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FARMACOCINÉTICA - RESUMEN

 La farmacocinética es el estudio del destino de las drogas en el organismo, estudia los procesos y factores
determinantes de la cantidad de fármaco presente en el sitio de acción
o Comprende la absorción, distribución, metabolismo y excreción
o Es lo que el cuerpo le hace a la droga

 Absorción
 Es el pasaje del fármaco desde el sitio de administración hasta el compartimiento plasmático atravesando
membranas plasmáticas
 El desplazamiento a través de membrana se limita a los fármacos libres; los complejos fármaco-proteína
constituyen un reservorio de fármaco inactivo
 Los mecanismos por los cuales los fármacos pueden atravesar las membranas son:
A. Transporte Pasivo
1. Filtración a través de Poros: sirve para pequeñas moléculas hidrosolubles
2. Difusión Pasiva Directa: sirve para moléculas pequeñas, liposolubles, no ionizadas y es a favor de un
gradiente de concentración
 Es el más usado por los fármacos
 La mayoría de las drogas son ácidos o bases débiles, que se encuentran en forma ionizada y en forma
no ionizada
 La forma no ionizada es usualmente liposoluble
 La distribución de las fracciones ionizadas y no ionizadas está determinada por el pK de la droga,
que es el pH al cual existe la misma cantidad de moléculas ionizadas y moléculas no ionizadas
 Para saber el grado de ionización de un fármaco es necesario conocer la naturaleza del fármaco
(ácido o base), el pKa del fármaco y el pH en el cual el fármaco se encuentra inmerso
3. Difusión facilitada: utiliza una proteína transportadora, sirve para fármacos no muy liposolubles, de
tamaño no muy pequeño y es a favor de un gradiente de concentración, saturable y bidireccional
4. Transporte Paracelular: es muy importante en los glomérulos
B. Transporte Activo
1. Transporte Activo Primario: es dependiente de ATP y utiliza proteínas transportadoras, se caracteriza por
ser saturable, selectivo, presentar inhibición competitiva y movimiento en contra de un gradiente
electroquímico
2. Transporte Activo Secundario: es no dependiente de ATP, ya que utiliza la energía almacenada en un
gradiente para el desplazamiento de otra molécula en contra o a favor de un gradiente y utiliza proteínas
transportadoras. Se lo subclasifica en paralelo y antiparalelo
3. Otros: endocitosis, exocitosis, pinocitosis, etc.
 Un transportador muy importante es la glucoproteína P codificada por el gen de resistencia a múltiples
fármacos 1

Los médicos se preocupan más por la


biodisponibilidad que por la absorción, y se la define como el grado fraccionario en que una dosis de fármaco
llega a su sitio de acción, o a un líquido biológico desde el cual tiene acceso al sitio de acción

