ALOINMUNIZACIÓN Rh  

 
GENERALIDADES DEL FACTOR RH  
● El Rh es un complejo de proteínas localizado en la superficie de los glóbulos rojos 
● Se origina a partir complemento del padre. 
● El complejo Rh está conformado por 3 proteínas: el antígeno D, Cc y Ee. ​(No sé muy bien pero yo tenía 
entendido que eran 5: D, C, E, c, e)  
● Forma parte de la conformación del citoesqueleto. 
● El  antígeno  D  es  una  integrina  (proteína  integral  de  la  membrana  celular)  que  tiene  dominios 
extracelulares, transmembrana e intracelulares.  
● La  presencia  del  complejo  se  ha  llegado  a  asociar  a  algunos  cánceres,  enfermedades  degenerativas, 
entre otras alteraciones. 
● No  se  le  ha  encontrado  una  función  específica,  parecen  estar  relacionadas  con  el  transporte  del 
amonio celular.  
● Es  codificado  por  dos  genes:  Un  gen  para  antígeno  D,  otro  gen  para  el  antígeno  C  y  E.  El  gen  está 
localizado en el brazo corto del cromosoma 1.  
● Si la secuencia codificadora del factor Rh no existe el individuo es Rh negativo.  
● Aparece  en  la  superficie  del  glóbulo  rojo  38  días  de  la  concepcion  (7  semanas  y  3  días). Teniendo en 
cuenta  que  en  el  30%  de  los  abortos  se  detectan  reticulocitos  fetales  en  circulación  materna,  si  este 
se  presenta  después  de  la  semana  7  la madre debe recibir anti-D en caso de incompatibilidad Rh. Sin 
anti-D,  el  1.5-2%  de  los  abortos  espontáneos se aloinmunización y el 4-5% de los abortos provocados 
se aloinmunización.. 
● El  modo  de  herencia  se  basa  en  que  el  factor  Rh  positivo  es 
dominante  y  el  negativo  es  recesivo.  El  modo  de  herencia  cumple 
entonces  un  patrón  mendeliano  tal  como  se  muestra  en  la 
imagen. 
● En  una  pareja  donde  el  padre  es  Rh  positivo,  la  madre  es  Rh 
negativo  y  un  hijo  es  Rh  negativo,  se  sabe  que  el  padre  tiene  un 
gen  heterocigoto  del  Rh;  si  por  el  contrario  tienen  un  hijo  Rh 
positivo no se sabe si el padre es heterocigoto u homocigoto. 
 
FRECUENCIA RH NEGATIVO 
● Chinos/Japoneses 1% 
● Indios Americanos 1% 
● Indues 2% 
● Afroamericanos 4-8% 
● Caucásicos 15-16% 
● Vascos 30-35% 
 
En  Colombia,  la  frecuencia  del  Rh  negativo  es  muy  parecida  a  la  de  los  Indios  americanos  que  es  del  1%. 
Estas  frecuencias  de  cada  población  se  han  mantenido  a  lo largo del tiempo y por es uno de los pilares de la 
teoría de la migración de pueblos asiáticos a américa por el estrecho de Bering. 
 
IMPORTANCIA DE LA HEMOCLASIFICACIÓN MATERNA 
 ● En  una  población  cualquiera,  el  riesgo  de  aloinmunización  depende  de  la  frecuencia de del factor Rh 
negativo,  del genotipo del padre, de la cantidad de mujeres Rh negativas con parejas Rh positivas y de 
la administración del Anti-D. 
● En  Colombia,  en  el  2016,  hubo  480,000  partos,  sabiendo  que  la  frecuencia  de  Rh  negativo es del 1%, 
hubo  48,000  embarazos  con  riesgo  de  aloinmunización.  Teniendo  en  cuenta  esta  cifra  tan  alta,  se 
evidencia la importancia de la hemoclasificación de rutina en los controles prenatales. 
● Las  pacientes  Rh  negativo con fetos Rh positivo son las que presentan riesgo de aloinmunización, si el 
feto es Rh negativo no hay ningún problema.  
 
