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Angio-clinique

méthodologie peu rigoureuse, nous


Intérêt de l’arrêt progressif ou brutal fournissent sur ce sujet des résultats
difficilement utilisables.
des antivitamines K En 1960, Wright (2) relie l’augmentation
du risque thrombotique lors de l’arrêt du
traitement par les AVK à un phénomène
Annick Ankri* de “rattrapage”, les facteurs prothrombo-
tiques inhibés durant le traitement réap-
paraissant à l’arrêt de celui-ci.
L es traitements anticoagulants par les antivitamines K (AVK) sont lar-
gement prescrits dans les indications de pathologies veineuses ou
artérielles : traitements des thromboses veineuses profondes et des
Les années suivantes, en l’absence de
preuve évidente, un certain nombre
d’experts (3) admettent que le phéno-
embolies pulmonaires, en relais de l’héparinothérapie initiale, dans la mène de rebond, bien que possible,
prévention secondaire de la maladie thromboembolique récidivante, n’est ni d’une importance clinique
majeure ni lié aux modalités de l’arrêt
en prévention primaire des thromboses veineuses, dans la prévention (brutal ou progressif) des AVK.
des embolies systémiques chez les patients atteints de valvulopathies L’intérêt scientifique du sujet tombe
ou porteurs de prothèses valvulaires, chez les patients présentant une alors en désuétude pendant de nom-
fibrillation auriculaire et dans certains cas d’infarctus du myocarde. breuses années. Il réapparaît aujour-
Au cours de ces dernières années, l’utilisation des AVK a bénéficié d’hui à la faveur du développement de
techniques de mesure de la coagulation
d’une meilleure standardisation de leur surveillance biologique ainsi suffisamment fines et sensibles pour
que de la définition de nouvelles zones thérapeutiques et d’une durée permettre de détecter à l’arrêt des AVK,
optimale de traitement ayant pour conséquence la prescription de un état préthrombotique pouvant être
doses plus faibles d’AVK. Ces nouvelles modalités améliorent le rap- assimilé à un état d’hypercoagulabilité.
port bénéfice-risque de ces traitements en réduisant l’intensité et la Le terme d’état préthrombotique
recouvre deux entités différentes qui
durée de l’anticoagulation et par là même l’incidence des complica- peuvent être cependant associées : il
tions hémorragiques. Cependant les modalités de l’arrêt du traitement peut s’agir d’une pathologie dans
par AVK, arrêt progressif ou brutal, restent toujours d’actualité et sont laquelle l’incidence des thromboses est
encore sujet de controverse, du fait de la réalité contestée du phéno- reconnue comme élevée, c’est le cas
des déficits en inhibiteurs de la coagu-
mène de rebond et des états d’hypercoagulabilité décrits après l’arrêt lation ou d’anomalies acquises que
du traitement. De plus, dans l’esprit de la plupart des cliniciens, le nous n’envisagerons pas ici. Ce peut
mode d’action progressif et la durée de l’effet pharmacologique des être aussi une situation temporaire dans
différents AVK sont suffisamment longs pour éviter une activation de la laquelle des indices évoquent la consti-
coagulation lors de l’arrêt brutal du traitement. Malgré l’absence tution possible ou probable d’une
thrombose.
actuelle de consensus ou de recommandations particulières sur la La différence entre état préthrombo-
meilleure façon d’interrompre le traitement par les AVK, nous allons tique et thrombose ne peut être établie
tenter de faire le point sur la question. au moyen d’examens biologiques
puisque la définition de la thrombose est
liques pourrait être lié, d’après ces anatomique. Toutefois les marqueurs
Evolution des idées sur l’effet rebond auteurs, à un état d’hypercoagulabilité biologiques peuvent mettre en évidence
La survenue d’un état d’hypercoagula- déclenché par l’arrêt de l’AVK (ici du une activation du processus d’hémostase,
bilité après arrêt du traitement par les dicoumarol) chez des sujets ayant été indice d’un état préthrombotique. Cette
AVK est évoquée depuis de nom- soumis à un traitement au long cours. activation de la coagulation peut être
breuses années. En 1953, Cosgriff et Ils sont les premiers à employer alors détectée par la mesure des taux plasma-
Stuart (1) signalent la survenue de réci- l’expression de “phénomène de tiques des fragments 1 + 2 de la pro-
dives thromboemboliques chez certains rebond” pour faire allusion à cet état thrombine (F 1 + 2), du fibrinopeptide A
patients après arrêt des AVK. Le taux d’hypercoagulabilité. La survenue de (FpA), des complexes thrombine-anti-
élevé de complications thromboembo- ce phénomène est devenue depuis un thrombine (TAT) et des D-dimères (4).
