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Bases de Calcul des Paramétres Pharmacocinétiques (PK)

(Modèle Compartimental)

 Classiquement, la modélisation pharmacocinétique repose sur une approche dite


compartimentale. Le compartiment est un espace dans lequel la molécule se distribue de façon
instantanée et homogène et présente en tout point un comportement identique, puis elle
s'élimine ou s'échange avec d'autres compartiments, suivant une cinétique identique en tous les
points du compartiment.
 Le compartiment peut être virtuel ou posséde une réalité anatomique (compartiment sanguin).
 Le corps est un ensemble de compartiments (nombre variable) dans lesquels le médicament
se distribue et diffuse de l’un à l’autre où la concentration est homogène, comme il peut diffuser
vers l’extérieur (Fig. 1). Le nombre de compartiments et leur enchaînement sont choisis de
façon à pouvoir décrire au mieux les phénomènes observés. Souvent, les modèle mono, bi ou
tri-compartimental sont les plus utilisés.

Ka Ka
1 1 K21 2

K12

Ke Ke

Modèle à 3 compartiments

Ka
3 1 2
K13 K21

K31 K12
Equilibration Lente Equilibration Rapide
Ke
Compartiment Compartiment Compartiment
Périphérique 2 Central Périphérique 1

Fig.1. Schémas des modèles compartimentaux classiques.

 La molécule va s’échanger entre les compartiments suivant une cinétique définie, avec
des constantes de vitesse spécifiques pour chacun d’entre eux. La plupart du temps, le
transfert de substance entre deux compartiments suit une cinétique d’ordre 1 : la vitesse de

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transfert (quantité sortant d’un compartiment par unité de temps) est proportionnelle à
chaque instant à la quantité (Q) présente dans le compartiment en amont.
 La résolution analytique des équations différentielles permet d’estimer, à partir
d’observations recueillies chez un individu, les paramètres pharmacocinétiques du médicament
chez cet individu.
 Chaque compartiment est caractérisé par un Volume et une constante d’échange avec
l’extérieur ou un autre compartiment selon les vitesses de transferts ou d’élimination K.

I. Modèle monocompartimental
 Ce modèle est le plus simple où on considèe que l’organisme est représenté par un
compartiment unique avec administration IV ⇒ donc l’absorption et la distribution sont
présumées quasi instantanées.
 Seule la phase d’élimination est visible.
 Le temps de distribution est très rapide et considéré comme nul.
 Voie IV ⇒ C0 = Dose / Vd

Exemple :
Après une injection IV bolus du médicament (A), on obtient les données suivantes :
CP1=4mg/L ; t1=10min
CP2=2mg/L ; t2=15min
1- Calculer la constante d’élimination.
2- Calculer le t1/2.
3- Trouver la concentration au moment de l’injection (à t0).
4- Calculer la concentration après 30cmin.
Solution :
1) et 3) IV bolus ⇒ 1 seul compartiment
=

2
= …… (1) 4= …… (1)

= …… (2) 2= …… (2)

⇒ = ⇒ = 0.13
.

En remplaçant dans (1) on trouve :


=15mg
.
2) = = .
=6

4) = = 15 = 0.3 (à 30min)

1) La Concentration Minimale Efficace (CME)


C’est la concentration la plus petite avec laquelle on obtient un effet thérapeutique.
Exemple : C (mg/L)
15 mg/L
CME=1mg/L
Quelle est la durée d’acivité de ce médicament ? Fenêtre
thérapeutique
Sachant que : = 15 mg/L ; = 0.13
. 1 mg/L
= ⇒ 1 = 15 ⇒ t = 20.83 min
t (min)

2) Volume de distribution

Exemple :
Dose = 100 mg 100
⇒ = = 1000
0.1
= 0.1 mg/L

* Le corps humain contient ≈ 40 L de liquide (plasma – cytoplasme).


