Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique

Université d’Oran

Faculté de Médecine

Département de Pharmacie

MODULE DE TOXICOLOGIE

Arsenic
Dr. SAADI R.

Année universitaire: 2018-2019

Arsenic

I. Introduction
- L'arsenic est un métalloïde de couleur gris acier, d’odeur alliacée ;
- Ces propriétés sont intermédiaires entre celles des métaux et des non métaux;
- Appartient au groupe Va de la classification périodique;
- Son nom vient du latin arsenicum, tiré du grec arsenikon (« qui dompte le mâle ») en raison de sa
forte toxicité.
- A la fois remède et poison
- Il existe principalement sous forme de minerais dont les principaux sont : Réalgar (As2 S2),
Orpiment (As2 S3) et Mispickel ou arsinopyrite (FeAsS).
- Il est souvent associé aux minerais d’or, de plomb et de cuivre

II. Principaux dérivés :

L’arsenic peut exister dans 04 états de valence : -III, 0, +III et +V
1- Composés inorganiques:
L’arsenic est dit inorganique quand il est lié à l’oxygène, au chlore ou au soufre.
- Trichlorure d’arsenic AsCl3, (As+III)
- Anhydride arsénieux As2O3 (As+III)
- Anhydride arsenique As2O5 (As+V)
- Arsénite (As+III) et arséniate de sodium (As+V)
- Arséniate de plomb: PbHAsO4 (As+V)

- Le gaz hydrogène arsénié ou arsine (As-III) : Gaz incolore, très toxique, Puissant, agent hémolytique
(gaz de combat)
2- Composés organique:
L’arsenic est dit organique quand il est chimiquement lié au carbone ou à l’hydrogène.
* Les dérivés aliphatiques :
- Le trimethyl-arsine: As(CH3)3 (As -III);
- L’acide monométhylarsonique: CH3AsO(OH)2 (As+V);
- L’acide diméthylarsinique: (CH3)2AsO(OH)2 (As+V);
- L’Arsénobétaine et l’arsénocholine rencontrés dans les produits de la mer tels que les poissons et
les crustacées.

*Les dérivés aromatiques:

- Arsphénamine (As+III);
- Acide arsanilique (As+V).

III. Principales applications

*Industrielle
- Alliage avec le plomb et le cuivre afin d’augmenter la dureté et la résistance à la corrosion (Pb de
chasse).
- Alliage plomb-antimoine-arsenic utilisé dans les batteries électriques.

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- Semi-conducteurs (arséniure de gallium AsGa).

- Pigments de peinture.

*Agricole
- Insecticides, herbicides et fongicides.
- Traitement du bois (propriétés fongicides) : complexe Cu, Cr, As (CCA).

*Thérapeutique
- Le trioxyde d’arsenic est utilisé pour le traitement de certaines maladies hématologiques.
- Dévitalisation des dents (liqueur de BOUDIN).

*Agents de combats : vésicant, et sternutatoire

Ex. Lewesite : chlorvinyl dichloro Arsine

IV. Étiologies des intoxications

*Empoisonnement criminelles :
- Les composés arsenicaux dépourvus d’odeur et de saveur sont facilement dissimulés dans
les aliments et les boissons.
-Les symptômes observés sont analogues à ceux d’intoxication alimentaires, des typhoïdes ou
de choléra.

*Suicidaires: Rares car l’intoxication est longue et douloureuse.

*Accidentelles :
- Lait en poudre pour nourrissons contaminé par des impuretés arsenicales et insuffisamment
purifié (Japon, 1955) ;
- Confusion entre As2O3 et farine.
*Pollution environnementale :
Eau :
La principale source d’exposition extra-professionnelle à l’arsenic inorganique est l’eau de boisson :
la concentration d’arsenic y est généralement inférieure à 10 μg/l mais, dans certaines régions du
monde, elle peut être très élevée, généralement en raison de la présence de minerais riches en
arsenic dans les sols.
Exemple: eaux de diable au Bangladesh
Air:
Sources naturelles; émissions industrielles; trafic automobile ; fumée de tabac…
*Exposition professionnelles +++:
- Extraction de l’As à partir des minerais arsénifères et la production de composés arsenicaux,
d’alliages
- Raffinage du Cu, Pb, et Co ;
- Taxidermie; Tannerie; Colorants;
- Industrie des verres et des émaux;
- Fabrication et utilisation de pesticides arsenicaux;
- Traitement des bois par des fongicides ; Traitement des vignes….

