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ENCYCLOPÉDIE MÉDICO-CHIRURGICALE 13-000-M-80

13-000-M-80

Anatomie et histologie
de la moelle osseuse
PA Bryon R é s u m é. – L’anatomie et l’histologie de la moelle sont dominées par sa fonction
essentielle : elle est le site de l’hématopoïèse depuis la fin de la vie fœtale. Chez l’enfant, la
totalité de la moelle osseuse est hématopoïétique; mais durant l’enfance, il se produit une
transformation adipeuse progressive de la moelle des os longs, de telle sorte que chez
l’adulte la moelle hématopoïétique active est confinée dans le squelette central et dans les
extrémités proximales du fémur et de l’humérus : même dans ces territoires
hématopoïétiquement actifs, approximativement 50 % de la moelle est formée de graisse. La
moelle adipeuse est capable d’une reconversion à l’hématopoïèse et dans de nombreuses
maladies, il se produit aussi une expansion de l’hématopoïèse dans les os longs.
L’hématopoïèse médullaire est extravasculaire : les cellules en cours de différenciation sont
localisées en dehors des sinus de la moelle. Les cellules matures sont libérées en traversant
la paroi des sinusoïdes pour gagner la microcirculation médullaire. La production régulée
des cellules sanguines dépend des interactions entre les cellules souches progénitrices
hématopoïétiques et les différents constituants du stroma médullaire. Bien que non évident
sur les coupes histologiques, ce stroma forme un microenvironnement adapté à la
croissance des cellules souches et à la différenciation hématopoïétique. Il est composé de
cellules stromales (fibroblastes, adipocytes, ostéoblastes), d’un réseau microvasculaire
(cellules endothéliales), et de leurs produits (matrice extracellulaire et facteurs de croissance
hématopoïétiques). La cellule stromale fibroblastique exprime la fibronectine, le collagène de
type III, mais non le facteur VIII et l’antigène épithélial membranaire (EMA) (marqueurs des
cellules endothéliales). Les cellules stromales paraissent être d’origine mésenchymateuse
se différenciant vers un type cellulaire proche des cellules musculaires lisses des parois
vasculaires. Les molécules d’adhésion cellulaire jouent un rôle essentiel dans les
interactions entre les cellules stromales et hématopoïétiques médullaires ainsi que dans le
trafic cellulaire à travers l’endothélium : les molécules VCAM-1 (vascular cell adhesion
molecule-1) et VLA-4 (very late antigen-4) sont impliquées dans la régulation du trafic
cellulaire entre la moelle et le courant sanguin. La caractérisation de la structure histologique
du stroma médullaire peut être intéressante dans la compréhension de différentes
hémopathies.

Introduction stroma est pourtant la structure essentielle de l’hématopoïèse : hautement


organisé, il forme les niches adhésives pour le logement et la survie à long
La moelle osseuse, malgré sa dispersion anatomique, présente une unité terme, la prolifération et la différenciation des cellules souches
d’organisation justifiant la réunion des territoires intraosseux multiples sans hématopoïétiques.
lien de continuité en un même organe hématopoïétique. Cet organe assure la L’exploration anatomique de la moelle a été renouvelée par les progrès des
différenciation des cellules sanguines grâce aux particularités de sa scintigraphies et surtout de l’imagerie par résonance magnétique (IRM).
vascularisation et à sa richesse en cellules stromales, cellules L’analyse histologique est actuellement perfectionnée par l’essor de
mésenchymateuses stimulant l’hématopoïèse. Les connaissances sur l’immunohistologie avec la disponibilité de nombreux anticorps
l’histophysiologie de la moelle osseuse ont été renouvelées par les cultures à monoclonaux utiles en hématologie.
long terme de cellules souches hématopoïétiques et par l’identification de
nombreux facteurs de croissance et de molécules d’adhésion cellulaire
permettant de mieux comprendre les interactions entre les cellules Développement embryonnaire et fœtal
hématopoïétiques et les cellules du stroma médullaire. Peu évident sur les
frottis de myélogramme et les coupes histologiques de moelle osseuse, le L’hématopoïèse fœtale chez l’homme est caractérisée par plusieurs stades
(fig 1).
Le stade primitif mésodermique, durant les 5 premières semaines de la
gestation, correspond à la différenciation au sein du tissu conjonctif
Paul-André Bryon : Professeur des Universités, praticien hospitalier, laboratoire embryonnaire des îlots sanguins primitifs de Wolf et Pander, foyers de
d’hématologie, pavillon E bis, hôpital Édouard Herriot, place d’Arsonval, 69 437 Lyon cedex différenciation intravasculaire érythroblastique apparaissant à partir du 16e
08, France.
© Elsevier, Paris

jour dans le sac vitellin, puis du 22e jour dans le mésoblaste.


Le stade hépatosplénique s’étend du troisième au sixième mois fœtal. Des
Toute référence à cet article doit porter la mention : Bryon PA. Anatomie et histologie de îlots hématopoïétiques périvasculaires, apparus progressivement depuis la
la moelle osseuse. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Hématologie, 13-000-M-80, 1998,
10 p.
sixième semaine dans le foie, et plus accessoirement dans la rate, produisent
des érythroblastes de taille plus réduite que celle des cellules primitives. Les
13-000-M-80 ANATOMIE ET HISTOLOGIE DE LA MOELLE OSSEUSE Hématologie

Tableau I. – Cellularité et temps de transit des principales lignées cellulaires dans


la moelle (d’après [14]).

Types cellulaires Nombre Temps Production


(cellules/kg) de transit (j) (cellules/kg/j)
Série rouge Érythroblastes 5,3 × 109 5,0 3,0 × 109

Réticulocytes 8,2 × 109 2,8 3,0 × 109

Série Pool prolifératif 2,1 × 109 5,0 0,85 × 109


granuleuse

Pool post- 5,6 × 109 6,6 0,85 × 109


mitotique

Mégacaryocytes 15 × 106 7,0 2,0 × 106

1 Principaux stades de l’hématopoïèse au cours du développement embryonnaire.

granulocytes et les mégacaryocytes paraissent encore peu nombreux. La part


de l’hématopoïèse splénique reste réduite par rapport à celle du foie.
Le stade médullaire commence vers le quatrième mois fœtal, avec la
résorption du cartilage, le début de l’ossification et la pénétration des
ébauches osseuses par les axes vasculoconjonctifs : à leur contact, se
différencient d’abord les granulocytes, puis des érythroblastes et des
mégacaryocytes. L’hématopoïèse médullaire deviendra prépondérante à
partir du sixième mois. À chacun de ces stades, l’hématopoïèse se développe
secondairement à l’apparition préalable de cellules stromales et de cellules
souches hématopoïétiques. Ainsi, dans les os longs du fœtus humain, son 2 Variations de la quantité de moelle rouge dans les diverses pièces osseuses en
développement autour des vaisseaux artériels centraux de l’os est secondaire fonction de l’âge.
à la constitution d’un réseau local de cellules stromales médullaires qui
paraissent venir de l’adventice des artères [15]. Dans les os plats, des séquences
analogues apparaissent dans les régions endostales [24].