sujet de controverses : plusieurs études Les F 1 + 2 de la prothrombine reflètent
* cliniques, la plupart utilisant une l’action du facteur Xa sur la prothrombi-

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ne ; le FpA libéré lors de la protéolyse du Tableau I. Demi-vie des protéines de la coagulation vitamine K l’on ait noté de différence
fibrinogène par la thrombine ainsi que dépendante. entre les modes d’arrêt du
les TAT, témoigne de la génération de traitement. Le mécanisme à
thrombine ; au niveau de la fibrinolyse ; Facteurs ou inhibiteurs Demi-vie l’origine de cette augmenta-
les D-dimères sont spécifiquement des Facteur II : prothrombine 3 jours tion du facteur VIII C est
produits de dégradation de la fibrine Facteur VII : proconvertine 4 à 6 heures peu clair mais l’élévation du
insoluble. Facteur IX : antihémophilique B 18 à 30 heures facteur VIII représente un
Facteur X : F. Stuart 2 jours risque thrombotique (10).
Que sait-on des modifications de la Protéine C 6 heures Cet effet rebond peut être
Protéine S 2 jours lié à la production de
coagulation après arrêt des AVK ? thrombine
Tableau II. Principales caractéristiques des AVK. Haremberg (11)
Rappel sur les antivitamines K Médicaments Demi-vie (heures) Durée d’action (heures) montre une élé-
Les AVK sont des dérivés soit de l’hydro- vation progres-
xycoumarine, soit de l’indane 1, 3 Demi-vie courte sive du FpA chez
dione. Ces médicaments inhibent le Acénocoumarol neuf patients at-
cycle de régénération de la vitamine K (Sintrom®) 8-9 48-96 teints d’infarc-
au niveau de l’hépatocyte et provoquent Phénindione tus du myocarde
ainsi une diminution de l’activité biolo- (Pindione®) 5-10 24-48 suivis pendant
gique de plusieurs protéines impliquées Demi-vie longue plus de cinquan-
dans le système de la coagulation : fac- Tioclomarol te jours après
teurs II, VII, IX, X, mais aussi de deux (Apegmone ) ®
24 48-72 l’arrêt du traite-
inhibiteurs physiologiques de la coagu- Fluindione ment par AVK.
lation : la protéine C et la protéine S. La (Préviscan®) 30 48 Des taux élevés
concentration de ces protéines vita- Warfarine de FpA ont été
mines K-dépendantes, comme celle des (Coumadine ) ®
35-45 96-120 trouvés chez des
autres protéines plasmatiques, est Phenprocoumone patients atteints
déterminée par un équilibre dynamique (Marcoumar®) 160 170-240 d’infarctus du
entre leur synthèse et leur dégradation. non disponible en France myocarde. Ils se
L’administration d’AVK provoque une sont normalisés
diminution des formes biologiquement l’effet rebond et qu’ils en sont la preu- sous traitement
actives des protéines vitamines K- ve biologique. Comparant un arrêt bru- AVK (11, 12). L’augmentaion du FpA à
dépendantes. La vitesse de décroissance tal à un arrêt progressif des AVK, ils l’arrêt du traitement indiquerait qu’il y
de ces protéines dépend de leur demi- constatent, d’une part, un raccourcisse- a réapparition d’un état d’hypercoagu-
vie respective (5) (tableau I). ment significatif du temps de céphaline labilité plasmatique probablement lié à
Le facteur VII et la protéine C ont la une semaine après un arrêt brutal et, une production de thrombine inhibée
d’autre part, une élévation des taux de par le traitement anticoagulant.