DEFINICIONES  
● La  ​incompatibilidad  Rh  es  el  escenario  clínico  en  el cual una madre Rh negativo concibe un hijo con 
un  individuo  de  Rh  positivo.  Una  definición  alterna  es  que  el  feto  sea  el  del Rh positivo, sin embargo 
no  adoptamos  esta  definición porque realmente en muy pocas oportunidades se podrá determinar el 
grupo sanguíneo del feto.  
 
● La  ​aloinmunización  Rh  es  la  presencia  de  anticuerpos  maternos  IgG  contra  el  antígeno  D  que  son 
detectables  en  la sangre de madres Rh negativas. Tener en cuenta que ésta es la consecuencia de una 
exposición  previa  al  antígeno  (primer  embarazo),  haciendo  que  la  aloinmunización  sea  una 
enfermedad  del  segundo  embarazo,  siendo  el  momento  en  el  cual  se  despliega  toda  la  respuesta 
inmunológica contra los glóbulos rojos del feto.  
 
LA ALOINMUNIZACIÓN SE BASA EN 3 PREMISAS  
1. Los  glóbulos  rojos  fetales,  en  condiciones  clínicas  normales  y  anormales,  pueden  pasar  al 
torrente  sanguíneo  materno.  ​Este  fenómeno  se  puede  ver  en  los  frotis  de sangre periférica al usar 
la  técnica  de  erupción  ácida.  ​(No  encuentro  nada  al  respecto).  ​Existe  además  la  técnica  de  FISH 
(Hibridación  fluorescente  in  situ)  que  consiste  en  mapear  el  cromosoma  Y  y  X  en  un  frotis de sangre 
periférica materno, mostrando los glóbulos rojos pertenecientes al feto. 
 
2. El  contacto  de  los  glóbulos  rojos  Rh  positivos  del  feto  (factor  Rh  ó  antígeno  D),  con  el sistema 
inmune  materno  (madre  Rh  negativa)  es  capaz  de  desencadenar  una  respuesta mesurable. ​En 
pocas  palabras,  en  una  madre  con  Rh  negativo  embarazada  con  un  feto  de  Rh  positivo  va  a  suceder 
que  algunos  de  los  glóbulos  rojos  del  feto  pasen  al  torrente  sanguíneo  materno  y  su  el  sistema 
inmune  a  va  a  generar  una  respuesta contra el factor Rh. Esta respuesta consiste en la producción de 
anticuerpos.  
 
3. Estos  anticuerpos  contra  los  antígenos  presentes  en  los glóbulos rojos fetales pueden pasar la 
placenta,  acceder  a  la  circulación  fetal  y  causar  un  cuadro  hemolítico,  que  puede  llegar  a  ser 
muy severo. El encargado de destruir los glóbulos rojos es el sistema retículo endotelial del feto.  
 
