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Que faire devant un syndrome

cérebelleux lentement progressif


Claire Ewenczyk
Centre de référence des maladies
neurogénétiques de l’enfant et de l’adulte
GH Pitié Salpêtrière, Paris
Les éléments clés
• Hérédité?:
– ATCD familiaux
• Dominant
• Recessive
– Sporadique
• IRM cérebrale
– Atrophie cérebelleuse isolée
– Signes associés
– Atrophie tronc cérebral,
anomalies substance
blanche….
• Age de début
• Signes associés (EMG)
1) Présence d’antécédents
familiaux

Transmission autosomique dominante


Dominant Spino Cereballar Ataxia (SCA)
Ataxies cérebelleuses
autosomiques dominantes
POINTS CLES

•Maladies neurodégénératives, atteinte


prédominante cervelet, tronc cérebral
•Début : 30-40 ans
•Syndrome cérébelleux et signes neuro
associés
•Pronostic très sombre, évolution fatale dans
les 20 ans

•Le plus souvent expansion de triplets CAG


•Pénétrance complète
Classification
1) Polyglutamine expansions 2) Conventional mutations
SCA1/ATXN1 16q22.1/puratrophine
SCA2/ATXN2 SCA5/SPTBN2
SCA3/ATXN3 SCA11/TTBK2
SCA6/CACNA1A SCA13/KCNC3
SCA7/ATXN7 CAG SCA14/PKCG R420H
SCA17/TBP SCA15=16/ITPR1
DRPLA/ATN1 SCA23
SCA27/FGF14
SCA28/AFGL3L2
SCA35/TGM6

3) Expansion of non coding regions 4) Rearrangements : duplications,


SCA8 (CTG and CAG) délétions
SCA10/ATXN10 (CTG) SCA15=16/ITPR1
SCA12/PPP2RR2B (ATTCT) SCA20 (2.6Mb dup)
SCA31/TK2/BEAN (TGGAA)
SCA36/NOP56 (GGCCTG)
Fréquence relative en France (n=826 cas index)

Conventional mutations
6%

Polyglutamine expansions
45%

Durr, Lancet Neurol 2010


Corrélation négative forte entre la
taille de l’expansion/ ’âge de début et
1) Polyglutamine expansions sévérité (sauf SCA6)
SCA 1, 2, 3, 6, 7
Expansions instables pendant la
SCA17
DRPLA
CAG transmission (surtout paternelle) :
phénomène d’anticipation

(CAG)35 asymptomatic

(CAG)40 onset 50 years

(CAG)60 onset 20 years

Stevanin, Hum Genet 2000


Atteintes multisystème, dépendant de la taille de l’expansion CAG
CAG repeat expansion
Locus Small Medium Large Very large

SCA1 Cerebellar ataxia, Amyotrophic lateral


increased reflexes sclerosis-like

SCA2 Postural tremor, Cerebellar ataxia, Cerebellar ataxia, Fasciculations, myokymia,


parkinsonism decreased reflexes chorea, dementia myoclonus, dystonia,
cardiac failure, retinal
degeneration

SCA3 Axonal neuropathy, Cerebellar ataxia, Dystonia


DOPA-responsive gaze-evoked Pyramidal signs
parkinsonism nystagmus

SCA6

SCA7 Cerebellar ataxia Cerebellar ataxia, Visual loss before Severe congestive cardiac
without visual loss Cone-rod cerebellar syndrome failure
degeneration
SCA17 Huntington’s disease Ataxia, dementia, Ataxia, dementia,
like phenotype chorea and dystonia, spasticity and epilepsy
Parkinsonism pyramidal signs

DRPLA Choreoathetosis, Progressive myoclonus, Myoclonic epilepsy,


ataxia and psychiatric epilepsy, developmental chorea, cognitive
manifestations in delay and mild ataxia impairment
adults Stevanin et al, Blue Books of Neurology 2007
Atteintes multisystème, dépendant de la taille de l’expansion CAG
CAG repeat expansion
Locus Small Medium Large Very large

SCA1

SCA2

SCA3

SCA6 Episodic ataxia Pure cerebellar ataxia Few associated signs after
10-years disease course
SAUF SCA6

SCA7

SCA17

DRPLA

Stevanin et al, Blue Books of Neurology 2007


SCA2 10 ans d’évolution SCA6 10 ans d’évolution
SCA6
SCA2 tremblement
SCA3
Therapeutic strategies in polyQ diseases

Bauer et al, J Neurochem 2009


2) Présence d’antécédents
familiaux

Transmission récessive
Recessive Spino Cereballar Ataxia (SCA)
Ataxie de Friedreich
• La plus fréquente des ataxies récessives
– Prevalence: 1/30000 to 1/50000
– Portage hétérozygote : 1/90
• Phenotype variable
– Forme classique : début 5 à 25 ans
– Mais formes tardives atténuées LOFA (late onset Freidreich
ataxia)