Vías de Administración

A. Vía
Oral
 Es el medio más común por ser la más conveniente y barata
 La absorción en el tubo digestivo depende del área de superficie absortiva, el flujo sanguíneo en el sitio de
absorción, el estado físico del fármaco, la hidrosolubilidad/liposolubilidad y la concentración del fármaco en el
sitio de absorción
 La absorción en el tubo digestivo se hace por mecanismos pasivos, por lo que hay mayor absorción cuando se
trata de un fármaco no ionizado y lipófilo
 A pesar del pH de 1 a 2 del estómago y del pH de 3 a 6 en el intestino, la gran superficie del intestino permite
que casi la totalidad de las drogas tengan una mayor y rápida absorción en el intestino
 Los fármacos destruidos por las secreciones gástricas son administrados con una capa entérica para así
impedir la disolución
o Estas cubiertas son a menudo elaboradas con polímeros de celulosa con un intervalo de disolución entre
valores de pH de 5 a 6
 La velocidad de disolución en el estómago constituye la base para la preparación de los fármacos de liberación
controlada, extendida o sostenida que son de absorción lenta y uniforme durante 8 horas o más
o Tienen como ventaja a la menor frecuencia de administración, lo que ocasiona un mejor apego
terapéutico
o Son ideales para medicamentos con una semivida menor a 4 horas, aunque hay de hasta mayores a 12
horas
 Desventajas: incapacidad de absorción de algunos fármacos, vómito, destrucción enzimática, metabolización
indeseada de medicamentos
B. Administración Sublingual
 El drenaje venoso de la boca se dirige a la vena cava superior, y así se evita el paso a través de la circulación
portal y no hay metabolismo hepático de primer paso
C. Absorción Transdérmica
 Depende de la superficie de aplicación y de la liposolubilidad del fármaco, porque la epidermis es una barrera
lipídica
D. Administración Rectal
 Aproximadamente la mitad del fármaco absorbido por el recto puede no pasar por el hígado
 La absorción rectal suele ser irregular e incompleta
E. Inyección Parenteral
 Incluye la intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraarterial y la intrarraquídea
 Los fármacos administrados por cualquier vía excepto la intraarterial en la circulación general están sujetos a
una eliminación de primer paso por los pulmones
i. Vía Intravenosa
 La inyección intravenosa de fármacos en solución acuosa es de gran elección porque se logra una
biodisponibilidad completa y rápida, además permite la llegada del producto a los tejidos de una manera
controlada, exacta y con celeridad
 Los fármacos en vehículos aceitosos, los que precipitan los componentes sanguíneos, los que son hemolíticos y
otros no deben ser administrados por vía intravenosa
ii. Vía Subcutánea
 Puede ser elegida cuando no hay irritación de los tejidos; de lo contrario provoca dolor intenso, necrosis y
desprendimiento de los tejidos
 Después de una inyección subcutánea, la velocidad de absorción del fármaco suele ser constante y lenta para
así proporcionar un efecto sostenido
iii. Vía Intramuscular
 La absorción de fármacos en solución acuosa por vía intramuscular se da con rapidez, por lo que para tener una
absorción lenta y constante se debe aplicar una solución en aceite
 Las sustancias demasiado irritantes para ser administradas por vía subcutánea pueden aplicarse por vía
intramuscular
iv. Vía Intraarterial
 Sirve para limitar el efecto de un fármaco a un tejido específico
 Es útil porque se da el evitamiento de la pérdida del metabolismo de primer paso y la depuración pulmonar
v. Vía Intrarraquídea
 La barrera hematoencefálica provoca el impedimento de la penetración de fármacos al sistema nervioso
central, por lo que cuando se quiere trabajar en esas estructuras se realiza una inyección directa en el espacio
subaracnoideo raquídeo
F. Absorción Pulmonar
 Algunos fármacos pueden ser inhalados y absorbidos en el epitelio pulmonar y las mucosas de las vías
respiratorias, así el fármaco tiene una llegada rápida a la circulación, dada la gran superficie pulmonar
 Entre las ventajas se destacan la absorción instantánea del fármaco en sangre, la eliminación del primer paso
hepático y, en el caso de neumopatías, la aplicación local del producto
G. Aplicación Local (Tópica)
 Los fármacos se aplican en mucosas de conjuntiva, nasofaringe, bucofaringe, vagina, colon, uretra y vejiga, a
fin de lograr efectos locales
 Los fármacos oftálmicos de uso local son útiles porque evitan el metabolismo hepático
 Distribución
 Es el pasaje o distribución de las drogas desde el compartimiento plasmático a los tejidos
 Los factores regentes de la distribución son: gasto cardíaco, corriente sanguínea, permeabilidad capilar y
volumen hístico
 La distribución del fármaco depende del coeficiente de reparto entre la sangre y el tejido
o El coeficiente de reparto depende del pH del fármaco, de la solubilidad del fármaco y la unión a proteínas

Proteínas Plasmáticas
 Las principales proteínas que se unen a fármacos son:
o Albúmina para las drogas ácidas
o Alfa-1-glicoproteína y albúmina para las bases
o Globulina para vitaminas y hormonas
 La unión del fármaco a las proteínas es casi siempre reversible
 La capacidad de unión del fármaco a las proteínas depende de la concentración del fármaco, de la afinidad al
sitio de unión y de la cantidad de proteínas aceptoras
 La unión a proteínas plasmáticas es un proceso saturable y no lineal
 Existe un equilibrio entre la concentración de proteínas y la del fármaco, si cambia alguna de estas variables se
modifica la relación
 La fracción de fármaco unida a proteínas plasmáticas es la fracción de fármaco en sangre sin acción