FISIOPATOLOGÍA DE LA ALOINMUNIZACIÓN 
● La  aloinmunización  se  da  exclusivamente  por  paso  de  células  de  un  lado  de  la barrera placentaria al 
otro (fetal a materna).  
● La  mayoría  de  pacientes  sólo  son  expuestas  a  una  carga  antigénica  pequeña  en  el  parto  la  cual  no 
logra activar el sistema inmune.  
 ● En  casos  de  hemorragia  feto-materna  importante  durante  el  embarazo  o  en  el  parto,  el  sistema 
inmune  materno  se  puede  activar  si  no  se  administra  Anti-D  durante  las  siguientes  72  horas.  Sin 
ningún  tipo  de  terapia,  el  16%  de  las  pacientes  que  son  expuestas  a  material  fetal  se  sensibilizan  de 
forma espontánea. 
● La  respuesta  inmune inicial es mediada por IgM que se produce después que el sistema inmune tiene 
contacto  con  el  antígeno  (glóbulos  rojos  fetales  que  tienen  el  factor  Rh  positivo).  En  este  primer 
contacto,  la  concentración  de  IgM  es  baja  y  esta  no  puede  cruzar  la  placenta,  por  lo  cual  no  hay 
mayor  problema  en  este  embarazo  (la  respuesta  puede  tomar  hasta  6  semanas).  En  un  segundo 
embarazo,  si  vuelven  a  aparecer  los  glóbulos  rojos  fetales,  se  da  una respuesta inmunitaria mediada 
principalmente por IgG1 e IgG3 la cual es muy rápida. 
● Resumen:  en  una  exposición  inicial  hay  un  sensibilizacion  de  los  linfocitos  B  con  una  respuesta 
primaria  mediada  por  IgM;  en  la  reexposición,  los  linfocitos  B  viran a células plasmáticas y se da una 
respuesta  secundaria  mediada  de  IgG.  Es  muy  poco  probable  que  en  un  mismo  embarazo  se  den 
ambas respuestas. 
● Cuando  se  tiene  incompatibilidad  del  grupo  ABO  asociado  a  incompatibilidad  Rh,  el  riesgo  de 
aloinmunización  disminuye  a  4-5%.  Esto  se  debe  a  que  los  antígenos  del  grupo  ABO  tienen  una 
naturaleza  diferente  a  los  de  grupo  Rh,  los  cuales  al  ser  presentados  al  sistema  inmunológico  de  la 
madre,  se  eliminan  rápidamente  y no da el suficiente tiempo para que se realice la sensibilización. En 
resumen,  un  eritrocito  con  incompatibilidad  Rh  y  ABO,  se  destruye  de  forma  tan  rápida  que  no  hay 
tiempo para que se de la aloinmunización Rh. 
 
FISIOPATOLOGÍA DE LA ANEMIA FETAL 
1. Los  glóbulos  rojos  del  feto,  unidos  a  la  IgG  materna,  son  detectados  y  captados  por  el  sistema 
reticuloendotelial fetal el cual causa su destrucción.  
2. El feto hace una anemia hemolítica de origen inmunológico cuyos anticuerpos no son propios. 
3. Comienza  la  hematopoyesis  medular  para  intentar  compensar  la  hemólisis  la cual en un punto entra 
en agotamiento. 
4. Empieza la hematopoyesis extra medular en nódulos linfoides, bazo e hígado la cual también se agota 
y el feto entra en anemia fetal definitiva. 
5. La anemia prolongada lleva al feto a hidrops fetalis. 
 
ENFERMEDAD HEMOLÍTICA DEL FETO Y EL RECIÉN NACIDO  
● Es  el  cuadro  que  se  da  en  el feto o en el recién nacido caracterizado por la 
destrucción  de  los  glóbulos rojos del mismo por parte de ​anticuerpos IgG 
secundario a la aloinmunización por incompatibilidad de Rh. Es importante 
resaltar  que  los  anticuerpos  deben  ser  IgG,  pues  los  IgM  o  IgE  no  pasan 
placenta.  
● Esta  enfermedad  adquiere  varios  nombres,  entre  ellos,  enfermedad 
hemolitica  del  recien  nacido,  eritroblastosis  fetal,  isoinmunización  RH, 
aloinmunización Rh, etc.  
● En  consecuencia  a la hemólisis progresiva, hay eritropoyesis extramedular, 
la cual genera presencia de eritroblastos en sangre periférica. En la imagen 
se  puede  ver  un  frotis  de  sangre  periférica  en  la  que  se  evidencian  varios 
tipos  de  eritrocitos,  incluyendo  formas  inmaduras  (evidentes  por  la 
relación núcleo/citoplasma), entre ellas los eritroblastos.  
 ● Si  llega  a  haber  una  hemólisis  severa,  puede  terminar  en  ​hidrops  fetal,  ​que  es  el  estadio  final  de la 
hemólisis  progresiva.  Se  da  como  consecuencia  de  las  alteraciones  hemodinámicas,  anemia  y  falla 
cardiaca.  
 