J Neurol 2013
Légère ataxie cérebelleuse isolée
ROT achiléens abolis, BBK bilatéral
EMG, ETT, ..normal

60 80

FRDA LOFA vLOFA Very very LOFA…


Friedreich
ataxia

60%

25%
15%

+ Fixation oculaire instable


Progression variable, aide à la marche-fauteuil 10-15 ans d’évolution
IRM
• Atrophie spinale>cérebelleuse

Ataxie de Friedreich, 10 ans d’évolution Ataxie telangiectasie


Anheim, NEJM 2012
• génétique:
– mutation du gène de la frataxine (9q13)
• expansion GAA homozygote (98%)
• mutation ponctuelle

• Frataxine:
– Localisé au niveau de la membrane interne de la
mitochondrie
– pourrait jouer un rôle dans le transport du fer
mitochondrial
Treatments in Friedreich ataxia

Antioxydant treatment
Synthetic analogue of coenzyme Q10
Idebenone, 5-10 mg/kg/d
May be efficient on left ventricular function
No efficacy on neurological signs even with higher doses (45 mg/kg/d)
MICONOS

Trials in progress
Pioglitazone
Deferiprone
EPO
HDAC inhibitors
ARSACS (ataxie recessive de Charlevoy
Saguenay)

• Identifé au Quebec en 1978, gêne


découvert en 2000 (Sacsin)
• début <13 ans
• Ataxie spastique / paraplégie
spastique progressive sévère de
début très précoce
• Neuropathie axonale SM
• IRM : atrophie cérebelleuse, +-
stries linéaires dans le pont
• Oph : +- rétinopathie
• Deuxième cause d'ataxie spastique
apres le FRDA chez les patients <
25 ans

Anheim NEJM 2012


Autres ataxies récessives, avec signes cliniques particuliers et biomarqueurs

Ataxie avec Gène TTPA Maghreb Vit E Supplémentation


déficit en (alpha tocopherol Meme phénotype plasmatique vitamine E et
vitamine E transfer protein) que AF effondrée surtout
(debut 2-50 ans, + tremblement prévention
moy 17) du chef primaire
(traitement
précoce++)

Ataxie Gène ATM telangiectasies,  alphaFP Surveillance


telangiectasie Réparation ADN risque de cancer +- Déficit hématologique et
(début<5 ans) Infections immunitaire (↓ tumeurs solides
récurrentes IgA) Attention
+- apraxie RayonsX
oculomotrice, Veinoglobulines
mouvements Hétérozygotes :
involontaires, ↑ risque cancer
Neuropathie S-M du sein
axonale

AOA1 Gène aprataxine +/- apraxie ↓albumine  Protocole en


(1-20 ans, moy oculomotrice et cholestérol cours –
7) mouvements coEnzyme Q10
involontaires (Pitié Salpetrière)
Neuropathie S-M
AOA2 Gène senataxine axonale  alphaFP
(7-25 ans, moy
15)
telangiectasies
Autres ataxies récessives traitables, avec biomarqueurs

Xanthomatose CYP27, sterol 27 Ataxie  Cholestanol TRAITEMENT


cérebro- hydroxylase spastique,
tendineuse troubles IRM : Acide
Debut enfance cognitifs Hypersignaux de chenodeoxycholi
+-xanthomes la SB que
tendineux
+- diarrhée,
cataracte
Refsum PhyH, Pex7 Rétinite  Acide Régime pauvre
10-20 ans pigmentaire, phytanique en acide
surdité, anosmie ↓ ac pristanique phytanique,
neuropathie plasmaphérères
démyélinisante

Niemann Pick C NPC1, NPC2 Parésie verticale Biopsie de peau misglustat


2-30 ans supranulcléaire,
dystonie,
troubles
cognitifs,
splénomégalie
ARCA 2 ADCK3, APTX Retard mental, Lactates, Coenzyme Q10
4-11 ans (synthèse myoclonies Biopsie
coenzyme Q10) épilepsie, musculaire
intolérance à (mesure du CoE
l'exercice par chromato
dans le muscle)
Xanthomatose cérebro tendineuse

Anheim NEJM 2012


3) Absence d’antécédents
familiaux: cas sporadique

non génétique
récessif
dominant (censure)
Lié à l’X (hommes>femmes)
mitochondrial
Causes acquises non dégénératives

• Lésion (inflammatoire, malformation, tumeur…)


• Toxique (alcool, lithium, dépakine..)
• Endocrine (hypothyroidie)
• Malabsorption (maladie coeliaque,
• Dysimmun (anti GAD, thyroidites)
• Paranéoplasique
• Whipple

Bilan
IRM cérebrale
Standard (sigmates d’alcoolisme chronique)
Ac anti GAD, anti transglutaminase et endomysium, anti thyroide
+- antineuronaux et marqueurs tumoraux, TDM et Pet-scan
Atrophie multisystémique
MSA probable MSA possible
Atteinte progressive, sporadique, chez un adulte (âge >30 ans), caractérisée par

