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METABOLISME DES LIPIDES

Objectif
A la fin du cours, les étudiants seront capable de
-Déterminer la structure, les origines alimentaires, les rôles des lipides
-Expliquer les différentes étapes du catabolisme et anabolisme des lipides
-Montrer le mécanisme de la régulation et le bilan du métabolisme des lipides.
-Savoir établir certaines maladies correspondantes.

PLAN
1. Généralités
1.1 Définition et structure
1.2 Classification
2. Digestion des lipides (triglycérides) alimentaires
2.1 Lipides alimentaires
2.2 Digestion des lipides (triglycéride)
3. Catabolisme des acides gras (béta-oxydation)
3.1 Introduction
3.2 Hydrolyse des triglycérides
3.3 Activation et entrée des acides gras dans la mitochondrie
3.4 Etape de la β-Oxydation des acides gras
3.5 Catabolisme des acides gras à nombre impair de carbones
3.6 Catabolisme des acides gras insaturés
3.7 Oméga-oxydation
3.8 Oxydation des AG à très longue chaîne dans les peroxysomes
4. Métabolisme de l`acétyl-coenzyme A
5. Devenir du glycérol
6. Devenir du propionyl CoA
7. Biosynthèse des acides gras
7.1 Introduction
7.2 Transfert du radical acétyle de la mitochondrie dans le cytosol
7.3 Biosynthèse de l’acide palmitique
7.4 Synthèse des acides gras dans la levure et dans le foie
7.5 Régulation de la biosynthèse des acides gras
8. Métabolisme des triglycérides
8.1 Synthèse des triglycérides
8.2 Régulation de la synthèse des acides gras et des triglycérides
8.3 Régulation du métabolisme des lipides
9. Synthèse des phospholipides et sphingolipides
9.1 Synthèse des phospholipides
9.2 Synthèse des sphingolipides
10. Synthèse et utilisation des corps cétoniques
10.1 Synthèse des corps cétoniques
1
10.2 Utilisation extra-hépatique des corps cétoniques
11. Métabolisme du cholestérol
11.1 Formule développée du cholestérol
11.2 Synthèse du cholestérol
11.3 Régulation du taux du cholestérol
12. Synthèse des sels biliaires à partir du cholestérol dans le foie
12.1 Structure des acides biliaires primaires
12.2 Structure des acides biliaires secondaires
12.3 Biosynthèse des acides biliaires
12.4 Biosynthèse des sels biliaires
13. Métabolisme des hormones stéroïdes
13.1 Le cortex surrénalien
13.2 Anatomie fonctionnelle
13.3 Biosynthèse des hormones stéroïdes
13.4 Effets des hormones
13.5 La régulation de la sécrétion des hormones
14. Biosynthèse des prostaglandines, des thromboxanes et des leucotriènes
15. Métabolisme des lipoprotéines
15.1 Structure générale
15.2 Métabolisme des chylomicrons
15.3 Métabolisme des VLDL et LDL
15.4 Métabolisme des HDL
16. Corrélations cliniques

1.Généralités

1.1 Définition et structure : acides gras + alcool

1.1.1 Alcools :
*Alcools aliphatiques
-glycérol
-éthanolamine ( colamine )
-sérine
-choline
-sphingosine
*Alcools cycliques
-cholestérol
-inositol

1.1.2 Acides gras :


-saturés
-insaturés
-ramifiés
-cyclique

2
cMnYnC Nom systématique Nom commun cMNucrlay sßitenAFmµCati
C4 ac. Butanoique ac. Butyrique -7,9ºC Beurre de
C6 ac. Hexanoique ac. Caproique -3,9ºC Vache ou
C8 ac. Octanoique ac. Caprylique +16,3ºC De chèvre
C10 ac.Décanoique ac. Caprique +31,3ºC
C12 ac. Dodécanoique ac. Laurique +44,1ºC Huiles ou
C14 ac. Tétradécanoique ac. Myristique +54ºC Graisses
C16 ac. Hexadécanoique ac. Palmitique +63ºC Animales ou
C18 ac. Octadécanoique ac. Stéarique +69,5ºC végétales
C20 ac. Eicosanoique ac. Arachinique +75,3ºC
C22 ac. Docosanoique ac. Béhénique +80ºC
C24 ac. Tétracosanoique ac. Lignocérique +84ºC
MONO-SATURÉ
C18 ac. Oléique Δ9
C22 ac.ÉrucastiqueΔ13
C24 ac.NervoniqueΔ15
POLYINSATURÉ
C18 ac.LinoléiqueΔ9,12
C18 ac.Linolénique ou
alpha-linoléique
Δ9,12,15, n ou ω-3
C20 Ac. linolénique
Δ6,9,12
Ac.Arachidonique
Δ5,8,11,14
Acide
Eicosapentaènoïque
(« EPA »), n ou ω-3
C2o,Δ5,8,11,14,17
Acide Docosa
Hexaènoïque («
DHA »)
C22,Δ4,7,10,13,16,1
9,n ou ω-3

Nomenclature :
- Noms « d’usage »: selon l’historique de leur découverte (palmitique,
stéarique,oléique, linoléique, arachidonique, cérébronique etc..).
- Nomenclature internationale:
* Selon leur nombre de carbones: C4, C14, C16, C18 , C20 etc
(nb: naturels pairs)
* S’ils comportent 1 ou X « doubles liaisons » (insaturation), on les notera:
- selon le nombre de doubles liaisons (Δ),
3
- selon la position de la PREMIERE A PARTIR DU CH3 terminal (n, ou ω)
Si plusieurs doubles liaisons (AG «polyéthylénique»), elles sont
TOUJOURS en position dite « Malonique » (séparées par 3C).

Dans les acides gras « naturels », les Δ sont toujours en configuration «


CIS »; très important pour la fonction des membranes biologique.
Les ac. Gras polyéthyléniques (AGPE) des séries n-6 et n-3 doivent être
trouvés dans l’alimentation, et si l’on est carencé en n-6/n-3 -> pathologies
sévères = «INDISPENSABLES

Exemple d’une patiente de 52 ans présentant une carence majeure en


AGPE; gauche: avant (perte de poids ++, peau déshydratée et exfoliée
(របកស្បែកងាប់ សបតើងៗ),désorientation spatio-temporelle (rapport à
l’espace et letemps), diminution ++ de l’acuité (aigu) visuelle; à droite:
après plusieurs semaines de supplémentation: gain de 15kg, amélioration
cutanée spectaculaire, gain comportemental et visuel.
1.2 Classification

1.2.1 lipides simples ( C H O )


-glycéride
-stérides
-Céride……….

1.2.2 lipides complexes ( C H O +N ou P ou S )


-glycéro-phospholipides
-sphingolipides

1.2.3 dérivés des stérols : H.Stéroides, vit D, sels biliaires.

4
1.2.4 dérivés isopréniques : Vit A, E, K, Ubiquinone

2. Digestion des lipides (triglycérides) alimentaires :

2.1 Lipides alimentaires


-Triglycérides en majorité
-Phospholipides et cholestérol: un peu

-Les graisses

Exemples de graisses saturées:


graisse de coco, de boeuf, beurre, saindoux, margarine ordinaire,beurre...
Exemples de bonnes graisses:
Monoinsaturées : huile d'olive, d'arachide, colza, graisse de
volaille,...polyinsaturées: maïs, soja, tournesol, carthame, colza, pépins de
raisin, noix, graisses et huiles de poissons, margarines polyinsaturées...qui
contiennent les acides gras essentiels et vitamine E.

Dans l'ordre de préférence, choisir:


Les poissons gras, la volaille, la viande blanche, la viande rouge.
D'une manière générale, les acides gras insaturés doivent constituer au moins
2/3 de l'apport total en acides gras et ceux-ci ne peuvent dépasser 30 à 35 %
du total des calories ingérées.
5
-Les acides gras à chaîne courte (max C8) sont liquides à la température
ordinaire et sont relativement volatiles.
-Les acides gras insaturés sont, à égalité de longueur de chaîne, plus
liquides à la même température que les acides gras saturés.
-En général, les graisses d'origine végétale (sauf palme et noix de coco) sont
plus riches en acides gras polyinsaturés que les graisses d'origine animale
(sauf les poissons).
-Plus une margarine est dure plus elle est riche en acides gras saturés(beurre
riche en acides gras saturés).
-La consommation de graisses saturées ou d'acides gras trans industriels sur
le risque d'AVC, de maladie cardiaque ou de diabète de type 2(revue
médicale)
- Plus précisément, consommer des acides gras trans augmente le risque de
décès de 34%, de décès de maladie cardiaque de 28% et le risque de souffrir
d'une maladie cardiovasculaire de 21%.
- les aliments comme la margarine, riches en acides gras trans, sont plus
nocifs pour la santé que les aliments comme le beurre et le fromage, riches
en graisses saturées.
- Les acides gras trans sont des acides gras insaturés utilisés dans l'industrie
agroalimentaire pour stabiliser et conserver les aliments mais aussi rehausser
le goût. On les trouve dans la margarine et dans de nombreux produits
alimentaires industriels comme les gâteaux, les viennoiseries, les plats
préparés, les quiches, les pizzas, les barres chocolatées, etc.
-Les huiles de régime doivent apporter dans des proportions idéales les
acides gras mono et polyinsaturés ainsi que les principales vitamines (A-D-
E-K) liposolubles, c'est-à-dire solubles dans les graisses.
-Proportion de lipides variable selon les aliments:
-Huile végétale: 100%beurre: 85%
-Charcuteries , fromages: 20-35%
-Viandes: 5-30%; poissons: 1-10%
-Légumes, fruits: 0%
-Importance de la teneur en:
-AG polyinsaturés ou polyéthylénique, linoléique (oméga-6 ) et
linolénique (oméga-3 ) : acides gras essentiels abondants par exemple
dans les graisses de poissons.
- la carence en acides gras essentiels entraîne des troubles sévères :
*Perte de poids, troubles cutanés: l’acide linoléique (C18:2, n-6)
est nécessaire à la structure du « Céramide-1 », sphingolipide
spécifique de la couche superficielle (« Stratum Cornéum ») de
l’épiderme.
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- L’épiderme « barrière hydrique »,
- L’épiderme zone d’exfoliation (renouvellement rapide).
*Troubles neurologiques : l’acide docosahexaénoïque ou DHA
(acronyme de l'anglais DocosaHexaenoic Acid) ou acide cervonique
(C22:6Δ4,7,10,13,16,19 :
ω-3) joue un rôle majeur dans le SNC -> Fluidité membranaire
importante nécessaire (synapses); la carence enalpha-linolénique
(C18:3, n-3) empêche sa synthèse. NB: rétine.
* Troubles de l’agrégation plaquettaire etc..: déficit en a.
Arachidonique,
lequel peut-être formé par l’organisme à partir du linoléique.
Les propriétés anti-inflammatoires de ces AG
(surtout EPA et DHA) ont été décrites dans de nombreux articles:
eczéma, psoriasis, arthrites, maladies cardiovasculaires, cancers
(colon..), Alzheimer etc..
Les différents rôles des acides gras
1. Rôles « structuraux »:
- constituants des lipides membranaires (++phospholipides) «fluidité »
- rôles structuraux spécifiques: barrière hydrique de l’épiderme.
2. Rôle énergétique : leur dégradation (mitochondriale) fournit ++
d’énergie
3. Précurseurs de molécules de signalisation, en particulier les
« médiateurs de l’inflammation » (prostaglandines, leucotriènes), et
des modulateurs de l’agrégation plaquettaire.
La pyramide alimentaire est un outil de référence pour aborder
l'alimentation équilibrée

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2.2 Digestion des lipides (triglycéride)
-Sont digérés dans l’intestin grêle par un mécanisme qui nécessite la
présence des sels biliaires et des sécrétions pancréatiques.
-Le lipide alimentaire principale est le triacylglycérol ou Triesters du
glycérol, l’état « physique »( ± solide ou liquide) dépend du degré
global d’insaturation des acide gras, mais aussi de leur nature
(longueur); ex:

-Les lipides sont émulsionnés dans l’intestin par les sels biliaires.
-Les triglycérides sont digérés par une lipase pancréatique
(triglycérde lipase) et les phospholipides par les phospholipases
pancréatiques A1,A2(B),C et D.
-Le pancréas sécrète du bicarbonate ,qui neutralise l’acidité
gastrique,élevant le pH à une valeur optimale pour l’activité du
tube digestif
-Lipase α qui coupe les liaisons esters en α et α’ pour donner un
2-monoacylglycérol .
-Colipase capable d’iomériser les 2-monoacylglycérol en
1-monoacylglycérol, hydrolysé par la suite par la lipase α .
-Glycérol et AG libres sont compactés dans les micelles.
-Les micelles, microgoutte émulsifiées par les sels biliaires,
contiennent également d’autres lipides alimentaires comme le
cholestérol et les vitamines liposolubles.

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-Les micelles cheminent jusqu’aux microvillosités des cellules
épithéliales intestinales, qui absorbent les acides gras, les 2-
monoacylglycérols et les autres lipides alimentaires.
-Les acides biliaires sont réabsorbés et sécrétés dans l’intestin
au cours des cycles digestifs ultérieurs.
-L’action de la lipase α et de la colipase est incomplète :
.mélange de glycérol, d’AG, de mono et de diglycérdes qui
subiront des destins différents lors de leur absorption dans la
muqueuse intestinale :
-Composés hydrosolubles ; passage dans la circulation sanguine
-Mono, diglycérides, AG à longue chaîne, et une partie du
glycérol : synthèse de triglycéride dans les cellules intestinales
-Dans les cellules des villosités intestinales, les triglycérides,
phospholipides, esters de cholestérol sont re-synthétisés et s’associent
avec des protéines pour former les chylomicrons.

