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SYNTHÈSE

médecine/sciences 1 993 ; 9 : 307-15

Le système immunitaire à la
naissance : entre l 'apprentissage
du soi et du non-soi
A la naissance, l'immaturité partielle des lymphocytes pré­
sents en périphérie se traduit par un déficit de produc­
tion d'interleukines par les lymphocytes T auxiliaires et
un défaut de production d'immunoglobulines par les
lymphocytes B . Contrairement aux adultes, les lymphocy­
tes de nouveau-nés n'ont jamais été exposés à des antigè­
nes étrangers . Cette différence pourrait rendre compte,
au moins en partie , de l'immaturité de leur système
immunitaire. En effet, les antigènes, viraux ou bactériens
en particulier, sont responsables non seulement d'une acti­
vation transitoire des fonctions des lymphocytes périphé­
riques mais également de la maturation vers un stade plus
avancé de leur différenciation (lymphocytes mémoires) ,
caractérisée par une plus grande efficacité fonctionnelle.
C 'est cette maturation lymphocytaire, associée à la pré­
sence d'anticorps spécifiques qui s'opposera à des infec­
tions ultérieures. L 'immaturité des lymphocytes T du
nouveau-né et leur maturation progressive se manifestent
au niveau de l'expression de molécules de surface , appe­
lées CD (cluster of differentiation), qui interviennent dans
l'adhérence cellulaire et dans les processus d' activation.

L
' immunité spécifique est s'effectue, pour l 'essentiel, pendant la
assurée par les lymphocytes vie fœtale, période pendant laquelle
Ghislaine Sterkers T et les lymphocytes B . La le développement du système immu­
Hélène Pirenne-Ansart mise en action des lympho­ nitaire s'effectue dans un environne­
cytes est déclenchée , au ment stérile.
Assia Elj aafari-Corbin décours de leur interaction avec les La naissance constitue une période
Yannick Auj ard antigènes dont ils sont spécifiques, charnière à partir de laquelle des con­
selon les modalités qui sont schéma­ taminations par des agents patho­
tisées dans la figure 1 . L'immunité gènes deviennent possibles. Dans la
spécifique concourt au maintien de période périnatal e , les défenses
l ' intégrité de chaque individu en éli­ immunitaires contre ce non-soi sont
minant les substances qui lui sont partiellement immatures. Cette situa­
ADRESSES ------- étrangères. Pour être efficace sans tion rend compte d 'une susceptibilité
être nuisible à l 'hôte , ce système doit particulière du nouveau-né aux infec­
G. Sterkers : professeur des universités, praticien être capable de tolérer ses propres tions primitives, materna-fœtales et
hospitalier, directeur du laboratoire. H . Pirenne­ nosocomiales. Celles-ci sont aggravées
Ansart : chargée de recherche, non statutaire à
structures : le soi, et d'éliminer toute
l 'Inserm. A. Eljaafari-Corbin : chargée de structure exprimant des antigènes par l ' immaturité du compartiment
recherche, non statutaire à l'Inserm. Laboratoire étrangers : le non-soi. Une tolérance non spécifi q u e de 1 ' im m u n i t é
du développement et de la maturation du à l 'égard du soi n'est pas génétique­ (Tableau l, p. 308).
système immunitaire. Y. Aujard : professeur
des universités, praticien hospitalier. Service de
ment déterminée. Elle est le résultat Au cours de la petite enfance, les sti­
néonatalogie, hôpital Robert-Debré, 48, de l 'élimination ou de l 'inactivation mulations antigéniques itératives vont
boulevard Sérurier, 7 50 1 9 Paris, France. des cellules T et B autoréactives qui largement contribuer à la poursuite -

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de la maturation du système immu­ téines de la matrice extracellulaire,
nitaire dans son ensemble. Cette soit des protéines exprimées à la sur­
maturation aura pour conséquences face d ' autres cellules. Les molécules
un accroissement des performances de CD participent activement à la trans­
la plupart des constituants du système mission des signaux d 'activation qui
immunitaire ainsi que le développe­ permettent aux lymphocytes mûrs
ment d'une mémoire immunitaire d ' acquérir les fonctions pour lesquel­
vis-à-vis de chaque micro-organisme les ils sont programmés (figure 2). Il
que l 'individu aura précédemment est probable que les molécules CD
RÉFÉRENCES rencontré. Cette mémoire immuni­ jouent également un rôle important
taire permettra l' acquisition progres­ dans l'ontogenèse et ce, dès leur
1 . Nikolic-Zugic J . Phenotypic and functio­
sive d ' une protection s'opposant à la apparition sur les précurseurs des
nal stages in the intrathymic dcvelopment
of ot{3T cells. lmmunol Today 1 9 9 1 ; 2 : 1 2- 5 .
réplication des pathogènes les plus lymphocytes . L'identification de leur
fréquemment représentés dans l 'envi­ rôle dans les processus de différencia­
2 . Fagard R , Danielian S . Rôle d e s tyro­ ronnement de chaque individu .

1
tion des lymphocytes immatures fait
sine protéine kinases dans l ' activation des
lymphocytes T . médecine/sciences 1 989 ; 5 :
Au cours de leur ontogenèse, les actuellement l 'objet de nombreuses
552-8. lymphocytes B et T expriment, à leur investigations.
surface et selon une chronologie pré­
3 . Malissen M , Malisscn B. Réarrange­ cise, des molécules de surface appe­ Molécules CD
ments somatiques des gènes du récepteur des
lymphocytes T. médecine/sciences 1 986 ; 2 :
lées CD (cluster of differentiation). Ces et ontogenèse
304- 1 1 . molécules CD sont des récepteurs des lymphocytes T [ 1 ]
membranaires qui peuvent avoir pour
4 . Lewin B . Generation of immune diver­ ligands soit des facteurs de différen­ La chronologie d'apparition des molé­
sity involves reorganization of the genome.
In : Lewin B, ed. Genes IV. New York :
ciation et de croissance , soit des pro- cules CD, dont le rôle dans l'onto-
Oxford University Press, 1 990 : 705-29.

