ABN - Tratamento EM e NMO PDF

RECOMENDAÇÕES NO TRATAMENTO DA
ESCLEROSE MÚLTIPLA E
NEUROMIELITE ÓPTICA
ACADEMIA BRASILEIRA DE NEUROLOGIA
Elizabeth Regina Comini Frota
Maria Fernanda Mendes
Claudia Cristina Ferreira Vasconcelos
e colaboradores 2ª edição
2016
Recomendações
no Tratamento da
Esclerose Múltipla e
Neuromielite Óptica

e colaboradores
São Paulo • 2016

2ª edição
EDITORA OMNIFARMA LTDA
Rua Capitão Otávio Machado, 410 - São Paulo, SP - CEP 04718-000
PABX: 55.11.5180-6169 - E-mail: atendimento@editoraomnifarma.com.br
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4328.2016. Distribuição exclusiva à classe médica.
Recomendações no tratamento da
Esclerose Múltipla e Neuromielite Óptica
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Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)

(Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil)
Recomendações no tratamento da esclerose múltipla

e neuromielite óptica / [org.] Elizabeth Regina
Comini Frota, Maria Fernanda Mendes, Claudia
Cristina Ferreira Vasconcelos. -- 2. ed. --
São Paulo : Editora e Eventos Omnifarma, 2016.
Vários autores.
Bibliografia.
ISBN 978-85-62477-47-8
1. Esclerose múltipla - Obras de divulgação

2. Esclerose múltipla - Tratamento 3. Neuromielite
óptica - Obras de divulgação 4. Neuromielite
óptica - Tratamento I. Frota, Elizabeth Regina
Comini. II. Mendes, Maria Fernanda.
III. Vasconcelos, Claudia Cristina Ferreira.
CDD-616.8047
16-01187 NLM-WL 100
Índices para catálogo sistemático:

1. Doenças neurológicas : Neurologia : Medicina
616.8047
Impresso no Brasil
2016
Capítulo 1
Epidemiologia, fisiopatogenia e formas clínicas da esclerose múltipla................. 11

Damacio Ramón Kaimen Maciel (coordenador), André Luiz Muniz Alves dos Santos,
Mônica Koncke Fiuza Parolin, Taysa Alexandrino Gonçalves Jubé Ribeiro
Capítulo 2
Neuromielite óptica............................................................................................................ 31
Tarso Adoni (coordenador), Doralina Guimarães Brum Souza, Regina Papais-Alvarenga,
Suzana Costa Nunes Machado
Capítulo 3
Tratamento dos surtos em esclerose múltipla............................................................... 45

Marcos Moreira (coordenador), Antônio Pereira Gomes Neto, Delson José da Silva, Eber Castro Corrêa
Capítulo 4
Imunomoduladores injetáveis no tratamento da esclerose múltipla........................ 63

Elizabeth Regina Comini Frota (coordenadora), Claudia Cristina Ferreira Vasconcelos, Marcos Moreira
Capítulo 5
Anticorpos monoclonais em esclerose múltipla.......................................................... 83

Maria Lucia Vellutini Pimentel (coordenadora), Antonio Lucio Teixeira Junior,
Soniza Vieira Alves-Leon, Thiago de Faria Junqueira
Capítulo 6
Tratamento com fármacos orais em esclerose múltipla .......................................... 103

Anderson Kuntz Grzesiuk (coordenador), Elza Dias Tosta, Jefferson Becker,
José Artur Costa D’Almeida, Maria Lúcia Brito Ferreira
Capítulo 7
Tratamento no espectro da neuromielite óptica......................................................... 125

Doralina Guimarães Brum (coordenadora), Alessandro Finkelsztejn,
Hideraldo Luis Souza Cabeça, Renata Brant de Souza Melo
Capítulo 8
Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas....................................... 139

Marcus Vinícius Magno Gonçalves (coordenador), Elizabeth Regina Comini Frota,
Capítulo 9
Tratamento sintomático da esclerose múltipla e da neuromielite óptica............. 149

Maria Fernanda Mendes (coordenadora), Rogério de Rizo Morales, Thereza Cristina d´Ávila Winckler
Capítulo 10
Critérios de progressão e falência terapêutica na esclerose múltipla.................. 185

Claudia Cristina Ferreira Vasconcelos (coordenadora), Alfredo Damasceno,
Denise Sisterolli Diniz, Fernando Faria Andrade Figueira
Capítulo 11
Fluxograma de tratamento da esclerose múltipla...................................................... 217

Elizabeth Regina Comini Frota (coordenadora), Claudia Cristina Ferreira Vasconcelos,
mensagem do presidente da abn
Estimados colegas,
A Academia Brasileira de Neurologia (ABN) tem várias linhas de ação, sempre em

busca de melhoria da qualidade de nossa especialidade e da defesa do neurologista.
Entre essas propostas está a de atualização, fato de primordial importância em nossa

prática médica, e em geral difícil, devido ao imenso universo de publicações recentes.
Esta nova versão das Recomendações no Tratamento da Esclerose Múltipla
e Neuromielite Óptica tem, entre outras, essa finalidade e contribui para tal. É
também uma importante diretriz que ajuda a escolher as melhores condutas dian-
te dessas doenças. As sociedades médicas modernas têm procurado cada vez mais
elaboraram esse tipo de documento, no qual são relatadas experiências da literatura
internacional, devidamente publicadas em periódicos de grande impacto e respeita-
bilidade, mescladas com a experiência de experts nacionais. Não se trata apenas de
uma compilação de dados internacionais, mas sim de um trabalho com os olhos para
nossa realidade, calcados na experiência nacional e nas disponibilidades locais, para
a escolha da melhor conduta.
Esta publicação, que é a opinião oficial da ABN, é fruto de um trabalho árduo de um

grupo seleto de especialistas no assunto, que se reuniram por dois dias, trocaram
experiências, apresentaram pareceres, defenderam ideias e, por fim, elaboram este
documento de grande valor médico e social. A ABN é extremamente grata aos cole-
gas que, segundo o mais elevado espírito científico e acadêmico, autruisticamente
dedicaram um grande tempo para concretizarem essa tarefa. Um agradecimento e
reconhecimento especial para as colegas do Departamento Científico de Neuroimu-
nologia (DCNI) da ABN, Elizabeth Regina Comini Frota, Claudia Cristina Ferreira Vas-
concelos e Maria Fernanda Mendes, que convidaram os grandes líderes nacionais
nesse campo da neurologia, organizaram a agenda científica e o editorial e lideraram
essa ação. Essa atividade foi realizada com total apoio da ABN, com recursos capta-
dos por nosso setor de marketing, e não houve nenhuma influência de patrocinadores
na escolha dos nomes dos colegas e dos temas.
Atitude como esta engrandece nossa sociedade neurológica e a medicina brasileira.
Obrigado e desfrutem desta leitura,
Rubens José Gagliardi

Presidente da ABN
mensagem do DCNI/ABN • 2014-2016
Prezados colegas e membros da ABN,
Vocês estão recebendo a nova versão das Recomendações no Tratamento da

Esclerose Múltipla e Neuromielite Óptica.
A literatura a respeito da esclerose múltipla tem crescido em progressão geométrica

desde que os primeiros medicamentos modificadores da doença chegaram ao merca-
do em 1995. Da mesma forma, a literatura a respeito da neuromielite óptica vem-se
ampliando desde que o anticorpo antiaquaporina-4 foi identificado, em 2004, como
um marcador da doença.
Por outro lado, paralelamente ao desenvolvimento de novas medicações, um enor-

me e extraordinário crescimento do conhecimento da imunopatologia da doença veio
contribuir para uma melhor conceituação a respeito de degeneração axonal, progres-
são, formas clínicas e falência terapêutica ao longo dos anos. Esses conhecimentos
estão multiplicando-se na literatura ano a ano, o que nos obriga a periodicamente
reformular nossos conceitos. Novas medicações ingressaram no mercado brasileiro
desde que o primeiro livro Recomendações foi publicado em 2011. Precisávamos
revê-lo, acrescentar novos conhecimentos e novas medicações.
A ABN e o DCNI têm tentado exercer com regularidade seu papel fundamental, que é
fomentar o conhecimento e a atualização dos neurologistas brasileiros a respeito das
importantes doenças do sistema nervoso, contribuindo indiretamente para as boas
práticas clínicas no Brasil. O DCNI, com a colaboração de muitos de seus membros,
tem atuado nesse sentido, e este livro faz parte desse papel.
Decidimos pelo formato de revisão sistemática para que todos os métodos, todas
as conclusões e as recomendações fossem transparentes e claros o suficiente para
serem reproduzidos e respaldados por publicações de evidência comprovada. A coor-
denação escolheu o sistema Grading of Recommendations Assessment, Development
and Evaluation (GRADE)1-3 para orientar a realização das revisões. Esse sistema con-
siste resumidamente nos seguintes passos:
• Escolher os problemas ou as questões a serem respondidas e os desfechos que

respondem a cada pergunta.
• Definir o padrão de estudos a serem buscados, as fontes e as palavras-chave.
• Selecionar os artigos.
• Qualificar o tipo de evidência — elevado e moderado para ensaios clínicos duplo-
cegos, randomizados e controlados com placebo, metanálises e revisões sistemá-
ticas, baixo e muito baixo para estudos observacionais.
• Determinar a força da recomendação (forte, moderada, fraca ou muito fraca) con-
forme as evidências para cada desfecho considerado.
Este foi um trabalho intensivo dos coordenadores e de todos os autores, totalmente

voluntário, compromissados apenas com a missão da ABN e do DCNI. Todos os ca-
pítulos são de responsabilidade de seus autores, em consenso com todos os autores
participantes e devidamente apoiados pela ABN. Os autores se reuniram em São
Paulo, em 26 e 27 de junho de 2015, para aprovar em consenso as recomendações de
cada capítulo, e só depois dessa data as redações finais foram realizadas.
Todos os autores que participaram do livro anterior foram convidados, alguns não
puderam aceitar e houve espaço para que outros membros aderissem ao trabalho,
trazendo novo impulso e uma nova visão.
Sabemos que as decisões clínicas dos médicos assistentes são baseadas em seu
conhecimento e sua experiência, e desejamos com este livro ter contribuído para
facilitar o processo de busca pelo conhecimento das evidências científicas que su-
portam sua prática.

Coordenadora do DCNI
Vice-coordenadora
Secretária
Referências. [1] Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ, et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evi-
dence. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):401-6. [2] Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, et al. GRADE guidelines: 1. Introduc-
tion-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-94. [3] Guyatt GH,
Oxman AD, Kunz R, et al. GRADE guidelines: 2. Framing the question and deciding on important outcomes. J Clin
Epidemiol. 2011;64(4):395-400.
autores
Alessandro Finkelsztejn
Membro Efetivo da Academia Brasileira de Neurologia. Especialista em Doenças Desmielinizantes e
Especialista em Neuroftalmologia. Mestrado e Doutorado em Epidemiologia – Universidade Federal do Rio
Grande do Sul. Coordenador do Ambulatório de Esclerose Múltipla - Hospital de Clínicas de Porto Alegre.
Alfredo Damasceno
Membro Efetivo da Academia Brasileira de Neurologia. Pós-doutorando pela Faculdade de Ciências Médicas da
Universidade Estadual de Campinas. Doutorado em Ciências/Neurologia pela Faculdade de Ciências Médicas
da Unicamp.
Anderson Kuntz Grzesiuk

Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia.
André Luiz Muniz Alves dos Santos

Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Chefe do Serviço de Neurologia do Hospital da Bahia.
Mestre e Doutor em Imunologia. Pesquisador Associado do Serviço de Imunologia do Hospitalar Universitário
Professor Edgard Santos da Universidade Federal da Bahia.
Antonio Lucio Teixeira Junior

Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Neurologista e Psiquiatra. Professor da Faculdade de
Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais.
Antônio Pereira Gomes Neto

Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Coordenador do Serviço de Radiologia Clínica da Santa
Casa de Belo Horizonte. Coordenador do Programa de Residência Médica e Especialização em Neurologia da
Santa Casa de Belo Horizonte. Coordenador do Centro de Atenção ao Paciente Portador de Esclerose Múltipla
da Santa Casa de Belo Horizonte.

Membro Titular e Secretária do Departamento Científico de Neuroimunologia da Academia Brasileira de
Neurologia. Professora Adjunta da Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro. Coordenadora
Médica do Ambulatório de Neurologia do Hospital Universitário Gaffrée e Guinle. Médica Neurologista do
Hospital Copa D´Or.
Damacio Ramón Kaimen Maciel

Membro Emérito da Academia Brasileira de Neurologia. Professor Sênior na Universidade Estadual de Londrina.
Participante do Programa de Pós-graduação Lato Sensu em Ciências da Saúde com Orientações de Mestrandos
e Doutorandos.
Delson José da Silva

Membro Titular e Coordenador do Departamento Científico de Transtornos do Movimento da Academia
Brasileira de Neurologia. Chefe da Unidade de Neurologia e Neurocirurgia do Hospital das Clínicas da
Universidade Federal de Goiás. Doutor em Medicina Tropical - Instituto de Patologia Tropical e Saúde
Pública - Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás. Diretor do iineuro - Instituto Integrado de
Neurociências.
Denise Sisterolli Diniz
Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Professora Adjunta da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal de Goiás. Presidente da Sociedade Goiânia de Neurologia. Coordenadora do Centro de
Referência em Investigação, Tratamento e Pesquisa em Doenças Desmielinizantes.
Doralina Guimarães Brum Souza

Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Docente do Departamento de Neurologia da Faculdade
de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista.
Eber Castro Corrêa

Membro Efetivo da Academia Brasileira de Neurologia. Neurologista e Neuropediatra. Orientador Médico da
Sociedade de Esclerose Múltipla de Brasília/DF.

Membro Titular e Coordenadora do Departamento Científico de Neuroimunologia da Academia Brasileira de
Neurologia. Doutoramento em Neuroimunologia.
Elza Dias Tosta

Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Graduação em Medicina com Residência em Neurologia
pela Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual do Rio de Janeiro. Pós-graduação na National
Hospital for Nervous Diseases / London University - PhD. Pos Doc - Hopital du Kremlin Bicetre Paris:
Neuropatias Periféricas, Serviço Prof. Gerad Said. Presidente da Academia Brasileira de Neurologia 2008-2014.
Fernando Faria Andrade Figueira

Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Chefe do Serviço de Neurologia do Hospital São
Francisco, Rio de Janeiro. Member of the Neuroimaging Section of the American Academy of Neurology.
Corresponding Member of the American Society of Neuroimaging. International Member of the American
Academy of Neurology. Overseas Member of the European Academy of Neurology. Fellow of the New York
Academy of Sciences – New York, USA. Fellow of the Royal Society of Medicine – London, UK.
Hideraldo Luiz Souza Cabeça

Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Professor Universitário. Mestre em Neurologia,
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Responsável pelo Ambulatório de Neuroimunologia
do Hospital Ophir Loyola.
Jefferson Becker
Membro Titular e Vice-coordenador do Departamento Científico de Neuroepidemiologia da Academia Brasileira
de Neurologia. Mestre e Doutor em Neurociências pela PUCRS. Professor de Clínica Médica e Coordenador do
Programa de Neuroimunologia da PUCRS. Orientador do PPG em Neurociências da UFF. Presidente do BCTRIMS.
José Artur Costa D’Almeida

Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Mestre e Doutor em Farmacologia. Coordenador do
Centro Interdisciplinar de Atendimento ao Paciente com Esclerose Múltipla do Hospital Geral de Fortaleza.
Marcos Moreira
Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Professor Adjunto de Neurologia da Faculdade de
Ciências Médicas e da Saúde de Juiz de Fora. Professor Adjunto de Farmacologia do Instituto de Ciências
Biológicas da Universidade Federal de Juiz de Fora.
Marcus Vinícius Magno Gonçalves
Membro Efetivo da Academia Brasileira de Neurologia. Residência em Neurologia e Neurofisiologia Clínica
pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo.
Médico Neurologista do CHU-Joinville e no HRHDS-Joinville. Doutorando do Programa de Neurociências da
Universidade Federal Fluminense - Niteroi.

Membro Titular e Vice-coordenadora do Departamento Científico de Neuroimunologia da Academia Brasileira
de Neurologia. Mestre em Neurologia pela Universidade Federal de São Paulo. Doutora em Medicina pela
UNIFESP. Médica Colaboradora do Ambulatório de Doenças Desmienizantes, Hospital das Clínicas da
Universidade de São Paulo.
Maria Lúcia Brito Ferreira

Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Membro da American Academy of Neurology. Chefe do
Serviço de Neurologia e Coordenadora do Centro de Neuroimunologia do Hospital da Restauração, Recife/PE.
Maria Lucia Vellutini Pimentel

Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Chefe de Clínica da 24ª Enfermaria, Neurologia Feminina
e 25ª Enfermaria, Neurologia Masculina, da Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro, Serviço do Professor
Sérgio P. Novis. Coordenadora Interina do Curso de Especialização em Neurologia da Escola de Pós-Graduação
da Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro. Professora Associada do Curso de Pós-graduação em
Neurologia, PUC-RJ. Professora do Curso de Graduação da Faculdade de Medicina da Universidade Estácio de
Sá. Supervisora de Área na Seção Neuroimunology/Neuroimunologia da Revista Arquivos de Neuro-Psiquiatria.
Mônica Koncke Fiuza Parolin

Membro Efetivo da Academia Brasileira de Neurologia. Mestrado pela Pontifícia Universidade Católica do
Paraná. Informática na Área de Saúde. Vice-presidente da Associação Paranaense de Neurologia.
Regina Papais-Alvarenga
Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Professora Associada de Neurologia da Universidade
Federal do Rio de Janeiro. Chefe do Serviço de Neurologia do Hospital Federal da Lagoa do Ministério da
Saúde.
Renata Brant de Souza Melo

Membro Efetivo da Academia Brasileira de Neurologia. Médica Assistente do Serviço de Neurologia da Santa
Casa de Belo Horizonte e Preceptora no Ambulatório de Doenças Desmielinizantes do Serviço de Neurologia
da Santa Casa de Belo Horizonte. Aluna de Mestrado em Imunopatologia na Universidade Estadual Paulista,
Botucatu/SP.
Rogério de Rizo Morales

Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Mestre em Ciências da Saúde pela Faculdade de
Medicina da Universidade Federal de Uberlândia. Coordenador da Residência Médica em Neurologia da
Universidade Federal de Uberlândia.
Soniza Vieira Alves-Leon

Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Professora Associada de Neurologia da Universidade
Federal do Estado do Rio de Janeiro. Livre-docente em Neurologia. Coordenadora do Programa de Pós-
graduação em Neurologia da Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro.
Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Responsável pelo Centro de Tratamento da Esclerose
Múltipla - Imperial Hospital de Caridade de Florianópolis/SC.
Tarso Adoni
Membro Titular e Coordenador do Departamento Científico de Neuroepidemiologia da Academia Brasileira de
Neurologia. Médico Assistente do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São
Paulo. Diretor Técnico do Centro de Esclerose Múltipla do Hospital Sírio-Libanês.
Taysa Alexandrino Gonçalves Jubé Ribeiro

Membro Efetivo da Academia Brasileira de Neurologia. Professora de Neurologia da Universidade Federal de
Goiás. Mestranda em Ciências da Saúde pela Universidade Federal de Goiás.
Thereza Cristina d’Ávila Winckler

Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Professora de Neurologia da Universidade Positivo,
Curitiba/PR.
Thiago de Faria Junqueira

Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Doutor em Ciências (Neurologia) pela Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo. Ex-fellow do Ambulatório de Doenças Desmielinizantes do Hospital
das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
C apítulo 1 
Epidemiologia,
fisiopatogenia e
formas clínicas da
esclerose múltipla
Damacio Ramón Kaimen Maciel (coordenador)
C a pítu l o 1 
Epidemiologia,
fisiopatogenia e formas
clínicas da esclerose múltipla
Damacio Ramón Kaimen Maciel (coordenador)
Introdução
A
esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune, inflamató-
ria, desmielinizante e crônica do sistema nervoso central (SNC),
mais comum em adultos jovens, com uma evolução imprevisível,
complexa e heterogênea devido ao envolvimento de vários processos
fisiopatológicos.
As áreas de desmielinização levam a manifestações clínicas multi-
formes de déficits funcionais decorrentes de lesões de qualquer parte do
neuroeixo, frequentemente incapacitantes.
A evolução da doença é fator determinante para a classificação das
formas clínicas. Para uma definição diagnóstica da EM, são considerados
os achados clínicos e laboratoriais.
Neste capítulo, a EM será abordada quanto a sua terminologia, seus
significados, seus aspectos epidemiológicos de baixa prevalência, seus as-
pectos fisiopatológicos — nos quais a resposta imunomediada domina a
inflamação — e suas formas clínicas, observando as fases remitente-re-
corrente e progressiva, ativas e não ativas.
Epidemiologia
A EM apresenta uma grande variação étnica e geográfica no mundo1.
Acomete principalmente adultos jovens, tendo como pico de início a faixa
Capítulo 1 | Epidemiologia, fisiopatogenia e formas clínicas da esclerose múltipla 13

etária de 27 a 34 anos, sendo rara antes dos 10 anos e depois dos 50 anos
de idade. Tem predileção por mulheres na maioria das séries publicadas2,3.
A doença tem uma distribuição peculiar, sendo mais prevalente em
regiões de clima temperado, longe do Equador, e em populações com ca-
racterísticas caucasianas. Essas diferenças levaram ao entendimento de
que a EM é uma doença com influências genéticas e ambientais em sua
etiopatogenia3. Fatores de risco relacionados a desequilíbrio genético en-
tre diferentes etnias e fatores ambientais como radiação solar vêm sendo
associados à doença nestas últimas décadas e explicam em grande parte
essas diferenças2,3.
Em 1967, Kurtzke observou um gradiente Norte-Sul no hemisfé-
rio norte e as populações do norte da Europa, do Canadá e dos Estados
Unidos apresentavam as mais altas prevalências, de 150 a 300/100 mil
habitantes. Aquele autor definiu então zonas de alta, média e baixa pre-
valência da doença2,3. Naquela época não havia ainda nenhum estudo de
prevalência na América Latina e no Brasil, e essas regiões foram pressu-
postas como de baixa prevalência com perspectiva de valores em torno
de 5/100 mil habitantes. Estudos posteriores mostraram que o Brasil, as-
sim como a América Latina, sendo região de diferenças étnicas, regionais
e com características muito próprias de formação da população, que se
miscigenou durante várias gerações de populações europeias, africanas e
indígenas, apresenta diferentes prevalências regionais4,5.
Em revisão recente foram definidas em um formato diferente cinco
zonas de prevalência da EM, sendo: muito alta, de 170 a 350; alta, de 70 a
170; média, de 38 a 70; baixa, de 13 a 38; e muito baixa, de 0 a 13 por 100
mil habitantes1.
Segundo o relatório da Federação Internacional de Esclerose Múltipla
para a Organização Mundial da Saúde, realizado em 2008, ocorre maior
prevalência da doença em países da Europa e da América do Norte6. Esses
dados confirmaram os primeiros estudos sobre a epidemiologia da EM
que relacionou prevalência e gradiente latitudinal. Ocorre menor preva-
lência em países próximos à linha do Equador e maior prevalência em
áreas localizadas entre 44 e 64 N de latitude6. No Brasil, observa-se maior
prevalência da doença no Sul e no Sudeste, o que sugere a existência de
um gradiente Sul-Norte.
Revendo a literatura impressa e eletrônica sobre dados de epidemio-
logia brasileira, incluindo trabalhos apresentados em congressos nacio-
14 Recomendações no Tratamento da Esclerose Múltipla e Neuromielite Óptica

nais e internacionais, encontram-se em sua maioria estudos conduzidos
por neurologistas que utilizaram os critérios diagnósticos de Poser ou
McDonald e definiram a prevalência da doença por 100 mil habitantes
em determinada região. Os estudos utilizaram diversas fontes de dados
(hospitais, associações de pacientes, centros de referência no tratamento
da EM e centros de dispensação de medicação de alto custo) e estudos
com melhor padronização entre as regiões seriam necessários para se ter
um cálculo mais fidedigno da média nacional.
Nessa revisão foram selecionados 23 estudos, sendo 14 realizados no
Sudeste; três, no Sul; três, no Centro-Oeste; e um, no Nordeste7-28. As
prevalências encontradas variaram de 1,36/100 mil habitantes na cidade
do Recife13, Nordeste, passando para 18/100 mil habitantes na cidade de
Belo Horizonte, Sudeste8, e até 27/100 mil habitantes na cidade de Santa
Maria, no Sul. Diferentes padrões de miscigenação e de imigrações no
Sudeste e no Sul podem estar associados a essa distribuição28.
Segundo a classificação atual, o Brasil, ainda que com diferenças, é
uma região de baixa prevalência da doença. Segundo o Ministério da Saú-
de, para efeitos de projeções de políticas de saúde, a média de prevalência
brasileira é de 15/100 mil habitantes29.
Fisiopatogenia da esclerose múltipla

A EM tem sido considerada uma doença imunomediada. Autores até
1989 postulavam que a EM não seria uma doença autoimune por não
completar os critérios de autoimunidade30. No entanto, a partir de 1993,
obedecendo aos critérios de Witebsky-Rose31, pôde-se afirmar que a EM
cumpre os critérios indiretos de doença autoimune, quais sejam: a indu-
ção de um modelo experimental por antígenos da mielina, a transferência
adotiva da doença por linfócitos T, a existência de modelos genéticos de
doença e identificação de anticorpos, e linfócitos T autorreativos nas le-
sões desmielinizantes e em circulação nos doentes.
É a resposta imunomediada que predomina na inflamação, e acredi-
ta-se ser ao menos parcialmente responsável pela desmielinização, pela
perda de oligodendrócitos e pelo dano axonal que ocorrem precocemente
no processo da doença32,33.
Até hoje se discute qual lesão vem primeiro: o mecanismo da lesão
da substância branca que vem de dentro para fora ou lesões corticais ini-

ciando-se de fora para dentro, variando de paciente para paciente. A in-
flamação meníngea difusa e as lesões corticais representam uma marca
da EM primária progressiva (EMPP)34. No entanto, lesões da substância
branca representam a forma predominante das lesões cerebrais duran-
te a EM remitente-recorrente (EMRR)35 e a EM secundária progressiva
(EMSP)36,37. Nos processos de fora para dentro predomina a citodegene-
ração por óxido nítrico, glutamato e citocinas. Já no processo de dentro
para fora predomina a autoimunidade induzida por proteínas e lipídeos
imunogênicos38.
Conceitos atuais sugerem que o desenvolvimento dos processos de
autoimunidade ocorre sob a combinação de diferentes fatores: predispo-
sição genética, presença de fatores ambientais desencadeantes ou con-
dicionantes e desregulação imunitária com perda dos mecanismos de
tolerância.
A tolerância imune é a falta de resposta a determinado antígeno indu-
zido pela exposição de linfócitos específicos a esse determinado antígeno.
Ocorre tolerância aos autoantígenos quando os linfócitos imaturos são
apresentados a estes no timo. Supõe-se que alguns fatores podem influen-
ciar a quebra da autotolerância: ocorrência de infecção viral ou bacte-
riana persistente que possa estimular também linfócitos T autorreativos,
processo chamado ativação colateral; mimetismo molecular, semelhança
de estrutura ou de conformação entre antígenos externos e proteínas da
mielina; ou ocorrência de superantígenos, micro-organismos que estimu-
lam diretamente um linfócito T, sem ser apresentado por uma macrófago
ou uma célula dendrítica.
Existem evidências de que a EM ocorra mais frequentemente em in-
divíduos com algumas características genéticas suscetíveis, por exemplo,
nos indivíduos que apresentam os haplótipos DR15*1501, DRB5*0101,
DQA1*0102, DQB1*060239,40 no sistema principal de histocompatibili-
dade (MHC, do inglês major histocompatibility complex), sob a ação de
fatores ambientais desencadeantes, como um agente infeccioso durante a
adolescência.
Uma hipótese que poderia explicar a ocorrência da resposta autoimu-
ne na EM é a existência de células T no sistema imune periférico, que so-
breviveram ao controle tímico inicial, chamada de seleção negativa por de-
pleção clonal, quando timócitos autorreativos são delidos, potencialmente
autorreativos com receptores específicos para componentes proteicos da

mielina central. Esses linfócitos entrariam no SNC e, após expansão clonal
local, agrediriam a mielina diretamente ou por meio de ação de outras
células, causando os déficits neurológicos próprios da doença.
Para explicar melhor a imunopatogenia da doença, os mecanismos
imunopatogênicos implicados na EM serão divididos em etapas:
Ativação periférica dos linfócitos T. A lesão na EM se inicia com

uma reação imune celular mediada por células T ativadas fora do SNC, no
sangue periférico e nos gânglios linfáticos, quando em contato com um
antígeno externo, talvez uma infecção viral ou um superantígeno. Alguns
fármacos utilizados no tratamento da EM atuam nessa fase. O mecanis-
mo de ação das moléculas do fingolimode se explica pela ligação ao recep-
tor 1 de esfingosina-1-fosfato (S1PR1), de superf ície celular, fazendo com
que todos os linfócitos T ativados permaneçam sequestrados no interior
dos órgãos linfoides e, entre eles, os autorreativos a antígenos mielínicos.
A teriflunomida tem efeito citostático de linfócitos B e T ativados na peri-
feria com a inibição seletiva da síntese de novo de pirimidinas.
Antígenos. Os componentes proteicos da mielina são considerados

autoantígenos e são o alvo da resposta autoimune observada na doença.
São eles: proteína básica da mielina (PBM), proteína lipoproteica (PLP),
glicoproteína de oligodendrócitos da mielina (MOG, do inglês myelin oli-
godendrocyte glicoprotein), glicoproteína associada com a mielina (MAG,
do inglês myelin associated glycoprotein), fosfodiesterase dos nucleotídeos
cíclicos (CNPase), proteína básica oligodendrocítica associada à mielina
(MOBP, do inglês myelin-associated oligodendrocyte basic protein), gli-
coproteína específica oligodendrocitária (OSP, do inglês oligodendrocyte
specific protein) e proteína Nogo-A39-42.
Outros antígenos não mielínicos incluem a proteína α-β-cristalina, a
S100β, a transaldolase-H (tal-H), as próprias imunoglobulinas, os gan-
gliosídeos GM3 e GQ1b e os lipídios da mielina39.
Quimioatração, ruptura da barreira hematoencefálica e passa-

gem dos linfócitos T reativos. Como consequência de sua ativação,
os linfócitos T adquirem a capacidade de expandir-se clonalmente, pro-
duzir diferentes citocinas e aumentar a expressão de selectinas, integri-
nas, como a VLA-4 (β1α4) e a LFA-1 (β2α1) e as moléculas de adesão

VCAM-1 e ICAM-1 na superf ície do endotélio vascular. Dessa forma,
os linfócitos T interagem com moléculas de adesão, atravessam o espaço
perivascular e alcançam o SNC. Os anticorpos monoclonais, anti-CD56
(daclizumabe) e anti-CD52 (alentuzumabe), atuam impedindo a expan-
são clonal. As moléculas de adesão VCAM-1 e ICAM-1 se expressam
preferencialmente em células endoteliais; e as integrinas, como VLA-4
(β1α4) e LFA-1 (β2α1), em linfócitos T efetores. Quando existe um pro-
cesso inflamatório, a interação de VCAM-1/VLA-4 e ICAM-1/LFA-1
permite diapedeses e ingresso de células T autorreativas. O natalizumabe,
anticorpo monoclonal anti-α-4-integrina, ao bloquear essa interação, im-
pede a diapedese linfocitária no SNC.
As quimiocinas favorecem o processo de migração de linfócitos T e
monócitos através da barreira hematoencefálica mediante dois meca-
nismos: atração química e ativação da união de integrinas linfocitárias
a receptores específicos de células endoteliais. As quimiocinas MIP-1α
(CCL3), MCP-1 (CCL7) e MIP-2, IP-10 (CXCL10) e RANTES (CCL5),
assim como seus respectivos receptores CXCR3 e CCR5, foram associa-
das com a EM ao serem identificadas nos linfócitos, macrófagos e células
da micróglia em lesões desmielinizantes ativas. Estudos recentes demons-
tram que esse grupo de quimiocinas é preferencialmente quimioatrativo
para linfócitos Th1.
As metaloproteinases (MMP) também permitem a passagem de cé-
lulas inflamatórias para dentro do SNC (células T e monócitos) e repre-
sentam uma família de enzimas proteolíticas. São produzidas por células
T ativadas, monócitos, astrócitos e micróglias, podendo provocar dano
direto à bainha da mielina. A participação das metaloproteinases no iní-
cio do processo desmielinizante pode ser o resultado da superprodução
de proteases ou de falhas nos mecanismos de regulação operados por te-
cidos inibidores da metaloproteinase43.
Reativação dos linfócitos T, desmielinização e dano axonal. As

células T, uma vez dentro do SNC, são reativadas pela apresentação dos
autoantígenos no complexo trimolecular formado pelo MHC de classe
II na superf ície do macrófago ou na micróglia, apresentando o antígeno
específico, e pelo receptor da célula (TCR) na superf ície do linfócito. A
reativação linfocitária induz a produção de diferentes citocinas e media-
dores inflamatórios, como prostaglandinas, radicais livres e óxido nítri-

co, promovendo estresse oxidativo nas células envolvidas44. As células Th
ativadas podem secretar diferentes tipos de citocinas e, dependendo das
citocinas presentes, os linfócitos T podem assumir quatro fenótipos: Th1,
Th2, Th17 ou T reguladores. A dicotomia Th1-Th2 é controlada pelas
citocinas IL-12 e IL-4, sendo esses fenótipos mutuamente exclusivos. A
presença de TGF-β pode levar à diferenciação de Th17 ou T reguladores,
dependendo da presença de IL-6, IL-23, IL-27 e IFN-γ. O acetato de glati-
râmer tem como mecanismo de ação principal interferir na formação do
complexo trimolecular, modificando, dessa forma, a resposta fenotípica
linfocitária, estimulando o fenótipo Th2.
Um esquema simplificado descreve uma tríplice ação funcional dos
linfócitos Th1, Th17 e Th2. As células Th1, Th17 e seus produtos pró
-inflamatórios (IL-2, TNF, IFN-γ, TGF-β, IL-12, IL-16, IL-17, IL-22, IL-
23 e IL-27) podem iniciar e perpetuar o dano tissular observado na EM,
induzir um dano direto na bainha da mielina, promover desmielinização
mediada pela ação celular e ativar macrófagos, astrócitos e células da mi-
cróglia, as quais expressam TNF-α em lesões ativas. Por outro lado, as
células Th2 e T reguladoras que secretam citocinas como IL-4, IL-5, IL-6,
IL-10, IL -13 e TGF-β estão associadas com uma inibição ou regulação da
resposta imune.
As células TCD4 podem contribuir para ativação de linfócitos B, le-
vando à diferenciação de células plasmáticas e consequentemente à pro-
dução de autoanticorpos contra diferentes componentes da mielina, que,
ao encontrarem o antígeno, ativam o sistema do complemento e também
promovem desmielinização. O rituximabe, anticorpo monoclonal anti-
CD20, atua impedindo a expansão clonal de linfócitos B e, na sequência,
reduzindo a produção de autoanticorpos.
Os mecanismos finais de destruição da mielina e axônios incluem a
produção de citocinas inflamatórias com capacidade destrutiva própria, a
produção de radicais livres de oxigênio, óxido nítrico, a excitotoxicidade
glutamatérgica, a citotoxicidade dependente de anticorpos e a indução de
apoptose por contato direto com linfócitos T citotóxicos45. O fumarato
de dimetila promove atividade anti-inflamatória e citoprotetora contra os
efeitos citotóxicos do estresse oxidativo, mediada pela via Nrf2. Recente-
mente, identificou-se a osteopontina como uma citocina pró-inflamató-
ria, com um papel importante na imunopatogênese da EM, podendo se
tornar um biomarcador da atividade da doença46.

O dano do axônio, como um componente importante e precoce das
lesões na EM, sugere a possibilidade de que o comprometimento axonal
seja a causa principal da incapacidade irreversível nos pacientes com EM.
A frequência de transecção axonal se correlaciona com o grau de compro-
misso inflamatório.
Remielinização. A remielinização ocorre nas lesões agudas da EM,

com camadas finas de mielina — “placas sombreadas”. A célula precursora
dos oligodendrócitos é a célula progenitora O2A. Pode existir remielini-
zação espontânea após uma resposta inflamatória, remielinização media-
da por anticorpos e remielinização a partir da proliferação, da migração
e da diferenciação de células residentes precursoras de oligodendrócitos.
Os fatores de crescimento que atuam na proliferação das células O2A são
PDGF, IGF-1, βFGF, neurotrofina 3 e IL-6. O IFN-γ inibe os fatores de
crescimento, dificultando a remielinização que se torna incompleta com
a inflamação repetida.
Formas de evolução clínica da esclerose múltipla

A EM, pela diversidade de lesões e por ser uma doença heterogênea em
termos fisiopatológicos, pode apresentar variações em sua apresentação
sintomática e em sua evolução clínica. Alguns casos excepcionais são si-
lenciosos por toda a vida, com descoberta de achados patológicos típicos
através de exame de imagem ou por necropsia. Entretanto, a maioria dos
pacientes com EM apresenta uma história típica que se estende da fase
assintomática, não podendo ser previstos a data inicial nem o tempo de
duração, até as fases clinicamente sintomáticas. Atualmente não existe
nenhum marcador biológico que permita identificar a doença e prever
sua evolução clínica47,48.
A observação de que a evolução da doença segue determinados pa-
drões clínicos levou à descrição de “tipos”, “fases” ou formas clínicas da
EM. Com base em um consenso de especialistas da Sociedade de Escle-
rose Múltipla Norte-Americana (US National Multiple Sclerosis Society
— NMSS) em 1996, a doença pode ser classificada em várias formas, de
acordo com critérios clínicos caracterizados pela ocorrência de surtos e
progressão: EMRR, EMPP, EMSP e EM progressiva recidivante (EMPR),
e ainda as designadas como benigna e maligna. As designações benigna

e maligna devem ser usadas com cautela, pois não são formas clínicas da
EM, e sim demonstram o grau de gravidade e a atividade da doença, que
pode se alterar significativamente e de forma imprevisível49.
A diferenciação entre as várias formas clínicas é importante para es-
timativa do prognóstico, realização de estudos e programação do trata-
mento50. Surto, também denominado ataque, exacerbação ou recidiva, é
a ocorrência, a recorrência ou o agravamento de sintomas de disfunção
neurológica com duração igual ou superior a 24 horas, na ausência de
febre, aumento de temperatura ambiente ou infecção (incluindo dados
de história de caráter subjetivo ou de anamnese)51. Após o surto, ocorre
estabilização do quadro clínico com recuperação completa ou parcial. To-
das as alterações neurológicas que ocorrem dentro de um mês pós-surto
pertencem ao mesmo evento.
Define-se como progressão da EM o agravamento progressivo dos si-
nais e sintomas neurológicos que ocorre em período mínimo de seis me-
ses. Essa análise tem um teor retrospectivo. O aumento da incapacidade,
em razão de vários surtos graves com recuperação incompleta, não deve
ser critério diagnóstico para forma progressiva da EM52.
Em 2011, o Comitê de Especialistas da NMSS conjuntamente com
o Comitê Europeu de Investigação e Tratamento de Esclerose Múltipla
reexaminaram os fenótipos de EM, reavaliaram as descrições de 1996 e
recomendaram mudanças.
O grupo recomendou que as características básicas das descrições
originais devam ser mantidas, com modificações e esclarecimentos, como
serão vistos a seguir. O diagnóstico de EM deve ser feito com base na clí-
nica, com a complementaçao de imagem e outros exames paraclínicos. O
diagnóstico clínico pode ser realizado com base no quadro clínico atual e
em dados históricos, com o entendimento de que este pode ser um pro-
cesso dinâmico e que o subtipo na avaliação inicial pode mudar ao longo
do tempo. Por exemplo, um subtipo de EMRR pode fazer a transição para
um subtipo de EMSP.
Síndrome clínica isolada. A primeira manifestação clínica de uma

doença que apresenta características de desmielinização inflamatória, ou
o primeiro evento desmielinizante que pode evoluir para EM ou não. Foi
definida pela Sociedade Nacional Americana de Esclerose Múltipla como
o primeiro episódio neurológico com duração de pelo menos 24 horas,

sendo causado pela inflamação/desmielinização em um ou mais locais do
SNC. A síndrome clínica isolada pode ser monofocal, envolver um sinal
ou um sintoma neurológico, causado por uma lesão única, ou ser multi-
focal, com achados de exames que indiquem o envolvimento de mais de
um local anatômico. Trinta por cento da forma síndrome clínica isolada
terá um único surto53.
As principais manifestações clínicas são neurite óptica, mielite trans-
versa, síndromes do tronco encefálico, síndrome hemisférica ou cerebe-
lar. De 30% a 70% dos casos evoluem para formas definitivas de EM52.
A conversão para EM definida ocorre quando aparecem novos eventos
que preenchem os critérios de disseminação no tempo e no espaço atra-
vés do exame de ressonância magnética ou a ocorrência de um segundo
surto54. A ressonância magnética do cérebro e da medula é, portanto, o
principal exame para avaliação da síndrome clínica isolada. O exame do
líquido cefalorraquidiano (LCR) para pesquisa de bandas oligoclonais
e o índice ou taxa de imunoglobulina G (IgG) são fundamentais não só
no diagnóstico diferencial, mas também como uma evidência de disse-
minação no espaço. Em alguns casos, podem-se realizar os potenciais
evocados visuais58.
Nos estudos com síndrome clínica isolada, a presença de ressonância
magnética com lesões em outra localização, além do evento clínico, é um
fator preditivo de evolução para EM até aproximadamente 70% dos casos
em cinco e dez anos. Naqueles com RM normais, o percentual não foi
superior a 15%53,55. A localização e a quantidade dessas lesões são consi-
deradas nessa predição. Segundo os critérios do Painel Internacional de
Esclerose Múltipla, em 2010 a conversão da síndrome clínica isolada em
EM definida ou o diagnóstico de EM definida a partir de um primeiro
evento desmielinizante se faz segundo critérios de distribuição da doença
no tempo e no espaço descritos a seguir:
• No espaço: uma ou mais de uma lesão em T2 em pelo menos duas
de quatro áreas do SNC (periventricular, justacortical, infratentorial e
medula espinal).
• No tempo: caracterização de uma nova lesão em T2 em exame sub-
sequente, independentemente do tempo decorrido do primeiro exame,
ou caracterização simultânea de lesões assintomáticas com impregnação
pelo gadolínio e lesões sem impregnação, ou manifestação de um novo
surto clínico48,56-58.

Em relação aos sintomas clínicos, a neurite óptica é uma das apre-
sentações mais frequentes da síndrome clínica isolada58. É considerada a
condição mais comum de neuropatia óptica em jovens, sendo tipicamen-
te unilateral. A presença de anticorpos antiaquaporina-4 é um fator pre-
ditivo para o fenótipo da neuromielite óptica59, que será posteriormente
abordada.
A mielite aguda é outra forma de apresentação caracterizada por ins-
talação aguda ou subaguda de disfunção motora, sensitiva e autonômica,
com padrão característico de lesão medular, sensitiva ou motora. Pode
ser classificada como uma síndrome medular completa ou parcial. Há um
baixo padrão de conversão em EM na lesão medular completa, enquanto
a lesão parcial é uma síndrome clínica isolada que apresenta altas taxas
de conversão. Nessa diferenciação, o exame de imagem de ressonância
magnética é fundamental60.
As síndromes de tronco encefálico e de cerebelo são as formas menos
comuns, e dentre elas é alta a taxa de conversão em EM definida, sendo
raro um caso de lesão nessas localizações sem preencher os critérios de
disseminação no tempo e no espaço58,59.
Forma recorrente-remitente ou surto-remissão. Essa forma é a

predominante entre pacientes com EM, ocorrendo em 70% a 80% dos
casos61. Caracteriza-se por exacerbações seguidas por um grau variável
de melhora do déficit neurológico, podendo ser completa ou evoluir com
uma disfunção sintomática residual. Não há progressão dos déficits entre
os surtos62. Em 85% dos casos, a forma recorrente-remitente evolui após
dez anos para a forma secundária progressiva63.
Forma primária progressiva. Ocorre em 10% a 15% de todos os ca-

sos de EM. Atinge igualmente ambos os sexos e em uma faixa etária mais
tardia52. O diagnóstico dessa forma é mais dif ícil, pois não há os critérios
clássicos de disseminação temporal, sendo necessária uma progressão de
12 meses para seu estabelecimento. A progressão ocorre desde o início da
doença, com velocidade variável, ocorrendo períodos de estabilização e
discretas melhoras, embora nunca ocorram surtos bem definidos. Entre
20% e 30% das formas progressivas terão um único surto64.

Forma secundária progressiva. Presente em 15% a 20% das formas
de EM61, sua caracterização depende de análise retrospectiva, pois a con-
firmação da progressão mantida depois de seis meses é preconizada para
sua definição. Inicialmente, o curso apresenta-se como EMRR com pos-
terior progressão, com ou sem surtos, discretas remissões e estabiliza-
ções63. Há uma progressão contínua dos déficits independentemente da
presença de surtos.
Forma progressiva recidivante. É a mais rara dentre as formas clí-

nicas, acometendo cerca de 5% ou menos dos pacientes. Apresenta início
progressivo com presença posterior de surtos bem definidos e evolu-
ção progressiva. O período entre os surtos também cursa com contínua
progressão64.
As formas clínicas são importantes para definição de conduta e prognós-
tico. É importante ressaltar que uma forma pode evoluir para outra. Exis-
tem dois modos de a doença se iniciar clinicamente, EMRR ou EMPP. Des-
sas formas poderão ou não evoluir, respectivamente, para EMSP ou EMPR.
Cabe ressaltar uma condição encontrada acidentalmente em indi-
víduos assintomáticos com lesões típicas que sugerem desmielinização
encontradas na imagem por ressonância magnética realizada por outras
causas, denominada de síndrome radiológica isolada. Esta não é consi-
derada um subtipo de EM, por si só, uma vez que não existe a evidência
clínica de doença desmielinizante, critério atual de diagnóstico de EM.
No entanto, a síndrome radiológica isolada pode levantar a suspeita de
EM. Os casos de síndrome radiológica isolada devem ser acompanha-
dos clinicamente e através de imagem, pois podem ou não desenvolver a
doença no futuro65.
Em 2013, o Comitê de Especialistas da NMSS em conjunto com o Co-
mitê Europeu de Investigação e Tratamento de Esclerose Múltipla classi-
ficaram a EM com base na atividade e na progressão da doença66,67.
De acordo com esse comitê, os fenótipos da EM podem ser catego-
rizados como surto ou progressão no contexto do quadro atual e de sua
história, mas essas categorias não fornecem informações temporais sobre
o processo da doença em curso.
Progressão se define como uma piora insidiosa e irreversível da função
neurológica e não se pode confundir o termo progressão da doença com
progressão da incapacidade68,69.

Entende-se que a atividade da doença esteja relacionada aos surtos clí-
nicos e achados de imagem (lesões captantes de gadolínio ou novas lesões
em T2), e a progressão, com quadro de invalidez. A evidência de atividade
da doença e progressão clínica reflete processos inflamatórios e neurode-
generativos respectivamente. Assim, podem ter impacto no prognóstico
e definir as decisões terapêuticas66,67.
Para a avaliação da atividade da doença, recomendam-se exames clíni-
cos periódicos e pelo menos uma ressonância magnética anual. Como um
exemplo, em um paciente com EMRR que tinha uma nova lesão realçada
por gadolínio na imagem de ressonância magnética a forma seria consi-
derada RR ativa. Inversamente, a forma não ativa poderia indicar um pa-
ciente com EMRR, mas sem surtos ou alteração radiológica (Figura 1)66,67.
Da mesma forma, em relação à progressão, é extremamente importan-
te a evidência clínica de progressão da doença num determinado perío-
do em pacientes com doença progressiva, independentemente de surtos.
Descrição clínica da Modificadores da EM, 2015 - Fenótipos

EM, 1996 - Subtipos
Síndrome clinicamente isolada
Forma surto-remissão ou Não ativa* Ativa**

remitente-recorrente (EMRR)
Forma surto-remissão ou
remitente-recorrente (EMRR)
Surto/incapacidade
Surto/incapacidade
Não ativa* Ativa**
Tempo Tempo
Com completa Com recuperação
recuperação parcial/sequelas
*Atividade determinada por surtos clínicos ou por atividade em imagem de ressonância magnética (lesões real-
çadas por contraste; lesões novas ou inequivocamente aumentadas em T2 avaliadas pelo menos anualmente); se
as avaliações não estão disponíveis, a atividade é indeterminada. **Síndrome clínica isolada; se subsequente à
atividade clínica, cumpre os critérios diagnósticos da EM atual, tornando a forma remitente-recorrente.
Figura 1. Descrições do fenótipo da esclerose múltipla recorrente-remitente de 1996 e 2015.

