mettre en évidence de mutations maladie de Gaucher augmentent le risque de maladie de
délétères [130]. Parkinson d’un facteur 13 contre seulement 2, pour les muta-
tions conduisant à des formes moins sévères de la maladie de
Omi/Htra2 (PARK13) Gaucher [157]. Des études récentes ont également rapporté que
les mutations hétérozygotes du gène GBA pouvaient être aussi
Le gène Omi/Htra2 qui code pour une protéase à sérine un facteur de prédisposition pour les démences à corps de
mitochondriale, relarguée dans le cytosol au cours de l’apoptose, Lewy [159-161].

4 Neurologie
Bases moléculaires de la maladie de Parkinson ¶ 17-001-A-45

Mode de transmission

Autosomique récessif
Cas sporadique (= au moins 2 atteints dans la même fratrie, Autosomique dominant
issus des 2 parents apparemment non atteints (= au moins 2 générations atteintes)
ou consanguinité)

Âge de début Âge de début Âge de début

≤ 40 ans > 40 ans ≤ 50 ans > 50 ans ≤ 50 ans > 50 ans

Parkine >> Ne justifie pas Parkine >> Ne justifie pas SNCA (grands LRRK2
LRRK2 d'analyse PINK1 >> d'analyse réarrangements) (p.G2019S)
(p.G2019S) génétique de DJ-1 génétique de si forme
routine routine atypique >>
LRRK2
(p.G2019S)

Données démographiques et cliniques du patient parkinsonien

LRRK2 (p.G2019S)

Si patient d'origine juive ou nord-africaine

Figure 2. Arbre décisionnel. Analyses génétiques à demander en fonction de l’histoire familiale de la maladie de Parkinson et de l’âge de début de la maladie.

■ Conclusion ■ Références
La maladie de Parkinson est une affection très hétérogène, [1] Spillantini MG, Schmidt ML, Lee VM, Trojanowski JQ, Jakes R,
particulièrement au plan génétique, résultant de l’altération Goedert M.Alpha-synuclein in Lewy bodies. Nature 1997;388:839-40.
d’un ou plusieurs gènes, qui seuls, ou en interaction avec des [2] Spillantini MG, Crowther RA, Jakes R, Hasegawa M, Goedert M.
facteurs environnementaux, vont conduire à la mort des Alpha-Synuclein in filamentous inclusions of Lewy bodies from
neurones dopaminergiques dans la substantia nigra. L’identifi- Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies. Proc Natl Acad
cation de ces différents gènes délétères et des facteurs de Sci USA 1998;95:6469-73.
prédisposition suggère l’implication de plusieurs voies molécu- [3] Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, Ide SE, Dehejia A, Dutra A,
laires, à l’origine de la mort neuronale, que ce soit une altéra- et al. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with
tion de la voie ubiquitine-protéasome, une accumulation des Parkinson’s disease. Science 1997;276:2045-7.
protéines toxiques, une augmentation du stress oxydatif, un [4] PapadimitriouA, Veletza V, Hadjigeorgiou GM, PatrikiouA, Hirano M,
dysfonctionnement mitochondrial ou lysosomal ou encore Anastasopoulos I. Mutated alpha-synuclein gene in two Greek kindreds
d’autres processus restant à découvrir. Outre l’intérêt physiopa- with familial PD: incomplete penetrance? Neurology 1999;52:651-4.
thologique évident de l’identification de ces gènes, l’étude des [5] Ki CS, Stavrou EF, Davanos N, Lee WY, Chung EJ, Kim JY, et al. The
formes monogéniques est capitale pour définir le phénotype de Ala53Thr mutation in the alpha-synuclein gene in a Korean family with
ces formes particulières et pour savoir quand les rechercher Parkinson disease. Clin Genet 2007;71:471-3.
(indications du diagnostic génétique) dans un but de diagnostic
[6] Kruger R, Kuhn W, Muller T, Woitalla D, Graeber M, Kosel S, et al.
positif et pour des applications de conseil génétique (Fig. 2).
Ala30Pro mutation in the gene encoding alpha-synuclein in
Néanmoins, les mutations identifiées dans les formes mono-
Parkinson’s disease. Nat Genet 1998;18:106-8.
géniques de la maladie de Parkinson, ces dix dernières années,
ne représentent qu’une toute petite fraction et les avancées [7] Zarranz JJ,Alegre J, Gomez-Esteban JC, Lezcano E, Ros R,Ampuero I,
technologiques comme le développement des puces à acide et al. The new mutation, E46K, of alpha-synuclein causes Parkinson
désoxyribonucléique (ADN) à haute densité ou des puces and Lewy body dementia. Ann Neurol 2004;55:164-73.
d’expression, ainsi que le séquençage du génome humain, [8] Berg D, Niwar M, Maass S, Zimprich A, Moller JC, Wuellner U, et al.
devraient permettre de découvrir prochainement d’autres gènes Alpha-synuclein and Parkinson’s disease: implications from the
ou facteurs de prédisposition impliqués dans cette maladie screening of more than 1,900 patients. Mov Disord 2005;20:1191-4.
neurodégénérative. De même, un défi sera d’identifier des [9] Singleton AB, Farrer M, Johnson J, Singleton A, Hague S, Kachergus J,
biomarqueurs de la maladie de Parkinson afin d’identifier la et al. alpha-Synuclein locus triplication causes Parkinson’s disease.
maladie durant la phase présymptomatique et de trouver des Science 2003;302:841.
molécules qui ralentiraient la progression de la maladie ou [10] Farrer M, Kachergus J, Forno L, Lincoln S, Wang DS, Hulihan M, et al.
mieux encore, préviendraient de son développement grâce à Comparison of kindreds with parkinsonism and alpha-synuclein
l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques. genomic multiplications. Ann Neurol 2004;55:174-9.

Neurologie 5
17-001-A-45 ¶ Bases moléculaires de la maladie de Parkinson

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(Dec19 [Epub ahead of print]). Parkinsonism Relat Disord 2009;15:414-6.

S. Lesage, Docteur es sciences.


INSERM, CRicm UMR S975 (anciennement UMR S679), 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.
Université Pierre et Marie Curie 6, CRicm UMR S975, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.
A. Brice, Professeur des Universités, praticien hospitalier (alexis.brice@upmc.fr).
INSERM, CRicm UMR S975 (anciennement UMR S679), 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.
Université Pierre et Marie Curie 6, CRicm UMR S975, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.
Département de génétique, cytogénétique et embryologie, AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Lesage S., Brice A. Bases moléculaires de la maladie de Parkinson. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Neurologie, 17-001-A-45, 2010.

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Neurologie 9
¶ 17-001-A-50

Génétique et maladies de la substance


blanche
P. Labauge

Les leucodystrophies de l’adulte constituent un vaste champ diagnostique. La principale analyse est de
savoir si le clinicien est en présence d’une leucodystrophie d’origine vasculaire ou non. En faveur d’une
origine vasculaire, on retient l’atteinte des noyaux gris, de la partie médiane du pont et le
microsaignement en écho de gradient. Dans une telle situation, la pathologie la plus fréquente est
représentée par la maladie de Cadasil dont le gène muté est Notch3. À l’inverse, une leucodystrophie non
vasculaire doit être recherchée. Elle peut être due à une anomalie biochimique ou à une mutation
génétique. L’aspect neuroradiologique est un des éléments clés pour arriver à un tel diagnostic.
© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Leucodystrophies vasculaires ; Leucodystrophies métaboliques ; Gènes ; IRM

Plan facteurs de risque vasculaire, doivent faire évoquer une maladie


génétique, même en l’absence d’antécédents familiaux. La
maladie la plus connue est la maladie de Cadasil, acronyme de
¶ Introduction 1
cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts
¶ Leucodystrophies vasculaires 1 and leukoencephalopathy [1].
CADASIL 1
Leucodystrophie vasculaire et mutation du gène COL4A1 2
¶ Leucodystrophies non vasculaires 2 CADASIL
Leucoencéphalopathie mégalencéphale avec kystes sous-corticaux 3
Il s’agit d’une maladie autosomale dominante, ayant comme
Leucoencéphalopathie avec atteinte du tronc cérébral
symptômes cliniques des accidents lacunaires à répétition, une
et de la moelle avec augmentation de lactate (syndrome LBSL) 3
démence de type sous-cortical, associés à des migraines avec
Syndrome Nasu-Hakola 4
aura, et des états psychiatriques, dépression, voire mélancolie ou
Leucodystrophie de l’adulte autosomale dominante 4
état maniaque. Le gène muté, à l’origine de cette pathologie est
Maladie d’Alexander 5
Notch3 [2], localisé sur le bras long du chromosome 19. L’aspect
Syndrome CACH/VWM 5
neuroradiologique consiste en l’association d’infarctus de type
¶ Conclusion 6 lacunaire, intéressant la capsule interne, le corps calleux, le
thalamus, les noyaux caudés, la partie centrale de la protubé-
rance. Est associée une leucoaraïose, consistant en de vastes
plages de démyélinisation, à prédominance périventriculaire et
■ Introduction respectant le plus souvent les fibres en U (Fig. 1). Ces aspects
neuroradiologiques peuvent parfois, lorsque les noyaux gris sont
respectés, en imposer pour une sclérose en plaques. Lorsque
Les maladies de la substance blanche d’origine génétique sont sont réalisées des séquences en écho de gradient, elles mettent
multiples. Deux grands groupes les opposent : les maladies en évidence des hyposignaux, rentrant dans le cadre de micro-
vasculaires et les maladies démyélinisantes. L’objectif de cette saignements [3, 4]. Ces aspects sont très importants, car ils ne
mise au point est d’en définir les principales causes et d’élaborer sont jamais objectivés dans les leucodystrophies non vasculaires.
un arbre diagnostique. Un signe neuroradiologique très utile dans ce contexte est la
mise en évidence à la phase précoce d’hypersignaux de la
pointe des lobes temporaux [5]. Il en est de même de l’atteinte
des capsules externes, réalisant des images dites en « croissant »,
■ Leucodystrophies vasculaires et de celle du corps calleux [5].
La cause de cette pathologie est une fragilité des parois des
Les arguments devant faire évoquer au clinicien une maladie vaisseaux secondaire à une raréfaction des cellules musculaires
de la substance blanche d’origine vasculaire et génétique lisses, notamment des couches des cellules musculaires lisses
doivent être bien connus : un âge jeune, moins de 50 ans, appendues aux vaisseaux artériels, qu’ils soient neurologiques
l’absence de facteurs de risque vasculaire (hypertension arté- ou en dehors du système nerveux central. La mutation du gène
rielle, diabète, hypercholestérolémie, tabagisme actif). En cas de Notch3 entraîne une accumulation du récepteur Notch3 sur la
doute, les résultats de l’échographie des vaisseaux du cou, la membrane de ces vaisseaux. Un aspect caractéristique sur le
présence d’anomalies athéroscléreuses au fond d’œil, vont plan histologique est la mise en évidence de dépôts, appelés
plutôt orienter la démarche étiologique vers une maladie GOMs, visibles uniquement en microscopie électronique, sur les
acquise que génétique. À l’inverse, un âge jeune, l’absence de membranes basales de ces vaisseaux.

Neurologie 1
17-001-A-50 ¶ Génétique et maladies de la substance blanche

cutanées sont réalisées, il est mis en évidence des dépôts le long


des vaisseaux, mais qui n’ont pas les caractéristiques des dépôts
observés dans la maladie CADASIL.

Leucodystrophie vasculaire et mutation


du gène COL4A1
Le gène COL4A1 fait partie d’une grande famille de collagène,
protéine de soutien des vaisseaux.
Le tableau initial décrit a été celui de sujets présentant une
hémiplégie infantile, associée à une leucodystrophie ayant les
caractéristiques vasculaires, potentiellement associées à de vastes
cavités porencéphaliques, des tortuosités rétiniennes, une
cataracte congénitale et d’autres malformations de la chambre
antérieure de l’œil [6, 7]. Le tableau s’est ensuite enrichi par la
description de patients ayant des tableaux de crampes muscu-
laires, d’anévrismes intracrâniens et d’insuffisance rénale,
dénominés syndrome HANAC (hereditary angiopathy with neph-
ropathy, aneurysms and muscle cramps). Ils sont en rapport avec
différentes mutations dans le même gène, une douzaine de
familles ayant été récemment rapportées.

■ Leucodystrophies non vasculaires


Elles peuvent être secondaires à des erreurs congénitales du
métabolisme ou à des mutations génétiques. Les principales
causes de leucodystrophies sont résumées dans le Tableau 1.
Il est cependant difficile de détailler tous les aspects neurora-
diologiques des leucodystrophies métaboliques. Les principaux
aspects peuvent être résumés de la manière suivante (Tableau 2) :
• hypersignaux symétriques sur les séquences pondérées T2 ;
• caractère extensif de la démyélinisation ;
Figure 1. Maladie de CADASIL.
• absence de rehaussement des lésions après injection de
A. IRM pondérée T2 2e écho.
B. Séquence FLAIR. Leucoencéphalopathie intéressant les régions périven- gadolinium ;
triculaires les capsules externes et la partie antérieure du lobe temporal. • atteinte sélective de certaines structures de la substance
blanche : atteinte préférentielle de la substance blanche du
lobe frontal ou pariétal, atteinte élective des fibres corticospi-
nales, du corps calleux ;
Il est à noter cependant qu’un certain nombre de leucodys- • respect ou atteinte des fibres en U ;
trophies vasculaires, remplissant l’ensemble des critères clini- • absence de lésions de petite taille ou de forme ovoïde ;
ques et neuroradiologiques de CADASIL, n’ont pas de mutation • atteinte du tronc cérébral ou des lobes cérébelleux.
retrouvée dans le gène Notch3. Elles sont appelées CADASIL-like La généralisation du parc d’imagerie par résonance magnéti-
et correspondent à des maladies héréditaires des petits vaisseaux que (IRM) a permis progressivement de discerner quelques
intracrâniens. Il est à souligner que lorsque des biopsies aspects IRM de leucodystrophies dont les gènes sont identifiés.

Tableau 1.
Principales leucodystrophies de l’adulte et leurs diagnostics biochimiques ou moléculaires.
Métaboliques Anomalies biochimiques Gènes connus
Adrénoleucodystrophie C 26 / 24 Leucodystrophies vasculaires
Maladie de Krabbe Déficit en galactocérébroside b-galactosidase CADASIL (Notch3)
Homocystinurie Augmentation de l’homocystinurie Col 4A1 mutation (Col 4A1)
Xanthomatosis cérébrotendineuse Augmentation du cholestanol Leucodystrophies non vasculaires
Cytopathie mitochondriale Mutation MELAS CACH syndrome (EIF2B1-5)
Maladie de Refsum Augmentation de l’acide phytanique ADLD (lamine B1)
a/b mannosidose Diminution de l’ a ot b mannosidose Maladie d’Alexander (GFAP)
Leucodystrophie métachromatique Diminution de l’arylsulfatase A LBSL (DARS2)
Maladie de Krabbe Déficit en galactocérébrosidase Syndrome de Nasu-Hakola (DAP12/TREM2)
Gangliosidose GM1 Déficit en b-galactosidase MLC I (MLC1)
Gangliosidose GM2 Déficit en hexosaminidase A Prémutation X fragile (GAA)
Maladie de Sandhoff Déficit en hexosaminidase A et B
Maladie de Gaucher Déficit en b-glucosidase
Maladie de Fabry Déficit en a-galactosidase A
Maladie de Niemann-Pick (types A and B) Déficit en sphingomyélinase

2 Neurologie
Génétique et maladies de la substance blanche ¶ 17-001-A-50

Tableau 2. les parties externes des gaines de myéline, respectant les axones.
Principales caractéristiques des leucodystrophies vasculaires et Ces aspects sont dus à une division des lamelles de myéline le
métaboliques dont les gènes sont identifiés. long des lignes intrapériodiques ou à une compaction
Vasculaire Métabolique Gènes clonés incomplète [8].
La MLC est observée de manière ubiquitaire dans le
Hypersignaux en T2
monde [11, 12], excepté une fréquence particulièrement élevée
Ovoïdes – – –
dans le Nord de l’Inde (population Agarwals) [13] et en Tur-
Thalamus + – – quie [9, 10]. De transmission récessive, un premier gène a été
Noyaux caudés + – – identifié. Il est localisé sur le bras long du chromosome 22
Capsules internes + – – (22qtel) [14]. Il a été par la suite cloné (KIAA0027), sa dénomi-
Tronc cérébral + – – nation actuelle est MLC1 (MIM no. 604004), par l’équipe de
- pont + – – Leegwater et al. en 2001 [15]. Un effet fondateur a été retrouvé
- pédicule cérébelleux – – LBSL, lamine B1 dans certaines populations [16] . Il s’agit cependant d’une
- pyramidal – – LBSL, lamine B1 affection génétiquement hétérogène, puisque 20 % des patients
- nerf trigéminé – – LBSL
atteints de MLC ne sont pas liés à ce gène [17, 18].
Leucoencéphalopathie
Extensive + + + Leucoencéphalopathie avec atteinte
Symétrique + + +
du tronc cérébral et de la moelle avec
Périventriculaire + + +
Capsules externes + – –
augmentation de lactate (syndrome LBSL)
Corps calleux + +/– +/– Une nouvelle forme de leucoencéphalopathie ataxique a été
Pointe du lobe + – – récemment individualisée par Van der Knaap en 2003 [19]. Elle
temporal est caractérisée par une paraparésie spastique d’évolution
Kystique – – CACH, MLC lentement progressive, une ataxie mixte, proprioceptive et
Séquences écho de cérébelleuse, de début infantile. L’IRM est très particulière avec
gradient une démyélinisation extensive, intéressant le corps calleux, la
Hyposignaux + – – couronne rayonnante, la partie postérieure des capsules inter-
nes, le tronc cérébral, et en particulier, les pédoncules cérébel-
leux, les parties intraparenchymateuses et mésencéphaliques des
Leucoencéphalopathie mégalencéphale nerfs trijumeaux. De façon très caractéristique, la moelle
épinière est également le siège d’une démyélinisation, et
avec kystes sous-corticaux notamment les fibres corticospinales latérales et le faisceau
Décrite pour la première fois en 1995, la leucoencéphalopa- cordonal postérieur [20]. La démyélinisation peut aussi intéresser
thie mégalencéphale avec kystes sous-corticaux (megaloencephalic la substance blanche du cervelet [21] . La spectrorésonance
leukoencephalopathy with subcortical cysts : MLC) est caractérisée magnétique nucléaire (RMN) montre une diminution significa-
par : tive du N-acétylaspartate, une augmentation du myo-inositol,
• cliniquement : une macrocéphalie survenant dès la 1re année, des quantités normales ou modérément élevées de choline et
une atteinte modérée ou discrète des fonctions cognitives, une élévation des lactates au sein de la substance blanche,
une spasticité progressive, entraînant un handicap modéré et donnant le nom de LBSL. Cependant, quelques patients ont été
d’apparition insidieuse, des crises d’épilepsie dans la moitié rapportés avec une quantité normale de lactates [22, 23] . La
des cas ; plupart des patients décrits se présentaient de manière sporadi-
• neuroradiologiquement (Fig. 2) : lésions démyélinisantes que, les rares familles rapportées sont en faveur d’une transmis-
diffuses et symétriques périventriculaires et sous-corticales, sion récessive. Le gène muté a été initialement localisé sur le
présence de kystes sous-corticaux dans les régions frontopa- chromosome 1, et il a été récemment identifié comme étant
riétales et parties antérieures des lobes temporaux [8-10]. DARS2, qui code pour une protéine mitochondriale (aspartyl-
Les données histologiques consistent en un aspect spongi- tRNA synthétase). L’état muté entraîne une diminution de
forme de la substance blanche, dû à des vacuoles situées entre l’activité enzymatique de la tRNA synthétase [24].

Figure 2. Aspect typique d’un patient atteint d’une MLC de type I. IRM T2 axiale séquences pondérées FLAIR. Démyélinisation diffuse, symétrique,
périventriculaire, sous-corticale de la substance blanche, avec cavités kystiques temporales bilatérales.

Neurologie 3
17-001-A-50 ¶ Génétique et maladies de la substance blanche

Figure 3. Aspect typique d’une mutation de la lamine B1 : IRM axiale séquence FLAIR. Hypersignaux intéressant la substance blanche et les pédoncules
cérébelleux.

Syndrome Nasu-Hakola de mutations ont été identifiés : délétion d’une simple base chez
un patient japonais, délétion de plusieurs exons (de 1 à 4).
Le syndrome Nasu-Hakola (NHD), également connu sous le Cette pathologie est elle aussi hétérogène sur le plan généti-
terme de PLOSL (polycystic lipomembranous osteodysplasia with que, depuis la publication de famille suédoise et norvégienne,
sclerosing leukoencephalopathy ; MIM221770), est une affection remplissant tous les critères mais sans mutation retrouvée dans
autosomale récessive, caractérisée par une démence présénile et le gène DAP12 [29] . Un deuxième gène a été identifié,
une raréfaction osseuse [25]. Initialement décrit au début des TREM2 [30].
années 1970 [26], plus de 150 cas ont été rapportés, essentielle- La pathogénie de cette pathologie n’est pas clairement
ment au Japon, en Finlande, mais aussi dans d’autres pays. Les démontrée. Plusieurs hypothèses ont été proposées :
symptômes cliniques débutent dans la 3 e décade et sont • un mécanisme vasculaire, avec interruption de la barrière
représentés avant tout par des douleurs et des gonflements des hématoencéphalique, et ischémie secondaire entraînant une
articulations (poignets, genoux, chevilles), des fractures distales atteinte axonale et oligodendrocytaire, expliquant la forma-
dans les suites de traumatismes souvent mineurs. Les radiogra- tion d’axones sphéroïdaux et la perte axonale et des gaines
phies osseuses mettent en évidence une perte osseuse dans les myéliniques ;
extrémités distales des os longs et la présence de kystes dans les • des anomalies du métabolisme lipidique systémique, aboutis-
doigts et les orteils. En général, le crâne et le rachis sont sant à des lésions des gaines de myéline [31].
respectés. Ces cavités kystiques contiennent des cellules lipidi-
ques et sont entourées de membranes lipidiques de 1 à 2 µm
d’épaisseur [25] . Les symptômes neurologiques surviennent Leucodystrophie de l’adulte autosomale
10 ans après, comprenant des crises d’épilepsie, une démence de dominante
type frontal et des mouvements choréiques. Le caractère frontal
de la démence est supporté par les données cliniques mais Les leucodystrophies autosomales dominantes de l’adulte
également par les études en imagerie fonctionnelle (tomogra- (ADLD ; OMIM [Online Mendelian Inheritance in Man] = 169 500)
phie d’émission à positons [PET-scan]). Le décès survient en ont été décrites pour la première fois dans une grande famille
général 20 ans plus tard, soit à un âge moyen de 50 ans. irlando-américaine en 1984 [32]. Le début des symptômes se
L’évolution neuroradiologique est caractérisée par l’aggravation situe entre 50 et 60 ans et associe :
progressive des lésions neuroradiologiques : atrophie cérébrale, • une atteinte végétative (troubles urinaires, intestinaux,
avec au départ un respect de la substance blanche, une aug- hypotension orthostatique) ;
mentation progressive de l’espace intercaudé, apparition de • un syndrome cérébelleux et pyramidal.
calcifications des noyaux gris. En fin d’évolution, l’atrophie L’IRM est caractérisée par une démyélinisation de la subs-
cérébrale est diffuse et la démyélinisation intéresse toute la tance blanche à prédominance frontopariétale et cérébelleuse,
substance blanche. Les études neuropathologiques ont montré présente surtout dans les pédoncules cérébelleux. Dans les
une perte des fibres myéliniques du lobe frontal et un aspect de formes avancées, les anomalies peuvent être également obser-
gonflement axonal, dit sphéroïde, la présence de macrophages vées au niveau occipital et à un moindre degré dans les lobes
avec inclusions lipidiques et une réaction étendue astrocytaire temporaux [33]. Le faisceau corticospinal est intéressé dans son
et gliale [25-28]. De plus, il est noté une réduction du volume des ensemble, ainsi que le corps calleux (Fig. 3). Cette démyélinisa-
ganglions de la base, essentiellement des noyaux caudés. Des tion respecte les régions périventriculaires, et prédomine au
lésions vasculaires sont également vues, il s’agit d’épaississement niveau des lobes. Cette démyélinisation est également mise en
des parois des vaisseaux avec diminution de la lumière et évidence chez des sujets asymptomatiques, allant de modifica-
occlusion au sein des petites artérioles et capillaires. Les études tions minimes à une extensive démyélinisation.
en immunomarquage ont montré une augmentation de la En raison de l’âge de début tardif, de la lenteur évolutive, un
quantité de collagène de type IV sur les lames basales des diagnostic de sclérose en plaques peut être porté initialement.
vaisseaux. Sur ces données, la physiopathologie de cette Une étude neuropathologique a été possible chez trois
pathologie repose sur des anomalies du métabolisme lipidique patients décédés. Elle met en évidence une perte extensive de
ou une hypoplasie vasculaire. fibres myéliniques, survenant de manière isolée ou en nappes,
Le gène muté (DAP12) est localisé sur le bras long du chro- intéressant la substance blanche dans son ensemble, cérébrale et
mosome 19 (19q13.1). Il a été mis en évidence au sein de la cérébelleuse. Le respect des cellules oligodendrogliales, l’absence
population finlandaise un effet fondateur [26]. Différents types relative de gliose dans les zones de démyélinisation et l’absence

4 Neurologie
Génétique et maladies de la substance blanche ¶ 17-001-A-50

de réaction inflammatoire sont les signes histologiques Variantes phénotypiques


caractéristiques.
Le gène a été localisé sur le bras long du chromosome 5 Dépendant de l’âge de début, différents phénotypes ont été
(5q31.6) [34]. Il s’agit d’une duplication du gène codant pour la décrits.
lamine B1, protéine de structure nucléaire [35]. Formes anténatales : diminution des mouvements du fœtus,
oligohydramnios, diminution de la taille fœtale, microcéphalie.
Dès la naissance, une détérioration neurologique rapide est
Maladie d’Alexander notée, comprenant vomissements, hypotonie axiale, épisodes
d’apnées, insuffisance respiratoire, coma et mort en quelques
La maladie d’Alexander est une maladie progressive, considé-
mois [49-51].
rée comme fatale, débutant le plus souvent dans l’enfance. Le
Formes infantiles : dénommée aussi Cree leucoencephalopathy,
début de la maladie est généralement avant 2 ans, (plus de trois
cette forme a été décrite parmi les Indiens de la tribu Cree. Le
quart des cas publiés) [36], les symptômes associent un retard
début se situe entre 3 et 9 mois et entraîne un décès rapide.
mental, un syndrome bulbaire, des crises d’épilepsie, une
macrocéphalie et une spasticité. Le décès survient vers l’âge de Forme tardive de l’adolescent et de l’adulte : formes asymp-
10 ans. Les études neuropathologiques ont mis en évidence une tomatiques, début tardif, commençant à l’âge de 40 ans, forme
perte de la myéline dans les lobes frontaux. Des formes à début uniquement psychiatrique, forme démentielle [52, 53].
plus tardif ont été décrites :
• forme juvénile, à début entre 2 et 12 ans, caractérisée par un Insuffisance ovarienne
syndrome bulbaire et une évolution plus lente ;
• forme à début tardif de l’adulte : évolution particulièrement Une insuffisance ovarienne, primaire ou secondaire, peut être
lente, ataxie, myoclonies du voile, absence d’atteinte cogni- retrouvée parmi les sujets de sexe féminin quelle que soit la
tive et de macrocéphalie [37-39]. sévérité de la forme. L’échographie ovarienne peut mettre en
D’autres particularités phénotypiques ont été rapportées : évidence une atrophie ovarienne [54-56].
insuffisance ovarienne primaire, oscillopsie, dysthyroïdie,
hypothermie, dysautonomie, évolution aiguë avec décès en Aspects neuroradiologiques
moins de 2 mois [40, 41].
Le pronostic de la maladie d’Alexander est corrélé à l’âge de L’IRM met en évidence une démyélinisation extensive
début : le délai moyen de survie dans les formes infantiles est intéressant toute la substance blanche, respectant les fibres en
de 3,6 ans, de 8,1 ans dans les formes juvéniles et de 15 ans U. Le suivi périodique en IRM montre une disparition de la
dans les formes de l’adulte. substance blanche, respectant les fibres en U. Cette destruction
Des critères neuroradiologiques ont été établis en 2001 par de la substance blanche est remplacée par de l’eau donnant un
Van der Knaap et al. [42] : aspect cavitaire et kystique [57]. Ces modifications sont mises en
• atteinte de la substance blanche à prédominance frontale ; évidence par les séquences en densité de proton et en FLAIR,
• hypersignal périventriculaire en T1 visible en hyposignal en avec une alternance d’hypersignaux, correspondant à la démyé-
T2 ; linisation et d’hyposignaux, correspondant à la dégénérescence
• atteinte des ganglions de la base et des thalamus ; kystique (Fig. 4). Une augmentation du coefficient de diffusion
• atteinte du tronc cérébral ; est notée sur les séquences en diffusion, correspondant à la
• possibilité de rehaussement par l’injection de produit de dégénérescence kystique. Il n’y a en revanche jamais de rehaus-
contraste [43]. sement des lésions par l’injection de gadolinium.
Dans les formes tardives de l’adulte, les anomalies en IRM Il n’y a pas de corrélation entre l’étendue des lésions en IRM
sont mises en évidence sous la forme d’hyposignaux en T2 dans et les symptômes cliniques. En effet, des patients avec des
la substance grise, le tronc cérébral et la moelle cervicale avec anomalies très étendues peuvent avoir peu ou pas de symptô-
une atrophie marquée. De plus, les lobes frontaux sont souvent mes cliniques.
respectés dans ces formes de l’adulte. L’évolution neuroradiologique est caractérisée par un aspect
Les données histologiques mettent en évidence une accumu- kystique de l’ensemble de la substance blanche cérébrale.
lation massive de fibres de Rosenthal, communes à toutes ces Cette démyélinisation peut parfois intéresser le tronc cérébral
formes évolutives. Ces fibres sont particulièrement mises en et la substance blanche cérébelleuse, entraînant une atrophie
évidence dans les régions piales et sous-épendymaires, dans les mais sans aspect cavitaire.
formes juvéniles et dans les formes tardives de l’adulte dans le
cervelet et le tronc cérébral.
Pathologie
La plupart des observations rapportées sont secondaires à des
mutations du gène codant pour la GFAP (glial fibrillary acidic L’examen macroscopique cérébral met en évidence un aspect
protein), dont la mutation entraîne le dépôt de fibres de gélatineux ou cavitaire du cerveau. L’atteinte prédomine au
Rosenthal dans les astrocytes [44-46]. niveau du lobe frontal et pariétal, et des zones périventriculaires
sont particulièrement atteintes, tandis que le lobe temporal, les
Syndrome CACH/VWM voies optiques, le corps calleux, la capsule interne sont le plus
souvent respectés.
Le syndrome CACH (childhood ataxia with central L’étude microscopique met en évidence une substance
hypomyelination)/VWM (vanishing white matter), dans sa forme la blanche pâle, un amincissement des gaines de myéline, des
plus classique et initialement rapportée, a un début dans aspects de vacuoles, une perte de fibres myélinisées et des
l’enfance, entre 2 et 6 ans. Elle est caractérisée par une atteinte vacuoles et un aspect kystique. La présence de lipophages,
neurologique progressive associant une ataxie cérébelleuse, une macrophages remplis de débris méyliniques, est rarement
spasticité modérée et une diminution modérée des fonctions retrouvée. La substance grise est le plus souvent respectée,
cognitives. L’évolution est caractérisée par des épisodes comparée à l’atteinte de la substance blanche. Il n’y a jamais de
paroxystiques de détérioration majeure et aigus neurologiques, réaction inflammatoire. L’importance de la perte axonale est
dans les suites de différents facteurs déclenchants, traumatismes corrélée à celle des cavités. Les gaines de myéline sont anorma-
crâniens minimes, infections, fièvre, frayeur brutale. Durant ces les et variant d’une simple pâleur à un aspect trop fin, voire à
épisodes paroxystiques, il existe des troubles de conscience, un des vacuoles.
déficit moteur, une hypotonie, pouvant aboutir à un coma, Il est également noté une augmentation de taille des oligo-
voire à un décès. La récupération neurologique est en général dendrocytes, mise en évidence dans les aires de démyélinisation.
incomplète, avec des séquelles irréversibles et un décès quelques Les astrocytes sont quant à eux dysmorphiques et augmentés de
années après ces épisodes paroxystiques [47, 48]. taille.

