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Interactions médicamenteuses liées à une inhibition


de la P-glycoprotéine
Drug-drug interactions linked to a P-glycoprotein inhibition
D. Balayssac*, N. Authier*, F. Coudoré*

RÉSUMÉ. La P-glycoprotéine (Pgp) est un transporteur membranaire impliqué dans la cinétique de nombreux xénobiotiques. Cette protéine
p e rmettant l’efflux des xénobiotiques est présente au sein des différents organes re s p o n s ables de l’ab s o rption et de l’excrétion des médicaments.
La Pgp est nécessaire à l’intégrité des barrières hémato-tissulaires limitant la distribution des xénobiotiques dans l’organisme et, notamment,
dans des “sanctuaires” pharmacologiques tels que le cerveau, les testicules et le fœtus. Cependant, son activité peut être inhibée par certains
principes actifs, ce qui va perturber la cinétique des médicaments coadministrés et sera à l’origine d’interactions médicamenteuses.
Mots-clés : P-glycoprotéine - Interactions médicamenteuses - Absorption - Excrétion - Biodisponibilité - Distribution.

ABSTRACT. The P-glycoprotein (Pgp) is a membrane transporter involved in the kinetic of numerous xenobiotics. On one hand, this efflux
protein is present in various organs responsible of drug absorption and excretion. On the other hand, the Pgp is necessary to the integrity of
blood-tissue barriers limiting the distribution of xenobiotics within the organism, and notably in pharmacological “sanctuary” as brain,
testis and foetus. However, some products are able to inhibit Pgp activity, being able to disturb the various steps of the kinetic of drugs
administered simultaneously and at the origin of true drug-drug interactions.
Keywords: P-glycoprotein - Drug-drug interactions - Absorption - Excretion - Bioavailability - Distribution.


Plus un patient prend de médicaments, plus la pro- légèrement supérieurs ont pu modifier l’accumulation cellulaire
babilité qu’une réaction indésirable se produise est de la daunorubicine par une inhibition de la P-gly c o p rotéine
grande” ( 1 ). En effe t , la pro b abilité d’interactions (Pe rm e ab i l i t y - g lycoprotein) (Pgp) (3, 4 ). La propension de
médicamenteuses varie de 0 à 0,50 en fonction du patient (état nombreux médicaments à interagir avec les tra n s p o rteurs
de santé, âge...), des médicaments (cinétique et dynamique) et m e m b ra n a i res permet aujourd’hui d’expliquer et de préve n i r
du lieu où ils sont prescrits (milieu hospitalier ou non). Ces inter- certaines interactions médicamenteuses.
actions médicamenteuses sont d’ord re pharmacocinétique ou Dans cet article, nous évaluons l’impact d’une inhibition de la
pharmacodynamique. Elles impliquent essentiellement des prin- Pgp en termes d’interactions médicamenteuses. Après une
cipes actifs ayant une fenêtre thérapeutique étroite et des médi- description de cette protéine d’efflux, la discussion est centrée
caments modulant l’activité des enzymes du métabolisme (1). Les sur deux grandes étapes de la cinétique des xénobiotiques dépen-
protéines membra n a i res de la MultiDrug Resistance (MDR), dantes de la Pgp ave c, d’une part , l ’ ab s o rption et l’ex c r é t i o n
comme la P-gly c o p ro t é i n e,t ra n s p o rtent hors des cellules de nom- régissant la biodisponibilité des médicaments, et d’autre part,
breux xénobiotiques, et la localisation cellulaire et tissulaire de la distribution des principes actifs dans l’organisme.
ces protéines d’efflux leur confère un rôle de détox i fi c ation. L’im-
p o rtance des transport e u rsde la MDR dans la pharm a c o c i n é t i q u e DESCRIPTION DE LA Pgp
de nombreuses molécules semble de plus en plus évidente en cli-
nique, ainsi que leur potentiel à générer des interactions médi- La Pgp ap p a rtient à la superfamille des transporteurs ABC
camenteuses (2). En effet, des études in vitro ont montré que, (ATP Binding Cassette) et corre s p o n d, chez l’homme, au
parmi 66 principes actifs représentant huit classes pharmacolo- produit du gène ABCB1 ou MDR1. La Pgp est une gly c o p ro t é i n e
giques, 18 présents à des taux thérapeutiques et 10 à des taux transmembranaire de 170 kDa constituée de deux polypeptides

* Laboratoire de toxicologie, faculté de pharmacie, 28, place Henri-Dunant, 63000 Clermont-Ferrand.