5 . Grant SG N , O ' Dell TJ , Karl KA, Stein


PL, Soriano P, Kandel ER. Impaired long­
term potcntiation special learning and hip­
pocampal dcvelopment in Fyn mutant mice.
Science 1 992 ; 258 : 1 903- 1 O . Tableau 1
6 . Rocha B , Penit C , Baron C , Vasseur F ,
Dautigny Nand Freitas A . Accumulation of
FONCTIONS D E S CONSTITUANTS
bromodcoxyuridine labclled cclls i n central D U SYSTÈME I M M UN ITAI R E A LA NAISSANCE
and peripheral lymphoid organs : mi nimal
estimatcs of production and turnover rates Principal rôle connu Fonction à la naissance
of mature lymphocytes. Eur J Immunol
1 990 ; 20 : 1 69 7 - 703 . !compartiment non spécifiqu1

7. Jones La, Kruisbcck A M . What is the


Interférons non immuns (ot et s'opposent à la réplication des Normale
rnechanism of induction of intrathymic tole­
/JI virus dans les cellules hôtes
rance ? Res lmmunol 1 992 ; 1 43 : 2 9 1 - 3 .
Cellules N K - tuent les cellules infectées Diminuée
par des virus ou autres organis-
8 . L o D . Tolerance t o pcriphcral antigens
mes à réplication intracellulaire
must involvc non-deletional rnechanisms. Res
- tuent les cellules tumorales
lmmunol 1 992 ; 1 43 : 296-9. Système du complément - lyse des micro-organis- Diminuée
mes
9. Kroemer G , Martincz-A C. Clonai dele­
- favorise la phagocytose
tion, anergy and immunosuppression arc - lyse des m i c ro - o r g a n i s - Diminuée
Système phagocytaire
connected in series to guarantee self­

T
mes après phagocytose
tolerance. Res lmmunol 1 992 ; 1 43 : 335-40.
- présentation des antigènes
aux lymphocytes (macropha- ND*
1 0 . Ehlers S , Smith KA. Differentiation of
gesl
T-cell lymphokine gene expression : the in
vitro acquisition of T-cell rncmory. J Exp
Compartiment spécifique
Med 1 99 1 ; 1 73 : 25-36.

T
Lymphocytes B - produisent des anticorps Diminuée
1 1 . Bryson YJ , Winter H S , Gard SE, Fis­

T
- présentent les antigènes aux ND*
cher TJ , Stiehrn ER. Deficiency of immune
lymphocytes auxiliaires
interferon production by leukocytes of nor­
Lymphocytes auxiliaires - p r o d ui s e n t d e s interleu- Diminuée
mal newborns. Cel/ lmmunol 1 980 ; 1 5 :
(CD41 kines
1 9 1 -200.

T
- aident les lymphocytes B à Diminuée
produire des lg
1 2 . Papadogiannakis N, J o h n se n S A ,
Lymphocytes cytotoxiques - tuent les cellules infectées ND*
Olding LB . Monocyte reguiated hyporespon­
(CD BI par des virus ou des germes à
siveness of human cord blood lymphocytes
réplication intracellulaire
to OKT3-monoclonal antibody induced
mitogenesis. Scand J Immunol 1 986 ; 23 :
- 9 1 -9 . ND : non ou peu documenté.

308 mis n ° 3 uol. 9, rrum 93


genèse des lymphocytes T fait actuel­ CPAg. La molécule CD2 peut éga­ auxiliaires ou cytotoxiques n'expri­
lement l'objet d'études extensives, est lement transduire des signaux d'acti­ ment que les molécules CD4 ou
indiquée dans la jigure 3. La molécule vation dans la cellule. Ce rôle de CD8 . Ainsi, les molécules CD4 sont
CD2 est exprimée précocement. Son CD2 n'a été observé qu 'à partir du exprimées exclusivement sur les cel­
ligand est la molécule CD 58 (LFA3) stade de différenciation des thymo­ lules T mûres ayant une fonction
qui est présente sur toutes les cellu­ cytes communs i ndiquant que auxiliaire alors que les molécules
les spécialisées dans la présentation 1 'expression membranaire du récep­ CD8 sont exprimées exclusivement
d'antigènes aux cellules T (figure 2) teur T est nécessaire à cette fonction. sur les cellules T mûres ayant des
incluant les cellules présentatrices Comme le montre la figure 3, les fonctions cytotoxiques. La non­
d'antigènes (CPAg) du thymus (cel­ molécules CD4 et CD8 sont coexpri­ expression de CD4 ou de CD8 chez
lules corticales thymiques et dendri­ mées à la surface des thymocytes cor­ la SQuris affecte respectivement l'onto­
tiques thymiques en particulier) . ticaux. A un stade plus tardif de leur genèse des lymphocytes T ayant des
L' interaction CD2/CD58 stabilise maturation, les thymocytes médullai­ fonctions auxiliaires ou cytotoxiques,
l ' interaction entre les cellules T et les res puis les lymphocytes T mûrs ce qui permet d' attribuer un rôle à

2
<> <>
Ag

C PAg
Cl)


CJ
1:

�RCT
ctl
Ill
Ill
ctl
1: �A- 1 1
1:
0
CJ
Cl)
a:

l
1:
1 Lymphokines 1
0

1
-
ctl

l I
CJ
1:
Cl)
...
•Cl)
-
-

® ®
c

1:
0
-
CJ
1:
0
.J .J
LL Lyse Lyse Lymphokines Cytokines llmmunoglobulinesl

Figure 1 . Schéma d'une réponse immunitaire spécifique. La mise en action des lymphocytes 8 et T est initiée
par leur interaction avec les antigènes dont ils sont spécifiques. Cette reconnaissance se fait par l 'intermédiaire des
immunoglobulines membranaires des lymphocytes 8 (lg) et du récepteur spécifique pour l'antigène des cellules T (ReT).
Contrairement aux lymphocytes 8 (8), qui reconnaissent les antigènes sous leur forme native, les lymphocytes T auxi-
1/iaires (T helper, Th) ou T cytotoxiques (Tc) reconnaissent des fragments peptidiques d'antigènes fixés sur les molé­
cules du complexe majeur d 'histocompatibilité HLA [34]. Ces complexes HLA/peptides sont exprimés à la surface de
cellules présentatrices d 'antigène (CPAg). Les lymphocytes Th sont spécialisés dans la production de lymphokines.
Les lymphokines sont des facteurs de différenciation et de croissance qui amplifient les fonctions des lymphocytes
Th eux-mêmes. Ils contrôlent, par ailleurs, la mise en action des lymphocytes Tc et 8 qui appartiennent au comparti­
ment de l 'immunité spécifique. Enfin, ils amplifient les fonctions de constituants de l'immunité non spécifique tels
que les cellules natural killer et les monocytes/macrophages.
mis n ° 3 vol. 9, mars 93 309
ces molécules dans l'ontogenèse des L 'hypothèse de son intervention via
thymocytes T. Les molécules CD4 ou CD4 et CD8 est renforcée par la
CD8 sont couplées à une protéine possibilité d 'activer la p561ck lors de
tyrosine kinase de la famille Src : la la stimulation des molécules CD4
p56Jck [ 2 ] , dont le rôle dans l ' acti­ ou CD8 dans les cellules T à par­
RÉFÉRENCES vation des lymphocytes T mûrs a tir du stade de différenciation
été clairement établi (figure 2). La thymocyte commun.
1 3 . Gerli R , Bertotto A , Crupi S , et al.
Activation of cord T lymphocytes. I . Evi­
création de souris mutantes n 'expri­ L ' apparition des molécules CD8 et
dence for a defective T-cell mitogenesis mant pas la p56ick (mis n ° 8, CD4 précède l 'expression membra­
i nd u ced through the C D 2 molecule . vol. 5, p. 589) entraîne des anoma­ n aire du récepteur des cellules T
j. Immunol 1 989 ; 1 42 : 2853-9. lies de différenciation des thymo­ pour l ' antigène ( ReT). Le ReT est
1 4. Lewis D B , Larsen A, Wilson C B .
cytes. Cette observation suggère que la structure responsable de la recon­
Reduced i nterferon-gamma R N A levels i n cette enzyme est également impli­ n aissance spécifique de l ' antigène
human neonates : evidence for an intrinsic quée dans l ' ontogenèse thymique . (Ag) par les cellules T (figure 2). Il
T-cell deficiency independent of other genes
in T-cell activation . J Exp Med 1 986 ; 1 6 3 :
1 0 1 8- 2 3 .

1 5 . Sancho L , De L a H e r a A , Casas J , A
Vaquer S , Martinez C , Alvares-Mon M . Antigène Antigène
Two different maturational stages of natu­
ral killer lymphocytes i n human newborn
infants. J Pediatr 1 99 1 ; 1 1 9 : 446-54.

1 6 . H ay w a r d AR. Development of
lymphocyte responses and interactions in the
human fetus and newborn. lmmunol Reu
1 98 1 ; 57 : 39-59.
CT CPAg
1 7 . H ayward A , Laszlo M , Vafai A .
Human newborn natural killer ccli respon­
ses to activation by monoclonal antibodies,
effect of culture with Herpes simplex virus. J
lmmunol 1 989 ; 1 42 : 1 1 39-43 .

1 8 . P irruceello SJ , Collins M , Wilson J E ,


McManus B M . Age-related changes i n
naïve and memory C D 4 + T c el i s i n
healthy human children. Clin lmmunol lmmu­
nopathol 1 989 ; 5 2 : 3 4 1 - 5 .

1 9 . Mustelil T , Coggeshall K M , Altman A .


