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LA PHARMACOCINÉTIQUE
NOTES DE COURS
Marie-Claude Morissette
TABLE DES MATIÈRES

Objectifs de la seance ...................................................................................................................................................................................................................................................................... 3


Introduction ..................................................................................................................................................................................................................................................................................... 4
4.0 La pharmacocinétique ............................................................................................................................................................................................................................................................... 5
4.1 La libération ............................................................................................................................................................................................................................................................................... 7
4.2 L’absorption ............................................................................................................................................................................................................................................................................. 10
4.3 La distribution .......................................................................................................................................................................................................................................................................... 18
Définition ................................................................................................................................................................................................................................................................................... 18
Les Liaisons aux protéines plasmatiques et tissulaires ............................................................................................................................................................................................................. 19
La distribution tissulaire ............................................................................................................................................................................................................................................................ 20
Le débit sanguin local ............................................................................................................................................................................................................................................................ 20
Les barrières tissulaires ......................................................................................................................................................................................................................................................... 20
Le stockage tissulaire ............................................................................................................................................................................................................................................................. 20
4.4 Le métabolisme ....................................................................................................................................................................................................................................................................... 22
Définition ................................................................................................................................................................................................................................................................................... 22
Les Types de réactions du métabolisme des drogues ............................................................................................................................................................................................................... 23
Les réactions de phase I ........................................................................................................................................................................................................................................................ 23
Les réactions de phase II ....................................................................................................................................................................................................................................................... 25
Les facteurs génétiques ............................................................................................................................................................................................................................................................. 28
L’induction de l’activité enzymatique ................................................................................................................................................................................................................................... 29
L’inhibition de l’activité enzymatique ................................................................................................................................................................................................................................... 30
Maladies hépatiques ................................................................................................................................................................................................................................................................. 31
Polyconsommation .................................................................................................................................................................................................................................................................... 31
4.5 L’élimination ............................................................................................................................................................................................................................................................................ 32
L’élimination hépatique et rénale ............................................................................................................................................................................................................................................. 32
Les autres voies d’élimination minoritaires .............................................................................................................................................................................................................................. 33
4.6 Conclusion ............................................................................................................................................................................................................................................................................... 36
4.7 Références ............................................................................................................................................................................................................................................................................... 36

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OBJECTIFS DE LA SEANCE

À la fin de cette séance, vous devriez être en mesure de :

 Déterminer comment la formulation d’une substance interfère avec sa biodisponibilité


 Identifier les principales voies d’absorption des substances psychotropes et leur processus d’absorption
 Distinguer les mécanismes qui permettent la distribution d’une substance
 Caractériser le métabolisme des substances psychotropes et son rôle dans le processus d’élimination d’une substance
 Analyser les phénomènes d’inhibition et d’induction enzymatique relatifs aux enzymes du métabolisme

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INTRODUCTION

Dans la séance précédente, nous avons étudié les différents paramètres pharmacocinétiques qui permettent d’élaborer les doses et les intervalles utilisés par l’usager lors de la
consommation d’une substance. Dans la réalité, un consommateur n’évalue pas ces paramètres volontairement, mais au fil de sa consommation il en arrivera à s’administrer la dose
requise lui permettant d’obtenir l’effet recherché.

Comme nous l’avons vu précédemment, la pharmacocinétique est l’action du corps sur la substance. Plusieurs variables, par exemple le poids, les fonctions rénales ou la prédisposition
génétique, vont influencer les différentes étapes du devenir de la substance, soit : l’Absorption, la Distribution, le Métabolisme et l’Élimination.

La pharmacodynamie se définit comme étant l’action de la substance sur l’organisme, soit l’effet obtenu à la suite de la consommation d’une substance. Pour mémoriser les étapes du
devenir de la substance, retenez l’acronyme suivant : ADMÉ.

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4.0 LA PHARMACOCINETIQUE

Les étapes entre la consommation de la substance (psychotrope, drogue ou médicament) et l’effet recherché sont nombreuses.

Métabolisme des médicaments, UdeM, BCM2505

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Elles ne sont pas perceptibles par le consommateur, mais bien présentes dans l’organisme !

— Âge, poids, sexe, ethnie…


— Génétique (polymorphismes CYP2D6, CYP2C19)
— Environnement (tabagisme, alimentation)
— Physiopathologie (insuffisance rénale, hépatique…)
— Coadministration de médicaments
— Formulation

La variété de la réponse inter et intra individuelle est liée à divers facteurs, énumérés ci-dessus. Ces facteurs interfèrent avec une ou plusieurs étapes de la pharmacocinétique. Il en
résulte une variation inter ou intra individuelle dans l’effet obtenu à la suite de la prise d’une substance (psychotrope, drogue ou médicament).

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4.1 LA LIBERATION

Avant d’être absorbée dans la circulation sanguine, la substance consommée devra être libérée de la préparation qui sert à l’administrer. C’est l’étape de libération, qui correspond au
passage du principe actif de la préparation administrée jusqu’au site d’absorption.

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Au début du cours, nous avons vu des situations où un psychotrope était consommé. Reprenons ces situations et voyons sous quelle forme la substance pouvait être administrée.

Situation Substance Préparations


1 Codéine Comprimés dosés à 30 mg ou à 60 mg de principe actif
Associée à d’autres principes actifs, sous forme de sirop pour maîtriser la toux, comme Robitussin® AC
2 Marijuana (THC) Constituant solide de la cigarette de marijuana (le « joint ») vaporisé dans la fumée par la chaleur de la combustion