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semblables fonctionnant comme une pompe ATP-dépendante. La les testicules et le placenta (5, 6). Les re ch e rches effectuées sur la
localisation cellulaire de la Pgp est apicale, ce qui lui perm e t , dans réversion de la résistance des tumeurs surexprimant la Pgp ont
le cas de cellules polari s é e s , d’effluer directement dans la lumière permis de découvrir un certain nombre d’inhibiteurs de la Pgp
des vaisseaux sanguins ou de divers canalicules. Principalement parmi des molécules pharm a c o l ogiques d’utilisation coura n t e
d é c rite en cancérologie comme facteur de résistance aux ch i- (tableau II). L’inhibition du transport des substrats de la Pgp est
miothérapies, la Pgp confère aux cellules une chimiorésistance complexe et correspond à cinq mécanismes distincts (figure 1) :
vis-à-vis de nombreux substrats (tableau I) en re foulant activement inhibition compétitive ou non pour les sites de fixation des sub-
ces molécules, d i m i nuant par conséquent les concentrations intra- s t rats ou de l’ATP, inhibition de l’hydrolyse de l’ATP ( 6 ). La cap a-
c e l l u l a i res.Cette capacité d’ex t raction des xénobiotiques confère cité de certaines molécules à diminuer l’activité de la Pgp au
à la Pgp un rôle phy s i o l ogique de protection des cellules. niveau de différents tissus pourra donc être à l’origine d’interac-
tions médicamenteuses modifiant l’absorption, l’excrétion et la
Tableau I. Substrats de la P-glycoprotéine. distribution des substrats de la Pgp.
Analgésiques Bêtabloquants
– asimadoline talinolol Tableau II. Inhibiteurs de la P-glycoprotéine.
– morphine Antagonistes calciques
Antibiotiques vérapamil Antiarythmiques Inhibiteurs de la pompe
– érythromycine diltiazem amiodarone à proton
– gramicidine D félodipine quinidine esoméprazole, lansoprazole
– valinomycine nicardipine vérapamil oméprazole, pantoprazole
Anticancéreux Glycoside cardiotrope Anticancéreux Divers
– Alcaloïdes de la pervenche digoxine actinomycine D ciclosporine A
vinblastine, vincristine, vindésine, vinorelbine Hormones stéroïdes doxorubicine colchicine
– Taxanes dexaméthasone vinblastine fénofibrate
paclitaxel, docétaxel hydrocortisone Antibiotiques propafénone
– Anthracyclines corticostérone clarithromycine, érythromycine réserpine
doxorubicine, daunorubicine, triamcinolone Antidépresseurs trifluopérazine
épirubicine, idarubicine testostérone paroxétine, sertraline, progestérone
– Anthracenes progestérone desméthylsertraline
bisanthrène, mitoxanthrone estradiol
– Épipodophyllotoxines Curares
étoposide, téniposide vécuronium
– Autres Antiprotéases
actinomycine D saquinavir
méthotrexate ritonavir
trimétrexate nelfinavir
topotécan indinavir
tamoxifène lopinavir
mitomycine C amprénavir
Antidépresseurs Antihistaminiques H1
venlafaxine terfénadine
paroxétine Antihistaminiques H2
Antidiarrhéiques cimétidine
lopéramide Immunosuppresseurs
Antiémétiques ciclosporine A
dompéridone tacrolimus
ondansétron Inhibiteurs
Antiépileptiques de la pompe à proton
carbamazépine oméprazole
phénobarbital lansoprazole
phénytoïne pantoprazole
lamotrigine Antiparasitaires Figure 1. Inhibition du fonctionnement de la Pgp : blocage du site
felbamate ivermectine de fixation du xénobiotique, blocage du site de fixation de l’ATP et
gabapentine abamectine inhibition de l’hydrolyse de l’ATP.
topiramate émétine
Antifongiques Statines
itraconazole lovastatine
kétoconazole atorvastatine INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES LIÉES
Antigoutteux À L’INFLUENCE DE LA PGP
colchicine