Données macroscopiques, quantitatives


et topographiques
Données macroscopiques
L’aspect macroscopique de la moelle est variable : la moelle rouge active est
riche en cellules myéloïdes et en vaisseaux sanguins, avec une proportion
moyenne ou faible de cellules adipeuses; celles-ci sont prépondérantes dans
la moelle jaune inactive. Entre ces deux extrêmes, il existe tous les A
intermédiaires en fonction de l’âge, de la topographie des pièces osseuses et
de la pathologie. En effet, la cellularité myéloïde, soumise à de nombreux B
facteurs de variations (âge, besoins de l’organisme, maladies 3 Corrélations entre le volume adipeux médullaire (exprimé en pourcentage du volume
hématologiques), dépend aussi, en valeur relative, des variations de volume médullaire total), l’âge et le volume de l’os spongieux (d’après Courpron).
du contenant osseux. Ces facteurs, ajoutés à la grande dispersion de la moelle,
expliquent la difficulté d’appréciation de la richesse médullaire en pathologie.
aplasies médullaires. Une mesure isotopique pratique de la cellularité
médullaire en clinique humaine a été faite en mettant en relation le turnover
Données quantitatives des cellules du sang circulant et de la moelle, précisant la quantité totale des
érythroblastes, réticulocytes, cellules granuleuses et mégacaryocytes, dans la
Les données quantitatives relatives, exprimant le pourcentage ou le nombre moelle osseuse humaine (tableau I) [14].
de cellules par millilitre, sont obtenues chez l’homme grâce à la ponction du
sternum ou de la crête iliaque chez l’adulte, de la crête tibiale ou des
apophyses épineuses chez l’enfant. Il y a de 5 000 à 20 000 cellules nucléées Données topographiques
par millilitre chez le sujet normal. Chez l’adulte, la lignée granuleuse La richesse médullaire varie avec l’âge et avec la topographie osseuse. À la
neutrophile représente en moyenne 38 % des cellules médullaires, la lignée naissance, et jusqu’à l’âge de 4 ans, la moelle de la totalité des cavités
éosinophile 3,5 %, la lignée érythroblastique 22 %. Le pourcentage des osseuses, à l’exception des phalanges terminales, est rouge et active, car les
lymphocytes varie avec l’âge : de l’ordre de 12 % le premier jour de la vie, il espaces médullaires chez le nouveau-né sont réduits en raison de l’abondance
monte à presque 50 % vers la fin du premier mois, puis descend du cartilage et de l’épaisseur des travées de l’os spongieux. Après 4 ans, il
progressivement pendant les 2 premières années pour atteindre un taux apparaît une involution adipeuse de nombreux territoires médullaires, liée à
moyen de 16 %. Les plasmocytes représentent moins de 2 % des cellules un accroissement trop important du volume des cavités osseuses par rapport
médullaires. à celui des cellules de la moelle hématopoïétique. Cette involution est
Les données quantitatives absolues sont beaucoup plus difficiles à obtenir. centripète, débutant dans les extrémités des membres et s’accentuant à partir
Mechanik, en 1926, par la dissection de 13 cadavres, avec mesure du poids de de l’âge de 7 ans (fig 2). Chez l’adulte, la moelle hématopoïétique n’est
la moelle par immersion des pièces osseuses dans l’eau, a trouvé que la moelle présente que dans certains os seulement : vertèbres, sacrum, os iliaque, côtes,
représente en moyenne 4,6 % du poids du corps, soit 3 390 g pour un adulte sternum, os du crâne, extrémités supérieures du fémur et de l’humérus.
de 65 kg (la moelle rouge correspondant à la moitié, soit 1 690 g). À partir Cependant, même dans les os où l’hématopoïèse est active, il existe une
des ces résultats, Custer, en 1932, a calculé le volume de la moelle comme involution adipeuse progressive, qui est plus marquée à la partie centrale des
variant de 1 320 à 4 192 mL et Pegg la cellularité totale moyenne de la os. Cette involution adipeuse peut être appréciée par des méthodes
moelle : 8,1 x 109 cellules par kilogramme de poids total. Les méthodes histologiques quantitatives, mesurant le pourcentage de volume occupé par
isotopiques (après injection de radiofer et comptage de la radioactivité dans les adipocytes par rapport au tissu médullaire total dans une pièce osseuse
un échantillon médullaire) évaluent plus précisément le nombre de cellules donnée. À l’aide d’une telle méthode, on peut noter une décroissance du
nucléées : 2,1 x 10 9 /kg de poids selon Skarberg, avec un volume de compartiment cellulaire et une augmentation du compartiment adipeux de la
6,8 mL/kg, soit un volume moyen total de 500 mL pour les trois lignées moelle avec l’âge (fig 3) [6]. Cette involution adipeuse s’explique en partie par
myéloïdes (érythroblastes, granulocytes, mégacaryocytes). D’après cette une augmentation du volume des espaces médullaires avec le vieillissement
méthode, la cellularité médullaire totale est multipliée en moyenne par 1,7 du fait de la diminution du volume osseux (fig 4) : elle est particulièrement
dans les polyglobulies primitives de Vaquez et divisée par 2,8 dans les marquée dans les ostéoporoses. La distribution topographique de la moelle

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Hématologie ANATOMIE ET HISTOLOGIE DE LA MOELLE OSSEUSE 13-000-M-80

A B
4 Schéma illustrant l’augmentation du volume des cavités osseuses médullaires en
fonction du vieillissement. 1. Os cortical et spongieux ; 2. cavités médullaires.
A. À 20 ans, la masse osseuse est développée, les cavités sont donc relativement
moins grandes qu’à 80 ans.
B. À 80 ans, la raréfaction osseuse entraîne une augmentation du contenant osseux
responsable de la dilution adipeuse de la moelle.

hématopoïétique peut être également appréciée par des méthodes


isotopiques : scintigraphies après marquage des érythroblastes (fer ou 5 Microvascularisation médullaire : remarquer l’« arbre sinusoïdal » formé par un bou-
indium) ou des macrophages médullaires par des colloïdes radioactifs quet de sinusoïdes contournés anastomosés.
1. Capillaires périostés ; 2. artère afférente ; 3. corticale ; 4. sinus contourné ; 5. arbre
(technétium) ou comptages externes. Ces méthodes permettent de suivre sinusoïdal ; 6. sinus droit ; 7. sinus central.
l’extension de la moelle active dans les cas de besoins accrus (hémorragies,
hémolyses) et dans les syndromes myéloprolifératifs, et sa réduction en cas
d’aplasie. L’IRM permet aussi l’évaluation de la moelle inactive adipeuse par
rapport à la moelle active rouge grâce à l’étude de la conversion adipeuse de
certaines pièces osseuses avec l’âge (rapport graisse/eau). Elle permet donc
de préciser la topographie de la moelle active et la chronologie de la
conversion de la moelle rouge en moelle jaune avec la croissance. L’IRM a
servi ainsi à démontrer que la conversion de la moelle rouge en moelle jaune
survient dans les os de la face avant ceux du crâne [60]. Elle a précisé les
variations morphologiques avec l’âge de la moelle des vertèbres [56, 63], du
pelvis [10], du sternum [78], du sacrum [13], du fémur [72], du genou [64].