Synthèse des chylomicrons dans les


cellules épithéliales intes tinales
Acyl gras CoA synthase
(thiokinase)
AG des micelles Acyl gras CoA
ATP AMP+PPi
R-CO-SCoA
CoA-SH
2-monoacylglycérol
Diacylglycérol
AcylCoA
CoA-SH
lymphe
Sang Chylomicron Triglycéride

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Monoglycéride
AG AG CoA Monoglycéride
acyitransférase
Diglycéride
Diglycéride
acyltransférase
Triglycéride

Phospholipide Ester de cholestérol


Vitamines Cholestérol

Apolipoprotéine A Apolipoprotéine B-48

CHYLOMICRON

Lymphe Sang

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3. Catabolisme des acides gras (béta-oxydation)

3.1 Introduction
-Les acides gras et les glucides sont les substances énergétiques chez les
animaux et les végétaux (40% de l'énergie provenant des lipide : les
vertébrés soumis à un régime normal.
-Les acides gras sont stockés sous forme de triglycéride dans les cytoplasmes
des tissus adipeux.
- Les acides gras à longue chaîne (nombre de carbones supérieur à10) et à
courte chaîne doivent d'abord être activés avant de faire la béta-oxydation
dans la matrice du mitochondrie.

3.2 Hydrolyse des triglycérides


L'utilisation des triglycérides comme source d'énergie débute par une
hydrolyse par
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les lipases qui libèrent le glycérol et les acides gras. Elle se fait en deux
étapes :
-La première activité hydrolytique, catalysée par la triglycéride lipase, libère
un 2-monoacylglycérol et 2 acides gras. Elle est régulée par des hormones
comme l'adrénaline,la noradrénaline, le glucagon et l'hormone corticotrope.
On obtient :
CH2-OOC-R1 CH2OH
 
CH-OOC-R2+ 2H2O  CHOOC-R2+ 2 R-COOH
 
CH2-OOC-R3 CH2OH
- La deuxième activité lipase, intracellulaire et indépendante des hormones,
libère le dernier acide gras et le glycérol.
CH2-OH CH2OH
 
CH-OOC-R2+ H2O CHOH + R-COOH
 
CH2-OH CH2OH

3.3 Activation et entrée des acides gras dans la mitochondrie

3.3.1 Activation des acides gras par le coenzyme A


-Les acides gras sont activés par leur fixation sur HSCoA. L’activation est
catalysée par l’acyl-CoA synthétase ou acyl thiokinase. La réaction est la
suivante :
R-CH2-COOH + ATP + HSCoA → R-CH2-CO~SCoA + AMP + PPi
-Au cours de la réaction, l'ATP subit une coupure libérant du pyrophosphate
et de l'AMP. Le pyrophosphate est hydrolysé par une pyrophosphatase pour
apporter l’énergie complémentaire à la formation de la liaison thioester.
L'AMP est rephosphorylé ensuite en ADP puis en ATP par Adénylate
kinase.
-Les acides gras à courte chaîne (nombre de carbones au plus égal à 10),
peuvent être transportés directement dans la matrice et y subir leur
activation par une acyl-CoA synthétase matricielle.
En ce qui concerne les acides gras à longue chaîne (nombre de carbones
supérieur à 10) l’activation se fait dans l’espace intermembranaire de la
mitochondrie par une acyl-CoA synthétase liée à la face interne de la
membrane mitochondriale externe.
Le radical acyle est alors transporté dans la matrice par le système carnitine
(navette acylcarnitine).

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3.3.2 Transfert sur la carnitine
Sous la forme d’acyl-CoA, les acides gras à longue chaîne ne peuvent
traverser la membrane mitochondriale interne. Leur passage est facilité par la
carnitine. Le radical acyle est pris en charge par la carnitine. La réaction est
catalysée par l'acyl-carnitine transférase 1 (ACT1 située sur la face externe
de la membrane interne). L'acyl-carnitine et le HSCoA sont libérés dans
l’espace intermembranaire.

Acyl-CoA + Carnitine → Acyl-carnitine + HSCoA

3.3.3 Transfert par la translocase


L'acyl-carnitine traverse la membrane mitochondriale grâce à l’action d’une
acylcarnitin translocase .

3.3.4 Transfert du radical acyle sur le HSCoA matriciel


Dans la matrice mitochondriale le radical acyle est retransféré sur le HSCoA.
La réaction est catalysée par l'acyl-carnitine transférase 2 (ACT2), située
sur la face matricielle de la membrane interne. L’acyl-CoA ainsi reconstitué
devient le substrat des réactions qui vont se dérouler dans la matrice
mitochondriale.
Acyl-carnitine + HSCoA → Acyl-CoA + Carnitine

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Figure : Activation des acides gras à longue chaîne et transport du radical acyle
dans la matrice mitochondriale par la carnitine. ACT = Acyl-carnitine transférase.

3.4 Etape de la β-Oxydation des acides gras


La séquence des réactions se déroule en 4 étapes, appelée tour. Pour un acide
gras à 2n carbones (n-1) tours sont nécessaires pour son oxydation complète
en n acétyl-CoA.

3.4.1 Première déshydrogénation de l’acyl-CoA


Entre les carbones 2 et 3 de l’acyl-CoA il se produit une déshydrogénation
effectuéepar l'acyl-CoA déshydrogénase, flavoprotéine à FAD,
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qui crée une double liaison.

R-CH2-CH2-CH2-CO~SCoA + FAD →R-CH2-CH=CH-CO~SCoA +


FADH2

3.4.2 Hydratation de la double liaison


Elle est assurée par une énoyl-CoA hydratase. Le produit obtenu est le
3-hydroxyacyl-CoA. La fixation du radical OH est orientée sur le carbone 3.

R-CH2-CH=CH-CO~SCoA + H2O→ R-CHOH-CH2-CO~SCoA

3.4.3 Deuxième déshydrogénation


Elle porte sur le 3-hydroxyacyl-CoA. L'accepteur des hydrogènes est le
NAD+.
L'oxydation de la fonction alcool conduit à une fonction cétone. L'enzyme
est le 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase et le composé obtenu est le 3-
cétoacyl-CoA :

R-CHOH-CH2-CO~SCoA + NAD+ →R-CO-CH2-CO~SCoA + NADH,H+

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3.4.4 Clivage de l'acide gras
C'est la dernière réaction de la séquence. L'enzyme qui intervient est la
ßcétothiolase
(lyase). Au cours de la thiolyse en présence d'un HSCoA il y a libération

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d'un acétyl-CoA et reformation d'un acyl-CoA dont la chaîne est privée de 2
carbones. Ce dernier acyl-CoA va servir de substrat pour le tour suivant.

R-CO-CH2-CO~SCoA + HSCoA →CH3-CO~SCoA + R-CO~SCoA

A la fin de chaque tour il y a libération de 1 acétyl-CoA, de 1 FADH2 et de 1


NADH,H+ à l'intérieur de la matrice. Si nous partons d'un acide gras à 2n
carbones il faut (n-1) tours pour obtenir la ß-oxydation complète de l'acide
gras avec la libération de n acétyl-CoA. Dans le cas d'un acide gras à (2n+1)
carbones la ß-oxydation de l'acide conduit à la libération de (n-1) acétyl-CoA
et de 1 propionyl-CoA.

3.4.5 Bilan
Le bilan de la dégradation d’un acide gras par β-oxydation est résumé dans
le tableau.

-AG 2n carbones donne naissance en s`oxydant à ( 17n -7 ) ATP


-Ex : acide palmitique : C16…………..129 ATP
acide stéarique : C18…………….146 ATP

3.5 Catabolisme des acides gras à nombre impair de carbones


-Même mécanisme,mais le dernier clivage ( 3 carbones résiduels ) est
libéré sous forme de propionyl CoA.
-Le propinyl CoA peut être convertir en glucose ( néoglucogenèse )

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3.6 Catabolisme des acides gras insaturés
-Les AG insaturés,qui constituent environ la moitié des résidus AG des
lipides humains.
Les acides gras insaturés sont dégradés de la même façon que les acides gras
saturés après leur activation et leur liaison au coenzyme A. Cependant deux
enzymes, une isomérase ( déhydroacyl CoA isomérase ) et une épimérase
sont nécessaires pour l'oxydation complète de ces acides.
L'action de l‘isomérase peut être illustrée au moyen de la dégradation de
l'acide oléique en C18 qui présente une double liaison cis entre les carbones
9 et 10. Les trois premiers tours enlèvent 6 carbones sous forme de 3 acétyl-
CoA. La molécule restante a une double liaison entre C3 et C4 et sous forme
cis, ce qui empêche la formation de la double liaison de la ß-oxydation entre
C2 et C3. L'isomérase transforme la liaison cis en trans et la déplace entre
C2 et C3, ce qui permet à la ß-oxydation de se poursuivre.

CH3-(CH2)7-CH=CH-CH2-CO~SCoA →CH3-(CH2)7-CH2-CH=CH-CO~SCoA
H H
R-CH2-C=C-CH2-CO SCoA cis

H
R-CH2-CH2-C=C-CO SCoA trans
H

. Dans le cas des composés insaturés avec des doubles liaisons cis en
position 6 et 9, les deux premiers tours enlèvent 2 acétyl-CoA. Le composé
restant qui a deux doubles liaisons en position 2 et 5 est hydraté sur la
première double liaison en donnant un produit de la configuration D qui n'est
pas un substrat de la ß-oxydation. Il est alors épimérisé en composé L par
une épimérase.

L’action de l’épimérase convertit en configuration L.

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3.7 Oméga-oxydation

-Dans le réticulum endoplasmique : CH3 du carbone oméga peut être


oxyder en groupe carboxyle.
-La béta-oxydation peut ensuite se dérouler dans la mitochondrie à cette
extrémité des AG aussi bien qu`à partir de l`extrémité carboxyle d`origine.
3.8 Oxydation des AG à très longue chaîne dans les peroxysomes

-La voie diffère de la béta-oxydation par le fait que l`O2 moléculaire est
utilisé et que du peroxyde d`hydrogène ( H2O2 )est formé.
-Les AG plus courts qui sont produits sont transportés jusqu`à
mitochondrie où ils subissent la béta-oxydation.

4. Métabolisme de l`acétyl-coenzyme A

Lipide Glucose Vitamine D3


Hormones Acides
Glycérol Galactose
stéroides biliaires
Fructose Cholestérol
Acides gras
Acide pyruvique Mévalonate
Acétoacétyl CoA
Acétyl CoA
Leu,ile,Trp,Lys HMG CoA
Cycle de Krebs
CORPS CETONIQUES
Acétylacétate
Béta
Phe Tyr hydroxybutyrate
CO2
Acétone
Devenir de l'acétyl CoA

5. Devenir du glycérol

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Glycérol
ATP
Glycérol kinase
ADP
Glycérol 3 P
NAD
Glycérol-P déshydrogénase
NADH2

3 P dihydroxyacétone
Phosphotriose isomérase

NEOGLUCOGENESE Glycéraldéhyde 3 P GLYCOLYSE

6. Devenir du propionyl CoA

Propionyl CoA
CH3-CH2-CO-SCoA
CO2 ATP
Propionyl CoA carboxylase
ADP

2-méthyl malonyl-CoA
HOOC-CH(CH3)-CO-SCoA

2-méthyl malonyl-CoA carboxylase

Succinyl CoA ( métabolite du cycle de Krebs )


HOOC-CH2-CH2-CO-SCoA

Malate Néoglucogenèse

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7. Biosynthèse des acides gras
-La biosynthèse et la dégradation des acides gras suivent des voies
différentes.

7.1 Introduction
La biosynthèse des acides gras et des lipides répond à deux impératifs dans
la cellule :
- fourniture des acides gras nécessaires à la synthèse des lipides de structure ;
- mise en réserve de l’énergie. Lorsque les aliments sont trop riches et
excèdent les besoins de l’organisme, les lipides sont stockés dans les tissus
adipeux.
La synthèse des acides gras est entièrement cytosolique alors que leur
dégradation par ß-oxydation est intramitochondriale. Toute biosynthèse
comme la synthèse des lipides nécessite :
- de l’énergie apportée par l’ATP
- du pouvoir réducteur, fourni sous forme de NADPH,H+ provenant
essentiellement dufonctionnement de la voie des pentoses phosphates
- des précurseurs, le seul précurseur de la synthèse des acides gras est
l'acétyl-CoA. L'acétyl-CoA provient de :
- la ß-oxydation des acides gras (intramitochondriale),
- de l'oxydation du pyruvate (mitochondriale),
- de la dégradation oxydative des acides aminés dits cétogènes.
L’acétyl-CoA, quelle que soit son origine, est formé dans la mitochondrie.
Pour servir de précurseur dans le cytosol à la synthèse des acides gras, il doit
être transporté de la matrice mitochondriale dans le cytosol. Seul le radical
acétyle est transporté à travers la membrane interne par le système citrate.

7.2 Transfert du radical acétyl de la mitochondrie dans le cytosol


Il se déroule en deux phases :

Phase mitochondriale
-Le pyruvate importé du cytosol est carboxylé par la pyruvate carboxylase
avec formation de l’oxaloacétate.
Pyruvate + CO2 + ATP → oxaloacétate + ADP + Pi
- L’oxaloacétate se condense à l’acétyl-CoA pour former du citrate (première
réaction du cycle de Krebs catalysée par la citrate synthase).
Oxaloacétate + acétyl-CoA + H2O → citrate + HSCoA
- Le citrate est transporté grâce à la citrate translocase à travers la membrane
mitochondriale interne.
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Phase cytosolique
.Sous l’action d’une citrate synthase ATP-dépendante et en présence de
HSCoA le citrate est clivé en acétyl-CoA et en oxaloacétate qui régénère le
pyruvate. La séquence des réactions est la suivante :
- citrate + HSCoA + ATP →Oxaloacétate + Acétyl-CoA + ADP + Pi
(citrate synthase)
-Oxaloacétate + NADH,H+ →malate + NAD+ (malate DH à NAD+)
-Malate + NADP+→Pyruvate + CO2 + NADPH,H+ (malate DH à NADP+)
La régénération du pyruvate permet la formation de NADPH,H+ qui pourra
aussi être utilisé comme pouvoir réducteur dans les réactions catalysées par
les réductases. Le transport du radical acétyle de la matrice vers le cytosol
consomme deux liaisons phosphates riches en énergie.