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V. Toxicocinétique:
1. Absorption:
* Digestive
Composés arsenicaux inorganiques:
- Relativement rapide et étendue.
- Plus de 95% As (III) ou (V) soluble ingéré est absorbé par le tractus digestif (l’arsénite et l’arséniate
de sodium)
L’absorption des dérivés insolubles ou faiblement solubles est, en revanche, très faible
Composés arsenicaux organiques:
- Origine alimentaire ou utilisation de pesticides organo-arsenicaux.
- Ils subissent une absorption de l’ordre de 80%.
* Pulmonaire
- Incriminée essentiellement en milieu professionnel, il s’agit de pénétration de poussières
arsenicales ou de gaz arsenicaux;
-L’absorption est de l’ordre de 30 à 40 % et dépend de la granulométrie (les grosses particules sont
dégluties) et de la solubilité dans l’eau et les lipides.
* Cutanée
À travers la peau intacte, le passage transcutané des dérivés inorganiques de l’arsenic est très faible.
Certains composés sont très irritants et peuvent léser la barrière cutanée, facilitant ainsi leur
passage secondaire.

2. Distribution :
-Liaison aux protéines plasmatique (30%) et à la globine
La concentration d’arsenic dans les hématies est environ trois fois plus élevée que dans le plasma.
- L’arsenic est largement distribué dans presque tous les tissus.
** En cas d’intoxication aigue: foie et les reins.
** en cas d’exposition prolongé: les cheveux et les poils, les ongles, la peau et les poumons.
- Passage trans placentaire
Faible passage à travers la BHE « efficacité partielle »

3. Métabolisme:
- Le foie est le principal site de biotransformation de l’As.
- Il semble qu’elle n’intéresse que les formes inorganiques de l’arsenic puisque l’arsenic organique
est éliminé tel quel dans les urines.
- Le métabolisme est caractérisé par 3 principaux types de réaction:
Oxydation : les composés trivalents subissent une oxydation partielle en dérivés pentavalents ;
Réduction : l’As inorganique pentavalent peut être, en partie réduit en As trivalent sous l’action du
glutathion ;
Méthylation oxydative : Les dérivés arsenicaux inorganiques trivalents subissent des méthylations
successives (au niveau cytosolique principalement hépatique), facilitant leur élimination de
l’organisme par formation d’acide monométhylarsonique (25%) et d’acide diméthylarsinique (75% :
métabolite majeur): « système de détoxification » (voir figure ci-dessous)

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4. Elimination:

L’As est un toxique peu cumulatif, son excrétion est essentiellement:

- Urinaire: voie principale (indice d’exposition récente) :
Sous formes de métabolites méthylés: MMA (15-25%), DMA (40-60%);
Sous forme inorganique (20-25%)
- Voie secondaire= phanères, sueur, fèces

Les dérivés organiques des produits de la mer (arsénocholine, arsénobétaine,…) non toxiques, sont
rapidement excrétés pratiquement tels quels dans les urines.

VI. Mécanismes d’action toxique

Le pouvoir toxique des dérivés de l’arsenic par ordre décroissant est comme suit :

Arsine (As3-) > dérivés organiques de l’arsine> arsénites (As3+)> arséniates (As5+) > composés
organiques pentavalents

L’arsenic exerce sa toxicité principalement par :

- Interférence avec métabolismes cellulaires ;

- Induction d’un stress oxydatif ;
- Action sur le matériel génétique

1- Action thioloprive
L’arsenic est un toxique thioloprive, il inhibe de nombreuses enzymes par la réaction avec leurs
ligands sulfhydriles (-SH disponibles) entraînant une inhibition de nombreux systèmes enzymatiques
cellulaires :

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a- Fixation sur les groupements (-SH) de l’acide dihydrolipoique

- Inhibition du pyruvate déshydrogénase

- Réduction de la formation de d’acétyl co-A
- Perturbation de l’activité du cycle de Krebs
- Diminution de la production d’ATP.

b- Fixation sur les groupements (-SH) du glutathion, de la cystéine

Réduction des capacités anti-oxydantes

-oxydantes de l’organisme.

c- Fixation sur les groupements (-SH) des enzymes de la biosynthèse de l’hème:

Conséquence : réduction de la synthèse de l’hème.

Accumulation des protoporphyrines
rotoporphyrines érythrocytaires et augmentation de la coproporphyrinurie
oproporphyrinurie
d- Fixation sur la kératine de la peau et des phanères :
Conséquence : perte de l’intégrité de la peau et chute de cheveux (reflet d’intoxication ancienne)
2- Arsénolyse
L’As pentavalent (arséniate) est un analogue structural du phosphate :
- Substitution au niveau de la phosphorylation oxydative mitochondriale ;
- Formation d’adénosine-5’-diphosphate
diphosphate-arséniate (molécule
le non énergétique) à partir de
l’adénosine-5’-diphosphate
diphosphate (ADP) ;
- Entrave à la production d’ATP ;
3- Stress Oxydatif :
Génération accrue d’espèces réactifs de l’oxygène (eau oxygénée, anion hydroxyle…)
4- Activité oncogénique: Plusieurs mécanismes impliqués :
- Incorporation des arséniates au lieu de phosphates dans le génome,
génome
- C’est un amplificateur de certains gènes (activité oncogénique)
oncogénique) favorisant la progression de
tumeur…

VII. Symptomatologie:
VII.1. Intoxication aigue
- Les dérivés trivalents de l’arsenic sont
son généralement assez fortement
ortement irritants. Ils peuvent
provoquer des brûlures des tissus avec lesquels ils ont un contact prolongé.
- Quelle que soit leur valence, les dérivés inorganiques peuvent être responsables d’une intoxication
aiguë systémique, lorsqu’ils sont ingérés.