Neurologie 5
17-001-A-50 ¶ Génétique et maladies de la substance blanche

Figure 4. CACH syndrome. IRM incidence axiale, séquence FLAIR. Démyélinisation étendue avec aspect cavitaire au sein de la démyélinisation visible sous
la forme d’hyposignaux.

Données génétiques ■ Références


Cinq gènes mutés EIF2B1-5 sont à l’origine de cette [1] Chabriat H, Vahedi K, Iba-Zizen MT, Joutel A, Nibbio A, Nagy TG,
maladie [58-61]. Ils codent pour cinq sous-unités d’un facteur de et al. Clinical spectrum of CADASIL: a study of 7 families. Cerebral
translation protéique (eukaryotic translation initiation factor eIF2B autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and
[eIF2Ba, b, c, d, et E]). leukoencephalopathy. Lancet 1995;346:934-9.
Les deux tiers des patients atteints de CACH/VWM sont [2] Joutel A, Corpechot C, Ducros A, Vahedi K, Chabriat H, Mouton P,
porteurs de mutations dans EIF2B5, qui est la plus grande sous- et al. Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condi-
unité des EIF2B. tion causing stroke and dementia. Nature 1996;383:707-10.
[3] Chabriat H, Levy C, Taillia H, Iba-Zizen MT, Vahedi K, Joutel A, et al.
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Le diagnostic d’une leucoencéphalopathie de l’adulte consti- [5] O’Sullivan M, Jarosz JM, Martin RJ, Deasy N, Powell JF, Markus HS.
tue une problématique régulière pour les neurologues. Certains MRI hyperintensities of the temporal lobe and external capsule in
arguments neuroradiologiques plaident pour une origine patients with CADASIL. Neurology 2001;56:628-34.
vasculaire (atteinte centropontique, des noyaux gris, présence de [6] Vahedi K, Massin P, Guichard JP, Miocque S, Polivka M, Goutières F,
microsaignements). En l’absence de ces aspects, une origine non et al. Hereditary infantile hemiparesis, retinal arteriolar tortuosity, and
vasculaire peut être suspectée. L’exploration en IRM doit être leukoencephalopathy. Neurology 2003;60:57-63.
rigoureuse et les séquences requises sont le T1 sans et avec [7] Van der Knaap MS, Smit LM, Barkhof F, Pijnenburg YA, Zweegman S,
injection de gadolinium, le T2 2e écho et les séquences FLAIR Niessen HW, et al. neonatal porencephaly and adult stroke related to
ainsi que l’écho de gradient. mutations in collagen IV A1. Ann Neurol 2006;59:504-11.
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“ Points forts
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En faveur d’une origine vasculaire : [10] Topcu M, Saatci I, Topcuoglu MA, Kose G, Kunak B. Megalencephaly
• atteinte des noyaux gris ; and leukodystrophy with mild clinical course: a report on 12 new cases.
• atteinte des capsules externes ; Brain Dev 1998;20:142-53.
• atteinte de la partie médiane du tronc cérébral ; [11] Koeda T, Takeshita K. Slowly progressive cystic leukoencephalopathy
with megalencephaly in a Japanese boy. Brain Dev 1998;20:245-9.
• présence de microsaignement sur les séquences en
[12] Patrono C, Di Giacinto G, Eymard-Pierre E, Santorelli FM,
écho de gradient.
Rodriguez D, De Stefano N, et al. Subcortical cysts and genetic
En faveur de certaines leucodystrophies avec gènes connus : heterogeneity of megalencephalic leukoencephalopathy. Neurology
• CACH : leucodystrophie cavitaire (FLAIR 2003;61:534-7.
indispensable) ; [13] Gorospe JR, Singhal BS, Kainu T, Wu F, Stephan D, Trent J, et al.
• MLC : kystes bitemporaux ; Indian Agarwal megalencephalic leukodystrophy with cysts is caused
• LBSL : atteinte du tronc cérébral et de la moelle by a common MLC1 mutation. Neurology 2004;62:878-82.
épinière ; [14] Topçu M, Gartioux C, Ribierre F, Yalçinkaya C, Tokus E, Oztekin N,
• Alexander : hyposignaux des noyaux gris, du bulbe et et al. Vacuoliting megalencephalic leukoencephalopathy with
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6 Neurologie
Génétique et maladies de la substance blanche ¶ 17-001-A-50

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Neurologie 7
17-001-A-50 ¶ Génétique et maladies de la substance blanche

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initiation factor eIF2B can cause leukoencephalopathy with vanishing leukoencephalopathy with vanishing white matter. Nat Genet 2001;29:
white matter. Ann Neurol 2002;51:264-70. 383-8.
[59] Van der Knaap MS, Leegwater PA, van Berkel CG, Brenner C,
Storey E, Di Rocco M, et al. Arg113His mutation in eIF2Bepsilon as Pour en savoir plus
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white matter is located on chromosome 3q27. Am J Hum Genet 1999; Van der Knaap MS, Valk J. Magnetic Resonance of Myelination and Myelin
65:728-34. Disorders. Third Edition. Springer; 2005.

P. Labauge, MD, PhD (labauge@yahoo.fr).


Département de neurologie, CHU Montpellier-Nîmes, 30029 Nîmes cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Labauge P. Génétique et maladies de la substance blanche. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologie,
17-001-A-50, 2009.

Disponibles sur www.em-consulte.com


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8 Neurologie
¶ 17-001-A-70

Génétique des maladies du motoneurone


J. Praline, P. Corcia, P.-F. Pradat

Les maladies du neurone moteur forment un groupe cliniquement hétérogène : en effet, le trouble moteur
peut être lié à une atteinte isolée du neurone moteur périphérique (NMp) et/ou central (NMc), ou
compliquée d’autres lésions neurologiques. Cette hétérogénéité n’est pas uniquement phénotypique mais
concerne aussi les caractéristiques génétiques puisque les facteurs génétiques intervenant dans les
maladies du motoneurone peuvent soit être directement responsables soit favoriser la dégénérescence du
neurone moteur. Ces perturbations vont entraîner des anomalies métaboliques ou fonctionnelles le plus
souvent spécifiques à chacune de ces pathologies. Dans la mesure où la physiopathologie de la plupart de
ces affections reste méconnue voire inconnue, l’apport de la génétique dans notre compréhension des
mécanismes qui sous-tendent cette dégénérescence motoneuronale est majeure : l’identification d’un
facteur génétique impliqué dans le processus de mort des neurones moteurs permet d’étayer des
hypothèses physiopathologiques en tenant compte des propriétés de la protéine codée par le gène muté.
Parallèlement, la découverte d’une mutation génétique peut permettre de développer des modèles
animaux, et d’observer les modifications structurelles et fonctionnelles qui en découlent. Chacune des
maladies du neurone moteur, les gènes impliqués et la piste physiopathologique présumée sont détaillés.
© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Amyotrophie spinale ; Paraplégie spastique héréditaire ; Neuropathie motrice distale héréditaire ;
Motoneurone ; Génétique

Plan périphérique (NMp) ou les deux. Il est ainsi possible de distin-


guer la sclérose latérale primitive (SLP) ou la paraparésie
spastique lorsque l’atteinte concerne le NMc, les amyotrophies
¶ Introduction 1
spinales lorsque l’atteinte prédomine sur le NMp et enfin la
¶ Amyotrophies spinales 1 sclérose latérale amyotrophique (SLA) en présence d’une atteinte
Amyotrophie spinale infantile (ASI) 1 conjointe des deux neurones moteurs. À ce jour, la physiopa-
Amyotrophies spinales progressives de l’adulte 2 thologie de la plupart de ces affections reste inconnue. Dans
Amyotrophie spinale avec dysautonomie 2 toutes ces affections, l’intervention d’un facteur génétique,
Amyotrophie spinale avec atteinte bulbaire : maladie de Kennedy 2 causal ou de susceptibilité, pour la dégénérescence motoneuro-
Cas particulier : gangliosidose GM2 2 nale a été mis en évidence.
¶ Neuropathies motrices distales héréditaires (dNMH) 2 Nous proposons ici une mise au point sur les facteurs géné-
Gènes des heat shock proteins (HSP) 2 tiques liés ou associés à ces différentes affections du motoneu-
Gène GARS (glycyl-t ARN synthétase) 3 rone en précisant les liens unissant ces facteurs à des
Gène BSCL2 (Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy 2) 3 mécanismes physiopathologiques. Nous ne traiterons pas de la
Gène de la dynactine 3 SLA, déjà abordée dans un autre article. Concernant la SLP, une
Gène IgHMBP2 (immunoglobulin mu binding protein 2) 3 seule étude a trouvé une liaison entre une forme familiale et le
Gène de la senataxine 3 chromosome 4 (locus 4ptel-4p16.1) [1].
¶ Paraparésies spastiques héréditaires (PSH) 3

■ Amyotrophies spinales
Paraparésies spastiques héréditaires de transmission autosomique
dominante 3
Paraparésies spastiques héréditaires de transmission autosomique
récessive 4 Amyotrophie spinale infantile (ASI)
Paraparésies spastiques héréditaires de transmission récessive liée
L’ASI, de transmission autosomique récessive, concerne
à l’X 5
1/4 000 naissances. Cliniquement, l’atteinte bilatérale et
symétrique du NMp du tronc et des membres prédomine en
proximal et aux membres inférieurs. Trois phénotypes sont
définis selon l’âge de début et la sévérité [2]. Il existe aussi une
■ Introduction forme de l’adulte dite de type IV, plus rare et plus bénigne,
débutant entre 15 et 50 ans (médiane à 37 ans), avec une
Les maladies du neurone moteur forment un groupe clini- marche souvent conservée après 20 ans d’évolution.
quement hétérogène et sont classifiées selon le neurone moteur L’ASI est liée à une délétion homozygote de l’exon 7 du gène
atteint : neurone moteur central (NMc), neurone moteur SMN1 présente dans presque tous les cas d’ASI [3]. Les gènes

Neurologie 1
17-001-A-70 ¶ Génétique des maladies du motoneurone

SMN (survie du neurone moteur) sont localisés sur le locus Tableau 1.


5q12.3. Deux copies du gène SMN sont présentes chez Classification de Harding des neuropathies motrices distales héréditaires.
l’homme : SMN1 (copie télomérique) et SMN2 (copie centromé- Type Mode de Particularités Âge de début
rique). La production de la protéine SMN, assurée à 90 % par la transmission cliniques
transcription de SMN1, intervient dans de nombreuses fonc-
tions parmi lesquelles les processus d’épissage et de transport 1 DA 2-20 ans
axonal de l’acide ribonucléique (ARN) messager [4]. SMN2 a un 2 DA 20-40 ans
effet modulateur sur le phénotype puisqu’il existe une corréla- 3 RA 2-10 ans
tion entre le nombre de copies de SMN2 et la durée 4 RA Sévère 0,3-20 ans
d’évolution [5]. 5 DA ou Prédominance aux 5-20 ans
sporadique membres supérieurs
Amyotrophies spinales progressives 6 RA Forme sévère Infantile
de l’adulte 7 DA Atteinte des cordes 10-20 ans
vocales
L’amyotrophie spinale progressive de l’adulte est une affec-
tion sporadique non liée à une délétion du gène SMN1. Toute- DA : dominant autosomique ; RA : récessif autosomique.
fois, il existe une relation avec le locus SMN2 dans la mesure où
la délétion de l’exon 7 de SMN2 est nettement plus fréquente
par un retard du développement psychomoteur compliqué
dans cette population que dans la population générale (36 %
d’une atteinte motrice, d’une démence et d’une cécité sympto-
contre 5 %) [6, 7].
matique de lésions rouge cerise rétiniennes, et conduit au décès
vers l’âge de 2 à 3 ans. Il existe des formes de l’adulte jeune plus
Amyotrophie spinale avec dysautonomie rares révélées dans certains cas par une atteinte du NMp isolée
Ce tableau de révélation tardive (à l’âge adulte) et de trans- (volontiers proximale, bilatérale et symétrique), ou compliquée
mission autosomique dominante se caractérise par une atteinte d’une atteinte du NMc ou des voies spinocérébelleuses [13].
du NMp proximale bilatérale et symétrique associée à une
atteinte dysautonomique [8]. Il est lié à une mutation du gène
VAPB déjà impliqué dans les SLA familiales de type 8 [9]. ■ Neuropathies motrices distales
héréditaires (dNMH)
Amyotrophie spinale avec atteinte bulbaire :
Ces neuropathies sont également dénommées amyotrophies
maladie de Kennedy spinales distales ou formes spinales de Charcot Marie Tooth
Cette maladie se développe quand le nombre de répétition (CMT). Elles peuvent parfois être confondues avec les formes
CAG dépasse 35 dans l’exon 1 du gène du récepteur aux axonales de CMT [14]. En effet, bien que l’absence de signes
androgènes [10]. L’atteinte motrice, volontiers proximale avec sensitifs soit nécessaire pour le diagnostic de dNMH, ils peuvent
fasciculations profuses, s’accompagne de troubles bulbaires et de être présents cliniquement et en électrophysiologie. La première
désordres endocriniens avec une gynécomastie, un diabète, une classification en sept groupes établie par Harding et al. tenait
hyperlipidémie et un hypogonadisme. Cette répétition excessive compte du mode de transmission du trait pathologique, de l’âge
de triplets CAG conduit à une perte partielle de la fonction du de début et de l’existence de signes associés à l’atteinte motrice
récepteur aux androgènes qui explique simplement la résistance périphérique (Tableau 1) [15]. Actuellement, plusieurs gènes et
modérée aux androgènes. La variation de conformation de la loci ont été rattachés aux dNMH. Certaines corrélations
protéine la rend plus apte à s’agréger et ainsi participe à la mort phénotype-génotype semblent se dessiner en tenant compte du
neuronale en séquestrant différentes protéines [11]. caractère pur ou compliqué de l’atteinte du NMp et du territoire
dans lequel l’atteinte prédomine (Tableau 2).
Cas particulier : gangliosidose GM2
Il s’agit d’une affection récessive autosomique, affectant plus
Gènes des heat shock proteins (HSP)
particulièrement les sujets ashkénazes et rattachée à des Les protéines de choc thermique sont impliquées dans de
mutations du gène HEX-A localisé sur le locus 15q23-q24 [12]. La nombreux processus pathologiques qui altèrent la morphologie
forme classique infantile ou maladie de Tay-Sachs se caractérise ou l’activité des protéines. Les gènes HSP sont faiblement

Tableau 2.
Corrélation phénotype-génotype des neuropathies motrices distales héréditaires.
Phénotype Nom Gène impliqué Locus Transmission
Atteinte prédominante aux membres inférieurs
Pure HMN2 HSPB8 (HSP22) 12q24-qter DA
HSPB1 (HSP27) 7q11-q21 DA

Atteinte du NMc SMAX3 Xq13.1-q21 RA


HMN5B BSCL2 11q13 DA
HMNJ (Jerash type) 9p21.1-p12 RA
Senataxine 9q34 DA
Atteinte prédominante aux membres supérieurs
Pure HMN5A GARS 7p15 DA
Atteinte du NMc HMN5B BSCL2 11q13 DA

Atteinte diaphragmatique HMN6 IGHMBP2 11q13.2-q13.4 RA


Distal SMA3 11q13.3 RA

Atteinte des cordes vocales HMN7A 2q14 DA


HMN7B Dynactine 2p13 DA
DA : dominant autosomique ; RA : récessif autosomique.

2 Neurologie
Génétique des maladies du motoneurone ¶ 17-001-A-70

exprimés en situation physiologique mais, lors d’un stimulus Gène de la senataxine


comme le stress oxydatif par exemple, leur synthèse et leur
activation sont fortement accrues. Ainsi, les deux gènes concer- Le tableau clinique est similaire à celui des SLAF de
nés dans les dNMH – HSPB8 (anciennement nommé HSP22) et type 4 [26]. La principale différence entre ces formes et les SLAF
HSPB1 (anciennement nommé HSP27) – obéissent à cette règle 4 est la prédominance de l’atteinte sur le NMp. Ceci permet
et ont une action antiapoptotique. La première mutation décrite d’étayer l’hypothèse d’un continuum entre ces affections du
concernait une famille originaire de Russie dans laquelle il motoneurone et la SLA.
existait chez la plupart des sujets atteints une atteinte sensitive
et motrice conduisant au diagnostic de CMT2F, alors qu’un des
membres de la famille présentait une atteinte motrice pure
■ Paraparésies spastiques
compatible avec un tableau de dNMH [16] . Cliniquement, héréditaires (PSH)
l’atteinte motrice distale, bilatérale et symétrique aux membres
Le terme de PSH (autrefois maladie de Strumpell-Lorrain) est
inférieurs prédomine sur les loges péronières et donne un déficit
actuellement utilisé pour désigner diverses affections dont le
de l’extension du pied.
point commun est une atteinte du NMc aux membres infé-
rieurs. La classification des PSH repose sur le mode de transmis-
Gène GARS (glycyl-t ARN synthétase) sion du trait pathologique dans la famille et l’existence ou non
Le gène GARS code une enzyme indispensable à la synthèse de signes neurologiques associés qui définissent les formes pures
protéique par la fixation d’un acide aminé glycine sur son ARN ou compliquées [27]. Il existe trois modes de transmission du
de transfert spécifique. Ce gène fut lié initialement à une dNMH trait pathologique : dominant autosomique dans 80 % des
de type 5 de révélation tardive [17] , puis à la CMT2D [18] . cas [28], récessif autosomique et récessif lié à l’X. Dans les formes
Actuellement, les mutations du gène GARS sont trouvées chez pures, l’atteinte du NMc aux membres inférieurs est fréquem-
des patients ayant une atteinte du NMp qui prédomine aux ment associée à des troubles mictionnels et une atteinte
mains : l’élément déterminant pour le diagnostic est la prédo- cordonale postérieure. Les formes compliquées comportent
minance de l’atrophie et du déficit moteur à la loge thénarienne d’autres signes neurologiques ou systémiques.
et au premier interosseux dorsal [19]. La distinction entre dNMH Actuellement, la classification des PSH est établie à partir des
de type 5 et CMT2D repose uniquement sur l’existence ou non résultats de la biologie moléculaire qui permettent de répertorier
de troubles sensitifs. L’affection débute en général entre 10 et 17 loci et 19 gènes (Tableau 3). Nous détaillerons ici les aspects
30 ans par une amyotrophie touchant initialement les mains, relatifs aux principaux gènes impliqués. La fonction de ces
mais pouvant rarement débuter aux pieds ou bien affecter gènes n’est pas exactement connue, mais beaucoup sont
d’emblée les quatre extrémités [19]. La description récente d’une impliqués dans le transport axonal. Par ailleurs, la spastine
mutation p.Asp500Asn sur le gène GARS qui coségrégeait avec semble jouer un rôle central car des mutations sur les gènes
les deux phénotypes (dNMH type 5 et CMT 2D) dans une codant des protéines qui interagissent avec la spastine comme
famille italienne démontre le chevauchement phénotypique l’altlastine et la protéine ZFYVE27 sont aussi responsables de
entre certaines dNMH et certaines formes de CMT [20]. tableaux de PSH [29].

Gène BSCL2 (Berardinelli-Seip congenital Paraparésies spastiques héréditaires


lipodystrophy 2) de transmission autosomique dominante
Ce gène code la seipine dont la fonction reste inconnue. Les SPG4/spastine
mutations du gène BSCL2 ont été décrites initialement dans une Le gène de la spastine code une adénosine triphosphatase
affection non neurologique (lipodystrophie). Deux phénotypes (ATPase) caractérisée par un domaine AAA (adenosine triphos-
de dNMH peuvent être liés à une mutation de ce gène. Un phate activity) qui semble impliquée dans le transport axonal et
tableau de dNMH de type 5 est le plus fréquent (près de 50 % vésiculaire [30]. Les mutations de ce gène intéressent près de
des cas), avec une atteinte prédominant aux membres supérieurs 40 % des formes dominantes [27]. Il s’agit le plus souvent de
et respectant parfois les membres inférieurs [21]. La présentation mutations non-sens ou de mutations conduisant à coder une
clinique peut aussi correspondre à un type 2 avec un début aux protéine tronquée [31]. Les PSH liées à ces mutations sont le plus
membres inférieurs parfois associé à une atteinte du NMc. Les souvent pures, mais certaines formes compliquées ont été
mutations de ce gène sont aussi responsables d’une forme de rapportées [31]. Enfin, une mutation de ce gène a été rapportée
paraplégie spastique (SPG17) avec amyotrophie très importante chez des patients présentant un tableau de SLA de forme
et distale des membres supérieurs (syndrome de Silver). juvénile ou à début précoce [32, 33].

Gène de la dynactine SPG3A/atlastine


Il code la sous-unité p150 de la dynactine qui, associée à la Les mutations de ce gène sont identifiées dans environ 40 %
dynéine, forme un complexe protéique qui joue un rôle majeur des formes de début précoce (avant l’âge de 20 ans) après
dans le transport axonal rétrograde le long des microtubules [22]. exclusion d’une mutation de la spastine [34] . Il code une
La mutation p.Gly59Ser est liée à un tableau d’atteinte du protéine fortement exprimée dans les cellules pyramidales
NMp [23]. Les signes débutent autour de la trentaine, le plus (couche V) du cortex [35] et caractérisée par un domaine guanine
souvent par des troubles laryngés à type de stridor. Les troubles triphosphatase (GTPase) présent également sur la protéine
moteurs distaux surviennent secondairement. L’atteinte est plus GBP1 de la famille des dynamines impliquée dans le transport
marquée sur la loge thénarienne qu’hypothénarienne. vésiculaire. Comme les mutations du gène de l’atlastine sont
presque exclusivement retrouvées dans le domaine GTPase, une
Gène IgHMBP2 (immunoglobulin mu modification du transport vésiculaire est suspectée.
binding protein 2) SPG10/kinesin heavy chain (KIF5a)
Les mutations de ce gène ont été rapportées dans une forme Le gène KIF5a code une protéine impliquée dans le transport
particulière de dNMH, le SMARD (spinal muscular atrophy with axonal antérograde et exprimée uniquement dans les neuro-
respiratory distress), affection récessive autosomique touchant le nes [36]. Le phénotype est celui d’une forme de début précoce,
pourtour méditerranéen (Liban, Sicile, Turquie) [24]. Le gène accompagnée d’un syndrome cérébelleux dans un quart des cas
IGHMBP2, tout comme les gènes SMN, intervient dans les environ.
phénomènes d’épissage de l’ARN messager et aussi dans la
régulation de la transcription de l’acide désoxyribonucléique. SPG13/HSPD1
Enfin, ce gène présente une homologie de séquence avec la Le gène HSPD1 code une protéine chaperone dénommée
senataxine [25]. également protéine de choc thermique qui est impliquée dans

Neurologie 3
17-001-A-70 ¶ Génétique des maladies du motoneurone

Tableau 3.
Classification des paraparésies spastiques héréditaires.
Nom Locus Gène - Protéine Particularités cliniques
Transmission autosomique dominante
SPG3A 14q11-q21 atlastin
SPG4 2p22 spastin
SPG6 15q11.1 NIPA1
SPG8 8q24.13 KIAA0196

SPG9 10q23.3-q24.1 Cataracte, reflux gastro-œsophagien, neuropathie motrice


SPG10 12q13 KIF5A Amyotrophie distale
SPG12 19q13

SPG13 2q33.1 HSP60 (1 famille)


SPG17 11q13 BSCL2, seipine Amyotrophie des mains (syndrome de Silver)
SPG19 9q33-q34 (1 famille)

SPG29 1p31.1-p21.1 Hyperbilirubinémie, surdité (1 famille)

SPG31 2p11.2 REEP1 (1 famille)


SPG33 10q24.2 ZFYVE27
SPG37 8p21.1-q13.3 (1 famille)
Transmission autosomique récessive
Alsin 2q33 Alsin Début infantile
SPG5A 8q21.3 CYP7B1
SPG7 16q24.3 paraplegin Association variable avec : anomalies mitochondriales musculaires, dysarthrie,
dysphagie, pâleur papillaire, neuropathie axonale, démyélinisation ou atrophie sur
l’IRM
SPG11 15q spatacsin Association variable avec : retard mental, amincissement du corps calleux,
amyotrophie distale des membres supérieurs, dysarthrie, ataxie, nystagmus
SPG14 3q27-28 Retard mental et neuropathie motrice distale (1 famille)

SPG15 14q24.1 spastizin Rétinopathie pigmentaire, amyotrophie distale, dysarthrie, atteinte cognitive
SPG20 13q spartin Amyotrophie distale, dysarthrie et syndrome cérébelleux (syndrome de Troyer)
(1 famille)
SPG21 15q21-q22 maspardin Retard mental ou démence précoce, amincissement du corps calleux et anomalies en
IRM de la substance blanche cérébrale (MAST syndrome) (1 famille)

SPG23 1q23-q32 Neuropathie périphérique, trouble de la pigmentation cutanée


SPG24 13q14 (1 famille)
SPG25 6q23.3-q24.1 Hernie discale (1 famille)
SPG26 12p11.1-q14 Amyotrophie distale, retard mental modéré (1 famille)
SPG27 10q22.1-q24.1 (1 famille)
SPG28 14q21.3-q22.3 Atteinte sensitive distale (1 famille)
SPG30 2q37.3 Association variable avec neuropathie sensitive, syndrome cérébelleux (1 famille)
SPG32 14q12-q21 Atrophie cérébrale et cérébelleuse, corps calleux fin, retard mental modéré (1 famille)

SPG39 19q13.3 PNLPLA6 Déficit moteur distal, atrophie médullaire thoracique (1 famille)

SPOAN 11q13 Atrophie optique, neuropathie périphérique (1 famille)


Transmission liée à l’X
SPG1 Xq28 L1CAM Retard mental, pouces en adduction, hydrocéphalie, corps calleux fin (CRASH
syndrome)
SPG2 Xq21 PLP1 Association variable avec atteinte en IRM de la substance blanche supra-tentorielle
SPG16 Xq11.2 Aphasie motrice, baisse d’acuité visuelle, retard mental, altération fonctionnelle de
l’intestin et de la vessie
SPG22 Xq13.2 SCL16A2 Retard mental, ataxie, dysarthrie, mouvements athétosiques (syndrome d’Allan-
Herndon-Dudley)
IRM : imagerie par résonance magnétique ; CRASH : corps calleux agénésie, retard mental, adduction des pouces, spasticité et hydrocéphalie.

les réactions de stress. Le début survient autour de 40 ans et le sphinctériens. L’évolution conduit les patients à recourir au
tableau est marqué par une atteinte spastique importante fauteuil roulant vers la cinquième décade habituellement [39].
responsable d’un déficit sévère dans la moitié des cas [37].
Paraparésies spastiques héréditaires
SPG6/NIPA1 de transmission autosomique récessive
Le gène NIPA1 code une protéine vraisemblablement impli-
quée dans le transport du magnésium [38]. Le tableau clinique, Gène de l’alsine
très sévère, débute entre 15 et 35 ans, avec une atteinte du NMp Le gène de l’alsine code deux isoformes de la protéine par
prédominant aux membres inférieurs, des troubles sensitifs et épissage alternatif de l’exon 4 [40]. Cette protéine se caractérise

4 Neurologie
Génétique des maladies du motoneurone ¶ 17-001-A-70

par la présence d’un domaine guanine exchanging factor (GEF) l’installation d’un tableau d’hypotonie du nourrisson compli-
qui intervient dans le transport vésiculaire [35]. La majorité des quée d’un syndrome pyramidal, d’une dystonie et d’un syn-
mutations décrites concernait l’isoforme long de l’alsine drome cérébelleux. La forme SPG2 se caractérise par un début
principalement à hauteur d’un domaine GEF. Actuellement, le précoce, un nystagmus et un syndrome cérébelleux.
rôle précis des mutations du gène de l’alsine dans la survenue
d’une affection motoneuronale reste obscur. En effet, les souris
invalidées pour le gène de l’alsine ne développent pas de
tableau neurologique patent, mais les cellules nerveuses de ces
animaux sont plus sensibles au stress oxydatif que celles des
“ Points forts
animaux sauvages. Cela conduit à considérer les mutations du
gène de l’alsine comme un facteur non causal mais prédisposant • Devant des signes d’atteinte d’un des neurones
au stress oxydatif. Les mutations de ce gène ont été liées à trois moteurs, rechercher systématiquement des signes
phénotypes distincts : d’atteinte de l’autre neurone moteur, des signes
• la paraparésie spastique ascendante de début précoce (IAHSP), neurologiques ou systémiques associés.
qui se définit par une atteinte spastique des membres infé- • Penser à une neuropathie motrice distale héréditaire,
rieurs apparaissant vers l’âge de 2 ans et compliquée d’une même devant un phénotype de maladie de Charcot-
atteinte des membres supérieurs et du territoire bulbaire après Marie-Tooth axonal.
10 à 20 ans ; • Déterminer le caractère pur ou compliqué, et le mode
• la SLP juvénile ;
de transmission d’un tableau de paraparésie spastique
• des formes juvéniles de SLA (ALS2).
pour orienter l’enquête génétique.
SPG7/paraplégine .