Fijación Hística
 Muchos de los fármacos también se depositan en los tejidos, constituyendo así un reservorio de fármaco que
puede ser liberado gradualmente
 La unión a tejidos sucede con componentes celulares (proteínas, fosfolípidos), y casi siempre es reversible
 Por ejemplo: grasas y hueso

Redistribución
 Es el pasaje de fármaco desde el sitio de acción hacia otro lugar
 Sucede con los compuestos liposolubles o cuando son administrados por vía intravenosa o inhalatoria
 La redistribución de un fármaco determina la finalización del efecto

 Excreción
 La eliminación de los fármacos del organismo se hace mediante el proceso de excreción sin sufrir cambios o son
transformados en metabolitos
 Los órganos excretores se encargan de la eliminación de compuestos polares, por lo que los medicamentos
liposolubles no son eliminados hasta que son metabolizados a compuestos más polares
 Los riñones son los órganos excretores de fármacos más importantes
 Las sustancias eliminadas en las heces son medicamentos ingeridos no absorbidos, metabolitos excretados en
la bilis o secretados hacia el tubo digestivo
 La excreción en la leche materna es importante por los posibles efectos indeseables en el lactante
 La excreción por los pulmonares es importante para los gases anestésicos
Excreción por Riñones
 La excreción renal de fármacos y metabolitos incluye tres procesos: filtración glomerular, secreción tubular
activa y reabsorción tubular pasiva
 La cantidad de fármaco que penetra en los túbulos por filtración depende de la filtración glomerular y de la
magnitud de la unión a proteínas plasmáticas, ya que sólo se da la filtración del producto libre
o La glucoproteína P y la proteína de tipo 2 vinculada con resistencia a múltiples medicamentos en el borde
en cepillo apical son los que hacen factible la secreción de aniones anfipáticos y metabolitos conjugados,
respectivamente
o Los transportes de solutos para cationes orgánicos participan en la secreción de bases orgánicas
o Una gran parte de la reabsorción se realiza por difusión no iónica
 En los túbulos proximales y distales, las formas no ionizadas de ácidos y bases débiles experimentan la
reabsorción pasiva neta, siguiendo un gradiente creado por la reabsorción de agua, sodio y otros iones
o Las células de los túbulos son menos permeables a las formas ionizadas, por lo que la reabsorción pasiva
de las formas ionizadas se realiza con base en el pH
 Una orina más alcalina permite una mayor y más rápida excreción de ácidos débiles y hay una menor
reabsorción pasiva
 Una orina más ácida permite una mayor y más rápida excreción de bases débiles y hay una menor
reabsorción pasiva

Excreción Biliar y Fecal


 La membrana canalicular del hepatocito posee la P-gp y la proteína de resistencia al cáncer mamario que se
encargan de la secreción activa de fármacos liposolubles y anfipáticos hacia la bilis, mientras la que la proteína
de tipo 2 vinculada con resistencia a múltiples fármacos se encarga de la secreción activa de los metabolitos
conjugados de los fármacos hacia la bilis
o Por último, los fármacos y metabolitos en la bilis son expulsados hacia el aparato digestivo durante la
digestión, además existe la secreción directa de fármacos y metabolitos desde la circulación general a la
luz intestinal
 Los fármacos y metabolitos pueden ser reabsorbidos en el intestino, pero la microflora intestinal debe
realizar su hidrólisis enzimática
 Así se da el reciclaje enterohepático que puede llevar a la prolongación del efecto de la droga