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- Des intoxications aiguës ou subaiguës ont également été rapportées après l’administration
parentérale d’arsenic inorganique pour le traitement d’affections hématologiques.
- Une intoxication mortelle peut faire suite à la prise de 1-2 mg/kg d’anhydride arsénieux.
a- L’ingestion d’un dérivé inorganique de l’arsenic est rapidement suivie de troubles digestifs
intenses (nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales): (Choléra arsénicale)
L’haleine et les vomissements ont une odeur alliacée.
Les pertes digestives importantes entraînent des troubles hydroélectrolytiques et hémodynamiques,
responsables d’une insuffisance rénale fonctionnelle.
Après quelques heures apparaissent des signes systémiques traduisant des effets toxiques directs de
l’arsenic : tubulopathie rénale, cytolyse hépatique, myocardite, encéphalopathie (confusion, coma,
convulsions), acidose métabolique.
Evolution de l’intoxication
En cas de prise massive, ces complications entraînent le décès de l’intoxiqué moins de 48 heures
après l’ingestion, dans un tableau de choc cardiogénique avec une acidose métabolique intense et
une coagulopathie de consommation.
Chez les survivants, la disparition progressive des manifestations observées à la phase initiale
s’accompagne de l’apparition :
• d’une pancytopénie (dépression médullaire);
• d’une dermatose exfoliatrice palmoplantaire;
• de bandes unguéales blanchâtres transversales (bandes de Mees);
• d’une chute des cheveux et des poils;
• et surtout d’une neuropathie périphérique sensitivomotrice douloureuse, de début distal et
d’évolution rapidement ascendante. Elle peut aboutir à une tétraplégie flasque.
Elle se stabilise après 2 à 3 mois de progression ; elle régresse ensuite très lentement et souvent,
incomplètement
b- Par inhalation : « Grippe arsenicale » :
Signes irritatifs (sphère ORL+ arbre tracheo-bronchique) ;
-Troubles nerveux : céphalées, vertiges, douleurs au niveau des membres;
-Troubles digestifs tardifs : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales;
-Cyanose de la face attribuée à un effet paralysant de l’arsenic sur les capillaires
c- Par voie cutanéo-muqueuse :
- le contact cutanée ou muqueux avec les dérivés trivalents est responsable de brulure chimique.
VII.2. Intoxication chronique: «Arsénicisme»
Rencontré en milieu professionnel ou chez une personne ayant ingéré de manière prolongée des
médications arsenicales ou de l’eau et des aliments contaminés par l’arsenic.

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L’exposition répétée à l’arsenic peut être responsable de nombreux effets toxiques, touchant divers
appareils. Les principaux sont dermatologiques, neurologiques, cardiovasculaires, métaboliques et
cancérogènes.

a- Lésions dermatologiques
- Erytheme-purpura;
- Dermites d’irritation;
- Mélanodermie: touche principalement les parties couvertes (thorax);
- Hyperpigmentation grisâtre, diffuse;
- Hyperkératose palmo-plantaire;
- Maladie de Bowen: tumeurs localisées au niveau de l’épiderme pouvant évoluer vers un cancer;
- Les lésions des phanères (bandes unguéales de Mees, dépilation et alopécie) sont plutôt des signes
d’intoxication aiguë ou subaiguë que d’intoxication chronique.

b- Effets neurologiques :
SNP : neuropathie sensitivomotrice douloureuse.
Troubles mentaux organiques asthénie, céphalées, troubles du sommeil, idées dépressives
Altération des performances intellectuelles (groupes d’enfants habitant dans des régions où l’eau de
boisson est contaminée)
c-Troubles gastro-intestinaux :
hypersialorrhée, stomatite, nausées et vomissements, diarrhée ou la constipation; anorexie et perte
de poids.
d-Atteinte rénale : ischémie rénale chronique, protéinurie liée aux effets de l’arsenic sur les cellules
tubulaires proximales
e- Effets hépatiques et spléniques cirrhose hépatique
f- Effets cardiovasculaires
* Phénomène de Raynaud et « blackfoot disease »: c’est une maladie artérielle périphérique assez
bien caractérisée, dans les zones géographiques où l’eau destinée à la consommation humaine
contient de l’arsenic inorganique en concentration élevée.
Cette maladie artérielle intitulée blackfoot disease associe diversement phénomène de Raynaud,
acrocyanose et gangrène des membres inférieurs.
* Hypertension artérielle
* Maladies ischémiques cardiaques et cérébrales
g- Effets hématologiques
Anémie, leucopénie et thrombopénie
À fortes doses, l’arsenic inorganique a un effet dépresseur médullaire
Par ailleurs, l’arsenic interfère avec la synthèse de l’hème et modifie le profil de l’élimination urinaire
des porphyrines
h. Diabète : Facteur susceptible de favoriser le développement