La paraplégine a une forte homologie avec des protéines


impliquées dans les processus protéolytiques et des chaperones ■ Références
dans la membrane externe mitochondriale. Des études faites sur
[1] Valdmanis PN, Dupré N, Rouleau GA. A locus for primary lateral
des biopsies musculaires ont montré des fibres rouges déchique- sclerosis on chromosome 4ptel-4p16.1. Arch Neurol 2008;65:383-6.
tées (ragged red fibers) et une altération du fonctionnement de [2] Munsat TL, Davies KE. International SMA Consortium Meeting.
la chaîne respiratoire mitochondriale [41]. Les formes liées à une Neuromusc Disord 1992;2:423-8.
mutation du gène de la paraplégine représentent 5 % des [3] Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, Clermont O, Burlet P, Viollet L,
formes récessives autosomiques [42]. Le phénotype est habituel- et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-
lement compliqué d’une atrophie optique [41] et parfois d’un determining gene. Cell 1995;80:155-65.
syndrome cérébelleux ou d’une atrophie corticale [42]. L’hypo- [4] Eggert C, Chari A, Laggerbauer B, Fischer U. Spinal muscular atrophy:
thèse d’une transmission dominante autosomique est the RNP connection. Trends Mol Med 2006;12:113-21.
controversée [43]. [5] Wirth B, Brichta L, Schrank B, Lochmuller H, Blick S, Baasner A, et al.
Mildly affected patients with spinal muscular atrophy are partially
SPG20/spartine protected by an increased SMN2 copy number. Hum Genet 2006;119:
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Le gène de la spartine code une protéine ubiquitaire avec une [6] Moulard B, Salachas F, Chassande B, Briolotti V, Meininger V,
expression majeure dans les tissus graisseux présentant une Malafosse A, et al. Association between centromeric deletions of the
homologie de séquence avec la partie N-terminale de la spastine SMN gene and sporadic adult-onset lower motor neuron disease. Ann
et avec d’autres protéines impliquées dans le transport axonal. Neurol 1998;43:640-4.
Les mutations conduisent à la formation d’une protéine tron- [7] Echaniz-Laguna A, Guiraud-Chaumeil C, Tranchant C, Reeber A,
quée [44] . Le syndrome de Troyer débute dans la première Melki J, Warter JM. Homozygous exon 7 deletion of the SMN
enfance par un tableau de paraparésie spastique compliquée centromeric gene (SMN2): a potential susceptibility factor for adult-
d’une amyotrophie distale. onset lower motor neuron disease. J Neurol 2002;249:290-3.
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SPG11/spatacsine Silva Jr. WA, Zago MA, et al. Expanding the phenotypes of the
PRO56SER VAPB mutation: proximal SMA with dysautonomia.
Ce gène code une protéine comportant quatre domaines
Muscle Nerve 2006;34:731-9.
transmembranaires qui laissent supposer que cette protéine [9] Nishimura AL, Mitne-Neto M, Silva HC, Oliveira JR, Vainzof M,
puisse être un transporteur ou un récepteur dont la cible reste Zatz M.Anovel locus for late onset amyotrophic lateral sclerosis/motor
à déterminer. Des mutations ont été liées à des tableaux de neurone disease variant at 20q13. J Med Genet 2004;41:315-20.
paraparésie spastique avec corps calleux aminci qui représente [10] La Spada AR, Wilson EM, Lubahn DB, Harding AE, Fischbeck KH.
la signature phénotypique, troubles cognitifs de sévérité variable Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar
et atteinte ophtalmologique secondaire à une cataracte, une muscular atrophy. Nature 1991;352:77-9.
atrophie optique ou une rétinopathie pigmentaire [45]. L’image- [11] Li M, Miwa S, Kobayashi Y, Merry DE, Yamamoto M, Tanaka F, et al.
rie par résonance magnétique cérébrale montre des plages de Nuclear inclusions of the androgen receptor protein in spinal and bulbar
démyélinisation. muscular atrophy. Ann Neurol 1998;44:249-54.
[12] Mitsumoto H, Sliman RJ, Schafer IA, Sternick CS, Kaufman B,
Paraparésies spastiques héréditaires Wilbourn A, et al. Motor neuron disease and adult hexosaminidase A
deficiency in two families: evidence for multisystem degeneration. Ann
de transmission récessive liée à l’X Neurol 1985;17:378-85.
Ces formes sont exceptionnelles ; peu de familles répondent [13] Johnson WG, Wigger HJ, Karp HR, Glaubiger LM, Rowland LP.
à ce mode de transmission. Un locus et trois gènes sont liés à Juvenile spinal muscular atrophy: a new hexosaminidase deficiency
phenotype. Ann Neurol 1982;11:11-6.
des formes récessives liées à l’X (Tableau 3). L1CAM est une
[14] Irobi J, De Jonghe P, Timmerman V. Molecular genetics of distal
protéine d’adhésion impliquée dans les mécanismes de migra-
hereditary motor neuropathies. Hum Mol Genet 2004;13(suppl2):
tion et de croissance neuronale. La forme SPG1 se caractérise R195-R202.
par un retard mental et l’agénésie du muscle long extenseur du [15] Harding AE. Inherited neuronal atrophy and degeneration
pouce responsable d’une attitude en adduction. Le gène predominantly of lower motor neurons. In: Dyck PJ, Thomas PK,
PLP1 code deux protéines différentes en raison d’un épissage Griffin JW, Low PA, Podulso JF, editors. Peripheral neuropathy, (vol
alternatif de l’exon 3B. La protéine PLP1, qui résulte du codage 2). Philadelphia: WB Saunders; 1993. p. 1051-64.
de tous les exons, est une protéine majeure de la myéline du [16] Evgrafov OV, Mersiyanova I, Irobi J, Van Den Bosch L, Dierick I,
système nerveux central. Les mutations du gène PLP ont été Leung CL, et al. Mutant small heat-shock protein 27 causes axonal
précédemment décrites dans une autre affection neurologique, Charcot-Marie-Tooth disease and distal hereditary motor neuropathy.
la maladie de Pelizaeus-Merzbacher qui se caractérise par Nat Genet 2004;36:602-6.

Neurologie 5
17-001-A-70 ¶ Génétique des maladies du motoneurone

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J. Praline (julien.praline@med.univ-tours.fr).
P. Corcia.
Centre SLA, Service de neurologie et de neurophysiologie clinique, Hôpital Bretonneau, Centre hospitalier régional universitaire de Tours, 2, boulevard
Tonnellé, 37044 Tours cedex 9, France.
INSERM U930, Équipe 2, Université François Rabelais, 116, boulevard Béranger, 37000 Tours, France.
P.-F. Pradat.
Centre référent maladie rare SLA, Fédération des maladies du système nerveux, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris
cedex 13, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Praline J., Corcia P., Pradat P.-F. Génétique des maladies du motoneurone. EMC (Elsevier Masson SAS,
Paris), Neurologie, 17-001-A-70, 2009.

Disponibles sur www.em-consulte.com


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décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

6 Neurologie
 17-001-A-90

Génétique et maladies musculaires


B. Eymard

Au cours des 30 dernières années, le champ des affections génétiques affectant le muscle et la jonction
neuromusculaire s’est considérablement étendu sur des bases cliniques, histopathologiques et de géné-
tique moléculaire (plusieurs centaines de gènes identifiés). Les affections sont classées en fonction de leur
physiopathologie : dystrophies musculaires, myopathies et dystrophies congénitales, myopathies méta-
boliques, myopathies myofibrillaires, syndromes myasthéniques, etc. Ces pathologies appartiennent à la
catégorie des maladies rares (moins d’un cas sur 2000) mais leur multiplicité rend compte d’un nombre
important de patients (plusieurs dizaines de milliers en France). Si la mise en évidence d’une mutation
pathogène permet l’identification définitive d’une affection musculaire, l’analyse génétique doit toujours
s’inscrire à la fin d’une démarche diagnostique qui se fonde sur des informations cliniques (nature des
symptômes, phénotype clinique et profil évolutif) et des examens complémentaires choisis en fonction
des hypothèses évoquées dont l’imagerie et l’histologie musculaire. Ces données permettent d’ouvrir les
principales portes d’entrée diagnostiques et, en définitive, d’identifier l’affection. Dans cet article sont
décrits les principales myopathies génétiques et les syndromes myasthéniques congénitaux. Des progrès
remarquables ont été effectués dans le domaine du conseil génétique et du traitement qui permet de pal-
lier les complications orthopédiques, respiratoires et cardiaques. Des thérapies innovantes sont en cours
d’élaboration, en particulier pour les dystrophies musculaires : remplacement des gènes défaillants par un
minigène couplé à un adénovirus, réparation du gène par translecture d’un codon-stop, rétablissement
du cadre de lecture par saut d’exon.
© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Dystrophies musculaires progressives ; Myopathies congénitales ;


Dystrophies musculaires congénitales ; Myopathies métaboliques ; Myopathie d’Émery-Dreifuss ;
Myopathies distales ; Myopathies myofibrillaires, Syndromes myasthéniques congénitaux

Plan ■ Hyperthermie maligne (HM) 15


■ Canalopathies génétiques : paralysies périodiques (PP),
■ Introduction 1 paramyotonie et myotonie congénitales, et autres syndromes
■ Dystrophies musculaires progressives 2 d’hyperexcitabilité 15
Maladie de Duchenne (DMD) et de Becker (DMD) 3 ■ Autres affections musculaires 17
Dystrophie myotonique de Steinert (dystrophie myotonique ■ Syndromes myasthéniques congénitaux (SMC) 17
de type 1, DM1), myopathie proximale avec myotonie (dystrophie
■ Conclusions et perspectives 18
myotonique de type 2, DM2) 4
Myopathie facio-scapulo-humérale (FSH) de Landouzy-Dejerine 5
Dystrophies des ceintures 5


Myopathie oculopharyngée
Myopathies rétractiles : Émery-Dreifuss, laminopathie,
8
 Introduction
myopathie de Bethlem 8 Au cours des 30 dernières années, le champ des affections
Myopathie rétractile avec cardiopathie : Émery-Dreifuss 8 musculaires génétiques s’est considérablement étendu : de très
Myopathie rétractile sans cardiopathie : myopathie de Bethlem 8 nombreuses entités ont été identifiées sur des bases cliniques,
■ Myopathies congénitales (MC), dystrophies musculaires histopathologiques et moléculaires. Les principales protéines
congénitales (DMC) et arthrogrypose multiple 9 musculaires impliquées dans les myopathies, hors pathologies
Myopathies congénitales 9 métaboliques, sont présentées sur la Figure 1. Ces pathologies
Dystrophies musculaires congénitales 9 appartiennent à la catégorie des maladies rares (moins de 1 cas sur
Arthrogrypose multiple 9 2000) mais leur multiplicité rend compte d’un nombre important
■ Myopathies distales 10 de cas (plusieurs dizaines de milliers en France). Les progrès de
la génétique moléculaire ont permis l’identification de plusieurs
■ Myopathies métaboliques 10
centaines de gènes et ouvert la voie pour un conseil génétique

EMC - Neurologie 1
Volume 12 > n◦ 2 > avril 2015
http://dx.doi.org/10.1016/S0246-0378(15)50913-5
17-001-A-90  Génétique et maladies musculaires

Espace extracellulaire

8
Matrice 1
extracellulaire α
11
2

β α β γ δ
Sarcolemme 3

10 9
16
14

4 15
COOH
Cytoplasme NH2 12

Enveloppe
13
nucléaire Réticulum
sarcoplasmique

5
6
Noyau 7
Appareil de Golgi A

Unité contractile
1 6 7 8 9 10 11 12
4

3
2

B
Figure 1. Principales molécules impliquées dans les affections musculaires génétiques.
A. 1. Laminine ␣2 ; 2. intégrine ␣7 ; 3. dysferline ; 4. dystrophine ; 5. nesprines 1, 2, 3 ; 6. lamine A/C ; 7. émerine ; 8. collagène VI, A1, A2, A3 ; 9. sarcoglycanes ;
10. dystroglycanes ; 11. cavéoline ; 12. actine ; 13. enzymes de glycosylation de l’alpha-dystroglycane : FKRP, fukutin, POMT1, POMT2, POMGnT1 ;
14. récepteur de la dihydropyridine ; 15. ryanodine 1 ; 16. calpaïne.
B. 1. Desmine ; 2. alpha-actinine ; 3. téléthonine ; 4. myotiline ; 5. filamine C ; 6. actine ; 7. nébuline ; 8. tropomyosine/troponine ; 9. calpaïne 3 ; 10. myosine ;
11. tropomoduline ; 12. titine.

performant et de nouvelles stratégies thérapeutiques. Si la mise références concernant les publications relatant la première des-
en évidence d’une mutation pathogène permet l’identification cription du gène, nous renvoyons à la base de données publiée
définitive d’une affection musculaire, l’analyse génétique doit dans la revue Neuromuscular Disorders dont une version actua-
toujours s’inscrire à la fin d’une démarche diagnostique qui se lisée est accessible librement sur internet [1] et au site internet
fonde : de l’OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man® ). Elles ne
• sur les informations cliniques : nature des symptômes et signes sont pas, pour la plupart, reprises individuellement dans ce texte
d’examen (déficit moteur des membres/axial, modification du afin de ne pas le surcharger. Par ailleurs, nous conseillons le site
volume musculaire, atteinte oculobulbaire, myotonie, rétrac- internet Washington Neuromuscular qui présente une synthèse
tions tendineuses, intolérance à l’effort, association à une de qualité des données cliniques et moléculaires concernant les
atteinte cardiaque, respiratoire, à d’autres manifestations systé- affections neuromusculaires.
miques), profil chronologique (âge de début, évolution rapide,
progressive, par poussées) ;
• sur des examens complémentaires : taux de CPK (créatine
phosphokinase), imagerie musculaire, données électromyo-
graphiques (syndrome myogène, présence d’une myoto-
 Dystrophies musculaires
nie, troubles de la transmission neuromusculaire), biopsie progressives
musculaire avec recherche de lésions significatives de la fibre
musculaire (nécrose, régénération, désorganisation myofibril- Formant le principal contingent des myopathies génétiques, les
laire, fibrose, etc.), d’un défaut ou d’une surcharge protéique dystrophies musculaires progressives se caractérisent sur le plan
spécifique révélés par une étude en immunomarquage et physiopathologique par un déficit protéique entraînant une des-
western blot, d’une accumulation glycogénique, lipidique, truction progressive des fibres musculaires. La biopsie musculaire
mitochondriale. révèle une inégalité de taille des fibres, une involution chronique
Ces données, permettant d’ouvrir les principales portes d’entrée des myocytes avec fréquemment un processus de nécrose régéné-
diagnostiques, sont présentées dans le Tableau 1. Pour toutes les ration et une augmentation du tissu conjonctif.

2 EMC - Neurologie
Génétique et maladies musculaires  17-001-A-90

Tableau 1.
Affections musculaires génétiques selon leur porte d’entrée.
Affections à début néonatal :
- myopathies congénitales
- dystrophies musculaires congénitales (Tableaux 3 et 4)
- Steinert néonatal
- myopathies métaboliques (chaîne respiratoire mitochondriale, bêtaoxydation, glycogénoses et en particulier le déficit en maltase acide), syndromes
myasthéniques congénitaux (Fig. 4)
Déficit musculaire lentement évolutif, héréditaire – dystrophies musculaires :
- autosomiques dominantes : facio-scapulo-humérale, Steinert, dystrophies des ceintures dominantes
- liées à l’X (Duchenne, Becker)
- autosomiques récessives : dystrophies des ceintures récessives ; les principales : calpaïnopathie, sarcoglycanopathie, dysferlinopathie,
alpha-dystroglycanopathie, autres (Tableau 2)
Atteinte rétractile au premier plan, lentement évolutive, héréditaire :
- avec atteinte cardiaque (myopathie d’Émery-Dreifuss liée à l’X, gènes de l’émerine et FHL1 ; de transmission dominante, liée au gène de la lamine A/C),
autosomique récessive, liée au gène de la titine
- sans atteinte cardiaque (collagénopathies, liées aux gènes COLVIA1, COLVIA2, COLVIA3)
Déficit musculaire à début purement distal, lentement évolutif et héréditaire : myopathies distales :
- autosomiques récessives : myopathies de Miyoshi, anoctaminopathie, Nonaka
- autosomiques dominantes : titinopathie, myopathie de Laing, myopathies myofibrillaires, en particulier zaspopathies, myotilinopathies, desminopathies
(Tableaux 6 et 7)
Syndrome myotonique :
- dystrophiques (DM1 : maladie de Steinert ; DM2 : PROMM [proximal myotonic myopathy])
- non dystrophiques (myotonies congénitales liées aux gènes du canal chlore et du canal sodium)
Épisodes paralytiques récidivants dominants :
Canalopathies musculaires liées aux gènes du canal sodium (SCN4A), canal calcium (CACNA1S), canal potassique (KCNJ2)
Ophtalmoplégie ± troubles bulbaires ± déficit et/ou fatigabilité des membres :
- d’évolution progressive, sans variabilité : myopathies mitochondriales (atteinte plurisystémique, transmission maternelle ou mendélienne), myopathie
oculopharyngée et oculopharyngodistale (sans atteinte systémique, de transmission autosomique dominante)
- avec variabilité à court et long terme : syndromes myasthéniques congénitaux
Myolyse et/ou intolérance à l’effort :
- effort court : glycogénoses : la plus fréquente McArdle (déficit en phosphorylase) (Tableau 8)
- jeûne, fièvre, effort long : déficit en carnitine palmityl transférase, anomalies de la bêtaoxydation (Tableau 9)
- myopathies mitochondriales
- dystrophies pseudométaboliques
- autres : myopathie liée aux gènes codant la lipine et la ryanodine
Élévation isolée des CPK :
- dystrophies musculaires à un stade présymptomatique
- susceptibilité à l’hyperthermie maligne (gène de la ryanodine)

CPK : créatine phosphokinase.

La plupart des dystrophies musculaires débutent dans l’enfance parfois très tardivement. On décrit de rares formes intermédiaires
ou à l’adolescence et sont marquées par une perte progressive de Duchenne avec perte de la marche entre 13 et 16 ans. Quelle
de la force musculaire débutant aux racines. Dans certaines dys- que soit la gravité motrice, on retrouve une atteinte à prédomi-
trophies, la formule diffère du schéma habituel : début néonatal nance pelvifémorale, peu sélective, une hypertrophie des mollets,
dans les dystrophies musculaires congénitales (voir infra), atteinte une macroglossie, une cardiomyopathie dilatée dont la sévérité
distale prédominante dans la maladie de Steinert et les myopa- n’est pas corrélée à celle des membres et une franche élévation
thies distales, ptosis et troubles de déglutition de début tardif des CPK.
dans la myopathie oculopharyngée. Le diagnostic étiologique de La gravité de la cardiopathie et l’atteinte respiratoire, favori-
la dystrophie est établi sur les paramètres suivants : le mode de sée par la scoliose, conduisent au décès dans la DMD, mais les
transmission, l’âge de début, la formule clinique définie sur les progrès de la prise en charge (arthrodèse rachidienne, ventila-
caractères du déficit (atteinte faciale ?, des membres ? si oui, topo- tion mécanique non invasive puis sur trachéotomie et le contrôle
graphie proximale/distale/proximodistale, sélectivité, symétrie), de la cardiopathie par les inhibiteurs de l’enzyme de conver-
la présence d’une hypertrophie des mollets, la prééminence des sion, bétabloquants) ont permis un allongement majeur de la
rétractions tendineuses par rapport au déficit, l’existence d’une survie de 18–20 ans à 30, voire 40 ans. Pour une étude rétros-
myotonie, l’atteinte des muscles oculomoteurs ou vélopharyngés, pective détaillée des caractéristiques cliniques et moléculaires
l’association à une cardiomyopathie (dilatée ? hypertrophique ? effectuée sur 600 patients français, présentant une DMD et une
avec troubles conductifs/rythmiques ?). C’est en définitive la mise DMB, voir [2] . DMD et DMB sont toutes deux dues à une anoma-
en évidence du déficit protéique spécifique de la myopathie lie de la dystrophine, protéine musculaire qui est absente ou en
lorsqu’il est informatif et la génétique moléculaire qui permettent quantité très faible (< 5 %) dans la DMD et en quantité et en taille
d’établir le diagnostic. réduites dans la DMB. Le gène de la dystrophine, identifié en 1986
par Monaco [3] , se caractérise par sa très grande taille (2,7 Mb),
79 exons, 3685 aminoacides, une séquence terminale non codante
Maladie de Duchenne (DMD) et de Becker très conservée, de très grands introns. Les transcrits sont multiples
(DMD) du fait de promoteurs alternatifs (cérébral, musculaire, cellules de
Purkinje, rétinien, rénal, schwannien et ubiquitaire) et d’épissages
La myopathie de Duchenne est de transmission liée à l’X, affec- alternatifs. Dans la DMD et la DMB, les mutations sont de deux
tant un garçon sur 3000. Elle débute avant 5 ans et conduit avant types :
l’âge de 13 ans à une perte de la marche. Sa variante allélique, la • grands réarrangements, les plus fréquents (plus de 85 % pour
myopathie de Becker, est plus rare, de survenue plus tardive (début la DMD, 75 % pour la DMB [4] ), soit à type de délétions, soit,
au-delà de 10 ans) et surtout de sévérité moindre que la myopathie beaucoup plus rarement, de duplications concernant dans
de Duchenne, avec une possibilité de conservation de la marche les deux cas un nombre entier d’exons supérieur ou égal
après l’âge de 16 ans, souvent prolongée à l’âge adulte et même à 1;

EMC - Neurologie 3
17-001-A-90  Génétique et maladies musculaires

• petites lésions, plus rares, de type varié : en majorité mutations pigmentaire, granulomatose chronique). La thérapie moléculaire
ponctuelles non sens, site d’épissage, plus rarement, petites de la DMD est en plein développement (voir infra « Conclusions et
délétions et petites insertions inférieures à 1 exon et exception- perspectives »).
nellement mutations faux sens [4] .
Dans environ 25 % des DMD, la mutation est de type « de
novo », non retrouvée chez la mère. L’absence de dystrophine Dystrophie myotonique de Steinert
ou son niveau très bas (< 5 %) s’explique par le caractère hors
phase des duplications/délétions et le caractère nul des muta- (dystrophie myotonique de type 1, DM1),
tions. À l’inverse, lorsque les mutations respectent le cadre de myopathie proximale avec myotonie
lecture, l’expression de la dystrophine est moins altérée et, en (dystrophie myotonique de type 2, DM2)
conséquence, le tableau moins sévère, de type DMB. Cette règle
de Monaco s’applique à plus de 90 % des mutations et les excep- La dystrophie myotonique de Steinert, la plus fréquente des
tions sont plus nombreuses dans la DMB (environ 7 %), avec dystrophies de l’adulte (incidence 1/8000), se caractérise par les
des mutations hors phase mais un saut d’exon emportant l’exon éléments suivants : transmission autosomique dominante, myo-
muté, un épissage alternatif, une mutation très distale, que dans tonie des mains, faciès évocateur (ptosis, diplégie faciale, atrophie
la DMD (4 %), avec une délétion en phase mais à l’effet sévère massétérine et temporale, calvitie chez l’homme), déficit atro-
car survenant dans le domaine fixation à l’actine ou dans le phiant du cou, des autres muscles axiaux et des muscles distaux,
domaine III, riche en cystéine [4] . La mise en évidence d’une muta- atteinte plurisystémique (cataracte, atteinte cardiaque – troubles
tion du gène de la dystrophine sur un prélèvement sanguin conductifs et rythmiques –, diabète, somnolence, troubles cogni-
permet de poser le diagnostic dans la plupart des cas (voir infra), tifs) [9, 10] .
mais il est pour beaucoup souhaitable de faire précéder cette Dans sa forme classique, la maladie de Steinert débute entre
recherche par la biopsie musculaire qui permet de confirmer 20 et 30 ans par le déficit moteur distal ; l’évolution est pro-
le déficit en dystrophine par la technique d’immunomarquage gressive et le pronostic réservé avec un déficit invalidant, une
et de western blot, et d’en apprécier le caractère complet ou atteinte cardiaque et respiratoire : la durée de vie est en moyenne
partiel, déterminant pour le pronostic. Les réarrangements de réduite d’une dizaine d’années du fait des complications cardio-
grande taille sont les plus faciles à démontrer à partir d’un respiratoires. La DM1 est parfois très légère et tardive, se limitant
prélèvement sanguin sur lequel plusieurs techniques sont réa- à une cataracte après 50 ans. Il existe également des formes à
lisables : réaction de polymération en chaîne (PCR) multiplex, début néonatal (Steinert congénital), de transmission exclusive-
QF-PCR (quantitative fluorescence-PCR), MLPA (multiplex ligation ment maternelle, très sévères, avec syndrome malformatif, grande
probe amplification) et CGH array (comparative genomic hybridation). hypotonie, détresse respiratoire, troubles de déglutition, décès fré-
Pour les mutations ponctuelles, l’étude est réalisée de préférence quent et, si survie, retard mental invalidant. La seconde forme
à partir des acides ribonucléiques (ARN) extraits de la biopsie pédiatrique, le Steinert infantile, débute après un an, est de trans-
musculaire en recourant à la RT-PCR (reverse transcription-PCR) et mission maternelle ou paternelle et se manifeste par un échec
au séquençage. En l’absence de muscle disponible pour l’étude scolaire, une lenteur, des troubles visuospatiaux et des difficul-
de l’ARN, une analyse de l’acide désoxyribonucléique (ADN) tés d’élocution, une baisse inconstante du quotient intellectuel.
génomique est effectuée par DHPLC (denaturing high performance L’anticipation est caractéristique de la DM1 : cataracte à la pre-
liquid chromatography)/séquençage. Si le cas index est unique dans mière génération, forme classique à la deuxième génération,
la famille, il faut vérifier s’il s’agit d’une néomutation en tes- forme congénitale à la troisième génération. En 1992, le clonage
tant la mère. Pour l’analyse des apparentés, particulièrement et la cartographie complète du génome autour de région 19q13.3
importante pour le diagnostic prénatal, lorsque la mutation est ont permis d’identifier chez le patient DM un fragment d’ADN
inconnue et qu’il n’y a plus de myopathes en vie, le diagnos- instable correspondant à l’expansion d’un trinucléotide CTG
tic est indirect par haplotypage. Une atteinte cognitive, parfois répété, situé dans la région 3’ non traduite d’un gène codant une
marquée mais non évolutive, n’est pas exceptionnelle dans la protéine kinase [11] . Le nombre de triplets CTG, compris chez le
DMD et peut également concerner la DMB. Dans le tissu céré- sujet normal entre 5 et 35, dépasse toujours 50 chez le patient
bral, trois isoformes sont exprimées : DP247 (complète, commune DM. La répétition est instable d’une génération DM à l’autre, la
avec le muscle), DP140 (cerveau et rein), DP71 (ubiquitaire, la taille du triplet augmentant de génération en génération pour
plus représentée dans le tissu cérébral, promoteur situé dans atteindre de très grandes tailles (plusieurs milliers de répétitions)
la partie distale entre l’exon 62 et 63) [5] . Les réarrangements dans les formes congénitales. Le nombre de répétitions est gros-
situés dans la partie distale du gène semblent plus associés à des sièrement corrélé à la gravité de la DM : formes légères entre 50
troubles cognitifs que ceux de la région proximale. L’expression et 100 répétitions, formes classiques de 100 à 1000, formes congé-
clinique des mutations du gène de la dystrophine ne se limite nitales à partir de 1000. Ces données expliquent le phénomène
pas à la DMD/DMB. De 10 à 20 % des femmes porteuses de d’anticipation. Dans environ 5 % des cas, l’expansion CTG est
la mutation DMD et DMB présentent des symptômes en géné- interrompue par d’autres triplets (en particulier GGC et CCG),
ral modérés, du fait d’un profil de lyonisation qui ne conduit ce qui rend compte d’une modification de la corrélation phé-
pas à une inactivation incomplète du chromosome X muté. En notype/génotype, avec des formes légères contrastant avec une
cas de translocation entre le chromosome X et un autosome, expansion importante [12] . La physiopathologie est mieux com-
emportant le locus de la dystrophine (l’X normal étant inac- prise : l’expansion des triplets CTG induit une rétention d’ARN
tivé) et dans le syndrome de Turner avec un seul exemplaire du messagers CUG dans le noyau qui entraîne un gain d’activité des
chromosome X (45, XO) [6] , le phénotype est de type Duchenne protéines CEFL-CUG BP (binding proteins) et une perte d’activité
féminin. La pratique d’un caryotype est la première étape à effec- de la protéine muscle-blind avec pour conséquence, dans les deux
tuer devant un Duchenne féminin. Dans les cardiopathies isolées cas, une perturbation de l’épissage des messagers de nombreux
liées à l’X, les mutations sont en majorité localisées dans la gènes dont ceux du canal chlore (à l’origine de la myotonie), du
région 5 (délétions ou mutations ponctuelles impliquant le pro- récepteur à l’insuline, de la protéine tau (tubule-associated unit),
moteur musculaire et le premier exon, avec compensation par de la troponine T, de la ryanodine, rendant compte du carac-
les isoformes cérébrale et Purkinje pour le muscle squelettique tère systémique de l’affection [10] . La DM1 est une affection de
mais pas pour le cœur) [7] , plus rarement dans le rod domain révélation tardive, potentiellement grave, notamment du fait de
(exons 48 à 51), affectant des introns particulièrement impor- l’atteinte cardiaque, avec un haut risque de transmission à la
tants pour le muscle cardiaque. Les formes pseudométaboliques descendance, qui justifie un diagnostic présymptomatique pro-
de dystrophinopathies correspondent à des délétions en phase posé au sujet majeur qui souhaite connaître son statut. Chez
dans le rod domain [8] . De grands réarrangements intéressant à le mineur non symptomatique, l’analyse peut être discutée en
la fois le gène de la dystrophine et les gènes adjacents ont raison du risque cardiaque, rare mais non nul. Il implique une
été rapportés chez des patients présentant, en plus de la DMD, concertation approfondie entre généticien, neuropédiatre, psy-
une ou plusieurs pathologies (syndrome de McLeod, déficit en chologue, enfant concerné et parents. Le diagnostic prénatal est
glycérol kinase, déficit en ornithine-transcarbamylase, rétinite pratiqué si un des parents est porteur de la mutation. Il se fait de

