capítulo 19
Vacunas
L a disciplina de la inmunología tiene sus raíces en
las primeras pruebas de vacunación que efectuaron Ed-
ward Jenner y Louis Pasteur. Desde esos esfuerzos pio-
neros se han desarrollado vacunas para muchas enfermedades
que antes eran los grandes azotes del género humano. La inci-
dencia de enfermedades como difteria, sarampión, paperas, tos
ferina, rubéola (sarampión alemán), poliomielitis y tétanos ha
disminuido en grado impresionante a medida que se ha exten-
dido la vacunación contra esos padecimientos. No hay duda de
que las vacunas son recursos eficaces en términos de costo para
la prevención de enfermedades. Quizá en ningún otro caso han
sido tan palpables los beneficios de la vacunación como en la
erradicación de la viruela, uno de los flagelos más constantes y
terribles de la humanidad. Desde octubre de 1977 no se ha in-
formado en lugar alguno del mundo un caso de viruela adquirida
de manera natural. Igual de alentadora es la erradicación espe-
rada de la poliomielitis a través de programas de vacunación a
gran escala. Este programa tuvo un grave retroceso debido a que
la vacunación se suspendió en Nigeria y algunas regiones de In-
dia y Paquistán; en estos países, y otros a los que se propagó la
enfermedad, notablemente Yemen e Indonesia, se produjeron
brotes de poliomielitis paralítica luego de que la inmunización
se interrumpió. Por fortuna, el programa está en marcha de
nuevo, y la introducción de una nueva vacuna monovalente que
produce inmunidad contra una sola cepa ha sido eficaz en re-
giones en que sólo circula esa cepa de polio. Una nueva adición
al arsenal para el combate de las enfermedades de la infancia es
la vacuna contra la neumonía bacteriana, causa importante de
muerte en niños.
Aún se requieren con desesperación vacunas contra otras en-
fermedades. Cada año mueren en el mundo millones de personas
a causa de paludismo, tuberculosis y SIDA, afecciones para las
que no se cuenta con una vacuna eficaz. La Organización Mun-
dial de la Salud (OMS) estima que cada día se infectan 14 000
individuos por el VIH-1, virus causante del SIDA. Una vacuna
eficaz tendría un inmenso efecto sobre el control de esta trágica
causa diseminada de muerte y catástrofe humanas. Además de
los desafíos planteados por las enfermedades para las que no
existen vacunas, persiste la necesidad de mejorar la seguridad y
la eficacia de las disponibles en la actualidad y encontrar modos
de disminuir su costo y hacerlas llegar con eficiencia a todas las
personas que las necesitan, en particular en países en vías de
desarrollo. La OMS estima que millones de muertes infantiles
en el mundo se deben a enfermedades que podrían prevenirse
con las vacunas existentes (véase el enfoque clínico).
475
2005
0 casos
1–10 casos
Más de 10 casos
No hay informes
Casos de poliomielitis informados, 2005
■ Inmunizaciones activa y pasiva
■ Diseño de vacunas para inmunización activa
■ Vacunas con microorganismos vivos atenuados
■ Vacunas de microorganismos desactivados
o muertos
■ Vacunas subunitarias
■ Vacunas conjugadas
■ Vacunas de DNA
■ Vacunas con vectores recombinantes
Es costoso, largo y tedioso el camino hasta el desarrollo de una
vacuna que pueda aprobarse para la aplicación humana, manu-
facturarse a un costo razonable y embarcarse de manera eficiente
a las poblaciones en riesgo. Son objeto de regulación estricta los
procedimientos para la fabricación de materiales que pueden ad-
ministrarse a seres humanos, y lo mismo se aplica a los protoco-
los para el ensayo de estos materiales en estudios clínicos. Incluso
las vacunas candidatas que sobreviven al escrutinio inicial y se
aprueban para efectuar estudios clínicos no cuentan con la garan-
tía de llegar a la aplicación generalizada. La experiencia ha demos-
trado que no todas las vacunas candidatas que tuvieron buenos
resultados en los estudios de laboratorio y en animales previenen
la enfermedad en el ser humano. Algunas vacunas potenciales
producen efectos adversos inaceptables, y algunas más pueden
incluso empeorar los trastornos que deberían prevenir. Las vacu-
nas de virus vivos representan una amenaza especial para quienes
experimentan inmunodeficiencia primaria o adquirida (cap. 20).
Es absolutamente necesaria la investigación con pruebas estric-
tas, ya que las vacunas se administran a grandes cantidades de
476 PART E I V EL SISTEMA INMUNOLÓGICO EN LA SALUD Y LA ENFERMEDAD

EN F O Q U E C LÍ N I C O ■ Suministrable por vía mucosa.

Vacunación: desafíos en Estados Unidos
y en países en desarrollo
Muchas enfermedades de la infancia
antes frecuentes se observan rara vez en la
actualidad en Estados Unidos, lo que es un
testimonio de la eficacia que tiene la vacu-
nación. Una barrera de primera importancia
para conseguir buenos resultados en el resto
del mundo es la dificultad para hacer llegar
las vacunas a todos los niños. Sin embargo,
aun Estados Unidos se ha convertido en
víctima de sus propios resultados. Algunos
padres que nunca han entrado en contacto
con enfermedades casi desaparecidas en ese
país no consideran importante hacer que sus
hijos sean vacunados o no toman con la de-
bida seriedad los programas recomendados
de inmunización. Otros defienden la errónea
creencia de que los riesgos que acompañan
a la vacunación superan a los representados
por las infecciones. Este razonamiento equi-
vocado lo promueven las proclamas perió-
dicas de las relaciones entre la vacunación y
diferentes trastornos, como el informe que
circuló en fecha reciente sobre una relación
causal entre la vacunación y el autismo, tras-
torno cuyo origen se desconoce. En su ma-
yor parte, estos informes se basan sólo en la
coincidencia del momento de la vacunación
y el inicio de una afección, o en limitaciones
de muestreo y deficiencias de análisis esta-
dístico. Hasta ahora ninguna de las supues-
tas relaciones ha soportado el escrutinio
que abarcó grandes muestras de población
y métodos estadísticos aceptables.
Aunque los niños de Estados Unidos es-
tán protegidos contra diversas enfermedades
mortíferas de su época, esta protección de-
pende de que se continúen los programas
de inmunización. Atenerse a la inmunidad
colectiva (la cual puede fallar) es peligroso
para el individuo y la sociedad. En el caso de
la vacuna contra la poliomielitis, se estima
que se requiere una cobertura de 95% para
romper la cadena de transmisión. Desde
luego, las reacciones adversas a las vacunas
deben examinarse de manera exhaustiva, y
si una vacuna provoca reacciones adversas
inaceptables, debe reconsiderarse su progra-
■ Adecuada para su administración al
principio de la vida.
Pocas vacunas empleadas en la actua-
lidad, en el mejor de los casos, satisfacen
todas estas propiedades. Sin embargo,
ma de administración. Al mismo tiempo, es los objetivos de la OMS pueden orientar a los
necesario combatir los informes anecdóti- investigadores en la búsqueda de vacunas
cos de enfermedades producidas por vacu- útiles para su aplicación en todo el mundo, y
nas y las creencias sin fundamento, como la sirven para establecer prioridades, en particu-
afirmación de que las vacunas debilitan el lar para crear las vacunas que más necesitan
sistema inmunitario, mediante información los países en desarrollo. Por ejemplo, una
correcta proveniente de fuentes confiables. vacuna contra VIH/SIDA que satisfaga los
Renunciar a los progresos logrados con la in- criterios de la OMS tendría un efecto inme-
munización a causa de la desconfianza de- diato sobre la epidemia mundial de SIDA.
volverá al género humano a la época en que La inmunización salva millones de vi-
sarampión, paperas, tos ferina y poliomielitis das, y cada vez se dispone de más vacunas
eran parte del riesgo de crecer. viables. El desafío para la comunidad de
Los niños de los países en vías de de- investigación biomédica consiste en desa-
sarrollo sufren un problema distinto de los rrollar formas mejores, más seguras, más
que habitan en Estados Unidos. La revisión económicas y más fáciles de administrar
de las muertes infantiles a nivel mundial para que la inmunización mundial se con-
indica que las vacunas existentes podrían vierta en una realidad.
salvar las vidas de millones de niños. Exis-
ten vacunas eficaces y seguras para cinco
de los 10 azotes principales de la infancia Defunciones anuales estimadas
(cuadro adjunto). Aunque la lista de enfer- a nivel mundial de niños
medades en el cuadro comprende VIH, TB menores de cinco años por
y paludismo, padecimientos para los que edad y patógeno causante
no se dispone de vacunas, la administra-
ción de las que se recomiendan para los Defunciones
lactantes de Estados Unidos podrían dis- Patógeno (miles)
minuir la mortalidad infantil en el mundo
Pneumococcus 841
hasta cerca de la mitad.
¿Qué barreras existen para lograr la vacu- Sarampión 530
nación mundial y completar la erradicación Haemophilus 945
de muchas enfermedades de la infancia? (cepas a-f)†
La incapacidad de conseguir niveles más
elevados de vacunación incluso en Estados Rotavirus† 800
Unidos es una indicación de las dificultades Paludismo 700
para consumar esta tarea. Incluso si se supo-
VIH 500
ne que se han desarrollado vacunas adecua-
das y que la observancia de su aplicación es RSV 500
universal, la capacidad de producir y enviar Tos ferina* 285
las vacunas a todas partes es un enorme de-
safío. La Organización Mundial de la Salud Tétanos 201
(OMS) ha declarado que la vacuna ideal de- Tuberculosis 100
bería tener las siguientes propiedades:
*Paralos patógenos indicados en negritas se
■ Accesible en todo el mundo. dispone de una vacuna.
■ Termoestable. †
Se investigan los posibles efectos adversos de
una vacuna autorizada.
■ Eficaz después de una sola dosis.
FUENTE: Datos de publicaciones de la OMS.
■ Aplicable a diversas enfermedades.

personas sanas. Los efectos adversos, incluso los que ocurren con
una frecuencia muy baja, deben ponderarse contra el beneficio
potencial de la protección conferida por la vacuna.
El desarrollo de una vacuna se inicia con investigación bá-
sica. Progresos recientes en inmunología y biología molecular
han culminado en la elaboración de nuevas vacunas eficaces y la
institución de medidas promisorias para encontrar nuevas vacu-
nas candidatas. La identificación de las diferencias en los epítopos
reconocidos por las células T y B ha permitido a los inmunólo-
gos empezar a diseñar vacunas candidatas para maximizar la