• un trouble dysautonomique • au moins un symptôme suggérant un


– de type incontinence urinaire et trouble dysautonomique
dysfonction érectile (chez l’homme), – urgenturie non expliquée, vidange vésicale
– ou une hypotension orthostatique avec incomplète ou fréquente, dysfonction
baisse de la pression artérielle systolique érectile chez l’homme,
de 30 mmHg ou diastolique de 15 mmHg – ou hypotension orthostatique significative
dans les 3 minutes à l’orthostatisme, et sans atteindre le niveau requis pour la
MSA probable), et
• un syndrome parkinsonien peu sensible • un syndrome parkinsonien peu sensible à
à la L-dopa (bradykinésie et rigidité, la L-dopa (bradykinésie et rigidité,
tremblement ou instabilité posturale)- tremblement ou instabilité posturale)-
MSA P ou MSA P ou
• un syndrome cérébelleux (marche ataxique
et dysarthrie cérébelleuse, ataxie des
• un syndrome cérébelleux (marche membres ou trouble oculomoteur de type
ataxique et dysarthrie cérébelleuse, ataxie cérébelleux) –MSA C
des membres ou trouble oculomoteur de
type cérébelleux) –MSA C
et
• au moins un des critères additionnels
cliniques ou radiologiques

Gilman et al., 2008


Critères additionnels pour le diagnostique d’AMS possible (Gilman et
coll, 2008).

cliniques
• Syndrome parkinsonien rapidement progressif (MSA-C) peu répondeur L-
Dopa ou syndrome cérebelleux (MSA-P)
• Signe de Babinski et hyperréflexie
• Stridor

imagerie
• Atrophie à l’IRM des putamen, pédoncules cérébelleux, protubérance ou
cervelet
• Hypométabolisme des putamen, tronc cérebral ou cervelet en FDG-PET
• Dénervation dopaminergique nigrostriée présynaptique en SPECT ou PET-
scan
2010 2012

Atrophie du cervelet et de la protubérance


2012

Signe de la croix (protubérance) et hypersignal des pédoncules cérebelleux moyens


FXTAS
Fragile X Tremor Ataxia Syndrome
prémutation sur le gêne FMR1 (55-200 CGG)
>200 CGG :syndrome de l’X fragile
 Histoire familiale d’X fragile, ou
 Pas d’histoire familiale : 40% (portage asympto et formes atténuées chez les femmes)

H/F = 5, début > 50 ans (35-70 ans)


Clinique :
• Ataxie 90%
• Tremblement postural-action 73% (type essentiel ou cérebelleux), repos 13%
• Sd parkinsonien 64%
• Sd dysexecutif 55%
• Neuropathie périphérique 81%
IRM :
• atrophie cérebrale (100%), atrophie cérebelleuse (95%), du corps calleux (80%)
• leucopathie périventriculaire (95%), hypersignal du corps calleux (68%)
• hypersignal des pédoncules cérebelleux (64%), du pont, des noyaux dentelés (35%);
Conseil génétique
Insuffisance ovarienne primaire, risque de retard mental (X fragile)

Apartis, Neurology 2012


MRI
MRI
Debut > 50 ans
Ataxie cérebelleuse subaigue chronique sporadique, La première consultation
IRM cérebrale
Bio : Stigmates/ATCD Ce qui va aider : age de début, un très bon examen clinique, IRM
OH EMG
anti GAD, Ex OPH
anti transglutaminase et
endomysium, anti
Ataxies
acquis censure
thyroide dominantes
IRM T2* sidérose,
H>50
Arnold Chiari AR
(HIV Lyme Whipple +tremblement, FXTAS?
syphilis) sd dysexecutif,
Atrophie
+- antineuronaux Sd ataxo-spastique leucopathie
marqueurs tumoraux, Enfance/ado, ondes
TDM et Pet-scan FRDA
carrées
+- recherche Creutzfeld Neuropathie cardiopathie Neg penser ARSACS
Jakob
+Tremblement chef AVED- dosage Vitamine E
neurodégénératif
Apraxie oculmotrice AT AOA1, AOA2
Dysautonomie
Mouvements neuropathie alphaFP, EPP, cholesterol
Sd park
IRM (croix) +- DAT scan telangiectasies
Xanthomes-troubles dig XCT-cholestanol
MSA
Troubles psy-cataracte-
neuropathie
Hypersignaux cervelet, myoclonies, epilepsie, neuronopathie sensitive, Maladie
ophtalmoplégie mitochondriale?
Ensuite, s’aider de 2-3 bonnes revues…!

Ataxies récessives
Anheim NEJM 2012
Ataxies dominantes
Marelli, Revue
Neurologique 2011
Ataxies spastiques
De Bot et al., Neurology
2012