Figure : Transport du radical Acétyle de la matrice dans le cytosol par le


citrate.
ACC = Acétyl-CoA Carboxylase, CS = Citrate synthase, MDH = Malate
déshydrogénase, PC = Pyruvate carboxylase

22
7.3 Biosynthèse de l’acide palmitique
La synthèse des acides gras s'arrête dans le cytosol au niveau de l'acide
palmitique.
Elle nécessite la formation du malonyl-CoA, donneur des deux carbones au
cours de l’élongation de la chaîne et la fixation des radicaux acyle
intermédiaires à un transporteur, appelé HSACPou ACP, (Acyl carrier
Protein), qui joue un rôle analogue à celui du coenzyme A fixé aux radicaux
acyle pendant la β-oxydation des acides gras.

7.3.1 Molécules impliquées dans la synthèse du palmitate

7.3.1.1 ACP-SH (Acyl Carrier Protein ) :Outre la CoA, interviennent


dans cette bisynthèse, la biotine qui catalyse une carboxylation temporaire et
ACP. Elle est formée d’une protéine reliée à son groupement prosthétique
par un résidu séryle. Comme le coenzyme A elle porte le même acide
phosphopantothéique terminal constitué de l’acide pantothénique et de
thioéthanolamine. Par sa fonction thiol(SH) HSACP se lie au radical acyle
par une liaison thioester riche en énergie (R-CO~SACP).

23
Acyl carrier protéin ou ACP
Gly
PM:9500
Ala

Asp O CH3
H2
Ser O P O C C CHOH-CO-NH-CH2-CH2-CO-NH-CH2-CH2

Leu SH Acyl
OH CH3
Thiol
Asp

Groupement prosthétique ( phosphopantéthéine )


86 AA

7.3.1.2 Formation du malonyl-CoA


Le malonyl-CoA est formé par carboxylation de l'acétyl-CoA. La réaction
est catalysée par l'acétyl-CoA carboxylase avec consommation d'une liaison
phosphate riche en énergie. Le coenzyme est la biotine.

CH3-CO~SCoA + CO2 + ATP →HOOC-CH2-CO~SCoA + ADP + Pi

7.3.1.3 Transfert des groupements acétyle et malonyle sur HSACP


Les métabolites intermédiaires impliqués dans la synthèse du palmitate sont
fixés sur HSACP dans le cytosol. Leur transfert sur ce transporteur est
catalysé par une acyltransférase ou acyltransacylase : acétyltransférase et
malonyltransférase acétyltransacylase et malonyltransacylase. Les
réactions sont les suivantes :
CH3-COSCoA + HSACP CH3-COSACP + HSCoA
HOOC-CH2-COSCoA + HSACP HOOC-CH2-COSACP +
HSCoA

7.3.2 Etape enzymatique de la synthèse du palmitate

7.3.2.1 - Condensation de l'acétyl-ACP et du malonyl-ACP


Cette réaction est catalysée par l'acétoacétyl-ACP( ou β-cétoacyl ACP)
synthase (acyl malonyl enzymecondensante) qui est une enzyme condensant
ces deux molécules. Le substrat accepteurest l'acétyl-ACP alors que le
substrat donneur de radical est le malonyl-ACP. Ce dernier sera le donneur
chaque fois qu'il y aura élongation de la chaîne. La réaction catalysée est :
24
CH3-COSACP + HOOC-CH2-COSACP CH3-CO-CH2-
COSACP + CO2 + HSACP

7.3.2.2 Réduction de l'acétoacétyl-ACP en ß-hydroxybutyryl-ACP


Cette réduction se fait en présence de NADPH,H+ comme donneur
d'électrons et de protons. Elle est catalysée par l'acétoacétyl-ACP réductase
(ß cétoacyl-ACP réductase)

CH3-CO-CH2-COSACP + NADPH,H+ CH3-CHOH-CH2-


COSACP + NADP+

7.3.2.3 Déshydratation du ß-hydroxyacyl-ACP


L’enzyme responsable est la ß-hydroxyacyl-ACP déshydratase avec
formation d'une double liaison. On obtient un 2-énoyl-ACP

CH3-CHOH-CH2-COSACP CH3-CH=CH-COSACP + H2O

7.3.2.4 Réduction de la double liaison par NADPH,H+


Contrairement à tout ce que nous avons vu jusqu'ici la réduction de la double
liaison se fera en présence de la β-déhydroacyl ACP réductase,enzyme à
NADPH,H+ qui fournira les électrons nécessaires.

CH3-CH=CH-COSACP + NADPH,H+ --CH3-CH2-CH2-


COSACP + NADP+

La séquence des 4 dernières réactions que nous venons de voir :


condensation, réduction, déshydratation et réduction, constitue un tour.
L'acide gras que nous venons de synthétiser a 4 carbones. Il deviendra le
substrat accepteur de radical et sa chaîne aliphatique sera augmentée de 2
carbones apportés par le malonyl-ACP pendant le second tour. Ce processus
va se poursuivre jusqu'au niveau du palmitoyl-ACP →Palmityl ACP→ acide
palmitique ( action de la palmityl ACP thioesterase ou palmityl
désacylase ) qui est le terme de la synthèse des acides gras dans le cytosol.
Pour les acides gras à chaîne plus longue l'élongation se poursuit dans la
mitochondrie et les microsomes, ce qui suppose le transport du radical
palmit(o)yle dans la mitochondrie à travers la membrane interne par la
navette acyl-carnitine. Mais dans la mitochondrie le donneur du groupement
acétyle est alors l'acétyl-CoA

25
7.3.2.5 Bilan
La synthèse de l'acide palmitique est accomplie après 7 tours (ce qui
représente (n-1) tours pour un acide gras à 2n carbones. La réaction
globale est la suivante :

Acétyl-ACP + 7 malonyl-ACP + 14 (NADPH,H+) Palmitate + 8


HSACP+14 NADP+ + 7CO2

Etablissons maintenant ce bilan avec l’acétyl-CoA comme unique


précurseur. On obtient la séquence suivante

Acétyl-ACP + 7 malonyl-ACP + 14 (NADPH,H+) Palmitate + 8


HSACP + 14 NADP+ + 7CO2
Acétyl-CoA + HSACP Acétyl-ACP + HSCoA
7 malonyl-CoA + 7 HSACP 7 malonyl-ACP + 7 HSCoA
7 Acétyl-CoA + 7 CO2 + 7 ATP 7 malonyl-CoA + 7 ADP + 7 Pi
Lorsqu’on additionne les 4 réactions ci-dessus on obtient :

8 Acétyl-CoA + 7 ATP+ 14 (NADPH,H+) → Palmitate + 8 HSCoA +


7 ADP + 7 Pi + 14 NADP+

7.4 Synthèse des acides gras dans la levure et dans le foie


Acides gras synthétase ( particule de Lynen )
Acétoacétyl ACP réductase
CO2 CH3-CO-CH2-CO S NADPH2
SH
S OC-CH2-CHOH-CH3
HOOC-CH2 S
CH3-CO S
Béta hydroxyacyl-ACP
Acétoacétyl ACP synthétase déshydratase
H2O
CONDENSATION

HOOC-CH2 S ACP S

Malonyl transacylase OC-CH=CH-CH3

REACTION DE TRANSFERT
Béta déhydroacyl réductase

NADPH2
CH3-CO S S OC-CH2-CH2-CH3
Acétyl(Acyl) transacylase

26
Le particule de Lynen est un complexe formé de 6 enzymes et d’une
molécule centrale d’ACP qui comprendre un bras mobile de
phosphopantéthéine de 26 A◦ .
-L’AG nouvellement synthétisés sont protégés de la β-oxydation car le
malonyl CoA inhibe la carnitine acyltransférase impliquée dans le transport
des AG dans la mitochondrie où se produit la β-oxydation.
-La désaturation des AG est un processus complexe qui nécessite de l’O2
du NADPH2 et du cytochrome b5 . Chez l’homme , les désaturases peuvent
ajouter des doubles liaisons en position 9-10 d’un acyl CoA et à des
intervalles de 3 carbones entre le carbone 9 et le groupe carboxyl. Les
plantes peuvent introduire des doubles liaisons entre le carbone 9 etle
carbone ω mais les animaux ne le peuvent pas. Ainsi, certains AG insaturés
de plantes sont indispensables dans l’alimentation de l’homme : linoléique
(ω -6), linolénique (ω - 3)..
Passage, dans une même famille, du plus simple aux plus complexes par
désaturases et «élongases »

7.5 Régulation de la biosynthèse des acides gras


4 Notions essentielles à retenir
1: Quand il y a biosynthèse des AG, il n’y a pas oxydation
2: La biosynthèse des AG peut se mettre en route quand la cellule dispose de
suffisamment de glucose et d’ATP pour ses besoins énergétiques
3: La biosynthèse des AG a besoin d’acétyl-CoA mitochondrial et de
NADPH (fourni par la « navette » malate-pyruvate et par la voie des
pentoses)
4: Le foie est chez l’Homme le site majeur de la biosynthèse des AG (autre
site: la cellule adipeuse).
L’acétyl-CoA carboxylase(ACC) est la cible de la régulation métabolique
C’est un enzyme allostérique

27
28
8. Métabolisme des triglycérides

8.1 Synthèse des triglycérides Elle a lieu dans le réticulum


endoplasmique. Les triglycérides sont intensément fabriqués dans le foie et
dans les cellules adipeuses (adipocytes) et intestinales. Chez les végétaux
supérieurs et les animaux, les lipides ont deux précurseurs ; le L-glycérol et
l'acétyl-CoA.

8.1.1 Origine du glycérol


Le L-glycérol provient de la réduction de la 3-phosphodihydroxyacétone
formée au cours de la glycolyse. La réaction est catalysée par la 3-
phosphoglycérol déshydrogénase.

-O-CH2-CO-CH2OH + NADH,H+ -O-CH2-CHOH-CH2OH +
NAD+

8.1.2 Sythèse des triglycérides


La synthèse comporte trois étapes : formation de l’acide phosphatidique,
déphosphorylation de ce dernier en diglycéride et estérification de la dernière
fonction alcool du glycérol.

8.1.2.2.1 Formation de l'acide phosphatidique


Deux acyl-CoA réagissent sur le glycérol 3-P pour donner l'acide
phosphatidique.
Les fonctions alcool primaire et secondaire du glycérol-P sont estérifiées
grâce à l'action de l'acyl transférase (phosphatide synthétase)

CH2OH CH2-O-CO-R1

CHOH + 2 AcylCoA CH-O-CO-R2 + 2 HSCoA

CH2-O-CH2-O-

8.1.2.2.2 Formation du diacylglycérol ou diglycéride
C’est le résultat du départ du groupement phosphate de l’acide
phosphatidique. La réaction est catalysée par une hydrolase appelée
phosphatidate phosphatase.

29
CH2-O-CO-R1 CH2-O-CO-R1

CH-O-CO-R2 + H2O CH-O-CO-R2 + Pi

CH2-O-CH2-O-H

8.1.2.2.3 Formation du triacylglycérol ou triglycéride


Le diacylglycérol réagit avec un acyl-CoA pour donner le triglycéride. Tous
les acides gras peuvent être différents. Une acyl-CoA transférase intervient.

CH2-O-CO-R1 CH2-O-CO-R1

CH-O-CO-R2 + AcylCoA CH-O-CO-R2 + HSCoA

CH2-OH CH2-O-CO-R3

Les triacylglycérols sont libérés dans le cytosol sous forme de gouttelettes


lipidiques ou dans la lumière du réticulum endoplasmique. Dans les
adipocytes, ces gouttelettes fusionnent et migrent vers les grands globules
lipidiques centraux. Dans les cellules hépatiques et intestinales, les
triacylglycérols sont enveloppés d'une couche de protéines donnant des
lipoprotéines (Chylomicrons et VLDL).

30
Synthèse TG dans la Cellule Intestinale

OH 1

R2COO- 2

OH 3
2-monoacylglycérol(2monoglycéride)
Phosphatide R1-CO-SCoA
phosphatase Acyl CoA

Diglycéride
Triglycéride R3-CO-SCoA
synthétase
CoA-SH
Triglycéride ou Chylomicron
triacylglycérol
31
Synthèse des AG et des TG à partir du glucose
Glucose

Glucose FOIE

G-6-P
Voie des
p entophosphate NADP
F-6-P Glycérol 3P TG
Glycolyse
F-1,6-P AGCoA
NADPH2
VLDL
Glycéraldéhyde 3 P DHAP Palmitate SANG

Pyruvate EM
CO2 NADP Synthèse
CO2 Pyruvate Malate NAD des AG
NAD SAG
PC ATP MDH NADH2
PDH NADH2
ADP OAA
OAA AcCoA Malonyl CoA
CS
CT CL CO2
Citrate Citrate AcCOA AcCoAC
MITOCHONDRIE ATP ADP
(matrice)
PC: pyruvate carboxylase; PDH :pyruvate déshydrogénase; CS : citrate synthétase; CL:
citrate lyase; AcCoA : acétyl CoA; MDH : malate déshydrogénase; EM : enzyme malique
ou MDH NADP dépendante ; AcCoAC : acétyl CoA carboxylase; SAG : synthase des ac.gras
(acides gras synthétase); Ct: citrate translocase

32
Régulation du stockage desTG dans le tissu adipeux

Al'état nourri A jeun


(Stockage des TG) (lipolyse)

SANG ADIPOCYTE ADIPOCYTE SANG


Lipase
Glucose Glucose TG TG (inactive)
Chylomicron
Protéine
Insuline PDHA kinase
Lipase
Résidus LPL LPL (active) AMPc
(remnants) Glycérol-3-P Glucagon
TG
VLDL AGCoA ATP

IDL Glycérol Glycérol

AG AG
AG AG
LDL

Glycérol

On a les tissus adipeux : blanc (WAT) , brun (BAT) et la moelle


hématopoïétique) présent chez les mammifères

33
-Chez la femme, la quantité de graisse viscérale est normalement légèrement
supérieure (en %) à l’homme.
- On définit l’ »Indice de Masse Corporelle » (IMC) ou « Body Mass
Index » (BMI) comme: = Poids (KG) / [Taille, m]2
On définit18-25 = « normal »
25-30 = « surpoids »
30-35 = obésité « modérée »
au dessus de 40 = obésité massive (morbidité ++)

34
le TA blanc («WAT») viscéral, n’est pas un lieu de stockage « inerte », mais
est très actif métaboliquement: il secrète des CYTOKINES
(« adipokines ») parmi lesquelles on trouve :
-Des cytokines pro-inflammatoires « classiques » : TNFα, IL-1β, IL-6.
Tumor necrosis factor (TNF, tumor necrosis factor alpha, TNFα, cachexin,
or cachectin). Interlekine (IL)
-Des adipokines plus spécifiques, dont résistine, leptine, adiponectine
=>Maladies cardiovasculaires, diabète de type II (adulte), certains cancers
(sein, colon, pancréas, hépatocarcinomes)
Tissu adipeux brun(BAT)
-abondant : nouveau-nés et les mammifères hibernants, mais est présent
également chez l'adulte.