HIDROPS FETALIS 
● Fase terminal de la anemia prolongada. 
● Se da cuando la hemoglobina está por debajo de 7g/dL 
● Se caracteriza por hipoxia tisular y por niveles séricos de albúmina bajos. 
● Los  niveles  de  albúmina  bajos  y  la  disfunción  endotelial  predisponen  a  acumulacion  de  liquidos  en 
compartimientos corporales. 
 

 
 
En  la  ecografía,  en  el  primer  corte  se  ven  las  cuatro  camaras  cardiacas,  acumulacion  importante  de  liquido 
en  la  piel  y  acumulacion  del  liquido  en  el  esapacio  pleural.  En  el  segundo  corte  se  ve  un  gran  cantidad  de 
líquido  alrededor  de  las  asas intestinales. En el tercer corte se ve una gran cantidad de líquido acumulado en 
el cuero cabelludo. 
 

 
 
En  la  imagen  se  evidencia  un  bebé  en  estadio  terminal  de  hidrops  fetalis,  tiene  una  piel  pálida,  brillante y a 
tensión,  con  un  acumulo  importante  de  líquido  en  la  pared  abdominal.  Tiene  las facias abotagadas, pérdida 
de los pliegues, y edema en escroto y miembros inferiores.  
 
DIAGNOSTICO 
● Todas las madres deben ser hemo clasificadas en los controles prenatales. 
● En caso de clasificación Rh negativa, debe hacerse una hemoclasificación paterna. 
● Si  el  padre  es  Rh  positivo,  debe  hacerse  una  prueba  de  Coombs  indirecta  para  detección  de 
anticuerpos anti-D cada trimestre con el fin de detectar aloinmunización dentro del embarazo. 
● Si  la  prueba  de  Coombs  es  positiva,  la  pacientes  está  aloinmunizada  y  debe  asistir  a  una  unidad 
perinatal para el manejo del embarazo. 
● La  tipificación  genética  del  padre  y  la  hemoclasificación no tiene ninguna importancia desde el punto 
de vista práctico. 
 
Prueba de coombs  
● Se  realiza  tomando  anticuerpos  circulantes  contra  el  antígeno  D  (IgG)  de  la  paciente  y  se  pone  a 
incubar  con  eritrocitos  de  Rh  positivo,  donde  se  espera  que  los  anticuerpos  se  fijan  a  los 
anti-anticuerpos.  La prueba nos indica si la paciente está isoinmunizada.  
  
 
Diagnóstico  oficial  de  la  anemia 
fetal 
Doppler:  ​Se  realiza  con  la  medición  de  la 
velocidad  pico  de  la  sangre  en  la  arteria 
cerebral  media  a  0  grados.  El  principio de 
la  prueba  es  el cambio en la viscosidad de 
la  sangre  en  el  vaso,  cuando  se  tiene 
anemia  la  viscosidad  de  la  sangre 
disminuye  y  la  velocidad  de  sangre 
aumenta.De  este  descubrimiento  es  que 
se basan las tablas de las diferentes edades gestacionales.  
 
La ​amniocentesis  
 
La  ​cordocentesis  puede  ser  una  estrategia  terapéutica  y  diagnóstica,  especialmente  en  bebés 
comprometidos  con  anemia.  Cuando  nacen,  los  bebes  pueden  estar  anémicos  e  incluso  hidrópicos,  estos 
tienen  una  concentración  específica  de  anticuerpos  maternos  contra  factor  Rh  que  continúa  actuando  un 
tiempo  después  del  nacimiento.  Mientras  el  bebé  está  in  útero,  la  placenta  es  capaz  de  hacer  un 
aclaramiento  de  todos  los  productos  de  la  degradación  del  grupo  hemo,  sin  embargo, cuando el bebé nace, 
su  sistema  orgánico  no  es  capaz  de  hacer  el  aclaramiento  y  cuando  la  bilirrubina  indirecta  asciende  por 
encima  de  los  20  mg/dL,  esta  empieza  a  depositarse  en  los  ganglios  basales  a  nivel  del  núcleo  caudado 
causando una patología irreversible llamada​ Kernicterus​.  El Kernicterus tiene básicamente tres fases: 
 