4 EMC - Neurologie
Génétique et maladies musculaires  17-001-A-90

préférence sur trophoblastes ou, à défaut, sur liquide amniotique. • présence de deux variants alléliques subtélomériques, 4qA et
Un dépistage préimplantatoire est possible. Plusieurs techniques 4qB ; seules les contractions affectant le variant allélique 4qA,
sont disponibles pour le diagnostic moléculaire, les plus répan- avec l’haplotype 4qA 161 (prévalent dans la population cauca-
dues sont la PCR, la TPCR (transfer-PCR), variante plus fiable, sienne) sont associées à la FSH [20] ;
permettant d’étudier le gène par ses deux extrémités et de révéler • hypométhylation de la région D4Z4 de l’allèle morbide ;
l’interruption de triplets CTG par d’autres séquences trinucléo- • présence, uniquement chez les patients FSH, d’un site de poly-
tidiques (voir supra) qui peut négativer la simple PCR. L’analyse adénylation situé à la partie distale de la dernière séquence
est systématiquement complétée par un Southern blot qui permet répétée D4Z4. Ce site est responsable de l’activation d’un gène
toujours de détecter et de chiffrer l’expansion. Lorsque la muta- homéobox, DUX4, normalement réprimé chez les sujets sains
tion est absente chez un sujet symptomatique, on s’oriente vers et qui, du fait d’un « gain toxique », serait responsable de la
d’autres pathologies : myotonie congénitale liée au canal chlore maladie [21] .
(voir infra), sans éléments dystrophiques, PROMM (proximal myo- Une autre équipe a apporté très récemment une explica-
tonic myopathy) encore appelée dystrophie myotonique de type 2 tion à la variabilité phénotypique intrafamiliale en démontrant
(DM2). Cette dernière affection, particulièrement fréquente en que contrairement au nombre de répétitions D4Z4, identique
Europe du Nord et de l’Est (Pologne, Finlande, Allemagne) où chez les sujets porteurs au sein d’une même famille, le niveau
son incidence dépasse celle du Steinert, est proche du Steinert : d’hypométhylation pouvait varier. Ainsi, chez les porteurs asymp-
transmission dominante, cataracte, troubles cardiaques, myoto- tomatiques, la méthylation était normale, ne différant pas des
nie, mais le déficit est proximal (alors qu’il est distal dans la contrôles, contrairement aux sujets symptomatiques chez lesquels
DM1) et l’expression plus tardive et moins sévère sans formes elle était diminuée [22] .
pédiatriques [10, 13] . Lorsque le contexte clinique est peu parlant, En l’absence de contraction D4Z4, si le tableau est compatible
ce qui est souvent le cas, la mise en évidence d’une myoto- avec une FSH, une biopsie musculaire est utile pour éliminer une
nie sur les muscles proximaux à l’électromyogramme (EMG) ou autre myopathie, la maladie de Pompe, une myopathie liée au
d’une atrophie des fibres de type 2 avec sacs nucléaires sur la gène de la valosin containing protein, une myopathie myofibrillaire
biopsie musculaire orientent vers le diagnostic qui, en défini- ou une myopathie à corps réducteurs codée par le gène FHL1 (pour
tive, repose sur la détection de la mutation par deux techniques toutes ces entités, voir infra). Si la biopsie n’est pas contributive,
(PCR et Southern blot) : expansion d’un quadruplet CCTG situé il faut envisager une autre forme de FSH, la FSHD2 (la FSHD1 cor-
dans l’intron du gène ZNF9, en 3q21 [14] . Le scénario physiopa- respondant à la forme avec contraction D4Z4). Cinq pour cent
thologique est identique à celui décrit pour le Steinert : rétention des patients présentant une FSH ont la forme FSHD2, individuali-
intranucléaire de l’ARN messager (CCUG) induisant une pertur- sée en 2010, très semblable à la FSHD1, avec cependant une plus
bation de l’épissage de nombreux gènes [10] . grande fréquence des formes sporadiques (2 cas sur 3) un début
plus tardif et une plus grande bénignité [23] . Le groupe de van der
Maarel a élucidé la physiopathologie de la FSHD2 qui se caractérise
sur le plan moléculaire par :
Myopathie facio-scapulo-humérale (FSH) • l’absence de contraction de la région D4Z4 ;
de Landouzy-Dejerine • la présence de l’allèle 4qA permissif avec un site de polyadény-
lation et une perte de méthylation, comme dans la FSHD1 ;
De transmission autosomique dominante, avec une incidence • des mutations du gène SMCHD1 (structural maintenance of chro-
d’environ un cas sur 20 000, la myopathie facio-scapulo-humérale mosomes flexible hinge domain-containing protein 1), situé sur le
débute habituellement dans la deuxième décennie et se manifeste chromosome 18, dans la région 18p11.32 [24] . La molécule codée
par une atteinte musculaire asymétrique et sélective affectant la par ce gène se fixe sur la région D4Z4 et induit une hypomé-
face (orbiculaires, muscles des joues et des lèvres), la ceinture sca- thylation qui, comme dans la FSHD1, entraîne une répression
pulaire (fixateurs de l’omoplate), les sterno-cléido-mastoïdiens, les de l’expression du gène DUX4 responsable de la maladie [21]
biceps et les longs supinateurs. (Fig. 2).
Les muscles distaux des membres inférieurs sont souvent Dans quelques familles, il a été montré que la maladie était
touchés. Les formes frustes sont fréquentes, se limitant à un décol- plus sévère chez les individus chez lesquels coexistaient la muta-
lement de l’omoplate, une asymétrie de la bouche. Au sein d’une tion FSHD1 et la mutation du gène SMCHD1, ce dernier gène se
même famille, il peut exister une grande variabilité du degré de comportant comme un modificateur [25] .
l’atteinte musculaire. Le pronostic est généralement assez bon, L’interprétation physiopathologique présentée plus haut est
mais la sévérité est très variable, allant de formes très modérées discutée par certains. Une étude italienne sur la FSH, portant
à des tableaux de faiblesse majeure conduisant au fauteuil rou- sur une grande population de patients, a révélé que les données
lant (10 à 20 % des patients) [15] . Il existe des formes infantiles moléculaires présentées plus haut n’étaient pas toujours confir-
(5 % des cas) qui s’individualisent par un début précoce, le déve- mées, ainsi aucun haplotype 4q n’était exclusivement associé
loppement d’une scoliose et d’une faiblesse marquées avec perte à la maladie et 1,3 % de sujets sains de la population géné-
de l’ambulation autour de l’âge de 20 ans, avec parfois un retard rale étaient porteurs d’une contraction D4Z4 inférieure ou égale
intellectuel, une comitialité. Un diagnostic moléculaire fiable est à huit avec l’haplotype 4qA classiquement associé à la FSH [26] .
disponible depuis 1992, reposant sur la mise en évidence d’une Le conseil génétique reste donc délicat. Le diagnostic prénatal
perte d’unités répétées de 3,3 kb, reconnues par la sonde D4Z4, est réalisable mais il pose un problème d’indication pour une
situées dans la région distale 4q35 ; chez le patient FSH, le nombre affection d’expression tardive, ne mettant pas en jeu le pro-
de répétitions est inférieur à 11 (entre 1 et 10) [16] . Une nouvelle nostic vital, mais dont le caractère parfois invalidant n’est pas
technique diagnostique s’appuyant sur le peignage moléculaire a prévisible.
été proposée [17] . Il existe une corrélation grossière entre la taille de
l’allèle pathologique (identique chez tous les sujets atteints d’une
même famille) et la sévérité de la myopathie [18] . Cependant, dans Dystrophies des ceintures
une même famille, alors que la taille de la mutation est identique,
la sévérité est variable. Les fragments de plus petite taille (≤ 3) Les dystrophies des ceintures se caractérisent par leur trans-
sont toujours retrouvés dans les formes infantiles sévères. De plus, mission autosomique, beaucoup plus souvent récessive que
dans ces cas, la mutation peut soit apparaître de novo, soit résulter dominante, leur survenue après la période néonatale, une fois la
d’un mécanisme de mosaïcisme somatique, avec présence chez un marche acquise, et leur formule clinique comportant une atteinte
des parents, généralement non ou très légèrement affecté, d’une déficitaire évolutive prédominant sur les ceintures et respectant
petite fraction de l’ADN muté [19] . Ainsi, avant de conclure à une la face. Dans la nomenclature anglosaxonne, les dystrophies des
forme infantile sporadique, il faut examiner soigneusement les ceintures sont intitulées limb girdle muscular dystrophy 1 (LGMD1)
parents et faire chez eux une étude moléculaire très soigneuse. lorsqu’elles sont de transmission dominante, limb girdle muscular
Les résultats de l’équipe de van der Maarel ont permis de préciser dystrophy 2 (LGMD2) en cas de transmission autosomique réces-
les caractéristiques moléculaires de la FSH : sive.

EMC - Neurologie 5
17-001-A-90  Génétique et maladies musculaires

Unité D4Z4
1
DUX4
réprimé

DUX4 Pas de FSH

Activation
2 PolyAAA de

3 PolyAAA

Figure 2. Physiopathologie de la myopathie facio-scapulo-humérale, FSDH1 et FSHD2. Dans les deux affections de phénotype clinique identique, présence
d’un allèle permissif qA, hypométhylé, et d’un site de polyadénylation responsable de la réexpression du gène homéobox DUX4. 1. Contrôle → pas de
contraction D4Z4, méthylation normale, pas de site de polyadénylation (polyAAA) ; 2. FSHD1 → contraction D4Z4 sur allèle permissif qA, hypométhylé + site
polyAAA ; 3. FSHD2 → pas de contraction D4Z4, allèle permissif qA + site polyAAA + hypométhylation induite par une mutation du gène SMCHD1.

Dystrophies des ceintures autosomiques codée par le gène défaillant et sur l’étude génétique molécu-
récessives (LGMD2) laire. La recherche de la mutation est plus simple sans forcément
recourir à la biopsie musculaire si l’on est dans une popula-
La liste des dystrophies des ceintures récessives ne cesse tion à effet fondateur. L’étude sur échantillon sanguin peut
de s’allonger : 23 entités, toutes caractérisées sur le plan molé- suffire. Des corrélations génotype–phénotype ont été progressi-
culaire [27] (Tableau 2). Le phénotype clinique permet une vement établies, en particulier dans les ␣-sarcoglycanopathies :
orientation diagnostique. les doubles mutations nulles correspondent aux formes les plus
sévères, la sévérité de la myopathie étant par ailleurs corré-
Dystrophies des ceintures de phénotype Duchenne lée à l’importance du déficit musculaire de la protéine [29] . Un
ou Becker-like avec hypertrophie des mollets, atteinte diagnostic prénatal peut être proposé lorsque les deux muta-
non sélective des cuisses et cardiomyopathie : tions sont identifiées. Dans une population endogame avec
sarcoglycanopathies et alpha-dystroglycanopathies effet fondateur, il est légitime, dans un but de conseil géné-
Le complexe sarcoglycane est composé de quatre glycopro- tique, de dépister les porteurs sains (par exemple le conjoint
téines, l’alpha-, le bêta-, le gamma- et le delta-sarcoglycanes d’un sujet myopathe) en recherchant la mutation à l’état
(Fig. 1) codées par quatre gènes différents, chacun impli- hétérozygote.
qué dans une dystrophie : SGCA (17q1-q21) → LGMD2D (␣- Les alpha-dystroglycanopathies sont des dystrophies autoso-
sarcoglycanopathie), SGCB (4q12) → LGMD2E (bêtasarcoglyca- miques récessives, de type Becker-Duchenne-like, avec hypertro-
nopathie), SGCD (5q33) → LGMD2F (deltasarcoglycanopathie, phie de mollets, relativement fréquentes. Leur dépistage repose
SGCG (13q12) → LGMD2C (gammasarcoglycanopathie). Pour sur la mise en évidence en immunomarquage et en western
toutes ces entités, les publications génétiques princeps sont blot d’une perte d’expression d’une protéine du sarcolemme,
consultables [1] . La distribution des différentes sarcoglycanopa- l’alpha-dystroglycane (alpha-DG) secondaire à un défaut de gly-
thies est universelle, cependant les alpha-sarcoglycanopathies cosylation. Une dizaine de gènes de glycosylation sont impliqués
sont plus fréquentes dans la population caucasienne et les dans un tableau de dystrophies des ceintures avec déficit en
gammasarcoglycanopathies dans la population d’Afrique du alpha-DG (Tableau 2). La principale entité, LGMD2I, est due
Nord, les deltasarcoglycanopathies (les plus rares des sarco- à des mutations du gène FKRP, codant la fukutin-related pro-
glycanopathies) ont été rapportées le plus souvent au Brésil. tein [1] . Dans plus de 90 % des cas, on retrouve la mutation
La sévérité de l’atteinte est variable, particulièrement dans le Leu267Ileu. Les formes homozygotes Leu267Ileu sont plus légères
groupe des alphasarcoglycanopathies qui comporte des formes que les formes hétérozygotes composites (Leu267Ileu + autre
légères, débutant à l’adolescence, et des formes sévères, pré- mutation) [30] . Une observation de dystrophie des ceintures liée
coces. Dans les autres sarcoglycanopathies, à l’exception de à des mutations du gène de l’alpha-DG a été rapportée [1] . Ces
quelques cas de bêtasarcoglycanopathies, l’atteinte est générale- dystrophies s’accompagnent souvent d’un retard intellectuel,
ment sévère (Duchenne-like). Il existe un effet fondateur dans d’une microcéphalie et d’une hypertrophie des mollets. Tous
la population maghrébine et gitane où l’on retrouve respec- les gènes de glycosylation sont également impliqués dans des
tivement les mutations homozygotes c.525delT et Cys283Tyr tableaux de dystrophies musculaires congénitales associées à des
dans le gène SGCG et, dans la population amish du sud, anomalies de développement du système nerveux central (voir
la mutation homozygote Tyr151Arg dans le gène SGCB. Près infra).
d’une centaine de mutations du gène SGCA ont été décrites
dans les ␣-sarcoglycanopathies, en grande majorité de type faux
sens. La mutation Arg77Cys est récurrente, constituant 50 % Dystrophies des ceintures récessives, purement atrophiques,
des allèles mutants. Pour le gène SGCG impliqué dans les ␥- sans cardiomyopathie. Trois entités appartiennent
sarcoglycanopathies, le spectre mutationnel est large : plus de à ce groupe : calpaïnopathie (LGMD2A), la plus fréquente,
80 mutations dont deux fondatrices (525delT et Cys283Tyr res- dysferlinopathie (LGMD2B) et anoctaminopathie (LGMD2L)
pectivement dans la population maghrébine et gitane). Hormis Les premiers cas de calpaïnopathies (LGMD2A) ont été identi-
la mutation « gitane » de type faux sens, toutes les mutations fiés en 1989 dans un isolat génétique de l’île de la Réunion [31] ,
sont nulles. De grandes délétions ont été décrites dans les gènes puis il est apparu que cette affection avait un caractère universel
SGCA et SGCG [28] . La confirmation diagnostique repose sur la et correspondait à la plus fréquente des dystrophies des cein-
mise en évidence par immunomarquage et western blot d’un tures. La formule clinique bien analysée en imagerie par résonance
déficit protéique qui intéresse en général l’ensemble des quatre magnétique (IRM) est très sélective avec atteinte préférentielle
sarcoglycanes, même s’il prédomine souvent sur la protéine des fessiers, ischiojambiers,fixateurs de l’omoplate, entraînant un

6 EMC - Neurologie
Génétique et maladies musculaires  17-001-A-90

Tableau 2.
Dystrophies des ceintures a .
Dystrophies des ceintures autosomiques dominantes (LGMD1) Dystrophies des ceintures autosomiques récessives (LGMD2)
LGMD1A (myotilinopathie) LGMD2A (calpaïnopathie)
LGMD1B (laminopathie) LGMD2B (dysferlinopathie)
LGMD1C (cavéolinopathie) LGMD2C (gamma-sarcoglycanopathie)
LGMD1D (liée au gène DNAJB6 b ) LGMD2D (alpha-sarcoglycanopathie)
LGMD1E (desminopathie, forme dominante) LGMD2E (bêta-sarcoglycanopathie)
LGMD1F (liée au gène de la transportin 3) LGMD2F (delta-sarcoglycanopathie)
LGMD1G (liée au gène HNRPDL) LGMD2G (téléthoninopathie)
LGMD1H (3p25.1-p23) LGMD2H (liée au gène TRIM 32)
LGMD2I (alpha-dystroglycanopathie, gène FKRP b )
LGMD2J (titinopathie)
LGMD2K (alpha-dystroglycanopathie, gène POMT1 b )
LGMD2L (liée au gène de l’anoctamine 5, gène ANO5)
LGMD2M (alpha-dystroglycanopathie, gène FKTN b )
LGMD2N (alpha-dystroglycanopathie, gène POMT2 b )
LGMD2O (alpha-dystroglycanopathie, gène POMGNT1 b )
Autres alpha-dystroglycanopathies :
liées aux gènes de glycosylations suivants : GMPP b , ISPD b , DAG 1 b , DPM3 b
Dystrophies liées à d’autres gènes :
avec déficit primaire en mérosine, gène LAMA2
Plectinopathie, gène PLEC1
Desminopathie récessive, gène DES
Dystrophie liée au gène codant le trafficking protein complex11, gène TRAPPC11
a
En gras, les protéines dont le déficit est mis en évidence sur biopsie musculaire. DAG : alpha-dystroglycane ; DNAJB6 : HSP-40, homologue subfamily B, number 6 ;
DPM3 : dolichyl-phosphate mannosyltransférase polypeptide 3 ; FKRP : fukutin-related protein ; HNRPDL : heterogeneous nuclear ribonucleoprotein D-like ; GMPPB : GDP-mannose
pyrophosphorylase B ; ISPD : isoprenoid synthase domain-containing ; POMT1 : protéine-O-manosyl-transférase 2 ; POMT2 : protéine-O-manosyl-transférase 2 ; POMGNT1 :
protein 0-linked mannose beta-1,2-N-acetyl-glucosaminyl-transferase 1 ; FKTN : fukutin.
b
Enzymes de glycosylation de l’alpha-dystroglycane.

décollement marqué, biceps brachiaux, sans atteinte faciale, sans L’anoctaminopathie 5 (LGMD2L) est cliniquement très proche
cardiopathie et avec une fonction respiratoire généralement peu de la dysferlinopathie, avec cependant une évolution moins
altérée. sévère [35, 36] . Le diagnostic est posé sur la normalité de la dysferline
Le gène, localisé en 15q15.1, code un enzyme protéolytique, à la biopsie et la présence de mutations du gène ANO5, dont une
la calpaïne, dont la localisation et la fonction restent encore particulièrement fréquente, c.191dupA, dont le caractère fonda-
mal connues. Dans la population réunionnaise, six mutations teur a été montré [36] . Il existe une variante allélique distale (voir
ont été retrouvées. Des mutations homozygotes fondatrices ont infra).
été décrites dans la population basque (2362AG→TCATCT) et
amish du nord (c.2306G > A). Dans la population caucasienne, Autres dystrophies récessives des ceintures
les mutations situées tout le long du gène sont en majorité pri- Les téléthoninopathies (LGMD2G) sont principalement pré-
vées, propres à chaque famille. Les mutations identifiées sont sentes au Brésil, la dystrophie TRIM 32 (LGMD2H) dans la
de tout type (faux sens, non sens, décalage du cadre de lecture, population hutterite, même si quelques patients ont été décrits
micro-insertions/délétions, épissage) [32] . Des délétions de grande en Europe, la titinopathie (LGMD2J) en Finlande (forme allélique
taille ont été rapportées. Les corrélations génotype–phénotype de la forme distale tardive) [1] .
ne sont pas simples à établir, cependant les patients à double
mutation nulle sont plus sévèrement atteints que ceux ayant Dystrophies des ceintures autosomiques
au moins une mutation faux sens [32] . Le diagnostic de calpaï-
nopathie repose sur la mise en évidence d’un déficit protéique
dominantes
sur la biopsie, uniquement retrouvé en western blot. Dans 10 Beaucoup plus rares que les formes récessives, elles sont présen-
à 20 % des calpaïnopathies, le déficit protéique n’est pas trouvé tées dans le Tableau 2. La première des trois principales entités est
alors que le gène est muté. Par ailleurs, un déficit secondaire en la myotilinopathie (LGMD1A), rapportée initialement dans deux
calpaïne peut être trouvé dans d’autres myopathies : dysferlinopa- familles, l’une américaine, l’autre argentine, respectivement due à
thie, alpha-dystroglycanopathie en particulier due au gène FKRP, la mutation Thr57Ile et à la mutation Ser55Phe [1] . La variante allé-
titinopathie. C’est pourquoi la recherche de mutations du gène lique est une myopathie myofibrillaire tardive à expression distale
de la calpaïne est nécessaire pour affirmer une calpaïnopathie (voir infra). La LGMD1B est la seconde entité. C’est une lami-
primaire. nopathie, variante allélique de la myopathie d’Émery-Dreifuss
La dysferlinopathie (LGMD2B) se caractérise par une for- dominante (voir infra), dont la caractéristique principale est une
mule clinique particulière : atteinte des ceintures purement cardiopathie dilatée avec troubles de conduction et rythmiques
atrophique avec respect des fixateurs de l’omoplate (contrai- entraînant un risque élevé de mort subite [37] . Le diagnostic est
rement à la calpaïnopathie), atteinte des mollets précoce porté sur la mise en évidence d’une mutation du gène LMNA
(distribution proximodistale), début vers 20 ans et, non excep- codant les lamines A/C. La cavéolinopathie (LGMD1C) est la troi-
tionnellement, évolution rapide vers une perte de la marche sième myopathie, qui se singularise par la présence de myalgies et
en quelques années [33] . La variante allélique, parfois retrouvée crampes, d’un myoœdème à la percussion, d’une contraction en
dans la même famille, est la myopathie distale de Miyo- vague (rippling) au pincement musculaire ; le diagnostic repose sur
shi (voir infra). Le diagnostic repose sur la présence d’un la constatation d’un déficit protéique en immunomarquage ou en
déficit complet en immunomarquage et en western blot. La western blot de la cavéoline 3 et d’une mutation, le plus souvent
recherche de mutations sur le gène situé en 2p13 est difficile : de type faux sens, du gène CAV3. Les variantes alléliques rappor-
55 exons, plus de 250 mutations, la plupart privées, distribuées tées sont une élévation isolée de CPK, un rippling syndrome isolé,
tout le long du gène, y compris au niveau intronique, nom- une myopathie distale, des formes récessives. Trois dystrophies
breux variants [34] . La plupart conduit à un codon-stop ou à des ceintures dominantes rares ont été récemment caractérisées,
une protéine tronquée. Il n’y a pas de corrélation génotype– l’une due au gène DNAJB6, l’autre au gène de la Transportine 3, la
phénotype. dernière liée au gène HNRPDL [1] .

EMC - Neurologie 7
17-001-A-90  Génétique et maladies musculaires

Myopathie oculopharyngée buccales, ce qui facilite le diagnostic et permet d’éviter une biop-
sie musculaire. La recherche de mutation est effectuée dans un
Plusieurs particularités singularisent cette myopathie autoso- second temps. Plus d’une centaine de mutations situées tout le
mique dominante : l’installation tardive (après 40 ans), le tableau long du gène ont été décrites, pour la plupart tronquantes, créant
clinique dominé par une myopathie oculaire, dont le ptosis bila- un codon-stop prématuré (mutations non sens, insertions ou délé-
téral et symétrique est le signe principal, associée à une atteinte tions hors phase, mutations d’épissage), rendant compte d’une
pharyngée avec dysphagie et voix nasonnée, une formule his- absence d’expression protéique.
tologique caractéristique (présence en microscopie optique de Un autre gène (LMNA), codant également une molécule éga-
vacuoles bordées et en microscopie électronique d’inclusions fila- lement située dans la membrane nucléaire, appelée lamine A/C
mentaires de 8,5 nm de diamètre présentes dans les noyaux) [38] . (Fig. 1), est responsable de la forme autosomique dominante
Un déficit proximal des membres peut s’associer à l’atteinte ocu- d’EDMD, appelée laminopathie. Celle-ci est trois à quatre fois plus
lopharyngée. Après des années d’évolution, le pronostic vital fréquente que la forme liée à l’X [1, 39, 40] . Dans l’EDMD dominant
peut être engagé du fait de troubles majeurs de déglutition qui lié aux lamines A/C, il n’y a pas de déficit d’expression tissu-
entraînent des fausses routes sévères, une cachexie, des pneu- laire de la lamine si bien que le diagnostic s’appuie uniquement
mopathies de déglutition. La myotomie cricopharyngienne peut sur la recherche de mutation. Plus de 400 mutations, en grande
améliorer significativement et pendant plusieurs années la dys- majorité de type faux sens, ont été observées tout le long du
phagie. gène LMNA. À côté des formes familiales dominantes majoritaires,
La mutation a été caractérisée en 1998 sur l’extrémité N- il existe une proportion non négligeable de mutations de novo.
terminale du gène poly(A) binding protein 2 (PABP2) [1] . Les patients Le gène LMNA est impliqué dans d’autres affections musculaires,
atteints présentent une courte expansion d’un triplet (GCG) alléliques, plus rares du muscle strié : dystrophie des ceintures
répété de 8 à 13 fois, alors que l’allèle normal, présent dans 98 % de LGMD1B (voir supra), dystrophie musculaire congénitale (L-
la population, est composé de six triplets. L’expansion (GCG) 9 est DCM) de début néonatal avec déficit axial majeur [41] et dans des
la plus répandue, très majoritaire dans la population québécoise, cardiomyopathies dilatées isolées [42] . D’autres pathologies plus
moins dans la population anglaise où l’expansion (GCG) 10 est rares sont liées au gène LMNA : neuropathie de Charcot-Marie-
presque aussi fréquente. Le phénotype est plus sévère dans les cas Tooth de type 2 (CMT2), lipodystrophie partielle de type androïde
suivants : de Dunnigan, syndromes de vieillissement précoce (syndrome de
• chez des patients dont le deuxième allèle n’est pas (GCG) 6 mais Hutchinson-Gilford et certaines formes de syndrome de Werner),
(GCG) 7, ce qui est le cas de 2 % de la population ; dysplasie acromandibulaire, et des affections fœtales très sévères
• pour les grandes expansions, telles que CCG13 ; (dermopathie restrictive et syndrome d’akinésie fœtale) [43] . La
• chez les homozygotes, par exemple (GCG) 9/(GCG) 9, avec dans transmission est autosomique récessive dans plusieurs de ces affec-
ce dernier cas, outre la sévérité, un début précoce vers 30 ans. tions : certains CMT2, la dysplasie acromandibulaire, le syndrome
Enfin, les sujets homozygotes (GCG) 7/(GCG) 7 ont également d’akinésie fœtale et de rares formes d’EDMD. Plusieurs phénotypes
la myopathie, héritée alors selon un mode apparemment récessif. peuvent coexister au sein d’une même famille (EDMD, LGMD1B,
cardiomyopathie isolée) ou chez un même patient qui peut par
exemple présenter des signes d’EDMD et de lipodystrophie.
 Myopathies rétractiles : Plusieurs observations de myopathies d’Émery-Dreifuss liées à
l’X mais sans mutation du gène EMD, particulières par le caractère
Émery-Dreifuss, laminopathie, hypertrophique de la cardiomyopathie, ont été rapportées à des
myopathie de Bethlem mutations du gène FHL1 [44] . Ce gène est également impliqué dans
d’autres affections musculaires : myopathie avec atrophie postu-
rale et hypertrophie musculaire X-MPMA [45] , myopathie à corps
De nombreuses myopathies s’accompagnent de rétractions
réducteurs (reducing bodies myopathies), avec des phénotypes variés
tendineuses mais les myopathies rétractiles présentées dans
(syndrome scapulopéronier, myopathie infantile sévère) [46] .
ce chapitre s’individualisent par les caractéristiques suivantes :
En 2013, des mutations autosomiques récessives du gène de la
rétractions inaugurales, au premier plan devant la faiblesse,
titine, très grosse protéine de soutien des unités contractiles, ont
diffuses, affectant non seulement les tendons d’Achille mais éga-
été identifiées chez plusieurs patients ayant un tableau clinique
lement les fléchisseurs des doigts, les coudes et le rachis (colonne
raide), évolutives à partir de la première décennie. Le déficit typique d’Émery-Dreifuss et une formule histologique compor-
musculaire s’accentue à l’âge adulte, souvent à partir de la qua- tant des cores [47] . Dans plus de 60 % de cas, l’EDMD reste non
rantaine, induisant une impotence fonctionnelle franche. Deux caractérisé sur le plan moléculaire.
entités entrent dans ce cadre : la myopathie d’Émery-Dreifuss qui
comporte une cardiopathie, de transmission liée à l’X ou auto- Myopathie rétractile sans cardiopathie :
somique dominante, et la myopathie de Bethlem, sans atteinte
cardiaque, de transmission habituellement autosomique domi-
myopathie de Bethlem
nante (voir pour revue des myopathies rétractiles la référence [39] ). Lorsque la myopathie rétractile ne comporte pas, au cours
de son évolution, d’atteinte cardiaque, c’est la myopathie de
Bethlem qui sera envisagée. Cette affection musculaire est due
Myopathie rétractile avec cardiopathie : à une anomalie primaire du collagène VI situé dans la matrice
Émery-Dreifuss extracellulaire (Fig. 1). Elle débute habituellement entre la pre-
mière et la seconde décade mais un début plus tardif, ou à
La dystrophie musculaire d’Émery-Dreifuss (EDMD), quel que l’inverse plus précoce, est possible, avec arthrogrypose, hypo-
soit son mode de transmission, se caractérise par une distribu- tonie, torticolis congénital souvent. Le déficit prédomine aux
tion scapulopéronière et se complique d’une cardiomyopathie racines. Elle se différencie de l’EDMD par l’absence d’atteinte car-
dilatée sévère avec dysfonction ventriculaire, troubles conduc- diaque. L’affection est dans l’ensemble légère même si, après la
tifs et rythmiques à l’origine de mort subite et d’insuffisance quarantaine, l’impotence fonctionnelle se majore souvent [39, 48] .
cardiaque majeure [40] . L’affection débute habituellement dans Le diagnostic repose sur la transmission dominante, la for-
l’enfance par les rétractions et le déficit, ce dernier d’abord dis- mule clinique, l’imagerie musculaire, très caractéristique, avec
cret. L’atteinte cardiaque survient habituellement à l’âge adulte. l’involution adipeuse débutant en périphérie du muscle, notam-
La forme liée à l’X, appelée émérinopathie, est due à une anoma- ment au niveau du quadriceps.
lie d’une protéine de la membrane nucléaire, l’émerine (Fig. 1), La seconde étape est l’étude menée sur fibroblastes qui permet
codée par le gène EMD situé en Xq28 [1] . La femme transmettrice de visualiser en immunofluorescence le déficit en collagène A6
peut exprimer une atteinte cardiaque. Dans l’EDMD liée à l’X, (qui n’est pas détectable dans le muscle) et de dépister, à par-
le déficit en émerine est mis en évidence non seulement dans le tir de l’ARN messager, les mutations qui concernent l’un des
muscle mais également dans la peau, les leucocytes et les cellules trois gènes COL6A1, COL6A2 (tous deux localisés en 21q22.3) et