-BATcontient:
- nombreuses gouttelettes plus petites (WAT : une gouttelette lipidique
unique)
- nombre de mitochondrie plus élevé que les autre
- plus de capillaires que la graisse blanche car elle a un besoin
d'oxygène plus important que la plupart des tissus.

Le rôle principal du tissus adipeux « brun » est la production de chaleur


: Le « gradient de proton », qui sert normalement à engendrer de l’ATP
(énergie), est « dissipé » par une protéine(thermogénine) « découplante »
(famille des « UCP » = Uncoupling Proteins ») C'est un canal ionique qui
permet la dissipation du gradient de protons sans production d'ATP.
L'énergie dissipée est alors convertie en chaleur par oxydation
mitochondriale des acides gras. Cette oxydation entraîne une consommation
élevée d'oxygène et fait intervenir les cytochromes oxydases (complexe IV
de la chaine de transport des électrons, abondants et responsables de la
couleur brune). Régulation des UCP par hormones (thyroïde),
Sur un modèle de souris, une diminution de la graisse brune faciliterait la
formation de l'obésité, d'une diabète de type 2 et d'une dyslipidémie. Au

35
contraire, une activité plus grande de ce tissu améliore la résistance à
l'insuline et permet d'obtenir une baisse du poids .

Conclusion
Le tissu adipeux est un organe métaboliquement très actif (même le TA «
blanc»).
L’obésité entraîne des processus inflammatoires (y compris stress oxydant )
et peut donner de nombreuses pathologies sévères: Diabète de type II,
Athérosclérose,Cancers (colon notamment..).
Stress oxydant ou pression oxydative est un type d'agression des
constituants de la cellule dû aux espèces réactives oxygénées (ROS, en
anglais : Reactive Oxygen Species) et aux espèces réactives oxygénées et
azotées (RONS, N pour Nitrogen en anglais) oxydantes. Ces espèces peuvent
être ou non des radicaux. Les trois plus connues sont l'anion superoxyde
(O2•–), le peroxyde d'hydrogène (H2O2) et le radical hydroxyle (HO•). En
présence de fer (sous forme ionique, fer ferreux Fe2+), le peroxyde
d'hydrogène produit des radicaux hydroxyle

8.2 Régulation de la synthèse des acides gras et des triglycérides


L’excès en apport d’énergie (sous forme de glucides, de lipides et de
protéines) déclenche la mise en réserve de l’énergie orchestrée par l’insuline.
Les capacités de stockage des glucides au niveau du foie et des muscles sont
limitées. Les acides aminés excédentaires, issus d’une alimentation trop
36
riche en protéines, conduisent à la formation de glucose ou d’acides gras. En
définitive, le surplus, acides aminés, glucides ou lipides, est converti en
acides gras via l’acétyl-CoA.
L’enzyme-clé de la synthèse des acides gras est l’acétyl-CoA carboxylase, à
biotine, qui catalyse la formation du malonyl-CoA. Elle est stimulée par
déphosphorylation catalysée par la protéine phosphatase activée par
l’insuline et inhibée par phosphorylation par la protéine kinase A sous
l’action de l’adrénaline et du glucagon.
Une seconde enzyme, mitochondriale, la pyruvate carboxylase, activée par
l’accumulation de l’acétyl-CoA, intervient pour fournir l’oxaloacétate
nécessaire à la formation du citrate, qui assure le transport des radicaux
acétyles de la matrice mitochondriale vers le cytosol. Le citrate, lorsqu’il
s’accumule dans le cytosol, devient un effecteur positif, permet la
structuration des oligomères inactifs d’acétyl-CoA carboxylase en
polymères actifs (régulation allostérique). En revanche, le palmitoyl-CoA, à
concentration élevée dans le cytosol, devient un effecteur négatif qui
dépolymérise l’acétyl-CoA carboxylase et la rend inactive.

8.3 Régulation du métabolisme des lipides


La libération des acides gras par le tissu adipeux est contrôlée
- par la vitesse de l’hydrolyse des triacylglycérol et celle de leur utilisation
par les tissus périphériques
- et par celle de l’estérification du glycérol 3-P par les acyl-CoA

8.3.1 -Régulation allostérique


Dans le foie la β-oxydation et la réestérification des acyl-CoA sont possibles.
-La vitesse de l’oxydation des acides gras est déterminée par la vitesse de
transport du radical acyle à travers la membrane mitochondriale interne .

37
Figure : Régulation allostérique du métabolisme des acides gras.

-L’accumulation du malonyl-CoA dans le cytosol stimule la synthèse des


acides gras et inhibe la dégradation en inactivant l’acyl-carnitine transférase
1 (ACT1).
-Elle peut être modulée par le taux de malonyl-CoA cytosolique. Le
malonyl-CoA, lorsqu’il s’accumule dans le cytosol, devient un effecteur
négatif de l’acyl-carnitine transférase 1 (ACT1). Ce faisant, il inhibe
l’approvisionnement de la voie de β-oxydation en acyl-CoA et stimule la
biosynthèse des acides gras. Nous assistons ici encore à une régulation
cordonnée allostérique de la lipolyse et de la lipogenèse.

8.3.2 -Régulation hormonale


-La vitesse de l’hydrolyse des triglycérides est accélérée par des
hormones (adrénaline, noradrénaline, glucagon, cortisol etc.) qui activent la
triglycéride lipase par phosphorylation catalysée par la protéine kinase A. La
libération des acides gras dans le sang, transportés par l’albumine, constitue
un signal pour leur utilisation par les tissus périphériques tels que le coeur, le
muscle squelettique et le foie. En même temps la protéine kinase A
phosphoryle et inactive l’acétyl-CoA carboxylase.
-L’insuline, par l’intermédiaire de l’activation d’une protéine
phosphatase, a des effets antagonistes par rapport aux hormones
précédemment citées. L’enzyme, en retirant lesgroupements phosphates,
38
inhibe la triglycéride lipase (effet antilipolytique) alors qu’elle restitue à
l’acétyl-CoA carboxylase son activité (stimulation de la lipogenèse).
-On constate que, par l’intermédiaire de la protéine kinase A et de la protéine
phosphatase, les deux groupes d’hormones assurent une régulation
coordonnée de la lipolyse et de la lipogenèse.
-L’insuline favorise aussi l’entrée du glucose dans le tissu adipeux, active
la glycolyse qui fournit le pyruvate qui sera converti en acétyl-CoA pour la
synthèse des acides gras et le glycérol 3-P nécessaire à la formation des
triglycérides. En cas d’excès de glucides, l’hormone stimule, à la fois, la
pyruvate déshydrogénase et l’acétyl-CoA carboxylase.
-En cas de jeûne, la libération des acides gras par le tissu adipeux s’accroît
et la cétogenèse s’accélère. Après un jeûne de 3 semaines, le taux sanguin en
corps cétogènes est de 8 mmol.l-1. Le cerveau s’adapte à l’utilisation des
corps cétoniques et 70 % de ses besoins énergétiques sont couverts par les
corps cétoniques.
-Le diabète sucré sévère est provoqué par une insuffisance de la sécrétion
ou d’action de l’insuline. Il provoque une mauvaise utilisation du glucose.
Les personnes malades ne peuvent pas synthétiser des acides gras et des
triacylglycérols à partir des glucides ou des acides aminés. La vitesse
d’oxydation des acides gras et des acides aminés est accrue ainsi que la
formation des corps cétoniques. Ces malades perdent donc du poids.
-L’insuline stimule aussi la synthèse du cholestérol. Elle active les
protéines phosphatases aussi bien dans le foie que dans les adipocytes. Dans
ces conditions la 3-hydroxy 3-méthyl glutaryl-CoA (HMG CoA)
réductase, activée par déphosphorylation,prédomine dans les cellules
hépatiques et oriente la synthèse vers le cholestérol alors que la lipase est
inhibée dans les adipocytes.

9. Synthèse des phospholipides et sphingolipide

9.1 Synthèse des phospholipides


La synthèse des triglycérides et celle des phospholipides utilisent les mêmes
étapes enzymatiques jusqu’au niveau du diacylglycérol. En ce qui concerne
les phospholipides des réactions spécifiques permettent de fixer l’alcool
(choline, éthanolamine, inositol, etc.) qui va déterminer la nature du
phospholipide . Nous prendrons en guise d’exemple la synthèse de la
phosphatidylcholine, un des phospholipides essentiels des membranes et des
lipoprotéines. Elle est synthétisée à partir du diacylglycérol et de la choline
dans le réticulum endoplasmique.

39
Dégradation des phosphoglycérides
-Ils sont hydrolyses par les phospholipase :
A1 libère AG en position 1
A2 libère AG en position 2
C libère la base phosphorylée en position 3
D libère la base libre
40
Structure de quelques autres PL d’intérêt :Les « éther-phospholipides »

-Le « PAF-acéther » (»PAF » = Platelet Activating Factor)


Le PAF-acéther est l’un des plus puissants proagrégants plaquettaires
Récepteur R7TM, flux Ca2+ (comme pour TXA2)

-Les « Plasmalogènes » :

-Le Diphosphatidyl-Glycérol (« DPG ») ou Cardiolipin

41
La cardiolipine (diphosphatidyl glycerol en anglais) et cardiolipide en
français (glycérol bisphosphatidyle) est un lipide qui représente 18 % des
molécules de la membrane interne de la mitochondrie et qui est responsable
de la forte imperméabilité de la membrane interne aux protons.

9.2 Synthèse des sphingolipides


Synthèse des sphingolipides
HOCH2-CHNH2-COOH
Sérine
H2N CH2-O-P-OCH2-CH2-N
+
CH3-(CH2)14-CO-SCoA
Palmityl CoA
CH-NH Sphingomyéline
CDP-Choline
UDP-Galactose
PLP CH2OH
CO2 CH2 O O
CH2-OH
CH3-(CH2)14-CO-CHNH2-CH2OH
CH NH2
NADPH2 CH NH2

NADP
CHOH CO Galactocérébroside
FAD
CH (CH2)n UDP-Glucose
FADPH2 AGCoA
CH CH3
Glucocérébroside
CH3-(CH2)12-CH=CHCHOH-CHNH2-CH2OH
(CH2)12
UDP-Sucres
Sphingosine
CH3
CMP-NANA
Céramide
NANA:acide N-acétylneuraminique
GlC:glucose; Gal:galactose; GalNAC:: H2C-O-Glc-Gal-GalNAC
N-acétylgalactosamine;PLP:pyridoxal phosphate; CH-NH
Ganglioside
AG: acyl gras

10. Synthèse et utilisation des corps cétoniques

10.1 Synthèse des corps cétoniques


-Lieu : Foie ( mitochondrie )

1ère étape : Formation de l’acétoacé yl CoA

42
Acétoacétyl-CoA

2ème étape : Formation de l’HMG-CoA

3 ème étape : Formation des corps cétoniques :

-Acétoacétate et acétone

43
Décarboxylatio non enzymatique

-β-hydroxybutyrate

β-hydroxybutyrate

10.2 Utilisation extra-hépatique des corps cétoniques

-1ère étape : Formation de l’acétoacétate

44
2ème étape : Transformation de l’acétoacétate en acétyl CoA

Quels tissus utilisateurs ?

-Dans les condictions normales, la production et l’utilisation des corps


cétoniques sont faibles.

-Quelles circonstances augmentent la formation des corps cétoniques ? ex :


diabète au cour du jeûne.

45
Synthèse des corps cétoniques
AGCoA MITOCHONDRIE HEPATIQUE
FADH2 2ATP
Béta oxydation

NADH2 3ATP
Thiolase AcCoA
( béta cé to- AcCoA
thiolase)
AcAcCoA Acétone
HM G CoA CO2
Synthé tase AcCoA Acétoacé tate décarboxylase
CoASH
HMG CoA Acétoacétate
HMG Lyase NADH2 3-hydroxybutyrate
NAD déshydrogénase
3-Hydroxybutyrare
SANG Corps cétoniques

Utilisation des corps cétoniques


3-hydroxybutyrate
NAD
3-hydroxybutyrate
NADH2 déshydrogénase
3ATP
Acétoacétate
Thiotransf érase Thiolase
(Succinyl CoA AcAcCoA 2 AcCoA
acétoacétate CoA
transf érase) 2 succinate 2 f umarate 2 malate 2 oxaloacétate
GTP
GDP+Pi
CYCLE DE KREBS
2 Succinyl CoA
2 alpha cétoglutarate 2 Citrate
Muscle, rein, cerveau ( lors du jeûne prolongé )

46
11. Métabolisme du cholestérol

11.1 Formule développée du cholestérol

• La numérotation des atomes de carbone du cholestérol est unique pour tous


les dérivés biologiques qui en dérivent dans notre métabolisme. Dans la suite
de cet exposé nous utiliserons cette numérotation pour tous les stérols,
stéroïdes et acides biliaires.
47
• Les quatre cycles du noyau cyclopentanoperhydrophénanthrène sont
désignés par les lettres A, B, C et D.
• Le carbone en haut du cycle A portant le n°1, les atomes des deux cycles A
et B sont numérotés à la suite en tournant dans le sens direct (1 à 10) ; on
passe ensuite aux atomes du cycle C (11 à 14) puis D (15 à 17). Les radicaux
méthyl liés au carbones 13 et 10 sont désignés par les nombres 18 et 19.
Enfin, ceux de la chaîne latérale sont désignés : 20 et 21 ; sur le carbone 20
sont liés les carbones 22 à 25 avec les deux derniers méthyl 26 et 27. Le
lanostérol porte 3 méthyl supplémentaires désignés 28, 29 et 30.
• Les substituants du noyau cyclopentanoperhydrophénanthrène peuvent être
liés en avant du plan de l’écran (espace β) ou en arrière (espace α).