Modificadores da EM, 2015 - Fenótipos
Descrição clínica da Doença progressiva

EM, 1996 - Subtipos
Acúmulo progressivo da
incapacidade desde o início
Doença progressiva Com surto e sem surto
- Ativa* com progressão**

Surto/incapacidade
Surto/incapacidade
- Ativa sem progressão
Tempo Tempo
- Não ativa, mas com
Primária progressiva (EMPP) Secundária progressiva (EMSP) progressão
Acúmulo progressivo de Acúmulo progressivo de incapacidade
incapacidade desde o início após curso inicial com surtos
- Não ativa e sem
Surto/incapacidade
progressão
Progressiva recidivante (EMPR)
(doença estável)
Acúmulo progressivo de incapacidade
Tempo desde o início com ou sem recuperação
*Atividade determinada por surtos clínicos avaliada, no mínimo, anualmente ou por imagem de ressonância mag-
nética (lesões realçadas por contraste; novo e inequívoco aumento de lesões em T2). **Progressão medida por
avaliação clínica, avaliação pelo menos anual. Se as avaliações não estão disponíveis, atividade e progressão
são indeterminadas.
Figura 2. Descrições do fenótipo da esclerose múltipla para a forma progressiva da doença

de 1996 e 2015.
A progressão não é uniforme e a doença pode manter-se estavél por um

período. O grupo sugere que a avaliação da progressão seja anual.
Como exemplo, um paciente com EMPP que não apresenta progres-
são ao longo do ano passado seria classificado com EMPP sem progres-
são. Um paciente com EMSP que gradualmente se agravou e tem aumen-
to de lesões que captam gadolínio na imagem da ressonância magnética
seria classificado com EMSP ativa com progressão (Figura 2)66,67.
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C apítulo 2 
Neuromielite óptica
Tarso Adoni (coordenador)
C a pítu l o 2 
Neuromielite óptica
Tarso Adoni (coordenador)
Introdução
A
neuromielite óptica (NMO) é uma doença autoimune inflamatória
do sistema nervoso central (SNC) caracterizada primordialmen-
te pelo acometimento dos nervos ópticos e da medula espinhal.
A última década foi um período de grande mudança no entendimento
fisiopatológico da NMO com a descoberta da mediação humoral via au-
toanticorpos da classe imunoglobulina G (IgG) contra a aquaporina-4
(IgG-AQP4), o mais abundante canal de água presente no SNC1,2.
A descoberta do marcador biológico da NMO a distinguiu definiti-
vamente da esclerose múltipla (EM) e permitiu o diagnóstico da doença
mesmo na ausência do fenótipo clínico clássico — neurite óptica (NO)
e mielite transversa longitudinalmente extensa (MTLE). Dessa maneira,
conforme será descrito mais adiante, criou-se o conceito de “espectro de
NMO”. Estão incluídos nesse grupo os pacientes com anticorpos anti-
AQP4 que apresentam MTLE, NO bilateral ou recorrente, síndromes de
tronco encefálico, narcolepsia, vômitos recorrentes, soluços incoercíveis
ou síndromes endócrinas hipotalâmicas3.
Epidemiologia
A NMO possui prevalência menor que a EM e é mais frequente em po-
pulações asiáticas e em afrodescendentes. Considerada por muito tempo
uma doença monofásica, hoje se sabe, a partir de estudos conduzidos em
diferentes populações, que a forma recorrente é a mais comum, respon-
dendo por cerca de 80% dos casos4.
A NMO é mais comum em mulheres (até oito mulheres acometidas
Capítulo 2 | Neuromielite Óptica 33

para cada homem) e tende a se iniciar em faixa etária mais tardia quando
comparada à EM, com média de idade entre 35 e 40 anos. A associação
com outras doenças autoimunes ou com marcadores laboratoriais de au-
toimunidade pode ocorrer em até 50% dos pacientes com NMO.
O interesse dos pesquisadores em NMO foi aguçado pelas descober-
tas fisiopatológicas recentes e a descrição das diferentes formas espec-
trais, porém ainda há um número reduzido de trabalhos epidemiológicos
com enfoque na prevalência e na incidência da doença. Além disso, os
estudos são heterogêneos em relação aos critérios diagnósticos utilizados
e na inclusão ou não das formas incompletas (espectro NMO) da doença.
Em Cuba, estima-se a prevalência da NMO em 0,691 caso por 100
mil habitantes negros e em 0,426 caso por 100 mil habitantes brancos.
Essa pequena diferença na prevalência entre os dois diferentes grupos ét-
nicos contraria a ideia de doença mais comum em afrodescendentes e
pode apontar para um viés local decorrente da grande miscigenação e da
ausência de caracterização genética de ancestralidade nos grupos estuda-
dos. Por outro lado, estudo dinamarquês aponta prevalência de 4,4 casos
para 100 mil habitantes5.
No Brasil, estudo genético de ancestralidade demonstrou um predo-
mínio de herança europeia tanto em pacientes com EM quanto naqueles
com o diagnóstico de NMO. Assim, a comunidade científica estudiosa
da NMO aguarda novos resultados sobre a prevalência, a incidência e a
genética da doença em todo o mundo6.
Manifestações clínicas
As manifestações clínicas da NMO foram ampliadas, em 2007, para além
da NO e da MTLE a partir da identificação de pacientes soropositivos
para o anticorpo anti-AQP4 que apresentavam: quadro clínico restrito
ao nervo óptico ou à medula espinhal ou alterações clínicas atribuíveis a
lesões cerebrais, diencefálicas ou do tronco encefálico (particularmente
no assoalho do quarto ventrículo). Assim, criou-se o conceito de espectro
de manifestações de NMO (ENMO).
Um consenso internacional de especialistas em NMO publicado no
ano de 2015 definiu as manifestações clínicas que compõem o chamado
ENMO a partir da presença ou da ausência do marcador sorológico an-
ti-AQP4 (Quadro 1).

Quadro 1. Espectro de neuromielite óptica — Critérios diagnósticos para pacientes adultos.
Manifestações clínicas principais
• NO.
• Mielite aguda.
• Síndrome da área póstrema: episódios sem explicação de soluços ou náuseas e vômitos.
• Síndrome aguda de tronco encefálico.
• Narcolepsia sintomática ou síndrome clínica diencefálica com achados típicos de ENMO ao exame
de ressonância magnética.
• Síndrome cerebral sintomática com lesões cerebrais típicas do ENMO.
Critérios diagnósticos para espectro de manifestações de neuromielite óptica com resulta-

do AQP4-IgG positivo
• Pelo menos uma manifestação clínica principal.
• Resultado positivo para o teste AQP4-IgG utilizando o melhor método disponível (o painel recomenda
o ensaio baseado em células — CBA).
• Exclusão de outros diagnósticos.
Critérios diagnósticos para espectro de manifestações de neuromielite óptica em pacientes

com resultado AQP4-IgG negativo ou desconhecido
• Pelo menos duas manifestações clínicas principais ocorrendo simultaneamente ou decorrente de
dois episódios clínicos distintos e que preencham os seguintes requisitos:
Pelo menos uma das manifestações clínicas principais deve ser NO, MTLE ou síndrome de área
póstrema.
Disseminação no espaço (duas ou mais características clínicas principais).
Preenche os critérios de imagem por ressonância magnética, quando aplicável.
• Resultado negativo para AQP4-IgG usando o melhor método disponível ou o teste não está disponível.
• Exclusão de diagnósticos alternativos.
Requisitos adicionais da ressonância magnética para o diagnóstico de espectro de mani-

festações de neuromielite óptica em pacientes negativos para AQP4-IgG ou com resultado
desconhecido
• NO aguda: requer ressonância magnética de crânio (a) normal ou com alterações inespecíficas da
substância branca; ou (b) nervo óptico com alteração de sinal (hiperintenso) em T2 ou captante de
gadolínio na aquisição pesada em T1 em pelo menos metade do comprimento do nervo óptico ou
acometendo o quiasma.
• Mielite aguda: requer lesão medular contígua com extensão de pelo menos três corpos vertebrais
(MTLE) ou atrofia medular focal contígua com extensão de pelo menos três corpos vertebrais em
pacientes com história compatível com mielite aguda pregressa.
• Síndrome de área póstrema: requer lesões da região dorsal do bulbo/área póstrema.
• Síndrome aguda de tronco encefálico: requer lesão periependimária do tronco encefálico.
Modificado de Wingerchuk et al., 2015.3
Neurite óptica na neuromielite óptica e no espectro de manifesta-

ções de neuromielite óptica. A NO que ocorre no contexto da NMO e do
ENMO é geralmente mais grave do que aquela habitualmente encontrada

na EM. Cegueira em pelo menos um dos olhos ocorrerá em 60% nas for-
mas recorrentes da NMO (seguimento superior a dez anos). As seguintes
características são mais sugestivas de NMO: (a) ocorrência de NO bilateral
simultaneamente ou em um curto intervalo de tempo entre o acometimen-
to isolado de cada um dos olhos; (b) extensão para o quiasma óptico com ou
sem acometimento da região retroquiasmática; (c) déficit visual altitudi-
nal (excluída causa vascular); (d) perda visual grave, pior ou igual a 20/200.
A presença de dor à movimentação ocular, o padrão de perda visual,
a ocorrência de fenômenos visuais positivos induzidos por movimento,
bem como os achados ao exame neuroftalmológico, não diferem a NO
que ocorre na NMO e na EM7.
Mielite na neuromielite óptica e no espectro de manifestações

de neuromielite óptica. O acometimento da medula espinhal na NMO
e no ENMO caracteristicamente é do tipo mielite transversa completa
com paraparesia ou tetraparesia, nível sensitivo quase sempre simétrico e
disfunção esfincteriana8. As lesões são longitudinalmente extensas, com-
preendendo pelo menos três corpos vertebrais (MTLE). Por outro lado,
os sintomas de acometimento da medula espinhal na EM são mais leves e
assimétricos, decorrência de uma mielite transversa parcial. A ocorrência
de dor radicular, espasmos tônicos dolorosos e sinal de Lhermitte é mais
comum na NMO8.
Manifestações clínicas do espectro de manifestações de neu-

romielite óptica. O painel internacional de especialistas, com base em
publicações científicas desde a conceituação inicial do ENMO, estabele-
ceu as seguintes situações como integrantes desse grupo: (a) síndrome da
área póstrema, notadamente soluços incoercíveis ou náuseas e vômitos
(excluídas outras explicações); (b) síndrome aguda do tronco encefálico,
como vertigem, perda auditiva, paresia facial, neuralgia trigeminal, di-
plopia, ptose e nistagmo; (c) narcolepsia sintomática ou síndrome clínica
diencefálica com achados típicos de NMO ao exame de ressonância mag-
nética; (d) síndrome cerebral sintomática com lesões cerebrais típicas do
ENMO3.
Síndrome anti-MOG. A identificação de pacientes com fenótipo clí-

nico de NMO, porém negativos para o anticorpo IgG-AQP4, levou, em

2014, à descrição da síndrome anti-MOG (glicoproteína da mielina do
oligodendrócito; em inglês, myelin oligodendrocyte protein [MOG]). Tais
pacientes apresentam mais frequentemente NO e menos MTLE e os epi-
sódios de NO tendem a ocorrer de maneira bilateral simultaneamente.
Homens e mulheres são igualmente acometidos, sem a predileção femi-
nina observada nas formas IgG-AQP4 positivas. A MTLE costuma aco-
meter as porções mais inferiores da medula espinhal (medula torácica
baixa, lombar e até mesmo cone medular). O prognóstico costuma ser
melhor e o curso clínico monofásico ou com recorrência tardia, pelo me-
nos dois anos após a ocorrência do episódio inaugural. Vale ressaltar que
até a elaboração dessas recomendações, não há disponibilidade comercial
de testagem sérica laboratorial do anticorpo anti-MOG9.

Associação — Neuromielite óptica e outras doenças autoimunes.
A presença de autoanticorpos sem papel patogênico é um achado comum
na NMO10. Um estudo asiático11 mostrou frequência de FAN e SSA ou
SSB duas a três vezes maior em 16 pacientes com anti-AQP4 positivo
quando comparados ao grupo com resultado negativo.
Pittock et al. realizaram estudo semelhante em 79 pacientes com
NMO e 35 pacientes sem qualquer sinal de NMO (19 com lúpus erite-
matoso sistêmico [LES] e 14 com síndrome de Sjögren [SS]). Entre os
portadores de NMO, 51,6% tinham positividade para FAN e 16,5%, para
SSA e SSB; a maioria deles, anti-AQP4 positivo. No grupo com LES ou SS
nenhum caso foi reagente para a pesquisa sérica da AQP412.
A associação entre outras doenças autoimunes e a NMO tem sido
descrita cada vez com maior frequência desde a descoberta do anticorpo
anti-AQP4. Muitos dos casos de MTLE descritos no passado em pacien-
tes com LES ou SS possivelmente eram mediados por esse anticorpo12.
A NMO associada à miastenia gravis (MG) também tem sido descrita.
Por razões ainda não totalmente esclarecidas, o diagnóstico de MG geral-
mente, mas não obrigatoriamente, precede por meses a anos o diagnósti-
co de NMO e ENMO13,14.
Diagnóstico diferencial. O diagnóstico diferencial da NMO e

ENMO abrange uma série de doenças que deverão ser excluídas no con-
texto clínico adequado. No Quadro 2 estão listadas as doenças que podem
mimetizar a NMO e o ENMO.

Quadro 2. Doenças que podem mimetizar a neuromielite óptica/espectro de manifestações
de neuromielite óptica3,15.
Colagenoses/doenças inflamatórias
• Encefalomielite aguda disseminada
• Doença de Behçet
• Doença mista do tecido conjuntivo
• Granulomatose de Wegener
• LES
• Sarcoidose e outras granulomatoses
• Síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAAF)
• SS
Doenças infecciosas
• Cisticercose, esquistossomose
• HIV, HTLV-I / II
• Hepatites A, B e C
• Herpesvírus-1 e 2, varicela-zóster vírus (VZV), herpesvírus humano 6 (HHV-6), Epstein-Barr vírus (EBV),
citomegalovírus (CMV), enterovírus, adenovirus, vírus de Coxsackie, sarampo e caxumba
• Tuberculose, sífilis
• Criptococose, aspergilose
Doenças carenciais
• Deficiência de vitaminas B12, B1, B6, ácido nicotínico e ácido fólico, cobre
Doenças tóxicas
• Tolueno, etanol, etambutol, etilenoglicol
Doenças vasculares
• Malformação arteriovenosa (MAV)/fístula dural
• Infarto da artéria espinhal anterior
Neoplasia
• Linfoma, leucemia e outros tumores infiltrativos
• Síndrome paraneoplásica anti-CRMP5 (neuropatia óptica ou mielopatia)
• Síndrome paraneoplásica anti-Ma (síndrome diencefálica)
Miscelânea
• Neuropatia óptica hereditária de Leber e outras mitocondriopatias
Fisiopatologia
A histopatologia da NMO é caracterizada pela presença de células, eo-
sinófilos, neutrófilos, mediadores solúveis, imunoglobulinas (Ig) e pro-
dutos finais do complemento (C) nas lesões com componentes axonais
e desmielinizantes presentes nas autópsias de pacientes com NMO. A
descoberta do anticorpo NMO-IgG associado a depósitos de Ig e C re-

forçou a hipótese de que mecanismos humorais têm papel relevante na
NMO e questionamentos quanto ao papel patogênico direto do anticorpo
anti-AQP4 na NMO2. Posteriormente, verificou-se que a distribuição dos
depósitos de Ig e C coincidia com os locais aos quais o anticorpo recém-
detectado se ligava: microvasos cerebrais de distribuição na pia-máter
e nos espaços de Virchow-Robin, áreas de alta expressão de AQP416. A
AQP4 é uma proteína com função de canal de água concentrada de for-
ma polarizada nos prolongamentos dos pés dos astrócitos e localizada na
barreira hematoencefálica do SNC, envolvida na homeostase de fluidos.
Nas lesões de NMO foi demonstrada a perda seletiva e precoce da AQP4
nas lesões inflamatórias vasculocêntricas, as quais são também coinci-
dentes com os depósitos focais de Ig e produtos finais do complemento17.
Em estudos clínicos, os níveis de anticorpos anti-AQP4 correlacio-
nam-se com a atividade clínica da doença e com a extensão da lesão da
medula espinhal na mielite. Há estudos clínicos correlacionando achados
na ressonância magnética, gravidade e títulos do anticorpo anti-AQP418,19.
Experimentos in vitro demonstram que a ligação do NMO-IgG à
AQP4 nos astrócitos inicia potencialmente vários mecanismos patogê-
nicos, como a ativação do complemento e a regulação negativa de recep-
tores do glutamato (EAAT2), ocorrendo disfunção de sua homeostase —
toxicidade glutamatérgica. Além disso, pacientes com anticorpos contra
aquaporina podem apresentar maior taxa de morte celular por necrose
dependente de complemento em relação aos pacientes sem o anticorpo,
pacientes com EM ou indivíduos saudáveis20. Outro estudo evidenciou
que a ligação do NMO-IgG a astrócitos altera a expressão da polarização
da AQP4, aumentando a permeabilidade da BHE, promovendo atração de
granulócitos dependente de complemento, desgranulação da célula NK
e morte dos astrócitos por citotoxicidade celular antígeno-dependente.
Estudo em animais evidencia que os níveis de anticorpos anti-AQP4
correlaciona-se com a indução e a gravidade das manifestações da doença
similar à NMO.
Esse conjunto de evidências originadas de necropsia, estudos clínicos
e experimentais fortalece a hipótese de que o anti-AQP4 possua papel
patogênico e sugere que esse anticorpo participa da disfunção da barreira
hematoencefálica e das lesões patológicas, aspectos centrais na fisiopato-
genia da NMO.

Investigação
Anticorpo antiaquaporina-4 (IgG-AQP4). Trata-se de anticorpo es-
pecífico para NMO e é considerado um biomarcador sérico da doença.
A detecção desse anticorpo no soro de pacientes com quadro clínico de
NMO e ENMO apresenta sensibilidade entre 61% e 88% com especifi-
cidade de até 99% em séries internacionais quando realizado o método
da imunofluorescência indireta, o único disponível comercialmente em
nosso país até o presente momento21.
Os títulos do anticorpo podem flutuar ao longo da doença, até mesmo
com sua negativação relacionada ao uso prévio de imunoterapias (pulso-
terapia com metilprednisolona, por exemplo). A sensibilidade da meto-
dologia utilizada também afeta a detecção do anticorpo21.
Quanto aos pacientes com NMO e ENMO soronegativos para o an-
ticorpo anti-AQP4 pelo método de imunofluorescência indireta, até dois
terços deles podem ter o anticorpo detectado por outros métodos mais
sensíveis de análise de segunda geração com base em antígenos recombi-
nantes, como CBA (cell based assay), ELISA, imunoprecipitação e FACS
(fluorescence-activated cell sorting assay)22.
Neuroimagem. A imagem por ressonância magnética do crânio e da

medula espinhal deverá ser realizada de acordo com protocolo conven-
cional (imagens ponderadas em T1 sem e com gadolínio e ponderadas em
T2 e FLAIR em aparelho de 1,5 tesla). Os achados mais frequentes por
região acometida estão listados a seguir.
Nervo óptico. Há alteração de sinal em 94% dos casos agudos de NO uni-

lateral ou bilateral, podendo se estender até o quiasma óptico ou mesmo
além dele (NO extensa). A utilização da sequência STIR (do inglês, short-
tau invertion recovery) aumenta a sensibilidade de detecção de anormali-
dades no nervo óptico até mesmo na fase de remissão23.
Medula espinhal. A mielite é preferencialmente centro-medular e extensa

longitudinalmente (comprometimento de três ou mais corpos vertebrais).
O segmento medular cervical e torácico alto é o mais comumente acome-
tido e pode se estender até a porção bulbar do tronco encefálico.
As lesões são hipointensas em T1, com captação de contraste na fase
aguda; pode haver confusão com processo expansivo pelo intenso edema

e, em fases mais adiantadas da enfermidade, em áreas que sofreram infla-
mações prévias, pode haver cavitação das lesões e atrofia medular23.
Mais recentemente tem surgido descrição de lesões curtas na medu-
la, não maiores que um corpo vertebral em extensão. Ainda que possam
representar fenótipo anti-AQP4 distinto, deve-se considerar a possibili-
dade de ser um achado inicial de mielite na ressonância magnética rea-
lizada precocemente ou alteração residual em fases mais tardias ou após
tratamento imunoterápico24. Marcador aparentemente mais sensível, a
despeito da extensão longitudinal da mielite, é a presença de lesão muito
hiperintensa ponderada em T2 (bright spot lesion)25.
Encéfalo. As lesões cerebrais podem ser identificadas na ressonância mag-

nética como extensas e confluentes, seja nas regiões subcorticais, seja
nas regiões profundas da substância branca (aspecto “em nuvem”). Le-
sões periependimárias no assoalho do IV ventrículo (tronco encefálico e
cerebelo) são bastante características. O acometimento difuso do corpo
caloso com acentuado edema, lesões periependimárias diencefálicas (no
hipotálamo e no tálamo) com impregnação pelo gadolínio e as lesões do
trato corticoespinhais, uni ou bilateralmente, bem como o envolvimento
da cápsula interna e dos pedúnculos cerebrais, são bastante sugestivos de
NMO/ENMO23.
Líquido cefalorraquidiano. O exame do líquido cefalorraquidiano

(LCR) pode demonstrar alterações inespecíficas, principalmente nos ca-
sos de MTLE. A celularidade aumentada varia desde pleocitose discreta
em 79% dos casos (à custa de monócitos e linfócitos) até pleocitose acima
de 50 células/mm3 em 35% dos casos (predomínio de neutrófilos e eosi-
nófilos). Hiperproteinorraquia está presente em até 75% dos casos, com
cifras que variam de 63 a 640 mg/dL.
A presença de bandas oligoclonais ocorre em cerca de 20% dos casos
e pode ser transitória. A pesquisa da proteína glial fibrilar ácida (GFAP)
no LCR pode ser um marcador de lesão astrocítica e, por isso, costuma
estar mais elevada nos casos de NMO e ENMO do que na EM. Algumas
citocinas como a interleucina-17 (IL-17), bem como a IL-18, a IL-5 e a
IL-6, podem estar elevadas.
A presença de anticorpos anti-AQP4 pode ocorrer no LCR em 68%
dos pacientes com a pesquisa sérica positiva e, quase nunca, em pacientes

soronegativos. Dessa forma, não se recomenda o exame de LCR pacientes
soronegativos26.
Tomografia de coerência óptica. O uso da técnica de tomografia de

coerência óptica (do inglês, optical coherence tomography [OCT]) permi-
te determinar a espessura da camada interna da retina, das células gan-
glionares e o volume macular. Existe na NMO e no ENMO alteração pre-
coce da camada fina da retina e também na camada ganglionar, refletindo
perda axonal e consequente atrofia da substância cinzenta cerebral27.
Tais alterações são encontradas em pacientes com história prévia de
NO e não são específicas da NMO, podendo ocorrer em outras doenças
desmielinizantes que comprometem o nervo óptico. Em casos de NMO
e ENMO sem NO, o exame pode estar dentro da normalidade. Quando
presente, a perda da espessura da camada fina da retina é de aproxima-
damente 20 μm e afeta principalmente o quadrante superior e inferior da
mácula.
Existem trabalhos que objetivam diferenciar os achados da OCT em
pacientes com EM e ENMO, porém sem conclusões definitivas que pos-
sam nortear a prática clínica nesse momento.
Prognóstico
O prognóstico da NMO está associado à gravidade e à frequência de re-
corrência dos eventos, estimada em 60% no primeiro ano e em 90% nos
três anos subsequentes. Após cinco anos, cerca de 50% dos pacientes es-
tarão legalmente cegos uni- ou bilateralmente e incapazes de deambular
sem auxílio4.
A soropositividade da AQP4 não está relacionada com gravidade da
evolução clínica, frequência e intervalo dos surtos nem à gravidade e à
incapacidade a longo prazo. A presença da síndrome clínica e sorológica
anti-MOG parece estar correlacionada a uma evolução mais benigna da
doença9.
Em séries brasileiras, foram encontradas altas taxas de mortalidade.
Duas séries no estado de São Paulo encontraram taxas de mortalidade de
9% (4/36) e 14,3% (4/28)28,29. Nessa última série, os óbitos foram decorren-
tes de insuficiência respiratória (três por MTLE e um por tromboembo-

lismo pulmonar)28,29. No estado do Rio de Janeiro, a taxa encontrada foi
ainda maior (50%; 6/12), tendo sido ocasionada por insuficiência respira-
tória secundária à MTLE30.
A gravidade da doença, conforme aqui exposto, deve garantir a ins-
tituição imediata de tratamento assim que o diagnóstico de NMO ou
ENMO for realizado.
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C apítulo 3 
Tratamento dos surtos

em esclerose múltipla
Marcos Moreira (coordenador)
Eber Castro Corrêa
C a pítu l o 3 
Tratamento dos surtos em

esclerose múltipla
Marcos Moreira (coordenador)
Eber Castro Corrêa
Introdução
O
surto (recidiva, exacerbação, ataque, crise, agudização) devido à
esclerose múltipla (EM) refere-se a um evento desmielinizante in-
flamatório agudo no sistema nervoso central (SNC), objetivamente
observado ou relatado pelo paciente, com duração de pelo menos 24 ho-
ras, na ausência de febre ou infecção1. O surto da EM representa a ex-
pressão clínica de uma lesão focal inflamatória desmielinizante no SNC.
O advento da imagem por ressonância magnética (IRM) tem demonstra-
do inequivocamente que a EM é frequentemente ativa mesmo que não
ocorram novas manifestações clínicas. A sintomatologia clínica depende
da localização da lesão, sendo algumas áreas mais eloquentes que outras,
como o nervo óptico, a medula espinhal e o tronco encefálico2.
Os surtos podem ser classificados de acordo com a interferência nas
atividades da vida diária (AVD). O surto leve não interfere nas AVD; o
surto moderado interfere nas AVD; o surto grave requer hospitalização
e cuidados de enfermagem. Muitos surtos caracterizam-se por eventos
neurológicos graves — amaurose unilateral, hemiparesia ou parapare-
sia graves, síndromes de tronco encefálico, ataxia, diplopia, entre outros
— que requerem muitas vezes hospitalização com intervenção medica-
mentosa. Surtos leves caracterizados por sintomas sensitivos focais dis-
cretos geralmente não são tratados, a não ser que evoluam com dor ou
disestesia3.
Quando não havia tratamento específico, acreditava-se que a história
natural de um ataque agudo seria a recuperação espontânea e completa
Capítulo 3 | Tratamento dos surtos em esclerose múltipla 47

dos sintomas. O tempo para recuperação dos sintomas de um surto con-
tinua a ser o fator mais previsível e se traduz em um parâmetro útil para
avaliar o tratamento dos surtos com fármacos2.
Os glicocorticoides continuam sendo os fármacos mais usados no
tratamento dos surtos da EM, apesar da ausência de estudos definitivos
de sua superioridade sobre o hormônio adrenocorticotrófico (do inglês,
adrenocorticotropic hormone [ACTH]). Há poucos estudos comparando
doses ou vias de administração das diferentes preparações dos glicocorti-
coides, como também demonstrando o benef ício desses fármacos sobre a
recuperação natural dos surtos. Recentemente, altas doses de metilpred-
nisolona intravenosa têm-se tornado a terapia preferencial para os surtos4.
Nesta revisão, investigou-se a eficácia dos glicocorticoides e outras
modalidades de intervenção no tratamento dos surtos de pacientes com
EM, a partir dos resultados de metanálises que incluíram somente dados
de estudos clínicos controlados com placebo, uma vez que estes repre-
sentam o mais alto padrão de evidência para otimização da terapia com
fármacos.
Método
Os ensaios clínicos terapêuticos sobre o uso do ACTH, glicocorticoides,
plasmaférese, imunoglobulina intravenosa e anticorpos monoclonais no
tratamento do surto da EM foram pesquisados a partir de busca eletrô-
nica sistemática nos seguintes bancos de dados: The Cochrane Multiple
Sclerosis Group Trials Register e The Cochrane Central Register of Con-
trolled Trials (CENTRAL) “The Cochrane Library” desde os primeiros
registros até 30 de junho de 2015. Nesses bancos de dados são incluídas
revisões sistemáticas com metanálises envolvendo somente ensaios clíni-
cos controlados analisando a eficácia de intervenções terapêuticas versus
placebo.
A estratégia de busca utilizou as seguintes combinações: glucocorti-
coids OR corticosteroids OR steroids AND multiple sclerosis; intravenous
immunoglobulin AND multiple sclerosis; plasma exchange OR plasma-
pheresis AND multiple sclerosis; e monoclonal antibodies AND multiple
sclerosis. Somente os estudos que abordaram o tratamento dos surtos de
pacientes com EM foram elegíveis.
A qualidade das evidências foi avaliada pelo Grading of Recommen-

dations, Assessment, Development and Evaluations (GRADE) Working
Group em quatro modalidades: alta, moderada, baixa e muito baixa. Evi-
dência de alta qualidade significa que é muito improvável alterar a confian-
ça na estimativa do efeito; de moderada qualidade significa que é provável
que uma pesquisa futura tenha impacto importante sobre a confiança na
estimativa do efeito, podendo alterá-la; de baixa qualidade significa que é
muito provável que uma pesquisa futura tenha impacto importante sobre
a confiança na estimativa do efeito e provavelmente irá alterá-la; de mui-
to baixa qualidade significa que há grande incerteza sobre a estimativa5.
Resultados
Evidências para o uso de glicocorticoides ou hormônio adreno-
corticotrófico no tratamento do surto da esclerose múltipla. De
dez estudos identificados, um estudo foi elegível. O estudo de Citterio
et al. revisou as evidências para o uso de glicocorticoides ou ACTH no
tratamento do surto na EM6. Essa revisão incluiu seis estudos publicados,
perfazendo um total de 377 pacientes. Os objetivos primários da revi-
são foram: determinar a eficácia do glicocorticoide ou do ACTH versus
placebo na diminuição da incapacidade em pacientes com EM em surto,
na redução de risco de novas exacerbações durante o seguimento e na
prevenção da progressão da incapacidade no seguimento a longo prazo6.
Estudos incluídos na revisão. Miller et al., em 1961, utilizaram o ACTH no

tratamento de surtos da EM, mostrando melhora significativa nos pa-
cientes tratados por três semanas (11 dos 22 pacientes que receberam
ACTH)7.
Rose et al., em 1970, realizaram o primeiro estudo cooperativo e du-
plo-cego bem-sucedido na história do tratamento da EM. Esse estudo en-
volveu 197 pacientes com EM em surto, os quais foram tratados com pla-
cebo ou ACTH intramuscular (40 unidades [U], duas vezes por dia, por
sete dias, seguidas por 20 U, duas vezes por dia, por quatro dias, e 20 U,
uma vez por dia, por três dias). Pacientes foram avaliados antes e depois
do tratamento, e semanalmente por quatro semanas. Concluiu-se que o
ACTH acelerou a melhora clínica em comparação ao grupo placebo, ape-
sar de não ter havido diferença significativa nas medidas entre os grupos
no final do ensaio8.

Durelli et al., em 1986, publicaram o primeiro ensaio randomizado e
placebo-controlado utilizando altas doses de metilprednisolona intrave-
nosa (15 mg/kg/dia nos dias 1-3; 10 mg/kg/dia nos dias 4-6; 5 mg/kg/dia
nos dias 7-9; 2,5 mg/kg/dia nos dias 10-12 e 1 mg/kg/dia nos dias 13-15)
em 23 pacientes com EM no surto, correlacionando a melhora clínica
com achados imunológicos no líquido cefalorraquidiano (LCR) (diminui-
ção da síntese intratecal de imunoglobulina G [IgG])9.
Milligan et al., em 1987, em um estudo randomizado, placebo-controla-
do e duplo-cego, analisaram 50 pacientes com EM em surto que receberam
metilprednisolona, via intravenosa, 500 mg/dia, por cinco dias ou placebo.
Efeito benéfico sobre os escores de incapacidade foi observado na primeira e
na quarta semana no grupo tratado comparado ao grupo placebo (p = 0,04)10.
Filipovic et al., em 1997, em estudo randomizado, placebo-controlado
e duplo-cego, avaliaram 44 pacientes com EM em surto que receberam
metilprednisolona, via intravenosa, 1.000 mg/dia, por cinco dias ou pla-
cebo. Após o tratamento, o pico de latência P3 observado no potencial
evocado foi significativamente reduzido (p = 0,006), enquanto as latências
dos picos de outras ondas (por exemplo, N1, P2 e N2) mantiveram-se
inalteradas. Os resultados sugerem efeito benéfico da terapia com metil-
prednisolona, via intravenosa, no processamento cognitivo acessado por
potenciais evocados auditivos em pacientes com EM ativa11.
Sellebjerg et al., em 1998, selecionaram 51 pacientes com EM em surto
com duração dos sintomas menor que quatro semanas (25 pacientes foram
randomizados para o grupo placebo e 26, para o grupo de tratamento com
metilprednisolona, via oral, 500 mg/dia, por cinco dias, seguidos de um
período de doses decrescentes de dez dias). Os pacientes foram monitora-
dos através de escalas como a Expanded Disability Status Scale (EDSS) e
a Scripps Neurological Rating Scale (NRS). Mudanças nos escores da NRS
diferiram significativamente entre os grupos nas primeiras três semanas
e depois de oito semanas (p = 0,005 e p = 0,0007, respectivamente). De-
pois de uma, três e oito semanas, 4%, 24% e 32% no grupo placebo e 31%,
54% e 65% no grupo que recebeu metilprednisolona apresentaram me-
lhora de um ponto no escore da EDSS (p < 0,05 para todos os períodos)12.
Qualidade da evidência. A qualidade da evidência foi graduada como mo-

derada para os principais desfechos (Tabela 1)6. A qualidade da evidência
de um estudo (Sellebjerg et al.12) foi considerada baixa, pois um domínio

Tabela 1. Sumário dos achados comparativos dos desfechos primários dos estudos sobre glicocorticoides ou hormônio adrenocorticotrófico versus placebo no
tratamento dos surtos na esclerose múltipla.
Riscos comparativos (IC 95%)*
Efeito No de Qualidade da
Desfechos Risco assumido Risco correspondente relativo pacientes evidência
(IC 95%) (estudos) (GRADE)
Controle Glicocorticoides ou ACTH versus placebo
População do estudo
Piora ou “não melhora” 61 por 100 36 por 100 (27 a 47) OR 0,37 330
dentro de cinco semanas Moderada
(0,24 a 0,57) (5 estudos)
Capítulo 3 | Tratamento dos surtos em esclerose múltipla

da randomização População de risco médio
75 por 100 53 por 100 (42 a 63)
Média do escore de incapacidade EDSS dos pacientes tratados foi de
Diferença 62
(EDSS) na 1ª semana após 1,47 ponto menor (2,25 a 0,69 menor) Moderada
média (2 estudos)
randomização que o grupo placebo
População do estudo
Participantes com novas 52 por 100 65 por 100 (38 a 85) OR 1,72 51 Muito
agudizações durante seguimento
População de risco médio (0,57 a 5,19) (1 estudo) baixa
de 6 meses
52 por 100 65 por 100 (38 a 85)
IC: intervalo de confiança; OR: odds ratio. *O risco correspondente (e IC de 95%) é baseado no risco assumido na comparação de grupo e efeito relativo da intervenção (e seu IC 95%).
51
(detecção) apresentou alto risco de viés e o número de participantes in-
cluídos foi baixo (13% dos participantes)12.
De modo geral, a evidência é limitada pela pequena amostra de par-
ticipantes. A técnica de randomização e alocação foi frequentemente in-
certa. O número de participantes excluídos e que tiveram perda de segui-
mento foi baixo. De modo geral, somente sete de 377 (2%) participantes
foram excluídos das análises. Nenhuma heterogeneidade estatisticamente
significante foi evidenciada para os desfechos primários de tratamento
relacionado ao surto6.
Evidências para o uso de glicocorticoides intravenosos versus

orais para o tratamento do surto na esclerose múltipla. De dez es-
tudos identificados, um foi elegível. O estudo de Burton et al. revisou as
evidências para o uso de glicocorticoides intravenosos versus orais para o
tratamento do surto na EM. Essa revisão incluiu cinco estudos publica-
dos, perfazendo um total de 215 pacientes13. Os objetivos primários dessa
revisão foram comparar a eficácia do uso de glicocorticoides intravenosos
versus orais na recuperação da incapacidade em pacientes com EM em
surto com duração dos sintomas inferior a seis semanas13.
Estudos incluídos na revisão. Alam et al., em 1993, avaliaram randomicamen-

te 35 pacientes com EM recidivante remitente (EMRR) em surto (média de
idade de 41,5 anos) com duração menor que quatro semanas para receber
metilprednisolona, via intravenosa, 500 mg, mais placebo oral ou placebo
intravenoso mais metilprednisolona, via oral, 500 mg, por cinco dias. Am-
bos os grupos melhoraram significativamente durante o período do estu-
do, porém nenhuma diferença entre os grupos foi observada nos 5o e 28o
dias. Não houve maior incidência de efeitos adversos entre os grupos, in-
cluindo sintomas gastrointestinais no grupo com metilprednisolona oral14.
Barnes et al., em 1997, analisaram 80 pacientes com EMRR compa-
rando o uso de metilprednisolona, via oral, em doses decrescentes (48
mg/dia por sete dias; 24 mg/dia por sete dias e finalmente 12 mg/dia por
sete dias) e metilprednisolona intravenosa, 1 g/dia, por três dias. Os gru-
pos não receberam doses equivalentes. Trinta e oito pacientes receberam
metilprednisolona intravenosa e 42, metilprednisolona oral. Os resulta-
dos não evidenciaram diferenças significativas em relação à melhora do
escore da EDSS15.

Morrow et al., em 2004, avaliaram 16 pacientes adultos com EM com
média de idade de 39 anos, duração média de doença de 5,7 anos e média
do escore da EDSS de 4,0. Os grupos receberam 1.250 mg de predniso-
na oral ou 1 g de metilprednisolona intravenosa. Em 24 horas, a média
da área abaixo da curva tempo-concentração, o principal componente de
biodisponibilidade, não diferiu entre os grupos (p = 0,122). Os resultados
sugerem que a quantidade de glicocorticoide absorvido é similar entre as
duas vias de administração nas respectivas doses16.
Martinelli et al., em 2008, avaliaram 40 pacientes com EM definida em
surto, comparando metilprednisolona, via oral, 1.000 mg/dia, ou metil-
prednisolona, via intravenosa, 1.000 mg/dia, por cinco dias (20 pacientes
para cada grupo). Os pacientes apresentavam pelo menos uma lesão com
realce pelo gadolínio. O desfecho primário foi comparar a eficácia das
duas vias de tratamento em reduzir o número de lesões com realce pelo
gadolínio após uma semana do início do tratamento. Os dois grupos mos-
traram redução das lesões com realce (p = 0,002 para metilprednisolona
oral e p = 0,001 para metilprednisolona intravenosa) com efeito de não
inferioridade entre as duas vias de administração na primeira semana.
Ambos os grupos evidenciaram também melhora do escore da EDSS (p <
0,001) sem diferença entre grupos na quarta semana17.
Ramo-Tello et al., em 2011, randomizaram 48 pacientes com EM
(média de idade de 38 anos, sendo 40 mulheres e somente oito homens)
com surto moderado ou grave dentro dos primeiros 15 dias em estudo
multicêntrico de não inferioridade, placebo-controlado e duplo-cego para
receber MP oral (1.250 mg/dia) ou metilprednisolona intravenosa (1.000
mg/dia) por três dias. Escores da EDSS foram determinados na entrada
(basal) e nas semanas 1, 4 e 12. A IRM de crânio foi acessada na entrada
(basal) e nas semanas 1 e 4. O estudo atingiu o desfecho principal de não
inferioridade (margem de não inferioridade de um ponto) na quarta se-
mana de melhora do escore da EDSS. Nenhuma diferença foi encontrada
entre metilprednisolona intravenosa e metilprednisolona oral no número
de lesões de gadolínio, volume de lesões com realce pelo gadolínio ou
novas lesões em T2. Esse estudo forneceu evidência confirmatória de que
MP oral não é inferior à metilprednisolona intravenosa em reduzir escore
da EDSS, sendo similar nos parâmetros da IRM na quarta semana no tra-
tamento de surtos de pacientes com EM18.

Qualidade da evidência. De modo geral, os resultados apresentados pela
metanálise de Burton et al.13 representam os desfechos de interesses co-
muns na clínica de pacientes com EM. Por isso, os resultados podem ser
generalizáveis e aplicáveis na prática com somente uma ressalva: nem to-
dos os pacientes com EM têm acesso a cuidado médico imediato ou po-
dem ser atendidos dentro das primeiras semanas do início dos sintomas
de um surto7.
Da mesma forma que todos os estudos demonstraram ausência de di-
ferenças significantes de eficácia e segurança, houve limitações metodo-
lógicas que fizeram inferências sobre a equivalência do tratamento com
glicocorticoides intravenosos ou orais. Ambos os estudos realizados por
Ramo-Tello et al. e Martinelli et al. usaram uma metodologia de equiva-
lência e não inferioridade17,18. No entanto, somente Martinelli et al. cla-
ramente utilizaram esse desenho para estimar todos os desfechos-alvo,
cálculos do tamanho da amostra e análise.
Apesar de algumas limitações no número de estudos, de participantes
e também na metodologia e na heterogeneidade dos desenhos dos estu-
dos, a análise dos cinco estudos elegíveis que compararam o tratamento
com glicocorticoides orais e intravenosos para o surto da EM falhou em
demonstrar qualquer diferença significante nos desfechos clínicos (bene-
f ícios e eventos adversos), radiológicos ou farmacológicos. Baseando-se
nesses dados, conclui-se que a qualidade da evidência é moderada para os
principais desfechos, inferindo que o emprego de glicocorticoides orais
no tratamento dos surtos na EM significa uma alternativa ao tratamento
intravenoso (Tabelas 2 e 3).
Evidências para uso de outras modalidades de imunointervenção

em pacientes com esclerose múltipla em surto: plasmaférese, imuno-
globulina intravenosa e anticorpos monoclonais. Aproximadamen-
te 50% dos pacientes com EM não se recuperam satisfatoriamente após
surtos graves a despeito do uso de glicocorticoides. Até recentemente,
não havia opções terapêuticas nesse cenário. No entanto, a questão que
se coloca é se a terapia alternativa pode realmente resgatar ou melhorar
a recuperação clínica parcial em pacientes com EM com surto grave e
refratários aos glicocorticoides2.
Dos 13 estudos identificados, nenhum foi elegível para análise. Ha-
via somente um desenho de protocolo para o uso da plasmaférese19. As

Tabela 2. Melhora do escore da Expanded Disability Status Scale (EDSS) após tratamento
com glicocorticoides orais versus intravenosos.
Desfecho ou Estudos Participantes Método Tamanho do
subgrupo (n) (n) estatístico efeito
Redução média do
escore da EDSS
Diferença média –0,05
após tratamento 3 168
(IV, aleatório, IC 95%) (–0,38, 0,28)
com glicocorticoides
na 1ª semana
Redução média do
escore EDSS após
Diferença média –0,22
tratamento com 3 165
(IV, aleatório, IC 95%) (–0,71, 0,26)
glicocorticoides na
4ª semana
Tabela 3. Proporção de pacientes com melhora do escore da EDSS após tratamento com
glicocorticoides orais versus intravenosos.
Desfecho ou Estudos Participantes Método Tamanho do
subgrupo (n) (n) estatístico efeito
Proporção de
pacientes com
melhora no escore
Odds ratio 0,60
da EDSS após 4 200
(M-H, aleatório, IC 95%) (0,28, 1,26)
tratamento com
glicocorticoides na
4ª semana
revisões publicadas com anticorpos monoclonais e imunoglobulina in-

travenosa basicamente avaliaram o efeito dessas intervenções na preven-
ção dos surtos e na diminuição da progressão da doença20,21. Diante disso,
segue racional com os principais estudos clínicos publicados envolvendo
essas terapias.
Uso da plasmaférese no tratamento dos surtos da esclerose múltipla. Em 1993, a

Clínica Mayo (Estados Unidos) publicou sua experiência inicial com plas-
maférese no tratamento de seis pacientes que haviam apresentado surtos
graves devido à EM que não melhoraram após administração de glico-
corticoides. Esses pacientes apresentaram défices motores agudos graves
(paraplegia, quadriplegia), afasia ou necessidade de ventilação mecânica.
Todos os pacientes melhoraram dentro de dias do início da plasmaférese.
Cinco pacientes apresentaram excelente recuperação e a melhora persis-
tiu por meses22.

Esse estudo não controlado foi seguido por estudo controlado, duplo-
cego (uso de dispositivo para simulação de plasmaférese) e randomizado
que foi financiado pelo National Institutes of Health (NIH) em pacientes
que não responderam a altas doses de glicocorticoides e que haviam apre-
sentado surtos catastróficos na evolução de doenças desmielinizantes
— EM, mielite transversa, neuromielite óptica ou encefalomielite disse-
minada aguda23. Devido ao fato de os critérios de inclusão serem muito ri-
gorosos, dentre 165 indivíduos selecionados, somente 31 foram elegíveis.
Pacientes necessitavam concordar com um período prolongado de obser-
vação de pelo menos duas semanas após a administração de altas doses de
glicocorticoides para determinar sua não responsividade. Após randomi-
zação, plasmaférese ou sua simulação foram realizadas em dias alternados
por 14 dias (sete trocas). Pacientes aparentemente não respondedores eram
modificados para a forma alternativa (verdadeira ou falsa) de aférese. Dos
31 pacientes, 21 foram randomizados e os resultados foram convincentes,
apesar do pequeno tamanho da amostra. Cinco de 11 pacientes tratados
com plasmaférese ativa demonstraram melhora acentuada ou moderada
(desfecho primário) dentro de dias do tratamento em comparação com
somente um de 11 pacientes tratados inicialmente com a simulação de
plasmaférese. Similarmente, melhora acentuada ou moderada foi vista
quando a plasmaférese foi instituída em três de oito pacientes que não res-
ponderam ao tratamento simulado. Por outro lado, nenhum dos pacientes
que não responderam à plasmaférese ativa melhorou após subsequente-
mente receber o tratamento simulado. De modo geral, oito de 19 pacien-
tes melhoraram com a plasmaférese ativa (42,1%) em comparação a so-
mente um de 17 pacientes que receberam o tratamento simulado (5,9%)23.
A plasmaférese foi associada com anemia na maioria dos pacientes,
sendo similar em ambos os grupos (plasmaférese ativa ou simulada). Ane-
mia foi discreta na maioria dos casos e grave (hemoglobina < 8 g/dL) em
quatro pacientes. Dois pacientes morreram durante o tratamento com a
plasmaférese simulada e nunca receberam tratamento com plasmaférese
ativa. Um paciente morreu devido a um quadro de hipertensão intracra-
niana e o outro paciente morreu devido a embolismo pulmonar relacio-
nado a uma trombocitopenia induzida pela heparina. Quatro pacientes
respondedores apresentaram repetidos surtos após quatro meses da fina-
lização do protocolo23.
Keegan et al., em 2002, publicaram análise retrospectiva de toda a

experiência da Clínica Mayo de 1984 a 2000 com plasmaférese no trata-
mento de quadros de desmielinização grave (EMRR, 40%; outras doenças,
60%). De 59 pacientes consecutivamente tratados, 44% demonstraram
pelo menos melhora moderada comparável à série original. Responde-
dores usualmente demonstraram um benef ício precoce no programa de
tratamento. Sexo masculino e reflexos preservados no início do tratamen-
to foram preditores de melhor resposta24. Subsequentemente, Keegan et
al., em 2005, em uma série observacional também retrospectiva e não
controlada, relataram que pacientes com depósitos de anticorpos e com-
plemento (padrão II) à biópsia cerebral apresentavam melhora funcional
moderada a acentuada dos episódios de desmielinização refratários aos
glicocorticoides em casos com padrões histológicos tipos I e III25. Outros
relatos mostraram os mesmos benef ícios da plasmaférese, mas sem uma
seleção prévia baseada no padrão histológico (Tabela 4)26-29.
Anticorpos monoclonais no tratamento de surtos agudos da esclerose múltipla.

Lublin et al., em 1999, publicaram estudo clínico, placebo controlado e
randomizado que avaliou eficácia e segurança de um anticorpo monoclo-
nal anti-CD11/CD18 (Hu23F2G) em 169 pacientes com EM em surto. Os
pacientes foram randomizados para receber 1 g/dia, por três dias, de me-
Tabela 4. Estudos-chave sobre o uso de plasmaférese na esclerose múltipla.