3 Prozac® Gélules contenant 10 mg de chlorhydrate de fluoxétine


4 Ecstasy (MDMA) Petits comprimés artisanaux de forme et de contenu variables, et de composition souvent inconnue

5 Barbiturique Élixir (solution dans un mélange d’eau et d’alcool éthylique) à 20 mg pour 5 ml


(Phénobarbital) Comprimés
Solution injectable (sel sodique)
6 Héroïne Sels solubles dans l’eau généralement injectés par voie intraveineuse (shoot) et, plus rarement, par voie sous-cutanée (fix)
Poudre « sniffée » (héroïne à l’état solide)
Poudre chauffée et inhalée (« chasser le dragon »)
7 Clozapine Comprimés dosés à 25 mg ou à 100 mg de principe actif (Clozaril®)
8 Cocaïne Poudre « sniffée » (cocaïne à l’état solide)
9 Morphine Comprimés à libération prolongée (Oramorph SR®) dosés à 30 mg, à 60 mg ou à 100 mg de sulfate de morphine (les renseignements sur le produit indiquent que l’équivalence
approximative d’analgésie de 30 mg de sulfate de morphine par voie orale correspond à une dose de 10 mg de ce même sulfate de morphine administré par voie parentérale, c’est-à-dire
par une autre route d’administration que la bouche)
Solution injectable pour administration épidurale, c’est-à-dire dans le canal sacré (chaque millilitre de solution contient 0,5 mg ou 1 mg de sulfate de morphine)
10 Alcool Solution aqueuse administrée par la voie digestive (une bière à 6,5 degrés correspond à une solution d’éthanol à 6,5 % ; un vin à 12,5 degrés correspond à une solution d’éthanol à 12,5 %)
(Éthanol)
11 Anxiolytique Capsules contenant 10 mg, 15 mg ou 30 mg d’oxazépam
Oxazépam
12 LSD Solution qui servira à imprégner un morceau de sucre ou un petit morceau de buvard qui sera consommé
Forme solide mélangée à du tabac et fumée

À la lumière de ces exemples, on constate que, pour qu’une substance psychotrope soit absorbée, elle doit être présentée à l’organisme par une voie d’administration donnée, sous une
forme donnée, dans une préparation donnée. On doit également retenir que la formulation d’une substance interfère avec les différents paramètres pharmacocinétiques. Pour une
même substance et la même voie d’administration, deux formulations différentes donneront des profils d’évolution des concentrations plasmatiques différents.

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Dans cet exemple, la même dose d’une même substance est administrée au même sujet. Par contre, on s’aperçoit que la bonne préparation est absorbée plus rapidement et atteint des
concentrations plasmatiques plus élevées. Dans ce cas, la même dose produira un effet différent chez le consommateur.

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4.2 L’ABSORPTION

Les voies d’administration des substances psychotropes sont très variables. Elles peuvent être intraveineuses ou extravasculaires, soit : orale, sniffé, prisé, sublinguale, rectale, etc.
La voie intraveineuse permet une distribution immédiate de la substance (psychotrope, drogue ou médicament) dans la circulation sanguine sans qu’elle doive être absorbée. De ce fait,
100 % de la dose administrée se retrouve dans la circulation systémique.

Les voies extravasculaires nécessitent une étape d’absorption.

L’absorption est le cheminement de la substance (psychotrope, drogue ou médicament) du site d’administration jusqu’à la circulation systémique.

Le principal site d’absorption des substances (psychotrope, drogue ou médicament) se situe au niveau de l’intestin grêle (surface de contact importante, débit sanguin élevé et pH
favorisant l’absorption des substances).

Ce passage ne se fait pas aussi facilement que l’on pourrait le croire. Plusieurs obstacles entravent le cheminement de la substance, ce qui en réduit sa biodisponibilité.
La biodisponibilité est le pourcentage de la dose administrée qui atteint la circulation systémique.

À titre d’exemple, une substance prise par voie orale, comme la MDMA, aura une biodisponibilité de 0 à 100 % tandis qu’une substance prise par voie intraveineuse, l’héroïne, aura une
biodisponibilité de 100 %.

Pour atteindre la circulation systémique, la substance consommée devra traverser certaines membranes biologiques. « Les membranes cellulaires jouent un rôle important dans la
distribution des médicaments. La présence de deux couches lipidiques dans ces membranes leur confère une structure semi-fluide.

La membrane est constituée de molécules lipidiques : cholestérol, phospholipides dont certains ont un rôle de second messager, sphingolipides (moins nombreux) et de protéines (glycoprotéines,
protéines réceptrices, protéines “transporteur”…) qui s’insèrent dans la membrane. » Loichot, C et Grima. M ( 2004). Introduction à la pharmacocinétique – passages transmembranaires [PDF]. Repéré à
http://udsmed.u-strasbg.fr/pharmaco/pdf/DCEM1_Pharmacologie_chapitre_2_Introduction_a_%20la_pharmacocinetique_passages_transmembranaires_septembre_2005.pdf

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(Brazier et Schneeberger, 2004, p. 5.18 et 5.19)

Chaque lipide membranaire est constitué d’une tête polaire hydrophile orientée vers l’extérieur de la membrane et d’une queue hydrophobe (chaîne d’acides gras saturés ou insaturés)
orientée vers l’intérieur.

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PLUSIEURS MÉCANISMES PEUVENT ÊTRE UTILISÉS PAR UNE SUBSTANCE POUR TRAVERSER LES MEMBRANES BIOLOGIQUES :

 La diffusion passive est le mode de passage le plus utilisé par les substances pour atteindre leur cible. Ce type de passage n’est possible que si la molécule est « soluble » dans la
membrane phospholipidique, c’est-à-dire qu’elle peut traverser directement la bicouche de phospholipides qui constituent la membrane. La molécule doit être hydrophobe
(soluble dans les graisses) ou, si elle est hydrophile (soluble dans l’eau), elle doit être suffisamment petite pour traverser la membrane (exemple : l’alcool).

 Le coefficient de diffusion est un paramètre qui permet de déterminer si une substance sera en mesure de traverser facilement ou non une membrane. Les facteurs qui
modifient la diffusion passive sont les suivants :

 Le gradient de concentration : Naturellement, les molécules vont se déplacer d’un milieu à haute concentration vers un milieu à faible concentration

 La taille de la molécule : Une molécule de grande taille ou fixée aux protéines plasmatiques diffusera plus difficilement qu’une molécule de petite taille

 La lipophilie :

Les substances lipophiles (solubles dans les graisses) ont un coefficient de diffusion élevé, c’est-à-dire qu’elles seront en mesure de pénétrer facilement les
membranes biologiques (donc passage plus rapide dans la circulation systémique)

Les substances hydrophiles (solubles dans l’eau : substances polaires ou ionisées) ont un coefficient de diffusion faible, c’est-à-dire qu’elles traverseront les
membranes biologiques difficilement (passage plus lent dans la circulation systémique)

 L’ionisation :
« L’eau est un solvant polaire, et les molécules dissoutes dans l’eau sont ionisées. Seule la forme non ionisée d’une substance (psychotrope, drogue ou médicament),
si elle est suffisamment liposoluble, est capable de passer la membrane cellulaire. » Loichot, C et Grima. M ( 2004). Introduction à la pharmacocinétique – passages
transmembranaires [PDF]. Repéré à http://udsmed.u-
strasbg.fr/pharmaco/pdf/DCEM1_Pharmacologie_chapitre_2_Introduction_a_%20la_pharmacocinetique_passages_transmembranaires_septembre_2005.pdf

Plus une molécule est liposoluble, plus elle se dissout dans les graisses, et plus son coefficient de diffusion est élevé, plus elle est absorbée facilement, donc plus le pourcentage absorbé
est grand.