Structure de la moelle hématopoïétique


L’hématopoïèse médullaire est localisée dans des logettes extravasculaires,
situées en dehors et à proximité des vaisseaux, partiellement délimitées par
les adipocytes et les travées de l’os spongieux, et irriguées par un réseau
anastomotique de capillaires sinusoïdes et structurées par un réseau de 6 Représentation très schématique de l’unité structurelle élémentaire médullaire: cellu-
les hématopoïétiques en cours de différenciation autour du même bouquet de sinusoïdes
cellules fibroblastiques. Dans chacune de ces logettes, l’hématopoïèse est un contournés anastomosés, au contact d’un réseau de cellules stromales, entre artère et sinus
processus dynamique avec des interactions complexes entre les cellules veineux, au contact des travées de l’os spongieux.
hématopoïétiques et les cellules du stroma. 1. Unité structurelle élémentaire hématopoïétique ; 2. réseau sinusoïdal ; 3. artériole mé-
dullaire ; 4. sinus veineux médullaire ; 5. travée osseuse.

Réseau vasculaire médullaire


grains, amas cellulaires cohésifs correspondant chacun à un groupe de
cellules hématopoïétiques en cours de différenciation, adhérant à un réseau
La vascularisation est l’élément central de la microstructure médullaire, de cellules du tissu de soutien [2]. Ces unités structurelles élémentaires restent
permettant le passage des substances stimulantes et de cellules souches, et la plus difficiles à mettre en évidence sur les coupes histologiques, mais
libération des cellules matures [45]. Le réseau vasculaire médullaire a surtout l’analyse morphométrique de coupes de biopsies médullaires montre que la
été étudié par injection vasculaire avec microradiographie des os longs des moelle hématopoïétique humaine a une structure de type fractal, la taille de
rongeurs : les observations ne sont que partiellement transposables aux os chaque unité structurelle élémentaire étant déterminée par la dimension de
hématopoïétiques spongieux de l’homme. Les artères nourricières de l’os l’espace de diffusion locale des facteurs de croissance nécessaires à
donnent des ramifications centrales, satellites des plus gros sinus, puis des l’hématopoïèse [41]. Dans certaines situations pathologiques, la moelle
artérioles dirigées vers la périphérie des cavités osseuses, prolongées par des hématopoïétique humaine est distribuée de manière plus évidemment
capillaires le plus souvent situés dans la corticale osseuse et qui se hétérogène, d’où une architecture histologique en damiers par juxtaposition
transforment en sinusoïdes lorsqu’ils pénètrent à nouveau dans la moelle. Ces de zones hématopoïétiques actives et de zones peu actives accentuant la
capillaires sont fréquemment anastomosés dans la région de l’endoste avec microstructure discontinue médullaire. Ainsi, l’organe médullaire apparaît
des capillaires issus du réseau périosté et traversant obliquement la corticale composé d’unités élémentaires : chaque unité correspond au groupe de
par les canaux de Havers. Ainsi, une partie du sang artériel irriguant la moelle cellules descendant d’une ou plusieurs cellules souches totipotentes, adhérant
a préalablement irrigué l’os.Les sinusoïdes qui prolongent les capillaires à un même réseau de cellules de soutien situé autour du même réseau de
(diamètres de 50-75 µm) sont d’abord contournés et présentent de multiples capillaires sinusoïdes anastomosés, sous la même dépendance de facteurs de
divisions et anastomoses. Ils sont collectés dans les sinusoïdes droits, puis croissance diffusés localement et agissant sur les cellules de l’environnement
dans les sinus centraux et dans les veines émergeant de l’os. Chaque bouquet immédiat par paracrinie.
de sinusoïdes contournés se jetant dans le même segment de sinusoïde droit
est le lieu privilégié des migrations cellulaires transendothéliales (fig 5). Les
lymphatiques sont absents dans la moelle, les sinusoïdes assurant leur Macrophages médullaires et îlots érythroblastiques
fonction. Le réseau vasculaire médullaire est doublé d’un réseau nerveux Les macrophages, bien que faisant partie des cellules du microenvironnement
périvasculaire avec des fibres myélinisées et non myélinisées vasomotrices, médullaire, dérivent de la cellule souche hématopoïétique, et non de la cellule
capables de transmettre la sensation de douleur lors de l’aspiration du souche stromale. Ils sont comparables à ceux des autres organes
myélogramme. hématopoïétiques : leur cytoplasme est riche en lysosomes primaires et en
enclaves phagocytaires, avec fréquemment des hématies en voie de lyse, des
Unité structurelle médullaire amas de ferritine ou d’hémosidérine (fig 7). Abondants, souvent disposés à
proximité des sinusoïdes en position adventicielle, ils phagocytent les noyaux
La moelle hématopoïétique peut être interprétée comme la juxtaposition expulsés par les érythroblastes matures et ils peuvent envoyer des
d’unités élémentaires, centrées sur un groupe de sinusoïdes anastomosés, prolongements traversant l’endothélium émergeant dans la lumière des sinus
structurées par un réseau de cellules stromales et disposées de manière pour exercer une action phagocytaire, en particulier sur les globules rouges
adjacente, en cordons, autour d’une artériole et entourées par des sinus (fig 8). Les macrophages apparaissent nécessaires à la maturation des cellules
(fig 6) [42]. Les ponctions-aspirations de la moelle osseuse hématopoïétique hématopoïétiques, en particulier érythroblastiques et lymphoïdes [3, 26]. Ils
humaine (myélogrammes) montrent ces unités élémentaires sous forme de phagocytent les cellules hématopoïétiques avortées et apoptotiques.

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13-000-M-80 ANATOMIE ET HISTOLOGIE DE LA MOELLE OSSEUSE Hématologie

9 A. 1. Localisation normale des précurseurs myéloïdes immatures au contact de


l’endothélium et de l’endoste ; 2. capillaire ; 3. travée osseuse.
B. 1. Localisation anormale centromédullaire dans les syndromes myélodysplasiques.