1. Primera  fase  (Temprano):  ​hiperbilirrubinemia  por  encima  de  20  g/dL,  ictericia  ,  arreflexia,  pobre 
reflejo de succión, letárgicos.  
2. Segunda  fase  (Intermedio):  ​A  los  3  o  4  dias,  entran  en  fenómeno  de  hiperexcitabilidad, 
hiperreflexia, se abomban las fontanelas y se dan convulsiones y opistótonos.  
3. Tercera  fase  (Tardía):  se  presentan  las  secuelas  como  el  retardo  mental, hipoacusia, convulsiones y 
alteraciones del habla.  
 

   
 
CONTROL PRENATAL 
● Buscar el Rh de la mamá y si es Rh negativo pedir prueba de coombs indirecta.  
● Si  la  prueba  es  negativa  no  está  isoinmunizada,  por  lo  cual  el  paso  a  seguir  es  seguir  el  embarazo 
normal  hasta  el  siguiente  trimestre  donde  se  pide  una  prueba  de  títulos  de  anticuerpos  cada 
trimestre.  
● Cuando  hay  títulos  muy  altos  en  embarazos  tempranos  hay  que  hacer  hemoclasificación  fetal  en 
sangre periférica materna o una cordocentesis.  
● Si  el  bebé  ya  está  comprometido,  toca  hacer  estudio  de  doppler  periódico  cada  2  semanas  después 
de la semana 20 y cada semana después de semana 30.  
 ● Si  el  resultado  de  la  velocidad pico de la ACM aumenta 1.5 múltiplos de la mediana o más se empieza 
a pensar en desembarazar o transfundir al bebé. 
 
INMUNOGLOBULINA ANTI-D 
● Es un hemoderivado, es un concentrado de anticuerpos en contra del antígeno D.  
● Está hecho de donantes de plasma humana con altas cargas de anti-D.  
● Se  le  pone  a  una  mamá  Rh  Negativa  y  los  anticuerpos  heterólogos  se  destruyen  en  el  sistema 
retículo endotelial sin que la mama monte una respuesta inmunológica.  
● Este  proceso  puede  causar  prueba  de  coombs  positiva  por  lo  cual  no  está  indicado  seguir  haciendo 
esta prueba.  
● La  IgG  anti-D  puede  cruzar  la  placenta  sin  causar  hemólisis  en  el  feto  ya  que  es  una  cantidad  muy 
pequeña (solo logra destruir un volumen de 30 mL).  
● Al  ser  un  hemoderivado  su  administración  debe  contar  con  todos  los  componentes  legales,  ej. 
Consentimiento informado.  
● Se ha reportado casos de transmisión de Hepatitis C en Irlanda y Alemania en los 70s y 90s. 
● Presentación en ampolla de 350mcg o 50mcg.  
● Precio comercial de 500.000 PC por ampolla 
● Es de aplicación intravenosa o intramuscular.  
● Los  efectos  de  la  colocación  son  mínimos  enrojecimiento  local,  escalofríos  y  cefalea,  pero  no  se  han 
descrito reacciones anafilácticas. 
● La administración produce niveles detectables en las pruebas de rastreo de anticuerpos  
 
ABORDAJE TERAPEUTICO 
En  un  embarazo  cuya  madre  está  isoinmunizada,  y  en  el  cual  es  evidente  la  anemia  fetal,  se  puede 
desembarazar  a  la  madre  o  se  puede  hacer  una  transfusión  fetal  intrauterina.  Si  se  va  a  desembarazar  la 
madre  y  está  por  encima  de  la  semana  24  pero  por  debajo  de  la  semana  34,  se  debe  dar  maduración 
pulmonar como estrategia coadyuvante. 
 