activación tanto de inmunorreacciones celulares como humo-
rales. Conforme se revelaron las diferencias en las vías de pro-
cesamiento de los antígenos, los científicos empezaron a diseñar
vacunas y utilizar materiales coadyuvantes con la finalidad de
llevar al máximo la presentación de los antígenos con moléculas
de MHC de la clase I o II. Pueden emplearse técnicas de inge-
niería genética para desarrollar vacunas que maximicen la reac-
ción inmunitaria contra epítopos seleccionados y simplificar su
administración. En este capítulo se describen las vacunas usadas
en la actualidad y las medidas de vacunación, incluyendo dise-
ños experimentales que podrían tener como resultado la crea-
ción futura de nuevas vacunas.
Inmunizaciones activa y pasiva
Se puede lograr inmunidad contra los microorganismos infec-
ciosos mediante inmunización activa o pasiva. En cada caso la
inmunidad se adquiere por procesos naturales (por lo general
transferencia desde la madre hacia el feto o infección previa
por el patógeno) o por medios artificiales como inyección de
anticuerpos o vacunas (cuadro 19-1). Los agentes empleados
para inducir inmunidad pasiva son anticuerpos de seres huma-
nos o animales, en tanto que la inmunización activa se logra al
inocular agentes microbianos que inducen inmunidad, pero no
causan enfermedad, o componentes antigénicos de esos micro-
Adquisición de inmunidad activa
CUADRO 19-1
y pasiva
Tipo Adquirida por
Inmunidad pasiva Anticuerpo materno natural
Inmunoglobulina*
Anticuerpo monoclonal humanizado
Antitoxina†
Inmunidad activa Infección natural
Vacunas‡
Microorganismos atenuados
Microorganismos desactivados
Macromoléculas microbianas purificadas
Antígenos microbianos clonados
Expresados como proteínas recombinantes
Como DNA clonado solo o en vectores
víricos
Complejos multivalentes
Toxoide§
*Solución que contiene anticuerpo derivado de sangre humana y obtenido
mediante fraccionamiento frío en etanol de grandes reservas de plasma;
disponible en preparados para inyecciones intramuscular e intravenosa.
†
Anticuerpo derivado del suero de animales estimulados con antígenos
específicos.
‡
Suspensión de microorganismos vivos atenuados o muertos, o porciones
antigénicas de éstos, que se presentan a un hospedador potencial para
inducir inmunidad y prevenir la enfermedad.
§
Toxina bacteriana modificada para que no sea tóxica, sin perder la
capacidad de estimular la formación de antitoxina.
VACUNAS C A P ÍT U L O 1 9 477
organismos. En esta sección se describe el empleo actual de las
técnicas de inmunizaciones pasiva y activa.
La inmunización pasiva consiste en la
transferencia de anticuerpos preformados
Se reconoce a Edward Jenner y Louis Pasteur como los inicia-
dores de la vacunación, o la inducción de inmunidad activa,
pero se debe un reconocimiento similar a Emil von Behring e
Hidesaburo Kitasato por sus contribuciones a la inmunidad pa-
siva. Estos investigadores fueron los primeros en demostrar que
la inmunidad desencadenada en un animal podía transferirse a
otro si se le inyectaba suero del primero (véase el enfoque clíni-
co del cap. 4).
La inmunización pasiva, en la que se transfieren anticuer-
pos preformados a un receptor, se produce de manera natural
con la transferencia de anticuerpos maternos a través de la pla-
centa hacia el feto en desarrollo. Éste adquiere pasivamente de
los anticuerpos maternos protección contra difteria, tétanos,
estreptococos, rubéola, sarampión, paperas y poliovirus. Los
anticuerpos maternos que se encuentran en el calostro y la leche
ofrecen también inmunidad pasiva al lactante.
Asimismo, se confiere inmunización pasiva al inyectar al re-
ceptor anticuerpos preformados. En el pasado, antes de contar
con vacunas y antibióticos, la inmunización pasiva ofrecía una
defensa de primera importancia contra diversas enfermedades
infecciosas. A pesar de los riesgos (cap. 16) de inyectar suero de
animales, en particular de caballo, éste era el único tratamiento
eficaz para trastornos por lo demás mortales. En la actualidad
son varios los padecimientos que justifican el empleo de la in-
munización pasiva, incluidos los siguientes:
■ Deficiencia de la síntesis de anticuerpo como resultado de
defectos congénitos o adquiridos de la célula B, de manera
aislada o en conjunto con otras inmunodeficiencias.
■ Exposición comprobada o probable a una enfermedad capaz
de ocasionar complicaciones (p. ej., un niño con leucemia
expuesto a varicela o sarampión) o imposibilidad de suministrar
la protección adecuada mediante inmunización activa.
■ Infección por microorganismos patógenos cuyos efectos
pueden contrarrestarse con anticuerpo. Por ejemplo, si los
individuos que no han recibido inmunización activa
actualizada contra el tétanos sufren una herida punzante,
reciben una inyección de suero equino contra la toxina
tetánica. El anticuerpo preformado por el caballo neutraliza
cualquier cantidad de toxina elaborada por Clostridium
tetani en la herida.
Se administra inmunización pasiva de manera sistemática a
los individuos expuestos a botulismo, tétanos, difteria, hepatitis,
sarampión y rabia (cuadro 19-2), y puede ofrecer protección in-
mediata a viajeros y prestadores de servicios de salud que en fe-
cha próxima estarán expuestos a un microorganismo infeccioso y
que carecen de inmunidad activa contra éste. Se emplea también
antisuero administrado de manera pasiva para ofrecer protección
contra venenos de serpientes y de artrópodos. Como la inmuni-
zación pasiva no activa el sistema inmunitario, no precipita una
reacción de memoria y la protección que ofrece es transitoria.
478 PART E I V EL SISTEMA INMUNOLÓGICO EN LA SALUD Y LA ENFERMEDAD

Agentes de uso común

CUADRO 19-2
en inmunización pasiva
Enfermedad Agente
Mordedura de araña viuda negra Antiveneno de caballo
Botulismo Antitoxina de caballo
Citomegalovirus Ab policlonal humano
Difteria Antitoxina de caballo
Hepatitis A y B Inmunoglobulina humana
acumulada
Sarampión Inmunoglobulina humana
acumulada
Rabia Ab policlonal humano o equino
Enfermedad respiratoria Anti-RSV* monoclonal
Mordedura de serpiente Antiveneno de caballo
Tétanos Inmunoglobulina humana acu-
mulada o antitoxina de caballo
Virus de varicela-zoster Ab policlonal humano
*Virus sincicial respiratorio.
FUENTE: Adaptado de A. Casadevall, 1999, Clinical Immunology 93:5.
La inmunización activa confiere
protección prolongada
Mientras que la finalidad de la inmunización pasiva es la pro-
tección transitoria o el alivio de un trastorno existente, la de la
inmunización activa es conferir inmunidad protectora y me-
moria inmunitaria. Cuando la inmunización activa tiene bue-
nos resultados, la exposición subsecuente al agente patógeno
desencadena una reacción inmunitaria intensificada que lo eli-
mina con eficacia o previene la enfermedad mediada por sus
productos. Se puede lograr inmunización activa con la infección
natural por un microorganismo, o adquirirse de manera artifi-
cial mediante administración de una vacuna (cuadro 19-1). En
la inmunización activa, como su nombre lo indica, el sistema
inmunitario participa de manera activa: la proliferación de cé-
lulas T y B reactivas con antígeno da lugar a la formación de
células de memoria. La inmunización activa con diversos tipos
de vacunas ha desempeñado un papel de primera importancia
para reducir las defunciones por enfermedades infecciosas, en
especial entre niños.
La vacunación de los niños se inicia cerca de los dos meses de
edad. En el cuadro 19-3 se describe el programa recomendado
de inmunizaciones infantiles en Estados Unidos actualizado en
2006 por la American Academy of Pediatrics. El programa in-
cluye las siguientes vacunas:

En el caso de ciertas enfermedades, como la insuficiencia res- ■ Vacuna de la hepatitis B.

piratoria producida en niños por el virus sincicial respiratorio
(RSV), la inmunización pasiva es la mejor medida preventiva
disponible en la actualidad. Se pueden suministrar un anticuerpo
monoclonal o una combinación de dos anticuerpos monoclona-
les a los niños que están en riesgo de sufrir enfermedad por RSV.
Estos anticuerpos monoclonales se elaboran en ratones, pero se
han “humanizado” mediante inserción de las regiones constantes
de la IgG humana en las regiones variables del ratón (cap. 5). Tal
modificación impide muchas de las complicaciones que pueden
ocurrir después de una segunda inyección del anticuerpo muri-
no completo, que es una proteína extraña muy inmunógena.
Aunque la inmunización pasiva puede ser una medida te-
rapéutica eficaz, debe emplearse con precaución porque la in-
yección de un anticuerpo preformado entraña ciertos riesgos.
Si el anticuerpo se produjo en otra especie, como el caballo, el
receptor puede activar una intensa reacción contra los deter-
minantes isotípicos del anticuerpo extraño. Esta reacción an-
tiisotípica puede producir graves complicaciones. Por ejemplo,
algunos individuos producen anticuerpo IgE específico para
factores determinantes contenidos en el anticuerpo inyectado.
Los complejos inmunitarios de esta IgE fijada al anticuerpo ad-
ministrado de manera pasiva pueden mediar la desgranulación
de los mastocitos del cuerpo y provocar anafilaxis sistémica.
Otros individuos producen anticuerpos IgG o IgM específicos
contra el anticuerpo extraño, que forman complejos inmuni-
tarios activadores del complemento. El depósito de estos com-
plejos en los tejidos puede tener como consecuencia reacciones
de hipersensibilidad del tipo III. Incluso cuando se administra
gammaglobulina humana de manera pasiva, el receptor puede
precipitar una reacción antialotípica contra la inmunoglobulina
humana, aunque su intensidad suele ser mucho menor que la de
una reacción antiisotípica.
■ Vacuna combinada de difteria, tos ferina (acelular)
y tétanos (DPaT).
■ Vacuna de Haemophilus influenzae (Hib).
■ Vacuna desactivada contra la poliomielitis (Salk, IPV); ya
no se recomienda la vacuna oral (Sabin) en Estados Unidos.
■ Vacuna combinada de sarampión, paperas y rubéola
(MMR).
■ Vacuna de varicela zoster (Var) para varicela.
■ Vacuna meningocócica (recomendada a los 24 meses para
grupos de alto riesgo; a los 11 a 12 años para todos los niños).
■ Vacuna neumocócica conjugada (PCV).
■ Vacuna contra la gripe (ahora recomendada para niños de
seis a 23 meses de edad).
■ Vacuna de la hepatitis A.
Ahora se recomienda la vacuna de la hepatitis A para todos los
niños de 12 a 23 meses de edad; antes se administraba sólo a
los lactantes de poblaciones de alto riesgo. De modo similar, las
vacunas contra la gripe antes se recomendaban para niños con
determinados factores de riesgo como asma o inmunodeficien-
cias, pero en la actualidad se recomienda la vacunación anual
de niños sanos con base en el mayor riesgo de hospitalización
relacionada con gripe en este grupo de edad. La nueva lista de
recomendaciones también incluye una valoración de la inmu-
nidad contra las principales enfermedades de la niñez entre los
11 y 12 años de edad, y actualización de inmunizaciones para
quienes las requieran.
 VACUNAS C A P ÍT U L O 1 9 479

CUADRO 19-3 Programa de inmunización infantil recomendado en Estados Unidos, 2006

Edad

1 2 4 6 12 15 18 24 4-6
Vacuna* Nacimiento mes meses meses meses meses meses meses meses años
•
Hepatitis B • •
•
Difteria, tétanos, tos ferina • • • •
•
Haemophilus influenzae • • •
tipo b
Virus de la poliomielitis • • • •
desactivado
•
Sarampión, paperas, •
rubéola
•
Varicela
•
Conjugado neumocócico • • •
Gripe (Anualmente) • • • • • •
•
Hepatitis A (Dos dosis a un intervalo
mínimo de seis meses) •

• Las flechas indican el intervalo durante el cual se recomienda una inmunización.

*Esteprograma indica las edades recomendadas para la administración sistemática de las vacunas autorizadas hoy día para la infancia. Cualquier dosis no
administrada a la edad recomendada debe aplicarse como “actualización” en cualquier consulta ulterior.
FUENTE: Adaptado de la página de Internet de los CDC; aprobado por la American Academy of Pediatrics.