Il est important de retenir que la diffusion passive est non saturable, non spécifique, et qu’elle n’est pas sujette au mécanisme d’inhibition, car elle n’utilise pas de transporteur.

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Le transport actif La diffusion facilitée

La molécule doit être liée à un transporteur (protéine membranaire) afin de traverser la Ce mécanisme utilise également un système de transporteur mais, à la différence du
membrane biologique. Ce processus nécessite de l’énergie, car il s’effectue contre un transport actif, la diffusion ne s’effectue pas contre le gradient de concentration, donc
gradient de concentration. La substance doit avoir la bonne structure pour être aucune énergie n’est nécessaire pour ce type de diffusion. Il s’agit d’un mécanisme
reconnue par le transporteur. De plus, ce processus est saturable, contrairement à la saturable, et il y a possibilité d’inhibition en raison d’une compétition entre deux ou
diffusion passive, qui est non saturable. En général, les substances ionisées plusieurs substances pour le même transporteur.
(hydrosolubles) traversent les membranes grâce à ce mécanisme.

(Brazier et Schneeberger, 2004, p. 5.84 et 5.86)

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L’absorption par voie orale : une bonne option ?
L’absorption par voie orale est la voie privilégiée lors de l’administration d’un médicament. Elle est également utilisée lors de la consommation de psychotropes. Bien que cette voie soit
la moins invasive, elle ne permet généralement pas une absorption complète de la dose consommée. La biodisponibilité d’une substance par voie orale varie de 0 à 100 %.

Au niveau de la bouche
L’absorption au niveau des cavités buccales et de l’œsophage est quasi inexistante étant donné le faible temps passé par la substance à cet endroit, à l’exception de l’absorption
sublinguale, qui est une des voies privilégiées lors de la consommation de certaines substances. La raison est bien simple. La langue est une région très vascularisée qui permet une
absorption rapide et intense des substances. Elle a également l’avantage de permettre un passage direct des substances dans la circulation systémique.

Au niveau de l’estomac
Puisque le pH de l’estomac est très acide (pH de 1 à 3), les petites molécules à caractère acide (forme non ionisée) seront absorbées à ce niveau. Comme la surface de contact de
l’estomac est grande et que le débit sanguin est élevé, une absorption intense sera observée à ce niveau de la voie digestive. Les substances sensibles au pH gastrique pourront par
contre être détruites lors de leur passage dans l’estomac, ce qui aura pour conséquence de réduire l’absorption et, par ricochet, la biodisponibilité de la substance.

Au niveau de l’intestin
Pour la grande majorité des substances, l’intestin grêle est l’endroit où l’absorption est la meilleure. Le pH de l’intestin est plus alcalin (pH de 5 à 8), ce qui favorise l’absorption des
substances basiques. La surface de contact importante (due aux villosités et aux microvillosités), la bile qui agit comme surfactant et facilite la solubilisation des substances, le débit
sanguin augmenté, la présence marquée de transporteur (favorise le transport actif et la diffusion facilitée) font en sorte que l’absorption intestinale est la voie d’absorption la plus
importante au niveau de la voie digestive. Par contre, certaines substances seront métabolisées par les enzymes qui se trouvent à la surface de la paroi de l’intestin (élimination
présystémique ou premier passage intestinal), ce qui réduira la biodisponibilité de ces substances. L’absorption au niveau du côlon est quant à elle beaucoup plus lente, car la surface
d’échange est plus faible.

Au niveau rectal
Cette voie évite le premier passage intestinal et permet donc une augmentation de la biodisponibilité de certaines substances (psychotrope, drogue ou médicament).

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Le principal obstacle à l’absorption digestive est l’effet de premier passage hépatique (survient après la résorption : passage des membranes biologiques).

Dès sa résorption au niveau de la muqueuse gastro-intestinale, la substance se retrouve dans la circulation porte, l’amenant au foie où elle peut être métabolisée (plus ou moins
complètement) avant l’arrivée dans la circulation générale. Ce processus est appelé « effet de premier passage hépatique ».

Effet de premier passage hépatique Élimination présystémique

L’effet de premier passage hépatique peut conduire à une perte importante de la substance consommée et entraîner ainsi une diminution de l’effet recherché. L’effet de premier
passage hépatique est surtout marqué pour les substances liposolubles. Il est saturable et soumis à des variations interindividuelles importantes. Les conséquences de ce premier
passage hépatique sont généralement une diminution de la biodisponibilité de la substance.

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L’effet de premier passage peut être observé au niveau de l’estomac, de l’intestin et des poumons. Par contre, c’est le premier passage hépatique qui aura l’effet le plus important sur la
diminution de la biodisponibilité.

L’absorption d’une substance peut également se faire par les voies respiratoires. Certains psychotropes, par exemple la cocaïne, la marijuana, la nicotine et les solvants, peuvent être
consommés par cette voie.

Les substances consommées par voie respiratoire sont absorbées rapidement au niveau des muqueuses nasales, et ce, en évitant l’effet de premier passage observé avec la voie
digestive.

Par contre, l’utilisation de la voie pulmonaire lors de la consommation de psychotropes peut induire des maladies respiratoires importantes (irritation de la muqueuse nasale, sécrétions
nasales prolongées, perforation de la muqueuse nasale par la cocaïne, cancers respiratoires, etc.).

L’absorption par la voie respiratoire est rapide, car :


— l’irrigation de l’épithélium pulmonaire est importante ;
— la surface de l’épithélium pulmonaire est importante ;
— peu d’enzymes sont impliquées dans le métabolisme.

L’absorption de particules sous forme de gaz permet une pénétration très rapide des muqueuses pulmonaires. L’efficacité de cette voie d’administration lorsqu’une substance
liposoluble de petite taille est consommée est quasi équivalente à l’administration d’une substance par voie intraveineuse. C’est-à-dire que la biodisponibilité atteint près de 100 % et
que la rapidité d’action est quasi instantanée.

La voie d’administration d’une substance influencera grandement la concentration de la substance disponible pour générer l’effet attendu, et ce, pour une dose équivalente.