Effets sur la biodisponibilité des médicaments


Par exemple, des souris knock out (KO) mdr1a (-/-) déficientes La Pgp est présente dans différentes structures de l’organisme.
en Pgp deviennent plus sensibles à un antiparasitaire, l’ivermec- Au niveau du tractus digestif, elle est exprimée à la surface des
tine, et développent alors une plus forte neurotoxicité que les entérocytes d’où elle diminue l’absorption des médicaments pris
s o u ches sauvages. La Pgp est présente dans de nombreux orga n e s par voie orale, et elle excrète dans la lumière intestinale des prin-
tels que les reins, le foie, le côlon, l’intestin grêle, le cerveau, cipes actifs présents dans la circulation générale. Ainsi, il a été

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montré que, chez des souris KO délétées en Pgp, la biodisponi- l’antibiotique n’a été introduit que sur une courte période ap r è s
bilité orale du paclitaxel est plus élevée et sa concentration intes- l ’ ap p a rition des pre m i e rs symptômes. Les auteurs ont donc sus-
tinale après administration intraveineuse inférieure à celle des pecté une diminution de la clairance de l’at o rva s t atine due à une
souris sauvages (5, 6). inhibition de la Pgp par l’ésomépra zole (11).
La Pgp est aussi impliquée dans le fonctionnement des organes
émonctoires, comme le foie et les reins. À la surface des hépato-
cytes qui bordent les canalicules biliaires, elle participe à l’ex-
crétion des xénobiotiques dans la bile. En effe t , l’excrétion biliaire
de la digoxine, de la vinblastine et de la doxorubicine est signi-
ficativement diminuée chez les animaux KO par rapport aux ani-
maux sauvages. Au niveau rénal, la Pgp est présente à la surface
des cellules endothéliales des tubules rénaux, ce qui lui permet
d’avoir un rôle dans l’excrétion urinaire des médicaments. Bien
que l’excrétion rénale de la digoxine soit inféri e u re chez les
animaux KO par rap p o rt aux animaux sauvages, des résultat s
contradictoires sont cependant relevés avec d’autres molécules.
Il est pro b able que, chez ces animaux KO, des transport e u rsmem-
b ra n a i res diff é rents de la Pgp ou encore certaines enzymes
du métabolisme soient induits, entraînant des modifi c ations
pharmacocinétiques supplémentaires (5, 6 ). Cliniquement, la
pharmacocinétique du pacl i t a xel est modifiée par l’action de
Figure 2. Biodisponibilité des xénobiotiques et inhibition de la Pgp.
r é ve rs e u rs de MDR, médicaments développés pour resensi-
biliser les tumeurs de phénotype MDR. Le VX-710 ou le PSC 833
utilisés comme adjuvants de chimiothérapie diminuent la clai- Effets sur la distribution des médicaments
rance et prolongent la demi-vie du paclitaxel chez les patients, Des études d’immunohistochimie ont montré la présence de la
par une inhibition de la Pgp, mais aussi avec un risque d’inter- Pgp dans de nombreux tissus et, notamment, au sein des diffé-
action avec les CYP450 (7, 8). rentes barrières hémato-tissulaires comme les barrières hémato-
La Pgp est un déterminant majeur de la biodisponibilité d’un encéphalique,hémato-testiculaire ou fœto-placentaire. Ainsi, une
grand nombre de médicaments (5, 6). On peut supposer qu’un modulation de l’activité de la Pgp dans ces structures contribue-
médicament cap able de diminuer l’activité de la Pgp puisse aug- rait à modifier la distri bution tissulaire des médicaments
menter la biodisponibilité d’autres substrats de cette protéine (figure 3). Cette nouvelle répartition conduirait à une exposition
l o rsqu’ils sont administrés simultanément (fi g u re2). Ainsi, l’in- accrue des organes protégés par ces barrières pouvant induire des
t e raction médicamenteuse la plus connue à ce jour, impliquant réactions indésirables avec une spécificité tissulaire.
une inhibition de la Pgp, est celle rencontrée entre la digoxine
et le vérapamil ou la quinidine. En effe t , ces deux antiary t h-
miques entraînent une augmentation dose-dépendante de la bio-
disponibilité de la digoxine et, comme cette dern i è re est peu
m é t ab o l i s é e, cet accroissement est le résultat d’une inhibition de
l’activité de la Pgp, induisant principalement une augmentat i o n
de l’ab s o rption et une diminution de l’excrétion intestinale de la
d i goxine (6, 9). Au t re exe m p l e,le talinolol, qui est très peu méta-
bolisé, comme la digox i n e, est éliminé par voie biliaire et rénale.
Sa biodisponibilité peut être augmentée par l’administrat i o n
concomitante d’inhibiteurs de la Pgp comme le vérapamil (6).
Les inhibiteurs de la pompe à protons sont aussi connus pour
i n t e ragir avec les enzymes du métabolisme des médicaments.
Une étude in vitro récente a cl a i rement démontré que ces médi-
caments sont également des inhibiteurs de la Pgp cap ables de
diminuer l’efflux de la digoxine (10). Ainsi, un cas de rhab d o-
myo lyse a été rap p o rté chez une patiente sous at o rvastat i n e, éso-
mépra zole et cl a ri t h ro my c i n e. Bien que la cl a ri t h ro mycine soit Figure 3. Distribution tissulaire des xénobiotiques et inhibition de
un puissant inhibiteur du CYP3A4 métabolisant l’at o rvastatine, la Pgp.