La introducción y el empleo generalizado de diversas vacunas
para la inmunización durante la infancia ha reducido en grado
impresionante la incidencia de las enfermedades infantiles fre-
cuentes en Estados Unidos (fig. 19-1). Las comparaciones de la
incidencia de la enfermedad en 1999 con la informada duran-
te los años en que ésta alcanzó su nivel máximo ponen de ma-
nifiesto reducciones espectaculares y, en un caso, eliminación
completa de la afección en Estados Unidos. En tanto se manten-
gan los programas generalizados de inmunización eficaz, debe
seguir siendo mínima la incidencia de estos padecimientos de
la infancia. Sin embargo, la ocurrencia de reacciones adversas a
una vacuna puede llevar a reducir su empleo, lo que representa
el peligro de que reaparezca esa afección. Por ejemplo, los efec-
tos adversos de la vacuna bacteriana atenuada de la tos ferina
consisten en convulsiones, encefalitis, lesión cerebral o incluso
muerte. El empleo disminuido de la vacuna tuvo como conse-
cuencia el aumento de la incidencia de tos ferina, con aparición
de 18 957 casos en 2004. Se espera que esta tendencia se revierta
con el desarrollo reciente de una vacuna de la tos ferina acelular,
tan eficaz como la anterior pero sin sus efectos adversos.
Como se indica en el cuadro 19-3, los niños requieren de ma-
nera característica refuerzos múltiples (inoculaciones repetidas)
a intervalos apropiados para lograr una inmunidad eficaz. Du-
rante los primeros meses de la vida el motivo puede ser la per-
sistencia de anticuerpos maternos circulantes en el lactante. Por
ejemplo, los anticuerpos maternos adquiridos de manera pasiva
se fijan a epítopos contenidos en la vacuna DPT y bloquean la
activación adecuada del sistema inmunitario; por lo anterior,
esta vacuna debe administrarse varias veces después que el an-
ticuerpo materno desaparece de la circulación del lactante con
objeto de lograr inmunidad adecuada. El anticuerpo adquirido
de manera pasiva interfiere también en la eficacia de la vacuna
del sarampión; es por esto que no se administra la vacuna MMR
antes de los 12 a 15 meses de edad. Sin embargo, en los países del
Tercer Mundo la vacuna del sarampión se administra a los nue-
ve meses, aunque el lactante tenga aún anticuerpos maternos, ya
que 30 a 50% de los niños pequeños de esos países contrae la en-
fermedad antes de los 15 meses de edad. Se requieren inmuniza-
ciones múltiples con la vacuna de la poliomielitis para garantizar
que se genere una reacción inmunitaria adecuada contra cada
una de las tres cepas del virus que constituyen la vacuna.
Las recomendaciones para la vacunación de adultos depen-
den del grupo de riesgo. Se administran a menudo las vacunas de
meningitis, neumonía y gripe a los miembros de los grupos que
habitan en sitios cerrados (p. ej., reclutas militares y estudiantes
de recién ingreso a educación superior) y los sujetos que tienen
atenuada la inmunidad (p. ej., ancianos). Según sea su destino,
los viajeros internacionales se inmunizan también de manera sis-
temática contra enfermedades endémicas, como cólera, fiebre
amarilla, peste, tifoidea, hepatitis, meningitis, tifo y poliomielitis.
Se ha reservado la inmunización contra la mortífera enfermedad
carbunco sintomático (llamada ántrax en los países de habla in-
glesa, producida por Bacillus anthracis) para los trabajadores que
entran en contacto estrecho con animales infectados o productos
derivados de éstos. No obstante, en fecha reciente la sospecha de
empleo de esporas de este bacilo por terroristas o en armas bioló-
gicas ha extendido el uso de la vacuna al personal militar y a civi-
les en regiones en riesgo de ataque con este mortífero agente.
La vacunación no es por completo eficaz. Con cualquier va-
cuna un pequeño porcentaje de los receptores reacciona mal y,
por este motivo, no quedan protegidos de la manera apropiada.
Éste no es un problema grave si la mayor parte de la población es
480 PART E I V EL SISTEMA INMUNOLÓGICO EN LA SALUD Y LA ENFERMEDAD

inmune al agente infeccioso en cuestión. En este caso, la posibili-

Rubéola dad de que un individuo susceptible haga contacto con un sujeto
1969 infectado es tan baja que es probable que el primero no contraiga
Poliomielitis la infección. Este fenómeno se conoce como inmunidad colectiva.
paralítica 0 casos Las epidemias del sarampión entre estudiantes universitarios y
1952 niños preescolares no vacunados en Estados Unidos durante la
segunda mitad del decenio de 1980 fue resultado, en parte, de una
Tos ferina disminución global de las inmunizaciones que había mermado la
inmunidad colectiva de la población (fig. 19-2). Entre los preesco-
Enfermedad

1934
lares, 88% de los que desarrollaron sarampión no estaba vacuna-
Paperas do. Casi todos los estudiantes universitarios que contrajeron esta
enfermedad se habían vacunado en la infancia, pero sólo una vez;
1968
el fracaso de la vacunación única para protegerlos pudo deber-
Sarampión
se a la presencia de anticuerpos maternos adquiridos de manera
pasiva que redujeron su reacción global a la vacuna. El aumento
1941
de la incidencia del sarampión hizo que se recomendara que los
niños recibieran dos inmunizaciones con la vacuna combinada de
Difteria 0 casos
sarampión, paperas y rubéola, la primera vez entre los 12 y los 15
1921 meses de edad y la segunda entre los cuatro y seis años.
Los Centers for Disease Control (CDC) han llamado la
0

10

atención sobre el descenso de las vacunaciones y la inmunidad

10

00

00

00

00
1

10

colectiva entre los niños estadounidenses. Por ejemplo, en una

10

00
1

Números de casos informados

FIGURA 19-1 Números anuales notificados de casos de
rubéola (sarampión alemán), poliomielitis, tos ferina, paperas,
sarampión y difteria en Estados Unidos en el año en que alcan-
zó su máximo la cantidad de datos disponibles (anaranjado) en
comparación con el número de casos de cada enfermedad
en 2004 (verde). En la actualidad se dispone de vacunas para cada
una de estas enfermedades y se recomienda la vacunación para to-
dos los niños de Estados Unidos. [Datos obtenidos de Centers for Disease
Control.]
publicación de 1995 se informó que en California no estaban va-
cunados alrededor de un tercio de todos los niños, y que aproxi-
madamente la mitad de los menores de dos años de edad tiene
un retraso en su programa de vacunación. Tal decremento de la
inmunidad colectiva plantea graves consecuencias, como lo ilus-
tran los sucesos recientes en los nuevos estados independientes
de la ex Unión Soviética. Hacia mediados del decenio de 1990
tuvo efectos arrasadores una epidemia de difteria en muchas re-
giones de estos nuevos países, relacionada con descenso de la
inmunidad colectiva resultante de las tasas mermadas de vacu-
nación después de que se desintegrara la URSS. Esta epidemia,
que se caracterizó por alrededor de 157 000 casos de difteria y
unas 5 000 defunciones por esta causa, se encuentra bajo control
en la actualidad mediante programas de inmunización masiva.

1 000
15
Números de casos

900
10
en millaress

800
Números de casos en millares

Vacuna 5
700 autorizada
0
600 80 81 82 83 84 85 86 87 88
Año
500

400

300

200

100

0
1950 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80 82 84 86 88
Año

FIGURA 19-2 La introducción de la vacuna del sarampión pequeños no vacunados y estudiantes universitarios; en su mayor
en 1962 produjo un decremento impresionante de esta en- parte estos últimos habían recibido la vacuna, aunque sólo una
fermedad en Estados Unidos. Hubo brotes ocasionales de esta vez, cuando eran pequeños. [Datos obtenidos de Centers for Disease
afección en el decenio de 1980 (recuadro), sobre todo entre niños Control.]

Diseño de vacunas
para inmunización activa
La mayoría de las infecciones son enfrentadas por mecanismos in-
munitarios inespecíficos o innatos, en los que participan comple-
mento, interferones, células NK, fagocitos activados, compuestos
antimicrobianos y otros componentes. La inmunorreacción adap-
tativa proporciona un tipo de resistencia más flexible a los pató-
genos. La vacunación “educa” al sistema inmunitario adaptativo,
preparándolo para enfrentar de manera eficaz y rápida a patógenos
que no son eliminados fácilmente por la inmunidad innata.
Deben tenerse presentes algunos factores para llegar a una
vacuna eficaz. En primer lugar, el desarrollo de una inmuno-
reacción cuantificable no necesariamente significa que se con-
sigue un estado de inmunidad protectora. A menudo es crítica
la rama del sistema inmunitario que se activa, y por este motivo
quienes crean la vacuna deben reconocer las diferencias impor-
tantes entre la activación de las ramas humoral y mediada por
células. Un segundo factor es el desarrollo de memoria in-
munitaria. Por ejemplo, una vacuna que induce una reacción
primaria protectora puede no inducir la formación de células de
memoria, lo que deja al hospedador desprotegido después
de desaparecer la reacción primaria a la vacuna.
La función de las células de memoria en la inmunidad depen-
de, en parte, del período de incubación del agente patógeno. En
el caso del virus de la gripe, que tiene un período de incubación
muy breve (uno o dos días), los síntomas de la enfermedad se
encuentran en desarrollo en el momento en que se activan las
células de memoria. La protección eficaz contra la gripe depende,
por este motivo, de que se mantengan concentraciones elevadas
de anticuerpo neutralizante por medio de inmunizaciones repeti-
das; quienes están en el más alto riesgo se inmunizan cada año. En
el caso de los agentes patógenos que tienen un período de incu-
bación más prolongado, no es necesario conservar al anticuerpo
neutralizado perceptible en el momento de la infección. El virus
de la poliomielitis, por ejemplo, requiere más de tres días para
infectar el sistema nervioso central. El período de incubación
concede tiempo a las células B de memoria para reaccionar y pro-
ducir anticuerpo sérico en concentraciones elevadas. Por lo tanto,
la vacuna de la polio se diseña para inducir altas concentraciones
de memoria inmunitaria. Después de la inmunización con la va-
cuna Salk, las concentraciones séricas de anticuerpo alcanzan su
máximo dentro de las dos primeras semanas, pero la reacción de
memoria no deja de aumentar y llega a sus niveles máximos a los
seis meses, con persistencia durante años (fig. 19-3). Si un indivi-
duo inmunizado se expone más tarde al virus de la poliomielitis,
estas células de memoria reaccionan y se diferencian en células
plasmáticas que producen grandes cantidades de anticuerpo séri-
co que defienden al individuo contra los efectos del virus.
En lo que resta de este capítulo se describen diversos criterios
para el diseño de vacunas, empleadas en la actualidad o en fase de
experimentación, y se revisa su capacidad de inducir inmunidad
humoral y mediada por células y producir células de memoria.
Como se indica en el cuadro 19-4, las vacunas comunes que
se usan en la actualidad constan de microorganismos vivos pero
atenuados, células bacterianas o partículas víricas desactivadas
(muertas), o fragmentos de proteína o carbohidrato (subuni-
dades) del microorganismo blanco. Se encuentran en estudio
VACUNAS C A P ÍT U L O 1 9 481
2 048
Título medio de anticuerpos
1 024
Memoria inmunitaria
512
256
128
64
32
16
8
Anticuerpo sérico
4
1 6 12
Vacuna Tiempo en meses
FIGURA 19-3 La inmunización con una sola dosis de vacuna
Salk contra la poliomielitis induce un incremento rápido de las
concentraciones séricas de anticuerpo, que llegan a su máximo
en plazo de dos semanas y disminuyen después. La inducción de
memoria inmunitaria sigue un curso más lento y alcanza los niveles
máximos seis meses después de la vacuna. La persistencia de la
reacción de memoria durante años después de la vacunación prima-
ria es la causa de la inmunidad contra la poliomielitis. [Con autoriza-
ción de M. Zanetti et al., 1987, Immunology Today 8:18.]
cuidadoso varios tipos nuevos de posibles vacunas que presen-
tan ventajas de protección, producción o embarque. En la lista
se incluyen las características principales y algunas ventajas y
desventajas de los distintos tipos de vacunas, con indicación del
modo en que se usan actualmente o en que pueden aplicarse
mejor a las enfermedades del ser humano.
Vacunas con microorganismos
vivos atenuados
En algunos casos es posible atenuar los microorganismos de
modo que pierdan su capacidad de causar afección considerable
(patogenicidad), pero retengan su capacidad de reproducirse de
manera transitoria dentro de un hospedador inoculado. Existen
ejemplos de agentes naturalmente atenuados en virtud de su in-
capacidad de causar enfermedad en un hospedador dado, aun-
que son capaces de inmunizarlo. La primera vacuna usada por
Jenner era de este tipo; la inoculación con el virus de la viruela
bovina (vaccinia) en seres humanos confería inmunidad contra
la viruela humana sin causar ésta. Muchas veces la atenuación se
logra si se cultivan la bacteria o el virus patógenos durante pe-
ríodos prolongados bajo condiciones anormales de cultivo. Este
procedimiento selecciona cepas mutantes que están mejor dota-
das para multiplicarse en estas condiciones anormales de culti-
vo y son, en consecuencia, menos capaces de reproducirse en el
hospedador natural. Por ejemplo, se desarrolló una cepa atenua-
da de Mycobacterium bovis llamada bacilo de Calmette-Guérin
(BCG) al cultivar este microorganismo en un medio que conte-
nía concentraciones crecientes de bilis. Después de 13 años, esta
cepa se había adaptado para proliferar en un medio con potentes
concentraciones de bilis y se había atenuado lo suficiente para
convertirse en un componente adecuado de la vacuna para la
tuberculosis. Por razones relacionadas con su eficacia variable y
las dificultades para el seguimiento, el BCG no se usa en Estados
Unidos. La vacuna Sabin contra la poliomielitis y la vacuna contra
482 PART E I V EL SISTEMA INMUNOLÓGICO EN LA SALUD Y LA ENFERMEDAD