Estudo Critério de inclusão N Resultado
EM ou outras doenças Moderada a grande melhora após
Weinshenker desmielinizantes inflamatórias do plasmaférese em oito de 19 (42,1%)
22
et al., 199923 SNC com falha de resposta a altas versus um de 17 (5,9%) do grupo
doses de glicocorticoides placebo
Doença desmielinizante
Bennetto Melhora evidente em cinco de seis
inflamatória aguda grave não 6
et al., 200426 pacientes tratados com plasmaférese
responsiva a glicocorticoides
EM, doença de Marburg, ADEM,
Llufriu 39% de melhora na alta, 63% de
NMO, NO idiopática e mielite 41
et al., 200927 melhora após seis meses
transversa
76% dos pacientes com NO e 87,5%
Trebst et al., EM com surtos refratários aos dos pacientes com surtos em outras
21
200928 glicocorticoides localizações apresentaram moderada
a marcada resposta clínica
Plasmaférese foi efetiva no
Habek EMRR agressiva com surtos
4 tratamento de surtos refratários em
et al., 201029 refratários aos glicocorticoides
pacientes com EMRR
ADEM: acute disseminated encephalomyelitis (encefalomielite disseminada aguda); NMO: neuromielite óptica; NO: neurite óptica.

tilprednisolona intravenosa, Hu23F2G (1 ou 2 mg/kg) ou placebo dentro
de uma semana do início de um surto clínico. O anticorpo monoclonal não
teve melhor desempenho que o placebo com relação aos desfechos clínicos
(dias 0 e 90) ou da IRM (dias 0 e 5), enquanto os pacientes tratados com
metilprednisolona intravenosa apresentaram melhora mais rápida30.
O’Connor et al., em 2004, publicaram estudo clínico randomizado
placebo-controlado com natalizumabe em pacientes com EM em surto.
Nesse estudo, 180 pacientes foram randomizados, dentro de dois a quatro
dias do início dos sintomas, para receber dose única intravenosa de 1 mg/
kg ou de 3 mg/kg de natalizumabe ou placebo. Setenta e sete por cento
dos pacientes (todos os grupos) tinham melhorado clinicamente na oitava
semana. Não houve diferença com relação à melhora clínica entre os gru-
pos tratado e placebo. De modo geral, os pacientes melhoraram cerca de
1,2 ponto na quarta semana e 1,6 ponto no escore da EDSS na oitava se-
mana. Estudos com IRM mostraram menor número de lesões com realce
pelo gadolínio no grupo tratado com anticorpo monoclonal nas semanas
1 e 3 em comparação ao grupo placebo31.
Imunoglobulina intravenosa no tratamento de surtos da esclerose múltipla. Não

há ainda nenhum estudo definitivo sobre o uso de imunoglobulina intra-
venosa no tratamento de pacientes com EM em surto. Há relatos anedó-
ticos de respostas impressionantes isoladas em pacientes não responsivos
aos glicocorticoides. Isso sugere a possibilidade que possa haver um sub-
grupo de pacientes responsivos à imunoglobulina intravenosa, análogo
àqueles com NMO e EM que se beneficiam da plasmaférese2.
Nos et al., em 1996, relataram que a imunoglobulina intravenosa não
restabeleceu a quebra da barreira hematoencefálica identificada pela IRM
em um estudo de seis pacientes randomizados para cinco dias consecu-
tivos de tratamento com altas doses de metilprednisolona intravenosa
(1 g/dia seguido por prednisona oral) ou imunoglobulina intravenosa
(400 mg/kg) durante um surto32.
Visser et al., em 2004, randomizaram 19 pacientes consecutivos para
receber metilprednisolona intravenosa (500 mg/dia por cinco dias) ou
imunoglobulina intravenosa (0,4 g/kg por cinco dias) ou placebo durante
o surto. Nenhuma diferença foi vista nos dois grupos tratados33.
Sorensen et al., em 2004, randomizaram 76 pacientes com EM em
surto (NO ou sinais motores) para receberem dose única de imunoglo-

bulina intravenosa (1 g/kg) ou placebo anteriormente a um curso de três
dias com metilprednisolona intravenosa (1 g/dia) para determinar se essa
abordagem melhoraria o desfecho. Contudo, nenhum benef ício foi visto
na 12a semana na medida de desfecho primário34.
Conclusões
Uso de glicocorticoides no tratamento dos surtos na esclerose
múltipla. O corticoide pode ser considerado o tratamento imunológico
mais antigo para EM, não sendo usado como terapia modificadora da
doença devido aos efeitos adversos graves associados a seu uso crônico e
pelo desenvolvimento dos atuais fármacos modificadores da doença. Por
outro lado, o glicocorticoide representa o melhor tratamento disponível
para induzir remissão mais rápida de um surto na EM.
De modo geral, a revisão de Citterio et al. mostrou que a administra-
ção de metilprednisolona ou ACTH favoreceu a recuperação da exacer-
bação aguda em pacientes com EM: o uso de um desses agentes diminuiu
em mais de 60% a probabilidade de o quadro clínico piorar ou permanecer
estável dentro das primeiras cinco semanas de tratamento. Os dados fo-
ram insuficientes para permitir uma estimativa confiável dos efeitos dos
corticoides na prevenção de novos surtos e na piora da incapacidade a
longo prazo6. Em resumo, a qualidade da evidência pode ser graduada
como moderada para uso de glicocorticoides e de ACTH (notadamente a
metilprednisolona) no tratamento dos surtos da EM.
Na maioria das vezes, a administração intravenosa de glicocorticoides,
mesmo se limitada a três dias, necessita de hospitalização do paciente
ou tratamento domiciliar com auxílio de profissionais com consequente
aumento do estresse individual do paciente e custos institucionais. Além
disso, terapia intravenosa está associada com custos indiretos, como
perda de produtividade e custos relacionados à força de trabalho. A me-
tanálise da Cochrane Library realizada por Burton et al., que analisou
a eficácia da administração oral versus intravenosa de glicocorticoides,
não evidenciou nenhuma significância estatística nos desfechos clínicos,
radiológicos ou farmacológicos13. Os principais problemas relacionados
com os estudos revisados foram o intervalo de tempo entre o início dos
sintomas e o início do tratamento (um mês), a ausência de métodos claros
de randomização ou ocultação de alocação, um cegamento inadequado

dos participantes e assessores e, finalmente, somente um estudo utilizou
técnicas de desenho de equivalência apropriadas13.
Em 2015, Le Page et al. publicaram estudo clínico multicêntri-
co controlado de não inferioridade35 em 13 centros franceses (estudo
COPOUSEP) abordando esses possíveis fatores de confusão detectados
na metanálise de Burton et al. O estudo recrutou 199 pacientes que fo-
ram randomicamente designados para receber metilprednisolona oral ou
intravenosa, na dose de 1 g/dia, por três dias, e, sendo que no dia 28, os
pacientes foram avaliados com relação à melhora do escore da EDSS (des-
fecho primário do estudo). Sessenta e seis (81%) de 82 pacientes no grupo
da metilprednisolona oral e 72 (80%) de 90 pacientes no grupo da metil-
prednisolona intravenosa apresentaram melhora de pelo menos um ponto
no escore da EDSS (diferença absoluta no tratamento de 0,5%, com IC de
90%, de -9,5% a 10,4), atingindo o critério predeterminado do estudo para
não inferioridade. Os perfis de segurança e tolerabilidade também não di-
feriram entre as duas vias de administração da metilprednisolona. Além
disso, a janela terapêutica escolhida de somente 14 dias para esse estudo
entre o início dos sintomas e o tratamento é mais apropriada para estabele-
cer o papel da via de administração na recuperação do surto. Intervalos de
tempo maiores que 14 dias reduzem os efeitos benéficos potenciais sobre a
inflamação (o período de realce pelo gadolínio em uma nova lesão na IRM
é de cerca de quatro semanas) e aumentam a variabilidade interpaciente.
Apesar de algumas limitações, o estudo de Le Page et al. é um marco
na história do tratamento da EM que provavelmente levará a mudanças
na prática clínica com vantagens relevantes para pacientes e toda a comu-
nidade relacionada à EM. Há até mesmo aplicações potenciais em vários
outros distúrbios autoimunes e inflamatórios em que seja necessário o
emprego de cursos curtos com altas doses de glicocorticoides36.
Em resumo, a qualidade da evidência pode ser graduada como mode-
rada para uso de glicocorticoides intravenosos ou orais no tratamento dos
surtos da EM. Com base nessa evidência, glicocorticoides orais parecem
ser um tratamento viável e de interesse para os surtos da EM.
Uso de plasmaférese, imunoglobulina intravenosa e anticorpos

monoclonais no tratamento dos surtos de pacientes com esclerose
múltipla. A plasmaférese pode ser usada para o tratamento de pacientes
com EM em surtos graves que apresentaram resposta insatisfatória aos

glicocorticoides ou também quando aplicações repetidas de altas doses
de glicocorticoides não resultam em recuperação significativa. Apesar de
pacientes responderem à plasmaférese, essa terapia parece não ser apro-
priada a todos os pacientes com EM, mantendo relação com certos pa-
drões de desmielinização25. Em resumo, a qualidade da evidência pode
ser graduada como baixa para o uso da plasmaférese, não sendo indicada
como tratamento de rotina dos surtos da EM.
Uma metanálise da Cochrane Library evidenciou que a imunoglobu-
lina intravenosa é efetiva na prevenção de surtos de pacientes com EM
recorrente20. No entanto, não há evidência sobre a eficácia do uso de a
imunoglobulina intravenosa no tratamento de surtos de pacientes com
EM, até mesmo com evidência clínica mostrando aumento no risco ab-
soluto de novos surtos levando à piora do quadro clínico em um a cada
três pacientes tratados37. Em resumo, a qualidade da evidência pode ser
graduada como muito baixa para uso da imunoglobulina intravenosa, não
sendo indicada no tratamento dos surtos da EM.
O estudo de O’Connor et al., de 2004, que avaliou o natalizumabe no
tratamento de surtos de pacientes com EM, falhou em demonstrar bene-
f ício clínico de dose única de natalizumabe, apesar de seu efeito conhe-
cido em bloquear o tráfego de células T ativadas31. Além disso, o estudo
mostrou recuperação considerável e rápida nos pacientes tratados com
placebo. Desse modo, o uso do natalizumabe não está indicado no trata-
mento dos surtos na EM. Em resumo, a qualidade da evidência pode ser
graduada como muito baixa para uso do natalizumabe, não sendo indica-
do no tratamento dos surtos da EM.
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C apítulo 4 
Imunomoduladores
injetáveis no tratamento
da esclerose múltipla
Elizabeth Regina Comini Frota (coordenadora)
Marcos Moreira
C a pítu l o 4 
Imunomoduladores
injetáveis no tratamento
Marcos Moreira
Introdução
H
á pouco mais de 20 anos, nenhum tratamento interferia na evolução
da esclerose múltipla (EM). Naquela época, os surtos clínicos da
doença eram os parâmetros para se entender a evolução e muito
pouco se sabia da degeneração, muito menos dos parâmetros de resso-
nância magnética (RM) que conhecemos hoje. Quatro medicamentos
foram introduzidos na década de 1990 para a prevenir os surtos e, com
isso, modificar a evolução. Esses medicamentos tornaram-se conhecidos
como fármacos modificadores da doença (FMDs). Os ensaios clínicos
iniciais foram randomizados, duplo-cegos e controlados com placebo e
utilizaram como desfecho a ocorrência de surtos1-5. Esses primeiros es-
tudos utilizaram como parâmetro de evolução da doença a manifestação
clínica. Dessa forma, foram selecionados pacientes com uma grande va-
riação de tempo de doença e com elevada média de surtos prévios. Pos-
teriormente, isso trouxe dificuldades de comparação com ensaios clínicos
mais recentes, nos quais os parâmetros utilizados permitiram a seleção de
pacientes com perfil de doença mais leve.
Após, se iniciar a utilização desses medicamentos, houve um grande
desenvolvimento do conhecimento da doença. O uso dos FMDs promo-
veu grande incremento nos estudos e grande avanço nos métodos e na in-
terpretação da RM, o que, por sua vez, proporcionou que se conhecessem
melhor a inflamação e a degeneração que ocorrem na EM desde o início.
Os conhecimentos da RM avançaram a tal ponto que em menos de uma
década os critérios diagnósticos de McDonald (2001) foram revistos duas
Capítulo 4 | Imunomoduladores injetáveis no tratamento da esclerose múltipla 65

vezes com, entre outros, o propósito de diagnosticar cada vez mais cedo6-8.
Os primeiros FMDs, as interferonas (IFNs) e o acetato de glatirâmer
(AG), mostraram-se eficazes para uma parte dos pacientes, com perfil
de eventos adversos muito seguro, embora com grandes problemas de
adesão devido ao modo de administração. Esses fármacos ainda são con-
siderados de primeira linha para o tratamento da EM.
Objetivo
Esta revisão teve como objetivo principal estabelecer recomendações para
uso de IFN e AG com base na análise dos resultados de estudos que nos
últimos dez anos abordaram a eficácia dos FMDs quanto aos parâmetros
clínicos e de neuroimagem e à migração entre as diferentes formulações
de IFNs e entre estas e o AG.
Método
Para este capítulo, foi necessário controlar e especificar os descritores,
devido ao grande número de publicações com esses fármacos nos últimos
anos. Para responder aos objetivos, foram selecionados estudos pivotais,
revisões sistemáticas, estudos observacionais de longo tempo de uso, es-
tudos comparativos entre fármacos após 2005. As bases de dados utiliza-
das foram o Medline (PubMed) e a Cochrane Library, para cada uma das
intervenções propostas: betainterferona 1A intramuscular (IFN 1a IM),
betainterferona 1A subcutânea 22 e 44 mcg (IFN 1a SC 22 e 44 mcg),
betainterferona 1b (IFN 1b) e AG, utilizando os descritores “lesion”, “pro-
gression” e “MRI” no título ou no sumário, com data posterior a 1o de janei-
ro de 2005. Paralelamente foi realizada busca ativa dos estudos pivotais,
randomizados, duplo-cegos e controlados com placebo de cada fármaco.
Resultados
Foram encontrados no total 511 estudos de acordo com os descritores
mencionados e critérios estabelecidos: conter pelo menos dois FMDs, ser
estudo randomizado, duplo-cego ou observacional aberto de longa efeti-
vidade, comparativo entre fármacos ou entre formulações de fármacos,
metanálises e revisões sistemáticas.

Foram selecionados 25 estudos, sete deles comparativos entre fárma-
cos, oito revisões sistemáticas, três estudos observacionais sobre mudan-
ça de medicações, duas recomendações, quatro estudos que abordavam
adesão e custo-efetividade, e extensão do estudo com IFN 1b em EM se-
cundária progressiva (EMSP). Pela busca ativa foram incluídos nove estu-
dos randomizados, duplo-cegos e controlados com placebo, totalizando
34 estudos para revisão.
Para medidas de efeito, obtiveram-se o risco relativo (RR) ou o
odds ratio (OD) e o intervalo de confiança (IC) para cada desfecho es-
tabelecido, calculados no próprio estudo ou posteriormente em outras
revisões.
Medicamentos imunomoduladores injetáveis

Interferonas. As IFNs são proteínas que ocorrem naturalmente na resposta
imune, chamadas citocinas, e têm a função de atrair, modificar e dirigir
as células do sistema imune para suas funções. A função de cada um dos
tipos de IFNs encontrados é ainda motivo de estudos9. São conhecidas
três classes de IFNs distintas — alfa, beta e gama — que têm atividades
como imunomodulação, anti-inflamação ou efeitos antivirais. As IFNs
beta e alfa são do tipo 1, produzidas pelos fibroblastos em resposta a mi-
cro-organismos. Na EM são usados dois tipos de IFN beta, — “a” e “b” —,
produzidos por recombinação genética a partir do gene humano, que se
diferem pela forma de produção, sendo o tipo a em ovário de Hamster e o
tipo b em cultura de Escherichia coli.
O mecanismo de ação, embora não bem elucidado, envolve a modifi-
cação da resposta imune através da apoptose das células T autorreativas,
a inibição da passagem de células autorreativas pela barreira hematoen-
cefálica (BHE) e a mudança no padrão de citocinas por estimulação de
citocinas com padrão Th2 que funcionam como reguladoras da resposta
Th19. As citocinas inflamatórias são encontradas no sangue periférico de
pacientes em uso de IFN, cerca de 24 a 36 horas depois da aplicação,
sugerindo um desvio da resposta inflamatória para impedir a entrada de
linfócitos T no sistema nervoso central. Essas proteínas interferem redu-
zindo o metabolismo do citocromo P450 e, por isso, devem ser usadas
com cautela em indivíduos que usam anticonvulsivantes9.
São quatro formulações de IFN beta disponíveis para tratamento de
EM. Uma por via IM, do tipo 1a, na dose semanal de 30 mcg, e três por

via SC: a IFN 1b 250 mcg, em dias alternados, a IFN 1a 22 mcg e a IFN 1a
44 mcg, três aplicações semanais.
Eventos adversos são comuns a todas as formulações, sendo diferen-
ciados pela via de administração. Reações locais à injeção são menos co-
muns com a formulação IM e mais prevalentes com a formulação IFN
1b. Reações como sintomas gripais símile, mialgia, calafrios, seguidas de
fadiga no dia seguinte, variam de 30% a 50% dos pacientes no primeiro
ano do tratamento, com todas as formulações. Outros eventos incluem:
aumento transitório de transaminases, sendo em alguns casos a interrup-
ção necessária, e linfopenia abaixo de 1.500 céls/mm3. O evento adverso
mais temido é a ideação suicida, que limita e às vezes impede o uso em
pacientes deprimidos1,2.
Acetato de glatirâmer. O acetato de glatirâmer (AG) é um polipeptídeo sin-

tético com uma formação randomizada de quatro aminoácidos. O regime
de administração é uma aplicação diária de 20 mg, SC. O mecanismo de
ação pressuposto é o desvio da reação autoimune contra proteína de mie-
lina básica, cujo fragmento 83-99 o polipeptídeo mimetiza. Além disso,
parece induzir tolerância e desvio da resposta imune para perfil Th25.
Em geral, o AG é extremamente bem tolerado, e reações adversas in-
cluem as locais, endurecimento, nódulos e lipodistrofia. Reações sistêmi-
cas são mais raras e incluem taquicardia, sensação de sufocamento, que
dura de segundos até uma hora. O desvio do perfil imune para Th2 favo-
rece o aparecimento e o recrudescimento de alergias, impossibilitando
seu uso em uma pequena porcentagem de pacientes10.
Quando iniciar o tratamento? Os primeiros estudos randomizados,

duplo-cegos e controlados com placebo que introduziram as diversas
formulações de IFN e a AG mostraram um efeito significante quanto à
redução de surtos. Na Tabela 1, há um resumo dos principais parâmetros
desses estudos, além de informações retiradas dos estudos e outras calcu-
ladas posteriormente1-5,11.
À época, o conhecimento da doença e o perfil dos pacientes eram
diferentes. Os critérios diagnósticos utilizados foram os de Poser et al. pu-
blicados em 198312. Houve uma seleção de pequeno número de pacientes,
entre eles pacientes com muito tempo de doença, apresentando média em
torno de três surtos por ano.

Tabela 1. Estudos pivotais fase III radomizados, duplo-cegos, placebo-controlados sobre uso
de imunomoduladores injetáveis na EM.
IFN beta 1b1,2
Data do Tempo de Surtos TAS
Pacientes Controles
primeiro doença até no ano EDSS de
(N) (N)
estudo medicação anterior placebo
1993 115 112 4,7 3,30 2,90 1,27
TAS RRR de RRR de RRR de Completaram
de surtos lesões lesões o estudo em Segurança
tratado (%) GAD (%) T2 (%) 2 anos (%)
Necrose local
0,84 34 43 63 76,0
Enzimas hepáticas
IFN beta 1a, SC, 44 mcg3
Pacientes Controles
(N) (N)
1998 184 187 6,4 3,00 2,50 1,28
Necrose local
0,62 32 88 78 75,0
Enzimas hepáticas
IFN beta 1a, IM, 30 mcg4
Pacientes Controles
(N) (N)
1996 158 143 6,6 1,20 2,40 0,82
0,67 18 52 33 90,0 Enzimas hepáticas
AG 5

Pacientes Controles
primeiro doença até a no ano EDSS de
(N) (N)
1995 126 125 7,3 2,90 2,80 0,84
Lipodistrofia
0,59 29 33 31 84,8
Alergias
IFN: interferona; AG: acetato de glatirâmer; TAS: taxa anualizada de surtos; RRR: redução relativa de riscos.

Novos ensaios clínicos foram iniciados ainda na década de 1990 para
testar a eficácia dos imunomoduladores na forma mais precoce da doen-
ça, tendo como desfecho o aparecimento de um segundo surto caracteri-
zando a conversão em EM clinicamente definida. Em dois estudos, o tipo
de IFN avaliado foi beta 1a, IM, 30 mcg, uma vez por semana (CHAMPS
— Controlled High Risk Subjects Avonex Multiple Sclerosis Prevention
Study)13 e IFN beta 1a, SC, 22 mcg, uma vez por semana (ETOMS —
Early Treatment of Multiple Sclerosis)14. Outros dois estudos foram rea-
lizados depois da mudança dos critérios diagnósticos em 2001, usando
IFN beta 1b (BENEFIT — Belatacept Evaluation of Nephroprotection and
Efficacy as First-line Immunosuppression)15 e AG (PRECISE — Effect of
Glatiramer Acetate on Conversion to Clinically Definite Multiple Sclerosis
in Patients with Clinically Isolated Syndrome)16. Posteriormente, a IFN
beta 1a, SC, 44 mcg, foi testado em dois regimes de tratamento, uma vez
e três vezes por semana (REFLEX — REbif FLEXible Dosing in Early Mul-
tiple Sclerosis)17, usando como desfecho a conversão em EM segundo o
critério de McDonald revisado em 2005. Apesar de o delineamento do
estudo e a definição de EM clinicamente definida terem mudado de um
estudo para outro, avaliados em conjunto, os grupos placebo desses estu-
dos mostram uma taxa de conversão, seja para EM clinicamente definida,
seja para EM definida segundo McDonald, de 38% a 45%, o que significa
que, se deixados sem tratamento, os pacientes podem evoluir rapidamen-
te com um segundo surto. Tanto as IFN nas diversas dosagens quanto o
AG demonstraram diferença em relação ao placebo na demora para um
segundo surto clínico18,19. Duas revisões sistemáticas sobre esses estudos
mostraram superioridade do tratamento em relação ao placebo nos diver-
sos desfechos18,19. A Tabela 2 mostra um resumo desses ensaios.
Para os desfechos relacionados à RM, todos os estudos demonstram
superioridade do tratamento em relação ao placebo em diversas medidas
usadas, no entanto essas medidas foram diferentes em cada estudo, preju-
dicando a comparação entre eles. Porém, em todos os estudos, foi permi-
tido que os pacientes do grupo placebo confirmados com EM mudassem
para o tratamento depois de determinado prazo. A análise em conjunto
de todas as medidas de RM depois da migração do placebo para fármaco
ativo constitui um desvio de análise18.
Em relação aos critérios de seleção, a dificuldade de comparação é
ainda maior porque dois estudos começaram antes de os critérios de

Tabela 2. Ensaios clínicos de classe III utilizando os imunomoduladores em síndrome clínica isolada.
Controles Tratados EM, grupo EM, grupo
Ensaio Data Intervenção Desfecho Sintomas Razão (IC)
(N) (N) tratado controle
Probabilidade
CHAMPS13 2000 Interferona 1a, IM 190 183 Monofocal 0,49 (0,33-0,43) 20 38
de EMRR
Proporção de Mono- ou
ETOMS14 2001 Interferona 1a, SC ld 155 154 0,61 (0,31-0,99) 34 45
EMRR polifocal
Proporção de Mono- ou
BENEFIT15 2006 Interferona 1b 176 192 0,50 (0,,36-0,70) 28 45
MD 2001 polifocal
Tempo p/
PRECISE16 2009 Acetato de glatirâmer 238 243 Monofocal 0,55 (0,40-0,77) 25 43
EMRR
Capítulo 4 | Imunomoduladores injetáveis no tratamento da esclerose múltipla

Interferona 1a, SC, Tempo p/ Mono/
171 171 0,48 (0,31-0,73 21 38
44 mcg, 3 x placebo MD 2005 Multifocal
REFLEX17 2012
Interferona 1a, 44 mcg, 1 x 171 175 0,53 (0,35-0,79) 22 38
Interferona 1a, 3 x, interferona 1 171 175 0,90 (0,56-1,43) 21 22

Razão: expressa a diferença entre os grupos, quanto mais próximo de 1, menor a diferença; MD 2001: Critérios de McDonald, 2001; EMRR: esclerose múltipla remitente-recorrente.
71
McDonald (2001), serem formulados, e três, depois dessa data. A defini-
ção de síndrome clínica isolada mudou com a revisão de 2010, segundo
o Painel Internacional de Esclerose Múltipla, e cerca de metade dos pa-
cientes selecionados para esses estudos depois de um primeiro evento
desmielinizante preencheria os critérios atuais de EM definida, tornando
esses estudos praticamente obsoletos para síndrome clínica isolada20.
Análises post hoc desses estudos, principalmente no tocante à evolução
dos braços placebo, foram essenciais para se definirem os pacientes com
alto grau de conversão para EM. Observou-se que pacientes com lesões
assintomáticas têm alto grau de conversão para EM, e quanto maior o vo-
lume de lesão em T2, maior o risco e, além disso, lesões evidenciadas pelo
gadolínio (GAd+) no primeiro evento também são marcadores de risco
de conversão18. Acredita-se que o maior risco seja logo depois do primeiro
evento, e quanto mais tempo se passa assintomático, o risco vai diminuin-
do18. Pacientes que não apresentam outras lesões assintomáticas têm baixo
risco de conversão. Em relação aos sintomas, neurite óptica tem a maior
possibilidade de ocorrer sem outras lesões assintomáticas, e o menor ris-
co de conversão para EM, comparando-se com outras localizações, como
mielite e síndromes do tronco encefálico. À medida que pacientes com
neurite óptica foram envolvidos (52%) nos estudos, incluindo pacientes
sem lesões assintomáticas (30%), passou a não ser possível comparar os
resultados com pacientes que iniciaram a doença em outras localizações
e que tenham realmente risco de conversão para EM em até dois anos18.
Os critérios do Painel Internacional de Esclerose Múltipla de 2010
amplificaram sobremaneira o diagnóstico precoce de EM8. Hoje, síndro-
me clínica isolada é definida como qualquer evento desmielinizante ini-
cial da doença e que no curso da investigação é possível que já seja uma
doença definida, EM ou neuromielite óptica, ou que seja um episódio de
alto risco para conversão em uma das duas, dependendo dos outros co-
memorativos. Um grande estudo multicêntrico envolvendo 1.047 pacien-
tes com síndrome clínica isolada com seguimento de 4,3 anos mostrou
uma taxa de conversão de 67% dos pacientes nesse período. Preditores de
conversão também foram analisados. Índice de imunoglobulina G, núme-
ro de lesões na RM (2-9) e idades mais baixas conferiram maior risco. Não
é possível extrapolar nem analisar os resultados dos estudos que envolve-
ram síndrome clínica isolada para uma síndrome clínica isolada sem risco
de conversão para EM19. Nesse caso seriam necessários novos estudos

com uma população ainda mais homogênea, em que os grupos fossem
analisados em separado. Por outro lado, as extensões dos estudos obser-
vacionais mostraram uma evolução mais favorável nos pacientes que ini-
ciaram mais precocemente o tratamento, ou seja, retrospectivamente os
pacientes que evoluíram com EM e que foram tratados desde o primeiro
episódio apresentaram parâmetros melhores19-21.
Com base nos estudos descritos classificados como alto nível de evi-
dência para o controle de surtos na EMRR e moderado nível de evidência
para o adiamento de um segundo surto na síndrome clínica isolada, reco-
menda-se tratar o mais precocemente possível o paciente com primeiro
evento desmielinizante com um dos imunomoduladores injetáveis, seja
em caso de EMRR já definida, seja em caso de uma síndrome clínica iso-
lada com alto risco de conversão para EM. A síndrome clínica isolada sem
risco de conversão para EM não tem evidência suficiente que recomende
o tratamento.
Qual imunomodulador escolher? O melhor medicamento é aquele

que o paciente realmente usa. Considerando que essas medicações são in-
jetáveis e que ocorre cerca de até 40% de má adesão ao longo do tratamen-
to, o regime de tratamento pode ser um ponto importante na escolha do
imunomodulador. Estudo prospectivo, multicêntrico e multinacional rea-
lizado em vários países, com 2.314 pacientes usando imunomoduladores
injetáveis, mostrou que para período de seguimento que variou de 2,3 anos
a 3 anos em média, houve uma descontinuação de 44% dos pacientes usan-
do IFN 1a, SC, 44 mcg, de 43% dos que usaram IFN 1a, IM, de 37% dos que
usaram IFN 1b e de 31% dos que usaram AG. Houve tendência de ocorrer
menor adesão pelas mulheres e, de acordo com a interpretação dos auto-
res, também menor adesão em países onde a relação médico-paciente é
mais distante10. Recomenda-se uma discussão aberta e esclarecedora entre
médico e paciente, para que ambos encontrem o melhor caminho dentre
os fármacos de primeira linha disponíveis. Os hábitos de vida e trabalho,
receios e expectativas dos pacientes devem ser abordados nessa escolha, vi-
sando a melhor adesão e comprometimento do paciente com o tratamento.
Um segundo momento na escolha do imunomodulador é o conhe-
cimento da eficácia no controle da doença. Sete estudos comparativos
foram realizados na década passada entre essas medicações22-28. Esses es-
tudos foram listados na Tabela 3.

74
Tabela 3. Estudos comparativos entre formulações de interferonas e acetato de glatirâmer.
Ensaio/ Tempo Abandono
Medicações Pacientes Inclusão Desfecho Risk ratio (IC)
Data (meses) (%)
BECOME23 Interferona 1b/acetato de glatirâmer 36 SCI/RR Lesões Gad+ 24 1,67 (0,91-3,08) 11

2009 Acetato de glatirâmer 39 8
Interferona 1b, 250 897 RR Risco de novo surto 24 1,06 (0,91-1,22) 113
BEYOUND24
Interferona 1b, 500 899
2009
Acetato de glatirâmer 448 74
REGARD25 Interferona 1a, 44 mcg, 3 x 386 RR Tempo p/ próximo surto 24 0,923 (0,77-1,14) 85
2008 Acetato de glatirâmer 378 54
Interferona 1a, 44 mcg 55 RR Lesões corticais 24 9
CALABRESE26
Interferona 1a, 30 mcg 55 8
2012
Acetato de glatirâmer 55 7
Acetato de glatirâmer 259 RR TAS 36 1,27 (0,92-1,76) 36
COMBIRX27
Interferona 1a, IM 250 56
2013
Acetato de glatirâmer + interferona 1a, IM 499 SD
Risk ratio: mede, entre outros, a diferença do resultado entre os grupos. Quanto mais próximo de um, mais similares são os resultados. SCI: síndrome clínica isolada.
Recomendações no Tratamento da Esclerose Múltipla e Neuromielite Óptica

Revisão sistemática recente de cinco desses estudos concluiu que to-
dos apresentavam risco de desvios pelo número de pacientes que aban-
donaram o tratamento durante o seguimento (13%-30%), até mesmo em
estudos com pequeno número de pacientes selecionados. Os números de
pacientes que apresentaram pelo menos um surto em 24 meses dentre
2.141 pacientes (76% dos participantes dos estudos) foram de 38% nos
pacientes usando IFN e de 36% nos pacientes usando AG. Em 509 pacien-
tes seguidos por 36 meses (24% dos participantes), também não houve
diferença entre os pacientes que apresentaram surtos usando AG ou IFN.
Não houve diferença também na incapacidade sustentada avaliada em 24
e 36 meses. Quanto à RM, lesões em T2 foram menos frequentes em pa-
cientes usando IFN, em 24 e 36 meses e não houve diferença em relação
às lesões Gad+. O aumento das lesões em T1 (black holes) foi menor nos
pacientes usando IFN, entretanto, quando se mediu volume cerebral, a
redução foi maior no grupo tratado com IFN em relação ao tratado com
AG, ou seja, AG é melhor em alguns parâmetros e IFN em outros, porém
sem diferença significante em relação à eficácia em dois ou três anos29.
Em um estudo retrospectivo avaliando os dados do MSBase, um ban-
co de dados multicêntrico e multinacional, foram comparados pacientes
oriundos de 49 centros de tratamento de 22 países30. Foram seleciona-
dos 3.326 pacientes com mediana de acompanhamento de 3,7 anos, entre
21.938 pacientes seguidos nesses centros. Os demais pacientes não preen-
cheram critérios para a análise devido a dados incompletos, uso de outros
fármacos, outros diagnósticos estabelecidos ou seguimento menor que
seis meses. As características iniciais dos pacientes diferiram em vários
aspectos entre os grupos, devido a características de seleção e desvios dos
próprios centros. Sendo assim, os pacientes que usaram IFN 1b e IFN 1a,
SC, eram mais incapacitados ao início do que os que usaram IFN 1a, IM,
e AG. Os pacientes que usaram AG eram mais velhos. O estudo avaliou a
taxa anualizada de surtos, o número de surtos que usou esteroides, a por-
centagem de pacientes livres de surtos, a progressão na Expanded Disa-
bility Status Scale (EDSS), a continuidade do tratamento e as razões para
mudança. De 69% a 73% dos pacientes com características basais mais
próximas foram selecionados para seis comparações diferentes. Apesar
de retrospectivo e não randomizado, o estudo comparou pacientes muito
próximos aos que encontramos em nosso dia a dia e não mostrou diferen-
ça significativa entre os fármacos nos desfechos comparados, até mesmo

mostrou eficácia comparável entre as três formulações de IFN, nenhuma
diferença entre as quatro medicações no tocante a surtos que necessita-
ram de esteroides, nos pacientes livres de surtos, e na progressão da inca-
pacidade. Analisando os pacientes que descontinuaram a medicação: 43%
descontinuaram no grupo de 832 pacientes usando IFN 1a, IM, sendo
55% deles por ineficácia e 16% por intolerância; 50% dos 1.379 pacientes
usando IFN 1a, SC, descontinuaram, sendo 31% por ineficácia e 36% por
intolerância; 55% dos 633 pacientes usando IFN 1b descontinuaram, sen-
do 34% por ineficácia e 43% por intolerância; e dentre os 482 pacientes
usando AG, 36% descontinuaram por ineficácia e 34%, por intolerância30.
Esse estudo corroborou os dados da revisão sistemática Cochrane em
2014 que não mostrou diferenças significativas em relação a surtos e pro-
gressão sustentada entre os quatro medicamentos31. Não houve concor-
dância entre esses achados e a revisão Cochrane de 2013 que encontrou
superioridade em alguns desfechos para o IFN beta 1, SC, em relação às
outras IFNs e ao AG32.
Em relação à mudança entre doses de IFN um estudo recente (RE-
FLEX)17 comparou dois regimes de tratamento com a dose de IFN beta
1a SC, 44 mcg, três vezes e uma vez por semana, em pacientes após o pri-
meiro evento desmielinizante. Não houve diferença significativa entre as
dosagens em relação à redução do risco de conversão para EM (52% e 47%
respectivamente). A conversão de pacientes em dois anos foi de 76% para
a dose única e de 67% para três vezes por semana. O tempo de conversão
para EM foi maior no grupo que usou três doses em relação a uma dose
(310 e 186 dias). Esse estudo foi considerado de alto nível de evidência,
sem viés de seleção ou de análises, e não mostrou superioridade da dose
de três vezes por semana em alguns desfechos. Outro estudo independen-
te da indústria — por ser retrospectivo, considerado com moderado nível
de evidência — utilizou dados do MSBase e foram identificados 4.678
pacientes usando IFN 1a, SC. Depois de uma seleção que eliminou os pa-
cientes que migraram da dose menor para a dose maior, os pacientes que
descontinuaram antes de dois anos por vários motivos, foram compara-
dos 1.220 pacientes (610 na dose de 22 mcg e 610 na dose de 44 mcg) com
seguimento mínimo de dois anos em cada fármaco. A taxa anualizada de
surtos foi reduzida em 71% no grupo de 22 mcg e em 72% no grupo de
44 mcg, a proporção de pacientes sem surtos depois de dois anos foi de
49% e 50% respectivamente em baixa e alta dosagem. As análises de RM

não foram possíveis porque pacientes com mais de nove lesões em T2
eram mais prevalentes no grupo que começou a dose de 44 mcg e não foi
possível homogeneizar o suficiente para uma comparação fidedigna. A
mudança na EDSS foi igual nos dois grupos33. Esses dois estudos mostra-
ram que as evidências anteriores de que a maior dose é mais eficaz são no
mínimo conflitantes. Foi observado em estudos comparativos que o uso
de doses maiores, tanto de IFN 1a quanto de IFN 1b, leva a prevalência
maior de sintomas gripais e menor taxa de adesão30.
Não existe nível de evidência suficiente para se recomendar um imu-
nomodulador injetável em detrimento de outro. Pelo contrário, nos estu-
dos com nível de evidência moderado e alto, não foram encontradas dife-
renças significantes entre eles. Outros parâmetros, além da eficácia, como
o perfil de eventos adversos e as características dos pacientes, devem ser
usados para escolher determinado medicamento.
Existe relação entre o custo e o benefício de se usarem esses me-

dicamentos na esclerose múltipla? Estudos de custo-efetividade são
escassos entre os medicamentos que tratam EM, sendo especialmente
raros no Brasil. Com a distribuição gratuita pelo Ministério da Saúde, de-
veria ser uma preocupação constante entre os médicos que prescrevem o
medicamento, mas não é o que ocorre. Dois estudos de custo-efetividade
foram realizados nos últimos anos (em 2009 e outro recente, publicado
em 2015)34,35.
O grupo UK Risk Sharing Scheme Investigators (UKRSS) selecionou
pacientes de 72 centros de tratamento, de acordo com as diretrizes da
Association of British Neurologists (ABN) para tratamento com imuno-
moduladores: apresentar EMRR, ter apresentado dois ou mais surtos nos
dois anos anteriores, ter mais de 18 anos de idade e pontuação na EDSS
menor que 5,5. A escolha do fármaco obedeceu às preferências do médico
e do paciente. Os pacientes foram vistos uma vez por ano. O desfecho
primário foi acúmulo de incapacidade medida pela EDSS e perda da utili-
dade, medida social que implica qualidade de vida e saúde geral. A utilida-
de de um representa saúde perfeita. Foram selecionados 4.137 pacientes
para esse estudo, 3.533 tiveram dados válidos em três anos, 2.639, em
quatro anos, e 898 pacientes tiveram dados aos oito anos de seguimento.
A mediana de seguimento foi de seis anos. Os resultados favoreceram
significantemente o tratamento aos quatro e aos seis anos, mostrando

um leve aumento da superioridade do tratamento aos quatro anos em
relação aos seis anos. Apesar de terem sido incluídos pacientes com EM
secundária progressiva no início e isso ter diminuído os resultados do tra-
tamento, ainda assim os resultados foram significantemente melhores do
que a história natural da doença. Todos os pacientes tratados com IFN ou
AG tiveram uma desaceleração da progressão em seis anos (cerca de 40%
de redução da progressão) comparados à progressão estimada da história
natural, e a taxa de utilidade foi 62% melhor do que a esperada. Apesar
da probabilidade de desvios em relação à seleção, já que aqueles pacientes
que perdem o seguimento podem ter evoluído pior, os resultados foram
muito importantes e favorecem o tratamento a longo prazo. Os autores
concluíram que os benef ícios justificam os custos35.
Esse estudo evidenciou que o uso de imunomoduladores é importante
para o controle da inflamação, sendo considerado o principal papel desses
medicamentos. Apesar de não permitir o controle completo da doença,
esses fármacos podem tratar precocemente a inflamação, contribuindo
para a desaceleração da degeneração com redução da incapacidade a lon-
go prazo nos pacientes que mantêm o tratamento contínuo.
Existe moderado nível de evidência de que os imunomoduladores usa-
dos a longo prazo reduzem a progressão da incapacidade nos pacientes
que permanecem em tratamento por até seis anos, sendo recomendados
pelo tempo aos pacientes que tolerarem ou não desenvolverem sintomas
e sinais de falha terapêutica.
Os imunomoduladores têm eficácia nas medidas de progressão

da doença à ressonância magnética? Vários estudos ao longo dos últi-
mos 20 anos estudaram a relação entre o uso dos imunomoduladores e a
redução de lesões Gad+ e do acúmulo de lesões em T2. Esses dois pontos
parecem estar bem estabelecidos na literatura. Esses desfechos são a ex-
pressão da atividade inflamatória da EM sobre o que os medicamentos
agem. Atrofia cerebral e lesões corticais são os parâmetros que mais se
correlacionam com a neurodegeneração.
A atrofia cerebral é o parâmetro de progressão da EM que tem sido
associado a déficits cognitivos, alterações de humor, distúrbios de per-
sonalidade, fatores que impactam sobremaneira a qualidade de vida do
paciente. Uma revisão sistemática de 2014 analisou os estudos com imu-
nomoduladores que tiveram como desfecho a atrofia cerebral36. Quatro

estudos foram incluídos compilando dados de 1.819 pacientes. Os medi-
camentos IFN 1a, IM, IFN 1a, SC, 44 mcg, e AG foram incluídos nesses
estudos em comparações com outras medicações. As análises mostraram
desempenho semelhante dos três imunomoduladores em relação à redu-
ção da atrofia cerebral quando comparados ao placebo num seguimento
de quatro meses a dois anos36.
Num estudo comparativo de Calabresi et al., IFN 1a, IM, IFN 1a, SC,
44 mcg, e AG foram usados em ensaio clínico que envolveu 144 pacientes
randomizados nos três fármacos e placebo. Em dois anos 82% dos pacien-
tes não tratados haviam apresentado lesões corticais (41/50 pacientes).
No grupo tratado com IFN 1a, IM, 34/47 (72%) apresentaram, no grupo
tratado com IFN 1a, SC, 24/46 (52%), e 30/48 (62%) no grupo tratado com
AG25.
Existe evidência de nível moderado (estudos abertos e análises post
hoc) de que o uso de imunomoduladores pode a longo prazo ser efetivo
em reduzir lesões corticais e atrofia cerebral.
Os imunomoduladores podem ser efetivos na fase progressiva

da doença, quando predomina a degeneração? Estudo de seguimento
prolongado do uso de IFN 1b em 362 pacientes com EMSP mostrou-se
sem diferença significativa no desfecho progressão em dez anos de segui-
mento entre os tratados com droga ativa e o grupo placebo37.
Não existe evidência para indicar o uso continuado de IFN 1b ou de
qualquer um dos FMDs em pacientes com a forma progressiva sem evi-
dência de atividade inflamatória.
O uso de imunoduladores injetáveis ainda é a forma mais segura e
potencialmente eficaz de se iniciar o tratamento da EM ou depois do pri-
meiro evento desmielinizante. Estratégias de seguimento e orientação do
paciente devem ser usadas para estimular a adesão, como forma de se
atingirem níveis melhores de eficácia a longo prazo.
Um estudo de coorte da British Columbia University no Canadá, ava-
liou 5.797 pacientes e 28.769 controles devidamente randomizados por
idade e sexo, retrospectivamente, quanto à necessidade de internação
hospitalar. As análises mostraram que a proporção de internações em pa-
cientes com EM declinou progressivamente de 1986 a 2008, quando se fez
a proporção de pacientes por motivo de internações, idade, sexo, tempo
de internação, enquanto na população geral permaneceu praticamente

estável. Resultados parecidos foram encontrados na Suécia. Os estudos
não avaliaram o impacto dos diversos fatores nessa redução, mas como
são ambos os países com amplo acesso da população à saúde e educação
de nível elevado, outros fatores podem ter contribuído para essa nova rea-
lidade do paciente, e o advento dos imunomoduladores controlando os
surtos da doença pode ter sido um deles38.
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C apítulo 5 
Anticorpos monoclonais
Maria Lucia Vellutini Pimentel (coordenadora)
C a pítu l o 5 
Maria Lucia Vellutini Pimentel (coordenadora)
Introdução
A
esclerose múltipla (EM) foi a primeira enfermidade neurológica a
receber aprovação para tratamento com um anticorpo monoclonal.
O tratamento específico da EM ocorreu somente no final da década
de 1980, com a aprovação do primeiro fármaco imunomodulador, a betain-
terferona, seguida do acetato de glatirâmer. Apesar da eficácia na redução
da frequência dos surtos e no acúmulo da incapacidade, essas medicações
não conseguiram impedir a progressão da doença de forma completa ou
reverter a incapacidade e as lesões preexistentes no sistema nervoso cen-
tral (SNC). Em 2004, foi aprovado o primeiro anticorpo monoclonal para
o tratamento da EM, com um mecanismo de ação distinto dos fármacos
imunomoduladores. A eficácia dos anticorpos monoclonais foi comprova-
da pela redução da taxa anualizada de surtos, do número de novas lesões,
do risco de incapacidade e do grau de atrofia cerebral. Entre os anticorpos
monoclonais, há o natalizumabe e, mais recentemente, o alentuzumabe,
ambos aprovados para uso na EM. O rituximabe, indicado oficialmente
para tratamento de linfoma de células B, tem sido empregado de forma
off-label na EM. Outros anticorpos monoclonais com potencial terapêu-
tico para EM estão sendo testados em estudos clínicos de fases II e III.
Objetivo
O propósito deste capítulo é pesquisar na literatura indexada os estudos
clínicos com anticorpos monoclonais para pacientes com EM, analisar
Capítulo 5 | Anticorpos monoclonais em esclerose múltipla 85

o nível de evidência para o uso dos diferentes anticorpos monoclonais e
determinar sua eficácia, sua segurança e seus potenciais efeitos colaterais,
destacando os já aprovados para uso na prática clínica.
Método
Foram pesquisados estudos clínicos sobre uso de anticorpos monoclonais
em pacientes com EM nas bases de dados PubMed/Medline. Para análise
de eficácia e segurança, foram selecionados os estudos de intervenção du-
plo-cegos, randomizados, comparados a placebo ou a imunomodulador,
com desfechos primários ou secundários relacionados a diminuição na
taxa anualizada de surtos, progressão de incapacidade, ganho de carga
lesional e grau de atrofia cerebral. Para análise da qualidade de evidência
dos estudos clínicos, foi utilizado o sistema de avaliação de qualidade de
evidência GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Develop-
ment and Evaluation). Foram ainda consultados estudos observacionais
que abordassem questões sobre eficácia e segurança do uso de anticorpos
monoclonais na EM.
Resultados
Para o natalizumabe, foram selecionados 17 estudos, sendo dois clínicos
de intervenção, uma metanálise e o restante, estudos observacionais rela-
cionados à eficácia e à segurança do fármaco.
Para o alentuzumabe, foram selecionados 11 estudos, três de interven-
ção randomizados, um de intervenção open-label, um de revisão, quatro
observacionais, abordando segurança, e dois sobre mecanismo de ação.
Para o daclizumabe, foram selecionados sete estudos, três de interven-
ção, um observacional sobre segurança, um de revisão, um sobre meca-
nismo de ação e um sobre informações gerais da medicação.
Para o rituximabe, foram incluídos três estudos, sendo um de revisão e
os outros dois observacionais abordando eficácia e segurança.
Natalizumabe
O natalizumabe é um antagonista da integrina α4 (subunidades β1 e β7),
molécula esta expressa na superf ície dos leucócitos, tendo um papel es-

sencial na migração dessas células para o SNC através da barreira he-
matoencefálica. Ao se ligar à integrina α4, o natalizumabe impede sua
interação com a molécula de adesão celular vascular (VCAM-1), impos-
sibilitando a adesão e a migração de leucócitos ativados ao SNC1,2.
A agência regulatória norte-americana, a US Food and Drug Adminis-
tration (FDA), aprovou seu uso em novembro de 2004, após a publicação
de dois estudos de fase III, o AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-up In-
vestigation of Rhythm Management) e o SENTINEL (Safety and Efficacy
of Natalizumab in Combination with Interferon Beta-1a in Patients with
Relapsing Remitting Multiple Sclerosis)3-5, para a EM recorrente-remitente
(EMRR) (Tabela 1).
No estudo AFFIRM, o natalizumabe em monoterapia foi comparado
ao placebo, reduzindo a taxa anual de surtos em 68% e a probabilidade
cumulativa da progressão da incapacidade sustentada entre 42% e 54%, ao
longo de dois anos3.
No estudo SENTINEL, a combinação de natalizumabe com betain-
terferona 1a intramuscular (IM) foi comparada ao placebo e à betainter-
ferona 1a, IM. Os resultados foram positivos para o primeiro grupo, na-
talizumabe e interferona, sendo observada redução de 55% na taxa anual
de surtos e de 24% no risco de progressão da incapacidade sustentada na
Expanded Disability Status Scale (EDSS) em dois anos4.
Entretanto, devido à identificação de dois casos de leucoencefalopatia
multifocal progressiva (LEMP) no SENTINEL, o laboratório fabricante
retirou o natalizumabe do mercado. Posteriormente, em julho de 2006,
após dados adicionais de segurança, o natalizumabe foi aprovado pela
FDA, sob um programa de vigilância específico3.
Uma revisão da Cochrane Library comparando natalizumabe com
placebo classificou o nível de evidência como elevado na avaliação de no-
vos surtos após 12 e 24 meses e moderado quando considerado o risco
de piora da incapacidade após 24 meses. Na comparação com betainter-
ferona 1a, IM, o nível de evidência foi elevado para novos surtos após 12
meses e moderado após 24 meses, assim como para o risco de piora da
incapacidade após 24 meses (Tabela 2)6.
O natalizumabe foi aprovado para uso exclusivamente em monotera-
pia, na dose intravenosa (IV) de 300 mg a cada 28 dias para tratamento de
pacientes com EMRR, imunocompetentes, com alta atividade inflamató-
ria da doença, nas seguintes condições3-5,7:

Tabela 1. Resumo dos estudos AFFIRM e SENTINEL.
Autores Métodos Resultados GRADE
Polman et al., Randomizado, duplo-cego, Natalizumabe diminuiu: Alta

2006 2:1 • 42% o risco de progressão da
(AFFIRM) incapacidade em dois anos
N = 942
• 68% de surtos em um ano
627 natalizumabe
• 83% de novas lesões/aumento
315 placebo de lesões à RM em dois anos
• 92% de lesões captantes de
gadolínio em um e dois anos
Ruddick et al., Estudo de fase 3, randomi- Tratamento combinado. Alta
2006 zado, duplo-cego, 1:1 Diminuição de:
(SENTINEL) • 54% na taxa anual de surtos
1.171 pacientes em uso
de betainterferona 1a, IM em um ano
+ natalizumabe (589) ou + • 83% em lesões/aumento das
placebo (582) durante 116 lesões hiperintensas/de lesões
semanas captantes em dois anos
• Sem interferência na progres-
são da incapacidade sustenta-
da em dois anos (p = 0,02)
RM: ressonância magnética.
Tabela 2. Resumo dos estudos envolvendo natalizumabe no tratamento da esclerose múlti-

pla recorrente-remitente6.
Intervenção Risco No de pacientes
Natalizumabe GRADE
comparativa relativo do estudo
Risco de um ou Placebo 0,38 (0,28-0,51) 942/1 Alta

mais surtos após Betainterferona
12 meses 0,40 (0,32-0,41) 1.171/1 Alta
1a, IM
Risco de um ou Placebo 0,32 (0,24-0,43) 942/1 Alta

mais surtos após Betainterferona
24 meses 0,28 (0,22-0,36) 1.171/1 Moderada
1a, IM
Risco de piora Placebo 0,56 (0,42-0,74) 942/1 Moderada

da incapacidade Betainterferona
após 24 meses 0,62 (0,49-0,78) 1.171/1 Moderada
1a, IM

• Pacientes com intensa atividade da doença, apesar de tratamento
com imunomodulador (betainterferona e acetato de glatirâmer), ou seja,
com falha terapêutica (capítulo 10).
• Pacientes com doença inicialmente rápida e agressiva, caracterizada
por pelo menos dois surtos incapacitantes em um ano e uma ou mais le-
sões captantes de gadolínio ou aumento significativo da carga lesional em
T2, em comparação ao exame anterior.
Não há indicação formal para o uso do natalizumabe nas formas pri-
mária e secundariamente progressivas da EM7.
Em relação aos estudos de segurança, é consenso que a medicação é
contraindicada em casos de neoplasias, hepatite viral ativa, impossibili-
dade de realizar RM, radioterapia prévia, história de melanoma, terapia
imunossupressora prévia (importante sua duração), disfunção hepática
atual ou prévia, idade (superior a 65 anos), suspeita de LEMP, qualquer
infecção ativa, febre a esclarecer ou qualquer outra condição clínica em
investigação, gravidez (grau de evidência C; se engravidar, suspender) e
amamentação (não há evidência da excreção do natalizumabe no leite
materno). Com relação ao início do tratamento com natalizumabe, não
foi considerado necessário período de washout nos pacientes em trata-
mento com betainterferona ou acetato de glatirâmer, enquanto para pa-
cientes com história de imunossupressão prévia, o período de washout
indicado é de três a seis meses. Em caso de tratamento prolongado com
imunossupressores, deve ser considerado intervalo maior para início do
natalizumabe. No entanto, não existem dados definidos até o momento
sobre o intervalo de tempo mais seguro1,5,7. Antes do início do tratamento,
o paciente deve ser submetido a protocolo de exames que inclui radio-
grafia de tórax, testes hematológicos, bioquímicos e sorologias, incluindo
anticorpo para o vírus John Cunningham (JC) e nova RM do crânio para
estadiamento (Tabelas 3 e 4).
Os efeitos colaterais decorrentes do uso do natalizumabe foram rela-
cionados à infusão da medicação ou a seu uso continuado. Durante a in-
fusão, os sintomas mais comumente referidos foram reações leves, como
cefaleia, tontura e náuseas, cujo tratamento sintomático foi o mais indica-
do, sem necessidade de interrupção do natalizumabe. Nos casos de rea-
ções de hipersensibilidade (alérgicas ou anafiláticas, como urticária, febre,
calafrio, prurido, dermatite alérgica, reações sistêmicas), tratamento es-
pecífico e interrupção definitiva do natalizumabe estão recomendados3,4,8.