Rapid activation o f t h e T-cell tyrosine pro­ Figure 2 . Reconnaissance de l'antigène par les cellules T. (A} La recon­
tein kinase p56lck by the CD45 phosphoty­ naissance de l'antigène par les cellules T se fait au cours d'une étroite coopé­
rosine phosphatase. Proc Nat/ Acad Sei USA ration entre cellules T et cellules présentatrices d'antigènes (CPAg). Elle met
1 989 ; 86 : 6302-6. en jeu de multiples interactions moléculaires. Le récepteur pour l'Ag (ReT) inter­
agit avec un fragment peptidique d'Ag fixé dans une région hautement poly­
2 0. Cooke YT, Abraham KM, Forbush morphique des molécules HLA. Le ReT est associé au complexe polypeptidi­
KA, Perlmutter R M . Regulation of T-cell
que CD3 qui assure la transduction de signaux d 'activation à l'intérieur des
receptor signaling by a SRC family protein
r cellules T. Les molécules CD4 et COB, en interagissant avec une région non
tyrosine kinase (p59 Y") . Cel/ 1 99 1 ; 61 :
28 1 -9 1 . polymorphique de HLA, augmente l'affinité de l'interaction entre cellule T et
CPAg. (8} Un rôle dans l'adhérence intercellulaire a été attribué également à
2 1 . Mittler R S , Rankin B M , Kierner P . d'autres molécules exprimées à la surface des cellules T telles que CD2 et
Physical associations between CD45 and CD 18 qui se lient respectivement à CD 58 et /CAM 1 et 2 sur les CPAg. Des
CD4 or CDS occur as late activation events études plus récentes ont indiqué que ces molécules peuvent également modi­
i n antigen receptor-stimulated human T fier les signaux d'activation transmis par le ReT par l'intermédiaire de leur cou­
cells. J lmmunol 1 99 1 ; 1 47 : 3434-40.
plage à des enzymes impliquées dans la différenciation cellulaire. Tel est le
cas de CD4/CDB associés à une tyrosine kinase : la p561ck ou le CD2 qui
22. Sanders ME, Markgoba MW, Sharrow
SO, Stephany D, Springer TA, Young H A ,
amplifie les signaux transmis par le ReT selon des modalités encore mal con­
Shaw S . H u m a n memory T lymphocytes nues. Le ligand de certains CD tel CD45 est inconnu. En revanche, le rôle de
express i ncreased levels of three ccli adhe­ cette molécule, qui est une tyrosine phosphatase, dans la différenciation des
sion molecules (LFA-3, CD2 and LFA- 1 ) lymphocytes fait actuellement l 'objet de nombreuses études. Certaines molé­
and three other molecules (UC H L 1 , CD29 cules CD ont pour ligand, non pas des molécules exprimées à la surface des
and Pgp- 1 ), and have enhanced I F N gamma CPAg mais des facteurs solubles tels que les interleukines (CD25, qui est te
production. J lmmunol 1 988 ; 1 40 : 1 40 1 - 7 .
récepteur de l'interleukine 2, par exemple) ou des protéines de la matrice extra­
cellulaire (CDw65, par exemple). L 'expression des molécules CD varie en fonc­
2 3 . Sanders M E , Makgoba M W , Shaw S .
Human naïve and memory T cells : rein­ tion du stade de différenciation des cellules. L 'identification de toutes les molé­
t e r p r e t a t i o n of h e l p e r inducer and cules CD et la caractérisation précise de leur rôle lors des réponses immuni­
suppressor-inducer subsets. lmmunol Today taires mais également au cours de l'ontogenèse restent un objectif à attein­
- 1 988 : 9 : 1 95-9. dre. FYN : tyrosine kinase p59Fvn .
31 0 mis n ° 3 vol. 9, mars 93
C02 CCOB02 CCOB02 CC OB02 CC OB02 CCOB02 CCOB02 CRcT(S)
COB02
C 05 CCCOB0502 CCCOB0205 l 1
045RA CRcT(S)
CRcT(S)
Cytotoxique�

RcT(c) CReT04 (c) CC 0504 CC0405 CC0504 C045RA 045RO suppresseurs

RcT(c) RcT(c) RcT(S) CC0402


05
CRcT(S) CCC040502 CCC020405 1
045RA CRcT(S)
CRcT(S) 045RO 1
Auxiliaires

C045RA
Thymocytes immatures Thymocytes communs Thymocytes
matures TLym phocytes TLymmatures
matures phocytes
naïfs mémoires
...
... ...
... ...
Corticale thymique Médullaire Organes lymphoïdes
thymique périphériques

Figure 3. Chronologie d'apparition des molécules CD au cours de l'ontogenèse des lymphocytes T. L 'étude
immunohistologique de sections de thymus de diverses espèces animales à différentes dates de gestation ainsi que
des immunomanipulations permettant d 'arrêter la maturation des thymocytes à différents stades de leur différencia­
tion chez la souris ont largement contribué à définir la séquence d'apparition des molécules CD au cours de l 'ontoge­
nèse thymique. Dans un souci de simplification, la chronologie d'apparition des molécules CD les mieux connues est
sélectivement indiquée dans cette figure. Des investigations complémentaires sont nécessaires pour définitivement extra­
poler à l'homme le modèle proposé dans cette figure. A titre d 'exemple, il n 'y a pas actuellement de preuve chez
l'homme de l'apparition des molécules COB avant celle des molécules CD4. (c) : présence intracytoplasmique ; (S) :
présence à la surface des cellules.

est associé à C D3 , un complexe férentiellement pendant la vie fœtale. hérité et qui sont exprimées sur les
polypeptidique composé d ' au moins Les précurseurs des lymphocytes T cellules épithéliales thymiques est un
q u a t re m olécule s d i ffé re n t e s . sont formés initialement dans le foie prérequis à la poursuite de la matu­
L 'expression d u ReT est l ' aboutis­ fœtal puis dans la moelle osseuse . Ces ration des thymocytes (sélection posi­
sement d ' événements génétiques précurseurs migrent de la moelle tive) . Il est généralement admis que
complexes et ordonnés de gènes [ 3 , osseuse vers le thymus, organe dans la << raison d 'être ,, de cette sélection
4] conférant à cette structure deux lequel ils se différencient en pro­ positive est de favoriser le développe­
caractéristiques : ( 1 ) son extrême thymocytes puis en thymocytes et ment des seules cellules T efficaces
diversité (plus de 1 0 1 5 ReT de enfin en lymphocytes T mûrs qui car capables de reconnaître ultérieu­
séquences différentes peuvent être migrent dans les organes lymphoïdes rement dans les organes lymphoïdes
créés) ; (2) et sa clonalité (chaque périphériques. Après la naissance, la périphériques des antigènes étrangers
thymocyte puis les lymphocytes T production de lymphocytes T issus du présentés par des molécules du CMH
qui en dérivent expriment des ReT thymus se ralentirait. En effet, des autologues. Cette sélection positive est
de séquence u nique). C D3 est res­ études pratiquées chez la souris sug­ suivie d'une délétion (sélection néga­
ponsable de la transduction intra­ gèrent que les mécanismes homéo­ tive) (mis n ° 1 0, vol. 4, p. 656 et
cellulaire des signaux d ' activation statiques réglant la taille du pool des n ° 10, vol. 5, p. 788) ou d'une inac­
engendrés par l'interaction du ReT lymphocytes T à l 'âge adulte privilé­ tivation (anergie) (mis n ° 2, vol. 6,
avec l'Ag. C D3 est couplé à une gient un auto-renouvellement dans les p. 164) des cellules T exprimant des
tyrosine kinase de la famille S rc : organes lymphoïdes périphériques, ReT de forte affinité pour les molé­
p 59fyn (figure 2) dont le rôle dans plutôt qu'une génération de novo à cules du C M H autologues associées
l 'ontogenèse thymique a été proposé partir des précurseurs hématopoïéti­ à des auto-Ag. La << raison d'être , de
(mis n ° 1 0, vol. 8, p. 1 091) [ 5 ] . ques [6] . cette sélection négative est d'éliminer
Dès lors que les thymocytes expri­ les cellules T potentiellement dange­
Développement ment des ReT, la poursuite de leur reuses car susceptibles d'induire des
du répertoire pré-immun maturation dans le thymus est con­ réactions auto-immunes après leur
des lymphocytes T ditionnée par la spécificité de ce émergence du thymus. Ces processus
dans le thymus : récepteur (figure 4) (revue dans [7]). de différenciation, proposés par
acquisition d'une tolérance L'engagement des ReT dans une liai­ Bevan en 1 9 7 7 , ont été récemment
à l'égard du soi son de faible affinité avec les molé­ très élégamment démontrés grâce au
cules du complexe majeur d'histo­ développement de la technologie des
Il semble que la maturation des cel­ compatibilité (CMH : HLA chez souris trangéniques [8, 9 ] . Dans ces
lules T dans le thymus se fasse pré­ l'homme) dont chaque individu a modèles expérimentaux, le transgène ---•