CUADRO 19-4 Clasificación de las vacunas comunes para uso en seres humanos

Tipo de vacuna Enfermedades Ventajas Desventajas

Viva atenuada Sarampión Intensa inmunorreacción; Requiere almacenamiento

Paperas a menudo inmunidad en refrigeración; podría mutar
Poliomielitis (Sabin) de por vida con pocas dosis a una forma virulenta
Rotavirus
Rubéola
Tuberculosis
Varicela
Fiebre amarilla
Desactivada o muerta Cólera Estable; más segura que Inmunorreacción más débil
Gripe las vacunas vivas; no requiere que con vacunas vivas; suelen
Hepatitis A almacenamiento en refrigeración requerirse refuerzos
Peste
Poliomielitis (Salk)
Rabia
Toxoide Difteria El sistema inmunitario queda cebado
Tétanos para reconocer toxinas bacterianas
Subunidad (exotoxina desactivada) Hepatitis B Antígenos específicos reducen Difícil de producir
Tos ferina la posibilidad de reacciones
Neumonía estreptocócica adversas
Conjugada Haemophilus influenzae tipo B Ceba el sistema inmunitario
Neumonía estreptocócica del lactante para que reconozca
determinadas bacterias
DNA En ensayos clínicos Intensa inmunorreacción Aún no disponible
humoral y celular;
manufactura relativamente
económica
Vector recombinante En ensayos clínicos Imita la infección natural, Aún no disponible
de lo que resulta una intensa
inmunorreacción

el sarampión consisten en cepas víricas atenuadas. El sustrato
para elaborar la vacuna Sabin se atenuó al cultivarlo en células
epiteliales renales de mono. La vacuna contra el sarampión con-
tiene una cepa de virus de la rubéola que se cultivó en células de
embrión de pato y más tarde en líneas celulares humanas.
Las vacunas atenuadas tienen ventajas y desventajas. Por su
capacidad de multiplicarse de manera transitoria, los microor-
ganismos de estas vacunas ofrecen exposición prolongada de los
epítopos individuales de los microorganismos atenuados al sis-
tema inmunitario, lo que tiene como consecuencia aumento de
la inmunogenicidad y producción de células de memoria. Como
consecuencia, estas vacunas suelen requerir sólo una inmuniza-
ción, lo que ha eliminado la necesidad de refuerzos repetidos.
Esta propiedad es una ventaja de primer orden en los países del
tercer mundo, donde los estudios epidemiológicos han demos-
trado que una cantidad significativa de los individuos no vuelve
para recibir cada refuerzo ulterior. La capacidad de los microor-
ganismos de muchas vacunas atenuadas de multiplicarse dentro
de las células hospedadoras hace a estas vacunas especialmente
adecuadas para inducir una reacción mediada por células.
La vacuna Sabin contra la poliomielitis, constituida por tres ce-
pas atenuadas del virus, se administra por vía oral a niños en un
cubito de azúcar o un líquido azucarado. Los virus atenuados co-
lonizan el intestino e inducen inmunidad protectora contra las tres
cepas virulentas del virus de la poliomielitis. En el intestino, la va-
cuna Sabin induce la producción de IgA secretoria, que sirve como
medio importante de defensa contra el virus de la poliomielitis ad-
quirido de manera natural. Induce además la producción de las cla-
ses IgM e IgG de anticuerpos. A diferencia de la mayor parte de las
otras vacunas atenuadas, que requieren una sola dosis inmunizante,
la vacuna Sabin de la poliomielitis necesita refuerzos, ya que las tres
cepas del virus atenuado contenidas en la vacuna interfieren en la
multiplicación entre unas y otras en el intestino. Con la primera in-
munización predomina el crecimiento de una cepa, con inducción
de inmunidad contra ella. Con la segunda inmunización, la inmu-
nidad generada por la inmunización previa limita el desarrollo de la
primera cepa de la vacuna que predominó, lo que posibilita el pre-
dominio a su vez de una de las dos cepas restantes con generación
de inmunidad contra ella. Por último, con la tercera inmunización,
el individuo adquiere inmunidad contra las tres cepas.
Una desventaja importante de las vacunas atenuadas es la po-
sibilidad de que los microorganismos retornen a su forma viru-
lenta. La tasa de reversión de los virus de la vacuna Sabin contra
la poliomielitis con producción de enfermedad paralítica ulterior
se acerca a un caso por cada 2.4 millones de individuos vacuna-
dos. Esta reversión implica que unos cuantos sujetos inmuniza-

Casos de poliomielitis notificados
1988
0 casos
1–10 casos
Más de 10 casos
No hay informes
2005
0 casos
1–10 casos
Más de 10 casos
No hay informes
FIGURA 19-4 Progreso hacia la erradicación mundial de
la poliomielitis. La comparación del número de infecciones
de 1988 con el de 2005 pone de manifiesto un progreso conside-
rable en casi todo el mundo, aunque algunas regiones de África y
Asia han experimentado aumentos recientes. Algunos expertos se
dos liberan formas patógenas del virus que pueden encontrar su
camino hacia el agua del abastecimiento municipal, sobre todo
en regiones sin estándares rigurosos de saneamiento o donde de-
ben reciclarse las aguas residuales. Esta posibilidad ha llevado al
empleo exclusivo de la vacuna de virus de la poliomielitis desacti-
vados en Estados Unidos (cuadro 19-3). La erradicación proyec-
tada de la poliomielitis paralítica (fig. 19-4) es imposible en tanto
se continúe el uso de la vacuna Sabin contra la poliomielitis en
alguna parte del mundo. La vacuna Salk desactivada alternativa
debe sustituirse conforme disminuye el número de casos, aunque
se tienen problemas para proveer esta vacuna a los países en desa-
rrollo. Por supuesto, la meta final de la erradicación es un mundo
libre de poliomielitis en el que la vacuna no sea necesaria.
Las vacunas atenuadas pueden relacionarse también con
complicaciones semejantes a las observadas durante la enfer-
medad natural. Un porcentaje pequeño de receptores de la va-
cuna del sarampión, por ejemplo, desarrolla encefalitis u otras
complicaciones posvacunales. Sin embargo, como se muestra en
el cuadro 19-5, el riesgo de complicaciones relacionadas con la
VACUNAS C A P ÍT U L O 1 9 483
preguntan si el empleo de la vacuna oral de virus vivos atenua-
dos de la poliomielitis producirá regresión a las formas patógenas a
un ritmo suficientemente rápido para impedir la erradicación total
de esta enfermedad invalidante que antes predominaba. [Datos de
la OMS.]
vacuna es mucho más bajo que en la infección. En un estudio in-
dependiente se informó que se habían administrado 75 millones
de dosis de vacuna del sarampión entre 1970 y 1993, con una
incidencia de 48 casos de encefalopatía relacionados con ella.
La incidencia baja de este efecto adverso en comparación con la
tasa de encefalopatía relacionada con la infección se inclina en
favor de la eficacia de la vacuna. Un argumento más convincente
para la vacunación es la elevada tasa de defunciones que acom-
paña al sarampión incluso en los países desarrollados.
Las técnicas de ingeniería genética ofrecen una manera de
atenuar el virus de manera irreversible al remover de manera se-
lectiva de la vacuna genes que son necesarios para su virulencia
o para la proliferación. Esto se ha efectuado con la vacuna del
virus del herpes para cerdos, en la que se removió el gen de la
timidincinasa. Como el virus requiere esta enzima para multi-
plicarse en ciertos tipos de células (p. ej., neuronas), la remoción
del gen hizo al virus incapaz de producir la enfermedad.
En fecha reciente se creó una vacuna viva atenuada contra la
gripe, y se autorizó su comercialización con el nombre FluMist.
484 PART E I V EL SISTEMA INMUNOLÓGICO EN LA SALUD Y LA ENFERMEDAD

Riesgo de complicaciones del sarampión natural en comparación con los riesgos conocidos
CUADRO 19-5
de la vacunación con virus vivo atenuado en pacientes inmunosuficientes
Complicación Riesgo después de la enfermedad natural* Riesgo después de la vacunación†

Otitis media 7-9% 0

Neumonía 1-6% 0
Diarrea 66% 0
Encefalomielitis posinfecciosa 0.5-1 por 1 000 1 por 1 000 000
PESA 1 por 100 000 0
‡
Trombocitopenia __ 1 por 30 000§
Muerte 0.1-1 por 1 000 (hasta 5-15% 0
en los países en desarrollo)
*
El riesgo después del sarampión natural se calcula en términos de episodios por número de casos.
†
Los riesgos después de la vacunación se calculan en términos de episodios por número de dosis.
‡
Aunque se ha notificado trombocitopenia después del sarampión, e incluso hemorragia, el riesgo no se ha cuantificado de la manera apropiada.
§
Se ha informado este riesgo después de la vacunación con MMR y no puede atribuirse sólo al componente del sarampión.
MMR: sarampión, paperas y rubéola.
PESA: panencefalitis esclerosante subaguda.