→ 1000 L >>> 40 L ⇒ Médicament concentré dans les tissus.
→ Si par exemple : = 10 ⇒ 10 L <<< 40 L ⇒ Médicament concentré dans le sang.
Exemple :
* La Digoxine a un ↗↗ ⇒ elle se concentre dans les tissus cardiaques.
* La Phénytoïne a un ↘↘ ⇒ se lie aux peptides plasmatique.

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II. Modèle bicompartimental
On considère l’organisme comme ayant 2 compartiments :
 Compartiment central 1 (sang) ;
 Compartiment périphérique 2 (Tissus).
Le compartiment central assure l’administration et l’élimination, et en même temps il y a
diffusion du médicament entre les deux compartiments ⇒ un échange entre le sang et les tissus,
quand l’équilibre est atteint il ne reste que l’élimination.

log

 Phase I (Décroissance rapide) :


Elle correspond à l’élimination à partir du sang + distribution (sang → tissus).

 Phase II (Décroissance lente) :


Il n’y a plus de distribution, car l’équilibre est atteint, il ne reste que l’élimination.

 L’équation de la courbe est formée de deux exponentielles, la 1ère définit la distribution et la


2nd définit l’élimination.

Phase de Phase
distribution d’élimination

: Cste de vitesse de distribution.


: Cste de vitesse d’élimination.

 Quand l’équilibre est atteint, il n’y a plus de distribution, donc l’équation devient :
= ⇒ = − .

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1) Comment trouver et ? Traitement mathématique de la courbe : méthode des
résidus
* Etapes :
1) Tracer Cp = f(t) sur un papier semi-log ;
2) Extrapoler la partie linéaire de la 2ème phase sur l’axe des y : L’ordonée à l’origine correspond
à B et la pente à − .
;

3) Trouver les résidus (la différence entre les valeurs observées sur la phase de distribution et
les valeurs de la partie linéaire extrapolée à partir de la phase d’élimination ( − )) ;

4) Tracer la droite des résidus qui correspond à la phase de distribution : L’ordonée à l’origine
correspond à A et la pente à − . (ce sont les paramètres de la phase de distribution).

* Remarque
Toujours > car la distribution est plus rapide.
− =D − t
 Il reste à trouver la phase (D) vu qu’on la pas on fait donc : − t1
− =D
− t2

 Puis on trace ( − ) = f (t) ⇒ elle représente la droite des résidus. A Droite des
résidus
Ou bien on place les points (( − ) = f (t)) du tableau sur les graphe Cp=f(t)

comme le montre ma figure ci-dessous. t

Cp
D+E

Cp1 * Cp1 et Cp2 : sont des valeurs de


A la phase (D+E).
− Cp2

B
. . E
* et
la phase (E).
: sont des valeurs de


.
D −
.
Droite des
résidus

t1 t2 t

* Paramètres pharmacocinétiques de la phase (D) sont : ( , A) et la pente représente : − .


.

* Paramètres pharmacocinétiques de la phase (E) sont : ( , B) et la pente représente : − .


.

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2) Temps de demi-vie
0.693
( )=

0.693
( )=

3) Volume de distribution

 1 seul compartiment : =

 2 compartiments : = : Dans ce cas le n’est pas tiré à partir de l’extrapolation,


or que pour le déterminer on utilise l’équation suivante :

= +

At=0⇒ = +

Pour le modèle à 2 compartiments il y a plusieurs expressions de Vd :


* Lorsque t = 0 ⇒ Vd = Vd du compartiment central (Vc ou Vdc)

⇒ = =

* Lorsque 0 < t < teq ⇒ Vc < Vd < Veq


Veq : le volume de distribution lorsque l’équilibre est atteint.

= (Veq > Vc)

 Autres méthodes de calcul de Vd :


Utilisation de l’AUC (SSC).
* Modèle à 1 compartiment :

=
( )
* Modèle à 2 compartiments :

= ( )
Avec : = +

⇒ =
( + )