8 EMC - Neurologie
Génétique et maladies musculaires  17-001-A-90

COL6A3 (2q37) [1] . Les mutations se répartissent à part égale entre autosomique dominante, soit de novo, soit autosomique récessive
ces trois gènes. Les trois quarts des mutations sont familiales domi- (Tableau 3). C’est le gène RYR1, le plus fréquemment à l’origine
nantes et de rares formes sont récessives. Les mutations sont très de MC, pour lequel une multiplicité de combinaisons a été rap-
nombreuses et privées, siégeant dans les régions introniques ou portée tant pour le phénotype clinique (formes légères, formes
exoniques, affectant souvent la région de la triple hélice, en parti- très sévères et précoces – anténatales ou néonatales – avec ou sans
culier pour COL6A1. Tous les types de mutations sont représentés atteinte oculomotrice) que pour la signature histopathologique
(faux sens, non sens, sauts d’exons en phase dus à des muta- variée (cores centraux, minicores, centralisations nucléaires au
tions des sites consensus, épissage ou délétions hors phase, petites premier plan) et le mode de transmission [52] (Tableau 3). Pour les
insertions ou délétions, remaniements génomiques) [49] . De rares nombreux cas non identifiés, la stratégie diagnostique est facilitée
formes autosomiques récessives ont été rapportées dans la myopa- par une combinaison des données cliniques, morphologiques et
thie de Bethlem. La dystrophie musculaire congénitale d’Ullrich des techniques moléculaires innovantes telles que le séquençage
en est une variante allélique, plus précoce et beaucoup plus sévère, d’exomes.
comportant une hyperlaxité distale. Elle est souvent sporadique.
Les mutations, également privées et de type varié, sont dans trois
quarts des cas dominantes de novo et pour le reste autosomiques Dystrophies musculaires congénitales
récessives [39, 49] . Des formes intermédiaires entre Ullrich et Beth-
Les DMC sont dues à une anomalie d’une molécule de
lem ont été décrites avec des mutations dominantes de novo dans
la fibre musculaire de siège variable : matrice extracellulaire
la moitié des cas [49] .
(sous-unités alpha-1, alpha-2, alpha-3 du collagène VI, colla-
gène XII, et ␣2 laminine ou mérosine), membrane basale
(alpha-dystroglycane), sarcolemme (intégrine-alpha-1, intégrine-
 Myopathies congénitales (MC), alpha-9), réticulum endoplasmique (sélénoprotéine 1), enveloppe
nucléaire (lamine A/C), membrane mitochondriale (choline-
dystrophies musculaires kinase-bêta). Les trois principaux groupes de DMC, en termes de
congénitales (DMC) et fréquence, sont le déficit primaire en mérosine, les déficits secon-
daires en alpha-dystroglycane avec plus de dix gènes identifiés
arthrogrypose multiple dont plusieurs associés à des phénotypes différents (musculaires
purs ou avec atteinte du système nerveux central) et la colla-
MC et DMC constituent deux familles d’affections musculaires génopathie d’Ullrich. Au total, près d’une trentaine de gènes
qui partagent plusieurs caractéristiques : un début précoce, habi- sont connus (Tableau 4) [53] . La transmission est récessive dans
tuellement néonatal, voire anténatal, et une faiblesse musculaire, la plupart des cas, mais elle est dominante/de novo pour le
s’exprimant chez le nouveau-né par une hypotonie, et une atro- gène LMNA et certains cas d’Ullrich (voir infra). Cliniquement,
phie/hypotrophie musculaire. La différence principale concerne les DMC se caractérisent par un déficit sévère et évolutif à début
l’histologie musculaire qui est de type dystrophique dans les DMC néonatal, entraînant un retard moteur et une atteinte respira-
mais pas dans les MC où l’on retrouve d’autres anomalies morpho- toire, la présence de rétractions tendineuses marquées et diffuses,
logiques informatives. un aspect dystrophique du muscle avec fibrose endomysiale et
nécrose/régénération, une élévation des CPK. Le diagnostic étio-
logique d’une DMC repose d’abord sur la formule clinique :
Myopathies congénitales • présence ou non d’une atteinte du système nerveux central
(soit très sévère avec anomalie du développement cérébral dans
Les MC se singularisent par la présence fréquente de marqueurs
certaines alpha-dystroglycanopathies, soit peu ou pas symp-
morphologiques (cores de petite ou grande taille, correspondant
tomatique avec, à l’IRM, une leucodystrophie dans le déficit
à une désorganisation myofibrillaire, bâtonnets, centralisations
primaire en mérosine) ;
nucléaires, disproportion de taille, accumulation polaire de myo-
• hyperlaxité distale et cicatrices chéloïdes dans les collagénopa-
sine ou de filaments fins, formant respectivement les corps hyalins
thies (syndrome d’Ullrich) ;
et les « caps », surcharge d’actine) qui permettent de les identifier
• déficit majeur des muscles du cou, dans la laminopathie néo-
sur la biopsie musculaire, un taux normal ou peu élevé de CPK,
natale, scoliose majeure et atteinte respiratoire dans le déficit
une évolutivité faible, voire nulle, une absence ou une discrétion
en sélénoprotéine.
des rétractions [50] .
Un déficit en mérosine et en alpha-dystroglycane est recherché
Parmi les gènes les plus impliqués, on retiendra celui d’un canal
dans le muscle. L’anomalie d’expression du collagène VI est pré-
calcique du réticulum sarcoplasmique, le récepteur de la ryano-
sente au niveau des fibroblastes, ce qui permet d’éviter une biopsie
dine (RYR1), plusieurs gènes codant des protéines sarcomériques
musculaire. La dernière étape est l’identification de mutations
(alpha-1-actine, ACTA1 ; nébuline, NEB ; myosines, MYH7, MYH2,
pathogènes dans le gène d’intérêt [53] .
MYH1 ; tropomyosine 2 et 3, TPM2, TPM3, etc.) (Fig. 1) (Tableau 3).
Des travaux ont montré que les frontières entre MC et
Les caractéristiques cliniques ont une bonne valeur d’orientation :
DMC sont moins bien délimitées qu’on ne le pensait : dans
• atteinte proximale légère, isolée, de transmission dominante,
certaines MC, la formule histologique varie avec le temps (mul-
en faveur d’une myopathie à central core ;
ticore → central core) ou évolue vers un aspect dystrophique du
• ophtalmoplégie avec ptosis évoquant une myopathie centro-
muscle semblable à celui d’une DMC (références princeps concer-
nucléaire ;
nant l’identification des différents gènes dans les MC et DMC [1] ).
• dysmorphie faciale avec visage allongé, orientant vers une myo-
pathie à bâtonnets.
Le cadre des myopathies congénitales est particulièrement Arthrogrypose multiple
complexe. Une myopathie congénitale, définie sur des caractères
histologiques, peut être due à des mutations affectant plusieurs Si les MC et DMC s’accompagnent souvent de rétractions arti-
gènes : ainsi, une myopathie à bâtonnets est associée à des muta- culaires multiples à la naissance, réalisant une arthrogrypose
tions de neuf gènes [1] , une myopathie centronucléaire de six multiple, d’autres affections appartiennent à ce groupe (certains
gènes [51] (Tableau 3). Par ailleurs, un même gène peut être impli- syndromes myasthéniques congénitaux, des myosinopathies, voir
qué dans des myopathies de formule histologique différente, infra). Dans de nombreux cas d’arthrogrypose, non dues à des
ainsi le gène ACTA1, codant l’alpha-1-actine, est associé à une MC/DMC, le tableau est peu évolutif, voire stable, après la nais-
myopathie à bâtonnets, une myopathie avec cap ou avec une sance ; il en est ainsi dans le syndrome d’Escobar en rapport
disproportion congénitale des fibres. Enfin, si pour la plupart avec des mutations de la sous-unité fœtale (gamma) du récep-
des gènes le mode de transmission est unique (autosomique teur de l’acétylcholine ou de la rapsyne. Les principales causes
récessif, dominant, de novo), un même gène peut être asso- d’arthrogrypose dues à une anomalie d’une molécule appartenant
cié à plusieurs modes de transmission : les gènes RYR1, ACTA1, au muscle ou à la jonction neuromusculaire, d’origine musculaire
TPM3 sont impliqués dans des myopathies de transmission soit et neuromusculaire, sont présentées dans le Tableau 5, mais de

EMC - Neurologie 9
17-001-A-90  Génétique et maladies musculaires

Tableau 3.
Myopathies congénitales.
Myopathie à bâtonnets (Nemaline myopathy) ; biopsie : amas de bâtonnets
Gènes : TPM3, 1q21.23, alpha-tropomyosine (AD, légère, AR sévère) ; ACTA1, 1q42.1, alpha-1-actine (AD, légère et sévère, AR, sévère) ; TPM2, 9q13,
bêta-tropomyosine (AD, légère) ; NEB,2q22, nébuline (AR, sévère et légère) ; TNNT1, 19q13, troponine T1 (AR, sévère, population Amish) ; CFL2, 14q12,
Cofiline 2 (AR) ; KBTBD13 15q22.31, Kelch repeat and BTB domain-containing protein 13 (AD), KHLHL40, Kelch-like family member 40 (AR), KHLHL41, Kelch-like
family member 41 (AR)
Central core ; biopsie : zones claires de désorganisation sarcomérique tout au long de la fibre
Gène : RYR1, 19q13.1, récepteur de la ryanodine (AD, AR, de novo ; formes modérées, formes néonatales sévères, akinésie fœtale) ; variante allélique :
l’hyperthermie maligne
Bâtonnets avec cores ; biopsie : cores et bâtonnets
Gènes : NEB, 2q22, nébuline (AR, sévère et légère), RYR1, 19q13.1, récepteur de la ryanodine (AD, AR), KBTBD13, 15q22.31, Kelch repeat and BTB
domain-containing protein 13 (AD), ACTA1, 1q42.1, ␣1-actine (AD, légère et sévère, AR, sévère), CFL2, 14q12, Cofiline 2 (AR)
Multiminicore ; biopsie : désorganisation sarcomérique segmentaire
Gènes : RYR1, 19q13.1, récepteur de la ryanodine (AR, formes légères, sévères, avec ophtalmoplégie) ; SEPN1, 1p36, sélénoprotéine (AR, spor, formes
anténatales, sévères, avec ophtalmoplégie, rigid spine), variante allélique : rigid spine, disproportion congénitale des fibres ; TTN, 2q31, titine (AR, sévère,
cardiomyopathie dilatée ; variante allélique : LGMD2J, myopathie tibiale de Udd)
Centronucléaire ; biopsie : centralisations nucléaires, travées cytoplasmiques en rayon de roue
Gènes : DNM2, 19.p13.2, dynamine 2 (AD, âge de début et sévérité variable, fréquemment ptosis et ophtalmoplégie) ; BINI, amphiphysine 2 (AR, début
précoce avec ophtalmoplégie ou tardif avec ou sans ophtalmoplégie, rare forme AD) ; RYR1 récepteur de la ryanodine (de novo, AD) ;
MTM1,Xq28, myotubularine (spor, assez légères, aspect en colerette des myocytes) ; TTN, 2q31, titine SPEG, 2q35, SPEG complex (AR, myopathie et
cardiomyopathie dilatée)
Myotubulaire ; biopsie : myotubes (petites fibres à gros noyaux)
Gène : MTM1, Xq28, myotubularine (XR, souvent létale chez le garçon, légère chez la femme)
Disproportion congénitale des fibres ; biopsie : fibres 1 de plus petite taille que les fibres 2
Gènes : TPM3, 1q21.2, tropomyosine 3 (AD), TPM2, 9q13, ␤-tropomyosine (AD, légère), ACTA1, 1q42.1, ␣1-actine (AD, sévère) ; SEPN1, 1p36,
sélénoprotéine (AR) ; RYR1, 19q13.1, récepteur de la ryanodine (AR) ; MYH7, 14q12, myosin heavy chain 7 (AD) ; liée au locus Xp22.-1.q22.1 (sévère)
Myopathie avec surcharge en myosine ou myopathie à corps hyalin (myosin storage myopathy, hyaline body myopathy) ; biopsie : accumulation polaire de
matériel hyalin, constitué de myosine lente
Gène : MYH7, 14q12, myosine lente (AD), sévérité moyenne, parfois associée à une cardiomyopathie hypertrophique
Cap disease ; biopsie : surcharge polaire dense au trichrome, marquée par les techniques oxydatives, TPM2, 9q13, ␤-tropomyosine (AD) ; TPM3, 1q21.2,
tropomyosine 3 (AD) ; ACTA1, 1q42.1, alpha-1-actine
Myopathie avec excès de filaments fins ; biopsie : surcharge en actine
Gène : ACTA1, 1q42.1, alpha-1-actine (AR, sévère, cardiomyopathie possible)
Myopathie à corps réducteurs ; biopsie : inclusions, marquage avec la ménadione
Gène : FHL1, Xq26-q27.2 (XR, précoce et sévère, tardive et bénigne, déficit scapulopéronier)
Myopathie congénitale avec cardiomyopathie fatale
Gènes : TTN, 2q31, titine (AR) ; MYBPC3, 11p11.2, myosin binding protein C (AR)
Autres myopathies exceptionnelles identifiées sur les caractéristiques histologiques :
- zebra body myopathy, gène : ACTA1, 1q42.1, alpha-1-actine (spor)
- sarcotubular myopathy, gène : TRIM32, AR
- fingerprint, gène inconnu (spor ou AR)
- trilaminar, gène inconnu (spor)
- myopathy with hexagonally cross linked tubular arrays, gène inconnu (AD et spor)

AD : autosomique dominant ; AR : autosomique récessif ; XR : récessif lié à l’X.

nombreux cas restent non identifiés. Dans ces cas, l’enquête la myopathie de Nonaka qu’il faut confirmer par l’étude du
repose sur l’étude anatomopathologique du fœtus, comportant gène GNE [1] . Si la myopathie est dominante et tardive, une myopa-
une analyse du tissu musculaire, du nerf et la corne antérieure, thie myofibrillaire est la première piste (Tableau 6). Les principales
l’étude de l’ADN fœtal et familial (parents, fratrie). caractéristiques concernant les myopathies distales sont présen-
tées dans le Tableau 7.

 Myopathies distales
Les myopathies distales sont caractérisées par une atteinte  Myopathies métaboliques
élective de la musculature distale, épargnant la face et
l’oculomotricité. Ce groupe est hétérogène tant sur le plan cli- Les myopathies métaboliques sont des affections génétiques
nique que génétique. La démarche diagnostique repose sur le dues à un dysfonctionnement d’une des voies suivantes : glyco-
mode de transmission, l’âge de survenue (de la petite enfance génolyse, glycolyse, oxydation des graisses, chaîne respiratoire
à un âge adulte tardif), la distribution de l’atteinte (atteinte mitochondriale. En cas d’intolérance à l’effort court avec myal-
préférentielle de la loge postérieure ou antérieure ou les deux gies (perte en puissance musculaire, essoufflement) avec ou sans
loges jambières, atteinte des mains), le taux de CPK, l’histologie rhabdomyolyse, débutant dans l’enfance ou l’adolescence, une
musculaire et enfin la caractérisation moléculaire [54] . La myo- glycogénose est évoquée et, par ordre de fréquence, la myopathie
pathie de Miyoshi, due à un déficit primaire en dysferline, de de McArdle. Pour cette affection, la présence d’un second souffle
transmission récessive, est la plus fréquente des myopathies dis- (qui se caractérise par une amélioration des capacités d’effort
tales, débutant chez le jeune adulte par une atteinte jambière musculaire lorsque le patient reprend progressivement l’effort
postérieure. Le taux de CPK est élevé et la dysferline complètement après un bref arrêt ou un ralentissement), l’absence d’élévation
absente sur le muscle, ce qui permet de poser le diagnostic. des lactates à l’effort ont valeur d’orientation, le diagnostic étant
Devant un tableau identique mais avec une dysferline normale, confirmé à la biopsie musculaire (surcharge en glycogène et déficit
il faut rechercher des mutations du gène de l’anoctamine 5. en phosphorylase). L’étude moléculaire permet de s’affranchir de
Si l’atteinte jambière concerne la loge antérieure avec respect la biopsie, certaines mutations étant particulièrement fréquentes,
du quadriceps, la biopsie révélant des vacuoles bordées, c’est en particulier R49X. Les autres déficits sont présentés dans le

10 EMC - Neurologie
Génétique et maladies musculaires  17-001-A-90

Tableau 4.
Dystrophies musculaires congénitales (DMC).
DMC due à un déficit primaire en laminine ␣2, MDC1A ; biopsie : déficit complet ou partiel mérosine, muscle, peau
Gène LAMA2, 6q2 (AR) ; formes sévères et plus légères (déficit partiel), IRM cérébrale : démyélinisation, neuropathie démyélinisante, pas de retard
intellectuel, mais épilepsie possible
DMC en rapport avec un déficit de la glycosylation de l’␣-dystroglycane, biopsie musculaire : déficit complet ou partiel en alpha-dystroglycane,
transmission autosomique récessive
Avec atteinte sévère du système nerveux central
Fukuyama : gène FKTN, principalement au Japon, encéphalopathie sévère, atteinte oculaire, épilepsie, lissencéphalie, pachygyrie, hypomyélinisation, kyste
et hypoplasie du cervelet, cardiopathie
Muscle eye brain syndrome, POMGnTNT1 ; FKRP ; POMT2 ; LARGE ; ISPD, TMEM5, surtout en Finlande, myopie, glaucome, hypoplasie rétinienne, épilepsie,
hypoplasie du cervelet, du corps calleux, hydrocéphalie
Walker-Warburg : gènes POMT1 ; POMT2 ; POMGnTNT1 ; LARGE ; FKTN ; FKRP ; GTDC2 ; GMPPB ; B3GNT1 ; TMEM5, ISPD, tableau très sévère, épilepsie,
lissencéphalie, agyrie, hydrocéphalie, absence de myélinisation, hypoplasie pontocérébelleuse, dysgénésie oculaire
Avec atteinte musculaire au premier plan
MDC1C ; FKRP, sévère, au premier plan pseudohypertrophique Duchenne-like, début naissance/premiers mois, sévère, pas ou peu d’atteinte cérébrale,
parfois léger retard
MDC1D : gène LARGE, retard mental profond, anomalies structurales discrètes à l’IRM, cardiomyopathie
Nombreux cas de DMC, avec déficit en ␣-dystroglycane avec ou sans atteinte du système nerveux central sans mutation connue
Dystrophie musculaire avec rigidité rachidienne (rigid spine muscular dystrophy)
Gène SEPN1, 1p36, sélénoprotéine (AR) ; hypotonie néonatale, faiblesse de la colonne cervicodorsale, évoluant vers une rétraction : scoliose, atteinte
respiratoire. Autres gènes impliqués : GAA, alphaglucosidase, surcharge glycogénique musculaire, FHL1, four and a half LIM, biopsie : corps réducteurs
DMC en rapport avec une anomalie du collagène VI (Ullrich)
Gènes COL6A1, COL6A2, COL6A3 (AR, AD, de novo) ; début néonatal, voire anténatal, le plus souvent marche non acquise, hyperlaxité distale et
rétractions proximales précoces (congénitales) et évolutives, torticolis, cyphoscoliose, luxation congénitale de hanche, hyperkératose. Pas d’atteinte
cardiaque ni intellectuelle. Déficit en collagène VI sur le muscle et fibroblastes
DMC en rapport avec une anomalie du collagène XII. De description récente, expression clinique proche de celle associée à COLVI. Gène à étudier si
COL6A1, COL6A2, COL6A3 éliminés
DMC avec déficit en intégrine ␣-7, ITGA7 (AR) ; déficit en intégrine sur le muscle, légère
DMC par mutation du gène de la lamine, LMNA. Atteinte axiale, nuque tombante, formes sévères sans acquisitions motrices

IRM : imagerie par résonance magnétique ; B3GNT1 : bêta-1,3-N-acétylglucosaminyltransférase 1 ; FCMD : fukutin ; FKRP : fukutin-related protein ; ISPD : isoprenoid syn-
thase domain-containing protein ; GMPPB : GDP-mannose pyrophosphorylase B ; GTDC2 : glycosyltransferase-like domain-containing protein 2 ; LARGE : like-glycosyl transferase ;
POMGTNT1 : protein-O-mannose beta 1,2-N-acetyl-glucosaminyl ; POMT1 : protein-O-manosyl-transferase 1 ; POMT2 : protein-O-manosyl-transferase 2 ; TMEM5 : transmembrane
protein 5.

Tableau 5. qui orientent vers une pathologie de la bêtaoxydation (Tableau 9)


Arthrogrypose multiple et affections neuromusculaires. ou de la chaîne respiratoire mitochondriale. Le diagnostic est
Dystrophies musculaires congénitales et myopathies congénitales porté sur l’étude du profil des acyl-carnitines, la chromatographie
(Tableaux 3, 4) des acides organiques et la biopsie musculaire révélant une sur-
charge lipidique et/ou une surcharge mitochondriale. Si aucun
Syndromes myasthéniques déficit enzymatique n’est identifié, il faut penser à une dys-
- auto-immuns (anticorps anti-RACh fœtaux) trophie pseudométabolique, variante allélique d’une dystrophie
- congénitaux : gènes codant les molécules suivantes : rapsyne ; musculaire qui s’exprime non pas par un déficit amyotrophiant
sous-unité delta du RACh, Dok 7, ColQ, ChAT progressif mais par une intolérance à l’effort, avec parfois des
Syndrome d’Escobar : pterygium multiple ; gènes codant la sous-unité
épisodes de rhabdomyolyses. C’est la mise en évidence du défi-
gamma du RACh, la rapsyne, la ␤-tropomyosine
cit protéique par immunomarquage et western blot qui établira
Arthrogrypose distale autosomique dominante : le diagnostic, confirmé par la recherche de mutations. Les défi-
- mutations du gène MYH3 (chaîne lourde de la myosine cits à l’origine de ces formes pseudométaboliques concernent la
embryonnaire), impliqué dans le syndrome de Freeman-Sheldon et de dystrophine, les sarcoglycanes, les enzymes de glycosylation de
Sheldon-Hall (micrognathie, hypertélorisme)
l’alpha-dystroglycane, la dysferline, la calpaïne. Dans d’autres cas,
- mutations du gène MYH8 (chaîne lourde de la myosine périnatale,
la myopathie métabolique s’exprime par une atteinte motrice défi-
syndrome trismus-pseudocamptodactylie)
citaire isolée ou au premier plan : déficit en maltase, en enzyme
- mutations du gène TPM2 (bêtatropomyosine)
- mutations du gène TNNI2 (troponine I)
branchant ou débranchant, déficit en triglycéride lipase. Pour
- mutations du gène TNNT3 (troponine T) les principales caractéristiques des myopathies métaboliques, se
Arthrogrypose distale autosomique récessive : reporter aux Tableaux 8 et 9 et aux revues générales (voir aussi
- mutations du gène ECEL1 codant l’endothelin-converting enzyme-like 1 glycogénoses [55] et lipidoses [56] ).
- mutations du gène SYNE1 codant pour la nesprine 1 Les affections mitochondriales, les plus fréquentes des maladies
héréditaires métaboliques, sont secondaires à un dysfonctionne-
ment de la chaîne respiratoire, voie finale du catabolisme de tous
les substrats énergétiques, assurant la production d’adénosine
Tableau 8. Tous sont de transmission autosomique récessive sauf triphosphate (ATP) par la phosphorylation oxydative. La mito-
le déficit en phosphoglycérate kinase et certains cas de déficit en chondrie possède son propre génome, composé de molécules
phosphorylase kinase, liés à l’X [1] . La survenue de rhabdomyo- d’ADN circulaire, double brin, de petite taille (16 569 paires de
lyse à l’effort prolongé et au jeûne, alors que l’effort court est base) dont le nombre de copies par cellule varie de quelques cen-
normalement supporté, est évocatrice d’une anomalie du méta- taines pour les leucocytes à plus de 100 000 dans l’ovocyte. L’ADN
bolisme des lipides, déficit en CPTII et en acyl-déshydrogénase mitochondrial (ADNmt) code une minorité (13/90) des protéines
à chaînes très longues, tous deux de transmission autosomique de la chaîne respiratoire, 22 ARN de transfert et deux ARN riboso-
récessive, diagnostiqués sur l’étude du profil de l’acyl-carnitine maux. L’origine de l’ADNmt est uniquement maternelle, l’apport
dans le sang, le dosage enzymatique et la recherche de muta- mitochondrial provenant uniquement de l’ovule. La plupart des
tions. Les mutations du gène de la Lipin1 représentent une cause 263 mutations décrites en 2013 affectant l’ADNmt sont hétéro-
majeure de rhabdomyolyse du jeune enfant. À l’intolérance à plasmiques, n’intéressant qu’une fraction des copies, variables
l’effort peuvent s’ajouter une faiblesse musculaire permanente selon les tissus et d’un individu à l’autre, y compris d’une même
et/ou des manifestations métaboliques systémiques (encéphalo- famille, ce qui rend compte du spectre phénotypique variable
pathie, hépatopathie, syndrome de Reye, acidose métabolique) d’un sujet à l’autre tant pour la sévérité que pour la distribution

EMC - Neurologie 11
17-001-A-90  Génétique et maladies musculaires

Tableau 6.
Myopathies myofibrillaires et myopathies vacuolaires.
Myopathies myofibrillaires
Définies par des anomalies de structure : surcharge granulaire, structures hyalines, profonde désorganisation de structure avec fibres effacées, vacuoles
bordées, accumulation de desmine, de myotiline, d’␣-B-cristalline, de la protéine précurseur de la protéine ␤-amyloïde
Transmission habituellement autosomique dominante, formes de novo
Environ 50 % identifiés sur le plan moléculaire
Huit gènes connus codant les protéines suivantes : desmine, myotiline, alpha-B-crystalline, zasp, filamine C, Bag 3, FHL1, titine
Phénotype clinique varié : myopathie distale, syndrome scapulopéronier, déficit des ceintures, déficit diffus, cardiomyopathie avec troubles
conductifs/rythmiques (desminopathie, alpha-B-cristallinopathie), cataracte (alpha-B-cristallinopathie), atteinte des cordes vocales (myotilinopathie)
- début avant 40 ans, atteinte distale et cardiomyopathie avec troubles de conduction/rythme : desminopathie, mutations gène DES, 2q35, nombreuses
mutations, la plupart faux sens ; variante allélique : syndrome scapulopéronier de Stark-Kaeser ; alpha-B-crystallinopathie, beaucoup plus rare, cataracte,
gène CRYAB, 11q22
- début après 40 ans, myopathie distale : zaspopathie, gène ZASP, les plus fréquentes avec les myotilinopathies, 10q22-q23.2, mutations faux sens
A165V, A147T ; variante allélique : myopathie distale de Markesbery-Griggs ; myotilinopathie, gène MYOT, 5q31, mutations faux sens ; variantes alléliques :
myopathie à corps sphéroïdes, LGMD1A
- début après 35 ans, atteinte proximale : filaminopathie C, gène FNLC, rares, 7q32, mutation W210X. Variante distale
- début infantile, sévère : BCL2-Associated Athanogen 3 (BAG3, 10q25-q26), une famille, sévère, mutation Pro209L
- affections musculaires s’accompagnant inconstamment d’anomalies myofibrillaires à la biopsie : myopathies liées au gène FHL1, XR, Xq27.2, phénotype
variable (Émery-Dreifuss-like, myopathie scapulopéronière), présence caractéristique mais inconstante de corps réducteurs à la biopsie, myopathie
d’Edström, liée au gène de la titine, 2q31, AD, atteinte diaphragmatique sévère de l’adolescence à l’âge adulte. Biopsie, corps cytoplasmiques nombreux
Myopathies vacuolaires à inclusions
Myopathie due à des mutations du gène GNE, glucosamine (UDP-N-acétyl)-2 épimérase, AR (Tableau 7)
Myopathie due à des mutations du gène VCP, valosin containing protein, 9p13-p12, AD, proximale, proximodistale, FSK-like, distale ; début < 35 ans,
association à une maladie de Paget, démence fronto-temporo-basale ; > 10 mutations faux sens, souvent exon 5. Variante : affection motoneuronale
Myopathie oculopharyngée : AD, ptosis, dysphagie, début après 40 ans, mutations du gène PAPBN1, poly(A) binding protein nuclear 1, 14q11.2-q13,
expansion de triplets GCG>7
Myopathie oculopharyngodistale, AR ou AD, atteinte oculaire et distale, gène(s) inconnus
Myopathie proximale avec ophtalmoplégie et rétractions congénitales, AD, rétractions à la naissance, résolutives, ophtalmoplégie première décennie,
déficit proximal léger, mutations du gène MYH2, myosin heavy chain 2, 17p13.1 (Tableau 11)
Autres entités de gène inconnu : avec atteinte quadricipitale, avec atteinte bulbaire
Autres myopathies vacuolaires
Glycogénoses (Tableau 8)
XMEA (X-linked vacuolar myopathy with excessive autophagy), XR, début enfance, adolescence, atteinte proximale, vacuoles autophagiques, dépôts
membranaires du complexe d’attaque membranaire ; Xq28, mutations gène VMA21, substitution d’un nucléotide intronique
Myopathie de Danon, XR, enfance à la seconde décennie, cardiopathie hypertrophique, atteinte distale, retard mental, déficit LAMP, lysosomal-associated
membrane protein 2, sur la biopsie musculaire, mutations du gène LAMP2, Xq24, frameshift, non sens, insertion

AD : autosomique dominante ; AR : autosomique récessive ; FSK : facio-scapulo-humérale ; XR : récessive liée à l’X.

Tableau 7.
Myopathies distales.
Transmission autosomique récessive
Miyoshi : la plus fréquente, début 15–30 ans, début loge postérieure de jambe, CPK × 10-50, biopsie : dystrophique, déficit complet en dysferline ; formes
légères et sévères, formes proximodistales ; gène DYSF, très nombreuses mutations privées
Myopathie distale liée au gène ANO5 : mêmes caractéristiques cliniques (mais sévérité moindre) et histologiques que la myopathie de Miyoshi mais
dysferline normale
Nonaka : début 15–30 ans, loge antéroexterne de jambe, respect des quadriceps, CPK × 1-5, biopsie : vacuoles bordées, formes sévères et plus rarement
légères ; gène GNE, glucosamine (UDP-N-acetyl)-2-épimerase/N-acétyl-mannosamine kinase ; mutations fondatrices : au Japon V572L et D176V,
homozygote ou hétérozygote, juifs iraniens Met712Th
Nébulinopathie : début précoce ou tardif, bénigne, loge antéroexterne jambe, extenseurs des doigts, fléchisseurs cou ; gène NEB, nébuline ; homozygote faux
sens
Téléthoninopathie : proximodistale, début deuxième décennie, déficit en téléthonine sur la biopsie, gène TCAP, titin-cap
Transmission autosomique dominante
Welander : uniquement en Suède, début tardif, début aux mains ; gène TIAI, cytotoxic granule-associated rna-binding protein
Titinopathie (dystrophie musculaire tibiale de Udd) : début tardif, après 35 ans, loge antéroexterne, fréquente dans la population finlandaise, bénigne ;
gène TTN, titine ; mutations situées dans le dernier exon Mex6, dans la forme finlandaise
Myopathies myofibrillaires : zaspopathie (ZASP), myotilinopathie (MYOT), desminopathie (DES), alpha-B crystallinopathie (CRYAB) (Tableau 6)
Myopathie de Laing, début infantile, bénigne, déficit extenseurs gros orteil ; gène MYH7, myosine lente
Myopathie par mutation du gène KLHL9, Kelch-Like 9 : une famille allemande, début 8 à 16 ans, loge antérieure de jambe, bénigne
Myopathie distale avec atteinte des cordes vocales et du pharynx : début 35–55 ans avec atteinte des cordes vocales ; gène MATR3, même mutation dans
famille américaine et bulgare : S85C
Forme distale de myopathie VCP (valosin containing protein) : début 30–40 ans, loge antérieure, association à une maladie de Paget et/ou une démence
frontotemporale ; gène VCP
Forme distale de cavéolinopathie : début autour de 30 ans, déficit en cavéoline sur la biopsie, gène CAV3, cavéoline 3
Myopathie distale liée au chromosome 19p13.3 : 2 familles italiennes, début de 20 à 50 ans

CPK : créatine phosphokinase.

des organes affectés, toutes deux corrélées à la proportion l’homéostasie (transport, assemblage, synthèse des cofacteurs).
d’ADNmt mutée. L’implication du génome nucléaire dans le fonc- Les gènes nucléaires codent des molécules assurant la réplica-
tionnement de la chaîne respiratoire est majeure pour la synthèse tion, la réparation, l’expression, la transcription et la traduction
de plus des trois quarts des protéines de la chaîne respiratoire, de l’ADNmt. Enfin, la fusion et la fission mitochondriale sont
mais également de molécules intervenant dans la biogenèse et également contrôlées par le génome nucléaire. Plus de 230 gènes

12 EMC - Neurologie
Génétique et maladies musculaires  17-001-A-90

Tableau 8.
Glycogénoses.