El proceso de atenuación implicó el cultivo del virus a tempe-
raturas menores que la normal, hasta que se obtuvo una cepa
adaptada al frío. Esta cepa de virus de la gripe se desarrolla bien
a temperaturas menores de 37°C pero es incapaz de proliferar a
la temperatura del cuerpo humano, que es de 37°C. Este virus
atenuado vivo se administra intranasalmente y causa una infec-
ción de las vías respiratorias superiores, suficiente para inducir
una intensa inmunorreacción. El virus no puede propagarse
más allá de las vías respiratorias superiores debido a su incapaci-
dad de reproducirse a las temperaturas elevadas del interior del
cuerpo, y por tanto su distribución es limitada. En virtud de su
facilidad de administración y de que induce buena inmunidad
de las mucosas, es probable que las vacunas antigripales adapta-
das al frío y de uso nasal pronto dominen este campo.
Vacunas de microorganismos
desactivados o muertos
Otro método común para crear vacunas es la desactivación del agen-
te patógeno mediante calor o sustancias químicas, de tal modo que
no sea capaz de multiplicarse en el hospedador. Es de importancia
crítica conservar la estructura de los epítopos sobre los antígenos de
superficie durante la desactivación. Por lo general, la desactivación
por calor es insatisfactoria porque produce desnaturalización ex-
tensa de las proteínas; por este motivo es probable que se alteren de
manera considerable los epítopos que dependen de los órdenes su-
periores de estructura proteínica. Ha tenido también buenos resul-
tados la desactivación química con formaldehído o diversos agentes
alquilantes. La vacuna Salk de la poliomielitis se elabora mediante
desactivación del virus de la poliomielitis con formaldehído.
Las vacunas vivas atenuadas suelen requerir sólo una dosis
para inducir inmunidad prolongada. Por otra parte, las vacunas
de microorganismos muertos requieren a menudo refuerzos re-
petidos para conservar el estado de inmunidad del hospedador.
Además, estas vacunas inducen una reacción de anticuerpo de
predominio humoral; tienen menos eficacia que las de microor-
ganismos atenuados para inducir inmunidad mediada por célu-
las y desencadenar una reacción secretoria de IgA.
Aunque contienen agentes patógenos muertos, las vacunas
de microorganismos enteros desactivados representan aún cier-
tos riesgos. Una complicación grave con las primeras vacunas
Salk surgió cuando el formaldehído no mató a todos los virus
en dos lotes de vacunas, lo que produjo poliomielitis paralítica en
un porcentaje elevado de los receptores. También existe riesgo
en la manufactura de las vacunas desactivadas. Es necesario
manipular grandes cantidades del agente infeccioso antes de su
desactivación, y quienes se exponen al proceso están en riesgo de
infectarse. Ha habido informes de infección de individuos que
participan en la manufactura de la vacuna Salk.
En general, la seguridad de las vacunas desactivadas es ma-
yor que la correspondiente a las vacunas vivas atenuadas, que
retienen la capacidad de multiplicarse y tal vez revertir a una
forma activa. Existen vacunas desactivadas de uso común con-
tra enfermedades víricas y bacterianas. La vacuna contra la gri-
pe clásica es de este tipo, al igual que las vacunas contra hepatitis
A y cólera. Además de su relativa seguridad, otras ventajas de
las vacunas desactivadas son estabilidad y facilidad de alma-
cenamiento y transporte. El requisito de que la mayoría de las
vacunas desactivadas se administre mediante inyección es una
desventaja para su uso en campañas de vacunación masiva.
Vacunas subunitarias
Muchos de los riesgos que acompañan a las vacunas de micro-
organismos enteros atenuados o muertos pueden evitarse si se
emplean vacunas constituidas por macromoléculas purificadas
específicas que se derivan de agentes patógenos. Se utilizan en la
actualidad tres formas generales de estas vacunas: exotoxinas o
toxoides desactivados, polisacáridos capsulares y antígenos pro-
teínicos recombinantes (cuadro 19-4).

Algunos toxoides se emplean como vacunas
Algunos patógenos bacterianos, incluidos los que causan difteria
y tétanos, producen exotoxinas que explican muchos de los sín-
tomas de su infección. Las vacunas para difteria y tétanos se pro-
ducen purificando la exotoxina bacteriana y luego desactivándola
con formaldehído para formar un toxoide. La vacunación con el
toxoide induce anticuerpos antitoxina, que son capaces de fijarse
a la toxina y neutralizar sus efectos. Las condiciones para la pro-
ducción de vacunas a base de toxoide deben controlarse de mane-
ra estricta a fin de evitar la modificación excesiva de la estructura
del epítopo al tiempo que se logra la destoxificación completa.
Se obtienen cantidades suficientes de las toxinas purificadas para
elaborar las vacunas clonando los genes que codifican la exotoxi-
na y expresándolos en células hospedadoras fáciles de cultivar.
Es posible inducir inmunidad pasiva contra la toxina median-
te la transferencia de suero que contiene anticuerpos antitoxoide.
Como se expone en el capítulo 1, el tratamiento de la difteria an-
tes de la disponibilidad de los antibióticos (o del desarrollo de una
vacuna eficaz) implicaba la administración de antitoxina usual-
mente producida en caballos. De modo similar, es posible preve-
nir la enfermedad de quienes se exponen al tétanos tratándolos
con antitoxina tetánica. Si un individuo que no se ha vacunado
en fecha reciente contra el tétanos se expone a este agente, se le
debe administrar la antitoxina. El botulismo se trata con antitoxi-
na de caballo, pues hasta la fecha no se ha desarrollado en seres
humanos una vacuna a base de toxoide contra el botulismo.
Se usan cápsulas bacterianas
de polisacárido como vacunas
La virulencia de algunas bacterias patógenas depende sobre todo
de las propiedades antifagocíticas de su cápsula de polisacárido
hidrófila. Cubrir la cápsula con anticuerpos, complemento o am-
bas cosas incrementa en grado notable la capacidad de macrófa-
gos y neutrófilos de fagocitar estos microorganismos patógenos.
Estas observaciones han establecido las bases para la creación de
vacunas constituidas por polisacáridos capsulares purificados.
La vacuna actual contra Streptococcus pneumoniae, agente
productor de la neumonía neumocócica, está constituida por 23
polisacáridos capsulares diferentes desde el punto de vista antigé-
nico. La vacuna induce formación de anticuerpos opsonizantes y
se encuentra en la actualidad en la lista de vacunas recomenda-
das para todos los lactantes. La vacuna para combatir Neisseria
meningitidis, causa frecuente de meningitis bacteriana, está cons-
tituida también por polisacáridos capsulares purificados.
Podrían elaborarse vacunas
con glucoproteínas víricas
Aunque se han ensayado como vacunas determinadas glucopro-
teínas de subunidades víricas, por ejemplo una proteína de envol-
tura de VIH-1, y el éxito ha sido limitado, persiste la esperanza de
que estas glucoproteínas puedan proteger contra algunas enferme-
dades. Un ensayo clínico reciente de glucoproteína D del virus del
herpes simple tipo 2 previno el herpes genital en algunas personas
que se sometieron a vacunación. La vacuna glucoproteínica se ad-
ministró con un coadyuvante a voluntarios de ambos sexos que se
habían sometido a detección de anticuerpos séricos contra HSV
VACUNAS C A P ÍT U L O 1 9 485
tipos 1 y 2. Los participantes seleccionados eran negativos para an-
ticuerpos contra HSV-2 y tenían compañeros sexuales regulares
con antecedente de herpes genital. La vacuna fue eficaz para preve-
nir el herpes genital en mujeres seronegativas para HSV tipos 1 y 2
al inicio del estudio, pero confirió escasa protección a las positivas
para HSV tipo 1 (que causa lesiones bucales pero no genitales). Los
sujetos del sexo masculino no recibieron protección, independien-
temente de la presencia o ausencia de anticuerpos contra HSV.
Por medio de técnicas recombinantes
se obtienen proteínas de agentes patógenos
En teoría, el gen que codifica cualquier proteína inmunógena se
puede clonar y expresar en células bacterianas, de levaduras o
mamífero mediante tecnología de DNA recombinante. Se han
clonado con buenos resultados diversos genes que codifican an-
tígenos de superficie de agentes patógenos víricos, bacterianos
y protozoarios en sistemas de expresión de bacterias, levaduras,
insectos o mamífero, y se han empleado los antígenos expresa-
dos para el desarrollo de vacunas. La primera de estas vacunas de
antígeno recombinante aprobada para su uso en seres humanos
fue la vacuna de la hepatitis B, que se desarrolló mediante clo-
nación del gen para el antígeno mayor de superficie del virus de
la hepatitis B (HBsAg) y su expresión en levaduras. Las células
de levaduras recombinantes se cultivan en grandes sistemas fer-
mentadores y se acumula HBsAg en ellas. A continuación estas
células se cosechan y desintegran mediante gran presión, para
que liberen el HBsAg recombinante, que luego se purifica por las
técnicas bioquímicas ordinarias. Se ha demostrado que esta va-
cuna recombinante de la hepatitis B induce la producción de an-
ticuerpos protectores, y es muy promisoria para los 250 millones
de portadores de la hepatitis B crónica que hay en el mundo.
Muchas de las vacunas propuestas para enfermedades impor-
tantes como el paludismo constan de una o más proteínas del
patógeno. Estas proteínas se biosintetizan en grandes cantidades
usando líneas celulares apropiadas y luego se purifican mediante
procedimientos que no introducen contaminantes en el producto.
Un problema universal tiene que ver con el desarrollo de inmuno-
reacciones contra estas proteínas. Determinados coadyuvantes,
como el alumbre, están aprobados para su uso en seres huma-
nos, pero los más eficaces, como los coadyuvantes completo e
incompleto de Freund, generan efectos secundarios inaceptables.
Un campo de indagación reciente es la búsqueda de compuestos
con un intenso efecto coadyuvante que no representen peligro
para quienes recibirán la vacuna. Entre los compuestos candidatos
se encuentran los que activan células dendríticas y macrófagos vía
receptores tipo Toll (cap. 3). Esta activación de células del sistema
inmunitario innato movilizarían una respuesta de componentes
del sistema inmunitario adaptativo. Entre las sustancias que se in-
vestigan por sus efectos coadyuvantes están oligonucleótidos con la
secuencia [CpG]n (un motivo común en bacterias) y componentes
de la pared celular de las bacterias gramnegativas, como LPS.
El empleo de péptidos sintéticos
como vacunas ha progresado con lentitud
Si las proteínas subunitarias pueden constituir vacunas útiles, se
sigue que debemos ser capaces de identificar sus epítopos más ac-
tivos, crear péptidos sintéticos que imiten esos epítopos, y usarlos
486 PART E I V EL SISTEMA INMUNOLÓGICO EN LA SALUD Y LA ENFERMEDAD

como vacunas. Entre las ventajas se incluirían facilidad de síntesis a)

en condiciones altamente controladas y seguridad virtualmente
total. A pesar de estas características muy promisorias, el empleo
de péptidos sintéticos como vacunas no ha progresado como se Polisacárido que recubre
proyectó en un principio. Los péptidos no son tan inmunógenos la bacteria
como las proteínas, y es difícil conferir inmunidad humoral o me-
diada por células contra ellos. El empleo de conjugados y coadyu-
vantes puede contribuir a la inducción de inmunidad contra los
péptidos, pero aún hay barreras para el empleo generalizado de
vacunas peptídicas. En compensación por el desencanto con es- Toxoide
tas vacunas, ha habido un continuo avance en las técnicas para
producir proteínas recombinantes en cultivo celular transfectado.
En todo caso, persiste considerable interés teórico en todos los
aspectos de la inmunidad a péptidos, que aún puede generar co-
Toxoide y polisacárido
nocimientos que lleven a la creación de nuevas vacunas. unidos por usar en
la vacuna conjugada

Vacunas conjugadas b)

Incidencia (por 100 000 niños)