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Le graphique ci-dessous présente un exemple des courbes de concentration de la consommation de morphine par voie intraveineuse (biodisponibilité : 100 %) et par voie orale
(biodisponibilité : 35 %1), illustrant la grande variabilité dans la biodisponibilité de la substance selon la voie d’administration utilisée.

En résumé, l’absorption est un paramètre fortement influencé par :

 La voie d’absorption (orale, intraveineuse, pulmonaire, etc.)


 Le mécanisme de diffusion utilisé (passif, actif ou diffusion facilitée)
 Le caractère liposoluble ou hydrosoluble de la substance consommée (une substance non ionisée, liposoluble, traverse plus facilement les membranes biologiques qu’une
substance ionisée, hydrosoluble)
 Les variations inter et intra individuelles (âge, état de santé, prédisposition génétique, etc.)
 La formulation (solide, liquide, gazeuse, etc.)
1  L’environnement (tabagisme, alimentation, etc.)
1. La biodisponibilité de la substance par voie orale est calculée en fonction de l’aire sous la courbe, un calcul qui n’est pas démontré dans le cadre de ce cours. Un pourcentage de 35 %
 L’interaction entre différentes substances consommées simultanément (polyconsommation)
de biodisponibilité signifie que seulement 35 % de la dose administrée sera disponible pour générer son effet, comparativement à 100 % par voie intraveineuse.

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4.3 LA DISTRIBUTION

DEFINITION
« Depuis sa libération, à partir de la préparation dans laquelle elle a été présentée à l’organisme, la molécule de psychotrope a été absorbée. Elle se trouve maintenant dans la
circulation systémique, qui la véhicule, la distribue, dans tout l’organisme. Le transport par le sang amène la substance active dans des tissus où elle exerce son ou ses effets
pharmacodynamiques. La circulation amène aussi des molécules aux organes d’excrétion (rein, foie, glandes mammaires et sudoripares, cheveux). C’est aussi la circulation sanguine qui,
chez les femmes enceintes, permet le transfert des substances de la mère au fœtus, ce qui, on le conçoit facilement, n’est pas sans importance dans le cas de consommation de
substances psychotropes. Voyons comment tout cela fonctionne dans les faits. »

« Afin de bien comprendre comment est transportée la molécule, il faut connaître l’intensité de la distribution. C’est le volume de distribution, un paramètre pharmacocinétique que
nous avons étudié à la séance 3, qui nous l’indique. Rappelons qu’il se définit comme le rapport entre la quantité d’une substance donnée présente à un instant donné dans un
compartiment et sa concentration plasmatique mesurée au même moment. Il mesure l’intensité de la distribution d’une substance vers un espace tissulaire et il exprime, en termes de
volume, la capacité qu’ont une drogue ou un médicament de se distribuer. Rappelons que le volume de distribution ne possède aucun support anatomique obligatoire. Prenons un
exemple. »

« Une personne boit une tasse de café contenant 100 mg de caféine, un excitant central. Imaginons qu’immédiatement après l’absorption nous mesurions la concentration de caféine dans le sang et que
nous trouvions une valeur de 3,3 mg/L. Nous pouvons donc affirmer que le volume de distribution absolu de la caféine chez cette personne est de 30 litres (100/3,3). Si le poids de cette personne est de
60 kg, le volume de distribution est de 0,5 L/kg (30/60). Tout se passe comme si la caféine se distribuait dans un volume fictif de 30 litres. Cette valeur du volume de distribution, exprimée en litres par
kilogramme de poids corporel, est caractéristique de la distribution de la caféine dans l’organisme humain. »

Brazier, J-L. et Schneeberger, P. (2004) Effets des substances psychotropes. Montréal: Faculté de l’éducation permanente. p. 5.35

La distribution est la répartition de la substance consommée dans l’ensemble de l’organisme à partir de la circulation systémique. Comme décrit à la séance 3, le volume de distribution
absolu comprend l’étendue de la distribution de la substance chez un individu d’un point de vue tant plasmatique que tissulaire. Si on se rappelle bien les concepts acquis dans la
séance 3, un Vd élevé signifie que la substance est largement distribuée dans les tissus. Il en résulte une diminution de la concentration plasmatique. À l’opposé, un faible Vd signifie que
la substance est faiblement distribuée dans les tissus et que la concentration plasmatique est augmentée. Certains paramètres influencent le Vd :
 la liposolubilité
 la liaison aux protéines plasmatiques et l’affinité avec celles-ci
 la distribution tissulaire
 le degré d’ionisation de la substance
 la variabilité des flux sanguins dans les organes.

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LES LIAISONS AUX PROTEINES PLASMATIQUES ET TISSULAIRES

« Certaines protéines plasmatiques (l’albumine, l’α1 glycoprotéine acide, les lipoprotéines, la γ globuline) possèdent la propriété de fixer des substances endogènes, mais également les
produits exogènes comme les psychotropes. Il en résulte la formation d’un complexe [protéine – molécule psychotrope] menant à la distinction du psychotrope sous une forme libre et
sous forme liée. Les protéines plasmatiques servent de véhicules pour transporter les psychotropes de la circulation sanguine aux tissus (il est à noter qu’il existe également des
protéines tissulaires qui peuvent se complexer avec la substance consommée). »

Seule la forme libre du psychotrope est active pharmacologiquement. La forme liée, elle, est inactive et ne peut diffuser pour atteindre son lieu d’action. Cette inactivité n’est que
temporaire, car les formes liée et libre sont en équilibre réversible. Au fur et à mesure de la disparition de la forme libre (par diffusion vers les tissus ou élimination), il y a passage de la
forme liée vers la forme libre.

Les conséquences pratiques de cette liaison aux protéines plasmatiques et tissulaires peuvent être la prolongation de la durée de vie du psychotrope dans l’organisme. De plus, la liaison
aux protéines plasmatiques et tissulaires est compétitive, c’est-à-dire que la substance ayant le plus d’affinité avec la protéine plasmatique ou tissulaire sera en mesure de se lier à elle
(concept d’interaction entre psychotropes).

