Unidad I.

Drogas de Acción Cardiovascular

Tema 8. Manejo Farmacológico de la Insuficiencia Cardiaca

La IC es un síndrome clínico que se manifiesta por disminución del GC que provoca hipoperfusión que va a
dar una serie de signos y síntomas. Los antagonistas de los mineralocorticoides se usan en la IC por su efecto
antiremodelado.

Para el tratamiento de la IC debemos clasificarla en:

- Insuficiencia Cardiaca aguda: se debe tratar la causa subyacente (IM, miocarditis, pericarditis,
taponamiento cardiaco). Actualmente se usan más los betabloqueantes en lugar de los digitálicos ya
que provocan menos muerte súbita.
- Insuficiencia cardiaca crónica
También se puede dividir en:
- Insuficiencia sistólica o con fracción de eyección baja (<40%)
- Insuficiencia diastólica o con fracción de eyección normal

Fisiología de la contracción cardíaca

Llega el estimulo a la célula y produce la entrada de Na (fase 0), lo cual va ha hacer que se genere un
potencial postsinaptico positivo, luego se activan los canales lentos de calcio voltaje dependiente (fase 2) por
lo que los canales se abren y permiten que el Ca que está afuera comienza a ingresar a la célula, el calcio que
paso por el túbulo T se ubico en el recepto rianodinico 2 del retículo sarcoplasmico haciendo que este libere
calcio hacia el citoplasma, ahora en el citoplasma se encuentra el Ca que entro por los canales L y el que salió
del retículo sarcoplasmico, el Ca se va a unir a la troponina C para que haya un cambio conformacional se
produzca el fenómeno de excitación-contracción. Una vez que se da este fenómeno se produce la activación
de una bomba llamada Serca que devuelve el Ca hacia el retículo sarcoplasmico, anteriormente se pensaba
que ese fenómeno diastólico era pasivo, actualmente se sabe que es activo, una vez que esto ocurre la célula
entra en la fase de repolarización (fase 3 y 4) donde hay salida del K, cuando se llega al potencial de
membrana se activa la enzima NaKATPasa que se encarga de restablecer el potencial de reposo de la célula,
así como las concentraciones de los iones.

Ademas de lo anterior la excitación del receptor B1 en el corazón por su ligando endógeno activa a la
adenilato ciclasa para que produzca AMPc que activa a los canales L de Ca aumentando el Ca citosólico.
También los receptores de AT1 de angiotensina 2 activan a la fosfolipaca C que transforma el fosfatidil inositol
en diacilglicerol (activa los canales L de Ca) e inositol trifosfato (promueve la salida de Ca del retículo
sarcoplasmico)

En la IC se activa el mecanismo RAA, la angiotensina 2 a nivel cardiaco va a producir la activación de

protooncogenes y oncogenes que van a desarrollar una inflamación y apoptosis de las fibras musculares
miocárdicas. La aldosteron mediante sus receptores va a promover el recambio de las fibras musculares
elásticas por fibras de procolageno 3 que se van a encargar de que la matriz extracelular se ponga rígida lo
que va a traer consigo perdida de la distensibilidad del ventrículo.

Flujos de calcio en el miocardio. Características esenciales:

1. Entrada de Ca a través del canal cálcico sensible al voltaje tipo L
2. Efecto del estímulo betaadrenergico con formación el AMPc
3. Salida de iones Ca a través del intercambiador Na/Ca

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Mecanismo de compensación de la IC
Reducción del volumen minuto  Activación sistema nervioso simpatico  taquicardia y vasoconstricción
arteriovenosa que produce:
- Aumento de la poscarga
- Disminución del flujo sanguíneo renal  activación del sistema RAA  retención de Na y agua
produciendo edema
- Aumento de la precarga por lo cual se va a producir dilatación ventricular provocando congestión
pulmonar por aumento de la presión.

Objetivos del tratamiento en la insuficiencia cardíaca

 Disminuir los síntomas (edema, ortopnea, disnea en reposo) y aumentar la capacidad funcional
 Corregir las alteraciones hemodinámicas
 Moderar los mecanismos compensadores neurohumorales (no eliminarlos)
 Reducir la morbilidad y mejorar la calidad de vida
 Prevenir o retrasar el deterioro de la función cardiaca y prolongar la vida del paciente

Posibilidades terapéuticas en la IC
Fármacos utilizados
a. Aumentan la contractilidad (inotrópicos positivos)
b. Mejoran el rendimiento hemodinámico cardiaco por reducir la precarga (diuréticos y vasodilatadores
venosos) y/o la poscarga (vasodilatadores arteriales).