11.2 Synthèse du cholestérol

11.2.1 Définition : Voie métabolique du cytoplasme synthétisant les


isoprénoides et les stérols à partir de l’acétyl CoA issu des peroxysomes ou
des mitochondries.

11.2.2 Schéma général

• La première enzyme de la synthèse du cholestérol est une β-cétothiolase


cytoplasmique, qui catalyse réversiblement la coupure des β-cétoacyl-CoA
les plus courts. Dans les peroxysomes, elle intervient au départ de la
synthèse du cholestérol. Dans les mitochondries, une autre β-cétothiolase
participe à la β-oxydation et à la cétogénèse.

48
• La réaction des β-cétothiolases étant réversible l’enzyme réassocie deux
acétyl-CoA pour reconstituer le plus simple des β-cétoacyl-CoA,
l’acétoacétyl-coenzyme A. Cette réaction libère une molécule de coenzyme
A libre

49
50
Farnésyl-pyrophosphate synthétase I (2.5.1.10) : 2 sous-unités ; 79000 Daltons
Mg++

Farnésyl-pyrophosphate synthétase II (2.5.1.10) :2 sous-unités ; 79000 Daltons

Squalène synthétase : 46000 Daltons ; Mg++

Squalène oxydocyclase I ( Squalène époxydase à FAD : 1.14.99.7 ) : 64000 Daltons ;

51
Squalène oxydocyclase II (Epoxysqualène lanostérol cyclase : 5.4.99.7)

Méthyl-hydroxylases Cyt P450

Zymostérol déshydrogénase

Desmostérol réductase

52
Cholestérol 7-déshydrogénase ( 1.3.1.21 )

11.2.3 Bilan I de la synthèse du cholestérol

11.2.4 Bilan II de la synthèse du cholestérol


Bilan énergétique : « lourd »
- 18 acétyl-CoA
- 18 ATP
- 14 NADPH,H+

53
Coûteux en énergie et en « équivalents- réducteurs priorité à l’apport
alimentaire (voie exogène)

11.2.5 Bilan III de la synthèse du cholestérol

11.2.6 Régulation de HMG-CoA réductase

54
11.2.7 Synthèse de HMG-CoA réductase

11.3 Régulation du taux du cholestérol


• Dans la circulation sanguine, le cholestérol est transporté sous forme libre
ou estérifié par les lipoprotéines. Le cholestérol circulant est indispensable
pour de nombreuses cellules qui le captent et l’utilisent pour la synthèse de
leurs membranes. Le cholestérol des lipoprotéines est aussi le substrat de la
synthèse des hormones stéroïdes dans les glandes endocrines ou de la
vitamine D dans la peau.
• L’excès de cholestérol dans le sang est à l’origine de dépôts de cholestérol
dans la paroi des artères (athérome). Ces plaques d’athérome engendrent une
diminution des qualités élastiques des parois artérielles (artériosclérose) qui
aboutit à l’obturation d’une artère (infarctus), ou à sa rupture (hémorragie).
La régulation du taux du cholestérol sanguin est donc un facteur important
de la santé de chaque individu.
• Le taux du cholestérol dépend à la fois de sa synthèse, de son transport et
de son catabolisme :
- sa synthèse est contrôlée par l’HMG-CoA réductase, enzyme-clé de la
voie de synthèse du cholestérol à partir de l’acétate et son absorption
digestive est dépendante des acides gras et des sels biliaires présents dans le
tube digestif ;
-son transport est assuré par les lipoprotéines : LDL qui le transportent dans
le sang vers
les cellules des tissus périphériques, mais aussi HDL qui le recaptent au
niveau de ces
cellules pour le rapporter au foie ;
- son catabolisme est contrôlé par la 7-α hydroxylase, enzyme-clé de la
transformation du cholestérol en acides biliaires et par le taux de
réabsorption des sels biliaires par le cycle entérohépatique.
55
• Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le régime alimentaire (aliments
pauvres en cholestérol, riches en fibres), le taux des lipoprotéines
responsables du transport « reverse » (LpAI), les activateurs de la synthèse
des acides biliaires et les inhibiteurs de la réabsorption des sels biliaires ont
tous et surtout ensemble un effet hypocholestérolémiant.
• Les inhibiteurs (le plus souvent compétitifs) de l’HMG-CoA réductase
n’inhibent pas totalement l’activité de l’enzyme. Lorsque celle-ci est réduite
de 80 % la biosynthèse des composés prénoïdes (farnésyl, dolichol,
ubiquinone, hémine a) devient prépondérante car les enzymes de cette voie
ont plus d’affinité pour les intermédiaires issus du mévalonate que celle du
squalène.
De cette façon, la rétrorégulation du cholestérol sur l’HMG-CoA réductase
ne limite pas la biosynthèse des autres composés prénoïdes.
Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase : les « STATINES »
Les statines comprennent :
 la rosuvastatine (2003)
 l'atorvastatine (1997)
 la fluvastatine (1994)
 la pravastatine (1991)
 la simvastatine (1988)
 la lovastatine, la plus ancienne (1987), désormais quasiment obsolète et
tirée de la levure de riz rouge1
Statine retirée du marché :
 la cérivastatine (1998), retirée du marché en 2001 à cause de ses effets
secondaires graves (nombre élevé de cas de
rhabdomyolyse(destruction muscle stiées) avec insuffisance rénale
aiguë et décès), en particulier en association avec des fibrates.
Ces molécules sont efficaces dans la diminution du taux de cholestérol dans
le sang, en particulier le taux de LDL-cholestérol
12. Synthèse des sels biliaires à partir du cholestérol dans le foie
12.1 Structure des acides biliaires primaires

56
12.2 Structure des acides biliaires secondaires

12.3 Biosynthèse des acides biliaires

57
12.4 Biosynthèse des sels biliaires

Cholestérol Ac. biliaire I


Gly
FOIE
JEJUNUM Taurine

Acides biliaires conjugués


ou sels biliaires
ILEON
sels biliaires
H2O
Gly Bactéries
intestinales
Taurine Bile

Ac. biliaireI Ac.biliaireII VESICULE


BILIAIRE

Cycle entéro-hépatique
3-5%

FECE
• Les acides biliaires primaires (cholique et chénodésoxycholique) issus de la voie de
formation des acides biliaires, sont conjugués dans le foie avec le glycocolle ou la
taurine pour faire les sels biliaires primaires : glycocholate, glycochénodésoxycholate,
taurocholate et taurochénodésoxycholate.
• Ces sels sont excrétés dans la bile vers l’intestin par une pompe (bile salts export
pump). Ils sont des cofacteurs indispensables à l’action de la lipase pancréatique au
cours de la digestion des lipides, dans le duodénum et le jéjunum. Dans l’iléon, sous
l’action des bactéries intestinales les sels biliaires sont déconjugués. L’acide cholique
est partiellement transformé en acide désoxycholique (3α, 12α dihydroxy) et l’acide
chénodésoxycholique en acide lithocholique (3α hydroxy). Le désoxycholique et le
lithocholique sont les acides biliaires secondaires.
• Les acides biliaires primaires et secondaires sont réabsorbés dans l’iléon par un
cotransporteur spécifique de sodium et d’acides biliaires (ileal sodium-dependant bile
salts transporter) et transportés par la veine porte vers le foie. Une petite partie de ces
acides biliaires traverse le foie et sera excrétée dans les urines. Tous les acides biliaires
recaptés par le foie (sodium taurocholate cotransporting polypeptide) sont reconjugués
comme les acides biliaires primaires, sauf le lithocholique qui est sulfoconjugué. Les
sels biliaires primaires et secondaires qui en sont issus sont excrétés à nouveau dans la
bile : cette voie métabolique est le cycle entéro-hépatique des sels biliaires.
• Dans l’intestin enfin, les acides biliaires primaires et secondaires déconjugués sont
également excrétés dans les féces. Le sulfolithocholate n’est ni déconjugué, ni
réabsorbé, donc obligatoirement excrété.
• Les acides biliaires sont les produits du catabolisme du cholestérol. Le cholestérol lui-
même et les acides biliaires sont excrétés dans la bile vers l’intestin ; tous sont
fortement réabsorbés mais une petite partie est éliminée dans les féces, en quantité aussi
importante que l’apport de cholestérol alimentaire et endogène (synthèse).
58
Conjugaison de la chaîne latérale

R
NH2-CH2-COOH R Acide glycocholique

COOH Glycocolle
CO-NH-CH2-COOH

H2N-CH2-CH2-SO3H
Taurine
R
Acide taurocholique
CO-NH-CH2-CH2-SO3H

13. Métabolisme des hormones stéroÍdes

13.1 Le cortex surrénalien


La corticosurrénale est indispensable à la vie. Elle est divisée en 3 zones
histologiquement et fonctionnellement distinctes auxquelles correspondent 3
catégories d'hormones stéroïdes : les minéralocorticoïdes, les
glucocorticoïdes et les stéroïdes sexuels. La régulation globale de la
sécrétion des stéroïdes dépend de leur concentration plasmatique et de
l'intégrité de l'axe de stimulation qui, du système nerveux central par
l'hypothalamus et le lobe antérieur de l'hypophyse, atteint le cortex
surrénalien.
Les hormones stéroïdes d'origine surrénalienne exerçant l'action périphérique
principale sont au nombre de 4 : l'aldostérone, le cortisol, le
déhydroépiandrostérone et la corticostérone, mais ces stéroïdes ont près de
50 précurseurs et autant de métabolites inactifs ou dotés d'une activité
inférieure à celles des hormones principales.

13.2 Anatomie fonctionnelle


Les glandes surrénales sont situées aux pôles supérieurs des 2 reins et pèsent
normalement 4 à 6 grammes. Elles sont vascularisées de leur capsule vers la
zone médullaire par de petites artères issues de l'aorte, des artères phréniques
et des artères rénales. Le sang veineux est drainé par une veine centrale
s'abouchant dans la veine rénale à gauche et dans la veine cave à droite.
Le cortex surrénalien formant la glande corticosurrénale et englobant la
glande médullosurrénale se divise histologiquement et fonctionnellement en
3 zones :
59
- la zone glomérulaire (ou glomérulée) externe située immédiatement sous la
capsule et sécrétant l'aldostérone
- la zone fasciculaire (ou fasciculée), la plus large des 3 sécrétant le cortisol
- la zone réticulaire (ou réticulée) à l'intérieur au contact de la
médullosurrénale et sécrétant les stéroïdes sexuels (androgènes).

13.3 Biosynthèse des hormones stéroïdes


-Lieu : Glandes endocrine
-Précurseur : cholestérol ( certaines de ces hormones, comme la
progestérone, sont également des précurseurs d’autres hormones ).
-Enzymes :
.Les desmolases qui catalysent la repture de la chaîne latérale (au
niveau du carbone 20 et 17 ) . Elles sont des enzymes mitochondriales
à NADPH2 agissant en présence d’oxygène moléculaire .
-Les hydroxylases sont des enzymes à NADPH2 mitochondriales et
mocrosomiques qui fixent l’oxygène, donnant naissance à des radicaux
hydroxyles. Il existe, en particulier, dans les surrénales les hydroxylases
11, 17, 18, 21, qui oxydent les carbones situés en ces positions .

XH(substrat) + O2 + NADPH2 → X-OH + NADP + H2O

-La β-hydroxystéroide déshydrogénase oxyde l’hydroxyle 3 en cétone,


elle est associée à une enzyme qui agit en même temps sur la double
liaison 5-6 qu’elle déplace en 4-5, la stéroide isomérase .
-La 17 hydroxystéroide oxydorédutase qui oxyde ou réduit le carbone
17, en présence de NAD ou NADP . Cette enzyme est présente dans les
microsomes et le cytosol.

13.3.1-Biosynthèse de la progestérone :

-A partir du cholestérol

60
• Les organes synthétisant et produisant des stéroïdes (corticosurrénales,
gonades, placenta) utilisent le cholestérol comme substrat initial de la voie
métabolique conduisant aux hormones.
Ces voies métaboliques commencent toutes par la 20,22-hydroxylase
mitochondriale, enzyme-clé dont l’activité dépend des stimulines.
• La 20,22 hydroxylase est en fait une chaîne respiratoire comprenant :
-une NADPH-cyt c oxydoréductase (EC... ; MM 54000)
- l’adrénodoxine, protéine à Fe-S (MM 12000)
- le cytochrome P450 scc (MM) qui catalyse l’hydroxylation du stérol
• La double hydroxylation catalysée par la 20,22-hydroxylase prépare la
coupure de la chaîne latérale du cholestérol au delà des Carbones 20 et 21.
C’est une hydroxylase qui dissocie deux molécules d’Oxygène respiratoire
pour fixer un atome d’Oxygène sur chacun des Carbones 20 et 22. Les autres
atomes d’Oxygène sont les oxydants de cette chaîne respiratoire à
cytochrome P450 scc qui oxyde deux NADPH.
• Le NADPH mitochondrial provient d’une enzyme malique à NADP des
mitochondries des surrénales.
Le progestérone synthèse dans les gonades et dans la corticosurrénale . Ell
est le précurseur des autres hormones stéroides .

13.3.2-Biosynyhèse des hormones corticosurrénaliennes


Le précurseur commun des stéroïdes est le cholestérol fourni par la
circulation sanguine et également synthétisé dans les cellules corticales par
l'acétate.
Du cholestérol aux hormones actives la biosynthèse procède par
l'intermédiaire de nombreuses activités enzymatiques. La première étape
61
transforme le cholestérol en 5 prégnénolone, détermine la vitesse globale de
la biosynthèse, est faite de plusieurs réactions enzymatiques.