Tabela 3. Recomendações para início do tratamento com natalizumabe.
Cronologia Eventos que
Exames na rotina do acompanhamento e cuidados
para monitorar devem ser
ao longo do acompanhamento
tratamento avaliados
Início de Contraindicações • Imunocomprometidos, história de câncer ou qualquer

tratamento outra infecção ativa
Pré-tratamento, • Tuberculose ativa ou latente

investigar • Hepatites B e C
• Human immunodeficiency virus (HIV)
• Human T-cell lymphotropic viruses (HTLV)
• Herpes-zóster
• Herpes simplex 1 e 2
• Citomegalovírus (CMV)
• Rubéola
• Vírus JC
Exames de rotina • RM do crânio com gadolínio, até três meses antes

• Radiografia de tórax
• Hemograma completo
• Hepatograma
• Função tireoidiana
• Exame de urina
Vacinação • Recomendar que o programa de imunização esteja

completo e atualizar se não estiver em dia
• Realizar vacinação para varicela-zóster em pacientes
com anticorpos negativos
Com o uso continuado do natalizumabe, os seguintes efeitos adversos fo-

ram mais frequentes: leucocitose e aumento de enzimas hepáticas, sendo
recomendado o monitoramento mensal desses parâmetros. Além disso,
foram descritos cefaleia, infecções (nasofaringite, gripe, infecção do trato
respiratório superior, infecção urinária), artralgia, desconforto torácico,
síncope, depressão, rash, prurido, dismenorreia ou amenorreia, vertigem,
tremor e tumores3.
A presença de anticorpos antinatalizumabe persistentemente foi ob-
servada em uma minoria de pacientes, mas associada a maior incidência
de efeitos colaterais infusionais e menor eficácia do tratamento2,3,9.
O principal risco associado ao tratamento com natalizumabe é a
LEMP10. A LEMP é uma doença desmielinizante rara e progressiva do

Tabela 4. Recomendações durante o tratamento.
para monitorar devem ser Rotina de início de tratamento e de acompanhamento
Durante a infusão • Infundir o fármaco diluído em 100 mL de soro fisiológico

(SF) a 0,9%, EV, em uma hora
• Infundir em seguida 100 mL de SF a 0,9% em uma hora
• Verificar o local da infusão quanto a coloração,
temperatura, edema ou transudação
• Perguntar sobre desconforto ou prurido no local
• Suspender a infusão quando ocorrerem reações de
hipersensibilidade: urticária, febre, rash, náusea, prurido,
exantema, tontura, hipotensão, dispneia ou dor torácica
• Ao término da infusão, observar o paciente durante uma
hora
Durante o Suspender quando:

tratamento • Aparecerem sintomas não sugestivos de EM, surgirem
infecções oportunistas, houver suspeita de LEMP (a
família deve ser instruída a contatar o médico no caso
de surgimento de qualquer alteração comportamental),
realizar RMC e estudo liquórico com polymerase chain
reaction (PCR) do vírus JC
• Na confirmação de LEMP, realizar plasmaférese
Acompanhamento Exames • Hemograma

laboratoriais • Hepatograma
• Velocidade de hemossedimentação (VHS)
• Sorologia para vírus JC a cada seis meses
• RM com gadolínio anualmente ou a qualquer momento na
suspeita de LEMP
encéfalo causada pela infecção dos oligodendrócitos pelo vírus JC, um

poliomavírus humano comum com soroprevalência de 20% a 80%. Ma-
nifesta-se de forma subaguda, tendo como sintomas típicos mudanças de
comportamento e alterações cognitivas, disfunções visual e motora. O
quadro clínico inicial da LEMP pode ser dif ícil de distinguir de um surto
de EM, não havendo sinais patognomônicos que os diferenciem.
O risco de LEMP associado ao natalizumabe foi estimado em um caso
para cada 1 mil pacientes, durante um período médio de 17,9 meses, nos
pacientes imunocompetentes, sem uso prévio de imunossupressão. Esse
risco está diretamente relacionado ao tempo de tratamento, sendo maior

Anti-JCV
Negativo Positivo
Sem Com
imunossupressão imunossupressão
prévia prévia
Natalizumabe ≤ 0,1
0,53 em 1.000 1,5 em 1.000
0-24 meses em 1.000
Natalizumabe ≤ 0,1
3,9 em 1.000 10,6 em 1.000
> 24 meses em 1.000
Figura 1. Risco estratificado para leucoencefalopatia multifocal progressiva em pacientes

tratados com natalizumabe12.
após 24 meses. O uso prévio de imunossupressores aumenta em até oito

vezes esse risco2,5,7,10,11. Entretanto, não há contraindicação formal para o
uso de natalizumabe em pacientes previamente tratados com imunossu-
pressores (Figura 1)2,11,12.
Nos pacientes antivírus JC positivos, a incidência de LEMP foi estima-
da em duas vezes maior, do que em toda a população tratada com nata-
lizumabe. Entre os pacientes com sorologia negativa para o vírus JC, não
houve caso de LEMP13-15.
Plavina et al. (2014) avaliaram o risco de desenvolvimento de LEMP
em pacientes antivírus JC positivos, sem uso prévio de imunossupresso-
res, através da análise dos níveis desses anticorpos (índex), utilizando o
teste ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) de segunda geração,
associado à duração do tratamento13. O risco observado foi diretamente
proporcional ao índex, isto é, quanto maior o índex, maior o risco esti-
mado de LEMP (Tabela 5). Os pacientes com testes negativos que po-
sitivaram mantiveram o índex baixo durante os 18 meses seguintes de
tratamento. Naqueles pacientes tratados previamente com imunossu-
pressão, não foi observada associação clara entre níveis elevados do índex
e risco de LEMP, o que ainda não está totalmente esclarecido. O nível
de anticorpos presentes pode oscilar e resultados falso-negativos podem

Tabela 5. Risco estimado de leucoencefalopatia multifocal progressiva avaliado pelo índex
de anticorpos nos pacientes antivírus JC positivos, sem uso prévio de imunossupressores13.
Índex antivírus JC 1-24 meses 25-48 meses 49-72 meses
≤ 0,9 0,1 (0-0,15) 0,3 (0,1,28) 0,4 (0-1,25)
≤ 1,1 0,1 (0-0,23) 0,7 (0-1,85) 0,7 (0-1,98)
≤ 1,3 0,1 (0-0,28) 1,0 (0-2,38) 1,2 (0-2,56)
≤ 1,5 0,1 (0-0,30) 1,2 (0,2-02,61) 1,3 (0,24-2,78)
> 1,5 1,0 (0,84-1,07) 8,1 (7,06-8,98) 8,5 (7,41-9,46)
Sem índex 0,6 (0,42-0,88) 5,2 (4,28-6,19) 5,4 (4,03-7,14)
ocorrer12-15. Os autores aconselham a repetição do teste a cada seis meses

em todos os pacientes em uso de natalizumabe, independentemente de
serem negativos ou positivos.
Na suspeita de LEMP, a primeira medida recomendada é a suspen-
são imediata do tratamento com natalizumabe. Deve ser realizada RM de
crânio com gadolínio e esta ser comparada a um exame pré-tratamento,
com o objetivo de diferenciar da EM. Além da imagem, as investigações
laboratoriais incluem a análise do líquido cefalorraquidiano com PCR
para o vírus JC. Em casos de suspeita de LEMP com PCR para o vírus JC
negativo no líquido cefalorraquidiano (fase inicial), deve ser considerada
a repetição do exame ou ainda a biópsia cerebral7,10.
O tratamento indicado é a plasmaférese, com o objetivo de remover
rapidamente o natalizumabe circulante e restabelecer a vigilância imu-
nológica do SNC. O esquema de plasmaférese recomendado é de cinco
sessões em dias alternados, estimando-se dessaturação > 95% de nata-
lizumabe ligado aos linfócitos. Após a realização da plasmaférese, em um
tempo médio de dias a semanas, uma resposta imunológica chamada
síndrome inflamatória de reconstituição imune pode ocorrer2,11. Esta se
caracteriza por inflamação intensa nos locais de atividade da LEMP, de-
terminando, assim, piora do quadro neurológico. Nessa situação, o uso de
corticoides em pulsoterapia é indicado12,16.
Recomendações para o natalizumabe. O natalizumabe está indica-

do no tratamento em monoterapia de pacientes com EMRR com intensa
atividade da doença.

Considerando a eficácia e a tolerabilidade, os resultados demonstra-
ram evidências de nível elevado em relação aos desfechos primários e se-
cundários para o uso do natalizumabe. Os efeitos adversos foram bem
tolerados no período de dois anos e não diferiram do grupo placebo.
Questões de segurança têm sido levantadas em relação ao desenvolvi-
mento de LEMP, uma preocupação real, a qualquer tempo, especialmente
após dois anos de tratamento e nos pacientes antivírus JC positivos com
índex mais altos. A quantificação do índex do anticorpo antivírus JC ne-
cessita de mais estudos para validar sua eficácia para estratificação do
risco de desenvolvimento da doença, especialmente em nossa população,
apresentando um grau de evidência baixo para o seguimento.
O natalizumabe não está indicado para as formas secundariamente
progressivas da EM.
Alentuzumabe
O alentuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado, contra a mo-
lécula CD52, expresso na superf ície de linfócitos T e B maduros e não em
seus precursores, cuja função ainda não está bem definida. O bloqueio
dessa molécula leva à eliminação rápida e prolongada de linfócitos ma-
duros. A medicação é administrada em cinco doses no primeiro ano e
em três doses no segundo ano, ocorrendo uma rápida recuperação dos
linfócitos B, e um período de até cinco anos para que os linfócitos T re-
tornem ao padrão anterior ao tratamento. Essa modificação prolongada
no padrão do sistema imune foi relacionada à sua eficácia17-19.
O alentuzumabe, em estudos randomizados abertos, mostrou eficácia
na redução da atividade da doença em pacientes com EMRR sem história
de tratamento prévio e naqueles com falha terapêutica à betainterferona
1a, 44 mcg, e ao acetato de glatirâmer20. Em estudos de fases II e III, mos-
trou eficácia na supressão de surtos em comparação à betainterferona
1a 44 mcg. Estudos de fase II randomizados compararam alentuzumabe
12 mg versus 24 mg, versus betainterferona 1a 44 mcg, tendo mostrado
maior eficácia do alentuzumabe21,22.
Estudos de fase III, randomizados e controlados, compararam alen-
tuzumabe 12 mg versus betainterferona 1a 44 mcg17,20-23 e encontraram
resultados semelhantes aos anteriores. No estudo CARE-MS II (Com-
parison of Alemtuzumab and Rebif® Efficacy in Multiple Sclerosis, Study

Two)20, em que foram incluídos pacientes com comprovada doença ativa
nos anos anteriores, a taxa anual de surtos decresceu 49% e o risco de
acúmulo de incapacidade decresceu 42%, enquanto os escores da EDSS
aumentaram no grupo com betainterferona 1a18,19. Em outro estudo24, de-
monstrou-se melhora no escore da EDSS em 86% dos casos.
Os resumos dos principais trabalhos com alentuzumabe estão apre-
sentados na Tabela 6.
O perfil de segurança do medicamento indica que o início do trata-
mento com alentuzumabe deve obedecer à triagem cuidadosa e ao moni-
toramento de critérios de inclusão e de exclusão. As Tabelas 7 e 8 mostram
as diferentes etapas aplicadas ao monitoramento do tratamento com alen-
tuzumabe. É recomendado que o paciente assine termo de consentimen-
to para início do tratamento, no qual constem os riscos e benef ícios da
medicação, incluindo que o paciente foi informado sobre efeitos adversos
e que foi igualmente informado sobre a importância de manter os exa-
mes de rotina mensais, mesmo 48 meses após a última dose da medicação.
Quanto à segurança do uso de alentuzumabe, os efeitos adversos
infusionais foram muito frequentes, cerca de mais de 90% das vezes, e
minimizados com a administração prévia de metilprednisolona, anti-his-
tamínicos e antipiréticos. As complicações pós-tratamento incluíram in-
fecções oportunistas e doenças autoimunes25,26. As doenças autoimunes
ocorreram, principalmente, entre 12 e 18 meses27. Casos novos de doen-
ças autoimunes foram observados em 22,2%, sendo a tireoidite a mais fre-
quente (15,7%). Podem ocorrer trombocitopenia (1%)27 e, mais raramente,
doença antimembrana basal glomerular25. A incidência de púrpura trom-
bocitopênica idiopática, em uma média de follow-up de quatro anos e
meio, foi de 6,2/1.000 pessoas/ano. O tempo médio entre o início do tra-
tamento com alentuzumabe até o diagnóstico de púrpura trombocitopê-
nica idiopática variou de 24,5 a 10,5 meses. Cinco casos foram graves e
entre os casos fatais estava a hemorragia intracraniana27.
Em geral, o desenvolvimento de autoanticorpos, alterações hematoló-
gicas, renais e dermatológicas podem ocorrer e são assintomáticos. Entre
outros eventos adversos graves estão a neutropenia transitória, a pneu-
monia, a embolia pulmonar e a trombose venosa profunda22.
O tratamento com alentuzumabe requer monitoramento contí-
nuo dos potenciais efeitos colaterais para que estes possam ser tratados
precocemente.

96
Tabela 6. Resumo dos estudos de alentuzumabe na esclerose múltipla.
Qualidade de
Autores Métodos Resultados
evidência
Coles et al., • Estudo de fase II, randomizado, 1:1:1 cego Alentuzumabe diminuiu: Baixa
2008 • N = 334 • 71% o risco de incapacidade sustentada e 74% o risco de novos
CAMMS223 • EMRR sem tratamento prévio ≤ três anos/EDSS ≤ 3: surtos (p < 0,0001 em ambos); novas lesões em T2 e o grau de atrofia
• 111: betainterferona 1a 44 mcg cerebral entre 12 e 36 meses
• 113: alentuzumabe 12 mg • Graves efeitos colaterais alentuzumabe x betainterferona 1a:
• 110: alentuzumabe 24 mg/36 meses tiroidite autoimune (23% x 3%)
púrpura trombocitopênica (3% x 1%)
infecções (66% x 47%)
Alentuzumabe 12 mg e 24 mg foram similares
Cohen et al., • Estudo de fase III, randomizado, cego, 2:1 • Alentuzumabe x betainterferona 1a 44 mcg, SC Moderada
2012 • N = 563 • Pacientes sem surtos após dois anos: 78% x 59% (p < 0,0001)
CARE-MS I • EMRR, sem tratamento prévio • Acúmulo de incapacidade:
• 187: betainterferona 1a 44 mcg, SC • 8% x 11% (p = 0,22)
• 376: alentuzumabe 12 mg • Reações infusionais: alentuzumabe em 90%
• Infecções: 67% x 45%
• Herpes: 16% x 2%
• Tiroidite autoimune: 18% x 6%
• Trombocitopenia: 1% x 0%
Coles et al., • Estudo de fase III, randomizado, cego, 1:2:2 • Alentuzumabe x betainterferona 1a 44 mcg, SC Moderada
2012 • Pacientes com EMRR, sem tratamento prévio • Redução de novos surtos: 51% x 35% (p < 0,0001)
CARE-MS II • N = 628 • Sem surtos em dois anos: 65% x 47% (p < 0,0001)
• 202: betainterferona 1a 44 mcg, SC • Acúmulo de incapacidade:
• 426: alentuzumabe 12 mg 13% x 20% (p = 0,008)
TAS: taxa anual de surtos.

Tabela 7. Recomendações prévias ao tratamento com alentuzumabe.
Exames na rotina do acompanhamento e cuidados
para monitorar devem ser
ao longo do acompanhamento
Início de trata- Contraindicações • Infecções pelo HIV ou qualquer outra infecção ativa
mento
Pré-tratamento, • Tuberculose ativa ou latente
investigar • Hepatite B
• Hepatite C
Exames de rotina • Hemograma completo
• Ureia, creatinina
• Função tireoidiana (TSH, T4 livre)
• Nível de anticorpos para varicela-zóster
• Exame de urina
Seis semanas Vacinação • Recomendar que o programa de imunização esteja com-
antes do início do pleto e atualizar se não estiver em dia
tratamento • Realizar vacinação para varicela-zóster em pacientes
com anticorpos negativos no exame de rotina
Tabela 8. Recomendações imediatamente antes do tratamento e durante o tratamento.

Cronologia
para monitorar Eventos Rotina de início de tratamento e de acompanhamento
o tratamento
Imediatamente Pré-infusão: • Durante os primeiros três dias do ciclo de cinco dias,
antes de iniciar administrar metilpredinisolona, EV, uma hora antes da
Profilaxia para
a infusão infusão com alentuzumabe e repetir no segundo ciclo
reduzir reações
também por três dias
adversas da
própria infusão • Anti-histamínicos antes da infusão
• Antipiréticos antes da infusão
Profilaxia para • Aciclovir 200 mg, via oral, do 1o dia de tratamento até, no
herpes com mínimo, um mês
medicação oral
• Confirmar uso de contraceptivos em mulheres em idade
fértil até quatro meses após o tratamento
Durante o Exames • Hemograma completo com diferencial mensal até 48
tratamento e 48 que devem meses da última semana
meses depois da manter o • Creatinina sérica mensal até 48 meses após a última dose
última dose monitoramento • Exame de urina mensal até 48 meses após a última dose
• Função tireoidiana trimestral até 48 meses após a última
dose

Recomendações para o alentuzumabe. Os estudos randomizados de
fase III, abertos, CARE-MS I e CARE-MS II fornecem nível de evidên-
cia moderada para o uso do alentuzumabe em pacientes com EMRR que
apresentem doença considerada ativa, em relação aos desfechos redução
do número de surtos e diminuição do risco de acúmulo de incapacidade,
em comparação à betainterferona 1a 44 mcg.
Entretanto, devido a seu perfil de segurança, o uso do alentuzumabe
é recomendado àqueles pacientes que apresentarem falha terapêutica aos
demais fármacos modificadoras de doença.
Daclizumabe
O daclizumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado que se liga
à subunidade alfa do receptor de IL-2 (CD25) em linfócitos ativados e
inibe a ligação de IL-2. Como consequência, os receptores são satura-
dos, não ocorrendo ativação e nem expansão das células T. Foi aprovado
pela FDA para profilaxia da rejeição aguda de órgãos, em pacientes com
transplante renal, sendo considerado um imunossupressor28. Desfechos
clínicos e radiológicos favoráveis nos estudos com pacientes com EM as-
sociaram-se à expansão de células NK CD56+ regulatórias28.
Uma revisão sistemática publicada em 2013 incluiu dois estudos con-
trolados e randomizados que avaliaram 851 pacientes com EMRR sub-
metidos ao uso de daclizumabe por dois anos como terapia de adição ou
monoterapia29-31. Em relação aos desfechos principais de progressão de
doença e à proporção de pacientes que apresentaram novos surtos, não
houve diferenças significativas entre os grupos de estudo, demonstrando
que as evidências foram insuficientes para determinar se daclizumabe é
mais eficaz do que placebo em pacientes com EMRR, tanto em desfe-
chos clínicos quanto de imagem. Em ambos os estudos, o medicamento
se mostrou relativamente bem tolerado.
O daclizumabe foi avaliado em recente estudo randomizado, de fase
III, DECIDE (Efficacy and Safety of Daclizumab High Yield Process Versus
Interferon β 1a in Patients with Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis),
que envolveu mais de 1.800 pacientes com EMRR para receberem da-
clizumabe HYP (high yieldprocess) 150 mg, SC, a cada quatro semanas, ou
betainterferona 1a 30 µg/semana, IM32. O grupo daclizumabe apresentou
redução significativa de 45% na taxa anualizada de surtos comparada à do

grupo betainterferona 1a 30 mcg (p < 0,0001). Em relação aos aspectos de
imagem, ao fim da 96a semana, o daclizumabe reduziu 54% do número de
novas lesões ou lesões em T2 que se expandiram e 65% das lesões gadolí-
nio-captantes. A progressão de incapacidade confirmada em três meses
não apresentou diferença significativa entre os grupos de estudo.
Comparados ao grupo betainterferona, pacientes do grupo daclizu-
mabe apresentaram mais infecções graves (4% versus 2%), mais reações
cutâneas graves, incluindo dermatite e angioedema (2% versus 1%), e
eventos hepáticos, com elevação das transaminases maior do que cinco
vezes (6% versus 3%). Os eventos adversos foram tratados de forma habi-
tual para cada situação. Não houve evidência de aumento de neoplasias
malignas no estudo e nem ocorreram óbitos atribuídos a seu uso33.
Recomendações para o daclizumabe. Existem evidências insuficien-

tes para determinar se daclizumabe é mais eficaz do que placebo em pa-
cientes com EMRR em relação aos desfechos clínicos e de imagem. Após
a publicação e a análise do estudo DECIDE, essas recomendações pode-
rão ser modificadas ou não.
Rituximabe
O rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico IgG1 direciona-
do contra a molécula CD20 dos linfócitos B. Seu efeito se dá através de
apoptose, citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos
(ADCC), ou seja, ligação ao CD20, permitindo a citólise dos linfócitos B
por células citolíticas34. Desenvolvido originalmente para tratamento de
linfoma de células B, possui liberação da FDA para tratamento também
de outras doenças, incluindo leucemia linfoide crônica, poliangeíte mi-
croscópica e artrite reumatoide. Apesar de não ser aprovado para EM, o
rituximabe tem sido empregado de forma off-label35.
Revisão da Cochrane Database recente36 avaliou estudos duplo-cegos,
controlados e randomizados, com duração maior do que um ano, que
empregaram rituximabe no tratamento da EMRR como monoterapia ou
terapia de adição (add-on), tendo um estudo preenchido esses critérios e
sido incluído na análise37. Nesse estudo, 104 pacientes com EMRR e EDSS
≤ 5,0, com ao menos um surto no último ano, foram submetidos ao trata-
mento com rituximabe 1.000 mg, IV, (nos 1o e 15o dias), ou placebo. Ao fi-

nal de 48 semanas, foi encontrado viés de atrito significante, da ordem de
24% (diferenças entre os grupos em relação aos dropouts do estudo). Os
pacientes que receberam rituximabe apresentaram redução significativa
no número total de lesões gadolínio-captantes em 24 semanas (número
médio de 0,5 contra 5,5; redução relativa de 91%) e na taxa anualizada de
surtos (0,37 contra 0,84), mas não na 48a semana (0,37 contra 0,72). O
estudo não avaliou a progressão de incapacidade.
Recomendações para o rituximabe. Não há evidências suficientes

para apoiar o uso de rituximabe como fármaco modificador de doença
em pacientes com EMRR, em função da carência de estudos. No único
estudo devidamente randomizado disponível, a qualidade foi limitada de-
vido ao alto viés de atrito, pequeno número de participantes incluídos e
curto período de seguimento.
Conclusão final
O tratamento da EM deve ser individualizado e seguir parâmetros clí-
nicos, de neuroimagem e de fatores de risco associados a cada paciente.
Na maioria das diretrizes, os tratamentos de maior eficácia são indicados
quando houver falha terapêutica aos tratamentos denominados de “pri-
meira linha” (betainterferona e acetato de glatirâmer)38-40.
Os estudos revistos para este capítulo permitem-nos concluir que o
natalizumabe, até o momento, é o anticorpo monoclonal que mostrou
evidência elevada para uso na EMRR, quando se trata dos desfechos con-
trole de surtos, aparecimento de novas lesões e evidência moderada para
controle da incapacidade, necessitando de um acompanhamento estrito
devido ao risco de desenvolvimento de LEMP.
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C apítulo 6 
Tratamento com
fármacos orais em
esclerose múltipla
Anderson Kuntz Grzesiuk (coordenador)
Elza Dias Tosta
Jefferson Becker
C a pítu l o 6 
Tratamento com fármacos

orais em esclerose múltipla
Anderson Kuntz Grzesiuk (coordenador)
Elza Dias Tosta
Jefferson Becker
introdução
O
tratamento farmacológico da esclerose múltipla (EM) passou por
uma revolução há cerca de 20 anos, após a introdução, em 1993, da
betainterferona 1-b (Betaseron®/Betaferon®), o primeiro fármaco de
uma categoria denominada terapia modificadora de doença. Seguiram-se
a betainterferona 1-a intramuscular (Avonex®) em 1996, o acetato de gla-
tirâmer (Copaxone®) em 1997 e a betainterferona 1-a subcutânea (Rebif®)
em 19981. Esses medicamentos de uso parenteral são considerados imuno-
moduladores e constituem a denominada primeira linha de tratamento em
todos os protocolos de tratamento da EM na forma remitente-recorrente
(EMRR) no mundo. A despeito de sua relativa eficácia na redução do nú-
mero de surtos anuais e de sua influência sobre a progressão da incapaci-
dade, esses fármacos injetáveis demonstram uma queda na adesão ao lon-
go do tratamento, seja por efeitos colaterais, por dificuldades no manuseio
da forma injetável, pela perda da eficácia, seja por fobia no uso de agulhas2.
Não obstante esses fatores negativos, esses fármacos têm demonstrado ao
longo destes anos um padrão de segurança bastante satisfatório, incutin-
do confiança ao prescritor. A investigação e o desenvolvimento de novos
tratamentos para a EM resultaram recentemente no lançamento de no-
vos fármacos, tanto de uso parenteral quanto por via oral. Esses novos
fármacos melhoraram a eficácia do tratamento e facilitaram a adesão por
sua praticidade de uso, porém impuseram maiores cuidados no tocante à
farmacovigilância, pois seu tempo de uso comercial ainda é reduzido na
Capítulo 6 | Tratamento com fármacos orais em esclerose múltipla 105

maioria dos casos. Dentre os novos fármacos, destacam-se o fingolimode
(2010), a teriflunomida (2012) e o fumarato de dimetila (2013), todos me-
dicamentos de uso por via oral.
Para o tratamento da EMRR estão disponíveis atualmente no Brasil
todos os imunomoduladores injetáveis, além dos medicamentos por via
oral, como a azatioprina, o fingolimode, a teriflunomida e o fumarato de
dimetila, mas esses dois últimos não estão ainda disponíveis no Sistema
Único de Saúde (SUS). A azatioprina, o decano dos medicamentos dispo-
níveis nesse grupo, tem ainda indicação para uso na EM na forma primá-
ria-progressiva (EMPP).
A seguir serão discutidas as características farmacológicas, as indi-
cações clínicas, as evidências para a utilização de cada um desses fárma-
cos e os cuidados no monitoramento que devem ser observados no uso
dos medicamentos por via oral, aprovados para tratamento da EM pelo
Ministério da Saúde no Brasil3. A metodologia utilizada para a seleção
dos artigos científicos utilizados neste capítulo foi através de uma busca
ativa nas bases de pesquisa Medline, Cochrane, Embase e Lilacs, abran-
gendo o período entre 1970 e 2015, de artigos que fizessem referência a
todos os fármacos orais aprovados para tratamento da EM disponíveis
no Brasil. Seguindo as diretrizes do sistema GRADE (Grading of Recom-
mendations, Assessment, Development, and Evaluation), com o intuito
de obter-se a melhor qualidade de informação disponível, foram selecio-
nados para análise apenas artigos com estudos randomizados, além das
revisões sistemáticas e metanálises, conforme disponibilidade nas bases
de pesquisa citadas. As particularidades referentes à bibliografia de cada
um dos fármacos analisados neste capítulo estão explicitadas nos textos
correspondentes.
Fingolimode
O fingolimode foi aprovado como primeira linha de tratamento pela
US Food and Drug Administration (FDA), em 2010, para pacientes com
EMRR4, com base nos resultados de dois estudos (FREEDOMS [Efficacy
and Safety of Fingolimod in Patients with Relapsing-remitting Multiple Scle-
rosis] e TRANSFORMS [Efficacy and Safety of Fingolimod in Patients with
Relapsing-remitting Multiple Sclerosis with Optional Extension Phase]).
Em 2011, seu uso para forma EMRR foi aprovado pela Agência Nacional de

Vigilância Sanitária (Anvisa). No mesmo ano, na Europa, recebeu aprova-
ção como medicação oral de segunda linha pela European Medicines Agen-
cy (EMA), e no Canadá, pela Health Canada5.
O fingolimode é um pró-fármaco fosforilado in vivo pela enzima esfin-
gosina quinase-2 a fingolimode-fosfato, composto biologicamente ativo.
A forma fosforilada é um análogo estrutural da esfingosina-1-fosfato
(S1P). A S1P atua como lipídio sinalizador agonista em pelo menos quatro
dos cinco receptores S1P (S1P1, S1P3, S1P4 e S1P5) acoplados à proteína
G em vários processos biológicos no organismo, incluindo a neuroinfla-
mação e a migração de linfócitos dos tecidos linfoides para a circulação
sistêmica6. Apesar de sua atuação inicialmente agonista, o fingolimode age
como antagonista funcional a partir da contínua exposição ao fármaco.
Provavelmente ocorra internalização de receptores, down regulation de
receptores S1P1 e inibição da resposta natural celular a S1P endógena. O
resultado é um sequestro de linfócitos potencialmente reativos em órgãos
linfoides, como baço e linfonodos, evitando assim a circulação sistêmica
desses linfócitos e sua penetração no sistema nervoso central (SNC)7-9.
A absorção do fingolimode é independente do uso de alimentos,
ocorrendo biodisponibilidade de até 93%, sendo sua ligação a proteínas
plasmáticas maior que 99%. O metabolismo do fingolimode é realizado
principalmente pelo sistema citocromo CYP4F2. A meia-vida do fármaco
varia de seis a nove dias, sendo sua excreção realizada pelas fezes em pe-
quena quantidade na forma inalterada (< 2,5%) e pela urina (81%) como
metabólito inativo10.
A dose indicada para paciente com EMRR é de 0,5 mg/dia por via
oral, obedecendo a alguns cuidados antes de iniciar a medicação, os quais
incluem11,12:
• Exame oftalmológico para avaliação de fundo de olho, especialmen-
te em pacientes diabéticos ou com uveíte, que apresentam risco aumen-
tado de edema macular.
• Avaliação das enzimas hepáticas, sendo contraindicada a adminis-
tração do fármaco em presença de hepatopatia grave.
• Avaliação da função renal, sendo contraindicada a administração
do fármaco na insuficiência renal grave, pois a concentração do fármaco
pode aumentar em até 13 vezes nesses casos, oferecendo risco ao pacien-
te, uma vez que a diálise e a plasmaférese não retiram o fingolimode da
circulação.

• Teste de gravidez para mulheres em idade fértil — em testes positi-
vos, é contraindicada a administração do fármaco.
• Mulheres em aleitamento materno não devem iniciar a medicação,
porque a concentração do fármaco no leite materno é duas a três vezes
maior que no plasma.
• Eletrocardiograma de controle e depois da primeira administração
do fármaco.
• Avaliação da frequência cardíaca — em pacientes com frequência
cardíaca abaixo de 55 batimentos por minuto (bpm), história de síncope
ou em uso de betabloqueadores, a medicação não deve ser iniciada.
• Leucograma para avaliação da linfocitometria — pacientes com
linfocitometria menor que 200 células/mm³ apresentam maior risco de
infecção quando comparados àqueles com contagem de linfócitos maior
que 200 células/mm³. Na presença de linfocitopenia ou de infecção, a ad-
ministração deve ser postergada até a resolução do processo13.
• Dosagem de anticorpos antivaricela zóster — se a dosagem for ne-
gativa, o paciente deverá ser submetido à vacinação, e a terapêutica só
poderá ser instituída um mês após.
• Para a administração da primeira dose, o paciente deverá ser man-
tido sob observação por, no mínimo, seis horas, devido ao risco de bradi-
cardia e bloqueio de condução atrioventricular.
O aumento da concentração do fingolimode, análogo da esfingosina-
1-fosfato, promove externalização celular aguda dos receptores S1P1 e
S1P3 nos cardiomiócitos atriais, septais e ventriculares e nas células en-
doteliais dos vasos cardíacos, cuja resultante é a redução da frequência
cardíaca. Essa bradicardia permanece até que o fármaco promova inter-
nalização ou dessensibilização dos receptores14,15.
Quando a terapêutica com fingolimode é instituída como segunda
opção, outros cuidados são necessários, dependentes da medicação pre-
viamente utilizada. Usuários de acetato de glatirâmer e betainterferonas
podem iniciar imediatamente o uso de fingolimode, não havendo necessi-
dade de um período para a depuração desses medicamentos.
A substituição de natalizumabe e imunossupressores por fingolimode
ainda é tema de controvérsia, não havendo consenso. Admite-se atual-
mente a obediência a um intervalo de um a três meses de descontinuação
do uso desses fármacos16,17.

Os efeitos adversos graves e sua frequência estão expressos na Tabela
1 .
18-21
O risco fetal e a neonatos tem sido referido como efeito adverso grave,
sendo o fingolimode considerado risco C na gravidez. No entanto, ainda
não existe consenso quanto a recomendações para pacientes do sexo mas-
culino22. A mulher em idade fértil, recomendam-se11,13:
• Uso de contraceptivos orais ou injetáveis durante todo o tratamento.
• Caso a mulher decida engravidar no curso do tratamento, deverá
suspender o uso do fármaco por, no mínimo, dois meses, intervalo de
tempo necessário à completa depuração do fingolimode, mantendo a
contracepção durante esse período.
• Recomendação para que evite aleitamento materno durante todo o
período de uso do fármaco13.
Os efeitos adversos mais frequentes, porém de menor gravidade, in-
cluem: infecção dos tratos respiratório e urinário, cefaleia, tontura, fadiga,
sintomas influenza-like, náusea, diarreia, dor lombar ou em membros,
artralgia, mialgia, tosse, dispneia, depressão, hipertensão arterial e linfo-
citopenia12,23. Recentemente foram relatados dois casos de leucoencefa-
lopatia multifocal progressiva em pacientes em uso de fingolimode, sem
uso prévio de natalizumabe ou imunosupressor24. Em um desses casos, o
Tabela 1. Efeitos adversos graves identificados em estudos de coorte e caso-controle,

aleatorizados e controlados.
Efeitos adversos graves Frequência (%)
Eventos cardiovasculares
• Bradicardia 1,0
• Bloqueio atrioventricular de primeiro grau 1,0
Infecção por herpes-vírus 2,0 – 9,0
Neoplasias
• Carcinoma basocelular 0,7
• Carcinoma de tireoide 0,5
• Carcinoma de células escamosas < 0,5
• Melanoma 0,7
• Câncer de mama 0,5
Edema macular 0,3 – 1,0
Alterações hepáticas (aumento maior que cinco vezes os valores normais, 2,0 – 8,0
aumento de enzimas hepáticas)

paciente fez uso de mesalazina (ácido 5-aminossalicílico) para tratamento
de retocolite ulcerativa25,26.
Em relação aos efeitos adversos de qualquer intensidade, três aspectos
devem ser ressaltados para os pacientes. Em primeiro lugar está a neces-
sidade de informar ao médico responsável a indicação de uso de qualquer
fármaco, pela possibilidade de interação medicamentosa que comprome-
ta a ação ou a excreção do fingolimode. Exemplo dessa recomendação
é o uso de cetoconazol, por promover aumento de uma a sete vezes na
concentração de fingolimode, expondo o paciente a reações adversas11,12.
Existem ainda contraindicações ao uso do fingolimode em pacientes em
uso de antiarrítmicos, como a quinidina, a procainamida, a amiodarona,
o sotalol, a dofetilida e a ibutilida; em pacientes em uso de betabloquea-
dores, digoxina, verapamil, diltiazem; e naqueles em uso de fármacos que
possam aumentar o intervalo QT, como o citalopram, a eritromicina, a
metadona, a clorpromazina, o haloperidol e outros antipsicóticos27.
O segundo aconselhamento refere-se à vacinação, pois vacinas com
vírus atenuados devem ser evitadas pelo aumento do risco de infecção. O
terceiro aconselhamento diz respeito à necessidade de relatar ao médico
responsável qualquer alteração do estado de saúde, especialmente sinto-
mas visuais, desconforto respiratório ou cardiovascular11.
Os estudos FREEDOMS e TRANSFORMS (Tabelas 2 e 3) apresentam
qualidade de evidência elevada ao analisar-se a redução do número de
surtos, a progressão da incapacidade e a carga lesional em T2. Esses estu-
dos apresentam uma forte recomendação para o uso do fingolimode na
EMRR nos quesitos redução de número de surtos e carga lesional em T2,
porém uma fraca recomendação no quesito progressão da incapacidade.
Teriflunomida
Ao longo da década de 1980, a leflunomida foi descoberta como um po-
tente agente imunossupressor, sendo aprovada pela FDA em 1998 para
uso na artrite reumatoide. A leflunomida mostrou-se ainda eficiente em
modelos animais de doenças neuroimunológicas, como a neurite e a ence-
falite autoimune experimental. No entanto, essa medicação é, na verdade,
um pró-fármaco, sendo rápida e não enzimaticamente convertida em um
metabólito ativo, a teriflunomida28. Estudos posteriores foram feitos com
a teriflunomida que igualmente se mostrou eficaz em modelos animais de

Tabela 2. Análise da qualidade da evidência dos desfechos no estudo FREEDOMS*.
Análise da qualidade Nº de pacientes Efeitos
Nº de Desenho do Risco de Evidência Outras Relativo Absoluto Qualidade
Inconsistência Imprecisão Fingolimode Placebo
estudos estudo víés indireta considerações (IC de 95%) (IC de 95%)
Redução no número de surtos
216 menos
Estudo 425/843 418/843 HR 0,48 por 1.000 (de
1 Improvável Não Não Não Não
randomizado (50,4%) (49,6%) (0,39 a 0,61) 154 menos a ELEVADA
261 menos)
⨁⨁⨁⨁
Progressão da incapacidade
116 menos
Estudo 425/843 418/843 HR 0,70 por 1.000 (de
randomizado (50,4%) (49,6%) (0,52 a 0,96) 14 menos a ELEVADA
⨁⨁⨁⨁
199 menos)
Carga lesional em T2
Estudo 370/709 339/709 Não
randomizado (52,2%) (47,8%) estimável ELEVADA
⨁⨁⨁⨁
HR: hazard ratio. *Considerando apenas os pacientes em uso de fingolimode 0,5 mg/dia.
Capítulo 6 | Tratamento com fármacos orais em esclerose múltipla

Tabela 3. Análise da qualidade da evidência nos desfechos do estudo TRANSFORMS*
Betain- Qualidade
Nº de Desenho do Risco de Evidência Outras Relativo Absoluto
Inconsistência Imprecisão Fingolimode terferona
estudos estudo víés indireta considerações (IC de 95%) (IC de 95%)
1-a
Estudo 429/860 431/860 Não
⨁⨁⨁⨁
Estudo 429/860 431/860 Não
⨁⨁⨁⨁
111
Estudo 370/709 339/709 Não
⨁⨁⨁⨁
HR: hazard ratio. *Considerando apenas os pacientes em uso de fingolimode 0,5 mg/dia.
neurite e encefalite autoimune experimental, estimulando seu estudo em
pacientes com EM29.
A teriflunomida é um inibidor não competitivo e reversível da enzima
mitocondrial desidrogenase di-hidro-orotada (DHODH). O pool celular
do nucleotídeo pirimidina é proveniente de uma via de salvamento inde-
pendente da DHODH, ou, em situações em que há necessidade de grande
proliferação celular, de uma via de síntese “de novo”, dependente dessa en-
zima. A teriflunomida, portanto, age apenas em células como os linfócitos
em grande proliferação, e não em células em repouso ou em expansão
homeostática. Desse modo, pode-se dizer que essa medicação age apenas
em situações em que a função celular esteja hiper-reativa, sem impedir o
metabolismo homeostático básico28-32. Além disso, a teriflunomida inibe a
atividade da proteína tirosina-quinase, reduzindo assim a proliferação de
células T, a ativação e a produção de citocinas (interlueucina-2 [IL-2], IL-4,
IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21)28,30. Ademais, a medicação interfere na interação
entre os linfócitos T e as células apresentadoras de antígenos, cruciais na
resposta imune celular. Por fim, existem evidências de que a teriflunomida
possa bloquear o fator de necrose tumoral-alfa, induzir a ativação do fator
nuclear κB e inibir moléculas de adesão celular e metaloproteinases30,33.
Em resumo, na EM a ação da teriflunomida é importante por promover
um efeito citostático nos linfócitos T e B em proliferação, reduzindo desse
modo a quantidade de células T e B ativadas no SNC e, provavelmente,
também na periferia, diminuindo o número de linfócitos disponíveis para
migrar para o SNC28-32. Essa medicação apresenta assim um efeito anti-
proliferativo e anti-inflamatório, sem aparente citotoxicidade34.
A teriflunomida tem uma alta ligação proteica no plasma (99,3%) e um
baixo volume de distribuição. A biodisponibilidade oral da medicação é
de 100%. Apesar de a ingesta associada a alimentos retardar sua absorção,
isso não afeta a farmacocinética do fármaco no plasma. O nível plasmá-
tico de pico é atingido entre uma e duas horas. A meia-vida em humanos
é de cerca de 10 a 14 dias, atingindo níveis plasmáticos estáveis após 20
semanas. A teriflunomida é eliminada via excreção na bile na forma não
modificada do fármaco, e na urina, como um metabólito. Uma vez que a
recirculação êntero-hepática é significativa, a remoção plasmática total é
muito baixa. Contudo, essa medicação pode ser rápida e eficientemente
eliminada mediante o uso de colestiramina ou de carvão ativado, pois
estes reduzem a meia-vida da teriflunomida para um a dois dias. Esse fár-

maco é um inibidor da isoenzima citocromo P4502C9, consequentemen-
te seu uso aumentará a meia-vida de fármacos que sejam eliminados por
essa via, como varfarina, fenitoína e anti-inflamatórios não esteroides. No
entanto, a disponibilidade de dados sobre interação com outros fármacos
é ainda limitada28,30,33.
Diversos estudos de fases II e III já foram publicados com a teri-
flunomida, e os resultados encontrados foram muito similares em to-
dos29,31,32,35-39. Sua indicação para o tratamento da EMRR foi aprovada nos
Estados Unidos pela FDA em 2012 (doses de 7 mg e 14 mg), na Europa
em 2013 pela EMA (dose de 14 mg) e no Brasil pela Anvisa em 2014
(dose de 14 mg). Nos estudos fase III foi demonstrada uma redução na
taxa anualizada de surtos, na dose de 14 mg, de 31,5% (TEMSO [TE-
riflunomide Multiple Sclerosis]) a 36,3% (TOWER [Teriflunomide Oral
in people With relapsing-remitting MultiplE ScleRosis]) em comparação
ao placebo, e similar à da betainterferona 1a 44 mcg (TENERE [Teriflu-
nomide and Interferon Beta-1a in Patients with Relapsing Multiple Scle-
rosis]). Houve redução na progressão da incapacidade em 12 semanas,
de 29,8% (TEMSO) a 31,5% (TOWER), e de 67% no volume de lesões
em T2 na ressonância magnética em comparação ao grupo placebo
(TEMSO)31,37,38. A teriflunomida é a única medicação da nova geração de
drogas para EM (orais e monoclonais), com estudo em síndrome clíni-
ca isolada. No estudo TOPIC (Teriflunomide Versus Placebo in Patients
with First Clinical Symptom of Multiple Sclerosis), houve uma redução
de 42,6% na taxa de conversão para EM clinicamente definida em com-
paração com o placebo39. Os eventos adversos mais comuns (> 10%), em
comparação ao placebo, foram: cefaleia, náusea, afinamento e diminuição
da densidade capilar e aumento das transaminases hepáticas (inferior a
três vezes o limite superior da normalidade na maioria dos pacientes).
Não houve aumento de infecções em geral, infecções oportunistas ou de
neoplasias em comparação ao placebo29,31,32,35-39. Até o momento, não hou-
ve alterações fetais em recém-nascidos expostos ao fármaco durante a
gestação, contudo o fármaco é classificado como categoria X para a gra-
videz, em virtude de a leflunomida ter apresentado efeitos teratogênicos
em animais de laboratório31,33.
A teriflunomida tem indicação para o uso em EMRR e na síndrome
clínica isolada na dose de 7 mg (apenas nos Estados Unidos) e de 14 mg
(no Brasil e demais países) por via oral, em tomada única diária. Reco-

mendam-se o monitoramento com hemograma, testes da função hepá-
tica e verificação de infecção latente de tuberculose antes da introdução
do medicamento, e depois de seu início apenas exames laboratoriais. Por
fim, se a paciente engravidar ou desejar ficar grávida, deve-se desconti-
nuar a teriflunomida imediatamente e realizar procedimento de elimi-
nação rápida do fármaco com colestiramina ou carvão ativado, com o
objetivo de reduzir sua concentração plasmática para níveis inferiores a
0,02 mg/mL.
O estudo TEMSO (Tabela 4) apresenta qualidade de evidência ele-
vada ao analisarem-se a redução no número de surtos, a progressão da
incapacidade e o volume de lesão em T2. O estudo TOWER (Tabela 5)
apresenta qualidade de evidência elevada na análise do número de surtos
e progressão da incapacidade, porém esse estudo não analisou o desfecho
volume de lesão em T2.
No estudo TENERE foi analisado o tempo para recidiva de surto usan-
do como comparador betainterferona 1a 44 mcg, via subcutânea, mas não
foram analisados os desfechos redução do número de surtos, progressão
da incapacidade e volume de lesão em T2. A análise desses estudos de-
monstra existir uma fraca recomendação a favor da redução do número
de surtos e da diminuição da progressão da incapacidade, e uma forte
recomendação para a redução do aumento da carga lesional, medida pelo
volume de lesão total em T2.
Fumarato de dimetila (BG-12)