Fármacos con efecto inotrópico positivo, según su mecanismo de acción molecular

 Moduladores de la actividad enzimática
o Glucósidos cardiacos
o Bipiridinas (inhibidores de la fosfodiesterasa III)
o Protectores de péptidos natriuréticos (endopeptidasas neutras)
 Moduladores de receptores celulares
o Agonistas adrenérgicos
o Agonistas dopaminergicos
 Moduladores de la sensibilidad al calcio
o Levosimedan, pimobendan
 Nuevos agentes farmacológicos para el tratamiento de la IC: están en período de experimentación.
o Insuficiencia cardiaca sistólica
 Omecamtiv mecarbil: activador de la miosina cardíaca, actúa prolongando el tiempo de
eyección
 Istaroxima: inhibe la actividadde la NaKATPasa y estimula la actividad de la ATPasa del
Calcio en el retículo sarcoplasmico. Aumenta la contractilidad y mejora la relajación
 Vasodilatadores: Relaxina: activa la ON sintetasa. Disminuye la RVP y aumenta el GC.
 Activadores de la adenosina Trifosfatasa del calcio en el retículo sarcoplasmico: terapia
génica para mejorar la absorción de calcio sarcoplasmico
 Estabilizadores del receptor rianodina: desarrollo de fármacos para evitar el derrame de
calcio sarcoplasmico
 Neuregulinas: proteínas que estimulan el crecimiento: Neuregulina 1β recombinante,
produce vasodilatación y aumento del GC.

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Posibilidades terapéuticas en la IC
 Los fármacos inotrópicos pretenden aumentar la contractilidad y el volumen minuto cardíaco a fin de
adaptarlo a las necesidades metabólicas del organismo, actuando directamente sobre miocitos
cardíacos.
 Su utilidad será máxima en la IC asociada a reducción de la función sistólica, disminución de la
fracción de eyección y aumento de la presión de llenado del VI

Farmacos inotrópicos positivos más importantes:

 Glucosidos cardiotónicos: aumentan la contractilidad y el volumen minuto, a la vez que disminuyen los
mecanismos de activación neurohumoral
 Fármacos inodilatadores: incrementan la contractilidad y producen vasodilatación periférica.

Glucosidos digitalicos
 Glucosidos heterosidos, encontrados en diversas plantas, especialmente en las hojas de la Digitalis
lanata y de la D. purpurea
 Digoxina: único glucósido utilizado actualmente en el tratamiento de la IC, que se obtiene de las hojas
de la D. lanata.

Formula química: está constituido por 3 componentes:

- 3 moleculas de azúcar
- Nucleo pentanoperhidrofenantreno que lo comparte con las moléculas sexuales
- Lactona
Los dos últimos juntos forman lo que se denomina aplicona o genina que es lo que le da la actividad
farmacológica

Mecanismo de acción: se fija de manera específica, saturable y con alta afinidad a la superficie externa de la
subunidad alfa de la enzima ATPasa Na/K dependiente. El aumento de K promueve la desfosforilación de la
enzima y disminuye su afinidad por la digoxina, mientras que la reducción del K la aumenta.
Una vez que la enzima se une al receptor no puede salir Na ni entrar K, cuando la concentración de potasio
exterior está disminuido esto hace que la afinidad del receptor por el digitalico sea mayor, mientras que si
aumentan las concentraciones de K disminuye la afinidad por el digitalico por lo cual se despega, por eso se
debe saber las concentraciones de K sérico antes de administrar digoxina.
Una vez que se produce el potencial de acción y la enzima esta inhibida no hay quien saque el Na por lo cual
se empieza a acumular en el citosol volviendo a la célula hipertónica esta para compensar arrastra agua y
termina estallando. Para evitar esto la célula utiliza el intercambiador NaCa, sacando Na y metiendo Ca, ese
Ca se suma al calcio que ingreso por los canales L de Ca y al del retículo sarcoplasmico, para garantizar la
contracción cardíaca.
Por otro lado esa acumulación de Ca va a generar pospotenciales tardíos que van a ser los responsables del
efecto toxico y es la causa de muertes por arritmias en los pacientes.