18 OHO HO CHO O
HO 12 C 12 C
11 13 17 CH2OH 11 13 17 CH2OH
19 C D 19 C D
1 9 14 16 1 9 14 16
2 10 8 15
A B Cortisol
2
A
10
B
8 15

3 5 7
O 4 6 O
3
4
5
6
7
Aldostérone

• Dans les corticosurrénales, les voies métaboliques conduisant à la synthèse


et à la sécrétion 3groupes d’hormones corticoïdes{
cortisol,androgènes(DHA et androstènedione..) , aldostérone} ont pour
origine le cholestérol capté des lipoprotéines plasmatiques.
• L’enzyme-clé est la cholestérol 20,22 hydroxylase, qui est activée
spécifiquement sous l’effet de la corticostimuline (ACTH).
• La voie métabolique comporte une desmolase qui réduit le squelette
carboné à 21 Carbones.
• Des enzymes spécifiques permettent l’oxydation des carbones 21, 11 et 18.
• Le catabolisme des hormones corticoïdes se fait dans le foie.

13.3.3-Biosynthèse des gonadostéroides

62
18 18 OH 18
12 12 12

11 13 17 OH 11 13 17 H 11 13 17 O
19 C D C D
C D
1 9 14 16 1 9 14 16 1 9 14 16

2 10 8 15 2 10 8 15 OH 2 10 8 15

A B A B A B
3 5 7 3 5 7
3 5 7 Oestrone
O Oestriol 4 6
4 6 HO 4 6 HO
Testostérone

• Dans les gonades, les voies métaboliques conduisant à la synthése et à la


sécrétion des hormones sexuelles (progestérone, testostérone, œstrone,
œstradiol...) ont pour origine le cholestérol capté des lipoprotéines
plasmatiques.
• L’enzyme-clé est la cholestérol 20,22 hydroxylase, qui est activée
spécifiquement sous l’effet des gonadostimulines.
• La voie métabolique comporte deux desmolases qui réduisent le squelette
carboné à19 Carbones.
• Des enzymes spécifiques permettent la réduction de la fonction cétone en
17 (testicules, ovaires) et l’aromatisation du cycle A (ovaires, placenta, peau,
tissu adipeux).
• Le catabolisme des hormones sexuelles se fait dans le foie.

13.4 Effets des hormones

63
13.4.1 Action des minéralocorticoïdes

a) Hormones responsables
- la désoxycorticostérone
- surtout l'aldostérone : le plus puissant des minéralocorticoïdes
b) Action
- au niveau de la cellule
maintien de l'homéostasie du sodium et du potassium avec rejet du sodium
vers l'extérieur de la cellule : cellules rénales du tube distal, cellules des
glandes salivaires, cellules intestinales, cellules des glandes sudorales.
- au niveau du rein
action sur la réabsorption du sodium par la branche épaisse de l'anse de
Henlé, le tube contourné distal et le tube collecteur avec échange avec le
potassium et les ions H+.
Lorsqu'il n'y a pas d'aldostérone, le sodium n'est pas réabsorbé. Il y a alors
augmentation du Na+ dans les urines diminution du Na+ dans le sang
(hyponatrémie) avec hypovolémie et hypotension artérielle diminution du
K+ dans les urines augmentation du K+ dans le sang (hyperkaliémie) acidose
par augmentation des ions H+ dans le sang
Lorsqu'il y a une surcharge en aldostérone, on observe :
-une diminution du Na+ dans les urines
-une augmentation du Na+ dans le sang (hypernatrémie) avec hypertension
artérielle
-une augmentation du K+ dans les urines
-une diminution du K+ dans le sang (hypokaliémie)
-alcalose par diminution des ions H+ dans le sang
- au niveau des glandes sudorales
Réabsorption du Na+ grâce à l'aldostérone.
En cas d'insuffisance surrénale, on a une concentration élevée de Na+ dans la
sueur et une intolérance à la chaleur, car il y a perte de sodium avec perte de
liquide extracellulaire
-au niveau de l'intestin
Il y a réabsorption du sodium avec de l'eau.
En cas d'insuffisance surrénalienne, il y a diarrhée avec hypovolémie et
hypotension.
-au niveau des glandes salivaires
Il y a réabsorption de sodium et excrétion de potassium

13.4.2 Action des glucocorticoïdes


L'hormone la plus importante est le cortisol.
64
a) Action sur les métabolismes
- Sur le métabolisme des glucides
Les sujets ayant une insuffisance surrénalienne présente une hypoglycémie
pendant les périodes de jeun.
Les glucocorticoïdes facilitent en effet la néoglycogénèse hépatique à partir
des acides aminés, à partir du lactate et à partir des lipides. En effet, ils :
facilitent l'entrée des acides aminés dans les cellules hépatiques et leur
transformation en glucose en stimulant l'activité et la synthèse des
transaminases hépatiques et donc la production de glucose à partir des acides
aminés
stimulent la synthèse d'enzymes nécessaires pour la gluconéogénèse
la glucose 6 phosphatase
la phosphoénolpyruvate carboxykinase (PEPCK)
la fructose 1-6 diphosphatase
la pyruvate carboxylase
Ils ont un effet antiinsuline
inhibe la sécrétion d'insuline
diminue la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline
Ils stimulent la sécrétion de glucagon.
Ils diminuent l'absorption du glucose par les tissus périphériques.
Ils ont une action de stimulation de la glycogène synthétase.
- sur le métabolisme des protides
A doses physiologiques, ils sont anabolisants.
A doses supraphysiologiques, ils sont catabolisants : augmentation de la
protéolyse et diminution de la synthèse des protéines avec augmentation de
l'élimination urinaire de l'urée
- sur le métabolisme des lipides
Le cortisol favorise la libération d'acides gras dans le plasma à partir des
triglycérides du tissu adipeux et du foie. Ces acides gras servent également
de substrats à la néoglycogénèse hépatique. Cependant, il y a une lipogénèse
secondaire à partir du glucose néoformé.
En cas de surcharge en glucocorticoïdes, on observe une nouvelle répartition
des graisses sur le haut du corps (bosse de bison).

b) Action sur l'eau et les électrolytes


A forte dose, le cortisol a un effet voisin de celui de l'aldostérone. Il
provoque une rétention sodée avec fuite urinaire de potassium et d'ions H+ :
alcalose hypokaliémique. La puissance est minime par rapport à celle de
l'aldostérone. Cependant, en cas d'insuffisance surrénalienne, il corrige le

65
retard à l'élimination d'eau (opsiurie) observée dans cette pathologie car il
favorise la filtration glomérulaire.
A forte dose, le cortisol augmente la calciurie par action sur l'os et le rein.

c) Action antiinflammatoire
Les glucocorticoïdes exercent déjà à doses physiologiques une action
antiinflammatoire qui est surtout mise en évidence à dose pharmacologique:
ils diminuent la libération d'histamine par les mastocytes
limitent l'augmentation de la perméabilité capillaire de à la réponse
inflammatoire
diminuent la phagocytose des leucocytes et leur diapédèse
les manifestations de l'inflammation, c'est-à-dire la rougeur, la tuméfaction
par l'oedème, la chaleur et la douleur sont réduites ou supprimées

d) Effet immunosuppresseur
Les glucocorticoïdes diminuent le tissu lymphoïde, diminuent le nombre de
lymphocytes et le nombre des éosinophiles.
Ils diminuent les plasmocytes et la production d'anticorps.

e) Effet sur les tissus


- Effet sur la peau
Ils retardent ou empêchent la cicatrisation de la peau du fait de l'action
catabolique sur les fibroblastes ; ils inhibent la croissance des fibroblastes et
la synthèse des mucopolysaccharides.
- Effet sur les muscles
A doses supraphysiologiques, ils produisent une protéolyse et donc une fonte
des masses musculaires (amyotrophie). Il y a donc une augmentation de la
créatinurie.
A doses physiologiques, ils sont anabolisants.
-Effet sur le sang et la moelle osseuse
A doses supraphysiologiques, ils augmentent l'érythropoïèse et donc les
globules rouges. Ils augmentent le nombre de leucocytes neutrophiles mais
diminuent les lymphocytes et les éosinophiles. Ils augmentent les
thrombocytes.
- Effets sur le squelette
A doses supraphysiologiques, du fait de leur action protéolytique, ils
diminuent la trame de collagène de l'os. Ils produisent une ostéoporose avec
risque de fractures spontanées et arrêt de la croissance chez l'enfant.
Ils diminuent l'absorption intestinale du calcium et augmentent leur excrétion
urinaire. Ils produisent une hypocalcémie avec hypercalciurie.
66
-Effet sur le tube digestif
Ils ont un effet ulcérigène car ils entravent la synthèse des glycoprotéines et
augmentent la sécrétion peptique et acide de l'estomac.
- Effet sur le système nerveux central
A fortes doses, les glucocorticoïdes ont un effet d'hyperexcitabilité et
euphorisants. Ils peuvent même produire des états psychiatriques.
- Effet sur les hormones
Ils inhibent la sécrétion d'insuline et stimulent la sécrétion de glucagon.
Ils inhibent la sécrétion d'hormone de croissance
Ils diminuent la sécrétion de TSH.

13.4.3- Effets des androgènes


Le rôle biologique des androgènes surrénaliens est négligeable chez l'homme
adulte. Chez l'enfant et la femme, l'effet virilisant des androgènes est dû à
leur conversion périphérique en testostérone ou à leur production en excès
lors d'un défaut enzymatique (syndrome adrénogénital) ou à des tumeurs
sécrétrices d'androgènes.
A la naissance, le taux est élevé, il diminue ensuite puis il y a un pic
prépubertaire expliquant le développement de la pilosité axillaire et pubienne
chez la fille et chez le garçon.

13.4.4- Les récepteurs aux corticostéroïdes


Ces récepteurs sont cytosoliques.
Il y en a de 2 types:
- le type I qui a une haute affinité pour la désoxycorticostérone et
l'aldostérone et une affinité modérée pour la corticostérone et le cortisol
- le type II qui a une affinité pour la déxaméthasone (corticoïde de synthèse)
et à un moindre degré pour la corticostérone et le cortisol.

13.5 La régulation de la sécrétion des hormones


13.5.1- L'ACTH : hormone adrénocorticotrope ou corticotropine
Elle est indispensable au développement du cortex surrénalien et à la
biosynthèse des stéroïdes, son point d'action se situant dans la transformation
du cholestérol en 5 prégnénolone.
a) Lieu de sécrétion et structure
C'est une hormone polypeptidique sécrétée par l'antéhypophyse par les
cellules corticotropes. Elle provient de la proopiomélanocortine.
Elle est constituée de 39 acides aminés. Les AA 1-24 et 34-39 sont communs
à toutes les espèces. Les AA 24-33 sont fonction de l'espèce.
Les 24 premiers AA le tétracosapeptide peut être synthétisé. Il s'agit du
67
tétracosactide (synacthène) utilisé en clinique.
Le site actif est Lys lys Arg Arg
15 16 17 18
L'hexapeptide 4-10 est identique à celui de l' MSH et à celui des
lipoprotéines, expliquant son action mélanodermique et son action
lipolytique.
La séquence 18-39 est commune avec le Corticotropine-like-
intermediatepeptide.

b) Métabolisme
La demi vie est de 20 à 30 minutes. Il existe une variation nycthémérale. Le
taux est élevé le matin et faible pendant la nuit. Il est de 60 à 80 pg/ml.
c) Action sur la surrénale
Elle a une action trophique avec augmentation de l'irrigation sanguine,
augmentation du volume de la surrénale par synthèse protéique et multiplication
cellulaire. La corticosurrénale s'atrophie en cas d'hypopituitarisme et au
contraire s'hyperplasie en cas d'hypersécrétion d'ACTH.
L'ACTH augmente surtout la sécrétion de cortisol et de corticostérone. Elle a un
effet moindre sur les androgènes et un effet encore plus faible sur l'aldostérone.
Elle a une action sur la desmolase surtout mais également sur les 11, 17 et 21
hydroxylases.
d) Action extra surrénalienne
- Effet sur le tissu adipeux
Elle a une action lipolytique. Elle hydrolyse les triglycérides en activant une lipase
hormonosensible. Celà produit la libération d'acides gras. Cette action est due au
peptide commun aux hormones lipolytiques.
- Action mélanotrope
Elle disperse les grains de mélanine dans la peau. Cette action est due au peptide
commun avec les MSH.
- Action antioedémateuse en particulier sur le cerveau, action utilisée en clinique.
e) Mode d'action
Elle se fixe sur des récepteurs membranaires au niveau de son site actif. Elle agit
par le système adénylcyclase AMP cyclique.
f) Régulation de la sécrétion de corticotropine(ATCH)
Il y a 3 grands facteurs de régulation:
- le rétrocontrôle par les glucocorticoïdes
- le rôle de l'hypothalamus
- le rétrocontrôle
Il se fait par le cortisol, la corticostérone et les corticoïdes de synthèse.
La diminution de la cortisolémie produit une hypersécrétion d'ACTH:
surrénalectomie
maladie d'Addison
métopirone qui bloque la 11βhydroxylase
L'augmentation de la cortisolémie par adénome surrénalien ou apport exogène
68
de corticoïdes inhibe la sécrétion d'ACTH.
- le rôle de l'hypothalamus
Par le CRF ou corticotropine releasing factor. Il est libéré dans l'éminence
médiane. Il est en particulier à l'origine des variations nycthémérales et de la
réponse aux agressions de la sécrétion d'ACTH.
La régulation se fait par un mécanisme de feedback négatif par le cortisol.
Le rythme circadien se met en place au cours de la première année de vie. Le
taux est élevé le matin et faible la nuit. Il existe des pics également en cours de
journée.
Le stress psychologique ou physique (blessure, hypoglycémie, hypoxie etc…)
produit une élévation des corticoïdes secondaire à une augmentation de la
sécrétion d'ACTH, elle-même due à une augmentation de la sécrétion de CRF.
13.5.2- Régulation de la sécrétion d'aldostérone
a) Les facteurs
- L'équilibre sodé :
Lorsqu'un sujet est en déplétion sodée, lorsqu'on lui administre un diurétique
comme le furosémide, lorsqu'il y a diarrhée, il y a augmentation de la sécrétion
d'aldostérone. Lorsqu'il y a apport sodé, il y a diminution de la sécrétion
d'aldostérone. Cependant, la natrémie est constante, donc ce n'est pas elle qui
règle la sécrétion d'aldostérone.
- La volémie :
La diminution de la volémie par hémorragie entraîne l'augmentation de la
sécrétion d'aldostérone. C'est la volémie qui est l'élément régulateur.
- Le potassium
Si la kaliémie augmente, il y a sécrétion d'aldostérone.
b) Les mécanismes
- Le système rénine-angiotensine
De tous les stimuli de la synthèse d'aldostérone, l'angiotensine est le plus important. Son
action, comme celle de l'ACTH, se situe précocément dans la biosynthèse de
l'aldostérone lors de la transformation du cholestérol en 5 prégnénolone.
La rénine est une enzyme synthétisée dans les cellules de l'appareil
juxtaglomérulaire du rein. Ces cellules granuleuses sont situées au pôle vasculaire des
glomérules dans la paroi de l'artère afférente.
La rénine, stockée sous forme de granules puis sécrétée agit localement sur son
substrat l'angiotensinogène.
L'angiotensinogène est une αglobuline synthétisée par le foie.