Compartiments histologiques médullaires


Les cellules myéloïdes sont juxtaposées dans les territoires extravasculaires
situés entre les vaisseaux et l’endoste, au contact des adipocytes et des autres
cellules du stroma médullaire. Sur les coupes histologiques de moelle
osseuse, les cellules des diverses lignées hématopoïétiques ne sont pas tout à
fait mélangées au hasard : suivant leur type, elles ont des liens de proximité
B avec certaines structures médullaires.
7 Différences morphologiques ultrastructurales entre un macrophage (A) et une cellule
réticulaire fibroblastique (B). Compartiment prolifératif myéloïde endostal et périendothélial
1. Lysosomes primaires ; 2. phagolysosomes ; 3. appareil de Golgi ; 4. ergastoplasme ; 5.
matériel interstitiel argyrophile. Les régions endostales, juxtatrabéculaires, apparaissent plus riches que la
moelle centrale des os en précurseurs hématopoïétiques, en cellules souches
et en cellules stromales stimulant l’hématopoïèse [24] . Après ablation
mécanique de la moelle par curetage chez l’animal, la régénération du tissu
stromal se développe à partir des zones endostales et précède la réapparition
des cellules hématopoïétiques. Les ostéoblastes des surfaces endostales
stimulent la prolifération des progéniteurs hématopoïétiques [65], et de même
les cellules endothéliales stimulent l’hématopoïèse en synthétisant des
facteurs de croissance capables d’entretenir la granulopoïèse et la
mégacaryocytopoïèse [47] . Les cellules réticulaires adventitielles des
sinusoïdes stimulent aussi l’hématopoïèse. Au cours des régénérations
médullaires, les cellules prolifératives sont donc préférentiellement localisées
non seulement dans les régions proches de l’endoste, mais aussi dans celles
proches de l’endothélium, alors que les autres zones médullaires
correspondent plutôt à un compartiment de maturation. En pathologie
humaine, dans les syndromes myélodysplasiques, une lésion décrite sous le
nom d’ALIP (abnormal localization of immature precursors) correspond à la
localisation inhabituelle de précurseurs en foyers de plusieurs cellules
(myéloblastes, promyélocytes) dans des zones éloignées des capillaires
sinusoïdaux et de l’endoste, et correspondant normalement à des zones de
8 Phagocytose des globules rouges dans un sinusoïde médullaire par projection intra- maturation dépourvues de cellules immatures [70] (fig 9). La mise en évidence
luminale d’une expansion d’un macrophage. immunohistologique des cellules souches CD34+ et des cellules proliférantes
1. Lumière du sinusoïde ; 2. hématie phagocytée ; 3. endothélium ; 4. hématies digérées ; 5. à l’aide des anticorps Ki-67 ou anti-PCNA (proliferating cell-nuclear
macrophage. antigen) (PC10) [7, 69, 76] permet de mieux repérer les compartiments
prolifératifs myéloïdes médullaires.

Compartiments lymphoïdes
L’hématopoïèse lymphoïde peut aussi se distribuer sous forme de
compartiments. Chez la souris, l’étude de la lymphopoïèse B in situ après
Les macrophages médullaires ont des rapports privilégiés avec les injection intraveineuse d’un anticorps anti-B permet de reconnaître une
érythroblastes : l’îlot érythroblastique est une structure remarquable de la distribution en plusieurs compartiments : amas de précurseurs lymphoïdes B
moelle osseuse, formée par un macrophage entouré d’érythroblastes à divers
à proximité de l’endoste en association étroite avec les prolongements des
stades de maturation, adhérant très fortement à lui. L’interaction entre le
cellules réticulaires stromales, puis localisation au contact des macrophages
macrophage et les cellules érythroblastiques peut commencer dès le stade de
phagocytant les cellules lymphoïdes apoptotiques, enfin concentration dans
progéniteur érythroïde CFU-E (erythroid-colony forming unit) et BFU-E
(erythroid-burst forming unit). L’adhésion des érythroblastes au macrophage la lumière de certains sinusoïdes [26] (fig 10). Dans la moelle osseuse humaine
stimule la prolifération des érythroblastes et paraît nécessaire à la terminaison normale, on observe aussi un compartiment lymphoïde périartériolaire sous
de la maturation érythrocytaire, et en particulier à l’énucléation du noyau. On forme de nodules lymphoïdes de morphologie assez constante : diamètre
a suspecté dans cette interaction diverses molécules : moyen de 300 nm, squelette de fibres argyrophiles plus marqué que celui de
la moelle adjacente, prédominance de petits lymphocytes avec de rares
– la fibronectine [3, 9] ; mastocytes et plasmocytes, présence d’une petite artériole centrale
– une protéine de 30 kDa isolée à partir de la membrane cytoplasmique des excentrique. En pathologie humaine, les localisations médullaires des
macrophages et des érythroblastes [20] ; lymphomes malins et des syndromes lymphoprolifératifs s’effectuent
– la molécule VCAM-1 dont le récepteur homologue, l’alpha-intégrine préférentiellement dans certains de ces compartiments : juxtatrabéculaire, au
VLA-4, est exprimé par les érythroblastes, mais non par les réticulocytes et contact de l’endoste des travées de l’os spongieux (fréquemment observé pour
les globules rouges. Les anticorps monoclonaux contre VLA-4 et contre les localisations médullaires des lymphomes folliculaires), nodulaire,
VCAM-1 dissocient les îlots érythroblastiques cultivés en présence réalisant des amas plus ou moins volumineux de cellules lymphoïdes,
d’érythropoïétine : ces intégrines paraissent donc jouer un rôle dans la interstitiel, par envahissement des zones d’hématopoïèse myéloïde,
formation des îlots érythroblastiques [52]. intravasculaire à l’intérieur des lumières des vaisseaux sanguins (fig 11).

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Hématologie ANATOMIE ET HISTOLOGIE DE LA MOELLE OSSEUSE 13-000-M-80