 Metabolismo
 Es la modificación de las drogas por acción de enzimas para la obtención de metabolitos más hidrosolubles
para facilitar su excreción
 Las reacciones del metabolismo se dan principalmente en el hígado, pero se pueden dar en riñones, pulmones,
plasma o casi cualquier lugar
 Luego del metabolismo se forman metabolitos que pueden ser: inactivos, activos, tóxicos o prodroga
 El metabolismo se clasifica en reacciones de funcionalización de la fase I y en reacciones biosintéticas de
conjugación de la fase II
o Las reacciones de la fase I se encargan de exponer al grupo funcional del compuesto original y por lo
general lleva a la pérdida de la actividad farmacológica original, pero puede también retenerla o
intensificarla
 Comprende los procesos de oxidación, reducción e hidrólisis
 La oxidación se produce en el REL y es un proceso catabolizada por las monooxigenasas mixtas
(porque oxidan y también reducen), siendo la más importante el citocromo p450
 Las reacciones de oxidación no microsomal ocurren en el citoplasma (alcohol
deshidrogenasa), en la mitocondria (aldehído deshidrogenasa y MEOs) y en el plasma
 Puede darse la inducción enzimática que es cuando un fármaco puede inducir el aumento de la
capacidad metabólica de la región microsomal
 Las enzimas que poseen actividad enzimática inducible son la citocromo P450 y la
glucuroniltransferesa
 Las sustancias inductoras son el fenobarbital, los hidrocarburos aromáticos policíclicos
(tabaco y asado), el consumo crónico de etanol y los glucocorticoides
 La inducción enzimática lleva a un mayor metabolismo, por lo que hay menor concentración
plasmática del fármaco y así se necesitan mayores concentraciones
 También puede darse la inhibición enzimática, que lleva a la reducción de la actividad metabólica
microsomal con el consiguiente aumento de la concentración plasmática
 La reducción se da en los microsomas por las reductasas
 La hidrólisis se da por las hidrolasas en los microsomas
o Las reacciones de fase II culminan con la formación de un enlace covalente entre el grupo funcional del
compuesto original o del metabolito proveniente de la fase I y ácido glucurónico, acetato, aminoácidos o
sulfatos, para así generar un compuesto altamente polar, inactivo y fácil de excretar
 Puede ocurrir en microsomas, microsomas y citoplasma o en el citoplasma
 También puede haber inducción o inhibición enzimática
 Las reacciones de la fase I se ubican sobre todo en el retículo endoplásmico, mientras que las reacciones de la
fase II ocurren en el citosol

 Farmacocinética Clínica
 Tiene por finalidad ajustar las dosis y los intervalos de administración para así lograr mantener las
concentraciones plasmáticas dentro de los límites terapéuticos con un mínimo de efectos indeseables
 A través de la farmacocinética clínica se puede cuantificar las variables regentes de cada uno de los procesos
cinéticos (absorción, distribución, excreción, metabolismo)

Rango Terapéutico/Ventana Terapéutica


 Sirve para la determinación del margen de concentración plasmática que permite en la mayoría de los
pacientes obtener un efecto terapéutico con un mínimo de efectos indeseables
 Sólo debe utilizarse como guía
 Existe una concentración máxima que no debe ser sobrepasada y una concentración mínima por debajo de la
cual no hay efecto terapéutico
Teoría de los Modelos Compartimentales
 Sirve para esquematizar matemáticamente los efectos del fármaco sobre el cuerpo
 Modelo Monocompartimental
 Tras la administración de una droga, esta se disuelve en un único compartimento, con una distribución rápida y
uniforme
 Si en el modelo monocompartimental realizo una única inyección de un fármaco por vía intravenosa voy a
obtener una alta concentración inicial con una caída durante el tiempo de la concentración

Cp = Co x e -k x t

o Co es la concentración a tiempo cero, e es la base de los logaritmos neperianos (2,71) y k es la constante


de eliminación (la fracción de droga eliminada por unidades de tiempo)
 Si en el modelo monocompartimental realizo varias administraciones a intervalos constantes voy a obtener
una meseta con fluctuaciones entre concentraciones plasmáticas máximas y mínimas
o En la infusión continua se obtiene una meseta sin fluctuaciones
 Modelo Bicompartimental
 Está compuesto por un compartimento central (plasma y tejidos muy vascularizados) y un compartimento
periférico (piel, músculo, grasa)
 Si realizamos una droga en bola, la concentración plasmática va a ir disminuyendo y se puede representar por
una curva de dos fases: una fase de distribución alfa y una fase de eliminación beta
Cp = Codistribución x e -alfa x t + Coeliminación x e -beta x t
o Alfa es la constante de distribución, beta es la constante de eliminación, Codistribución es la
concentración obtenida al extrapolar a tiempo cero la pendiente de la fase de distribución, Coeliminación
es la concentración obtenida al extrapolar a tiempo cero la pendiente de la fase de eliminación
 La cinética puede ser de absorción, distribución y eliminación
 La cinética de eliminación puede ser lineal/de primer orden o no lineal/de orden cero