demi-vie la plus courte. Ce sont les pre-
De la même façon, l’augmentation
miers à diminuer au cours du traitement facteur VIII à l’arrêt du traitement, qui
importante de la capacité procoagulante
anticoagulant par AVK. persiste une semaine après. Les auteurs
plaquettaire (CPP) retrouvée chez 59
Les AVK peuvent être scindés en deux suggèrent qu’il pourrait exister un état patients atteints de coronaropathies,
groupes (6) : les AVK de demi-vie d’hypercoagulabilité après arrêt des après arrêt du traitement anticoagulant
courte et les AVK de demi-vie longue. AVK, surtout une semaine après cet par l’acénocoumarol, pourrait être liée
Le type d’AVK utilisé influence ses arrêt, les facteurs vitamines K-dépen- à l’augmentation de la génération de
modalités de prescription ainsi que sa dants retrouvant des valeurs normales et thrombine inhibée lors du traitement
durée d’action après arrêt du traitement le facteur VIII restant élevé. Ces mêmes par les AVK (14).
(tableau II). auteurs confirment plus tard leurs résul-
tats en montrant que ces modifications Effets de l’arrêt du traitement sur les
L’effet rebond “biologique” de la coagulation sont plus modérées facteurs vitamine K-dépendants
à l’arrêt des AVK lorsque le traitement est interrompu Le facteur VII (procoagulant) et la pro-
En 1964, Poller et Thomson (7) démon- progressivement (8). téine C (inhibiteur physiologique) ont
trent les premiers que des modifica- Plus récemment (9), cette élévation du été mesurés à l’arrêt des AVK (15). Une
tions de la coagulation après arrêt bru- facteur VIII C à l’arrêt du traitement élévation importante (effet rebond) du
tal des AVK peuvent être à l’origine de antivitamine K a été retrouvée sans que facteur VII est retrouvée dans les tous

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premiers jours qui suivent l’arrêt du avait déjà montré une élévation signifi- fications dissociées de certaines pro-
traitement. La remontée de la protéine cative et transitoire du facteur VII, téines de la coagulation (facteurs VII,
C vers des valeurs normales est plus quatre jours après l’arrêt du traitement VIII C, protéine C) qui sont impliquées
lente, des taux subnormaux de protéine AVK, comparativement au facteur VII dans la survenue de la maladie thrombo-
C sont retrouvés au quatrième jour mesuré six semaines plus tard. embolique, lesquelles survenaient après
après l’arrêt du traitement. Cette disso- Ces anomalies confirment le déséqui- l’arrêt des AVK, suggèrent l’existence
ciation dans les premiers jours suivant libre de la coagulation survenant une transitoire d’un état d’activation de la
l’arrêt du traitement : normalisation semaine après l’arrêt du traitement par coagulation.
rapide du taux de facteur VII, procoa- AVK, qui favorise un état transitoire Des hypothèses sont proposées et résu-
gulant, alors que le déficit en protéine d’hypercoagulabilité et constitue un mées par Palareti (22) :
C est plus lent à se corriger, entraîne un facteur de risque de complications
déséquilibre de la coagulation condui- thrombotiques. • Les patients atteints de maladie
sant à un état d’hypercoagulabilité. thromboembolique artérielle ou veineu-
se sont des patients porteurs de throm-
Grip (16) ne retrouve pas de différence Arrêt des AVK : études des mar- bophilie acquise ou congénitale, avec
significative quant à la survenue d’épi-
sodes thrombotiques en fonction des queurs d’activation de la coagulation des signes d’activation de la coagula-
modalités, brutales ou progressives de tion indépendants de la survenue d’un
Plusieurs études ont montré que les épisode thrombotique (23). Une activa-
l’arrêt du traitement. Il montre à l’instar F 1 + 2 pouvaient être un index de l’in-
de Schofield (15) que durant les quatre tion persistante de la coagulation a été
tensité d’inhibition de la coagulation décrite chez les patients atteints de car-
jours suivant l’arrêt des AVK, les taux par les AVK (18, 19, 20).
des facteurs VII et IX augmentent plus diopathie ischémique longtemps après
Une élévation significative des F 1 + 2 la survenue de l’accident ischémique.