Derivados do ácido fumárico vêm sendo utilizados no tratamento da pso-
ríase desde 1950. Porém, devido à baixa absorção do ácido fumárico pelo
trato gastrointestinal, foram desenvolvidos dois derivados na forma de
éster: o fumarato de monometila e o fumarato de dimetila40. Em 1994, o
fumarato de dimetila/fumarato de monometila (Fumaderm®) foi aprova-
do para o tratamento de casos moderados e graves de psoríase, existindo
desde então relatos em que pacientes com psoríase e EM apresentaram
evidências de melhor controle da EM quando em uso desse medicamen-
to. Em 2003 foi licenciado o medicamento BG00012 (BG-12, Tecfidera®),
uma segunda geração que contém apenas o éster fumarato de dimetila em
microtabletes entéricos, sendo iniciados estudos para avaliar sua viabili-
dade no tratamento da EM6,41. Ao ser administrado por via oral, o fuma-

Tabela 4. Análise da qualidade da evidência nos desfechos do estudo TEMSO*.
Nº de Desenho do Risco de Evidência Outras Terifluno- Relativo Absoluto Qualidade
Inconsistência Imprecisão Placebo
estudos estudo víés indireta considerações mida (IC de 95%) (IC de 95%)
Estudo 359/722 363/722 AR 0,37
randomizado (49,7%) (50,3%) (0,31 a 0,44) ELEVADA
⨁⨁⨁⨁
116 menos
Estudo 359/722 363/722 HR 0,70 por 1.000
randomizado (49,7%) (50,3%) (0,51 a 0,97) (de 11 menos ELEVADA
a 203 menos)
⨁⨁⨁⨁
Volume de lesão em T2
Estudo 359/722 363/722 Não
⨁⨁⨁⨁
AR: annualized rate. *Apenas pacientes em uso de teriflunomida 14 mg/dia.
Capítulo 6 | Tratamento com fármacos orais em esclerose múltipla

Tabela 5. Análise da qualidade da evidência dos desfechos no estudo TOWER*.
Nº de Desenho do Risco de Evidência Outras Terifluno- Relativo Absoluto Qualidade
estudos estudo víés indireta considerações mida (IC de 95%) (IC de 95%)
Estudo 370/777 407/777 Não
⨁⨁⨁⨁
128 menos
Estudo 370/777 407/777 HR 0,68 por 1.000
randomizado (47,6%) (52,4%) (0,47 a 1,00) (de 0 menos a ELEVADA
229 menos)
⨁⨁⨁⨁
115
*Apenas pacientes em uso de teriflunomida 14 mg/dia.
rato de dimetila é rapidamente convertido em seu metabólito ativo (fu-
marato de monometila) através das hidrolases do trato gastrointestinal,
atingindo sua concentração plasmática máxima entre 2 e 2,5 horas após
a ingestão do medicamento. Devido a sua farmacocinética linear, pode
ser ministrado em jejum ou combinado com alimentos, não ocorrendo
alteração em sua eficácia. O fumarato de monometila é metabolizado em
água e dióxido de carbono pelo ciclo do ácido cítrico, não havendo me-
tabolismo pela via do citocromo P450. Seu principal meio de excreção é
realizado pela via respiratória através da exalação do dióxido de carbono,
não existindo a necessidade de ajuste posológico em caso de disfunção
renal ou hepática42.
Assim como ocorrem com os imunomoduladores injetáveis, o BG-12
não apresenta um mecanismo de ação único, mas atua através de vários
mecanismos biológicos, muitos deles ainda não totalmente elucidados.
Sua atividade anti-inflamatória ocorre tanto por sua ação linfocitária
quanto pela ação sobre a migração celular. Observam-se redução nos leu-
cócitos circulantes e inversão de resposta de Th1 para Th2, através da
elevação das IL-4, IL-5 e IL-10, assim como redução na regulação das mo-
léculas-1 de adesão intracelular, vascular e selectina-E, dificultando, dessa
forma, a passagem de linfócitos T ativados através da barreira hematoen-
cefálica. A ação do fumarato de dimetila ativando a via de transcrição
Nrf2 sinaliza que esse medicamento tem ação sobre o estresse oxidativo,
exercendo assim um efeito neuroprotetor. A ação desse fármaco sobre a
PGE₂ nos queratinócitos via ciclooxigenase-2 (COX-2) é a responsável
pelo rubor facial, principal efeito colateral observado nos estudos. Não
existem evidências de efeito imunossupressor do BG-1240,42.
A eficácia desse fármaco e sua recente aprovação pela FDA (2013) e
pela EMA (2014) para o tratamento da EMRR basearam-se em três estu-
dos clínicos randomizados, sendo dois estudos de fase III (CONFIRM e
DEFINE [2012])43,44. Esses estudos de fase III demonstraram que na dose
-padrão houve, em relação ao placebo, redução de 48% (DEFINE) e 44%
(CONFIRM) na taxa anualizada de surtos. A progressão da incapacidade
em dois anos foi de 38% no estudo DEFINE, não sendo observada diferen-
ça significativa no estudo CONFIRM. A redução no número de novas le-
sões em T2 na ressonância magnética foi de 85% (DEFINE) e 71% (CON-
FIRM), assim como de 90% (DEFINE) e 74% (CONFIRM) no número de
lesões captantes de contraste depois de dois anos de acompanhamento. O

estudo ENDORSE, uma extensão dos estudos DEFINE e CONFIRM para
cinco anos de observação, demonstrou a continuidade na eficácia dessa
medicação. O BG-12 demonstrou boa tolerabilidade, tendo sido observa-
da uma taxa de abandono de tratamento por efeitos colaterais com uso do
BG-12 de 4,0%. Os efeitos adversos mais comuns observados nesses estu-
dos com BG12 versus placebo, respectivamente, foram: rubor facial (40%
versus 6,0%); dor abdominal/eventos gastrointestinais (18% versus 10%);
diarreia (14% versus 11%); náuseas (12% versus 9,0%). O acompanhamen-
to laboratorial dos pacientes nos estudos pivotais demonstrou ocorrer
elevação transitória das enzimas hepáticas, principalmente nos primeiros
dois meses, porém dentro de parâmetros de segurança (menos que três
vezes o valor normal), além de redução na contagem dos leucócitos (até
12%) e nos linfócitos (até 32%) no primeiro ano de uso. Contudo, não foi
observado aumento na incidência de infecções oportunistas43-47. Em 2014
foi relatado o primeiro caso de leucoencefalopatia multifocal progressiva
(LEMP) em um paciente após 4,5 anos de uso do BG-12, assim como já
haviam sido relatados casos em pacientes em uso de fumarato de dimeti-
la/fumarato de monometila para o tratamento de psoríase41. Em todos es-
ses casos foi observada linfocitopenia persistente (< 500 céls./mm3), além
de evidências de que o uso prévio de imunossupressores poderia contri-
buir para um aumento do risco de LEMP. Contudo, o relato do desenvol-
vimento de LEMP em um portador de psoríase tratado com fumarato
de dimetila (Psorinovo®), sem linfocitopenia severa e sem uso prévio de
imunossupressores48, e evidências de que o fumarato de dimetila ocasiona
redução nos linfócitos T CD4+ e CD8+ e na razão CD4/CD849 deverão
ocasionar mudanças na farmacovigilância dos pacientes em uso desse fár-
maco. O BG-12 é classificado atualmente como risco de categoria C para
gravidez, não tendo demonstrado incremento no risco de neoplasias até o
momento40,41.
A posologia recomendada é de 120 mg, duas vezes ao dia, por via oral,
na primeira semana, e de 240 mg, duas vezes ao dia, a partir da segunda
semana. Recomendam-se o monitoramento das enzimas hepáticas, prin-
cipalmente no primeiro bimestre de uso, e o acompanhamento trimestral
da contagem linfocitária41,50. Esse medicamento obteve seu registro na
Anvisa em abril de 2015, não estando ainda disponível no SUS.
Os estudos DEFINE e CONFIRM (Tabelas 6 e 7) apresentam qualida-
de de evidência elevada ao analisarem-se a redução do número de surtos

Tabela 6. Análise da qualidade da evidência nos desfechos do estudo DEFINE*.
118
Nº de Desenho do Risco de Evidência Outras Fumarato de Relativo Absoluto Qualidade
estudos estudo víés indireta considerações dimetila (IC de 95%) (IC de 95%)
Estudo 410/818 408/818 OR 0,42 204 menos por 1.000 (de
1 Improvável Não Não Não Não ELEVADA
randomizado (50,1%) (49,9%) (0,31 a 0,57) 137 menos a 263 menos)
⨁⨁⨁⨁
Estudo 410/818 408/818 HR 0,62 150 menos por 1.000 (de
randomizado (50,1%) (49,9%) (0,44 a 0,87) 47 menos a 237 menos)
⨁⨁⨁⨁
Estudo Pouco 152/317 165/317 Não
1 Não Não Não Não MODERADA
randomizado provável1 (47,9%) (52,1%) estimável
⨁⨁⨁
HR: Hazard ratio; OR: Odds ratio. *Considerando os pacientes em uso de BG-12 na dose de 240 mg, duas vezes ao dia. 1Apenas 37,07% dos pacientes em uso de BG-12 240 mg, duas vezes ao dia, foram avaliados no desfecho “carga lesional
em T2”.
Tabela 7. Análise da qualidade da evidência nos desfechos do estudo CONFIRM*.

Nº de Desenho do Risco de Evidência Outras Fumarato de Relativo Absoluto Qualidade
estudos estudo víés indireta considerações dimetila (IC de 95%) (IC de 95%)
Estudo 359/722 363/722 RR 0,22
randomizado (49,7%) (50,3%) (0,18 a 0,28)
⨁⨁⨁⨁
Estudo 359/722 363/722 HR 0,79 79 menos por 1.000 (de 51
randomizado (49,7%) (50,3%) (0,51 a 0,86) menos a 203 menos)
⨁⨁⨁⨁
Estudo Pouco 140/279 139/279 Não

1 Não Não Não Não MODERADA
randomizado provável1 (50,2%) (49,8%) estimavel
⨁⨁⨁
RR: Rate ratio; HR: Hazard ratio. *Considerando os pacientes em uso de BG-12 na dose de 240 mg, duas vezes ao dia. 1Apenas 40.9% dos pacientes em uso de BG-12 240 mg, duas vezes ao dia, foram avaliados no desfecho “carga lesional
em T2”.
e a progressão da incapacidade, e qualidade de evidência moderada na
análise da carga lesional em T2. Esses estudos apresentam forte recomen-
dação para o uso do BG-12 em EMRR nos quesitos redução de número de
surtos e carga lesional, porém fraca recomendação no quesito progressão
da incapacidade.
Azatioprina
Medicamentos imunossupressores orais como a azatioprina, o meto-
trexato e a ciclofosfamida, vêm sendo utilizados no tratamento da EM há
mais de 30 anos. A racionalidade desse uso é ser a EM uma enfermidade
autoimune, com a fase inflamatória inicial predominando sobre a fase de-
generativa51. A azatioprina é um agente imunossupressor citotóxico não
específico, que atua na síntese do DNA e inibe a função de linfócitos T.
Esse fármaco é muito utilizado em doenças como a miastenia grave, a
neuromielite óptica e a artrite reumatoide. Seu uso por tempo prolongado
na dosagem preconizada (2-3 mg/kg/dia) deve ser monitorado através de
hemograma (valores de alerta: leucócitos < 3.000/mm3 e linfócitos < 800/
mm3) e provas de função hepática. Nas fases iniciais, deve-se ter aten-
ção quanto à possibilidade de mielossupressão, devido à deficiência da
enzima tiopurina metiltransferase (TPMT) que pode existir em alguns
pacientes. Após a suspensão do fármaco, a recuperação hematológica
costuma ser rápida52. No decorrer do tratamento, recomenda-se também
vigilância em relação ao aparecimento de neoplasias do sistema hemato-
poiético, neoplasias ginecológicas e neoplasias da pele53.
Foram publicadas duas revisões sistemáticas pela Cochrane referentes
ao uso da azatioprina em EM. Na revisão de 2007, na qual foram avalia-
dos cinco estudos randomizados, demonstrou-se que esse fármaco levou
a uma redução na taxa anualizada de surtos de 20% em três anos54. Na
revisão de 2013 foram avaliados 44 estudos randomizados, com 17.401
participantes. Destes, 23 estudos com pacientes na forma clínica EMRR,
abrangendo 9.096 participantes (52%); 18 estudos com pacientes na forma
EMPP, no total de 7.726 participantes (44%); e três estudos com ambas
as formas, sendo a duração dessas avaliações de apenas 24 meses51 . Essa
revisão analisou o papel dos imunomoduladores e imunossupressores na
EM, fazendo uma comparação entre os principais agentes modificadores
da doença, incluindo a azatioprina. Nessa revisão, dois estudos em par-
ticular55,56, ao analisarem o percentual de surtos clínicos em 12, 24 e 36

meses de tratamento e a progressão da
Qualidade
⨁⨁
⨁⨁
incapacidade em 24 e 36 meses, demons-
BAIXA
BAIXA
traram resultados que favorecem o uso
da azatioprina ao analisar a progressão
(IC de 95%)
Absoluto
da incapacidade, em comparação ao uso
da ciclofosfamida, da betainterferona
Tabela 8. Análise da qualidade da evidência no estudo comparativo entre o uso de azatioprina e betainterferona em esclerose múltipla.
Efeitos
1-b e da betainterferona 1-a em compa-
(IC de 95%)
(0,61 a 0,95)
(0,19 a 0,37)
ração ao placebo. Embora sejam estudos
ARR 0,26
Relativo
AR 0,76
com amostragem reduzida, respaldam a
necessidade de novos estudos com uso
terferona
Betain-
(50,0%)
(51,3%)
da azatioprina nas formas progressivas
61/122
77/150
Nº de pacientes
da EM. Em relação ao uso da azatiopri-
na, esses estudos também apontam que
Azatioprina
(50,0%)
(48,7%)
61/122
73/150
esse fármaco pode ser eficaz para dimi-
nuir a possibilidade de os pacientes com
EMRR terem surtos. Dessa forma, con-
considerações
cluem que: Taxa anualizada de surtos
Outras
Não
Não
• É prioritário que se façam estudos
de comparação direta entre a azatiopri-
na e a betainterferona 1-a (considerada
Imprecisão
Sério 1
Sério 1
por aqueles autores a interferona mais

potente).
• Estudos devem ter seguimento
Evidência
indireta
Sério 1
Sério 1
mais longo para poderem responder à

Análise da qualidade
critica constante de estudar-se por ape-

AR: annualized rate. *Apenas pacientes em uso de teriflunomida 14 mg/dia.
nas dois a três anos uma doença que

Inconsistência
dura, em média, 30 a 40 anos.

Não
Não
• Não existem estudos com dados de

alta qualidade que esclareçam se existe
Improvável
Improvável
Risco de
um balanço positivo no quesito risco-be-

víés
nef ício, na utilização da azatioprina em

EM.
Desenho do
randomizado
randomizado
Contudo, sugerem haver indícios de

estudo
Estudo
Estudo
que esse fármaco reduza o risco de sur-

tos em pacientes com EMRR, além de
estudos
Nº de
demonstrarem redução na evolução da

1
1
incapacidade em 24 e 36 meses.

O primeiro estudo randomizado e controlado de comparação direta
entre o uso da azatioprina e de betainterferonas em pacientes com EMRR
foi publicado em 2014 por Massecesi et al.57. Esse estudo, conduzido com
um número pequeno de participantes (150 pacientes), apresentou uma
taxa de 15% de abandono devido a efeitos colaterais, de forma mais signi-
ficante no grupo que fez uso da azatioprina (20,3% versus 7,8%). Ao final
de dois anos de estudo, a taxa anualizada de surtos foi de 0,26 no grupo
da azatioprina e de 0,39 no grupo das interferonas, e a taxa anualizada de
novas lesões em T2 foi de 0,76 no grupo de azatioprina e de 0,69 no grupo
das interferonas. Ao executarem a análise de não inferioridade, esses auto-
res concluíram que o uso da azatioprina demonstrou ser não inferior em
relação às betainterferonas no tratamento da EMRR, ressaltando, contudo,
o elevado índice de abandono devido a efeitos colaterais com a azatioprina.
A azatioprina apresenta um índice de evidência tipo C para uso na
EM, sendo seu uso para esse fim aprovado. Ressalta-se, contudo, que
diante dos novos medicamentos da classe dos anticorpos monoclonais e
seu maior risco no desenvolvimento de LEMP, o uso da azatioprina deve
ser individualizado e consciencioso, pois o uso prévio de medicamentos
da classe dos imunossupressores implica maior risco de aparecimento de
LEMP nos pacientes que possam, no futuro, necessitar do uso de anticor-
pos monoclonais.
A análise da literatura disponível referente à azatioprina demonstrou
que todos os estudos que avaliaram o uso da azatioprina na EM têm evi-
dência de qualidade baixa, em especial devido ao número reduzido de
participantes nos estudos analisados. Um único estudo apresenta um ní-
vel fraco de recomendação a favor do uso desse fármaco quanto à não
inferioridade em relação à betainteferona (Tabela 8)57.
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C apítulo 7 
Tratamento no
espectro da
neuromielite óptica
Doralina Guimarães Brum (coordenadora)
Hideraldo Luis Souza Cabeça
C a pítu l o 7 
Tratamento no espectro da
Doralina Guimarães Brum (coordenadora)
Hideraldo Luis Souza Cabeça
Introdução
A
neuromielite óptica (NMO) é uma doença inflamatória do sistema
nervoso central, incapacitante, com taxa de mortalidade anual va-
riando de 9% a 15%. Cegueira e paraparesia grave são sequelas fre-
quentes da doença e podem ocorrer desde o primeiro episódio1. Neurite
óptica (NO), mielite transversa aguda ou síndrome de tronco cerebral são
as manifestações inaugurais mais frequentes da doença. A investigação de
diagnóstico diferencial amplo é essencial. A detecção do anticorpo antia-
quaporina (anti-AQP4) associada a essas manifestações constitui um dos
grupos que compõem o espectro da NMO. Porém, pesquisa negativa para
o anti-AQP4 não afasta o diagnóstico nem a indicação de tratamento, se cli-
nicamente os critérios diagnósticos forem preenchidos2. A presença da po-
sitividade do anti-AQP4 é fator preditivo para recorrência de novo surto3.
Portanto, a presença do biomarcador possibilita diagnóstico precoce e iní-
cio do tratamento para prevenção de novos surtos com respaldo laborato-
rial. Na ausência de cura para as condições do espectro da NMO, o racional
do tratamento é minimizar a sequela neurológica relacionada ao surto, pre-
venir novas exacerbações da doença e reduzir a mortalidade4. Considera-se
que o tratamento dos pacientes com formas clínicas limitadas com anti-
corpo anti-AQP4 positivo e doença de Devic é semelhante e não há estudo
definitivo sobre diferença de resposta entre esses grupos. Ao longo do capí-
tulo será feita referência ao espectro da NMO. Neste capítulo, dois aspec-
tos serão analisados no tratamento do espectro da NMO: (1) eficácia das
medicações no tratamento dos surtos; (2) eficácia na prevenção dos surtos.
Capítulo 7 | Tratamento no espectro da neuromielite óptica 127

A estratégia metodológica utilizada foi a pesquisa em sites de busca
PubMed e Lilacs utilizando os seguintes descritores: “neuromyelitis optica
and therapeutic”, “neuromyelitis optica and plasma exchange”, “neuromye-
litis optica and prednisone”, “neuromyelitis optica and azathioprine”, “neu-
romyelitis optica and mycophenolate mofetil”, “neuromyelitis optica and
cyclophosphamide”, “neuromyelitis optica and cyclosporin”, “neuromyelitis
and methotrexate”, “neuromyelitis optica and mitoxantrone”, “neuromye-
litis optica and rituximab”, “neuromyelitis optica and human immunoglo-
bulin”. Os artigos que foram selecionados abordavam tratamento do surto
ou prevenção de novos surtos.
Após extensa pesquisa, não foi encontrado estudo clínico randomi-
zado, controlado e duplo-cego no tratamento de surto ou prevenção de
novos surtos na NMO. Os poucos estudos são restritos à análise de série
de casos ou coortes, retrospectivos ou observacionais, utilizando me-
tilprednisolona e plasmaférese em surtos não responsivos à metilpred-
nisolona5-7. Observação similar se faz para os estudos conduzidos para
prevenção de surtos na NMO. O conjunto desses estudos apresenta qua-
lidade metodológica com baixa qualidade de evidência quando avaliados
pelo sistema Grading of Recommendations Assessment, Development, and
Evaluation (GRADE)8-10. As recomendações aqui sugeridas também utili-
zarão o sistema GRADE.
Tratamento no surto
A metilprednisolona é o tratamento que mais tem sido realizado no surto
das doenças desmielinizantes do sistema nervoso central com boa respos-
ta na esclerose múltipla5,11. Porém, no espectro da NMO, a taxa de eficácia
é baixa, variando entre 16,6%5 e 17,3%12. Foi observado que o tratamento
precoce com metilpredinisolona em pacientes com NO contribuiu para
menor redução da camada espessa da retina, observada pela tomografia
óptica computadorizada13. A despeito do uso precoce da metilprednisolo-
na, ausência de recuperação dos sintomas pode ocorrer.
Estudos retrospectivos e observacionais conduzidos com plasmafére-
se na NMO evidenciaram que a redução da EDSS pós-tratamento em
pacientes não responsivos à metilprednisolona variou de 33% a 51%5-7. As
principais características desses estudos estão apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1. Eficácia do tratamento com metilprednisolona versus plasmaférese na redução da
incapacidade relacionada aos surtos no espectro da neuromielite óptica.
Metilprednisolona Plasmaférese pós-metilprednisolona
Autores/
ano Pacientes/ Pacientes/
Redução da EDSS Redução da EDSS
surtos surtos
Aboud et al., Imediata (16,6%) Imediata (51%)
3/18 43/65
2015 Depois de 12 meses (35%) Depois de 12 meses (65%)
Kim et al., Imediata (50%)
ND ND 15/18
2013 Depois de 6 meses (78%)
Watanabe
ND ND 6/6 Imediata (33%)
et al., 2007
ND: dados não disponíveis; EDSS: Expanded Disability Status Scale.
Estudo retrospectivo envolvendo o maior número de pacientes (n

= 185) e surtos (n = 871) avaliou a resposta ao uso escalonado de me-
tilprednisolona, plasmaférese ou imunoadsorção e imunossupressão12.
Nesse estudo, o desfecho primário foi a taxa de remissão — completa,
parcial ou ausente relacionada ao surto logo depois do tratamento —, e
as análises consideraram todas as manifestações clínicas em conjunto e
também estratificadas (NO isolada, NO bilateral, mielite isolada, mielite
+ NO). Independentemente do tratamento, a taxa de remissão completa
foi significante para NO isolada. Em contrapartida, a plasmaférese mos-
trou superioridade em relação à metilprednisolona na mielite isolada. É
importante ressaltar que, apesar da retirada da circulação sanguínea de
imunoglobulinas, complemento e outros fatores inflamatórios solúveis,
pacientes em surto de NMO podem não responder à plasmaférese.
Uma análise retrospectiva de dez casos de pacientes não responsivos
à pulsoterapia com corticoide e plasmaférese observou melhora clínica
em 45,5% dos surtos após uso de imunoglobulina intravenosa (Ig, IV)14.
Tratamento para prevenção dos surtos

Corticoide oral. Uma análise retrospectiva do uso de prednisona
em dose baixa, em monoterapia, tendo como desfecho primário a taxa
anual de surto, pré- e pós-tratamento, foi conduzida15. Redução da taxa
anual de surto foi demonstrada. A ocorrência de surto foi mais frequente
com doses menores que 10 mg/dia. O uso combinado de corticoide oral e

130
Tabela 2. Resposta ao tratamento da neuromielite óptica com azatioprina, micofenolato de mofetila e rituximabe.
Duração do Taxa anual de surto EDSS
Medicamentos Autores/ano N
tratamento (meses) Pré-tratamento Pós-tratamento Pré-tratamento Pós-tratamento
Azatioprina Mandler et al., 1998 7 18 NR NR 8,2 (6-9) 4 (3-6)
Bichuetti et al., 2010 23 47,2 2,1 (1,3) 0,6 (0,8) 4,7 (2,2) 4,7 (2,2)
Elsone et al., 2014 103 18 1,5 0* 6 5
Mealy et al., 2014 32 23 (7-148) 2,26 0,63* NR NR
Jeong et al., 2015 49 15,1 1,26 0,37 3 (0-7,5) 3 (0-7,5)
Rituximabe Cree et al., 2005 8 12 2,6 0* 7,5 5,5*
Jacob et al., 2008 25 19 1,7 (0,5-5) 0 (0-3,2)* 7 (3-9,5) 5 (3-10)*
Bedi et al., 2011 23 32,5 1,87 (0,31-5,14) 0 (0-1,33)* 7 (3-9) 5,5 (0-8)*
Kim et al., 2013 30 24 2,4 (0,4-8) 0,3 (0-4)* 4,4 (1-8,5) 3 (1-7,5)*
Longoni et al., 2014 5 22,5 NR NR 3 (3-7) 0,8 (0-4,5)
Jeong et al., 2015 55 65 1,66 0,09* 4,5 3*
Micofenolato Huh et al., 2014 58 20,4 (4-67) 1,5 0* 3 2,5*
Jacob et al., 2009 24 27 (1-89) 1,28 0,09* 6 (0-8) 5,5 (0-10)
Mealy et al., 2014 28 NR 2,55 0,25* NR NR
Jeong et al., 2015 34 26,1 (5,5-68,6) 1,54 0,18* 3 (0-7) 2 (0-7)*
TAS: taxa anual de surto; NR: não relatado. *p < 0,05.

imunossupressores no espectro da NMO é relativamente frequente. Esse
tema será abordado no tópico de imunossupressores.
Imunossupressores
Azatioprina. A azatioprina é um inibidor da síntese do DNA que impede
a proliferação celular, especialmente dos linfócitos. Em 1998, Mandler et
al. conduziram o primeiro estudo clínico com azatioprina e prednisona
no espectro da NMO16. Redução da taxa anual de surto foi demonstrada.
Adicionalmente, três outros estudos demonstraram resultados semelhan-
tes que podem ser observados na Tabela 217-19.
Micofenolato de mofetila. O micofenolato de mofetila é um pró-fármaco do

metabólito ativo ácido micofenólico, que reduz a proliferação do linfócito
pelo efeito inibidor da enzima inosinamonofosfato-desidrogenase (IMP-
DH). Dois estudos clínicos conduzidos com micofenolato de mofetila no
espectro da NMO apresentaram resultados semelhantes, os quais tam-
bém estão apresentados na Tabela 220,21.
Outros imunossupressores e transplante autólogo de células-tronco. O meto-

trexato é um fármaco que causa disfunção na síntese da purina e da timina
por inibir enzimas dependentes de folato. Dois estudos foram conduzidos
com metotrexato no espectro da NMO22,23, a maioria dos pacientes em
uso combinado com dose baixa de corticoide oral. O desfecho primário
para ambos foi a taxa anual de surto, que mostrou redução significativa.
Os dois estudos com ciclofosfamida apresentaram resultados con-
flitantes quanto à eficácia na redução de frequência de surto24,25, porém
a metodologia e o número de pacientes dos dois artigos não permitem
ter essa interpretação como definitiva. Na análise de Bichuetti et al.25 foi
evidenciada ausência de efetividade com o uso de ciclofosfamida (1 g) e
metilprednisolona (1 g) a cada dois meses na redução da taxa de surto em
pequena amostra de pacientes (n = 7) seguidos por 17 meses.
Mitoxantrona é um fármaco sintético da androstenediona. Dois es-
tudos foram conduzidos no espectro da NMO, sendo um retrospectivo
(n = 14)26 e outro prospectivo (n = 5)27. Déficit da fração de ejeção cardía-
ca e leucemia foram efeitos colaterais apresentados.
Kageyama et al. conduziram o único estudo restrospectivo que incluiu
análise da taxa anual de surto com o uso da ciclosporina A (n = 9) na

NMO28. A dose de ciclosporina A variou de 140 a 150 mg e reduziu a taxa
anual de surto de 2,7 em pré-tratamento para 0,38 em pós-tratamento.
Em 8/9 pacientes, o uso de ciclosporina A foi combinado com baixa dose
de prednisona desde o início do tratamento. Nesse estudo, a redução da
taxa anual de surto da ciclosporina A + prednisona foi comparada à da
azatioprina + prednisona (n = 9; taxa anual de surto de 1,7 em pré-trata-
mento versus 0,38 em pós-tratamento), e ambas foram semelhantes. Esse
estudo sugere que a combinação ciclosporina A + prednisona possa ter
um papel entre os imunossupressores no tratamento da NMO.
O European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) e
o Autoimmune Diseases Working Party (ADWP) conduziram um levan-
tamento retrospectivo em 15 casos submetidos ao transplante autólogo
de células-tronco incluídos no banco de dados29. Três dos 15 pacientes re-
ceberam ciclofosfamida no condicionamento (200 mg/kg) mais globulina
antitimócito e nove de quinze receberam o esquema BEAM (bussulfano,
etoposídeo, arabinosídeo, melfalana) no condicionamento. A análise não
foi realizada separadamente. A taxa de pacientes livres de surto em três e
cinco anos foi de 31% e 10%, respectivamente, enquanto a taxa de pacien-
tes livres de progressão foi de 48% em três e cinco anos.
Rituximabe. O rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico capaz
de bloquear o receptor de superf ície CD20, presente nas células pre-
cursoras do linfócito B23. Além desse receptor, os linfócitos B, em dife-
rentes fases de maturação, também expressam o CD19 e o CD27, entre
outros30. O racional para seu uso baseia-se no fato de a célula B ser pro-
dutora de anticorpos e a descoberta do papel patogênico do anticorpo na
NMO31,32.
O estudo inicial de rituximabe na NMO foi realizado por Cree et al.33
usando 375 mg/m2 de superf ície corporal, uma vez por semana, por qua-
tro semanas como indução e novas aplicações conforme monitoramento
da porcentagem de células CD20, bimensalmente (“protocolo Cree”). Adi-
cionalmente, três outros estudos foram realizados34-37 e suas característi-
cas principais, particularmente a taxa anual de surto pré- e pós-tratamen-
to e a EDSS pré- e pós-tratamento, podem ser observadas na Tabela 2.
Outros anticorpos monoclonais visando a diferentes alvos envolvidos
na patogenia do espectro da NMO como o receptor de interleucina 6

(tocilizumabe)38 e o fragmento C5 do complemento (eculizumabe)39 são
potenciais tratamentos futuros.
Recomendações
Tratamento no surto. Apesar de não haver estudos controlados de
NMO, considerando a gravidade da doença e os resultados de estudo ob-
servacionais retrospectivos e prospectivos sugerindo efetividade, há forte
recomendação para o uso de plasmaférese em surtos não responsivos à
metilprednisolona (GRADE 1C).
Considerando que: (1) a ausência de resposta à metilprednisolona
pode ocorrer próximo de 20% dos surtos; (2) a remissão parcial é pre-
dominante (65%)12; (3) os pacientes não responsivos à metilprednisolo-
na podem responder à plasmaférese; (4) menor intervalo de tempo entre
os dois tratamentos está relacionado com melhor resposta terapêutica,
sugere-se seguimento criterioso pós-tratamento com metilprednisolona.
Adicionalmente, recomenda-se início da plasmaférese quando identifica-
da resposta insatisfatória com metilprednisolona depois de sete dias do
início do tratamento, particularmente na mielite. Nessa situação clínica,
plasmaférese/imunoadsorção mostrou superioridade em relação à metil-
prednisolona. A seguir, indicam-se a dose e a duração do tratamento:
• Metilprednisolona: 1 g/dia, aplicação endovenosa, por três a cinco dias.
• Plasmaférese: um ciclo de cinco a sete sessões de plasmaférese está
indicado no surto. Estas são realizadas em dias alternados. O uso da me-
tilprednisolona concomitantemente com a plasmaférese não é contrain-
dicado, particularmente em casos graves.
A Ig, IV, é fracamente recomendada (GRADE 2C) no tratamento do
surto da NMO, podendo ser indicada em casos de não resposta a metil-
prednisolona e plasmaférese ou na impossibilidade de esse tratamento ser
oferecido devido a infecção refratária ou inexistência do procedimento no
local de origem. Portanto, há situações dramáticas em que seu uso pode
ser considerado.
Tratamento na prevenção de surtos. Apesar das limitações dos es-

tudos conduzidos, diante da gravidade do espectro da NMO, as análises
de pacientes tratados com azatioprina16-19, micofenolato de mofetila20,21 e
rituximabe33-37 podem auxiliar na prevenção dos surto sendo fortemente
recomendados (GRADE 1C).

Uma redução na taxa anual de surto e da incapacidade residual rela-
cionada à doença foi evidenciada em todos os estudos referidos. Estudo
comparando a taxa anual de surto da azatioprina, do micofenolato de mo-
fetila e do rituximabe evidenciou superioridade do último em relação à
azatioprina e eficácia similar àquela do micofenolato de mofetila40. Outro
estudo comparativo entre essas medicações confirma esses achados. Adi-
cionalmente, este demonstrou que rituximabe é superior à azatioprina e
ao micofenolato de mofetila para controle dos surtos graves41. Em caso de
resposta terapêutica insatisfatória ou efeitos colaterais relevantes, a rea-
lização de troca entre essas medicações está indicada42. O mecanismo de
ação, os efeitos colaterais, a tolerância do paciente e o custo-benef ício do
medicamento também devem ser considerados no tratamento41,43,44.
As estratégias terapêuticas com a Ig, IV, na prevenção dos surtos ba-
seiam-se em pequenas séries de casos e na opinião de especialistas45-47,
sendo fracamente recomendada (GRADE 2C).
Betainterferonas, natalizumabe e fingolimode devem ser evitados na
NMO pelo risco de exacerbação48-52 ou pela ausência de controle da doen-
ça53. Mitoxantrona e transplante autólogo de células-tronco, metotrexato
e ciclosporina não serão recomendados por efeitos colaterais graves27,29 e
estudos insatisfatórios23,28, respectivamente. Esse conjunto de medicações
ou procedimento recebe baixo grau de recomendação (GRADE 2C).
Recomendação
• Primeira linha – Primeira opção
Azatioprina combinada com corticoide. Iniciar prednisona na dose de
1 mg/kg/dia nos primeiros seis meses em associação à azatioprina na dose
de 2 a 3 mg/kg/dia é preconizado. A azatioprina deve ser iniciada em do-
ses baixas com aumento gradativo de 25 a 50 mg até alcançar 2 a 3 mg/
kg/dia. Hemograma, amilase e enzimas hepáticas devem ser realizados
para identificar o efeito da azatioprina sobre as hemácias — produzin-
do macrocitose —, sobre os leucócitos — linfopenia e neutropenia — e
sobre o pâncreas — aumento de amilase acima da referência. Em con-
traste, a prednisona pode ser iniciada em dose elevada de 1 mg/kg/dia e,
após o segundo mês, ter redução escalonada e lenta até alcançar 10 mg/
dia. Doses menores que 10 mg/dia evidenciaram maior risco de surto no
espectro da NMO. O uso de prednisona com dose mais elevada na fase
inicial pode proteger até que o efeito da azatioprina se estabeleça, o que

pode ser alcançado de quatro a seis meses. Ocorrência de surto durante
tratamento com azatioprina por tempo menor que seis meses ou 2 mg/
kg/dia pode significar tratamento insuficiente, e não falência terapêutica.
No hemograma, o volume corpuscular médio pode apresentar correlação
positiva com a resposta terapêutica da azatioprina17, sugerindo uso como
marcador de atividade sobre a produção das células do sangue periférico,
o que pode auxiliar a monitorização da eficácia da medicação.
Rituximabe. Dois protocolos de rituximabe são os de uso mais fre-
quente no espectro da NMO:
• Protocolo Cree, com doses semanais de 375 mg/m2 de superf ície
corporal por quatro semanas33.
• Aplicação de duas doses de 1.000 mg/dia, com intervalo de 15 dias
entre estas54.
O monitoramento por imunofenotipagem para CD19 e CD20 deve
ser realizado a cada dois meses durante o tratamento. Nova aplicação de
rituximabe fica indicada quando células CD19 ou CD20 são detectadas.
• Primeira linha – Segunda opção
Micofenolato de mofetila. Na segunda opção no tratamento da NMO,
sugere-se o uso de micofenolato de mofetila por exigir maior grau de vi-
gilância dos efeitos colaterais.
• Segunda linha
No contexto de falhas terapêuticas das medicações recomendadas,
metotrexato e ciclosporina A podem ser utilizados.
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C apítulo 8 
Transplante autólogo
de células-tronco
hematopoiéticas
Marcus Vinícius Magno Gonçalves (coordenador)
C a pítu l o 8 
Transplante autólogo
de células-tronco
hematopoiéticas
Marcus Vinícius Magno Gonçalves (coordenador)
Introdução
O
transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TACTH)
foi originalmente concebido como um método terapêutico de res-
gate para os pacientes com aplasia de medula óssea secundária ao
uso crônico de quimioterapia mieloablativa ou que foram submetidos a
altas doses de irradiação corpórea total1. No contexto da esclerose múlti-
pla (EM), o TACTH surgiu como uma possibilidade terapêutica baseada
na observação de estudos pré-clínicos e clínicos observacionais1-4. Es-
tudos pré-clínicos há 20 anos já demonstravam que a administração de
irradiação corpórea total ou altas doses de ciclofosfamida, seguidas do
TACTH, reduziam novos eventos clínicos em cobaias submetidas à ence-
falite autoimune experimental2. Esses resultados em estudos preliminares
pré-clínicos foram reproduzidos, de certa forma, em alguns estudos clí-
nicos na década de 19904-6. Hoje, depois de mais de 20 anos do início da
utilização clínica do TACTH, o European Group for Blood and Marrow
Transplantation (EBMT)3 possui um banco de dados de 469 pacientes
com EM submetidos ao TACTH ao longo desse período e o Consortium
for International Bone Marrow Transplant Research (CIBMTR)1, incluin-
do dados de pacientes brasileiros, possuei informações clínicas, de ima-
gem e laboratoriais de 143 pacientes transplantados.
Revisão da literatura
Atualmente, apesar de novas e múltiplas possibilidades terapêuticas dis-
Capítulo 8 | Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas 141

poníveis para os pacientes com EM, as evidências clínicas que suportam
o uso do TACTH no tratamento de pacientes nessa doença são baseadas
em três pilares: publicações de série de casos de pacientes submetidos ao
TACTH, que eram portadores de EM e de leucemia concomitantemen-
te5,6, estudos clínicos de fases I e II7-9 e, por último, registros clínicos, labo-
ratoriais e de imagem dos pacientes submetidos ao TACTH pelo EBMT10.
Essa literatura foi revisada pelos autores em formato de busca ativa, para
elaboração dessas recomendações.
Intervenção
O TACTH é uma imunointervenção que visa obter redução da atividade
do sistema imunológico através de imunossupressão e resgate do sistema
com repopulação da medula através da infusão das células-tronco. O pro-
cesso é dividido em cinco etapas3,10-13:
1. Mobilização das células-tronco da medula óssea para o sangue
periférico.
2. Coleta das células-tronco em sangue periférico.
3. Condicionamento, que significa imunossupressão, através do uso
de protocolos mieloablativos ou não mieloablativos.
4. Fase de aplasia com infusão das células-tronco e suporte clínico
nesta fase pelos riscos de infecção oportunista.
5. Fase de recuperação ou de reconstituição imune.
A reconstituição imune e a total recuperação da quimioterapia do
período de condicionamento ocorrem em um período médio de três a
seis meses13. Os regimes de condicionamento usados no TACTH podem
ser mieloablativos quando letais para as células-tronco hematopoiéticas.
Como exemplo destes, há os protocolos que utilizam a irradiação corporal
total ou o esquema BEAM de imunossupressão (carmustina 300 mg/m2
no D-7; etoposídeo 200 mg/m2; aractina 200 mg/m2 em D-6 a D-3; melfa-
lana 140 mg/m2 no D-2). Podem ser não mieloblativos quando é possível
a reversão de células-tronco hematopoiéticas, como os protocolos que
utilizam ciclofosfamida em determinadas doses associadas à imunoglo-
bulina antitimocítica de coelho (IAC)1,10,13. Na fase de condicionamen-
to na qual se utilizam os protocolos de imunossupressão, ainda não há
consenso em relação a qual regime é mais efetivo e duradouro na remo-
ção dos clones de células T autorreativas e na redução de interleucina-17

(IL-17) e IL-114-17. Mas é conhecido que os métodos mieloablativos estão
associados a maior morbidade e mortalidade nesses pacientes7,18,19.
Atkins et al. sugerem dez passos essenciais para otimizar todas as fa-
ses do TACTH, objetivando reduzir riscos clínicos, bem como obter uma
boa resposta terapêutica nos pacientes com EM submetidos ao TACTH,
como a importância da utilização de protocolos não mieloablativos du-
rante a fase do condicionamento13.
O transplante autólogo de células-tronco mesenquimal (TACTM) é
outro método de transplante que utiliza células mesenquimais em vez de
células hematopoiéticas20-22. O TACTM encontra-se em expansão em vá-
rios serviços no mundo, mas ainda com dados modestos, restritos prin-
cipalmente a publicações com pequenas séries de casos. Na maioria dos
estudos, o método de TACTM apresenta dados promissores20-22. Futuros
estudos multicêntricos definirão sua real importância como uma possível
ferramenta terapêutica na EM.
Resultados dos estudos com transplante

autólogo de células-tronco hematopoiéticas
Após anos de experiência com o TACTH associado às modificações te-
rapêuticas dos protocolos iniciais e à otimização dos cuidados clínicos
durante as várias fases do transplante, evidenciou-se evolutivamente uma
redução marcante na mortalidade desses pacientes, de 7,3% no período
de 1995 a 2000 para 1,3% no período de 2000 a 200711.
Os estudos iniciais foram importantes para esclarecer as potenciais
aplicações e a toxicidade do procedimento e a identificar o subgrupo de
pacientes que melhor se beneficiaria do transplante. A seleção de pacien-
tes ainda na fase inflamatória da doença, o tratamento precoce antes da
instalação de incapacidade progressiva e irreversível, e o uso de regime de
condicionamento intensamente imunossupressor, mas não mieloablativo,
foram as melhores conclusões a que chegaram os primeiros serviços que
iniciaram essa intervenção12.
Dados publicados mais recentemente do grupo europeu EBMT (es-
tudos abertos, não multicêntricos), em relação à sobrevida e à resposta
terapêutica, demonstraram que dos 500 pacientes com EM submetidos
ao TACTH, 46% encontram-se sem progressão clínica da doença quando
avaliadas a presença de surtos e a escala funcional (Expanded Disability

Status Scale [EDSS]) depois de cinco anos de seguimento, e há uma taxa
de sobrevida nesse grupo de 92%3. Dados prévios do TACTH do Hospital
das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade
de São Paulo (HCFMRPUSP) demonstraram que, dos 67 pacientes sub-
metidos a um regime não mieloablativo com ciclofosfamida até julho de
2011, nenhum caso de óbito foi relatado depois da modificação do proto-
colo na fase de condicionamento12.
As diretrizes da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Ós-
sea e Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas publicadas recen-
temente23 demonstraram dados da experiência brasileira com o uso da
ciclofosfamida associada à IAC na fase de condicionamento em vez de
terapia mieloablalativa, a qual era utilizada anteriormente no início do
TACTH no Brasil. Até 2010, quando o primeiro consenso latino-ame-
ricano de tratamento para EM24 foi realizado um total de 46 pacientes
estava em tratamento com TACTH no HCFMRPUSP e nenhum caso de
óbito havia sido registrado depois da mudança para o esquema não abla-
tivo. O acompanhamento neurológico realizado, nos 38 pacientes com
seguimento superior a seis meses e com uma média de 26 meses eviden-
ciou uma melhora clínica em relação à escala funcional (EDSS) em 30%,
estabilização clínica em 47% e piora em 23% dos pacientes. No Hospital
Albert Einstein, São Paulo, um total de 29 TACTH, foi realizado em pa-
cientes com EM a partir de 2010, também sem nenhum caso de óbito
registrado. A avaliação desses pacientes realizada em 2012 demonstrou
uma perda de seguimento em nove pacientes. Daqueles avaliados, hou-
ve piora da EDSS em 53% e estabilidade ou melhora da EDSS em 46%.
A importância desse trabalho foi demonstrar que o condicionamento
com doses elevadas de ciclofosfamida associado à IAC foi mais seguro
do que o esquema BEAM. O protocolo de condicionamento mieloabla-
tivo utilizando o esquema BEAM, realizado previamente nos protocolos
brasileiros, demonstrou mortalidade de 15% nos primeiros transplantes
realizados, muito elevada em relação àquela aceitável para pacientes com
EM. O regime de condicionamento de ciclofosfamida com IAC demons-
trou, na experiência brasileira, mortalidade nula23,25, e esses dados são
compatíveis com aqueles publicados anteriormente pelo grupo europeu
(EBMT), que demonstraram melhora clínica em relação à escala funcio-
nal (EDSS) e à taxa de surtos em 57% dos pacientes em seguimento com
esse regime de condicionamento não mieloablativo10. O US HALT-MS

(High-Dose Immunosuppressive Therapy and Autologous Hematopoietic
Cell Transplantation for Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis), estudo
multicêntrico não randomizado, demonstrou dados de 25 pacientes com
EM remitente-recorrente (EMRR) e com alta carga lesional submetidos
ao TACTH. Dos 25 pacientes tratados, 77% estavam livres de progressão
da doença em dois anos de seguimento, avaliando-se a presença de novas
lesões na ressonância, taxa de surto e progressão da EDSS26.
Recomendação e nível de evidência do uso

de transplante autólogo de células-tronco
hematopoiéticas na esclerose múltipla
De acordo com revisão realizada em estudos observacionais de resultados
terapêuticos (outcome research) de fases I e II unicêntricos7-9,27,28, multi-
cêntricos e abertos, incluindo pacientes com EMRR, EM secundariamen-
te progressiva (EMSP)29,30 como pacientes com EM primariamente pro-
gressiva (EMPP)14, em outros dois estudos abertos, não multicêntricos,
com seguimento de longo tempo em pacientes com EMRR e EMSP31,32, e
com as diretrizes da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Ós-
sea e Transplante de Células-tronco Hematopoiéticas23, recomenda-se o
uso de TACTH como método terapêutico para os pacientes com EM nas
seguintes indicações33:
• Pacientes com EMRR, EDSS entre 3,0 e 6,0, forma ativa e falência a
duas ou a três linhas de tratamento (nível de evidência baixo; recomen-
dação fraca).
• Pacientes com EMSP ou EMPP, forma ativa, com piora confirmada
ao longo do último ano (nível de evidência baixo; recomendação fraca).
• Pacientes com EDSS de 6,5 ou maior devem ser excluídos, com a
exceção daqueles que apresesentam evolução “fulminante” (nível de evi-
dência muito baixo).
As diretrizes da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Ós-
sea e Transplante de Células-tronco Hematopoiéticas não recomendam o
uso de transplante alogênico em pacientes com EM23.
Centros de referências
Recomenda-se que o TACTH seja realizado em centros hospitalares cre-

denciados pelo Ministério da Saúde para a realização de transplante de
medula óssea28.
Perspectivas futuras
Um estudo de fase III, prospectivo, multicêntrico, randomizado e con-
trolado do EBMT em associação com o CIBMTR encontra-se em anda-
mento e tem por objetivo avaliar os resultados clínicos e de imagem de
um seguimento maior dos pacientes com EM submetidos ao TACTH e
que falharam com imunomoduladores. Os resultados desse trabalho nos
capacitarão a avaliar com maior grau de evidência as indicações dessa
terapia na EM34.
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C apítulo 9 
Tratamento sintomático
da esclerose múltipla e
da neuromielite óptica
Maria Fernanda Mendes (coordenadora)
C a pítu l o 9 
Tratamento sintomático
da esclerose múltipla e da
Maria Fernanda Mendes (coordenadora)
Introdução
A
abordagem inicial para o tratamento dos sintomas da esclerose
múltipla (EM) ou da neuromielite óptica (NMO) inclui a avaliação
clínica, a determinação de fatores contributivos para a ocorrência
dos sintomas e a abordagem das necessidades, percepções e expectativas
dos pacientes. O tratamento ideal requer educação do indivíduo, permi-
tindo-lhe conhecer o significado de seu sintoma, ajudar na escolha do me-
lhor tratamento, melhorar a adesão e criar expectativas realísticas em rela-
ção à terapia adotada, envolvendo os familiares nas decisões terapêuticas.
A maioria dos tratamentos sintomáticos é recomendada com base em
estudos clínicos não controlados. A escolha do medicamento é frequen-
temente determinada pela preferência e pela experiência do médico, pelos
efeitos colaterais, custo, acesso do tratamento e possibilidade de tratar ou-
tros sintomas com o mesmo fármaco, portanto a maioria dos tratamentos
descritos deve ser considerada de baixo nível de evidência. Em algumas
situações, a busca foi restrita para “clinical trial”, “review” e “systematic
review”. Foram incluídos os sintomas mais frequentemente relatados. A
tabela 1 mostra como foi realizada a busca com base na metodologia de
pesquisa utilizada para este livro.
Uma equipe de tratamento multidisciplinar é requerida para forne-
cer a extensa variedade de serviços necessários para tratar otimamente
os sintomas de EM. Apesar de permanecer um desafio, o tratamento
sintomático pode melhorar significativamente a qualidade de vida dos
pacientes.
Capítulo 9 | Tratamento sintomático da esclerose múltipla e da neuromielite óptica 151

Tabela 1. Busca de artigos* para este capítulo.
Palavras-chave Artigos
MeSH Term: “multiple Período de
Tema
sclerosis” and publicação Encontrados Utilizados
“treatment” and
Disfagia “dysphagia” 1985-2015 71 5
Disfunções
“sexual dysfunction” 2000-2015 145 11
sexuais
Disfunções
“bladder dysfunction” 2000-2015 232 11
vesicais
Disfunções “bowel dysfunction”
1985-2015 419 6
intestinais “anorectal dysfunction”
Fadiga “fatigue” 2000-2015 991 33
“cognition”
Alterações
“cognitive impairment” 2000-2015 585 33
cognitivas
“cognitive déficits”
Depressão “depression” 2000-2015 487 18
Espasticidade “spasticity” 1981-2015 328 32
Dor “pain” 2000-2015 284 12
Tremor e “Tremor”
1985-2015 74 13
ataxia “ataxia”
Marcha “walking” 2000-2015 59 7
*Bases de dados pesquisadas: PubMed e Bireme.
Disfagia
Qual é o impacto da disfagia na esclerose múltipla? Ocorre em até

43% dos pacientes, sendo mais frequente na doença avançada1,2. Causa
tosse ou engasgo depois da ingestão de líquidos ou sólidos, sensação de
comida presa na garganta, dispneia durante ou depois das refeições, alte-
ração dos hábitos alimentares, perda de peso e episódios recorrentes de
infecção de vias aéreas superiores e pneumonia1.
Como abordar os casos de disfagia? Anamnese, exame f ísico geral,

neurológico e avaliação nutricional devem ser realizados. Se necessários,
solicitar: teste de deglutição, videofluoroscopia, laringoscopia e avaliação
gastrointestinal. Eletroneuromiografia pode ser útil na avaliação da fun-
ção do esf íncter esofagiano superior1.