12 Les cellules stromales médullaires (1) adhèrent aux cellules hématopoïétiques (2)
par l’intermédiaire des molécules VCAM-1 (3) (sur les cellules stromales) et VLA-4 (4) (sur
10 Sites de maturation médullaire des lymphocytes B (en partie d’après [26]). les cellules hématopoïétiques) (en partie d’après [25]).
1. Os ; 2. cellules souches ; 3. endoste ; 4. cellule stromale fibroblastique ; 5. macrophage ; VCAM-1 : vascular cell adhesion molecule-1 ; VLA-4 : very late antigen-4.
6. cellules pré-B ; 7. cellules B matures ; 8. sinusoïde ; 9. capillaires ; 10. artère.
VCAM-1 sur les cellules stromales, et les récepteurs homologues VLA-4
jouent un rôle dans l’adhérence des cellules hématopoïétiques, myéloïdes et
lymphoïdes, au réseau de cellules stromales médullaires. Dans le tissu
myéloïde de la souris, les cellules stromales VCAM-1 positives forment des
amas irréguliers plus abondants dans les régions subostéales,
paratrabéculaires, où les cellules hématopoïétiques blastiques apparaissent
VLA-4 positives (fig 12). Le nombre de ces cellules augmente après
irradiation, détruisant les cellules hématopoïétiques [25]. Les anticorps dirigés
contre VLA-4 et VCAM-1 inhibent l’interaction entre les cellules blastiques
formant des colonies in vitro et les cellules du stroma [43]. Les molécules
VLA-4 et VLA-5 des cellules hématopoïétiques peuvent aussi reconnaître la
fibronectine des cellules stromales. La molécule endoglin peut être utilisée
par les proérythroblastes (à l’exclusion d’autres cellules de l’hématopoïèse)
pour une interaction avec les intégrines des cellules stromales. Des
modifications des intégrines à la surface des cellules stromales médullaires
peuvent expliquer certaines anomalies de l’hématopoïèse : à la suite des
transplantations de moelle osseuse chez l’homme, une réduction de
l’expression des molécules d’adhérence cellulaire (VCAM-1) pourrait être
responsable du trouble de la lymphopoïèse et du retard dans la reconstitution
d’une fonction immunitaire correcte [12].
11 Principaux types architecturaux des localisations médullaires des lymphomes
malins. Cellules réticulaires fibroblastiques de la moelle
a. Localisations nodulaires ; b. localisations paratrabéculaires ; c. localisation interstitielle ; hématopoïétique
d. localisation intravasculaire.
Les fibroblastes médullaires, bien que jouant un rôle majeur dans
l’hématopoïèse, ne sont pas facilement observables sur les coupes
Stroma ou tissu de soutien médullaire histologiques de la moelle normale [51]. Ces cellules, désignées par des
appellations diverses (fibroblastes, myofibroblastes, cellules réticulaires
Caractéristiques communes des cellules stromales stromales, cellules adventitielles, cellules interstitielles médullaires, etc) sont
allongées, avec des prolongements cytoplasmiques de faible épaisseur
Les cellules stromales délimitant et structurant les logettes hématopoïétiques seulement observables avec des techniques spéciales. La microscopie
sont de plusieurs types : cellules réticulaires fibroblastiques, adipocytes, électronique les met en évidence sous forme de bandes cytoplasmiques
cellules endothéliales, ostéoblastes. Elles dérivent d’une cellule souche rubanées et étroites, s’insinuant entre les cellules hématopoïétiques avec un
différente de la cellule souche totipotente hématopoïétique. Il s’y associe des réticulum granulaire assez développé, du glycogène et des microfibrilles
molécules de la matrice extracellulaire (collagène, laminine, fibronectine, (fig 7). Des jonctions cellulaires de type gap junction ont été observées entre
protéoglycanes, etc), et des cytokines ancrées sur les membranes cellulaires leurs prolongements cellulaires. Les immunomarquages à l’aide d’anticorps
et la matrice extracellulaire [39] . Les processus de multiplication et de monoclonaux dirigés contre le récepteur du facteur de croissance nerveuse
différenciation cellulaires exigés par l’hématopoïèse nécessitent un contact (nerve growth factor receptor) permettent de marquer ces cellules, sur coupes
étroit entre les cellules du tissu de soutien et les cellules souches à congélation ou en paraffine, ou sur frottis de moelle et de mieux préciser
hématopoïétiques. L’interaction des cellules stromales avec les progéniteurs leur morphologie : leur noyau est ovale, leur cytoplasme est peu abondant
hématopoïétiques les plus primitifs, capables de reconstituer toutes les lignées avec de longs dendrites s’insinuant entre les cellules hématopoïétiques,
hématologiques chez un hôte irradié, et avec les progéniteurs plus différenciés longeant la face non luminale des cellules endothéliales (fig 13), formant la
de chaque lignée, a été très étudiée : les cellules stromales régulent trame sur laquelle adhèrent les cellules hématopoïétiques [8]. Elles expriment
l’hématopoïèse soit en réagissant directement (contacts de cellule à cellule) aussi des molécules de la matrice extracellulaire comme la laminine, la
avec les cellules hématopoïétiques, soit en sécrétant des molécules fibronectine, les protéoglycanes [51]. Elles sont dépourvues d’antigènes
régulatrices qui modulent l’hématopoïèse de manière positive ou négative. hématopoïétiques et n’expriment pas les antigènes macrophagiques. À la
Les cellules du stroma, en plus de leur rôle dans l’hématopoïèse, sont aussi différence des cellules endothéliales, elles n’expriment pas le facteur VIII ni
responsables de l’adipogenèse médullaire et de l’ostéogenèse. aucun autre marqueur endothélial. Elles expriment aussi la molécule CD44
Les pathologies hématologiques myéloïdes humaines permettent d’illustrer (récepteur des hyaluronates), les récepteurs d’adhésion de surface de la
la différence d’origine entre les cellules hématopoïétiques et stromales membrane cellulaire comme les bêta-1 intégrines VLA-1 et VLA-5.
médullaires. Au cours des myélofibroses associées aux hémopathies Finalement, grâce à leurs caractéristiques morphologiques et moléculaires,
myéloïdes, les fibroblastes ne dérivent pas des cellules du clone myéloïde [73]. elles forment un réseau à mailles larges de cellules connectées procurant les
La greffe de cellules souches allogéniques chez l’homme ne s’accompagne cytokines et les protéines de la matrice extracellulaire nécessaires à la
pas de greffe du composant fibroblastique du stroma médullaire [50]. Il est production, à la prolifération et à la maturation des cellules hématopoïétiques.
toujours bien confirmé que le caryotype, ou le génotype, des fibroblastes Certaines cellules réticulaires fibroblastiques médullaires présentent une
médullaires des sujets receveurs de greffe de moelle allogénique est celui du différenciation musculaire lisse. Elles sont dotées d’un système de
receveur, à l’inverse des lignées hématopoïétiques qui proviennent du microfilaments contractiles de 6 à 9 nm de diamètre visibles en microscopie
donneur [53]. électronique. Diverses molécules contractiles les caractérisent : actine alpha-
Les intégrines de type alpha-4 bêta-1 et les molécules d’adhésion vasculaire SM, chaînes lourdes de myosine musculaire lisse, etc, ce qui les apparente
de type 1, jouent un rôle important dans les interactions entre les cellules aux cellules musculaires lisses, en particulier de l’intima artérielle sous-
stromales et les cellules hématopoïétiques. Les molécules d’adhérence endothéliale [40]. Des cellules actine positives sont observées sur les coupes

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13-000-M-80 ANATOMIE ET HISTOLOGIE DE LA MOELLE OSSEUSE Hématologie

14

13 Représentation schématique du réseau de cellules réticulaires fibroblastiques stro-


males structurant les logettes d’hématopoïèse.
1. Sinusoïde ; 2. cellule endothéliale ; 3. membrane basale ; 4. collagène-réticuline ; 5.
adipocyte ; 6. travée osseuse ; 7. cellule réticulaire fibroblastique médullaire.