rapidement que ceux des protéines C et et des complexes TAT, témoins d’une
S. En particulier, le taux de facteur VII Un état thrombophilique, quelle qu’en
activation de la coagulation, est retrou- soit la cause, peut être contrebalancé
est supérieur à la valeur normale au vée dans une étude prospective chez 32
cours des quatre premiers jours. Le pendant le traitement AVK par la réduc-
patients pour lesquels la warfarine était tion du taux des facteurs (18). Il a été
déséquilibre entre les taux des facteurs interrompue de façon randomisée soit
VII et IX d’une part et le taux des inhi- démontré qu’une anticoagulation stable
brutalement (groupe A), soit progressi- et efficace pouvait supprimer l’activation
biteurs d’autre part (protéine C et pro- vement (groupe B) selon le schéma sui-
téine S) est maximal une semaine après de la coagulation. En effet, une relation
vant : deux tiers de la dose initiale la inverse entre le taux des marqueurs d’ac-
l’interruption du traitement par la war- première semaine, puis un tiers la
farine. Les autres facteurs vitamine K- tivation de la coagulation et le degré
deuxième semaine et arrêt la troisième d’anticoagulation a été prouvée (17, 21).
dépendants (II et X) augmentent plus semaine. Cette activation de la coagula-
doucement, atteignant leurs valeurs Lorsque le traitement AVK est arrêté,
tion est significativement plus impor- l’activation de la coagulation réapparaît
normales en une à deux semaines. Une tante et plus durable dans le groupe A
élévation précoce du FpA, entre le car les facteurs procoagulants sous-
que dans le groupe B, alors que l’INR jacents ne sont plus masqués ni contreba-
deuxième et le quatrième jour, ainsi que est redevenue normale pour les deux
des D-dimères est également retrouvé lancés par l’anticoagulation. Cette expli-
groupes. De plus, après arrêt brutal, cation proposée par Hirsch (24), entre
témoignant d’un état d’activation de la 62 % des patients du groupe A conser-
coagulation. Raskob (17) mesure le fac- autres, peut se définir comme le phéno-
vent une élévation des F 1 + 2 contre mène de rattrapage (2).
teur VIIa avant traitement par la warfa- 7 % dans le groupe B. Cette élévation
rine puis deux semaines après arrêt bru- est très importante pour certains • Un véritable phénomène de rebond se
tal d’un traitement de huit semaines. patients ce qui pourrait définir un grou- produit pendant la première semaine après
Les résultats de cette étude montrent pe de patients à plus haut risque throm- l’arrêt des AVK. Il existe des données qui
une augmentation statistiquement botique. Au cours de cette étude, deux permettent de penser que l’arrêt du traite-
significative du facteur VIIa à la dixiè- patients du groupe A, présentant des ment lui-même dans les premiers jours ou
me semaine par rapport au taux du fac- taux élevés de F 1 + 2 et de TAT, ont dans la première semaine conduit à un
teur VIIa avant le traitement et suggè- présenté un épisode thrombotique deux déséquilibre entre les facteurs et les inhi-
rent que l’effet rebond serait semaines et cinq mois après l’arrêt du biteurs de la coagulation. Le taux de fac-
probablement davantage lié à l’arrêt du traitement (21). teur VII, dont l’importance dans le
traitement qu’à l’existence d’un état déclenchement de la coagulation et dans
préthrombotique sous-jacent puisque le
taux de facteur VIIa est plus élevé après
Discussion les événements thrombotiques est bien
connu, redevient normal rapidement (15,
qu’avant le traitement. Ces résultats L’élévation temporaire des marqueurs 16), atteignant des valeurs plus élevées
confirment aussi ceux de Poller (7) qui d’activation de la coagulation les modi- qu’à l’état d’équilibre (7, 17).

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Peu d’études cependant évaluent com- et d’éviter ainsi des récidives thrombo- Factor VIII : C levels during oral anticoagulation
tiques dans une population ciblée. and after its withdrawal. Thromb. and Haemost.
plètement et de façon rationnelle les 1995, 74 : 1610-11.
modifications de la coagulation. Dans 10. Koster T., Blann A.D., Briet E. et coll. : Role of
les études portant sur les marqueurs EN PRATIQUE : AVK et intervention clotting factor VIII in effect of vo Willebrand factor
d’activation de la coagulation, les popu- chirurgicale programmée on occurrence of deep-vein thrombosis. Lancet,
lations ne sont pas homogènes et l’on Si une intervention chirurgicale non 1995, 345 : 152-5.