Angiotensinogène│
│← rénine
Angiotensine I (décapeptide )
│← enzyme de conversion
Angiotensine II (octapeptide)

La rénine est le facteur limitant. Elle agit dans le sang. Il y a toujours trop
69
d'angiotensinogène et d'enzyme de conversion. L'enzyme de conversion agit
dans le poumon.
Action du système rénine-angiotensine
La déplétion sodée produit une diminution de la volémie, ce qui entraîne une
augmentation de l'activité rénine et la production d'aldostérone.
L'injection d'angiotensine II entraîne la sécrétion d'aldostérone par l'action de
l'angiotensine II sur la glomérulée.
Régulation du système rénine-angiotensine
Capital K+ Capital Na+
↓ ↓
kaliémie Volémie→ Volorécepteurs
↓ ↓ ↓
↓ SRA←← sympathique
↓ ↓
→→→→→→→→→→→→→→ →Aldostérone
La sécrétion de rénine augmente si il y a diminution du capital sodé, diminution
de la volémie, diminution de la pression de perfusion du rein, striction de l'artère
rénale.
Régulation locale
Les cellules de l'appareil juxtaglomérulaire sont sensibles à la pression de
perfusion.
Régulation générale
L'innervation sympathique agit en provoquant une décharge de rénine par les
cellules juxtaglomérulaires en provoquant une vasoconstriction en amont du
rein.
Les catécholamines agissent directement sur les cellules juxtaglomérulaires ou
indirectement par vasoconstriction.
La volémie : il y a des volorécepteurs dans les parois de l'oreillette droite d'où
partent des informations sur la pression veineuse centrale. Véhiculées par le
vague, elles parviennent à des centres intégrateurs bulbaires et sont répercutées
par le sympathique.
b) La kaliémie
Elle agit directement sur la zone glomérulée. Une hyperkaliémie produit une
augmentation de la sécrétion d'aldostérone, l'hypokaliémie la diminue.
c) Autres facteurs
- L'ACTH stimule aussi la sécrétion d'aldostérone mais effet moins important
que sur le cortisol
- le bilan sodique : la déplétion en sodium stimule la production d'aldostérone
- La dopamine inhiberait la sécrétion d'aldostérone en agissant directement sur
le cortex surrénalien.
- La facteur natriurétique des oreillettes a aussi un rôle inhibiteur sur la synthèse
d'aldostérone.

70
14. Biosynthèse des prostaglandines, des thromboxanes et des leucotriènes

48

11 -HPETE: 11 -Hydroxy Peroxy Eicosa Tétraénoique


1 2-HPETE : 1 2-Hydroxy Peroxy Eicosa Tétraenoique
5-HPETE : 5-Hydroxy Peroxy Eicosa Tétraénoique
1 2-HETE : 1 2-Hydroxy Eicosa Tétraénoique

71
phosphatidyl choline (phospholipids membranaires)
↓←phospholipases A2←stop ici←corticoides (AIS)
acide linoléique (C18,∆9,12 )
↓←désaturase
acide γ linolénique (C18,∆6,9,12 )
↓+2C
acide dihomo γ linolénique (C20: 3)→PG1
↓← désaturase
acide arachidonique(C20,∆5,8,11,14)←viandes alimentaires
(COX)cyclooxygénase → ←lipoxygénase (LOX)
ou PG.synthétase leucotriène A4
↑ H2O + ←+ glutathion
aspirine stop ici leucotriène B4 leucotrène C4
(AINS) ↓ -GLU
PGG2→ PGI2 ou prostacycline leucotrène D4
↓ -GLY
PGE2← PGH2→PGD2 leucotrène E4
←TXA2 synthétase
PGF2α thromboxane A2

O O
H
7 5 3 1COOH 7 5 3 1COOH
9 9
6 4 2 8 6 4 2
8
10 10
12 12 20CH3
H 14 16 18 20CH3 11
14 16 18
11
13 15 17 19 13 15 17 19
H
OH H OH H OH
PGE1 PGB1

72
L’INFLAMMATION(système de défense non spécifique de l’organisme)
73
Mécanisme de défense contre les agression = destruction des bactéries, virus, réparation
des plaies, ou autres dommages, élimination des « déchets » et cicatrisation++.
Les « Signes Cardinaux » de l’inflammation:
-Vasodilatation  rougeur , chaleur (fièvre)
-Augmentation de la perméabilité vasculaire  douleur, enflure (œdème)
les 5 signes : + Incapacité fonctionnelle
Les différents agents responsables de l'inflammation
 Les agents infectieux : virus, bactéries, champignons…
 Les agents physiques : température haute ou basse, les irradiations, les
traumatismes.
 Les agents chimiques : poisons, mercure, acide chlorhydrique, les détersifs (eau
de Javel).

Traitement par les Anti-inflammatoires :


AINS : Aspirine (non compétieif : acétylate du site de récepteur COX) et les autres
compétietifs (ex : ibuprofène, indométhacine…)
AIS : ils diminuent la synthèse de la Phospholipase A2 (ex : glucocorticoides de synth.)
Inhibiteurs des récepteurs des Leucotriènes: une nouvelle voie dans le traitement de
l’Asthme sévère ex : montelukast sodium (Singulair *)…
Les propriétés anti-inflammatoires de ces acides gras :ω-3 (surtout
Eicosapentaènoïque :EPA et docosahexaénoïque :DHA) ont été décrites dans de
nombreux articles: eczéma, psoriasis, arthrites, maladies cardiovasculaires, cancers
(colon..), Alzheimer etc..
15. Métabolisme des lipoprotéines:
15.1 Structure générale :
Dans les années 80, on a découvert que les lipides étaient véhiculés par les lipoprotéines
(LP)
15.1.1 Composition
Une LP est une molécule complexe composé
- un noyau riche en graisse hydrophobe
-ester de cholestérol
-TG

74
-une périphérie hydrophile
-cholestérol libre
-Phospholipides
- une partie protéique, l’apolipoprotéine (ou apoprotéine)

15.1.2- Classement

Les LP sont classées en fonction de propriétés physico-chimiques : leur densité↑,


volume ↓ . Il existe:
-Au décours du repas, apparaissent des chylomicrons riches en TG exogènes
(alimentaires). A l'électrophorèse, ils restent au point de départ. Ils disparaissent 30
minutes après le repas.
4 grandes classes chez le sujet à jeun
-Les VLDL (very low density lipoprotein) qui contiennent des TG endogénes. Cette
fraction représente 10 à 12 % des LP.
- Les LDL (low density LP) qui se subdivisent en IDL (intermédiaire) ou LDL1
(environ 1 %) et les LDL 2. Les LDL transportent du cholestérol et représentent 50%
des LP.
- Les HDL (high density LP) qui transportent 50% du cholestérol, et des phospholipides
(représentent 30 à 40% des LP).

75
15.1.3- Les apolipoprotéines
Il en existe de multiples classes qui sont les ApoA (A1 et A2), ApoB, C, E, F, G, H. En
fonction des classes, il y a une caractérisation particulière pour les LP.
Dans LDL2, majorité d'ApoB
Dans IDL, majorité d 'ApoB et ApoC.
Dans HDL, majorité d'ApoA1 et un peu d'ApoC et d'ApoE.
Dans VLDL, absence d'ApoA et B, surtout ApoC et E .
Dans les chylomicrons, surtout ApoC mais aussi ApoA et B.

Les principales apolipoprotéines humaines

76
C'est la partie intelligente de la molécule car elle intervient dans le métabolisme. Elle a
un rôle d'activateur ou d'inhibiteur sur les enzymes.
ApoC2 est activateur de la LP lipase alors que ApoC3 en est un inhibiteur.
L’ApoLP a un rôle de ligand et permet aux LP de se fixer sur les récepteurs cellulaires
en vue de l'internalisation des LP. Par exemple les récepteurs de Brown et Goldstein
reconnaissent l'ApoB et E.

Les principaux récepteurs des lipoprotéines

77
Les principaux enzymes et protéines de transfert

15.1.4 Triglycéride lipase hépatique

a-Lipoprotéine lipase : LPL (3.1.1.34) : 55000 daltons


ApoCII, Sérumalbumine
78
• La lipoprotéine lipase est une enzyme plasmatique spécifique, ce qui veut dire que le
plasma est le compartiment dans lequel elle est active physiologiquement.
• La lipoprotéine lipase (LPL) est l’enzyme qui permet l’hydrolyse des triglycérides des
lipoprotéines plasmatiques : chylomicrons, VLDL.
• L'enzyme est synthétisée par les cellules musculaires et adipeuses. Elle sort des
cellules et se fixe sur les cellules endothéliales des capillaires qui irriguent les tissus qui
utilisent les acides gras libres comme nutriments.
• La LPL catalyse l’hydrolyse des triglycérides situés dans la lipoprotéine immobilisée.
L’apolipoprotéine C-II est un cofacteur nécessaire de cette activité.
• La sérumalbumine fixe les acides gras libérés par la LPL et permet leur transport
jusqu'aux cellules qui les utilisent (cellules musculaires ou adipocytes).
• Les maladies moléculaires de la LPL conduisent à l’accumulation de chylomicrons
riches en triglycérides, dans le sang, même loin des repas.

b-Lipase hépatique (3.1.1.3) : 60000 daltons

• Dans le foie (espace de DISSE), une autre lipase, appelée lipase hépatique ou
triglycéride lipase hépatique, hydrolyse les glycérides des lipoprotéines IDL et HDL.
Elle possède simultanément une activité de lipase et de phospholipase A2.
• Elle achève l’hydrolyse des acides gras des lipoprotéines légères et prépare la
captation des LDL par leur récepteur.

15.1.5 Lécithine Cholestérol Acyl Transférase (2.3.1.43) : 63000 daltons

79
• La lécithine cholestérol acyl transférase (LCAT) est une enzyme plasmatique
spécifique (dont le lieu d’activité est le plasma) qui hydrolyse les lécithines des
lipoprotéines plasmatiques et produit des esters de cholestérol.
• Elle catalyse le transfert de l’acide gras (habituellement polyinsaturé) estérifiant la
fonction alcool secondaire d’une lécithine (phosphatidyl choline), sur la fonction alcool
de carbone 3 du cholestérol. Les lécithines sont hydrolysées en lysolécithines, beaucoup
plus polaires, tandis que le cholestérol est estérifié ce qui le rend presque totalement
apolaire. Ce changement de polarité permet au cholestérol estérifié de s’accumuler dans
l’intérieur des particules de lipoprotéines et diminue la surface de ces particules donc
leur confère une forme sphérique.
• Cette enzyme agit ainsi sur les pré-β-HDL discoïdales et les HDL3 qui ont capté le
cholestérol des membranes des cellules périphériques (« transport inverse du cholestérol
»). Les HDL2, enrichies en esters de cholestérol, sont les produits finaux de l’action de
la LCAT et conduisent le cholestérol vers le foie pour l’excrétion dans la bile.

15.1.6 Acyl-CoA Cholestérol Acyl Transférase = ACAT(2.3.1)

• Toutes les cellules de l’organisme (surtout le foie) accumulent du cholestérol sous


forme d’esters de cholestérol dans les vacuoles lipidiques. Cette estérification est due à
l’activité d’une acyl-CoA cholestérol acyl transférase (ACAT) qui a pour substrats le
cholestérol des membranes des organites intracellulaires et l’oléyl-CoA du cytoplasme.

15.1.7 Récepteur des LDL

80
• Les cellules qui ont besoin de cholestérol pour leur métabolisme, expriment à leur
surface une protéine (récepteur) capable de reconnaître les lipoprotéines porteuses
d'apoB ou d'apoE (riches en cholestérol), puis de les faire entrer dans la cellule
(internalisation) où elles sont digérées par les lysosomes libérant le cholestérol que la
cellule va utiliser.
• Ce récepteur est une glycoprotéine de 839 acides aminés pesant 160000 daltons. De
l'extrémité NH2-terminale à l'extrémité COOH-terminale, on distingue cinq domaines :
-domaine de liaison, riche en cystéines comprenant quatre sites de fixation du ligand
(LDL),
-domaine homologue avec le récepteur de l'EGF (epidermal growth factor),
-domaine de liaison de chaînons glucidiques,
-domaine transmembranaire,
-domaine cytoplasmique.

15.1.8 Récepteur éboueur( 3 protomères isoformes ) : 75000 daltons

81
• Lorsque les LDL sont oxydées au cours de leurs transport plasmatique, elles ne
peuvent plus être reconnues par le récepteur apoB/apoE.
• Elles sont alors prises par un récepteur de polyanions, exprimé à la surface des
macrophages, appelé à ce titre « récepteur éboueur » (scavenger).
• La captation des LDL oxydées par les macrophages est une des premières étapes de la
formation des plaques d'athérome.
15.2 Métabolisme des chylomicrons :
a-Absorption des lipides et synthèse des chylomicrons :

• Les lipides du chyme sont hydrolysés dans le duodénum par les enzymes
pancréatiques : lipase, phospholipase, cholestérol estérase. L’hydrolyse des lipides
nécessite une émulsification en gouttelettes grâce aux sels biliaires. Les sels biliaires
sont indispensables à l’action de la lipase pancréatique ainsi qu’un cofacteur protéique,
la colipase.
• Les produits de la digestion des lipides sont des monoglycérides, des acides gras, du
cholestérol et des lysophospholipides. Ces nutriments sont associés aux sels biliaires
sous forme de micelles qui permettent leur absorption par la bordure « en brosse » des
entérocytes.
• Dans les entérocytes les lipides sont synthétisés à nouveau à partir du
glycérophosphate pour les phospholipides (voie de KENNEDY) et des monoglycérides
pour les triglycérides (voie de CLARK et HUBSCHER). Le cholestérol est en partie
estérifié dans les entérocytes et en partie réexcrété vers la lumière intestinale.
• Les chylomicrons sont synthétisés par les entérocytes avec une partie centrale riche en
triglycérides avec très peu d’esters de cholestérol et une couche superficielle contenant
des apolipoprotéines (apoB48, apoA-I et apoA-IV), des phospholipides et du
cholestérol libre.
• Les chylomicrons sont drainés par les chylifères, lymphatiques qui déversent la
lymphe dans le sang veineux. Au cours de ce transport la couche superficielle des
chylomicrons s’enrichit en apolipoprotéines d’origine hépatique (apoA-I, apoC-II,
apoE).