de biopsie médullaire chez l’homme : ce sont surtout des cellules péricytaires


des capillaires, des cellules adventitielles des sinus, certaines cellules
stromales des logettes, des cellules bordant l’endoste, toutes cellules
paraissant avoir des contacts préférentiels avec la série granulocytaire [15]. Les
propriétés contractiles des cellules réticulaires stromales adventitielles leur
permettraient de couvrir et découvrir la surface externe de l’endothélium en
fonction des besoins de l’hématopoïèse : elles pourraient dégager plus
largement la surface endothéliale en cas d’augmentation de la production
myéloïde. Chez le rat, la proportion de surface de l’endothélium couverte par
les cellules adventitielles baisse rapidement de 65 à 24 % après une injection 15
d’endotoxine, provoquant une sécrétion de facteurs de croissance 14 Schéma d’une paroi d’un sinusoïde médullaire telle que la montre la microscopie
granulocytaires et une hyperleucocytose rapide ; de même après injection électronique. La paroi est formée par une couche de cytoplasme de cellules endothéliales
d’érythropoïétine, la surface recouverte passe de 30 à 3 % [20]. sans discontinuité. Des fenêtres à diaphragme peuvent représenter une ébauche d’orifice
transendothélial. La basale n’est pas continue. Les cellules réticulaires fibroblastiques
adventitielles forment une couche plus externe très discontinue.
Adipocytes 1. Basale ; 2. cellules réticulaires fibroblastiques adventitielles ; 3. noyaux ; 4. microvési-
cule ; 5. jonction de deux cellules endothéliales ; 6. fenêtre à diaphragme ; 7. cellule
Inversement proportionnelles à la cellularité myéloïde, ces structures de endothéliale ; 8. microvillosité.
remplissage permettent à la moelle de s’adapter aux besoins : leur apparition 15 Coupe transversale d’un sinusoïde médullaire : un polynucléaire et un réticulocyte
traversent la paroi par des orifices dans le cytoplasme des cellules endothéliales.
est rapide lorsque l’activité hématopoïétique diminue, et à l’inverse leur 1. Cellule adventitielle ; 2. polynucléaire ; 3. cellule endothéliale ; 4. réticulocyte ; 5. pseu-
résorption est rapide lorsque la cellularité myéloïde augmente. Il existe des dobasale.
différences entre les adipocytes de la moelle et ceux du reste de l’organisme
(graisse périrénale par exemple) : les adipocytes médullaires sont plus petits pour le facteur Willebrand et conservent leur marqueur cytoplasmique
et plus riches en acides gras insaturés, ce qui indique une moindre fonction de morphologique caractéristique, les corps de Weibel-Palade montrés par la
réserve lipidique. En cas d’hyperplasie myéloïde, la lipolyse médullaire reste microscopie électronique. Elles expriment aussi les molécules ICAM-1
localisée à la moelle et ne s’accompagne pas d’une lyse de la graisse (intercellular adhesion molecule), VCAM-1, selectine E, BMA120 [36, 37, 55].
périrénale. La différenciation des adipocytes médullaires a surtout été étudiée Elles expriment la molécule CD34, en particulier dans la moelle osseuse du
grâce aux lignées de cellules stromales : les adipocytes médullaires dérivent fœtus [34]. Elles contribuent aussi à la stimulation de l’hématopoïèse par
de préadipocytes, variété de cellule stromale ayant une morphologie de l’élaboration de facteur de croissance : IL6, ligand de c-kit (stem cell factor),
fibroblaste. La composition en acides gras des adipocytes varie avec les G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor), GM-CSF (granulocyte
lignées étudiées, en particulier du point de vue du pourcentage d’acides gras macrophage-colony stimulating factor) [46].
insaturés, suggérant une hétérogénéité des préadipocytes médullaires. La
transformation adipeuse est un processus de maturation qui s’accompagne de La microscopie électronique montre que les cellules endothéliales forment
l’accumulation de lipides, de triglycérides et d’esters de cholestérol, ainsi que une barrière endothéliale continue, mince de 2 à 3 nm d’épaisseur, excepté
de l’apparition d’une activité enzymatique de type lipoprotéine lipase [16]. Elle dans les régions périnucléaires où le cytoplasme plus volumineux est riche en
est stimulée par l’hydrocortisone, la méthylisobutylxanthine, l’indométacine organites (appareil de Golgi) et fait saillie dans la lumière du sinusoïde [66].
et l’insuline, et s’accompagne d’une diminution de la sécrétion de M-CSF Elles sont étroitement jointives à leurs extrémités, avec un recouvrement
(macrophage-colony stimulating factor) par les cellules stromales [71] . partiel sans ménager d’orifice intercellulaire [67](fig 14, 15). La basale des
L’inhibition de l’adipogenèse et la stimulation de la lipolyse en culture avec sinus n’a pas la structure d’une basale normale : discontinue (souvent absente
réduction du nombre des adipocytes sont obtenues par l’action de sur de larges surfaces de l’endothélium), non fibrillaire, elle a l’aspect d’une
l’interleukine (IL)1-bêta [11] ou de l’IL11, facteur de croissance d’origine condensation irrégulière d’aspect floconneux. L’endothélium est traversé par
stromale médullaire stimulant l’hématopoïèse [29]. les cellules souches hématopoïétiques passant du sang dans les niches
d’hématopoïèse extravasculaire (homing) et par les cellules sanguines
matures passant sélectivement de la moelle dans le sang (diabase) par des
Endothélium et barrière médullosanguine orifices transendothéliaux faisant communiquer les territoires
extravasculaires et la lumière du vaisseau [45, 74]. L’absence de basale continue
Cellules endothéliales et la dispersion des cellules adventitielles favorisent le passage des cellules
myéloïdes matures de la moelle vers le sang. Les orifices de migration sont
Les cellules endothéliales des capillaires sinusoïdes médullaires régulent le situés dans une zone particulière du cytoplasme endothélial, à proximité des
trafic des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques et la sortie des jonctions interendothéliales (à 1,5 nm environ de l’extrémité de la cellule
cellules sanguines matures. Elles sont plus facilement observables sur les endothéliale) [33, 45, 66]. Des fenêtres à diaphragme, zones d’amincissement
coupes en paraffine que les cellules réticulaires fibroblastiques : les anticorps localisées du cytoplasme endothélial, semblent représenter peut-être la
antifacteur VIII, BNH9, ou anti-CD31, couramment utilisés en première étape de constitution de ces orifices (fig 14).
immunohistologie, facilitent leur identification sur les coupes en paraffine de
moelle humaine. Les cellules endothéliales de la moelle osseuse humaine sont Migration transendothéliale, diabase et « homing »
aussi marquées par la lectine Ulex europaeus agglutinine-1 (UEA-1) [37]. Elles
n’expriment pas la glycoprotéine endoglin, à la différence de l’endothélium Une fois l’ouverture constituée, elle garde un diamètre bien inférieur à celui
vasculaire de tous les autres tissus [18]. Elles sont isolables et cultivables à de la cellule qui migre. Pour les polynucléaires, le diamètre de l’orifice atteint
partir d’aspirations de moelle osseuse humaine après sélection positive son maximum (2,3 nm en moyenne) lorsque le deuxième tiers de la cellule le
utilisant en particulier la lectine UEA-1. Ainsi isolées, elles sont étudiables traverse ; pour les réticulocytes, l’ouverture maximale (1,6 nm en moyenne)
plus facilement que in situ : elles restent positives en immunofluorescence est atteinte lors du passage du premier tiers du globule rouge. Ces différences

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Hématologie ANATOMIE ET HISTOLOGIE DE LA MOELLE OSSEUSE 13-000-M-80

18 Changement de volume des sinusoïdes par glissement réciproque des cellules


endothéliales (d’après [68]).
1. Sinusoïde ; 2. pore ; 3. réticulocyte ; 4. cellule endothéliale.