mis n ° 3 vol. 9, mars 93 31 1


d'un récepteur T de spécificité con­ diverses espèces animales, d' une par­
nue est exprimé à la surface de la ticulière attention. La principale fonc­
plupart des thymocytes immatures. tion de cette population est de pro­
Chez des souris exprimant des molé­ duire des facteurs de différenciation
cules du CMH dont ce ReT est spé­ et de croissance appelés cytokines (ou
cifique, les thymocytes exprimant les encore lymphokines ou interleukines)
transgènes poursuivent leur matura­ (figure 1). Les cytokines produites par
tion (sélection positive). En revanche, les lymphocytes CD4 sont en par­
+

ces thymocytes sont éliminés dans les ticulier les interleukines 2 , 3 et 4 ,


thymus des souris exprimant des et l 'interféron 'Y · Elles o n t pour
RÉFÉRENCES ------• molécules du CMH associées à l 'Ag cibles toutes les cellules immuno­
dont ces ReT sont spécifiques (sélec­ compétentes. Par l 'intermédiaire des
2 4 . Clement LT, Yamashita N, Martin
AM. The functionally distinct subpopula­
tion négative) . Il est vraisemblable cytokines qu' ils produisent, les
tions of hu man CD4 + helper/inducer T que les cellules épithéliales thymiques lymphocytes auxiliaires C D4 + favo­
lymphocytes defined by anti-CD45 R anti­ serviraient de CP Ag lors de la sélec­ risent la sécrétion des immunoglobu­
bodies derive sequentially from a differen­
tion positive tandis que les cellules lines par les lymphocytes B, assurent
tiation pathway that is regulated by
activation-dependent post thymie differencia­
dendritiques thymiques assureraient la différenciation des lymphocytes T
tion. J Immunol 1 988 ; 1 4 1 : 1 464- 7 0 . une sélection négative ([7], mis n ° 10, CDS + , cytotoxiques, et contrôlent en
vol. 4, p. 656 et n ° 10, vol. 5, p. 788). partie 1' activation des macrophages et
2 5 . Mackay C R. T-cell memory : the con­
Les bases moléculaires de ces phéno­ des cellules tueuses natural killer (NK).
nection between function, phenotype and
migration pathways. Immunol Today 1 99 1 :
mènes de sélection positive et néga­ Les lymphocytes T CD4 + isolés du
6 : 1 89-9 1 . tive sont pratiquement inconnues. sang de cordon ont un déficit de pro­
Les phénomènes de sélection positive duction des interleukines 3 et 4, et de
26. Pirenne H , Aujard Y , Eljaafari A , Bou­
et négative s' accompagnent d'une l ' interféron 'Y [ 1 0 , 1 1 ] . Un déficit
rillon A, Oury J F , Le Gac S, Blot P , Ster­
kers G. Comparison of T-cell functional augmentation de la densité des ReT plus relatif de production d ' interleu­
changes during childhood with the ontogeny à la surface des t hymocytes kine 2 semble également exister [ 1 2 ,
of CDw29 and CD45RA expression on CD4 + /CD8 + et de la disparition des 1 3 ] . Ce défaut de production de
CD4 + T ccli. Pediatr Res 1 992 ; 32 : 8 1 -6 .
molécules CD4 ou CD8 [ 1 ] . Les cel­ lymphokines se situe en amont de la
2 7 . Mansar T , Wysocki LJ , Gridley T, lules CD4 + /CDS - /TeR + /CD3 + ou traduction pui sque le niveau
Ne ar RJ , Gefter M L. The molecular evo­ C DS + /CD4 - /TeR + /CD3 + qUI en d'expression des ARN messagers cor­
lution of the immune response. lmmunol résultent correspondent aux respondant [ 1 0 , 14] est plus faible,
Today 1 985 ; 6 : 94- 1 0 1 . voire indétectable, dans les lymphocy­
lymphocytes T mûrs auxiliaires et
28. Oslon J C , Leslie GA. Inheritance pat­ cytotoxiques respectivement . Ces tes T activés de sang de nouveau-né
terns of idiotype expression : maternai fetal lymphocytes sont appelés pré-immuns alors qu ' il est élevé dans les
immune regulatory network. Immunogenetics car ils n'ont pas encore été en con­ lymphocytes T activés d ' adultes. Les
1 98 1 ; 1 3 : 39-56.
tact avec l'antigène dont ils sont spé­ anomalies de production d' interleuki­
2 9 . Baneck C, Milstein D. Mutation drift cifiques. Ils migrent vers les organes nes par les lymphocytes T auxiliaires
and repertoire shift in the maturation of the lymphoïdes périphériques où ils pour­ à la naissance pourraient rendre
immune response. Immunol Rev 1 987 ; 96 : ront acquérir respectivement des compte (figure 1), au moins en par­
23-33 .
fonctions auxiliaires ou cytotoxi­ tie, de l 'incompétence relative des cel­
30. Mansar T, Wysocki LJ , Margolies ques/suppressives à la suite de leur lules NK [ 1 5 ] , des lymphocytes B
M N , Gefter ML. Evolution of an ti body interaction avec des antigènes [ 1 6] et des lymphocytes T cytotoxi­
variable region during the immune response. étrangers . ques du nouveau-né (résultats non
lmmunol Rev 1 987 ; 96 : 1 55 - 7 2 . publiés). En effet, l 'activité fonction­
3 1 . Magny J F . Intérêt des immunoglobuli­ Particularités nelle de cellules NK et des lymphocy­