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i. Effets sur la reproduction études épidémiologiques : malformations, avortements ; données

limitées chez l’Homme : passage facile de As de la mère au fœtus
Arsenic et cancers : -Le CIRC a classé As et ses composés dans le groupe 1 des cancérogènes pour
l'homme

VIII. Traitement:
VIII.1. Intoxication de l’intoxication aigue
a- Traitement évacuateur:
Si ingestion: lavage gastrique,
Si projection : décontamination immédiate et abondante.

b- Traitement symptomatique
Respiration artificielle si nécessaire;
Réhydratation: perfusion de sérum glucosé, de sodium et de potassium ;
Administration de cardiotoniques en cas de collapsus ;
Administration d’hépato-protecteurs ;
Vitamines B pour prévenir les séquelles nerveuses.

c- Traitement spécifique :
Administration d’antidotes :
- 2,3-dimercapto-1-propanol (BAL);
- Acide meso-2,3-dimercaptosuccinique (DMSA) ;
- 2,3-dimercapto-1-propanesulfonate de sodium (DMPS);
- D-pénicillamine.
La présence de glutathion est nécessaire à la biotransformation de l’arsenic et à sa détoxification
(voir figure 1)
Pour prévenir la déplétion en glutathion, il est recommandé d’administrer son précurseur, la N-
acétylcystéine.

VIII.2. Traitement de l’intoxication chronique

Traitement symptomatique +++

• Mise en repos du malade
• Administration de Vitamines du groupe B
• Les lésions cancéreuses sont traitées par chirurgie

Traitement par les chélateurs

• 2,3-dimercapto-1-propanol (BAL), il contre indiqué en cas d’insuffisance rénale
• En cas de lésion local: appliquer une pommade ou de l’huile au BAL à 10%

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IX. Toxicologie analytique

IX.1. Prélèvements
- Milieux biologiques: Sang, urines, cheveux, organes.
- Prélèvements environnementales: Air, sol, eau
- Aliments: riz, viande,….
IX.2. Extraction : Minéralisation
IX.3.Dosage
* Méthodes chimiques : ex. Méthode de Martin et Floret:
Le dosage de l’As par cette méthode est basé sur:
• la réduction de l’As en hydrogène arsénié
• et la réaction de cet hydrogène arsénié avec le diéthyldithiocarbamate d’argent (DDC-Ag)
en solution pyridinique, pour donner un complexe rouge appréciable en spectrophotométrie.
* Méthodes physiques :
• SAA (four ou génération d’hydrures)
• ICP-AES (spectroscopie d'émission atomique par plasma à couplage inductif)
Atomisation et ionisation dans un plasma d’argon. L’élément émet ensuite une raie caractéristique
dont l’intensité est proportionnelle à la quantité d’atomes présents.
• ICP-SM (plasma à couplage inductif couplée à la spectrométrie de masse)
Même principe avec un détecteur différent: spectromètre de masse
• HPLC-ICP-SM:
Séparer les différentes espèces d’As présentes dans le milieu
La séparation se fait par HPLC en fonction du PM: As-MMA-DMA
X. Prévention
Prévention technique
• Informer le personnel des risques
• Travailler en vase clos ;
• Aspiration des poussières, ventilation
• Ports de gants, masques;
• Ne pas manger et fumer dans les ateliers;
• Métrologie: Analyse atmosphérique T.L.V: 0,01 μg/m3.
Prévention médicale
a. Embauche:
Ecarter les sujets atteints d’affections cutanées, d’altération du système nerveux, du foie, du rein, du
système hématopoïétique.
b. Examen périodique:
-Porter l’attention lors d’examens périodiques sur les troubles digestifs, manifestations cutanées,
irritation des voies respiratoires et des conjonctives, adénopathies, signes précoces de polynévrite.
-Effectuer un suivi régulier, rigoureux avec bilans biologiques et/ou toxicologiques complets:
-Dosage de l’arsenic dans les urines :

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- Pour éviter l’interférence de l’As organique du poisson → dosage

osage de l’As inorganique + dérivés
méthylés.
Le tableau suivant résume les valeurs des indices biologiques d’exposition à l’arsenic (à titre
indicatif) :

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