réciproques) [68]. Ces dilatations paraissent favoriser le passage des cellules


de la moelle dans la lumière des sinusoïdes (fig 18). Dans son enveloppe
osseuse rigide, la moelle a un volume fixe : l’augmentation du volume de la
lumière des sinusoïdes n’est possible qu’avec la libération d’un nombre de
cellules myéloïdes représentant un volume équivalent. Les sinus sont
entourés de cellules matures et l’augmentation périodique de leur volume
entraîne donc le passage dans la circulation des cellules localisées à leur
périphérie. Les orifices ne sont pas permanents et semblent provoqués par le
contact des cellules matures. Le stade initial du passage est un amincissement
localisé du cytogel endothélial au contact de la cellule qui amorce sa
migration : la membrane de la cellule endothéliale est déprimée et vient
fusionner avec la membrane endothéliale homologue située du côté
16 Passage des réticulocytes à travers l’endothélium d’un sinusoïde médullaire : expul- vasculaire, d’où formation de l’orifice de migration. Cette migration
sion du noyau et traversée de l’endothélium (a, b, c). Parfois, l’érythroblaste est déjà en cours transendothéliale implique donc des phénomènes membranaires particuliers.
de migration transendothéliale lorsqu’il expulse le noyau (d). Dans tous les cas, les noyaux Ainsi, dans le cas du homing (passage de cellules progénitrices du sang vers
libérés sont phagocytés par les macrophages médullaires.
1. Macrophage ; 2. endothélium. la moelle), la première étape est l’adhésion des cellules progénitrices aux
cellules endothéliales de la moelle qui ont une affinité spécifique pour les
progéniteurs hématopoïétiques CD34 + [46]. Deux molécules d’adhésion,
sélectine E et VCAM-1, seraient en particulier impliquées dans cette fixation.
Chez l’homme, ces molécules sont exclusivement exprimées sur
l’endothélium des organes hématopoïétiques de l’adulte et du fœtus,
l’anticorps antisélectine E inhibant cette fixation [25, 54]. Il a été montré chez
les primates qu’un traitement par un anticorps monoclonal anti-intégrine
VLA-4, homologue de VCAM-1 sur les cellules hématopoïétiques, mobilisait
sélectivement dans la circulation sanguine les progéniteurs
hématopoïétiques [44]. La molécule PECAM-1 (platelet endothelial cell-
adhesion molecule-1) [CD31] pourrait également intervenir dans ce
processus [17]. Le passage massif de progéniteurs à travers l’endothélium lors
des transplantations médullaires, après transfusion intraveineuse de cellules
souches, pourrait être en plus favorisé par le conditionnement par irradiation
créant des lésions des cellules endothéliales et donc des interruptions de la
barrière vasculaire médullaire [57]. Les cellules endothéliales peuvent aussi
présenter des sites d’adhésion pour les cellules cancéreuses métastatiques [21].
L’expression d’intégrines alpha-4 bêta-1 par les cellules tumorales peut
induire leur passage dans la moelle, probablement par interaction avec
VCAM-1 exprimé par les cellules endothéliales [38]. Le passage en sens
17 Passage transendothélial d’une expansion mégacaryocytaire libérant des plaquettes inverse suppose des phénomènes membranaires du même type, permettant le
dans un sinusoïde. passage de cellules sanguines matures, mais aussi de cellules immatures
1. Endothélium ; 2. prolongement mégacaryocytaire dans la lumière d’un sinusoïde. malignes (leucémiques, lymphomateuses, carcinomateuses) libérées à partir
de la moelle [58].
de dimensions d’ouverture sont probablement en relation avec des différences
dans la déformabilité des cellules en fonction de la présence ou de l’absence Matrice extracellulaire médullaire
du noyau. Pour traverser ces orifices, les cellules qui migrent doivent ainsi
présenter une déformabilité suffisante. Dans le cas des globules rouges, Collagène et réticuline
l’expulsion préalable du noyau trop rigide est indispensable : celle-ci se ferait
en moyenne 12 heures avant la migration, cependant l’expulsion du noyau en La matrice extracellulaire est formée par un réseau complexe de molécules
cours de traversée du sinus est parfois possible (fig 16). Les noyaux des synthétisées par les cellules stromales. Les fibres de collagène mature de type
polynucléaires, monocytes et lymphocytes sont suffisamment déformables I avec leurs affinités tinctoriales typiques et leur ultrastructure caractéristique
pour permettre leur migration transendothéliale (fig 15). On a pu étudier in (striations transversales de 65 nm) sont rares, nettement moins abondantes
vitro les conditions physiques de ce passage à l’aide de micro-orifices (filtres dans la moelle osseuse que dans les autres organes hématopoïétiques et
micropores, micropipettes) précisant la déformabilité des polynucléaires et presque exclusivement situées dans les zones périvasculaires des gros
des réticulocytes. Le cas des mégacaryocytes est particulier : la région du vaisseaux. Elles ne deviennent abondantes qu’à la suite d’une activation des
cytoplasme située à proximité des sinus émet des pseudopodes (et parfois de fibroblastes médullaires dans les myélofibroses. Le réseau de fibres dites de
longs prolongements dépassant 120 nm) traversant la paroi des sinus (I’orifice réticuline, révélées par les colorations argentiques, est aussi moins abondant
de traversée restant de petit diamètre, comparable à celui du passage des dans la moelle que dans les autres organes hématopoïétiques : correspondant
autres cellules) (fig 17) [33] . Ces prolongements, qui ont une mobilité à des glycoprotéines associées aux fibrilles de collagène (fig 19), il forme un
amiboïde, se fragmentent ensuite dans la lumière des sinus pour libérer les réseau de fibres grillagées renfermant dans ses mailles les cellules
plaquettes. Certains mégacaryocytes pourraient traverser en totalité hématopoïétiques, bordant les sinus et cerclant les adipocytes. Ce réseau
l’endothélium. correspond à des structures variées riches en glycoprotéines : basales
Des mouvements des cellules endothéliales favorisent le passage des vasculaires, microfibrilles de collagène surtout de type III, prolongements
cellules : l’observation in vivo des sinusoïdes montre des dilatations cytoplasmiques des cellules réticulaires fibroblastiques. Le collagène de type
rythmiques de ces vaisseaux spécialement en cas d’intense activité IV, synthétisé par les cellules endothéliales, est le composant majeur des
médullaire. Les cellules endothéliales des sinusoïdes peuvent glisser l’une par membranes basales bordant la face externe de l’endothélium des cellules
rapport à l’autre (l’absence de jonctions serrées favorisant leurs glissements endothéliales.

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A B
19 A. Fibres argyrophiles médullaires dites de « réticuline » observées en microscopie optique à haute résolution (coupes semi-fines, contraste interférentiel différentiel, objectif × 1 000).
B. Dans les mêmes conditions d’observation, fibres de collagène de type I, plus régulières et rectilignes, dans une myélofibrose.