Una limitación de las vacunas de polisacárido es su incapacidad
de activar las células TH. Activan las células B del tipo 2 (TI-2) de
una forma independiente del timo, lo que tiene como consecuen-
cia producción de IgM pero poco cambio de clase, maduración
nula de la afinidad y poco desarrollo, en el mejor de los casos, de
células de memoria. Diversos investigadores han informado la
inducción de células plasmáticas secretoras de IgA que reciben
inmunización subcutánea con la vacuna de polisacáridos neu-
mocócicos. En este caso, como las células TH no participan en la
reacción, la vacuna puede activar células B de memoria específi-
cas de IgA que se generaron con anterioridad con la exposición
natural de las superficies mucosas a los antígenos bacterianos.
Como estas bacterias tienen epítopos polisacáridos y proteíni-
cos, activarían las células TH, las que a su vez podrían mediar el
cambio de clase y la formación de células de memoria.
Una manera de hacer participar a las células TH en la reacción
a un antígeno polisacárido consiste en conjugarlo con alguna clase
de proteína portadora. Por ejemplo, la vacuna para combatir Hae-
mophilus influenzae del tipo b (Hib), causa principal de la menin-
gitis bacteriana en niños menores de cinco años, está constituida
por polisacárido capsular del tipo b enlazado de manera covalen-
te con una proteína portadora, el toxoide tetánico (fig. 19-5a). El
conjugado de polisacárido y proteína es mucho más inmunógeno
que el polisacárido por sí solo y, puesto que activa las células TH,
permite el cambio de clase desde la IgM hacia la IgA. Aunque este
tipo de vacuna puede inducir células B de memoria, no lo puede
hacer con células T de memoria específicas para el agente patóge-
no. En el caso de la vacuna Hib, parece que las células B de memo-
ria se pueden activar en cierto grado en ausencia de una población
de células TH de memoria, lo que explica la eficacia de esta vacuna.
Las infecciones por Hib pueden causar sordera y defectos neuro-
lógicos; la utilidad de esta vacuna se aprecia en países con amplia
cobertura de la vacuna conjugada. En la figura 19-5b se observa la
rápida declinación de los casos de Hib en Estados Unidos.
Un polisacárido confiere protección
contra varios hongos
Un estudio reciente sobre un polisacárido micótico usado como
vacuna conjugada en animales arrojó resultados promisorios. La
40 Incidencia de Haemophilus
influenzae tipo b (Hib) invasor
30 entre niños de Estados Unidos
menores de cinco años de
edad
20
10
0
1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995
FIGURA 19-5 Una vacuna conjugada protege contra Haemo-
philus influenzae tipo b (Hib). a) La vacuna se produce conjugando
el polisacárido de superficie de Hib con una molécula de proteína.
b) Desde la introducción de esta vacuna en Estados Unidos, la inci-
dencia de enfermedad por Hib ha disminuido de manera impresio-
nante. [Parte b, Summary of notifiable diseases, 1995, CDC Morbidity and
Mortality Weekly Report.]
inmunización con glucano ␤ aislado de algas pardas y conjugado
con toxoide diftérico produjo anticuerpos que protegieron a rato-
nes y ratas contra inóculos tanto de Aspergillus fumigatus como de
Candida albicans. La protección se transfirió en el suero o el líquido
vaginal de los animales inmunizados, lo cual indica que la inmu-
nidad es basada en anticuerpo. Este descubrimiento fue corro-
borado cuando un anticuerpo monoclonal contra el glucano ␤
también confirió protección. Las infecciones por hongos patóge-
nos son un problema grave en individuos inmunodeficientes, y
la disponibilidad de inmunización o tratamiento con anticuerpos
podría evitar problemas de toxicidad de antimicóticos y al mismo
tiempo contrarrestar el problema de aparición de cepas resisten-
tes, un tema de especial importancia en ambientes hospitalarios.
Las vacunas subunitarias multivalentes
confieren inmunidad celular y humoral
Una de las limitaciones de las vacunas de péptidos sintéticos y de
las de proteínas recombinantes es que tienden a ser deficientes des-
de el punto de vista inmunógeno. También tienden a inducir una

a) b) Antígenos o péptidos antigénicos de membrana extraídos con detergente
Ab


Matriz monoclonal Detergente
Quil A
sólida
Epítopo Epítopo
de célula T de célula B
Matriz
sólida
Complejo antígeno-anticuerpo en matriz sólida
c) Descarga desde ISCOM de antígeno en la célula
ISCOM Proteasoma
FIGURA 19-6 Vacunas subunitarias multivalentes. a) Es po-
sible diseñar complejos de matriz sólida, anticuerpo y antígeno para
que contengan péptidos sintéticos que representen epítopos de cé-
lulas T y B. b) Pueden elaborarse micelas proteínicas, liposomas y
complejos inmunoestimulantes (ISCOM) con antígenos extraídos o
péptidos antigénicos. En micelas y liposomas los residuos hidrófilos
de las moléculas de antígeno están orientados hacia el exterior. En
reacción de anticuerpo humoral, pero es menos probable que in-
duzcan una mediada por células. Lo que se necesita es un método
para elaborar vacunas de péptidos sintéticos que contengan epíto-
pos inmunodominantes de células B y T. Más aún, si se desea una
reacción de CTL, la vacuna debe descargarse por vía intracelular de
modo que los péptidos se puedan procesar y presentar en conjunto
con moléculas MHC clase I. En la actualidad se aplican diversas
técnicas innovadoras para desarrollar vacunas multivalentes que
puedan presentar copias múltiples de un péptido determinado o
una mezcla de péptidos al sistema inmunitario (fig. 19-6).
Un método consiste en producir complejos antígeno-an-
ticuerpo en matriz sólida (SMAA, del inglés solid matrix-anti-
body-antigen), para lo cual se fijan anticuerpos monoclonales
a matrices sólidas particuladas y luego se satura el anticuerpo
con el antígeno deseado. Después se emplean los complejos
resultantes como vacunas. Al adherir múltiples anticuerpos
monoclonales a la matriz sólida es posible fijar una mezcla de
péptidos o proteínas, que incluyen los epítopos inmunodomi-
nantes para las células T y B (fig. 19-6a). Se ha demostrado que
estos complejos multivalentes provocan reacciones humorales
y celulares intensas. Su naturaleza particulada contribuye a su
alta inmunogenicidad al facilitar la fagocitosis por las células del
hospedador.
VACUNAS C A P ÍT U L O 1 9 487
Fosfolípido Detergente
Antígeno
Micela
Bicapa
fosfolipídica
ISCOM Liposoma
TAP
ER
los ISCOM las colas largas de ácidos grasos de la capa detergente
externa se encuentran junto a los residuos hidrófobos de las molécu-
las de antígeno localizadas a nivel central. c) ISCOM y liposomas
pueden descargar antígenos dentro de las células, de modo que imi-
ten a los antígenos endógenos. El procesamiento ulterior por la vía
citosólica y la presentación con moléculas MHC clase I inducen una
inmunorreacción mediada por células.
Otro medio para producir una vacuna multivalente consiste en
emplear detergente para incorporar los antígenos proteínicos
en micelas de proteínas, vesículas lipídicas (llamadas liposo-
mas) o complejos inmunoestimulantes (fig. 19-6b). Se forman
micelas al mezclar las proteínas con el detergente y luego retirar
éste. Las proteínas individuales se orientan con sus residuos hi-
drófilos hacia el ambiente acuoso y los hidrófobos en el centro,
de modo que se excluye su interacción con el ambiente acuoso.
Los liposomas que contienen antígenos proteínicos se elaboran
mezclando las proteínas con una suspensión de fosfolípidos
bajo condiciones que crean vesículas con bicapa lipídica. Las
proteínas se incorporan en la bicapa con los residuos hidrófilos
expuestos. Los complejos inmunoestimulantes (ISCOM) son
portadores lipídicos que se forman al mezclar una proteína con
detergente y un glucósido denominado Quil A.
Se han incorporado en micelas, liposomas y ISCOM proteí-
nas de membrana de diversos agentes patógenos, como virus de
la gripe, virus del sarampión, virus de la hepatitis B y VIH, y se
han valorado como vacunas potenciales. Además de su mayor
inmunogenicidad, los liposomas y ISCOM parecen fusionarse
con la membrana plasmática para descargar el antígeno dentro
de la célula, donde puede ser procesado por la vía citosólica e
inducir así una reacción mediada por células (fig. 19-6c).
488 PART E I V EL SISTEMA INMUNOLÓGICO EN LA SALUD Y LA ENFERMEDAD
Vacunas de DNA
En una estrategia de vacunación que se investiga actualmente
para varias enfermedades se utiliza DNA de plásmido que codi-
fica proteínas antigénicas, el cual se inyecta directamente en el
músculo del receptor. Las células musculares captan el DNA y
expresan el antígeno proteínico codificado, lo que precipita una
reacción de inmunidad humoral y otra mediada por células. Lo
que es más sorprendente de esta observación es que las células
musculares captan y expresan el DNA inyectado con eficiencia
mucho mayor que la observada en células de cultivo tisular. El
DNA parece integrarse en el DNA cromosómico o conservarse
durante períodos prolongados en forma de episoma. El antíge-
no vírico es expresado no sólo por las células musculares, sino
también por las células dendríticas en la zona de la inyección. Las
células musculares expresan concentraciones bajas de moléculas
MHC clase I y no moléculas coestimuladoras, lo cual sugiere que
las células dendríticas locales podrían ser cruciales para el desa-
rrollo de reacciones antigénicas a las vacunas de DNA (fig. 19-7).
Las vacunas de DNA ofrecen ventajas sobre muchas de las
existentes. Por ejemplo, la proteína codificada se expresa en el
hospedador en su forma natural, sin desnaturalización ni modi-
ficación. Por lo tanto, la reacción inmunitaria se dirige contra el
antígeno tal y como lo expresa el agente patógeno. Las vacunas
de DNA inducen además inmunidad humoral y mediada por cé-
lulas; la estimulación de ambas ramas de la inmunidad mediante
vacunas que no son de DNA requiere, en condiciones norma-
les, inmunización con un preparado de microorganismos vivos
atenuados, que introducen elementos de riesgo adicionales. Por
último, las vacunas de DNA producen expresión prolongada del
antígeno, lo que crea memoria inmunitaria considerable.
Los aspectos prácticos de las vacunas de DNA son también
muy promisorios (cuadro 19-4). No se requiere refrigeración para
la manipulación y el almacenamiento del DNA de plásmido, lo
que reduce de manera significativa el costo y la complejidad de su
envío. El mismo vector plásmido puede diseñarse de manera indi-
vidualizada para que produzca diversas proteínas, de tal modo que
puedan emplearse las mismas técnicas para la fabricación de las
diversas vacunas de DNA, cada una codificadora de un antígeno
proveniente de un patógeno distinto. Un método mejorado para
la administración de estas vacunas consiste en cubrir partículas
microscópicas de oro con el DNA del plásmido y, a continuación,
introducirlas a través de la piel hasta el músculo subyacente con
una pistola de aire (llamada pistola génica). Esto hace posible la
administración rápida de una vacuna a grandes poblaciones sin
necesidad de reservas gigantescas de agujas y jeringas.
Las pruebas efectuadas con vacunas de DNA en modelos ani-
males han demostrado que son capaces de conferir inmunidad
protectora contra diversos agentes patógenos, entre ellos el virus
de la gripe. Se ha corroborado asimismo que la inclusión de ciertas
secuencias de DNA en el vector desencadena una reacción inmu-
nitaria intensificada. Una de tales secuencias es la CpG observada
en patógenos; recuérdese que esta secuencia es el ligando para
TLR9. En la actualidad se realizan ensayos en seres humanos con
diferentes vacunas de DNA, entre ellas las de paludismo, SIDA,
gripe, fiebre de Ébola y herpes. En un éxito experimental reciente
con vacunas de DNA se confirió protección a ratones contra
inóculos de coronavirus del SARS mediante un vector de DNA que
codificaba la proteína de las espículas de este virus. (En el cap. 18
se expone el surgimiento del SARS.) El suero de los receptores de
la vacuna transfirió inmunidad, lo cual demuestra que los antíge-
nos neutralizantes se formaron a raíz de la vacunación y fueron
protectores en el modelo murino de infección por SARS.
En los estudios experimentales futuros de vacunas con DNA se
mezclarán genes de proteínas antigénicas con los de citocinas o qui-
miocinas que dirigen la reacción inmunitaria hacia la vía óptima.
Por ejemplo, puede incluirse el gen de la IL-12 en una vacuna de
DNA; la expresión de esta interleucina en el sitio de inmunización
estimulará la inmunidad del tipo TH1 inducida por la vacuna.
Las vacunas de DNA se encuentran en la fase de ensayos clí-
nicos, y es probable que se usen en la inmunización de personas
en los próximos años. Sin embargo, no constituyen una solu-
ción universal a los problemas de la vacunación; por ejemplo,
sólo pueden codificarse antígenos proteínicos; además, ciertas
vacunas, como las usadas contra infecciones neumocócicas y
meningocócicas, se basan en antígenos polisacáridos y no son
candidatas para el suministro vía DNA.
Vacunas con vectores
recombinantes
Es posible introducir en virus o bacterias atenuados genes que
codifican antígenos mayores de agentes patógenos especialmente
virulentos. El microorganismo atenuado funciona como vector,
se multiplica en el hospedador y expresa el producto génico del
agente patógeno. Se han elaborado vacunas con virus atenuados
vivos a partir de vacunas ya autorizadas a las que se agregan ge-
nes que codifican antígenos presentes en patógenos de reciente
aparición. Es posible que tales vacunas de virus quiméricos sean
probadas y autorizadas más rápido que un producto totalmente
nuevo, con lo que se ahorraría tiempo valioso. Un ejemplo muy
reciente de este tipo de quimera es la vacuna de la fiebre ama-
rilla, que se sometió a ingeniería genética para que expresara
antígenos del virus nilooccidental. Se han utilizado diversos mi-
croorganismos como vectores para vacunas, por ejemplo virus
de la viruela bovina, virus de la viruela de los canarios, virus de
la polio atenuados, adenovirus, cepas atenuadas de Salmonella,
cepa BCG de Mycobacterium bovis y ciertas cepas de estreptoco-
cos que existen habitualmente en la cavidad bucal.
El virus de la viruela bovina, una forma atenuada que se utili-
za para erradicar la viruela, se ha usado ampliamente como vec-
tor. Este virus complejo de gran tamaño, cuyo genoma consta de
unos 200 genes, puede someterse a ingeniería genética para que
porte varias docenas de genes extraños sin trastornar su capaci-
dad de infectar células del hospedador y multiplicarse en ellas.
En la figura 19-8 se ilustra el procedimiento para producir un
vector de viruela bovina que lleva un gen extraño obtenido de
un agente patógeno. El virus de la viruela bovina sometido a in-
geniería genética expresa concentraciones elevadas del produc-
to génico insertado, que luego puede servir como inmunógeno
potente en el hospedador inoculado. Al igual que la vacuna or-
dinaria contra la viruela, las vacunas que tienen como vector vi-
rus de la viruela bovina sometidos a ingeniería genética pueden
administrarse simplemente rasguñando la piel, lo que produce
infección localizada en las células del hospedador. Si el producto
génico extraño expresado por el virus de la viruela bovina es una
proteína de la cubierta vírica, se inserta en la membrana de la
 VACUNAS C A P ÍT U L O 1 9 489