nes intraveineuses pour la prophylaxie et le fonctionnelles tes cytotoxiques est sous le contrôle
traitement des infections néonatales. Arch Fr de l ' IL-2 et de l ' IFN')'. La produc­
Pediatr 1 992 ; 49 : 547-50. et phénotypiques
tion d ' immunoglobulines (IgG) par
des lymphocytes T
les lymphocytes B dépend de la pro­
32. Weisman LE, Stoll B, Kuester TJ , et
à la naissance duction d ' IL-4, 5 et 6 par les
al. lntravenous immune globulin therapy for
carly onset sepsis in premature neonates. J
L'acquisition d'une tolérance par des lymphocytes T auxiliaires. Un déficit
Pediatr 1 99 2 ; 1 2 1 : 434-43. fonctionnel des lymphocytes B [ 1 6] et
mécanismes de délétion ou d 'inacti­
33. Cairo MS, Worcester CC, Rucker RW, vation de clones lymphocytaires sem­ des cellules NK [ 1 7] et secondaires à
H anten S, Amlie RN, Sender L, Hicks DA. ble se poursuivre pendant la période leur propre immaturité semble égale­
Randomized trial of granulocyte transfusions
périnatale chez la souris. Chez ment exister à la naissance.
versus intravenous immun globulin therapy
for neonatal neutropenia and sepsis. J Pediatr
1 ' homme, cette tolérance serait Certaines des bases moléculaires res­
1 992 ; 1 20 : 2 8 1 - 5 . acquise avant la naissance. ponsables du déficit fonctionnel des
A la naissance, les particularités fonc­ lymphocytes T à la naissance com­
3 4 . Rabourdin-Combe C , Bertolino P ,
Galin-Laurens V , Gerbier D . La présenta­
tionnelles des lymphocytes T auxiliai­ mencent à être explorées. En effet, les
tion de l ' antigène aux lymphocytes T . méde­ res exprimant le marqueur CD4 ont lymphocytes T naïfs se distinguent
cine/sciences 1 99 1 ; 7 : 674-80 . fait l'objet, chez l'homme et dans des lymphocytes T immuns, entre
31 2 mis n ° 3 vol. 91 mars 93
autres par une expression différen­ la surface des lymphocytes pré­ activité accrue des lymphocytes T
tielle de certaines molécules CD à immuns activés (2 1 ) . Cette dissocia­ suppresseurs a été évoquée . En rai­
leur surface. Ainsi, contrairement à tion pourrait être préjudiciable à son de la discordance des résultats
la majorité des lymphocytes T de l'efficacité de la transduction de rapportés dans la littérature dans ce
l'adulte, qui expriment l ' isoforme signaux d' activation par le ReT lors domaine ainsi que des conceptions
CD45RO, la majorité des lymphocy­ de son interaction avec un antigène. actuellement mouvantes de ces phé­
tes T sanguins circulants chez le Les lymphocytes T isolés du sang de nomènes de suppression (23] , cet
nouveau-né expriment l ' isoforme cordon se caractérisent également par aspect ne sera pas discuté ici.
CD45RA de la molécule membra­ une faible densité d' expression
naire CD45 ( 1 8) . Le rôle biologique d'autres molécules CD dont CD2 et Acquisition
de cette molécule CD45 a fait l 'objet CD18 [22). Le rôle biologique connu d'un répertoire T immun
de nombreuses études au cours des de ces molécules est de favoriser la après la naissance
cinq dernières années. Il s'agit d'une coopération entre lymphocytes T et adaptation
phosphatase qui, en déphosphorylant cellules présentatrices d ' antigène
à l'environnement
des tyrosine kinases, contrôle l'acti­ (figure 2). Ces molécules CD contri­
vité de celles-ci (figure 2) ( 1 9) . Or les buent également à améliorer l'effica­ L'interaction des lymphocytes T avec
formes activées de ces tyrosine kina­ cité de la transduction de signaux les antigènes étrangers dont ils sont
ses semblent jouer un rôle détermi­ d'activation via le ReT par des méca­ spécifiques s'effectue dans les organes
nant dans l'activation des lymphocy­ nismes plus ou moins bien caractéri­ lymphoïdes périphériques (figure 5).
tes T [20) . Cette observation conduit sés. Ainsi, il est probable que des Cette interaction est à l'origine d'évé­
naturellement à s'interroger sur les anomalies quantitatives d' expression nements biochimiques et génétiques
conséquences fonctionnelles de de ces molécules pourraient rendre responsables de l 'acquisition transi­
l'expression préférentielle de l ' iso­ compte, au moins en partie, des dif­ toire par les lymphocytes ainsi stimu­
forme CD45RA à la surface des ficultés que les lymphocytes T du lés, des fonctions T auxiliaires ou
lymphocytes T des nouveau-nés. Par nouveau-né rencontrent pour acqué­ cytotoxiques pour lesquelles ils sont
ailleurs, le ReT, les molécules C D4 rir, lorsqu'ils sont stimulés par l'anti­ program m é s . L ' activation des
et CD45 sont physiquement associés gène, les fonctions pour lesquelles ils lymphocytes T par l'Ag s'accompa­
à la surface des lymphocytes immuns sont programmés. gne également de changements quan­
activés alors qu'ils ne le sont pas à L'existence chez le nouveau-né d'une titatifs et qualitatifs durables. En