Nom de la myopathie Symptôme Biopsie musculaire Arguments diagnostiques Gène/mutations


Type 0 Fatigabilité musculaire Absence de glycogène Déplétion en glycogène à la GYS I
Déficit en glycogène synthase Cardiomyopathie hypertrophique dans le muscle biopsie musculaire Mutations stop homozygotes
(AR) Mort subite
Type II Forme infantile : Surcharge en glycogène Déficit enzymatique GAA
Déficit en maltase acide cardiomyopathie, hypotonie lysosomal massive leucocytes/fibroblastes/muscle Variées
Maladie de pompe (AR) faiblesse musculaire sévère, forme infantile ; complet dans la forme Nulles chez l’enfant
insuffisance respiratoire, létale discrète adulte infantile, partiel chez l’adulte IVS1-13T>G adulte
avant 1 an
Forme adulte : faiblesse des
ceintures, axiale et muscles
respiratoires
Type III Petite enfance et enfance : Surcharge franche en Déficit enzymatique AGL, non sens, petites
Déficit en enzyme hépatopathie, hypoglycémie glycogène leucocytes/érythrocytes/ délétions ou insertions
débranchant Modification phénotype à l’âge fibroblastes
Cori-Forbes (AR) adulte : intolérance effort,
faiblesse distale > proximale,
cardiomyopathie
Type IV Néonatale : akinésie fœtale Surcharge en Déficit enzymatique GBE1
Déficit en enzyme branchant Petite enfance : hypotonie, amylopectine Érythrocytes Une quinzaine de mutations
Andersen (AR) cardiomyopathie, hépatopathie non sens, délétions induisant
sévère une terminaison prematurée
Enfance : myopathie,
cardiomyopathie
Àge adulte : myopathie/atteinte
motoneuronale, démence
Type V Intolérance effort court Surcharge en glycogène Déficit en phosphorylase PYGM
Déficit en phosphorylase Second souffle sous sarcolemmique (histochimie sur biopsie) > 60 mutations, la plus
McArdle AR Rhabdomyolyses fréquente : R50X
Type VII Intolérance effort court Surcharge en glycogène Déficit en PFKM
Déficit en Rhabdomyolyses sous sarcolemmique, phosphofructokinase Une vingtaine de
phosphofructokinase Anémie hémolytique surcharge en (histochimie sur biopsie) mutations faux sens,
Tarui AR Myopathie fixée chez l’adulte amylopectine Déficit enzymatique épissage, délétions
érythrocytes/muscle
Type VIII Intolérance effort court (proche Surcharge en glycogène Réaction histochimique sur la Sous-unité ␣
Déficit en phosphorylase b du McArdle, A.rec ou lié à l’X) sous sarcolemmique biopsie XR non sens, faux sens,
kinase (AR/XR) Autres formes dues à d’autres Déficit enzymatique muscle épissage sous-unité ␤, AR
gènes : hépatique liée à l’X,
cardiomyopathie
Type IX Intolérance effort Accumulation en Déficit enzymatique PGK1 > 20 mutations
Déficit en phosphoglycérate Parfois anémie hémolytique glycogène très Érythrocytes/leucocytes/
kinase (XR) Retard mental inconstante fibroblastes
Type X Intolérance à l’effort Agrégats tubulaires Déficit enzymatique (muscle) PGAM
Déficit en phosphoglycérate inconstants 4 mutations faux sens
mutase (AR)
Type XI Intolérance à l’effort Biopsie normale Déficit enzymatique LDHA, mutations non sens,
Déficit en lactate Rhabdomyolyse muscle délétions frame shift
déshydrogénase (AR)
Type XII Intolérance à l’effort Biopsie normale Déficit enzymatique ALDOA, mutation faux sens
Déficit en en aldolase (AR) Rhabdomyolyse Muscle et érythrocytes
Type XIII Intolérance à l’effort Biopsie normale Déficit enzymatique muscle ENO3, 2 mutations faux sens
Déficit en ␤-énolase (AR)
Type XIV Intolérance à l’effort Surcharge en glycogène Déficit enzymatique PGM, mutations faux sens,
Déficit en sous sarcolemmique muscle épissage
phosphoglucomutase (AR)
Type XV Déficit progressif ceintures Déplétion du muscle en Western blot : glycogénine GYG1, mutations faux sens,
Déficit en glycogénine (AR) glycogène ou surcharge non glycosylée muscle non sens, épissage
en amylopectine
Myopathie à polyglucosan, Cardiomyopathie sévère Surcharge en Biopsie musculaire enzyme RBCK1, mutations faux sens
anomalie d’une Myopathie amylopectine, muscle branchant normal ou tronquantes
ubiquitine-ligase (AR) et cœur

AR : autosomique récessive ; XR : récessive liée à l’X.

nucléaires ont été identifiés mais la plupart sont encore inconnus des mutations de l’ADN nucléaire (autosomique dominante ou
puisque environ 1700 molécules sont associées à la mitochon- récessive, rarement liée à l’X). L’expression des affections mito-
drie [57, 58] . Ces données expliquent la diversité des modes de chondriales est très variée :
transmission des affections mitochondriales : hérédité maternelle • début allant de la période néonatale à l’âge adulte ;
(mère seule transmettrice, à tous ses enfants), correspondant à • symptômes isolés ou le plus souvent combinés, affectant
des mutations de l’ADN mitochondrial, ou mendélienne due à n’importe quel organe, muscle, cœur, système nerveux central

EMC - Neurologie 13
17-001-A-90  Génétique et maladies musculaires

Tableau 9.
Lipidoses.
Nom de la myopathie Symptômes Biopsie musculaire Arguments diagnostiques Gène/mutations
Déficit primaire en carnitine Faiblesse proximale Lipidose massive Carnitine musculaire et OCTN2, mutations faux
(AR) Cardiomyopathie plasmatique basse. Déficit sens
majeur du transport de la
carnitine sur fibroblastes,
lymphocytes
Surcharge multisystémique en Début néonatal, ichtyose, Lipidose massive Vacuoles lipidiques dans les ABHD5, mutations :
triglycérides. Forme néonatale faiblesse proximale ou distale, leucocytes : corps de Jordan insertions, délétions,
avec ichtyose : Chanarin (AR) retard mental, hépatomégalie, épissage, ponctuelles
surdité cardiomyopathie
Surcharge multisystémique en Enfant ou adulte Lipidose massive Vacuoles lipidiques dans les ATGL, mutations faux sens,
triglycérides. Forme enfant ou Faiblesse proximale/distale, retard leucocytes : corps de Jordan tronquantes
adulte (AR) mental possible, hépatomégalie,
surdité, cardiomyopathie
Déficit en carnitine palmitoyl Formes néonatales et infantiles Lipidose inconstante Déficit enzymatique CPTII
transférase II (CPTII) (AR) sévères et légère lymphocytes ou fibroblastes Une vingtaine de
Forme adulte jeune : épisodes de Augmentation des mutations, Ser113Leu,
rhabdomyolyse, effort long, acyl-carnitines à longues 60 %, Pro50His, 10 %
jeûne, fièvre chaînes (C16 , C18:1 , C18 )
Déficit en acyl-CoA Forme infantile sévère avec Lipidose inconstante Déficit activité enzymatique ACADVL, mutations faux
déshydrogénase à chaîne très encéphalopathie, cardiopathie et légère lymphocytes ou fibroblastes sens, épissage, stop
longue (VLCAD) (AR) Forme adolescent : adulte limitée Augmentation des
au muscle (CPTII-like) acyl-carnitines à longues
Épisodes de rhabdomyolyse chaînes (C14.1 )
Cardiomyopathie Acidurie dicarboxylique
Déficit en multiple acyl-CoA Formes sévères néonatales Lipidose marquée Taux bas de carnitine ETFDH/ETFB/ETFA
déshydrogénase (MADD) (AR) infantiles Déficit en coenzyme plasmatique, augmentation
Formes plus légères, adulte Q10 des acyl-carnitines de toute
Faiblesse proximale et axiale longueur, acidurie
Rhabdomyolyse (rare) dicarboxylique
Encéphalopathie, sensibilité à la
riboflavine
Déficit en enzyme Petite enfance avec Lipidose Augmentation des 3-hydroxy- HADHA/HADHB
trifonctionnel (MTP). encéphalopathie métabolique, acyl-carnitines à longue
Acyl-déshydrogénase à chaîne hépatomégalie, cardiopathie chaîne, acidurie
longue (LCHAD) (AR) Enfance avec rhabdomyolyse dicarboxylique
effort, rétinite, neuropathie
Déficit en acyl-CoA Petite enfance Lipidose Augmentation de le ACADM, mutation
déhydrogénase à chaîne Encéphalopathie métabolique, l’octanoyl-carnitine prévalente p.Lys304Glu
moyenne (MCAD) (AR) faiblesse musculaire et épisodes de Acidurie dicarboxylique
rhabdomyolyse, sévère Déficit enzymatique
Déficit en acyl-CoA Néonatal, petite enfance Lipidose Augmentation acide ACADS, mutations
déshydrogénase à chaîne Hypotonie, crises comitiales, éthylmalonique urine prévalentes p.Gly209Ser ou
courte (SCAD) (AR) retard de développement Déficit enzymatique p.Arg 171 Trp
musculaire
Déficit en P-phosphatidic acid Enfance Lipidose inconstante Carnitine et profil des LPIN1 > 20 mutations, stop,
phosphatase (AR) Épisodes de rhabdomyolyse, acyl-carnitines normaux délétions
exercice, fièvre Diagnostic : mutations

ABHD5 : abhydrolase domain-containing 5 ; ACADM : acyl-coenzyme A déshydrogénase, medium chain ; ACADS : acyl-coenzyme A déshydrogénase, short chain ; ACADVL : acyl-
coenzyme A déshydrogénase, very long chain ; ATGL : adipose triglycéride lipase ; CPTII : carnitine palmitoyl transférase II ; ETFA/ETFB : electron-transfer flavoprotein alpha/beta
polypeptide ; ETFDH : electron-transfer flavoprotein deshydrogenase ; HADHA/HADHB : hydroxyacyl-coA dehydrogénase/3-Kétoacyl-CoA Thiolase/Énoyl-CoA Hydratase, ␣/␤
subunit ; LPIN1 : lipin 1 ; OCTN2 : organic cation transporter N2.

et périphérique, voies sensorielles (vue et audition), appa- d’Alpers chez l’enfant, une encéphalomyopathie avec des épisodes
reil digestif, rein, cellules sanguines, réalisant une atteinte d’allure ischémiques et élévation des lactates, correspondant au
plurisystémique ; une composante métabolique est évocatrice MELAS [mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-
(intolérance à l’effort, encéphalopathie, acidose lactique) ; like episodes], une épilepsie myoclonique avec ataxie et myopathie
• sévérité très variable, y compris intrafamiliale, mais beaucoup avec surcharge mitochondriale, renvoyant au MERRF [myoclonic
plus marquée dans les formes pédiatriques du fait de l’atteinte epilepsy ragged red fibers], un dysfonctionnement majeur de la
neurologique centrale prépondérante (retard mental, encépha- motricité digestive signant un MNGIE [mitochondrial neurogas-
lopathie) ; trointestinal encephalomyopathy], une neuropathie ataxiante avec
• mode de transmission mendélien ou mitochondrial [58] . ophtalmoplégie, orientant vers un SANDO [sensory ataxic neurop-
La démarche diagnostique est orientée par la formule clinique thy, dysarthria and neuropathy, ophthalmoplegia], une association
qui est souvent évocatrice. La myopathie oculaire est la mani- diabète–surdité d’origine maternelle.
festation la plus fréquente de mitochondriopathie, à partir de Les autres éléments d’orientation sont l’imagerie cérébrale
l’adolescence et à l’âge adulte, soit isolée (ptosis ± paralysie des (lésions des noyaux gris/tronc cérébral du syndrome de Leigh,
muscles oculaires), soit associée à une atteinte systémique (surdité, calcifications des noyaux gris, pseudo-infarctus), l’élévation des
rétinite pigmentaire, trouble de conduction cardiaque, ataxie céré- lactates dans le sang et, en cas d’atteinte neurologique centrale,
belleuse) qui, si elle est complète avant l’âge de 20 ans, orientera dans le liquide cérébrospinal, et en intracérébral (pic de lac-
vers le syndrome de Kearns-Sayre. D’autres associations syndro- tates recherché à l’IRM), et la biopsie musculaire qui peut révéler
miques sont caractéristiques telles qu’un syndrome de Leigh ou l’accumulation mitochondriale, disséquant les myocytes (fibres

14 EMC - Neurologie
Génétique et maladies musculaires  17-001-A-90

Tableau 10. • la biopsie est d’interprétation délicate, une mitochondriopathie


Principales catégories des mutations de l’acide désoxyribonucléique mito- primaire authentique ne s’accompagnant pas toujours d’une
chondrial (ADNmt) a . accumulation mitochondriale, en particulier chez l’enfant ;
Mutations, délétion, déplétion Site primaire de la mutation • l’élévation de l’acide lactique est souvent absente ;
• un même syndrome peut résulter de nombreux gènes apparte-
Mutation ponctuelles : Génome mitochondrial ; nant soit au génome mitochondrial, soit nucléaire (par exemple
- hétéroplasmiques++ (par transmission maternelle le syndrome de Leigh) (Fig. 2) ;
exemple MELAS A3243G ARN t • la transmission pour un même gène peut être soit dominante,
leucine, MERRF ARN t lysine soit récessive (par exemple les gènes POLG, ANT1) ;
A8344G)
• de nombreux gènes nucléaires sont encore inconnus.
- homoplasmiques (par exemple
Enfin, à côté des mitochondriopathies primaires, génétiques, il
LEBER G11778A [ND4])
existe d’autres causes secondaires : vieillissement, myosites, toxi-
Délétion unique (par exemple Génome mitochondrial ; cité médicamenteuse (antirétroviraux utilisés contre le syndrome
ophtalmoplégie plus, sporadique d’immunodéficience acquise).
Kearns-Sayre, Pearson)
Le conseil génétique est simple dans deux cas : s’il y a muta-
Délétions multiples Génome nucléaire ; autosomique tion ponctuelle de l’ADNmt, il n’y a aucun risque de transmission
(ophtalmoplégie plus, SANDO*) dominant et autosomique récessif paternelle ; s’il y a délétion/déplétion unique de grande taille, le
Déplétion (réduction du nombre Génome nucléaire ; autosomique risque est faible, évalué à un cas sur 28 dans une étude [60] . S’il
de copies ADNmt) + délétions dominant et autosomique récessif s’agit d’une hérédité nucléaire avec un gène identifié, les règles
multiples (par exemple MNGIE) habituelles de diagnostic prénatal sont applicables. Dans le cas de
mutations ponctuelles de l’ADNmt chez la femme, le conseil est
MELAS : mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes ;
MERRF : myoclonic epilepsy ragged red fibers ; SANDO : sensory ataxic neuropathy ; beaucoup plus difficile car, du fait de l’hétéroplasmie, la fraction
dysarthria and ophthalmoparesis ; MNGIE : mitochondrial neurogastrointestinal ence- mutée varie au cours de la grossesse, puis en postnatal, d’un sujet
phalomyopathy. à l’autre, d’un tissu à l’autre. La répétition à différents moments
a
Sur 743 patients français suspects de mitochondriopathie, exclus pour les délé- de la grossesse des analyses de l’ADNmt muté dans différents
tions et mutations MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and
stroke-like episodes), MERRF et NARP (neuropathy, ataxia, and retinitis pigmentosa) : tissus (trophoblastes, liquide amniotique, sang de la mère) est
mutations ponctuelles délétères chez 7,4 % des patients, deux tiers hétéroplas- possible mais complexe, aléatoire et périlleuse du fait du risque
miques, 67 % avant 16 ans, 24 % avant un an ; mutations « putatives » chez d’avortement, rendant le pronostic très difficile à établir. Le diag-
22,4 % des patients, très variées, souvent nouvelles, acide ribonucléique par nostic préimplantatoire est une voie intéressante qui commence
transfert chez l’adulte, gènes des complexes protéiques (complexe I++) avant
un an [59] .
à être testée [61] . La stratégie de transfert du noyau provenant de la
patiente atteinte dans un ovocyte de donneur est une autre pos-
sibilité permettant de contourner les mutations de l’ADNmt [58] .

rouges déchiquetées avec le trichrome de Gomori) ou en périphé-


rie (rimmed red fibers) et/ou un déficit en cytochrome oxydase,  Hyperthermie maligne (HM)
révélé en histochimie. Sur la biopsie musculaire et dans cer- L’HM se manifeste par la survenue, lors d’une anesthésie géné-
tains cas sur fibroblastes, plusieurs techniques complémentaires rale utilisant l’halothane ou la succinylcholine, d’une nécrose
sont réalisables : l’étude de l’ADN mitochondrial (voir infra), musculaire très sévère avec hyperpyrexie, arythmie cardiaque et
l’analyse enzymologique de la chaîne respiratoire et l’étude par acidose. L’évolution est souvent létale. Le principal gène impli-
polarographie de la respiration mitochondriale, plus rarement qué est celui de la ryanodine (20 % des HM), soit dans le cadre
pratiquée car nécessitant un tissu frais. La caractérisation défini- d’une myopathie à central core, soit sans aucune manifesta-
tive repose sur la mise en évidence d’une mutation de l’ADNmt tion musculaire autre que l’HM [62] . Le test pharmacologique de
ou nucléaire. L’étude moléculaire, guidée par les paramètres vus contracture effectué sur biopsie musculaire permet de dépister
plus haut, débute en général par l’étude de l’ADNmt, dont les les patients sujets à l’HM. Les mutations du gène RYR1 impli-
étapes les plus simples sont la recherche des mutations ponctuelles quées dans l’HM (une trentaine) sont de transmission dominante
les plus fréquentes (nt-3243A>G, MELAS ; nt-8344A>G, MERRF ; et siègent majoritairement dans le domaine MH1 dans la partie
nt-8993T>G, NARP [neuropathy, ataxia, and retinitis pigmentosa] ; si N-terminale, mais d’autres mutations se situent dans la région
neuropathie optique, nt11778G>A, Leber) et de délétions uniques centrale MH2 et une minorité dans la région MH3, transmembra-
ou multiples par PCR et Southern blot. Une délétion unique et une naire. La plupart sont de type faux sens. Une mutation faux sens
mutation ponctuelle de l’ADNmt renvoient à une affection pri- située dans le gène codant la sous-unité alpha-1 du canal calcium
mitive de l’ADNmt respectivement sporadique et de transmission dihydropyridine sensible, différente des trois mutations respon-
maternelle. Comme cela est illustré dans le Tableau 10, les délé- sables de la paralysie périodique hypokaliémique, a été identifiée
tions multiples et la déplétion, parfois combinées, sont d’origine dans un cas d’HM [63] . Une mutation faux sens hétérozygote du
nucléaire, de transmission mendélienne (autosomique récessive, gène STAC3, codant une molécule intervenant dans le couplage
dominante, voire de novo), liées à un gène nucléaire contrôlant contraction–excitation, a été identifiée dans un groupe ethnique
la réplication ou la réparation de l’ADNmt (exemple : gène de la multiracial de Caroline du Nord de patients présentant une HM
polymérase gamma, POLG). La négativité d’une première enquête dans un contexte de myopathie congénitale [64] . D’autres loci sont
effectuée sur l’ADNmt n’est pas suffisante pour l’innocenter car associés à l’HM [1] .
des mutations nombreuses et variées sont dépistées à tout âge,
comme l’a montré une étude récente recourant à des outils
d’analyse moléculaire performants tels que le séquençage direct,  Canalopathies génétiques :
la méthode Surveyor de dépistage des mésappariements ou des
puces de reséquençage [59] . La recherche de mutations du génome paralysies périodiques (PP),
nucléaire s’impose si l’ADNmt n’est pas affecté et elle est orientée paramyotonie et myotonie
par le phénotype clinicoradiologique. La stratégie diagnostique
est adaptée en fonction du phénotype. Ainsi, la biopsie musculaire congénitales, et autres syndromes
et la recherche de délétions de l’ADN mitochondrial à partir
du muscle sont prioritaires en cas de myopathie oculaire, la
d’hyperexcitabilité
recherche dans le sang de mutation de l’ADN mitochondrial, de Les paralysies périodiques se manifestent cliniquement comme
type MELAS, en cas d’épisodes stroke-like ou de diabète–surdité des épisodes stéréotypés de perte de tonus musculaire, plus ou
d’origine maternelle et de mutation MERRF en cas d’épilepsie moins prolongés (de quelques minutes à quelques jours), de
myoclonique. rythmicité variable, pouvant s’accompagner de troubles de
Bien souvent, la caractérisation définitive d’une mitochondrio- la kaliémie durant l’épisode avec kaliémie normale entre
pathie reste difficile pour les raisons suivantes : les accès (formes hypokaliémiques, normokaliémiques et

EMC - Neurologie 15
17-001-A-90  Génétique et maladies musculaires

Paralysies périodiques (PP) PP primitive hypokaliémique Cav 1.1 1 R528H R1239H


de type 1 (CACNA1S)
+ + + +
+
+
12345 6 12345 6 12345 6 12345 6
+ + + +
+ + + +
+ + + +

NH2
COOH
Syndrome d'Andersen-Tawil Kir 2.1 2 H5
(KCNJ2) C154F/Y

M1 M2
R218Q
T75M G300D
D71H/A T305P
R67W T309I
C54F R312H
PP primitive hypokaliémique Nav 1.4 R669H R1448C/H/G/P
3 R672H/G/S R1132Q
de type 2 (SCN4A) R1135H
R575Q/G/W 1448

+ 1369 1436
PP normo/ + 270 1434
+ 265 265
hyperkaliémique 1 2 3 4 263 6 440 1 2 3 4 715 6 12345 6
V1293I 1 3 1455 1589
+ + + 1293 1456 M1592V
+ 444 + + 1166 1293
Myotonies non dystrophiques Paramyotonie congénitale + 445 + + 1297 + 1462 1598
699 1149 1160
(MND) 452 689 693 804
1151 1158 1298 1481 COOH
Myotonies du 692 1152 1156 1301 1313 1476
canal sodium (incluant NH2 1306 1704
1702
fluctuans et permanens) V445M T704M G1306A/V/E T1313M Del 1700-1703
Myotonies congénitales CLC-1 4 338 433
de Thomsen (dominante) (CLCN1) 499 553
317 426
496 551 554
ou Becker (récessive) 355 494 550 556
167 282
313 421 M 493 548
277 285 I L 470
137 J 473 N O P Q
B C 230 273 310 485
H 309 413 543
132 K 483 534
189 290 306 536 539 566
190 E F 268 291 302 394 480
193 215 G 301 392
D 577
105 202
R Recessive
70 Dominant
861 629
632 Semi-dominant
855
43 COOH 665 Chloride binding
NH2 847 669 regions

Figure 3. Principales mutations impliquées dans les canalopathies musculaires. 1. Les deux principales mutations du gène CACNL1A3 (codant le canal
calcium Cav1.1), R528H et R1239H, sont à l’origine d’une paralysie périodique hypokaliémique ; 2. pour le canal potassium Kir2.1, codé par le gène KCNJ2,
une douzaine de mutations faux sens ont été rapportées ; 3. pour le canal sodium, Nav1.4, codé par SCN4A, les mutations sont plus nombreuses, toutes
faux sens ; le phénotype dépend de la localisation ; ainsi, la mutation T704M est associée à une paralysie hyper- ou normokaliémique, les mutations R669H,
R672H/G/S à une paralysie hypokaliémique, les mutations T1313M et R1448C/H/P sont pourvoyeuses de paramyotonie congénitale, les mutations V445M,
G1306A/V/E induisent une myotonie du canal sodium ; 4. les mutations du canal chlore, codé par le gène CLCN1, sont à l’origine d’une myotonie congénitale.
Elles sont très nombreuses, le plus souvent impliquées dans une forme récessive, rarement dans une forme dominante. Elles sont de tous types : faux sens,
stop, épissage.

hyperkaliémiques) [65, 66] . Elles sont confirmées en électromyogra- Les myotonies non dystrophiques (MND) se manifestent clini-
phie par le test d’effort long décrit par Fournier [67] qui met en quement comme des épisodes de raideur ou de blocage musculaire
évidence un trouble de l’excitabilité membranaire avec une perte récurrents accompagnés de salves myotoniques à l’EMG. En cas de
d’amplitude des réponses motrices supérieure à 40 % dans un raideur survenant au démarrage du mouvement, cédant à la répé-
délai de 15 minutes à une heure après l’effort. Le séquençage ciblé tition (phénomène d’échauffement ou warm-up) et touchant les
des gènes du canal calcium musculaire voltage-dépendant Cav 1.1 membres inférieurs en épargnant la face, il s’agit le plus souvent
(CACNA1S, exons 4, 11, 21 et 30), du canal sodium musculaire de myotonie congénitale (MC dominante, type de Thomsen, ou
voltage-dépendant Nav 1.4 (SCN4A) et du canal potassium récessive, type de Becker) liée à une dysfonction du canal chlore
rectifiant entrant Kir2.1 (KCNJ2) permet d’identifier l’anomalie musculaire CLC-1 et à des mutations de tous types du gène CLCN1
génétique responsable dans une majorité de cas (Fig. 3). Le (Fig. 3). Une hypertrophie musculaire est fréquemment observée,
séquençage de ces gènes permet d’établir définitivement le type mais pas de signes d’involution musculaire ni d’atteinte cardiaque
de paralysie périodique : PP hypokaliémique, liée dans 70 % au ou plurisystémique, ce qui différencie les MND des dystrophies
gène CACNA1S et 10 % au gène SCN4A (mutations faux sens) ; myotoniques (voir supra).
PP normo- ou hyperkaliémique (autres mutations faux sens de En cas de raideur déclenchée ou nettement aggravée par le
Nav1.4 affectant en particulier l’inactivation lente du canal) ; froid, touchant le visage (paupières, bouche) et les mains, pas ou
syndrome d’Andersen-Tawil, dû à des mutations faux sens de peu améliorée par la répétition du mouvement (myotonie para-
Kir 2.1 et associant une PP avec des perturbations variables de la doxale), il s’agit en général de paramyotonie congénitale (PC,
kaliémie, une dysmorphie faciale et des extrémités et des troubles dominante) ou de myotonie du canal sodium (sodium channel
du rythme cardiaque. Les mutations de paralysie périodiques myotonia, SCM, qui peut cependant se rapprocher cliniquement
ont un effet dominant, d’où l’existence possible d’antécédents des MC). PC et SCM sont toujours liées à des mutations faux sens
familiaux, mais la non-pénétrance ou l’occurrence de novo ne du canal sodium Nav 1.4 (gène SCN4A) qui affectent l’inactivation
sont pas rares, d’où de nombreux cas apparemment sporadiques. rapide du canal. Un test électromyographique d’effort bref répété,
Par ailleurs, un certain nombre de cas de PP restent sans étiologie réalisé à température ambiante et au froid [68] , permet de distin-
retrouvée dans l’état actuel de nos connaissances. guer les différents types de MND (type 1 : PC ; type 2 : MC ; type 3 :

16 EMC - Neurologie
Génétique et maladies musculaires  17-001-A-90

compatible avec MC ou SCM). Dans les MND, le séquençage


des gènes CLCN1 et SCN4A est positif dans la quasi-totalité des
 Syndromes myasthéniques
cas. S’il est négatif, en cas de présence de signes musculaires aty- congénitaux (SMC)
piques (douleur ou amyotrophie), ou d’atteintes d’autres organes
(cataracte, diabète, troubles de conduction cardiaque), il faut Les syndromes myasthéniques congénitaux constituent un
rechercher la maladie de Steinert (DM1) et le PROMM (DM2). Ces groupe hétérogène d’affections génétiques responsables d’un
deux pathologies constituent les deux seules autres causes de myo- dysfonctionnement de la transmission neuromusculaire qui se
tonie (voir supra). En cas de raideur musculaire contrastant avec manifeste par une faiblesse musculaire accentuée par l’effort,
une absence d’activité électrique à l’EMG, on évoque une maladie débutant le plus souvent dans la période néonatale et la petite
de Brody due à des mutations récessives du gène codant SERCA2 enfance. Environ 300 cas ont été diagnostiqués en France. Vingt
qui assure le repompage du calcium du cytoplasme vers le réticu- gènes ont été identifiés dont les deux derniers rapportés en 2014,
lum sarcoplasmique après la contraction muculaire. S’il s’agit de PREPL et SYT2, codant des molécules présynaptiques, PREPL et
raideur musculaire avec activité électrique anormale traduisant synaptotagmine 2, mais dans 40 à 50 % des cas le gène n’est pas
une hyperexcitabilité nerveuse périphérique (neuromyotonie), il identifié [71, 72] .
faut évoquer certaines formes d’ataxie épisodique de type 1 (muta-
tions dominantes ou de novo du gène KCNA1), du syndrome de
Schwartz-Jampel (mutations récessives du gène HSPG2, codant le
perlécan), ou d’un syndrome auto-immun (syndrome d’Isaac).
Tableau 11.
 Autres affections musculaires Myosinopathies héréditaires.