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Barrière hémato-encéphalique. La Pgp est présente en quan- un polymorphisme du gène ABCB1 codant pour la Pgp, explique
tité importante dans les cellules endothéliales des cap i l l a i res céré- en partie la résistance aux traitements antiépileptiques de certains
braux fo rmant la barri è re hémato-encéphalique (BHE). Cette patients (17). D’autre part, la coadministration de vérapamil per-
BHE limite la pénétration cérébrale des composés provenant du met d’augmenter la pénétration cérébrale de la phénytoïne et de
compartiment sanguin. La Pgp capte les xénobiotiques présents la carbamazépine chez le rat (18).
dans le tissu cérébral et les “efflue” directement dans les capillaires Ce type d’interaction médicamenteuse au niveau du système ner-
sanguins. Par exemple, la résorption cérébrale des substrats de la veux central peut conduire à l’ap p a rition d’effets indésirables. En
Pgp est augmentée d’un facteur 10 à 100 chez les animaux KO effet, une étude clinique a mis en évidence une interaction poten-
déficients en Pgp comparés aux animaux sauvages (5). Ainsi, il tielle entre le lopéramide (16 mg, p.o.) et la quinidine (600 mg,
est clair que la Pgp possède un rôle majeur dans l’intégrité de la p.o.), qui est un inhibiteur de la Pgp. Cette association a été à
BHE, limitant la distri bution cérébrale de certains principes actifs. l ’ o ri gine d’une légère dépression re s p i rat o i re, tandis que la même
Au vu des travaux réalisés sur les souris KO, il semble que le cer- dose de lopéramide seul n’a eu aucune conséquence sur la
veau soit la structure la plus sensible aux variations de fonction- fonction re s p i rat o i re. Cet effet indésirable correspond à un
nement de la Pgp (5). Par conséquent, la modulation de l’activité accroissement de la distri bution cérébrale du lopéra m i d e, car
de la Pgp au niveau du système nerveux central pourrait aisément cette pert u r b ation n’a pas été expliquée par une augmentation des
être responsable d’effets indésirables neurologiques (12). Il est concentrations plasmatiques (19).
intéressant de noter que certains médicaments tels que les anti-
histaminiques H1 de deuxième génération sont dépourvus d’ef- Barrière hémato-testiculaire. La fonction de la Pgp au
fets indésirables neurologiques, car ce sont des substrats de la niveau de la barrière hémato-testiculaire est analogue à celle de
Pgp, et cette dern i è re limite leur résorption cérébra l e, ce qui la BHE, grâce à la présence de grandes quantités de protéines
n’était pas le cas des antihistaminiques H1 de première généra- dans les cellules endothéliales des capillaires sanguins. Les
tion (13). La dompéridone n’entraîne normalement pas d’effet études expérimentales avec des souris KO mdr1a (-/-), confir-
indésirable neurologique, car elle est aussi un substrat de la Pgp, ment que la Pgp abaisse les concentrations en xénobiotiques
mais l’administration concomitante de vérapamil est re s p o n s able dans les testicules. En effet, les concentrations testiculaires des
d’une augmentation de la distribution cérébrale de la dompéri- substrats de la Pgp tels que la ciclosporine A ou la digoxine sont
done chez le rat (14). plus élevées chez les animaux KO que chez les animaux sau-