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LA DISTRIBUTION TISSULAIRE

Le débit sanguin local


« L’irrigation des tissus est un facteur limitant de la distribution tissulaire des substances consommées. La distribution tissulaire des psychotropes est proportionnelle à l’importance
de ces débits locaux. Ce qui s’explique comme suit :
 Les tissus les plus vascularisés sont le cœur, le rein, le foie, le poumon, les glandes endocrines. Ces tissus reçoivent rapidement une grande quantité de substances
(psychotrope, drogue ou médicament) mais ceux-ci sont également rapidement éliminés en raison du débit sanguin élevé.
 La peau et les muscles sont moins vascularisés.
 Le tissu adipeux est peu vascularisé, tout comme les os, les phanères, les dents, les ligaments. Par conséquent, ces tissus représentent un lieu de stockage avec la possibilité
d’atteindre, dans ces tissus, des concentrations toxiques si la substance (psychotrope, drogue ou médicament) est utilisée à long terme.
 Par opposition, le foie et le rein qui ont un débit sanguin local élevé sont surtout des lieux de transit des substances (psychotrope, drogue ou médicament). »

Les barrières tissulaires


« Certains organes disposent de structures propres qui limitent la diffusion des substances. On utilise le terme de “barrière” tissulaire pour décrire ces structures (par exemple la
barrière hématoencéphalique, la barrière fœto-placentaire). »

La barrière hématoencéphalique est une barrière étanche qui laisse passer uniquement les petites molécules liposolubles et non ionisées. Les jonctions serrées et le transport actif des
transporteurs membranaires limitent l’accès des substances (psychotrope, drogue ou médicament) au cerveau. Les psychotropes ont quant à eux les caractéristiques essentielles leur
permettant de traverser cette barrière.

La barrière fœto-placentaire est un organe d’interface important entre la mère et le fœtus, mais elle ne constitue en aucun cas une barrière étanche qui isole le fœtus. Plusieurs
substances sont donc en mesure de traverser facilement le placenta (ex. : les benzodiazépines, l’alcool, etc.).

Le stockage tissulaire
Certaines substances demeurent stockées dans les tissus pendant de longues périodes. Cela fait en sorte qu’elles peuvent être détectées dans l’organisme sur de longues périodes (ex. :
cannabis).

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LaRésumé
distribution tissulaire est influencée par le niveau de vascularisation des organes. Un organe hautement vascularisé sera largement en contact avec la substance consommée, mais il y
aura peu de stockage. Par opposition, un organe plus faiblement vascularisé sera moins exposé à la substance consommée, mais le stockage sera beaucoup plus important. Le risque de
« Maintenant
toxicité dans cesabsorbées,
organes estlesdonc
molécules de psychotrope se distribuent dans l’organisme. Une fois dans le sang, elles se trouvent sous deux formes en équilibre : la forme libre et la forme
augmenté.
liée aux protéines plasmatiques. Seule la forme libre est active et peut être métabolisée par les enzymes du métabolisme ou filtrée par le rein. »

Le débit sanguin est un facteur crucial à la distribution tissulaire. Plus le débit sanguin d’un organe est élevé, plus la distribution dans ce tissu est importante et rapide. Par opposition, un
tissu peu vascularisé aura tendance à stocker la substance consommée.

Les barrières tissulaires, en réduisant la distribution des substances, constituent un système de défense de l’organisme. La barrière hématoencéphalique, en particulier, constitue un
élément clé dans la protection du cerveau (diminution de la diffusion tissulaire de grosses particules, hydrosolubles et ionisées).

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4.4 LE METABOLISME

DEFINITION
« Le métabolisme comprend les biotransformations – ou modifications chimiques – que subit une substance (psychotrope, drogue ou médicament) dans l’organisme. Le résultat de ces
biotransformations via les enzymes, est généralement la réduction de la substance en une forme inerte, appelée métabolite inactif, plus facilement éliminable. La biotransformation est
un processus dynamique et irréversible qui implique une modification chimique de la structure du médicament. »

Les substances (psychotrope, drogue ou médicament) ne sont cependant pas toutes inactivées par le métabolisme ; certaines substances dites précurseurs ne deviennent actives
qu’après leur biotransformation, d’autres sont biotransformées en un ou plusieurs métabolites actifs (ex. : héroïne transformée en morphine). Il est également possible que le
métabolite produit soit toxique.

La plupart des réactions métaboliques sont enzymatiques et se produisent dans le foie, organe très vascularisé et riche en enzymes. D’autres organes comme les poumons, le tube
digestif et le rein y contribuent également, mais de façon beaucoup moins importante.

Le métabolisme diffère d’une personne à l’autre. De ce fait, l’élimination d’une substance se fait différemment d’un individu à l’autre.

Comme mentionné précédemment, les substances qui arrivent à traverser les membranes et à atteindre leur cible sont généralement des substances liposolubles. Par contre, pour
qu’une substance soit éliminée de l’organisme, elle doit être hydrosoluble (élimination dans l’urine, bile, transpiration, etc.). L’objectif du métabolisme est donc de transformer la
substance en métabolites plus polaires, soit solubles dans l’eau, pour pouvoir l’éliminer de l’organisme.

En résumé, nous pourrions dire que la substance doit être liposoluble pour être absorbée et distribuée efficacement, mais qu’elle doit être hydrosoluble pour être éliminée de
l’organisme.

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LES TYPES DE REACTIONS DU METABOLISME DES DROGUES

Les réactions de phase I

Substance (Psychotrope, drogue ou médicament)

Réaction de phase I (Oxydation, réduction, hydrolyse :


ajout de groupement -OH, -COOH, etc.) Réaction de phase II
=
Métabolite inactif
Métabolite actif
Métabolite toxique

ÉLIMINATION
(Produit hydrosoluble)

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« La phase I est une étape d’oxydation, de réduction et ou d’hydrolyse irréversible des médicaments qui conduit à la formation de métabolites, qui peuvent soit être éliminés
directement s’ils ont atteint un degré d’hydrosolubilité suffisant, soit poursuivre les processus de métabolisation par la phase II. La phase I n’est pas obligatoire : certains médicaments
peuvent subir immédiatement la phase II. »

Ainsi, la fonction principale des réactions de phase I est de préparer la substance pour la phase II du métabolisme et permettre une élimination ultérieure.

Le foie est l’organe principal impliqué dans le métabolisme des psychotropes.

Les CYP450 sont les principales enzymes responsables du métabolisme des drogues en produisant l’oxydation, la réduction et l’hydrolyse (réaction de phase I) de la substance. Les
CYP450 se retrouvent principalement dans le foie, l’intestin grêle, le rein et les poumons.

« Un CYP n’est pas spécifique à un substrat. Les isoenzymes les plus impliquées dans le métabolisme des médicaments chez l’homme sont les CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 et
CYP2C19. »

Il existe chez l’homme plus d’une cinquantaine d’isoenzymes des CYP.