Como tratar a disfagia na esclerose múltipla? Estudos com pou-
cos pacientes demonstram melhora com estimulação elétrica da orofarin-
ge ou uso da toxina botulínica3,4, porém o tratamento ainda tem base na
reabilitação. Nos casos leves, deve ser solicitado ao paciente mastigar bem
os alimentos e prestar atenção em todas as fases da deglutição. Quando
ocorrem engasgos, é necessário acompanhamento fonoaudiológico e nu-
tricional. Eventualmente, podem ser necessárias sondas ou gastrostomia5.
Recomendação
• A disfagia deve ser abordada precocemente devido ao risco de
complicações graves (recomendação de ordem prática sem nível
de evidência conhecido).
Disfunções sexuais
As disfunções sexuais são frequentes na esclerose múltipla? De

40% a 80% das mulheres e de 50% a 90% dos homens experimentam al-
gum tipo de disfunção sexual no curso da doença6,7. Os sintomas podem
ocorrer precocemente, sendo mais frequentes quando há maior incapa-
cidade8 e nas formas progressivas6. A insatisfação com a atividade sexual
é um fator determinante na queda da qualidade de vida entre os pacien-
tes7,8. Prejuízo nas relações conjugais ocorreu em 71% dos portadores com
algum tipo de disfunção sexual, podendo culminar com o abandono da
atividade sexual9.
Quais os sintomas mais frequentes? Redução da libido acomete

40% dos pacientes. Nos homens, a queixa mais comum é a disfunção eré-
til (70%) e a disfunção ejaculatória (50%)10. Apenas 5% referem ejaculação
precoce10. Um terço das mulheres apresenta anorgasmia ou hiporgasmia,
redução da lubrificação vaginal, alterações de sensibilidade vaginal ou di-
minuição da libido. Diminuição do desejo sexual, dispareunia, alterações
de humor e problemas psicológicos variados, entre eles alteração na au-
toimagem e redução da autoestima, são frequentemente relatados11.
Como abordar as disfunções sexuais? Muitas vezes é dif ícil para o

paciente conversar com o médico sobre sua vida sexual. Mesmo quando

questionado diretamente, pode haver negação de problemas ou tentati-
vas de evitar o assunto. A abordagem desse tema deve ser realizada com
cautela, exigindo consultas seriadas. Recomenda-se abordagem multidis-
ciplinar, com avaliação individual, sendo indicada a utilização combinada
de medicamentos, terapias e aconselhamento de forma individualizada.
Como tratar as disfunções sexuais primárias em homens? Ape-

nas a disfunção erétil dispõe de tratamento medicamentoso específico.
A sildenafila, um inibidor da enzima fosfodiesterase-5, melhorou signifi-
cativamente a ereção nos portadores de EM quando testada em dois es-
tudos randomizados, duplo-cegos e placebo-controlados12,13. A tadalafila
também provou ser um fármaco eficaz e seguro14. Outros medicamentos
podem ser utilizados na disfunção erétil, como o alprostadil e a apomor-
fina. Por serem menos eficazes e com mais efeitos colaterais, são utili-
zados quando há falha terapêutica ou contraindicação ao uso dos inibi-
dores da fosfodiesterase-5. Bombas de vácuo com anéis constritores são
uma opção não invasiva. Em casos extremos, deve-se considerar o uso de
próteses penianas.
Como tratar as disfunções sexuais primárias em mulheres? Até

o momento não existe tratamento medicamentoso eficaz para a maioria
dos sintomas. A sildenafila é efetiva na melhora da lubrificação vaginal,
proporcionando melhora na qualidade da vida sexual15. Lubrificantes tó-
picos também são eficazes e pode-se estimular a lubrificação reflexa e a
psicogênica através da orientação de técnicas específicas. Dores e diseste-
sias nos genitais podem ser aliviadas com medicamentos.
Como tratar as disfunções secundárias e terciárias? Outros sin-

tomas como fadiga, espasticidade e disfunção urinária podem interferir
nesse sintoma e devem ter abordagem específica. A incontinência uriná-
ria pode ser controlada com o uso de anticolinérgicos 30 minutos antes
do intercurso, podendo causar redução da lubrificação vaginal, efeito este
que pode ser minimizado com o uso de lubrificantes. Esvaziamento vesi-
cal por meio de manobras ou cateterização intermitente e restrição hídri-
ca logo antes do ato sexual podem ser eficazes. Em pacientes com fadiga,
pode-se planejar o ato sexual para os horários em que o sintoma é menos
intenso e técnicas de conservação de energia podem ser utilizadas10,16.

Sintomas relacionados à disfunção terciária respondem bem à abordagem
multidisciplinar, incluindo terapia sexual. Ansiedade e depressão podem
ser tratadas com o uso combinado de medicamentos e psicoterapia10,13,16.
Recomendações
• Inibidores da fosfodiesterase-5 são recomendados como primeira
escolha para o tratamento da disfunção erétil (nível de evidência
elevada e recomendação forte).
• Planejamento do ato sexual deve ser estimulado (nível de evidência
muito baixo e recomendação fraca).
• Medidas não medicamentosas, como estimulação da lubrificação
reflexa e psicogênica, exploração de posições confortáveis para o
intercurso e técnicas de conservação de energia, podem ser utili-
zadas (nível de evidência muito baixo e recomendação fraca).
Disfunções vesicais
As disfunções vesicais são frequentes na esclerose múltipla? Em

75% dos casos ocorre algum grau de disfunção vesical17, a qual se corre-
laciona diretamente com tempo de doença e grau de incapacidade17-19.
Praticamente todos os pacientes com alterações de marcha apresentam
disfunção vesical19.
Qual é o impacto das disfunções vesicais entre os portadores de

esclerose múltipla? Os sintomas irritativos (urgência, polaciúria, noc-
túria, urgeincontinência) são os mais comuns, podendo ocorrer em até
80% dos pacientes. Sintomas obstrutivos (hesitação, interrupção do jato,
esvaziamento incompleto da bexiga com volume residual) afetam até me-
tade das pessoas. Em 60% dos homens e 50% das mulheres, sintomas obs-
trutivos e irritativos aparecem concomitantemente20-24. Mesmo quando
discretos, esses sintomas interferem na qualidade de vida dos pacientes.
Infecções recorrentes do trato urinário são frequentes, principalmente
em mulheres, e especialmente quando há retenção urinária e volume resi-
dual. Portadores com cateteres vesicais de demora e em imunossupressão
têm risco aumentado de câncer de bexiga24.

Como abordar os pacientes com sintomas vesicais? Todo paciente
com queixa de sintomas urinários deve ser investigado. Devem ser obti-
dos dados relacionados a frequência e volume das micções, facilidade para
urinar, características do jato, volume aproximado, sensação de plenitude
vesical, esvaziamento pós-miccional, continência e sintomas relacionados à
infecção do trato urinário. Recomenda-se a análise da urina (urina I e uro-
cultura) em qualquer situação de piora ou aparecimento de novos sintomas
urinários. A aferição de volume residual pós-miccional por ultrassonografia
é útil e de acesso fácil, devendo ser realizada antes do início do tratamento e
quando forem referidas pioras. Estudo urodinâmico é indicado apenas nos
casos que não respondem bem à terapêutica convencional17,19 ou nos sin-
tomas obstrutivos24. Avaliações episódicas da função renal são necessárias.
Como tratar as disfunções vesicais irritativas? Portadores de

bexiga neurogênica hiperativa se beneficiam do uso de fármacos antico-
linérgicos25 e, embora discutíveis, existem evidências suficientes para in-
dicar o uso de anticolinérgicos no tratamento de incontinência, urgência
e polaciúria19,26. Os anticolinérgicos mais utilizados são oxibutinina, na
dose inicial de 2,5 mg, a cada 12 horas, e tolterodina 1 mg, a cada 12
horas. São relativamente eficazes, podendo agravar sintomas como cons-
tipação intestinal e ressecamento vaginal.
A toxina botulínica (na forma de onabotulinuntoxina) aplicada no de-
trusor mostrou ser eficaz e segura em dois estudos pivotais de fase III com
691 pacientes no total27, entretanto deve ser indicada apenas na falha dos
esquemas mais conservadores, pois acarreta a necessidade de cateteriza-
ção intermitente na maioria dos casos. Também podem ser utilizadas a
desmopressina, vias oral e intranasal e a capsaicina, via intravesical19.
Como tratar as disfunções vesicais obstrutivas? A autocateteri-

zação intermitente com sonda limpa é o método mais eficaz para o trata-
mento da retenção urinária. Deve ser utilizada quando existe um volume
residual pós-miccional maior que 100 ml e pode ser ensinada ao paciente
ou ao cuidador. Alfabloqueadores não demonstraram eficácia. A catete-
rização de demora deve ser usada somente quando a autocateterização
intermitente não é mais possível, sendo preferível a sonda suprapúbica,
visando evitar lesões uretrais19. Bacteriúria é esperada, e não deve ser tra-
tada, a não ser que haja outras evidências de infecção de trato urinário.

Quais outras medidas são indicadas? Fisioterapia com fortalecimen-
to e condicionamento da musculatura do assoalho pélvico pode ajudar a
reduzir a incontinência urinária. Estimulação vibratória suprapúbica pode
melhorar o esvaziamento vesical. Há relatos que o tratamento da constipa-
ção intestinal pode diminuir os sintomas obstrutivos19. O uso da manobra
de Credé (compressão suave a partir do umbigo até a região suprapúbi-
ca) é controverso em pacientes com lesão medular, sendo desencorajado
em vários estudos. Não há evidências que indiquem seu uso na EM19.
Recomendações
• Avaliação do volume residual pós-miccional por ultrassonografia
deve ser realizada em todos os pacientes com suspeita de bexiga
neurogênica (nível de evidência baixo e recomendação fraca).
• Estudo urodinâmico deve ser indicado apenas em situações espe-
cíficas (nível de evidência baixo e recomendação fraca).
• O tratamento de escolha para a bexiga hiperativa são os anticoli-
nesterásicos; no caso de falha terapêutica ou intolerância à medi-
cação, aplicação de toxina botulínica no músculo detrusor é eficaz
(nível de evidência elevado e recomendação forte).
• O tratamento de escolha para a bexiga obstrutiva é a cateterização
intermitente com sonda limpa (nível de evidência baixo e reco-
mendação fraca).
• Medidas não medicamentosas são úteis nos casos mais leves (nível
de evidência moderado e recomendação fraca).
Disfunção intestinal
A disfunção intestinal é comum na esclerose múltipla? Entre 40%

e 60 % dos pacientes com EM apresentam constipação e 25%, incontinên-
cia fecal, principalmente entre os que apresentam maior incapacidade e
alterações urinárias28,29.
Como deve ser tratada a constipação intestinal? Orientação de

dieta rica em fibras, ingesta adequada de líquidos (a constipação pode
ser secundária à diminuição da ingestão de líquidos devido à concomi-
tância de distúrbios vesicais), movimentação das pernas e programas de

reeducação intestinal30-32 são as medidas mais adotadas. Laxantes podem
ser necessários, mas seu uso deve ser o mais moderado possível, sendo
recomendados a lactulose ou o citrato de magnésio. Técnicas de estimu-
lação perianal ou massagem abdominal podem ser utilizadas. Em casos
refratários, o uso de supositórios estimulantes e enemas deve ser conside-
rado. Embora as terapias de biofeedback tenham-se mostrado úteis para
incontinência fecal, as evidências são fracas33.
Como tratar a incontinência fecal? O melhor modo para evitar a

incontinência fecal é manter os intestinos esvaziados. Deve-se estar aten-
to ao fato de que a incontinência fecal pode ser secundária à constipação,
pela impactação de fezes na ampola retal. O tratamento se baseia em uma
dieta rica em fibras, com o objetivo de produzir fezes mais consistentes.
Eventualmente podem ser indicados fármacos obstipantes, como a lope-
ramida, o fosfato de codeína ou os anticolinérgicos, porém não há dados
de estudos em pacientes com EM.
Recomendações
• O melhor tratamento da constipação é sua prevenção, que deve in-
cluir uma dieta rica em fibras, ingesta adequada de líquidos, man-
ter-se tão ativo como possível e a instituição de um programa de
reeducação intestinal (recomendação de ordem prática sem nível
de evidência conhecido).
• Uso de laxantes deve ser o mais moderado possível, evitando o uso
de laxantes irritativos. É recomendado o uso de lactulose ou citrato
de magnésio e, em casos refratários, o uso de supositórios estimu-
lantes e enemas deve ser considerado (recomendação de ordem
prática sem nível de evidência conhecido).
• Técnicas de estimulação perianal ou massagem abdominal podem
ser utilizadas na obstipação intestinal (recomendação de ordem
prática sem nível de evidência conhecido).
• Tratamento da incontinência fecal baseia-se em uma dieta rica em
fibras com o objetivo de produzir fezes mais consistentes, porém
fármacos obstipantes podem ser indicados (recomendação de or-
dem prática sem nível de evidência conhecido).

Fadiga
A fadiga é um dos sintomas mais incapacitantes da EM, ocorrendo em
aproximadamente 75% dos pacientes34,35, interferindo significativamente
na qualidade de vida. Pode se manifestar de diversas maneiras: relacio-
nada a surto, fatores infecciosos, exercícios f ísicos ou como sintoma da
doença. É definida como uma “sensação subjetiva de perda de energia,
f ísica ou mental, que interfere nas atividades rotineiras do indivíduo, de
acordo com a percepção do paciente ou de seu cuidador”36. O tratamento
baseia-se na conservação de energia, exercícios f ísicos moderados, não
aumento da temperatura corporal e uso de medicamentos. Está presen-
te em qualquer momento ou forma evolutiva da doença, sem correlação
com a incapacidade f ísica ou cognitiva20,35. Piora com aumento da tempe-
ratura corporal, depressão, alterações do sono, espasticidade ou inativi-
dade f ísica34,35.
Qual tratamento é indicado? Diversos fármacos são utilizados para

seu tratamento, porém as recomendações são baseadas em estudos com
baixa evidência científica37. Amantadina, 4-aminopiridina, 3,4-diaminopi-
ridina, Ginkgo biloba, L-carnitina, modafinila e pemolina estão entre os
fármacos mais utilizados20. O uso do metilfenidato, da dextroanfetamina
e de antidepressivos não se apoia em estudos que justifiquem seu uso37,38.
Amantadina — Provou ser eficaz em três estudos de classe I39-41 e em dois

estudos de classe II42,43 que incluem um pequeno número de pacientes
com resultados modestos37. O uso de 200 mg a 400 mg de amantadina por
dia é preconizado, com boa tolerabilidade (recomendação baixa).
Modafinila — Sua utilização para fadiga na EM é muito discutida, e os re-

sultados dos estudos de classes I e II são contraditórios44-46. Dois estudos
de classe I não demonstraram eficácia sobre a fadiga da EM47,48, e o estudo
HAGIL (Hamburger Vigil Study), duplo-cego e placebo-controlado, en-
volveu um número significativo de pacientes47. Os principais efeitos cola-
terais são distúrbios gastrointestinais, insônia e agitação. É contraindicado
coronariopatas e interfere na ação dos anticoncepcionais49. Os resultados
sugerem haver alguma eficácia nos pacientes com fadiga associada aos
distúrbios do sono44, na dose de 100 a 200 mg/dia (recomendação baixa).

Pemolina — Fármaco estimulante do sistema nervoso central (SNC), uti-
lizado na dose de 75 mg/dia, com menor eficácia que a amantadina40.
Existem apenas dois estudos demonstrando sua eficácia50 (recomendação
muito baixa).
4-aminopiridina, 3,4-diaminopiridina — Os estudos disponíveis incluem um

pequeno número de pacientes ou apresentam viés na metodologia em-
pregada51-53. Efeitos colaterais foram observados em 20% dos pacientes,
sendo a parestesia a mais frequente, embora efeitos colaterais graves,
como crise convulsiva, encefalopatia aguda e confusão mental, sejam re-
latados53. Sua eficácia não é comprovada, embora sejam eventualmente
utilizados na fadiga relacionada ao aumento da temperatura corporal na
dose de 20 a 30 mg ao dia (recomendação muito baixa).
L-carnitina — Embora um estudo de classe II tenha demonstrado respostas

superiores à da amantadina na melhora da fadiga na EM53, esse achado
não foi confirmado54. Aparentemente, os pacientes com EM que recebem
tratamento com betainterferonas ou imunossupressores apresentam me-
lhores resultados55 (recomendação muito baixa).
Alfacalcidol — Um análogo da vitamina D, usado na dose de 1 mcg/dia/6

meses, mostrou-se eficaz em reduzir a fadiga em um estudo de classe I,
duplo-cego, randomizado, placebo-controlado56 (recomendação baixa).
Ginkgo biloba — Estudo de classe II, placebo-controlado, com 22 pacientes,

demonstrou eficácia na dose de 240 mg/dia por quatro semanas57.
Ginseng — Não produziu efeito diferente do placebo em um estudo de

classe I, cruzado, randomizado, duplo-cego e controlado58.
Como orientar o tratamento não medicamentoso? Apesar do bai-

xo nível de evidência classes III e IV, os estudos publicados são importan-
tes para a orientação dos pacientes. Dentre as medidas utilizadas, as mais
importantes são:
Adaptações comportamentais (higiene ambiental) — Objetivam a economia de

energia, com medidas adaptativas para atividades da vida diária, como

uso adequado de órteses/próteses, períodos de descanso ao longo do dia,
definição de prioridades, entre outras.
Resfriamento corporal — O uso de ar-condicionado, banhos frios, bebidas

geladas, coletes ou bolsas térmicas é preconizado59-61. Embora os pacien-
tes relatem melhora da fadiga por períodos variáveis, os estudos realiza-
dos até o momento não são conclusivos.
Exercícios físicos — Programas com exercícios aeróbicos62 e isométricos63

adaptados às incapacidades de cada paciente, sob supervisão de equipe
multidisciplinar, têm sido empregados com respostas similares e permi-
tem uma pequena melhora na qualidade de vida dos pacientes64.
Estimulação magnética — Estudos de classes I65 e II66, placebo-controlados,

apresentaram resultados conflitantes.
Outras medidas — Ioga e meditação63,67 têm sido utilizadas, porém os resul-

tados são contraditórios e não nos permitem uma conclusão definitiva.
Recomendações
• As medidas não medicamentosas são fundamentais para o manejo
da fadiga, embora não existam estudos com fortes níveis de evi-
dência. Medidas de economia de energia, resfriamento corporal
e exercícios f ísicos individualizados são indicadas (recomendação
muito baixa).
• Exercícios f ísicos de moderada intensidade são indicados para o tra-
tamento da fadiga (nível de evidência baixo e recomendação fraca).
• A amantadina pode ser utilizada para o tratamento da fadiga, com
resultados variáveis (nível de evidência baixo e recomendação
fraca).
• A modafinila pode ser recomendada quando há distúrbios do sono
associados (nível de evidência baixo e recomendação fraca).
• A 4-aminopiridina e a 3,4-diaminopiridina podem ser utilizadas
na fadiga relacionada ao aumento da temperatura corporal (nível
de evidência baixo e recomendação fraca).
• O alfacalcidol demonstra alguma atividade sobre a fadiga subjetiva
(nível de evidência baixo e recomendação fraca).

• A L-carnitina pode ser utilizada com discreta melhora da fadiga
em associação a imunomoduladores (nível de evidência muito bai-
xo e recomendação muito fraca).
• Os outros fármacos, como pemolina, Ginkgo biloba e ginseng, não
demonstraram nenhuma eficácia.
• Os dados são insuficientes para recomendar o uso da estimula-
ção transmagnética e outras medidas, como reflexologia, ioga ou
meditação.
Distúrbios cognitivos
Diversos estudos estimam que de 40% a 65% dos indivíduos com EM apre-
sentam alguma alteração cognitiva, especialmente em memória recente,
velocidade de processamento das informações, atenção sustentada e fun-
ções executivas68, podendo manifestar-se de forma isolada, heterogênea e
em todas as formas da doença, o que dificulta seu diagnóstico69. Pode ser
identificada precocemente, independentemente do grau de incapacidade
f ísica68. Esses déficits podem ser atribuídos à carga de lesão, ao dano axo-
nal ou à presença de lesões desmielinizantes no córtex cerebral, o que faz
com que o tratamento desse sintoma específico confunda-se com o tra-
tamento da EM. Causa grande impacto na qualidade de vida do paciente
com EM, acarretando problemas familiares, sociais e profissionais.
Como abordar os distúrbios cognitivos na esclerose múltipla?

A avaliação neuropsicológica do paciente deverá abordar os domínios
mais frequentemente acometidos na EM. A depressão deverá sempre ser
avaliada conjuntamente, e outros fatores que podem interferir no desem-
penho cognitivo, como dor, alterações do sono e medicamentos, devem
ser investigados. O tratamento do comprometimento cognitivo na EM
inclui medidas medicamentosas e comportamentais, porém nenhum dos
tratamentos atualmente propostos tem eficácia comprovada através de
estudos com alto nível de evidência.
Quais tratamentos medicamentosos estão disponíveis? Como o

tratamento para este sintoma pode confundir-se com o tratamento da
doença, estuda-se o efeito dos fármacos modificadores da doença e de
sintomáticos. Em ambos, são avaliados domínios cognitivos e metodolo-

gias distintas, sendo dif ícil a reprodutibilidade dos resultados. Em muitas
situações são incluídos poucos pacientes e há grande variabilidade nas
amostras selecionadas. Em sua maioria, os fármacos mostraram-se inefi-
cazes, e aqueles com resultado positivo têm baixo nível de evidência. As-
sim, até o momento, não existe tratamento disponível para as alterações
cognitivas da EM.
Dentre as possíveis abordagens medicamentosas, há:
Amantadina, pemolina, modafinila, Ginkgo biloba, fampridina — Estudos duplo-

cegos, placebo-controlados, classes I e II, envolvendo pequeno número de
pacientes e realizados por período máximo de oito semanas, demonstra-
ram ausência de eficácia ou evidência muito fraca nos parâmetros testa-
dos para os fármacos citados46,48,70-74. Estudo aberto, observacional e com
108 pacientes mostrou efeito da fampridina de liberação lenta no desem-
penho no Symbol Digit Modalidades Test (SDMT), porém os dados ainda
são insuficientes para sua recomendação75.
Inibidores da acetilcolinesterase — Seu uso foi sugerido visando aumentar

a disponibilidade de acetilcolina, eventualmente diminuída nos pacientes
com EM devido a desmielinização e degeneração axonal das vias colinér-
gicas ou pelo aumento da utilização cerebral da glicose. Estudos realizados
com donepezila, em pequeno número de pacientes, demonstraram melho-
ra em alguns dos domínios testados76,77, porém estudo duplo-cego e place-
bo-controlado, incluindo 120 pacientes, não demonstrou resultado satis-
fatório78. Resultados semelhantes foram observados com rivastigmina79-81.
Memantina — Estudos placebo-controlados não demonstraram eficácia

nos pacientes testados82,83.
os fármacos modificadores da doença têm algum efeito sobre

a cognição? Apesar de esses agentes apresentarem mecanismos distin-
tos de ação, todos têm como objetivo reduzir a atividade inflamatória da
doença, reduzindo o número de surtos, a carga de lesão e a atrofia cere-
bral, sendo potencialmente úteis no tratamento das alterações cognitivas.
Infelizmente muitas falhas metodológicas ou de realização dos estudos
não permitem conclusões definitivas. Na maioria dos estudos pivotais,
a avaliação ocorreu apenas pelo Paced Auditory Serial Addition Test

(PASAT) ou representava um endpoint secundário, com amostras pe-
quenas e desenho inadequado do estudo. Estudos pós-marketing foram
realizados visando verificar o efeito das DMTs sobre a evolução cogni-
tiva desses pacientes, porém são, em sua maioria, retrospectivos ou com
amostras muito pequenas e, por suas características, não serão incluídos
nestas recomendações. Embora alguns estudos tenham resultados favo-
ráveis, devem ser analisados cuidadosamente, pois não existem estudos
prospectivos a longo prazo. Para as formas progressivas, os estudos são
insuficientes e não demonstraram resultados favoráveis. Os dados anali-
sados referem-se à forma remitente-recorrente da doença.
Betainterferonas — A betainterferona 1A intramuscular (IM) incluiu a ava-

liação neuropsicológica entre seus objetivos secundários nos pacientes
com EM remitente-recorrente (EMRR), observando melhora em proces-
samento das informações, aprendizado e memória e tendência à signi-
ficância na resolução de problemas e habilidades visuoespaciais depois
de dois anos84. O estudo COGIMUS (Cognitive Impairment in Multiple
Sclerosis), realizado com betainterferona 1A 22 ou 44 mcg não incluiu
braço placebo e embora demonstre superioridade em doses maiores, não
nos permite conclusões sobre sua eficácia85,86. Estudos pequenos realiza-
dos com betainterferona 1B demonstraram resultados contraditórios87-89.
Acetato de glatirâmer — Os pacientes incluídos no estudo foram testados

com bateria neuropsicológica breve, depois de um, dois e dez anos em uso
da medicação, e não foram observadas diferenças entre o grupo placebo e
o grupo tratado quanto à deterioração cognitiva90,91.
Natalizumabe — Os estudos AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-up Inves-

tigation of Rhythm Management) e SENTINEL (Safety and Efficacy of Na-
talizumab in Combination with Interferon Beta-1a in Patients with Relap-
sing-Remitting Multiple Sclerosis) incluíram apenas o PASAT na avaliação
cognitiva, não permitindo análise quanto à sua eficácia. Estudo pós-mar-
keting com poucos pacientes demonstrou estabilidade nas funções cogni-
tivas no período de dois anos (estudos de classes I e II)92,93.
Fingolimode e mitoxantrona — Não existem estudos consistentes publicados

que avaliem a cognição.

Tratamentos não medicamentosos são indicados? As técnicas em-
pregadas variam de terapia cognitivo-comportamental, treino cognitivo
específico com programas de computador, reflexologia, terapia magné-
tica, reorganização cognitiva ou estratégias ambientais compensatórias.
O pequeno número de pacientes incluídos nos estudos, a diversidade de
características entre os grupos e a metodologia utilizada para a inclusão, a
reabilitação e a avaliação das amostras não nos permitem concluir sobre a
utilidade desses métodos, embora em alguns estudos os resultados sejam
satisfatórios. A realização de um treinamento intensivo, de curta duração
e personalizado para as dificuldades específicas dos pacientes, similar ao
utilizado em outras doenças, tem sido preconizada, embora existam pou-
cos estudos específicos para EM94-97.
Recente revisão sistemática Cochrane determinou não ser possível
afirmar que a reabilitação cognitiva melhore a memória nos pacientes
com EM98. Porém, em estudo de classe I, realizado com 88 pacientes, a
intervenção objetivando melhora na aquisição de novas informações per-
mitiu melhora no desempenho na memória e em escalas de vida diária,
mantidas por seis meses, estudo este com baixo nível de evidência99. So-
bre as demais funções cognitivas, os dados são insuficientes para qualquer
conclusão. Embora até o momento não existam conclusões definitivas, a
realização de reabilitação cognitiva voltada para as necessidades indivi-
duais do paciente é recomendada.
Qual é a interferência da Cannabis sobre a cognição na esclero-

se múltipla? Em estudo placebo-controlado, com 50 pacientes, cego para
avaliação neuropsicológica e com avaliação do uso da Cannabis através
de questionário específico e dos níveis de tetra-hidrocanabinol (THC) na
urina, os autores concluíram que o uso prolongado de Cannabis inalado
ou ingerido está relacionado com pior desempenho cognitivo na EM100.
Também em estudos observacionais, o uso da Cannabis fumada relacio-
na-se duas vezes mais com alterações cognitivas101.
Recomendações
• Não há evidências científicas para a utilização de anticolinesterási-
cos ou de memantina nas alterações cognitivas da EM.
• Amantadina, modafinila, pemolina, fampridina e Ginkgo biloba
não têm eficácia demonstrada nas alterações cognitivas da EM.

• Existem evidências de que o uso da betainterferona 1A, via IM, e
de natalizumabe (nível de evidência muito baixo e recomendação
muito fraca) atue na prevenção dos déficits cognitivos na EM a
curto prazo, porém não existem estudos sobre a manutenção desse
efeito depois de um período longo de observação.
• O acetato de glatirâmer não demonstrou eficácia na prevenção de
déficits cognitivos.
• Não existem evidências para o uso da betainterferona 1B, betain-
terferona 1A, via subcutânea (SC), fingolimode e mitoxantrona
para a prevenção de déficits cognitivos.
• A reabilitação cognitiva poderá ser realizada de forma intensiva e
de acordo com as necessidades individuais de cada paciente (nível
de evidência baixo e recomendação fraca).
Depressão
A depressão é um sintoma frequentemente associado à EM102. Seu diag-
nóstico pode ser confundido com outros sintomas, como fadiga e déficit
cognitivo, e requer um cuidadoso diagnóstico diferencial. Humor depres-
sivo e flutuações episódicas do humor devem ser distinguidos de esta-
dos depressivos persistentes e depressão maior. O reconhecimento desse
sintoma e seu tratamento melhoram significativamente a qualidade de
vida dos pacientes. A falta de estudos com elevado nível de evidência para
o tratamento da depressão na EM faz com que a principal recomenda-
ção seja a abordagem integral psicoterapêutica e farmacológica nesses
pacientes103.
A psicoterapia traz benefícios comprovados para os pacientes

com esclerose múltipla? A eficácia da psicoterapia para depressão em
pacientes com EM é demonstrada por diversos estudos, porém, em geral,
estes são pequenos e não controlados104-107. Estudos controlados apon-
tam benef ícios com a terapia cognitivo-comportamental108,109, porém
metanálise recente demonstrou benef ícios modestos110. Estudo de me-
tanálise demonstrou que a realização de exercícios f ísicos regularmen-
te apresenta resultados favoráveis para o tratamento da depressão com
resultados modestos111, embora outros autores tenham observado dados
conclusivos112.

O tratamento farmacológico é eficaz para os sintomas depressi-
vos em pacientes com esclerose múltipla? Os inibidores da recaptação
da serotonina são os tratamentos de eleição106. Diversos estudos pequenos
demonstram a utilidade do tratamento com inibidores da recaptação da
serotonina113-115 ou com os inibidores da monoaminoxidase (MAO)116. An-
tidepressivos tricíclicos e os inibidores da MAO devem ser evitados devi-
do ao efeito sedativo ou anticolinérgico117. A escolha do fármaco deverá
ser adaptada aos outros sintomas exibidos pelo paciente, considerando as
interações medicamentosas e os efeitos colaterais, que podem agravar sin-
tomas preexistentes118. Estudos de suplementação com zinco119 e coenzi-
ma Q10120 demonstraram bons resultados, porém, dadas as características
destes, não existem evidências para a indicação desses tratamentos.
O tratamento com interferona pode desencadear depressão? Os

estudos pivotais das betainterferonas 1B e 1A evidenciaram um aumento
no risco de suicídio e na prevalência de depressão em comparação ao gru-
po placebo, resultados estes questionados posteriormente. Os pacientes
com tendência a desenvolver depressão são mais suscetíveis102.
Qual é a interferência da Cannabis sobre a depressão na esclero-

se múltipla? O uso de canabinoides deve ser realizado com cuidado nos
pacientes com depressão e EM, pois aumenta o risco de suicídio e agrava
esse sintoma74.
Recomendações
• Embora os resultados sejam inconclusivos para refutar ou reco-
mendar o tratamento medicamentoso na depressão da EM, sua
utilização pode trazer benef ícios, sendo os inibidores da recapta-
ção da serotonina os mais indicados (sem nível de evidência co-
nhecido recomendação de ordem prática).
• A terapia cognitivo-comportamental é indicada para o tratamento
da depressão na EM, embora com resultados modestos (nível de
evidência baixo e recomendação fraca).
• Embora os estudos realizados sejam inconclusivos, a psicoterapia
com uso de técnicas comprovadas pode trazer benef ícios para o
tratamento da depressão na EM (sem nível de evidência conhecido
recomendação de ordem prática).

• Embora os resultados sejam inconclusivos, os exercícios f ísicos
realizados regularmente podem melhorar a depressão na EM (sem
nível de evidência conhecido, recomendação de ordem prática).
• Pacientes utilizando betainterferonas devem ser monitorados
quanto ao possível aumento do risco de depressão (nível de evi-
dência baixo e recomendação fraca).
Espasticidade
A espasticidade é um dos sintomas mais comuns da EM e permanece um
sintoma incapacitante, frequentemente mal administrado. Pode causar
problemas posturais, úlceras de pressão, contraturas fibrosas, gerar dor
e dificultar a higiene perineal, entre outros. É agravada por qualquer afe-
rência adversa na medula espinhal, como distensão de bexiga ou intesti-
no, infecção de vias urinárias, irritação de pele, temperatura fria, postura
supina.
A espasticidade sempre deve ser tratada? A decisão de tratar a es-

pasticidade requer uma avaliação cuidadosa e individualizada, que nem
sempre requer um tratamento específico. Em pacientes com fraqueza nas
extremidades, pode conferir melhora funcional, e sua eliminação implica-
ria piora da incapacidade. Em algumas ocasiões, seu surgimento decorre
de fatores intercorrentes, como a presença de infecções, os quais devem
ser identificados e tratados.
Como a espasticidade deve ser abordada? Revisões sistemáticas

apontam para a falta de boas evidências disponíveis que permitam tomar
decisões sobre o tratamento121-123. Os componentes fundamentais do trata-
mento da espasticidade incluem abordagem multidisciplinar, educação do
paciente, contribuição da fisioterapia e uso cuidadoso de medicamentos.
De que consiste o tratamento não farmacológico da espastici-

dade na esclerose múltipla? A abordagem não farmacológica deve ser
iniciada com a remoção de irritantes e a adição de um programa de fisio-
terapia. O objetivo é melhorar o conforto e a função, prevenindo com-
plicações a longo prazo. Alongamento regular e exercícios apropriados
podem reduzir a rigidez e o desconforto, melhorando a função motora.

Os programas de alongamento incluem diferentes exercícios para a mus-
culatura adutora da coxa, do quadril, das pernas e da região lombar. Os
reflexos posturais associados também podem ser melhorados com o tra-
tamento fisioterápico. Não são recomendados exercícios com peso, uma
vez que a hipertrofia muscular pode estar associada a um agravamento
da espasticidade. O excesso de tratamento pode prejudicar a mobilidade
e a deambulação, além de aumentar o risco de trombose venosa. Não há
estudos controlados que tenham avaliado a eficácia do tratamento fisiote-
rápico na espasticidade da EM.
Como pode ser feito o tratamento farmacológico da espasticidade

na esclerose múltipla? A terapia medicamentosa é frequentemente ne-
cessária, porém os efeitos colaterais frequentemente limitam seu benef ício.
A maioria dos estudos de agentes para espasticidade na EM foi negativa,
possivelmente devido a falhas de desenho, particularmente à falta de uma
medida de resultado amplamente aceitável. Há dados limitados quanto à
efetividade de baclofeno124-129, tizanidina130-134, dantroleno e benzodiazepí-
nicos. Todos parecem ser aproximadamente iguais em seus efeitos na es-
pasticidade medida135-137, mas nenhum mostrou um benef ício funcional.
Poucos estudos avaliaram o papel dos benzodiazepínicos ou compararam
sua eficácia no tratamento de espasticidade. Frequentemente causam de-
pendência, sedação e depressão e são especialmente úteis à noite como
terapia associada a outros fármacos e quando a sedação puder ser bené-
fica. A gabapentina também pode ser eficaz para reduzir a espasticidade
e os espasmos138-140, mas o tratamento pode ser limitado pela fadiga e pela
disfunção cognitiva. Deve ser lembrada como uma opção em casos em que
a dor seja um sintoma associado. O baclofeno e tizanidina são os fármacos
orais mais comumente usados para reduzir a espasticidade141-143.
Qual é o papel dos procedimentos neurocirúrgicos no tratamen-

to da espasticidade? Embora vários procedimentos neurocirúrgicos es-
tejam disponíveis para o tratamento da espasticidade, nenhum tem acei-
tação no contexto de EM, havendo poucos dados para avaliar o benef ício
potencial.
Qual é o papel do tratamento local da espasticidade com toxina

botulínica? A toxina botulínica é o tratamento de eleição quando a es-

pasticidade é confinada a poucos grupos musculares ou na paraparesia
com clara interferência na marcha e na higiene, refratárias ao tratamento
com fármacos orais144,145.
Qual é o papel da estimulação magnética transcraniana no tra-

tamento da espasticidade? Embora haja um estudo com estimulação
magnética transcraniana repetitiva146 com descrição de melhora signifi-
cativa da espasticidade, até o momento não há evidências para sua utili-
zação rotineira.
Qual é o papel do uso de medicação intratecal no tratamento da

espasticidade na esclerose múltipla? O uso de bombas de infusão con-
tínua de baclofeno intratecal está indicado a pacientes sem capacidade de
deambular e com espasticidade grave, com o objetivo de melhorar seu
conforto e evitar os espasmos dolorosos147-149. O baclofeno intratecal re-
duz de forma significativa o tônus muscular e a frequência dos espasmos,
melhorando a qualidade de vida dos pacientes. É administrado através de
bomba subcutânea com cateter intratecal recarregado periodicamente.
Antes da implantação, realiza-se um teste de resposta à infusão intratecal.
Sua eficácia é sustentada no decorrer do tempo, porém seu uso pode ser
limitado pelo elevado custo de manutenção, pela fraqueza muscular e por
dificuldades técnicas, sendo recomendado o acompanhamento em cen-
tros médicos especializados.
Qual é o papel dos canabinoides no tratamento da espasticidade

na esclerose múltipla? Os canabinoides são um grupo de compostos
com propriedades psicoativas, sendo o THC e o canabidiol (CBD) os
principais canabinoides da maconha. Há vários estudos sobre a eficácia
de diferentes tipos de canabinoides (extrato de Cannabis, THC sintético,
ambos administrados por via oral, e nabiximols, utilizado na forma de
spray) no alívio da espasticidade (quatro estudos de classe I150-153, quatro
estudos de classe II154-157). Esses estudos, com várias limitações metodo-
lógicas, a maioria de curta duração (6 a 15 semanas)150,152-154, mostraram
resultados diferentes, dependendo do modo de avaliação empregado.
Extrato oral de Cannabis é eficaz para reduzir os escores de espastici-
dade relatados pelo paciente (dois estudos de classe I152,153) e o THC (um
estudo de classe I152) provavelmente também o é. Quando são analisadas

medidas objetivas em 12 a 15 semanas, tanto o extrato oral de Cannabis
quanto o THC (um estudo de classe I152) são provavelmente ineficazes para
reduzir a espasticidade. Na avaliação em um ano, os dados disponíveis in-
dicam que ambos são possivelmente eficazes (um estudo de classe II156).
O THC provavelmente seja eficaz para reduzir escores relatados pelo pa-
ciente (um estudo de classe I152) e provavelmente seja ineficaz para re-
duzir medidas objetivas em 15 semanas (um estudo de classe I152), mas
possivelmente eficaz em um ano (um estudo de classe II156). Os nabixi-
mols provavelmente sejam eficazes para a redução dos sintomas relatados
pelo paciente em seis semanas (um estudo de classe I151) e provavelmente
sejam ineficazes para reduzir medidas objetivas em seis semanas (um es-
tudo de classe I151). A melhora observada mais intensamente em medidas
subjetivas do que em medidas objetivas possivelmente seja explicada em
parte pelas melhorias gerais nas “sensações” ou no bem-estar fornecidos
pela maconha, ou pelo alívio da dor, permitindo maior mobilidade, porém
seu uso pode interferir em outros sintomas da EM, como ansiedade, de-
pressão e déficit cognitivo.
Recomendações
• A abordagem da espasticidade deve ser multidisciplinar. A deci-
são de instituir tratamento medicamentoso para a espasticidade
requer avaliação cuidadosa e individualizada, não sendo sempre
recomendado seu uso (nível de evidência baixo e recomendação
fraca).
• Há dados limitados quanto à efetividade do baclofeno, da tizanidi-
na, do dantroleno e do diazepam. Embora todos sejam semelhan-
tes em seus efeitos sobre a espasticidade, nenhum mostrou grande
benef ício funcional (nível de evidência muito baixo e recomenda-
ção fraca).
• O baclofeno, devido à melhor tolerabilidade, é o fármaco de pri-
meira escolha na espasticidade (sem nível de evidência conhecido,
recomendação de ordem prática).
• A gabapentina pode ser uma opção em casos em que a dor for
um sintoma associado (nível de evidência baixo e recomendação
fraca).
• A toxina botulínica deve ser indicada quando a espasticidade for
confinada a poucos grupos musculares e quando há evidente inter-

ferência na marcha e na higiene, havendo refratariedade ao trata-
mento com fármacos orais (nível de evidência baixo e recomenda-
ção fraca).
• O uso de bombas de infusão contínua de baclofeno intratecal está
indicado a pacientes sem capacidade de deambular e com espas-
ticidade grave (nível de evidência baixo e recomendação muito
fraca).
• Não há evidências para sua utilização rotineira da estimulação
magnética transcraniana.
• Nenhum procedimento neurocirúrgico disponível para o trata-
mento de espasticidade tem indicação comprovada no contexto da
EM.
• O extrato oral de Cannabis e o THC podem ser oferecidos a pa-
cientes com EM, visando reduzir os sintomas referidos de espas-
ticidade (nível de evidência moderado e recomendação fraca),
embora sejam provavelmente ineficazes para melhorar as medidas
objetivas de espasticidade (nível de evidência moderada).
• Os nabiximols podem ser oferecidos para reduzir os sintomas da
espasticidade, embora provavelmente sejam ineficazes para me-
lhorar as medidas objetivas de espasticidade (nível de evidência
moderado e recomendação fraca).
• Não existem estudos que comprovem que a maconha fumada te-
nha eficácia sobre a espasticidade da EM.
• Os pacientes devem ser aconselhados sobre o potencial para even-
tos adversos psicopatológicos/cognitivos e outros associados ao
uso dos canabinoides
Dor
As síndromes dolorosas não são incomuns na EM, apesar de durante
muitos anos a EM ter sido considerada uma condição indolor158-163. Em
um estudo, 55% das pessoas avaliadas apresentaram o que é chamado de
“dor clinicamente significante” durante o curso da EM e metade dos pa-
cientes estava preocupada com a dor crônica158. Esse estudo sugeriu que
fatores como idade de início, duração da EM ou grau de inaptidão não in-
terferiam na presença da dor, sendo as mulheres portadoras de EM duas
vezes mais afetadas que os homens158.