Dans cette dernière section figurent de très nombreuses affec- Gène MYH2 (chaîne lourde de la myosine IIA) : myopathie dominante
tions musculaires qui n’ont pas été décrites dans les chapitres avec rétractions congénitales, ophtalmoplégie et vacuoles bordées
précédents. Pour certaines, il s’agit de formes cliniques parti- Gène MYH3 (myosine embryonnaire) : arthrogrypose distale
culières. Beaucoup d’entre elles appartiennent à de nouveaux autosomique dominante (Tableau 5)
ensembles identifiés ces dernières années sur des bases cli- Gène MYH7 (chaîne lourde de la myosine ␤-cardiaque) : cardiopathie
familiale hypertrophique/dilatée, myopathie distale précoce de Laing,
niques, morphologiques et moléculaires. Les principales données
myosin storage myopathy, hyaline body myopathy
concernant les myopathies myofibrillaires et les myopathies
Gène MYH8 (chaîne lourde de la myosine périnatale) : trismus et
vacuolaires [69, 70] sont présentées dans le Tableau 6 et les patho-
pseudocamptodactylie
logies génétiques de la myosine dans le Tableau 11.

Syndrome myasténique congénital (SMC)

Première étape : évoquer un


SMC

Il s’agit d’un syndrome Origine congénitale : Ne pas méconnaître les pièges :


myasthénique : - début précoce (souvent - début tardif, absence d’histoire
- atteinte oculobulbaire néonatal, voire fœtal) familiale
- variabilité court et long termes - histoire familiale - présentation myopathique
- bloc neuromusculaire (couples - absence d’anticorps (faiblesse > fatigue, amyotrophie,
nerf et muscles proximaux) anti-RACh, anti-MuSK scoliose, rétractions)
- réponse aux - aspect particulier EMG : - absence de réponse aux
anticholinestérasiques réponse répétitive anticholinestérasiques, biopsie
musculaire trompeuse

Deuxième étape : identifier le type précis de SMC

Réponse répétitive + transmission AD syndrome


du canal lent à l’EMG + transmission AR déficit
en acétylcholinestérase (COLQ)
Contexte ethnique : population gitane, maghrébine,
ibérique mutations fondatrices sous-unité ε du RACh
Atteinte prééminente de ceintures : DOK7, COLQ, GFPT1,
DAPGT1, ALG2, ALG14
Arthrogrypose : RAPSN, canal rapide, sous-unité δ du RACh
Absence de réponse aux anticholestérasiques : canal lent,
DOK7, COLQ

En définitive : génétique moléculaire

Figure 4. Arbre décisionnel. Démarche diagnostique dans les syndromes myasthéniques congénitaux. EMG : électromyogramme ; AD : autosomique
dominant ; AR : autosomique récessif.

EMC - Neurologie 17
17-001-A-90  Génétique et maladies musculaires

Parmi les SMC caractérisés, environ 85 % sont dus à des gènes sur le plan phénotypique peut être due à plusieurs gènes, un même
codant des molécules situées dans la région postsynaptique, dont gène peut être associé à des myopathies de présentation très dif-
trois particulièrement impliquées : férente et peut être transmis sur un mode autosomique dominant
• le récepteur de l’acétylcholine (RACh), canal ionique, composé ou récessif. Le recours à de nouvelles méthodes de détection des
de cinq sous-unités (2-alpha, bêta, delta, epsilon) codées par mutations sur grande échelle est facilité par des outils de plus
des gènes différents, qui peut être affecté soit dans sa cinétique en plus performants (puces d’identification thématique, ciblées
d’ouverture (ralentie : canal lent du fait de mutations principa- sur l’ensemble de gènes d’un groupe de pathologies, séquençage
lement de la sous-unité alpha ; accélérée : canal rapide), soit plus d’exomes) permettant d’accélérer l’identification des pathologies.
souvent en termes quantitatifs, perte en RACh principalement Cependant, l’interprétation des résultats de l’étude simultanée de
due à des mutations du gène de la sous-unité epsilon ; nombreux gènes est délicate : s’agit-il d’un simple variant ou d’une
• Dok7 (downstream of kinase), activateur de MuSK ; mutation pathogène ? La réponse requiert plus que jamais une
• la rapsyne. collaboration entre généticiens et cliniciens, ces derniers jouant
Ces trois molécules s’intègrent dans un complexe multipro- un rôle essentiel pour le recueil des informations concernant le
téique impliqué dans la synthèse, l’agrégation et l’ancrage du patient et sa famille (dont les membres doivent être examinés et
RACh. prélevés) et la validation des résultats de l’enquête de génétique
Dix pour cent des SMC sont synaptiques : trois gènes sont moléculaire.
identifiés dont le gène codant la queue collagénique de L’explosion des connaissances dans le domaine des myopathies
l’acétylcholinestérase (COLQ), le plus fréquemment impliqué. génétiques a ouvert des perspectives thérapeutiques promet-
Cinq pour cent sont présynaptiques, avec trois gènes identi- teuses, en particulier pour les dystrophies musculaires, s’articulant
fiés, celui de la choline-acétyltransférase (CHAT), très majoritaire, autour de plusieurs axes : thérapie spécifique des mutations,
PREPL et SYT2 exceptionnels. Des gènes codant des enzymes de remplacement des gènes défaillants, régulation par expres-
glycosylation du RACh (GFPT1, DAPGT1, ALG2, ALG14) et dont le sion de protéines alternatives, modulation indirecte des voies
site dans synapse neuromusculaire n’est pas connu sont à l’origine conduisant au processus dystrophique [74] . Pour la dystrophie de
de SMC affectant les ceintures, avec souvent des agrégats tubu- Duchenne, l’expression musculaire de la dystrophine a été obte-
laires à la biopsie. La transmission des SMC est toujours récessive, nue chez l’homme par injection intramusculaire et systémique
sauf pour le syndrome du canal lent et le SMC présynaptique d’oligonucléotides antisens permettant le saut de l’exon 51 [75, 76] .
lié au gène de la synaptotagmine 2, de transmission autosomique La translecture des codons-stop dont l’intérêt thérapeutique a
dominante. Le diagnostic repose : déjà été démontré dans un essai de phase 2 dans la fibrose cys-
• sur la formule clinique : syndrome myasthénique associant des tique [77] et in vitro dans deux modèles de dystrophies musculaires
symptômes oculaires (ptosis, ophtalmoparésie), bulbaires, une congénitales (Ullrich et déficit primaire en mérosine) [78, 79] est en
faiblesse/fatigue des membres, tous symptômes évoluant par cours d’évaluation dans la DMD [80] . Le remplacement du gène
poussées, aggravés par la fatigue, améliorés par les anticho- pathologique a été réalisé chez l’homme par voie intramuscu-
linéstérasiques. En faveur de l’origine congénitale, on retient laire : minigène de dystrophine inclus dans un plasmide [81] , gène
un début dans la petite enfance, souvent néonatal, une his- de l’alpha-sarcoglycane et du gamma-sarcoglycane associé à un
toire familiale, et, éventuellement, une note myopathique avec adénovirus [82, 83] . La délivrance par voie systémique du gène cou-
scoliose, atrophie, rétractions ; plé à l’adénovirus n’est pas encore réalisable. La surexpression
• sur l’EMG révélant un décrément et un dédoublement du de l’utrophine, potentiellement capable de suppléer au déficit
potentiel moteur après stimulation unique dans le cas du syn- en dystrophine, est en cours de développement préclinique.
drome du canal lent et du déficit en acétylcholinéstérase ; Dans le modèle murin de la dystrophie myotonique de Stei-
• sur l’absence d’anticorps spécifiques de myasthénie (anti-RACh nert, l’injection d’oligonucléotides antisens réduit l’accumulation
et anti-MuSK). pathologique d’ARN messager intranucléaire et le piégeage de la
La recherche du gène responsable est orientée par le mode de protéine muscle-blind, ce qui permet la correction des anomalies
transmission (si dominant → canal lent), le contexte ethnique d’épissage, en particulier du canal chlore [84] . Si ces thérapies sont
(mutations fondatrices du gène de la sous-unité epsilon du RACh prometteuses pour l’avenir, il faut rappeler que les grands progrès
dans les populations maghrébine, gitane, ibérique), la topogra- de la prise en charge orthopédique, respiratoire (ventilation) et
phie du déficit (atteinte élective des ceintures pour les SMC liés aux cardiaque (contrôle de l’insuffisance cardiaque, greffe cardiaque,
gènes DOK7, COLQ et des enzymes de glycosylation), la réponse pacemaker, défibrillateur) ont transformé le pronostic des myo-
aux anticholinestérasiques, l’EMG en cas de dédoublement du pathies les plus sévères, allongeant considérablement la durée de
potentiel moteur (Fig. 4). vie.
Le diagnostic de SMC est souvent difficile du fait de l’âge de Ces remarquables avancées dans l’expertise diagnostique et le
survenue (nouveau-né dont l’hypotonie peut être attribuée à de développement de thérapeutiques innovantes ont été rendus pos-
très nombreuses causes, adolescent ou jeune adulte pour lequel sibles par la mise en place d’une collaboration internationale, avec
on évoque plutôt une forme acquise de myasthénie), du carac- la création de groupes médicoscientifiques et associatifs tels que
tère sporadique, de l’inefficacité des anticholinestérasiques (dans Treat NMD à l’échelon européen. En dépit des remarquables pro-
le syndrome du canal lent, le déficit en acetylcholinestérase et le grès enregistrés dans les dernières années, de nombreux problèmes
SMC par mutation de DOK7), de la présentation très myopathique restent posés : validité des modèles expérimentaux pour les essais
(faiblesse sans fluctuation, atrophie musculaire et scoliose) orien- thérapeutiques chez l’homme, effets à long terme des nouveaux
tant vers une myopathie congénitale, ce d’autant que la biopsie traitements, gestion des informations génétiques (faut-il pous-
musculaire est trompeuse avec une prédominance des fibres de ser l’enquête mutationnelle chez un patient asymptomatique ? Le
type I, des anomalies de structure [73] . L’identification du gène est diagnostic prénatal est-il légitime dans des pathologies bénignes
essentielle pour guider le traitement. Ainsi, les SMC associés aux et d’expression tardive ?). Un dialogue approfondi entre le patient
mutations des gènes DOK7 ou COLQ ne répondent qu’aux bêta-2 et l’équipe qui le prend en charge, réunissant clinicien, généti-
adrénergiques, et le conseil génétique qui peut conduire à étudier cien, psychologue, est indispensable pour tenter de résoudre ces
également le conjoint asymptomatique à la recherche d’un allèle difficiles questions.
muté, en cas de mutations fondatrices.

Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en rela-


 Conclusions et perspectives tion avec cet article.

Les travaux menés depuis plus d’une vingtaine d’années ont


confirmé l’apport de la génétique moléculaire pour l’identification Remerciements : au docteur D. Sternberg pour son importante contribution au
des myopathies génétiques. Ils ont aussi mis en lumière un niveau chapitre sur les canalopathies, au docteur N. Romero, au docteur A. Ferreiro pour
de complexité particulièrement élevé : une affection bien définie les photos d’histologie et à Mme A.-M. Maronne pour le secrétariat.

18 EMC - Neurologie
Génétique et maladies musculaires  17-001-A-90

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161–71. Washington neuromuscular center : www.neuromuscular.wustl.edu.

B. Eymard (anne-marie.maronne@psl.aphp.fr).
Centre de références des maladies neuromusculaires Paris-Est, Institut de myologie, Service de neurologie 2, Hôpital de La Pitié-Salpêtrière, CHU-Est, 47-83,
boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Eymard B. Génétique et maladies musculaires. EMC - Neurologie 2015;12(2):1-20 [Article 17-001-A-90].

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20 EMC - Neurologie
¶ 17-001-X-20

Canaux ioniques dépendants du voltage


et maladies neuromusculaires
F. Bourdain, B. Fontaine

Les canaux ioniques voltage-dépendants sont des protéines transmembranaires qui confèrent aux cellules
musculaires et nerveuses la propriété d’excitabilité. De nombreuses maladies sont associées à des
dysfonctionnements génétiques ou acquis de ces canaux. La nosologie actuelle évolue vers une refonte de
la classification à partir du génotype des patients et de la physiopathologie de ces maladies. Le premier
modèle de canalopathie en neurologie fut musculaire. Les paralysies périodiques dyskaliémiques,
plusieurs syndromes myotoniques non dystrophiques, l’hyperthermie maligne et certaines myopathies
sont des entités génétiques bien décrites dont la prise en charge actuelle s’articule autour de réseaux
spécialisés. Des affections neuronales ont également été identifiées. La neuromyotonie, les ataxies
épisodiques, un nombre croissant de syndromes épileptiques et la migraine hémiplégique familiale font
partie de ce groupe. Enfin, il existe, dans de très nombreuses affections neurologiques, en particulier auto-
immunes et neurodégénératives, un rôle physiopathologique de certains canaux ioniques qui pourraient
à l’avenir devenir des cibles thérapeutiques. Les maladies des canaux représentent en outre un modèle
d’étude inédit du fonctionnement normal et pathologique du système nerveux et musculaire, comme en
témoignent les abondantes publications actuelles sur le sujet.
© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Canalopathie ; Myotonie ; Paramyotonie ; Neuromyotonie ; Paralysie périodique ; Épilepsie ;


Ataxie ; Hyperthermie maligne ; Migraine

Plan Ce rôle des canaux ioniques voltage-dépendants musculaires


et neuronaux est fondamental au fonctionnement normal de la
cellule, et l’on a longtemps considéré que l’existence d’une
¶ Introduction 1
mutation entraînant un retentissement fonctionnel n’était pas
¶ Canaux ioniques dépendants du voltage. Structure et fonction 3 compatible avec la vie. L’avènement de la génétique, combinée
¶ Canalopathies génétiques 4 à la physiologie, a cependant démontré depuis quelques années
Canalopathies musculaires 4 le lien entre certaines maladies ou certains symptômes neuro-
Canalopathies neuronales 9 musculaires et des anomalies structurelles et fonctionnelles des
Quelques « candidats » à une canalopathie 14 canaux ioniques (Tableau 1).
¶ Dysfonctionnement acquis des canaux neuronaux 15 La complexité des canalopathies résulte de la grande diversité
Jonction neuromusculaire 15 des canaux, du caractère dynamique de leur expression et de la
Neuropathies périphériques 15 difficulté à établir un lien de causalité simple entre des modifi-
Neuropathies centrales 16 cations morphologiques ou électrophysiologiques et des mala-
dies. De nombreux tissus ou organes peuvent être touchés par
¶ Conclusion 16
des maladies génétiques responsables d’une canalopathie :
muscle, cerveau, cœur, néphron, oreille interne, cellules
exocrines... Une liste non exhaustive est présentée dans le
Tableau 2. D’une façon générale, les situations devant faire
■ Introduction évoquer une canalopathie en neurologie sont :
• la survenue de manifestations musculaires ou neuronales
L’excitabilité des cellules musculaires striées et des neurones épisodiques ;
est assurée par des modifications de polarisation de la mem- • le déclenchement par des conditions telles que l’activité
brane cellulaire secondaires à un stimulus. Les variations du physique, des modifications du régime alimentaire ou des
potentiel de membrane sont la résultante de mouvements modifications climatiques ;
ioniques, qui dépendent d’un gradient électrochimique. La • l’existence de troubles objectifs cliniques (myotonie, myoky-
diffusion passive des ions s’effectue au travers de canaux dont mies) et électrophysiologiques (cardiaques/électrocardio-
la perméabilité est sélective. Leur ouverture est assurée par une gramme, musculaires striés/électromyogramme, ou neuro-
variation du potentiel de membrane (canaux voltage- naux/électroencéphalogramme) de l’excitabilité cellulaire ;
dépendants ou sensibles au voltage) ou à la fixation d’un ligand • et la réponse à des médicaments bloquant les canaux sodium
sur le versant externe de la membrane cellulaire. (tels que la carbamazépine) ou à l’acétazolamide.

Neurologie 1
Tableau 1.
2

17-001-X-20 ¶ Canaux ioniques dépendants du voltage et maladies neuromusculaires


Maladies génétiques des canaux ioniques en neurologie.
Canal Sodium voltage Potassium voltage Chlore voltage- Calcium Récepteur Récepteur GABA-A Récepteur
-dépendant -dépendant dépendant nicotinique de de la glycine
Récepteurs des Récepteur de la
l’acétylcholine
dihydropyridines ryanodine
Muscle strié Sous-unité a1 Syndrome d’Andersen Myotonie Type L, sous-unité a1 –Hyperthermie Certains syndromes
squelettique –Paralysie périodique KCNJ2–17q congénitale : Paralysie périodique maligne (et myasthéniques
hyperkaliémique ou –Thomsen (AD) hypokaliémique type 1 susceptibilité) congénitaux :
normokaliémique –Becker (AR) CACNL1A3–1q32 –Central core disease –syndrome du canal
–Paramyotonie RYR1–19q13.2 lent
CLCN1 ou
congénitale CLC1–7q35 Type L –syndrome du canal
–Myotonie aggravée par le rapide
Hyperthermie maligne
potassium
CACNA1S–1q32
–Paralysie périodique
hypokaliémique type 2
–Syndrome myasthénique
congénital
SCN4A–17q23

Neurones Neuromyotonie
périphériques congénitale
KCNA1–12p13

Neurones Sous-unité a1 : Type P/Q, sous-unité a1 : Épilepsie nocturne Sous-unité c2 Hyperekplexie


centraux – syndrome GEFS+ type 2 –ataxie épisodique type 2 familiale du lobe Syndrome GEFS+ familiale
(AE2) frontal GABRG2–5q34 GLRA1–5q32
– épilepsie myoclonique
sévère de l’enfant –migraine hémiplégique CHRN4A–20q13.2
familiale type 1 CHRNB–1q21.3
SCN1A–2q24
Sous-unité a1 –ataxie spinocérébelleuse Sous-unité a1
Ataxie épisodique type 6 Épilepsie
type 1 (AE1) ± –coma postintervallaire myoclonique
Sous-unité a2 : épilepsie partielle après traumatisme crânien juvénile AD
syndrome KCNA –12p13 bénin GABRA1–5q34
GEFS+ type 3 CACNL1A–19p13
SCN2A–2q24 Épilepsies néonatales
bénignes familiales Type L
types 1 et 2
Héméralopie congénitale
KCNQ2–20q13.3 (EBN1) type 2 (CSNB 2)
KCNQ3–8q24 (EBN2) CACNF1–Xp11.23

Sous-unité b1 :
syndrome
GEFS+ type 1
SCN1B–19q13.1
Neurologie
Canaux ioniques dépendants du voltage et maladies neuromusculaires ¶ 17-001-X-20

Tableau 2.
Canalopathies génétiques et canaux ioniques dépendants du voltage.
Canal sodium Canal potassium Canal chlore Canal calcium
Muscle strié –Paralysie périodique –Paralysie périodique Myotonies congénitales de –Paralysie périodique
squelettique hyperkaliémique hyperkaliémique Thomsen et Becker hypokaliémique
–Paramyotonie congénitale –Paralysie périodique –Hyperthermie maligne (et
–Myotonie aggravée par le hypokaliémique susceptibilité)
potassium –Syndrome d’Andersen/LQT 7 –Central core disease
–Paralysie périodique
hypokaliémique
Oreille interne Surdité congénitale dominante
Syndrome de Jervell et Lange-
Cœur –LQT 3 Nielsen (surdité + LQT 1 ou 5)
–Fibrillation ventriculaire –LQT 1,2,5
idiopathique –Fibrillation ventriculaire
idiopathique
Cerveau Syndrome GEFS+ –Épilepsies familiales –Ataxie épisodique de type 2
néonatales bénignes types 1 & 2 –Migraine hémiplégique
–Ataxie épisodique de type 1 familiale
–Ataxie spinocérébelleuse 6
–Coma postintervallaire après
traumatisme crânien
Néphron –Syndrome de Bartter
–Néphrolithiase récessive liée
à l’X
Nerf périphérique Neuromyotonie

Glandes Mucoviscidose
exocrines
LQT = syndrome du QT long congénital.

Dépolarisation Figure 1. États physiologiques des canaux ioni-


ques voltage-dépendants.

Repolarisation

Potentiel de
repos
Ions

Membrane
plasmique

Fermé Activé Inactivé Fermé

■ Canaux ioniques dépendants Les canaux ioniques voltage-dépendants peuvent se trouver


en trois états physiologiques : état fermé, état activé (ouvert) et,
du voltage. Structure et fonction pour certains d’entre eux, état inactivé (Fig. 1).
Les canaux sodium voltage-dépendants jouent un rôle essen-
Apparus très tôt lors de l’évolution des espèces, il y a environ
1,4 milliard d’années, les canaux ioniques confèrent aux tiel dans l’initiation et la propagation du potentiel d’action
membranes cellulaires la propriété d’excitabilité. Avec l’appari- membranaire. Les canaux potassium assurent une fonction
tion des métazoaires (organismes pluricellulaires) il y a environ d’accélération de la repolarisation membranaire. Les canaux
700 millions d’années, les canaux ioniques ont permis l’établis- chlore contribuent au maintien du potentiel de repos ainsi qu’à
sement de communications intercellulaires. Les canaux ioniques la repolarisation membranaire succédant au potentiel d’action.
dépendants du voltage sont des protéines multimériques En ce qui concerne le muscle, le lien entre les potentiels
insérées dans la membrane cellulaire et contenant un pore dont d’action et la contraction mécanique est assuré par un complexe
la perméabilité ionique est sélective. La sous-unité principale est protéique comprenant un canal calcium sensible au voltage
en général dénommée a. [1] Plusieurs zones fonctionnelles sont (récepteur des dihydropyridines) et le canal calcium récepteur
classiquement distinguées : de la ryanodine, qui permet le relargage du calcium intracellu-
• une région « filtre » située sur le versant extramembranaire, laire et ainsi le raccourcissement des fibres musculaires. Les
dont le rôle est la sélection de l’ion capable de traverser le principales étapes de la contraction musculaire sont détaillées
pore ; dans l’encadré ci-après ; les protagonistes sont représentés sur la
• une région « porte » située sur le versant intramembranaire, Figure 2.
dont les changements de conformation déterminent l’ouver- Les modifications du fonctionnement des canaux ioniques
ture et la fermeture du pore ; perturbent la formation et la conduction des potentiels d’action
• une région « détecteur » du champ électrique membra- membranaires et modifient le cycle d’excitabilité cellulaire
naire [2]. normal. L’origine du dysfonctionnement canalaire peut être

Neurologie 3
17-001-X-20 ¶ Canaux ioniques dépendants du voltage et maladies neuromusculaires

Nerf moteur « auto-immun » (neuromyotonie, syndrome de Guillain-Barré,


sclérose en plaques...) seront brièvement abordées en fin de
Canal sodium chapitre.
Canal potassium
Acétylcholine
■ Canalopathies génétiques
Canal chlore
Canalopathies musculaires
Récepteur de Leurs manifestations cliniques principales comprennent la
l'acétylcholine Réticulum myotonie (correspondant à une hyperexcitabilité de la mem-
sarcoplasmique brane musculaire) et la paralysie périodique (secondaire à une
Canal calcium sensible inexcitabilité épisodique de la membrane musculaire).
aux dihydropyridines Calcium
Récepteur Définitions. Classifications
de la ryanodine
La myotonie est caractérisée par une lenteur à la décontraction
Sarcomères musculaire, qui est retardée, en rapport avec un état d’hyperex-
citabilité membranaire de la fibre musculaire. Elle est générale-
ment améliorée par l’exercice musculaire. Lorsqu’elle est
aggravée par l’effort, elle est dénommée myotonie paradoxale
ou paramyotonie. La myotonie peut survenir à l’occasion d’un
Figure 2. Jonction musculaire et canaux ioniques.
mouvement (myotonie dynamique) ou lors de la percussion
d’une masse musculaire, qui produit alors une indentation
persistante du muscle (myotonie mécanique). Les paralysies avec
dyskaliémie sont un ensemble de pathologies d’étiologies
“ Mise au point différentes, caractérisées par des accès spontanément régressifs
d’hypotonie et de faiblesse musculaire invalidante, associés à
des modifications de la kaliémie.
Physiologie de la contraction musculaire La classification historique reposait sur les descriptions
1) Libération dans la fente synaptique d’acétylcholine, qui cliniques (phénotypes). L’évolution récente des méthodes
se fixe sur son récepteur (canal ionique dont l’ouverture d’étude a conduit à adopter une classification reposant sur le
est régulée par la liaison d’un ligand). type de canal muté (Tableau 1). La corrélation génotype-
Dépolarisation localisée de la plaque motrice. phénotype est cependant très imparfaite. [3]
Activation des canaux sodium et potassium dépendants Spécificité phénotypique des affections du canal
du voltage (ouverture puis fermeture séquentielles) : sodium
formation et conduction du potentiel d’action.
2) Propagation du potentiel d’action au système tubulaire Les affections du canal sodium ont pour point commun une
transverse invaginé dans la fibre musculaire. grande variabilité d’expression clinique, tant dans l’intensité des
symptômes que dans la distribution topographique des groupes
Activation d’un canal calcium (récepteur des
musculaires concernés. Elles sont toutes liées à des mutations de
dihydropyridines). la sous-unité a du canal sodium (SCN4A) (Fig. 3), dont le gène
Activation du récepteur de la ryanodine du réticulum est situé sur le chromosome 17.
sarcoplasmique.
Libération du calcium sarcoplasmique. Description
Raccourcissement des sarcomères et contraction
Paralysie périodique hyperkaliémique
musculaire.
3) Retour au repos après dépolarisation membranaire et C’est en 1951 que des accès de paralysie ont été associés à
maintien du potentiel de repos pour lequel intervient un une hyperkaliémie. [4,5] La principale manifestation de l’hyperPP
est la survenue d’accès de paralysie, survenant dès la première
canal chlore.
décennie. Les facteurs déclenchants habituels sont un court
repos après un exercice physique intense ou en fin de journée,
l’exposition au froid et le jeûne glucidique. Le début est souvent
génétique ou acquis. Les canalopathies génétiques constituent annoncé par des paresthésies péribuccales et distales aux quatre
un modèle de compréhension de la physiologie neuronale et membres. Des troubles sensoriels sont parfois signalés : odeur de
musculaire, en dehors de toute lésion structurelle. Les canalo- moisi, goût acide, etc. Un léger exercice musculaire ou l’inges-
pathies acquises, généralement causées par un mécanisme tion de glucides peuvent faire disparaître les paresthésies et

I II III IV Figure 3. Sous-unité a du canal sodium mus-


R1448C/S/H/P culaire (SCN4A) et mutations identifiées.
L1433R
V1293I V1589M

1 2 3 4 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 4 5 6
5 3

+ G1456E
NH3
L266V S804F G1306A/V/E V1458F
V445M COO-
I1160V
I693T F1473S
T1313M

4 Neurologie
Canaux ioniques dépendants du voltage et maladies neuromusculaires ¶ 17-001-X-20

éviter l’installation de la paralysie. Dans le cas contraire, après en inhalation. Le traitement préventif de l’accès vise à augmen-
quelques minutes à une demi-heure, un déficit moteur ascen- ter la kaliurèse : acétazolamide, chlorothiazide, diclofénamide,
dant s’installe aux quatre membres, progressant vers les ceintu- bendrofluméthiazide.
res et pouvant s’étendre aux muscles cervicofaciaux. Une La paralysie périodique normokaliémique (normoPP) a jadis été
paralysie faciale, une ophtalmoplégie extrinsèque et une individualisée mais est longtemps restée d’authenticité discutée.
paralysie oropharyngée sont possibles mais peu fréquentes. Les Elle est actuellement regroupée avec l’hyperPP car les accès de
muscles respiratoires, notamment le diaphragme, sont rarement paralysie sont parfois déclenchés par l’ingestion de potassium.
concernés. L’examen clinique réalisé à ce stade montre une Une particularité sémiologique de la normoPP est la possibilité
paralysie flasque, avec abolition des réflexes ostéotendineux, de crises prolongées, pendant près de 1 semaine. Pendant les
sans anomalie sensitive. Le plus souvent, l’accès se limite à un accès, la natriurèse augmente cependant que la kaliurèse
état de faiblesse généralisée avec sensation de malaise général diminue. Le sodium améliore la faiblesse, alors que le glucose
intense, crampes, spasmes, agitation et irritabilité. Il dure 10 à est sans effet. Une substitution thréonine-méthionine a été mise
60 minutes, et s’amende spontanément. Au cours des accès, la en évidence sur le gène SCN4A. [6]
kaliémie est élevée, entre 6 et 7 mmol l–1, par transfert du
potassium intracellulaire vers le secteur plasmatique, notam- Paramyotonie congénitale
ment dans les veines drainant les muscles paralysés ; la kaliurie Décrite par Eulenburg, [7] la paramyotonie congénitale (PC)
est également élevée. L’électrocardiogramme (ECG) montre des est définie par une myotonie paradoxale ou paramyotonie, c’est-
ondes T amples et pointues. L’électromyogramme (EMG) peut à-dire une myotonie s’exagérant à l’effort, et par sa sensibilité
mettre en évidence des averses myotoniques en détection, le au froid. [8] Elle prédomine au niveau chéiro-facio-ligual, et peut
muscle étant inexcitable lors de la stimulation. L’accès de être mise en évidence en demandant au patient de fermer
paralysie peut être déclenché par une charge en potassium plusieurs fois les yeux (aspect d’« yeux de Chinois », également
(encadré) et réduit par une injection intraveineuse de calcium. noté lors de l’exposition au froid). À l’occasion d’une saccade
Une charge en glucose, avec ou sans insuline, avant le test de rapide vers le bas, la myotonie palpébrale provoque un décou-
charge en potassium, réduit considérablement ou prévient vrement de la sclère ; cela constitue le classique lid-lag sign.
l’accès. En période intercritique, l’examen clinique montre Lorsque la symptomatologie est complète, le sourire se fige,
fréquemment, mais non constamment, une myotonie des l’ouverture des paupières est difficile, la langue devient dure, les
éminences thénars, des paupières, de la langue et de la face. Des muscles du menton marquent leur empreinte, une dysarthrie et
myalgies peuvent persister. Une hypertrophie des mollets est une dysphagie peuvent survenir, et la main adopte une position
possible. L’EMG objective le plus souvent des décharges myoto- caractéristique : abduction du pouce et de l’annulaire, flexion
niques favorisées par les salidiurétiques. La biopsie musculaire des 2e, 3e et 4e métacarpophalangiennes. Les accès sont électi-
montre des lésions modérées : variation de calibre des fibres et vement déclenchés par l’exposition au froid (air, eau), par
centralisations nucléaires ; cellules-cibles, vacuoles sous- exemple à l’occasion d’une baignade en rivière. Lorsque l’accès
sarcolemmiques riches en glycogène ou agrégats tubulaires ont est provoqué par l’ingestion d’aliments froids, les manifestations
également été décrits. En ultrastructure, des dilatations du pharyngées sont au premier plan (« dysphagie à la glace »). Des
réticulum sarcoplasmique et du glycogène sont visibles dans les myalgies peuvent s’associer aux manifestations myotoniques. La
régions des bandes I. myotonie peut être si intense qu’elle amène à évoquer un
syndrome de Schwartz-Jampel (ou myotonie chondrodystrophi-
que, associant à la myotonie un blépharospasme ou un blépha-
rophimosis, un faciès dysmorphique et amimique, une raideur
articulaire et des anomalies squelettiques). [9] Le test de charge
“ Conduite à tenir en potassium est alors contre-indiqué, exposant au risque de
myotonie diaphragmatique et d’arrêt respiratoire. La survenue
d’une myotonie diaphragmatique est aussi possible à l’occasion
Hyperkaliémie provoquée (test de charge en d’explorations fonctionnelles respiratoires ou d’une intubation.
potassium) Elle est parfois au premier plan, la plainte fonctionnelle étant
• Ingestion en 3 minutes de 0,05 g kg–1 de chlorure de alors une dyspnée. En général, les symptômes myotoniques
potassium en solution (3 g pour un adulte de 60 kg). durent de quelques minutes à 1 heure et cèdent au réchauffe-
• Éventuellement, en l’absence de réponse au bout d’une ment. Au décours, une période de fatigue musculaire généralisée
est possible, éventuellement à l’origine d’une parésie, voire
demi-heure, ingestion de 8 g de chlorure de potassium
d’une paralysie flasque, dont la durée peut atteindre plusieurs
(0,1 à 0,15 g kg–1). jours. Trois types de symptômes sont distingués : accès généra-
• Surveillance : testing moteur + ECG + ionogramme lisé de paralysie flasque, paralysie régressive des muscles où
sang/30 minutes pendant 4 heures. siégeait la myotonie au froid, déficit localisé provoqué par le
• Le test est positif en cas d’aggravation franche de la froid ou l’exercice physique en climat chaud. L’examen inter-
myotonie ou de l’apparition d’une paralysie (en général critique montre une myotonie dynamique ou mécanique. Les
entre la 90e et la 180e minute). principaux territoires sont les paupières, la bouche, la langue,
NB: la réalisation préalable d’un ECG est obligatoire : ne les loges péronières et les mains. Cette myotonie s’exagère à
réaliser le test que si l’ECG est normal. l’exercice. L’application d’un glaçon sur les paupières ou la
langue peut provoquer un phénomène myotonique local
pendant plusieurs heures. Lorsque le membre supérieur est
plongé dans l’eau à 15 °C durant 30 minutes, la myotonie
apparaît, parfois accompagnée d’une paralysie (encadré).
Dans l’enfance, les accès sont brefs, résolutifs en 10 à Typiquement, il n’existe pas de dystrophie musculaire.
20 minutes, et se reproduisent volontiers plusieurs fois dans une Pendant les accès, le taux sérique de créatine-kinase (CK) et
même journée. À la puberté, les accès deviennent plus brefs et éventuellement de potassium est élevé. Il est fréquent qu’une
plus sévères. La gravité est maximale entre 15 et 35 ans. La charge en potassium déclenche un accès. L’EMG pratiqué entre
fréquence des épisodes paralytiques est maximale entre 15 et les accès montre des averses myotoniques diffuses, sans particu-
25 ans, et s’atténue après l’âge de 30 à 40 ans. Dans les formes larité, prédominant aux groupes musculaires proximaux des
évoluées, c’est-à-dire après 40 ans, une atteinte myopathique est membres. La biopsie musculaire est peu spécifique, montrant
possible, avec un déficit et une amyotrophie prédominant aux une inégalité de taille des fibres, des vacuoles, des centralisa-
ceintures et aux muscles abdominaux. Les thérapeutiques de tions nucléaires, une faible différentiation des types de fibres,
l’accès sont diverses : boisson sucrée, en évitant les jus de fruits rarement des zones de dégénérescence et de régénérescence.
riches en potassium, perfusion de glucose et injection d’insu- La PC débute dans l’enfance, voire dès la naissance, sans
line, gluconate de calcium, adrénaline, tolbutamide, salbutamol amélioration avec l’âge. L’évolution des accès est souvent