82
b-Métabolisme intravasculaire des chylomicrons

B48 B48 B48 Remnant


TG TG TG Tissu
E ECPL PL E
E EC CETP PL CII
EC Adipeux
Récepteur
A,C B/E A,C TG EC A CII A Stockage
Noyau Energie
HDL TG AG
naissantes Muscle
Hépatocyte
E CII
Coeur
B48 B48

Noyau Lymphe TG TG
PL
PL E EC C-II
EC
LPL
TG A A
EC
PL Chylomicron
Chylomicron circulante
LPL
Adipocyte ou
Entérocyte SANG Myocyte

• Les apoC-II incluses dans la couche périphérique des chylomicrons permettent leur
reconnaissance et leur dégradation plasmatique très rapide par les lipoprotéine lipases
(LPL). Ces enzymes sont synthétisées par les tissus adipeux et musculaire et après leur
sécrétion restent fixées aux cellules endothéliales, flottant librement dans la lumière des
capillaires irrigant ces tissus. Les acides gras libérés lors de l’hydrolyse des
triglycérides pénètrent dans les tissus sous-jacents : les cellules musculaires les utilisent
comme substrats énergétiques et les cellules adipeuses les réestérifient sous forme de
triglycérides de réserve.
• L’hydrolyse des triglycérides des chylomicrons, crée une déplétion du volume central

83
induisant des déformations. Des replis de la couche périphérique se forment par
accollement de zonesadjacentes et se détachent dans la circulation sous la forme de
disques formés de phospholipides, cholestérol et apolipoprotéines de petite masse
(apoC, apoA principalement) constituants des HDL naissantes discoïdales ou pré-β-
HDL.
• Les édifices résiduels enrichis en apoB48 et E sont reformés autour des esters de
cholestérol et des molécules restantes de triglycérides. Ces « remnants » de
chylomicrons de diamètre très réduit (400 à 600 Å) sont encore appelés β -VLDL
intestinales (de densité VLDL, mais de mobilité électrophorétique β) et sont dégradés
par le foie qui les captent grâce à des récepteurs reconnaissant les apoE.

15.3 Métabolisme des VLDL et LDL


84
Macrophages
IDL
LDL
(béta VLDL)
B100 E
TG B100
PL TG Tissu
Récepteur EC LH E PL CII Adipeux
B/E A,C CETP EC
TG EC
A CII A Stockage
Noyau Energie
HDL LCAT TG AG
naissantes C EC Muscle
Noyau E CII
Coeur
B100 B100

TG TG
PL E PL C-II
C C
VLDL LPL
A A
VLDL
Hépatocyte
LPL
CETP: cholestérol ester transfer proteins Adipocyte ou
SANG Myocyte

• La synthèse des VLDL est réalisée de façon continue par les cellules hépatiques
permettant le sécrétion permanente des triglycérides de synthèse endogène.
Naturellement cette synthèse augmente considérablement après les repas, pour revenir à
un état basal à jeun.
85
• La dégradation plasmatique des VLDL est identique à celle des chylomicrons,
dépendante des lipoprotéine lipases. Celles-ci sont activées par les apoC-II présentes à
la surface des VLDL et l’hydrolyse des triglycérides assure un apport régulier d’acides
gras aux tissus adipeux et musculaire.
• Comme dans la dégradation des chylomicrons l’hydrolyse des triglycérides induit des
replis de l’enveloppe périphérique qui sont libérés dans la circulation, constituant un
départ des apolipoprotéines C.
• Des édifices plus petits, enrichis en apoB100 et E, se restructurent autour des esters de
cholestérol et des molécules restantes de triglycérides. Les «rem nants » de VLDL ainsi
formés sont des édifices plus petits que les VLDL, appelés IDL ou β-VLDL hépatiques.
• Le métabolisme des IDL suit immédiatement celui des VLDL. Deux voies
métaboliques peuvent transformer les IDL : la voie des récepteurs, la lipase hépatique.
• Une grande quantité des IDL formées est internalisée et dégradée dans le foie via les
récepteurs B/E (récepteur LDL) assurant la reconnaissance des apoE sous leur
isomorphe normal E3/E3. Ces récepteurs sont distincts des récepteurs précédemment
décrits pour le catabolisme des « remnants » de chylomicrons, car ils reconnaissent les
apoE et les apoB100.
• Une quantité plus faible de particules IDL est dégradée dans la circulation par la lipase
hépatique (LH ou triglycéride lipase hépatique) dont la structure est homologue de celle
des LPL mais qui est exclusivement synthétisée par les cellules hépatiques. La LH
permet la transformation des IDL en LDL qui doivent donc être considérées comme des
produits terminaux du catabolisme des VLDL et des IDL.
• La reconnaissance des LDL par leurs apoB100 se fait au niveau des récepteurs B/E
principalement hépatique( a lieu aussi dans toutes les cellules de l’organisme ?).
• Certaines LDL ne sont pas captées par des récepteurs à apo B/E car elles sont
modifiées, surtout par peroxydation ou acétylation . Elles sont alors catabolisées par la
voie du récepteur « scavenger » des macrophages . Ce récepteur n’est pas régulé par le
taux de cholestérol et le macrophage pourra absorber un excès de LDL et se transformer
en cellule spumeuse . Ce mécanisme peut être une des causes de l’instalation de la
lésion athérosclérose.

86
15.4 Métabolisme des HDL

Métabolisme intravasculaire des HDL


C
VHDL Rein CM
FOIE PL A1 Remnant
Récepteur HDL3
B/E
E EC TG VLDL, IDL
LP C,E,AG TG
HDL2 EC
riche en TG EC CEPT TG HDL2 CEPT C
Apo E IDL VLDL riche en EC PL TG
(LDL) EC A1
E LCAT
HDL naissantes
C
E TGC PL C
Remnants
A HDL3
C,E C
LPL CM PL TG A1
C,A1
VLDL EC
E LCAT
C TISSUS
Chylomicrons
circulants
Cholestérol
SANG
INTESTIN
CETP: cholestérol ester transfer proteins; LP: lipase hépatique; CM : chylomicron

• Les HDL naissantes ont une structure discoïdale composée d’une couche unique
repliée sur elle-même, de molécules de phospholipides, de cholestérol et
d’apolipoprotéines. L’origine des HDL est mixte, tissulaire et plasmatique :
87
- le foie sécrète des HDL discoïdales essentiellement composées d’apoE ;

Devenir intracellulaire des LDL(dáprès Goldstels et Brow,1985)


LDL
EC
Membrane Récepteur de LDL B100
plasmique

Puits recouvert

Vésicule
SYNTHESE recouverte
des récepteurs Vésicule recyclée
de LDL
Appareil SYNTHESE
de Golgi ADN DES CHOLES. Endosome

ARN HMG CoA Lysosome


réductase
Inhibition Inhibition Acides aminés
Métabolisme cellulaire
Cholestérol Hormones stéroidiennes
en excès Cholestérol
Récepteur Ribosome et acides biliaires
Activation ACAT
Réticulum Récepteur
endoplasmique protéique Stockage des EC

- dans la circulation les replis formés à partir des éléments de surface des chylomicrons
et des VLDL, lors de l’hydrolyse des triglycérides, représentent une source importante
d’HDL discoïdales contenant principalement des apoA-I et apoC.
• Les HDL discoïdales riches en phospholipides peuvent s’enrichir en molécules de
cholestérol qu’elles soustraient aux cellules périphériques. Une enzyme plasmatique la
Lécithine Cholestérol Acyl-Transférase (LCAT) estérifie ces molécules excédentaires
de cholestérol qui cessent d’appartenir à l’enveloppe périphérique des HDL et migrent
au centre des édifices, transformant les HDL discoïdales en HDL3 sphériques. Les
HDL3 à leur tour sont capables de capter des molécules de cholestérol membranaire et
après nouvelle action de la LCAT se transforment en édifices de plus en plus riches en
esters de cholestérol. Les HDL2 ainsi obtenues ont une densité plus légère et un
diamètre plus grand que les HDL3.
• La captation du cholestérol membranaire par les HDL réalise ce que l’on appelle le
transport « reverse » du cholestérol car les HDL2 ainsi formées sont en grande partie
reconnues et dégradées dans les cellules hépatiques par l’intermédiaire de récepteurs qui
reconnaissent les apoA-I présentes dans la structure des HDL. Le cholestérol ainsi
retourné au foie est éliminé dans la bile ou dégradé en acides biliaires.
• Dans ce transport « reverse » de cholestérol, seules certaines HDL ne contenant pas
d’apoAII mais constituées d’apoA-I, appelées lipoparticules LpA-I, sont capables
d’induire ce mouvement du cholestérol hors des cellules.
• Une fraction d’HDL2 peut se retransformer en HDL3 sous l’effet cumulé de deux
étapes métaboliques.
88
• La première de ces étapes est réalisée par un groupe de protéines appelées Cholesterol
Ester Transfer Proteins (CETP) qui effectue un échange des molécules d’esters de
cholestérol des HDL2, par des molécules de triglycérides venant de lipoprotéines riches
en triglycérides, essentiellement des VLDL. Cette action a pour effet d’enrichir les
HDL2 en triglycérides et les VLDL, en esters de cholestérol.
• Dans une deuxième étape la lipase hépatique hydrolyse ces molécules de triglycérides
et retransforme les HDL2 en HDL3, édifices de densité plus lourde et de diamètre plus
petit.
• Il faut noter que si ces transformations apparaissent cycliques, on manque encore de
données sur l’importance de ce cycle, et s’il se situe de façon permanente ou accessoire
en fonction des autres événements métaboliques des lipoprotéines, notamment ceux
induits par les repas.

16. Corrélations cliniques

16.1 Athérosclérose
-Provenant de la formation de plaque lipidique
16.2 Acidocétose diabétique
-Provenant de l`augmentation des corps cétoniques dans le sang
16.3 Stéatose hépatique alcoolique
-Provenant de la production hépatique de graisse
16.4 Malabsorption des graisses
-L`obstruction des canaux biliaires secondaire à des calculs de
cholestérol ou à des tumeurs duodénales ou pancréatiques peut
entraîner uneconcentration inappropriée de sels biliaires dans
l`intestine. La digestion et l`absorption des lipides alimentaires
89
sont diminuées.
16.5 Dyslipoprotéinémies
16.5.1 Hyperlipoprotéinémies familiales (Augmentation le taux sanguine du
cholesterol et / ou des triglycérides ) représentent 99% des cas : hypercholestérolémie
essentielle (type IIa), l’hyperlipémie mixte type IIb et l’hypertriglycéridémie de type
IV.
Classifications des hyperlipoprotéinémies familiales
Classification Fréquence Aspect CT TG Classification selon De
Internationale Du Gennes
(Fredrickson) sérum
IIa fréquent clair +++ N Hypercholestérolémies
essentielles
1-Forme mineure :
expression bilogique
permanante,
manifestations
cardiovasculaires
occasionnelles.
2-Forme majeure :
Xanthomatose tendineuse
hypercholestérolémique
familiale (XTHF).
3-Forme monstrueuse de XTHF
Classification Fréquence Aspect CT TG Classification selon De
Internationale Du Gennes
(Fredrickson) sérum
Hyperlipidémies mixtes
IIb Fréquent Opalescent ++ + 1-Forme mineure :
expression biologique
permanante, quelques
manifestations
cardiomasculaires
2-Forme majeure avec ou
sans xanthomatose
III rare opalescent ++ ++
Hypertriglycéridémies majeures
I très rare Lactescent Nou+ +++ Formes exogènes dépendantes
des graisses(activité
lipoprotéine lipase diminuée)
IV fréquent opalescent Nou+ ++ Formes endogènes
indépendantes des graisses soit
glucidodépendantes, soit
éthanolodépendantes, soit
association avec d’autres
facteurs (piéthore,
goutte..)activité lipoprotéine
90
lipase normale

V rare lactescent Nou+ +++ Formes exogènes et endogènes

16.5.2 Dyslipoprotéinémie secondaires


Principales dyslipoprotéinémies secondaires
Pathologie métabolique Types selon Frdrickson Ct TG
Diabète(type I ou II ) IV ou IIb Nou+ +
]Insuffisance rénale
Hyperuricémie IV ou IIb Nou+ +
Syndrome néphrotique IIb ou IV + +
Pathologie hormonale
Hypothyroidie IIa ou IIb ++ Nou++
Hyperlipoprotéinémies iatrogènes
Usage de contraceptifs stéroidiens IIb, IV Nou+ +
Béta-Bloquants IV N +
Diurétiques thiazidiques IIb + +
Corticoides IV ou IIb Nou+ +

References:
1. Harper’s Illustrates Biochemistry. 30th Edition 2015. The McGraw-Hill Education,
ISBN: 978-0-07-182537-5
2-Essential Physiological Biochemistry. Stephen Reed. 2009 John Wiley & Sons, Ltd
3-Medical biochemistry human. Miriam D. Rosenthal, Robert H. Glew. 2009 by John
Wiley & Sons
4-Principles of Biochemistry. Laurence A. Moran, H. Robert Horton, K. Gray
Scrimgeour, Marc D. Perry.2012. Person

FIN

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