Efectos sobre la contractilidad cardíaca

 Aumenta la fuerza contráctil y el volumen minuto
 Disminuye: FC, PDVI, VDF, Presión capilar pulmonar, tensión parietal, índice cardiotorácico.
 Mejora:
o Signos de congestión pulmonar
o Hipoperfusión tisular
o Aumenta la capacidad funcional
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El digital desvía la curva presión-volumen a la izquierda y hacia arriba
Control neurohumoral
 Aumenta el tono vagal
 Inhibe el tono simpatico
 Reduce la actividad de la renina plasmática
Todo esto para reducir la frecuencia cardiaca, las resistencias vasculares periféricas y los signos de
congestión o hipoperfusión periférica en pacientes con IC

Efectos cardiacos de la digoxina

 Aumenta la contractilidad cardiaca
 Acciones electrofisiológicos
o Disminuye la frecuencia sinusal
o Aumenta el automatismo ectópico cardíaco
o Prolonga el período refractario del nodo AV
o Acorta la duración del potencial de acción y de los períodos refractarios auricular y ventricular
o Deprime la excitabilidad y la velocidad de conducción intracardíaca por lo que cuando el
paciente se intoxica presenta taquicardia, bradicardia, arritmia.
 Acciones neurohumorales
o Aumenta el tono vagal
o Inhibe el tono simpático por lo que disminuye la frecuencia sinusal
o Reduce la actividad de la renina plasmática

Propiedades farmacocinética
 Absorción: VO, biodisponibilidad del 70-80%
 Efectos: 30-90min vo, max 1,5-5 horas, 5-10min ev, max 60min. La digoxina debe diluirse y
administrarse de forma lenta aproximadamente en 20min.
 Absorción errática por vía intramuscular
 Unión a proteínas plasmáticas: 25% con VD=4-7l/Kg
 Vida media: 35-45 horas, sus acciones persisten 4-6 días después de suspenderla
 Atraviesa la BHE y la placenta
 Se acumula en corazón, riñón e hígado, donde alcanza concentraciones 10-50 veces superiores a las
plasmáticas, no se acumula en tejido adiposo.
 Concentraciones terapéuticas plasmáticas: entre 0,7 y 1,2ng/ml, a 0,5 ya se observan efectos tóxicos.
Rango terapéutico muy estrecho. La dosis inicial es d 0,25 y puede llegar hasta 1. A las dos semanas
se deben medir los niveles de digoxina, si están aumentado se debe bajar la dosis o aumentar el
intervalo interdosis
 Biotransformación hepática 10-20%
 Eliminación: renal 75-80% de forma inalterada, biliar 30% de la forma inalterada
 La excreción renal varía con la edad, siendo 1,5-3 veces más rápida en niños que en adultos, mientas
que en ancianos es 2.3 veces más lenta que en adultos jóvenes.
 En el intestino, proceso de recirculación enterohepática de tal forma que la eliminación diaria por
mecanismos extrarrenales alcanza el 14%.
 Interacciones farmacológicas alteran la farmacocinética
 El 50% de la digoxina corporal se fija a la ATPasa Na/K dependiente del musculo esquelético,
disminuyendo este porcentaje en el anciano

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  El embarazo y el hipertiroidismo aumentan el número de puntos de unión, mientras que el
hipotiroidismo lo reduce
 En pacientes con insuficiencia renal su semivida se prolonga 2-4 veces, debe reducirse la dosis a la
mitad y en nefropatías graves espacial además, el intervalo interdosis.

Digitoxina
 Se absorbe el 100%, se une fuertemente a la albumina (95%)
 Se elimina principalmente por metabolización, no por excreción renal
 Semivida de eliminación de 4-7 días, que es independiente de la función renal, por lo que el nivel
estable solo se consigue a las 3-4 semanas de iniciar un tratamiento de mantenimiento.
Β-Metildigoxina
 Compuesto semisintético que se absorbe de forma rápida y completa por vía oral (biodisponibilidad=90)
 VO, sus acciones aparecen al cabo de 0,5-2horas (al cabo de 5-20min por vía IV)
 Biotransformación hepática a digoxina, que posteriormente se elimina por vía renal
 Su semivida de eliminación es de 48-72horas

En el paciente que tiene digital por mucho tiempo las concentraciones de Ca citosolico se vuelven toxicas y
desmejoran la función diastólica, porque es mucho Ca que debe meterse en el retículo sarcoplasmico,
consumiendo más energía, es por esto que en pacientes con disfunción diastolica no se les puede administrar
digitalicos, ni tampoco en pacientes con ritmo sinusal o respuesta ventricular normal.
Investigar intoxicación digitalica