PROFILAXIS CON IMMUNOGLOBULIN ANTI-D 
Para  que  a  una  paciente  se  le pueda aplicar anti-D debe cumplir con: hemoclasificación Rh negativa, coombs 
negativo  y  pareja  Rh  positivo.  Una  mamá  Rh  negativa  y  coombs  positiva  no  se  le  pone  IgG  anti-D  ya que no 
tendra  ningun  efecto.  Lo  ideal  es  colocarlo  posparto cuando se tiene una hemoclasificación del bebé, ya que 
si este sale Rh negativo (muchos son Rh negativo) no tiene que ponerse el anti-D y no se pierde la plata. 
 
1. 300  µg  de  inmunoglobulina  ​para  profilaxis  postparto  en  las  primeras  72  horas  a  las  mamás  ​Rh 
NEGATIVO  con  prueba  de  ​coombs  NEGATIVA  y  ​neonato  Rh  POSITIVO​.  Este  es  el  esquema  más 
utilizado  y  es  recomendación  IA.  Vía  de  administración  IV  o  IM.  Si  no  se  logra  administrar  en  las 
primeras  72  horas  del  parto  o  cualquier  evento  sensibilizador  se  tiene  que  aplicar  lo  más  pronto 
posible o máximo en los primeros 28 días después del evento. (Recomendación: IIIb)   
 
2. Profilaxis  pre-parto:  Entre  la  semana  28  -  34  dar  dosis  de  ​300  µg  de  inmunoglobulina  anti-D 
(Recomendación  IA).  Se  usa  en  madres  con O negativo, y padre O positivo con alta confiabilidad en la 
paternidad.  Si  se  pone  muy  pronto  toca  repetirle  la  dosis  en la semana 40, o sea doble dosis, lo cual 
implica mayor gasto económico.  
 
OTRAS INDICACIONES DE LA INMUNOGLOBULINA ANTI-D  
● Post aborto 
● Post embarazo ectopico 
● Post mola  
 
PREVENCIÓN  
Busca  disminuir  la  incidencia  de  la  aloinmunización,  estandarizar  la  práctica  clínica  con  Inmunoglobulina 
anti-D, plantear soluciones a los diferentes escenarios clínicos  
 
Prueba de Kleihauer  
● Cuantificación de glóbulos rojos del neonato que pasaron a la sangre materna.  
● Extendido de sangre periférica  
● Cuentan  los  glóbulos  rojos  maternos  haciendo  un  cálculo  con  hemoglobina  y  hematocrito  y  se 
cuentan los glóbulos rojos neonatales.  
 