Plusieurs études ont mis en évidence les capacités d’interactions vages (5). La ciclosporine A augmente d’une manière dose-
de différentes molécules avec la Pgp. La création de modèles cel- dépendante la concentration testiculaire en doxorubicine chez
lulaires de BHE a permis d’évaluer l’inhibition de la Pgp par dif- le rat, par un blocage direct de l’activité de la Pgp (20). Au
férents principes actifs. Ainsi, il a été découvert que des antidé- contraire, la trifluopérazine, la ciclosporine A, l’amiodarone, la
p re s s e u rs , comme la sert ra l i n e, la desméthy l s e rt raline et la quinidine, le K8644 (analogue de la nifédipine) et le vérapamil
paroxétine peuvent exercer une inhibition de l’activité de la Pgp administrés en intrapéritonéal avant une injection intraveineuse
semblable à celle de la quinidine (15). Au même titre, la ciclo- de vinblastine n’ont pas pu augmenter la concentration testi-
sporine A, la quinidine, la vinblastine et le vérapamil ont montré culaire de l’anticancéreux. Les auteurs ont supposé que les
leur potentiel à inhiber efficacement le fonctionnement de la doses utilisées n’étaient pas suffisantes pour bloquer l’activité
Pgp sur des cap i l l a i rescérébraux de rat. L’ a c t i n o mycine D, la col- de la Pgp au niveau testiculaire (21). Les études concernant les
chicine, la réserpine, la doxorubicine et la progestérone peuvent rôles de la Pgp dans les testicules sont encore rares, mais elles pour-
également moduler l’activité de la Pgp, mais avec un effet moindre raient, comme dans le cerveau, révéler des mécanismes respon-
(16). In vitro, le kétoconazole est un inhibiteur du fonctionne- sables d’une toxicité spécifique.
ment de la Pgp. Les effets du kétoconazole sur le franchissement
de la BHE par le ritonavir et le saquinavir ont été étudiés chez Barrière fœtoplacentaire. La Pgp est présente à l’apex des
des patients infectés par le VIH. La coadministration de kétoco- syncytiotrophoblastes du placenta. Son orientation lui permet
nazole à la dose de 200 mg par voie orale a entraîné une aug- d’“effluer” les xénobiotiques du sang fœtal dans le sang maternel.
mentation des concentrations de ritonavir et de saquinavir dans L’absence de la Pgp chez les souris KO entraîne une augmenta-
le liquide céphalora ch i d i e n , alors que le kétoconazole n’avait que tion de la résorption fœtale de xénobiotiques tels que la digoxi-
peu d’effets sur les concentrations plasmatiques des antiprotéases. ne, le saquinavir et le paclitaxel. L’exposition d’animaux trans-
Ces résultats démontrent cl a i rement que le kétoconazole aug- géniques à un antihelminthique dérivant de l’avermectine a aug-
mente la pénétration cérébrale du ritonavir et du saquinavir chez menté l’incidence des fentes palatines chez les fœtus déficients
les patients séropositifs en inhibant le transport par la Pgp. en Pgp, alors qu’il n’y a aucune malformation chez les fœtus de
La Pgp est aussi impliquée dans le passage cérébral de la majo- type sauvage et qu’il existe un taux intermédiaire de malform a-
rité des antiépileptiques. La surex p ression de ces protéines tions chez les fœtus hétéro z y gotes ( 5 ). L’emploi d’un modèle de
d ’ e fflux au niveau de la barri è re hémat o - e n c é p h a l i q u e, due à barrière fœtoplacentaire développé à partir de cellules épithé-

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