El empleo de vacunas
FIGURA 19-7 PARA VISUALIZACIÓN DE CONCEPTOS:
de DNA induce inmunidad humoral y celular

Los plásmidos producen

proteína antigénica

Gen para la
proteína
antigénica

Vacuna Péptidos
de plásmido antigénicos

La citocinas ceban las

células T citotóxicas Las citocinas ayudan
para que entren a activar las células B
en acción Antígeno
Citocinas
Célula T de TH2
citotóxica
Célula T colaboradora
Receptor
de citocina

La fijación de
antígeno induce La fijación del MHC II
MHC I antígeno induce
la exhibición de
receptores de Citocinas la descarga
citocina de TH1 La fijación de citocinas
del antígeno
Molécula hace que las
coestimuladora células T
citotóxicas
se multipliquen
y ataquen
Célula T las células
Célula local presentadora de antígeno colaboradora Célula presentadora de antígeno local
inoculadas
CEBAMIENTO DE LA INMUNORREACCIÓN CEBAMIENTO DE LA INMUNORREACCIÓN
CELULAR HUMORAL

La fijación del
antígeno induce
la descarga
de anticuerpos

Algunas células T Células T Algunas células B

se convierten citotóxicas se convierten
en células activadas en células
Célula B de memoria
de memoria activada

Célula T Célula Célula B

de inoculada de memoria
memoria moribunda
Anticuerpos

El gen inyectado se expresa en la célula muscular que lo ha
recibido y en las células presentadoras de antígeno (APC) cer-
canas. Los péptidos de la proteína codificada por el DNA se ex-
presan en la superficie de ambos tipos de células después del
procesamiento como antígeno endógeno por la vía de MHC
clase I. Las células presentadoras de antígeno en el contexto
de las moléculas MHC clase I estimulan el desarrollo de célu-
las T citotóxicas. La proteína codificada por el DNA inyectado
se expresa también como proteína secretada soluble, que se
capta, procesa y presenta en el contexto de moléculas MHC
clase II. Esta vía estimula la inmunidad mediada por células B y
genera anticuerpos y células B de memoria contra la proteína.
[Adaptada de D. B. Weiner y R. C. Kennedy, 1999, Scientific American
281:50.]
490 PART E I V EL SISTEMA INMUNOLÓGICO EN LA SALUD Y LA ENFERMEDAD

Promotor Sitio de escisión por DNA que grave de la inmunidad. Otro posible vector es una cepa atenuada
del virus la enzima de restricción codifica Ag de Salmonella typhimurium, en la que se han insertado mediante
de la viruela del patógeno ingeniería genes de la bacteria causante del cólera. La ventaja de
bovina Gen TK este vector vacunal consiste en que Salmonella infecta células
Gen TK de la túnica mucosa del intestino y por tanto induce la produc-
Plásmido ción de IgA secretoria. La inmunidad eficaz contra diversas enfer-
medades, entre ellas el cólera y la gonorrea, depende del aumento
de la producción de IgA secretoria en las superficies de las mu-
cosas. Se encuentran en desarrollo medidas similares en las que
se emplean bacterias que son habitantes normales de la flora de
Escisión y enlace la cavidad bucal. La estrategia consistiría en introducir genes que
Promotor codifican antígenos de microorganismos patógenos en cepas bac-
del virus Gen del patógeno terianas que habitan en la boca o las vías respiratorias. La induc-
de la viruela ción de inmunidad en la superficie de la mucosa podría ofrecer
bovina Gen TK excelente protección en la puerta de entrada que usa el patógeno.
Gen TK
Plásmido
recombinante RESUMEN
■ Es posible inducir un estado de inmunidad mediante inmuni-
Virus de la zación pasiva o activa. La forma pasiva a corto plazo se confie-
viruela bovina re por transferencia de anticuerpos preformados. La infección
Transfección Infección y la vacunación logran la inmunización activa a largo plazo.
■ En la actualidad se emplean tres tipos de vacunas en el ser huma-
Células en cultivo
tisular no: con microorganismos vivos atenuados (avirulentos), microor-
ganismos desactivados (muertos) y macromoléculas purificadas.
■ Los componentes proteínicos de los patógenos que se expre-
Recombinación homóloga san en cultivo celular pueden ser vacunas eficaces. Las vacu-
nas de polisacárido pueden conjugarse con proteínas para
maximizar la inmunogenicidad.
Selección de BUdr ■ Los vectores recombinantes víricos o bacterianos, sometidos
a ingeniería genética para que se conviertan en portadores de
genes de microorganismos infecciosos, maximizan la inmu-
nidad mediada por células a los antígenos codificados.
■ El DNA de plásmido que codifica antígenos proteínicos de
Vacuna con virus de la viruela bovina un patógeno induce tanto inmunidad humoral como media-
recombinante como vector da por células; actualmente se encuentran en ensayos clínicos
FIGURA 19-8 Producción de la vacuna vectorial para la viruela. vacunas de DNA para varias enfermedades.
El gen que codifica el antígeno deseado (anaranjado) se inserta en un ■ Lograr los beneficios óptimos de las vacunas exigirá dismi-
vector plásmido adyacente al promotor de la viruela bovina (rosado) nuir los costos de fabricación y mejorar los métodos de envío
y flanqueado a cada lado por el gen de la timidincinasa (TK) de este de las vacunas existentes.
virus (verde). Cuando se incuban células en cultivo tisular de manera
simultánea con virus de la viruela bovina y el plásmido recombinante, Bibliografía
se insertan el gen del antígeno y el promotor en el genoma del virus
por recombinación homóloga en el sitio del gen TK no esencial, lo que Afzal. M. F., et al. 2000. Clinical safety issues of measles, mumps, and
tiene como consecuencia un virus recombinante TK⫺. Las células rubella vaccines. Bulletin of the World Health Organization 78:199.
que contienen el virus de la viruela bovina recombinante se seleccio- Dittmann, S., 2000. Successful control of epidemic diphteria in
nan mediante adición de bromodesoxiuridina (BUdr), que destruye los the states of the former Union of Soviet Socialist Republics: les-
individuos TK⫹. [Adaptado de B. Moss, 1985, Immunology Today 6:243.] sons learned. Journal of Infectious Disease 181 (suppl. 1):S10.
Grandi, G. 2001. Antibacterial design using genomics and pro-
célula hospedadora infectada e induce inmunidad mediada por teomics. Trends in Biotechnology 19:181.
células así como inmunidad mediada por anticuerpo. Henderson, D. A. 1976. The eradication of smallpox. Scientific
Otras vacunas con vectores atenuados podrían ser más seguras American 235:25.
que la de virus de la viruela bovina. En fecha reciente se han rea- Jilek, S., et al. 2005. DNA-loaded biodegradable microparticles
lizado pruebas de esta clase con el virus de la viruela de los cana- as vaccine delivery systems and their interaction with dendri-
rios. Como su pariente, el virus de los bovinos, el de los canarios tic cells. Advanced Drug Delivery Reviews 57:377.
es de gran tamaño y se somete con facilidad a ingeniería genética Kew, O. M., et al. 2004. Circulating vaccine-derived polioviru-
para que lleve múltiples genes. A diferencia de aquél, éste no pa- ses: current state of knowledge. Bulletin of the World Health
rece ser virulento incluso en individuos que padecen supresión Organization 82:16.