Thymus Organes lymphoïdes périphériques

Sélection Sélection ____. Reconnaissance


positive négative d'un antigène étranger

pas d'engagement

t
Figure 4. Sélection positive et négative dans le thymus. Le récepteur pour J'antigène (TeR) apparaÎt sur les thymocy­
tes dans la corticale thymique. Son interaction avec les molécules du complexe majeur d 'histocompatibilité sur les
cellules épithéliales thymiques est un prérequis pour la poursuite de la maturation des thymocytes à ce stade de diffé­
renciation (sélection positive). Dans la médullaire thymique l'interaction des TeR avec des autoantigènes associés aux
molécules du CMH entraine la mort par apoptose des thymocytes autoréactifs (sélection négative). A u décours de
ces deux événements de sélection, les cellules T devenues des lymphocytes T mûrs, migrent dans les organes lymphoi�
des périphériques. Dans ces organes, l'interaction des TeR dans des liaisons de forte affinité avec des antigènes étrangers
associés aux molécules du CMH permet aux lymphocytes T auxiliaires CD4 + et T cytotoxique/suppresseur cos+
d'acquérir les fonctions pour lesquelles ils sont programmés.
mis n ° 3 vol. 9, mars 93 31 3
effet, les lymphocytes T stimulés par seul type de récepteur par lymphocyte venir dans la régulation de l'acquisi­
des antigènes subissent, d' une part, B) et son extrême diversité [27]. Con­ tion du répertoire B . Au cours de la
une expansion clonale et vont, trairement aux ReT, les Ig interagis­ vie fœtale, des Ig d'origine maternelle
d'autre part, progresser vers un stade sent spécifiquement avec des anti­ traversent la barrière placentaire et
plus avancé de leur différenciation. gènes complexes en l'absence d'inter­ peuvent ainsi influencer le répertoire
Cette maturation correspond au pas­ vention des molécules HLA. Les de l'enfant [28] . La majorité du
sage du stade de lymphocytes pré­ mécanismes concourant au développe­ répertoire pré-immun semble acquis
immuns (naïfs) à celui de lympho­ ment du répertoire B pré-immun à la naissance. A la suite de leur
cytes immuns (mémoires). Ces phé­ dans la moelle sont mal connus. Des maturation dans la moelle osseuse, les
nomènes se traduisent par une aug­ phénomènes de délétion clonale sem­ lymphocytes B pré-immuns migrent
mentation d 'expression de l ' isoforme blent exister. Par ailleurs, le réper­ dans les organes lymphoïdes périphé­
CD45RO de la molécule C D45 ainsi toire des cellules T influence celui des riques. Dans la période néonatale, de
que par une augmentation d'expres­ cellules B et réciproquement. Les faibles quantités d'Ig, quasi exclusi­
sion des molécules d 'adhésion et acti­ anticorps eux-mêmes semblent inter- vement d ' isotype IgM , sont produi-
vation C D2 et C D 1 8 . Ces change­
ments phénotypiques participent pro­
bablement à l'acquisition d' une plus

1
grande efficacité fonctionnelle des
lymphocytes « mémoires •• compte Moelle - foie foetal
tenu du rôle connu de ces CD [ 1 0,
24, 2 5 ] .
.------{ pp \------,
A u cours d e l a petite enfance, les sti­
mulations antigéniques itératives con­
duisent ainsi à l ' accumulation pro­
gressive de lymphocytes T immuns
particulièrement efficaces. Ces proces­
(1 )
sus améliorent l 'efficacité du système
immunitaire dans son ensemble [26]
et permettent 1 ' acquisition progres­
sive, au fil des années, d'une protec­
tion contre les pathogènes les plus
représentés dans le milieu dans lequel
l'enfant évolue.