La phase II est une phase de conjugaison qui aboutit à la formation de substances conjuguées, hydrosolubles et facilement éliminées par les urines, la bile, la transpiration, la salive, etc.

Les métabolites ou les substances subissent différentes réactions de conjugaison pour donner un produit conjugué qui sera éliminé.

Les métabolites produits suivant les réactions de phase II peuvent être des métabolites inactifs, actifs ou réactifs.

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Les réactions de phase II

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MÉTABOLITE INACTIF MÉTABOLITE ACTIF MÉTABOLITE TOXIQUE

© Jynto
© Ben Mills © Morphine-3D-balls

Dans la majorité des cas, le métabolite produit sera le Dans de plus rares occasions, le métabolite résultant Il est également possible qu’une substance active
résultat de la transformation d’une substance active en de la biotransformation de la substance sera un produise des métabolites toxiques ou réactifs. De
substance inactive (dénuée d’activité métabolite actif. Cette biotransformation est possible nombreuses drogues d’abus – par exemple la cocaïne
pharmacologique). à partir d’une substance active qui produit des et le PCP – produisent des métabolites réactifs qui
métabolites actifs (activité pharmacologique) occasionnent une neurotoxicité.
similaires ou supérieurs (ex. : benzodiazépines,
comme le Valium®, transformées en nordiazépam
longue demi-vie) ou bien à partir d’une substance
inactive qui produit des métabolites actifs.

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Les principaux facteurs influençant la biotransformation des substances (psychotrope, drogue ou médicament) sont :

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LES FACTEURS GENETIQUES

Des mutations sur certains gènes peuvent affecter l’activité de l’enzyme. De ce fait, nous pouvons différencier certains individus selon leur activité métabolique : métaboliseurs rapides,
métaboliseurs très rapides, métaboliseurs intermédiaires ou métaboliseurs lents. Il est également possible que chez certains individus l’enzyme soit totalement dénuée d’activité.

Ces caractéristiques peuvent varier selon l’origine ethnique, le sexe ou les composantes génétiques individuelles. Par exemple, la codéine est transformée en morphine (métabolite actif)
par le CYP2D6. Un individu dénué d’activité de la CYP2D6 ne pourrait obtenir l’effet antidouleur de la morphine, car la codéine ne sera jamais transformée en morphine.

Un métaboliseur lent risque de s’exposer à une dose toxique tandis qu’un métaboliseur très rapide risque de ne pas atteindre la dose minimum pour générer un effet. L’aire sous la
courbe permet de déterminer la concentration plasmatique.

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L’induction de l’activité enzymatique

L’induction enzymatique peut être produite par des substances provenant de notre environnement, de notre alimentation ou d’autres substances consommées. L’induction
enzymatique se traduit par une augmentation du nombre de protéines enzymatiques (CYP) et, par conséquent, par une augmentation de l’activité enzymatique.

Cette induction entraînera ainsi une métabolisation plus rapide de la substance consommée, donc une élimination plus rapide. Si les métabolites produits sont inactifs, la durée
d’action de la substance consommée sera réduite (donc effet attendu diminué). Par opposition, si les métabolites produits sont actifs, l’effet sera augmenté et il est même possible
d’atteindre un effet toxique. Par exemple, l’alcool consommé de manière chronique et le tabac sont des inducteurs de l’activité enzymatique.

L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose de la substance associée dans le cas où le métabolite est inactif.

Exemple de la risperidone, un antipsychotique, lorsque prise seule ou de manière conjointe avec la cigarette :

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L’inhibition de l’activité enzymatique

En présence d’un inhibiteur enzymatique, les médicaments fortement métabolisés par le système enzymatique inhibé ont un métabolisme diminué, et leur demi-vie d’élimination
plasmatique augmente. Les inhibiteurs enzymatiques sont en général spécifiques d’une isoenzyme : par exemple, un inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4 n’est généralement pas inhibiteur
d’une autre isoenzyme. Cependant, certains médicaments sont inhibiteurs de plusieurs isoenzymes du cytochrome P450.

Plusieurs substances sont des inhibiteurs de l’activité enzymatique, par exemple le jus de pamplemousse, les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine (antidépresseurs), la méthadone,
etc. Ces substances réduisent donc la vitesse d’élimination de la substance consommée qui utilise l’enzyme inhibée pour être métabolisée. Cela entraîne une augmentation de la
durée d’action et de l’effet de la substance consommée et, dans certains cas, l’atteinte de doses toxiques.

Exemple de la sertraline (Zoloft), un antidépresseur, lorsque prise seule ou de manière conjointe avec le jus de pamplemousse :

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MALADIES HEPATIQUES

Un individu souffrant d’une maladie hépatique peut voir son activité enzymatique altérée. Il peut en résulter une métabolisation plus ou moins rapide de certaines drogues. Dans de tels
cas, il devient très difficile de trouver la dose permettant d’obtenir un soulagement des symptômes sans se retrouver dans la zone toxique ou dans la zone sous-optimale. Il existe
diverses maladies hépatiques : la stéatose hépatique, la cirrhose hépatique, le cancer du foie, l’hépatite, la maladie de Wilson, etc. Ces maladies altèrent les fonctions hépatiques de
l’individu.

POLYCONSOMMATION

Dans une situation de polyconsommation, tout se complique. La prise conjointe de plusieurs substances peut occasionner une surcharge de certaines enzymes impliquées dans le
métabolisme (utilisation du même mécanisme de métabolisation d’une ou de plusieurs substances). Les risques de surdosage sont donc augmentés. Le consommateur s’expose ainsi à
un très grand risque pour sa santé.

« Nous venons de voir que le but des réactions métaboliques est de transformer des molécules liposolubles en métabolites hydrosolubles, afin de les éliminer de l’organisme. Dans un
premier temps, les réactions du métabolisme de phase I transforment la molécule en créant des groupements polaires sur lesquels pourront agir les enzymes responsables des réactions
de phase II. Ces dernières greffent sur les sites ainsi formés des groupements très hydrophiles qui augmentent l’hydrosolubilité des métabolites et facilitent de cette manière leur
élimination.

Les métabolites formés peuvent être soit inactifs, soit actifs, c’est-à-dire doués de propriétés pharmacologiques et, par conséquent, toxiques, soit encore réactifs, s’ils possèdent une
forte réactivité chimique. Ces derniers sont responsables de graves phénomènes de toxicité cellulaire.