A dor na EM pode ser classificada em três categorias distintas:
• Dor primária — Como síndromes paroxísticas (neuralgia do trigê-
meo, espasmos tônicos dolorosos, fenômeno de Lhermitte)163, dor talâ-
mica, dor disestésica de extremidades.
• Dor secundária — Como consequência de outros sintomas da EM
que podem levar a dores musculoesqueléticas, associadas à fraqueza de
membros, à imobilidade e à espasticidade.
• Dor relacionada ao tratamento — Inclui a dor decorrente de reação
local aos imumoduladores164, cefaleia e sintomas flu-like decorrentes do
uso das betainterferonas.
Deve-se estar atento ao fato de que problemas não relacionados à EM
podem ocorrer nesses pacientes da mesma maneira que na população
geral. A neuralgia do trigêmeo é a síndrome dolorosa mais comum nos
doentes com EM, com prevalência maior que a da população geral, sendo
estimada em 6,3% dos pacientes com EM165 em comparação com 0,01% a
0,02% na população geral166.
Como pode ser tratada a dor em pacientes com esclerose múlti-

pla? Não há estudos bem controlados sobre tratamento da dor central
na EM e as estratégias utilizadas são as mesmas usadas em outras formas
de dor neuropática. Elas respondem a agentes anticonvulsivantes (feni-
toína, carbamazepina, oxcarbamazepina, pregabalina, gabapentina, lamo-
trigina, topiramato), antidepressivos tricíclicos, inibidores de recaptação
de serotonina, isoladamente ou em combinação. Outros antidepressivos,
como venlafaxina, duloxetina e mirtazapina, têm sido utilizados em ca-
sos refratários161,162. Os opioides são utilizados no tratamento escalonado
da dor central, porém a necessidade de altas doses limita o uso na EM.
Analgésicos comuns são normalmente ineficazes. O baclofeno167 ou o mi-
soprostol168 também podem ser úteis. O uso de derivados da Cannabis
para controle de dor central ou espasmos dolorosos em pacientes com
EM tem sido alvo de vários estudos152,153,169-171. Extrato oral de Cannabis é
eficaz para a redução de dor central (dois estudos de classe I152,153). O THC
ou os nabiximols provavelmente sejam eficazes no tratamento de dor ou
espasmos dolorosos relacionados à EM (um estudo de classe I152,169). A
maconha fumada é de eficácia incerta para reduzir dor (dois estudos de
classe III170,171). A rizotomia percutânea é considerada quando a terapia
medicamentosa é ineficaz ou mal tolerada.

Como deve ser abordada a dor secundária na esclerose múltipla?
O tratamento tem como alvo abolir ou controlar a causa da dor. Os pacientes
devem ser informados de que as causas são as alterações da marcha e da pos-
tura na maioria dos casos, e medidas fisioterápicas visando melhorar a esta-
bilidade proximal e a educação de postura corporal são a base do tratamento
para esse tipo de dor. O uso de anti-inflamatórios não esteroides pode ser útil.
Como podem ser tratadas as dores relacionadas ao tratamen-

to da esclerose múltipla? O uso de resfriamento local com bolsas de
gelo antes e depois da aplicação do imunomodulador reduz de maneira
significativa a duração da dor. Os sintomas flu-like são controlados com
anti-inflamatórios não hormonais, paracetamol, ou acetaminofeno. Even-
tualmente pode ser indicado o uso de corticoide em baixas doses na fase
inicial do tratamento172.
Recomendações
• As dores neuropáticas podem ser tratadas com agentes anticon-
vulsivantes, antidepressivos tricíclicos, inibidores de recaptação de
serotonina, isoladamente ou em combinação (sem nível de evidên-
cia conhecido, recomendação de ordem prática).
• Outros antidepressivos, como venlafaxina, duloxetina e mirtazapi-
na, têm sido utilizados em casos refratários (sem nível de evidência
conhecido, recomendação de ordem prática).
• Os opioides são utilizados no tratamento da dor central em casos
refratários (recomendação muito baixa). A rizotomia percutânea é
considerada quando terapia medicamentosa é ineficaz ou mal tole-
rada (nível de evidência muito baixo, recomendação muito fraca).
• Nas dores relacionadas ao tratamento da EM, o uso de resfriamen-
to local com bolsas de gelo antes e depois da aplicação do imuno-
modulador reduz de maneira significativa a duração da dor (nível
de evidência muito baixo, recomendação muito fraca).
• Os sintomas flu-like são controlados com anti-inflamatórios não
hormonais, paracetamol, ou acetaminofeno, ou mesmo com bai-
xas doses de corticoide (sem nível de evidência conhecido, reco-
mendação de ordem prática).
• Extrato oral de Cannabis é eficaz para a redução de dor central
(nível de evidência baixo, recomendação fraca).

• O THC ou os nabiximols provavelmente sejam eficazes no trata-
mento de dor ou espasmos dolorosos relacionados à EM (nível de
evidência baixo, recomendação fraca).
• Não existem evidências de que a maconha fumada tenha eficácia
na redução da dor na EM.
Ataxia e tremor
Muitos portadores de EM desenvolvem algum grau de tremor nos mem-
bros, na cabeça, no corpo ou nos músculos necessários à fala. Alguns
tremores são leves e não interferem nas atividades da vida diária, en-
quanto outros podem afetar significativamente as atividades básicas173-175,
com impacto emocional e social significante, levando ao isolamento e à
depressão.
O manuseio do tremor em pacientes com EM é dif ícil, uma vez que a
maior parte dos dados publicados consiste em relatos de casos e estudos
abertos não controlados com pequeno número de pacientes e pequena e
curta duração de uso do medicamento. O tratamento é muitas vezes frus-
trante porque os medicamentos disponíveis atualmente são ineficazes na
maioria dos casos. Algum alívio clínico tem sido relatado para uma gama
de medicamentos, incluindo primidona176, glutetimida177, baclofeno intra-
tecal178, isoniazida179,180, benzodiazepínicos (clonazepam ou lorazepam),
propranolol181, hidroxizina, triexifenidil, carbamazepina, gabapentina,
primidona, topiramato182,183 e ondansetrona.
Apesar do crescente interesse em Cannabis como possível agente te-
rapêutico para pacientes com EM, nenhum efeito positivo foi encontrado
em vários ensaios clínicos randomizados com administração de extrato
de Cannabis por via oral151,152,184 ou delta-9-tetra-hidrocanabinol oral151 e
em estudos com nabiximols nos quais tremor foi incluído como desfecho.
Medidas fisioterápicas também podem prover benef ício secundário no
controle de ataxia de membros e treino de marcha185,186, assim como o
acompanhamento da equipe multiprofissional.
Há indicação de procedimentos cirúrgicos para o tremor em pa-

cientes com esclerose múltipla? Procedimentos cirúrgicos, incluindo
estimulação talâmica187-193 e talamotomia194-198, são às vezes empregados
para o tratamento de tremores mais intensos. O tratamento cirúrgico

pode ser muito efetivo, mas requerer seleção muito cuidadosa do paciente.
Estimulação talâmica do núcleo ventromedial do tálamo pode fornecer
benef ício limitado e os resultados podem ser temporários. Geralmente
esse procedimento é considerado tratamento de última escolha.
Os três estudos195,197,198 que compararam os efeitos da talamotomia e da
estimulação cerebral profunda (do inglês, deep brain stimulation [DBS])
sobre o tremor em pacientes com EM não forneceram dados concretos
que permitam estabelecer qual dos procedimentos é a melhor alternativa
de tratamento. Estudos clínicos maiores comparando as duas interven-
ções são necessários.
Recomendações
• Poucos fármacos foram avaliados, e nenhum adequadamente, para
o tratamento do tremor em portadores de EM.
• Os benzodiazepínicos (clonazepam ou lorazepam), propranolol,
hidroxizina, triexifenidil, carbamazepina, gabapentina, primidona,
isoniazida e ondansetrona poderão ser utilizados para o tremor da
EM (nível de evidência baixo, recomendação muito fraca).
• Nas manifestações mais graves do tremor, procedimentos cirúr-
gicos poderão ser indicados, incluindo estimulação talâmica e
talamotomia, com benef ícios limitados (nível de evidência baixo,
recomendação muito fraca).
• Extrato oral de Cannabis, THC e naxibimols são provavelmente
ineficazes para reduzir o tremor relacionado à EM.
• Não há evidências de que a maconha fumada atue sobre o tremor
da EM.
Marcha
Problemas de mobilidade ocorrem em 69% dos pacientes com EM e são
multifatoriais. Até recentemente, não havia tratamento médico compro-
vadamente eficaz. A fampridina de liberação lenta (também conhecida
como dalfampridina ou 4-aminopiridina), na dosagem de 10 mg a cada
12 horas, mostrou em um estudo clínico multilcêntrico de fase 3, ran-
domizado e controlado com placebo, que pode melhorar a velocidade de
caminhada em 25%; no entanto, o benef ício só foi visto em 35% dos pa-
cientes. Respondedores mostraram uma melhora de 20% ou mais no teste

de caminhada cronometrada de 25 pés ao longo de quatro semanas199,200.
Os resultados desse estudo foram confirmados pelos resultados do recen-
te estudo MOBILE, que mostraram melhoras sustentadas nas caracterís-
ticas de marcha, além da velocidade de caminhada. Foram observados
benef ícios precoces e sustentados em medidas de equilíbrio dinâmico e
estático e mobilidade, bem como no comprometimento da marcha rela-
tado pelo paciente201. Os efeitos colaterais mais comuns são infecções do
trato urinário, tonturas e insônia. O fármaco é contraindicado a doentes
com história de convulsões ou insuficiência renal. Melhora significativa
na deambulação, medida pelo teste Timed 25-Foot Walk (T25FW) e pelo
Timed 100-Meter Walk T (T100MW), também foi observada em pacien-
tes com EMRR tratados com natalizumabe no estudo TIMER202, confir-
mando os achados do estudo AFFIRM203.
Recomendação
• A fampiridina pode ser usada para o tratamento dos distúrbios de
marcha na EM (nível de evidência baixo, recomendação fraca).
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C apítulo 10 
Critérios de progressão
e falência terapêutica na
esclerose múltipla
Claudia Cristina Ferreira Vasconcelos (coordenadora)
Alfredo Damasceno
C a pítu l o 10 
Critérios de progressão
e falência terapêutica na
esclerose múltipla
Claudia Cristina Ferreira Vasconcelos (coordenadora)
Alfredo Damasceno
Introdução
A
partir dos anos 1990 foram disponibilizados os primeiros medica-
mentos para tratamento da esclerose múltipla (EM), denominados
fármacos modificadoras de doença (FMDs), ou imunomodulado-
res (as betainterferonas e o acetato de glatirâmer), que demonstraram, em
pesquisas clínicas, eficácia terapêutica com redução da inflamação, po-
rém com questionável impacto na progressão da doença a longo prazo1-11.
O surgimento de novas terapias para o tratamento da EM estimulou
a elaboração de protocolos que orientassem um escalonamento do tra-
tamento diante da falência terapêutica aos FMDs. Alguns conceitos são
necessários para que possamos falar em critérios de progressão e falência
terapêutica.
Falência terapêutica, ou resposta subótima, se refere à perda de res-
posta ao tratamento estabelecido anteriormente12.
Uma recente revisão das formas clínicas da EM13 propõe uma defini-
ção de progressão como um “aumento objetivamente documentado da
incapacidade neurológica sem recuperação em que flutuações e fases de
estabilidade podem ocorrer”. Nessa revisão, Lublin et al.13 consideraram
que tanto a forma primária progressiva quanto a secundária progressiva
podem ocorrer com ou sem sinais de atividade.
Considera-se “atividade” a ocorrência clínica de surtos ou a presença
de lesão captante de gadolínio ou aumento da carga ponderada em T2.
Em contrapartida, o agravamento da incapacidade em função de surtos
Capítulo 10 | Critérios de progressão e falência terapêutica na esclerose múltipla 187

deve ser definida como “piora clínica”, reservando-se o termo “progres-
são” para o agravamento independente de surto.
Progressão
O objetivo foi analisar as evidências da literatura por meio de uma revisão
sistemática de dados publicados entre janeiro de 2005 e maio de 2015
relacionada à progressão da EM e os fatores de risco para tal ocorrência.
Artigos originais em português, espanhol e inglês foram pesquisados, e
foram incluídos estudos observacionais descritivos e analíticos do tipo
transversal e de coorte, prospectivos e retrospectivos, e estudos caso-
controle que avaliaram aspectos demográficos e clínicos relacionados à
progressão da EM.
Artigos de revisão, metanálises, editoriais e relatos de caso foram
excluídos.
As seguintes bases de dados foram utlizadas: Medline, Latin-American
and Caribbean Literature in Health Sciences (Lilacs), Scientific Electronic
Library Online (SciELO) e PubMed. Foi realizada, por um dos autores
(CCFV), uma busca manual nas referências selecionadas para pesquisa
de mais artigos que preenchessem os critérios de inclusão. Como des-
critores foram utilizadas as seguintes combinações: “esclerose múltipla”,
ou “multiple sclerosis”, ou “esclerosis multiple”, ou “progressão secundária”,
ou “secondary progression”, ou “progresión secundaria”, ou “progression”,
ou “progressão”, ou “progresíon”, ou “fatores de risco”, ou “risk factors”, ou
“factores de riesgo”, ou “fatores prognósticos”, ou “prognostic factors”, ou
“factores pronósticos”. Os resumos dos artigos selecionados foram lidos
pelos autores e os artigos que avaliaram progressão da EM e fatores asso-
ciados foram lidos na íntegra.
Resultados
Nas bases de dados PubMed e Medline foram identificados 53 artigos
publicados que continham os descritores e suas combinações no título,
enquanto nas bases de dados ScIELO e Lilacs não foram identificados
artigos. Inicialmente, 32 artigos foram excluídos porque foram publicados
antes de 2005 e 21 foram selecionados. Entre esses 21 artigos, cinco foram
excluídos: três eram de revisão e dois eram editoriais. Pela busca manual

foram encontrados mais 30 artigos que não continham os descritores no
título, mas estavam relacionados ao tema. Entre esses 30 artigos, 12 foram
excluídos: oito de revisão, dois editoriais e dois sobre tratamento. Um
total de 36 artigos preencheu os critérios de inclusão para esta revisão e
foram analisados.
Em relação aos fatores prognósticos associados à progressão da EM,
quatro estudos analisaram o gênero; 12 estudos, a apresentação clínica
inicial; 12 estudos, a idade de início; nove estudos, a frequência de surtos
nos primeiros anos de doença; sete estudos, o intervalo de tempo entre os
dois primeiros surtos; seis estudos, o déficit residual após surto inicial; e
16 estudos, a afrodescendência.
A condição “progressão” foi definida, em 11 artigos, como piora clí-
nica progressiva e contínua (duração mínima de seis meses em três es-
tudos14-17 e de 12 meses em sete estudos18-25) independentemente da pre-
sença de surtos, podendo ocorrer fases de platô transitórias e melhoras
temporais (Quadro 1).
Quanto aos fatores prognósticos, na revisão sistemática os seguintes
aspectos demográficos e clínicos foram relacionados à progressão da EM:
Gênero. Apesar de a EM ser mais frequente em pacientes do sexo fe-

minino26, tem sido observado um pior prognóstico em relação à incapa-
cidade a longo prazo nos pacientes do sexo masculino17. Tremlett et al.27
observaram, após análises múltiplas, que as mulheres apresentaram, sig-
nificativamente, 30% menos risco para atingir 6 na Expanded Disability
Status Scale (EDSS) do que os homens e 31% menos risco que os homens
para atingir a progressão secundária. Da mesma forma, Koch et al.20 ob-
servaram que pacientes homens atingiram a progressão secundária em
menor tempo e numa idade mais jovem.
Damasceno et al.17, no Brasil, avaliaram progressão em coorte com-
posta de 197 pacientes com diagnóstico de EM em suas três formas evo-
lutivas. Os pacientes do sexo masculino tiveram 4,6 vezes mais risco que
as mulheres para atingir 6 na EDSS e 4,7 vezes mais risco para atingir 7
na EDSS. Além disso, os homens, também de forma significante, atingi-
ram 6 na EDSS numa menor mediana de tempo que as mulheres (7,25
versus 12,75). Em outro estudo brasileiro conduzido por Vasconcelos et
al.16, apesar da maior frequência de homens (45,2%) com progressão se-
cundária, na comparação com as mulheres não foi demonstrada diferença

Autores/data Tipo de estudo Definição de progressão
Hernán et al., 2005 Caso-controle Piora continua da incapacidade, por no mínimo,

para associação 6 meses e com ou sem surtos superpostos, menor
remissão e platô
Kremenchutzky et al., 2006 Coorte No mínimo 12 meses de contínua deterioração, tran-

sitórios platôs e melhoras são permitidos, no entanto
é mantida progressão.
Bergamaschi et al., 2007 Coorte Progressão secundária foi definida como progressiva
piora, grave o suficiente para aumentar, no mínimo, 1
ponto na EDSS, por, no mínimo, 12 meses.
Koch et al., 2010 Coorte Doença progressiva secundária: um curso progressivo

seguindo um início remitente-recorrente
Scalfari et al., 2010 Coorte No mínimo, 12 meses de contínua deterioração, in-

dependentemente da taxa de piora. Platôs e melhora
temporários são admitidos, no entanto progressão
mantida é a regra.

mantida é a regra

mantida é a regra
Vasconcelos et al., 2012 Coorte para A progressão secundária foi definida como mantido
prognóstico aumento na EDSS não atribuído a surtos, que se
manteve por 6 meses ou mais, sem melhora ou com
progressiva piora a cada avaliação.

mantida é a regra
Damasceno et al., 2013 Coorte Uma sustentada e irreversível piora da EDSS foi con-
sideradaquando o escore persistiu por ≥ 6 meses,
excluindo qualquer piora transitória da incapacidade
relacionada ao surto.
Soldán et al., 2014 Coorte Curso com insidiosa e irreversível piora cerebral, de
troco encefálico, cerebelo e síndromes medulares
mais frequentemente caracterizado por fraqueza,
ataxia ou disfunção esfincteriana por 12 meses.
Quadro 1. Definição de progressão.

estatisticamente significante entre os gêneros. Scalfari et al.21 encontra-
ram maior percentual de pacientes homens com progressão secundária
(74,6%) em comparação às mulheres (62,5%). Os mesmos autores, depois
de dois anos23, analisaram a fase de surtos iniciais e o início da progressão
secundária da EM e observaram que as mulheres permaneceram signifi-
cativamente em maior frequência na fase surto-remissão em comparação
aos homens. Em 201324, encontraram resultados semelhantes e o sexo
masculino foi considerado um fator preditivo para início mais precoce
da progressão.
Apresentação clínica inicial. Surto inicial da EM caracterizado por

manifestações cerebelares24 ou motoras17 está associado a pior prognós-
tico. Hammond et al.28 observaram que a apresentação polissintomática
do tipo piramidal cerebelar estaria associada à incapacidade moderada
a grave a longo prazo. Diferentemente, sintomas iniciais de tronco en-
cefálico, sensitivos ou visuais, estariam associados a melhor prognóstico
a longo prazo. Nos pacientes com progressão secundária, 49% tiveram
primeiro surto polissintomático, 75% do tipo piramidal e 72% do tipo
cerebelar. Amato e Ponziani29 apontaram como fatores preditivos para
alcançar mais rapidamente 4 e 6 na EDSS e a progressão secundária o
envolvimento piramidal (risco de 3,76; 2,64 e 2,55, respectivamente) e a
alteração esfincteriana (risco de 2,0; 1,7 e 3,1, respectivamente). A apre-
sentação do tipo polissintomática também conferiu risco 1,8 vez maior
para progressão.
Segundo Koch et al.20, pacientes que apresentaram sintomas iniciais
motores atingiram a EM secundária progressiva (EMSP) numa idade
mais jovem e num tempo menor. Baghizadeh, Sahraian e Beladimogha-
dam30 encontraram associação de início polissintomático com maior gra-
vidade a longo prazo. Diferentemente, Scalfari et al.21,24 e Tremlett et al.27
não encontraram resultados significantes em relação ao tempo de con-
versão para forma secundária progressiva ou para o alcance dos marcos
de incapacidade nos pacientes com apresentação inicial polissintomática.
Idade de início. A idade maior no início da EM tem sido apontada

como fator de pior prognóstico. O estudo de Vasconcelos et al.16 corro-
borou tal observação. Tremlett et al.27 observaram que cada aumento de
cinco anos na idade de início da EM foi associado a maior risco (25%) para

alcançar a EMSP. No estudo de Scalfari et al.22 a idade maior no início da
fase surto-remissão afetou a evolução a longo prazo da EM, alterando a
probabilidade de iniciar a fase progressiva secundária da doença. Tam-
bém aumentou proporcionalmente a probabilidade de iniciar a EMSP em
1,04 vez. Idade de início aos 40 anos (odds ratio [OR]: 4,22) e aos 50 anos
(OR: 6,04) dobrou e triplicou o risco de conversão para EMSP comparada
à idade de 20 anos (OR: 2,05). Esse efeito da idade somente influenciou a
fase da EMSP e não foi mais significante uma vez que a fase secundária
progressiva tenha sido iniciada. Em 201223, os mesmos autores confirma-
ram que pacientes que iniciaram a doença numa idade mais jovem per-
maneceram mais frequentemente na forma surto-remissão da doença do
que aqueles que iniciaram a doença mais tardiamente, que entraram mais
frequentemente na fase progressiva secundária. No estudo brasileiro de
Vasconcelos et al.16, pacientes que iniciaram a EM com 30 anos de idade
ou mais atingiram a fase da EMSP mais rapidamente que os pacientes que
iniciaram a doença numa idade mais jovem. Scalfari et al.24 e Baghizadeh,
Sahraian e Beladimoghadam30 também verificaram após análises múlti-
plas que a idade de início da doença mais tardia foi um fator preditivo
para a EMSP.
Frequência de surtos no início da doença. Vários estudos apontam

para uma associação entre um número maior de surtos nos primeiros
anos da doença e um pior prognóstico a longo prazo16,17,21,27,31. Vascon-
celos et al.16 observaram que o tempo para a progressão da doença foi
significantemente menor entre os pacientes que apresentaram mais de
um surto no primeiro ano de doença, permanecendo relevante mesmo
depois da regressão usando método de Cox. Debouverie31 observou que
os pacientes que apresentaram poucos surtos nos cinco primeiros anos
da EM demoraram mais tempo para atingir os marcos de incapacidade
da EDSS, e os resultados permaneceram significantes mesmo depois da
análise multivariada. Tremlett et al.27 demonstraram que a frequência dos
surtos em cinco anos de doença afetou significantemente o tempo para
atingir a fase progressiva secundária. Além disso, também evidenciou
que pacientes que continuaram tendo surtos nos cinco primeiros anos
de doença apresentam 29% mais risco de atingir a progressão secundária.
Pacientes que apresentam surtos entre os cinco e dez anos de doença
apresentaram risco de progressão secundária 23% maior que aqueles pa-

cientes que não apresentaram surtos. A presença de surtos depois de dez
anos de doença apresentou um risco menor para progressão secundária
(8%) em comparação aos dez primeiros anos. Foi observado que o efeito
dos surtos na história natural da doença diminui com o tempo e que sur-
tos que ocorreram depois da EMSP instalada não apresentaram impacto
na piora da progressão. Scalfari et al.21, em 2010, observaram que um nú-
mero maior de surtos nos primeiros dois anos de doença se relacionou
a maior probabilidade de conversão para EMSP. O risco de conversão
para EMSP foi três vezes maior naqueles pacientes com cinco surtos nos
dois primeiros anos de doença. Foi também notado que os surtos depois
do início da progressão não afetaram os prazos para alcançar os marcos
maiores de incapacidade. Esses mesmos autores24, em 2013, ratificaram
numa coorte maior que uma frequência alta de surtos nos dois primeiros
anos de doença se associou ao início da fase de EMSP mais precocemente.
Intervalo de tempo entre os surtos nas fases iniciais da doença.

Em relação aos surtos nas fases iniciais da EM, um intervalo pequeno
entre os surtos tem sido apontado como fator de pior prognóstico. Em
2009, Debouverie31 relatou que pacientes com maior intervalo entre os
dois primeiros surtos apresentaram maior tempo para atingir os marcos
de incapacidade e progressão secundária. Scalfari et al.21, no ano seguinte,
observaram que o risco de evoluir para progressão secundária reduziu sig-
nificantemente à medida que aumentou o tempo entre os surtos (hazard
ratio [HR] = 0,97) no entanto se mostrou menos preditivo que o núme-
ro de surtos nos dois primeiros anos de doença. Pacientes com intervalo
curto (até dois anos) ou intermediário (de três a quatro anos) alcançaram
a progressão secundária em menos tempo que aqueles com longo inter-
valo (seis anos). Depois de ajuste dos modelos, o intervalo menor entre
os surtos permaneceu como um fator de risco significante para EMSP
(HR = 0,92). O risco da conversão para fase progressiva foi três vezes me-
nor em pacientes com intervalo entre os surtos igual a cinco anos ou maior
em comparação àqueles com um ano. Estudo brasileiro de Vasconcelos
et al.16 encontrou que pacientes com um intervalo entre os surtos menor
que dois anos atingiram significantemente a fase secundária progressiva
mais rapidamente (13,0 versus 17,5 anos). Baghizadeh, Sahraian e Beladi-
moghadam30 também notaram que um longo intervalo entre o primeiro e
o segundo surto é um fator de melhor prognóstico no curso clínico da EM.

Déficit residual após surtos iniciais. Debouverie31 e Baghizadeh,
Sahraian e Beladimoghadam30 observaram que a mediana de tempo entre
o início da doença até atingir os marcos da EDSS e a progressão foi signi-
ficantemente maior entre pacientes com recuperação completa depois do
primeiro surto. Pacientes brasileiros que apresentam recuperação parcial
ou não apresentam recuperação dos surtos iniciais evoluem em menos
tempo para a fase progressiva da doença (15,0 versus 11,0 anos)16.
Afrodescendência. Apesar de a EM ser mais prevalente em pacientes

brancos, estudos recentes apontaram um pior prognóstico em pacientes
afrodescendentes. Buchanan et al.32 ressaltaram que pacientes afrodes-
cendentes foram internados com maiores escores de incapacidade quan-
do comparados aos caucasianos. Debouverie et al.33 relataram que entre
afrodescendentes houve mais recuperação incompleta dos surtos, menor
intervalo entre os surtos e mais surtos nos cinco primeiros anos de doença.
Marrie et al.34 também evidenciaram que afrodescendentes apresentam
maior chance de desenvolver incapacidade grave na avaliação de quatro
domínios analisados pela escala Patient Determined Disease Steps (PDDS).
Adicionalmente, também apresentaram maiores índices na escala Multi-
ple Sclerosis Severity Score (MSSS). Quanto à progressão da EM, afrodes-
cendentes atingiram a fase progressiva mais rapidamente do que caucasia-
nos16,35,36 e apresentaram maiores índices de progressão37 e maior risco de
apresentar formas mais agressivas de EM (“maligna”16). Afrodescendentes
apresentaram mais frequentemente as formas de EMPP e menos frequen-
temente a forma de EM surto-remissão (EMSR)38. Nos estudos de Damas-
ceno et al.17, não houve associação entre afrodescendentes e pior prognós-
tico. Esse estudo foi realizado em Campinas, região Sudeste do Brasil, onde
a prevalência de EM está estimada em 15/100 mil habitantes e a ancestra-
lidade genética é predominantemente europeia, com 86,1% de caucasianos
na população total e apenas 7,4% de afrodescendentes. Nos estudos de Bu-
chanan et al.36,39, Marrie et al.34, Naismith, Trinkaus e Cros38, Debouverie et
al.33, Kister et al.35, Vasconcelos et al.16,40 e Damasceno et al.17 foi avaliado o
acesso ao atendimento médico, ao diagnóstico e ao tratamento específico
para EM; os pacientes caucasianos e afrodescendentes obtiveram acesso
igualitário, sugerindo que os fatores socioeconômicos não influenciaram
os resultados. No Quadro 2 estão descritos os fatores demográficos e clíni-
cos que conferem maior risco a incapacidade e progressão.

Quanto ao impacto de marcadores humorais e de imagem, uma busca
inicial nos bancos de dados PubMed e MedLine usando como palavras-
chave “MS progression” e “progressive MS” selecionou cerca de 2.500 pu-
blicações no período de 1o de janeiro de 2005 até esta data (novembro de
2015), das quais selecionamos 223 com dados considerados relevantes e
metodologia adequada. Foram, então, aplicados os critérios recomenda-
dos pela Academia Americana de Neurologia41, restando, então, 56 publi-
cações: 15 foram classificadas como de revisão, 36, como classe 1, e cinco,
como classe 2 de evidência. Essas 56 publicações foram, então, reclassifica-
das conforme sistema GRADE para avaliação da qualidade de evidência42,43.
Dentre os fatores humorais de risco de progressão para incapacidade
analisados em seis estudos prospectivos relevantes selecionados, houve
concordância em relação à presença de cadeia leve de neurofilamento e
bandas oligoclonais de imunoglobulina M (IgM) no liquor44-57. A aplicabi-
lidade na prática clínica diária ainda não é realidade (Quadro 3).
Fatores de risco Desfecho

Sexo masculino Menor tempo para alcançar 6 na EDSS ou progressão
Idade mais avançada Menor tempo para alcançar 6 na EDSS ou progressão
EMPP apresenta maior incapacidade comparada EM recorrente-remitente
Curso progressivo
(EMRR)
Apresentação Menor tempo para alcançar 6 na EDSS e progressão em comparação à
multifocal apresentação monofocal
Sintomas iniciais
6 na EDSS mais precocemente que neurite óptica e sintomas sensitivos
piramidais cerebelares
Recuperação
Menor tempo para alcançar 6 na EDSS e progressão
incompleta
Curto intervalo entre dois primeiros surtos e alta taxa de surtos nos primei-
Taxa de surtos
ros dois a cinco anos, menor tempo para alcançar 6 na EDSS e progressão
Afrodescendência Mais rápida conversão para progressão
Quadro 2. Fatores demográficos e clínicos de risco de incapacidade e progressão.
Fatores (líquido cefalorraquidiano [LCR])

Cadeia leve de neurofilamento Correlação com a EDSS (dez anos)
Bandas oligoclonais de IgM Prediz 3 a 4 na EDSS (cinco a dez anos)
Quadro 3. Fatores humorais e progressão.

O Consenso revisado de 2015 do Consortium of Multiple Sclerosis
Centers (CMSC) recomenda que seja realizada a monitoração por ima-
gem de ressonância magnética do encéfalo a cada seis meses a dois anos
em todo paciente com EMRR58. O protocolo mínimo proposto para esse
exame, segundo a recomendação, deve incluir as seguintes sequências
básicas: 3D T1W pré- e pós-contraste, 3D T2W/FLAIR e sequência de
difusão (DWI). Na impossibilidade técnica, imagens 3D podem ser subs-
tituídas por imagens 2D, desde que estas atendam a requisitos de qualida-
de e padronização58.
Quanto à indicação de imagem de ressonância magnética da medu-
la espinhal no acompanhamento de pacientes com EM já diagnosticada,
não foram encontrados estudos com alta qualidade de evidência, salvo
se a síndrome clínica for de mielite transversa recorrente58. Nesse caso, o
protocolo mínimo deve incluir sequências básicas sagital T2W, sagital PD
ou short time inversion recovery (STIR), axial T2W no nível lesional e no
sagital T1W pré- e pós-contraste (opcional).
Na análise de 12 estudos com qualidade de evidências alta e moderada
foi observada uma correlação prognóstica entre parâmetros de imagem e
progressão de doença (Quadro 3)59-78. No entanto, em sua maioria, esses
dados não foram replicados e sua validade estatística deve ser considerada
com reservas. No Quadro 4 estão expostos parâmetros de imagem corre-
lacionados com progressão da EM.
Foram analisados marcadores de imagem para progressão em 24 en-
saios de fase 3, prospectivos, randomizados, contra comparador ativo, e
considerados de média qualidade de evidência devido ao potencial de viés
Características de neuroimagem e risco para incapacidade permanente ou progressão

Carga lesional em T2W Forte correlação em síndrome clinicamente isolada, pre-
dizendo conversão para EMRR
Carga lesional em T1W (black holes) Correlação fraca com a progressão da EDSS
Atrofia cerebral global Correlação moderada com EDSS em dez anos
Volume da substância cinzenta Correlação fraca com a progressão da EDSS e alterações
cognitivas
Área de secção medular cervical Correlação fraca com a progressão da EDSS
Transferência de magnetização Correlação moderada com a EDSS em oito anos
Quadro 4. Parâmetros de imagem correlacionados com progressão da EM.

(apoio, direto ou indireto, da indústria farmacêutica)59-82. Foi observada
uma grande heterogeneidade entre as metodologias de imagem utilizadas
para caracterizar a progressão da doença.
Ensaios mais recentes estão empregando com mais frequência estudos
de volumetria e expressando suas medidas em porcentagem de variação
do volume cerebral. Estudos atuais também demonstraram a validade de
medidas segmentares, como a área e o índice do corpo caloso, com as
vantagens de apresentarem excelente reprodutibilidade e facilidade de
obtenção, permitindo maior aplicabilidade na prática diária59,66,67.
Monitorando a progressão. Não há consenso com relação ao espa-

çamento de tempo entre as consultas, mas os autores recomendam pelo
menos uma avaliação médica a cada três a quatro meses, sobretudo na-
queles pacientes que podem ser considerados de “alto risco” epidemioló-
gico para a progressão da doença.
Falência terapêutica
Não existe um protocolo universal para falência ou falha terapêutica,
portanto é necessário criar critérios preestabelecidos para cada doença.
Parâmetros clínicos e de exames são úteis para nortear a troca do medi-
camento. Muitos protocolos têm sido elaborados tomando como base a
ocorrência de surtos, a piora da incapacidade clínica ou dos achados de
imagem por ressonância magnética. Má adesão ao tratamento, eventos
adversos intoleráveis e situações clínicas associadas (por exemplo, febre,
depressão) devem ser afastados na avaliação de falência terapêutica.
Surto é definido como12 um sintoma referido pelo paciente ou sinal
objetivamente observado típico de um evento desmielinizante do sistema
nervoso central (SNC) com duração de pelo menos 24 horas, na ausên-
cia de outro quadro que justifique tal sintoma, como febre ou infecção.
Embora um novo surto deva ser documentado por exame neurológico
atual, em contexto apropriado eventos referidos que tenham sintomas e
evolução característicos de EM, mesmo sem alteração objetiva ao exame
neurológico, podem oferecer evidências de um evento desmielinizante
prévio.
Piora da incapacidade é caracterizada como um acúmulo de déficits
clínicos. A curto e médio prazos pode ser decorrente de atividade infla-

matória da doença, medida pela ocorrência de surtos (TAS) ou atividade
inflamatória persistente na ressonância magnética. Porém, também existe
uma piora progressiva e insidiosa que é independente da ocorrência ou
não de surtos ou da atividade inflamatória na ressonância magnética, que
é a progressão da doença12,13.
A escala de incapacidade sustentada de Kurtzke (EDSS)83 é a ferra-
menta usualmente utilizada e validada para medir a piora clínica da
doença. Para calcular a EDSS, sistemas funcionais variados, como motor,
sensitivo, cerebelar, tronco encefálico, esfincteriano, visual e cognitivo,
são avaliados e pontuados. A partir da pontuação 4, porém, a capacidade
de deambulação é necessária e determina a pontuação.
O terceiro critério, a ressonância magnética, é avaliado atualmente
pela ocorrência de novas lesões em T2 ou lesões com captação do con-
traste de gadolínio12.
Outros parâmetros, como atrofia cerebral, testes cognitivos e demais
escalas funcionais (por exemplo, Multiple Sclerosis Functional Composite
[MSFC], Functional Systems Scores [FSS] e qualidade de vida), ainda es-
tão sendo avaliados para uma aplicação sistemática no conceito de falha
terapêutica84.
Conceito novo que está sendo introduzido no manuseio da EM é de-
nominado NEDA (nenhuma evidência de atividade de doença) e consiste
na ausência de surtos e de piora da EDSS e ausência de atividade de ima-
gem de ressonância magnética (novas/aumento de lesões em T2 e lesões
captantes de contraste)85. Entretanto, mesmo com o uso de fármacos com
alta eficácia, como o natalizumabe e o alentuzumabe, apenas 37% e 39%,
respectivamente, dos pacientes tratados permaneceram com o status de
NEDA após dois anos85. A aplicabilidade desse conceito na rotina ainda
está sendo avaliada, até mesmo a incorporação de variáveis cognitivas e
de atrofia cerebral como critérios adicionais86.
Objetivos. Estabelecer por evidência da literatura pesquisada os cri-

térios clínicos e paraclínicos para a determinação de falha terapêutica.
Metodologia. Foram analisados, na base de dados Pubmed, utilizan-

do os idiomas inglês, espanhol e português e o período de dez anos (2005
a 2015), os termos: “suboptimal response”, “treatment switching criteria”,
“response to treatment”, “treatment escalating”, “treatment optimization

and multiple sclerosis”. Foram pesquisados e incluídos estudos observa-
cionais descritivos e analíticos do tipo transversal e de coorte, prospectivo
e retrospectivo de caso-controle, que avaliaram aspectos clínicos e para-
clínicos relacionados à falha terapêutica.
Artigos de revisão, editoriais e relatos de caso foram excluídos da re-
visão sistemática, mas foram considerados na introdução e na discussão
do capítulo.
Resultados. Foram identificados 2.649 artigos sobre o tema utilizando

os descritores: “suboptimal response” (59), “response to treatment” (2.492),
“treatment escalating” (37), “treatment optimization” (61). Destes, foram
selecionados 70 artigos, dos quais 23 eram artigos de revisão ou editoriais,
e foram, portanto, retirados da análise. Vinte e três artigos não avaliaram
o desempenho dos critérios de falha ou avaliaram a curto prazo (menos
de dois anos) e também foram excluídos. Vinte e quatro artigos restantes
foram selecionados para a revisão sistemática, pois validaram os critérios
estabelecidos de falha terapêutica (Quadro 5)86-109.
Com relação aos fatores preditivos relacionados à falha terapêutica
na EM: dois estudos avaliaram apenas surtos90,92, dois estudos avaliaram
apenas atividade da ressonância magnética93,105, quatro estudos avaliaram
surtos e atividade de ressonância magnética88,91,101,102, cinco estudos ava-
liaram surtos e piora da EDSS86,89,93,95,98,104, sete estudos avaliaram surtos
de atividade de ressonância magnética e piora da EDSS96,97,99,100,106,107,109,
um estudo avaliou atividade de ressonância magnética e fatores labora-
toriais87, um estudo avaliou fatores laboratoriais e fadiga104 e um estudo
avaliou apenas fatores laboratoriais94 (Quadro 5).
Com relação à definição de falha terapêutica, dois estudos considera-
ram a presença de surtos isoladamente, nove estudos consideraram pio-
ra da EDSS86,88,92,93,96,99,102,103,108, 12 estudos consideraram surtos e piora da
EDSS87,89,90,91,95,97,98,100,104,106,107,109, um estudo considerou surto e atividade de
ressonância magnética101 e um estudo considerou conversão de síndrome
clinicamente isolada em EM105 (Quadro 5).
Apenas um estudo avaliou o conceito de NEDA a longo prazo, mas
apenas de maneira descritiva, portanto não foi considerado em nossa
revisão. Nesse estudo, 27,5% dos pacientes apresentaram esse status em
dois anos, mas apenas 7,9% estavam livres de atividade de doença após
sete anos110.

200
Qualidade da
Autores Fatores preditivos Desfechos Métodos Resultados
evidência (GRADE)
Rio Vários critérios baseados EDSS após seis anos. N = 393 Critérios baseados em progressão de incapaci- Moderada
et al.86 em surtos, piora da IFNβ dade tiveram maiores sensibilidade, especifi-
incapacidade ou ambos. Dois a seis anos de cidade e acurácia.
acompanhamento O hazard ratio para incapacidade significativa
em seis anos foi de 39,6 entre os pacientes
que preenchiam o critério baseado apenas na
piora da incapacidade (piora sustentada de
pelo menos 1 ponto na EDSS).
Tomassini Características clínicas, Após um ano, piora da N = 68 A presença de Nabs no primeiro ano foi um fa- Baixa
et al.87 demográficas e de RM no EDSS ≥ 1 ponto e/ou mais IFNβ-1a tor preditivo independente de risco para piora
baseline e após 12 meses. de dois surtos. da incapacidade (OR 7,3; p = 0,003).
Presença de Nabs A presença de lesões captantes tanto na RM
durante o primeiro ano de baseline (OR 4,7; p = 0,005) como na de um
tratamento. ano (OR 7,9; p = 0,002) foi a única variável as-
sociada ao número de surtos durante o período
avaliado.
O’Rourke Presença de dois surtos Piora na EDSS ≥ 1 ponto. N = 175 Qualquer surto durante o tratamento foi predi- Moderada
et al.88 incapacitantes em um ano IFNβ tivo na piora da incapacidade (sensibilidade =
ou ausência de redução da 24-120 meses 80%; especificidade = 43%).
ARR comparada aos dois Pacientes sem surto tiveram menos incapaci-
anos pré-tratamento. dade (p < 0,002).
Análise multivariada mostrou que maior risco
de piora da incapacidade estava relacionado a
maior EDSS basal (p = 0,02) e falha do trata-
mento em suprimir completamente os surtos
(p = 0,004).
Quadro 5. Estudos nos quais foram validados critérios de falência terapêutica no tratamento de esclerose múltipla

Qualidade da
evidência (GRADE)
Freedman Nível de importância alto Presença de surtos ou N = 362 Trinta e nove por cento tiveram eventos con- Moderada
et al.89 ou médio após um ano piora sustentada da EDSS IFNβ-1a SC siderados com de média ou alta importância.
de tratamento baseado entre dois e quatro anos do Quatro anos Destes, 89% apresentaram atividade de doen-
nas recomendações acompanhamento. ça durante os anos dois a quatro de acompa-
canadenses (Freedman et nhamento.
al., 2004).
Fromont Características clínicas e (1) ARR durante o N = 751 Uma ARR alta no ano anterior ao tratamento Moderada
et al.90 demográficas. tratamento inferior ao IFNβ com IFNβ, idade maior no início da EM e uma
período de um ano pré- Dois anos apresentação polissintomática foram associa-
tratamento; dos com uma pior resposta ao critério 1.
(2) Número de surtos Nenhum parâmetro foi associado com os de-
durante o tratamento mais critérios.
inferior ao período de dois
anos pré-tratamento;
(3) Ausência de surtos no
período de dois anos com o
tratamento;
(4) Variação do DSS ≤ 1
Capítulo 10 | Critérios de progressão e falência terapêutica na esclerose múltipla

para aqueles com DSS
inicial < 4, ou < 1 para
aqueles com DSS ≥ 4.
Durelli Atividade de RM (nova Atividade clínica da doença N = 147 Atividade de doença na RM (S: 52%; E: 80%) e Baixa
et al.91 lesão T2 ou captante de nos 18 meses seguintes IFNβ-1b presença de Nabs (S: 71%; E: 66%) nos primei-
contraste), positividade (surto ou piora de 1 ponto Dois anos ros seis meses de tratamento foram preditivos
para Nabs, ou ambos, na EDSS). da resposta clínica a longo prazo, especial-
durante os primeiros seis mente quando combinados (S: 71%; E: 86%).
meses de tratamento.
201
Quadro 5. Continuação.
202
Qualidade da
evidência (GRADE)
Bosca Variáveis clínicas e Piora sustentada da EDSS N = 162 A análise univariada de Cox mostrou signifi- Baixa
et al.92 demográficas do início e após dois anos (1,5 ponto IFNβ cância apenas para o número de surtos nos
número de surtos durante para EDSS basal de 0 a 2,0, Dois anos primeiros dois anos de tratamento (HR 1 surto:
dois anos de tratamento. 1 ponto para escore de 2,5 3,4, p = 0,005; HR ≥ 2 surtos: 4,3, p < 0,001).
a 4,0, e de 0,5 ponto para A análise de Kaplan-Meier mostrou probabi-
escores ≥ 4,5, confirmados lidade maior de piora na EDSS em pacientes
três meses depois). com um surto (log rank 10,9, p = 0,002) e com
≥ 2 surtos (log rank 17,7, p < 0,001).
Río Variáveis clínicas e de Piora na EDSS ≥ 1 ponto. N=152 Apenas a presença de ≥ 2 lesões ativas (nova Baixa
et al.93 RM na baseline e suas IFNβ lesão em T2 e/ou Gd+) na RM realizada em um
mudanças após um ano de Dois anos ano foi relacionada com aumento da incapaci-
tratamento. dade após dois anos de tratamento (OR 8,3; p
< 0,0001; sensibilidade: 71%; especificidade:
77%; acurácia: 76%).
Malucchi Anticorpos anti-IFNβ: Análise de sobrevivência N = 137 O grupo MxA negativo mostrou pior taxa de Baixa
et al.94 ligadores (BAbs) e livre de surto (RFS). IFNβ RFS versus grupo MxA positivo [p < 0,0001;
neutralizantes (NABs). Três anos hazard ratio (HR) = 2,87].
Mixovírus- proteína Grupo NAbs positivo também mostrou pior
resistente A (MxA). taxa RFS versus grupo NAbs negativo (p =
0,0013; HR = 2,49).
BAb – sem significância clínica.

Qualidade da
evidência (GRADE)
Ruiz-Peña Recomendações Atividade da doença nos N = 55 ARR foi maior no grupo de mudança de trata- Baixa
et al.95 canadenses (Freedman et anos seguintes. IFNβ-1a IM mento em cinco anos. Os mesmos resultados
al., 2004). Dois a cinco anos foram obtidos com a EDSS em quatro anos.
Somente surto e piora da
incapacidade (RM não
avaliada).
Prosperini Em um ano: presença de Piora da EDSS ≥ 1.0. N = 394 Novas lesões em T2 após um ano de trata- Moderada
et al.96 surtos, pontuação na EDSS IFNβ mento: > risco de não responder ao IFNβ.
e RM (Gd+ e novas lesões
em T2).
Río Presença, no primeiro ano Ocorrência, em dois anos, N = 222 Apenas a combinação de novas lesões ativas Moderada
et al.97 de tratamento, de surtos, de atividade clínica da IFNβ na RM com a presença de surtos (OR 4,4) ou
piora da EDSS (≥ 1ponto) doença definida pela Três anos piora da incapacidade (OR 7,1), ou ambos (OR
ou atividade de RM (> presença de surtos ou piora 6,5), foi significativa para identificar pacientes
2 lesões ativas: novas sustentada de 1 ponto na com pior prognóstico.
lesões T2 ou captantes de EDSS.
contraste.
Healy Presença de surto entre (1) tempo até próximo N = 119 Não houve diferença significativa entre os Baixa
et al.98 seis meses e cinco anos de surto; Tratados com AG dois grupos (com e sem surtos) em relação aos
tratamento. (2) número de surtos desfechos.

Seis meses a
subsequentes cinco anos de
durante o restante do acompanhamento.
acompanhamento;
(3) tempo até piora
sustentada da EDSS (1
ponto para aqueles com
EDSS inicial < 6, ou de 0,5
ponto para aqueles com
EDSS ≥ 6.
203
204
Qualidade da
evidência (GRADE)
Sormani (1) Número de surtos Aumento de ≥ 1 ponto da N = 560 O risco de piora da EDSS estava associado Moderada
et al.99 durante o primeiro ano. EDSS. IFNβ com o número de lesões ativas na RM reali-
(2) Número de lesões Dois anos zada no primeiro ano (OR = 1,06, p < 0,0001).
ativas na RM durante o O número de surtos durante o primeiro ano
primeiro ano. também foi forte preditivo do risco de piora da
incapacidade no acompanhamento (OR = 1,58,
p < 0,0001).
Quando ambos foram incluídos na análise
multivariada, ambos foram fatores preditivos
independentes.
Horakova Piora da incapacidade, Aumento da EDSS em 1 N=172 Pacientes com ≥ 1 nova lesão T2 e escore de Baixa
et al.100 surtos (frequência e ponto (se inicial ≥ 1) ou 1,5 IFNβ-1a IM surto ≥ 2 (OR = 5,7) ou aqueles com ≥ 3 novas
gravidade), volume (EDSS inicial = 0) e escores Dois a seis anos de lesões T2 independentemente do escore do
cerebral, novas lesões T2 de surto anuais > 1 na acompanhamento surto (OR = 3) tiveram um aumento do risco
durante o primeiro ano do fase de acompanhamento para falha terapêutica futura.
tratamento. (escore de surto baseado
na gravidade deste e no
impacto nas atividades
diárias (1 = leve, 2 =
moderado e 3 = severo).
Romeo Redução da ARR < 50% da Redução da ARR < 50% da N = 787 Setenta e três por cento dos respondedores Moderada
et al.101 pré-tratamento (dois anos). pré-tratamento (dois anos). AG em um ano de tratamento não tiveram evi-
≥ 2 lesões ativas na RM de ≥ 4 lesões ativas na RM de Dois anos dência de atividade clínica e de RM no ano
um ano. dois anos. seguinte.