Shann. F., and M. C. Steinhoff. 1999. Vaccines for children in
rich and poor countries. Lancet 354(suppl. II):7.
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mental disorders: a case-control study. Lancet 364:963.
Stanberry, L. R., et al. 2002. Glycoprotein-D-adjuvant vaccine to pre-
vent genital herpes. New England Journal of Medicine 347:1652.
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against fungal pathogens. Journal of Experimental Medicine
202:597.
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Zinkernagel, R. M. 2003. On natural and artificial vaccinations.
Annual Review of Immunology 21:515.
Sitios útiles de la red
http://www.VaccineAlliance.org/
Página de la Alianza Global para las Vacunas y la Inmunización
(GAVI), fuente de información sobre las vacunas en los países en
desarrollo y sobre los esfuerzos mundiales para la erradicación
de las enfermedades. Contiene vínculos con importantes sitios
internacionales que proporcionan información sobre vacunas.
http://www.ecbt.org/
Every Child by Two ofrece información sobre las vacunaciones de
la infancia, incluidos programas de inmunización recomendados.
Preguntas de estudio
PREGUNTA DE ENFOQUE CLÍNICO Se ha informado una relación
entre la vacuna neumocócica y una forma relativamente rara de
artritis. ¿Qué datos son necesarios para validar este informe?
¿Cómo podría proceder para evaluar esta posible conexión?
1. Indique si cada una de las siguientes afirmaciones es verdadera
o falsa. Si cree que es falsa, explique las razones.
a. La transferencia transplacentaria de anticuerpos IgG maternos
contra el sarampión confiere al feto inmunidad a corto plazo.
b. Las vacunas de microorganismos atenuados tienen más
probabilidad de inducir inmunidad mediada por células
que las elaboradas con microorganismos muertos.
c. Por lo general, las vacunas subunitarias multivalentes preci-
pitan una reacción más intensa que las vacunas de péptidos
sintéticos.
d. Una desventaja de las vacunas de DNA consiste en que no
generan memoria inmunitaria de importancia.
e. Las macromoléculas contienen en general gran número de
epítopos potenciales.
f. Una vacuna de DNA induce sólo reacción a un epítopo único.
2. ¿Cuáles son las ventajas y desventajas de utilizar microorganis-
mos atenuados como vacunas?
3. Una niña pequeña nunca antes inmunizada contra el tétanos
pisó un clavo oxidado que le provocó una herida punzante pro-
funda. El médico limpió la herida y administró una inyección
de antitoxina tetánica.
VACUNAS C A P ÍT U L O 1 9 491
a. ¿Por qué se prescribió antitoxina en vez de una dosis de re-
fuerzo?
b. Si la niña no recibe tratamiento ulterior y vuelve a lesionar-
se con un clavo oxidado tres años más tarde, ¿es inmune
contra el tétanos?
4. ¿Cuáles son las ventajas de la vacuna Sabin contra la poliomie-
litis en comparación con la vacuna Salk? ¿Por qué no se reco-
mienda más la vacuna Sabin en Estados Unidos?
5. ¿Por qué la vacuna contra la gripe a base de virus vivos atenua-
dos no causa infección respiratoria?
6. En un intento por desarrollar una vacuna de péptido sintéti-
co se analizó una secuencia de aminoácidos de un antígeno
proteínico para identificar a) los péptidos hidrófobos y b) los
péptidos muy hidrófilos. ¿De qué manera los péptidos de cada
tipo podrían emplearse como vacunas para inducir reacciones
inmunitarias diferentes?
7. Explique el fenómeno de la inmunidad colectiva. ¿De qué ma-
nera se relaciona este proceso con la aparición de ciertas epide-
mias?
8. Se identifica un antígeno proteínico bacteriano que confiere
inmunidad protectora contra una bacteria patógena y se clona
el gen que lo codifica. Las opciones son expresar la proteína en
levadura y emplear esta proteína recombinante como vacuna,
o usar al gen que codifica la proteína para elaborar una vacuna
de DNA. ¿Cuál es la opción que elegiría y por qué?
9. Explique las relaciones entre el período de incubación de un
patógeno y el criterio necesario para lograr la inmunización
activa eficaz.
10. Señale los tres tipos de macromoléculas purificadas que se uti-
lizan en la actualidad como vacunas.
11. Un ejemplo de vacunación pasiva se observa cuando las ma-
dres Rh⫺ con fetos Rh⫹ reciben RhoGAM, anticuerpos huma-
nizados contra el antígeno Rh⫹. ¿Por qué esta vacuna no causa
hemaglutinación en el neonato?
12. Algunos padres eligen no vacunar a sus hijos. Algunas razones
son religión, reacciones alérgicas, temor de que el niño con-
traiga la enfermedad contra la cual está dirigida la vacuna y,
en fechas recientes, un temor, sin bases científicas, de que las
vacunas causen autismo. ¿Cuál sería la consecuencia de que
una proporción significativa de la población no fuera vacu-
nada contra enfermedades de la niñez, como sarampión o tos
ferina?
13. Para cada una de las siguientes enfermedades indique el tipo de
vacuna utilizado:
a. Poliomielitis 1. Desactivada
b. Varicela 2. Atenuada
c. Tétanos 3. Exotoxina desactivada
d. Hepatitis B 4. Macromolécula purificada
e. Cólera
f. Sarampión
g. Paperas
ANALICE LOS DATOS T. W. Kim y colaboradores (J. Immunol.
171:2970, 2003) investigaron métodos para estimular la inmu-
norreacción contra el antígeno 16 E7 del virus del papiloma hu-
492 PART E I V EL SISTEMA INMUNOLÓGICO EN LA SALUD Y LA ENFERMEDAD

mano (HPV). Vacunaron grupos de ratones con los siguientes b)

específicas de E7/3  105 esplenocitos

antígenos incorporados en constructos vacunales de DNA:

Número de células T CD8
IFN-

• ⫹ Antígeno E7 de HPV
2 500 Con péptido
• ⫹ E7 ⫹ proteína 70 de choque térmico (HSP70)
Bcl-xL
• ⫹ E7 ⫹ calreticulina 2 000 Sin péptido
• ⫹ E7 ⫹ señal de ordenamiento de proteína 1 de membrana
relacionada con lisosoma (Sig/LAMP-1) 1 500

1 000
a) Cantidad
de CD8

expresada 500
Bcl-xL
(superficie)
Cantidad de Coadministración
IFN-
0
expresada de constructo Ratones tipo Ratones con
(intracelular) de DNA Bcl-xL silvestre desactivación de CD4

3 3 Respuesta de células T CD8⫹ específicas de E7 en ratones con des-

activación de CD4 vacunados con el constructo de DNA ⫹E7 ⫹Sig/
Testigo LAMP-1, con o sin el constructo de DNA ⫹Bcl-xL.
(vector vacío)

Un segundo grupo de ratones recibió las mismas vacu-

5 58 nas de DNA junto con un constructo adicional de DNA en el

E7 que se incorporaba el gen antiapoptosis Bcl-xL. Para probar
la eficacia de estos constructos vacunales de DNA en la in-
ducción de una respuesta del hospedador, siete días después
de la inyección se obtuvieron células esplénicas de los ratones
vacunados y se incubaron in vitro con péptido E7 restringido
501 1143 a MHC clase I (aa 49-57) toda una noche. Después se tiñeron

E7
HSP70
las células de manera que se detectaran CD8 e IFN-␥ (figura
a). En otro experimento Kim y sus colaboradores determina-
ron la eficacia de sus vacunas en ratones carentes de células T
CD4⫹ (figura b).

1578 3687

E7
calreticulina
167 2039

E7
Sig/LAMP-1
Tinción de citocinas intracelulares seguida de citometría de flujo
para determinar la respuesta de células T CD8⫹ específicas de E7
en ratones que recibieron vacunas de DNA con estrategias de di-
reccionamiento intracelular. Al grupo de la derecha se coadministró
un constructo de DNA que contenía el gen antiapoptosis Bcl-xL. El
número en el ángulo superior derecho en cada grupo es el número de
células. [© 2003 The American Association of Immunologists, Inc.]
a. ¿Cuál o cuáles vacunas de DNA son más eficaces para indu-
cir una inmunorreacción contra el antígeno E7 del virus del
papiloma humano? Explique su respuesta.
b. Proponga una hipótesis para explicar por qué la expresión
de calreticulina en el constructo vacunal fue eficaz para in-
ducir células T CD8⫹.
c. Proponga un mecanismo para explicar los datos de la fi-
gura a.
d. Suponiendo que el constructo ⫹E7 ⫹Sig/LAMP-1 es el
único que dirige el antígeno a la vía de procesamiento de
MHC clase II, proponga una hipótesis para explicar por qué
el antígeno dirigido a moléculas MHC clase II fomenta una
reacción de células T CD8⫹. ¿Cuál cree que sea la razón de
que haya sido necesaria una señal especial para dirigir el
antígeno hacia el MHC II?
e. ¿Cuáles cuatro variables contribuyen a la reacción de linfo-
citos T CD8⫹ específica de E7 in vitro, según se mide en la
figura b?

SIDA y otras
inmunodeficiencias
A l igual que cualquier otro sistema complejo de
componentes múltiples, el sistema inmunitario está
sujeto a fallos de algunas o todas sus partes. Estos
fallos pueden tener graves consecuencias. Cuando el sistema
pierde el sentido de lo propio y ataca las células y los tejidos del
hospedador, el resultado es la autoinmunidad, que se describe
en el capítulo 16. Cuando el sistema yerra y no protege al hospe-
dador contra los agentes causantes de enfermedad o las células
malignas, el resultado es la inmunodeficiencia, que es el tema
de este capítulo.
El estado resultante de un defecto genético o del desarrollo
del sistema inmunitario se denomina inmunodeficiencia prima-
ria. En este caso, el defecto está presente ya al nacer, aunque
quizá no se manifieste sino hasta más tarde en la vida. La inmu-
nodeficiencia secundaria, o adquirida, es la pérdida de la fun-
ción inmunitaria y es efecto de la exposición a diversos agentes.
Desde luego, la inmunodeficiencia secundaria más frecuente es
el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), resul-
tante de la infección por el virus de la inmunodeficiencia hu-
mana 1 (VIH-1).
En 2005, el SIDA mató alrededor de 3.1 millones de perso-
nas, incluidos unos 500 000 niños menores de cinco años de
edad. La infección por el VIH aún se propaga a un ritmo esti-
mado de 14 000 personas por día. Los pacientes con SIDA, al
igual que cualquier otro sujeto con inmunodeficiencia grave,
están en riesgo de infectarse por los llamados microorganismos
oportunistas. Se trata de agentes que puede albergar el indivi-
duo normal en su cuerpo sin consecuencias dañinas, pero que
provocan enfermedad en quienes experimentan trastorno de la
función inmunitaria.
En la primera parte de este capítulo se describen las inmu-
nodeficiencias primarias frecuentes, se examina el progreso en
la identificación de los defectos genéticos subyacentes a estos
trastornos y se consideran los criterios para su tratamiento, en-
tre ellos los usos innovadores de la terapia génica. Se describen
también modelos animales de la inmunodeficiencia primaria.
En el resto del capítulo se describe la inmunodeficiencia ad-
quirida, haciendo hincapié en la infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana y su efecto en el sistema inmunita-
rio, el SIDA; también se revisa el estado actual de las medidas
terapéuticas y preventivas para combatir esta letal inmunode-
ficiencia.
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capítulo 20
Viriones de VIH-1 (puntos verdes) pasan de una
célula dendrítica (arriba) a una célula T. [Cortesía de
Thomas J. Hope, Northwestern University.]
■ Inmunodeficiencias primarias
■ SIDA y otras inmunodeficiencias
adquiridas o secundarias
Inmunodeficiencias primarias
Una inmunodeficiencia primaria puede afectar las funciones
inmunitarias adaptativas o innatas. Por este motivo, las defi-
ciencias que afectan componentes de la inmunidad adaptativa,
como las células T o B, se diferencian de las inmunodeficiencias
en las que están trastornados los mediadores inespecíficos de la
inmunidad innata, como los fagocitos o el complemento. Por
conveniencia, las inmunodeficiencias se clasifican según el tipo
o la etapa del desarrollo de las células afectadas. En la figura 20-1
se revisa el desarrollo celular global del sistema inmunitario, y se
muestran las localizaciones de los defectos que dan origen a las
inmunodeficiencias primarias. Como se explicó en el capítulo 2,
los dos linajes celulares principales de importancia para la fun-
ción inmunitaria son el linfoide y el mieloide. La mayor parte
de los defectos que causan inmunodeficiencia implican uno u
otro. Las alteraciones de las células linfoides pueden afectar célu-
las T, células B o, en las inmunodeficiencias combinadas, las dos
clases celulares. Los trastornos de las células mieloides alteran
la función fagocítica. En su mayor parte, las inmunodeficiencias
primarias son hereditarias, y se han identificado las variaciones
moleculares precisas y los defectos genéticos que generan muchas
de estas disfunciones (cuadro 20-1 y fig. 20-2). Además, existen
inmunodeficiencias consecutivas a defectos del desarrollo que
alteran la función de un órgano del sistema inmunitario.