CINÉTICA DE PRIMER ORDEN/LINEAL CINÉTICA DE ORDEN CERO/NO LINEAL


La siguen la mayoría de las drogas Hay muy pocas drogas que la siguen, entre ellas la
aspirina y el alcohol
Existe una relación directa entre la dosis y la Existe una relación indirecta entre la dosis y la
concentración plasmática concentración plasmática
Una proporción de la droga es eliminada del Una cantidad constante de la droga es eliminada del
organismo en la unidad de tiempo (ke) organismo en la unidad de tiempo (Vm)
Cp = Co x e -k x t Cp = Co – beta x t

De eliminación
De eliminación
El clearance es independiente de la concentración El clearance es dependiente de la concentración
plasmática, por lo que va a permanecer constante plasmática
Clearance = ke x Vd Vm
Clearance =
Km+Cp

 Parámetros Farmacocinéticos
Constante de Eliminación
 Representa la fracción o porcentaje de la cantidad total del fármaco eliminado del organismo por unidad de
tiempo
 Por ejemplo: una ke de 0,02/min significa que el 2% de la droga es eliminada en un minuto
ln Co ❑ lnCp
Ke = ❑
t

o En el caso que la Cp corresponda a la mitad de la concentración plasmática, o sea en el tiempo medio, el


nominador sería 2 y ln 2 es igual a 0,693

Tiempo Medio
 Es el tiempo requerido para alcanzar la mitad de la concentración de la droga

t ½ = 0,693/k

 Cuando hablamos de tiempo medio hablamos de eliminación


 Cuando hablamos de vida media hablamos de vida tisular
 Se necesitan 6 t ½ para lograr la eliminación del 98% del fármaco

Clearance
 Es el volumen de plasma depurado de la droga por unidad de tiempo
 Sirve para estimar la cantidad de droga a administrar con el fin de mantener una concentración plasmática
constante durante la meseta o plateau (así lo dicen los chetos de fármaco)

Clearance = Vd x k

Volumen de Distribución
 No es una entidad real, sino un concepto
 Es el factor que relaciona la concentración plasmática con la cantidad total de droga en el organismo
 Es el volumen hipotético en el cual la droga debería disolverse para estar en la concentración hallada en
plasma

Vd = D/Cp o (D x F)/Cp

o D es la cantidad de droga en el organismo


 A medida que hay un aumento del Vd, hay una menor concentración plasmática
 El volumen de distribución depende de:
a. Disociación: lo no ionizado puede distribuirse mientras que lo ionizado no
b. Liposolubilidad: mientras más liposoluble más distribuible
c. Grado de unión a proteínas del plasma: muy unido a proteínaspoca distribución
d. Grado de unión a tejidos: muy liposolubleunión a tejidos extravascularesmuy distribuido
 Las drogas con un elevado Vd se concentran en los tejidos
 Las drogas con un bajo Vd se concentran en las proteínas plasmáticas
 El volumen de distribución sirve para determinar la dosis de carga

Dosis de Carga
 Es la cantidad de droga administrada al comienzo de un tratamiento con la finalidad de saturar los depósitos
periféricos de fijación de la droga y así obtener concentraciones séricas uniformes (Css)

Dc =Vd x Css
 La dosis media de mantenimiento se obtiene:

Dm = Dc x k x t

Concentración Sérica en Estado Estable (Css)


 Es la fase en la cual la concentración plasmática de una droga oscila dentro de límites constantes, para ello es
necesario dosis constantes a intervalos constantes
 El estado estable se logra cuando eliminación = biodisponibilidad
o En administraciones intermitentes se logra después de 4 a 5 vidas medias

Css = Dm/Vd x k x t o Css = Dm x F/Vd x k x t

o La variable de F (biodisponibilidad) aparece en casos de administración no intravenosa

Biodisponibilidad
 Es el porcentaje o fracción de la dosis administrada que alcanza la circulación sistémica
 Representa la totalidad del fármaco que llega a un compartimento y es eliminado del mismo

AUC oral
F= x 100
AUC intravenosa

o AUC es el área debajo de la curva plasmática dividida por el tiempo


 Cuando se realiza la administración de un fármaco por intravenosa, el área bajo la curva es del 100%, mientras
si es por vía oral vamos a tener metabolismo de primer paso
 La biodisponibilidad sirve para calcular la dosis efectiva: De = F x Da
o Da es la dosis de administración