Chacun de nous diffère de son voisin quant à la répartition qualitative et quantitative des différentes enzymes du métabolisme. En effet, celles-ci montrent des différences
interindividuelles importantes. L’existence d’un polymorphisme génétique pour certaines enzymes explique ces différences interindividuelles. Le comportement d’une substance
psychotrope peut être très différent d’un sujet à l’autre, à cause de ces différences interindividuelles dans leurs processus de métabolisme et d’élimination. »

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4.5 L’ELIMINATION

La dernière étape de la transformation d’un médicament est l’élimination. Comme décrit précédemment, la substance consommée sera libérée, absorbée, distribuée et métabolisée par
l’organisme avant d’être éliminée. Cette étape est essentielle pour éviter l’accumulation de substance dans l’organisme.

Les principales voies d’élimination des substances (psychotrope, drogue ou médicament) sont le foie et le rein. Il est également possible d’éliminer les substances par la sueur, les fèces,
les cheveux et les poumons.

L’ELIMINATION HEPATIQUE ET RENALE

Comme décrit dans la section sur le métabolisme, les substances peuvent être métabolisées par les enzymes hépatiques et/ou éliminées par excrétion biliaire. Il n’en demeure pas moins
que le rein est le principal organe d’excrétion du principe actif sous sa forme inchangée et de ses métabolites.

Le paramètre permettant d’évaluer l’élimination d’une substance est la clairance totale. Souvenons-nous que ce paramètre se définit comme étant le volume de plasma totalement
épuré par unité de temps.

Les deux structures qui jouent un rôle dans l’élimination rénale sont le glomérule et le tubule ; les médicaments peuvent être :

 filtrés : La filtration glomérulaire permettra l’élimination de molécules de faible poids moléculaire qui se trouvent sous leur forme libre (c’est-à-dire non fixées aux protéines
plasmatiques ou aux protéines tissulaires). La filtration glomérulaire est calculée par la clairance à la créatinine endogène ;
 sécrétés : La substance passe du sang vers la lumière des tubules par un mécanisme de transport actif appelé sécrétion tubulaire. La sécrétion tubulaire est saturable, et deux
substances peuvent entrer en compétition pour le même système de transport actif ;
 ou réabsorbés : La substance filtrée, ou filtrée et sécrétée, peut être réabsorbée au niveau des tubules. Plusieurs substances endogènes comme les électrolytes, le glucose, les
acides aminés et les vitamines sont réabsorbées par transport actif. Les psychotropes sont généralement réabsorbés par diffusion passive.

En général, ces mécanismes se superposent : Excrétion urinaire = Filtration + Sécrétion – Réabsorption

L’élimination rénale permet de dépister la consommation de certaines substances. Il est parfois possible de détecter la présence d’une substance sous sa forme inchangée ou encore par
ses métabolites. Le cannabis peut être détecté dans l’urine jusqu’à 30 jours après la consommation en raison d’une forte liposolubilité de la substance.

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LES AUTRES VOIES D’ELIMINATION MINORITAIRES

Élimination par les phanères


« Bien que cette voie d’élimination est minoritaire, elle permet de rechercher la présence d’agents dopants ou de drogues dans les cheveux. Certaines substances toxicomanogènes ou
médicamenteuses arrivent par voie sanguine à la racine du cheveu et pénètrent dans la zone matricielle. Là, elles sont incorporées aux mélanoprotéines au cours de la mélanogénèse.
Ces protéines entrent dans la composition de la trame du cheveu, et une consommation régulière de drogues se traduit donc par leur accumulation dans celui-ci. De plus, il est possible
d’évaluer une consommation récente, chronique, une diminution ou bien une augmentation de l’exposition selon la quantité retrouvée dans chacune des portions du cheveu (un cheveu
pousse à raison d’environ 1 cm par mois). »

Élimination par la salive, la sueur et les larmes


« Bien qu’il s’agit de voies d’élimination secondaires, elles peuvent toutefois jouer un rôle important dans les analyses de toxicologie judiciaire, en particulier lors de dépistage de
drogues. Cette voie de détection est utile lorsqu’il est difficile d’obtenir un prélèvement sanguin. »

Élimination pulmonaire
« Les gaz et les substances volatiles sont excrétés dans l’haleine. Dans le cas de substances volatiles telles que les anesthésiques généraux, l’air expiré représente leur principale voie
d’élimination. Dans le cas de l’éthanol, l’haleine est une voie d’élimination mineure. Elle joue cependant un rôle important, car elle permet la détermination de l’alcool présent dans
l’haleine d’un individu. »

Élimination lactée
Certains médicaments sont excrétés en quantités significatives dans le lait maternel. Afin de minimiser les risques pour l’enfant, l’allaitement est déconseillé dans certains cas
(consommation de psychotrope, médicament consommé par la mère à des fins médicales mais pouvant causer du tort à l’enfant, etc.).

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Lisez attentivement le tableau ci-dessous qui présente les voies de métabolisation et d’élimination de différents psychotropes.

Situation Substance Métabolisme Élimination


1 Codéine En partie transformée en morphine par métabolisme Voir Morphine.
hépatique.
2 Marijuana Très lipophile, la molécule de THC est fortement Ce métabolite est éliminé par l’urine et les fèces. Le THC, quant à lui, peut être retrouvé
métabolisée dans le foie. Le métabolite principal est le 9- pendant plusieurs jours dans l’urine. Une fraction du THC est éliminée par les cheveux, où
carboxy-11-norΔ9-THC. ce marqueur de la consommation de cannabis peut être recherché.
3 Prozac® La fluoxétine, le principe actif du Prozac®, est, par extension, Les métabolites sont essentiellement éliminés par l’urine.
métabolisée dans le foie.
4 Ecstasy Comme les amphétamines, l’ecstasy est métabolisée dans le Les métabolites sont éliminés par l’urine et une petite fraction est éliminée par les fèces.
foie. On peut retrouver l’ecstasy dans les cheveux et dans la sueur.
5 Barbiturique Le phénobarbital, se distingue des autres membres de la Ce pourcentage se retrouve dans l’urine sous forme inchangée.
famille des barbituriques. De 20 % à 25 % de la dose Les métabolites sont surtout éliminés par les fèces. Une très faible fraction des
administrée n’est pas métabolisée. De 75 % à 80 % de la métabolites est éliminée par l’urine. On peut retracer le phénobarbital dans les cheveux.
dose est métabolisée dans le foie.
6 Héroïne Transformée très rapidement en morphine. Voir Morphine.
7 Clozapine Très lipophile, elle est entièrement métabolisée dans le foie. Quelques traces de la molécule non transformée se retrouvent dans l’urine et les fèces.
Environ 50 % de la dose se retrouve dans l’urine sous forme de métabolites. Le reste est
éliminé par les fèces sous forme de métabolites.
8 Cocaïne La cocaïne est métabolisée dans le foie. La cocaïne est éliminée principalement sous forme de métabolites. L’élimination utilise
très peu la voie urinaire, et surtout la voie fécale. L’un des métabolites principaux, la
benzoylecgonine, peut être retrouvé pendant 48 heures dans l’urine. On peut retrouver la
cocaïne dans les cheveux.
9 Morphine Métabolisée sous forme de dérivés glucuroconjugués. Ceux-ci sont éliminés par la bile et par l’urine. On les retrouve dans les fèces et, en petites