urgente ou une extraction dentaire est 11. Haremberg J., Hass R., Zimmermann R. :
connaît l’importance de l’âge sur l’élé- Plasma hypercoagulability after termination of oral
vation des marqueurs d’activation de la programmée chez un sujet soumis à un anticoagulants. Thromb. Res., 1983, 29 : 627-33.
coagulation et sur la récidive thromboem- traitement anticoagulant par les AVK 12. Jonhsoon H., Orinius E., Paul C. :
bolique. La plupart des études utilisent qui ne peut être interrompu du fait du Fibrinopeptide a in patients with acute myocardial
risque thromboembolique, il faudra infarction. Thromb. Res., 1979, 16 : 255-60.
la warfarine. Il serait nécessaire de com-
13. Haremberg J., Haas R., Zimmermann R. :
parer les effets des AVK à demi-vie arrêter le traitement par les AVK et le Measurement of fibrinopeptide A in patients treated
longue et à demi-vie courte sur la surve- remplacer par une héparinothérapie dès with phenprocoumon. Thrombosis and
nue du “phénomène de rebond”. que l’INR aura atteint la limite infé- Haemostasis, 1981, 45 : 282-4.
En outre, la nécessité de diminuer pro- rieure de la zone thérapeutique recher- 14. Valles J., Aznar J., Santos T. et coll. : Platelets
gressivement le traitement anticoagu- chée. Bien entendu les modalités de function in patients with chronic coronary heart
disease on long terme anticoagulant therapy-effect
lant n’est pas confirmée par des études l’héparinothérapie tiendront compte du of anticoagulant stopping. Haemostasis, 1993, 23 :
cliniques. Bien qu’il soit probable que risque hémorragique. 212-8.
des modifications biologiques fines de Lors d’une intervention chirurgicale, 15. Schofield K.P., Thomson J.M., Poller L. :
la coagulation puissent être associées à l’INR permettant une hémostase chirur- Protein C response to induction and withdrawal of
gicale doit être comprise entre 1,5 et 2 oral anticoagulant treatment. Clin. Lab. Haematol.,
un risque thrombotique, aucun essai cli- 1987, 9 : 255-62.
nique ne l’a démontré. (6). L’arrêt du traitement par les AVK
16. Grip L., Blomback M., Schulman S. :
Dans l’étude sur la durée optimale du débutera deux à cinq jours avant l’inter- Hypercoagulable state and thromboembolisme fol-
traitement par AVK après un deuxième vention (26). La surveillance de l’INR lowing withdrawal in post myocardial infarction
épisode thrombotique veineux (25), la sera à ce moment-là rapprochée et systé- patients. Eur. Heart J., 1991, 12 : 1225-33.
fréquence des récidives thrombotiques matiquement réalisée la veille de l’inter- 17. Raskob G.E., Durca S.S., Morrissey J.H. et coll. :
vention, ainsi que celle de l’héparinémie. Effect of treatment with low-dose warfarine-Aspirin
à quatre ans est significativement plus on activated Factor VII. Blood, 1995, 85 : 3034-9.
élevée pour les patients du “groupe trai- 18. Conway E.M., Bauer K.A., Barzegar S. et coll. :
té pendant six mois” que pour ceux du Suppression of hemostatic system activation by oral
“groupe traité indéfiniment” (21 % vs Références bibliographiques anticoagulants in the blood of patients with throm-
3 %). Les récidives qui surviennent botic diatheses. J. Clin. Invest., 1987, 80 : 1535-44.
après l’arrêt du traitement dans les deux 1. Cosgriff T.M., Stuart W. : Chronic anticoagula- 19. Mannucci P.M. Bottasso B., Tripodi A. et coll. :
tion therapy in recurrent embolism of cardial ori- Prothrombine fragment 1+2 and intensity of treat-
groupes (arrêt prévu ou défaut d’obser- gin. Ann. Intern. Med. : 1953, 38 : 278-87. ment with oral anticoagulants (letter). Thromb. and
vance) ont un délai d’apparition très 2. Wright I.S. : Treatment of thromboembolic disea- Haemost., 1991, 66 : 746.
variable allant de un à 42 mois après se. JAMA, 1960, 174 : 1921-4. 20. Takahashi H., Wada K., Satoh N. et coll. :
l’interruption du traitement. L’arrêt du 3. Loeliger E.A., Broekmans A.W. : Drug affecting Evaluation of oral anticoagulation by measuring
traitement dans cette étude était brutale. blood clotting and fibrinolysis and haemostasis. In plasma prothrombin fragment 1 + 2. Blood coagu-
Dukes MNG, editor. Meyler’s side effects of drug. lation and Fibrinolysis. 1992, 3 : 727-30.