HISTORIA DEL RH Y LA ALOINMUNIZACIÓN  
● La  primera  descripción  en  la  literatura  de  la  condición:  En  ​1563  la  partera  real  Louise  Bourget 
describe  el  caso  de  dos gemelos, uno que nace ictérico, hidrópica y muere muy rápidamente y el otro 
que horas tras el nacimiento hace un cuadro de opistótonos, anemia severa y posterior fallecimiento.  
● 1939  ​Levine  y Stetson: ​Describe una reacción transfusional atípica en una materna que había recibido 
ABO  compatible.  Está  materna  a  pesar  de  la  adecuada  hemoclasificación  hace  una  reacción 
transfusional. No logran explicar la causa.  
● 1940  ​Landsteiner-  Wiener.  Inyectan  sangre  de  M-Rhesus  en  un  conejillo  de  indias,  obtuvieron  un 
antisuero  que  al  ser  puesto  en  contacto  con  sangre  humana  (caucásicos,  en  ese  momento)  se 
aglutina.  Esto  sucedió  en  un  85%  de  los  especímenes  que  utilizaron.  Concluyen que hay un factor en 
la  sangre  del  macaco  que  puede  producir  una  respuesta  en  el  conejillo de indias. Este suero a su vez 
es  capaz  de  aglutinar.  Hoy  por  hoy  sabemos  que  85%  de  los  caucásicos  son  Rh  positivo.  El  Dr. 
Landsteiner recibió el premio nobel por esta investigación.  
● 1941  ​Levine  y  cols  Describe  la  relación  causal  entre  los  Acs  Rh  en  la  madre  y  la  enfermedad 
hemolítica en el recién nacido.  
● 1946  ​Wallerstein  describe  la  técnica  para  exanguino  transición  de  recién  nacido.  La  técnica  consiste 
en  transfundir  completamente  al  recién  nacido  que  viene  con  una  carga  grande  de  anticuerpos 
maternos.  
● 1946 ​Fisher - Rice ​describe la teoría de los tres genes del Rh. 
● 1961  ​Bevis  describe  la  técnica  del  análisis  de  bilirrubina  en  el  líquido  amniótico  para  el  diagnóstico. 
Se sacaba líquido amniótico y se buscaba los componentes de la degradación de la hemoglobina.  
● 1963  ​Leley  ​introduce  las  transiciones  delta  in  útero  con  abordaje  peritoneal,  útil  en bebés anémicos. 
Consistía  en  realizar  una  punción  amniótica,  se  inyectaba  un  poco  de  medio  de contraste, el bebé se 
tragaba  el medio de contraste, se tomaba una placa buscando la cavidad abdominal del feto, pasaban 
una aguja a su cavidad peritoneal y se hacía una transfusión a los bebés. 
● 1967 ​Geifman-Holtzman ​Presenta un reporte en donde reporta que 43.4 sueros de 1000 tienen títulos 
positivos para anticuerpos anti Rh positivo. 
● 1968  ​FDA  -  103777.  Aprueba  la  ​Inmunoglobulina  anti  D  (RhoGam)  ​para  uso  clínico.  Cambia  el 
pronóstico de la enfermedad, generando una estrategia de prevención.  
● 1981 ​Rodeck y col​ transfusión fetal intravascular por aproximación fetoscópica 
 ● 1982 ​Bang​ Se empieza a utilizar el ultrasonido.  
● 1991  ​Cherif-Zahar  y  cols.  ​Desmienten  la  teoría  de  los tres genes del Rh que ​Fisher-Rices proponen en 
1946, estos localizan 2 Genes en el brazo corto del cromosoma 1 mediante RFLP. 
● 1995  ​Mari  y  col​. ​Técnica no invasivas para el diagnóstico de anemia fetal, mediante la velocidad 
de la arteria cerebral media​. Se sigue utilizando hoy en día. 
● 1995  ​Geifman-Holtzman  ​Presenta  un  reporte de 37506 sueros en donde encuentra que 424 muestras 
tenían  títulos  positivos  (50%  para  factor  Rhesus  y  25%  para  anti-D).  Esto  demuestra  que  desde  la 
introducción  del  suero  (1968),  la  prevalencia  de 
presentación  de  anticuerpos  anti  factor  Rh  había 
disminuido  a  comparación  de  su  anterior  reporte 
(1967). 
● 2000  ​Singleton  Identifica  pseudogen  Rh  negativo  en 
población  africana  que  fenotípicamente  son  Rh 
positivos pero genotípicamente son Rh negativos, 
 
Lo  más  importante  es  que  desde  1962  hasta  la  fecha  de  hoy 
la  cantidad  de  madres  isoinmunizadas  y  fetos 
comprometidos  ha  disminuido,  sin embargo dependiendo de 
la  cantidad  de Rh negativas en la población seguirá existencia 
una  cierta  incidencia  anual.  Hoy  en  día  se  hemoclasificar  a 
todas las pacientes.