1 Ontogenèse des
lymphocytes 8 (figure 5)
De même que les lymphocytes T, les
lymphocytes B dérivent d'un pro­ ( 3)
géniteur hépatique (foie fœtal) puis
médullaire. La différenciation de ces
progéniteurs en lymphocytes B pré­
(4) (4)
immuns s'effectue dans la moelle. Les
différents stades de différenciation de
la lignée B se caractérisent par
1 'expression séquentielle de différen­
tes molécules C D . Il a pu être
(5) (6)
démontré que certaines de ces struc­
tures étaient directement impliquées
dans le processus de différenciation.
Organes lymphoïdes périphériques 1
Au stade de lymphocytes pré-B , des
phénomènes de réarrangement des Figure 5. Ontogenèse des lymphocytes T et B après la naissance. (1} Délé­
gènes qui codent pour les immuno­ tion des clones B autoréactifs dans la moelle. (2} Délétion des clones T auto­
gl obulines ( I g) vont permettre réactifs dans le thymus. (3} Stimulation par l'Ag dans les organes lymphoïdes
l'expression d'IgM à la surface de ces périphériques après la naissance. (4} Expansion clonale et mise en action per­
mettant l'élimination du pathogène. (5} Développement d'un pool de lympho­
cellules. Les IgM membranaires cons­
cytes B immuns produisant des immunoglobulines de divers isotypes et de
tituent la structure de reconnaissance haute affinité pour l 'antigène. (6} Développement d 'un pool de lymphocytes
des lymphocytes B. Elle partage avec T immuns particulièrement efficaces. PP : progéniteur pluripotent ; PB :
la structure de reconnaissance des lymphocytes pré-B ; BPI : lymphocytes B pré-immuns ; P : plasmocytes ; BI :
lymphocytes T (ReT) deux caracté- lymphocytes B immuns ; PT : prothymocytes ; TPI : lymphocytes T pré­
- ristiques essentielles : sa clonalité (un immuns ; TA : lymphocytes T activés ; Tf : lymphocytes T immuns.
31 4 mis n ° 3 vol. 9, mars 93
tes. Les IgG présentes dans le sérum de forte affinité, à protéger l'individu
des nouveau-nés sont quasi exclusive­ contre des infections par des micro­ Summary
ment d'origine maternelle . Leur pas­ organismes de même antigénicité . Towards the identification of the
sage transplacentaire s'effectue au
1
molecular basis responsible for
cours du troisième trimestre de la Conclusion the immaturity of the immune
grossesse . Elles assurent ainsi, à la system at birth
naissance, une protection partielle de L'ensemble des changements quanti­
l 'enfant contre des infections par des tatifs et qualitatifs des lymphocytes B
agents bactériens vis-à-vis desquels la et T induits au cours et au décours
Early differentiation of T-cell pro­
mère est elle-même immunisée. des stimulations antigéniques itérati­
genitors in the thymus can be fol­
ves permet la mise en place d'un
Après la naissance, les stimulations lowed by analysis of both the
système de défense humorale et cel­
antigéniques itératives vont contribuer expression of various C D cel! sur­
lulaire efficace . A la naissance,
à la poursuite de la différenciation et face markers and the expression of
l 'immaturité de ce système est res­
de la maturation des lymphocytes B . rearranged genes that encode TeR
ponsable en partie de la sévérité des
L'interaction des IgM membranaires and surface lg receptors. Once
infections néonatales. L 'efficacité de
avec les antigènes se fait dans les they have expressed TeR, auto­
thérapeutiques de supplémentation
organes lymphoïdes périphériques. reactive thymocytes are deleted
telles que les transfusions d' IgG chez
Elle permet la progression des while thymocytes that can poten­
les prématurés a été évaluée depuis
lymphocytes B vers un stade plus tially recognize foreign antigens in
dix ans. L ' indication de leur utilisa­
avancé de leur différenciation. Cette association with self M H C mole­
tion à visée préventive est controver­
maturation se traduit par l'expression cules are positively selected. Most
sée. La dernière étude publiée (3 1 ]
de nouvelles molécules à la surface of these processes which result in
conclut à une absence de bénéfice, à
des lymphocytes, dont certaines sont self tolerance take place during the
des effets secondaires et à un coût
des récepteurs pour des interleukines. prenatal ]ife . At birth, the immune
économique important . Chez un
L ' action, selon une séquence ordon­ system of human newborns is par­
enfant infecté, la transfusion d' IgG à
née, de l'antigène puis de diverses tially immature resulting in defi­
visée curatrice devrait améliorer le
interleukines permet au lymphocyte B ciency in secretion of lymphokines,
pouvoir opsonisant du sérum et la
de se transformer en plasmocyte et de cell-mediated cytolysis and lg
phagocytose . Une étude très récente
sécréter des Ig sous forme soluble. La synthesis. One of the fundamental
en a évalué l'efficacité sur le pronos­
majorité des anticorps secrétés par differences between adult and
tic des infections à streptocoques B à
des lymphocytes B stimulés pour la newborn immune functions resides
révélation précoce [32 ] . Les IgG
première fois par un antigène, sont in prior exposure to antigen or
réduisent nettement le taux de mor­
de nature IgM . Des phénomènes de not. After birth, antigenic challen­
talité dans les premiers jours mais ne
commutation isotypique sous le con­ ges are responsible for transient
modifient pas le taux de mortalité
trôle des interleukines produites par expression of immune functions.
globale.
les lymphocytes T auxiliaires permet­ They also lead to further differen­
tent la synthèse ultérieure des autres A côté d'une immaturité de l'immu­ tiation of lymphocytes towards an
isotypes d'lg (A, E, G) par ces nité spécifique (lymphocytes B et T), immunologie memory state. This
mêmes lymphocytes B (mis, lexique il existe également un déficit de state improves immune functions
immunologie, suppl. au n ° 1, vol. 5, l 'immunité non spécifique chez le and results in protection against
p. 5). L 'accroissement de l' efficacité nouveau-né. L' immunité non spécifi­ further infection by antigenically
d'une réponse immunitaire humorale que peut être améliorée par la trans­ related pathogens. The identifica­
est alors assurée par 1 'expansion pré­ fusion de plasma frais qui, outre tion of the molecular basis respon­
férentielle des clones B exprimant des l ' apport d ' IgG, restaure le taux de sible for these functional changes
Ig de forte affinité pour 1 ' antigène, complément qui est déficitaire . La is now in progress.
elle-même secondaire à des mutations transfusion de leucocytes a également
somatiques intervenant au niveau du été proposée , en particulier dans les
site de reconnaissance des Ag par les sepsis avec neutropénie (33] . Toute­
Ig [29, 30] . Les Ig sécrétées sont fois, les risques de complications pul­
d 'affinité croissante au cours d'une monaires, de réaction de greffon con­
réponse immunitaire, ce qui contri­ tre l 'hôte et de transmission virale
bue à améliorer les performances du limitent son utilisation.
système à l'égard de l ' antigène en Des progrès futurs dans la compré­
cause. De même que les lymphocytes hension de mécanismes responsables
T, après une primo-invasion, les de l' immaturité de l' immunité spéci­
lymphocytes B garderont l a fique et non spécifique pourraient
<< mémoire " de leur premier contact conduire à proposer de nouvelles thé­
avec l' antigène . Cette maturation se rapeutiques chez le nouveau-né à ris­
traduit par une plus grande efficacité que dans l 'objectif d'améliorer les TIRÉS A PART ------
fonctionnelle. Elle contribue, conjoin­ performances de son système
tement à la persistance d ' Ig sériques immunitaire • G. Sterkers.
mis n ° 3 vol. 9, mars 93 315