Qualidade da
evidência (GRADE)
Sormani (1) Risco intermediário- Intervalo de avaliação: três N = 112 da análise Possibilidade de progressão no seguimento foi Baixa
et al.103 baixo: ausência de surtos e anos. prévia com escore analisada pela curva de Kaplan-Meier: 28%
< 2 novas lesões em T2. Piora da incapacidade: médio pelo MRS para risco intermediário-baixo e 54% para ris-
(2) Risco intermediário- ≥1 se EDSS < 6. (Sormani et al., co intermediário-alto (muito próximo ao risco
alto: ≥1 surto ou ≥2 novas 2012). baixo e alto do MRS, no estudo anterior – Sor-
0,5 se EDSS ≥ 6 mani et al., 2012).
lesões em T2 no intervalo confirmado em pelo menos Avaliação adicional
de 12 a 18 meses de seis meses. de seis meses
tratamento. (clínica e RM)
IFNβ
Manceau NAb + ou – Número de surtos ≥1. N = 176 Análise multivariada mostrou que a presença Baixa
et al.104 Escala de impacto de Piora da EDSS ≥ 0,5. IFNβ de NAbs foi relacionada à fadiga (p = 0,0032)
fadiga (MFIS). Dois anos e correlacionava-se com atividade de doença
(p = 0,026).
Kinkel Novas lesões T2 ou Conversão em EM. N=346 Pacientes com ≥ 2 novas lesões T2 e/ou ≥ Moderada
et al.105 captantes de gadolínio na pacientes com CIS 2 lesões captantes de contraste seis meses
RM de seis meses. após o início da terapia tem risco maior para

IFNβ-1a IM
apresentar atividade de doença no curto prazo.
Seis meses a
três anos de
acompanhamento
Dobson et al.106 Atividade de RM definida Surtos subsequentes e Revisão sistemática; Pacientes com falha terapêutica tiveram um Moderada
por: (1) ≥ 2 novas lesões piora da EDSS IFNβ risco maior de surtos e piora da EDSS
T2; ou (2) nova lesão
captante de contraste
205
206
Qualidade da
evidência (GRADE)
Río Escore de Río (RS) Ocorrência, em dois anos, N = 84 Pacientes com escore ≥ 2 e aqueles com ati- Baixa
et al.107 no primeiro ano do de atividade clínica da AG vidade clínica (com ou sem atividade de RM)
tratamento. doença definida pela Três anos durante o primeiro ano do tratamento apre-
presença de surtos ou piora sentaram um risco maior de manifestar mais
sustentada de 1 ponto na surtos e/ou piora da incapacidade nos dois
EDSS. anos seguintes.
Romeo Escore de Río (RS) e escore Resposta subótima: N = 368 para o RS e Probabilidade para resposta subótima: Moderada
et al.108 de Río modificado (MRS). (1) progressão da N = 390 com o MRS 23% de RS=0; 40%-RS> 2; 43% de MRS>2
incapacidade (aumento IFNβ Probabilidade de piora da incapacidade:
sustentado da EDSS ≥ 1 Acompanhamento de 22% de RS = 0, sem lesão ativa; 31% de
por, no mínimo, seis meses, cinco anos RS = 0, com uma a duas lesões ativas; 23% de
aumento ≥ 1,5 para EDSS MRS = 0, sem lesão ativa; 29% de MRS = 0,
basal < 2,5 e 1 para EDSS com uma a quatro novas lesões em T2.
basal de 2,5-5,5).
MRS com maior especificidade e acurácia,
(2) Ou troca de terapia por mas RS com maior sensibilidade.
segunda linha.
Hyun et al.109 Escore de Río (RS) e Resposta subótima em N = 70 92% de alto risco do RS e 86% do MRS tive- Baixa
escore de Río modificado três anos: IFNβ ram resposta subótima.
(MRS). Os pacientes foram Surto clínico e/ou piora Três anos 93% de baixo risco do RS e 93% MRS foram
divididos em grupo de sustentada (seis meses) da respondedores.
baixo risco (escore de 0 EDSS (1 ponto para EDSS RS e MRS de alto risco mostraram 75% (am-
e 1) e alto risco (2 e 3) < 6 e 0,5 para EDSS ≥ 6) bos) de sensibilidade e 98% e 96% de espe-
(conforme a escala de RS cificidade, respectivamente, para predizer
e MRS). resposta subótima.
AG: acetato de glatirâmer; ARR: taxa anualizada de surtos; BAb: anticorpo ligador de betainterferona; EDSS: escala expandida de incapacidade; GRADE: Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation; IFNβ:
betainterferona; IM: intramuscular; MRS: escore de Río modificado (ver texto); NAb: anticorpo neutralizante de betainterferona; OR: odds ratio; RM: ressonância magnética; RS: escore de Río (ver texto); SC: subcutâneo.

Discussão
Surtos. A presença de surtos durante o primeiro ano de tratamento esteve
relacionada com pior resposta terapêutica em todos os estudos que avalia-
ram esse fator (qualidade de evidência moderada), exceto um98. Alguns es-
tudos avaliaram a TAS88,90,101 e consideraram como fator preditivo de pior
resposta terapêutica redução da TAS durante o tratamento inferior a 50%
quando comparada com a verificada nos dois anos pré-tratamento (quali-
dade de evidência baixa)101. A maior parte dos estudos avaliou a presença
de surtos sem levar em conta sua gravidade como fator preditivo. Essa es-
tratificação, no entanto, foi feita por Horakova et al.100, que pontuaram os
surtos em 1, 2 ou 3 com base no comprometimento das atividades de vida
diária (leve, moderada ou grave) e demonstraram que surtos mais graves
estavam relacionados com maior frequência a pior resposta terapêutica
(qualidade de evidência baixa). Um grupo canadense também propôs uma
estratificação de gravidade de surto12,111 que se mostrou útil (veja adiante).
Piora da incapacidade. Todos os estudos considerados na avaliação siste-

mática avaliaram a piora da incapacidade usando a EDSS82. Nove estu-
dos consideraram como piora da incapacidade o aumento de um ponto
nessa escala, independentemente da EDSS basal (qualidade de evidência
moderada)86-88,91,92,95,97,101. Quatro estudos consideraram piora de um pon-
to se EDSS basal for 6,0 ou maior que 0,5 ponto se EDSS for menor que
6,098,101,102,109 (qualidade de evidência moderada). Três estudos considera-
ram outras pontuações de piora92,100 (qualidade de evidência baixa).
Atividade por ressonância magnética. Os parâmetros de ressonância magné-

tica mais utilizados foram novas/aumento de lesões em T2 e lesões cap-
tantes de contraste (gadolínio positivas, Gad+). O critério de ressonância
magnética utilizado de maneira mais consistente como preditivo de falha
terapêutica foi a presença de duas lesões ativas na ressonância magnética
(novas/aumento de lesões em T2 ou lesões Gad+), avaliado em dez estu-
dos93,97,99-101,105-109. Todos eles mostraram que a presença de lesões ativas es-
tava relacionada com pior prognóstico (qualidade de evidência moderada).
Escores clínicos. Escore de Río. Río et al.97, em 2009, publicaram um estudo

em que alguns parâmetros foram avaliados durante o primeiro ano de tra-
tamento com betainterferonas com o objetivo de predizer falha futura ao

tratamento. Os autores propuseram um sistema de pontuação (“escores”)
com base na presença de surtos, piora da EDSS e atividade por ressonân-
cia magnética:
• Critério de ressonância magnética um ponto: se o paciente tiver
duas lesões ativas (novas/aumento de lesões T2 + lesões Gad+) no
primeiro ano de tratamento.
• Critério de surto um ponto; se o paciente tiver um surto durante o
primeiro ano de tratamento.
• Critério da EDSS de um ponto; se houver aumento da EDSS de um
ponto, sustentado por um período mínimo de seis meses, e confir-
mado no final do acompanhamento.
A soma da pontuação desses critérios classifica os pacientes nos eco-
res de 0, 1, 2 ou 3 (escores 2 estão associados a elevado risco de resposta
inadequada ao tratamento). Esse sistema de pontuação foi validado em
três estudos de coorte posteriores e se mostrou útil para predizer resposta
subótima tanto às betainterferonas108,109 quanto ao glatirâmer107 (qualida-
de de evidência baixa).
Escore de Río modificado. Sormani et al.102, em 2013, fizeram um estudo

sobre um novo escore otimizado estatisticamente com base no escore de
Río que pudesse ser utilizado na prática clínica. Eles testaram, por meio de
modelagem estatística, qual seria a melhor abordagem para predizer falha
terapêutica em uma amostra de pacientes do estudo PRISMS (Pregnan-
cy in Multiple Sclerosis)6 e depois validaram tais achados em uma coorte
de 222 pacientes também tratados com betainterferonas no Hospital Vall
d’Hebron, em Barcelona. O sistema de escores proposto foi o seguinte
(avaliado durante o primeiro ano de tratamento):
• Critério de ressonância magnética de um ponto; se o paciente tiver
quatro novas lesões em T2.
• Critério de surto de um ponto; se o paciente tiver um surto; e de
dois pontos; se o paciente tiver dois surtos.
A soma desses critérios classifica os pacientes em baixo risco (escore
0), risco intermediário (escore 1) ou alto risco (escores 2 ou 3) para uma
resposta inadequada ao tratamento. Esse sistema de escore foi validado
em dois estudos de coorte posteriores e se mostrou útil para predizer res-
posta subótima às betainterferonas108,109 (qualidade de evidência baixa).
Sormani et al.103 propuseram um refinamento desse sistema de escore

no que se refere aos pacientes classificados com risco intermediário e rea-
valiaram, depois de seis meses, os pacientes do estudo anterior que haviam
sido classificados com risco intermediário depois de um ano de tratamen-
to102. Estes foram classificados, a priori, com risco intermediário-baixo (au-
sência de surtos e duas lesões novas em T2) ou risco intermediário-alto
(surtos com uma ou duas lesões novas em T2). A possibilidade de progres-
são no seguimento foi analisada pela curva de Kaplan-Meier e mostrou
28% para risco intermediário-baixo e 54% para risco intermediário-alto,
ambos próximos do risco calculado para os pacientes com riscos baixo
(32%) e alto (50%) do escore de Río modificado do estudo anterior102. Os
autores sugerem que se dado paciente for classificado com risco interme-
diário depois de um ano de tratamento pelo escore de Río modificado, po-
derá ser avaliado clinicamente e com ressonância magnética depois de seis
meses. Se a nova ressonância magnética apresentar duas novas lesões em
T2 e o paciente tiver apresentado um surto, poderá ser associado com o
grupo de alto risco de resposta subótima (qualidade de evidência baixa)103.
Recomendações do grupo canadense. O Canadian MS Working Group

Updated, em 2011, reformulou os critérios de falha terapêutica12 com
base também nos critérios de surto, piora da incapacidade e imagem por
ressonância magnética. O diferencial desses critérios é a importância do
surto, que é classificado como leve, moderado e grave, bem como qual
sistema funcional foi afetado e se houve recuperação parcial ou total (e
em que nível), conforme exposto Quadro 6.
A importância da ocorrência do surto e sua gravidade parecem bem
definidas na literatura e têm sido validadas por outros estudos112.
Progressão da incapacidade. A incapacidade na EM é avaliada clas-

sicamente pela EDSS83. A escala, porém, possui várias limitações: em
primeiro lugar, é dif ícil haver concordância entre dois profissionais; em
segundo lugar, não avalia importantes sistemas funcionais fundamentais
nas atividades de vida diária, como a cognição113. Uma limitação adicional
da EDSS é que, a partir da pontuação 4 a 6,5, a avaliação se baseia na capa-
cidade de deambulação, dado que é avaliado subjetivamente12. Questioná-
rios respondidos pelo próprio paciente foram desenvolvidos (12 itens de
escala de deambulação)114 e podem ser uma alternativa.
Há uma tendência a se acrescentar à EDSS escalas funcionais que pos-

Critério Nível de importância
Baixo Médio Alto
Taxa Um surto no segundo ano Um surto no primeiro ano Mais de um surto
de tratamento de tratamento no primeiro ano de
tratamento
Gravidade Leve Moderada • Requer uso de
• Corticoterapia não é • Necessário corticoide esteroides ou
necessário • Moderado efeito nas hospitalização
• Mínimo efeito nas atividades diárias • Efeito importante nas
atividades de vida diária • Mais de um domínio atividades diárias
• Apenas um domínio funcional afetado • Mais de um domínio
funcional alterado • Envolvimento funcional afetado
• Envolvimento leve ou moderado motor e/ou • Envolvimento grave
nenhum envolvimento cerebelar motor e/ou cerebelar
motor ou cerebelar
Recuperação • Recuperação plena • Recuperação • Incompleta
(duração) • Nenhum déficit incompleta aos três recuperação aos seis
funcional meses meses
• Alguma incapacidade • Incapacidade
funcional funcional
Quadro 6. Recomendações para determinar o nível de importância do surto para considerar
troca do medicamento12.
sam complementá-la. A escala funcional composta para EM (MSFC)115

reúne testes de habilidade motora (teste dos 9 pinos, 9-hole peg) e o teste
dos 25 passos (T25) que avaliam, respectivamente, os membros superio-
res e inferiores, e testes cognitivos (PASSAT, teste auditivo de adição se-
riada). As recomendações do Canadian MS Working Group Updated12
consideram os parâmetros de pontuação da EDSS, tipo de comprome-
timento funcional e o T25 (Quadro 7). Algumas questões podem ser le-
vantadas nessa recomendação, por exemplo, de que maneira quantificar o
comprometimento dos sistemas funcionais motor e cerebelar? Continua-
mos dando ênfase à avaliação dos membros inferiores em detrimento dos
membros superiores e não há a inclusão de nenhum teste cognitivo. As
recentes recomendações rumo ao conceito NEDA84 deverão originar re-
comendações futuras que contemplem as avaliações do estado de fadiga,
depressão, cognição e qualidade de vida.
Ressonância magnética. Os novos critérios diagnósticos de EM pu-

blicados primeiramente em 2001 e com revisões em 2005116 e 2010117 al-

Pontuação Baixo Médio Alto
≤ 3,5 ≤ 1 ponto 2 pontos em > 2 pontos em
seis meses seis meses ou
2 pontos em 12 meses
4a5 < 1 ponto 1 ponto em > 1 ponto em 6 meses
seis meses ou 1 ponto em
12 meses
≥ 5,5 Nenhum 0,5 ponto em > 0,5 pontos em
seis meses seis meses
Progressão clínica Ausência de Alterações motoras, Alterações
documentada alterações motoras. cerebelar ou cognitiva leve. pronunciadas nos
Sinais sensoriais. Múltiplos sistemas sistemas funcionais?
funcionais da Motor, cerebelar ou
EDSS envolvidos. cognitivo.
Teste dos ≤ 20%, confirmado > 20% e < 100% de ≥100% de aumento
25 passos em seis meses. aumento, confirmado em confirmado em
seis meses. seis meses.
Se somente EDSS é levada em consideração para avaliar o tratamento, deve ser confirmada em seis meses; T25 deve ser feito com ajuda
se necessário. Fonte: Freedman MS, Selchen D, Arnold DL, et al. Treatment Optimization in MS: Canadian MS Working Group Updated
Recommendations. Can J Neurol Sci. 2013;40(3):307-23.
Quadro 7. Recomendações para determinar o nível de importância quando se considera
modificar o tratamento com base na progressão de incapacidade12.
çaram a ressonância magnética a um patamar importante no diagnóstico

e nas avaliações evolutivas de tratamento e controle de doença da EM.
Vários parâmetros são usados na ressonância magnética: lesões em
T2, lesões com realce de gadolínio, lesões hipointensas em T1 (buracos
negros) e atrofia cerebral.
As recomendações do grupo canadense valorizaram as lesões em T2 e
com realce de gadolínio, conforme mostra o Quadro 8.
A reunião desses três parâmetros classifica os pacientes em três níveis
de preocupação: baixo, médio e alto. Os autores consideraram falha tera-
pêutica e indicaram uma possível mudança de tratamento quando ocor-
rerem três parâmetros de baixa preocupação, dois médios ou um alto12.

Atividade na RM Baixo Médio Alto
Novas lesões em T2 e lesões Gd+/ano Uma lesão Duas lesões Três lesões
Quadro 8. Recomendações para determinar o nível de importância quando se considera
modificar o tratamento com base na imagem por ressonância magnética.

Conclusões. A presença de atividade da doença durante o primeiro
ano do tratamento evidenciada por piora da EDSS, presença de lesões
ativas na ressonância magnética ou surtos clínicos confere um risco sig-
nificativamente maior para resposta inadequada ao tratamento no segui-
mento posterior.
Recomendamos que falha terapêutica seja considerada na presença de
dois dos seguintes critérios durante o primeiro ano de tratamento em um
paciente com boa adesão à terapia e no qual eventos adversos intoleráveis
e situações clínicas associadas foram afastados:
• Critério de surto: um surto clínico (qualidade de evidência
moderada).
• Critério da EDSS: piora sustentada (e confirmada após seis meses):
um ponto na EDSS se o basal for menor que 6,0, ou piora de 0,5 pon-
to se o basal for maior que 6,0 (qualidade de evidência moderada).
• Critério de ressonância magnética: duas lesões ativas (novas/au-
mento de lesões em T2 ou lesões captantes de contraste) (qualida-
de de evidência moderada).
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12-Item MS Walking Scale (MSWS-12). Neurology. 2003;60(1):31-6.
115. Solari A, Radice D, Manneschi L, Motti L, Montanari E. The multiple sclerosis functional composite: different
practice effects in the three test components. J Neurol Sci. 2005;228(1):71.
116. Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the McDonald
Criteria. Ann Neurol. 2005;58(6):840-6.
ald criteria. Ann Neurol. 2011;69(2):292-302.

C apítulo 11 
Fluxograma de
tratamento da
esclerose múltipla
C a pítu l o 11 
Fluxograma de tratamento
Introdução
A
esclerose múltipla (EM) é uma doença polimórfica quanto ao perfil
imunopatológico, genético, demográfico, clínico-evolutivo e tera-
pêutico, e provavelmente por isso se torna tão intrigante para o
neurologista. Até o momento, a interação de diferentes genes com vários
fatores ambientais ainda não bem definidos parece ser a principal razão
de sua variabilidade fenotípica e principalmente da variabilidade da res-
posta terapêutica. Diante de sua complexidade de sintomas e curso clíni-
co, o médico neurologista tem um grande desafio: in primum non nocere,
ou seja, primeiro não lesar. Na prática clínica, tratar EM e não lesar pode
ter vários significados:
• Iniciar, modificar e interromper o tratamento no momento certo
para evitar o agravamento da doença e prejuízos à qualidade de
vida do paciente.
• Escolher o melhor tipo de tratamento para o momento, individua-
lizando o tratamento entre pacientes e entre diferentes momentos
da evolução num mesmo paciente.
• Pesar os riscos e benef ícios de cada terapia, e não tratar além ou
aquém do necessário.
• Seguir rigorosamente as recomendações dos medicamentos, mini-
mizando o aparecimento de eventos adversos.
• Respeitar a tolerância do paciente aos eventos adversos e trata-
mentos propostos.
Para vencer esse desafio, o médico neurologista deve se amparar nas
evidências da literatura, em sua experiência e na boa relação entre médico
Capítulo 11 | Fluxograma de tratamento da esclerose múltipla 219

e paciente. O aumento do número de fármacos modificadores da doen-
ça (FMDs) mudou de forma substancial a abordagem dos pacientes com
EM, e na literatura mundial, observa-se que as diretrizes de tratamento
têm sido aplicadas para nortear a escolha mais adequada, diante das op-
ções terapêuticas disponíveis no momento.
As três gerações de FMDs que foram desenvolvidas desde 1993 atuam
no tratamento da primeira fase da doença, quando predomina a inflama-
ção1-11. Para pacientes que evoluem para doença progressiva com pouca
ou sem atividade inflamatória e maior neurodegeneração, não há medi-
cação com eficiência comprovada. O objetivo do tratamento é, portanto,
retardar ao máximo essa segunda fase. Diante disso, o reconhecimento
precoce da falha terapêutica e da progressão é de extrema importância.
A adoção de parâmetros para conceituar o paciente como respondedor
ou não a determinada medicação deve fazer parte do manejo terapêutico.
A mudança da terapia é um dos desafios a ser enfrentado pelo médico
neurologista em sua prática clínica, assim como avançar com medicações
mais eficazes e ao mesmo tempo contornar questões de segurança a elas
relacionadas.
Diversos fatores competem no momento da tomada de decisão tera-
pêutica. Fatores inerentes ao paciente — psíquicos, hábitos de vida, im-
pacto da doença e do tratamento na qualidade de vida, cultura —, fatores
sociais e econômicos, aliados àqueles relacionados ao médico, como ex-
periência clínica, expectativas quanto ao controle da doença e à relação
médico-paciente, são determinantes na escolha da terapia. No Brasil, a
distribuição de medicamentos específicos para tratamento da EM segue
o protocolo do Ministério da Saúde, porém não estamos isentos de inter-
pretações regionais.
O Protocolo Clínico de Diretrizes Terapêuticas (PCDT) do Ministé-
rio da Saúde12 baseia-se em normas burocráticas, portanto inflexíveis, e
não contempla os avanços atuais no conhecimento ao desconsiderar a
complexidade e a heterogeneidade individual da doença e consequente-
mente de seu tratamento. Embora atenda às necessidades regulatórias do
Estado, ao restringir a indicação do tratamento mais adequado a cada
paciente, leva a um retrocesso no tratamento da EM.
O manejo do tratamento para EM deve considerar o protocolo do
Ministério da Saúde, mas acima de tudo deve se apoiar nas evidências
respaldadas pela literatura internacional e no conhecimento adquirido na

prática clínica. Visando ao melhor tratamento para os pacientes com EM,
médicos neurologistas do Departamento Científico de Neuroimunologia
(DCNI), da Academia Brasileira de Neurologia, revisaram as recomenda-
ções para tratamento da EM publicadas em 2011, objetivando fornecer
elementos baseados no melhor conhecimento científico para a utilização
das novas terapias.
Como se pode observar na tabela 1, ao longo dos anos, os pacien-
tes selecionados para ensaios clínicos têm cada vez menores taxas anua-
lizadas de surtos, apesar de médias de tempo de doença similares. Os
pacientes atualmente incluídos nos ensaios clínicos de fase III são mais
homogêneos, graças ao maior conhecimento adquirido ao longo destes
últimos 20 anos acerca da evolução clínico-radiológica da doença. Os
desfechos primários e secundários adotados nos ensaios clínicos também
foram modificados para atender às exigências das agências reguladoras. A
comparação do nível de evidência quanto à eficácia entre as medicações
testadas há mais de uma década e as mais recentes não é fidedigna, pois
foram testadas em pacientes com perfil de seleção menos homogêneo e
avaliados desfechos diferentes. Da mesma forma, do ponto de vista de
segurança, o risco para doenças infecciosas e neoplásicas também é di-
ferente, pois os fármacos mais eficazes trazem consigo riscos maiores. É
inerente aos fármacos que atuam de forma mais impactante na autoimu-
nidade afetar também a vigilância imune contra infecções. Com bases nas
evidências e sempre tendo em vista as recomendações de segurança da
medicação, cabe ao médico, diante de cada paciente e dos riscos gerados
pela doença, considerar a eficácia e a segurança e estar vigilante às reco-
mendações de segurança do medicamento.
O objetivo deste capítulo é sugerir estratégias de tratamento adequa-
das ao nível de evidência das diferentes medicações definido nos capítulos
anteriores. Acima de qualquer recomendação ou evidência sabe-se que a
experiência e o bom senso do médico, assim como a relação médico-pa-
ciente, são soberanos nas decisões.
Método
Uma revisão sistemática visando à construção de um escalonamento de
terapias foi realizada para obter estudos que apresentavam os seguintes
desfechos: (a) quando iniciar o tratamento e qual medicação mais ade-

Tabela 1. Estudos randomizados e controlados de classe III dos medicamentos usados em esclerose múltipla — Análises dos estudos e a posteriori.
222
Data do Tempo de Surtos RRR de RRR de RRR de Completaram
primeiro Pacientes Controles doença até em ano TAS - TAS - surtos lesões lesões estudo em
Fármaco estudo (N) (N) medicação anterior EDSS placebo tratado (%) GAD (%) T2 (%) dois anos (%) Segurança
Betainterferona Necrose local

1993 115 112 4,7 3,30 2,90 1,27 0,84 34 43 63 76,0
1B Enzimas hepáticas
Betainterferona Necrose local
1998 184 187 6,4 3,00 2,50 1,28 0,62 32 88 78 75,0
1A, SC, 44 mcg Enzimas hepáticas
Betainterferona
1996 158 143 6,6 1,20 2,40 0,82 0,67 18 52 33 90,0 Enzimas hepáticas
1A, IM, 30 mcg
Acetato de Lipodistrofia
1995 126 125 7,3 2,90 2,80 0,84 0,59 29 33 31 84,8
glatirâmer Alergias
Falência cardíaca
Mitoxantrona 2002 129 66 9,3 1,42 4,64 0,85 0,39 65 79,2
Leucemia
Natalizumabe 2006 627 315 6,0 1,50 2,30 0,73 0,23 68 92 85 90,1 LEMP
Infecções
Bloqueio
Fingolimode 2010 429 418 6,9 1,00 2,30 0,40 0,18 55 82 75 77,0
atrioventricular
Edema macular
Fumarato de Linfopenia
2012 410 408 5,1 1,30 2,36 0,36 0,17 53 90 83 84,0
dimetila LEMP
Tireoidopatias
Alentuzumabe 2012 386 164 1,7 2,00 2,00 0,67 0,18 67 94 83 93,7
Infecções graves
Alopecia
Teriflunomida 2012 362 369 8,2 1,40 2,71 0,50 0,32 32 80 77 73,4
Enzimas hepáticas

TAS: taxa anualizada de surtos; RRR: redução relativa de risco; LEMP: leucoencefalopatia multifocal progressiva.
quada; (b) tipos de troca entre fármacos; (c) nível de evidência para esco-
lha de outra medicação em caso de falha à primeira medicação; (d) nível
de evidência para escolha de outra medicação em caso de falha à segunda
medicação; (e) tipo de escalonamento mais adequado.
Como estratégia de busca foram consultadas as bases de dados
PubMed e Cochrane Library utilizando os descritores: “systematic review
and multiple sclerosis”, “guidelines and multiple slcerosis”, “strategies and
multiple sclerosis”, “first-line therapy”, “starting treatment and multiple
sclerosis”, a fim de se obter publicações a partir de 2012 na língua inglesa
e classificadas como revisões, metanálises, revisões sistemáticas, algorit-
mos e diretrizes de tratamento.
Resultados
Duzentas e quarenta e quatro publicações continham os descritores na
base de dados PubMed e quatro na base de dados Cochrane Library. Fo-
ram selecionadas 21 publicações que preencheram os critérios: conter
todas ou a maior parte das medicações atualmente em uso, não ser pa-
trocinado diretamente ou somente por uma das indústrias, terem sido
publicadas em diferentes regiões. Sete publicações foram descartadas por
terem participação direta de pessoas relacionadas à indústria ou financia-
mento direto. Além destes, foram incorporados por busca ativa os estu-
dos iniciais de todos os fármacos aqui citados para execução da tabela 1.
Os estudos escolhidos estão listados na tabela 2.
Quando iniciar o tratamento

e qual medicação mais adequada?
No primeiro evento desmielinizante, ainda sem preditores para a evolu-
ção desfavorável, o uso de imunomoduladores injetáveis tem nível de evi-
dência elevada e é fortemente recomendado para redução de surtos e das
lesões à ressonância magnética (RM), além de elevada evidência quanto
à segurança. Esses fármacos continuam sendo a primeira linha de trata-
mento em todas as diretrizes publicadas até o momento em diferentes
países13-24,25. Duas revisões sistemáticas revisaram os resultados dos estu-
dos com interferona e acetato de glatirâmer no primeiro evento desmieli-
nizante. Ambas concordaram que os estudos mostram benef ício quanto

224
Tabela 2. Estudos de revisão, metanálises e diretrizes consultados para realização do fluxograma de tratamento.
Estudo Tipo Data Local Formas clínicas Medicações revistas Objetivo
Freedmann et al. Revisão sistemática 2013 Canadá CIS IFN 1A SC, IFN 1A IM, IFN 1B, AG Eficácia CIS
Castro-Borrero et al. Revisão sistemática 2012 Estados Unidos CIS e EMRR IFN 1A IM, IFN 1A SC, IFN 1B, AG, MTX, NTZ, FNG Eficácia RR
Nicolas et al. Revisão sistemática e 2012 Inglaterra EMRR Lenercepte, CDB, aciclovir, AZA, IgGH, MTX, AG, NTZ, RTX TAS segundo ano
metanálise
Freedmann et al. Recomendação 2013 Canadá CIS EMRR SP PP IFN, AG, NTZ, FNG, MTX, AlZ, CDB, CFC, RTX, OCX, DCZ Mudança de terapia
Dörr Recomendação 2015 Alemanha EMRR CIS IFN 1A SC, IFN 1A IM, IFN 1B, AG, TTF, DMF, FNG, NTZ, ALZ, MTX, AZA Mudança de terapia
Broadley et al. Revisão e 2015 Austrália e EMRR CIS PP SP TRF, DMF, ALZ, LQN, DCZ, anti-CD20, TACTH Eficácia comparativa
recomendação Nova Zelândia RRR
Gajofatt, Benedettil Revisão 2015 Itália EMRR CIS IFN, AG, DMF, TRF, NTZ, FNG, MTX, CSF, PegIFN, ALZ, AZA Mudança de terapia
LaMantia et al. Revisão sistemática 2014 Multinacional EMRR CIS EMSP IFN 1A SC, IFN 1A IM, IFN 1B, AG Eficácia comparada
Fillipini et al. Revisão sistemática 2014 Multinacional EMRR EMSP EMPR IFN 1A SC, IFN 1A IM, IFN 1B, AG, NTZ, CSF, AZA, MTX, MTT, IgGH Eficácia comparada
Tulmann Revisão 2013 Estados Unidos EMRR EMSP IFN 1A IM, IFN 1A SC, IFN 1B, AG, DMF, TRF, FNG, NTZ, DCZ, OCZ, ALZ, Indicações
MTX, LQN
Wingerchuck Revisão 2015 Estados Unidos EMRR IFN 1A SC, IFN 1A IM, IFN 1B, AG, NTZ, FNG, DMF, TRF, ALZ Eficácia nos estudos
de classe III
Damal et al. Revisão 2013 Estados Unidos EMRR IFN 1A SC, IFN 1A IM, IFN 1B, AG, TRF, DFF, FNG, NTZ Compração com TAS
Weber et al. Revisão 2012 Alemanha NE IFN, AG, TRF, LQN, MTX, CDB, anti-CD20, NTZ Revisão do
mecanismo de ação
e eventos adversos
AG: acetato de glatirâmer; AZA: azatioprina; CDB: cladibrina; CSF: ciclofosfamida; DCZ: daclizumabe; DMF: fumarato de dimetila; EMRR: esclerose múltipla remitente-recorrente; EMSP: esclerose múltipla secundariamente progressiva; FNG:
fingolimode; IFN: interferona; IgGH: imunoglobulina humana; IM: intramuscular; LQN: laquinimode; MTT: metotrexato; NTZ: natalizumabe; OCZ: ocrelizumabe; RTX: rituximabe; SC: subcutâneo; TACTH: transplante autólogo de células-tronco
hematopoiéticas; TAS: taxa anualizada de surtos; TRF: teriflunomida.

ao tratamento com todas as medicações, em relação ao adiamento de um
segundo surto e, portanto, quanto ao controle clínico da doença13,14.
Entre os fármacos orais disponíveis, a teriflunomida, na ausência das
contraindicações formais que limitem seu uso (pacientes com perspectivas
de reprodução a curto e a médio prazo), pode ser usada como fármaco de
primeira linha. Apresenta elevado nível de evidência para controle de sur-
tos e de lesões à RM e eficácia considerada similar àquela dos imunomo-
duladores injetáveis, apresentando risco de eventos adversos que devem
ser constantemente monitorados, como alterações de enzimas hepáticas
e linfopenia, e outros, por vezes limitantes, como eflúvio telógeno18-20. O
fumarato de dimetila foi aprovado no mercado brasileiro no momento em
que essas recomendações estão sendo realizadas. A Agência Nacional de
Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou a medicação como primeira linha.
A eficácia do medicamento no controle de surtos e de novas lesões à RM
tem elevado nível de evidência, demonstrando ser mais eficaz que o pla-
cebo, em alguns desfechos, e o controle da progressão da doença teve o
mesmo nível de eficácia do acetato de glatirâmer9,20. Recentes ocorrências
de leucoencefalopatia multifocal (LEMP) associadas a persistente linfope-
nia, em dois pacientes, trouxeram maior preocupação com a segurança
e a vigilância da medicação18. Dado esse perfil de segurança ainda em
construção, o uso do medicamento como primeira linha requer cautela.
Concluindo
• As interferonas e o acetato de glatirâmer continuam sendo boa op-
ção para uso na primeira linha de tratamento, considerando seu elevado
perfil de segurança em 20 anos de uso. Em situações especiais nas quais
há elevada carga de lesão ou risco de mau prognóstico por surtos frequen-
tes, sem recuperação dos déficits ou sintomas de tronco encefálico, outras
opções devem ser avaliadas o mais rápido possível.
• A teriflunomida tem eficácia semelhante àquela dos demais imuno-
moduladores e pode ser utilizada como primeira linha, devendo sempre
ser considerado o risco nos pacientes de ambos os sexos em idade repro-
dutiva, com vigilância quanto às enzimas hepáticas e linfopenia.
• O fumarato de dimetila mostrou ter eficácia maior que o placebo
em surtos e lesões à RM, e eficácia semelhante em progressão18, e pode
ser utilizado como medicação de primeira linha, com cuidados adicionais
devem ser tomados quanto ao risco de linfopenia persistente.

• Embora esses medicamentos sejam recomendados pelo alto nível de
evidência para o início do tratamento, o uso dos fármacos considerados
de segunda linha como natalizumabe e fingolimode deve ser considerado,
no início do tratamento, se os fatores de mau prognóstico estiverem bem
estabelecidos, desde que afastados os diagnósticos diferenciais e pesadas
a eficácia e a segurança.
Tipos de troca entre fármacos

de primeira e segunda linhaS
Quando mudar de um imunomodulador injetável para outro?

Duas revisões compararam recentemente a eficácia dos imunomodula-
dores injetáveis quanto a diferentes desfechos, com resultados conflitan-
tes. A primeira delas, avaliando estudo de classe III e estudos observa-
cionais, comparou as diferentes interferonas, o acetato de glatirâmer, a
azatioprina, a mitoxantrona e o natalizumabe, concluiu por uma eficácia
diferenciada entre as interferonas, mostrando a betainterferona 1A, SC,
como mais eficaz entre os imunomoduladores21. Por outro lado, concluiu
que, depois de dois anos de tratamento, não é possível garantir a eficácia
de nenhum desses fármacos nos desfechos considerados. A segunda revi-
são comparou as interferonas em conjunto com o acetato de glatirâmer e
concluiu por eficácia semelhante entre todos22. Os dois estudos são revi-
sões respeitáveis da Cochrane Library, mas a escolha de estudos deve ter
afetado os resultados a ponto de causar conflitos20,23.
Até o momento, existem três fatores considerados de elevada evidên-
cia que justificam a mudança de um fármaco por outro de mesmo nível
de eficácia: tolerância, perfil de eventos adversos e adesão17-20. Não temos
a opção de dosar os anticorpos neutralizantes contra interferonas como
se faz em outros países.
Em pacientes em uso de interferonas com eventos adversos intolerá-
veis, mas sem constatação de atividade de doença para justificar troca por
medicação mais eficaz, porém de menor segurança, a recomendação é
trocar entre os medicamentos de primeira linha, ou seja, de interferonas
para acetato de glatirâmer e vice-versa, e, como já vem sendo feito em
outros países, migrar de interferonas ou de acetato de glatirâmer para
teriflunomida ou fumarato de dimetila17-20. No Brasil, embora estas duas

últimas medicações tenham sido aprovadas pela Anvisa para comerciali-
zação, não são, por enquanto, disponibilizadas gratuitamente pelo Minis-
tério da Saúde.
Outra situação é a adesão inadequada; ainda não foi publicada no
Brasil uma investigação de falha terapêutica por má adesão às medica-
ções injetáveis, que é um fator a ser considerado. Por muito tempo, os
pacientes tinham como única opção terapêutica as medicações injetáveis,
às vezes associadas a eventos adversos intoleráveis. Estudo multicêntrico,
prospectivo e multinacional sobre adesão entre as medicações demons-
trou que as mulheres foram menos aderentes em países onde a relação
médico-paciente é menos próxima, e o medicamento escolhido para co-
meçar também teve influência, tendo sido a adesão maior com o acetato
de glatirâmer do que com as formulações de interferona25. Atualmente, o
acesso aos fármacos orais traz a opção de maior conforto aos pacientes,
principalmente em relação a efeitos adversos ou má adesão relacionados
à aplicação injetável intramuscular ou subcutânea. Devido ao perfil de
segurança menor dos fármacos orais em relação às medicações injetáveis,
os riscos devem ser muito bem pesados.
Concluindo:
• A migração entre os fármacos com perfil de eficácia semelhante é
recomendada apenas apenas na presença de efeitos adversos ou má ade-
são ao tratamento. Os efeitos colaterais dos novos fármacos orais devem
ser considerados no momento da troca.
Quando mudar para fármacos mais eficazes considerados de se-

gunda linha? Deve-se pensar em mudar para fármacos mais eficazes na
evidência de falha terapêutica (ver capítulo 10) durante o tratamento com
fármacos de primeira linha ou quando se define pelo conjunto de lesões e
frequência de surtos, apesar do uso de fármacos de primeira linha, que o
paciente tem preditores de evolução desfavorável16-20,24.
Os fármacos mais eficazes, definidos como de segunda linha de trata-
mento nas estratégias de tratamento, são o natalizumabe e o fingolimode.
O natalizumabe demonstrou eficácia no controle de surtos, no con-
trole de novas lesões e no controle de progressão, com elevado nível de
evidência, em todos os estudos nos quais foi testado, em comparação com
placebo ou outros fármacos7-21. Apresenta elevada evidência em doença

muito ativa, tendo sido incluídos pacientes com maior volume de lesões
e maior número de lesões ativas entre aqueles testados7,21. O regime de
tratamento é confortável para o paciente, com eventos adversos em geral
controláveis, exceto pela possibilidade preocupante de aparecimento da
LEMP, cujo risco de ocorrência é mais significativo a partir de dois anos
de uso. Novas estratégias de minimização desse risco estão sendo investi-
gadas continuamente e possivelmente muito em breve poderão ser avalia-
das23,24,26. O uso do natalizumabe deve ser instituído em casos de doença
altamente ativa, de preferência com teste para anticorpos contra o vírus
John Cunningham (JC) negativo. Quando o teste é positivo, de acordo
com o exposto no capítulo 5, o valor do index deve ser considerado, os
riscos devem ser expostos ao paciente e a decisão, discutida entre médico
e paciente, levando em consideração os riscos e benef ícios do fármaco
por menor período.
O fingolimode tem um regime de tratamento muito confortável, um
comprimido por dia, sem eventos adversos notáveis relacionados ao pró-
prio comprimido. Possui elevado nível de evidência para controle de sur-
tos e de lesões à RM, com moderado nível de evidência para controle da
progressão da doença, e baixo nível de evidência para uso em doença al-
tamente ativa8,19,22. Em diversos protocolos de tratamento, esse fármaco
tem sido citado como de segunda linha, no entanto, em vários países, tem
sido uma opção começar o tratamento com fingolimode em pacientes com
preditores de pior prognóstico, assim como tem sido feito com natalizu-
mabe. Eventos adversos decorrem do mecanismo de ação e, em geral, são
subclínicos e devem ser previstos e cuidadosamente buscados com exames
laboratoriais. A incidência de eventos adversos, como linfopenia é alta e a
monitoração do paciente deve ser eficaz para reduzir risco de infecções e de
outros eventos previstos, como alterações maculares ou cardiovasculares.
Concluindo
• A migração dos fármacos aqui considerados de primeira linha para
aqueles de segunda linha é recomendável sempre que houver falha tera-
pêutica com a medicação inicialmente preconizada.
• A opção pelo uso de natalizumabe ou fingolimode deverá ser reali-
zada, considerando a atividade da doença, os riscos do desenvolvimento
de LEMP e de linfopenia.

• Em caso de uso de fingolimode, é considerado risco importante a
linfopenia abaixo de 500 linfócitos/mm3 deve ser rigorosamente moni-
torada e se houver tendência a queda, considera-se retirada da medica-
ção. Linfócitos totais igual ou abaixo de 200/mm3 a medicação deve ser
interrompida imediatamente. Para o natalizumabe, o vírus JC deverá ser
realizado semestralmente, e os riscos, reavaliados.
Falência ao natalizumabe e ao fingolimode

O alentuzumabe foi aprovado em nosso país este ano. Em situações de
doença muito ativa, esse medicamento pode ser uma opção10,17,19,24. O ní-
vel de evidência foi considerado moderado no que se refere ao controle de
surtos, da progressão e das lesões à RM, pois os estudos de classe III não
foram duplo-cegos. O índice de tireoidopatias entre os pacientes expostos
ao fármaco foi elevado24,26. Uma observação é que os pacientes virgens
de tratamento incluídos em um dos estudos de classe III apresentavam
tempo de doença muito abaixo de todos os outros estudos e com número
de surtos prévios comparáveis, ou seja, sem doença muito ativa10. Estudos
posteriores serão úteis para assegurar o papel dessa medicação27.
Seu uso, de acordo com o capítulo 5 destas recomendações, está in-
dicado em casos de falha terapêutica aos demais FMDs ao mesmo tempo
que se considera o transplante autólogo de células-tronco hematopoiéti-
cas (TACTH) também como um possível tratamento.
Depois do uso das medicações com nível de evidência moderado a alto
no controle da doença, o uso de fármacos sem evidências, como ciclo-
fosfamida e metotrexato, é uma possibilidade. A mitoxantrona, aprovada
pela US Food And Drug Administration (FDA) desde 2002 com nível de
evidência elevado para controle de surtos, tem sido cada vez menos usada
pelo risco de doenças cardiovasculares e neoplasia. A azatioprina, inibi-
dor da síntese da purina, foi considerada na revisão Cochrane de 2013 um
medicamento com eficácia semelhante àquela dos imunomoduladores.
Os resultados dessa análise carecem de confirmação em outros estudos.
Outras medicações, como daclizumabe, ocrelizumabe e mesmo o ri-
tuximabe, ainda não estão aprovadas para uso na EM no Brasil. Acredi-
ta-se que com a evolução de novas terapias essas recomendações sejam
revistas em breve.

230
Primeiro evento
desmielinizante EM com sinais de
mau prognóstico
Fingolimode
Interferons ou Falência
acetato de glatiramer Falência terapêutica Fumarato de dimetila
terapêutica
A escolha da terapia deverá
obedecer aos critérios de Natalizumabe
gravidade e segurança,
Migração Manter: conforme explicado no texto Esgotadas as
entre possibilidades
EM com sinais de
drogas de migração
por efeitos bom prognóstico entre as drogas
colaterais Boa resposta anteriores
Alentuzumabe
Teriflunomida
TACTH
Mitoxantrone
Figura 1. Fluxograma de tratamento da EM sugerido pelas Terapias fora de linha

revisões que compõem estas recomendações e aprovado Ocrelizumabe
em consenso em reunião dos autores em São Paulo (26 a Rituximabe
27/06/2015).

Tipo de escalonamento mais adequado
Sumariando as recomendações, as opções de tratamento estão colocadas
na Figura 1.
Conclusão
Infelizmente, independentemente do caminho seguido e dos fármacos
escolhidos, aproximadamente 10% dos pacientes progredirão na doen-
ça, com o acúmulo de degeneração, sequelas progressivas e irreversíveis.
Também será encontrada uma pequena porcentagem de pacientes, cer-
ca de 10%, que responderá bem ao primeiro fármaco usado, com ótimo
controle de surtos e de lesões à RM, o que aparentemente pode ocorrer
independentemente do uso de medicações. Entre esses dois extremos
existem muitos pacientes que podem se beneficiar da escolha de fármacos
adequados ao seu perfil de resposta no início do tratamento e da rápida
mudança da estratégia quando ocorre falha terapêutica, o que depende
principalmente da perspicácia, da atenção, da atualização e do bom sen-
so do médico neurologista. Espera-se que essas recomendações sejam de
boa ajuda aos médicos e a seus pacientes.
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RECOMENDAÇÕES NO TRATAMENTO DA

Elizabeth Regina Comini Frota

São Paulo • 2016

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)

Recomendações no tratamento da esclerose múltipla

1. Esclerose múltipla - Obras de divulgação

Índices para catálogo sistemático:

Epidemiologia, fisiopatogenia e formas clínicas da esclerose múltipla................. 11

Tratamento dos surtos em esclerose múltipla............................................................... 45

Imunomoduladores injetáveis no tratamento da esclerose múltipla........................ 63

Anticorpos monoclonais em esclerose múltipla.......................................................... 83

Tratamento com fármacos orais em esclerose múltipla .......................................... 103

Tratamento no espectro da neuromielite óptica......................................................... 125

Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas....................................... 139

Tratamento sintomático da esclerose múltipla e da neuromielite óptica............. 149

Critérios de progressão e falência terapêutica na esclerose múltipla.................. 185

Fluxograma de tratamento da esclerose múltipla...................................................... 217

A Academia Brasileira de Neurologia (ABN) tem várias linhas de ação, sempre em

Entre essas propostas está a de atualização, fato de primordial importância em nossa

Esta publicação, que é a opinião oficial da ABN, é fruto de um trabalho árduo de um

Atitude como esta engrandece nossa sociedade neurológica e a medicina brasileira.

Obrigado e desfrutem desta leitura,

Rubens José Gagliardi

Vocês estão recebendo a nova versão das Recomendações no Tratamento da

A literatura a respeito da esclerose múltipla tem crescido em progressão geométrica

Por outro lado, paralelamente ao desenvolvimento de novas medicações, um enor-

• Escolher os problemas ou as questões a serem respondidas e os desfechos que

Este foi um trabalho intensivo dos coordenadores e de todos os autores, totalmente

Elizabeth Regina Comini Frota

Anderson Kuntz Grzesiuk

André Luiz Muniz Alves dos Santos

Antonio Lucio Teixeira Junior

Antônio Pereira Gomes Neto

Claudia Cristina Ferreira Vasconcelos

Damacio Ramón Kaimen Maciel

Delson José da Silva

Doralina Guimarães Brum Souza

Eber Castro Corrêa

Elizabeth Regina Comini Frota

Elza Dias Tosta

Fernando Faria Andrade Figueira

Hideraldo Luiz Souza Cabeça

José Artur Costa D’Almeida

Maria Fernanda Mendes

Maria Lúcia Brito Ferreira

Maria Lucia Vellutini Pimentel

Mônica Koncke Fiuza Parolin

Renata Brant de Souza Melo

Rogério de Rizo Morales

Soniza Vieira Alves-Leon

Taysa Alexandrino Gonçalves Jubé Ribeiro

Thereza Cristina d’Ávila Winckler

Thiago de Faria Junqueira

Capítulo 1 | Epidemiologia, fisiopatogenia e formas clínicas da esclerose múltipla 13

14 Recomendações no Tratamento da Esclerose Múltipla e Neuromielite Óptica

Fisiopatogenia da esclerose múltipla

Capítulo 1 | Epidemiologia, fisiopatogenia e formas clínicas da esclerose múltipla 15

16 Recomendações no Tratamento da Esclerose Múltipla e Neuromielite Óptica

 Ativação periférica dos linfócitos T. A lesão na EM se inicia com

 Antígenos. Os componentes proteicos da mielina são considerados

 Quimioatração, ruptura da barreira hematoencefálica e passa-

Capítulo 1 | Epidemiologia, fisiopatogenia e formas clínicas da esclerose múltipla 17

 Reativação dos linfócitos T, desmielinização e dano axonal. As

Ativação periférica dos linfócitos T. A lesão na EM se inicia com

Antígenos. Os componentes proteicos da mielina são considerados

Quimioatração, ruptura da barreira hematoencefálica e passa-

Reativação dos linfócitos T, desmielinização e dano axonal. As

Remielinização. A remielinização ocorre nas lesões agudas da EM,

Síndrome clínica isolada. A primeira manifestação clínica de uma

Forma recorrente-remitente ou surto-remissão. Essa forma é a

Forma primária progressiva. Ocorre em 10% a 15% de todos os ca-

Forma progressiva recidivante. É a mais rara dentre as formas clí-

Neurite óptica na neuromielite óptica e no espectro de manifesta-

Mielite na neuromielite óptica e no espectro de manifestações

Manifestações clínicas do espectro de manifestações de neu-

Síndrome anti-MOG. A identificação de pacientes com fenótipo clí-

Diagnóstico diferencial. O diagnóstico diferencial da NMO e

Neuroimagem. A imagem por ressonância magnética do crânio e da

Líquido cefalorraquidiano. O exame do líquido cefalorraquidiano

Tomografia de coerência óptica. O uso da técnica de tomografia de

Evidências para o uso de glicocorticoides intravenosos versus

Evidências para uso de outras modalidades de imunointervenção