Elsevier Science Publishers, New York, 1984. 21. Palareti G., Legnani C., Guazzaloca G. et coll. :
Conclusion 4. Boisclair M.D., Ireland H., Lane D.A. : Activation of blood coagulation after abrupt or
Assessment of hypercoagulable statyes by measure- stepwise withdrawal of oral anticoagulant - a pros-
Les modalités de l’arrêt du traitement ment of activation fragments and peptides. Blood rev. pective study. Thromb. Haemost., 1994, 72 : 222-6.
par AVK n’ont pas été réellement prises 1990 : 25-40.
22. Palareti G., Legnani C. : Warfarine withdrawal.
en compte dans les grandes études thé- 5 Hemker H.C., Franck H.L.L. : The mechanism of Pharmacokinetic-pharmacodynamic considera-
action of oral anticoagulants and its consequences tions. Pharmacokinet., 1996, 30 : 300-13.
rapeutiques. Le choix entre ces deux for the practise of oral anticoagulation.
possibilités repose donc actuellement 23. Manuucci P.M., Tripodi A., Bottasso B. et coll. :
Haemostasis, 1985, 15 : 203-70.
Markers of procoagulant imbalence in patients with
sur l’expérience locale et personnelle 6. Utilisation des antivitamines K en pratique médi- inherited thrombophilic syndromes. Thromb.
de chacun. L’arrêt du traitement par cale courante. STV 1996, n° spécial : Utilisation Haemost., 1992, 67 : 200-2.
des traitements antithrombotiques en pratique
AVK semble actuellement réalisée le médicale courante : 15-21. 24. Hirsh J. : Rebound hypercoagulability. Stroke,
plus souvent de façon brutale. Cette 7. Poller L., Thomson J. : Evidence for rebound 1982, 13 : 527-37.
attitude répandue mériterait d’être éva- hypercoagulability after stopping anticoagulants. 25. Schulman S., Granqvist S., Holmström M. et
luée au cours d’études randomisées cli- Lancet, 1964, II : 62-4. coll. : N. Engl. J. Med., 1997, 336 : 393-8.
8. Poller L., Thomson J. : Reduction of “rebound” 26. White R.H., McKiirick T., Hutchinson R. et coll. :
nique et biologique. Seul ce type d’étude hypercoagulability by gradual withdrawal (“tailing Temporary discontinuation of warfarine therapy :
permettrait d’établir des règles en off”) of oral anticoagulants. B.M.J., 1965, 1 : 1476-7. changes in the international normalized ratio. Ann.
matière d’arrêt de prescription des AVK 9. Palareti G., Legnani C., Frascaro M.et coll.. : Int. Med., 1995, 122 : 40-2.

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BREVES D’ANGIO

Regard sur les patchs


La tolérance est excellente, mais il faut
prendre quelques précautions d’usa-
ge notamment vis-à-vis de la réponse
dermatologique. En effet, une allergie
est toujours possible. En revanche, un
terrain atopique ne contre-indique pas
a priori l’utilisation de la voie trans-
dermique, toutefois un bilan est alors
souhaitable. A côté de l’eczéma de
contact, il existe une dermite irritative,
à ne pas confondre avec une allergie
qui est due au fait que le timbre est tou-
jours placé au même endroit (“effet
stripping”). Une rougeur isolée lors du
retrait d’un patch à la trinitrine est nor-
male car liée à l’effet vasodilatateur.
(D’après J.M. Lachapelle, Abstract Dermato,
n°362, semaine du 21 sept. 1998 : 19).

Act. Méd. Int. - Angiologie (14) n° 248, décembre 1998


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