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quantités, dans les cheveux.
10 Alcool L’alcool est métabolisé dans l’estomac et le foie. Il est Une partie de l’alcool et de ses métabolites est éliminée par la voie pulmonaire, car ce
transformé en acétaldéhyde, puis en acide acétique. sont des molécules volatiles. Lorsque le policier fait « souffler dans le ballon », c’est pour
recueillir du gaz expiré qui contient de l’alcool, lequel est détecté par un réactif coloré qui
indique le dépassement ou non de la concentration limite légale. L’alcool peut aussi être
recherché dans la salive, où il est excrété.
11 Oxazépam L’oxazépam est transformé dans le foie en métabolite Le métabolite conjugué est éliminé par voie urinaire.
glucuroconjugué inactif.
12 LSD Le métabolisme du LSD est hépatique. Le LSD est éliminé en grande partie par métabolisme hépatique, et les métabolites se
retrouvent dans l’urine. Un pourcentage de 1 % à 10 % de la dose est éliminé sans
biotransformation dans l’urine.

La substance qui est entrée dans l’organisme arrive à la fin de son périple. En nature ou sous forme de métabolites hydrosolubles, toute substance qui entre dans l’organisme est
éliminée. Cette élimination s’effectue par des voies diverses, urine, bile, sueur, cheveux, en fonction des caractéristiques de chaque substance. Dans la section sur la distribution,
nous avons également étudié la possibilité que les substances psychotropes soient excrétées dans le lait maternel.

Selon la voie d’élimination, la fenêtre d’observation de l’exposition d’un individu à une substance est variable. Les voies d’élimination et leurs divers excretas permettent de procéder à
la recherche de ces substances à des fins médicolégales.

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4.6 CONCLUSION
Veuillez consulter la capsule pour prendre connaissance des lectures à effectuer.

4.7 REFERENCES
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 Cattelotte, J. (s. d.). Pharmacocinétique. Cours no 3. Repéré à http://slideplayer.fr/slide/1316734/
 Cloutier, B. et Ménard, N. (2005). La pharmacocinétique. Repéré à http://www.cheneliere.info/cfiles/complementaire/Math_et_med_9782765027485/Pharmacocinetique.pdf.
Lien mis à jour http://www.cheneliere.info/cfiles/complementaire/Math_et_med_9782765027485/Pharmacocinetique.pdf
 Encyclopédie Larousse (2006). Néphron, système de filtration rénale. Repéré à
http://www.larousse.fr/encyclopedie/animations/N%C3%A9phron_syst%C3%A8me_de_filtration_r%C3%A9nale/1100386
 Labaune, J.-P. (1988). Pharmacocinétique : Principes fondamentaux (2e éd.). Paris : Masson.
 Laboratoire de toxicocinétique et pharmacocinétique, Faculté de pharmacie de Marseille (2011). Pharmacocinétique – Absorption : résorption et premier passage. Repéré à
http://pharmapk.pharmacie.univ-mrs.fr/Cours%20PK/Joseph/PK-absorption-2010.pdf
 Laffont, C. (2011). Introduction à la pharmacocinétique. Repéré à http://www.biostat.envt.fr/spip/IMG/pdf/Introduction_a_la_pharmacocinetique-2.pdf
 Léonard, L. et Ben Amar, M. (2002). Les psychotropes. Pharmacologie et toxicomanie. Montréal : Les Presses de l’Université de Montréal.
 Loichot, C. et Grima, M., Faculté de médecine de Strasbourg (2004). Chapitre 2 : Introduction à la pharmacocinétique – Passages transmembranaires. Repéré à http://udsmed.u-
strasbg.fr/pharmaco/pdf/DCEM1_Pharmacologie_chapitre_2_Introduction_a_%20la_pharmacocinetique_passages_transmembranaires_septembre_2005.pdf
 Loichot, C. et Grima, M., Faculté de médecine de Strasbourg (2004). Chapitre 4 : Distribution. Repéré à http://udsmed.u-
strasbg.fr/pharmaco/pdf/DCEM1_Pharmacologie_chapitre_4_Distribution_septembre_2005.pdf
 Loichot, C. et Grima, M., Faculté de médecine de Strasbourg (2004). Chapitre 5 : Métabolisme des médicaments. Repéré à http://udsmed.u-
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 Loichot, C. et Grima, M., Faculté de médecine de Strasbourg (2004). Chapitre 6 : Élimination. Repéré à http://udsmed.u-
strasbg.fr/pharmaco/pdf/DCEM1_Pharmacologie_chapitre_6_Elimination_septembre_2005.pdf
 Loichot, C. et Grima, M., Faculté de médecine de Strasbourg (2004). Chapitre 9 : Pharmacogénétique. Repéré à http://udsmed.u-
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 Prescrire.org. (2011). Petit manuel de pharmacovigilance et pharmacologie clinique. Repéré à http://www.prescrire.org/fr/101/325/47374/0/PositionDetails.aspx
 Université de Montréal, Faculté de médecine (s. d.). Métabolisme des médicaments. Repéré à
http://esilrch1.esi.umontreal.ca/~syguschj/cours/BCM2505/Inhibition%20Enzymatique/Metabolisme%20des%20medicaments.pdf
 Wikipédia, l’encyclopédie libre (s. d.). Transport membranaire. Repéré à http://fr.wikipedia.org/wiki/Transport_membranaire

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 Wikipédia, l’encyclopédie libre (s. d.). Volume de distribution. Repéré à http://fr.wikipedia.org/wiki/Volume_de_distribution

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