Neurologie 5
17-001-X-20 ¶ Canaux ioniques dépendants du voltage et maladies neuromusculaires

Tableau 3.
Comparaison des principales caractéristiques classiques de la paramyotonie congénitale et de la paralysie périodique hyperkaliémique.
Paramyotonie congénitale Paralysie périodique hyperkaliémique
Caractéristiques de la myotonie Paradoxale/déclenchée par le froid/chéirofaciale Parfois absente
Accès paralytiques Faible intensité Forte intensité
Myopathie Absente Fréquente
Sensibilité au potassium + + (parfois hyperkaliémie)
Évolution Fluctuations Amélioration après 30 ans
Effet des médicaments Sensibilité aux bloquants du canal sodium Sensibilité à l’acétazolamide et aux b-adrénergiques

mouvement, mais après quelques minutes d’exercice. Une


contraction musculaire unique peut alors provoquer l’apparition
“ Conduite à tenir d’une myotonie marquée et douloureuse. La sensibilité de la
myotonie à l’ingestion de potassium est nette, mais il n’y a pas
d’épisodes de paralysie. L’examen intercritique ne montre pas
Test au froid d’anomalie trophique musculaire. L’évolution est marquée par
• Plonger le membre supérieur pendant 30 minutes dans des épisodes intermittents de raideur myotonique diffuse,
de l’eau à 15 °C (mélange d’eau et de glace dont la parfois très intenses. L’acétazolamide est généralement très
température est mesurée). efficace.
• Le test est positif en cas d’apparition d’une myotonie Il existe un phénotype de myotonie avec crampes douloureu-
et/ou d’un déficit moteur. ses, allélique de l’hyperPP ; elle est actuellement assimilée à une
NB. Ce test est contre-indiqué en cas d’anomalie ECG ou variante phénotypique de MAP. Une forme avec raideur perma-
de myotonie sévère. nente et myotonie électrique continue, dite myotonie perma-
nente (ou myotonia permanens), est en relation avec des
mutations du canal sodium, et également rapprochée de la
MAP. [12] Une myotonie congénitale sensible à l’acétazolamide
dissociée. Avec le temps, des périodes prolongées de paralysie mais non influencée par le potassium (ou myotonie du canal
indépendante du froid, dites paralysies périodiques pseudomyo- sodium) a également été décrite ; [13] elle correspond aussi à une
toniques, deviennent possibles. La grossesse et tout stress en forme de MAP.
général peuvent aggraver les symptômes. Même dans les formes Paralysie périodique hypokaliémique
anciennes et sévères, l’apparition de signes myopathiques
intercritiques est rare. Elle a été rapportée pour la première fois Si le syndrome de paralysie périodique a été décrit en
dans les années 1990. [10] Une hypertrophie musculaire est en 1885, [14] le lien avec l’hypokaliémie n’a été fait qu’en 1934. [15]
revanche rapportée chez certains sujets. La paramyotonie est La paralysie périodique hypokaliémique (hypoPP) est la plus
sensible à la tocaïnide, mais le traitement repose sur l’associa- fréquente des paralysies périodiques, avec une prévalence de
tion d’acétazolamide et de méxilétine, efficaces (éventuellement 1/100 000. Il existe une forme acquise liée à la thyrotoxicose.
en association) dans plus de 90 % des cas. Elle touche le plus particulièrement les sujets asiatiques et
prédomine chez l’homme. La forme génétique est une affection
« Complexe adynamie-paramyotonie » (Tableau 3) autosomique dominante à forte pénétrance, se manifestant par
Les études d’expression des mutations in vitro ont montré des épisodes de paralysie durant quelques heures (typiquement
deux types d’anomalie en présence d’une mutation du canal 3 à 4) à quelques jours. Elle débute le plus souvent au cours de
sodium : d’une part l’activation (donc l’ouverture du canal) est la seconde décennie. Les accès surviennent volontiers la nuit ou
plus précoce, et d’autre part l’inactivation (donc la fermeture du au réveil, et sont rarement précédés de prodromes à type de
canal) est retardée et incomplète. Il en résulte un excès d’exci- fatigue, nausées, paresthésies des membres, hypersudation ou
tabilité de la membrane musculaire, dont le degré explique les soif. La notion classique selon laquelle il n’y a pas de myalgies
deux phénotypes : une hyperexcitabilité modérée implique une est en réalité fausse. [16] Au cours d’un accès, les muscles sont
probabilité accrue d’ouverture des canaux sodium et donc des hypotoniques et les réflexes sont abolis. Les patients peuvent
décharges myotoniques ; une dépolarisation plus prononcée ressentir des symptômes sensitifs subjectifs, mais les tests de
provoque une ouverture de l’ensemble des canaux sodium et sensibilité au lit du patient restent normaux. La distribution du
donc un accès de paralysie. La myotonie est donc logiquement déficit musculaire est symétrique. La marche est généralement
améliorée par les substances bloquant les canaux sodium entravée et une tétraparésie est possible. Un effort modéré d’un
(méxilétine, carbamazépine, diphénylhydantoïne). membre parétique peut accélérer sa récupération motrice. La
récupération, parfois précédée d’une crise sudorale ou polyuri-
Myotonie aggravée par le potassium que, débute par les derniers muscles atteints. Les accès sont
Confondue jusqu’à très récemment avec la myotonie congé- associés à une hypokaliémie, souvent inférieure à 2 mmol l–1,
nitale autosomique dominante de Thomsen, la myotonie alors que la kaliémie intercritique est normale. Ils sont moins
aggravée par le potassium (MAP) ou sensible à l’acétazolamide, fréquents et en moyenne plus prolongés que les accès de
ou myotonia fluctuans, s’en individualise essentiellement par la l’hyperPP, mais les variations interindividuelles ne permettent
variabilité de la myotonie et du degré de raideur musculaire au pas d’utiliser cette notion générale pour le diagnostic différen-
fil des heures ou des jours, selon un horaire identique chez les tiel. Comme dans l’hyperPP, les muscles respiratoires, oculomo-
membres d’une même famille, et par la sensibilité à la surcharge teurs, bulbaires et le cœur sont épargnés. Les facteurs
en potassium. [11] Elle se distingue des pathologies décrites déclenchants sont avant tout l’ingestion d’hydrates de carbone
ci-dessus par (1) une moindre sensibilité au froid de la myotonie et le repos après exercice physique ; l’ingestion d’alcool, une
que dans la PC, (2) une plus grande constance des manifesta- émotion et même une exposition au froid, une infection ou une
tions myotoniques que dans l’hyperPP, et (3) l’absence de grossesse sont plus rarement en cause. Le test de provocation
faiblesse musculaire. Elle est aggravée par le test de charge en par hypokaliémie provoquée (encadré) reproduit les accès, mais
potassium, qui permet d’en porter le diagnostic positif. Elle est est actuellement quasiment abandonné en raison des risques
transmise sur un mode autosomique dominant à forte péné- encourus par le patient. S’il est pratiqué, une surveillance en
trance, et sa fréquence est nettement moindre que celle de la milieu réanimatoire est systématiquement nécessaire. Avec l’âge,
PC. Une caractéristique particulière est la myotonie « retardée les accès se raréfient et laissent place à une faiblesse musculaire
postexercice » : la myotonie n’apparaît pas immédiatement au permanente parfois prononcée. Il n’y a jamais de myotonie. La

6 Neurologie
Canaux ioniques dépendants du voltage et maladies neuromusculaires ¶ 17-001-X-20

Figure 4. Canal chlore musculaire (CLCN1),


D4
responsable de la myotonie congénitale.
extracellulaire

D1 D2 D3 D5 D6 D7 D8 D9 D10 D11D12

intracellulaire

NH2

D13

COOH

biopsie montre alors une myopathie vacuolaire. En microscopie cas restant. Le gène KCNE3, codant pour un canal potassium, a
électronique, les vacuoles correspondent à des dilatations du été suspecté, [19] mais une étude récente a remis en cause cette
réticulum sarcoplasmique. L’acétazolamide permet de réduire la hypothèse. [20] Dans tous les cas, le mécanisme de l’hypokalié-
fréquence des accès pour la grande majorité des patients, mais mie reste mal élucidé. L’une des hypothèses est l’activation de
peut provoquer une aggravation chez certains. [17] L’éviction des la pompe Na/K membranaire par l’insuline, provoquant un
facteurs de provocation, donc l’éducation des patients, un transfert du potassium depuis le milieu extracellulaire jusqu’au
régime hyposodé hypoglucosé et la prise quotidienne de 2 à 7 g milieu intracellulaire.
de chlorure de potassium contribuent au traitement. Certains
auteurs recommandent la spironolactone et le triamtérène. [17, Myotonie congénitale
18] En début d’accès, la prise de 2 à 10 g de chlorure de
La myotonie congénitale se caractérise par une myotonie
potassium peut permettre d’enrayer la paralysie.
dont le caractère particulier est l’amélioration par l’effort
(phénomène d’échauffement). La myotonie peut être spontanée,
facilement mise en évidence par une poignée de main ou n’être
présente que sous la forme d’une indentation des masses
“ Conduite à tenir musculaires après percussion. Elle est plus facilement mise en
évidence aux membres qu’à la face, qui peut être respectée. Elle
peut s’accompagner d’une hypertrophie des masses musculaires,
Hypokaliémie provoquée (test de charge en conférant au patient un aspect athlétique. Cette hypertrophie
glucose) pourrait être le résultat d’un effet positif de l’activité musculaire
Le test est effectué en réanimation sous scope, après ECG : sur la trophicité du muscle. Il existe aussi, juste après le début
• ingestion d’une solution acqueuse contenant 1,5 à de l’effort, un épisode de faiblesse musculaire durant quelques
2 g kg–1 de glucose ; secondes qui cède à la répétition de l’effort. La plainte princi-
• surveillance : testing moteur + ECG + ionogramme pale des patients est une raideur musculaire qui entrave les
sanguin/30 minutes pendant 3 heures, puis aux 4e et 5e activités quotidiennes, provoque des chutes et des difficultés à
heures ; l’exercice physique. L’EMG montre des décharges myotoniques.
• en l’absence de réponse : La biopsie musculaire est normale.
C charge en glucose par perfusion (3 g kg –1 sur La myotonie congénitale, que son mode de transmission soit
1 heure) ; dominant (maladie de Thomsen, décrite dans la propre famille
C en l’absence d’accès au bout de 30 minutes après de l’auteur [21]) ou récessif (maladie de Becker [22]), est liée à des
l’arrêt de la perfusion, injection d’insuline IV mutations alléliques du gène CLCN1, codant pour le canal
(0,1 UI kg–1). chlore musculaire (Fig. 4) et situé sur le chromosome 7.
Plusieurs dizaines de mutations de nature variable (faux-sens,
NB : surveillance au lit du patient.
codon-stop, délétion, insertion) ont été mises en évidence. Les
Le test est positif en cas d’apparition d’une paralysie. La
formes dominantes résultent généralement d’une substitution
négativité du test n’exclut pas le diagnostic...
de nucléotide, aboutissant à une anomalie de la cinétique du
canal chlore, alors que les formes récessives aboutissent à une
troncation par déplacement du cadre de lecture ou formation
d’un codon-stop. Dans tous les cas, il en résulte un effet « perte
Au sein d’une famille, les accès atteignent plus sévèrement les de fonction » du canal chlore et un état d’hyperexcitabilité de
hommes que les femmes. Deux gènes ont été mis en cause dans
la membrane musculaire, ce qui augmente la probabilité
l’hypoPP. L’un est SCN4A, dont les mutations causales sont ici
d’ouverture des canaux sodium dont les décharges répétées se
différentes de celles qui sont à l’origine de l’hyperPP, de la
traduisent par la survenue d’une myotonie. Compte tenu du
paramyotonie et de la MAP. Les tableaux d’hypoPP associés à
SCN4A, soit environ 10 % des cas (hypoPP type 2), s’accompa- grand nombre de mutations connues et du fait que peu d’entre
gnent souvent de myalgies et sont aggravés par l’actézolamide elles sont communes aux familles étudiées, la recherche de ces
qui est alors contre-indiqué. Les études in vitro ont mis en mutations ne peut être proposée comme un test diagnostique
évidence une réduction du courant sodique et une diminution de routine. Les médicaments diminuant l’excitabilité de la
des potentiels d’action réalisant un effet « perte de fonction » membrane (carbamazépine, diphénylhydantoïne, mexilétine)
qui peut expliquer les accès de paralysie. L’autre gène, par blocage des canaux sodiques sont efficaces sur les signes et
CACNL1A3, impliqué dans environ 70 % des cas (hypoPP type symptômes.
1), est un canal calcique de type L situé sur le chromosome 1, Il est parfois difficile de déterminer avec certitude le mode de
et code pour la sous-unité a1S du récepteur musculaire des transmission des myotonies congénitales, ce qui complique le
dihydropyridines. Aucun gène n’a été identifié pour les 20 % de conseil génétique. Il existe en effet des familles où le mode de

Neurologie 7
17-001-X-20 ¶ Canaux ioniques dépendants du voltage et maladies neuromusculaires

transmission est compatible à la fois avec une hérédité domi- « Central core disease »
nante et avec une hérédité récessive. Pour expliquer ce phéno-
Le central core disease (CCD) est une myopathie congénitale
mène, deux hypothèses peuvent être avancées : la présence
autosomique dominante, à pénétrance incomplète, générale-
d’hétérozygotes symptomatiques avec un mode de transmission
ment non progressive. Elle peut être révélée par une hypotonie
récessif ou une pénétrance incomplète et une expressivité
néonatale. Plus tard, elle se manifeste par une hypotonie et une
variable avec un mode de transmission dominant... faiblesse musculaire proximale prédominant à la ceinture
Hyperthermie maligne pelvienne apparaissant chez le nourrisson ou l’enfant, une
hyporéflexie ostéotendineuse, des anomalies cardiaques et
Affection autosomique dominante, l’hyperthermie maligne squelettiques et une susceptibilité à l’hyperthermie maligne.
(HM) est caractérisée par la survenue d’une hyperthermie Une intolérance à l’effort avec crampes est fréquente. Un déficit
majeure, précédée de prodromes dysautonomiques – tachya- moteur du tronc peut provoquer une cyphoscoliose. Un ptosis
rythmie cardiaque, instabilité tensionnelle, tachypnée, fièvre, est possible. Environ un tiers des sujets ont un examen
frissons – et le plus souvent d’une rigidité musculaire. Les accès normal. [28]
d’HM surviennent volontiers lors d’une intervention chirurgi- L’imagerie par résonance magnétique (IRM) des cuisses peut
cale. Ils sont déclenchés par les dérivés gazeux halogénés révéler un hypersignal des masses musculaires. [29] En histologie,
(halothane), associés ou non à des produits curarisants (succi- la microscopie optique montre des fibres musculaires de taille
nylcholine). L’hypertonie peut être majorée par une prémédica- inégale, avec une atrophie des fibres de type 2. Les internalisa-
tion atropinique. L’hypertonie musculaire reste modérée tions nucléaires sont nombreuses. La microscopie électronique
initialement et prédomine sur les masséters, responsables d’un permet d’affirmer le diagnostic, mettant en évidence l’absence
trismus qui peut conduire, à tort, à augmenter les doses typique d’empreinte oxydative au centre des fibres musculaires.
d’anesthésiques. À ce stade, l’interruption de l’anesthésie peut De nombreuses mutations faux-sens ont été mises en évi-
permettre d’éviter l’hyperthermie maligne. Dans un délai dence sur le gène RYR1, [30] cela dans plus de 50 % des familles
généralement bref, mais pouvant aller chez certains sujets avec CCD ± hyperthermie maligne. Ce gène, situé sur le chro-
jusqu’à quelques heures après l’induction anesthésique, une mosome 19q, code pour un canal calcium du réticulum sarco-
augmentation brutale de la température centrale survient, au plasmique musculaire squelettique.
rythme d’un à deux degrés toutes les 5 à 7 minutes. Une
hypertonie musculaire fasciculante sévère avec signes d’irritation Susceptibilité à l’hyperthermie maligne
pyramidale apparaît dans deux tiers des cas : trismus incoercible, La susceptibilité à l’hyperthermie maligne (SHM) est une
hyperextension des membres, hyperréflexie et signe de Babinski. manifestation mal définie sur le plan nosologique. Des épisodes
La température, qui peut dépasser 41 °C, et la survenue d’une d’HM déclenchés par l’administration d’anesthésiques halogénés
intense rigidité sont elles-mêmes des indicateurs pronostiques et de curares ont été rapportés dans le cadre de nombreuses
péjoratifs pour la survie du patient. [23] Des signes en rapport pathologies musculaires : dystrophies musculaires, myotonie
avec une acidose métabolique (polypnée, collapsus, insuffisance congénitale, [31] dystrophie myotonique de Steinert, paralysies
cardiaque globale et troubles du rythme), ainsi qu’une colora- périodiques, mitochondriopathies, syndrome de King-
tion des urines sont possibles. Au plan biologique, il existe une Denborough, [23] etc. Hormis le cas du CCD, lié à une canalo-
acidose lactique hyperkaliémique, une élévation des enzymes pathie calcium directement impliquée dans un
musculaires (> 50 à 100 fois la normale) et une myoglobinurie. dysfonctionnement de la contraction musculaire, la physiopa-
Des troubles métaboliques sont parfois notés : hyponatrémie, thologie de cette susceptibilité reste sujette à controverse.
hypocalcémie, hypo- ou hyperglycémie. Les complications L’implication du récepteur des dihydropyridines a été
incluent arythmie cardiaque, hypoxie, rhabdomyolyse éven- décrite. [24] Le lien avec une myopathie dénommée « multimini-
tuellement associée à une insuffisance rénale aiguë par nécrose core disease » a récemment été suggéré. [32] Dans une étude
tubulaire, et coagulation intravasculaire disséminée. En portant sur une dizaine de patients souffrant de myotonie
l’absence de traitement, l’accès provoque le décès du patient congénitale avec SHM, [31] les tests de provocation in vitro
dans 70 % des cas. étaient inconstamment positifs. Une coïncidence, par l’associa-
En cas de survenue d’un accès d’hyperthermie maligne, tion de deux maladies génétiques transmises indépendamment
l’anesthésie doit être immédiatement interrompue, et les l’une de l’autre, a été évoquée.
troubles hémodynamiques et métaboliques doivent faire l’objet Syndrome d’Andersen
d’un traitement spécifique. Le refroidissement du patient est
associé à l’administration précoce de dantrolène (inhibiteur de Il s’agit d’une affection autosomique dominante à pénétrance
la libération du calcium par le réticulum sarcoplasmique) par incomplète et expressivité variable, liée à des mutations du gène
voie intraveineuse. Dans ces conditions, l’épisode est résolutif KCNJ2 qui code pour le canal potassium Kir2.1. [33] C’est au
début des années 1960 que des troubles du rythme cardiaque
chez neuf patients sur dix. Au décours, une contracture muscu-
inauguraux et indépendants des variations de la kaliémie ont
laire persiste pendant quelques jours ; des myalgies et un myo-
été rapportés chez des sujets souffrant de paralysie périodi-
œdème sont habituellement présents durant plusieurs semaines.
que. [34] Quelques années plus tard, Andersen isolait un syn-
À long terme, une fatigabilité, des crampes et une amyotrophie
drome caractérisé par la triade paralysie périodique - arythmie
séquellaires sont possibles.
ventriculaire - dysmorphie faciale. [35] Grâce à la contribution de
L’HM a d’abord été associée à des mutations du gène RYR1, la génétique, il est actuellement établi que le phénotype
situé sur le chromosome 19q. Ce gène est impliqué chez clinique peut se résumer à un allongement asymptomatique du
environ 50 % des familles souffrant d’HM. Le gène CACNL1A3 QT (LQT7 ou syndrome du QT long congénital 7).
ou CACNA1S, codant pour la sous-unité a1 du récepteur des La paralysie périodique peut survenir spontanément ou bien
dihydropyridines, et localisé sur le chromosome 1q, a également être déclenchée par le repos après exercice ou l’ingestion
été impliqué dans une famille. [24] D’autres locus ont ultérieu- d’alcool. [36] Une faiblesse musculaire proximale et intercritique
rement été identifiés, dont les chromosomes 7q21-q22 (locus du évoluant progressivement est souvent notée. [37] Il n’y a pas de
gène CACNL2A codant pour la sous-unité a2-d du canal calcium myotonie clinique ou électrique. La dysmorphie comprend tout
voltage-dépendant), 17 et 3. Les mutations aboutissent à un ou partie des éléments suivants : implantation basse des oreilles,
défaut d’inactivation du canal calcium musculaire, provoquant nez et cou larges, hypertélorisme, hypoplasie mandibulaire ou
un emballement du métabolisme énergétique cellulaire. Le test prognathisme, palais ogival, clinodactylie, syndactylie des 2e et
de contracture à l’halothane et à la caféine, pratiqué in vitro sur 3e orteils, petite taille, scoliose. Les troubles du rythme ventri-
du tissu musculaire biopsique dans le cadre d’un protocole culaires sont variés : allongement de l’intervalle QT (80 % des
défini, [25] décèle une susceptibilité à la contraction musculaire cas), [37] extrasystoles, tachycardie soutenue... Des morts subites
prolongée [23, 26] avec une sensibilité de 99 % et une spécificité ont été rapportées. L’étude histologique musculaire révèle une
de 93,6 %. [27] myopathie modérée avec agrégats tubulaires. [36, 37]

8 Neurologie
Canaux ioniques dépendants du voltage et maladies neuromusculaires ¶ 17-001-X-20

La prise en charge thérapeutique doit tenir compte de la dystrophie musculaire oriente vers une maladie des canaux
double atteinte musculaire squelettique et cardiaque, car musculaires, une neuromyotonie ou un syndrome de Schwartz-
certains antiarythmiques aggravent la faiblesse musculaire, alors Jampel. Exceptionnellement, un syndrome myotonique acquis
que les diurétiques (acétazolamide, thiazidiques) exposent au peut être d’origine toxique, quelques cas ayant par exemple été
risque de complications cardiaques par hypokaliémie. L’effet des rapportés lors d’une neuromyopathie à la colchicine. [39, 40] Les
antiarythmiques est le plus souvent modeste sur le plan dystrophies myotoniques ont une formule clinique neurologi-
cardiaque. Pour les mêmes raisons, les tests de provocation ne que et multisystémique évocatrice. Devant une myotonie
doivent pas être pratiqués chez les patients souffrant d’un familiale non dystrophique, l’analyse clinique, la réalisation de
syndrome d’Andersen. tests de provocation et éventuellement d’une épreuve thérapeu-
tique permettent d’orienter le diagnostic (Tableau 5), qui
Évaluation diagnostique des canalopathies aboutira à un génotypage dans la majorité des cas.
musculaires
Les signes et symptômes rencontrés dans le cadre des cana- Canalopathies neuronales
lopathies musculaires ne sont ni constants, ni spécifiques. Un
certain nombre de situations cliniques sont susceptibles de Système nerveux périphérique
mettre le clinicien en difficulté. La seule maladie génétique des canaux limitée aux nerfs
périphériques connue à ce jour est une forme rare et héréditaire
Paralysies dyskaliémiques de neuromyotonie. Un tableau de neuromyotonie permanente,
Leur mode de transmission autosomique dominant rend sans épisodes d’ataxie paroxystique, avec mutation du gène
relativement aisé le diagnostic de paralysie périodique généti- KCNA1, a en effet été décrit il y a quelques années. [41] Les
que ; des cas sporadiques sont cependant possibles et nécessitent paramètres cliniques et électrophysiologiques ne permettent pas
une démarche diagnostique complète et rigoureuse. De même, de distinguer cette forme génétique des autres causes, en
les causes de dyskaliémie secondaire sont souvent évidentes, particulier de la neuromyotonie auto-immune (cf. infra).
mais la paralysie périodique peut parfois constituer leur mode
de révélation. D’une façon générale, toute paralysie périodique, Système nerveux central
avec ou sans éléments évocateurs d’un syndrome d’Andersen,
Maladies du canal calcium de type P/Q
doit faire pratiquer un électrocardiogramme.
L’une des difficultés principales réside dans l’interprétation de Les mutations du canal calcium neuronal Cav2.1 sont res-
la kaliémie percritique. Il existe en effet des variations dynami- ponsables de trois affections neurologiques de transmission
ques de la kaliémie au cours d’un épisode paralytique. Par autosomique dominante : la migraine hémiplégique familiale
exemple, lors d’un accès d’hyperPP, l’hyperkaliémie est fré- (MHF), l’ataxie épisodique de type 2 (AE2) et l’ataxie spinocéré-
quemment suivie d’une normokaliémie puis d’une hypokalié- belleuse de type 6 (SCA6). Ces trois affections sont alléliques,
mie modérée. Un diagnostic d’hypoPP peut donc être porté à car elles sont causées par des mutations différentes du même
tort si le dosage est effectué en fin d’accès. En effet, au cours gène (CACNA1A ou CACNL1A4) situé sur le chromosome 19 et
d’un accès, la dyskaliémie relève d’une anomalie de transfert codant pour la sous-unité a1 du canal calcium neuronal de type
ionique entre le secteur intracellulaire et le secteur extracellu- P/Q – fortement exprimé dans les cellules de Purkinje du
laire, et des phénomènes de compensation sont mis en jeu. Le cervelet. Elles ont en commun une symptomatologie paroxysti-
stock total de potassium n’est globalement pas modifié, même que et une variabilité clinique nette. En revanche, le type de
si le métabolisme rénal tente de réguler la concentration mutation est distinct pour chacune de ces entités : mutations
sanguine en potassium. Sur le plan thérapeutique, la correction faux-sens pour la MHF, troncations pour l’AE2 et expansions de
d’une hypokaliémie ou d’une hyperkaliémie, par ailleurs bien triplets CAG pour la SCA6. Cependant, des phénotypes mixtes
tolérée à de rares exceptions près, exposerait au risque de ont été rapportés ; par exemple, certaines troncations semblent
rebond inverse en fin d’accès. Les traitements visant à corriger la causer des AE2 avec épisodes d’ataxie et d’hémiplégie [42] dont
dyskaliémie doivent donc être proscrits, sauf en cas d’intolérance l’explication est variable selon les auteurs. [43] Certaines
cardiaque. situations, telles qu’une ataxie épisodique, peuvent poser des
Le plus souvent, le patient consulte en période intercritique, problèmes de diagnostic différentiel (Tableau 6).
et la recherche anamnestique associée à l’examen clinique
permet d’orienter les explorations. Une augmentation modérée
des CK n’a pas de valeur d’orientation. L’électromyogramme
prend toute sa valeur lorsqu’il met en évidence des décharges
myotoniques infracliniques, qui orientent vers une maladie du “ Point important
canal sodium (Fig. 5).
Diagnostic différentiel des ataxies épisodiques
Syndromes myotoniques
(d’après Vahedi K. Hereditary paroxysmal ataxias: clinical
Le diagnostic différentiel d’un syndrome myotonique est and genetic aspects. The Neurologist 1997;3:194-200) :
généralement plus aisé, car la liste des affections s’accompa- • sclérose en plaques : aggravations paroxystiques et
gnant de myotonie est restreinte. L’identification de la myoto- poussées ;
nie n’est pas difficile : une dystonie, un syndrome de l’homme
• migraine avec aura basilaire ;
raide (stiff-man syndrome), une « rippling muscle disease » (voir
infra) ou un syndrom