Composants non fibrillaires de la matrice extracellulaire 52 ou la transferrine marquée à l’indium 111. Elle précise la localisation de la
moelle active dans les pièces du squelette. Elle peut aussi visualiser certains
De nombreux composants matriciels non fibrillaires ont été identifiés à partir envahissements métastatiques médullaires. La scintigraphie médullaire peut
de la fraction adhérente des cultures de moelle à long terme : aussi être réalisée à l’aide d’anticorps antigranulocytes, technique plus
glycosaminoglycanes, héparanes sulfates, etc. Ces macromolécules forment, compliquée mais plus sensible pour la détection des lésions cancéreuses :
par leurs charges polyanioniques, des agrégats jouant un rôle dans les métastases de cancers du sein, de la prostate, des bronches, etc, myélome et
mouvements de l’eau, régulant les phénomènes de diffusion interstitielle, lymphomes malins [31, 48, 49]. Enfin, la scintigraphie érythroblastique au fer 52
stabilisant les fibres de collagène, intervenant dans l’adhérence des reste recommandée pour l’exploration du tissu myéloïde et sa réduction dans
précurseurs hématopoïétiques au tissu de soutien et pouvant se lier aux les aplasies médullaires [27] . La scintigraphie utilisant des anticorps
facteurs de croissance pour faciliter leur action in situ. De nombreuses autres spécifiques anticellules tumorales est potentiellement utile dans les bilans
molécules participent à la constitution des niches adhésives médullaires, d’extension des tumeurs malignes.
intégrines en particulier. Les glycosaminoglycanes sont donc des composants
importants de cette matrice intercellulaire, influençant la prolifération
hématopoïétique, pouvant se fixer aux autres molécules de la matrice Imagerie par résonance magnétique nucléaire
extracellulaire, comme la fibronectine, et aux facteurs de croissance L’IRM est beaucoup plus performante que les autres moyens d’imagerie pour
hématopoïétiques, comme le GM-CSF, l’IL3. Dans la moelle murine, la visualiser la moelle osseuse normale et anormale [1]. Elle montre avec un
microscopie électronique de balayage a révélé des différences majeures dans excellent contraste les principaux constituants structuraux médullaires :
la topographie du dépôt de ces molécules : dans l’hématopoïèse myéloïde, cellules hématopoïétiques (moelle rouge), cellules adipeuses (moelle jaune),
une matrice fibreuse riche en glycosaminoglycanes couvre la couche structures vasculaires, fibrose, surcharges de type hémosidérose ou
cellulaire, tandis que dans l’hématopoïèse lymphoïde, cette couche est dyslipoïdose. Une application maintenant bien connue de l’IRM est la
dispersée [59]. Les héparane sulfates de la surface cellulaire jouent un rôle dans visualisation de la moelle inactive adipeuse par rapport à la moelle active
les interactions entre cellules du tissu de soutien et cellules hématopoïétiques : rouge grâce à l’étude de la conversion adipeuse de certaines pièces osseuses
l’adhérence des cellules progénitrices aux cellules du stroma est abolie par le avec l’âge (rapport graisse/eau). Chez les patients présentant des maladies
traitement avec l’héparitinase [19]. Le perlecan est un protéoglycane de type hématologiques, l’IRM peut détecter des différences entre la moelle
héparane sulfate impliqué dans les interactions entre les cellules graisseuse, fibreuse, aplasique et hypercellulaire, et contribuer à préciser
hématopoïétiques et leur microenvironnement médullaire : cette molécule est l’involution adipeuse médullaire dans les aplasies myéloïdes et
antiadhésive pour les cellules hématopoïétiques, mais adhésive pour les l’hypercellularité dans les syndromes myéloprolifératifs, et la fibrose, en
fibroblastes. Pouvant aussi fixer des facteurs de croissance, en particulier le particulier dans le cas des leucémies à tricholeucocytes [61]. Bien que ne
GM-CSF, le perlecan pourrait jouer un rôle dans la sectorisation de la moelle donnant pas d’image spécifique d’un diagnostic, elle peut être utile pour le
en compartiments fonctionnels [30]. La fibronectine est un autre composant suivi thérapeutique. Chez les patients traités par G-CSF ou GM-CSF,
majeur de la matrice extracellulaire, procurant des sites d’adhésion pour les l’examen IRM de l’os iliaque montre des modifications significatives
cellules hématopoïétiques. Les fibroblastes médullaires synthétisent une (augmentation du contenu hydrique relatif, extension de l’hématopoïèse,
variante de fibronectine possédant le domaine EDa et dépourvue du domaine réduction du tissu adipeux). Enfin, l’IRM a le grand intérêt de mettre en
EDb, de manière similaire aux cellules musculaires lisses vasculaires [32]. évidence des lésions focales médullaires, pouvant guider la réalisation d’une
L’adhésion des cellules progénitrices hématopoïétiques au tissu de soutien biopsie, complétant le bilan d’extension médullaire dans les maladies
médullaire par l’intermédiaire des récepteurs de la fibronectine (domaine malignes avec envahissement médullaire focal, lymphomes malins,
fixant l’héparine de la fibronectine) inhibe leur prolifération [23] . métastases des carcinomes [22].
L’hémonectine est une autre protéine de la matrice, proche parente de la
fétuine (alpha-2HS-glycoprotéine), procurant des sites d’adhésion pour les
cellules des lignées granuleuses [62, 75]. La laminine est une glycoprotéine Tomographie d’émission de positons (PET scan)
présente surtout dans les membranes basales, jouant un rôle dans le passage Encore peu utilisée pour explorer la moelle osseuse, elle a déjà permis une
des macromolécules. investigation non invasive de mesure du flux sanguin médullaire et de ses
variations topographiques (vertèbres, os iliaque) grâce à l’eau marquée à
l’oxygène 15 [28]. Elle a également permis de montrer des variations du
Exploration anatomique et histologique métabolisme du glucose médullaire, à l’aide du désoxyglucose marqué,
médullaire secondairement aux injections thérapeutiques de GM-CSF ou M-CSF [77].

Les différents moyens d’imagerie (scintigraphie, IRM) et les méthodes Biopsie ostéomédullaire
histologiques permettent de mieux préciser les modifications des principaux
compartiments cellulaires de la moelle hématopoïétique humaine La biopsie ostéomédullaire permet d’analyser la structure de la moelle
pathologique. pathologique. Son interprétation bénéficie des progrès de l’immunohistologie
permettant une meilleure identification des principaux types cellulaires de la
Scintigraphie médullaire moelle humaine, normale et pathologique [4] . Les méthodes
immunohistochimiques utilisant la phosphatase alcaline et le démasquage des
La scintigraphie permet de visualiser la moelle de tout le squelette grâce à des antigènes (protéases, micro-ondes) et d’amplification du marquage sont
isotopes radioactifs fixés sur une catégorie de cellules médullaires : recommandées. Les différentes catégories cellulaires médullaires peuvent
macrophages avec les colloïdes de technétium 99, érythroblastes avec le fer être objectivées par l’immunohistochimie : les érythroblastes par les anticorps

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Hématologie ANATOMIE ET HISTOLOGIE DE LA MOELLE OSSEUSE 13-000-M-80

antiglycophorine, les cellules granuleuses par les anticorps anti-CD15, les précise grâce aux anticorps anti-CD20 (cellules B) et anti-CD3 (cellules T),
mégacaryocytes par les anticorps antiglycoprotéine plaquettaire IIIa, les celle des leucémies à tricholeucocytes, en particulier grâce à l’anticorps DBA-
macrophages grâce à l’anticorps anti-CD68 (KP1). L’interprétation 44, etc. L’hybridation in situ, et bientôt la polymerase chain reaction (PCR)
cytologique des coupes de tissu myéloïde après décalcification et inclusion in situ, appliquées aux coupes histologiques, permettront dans l’avenir
en paraffine est ainsi améliorée grâce à une telle batterie de colorations d’élargir ces possibilités d’identification cellulaire.
immunohistochimiques soulignant les principaux types cellulaires
myéloïdes [35]. Une autre voie d’amélioration consiste à réaliser une inclusion Ainsi, les différents moyens d’étude de la structure médullaire permettent,
en résine des biopsies médullaires sans décalcification, puis des colorations à chacun à leur échelle, de bien mettre en évidence la compartimentation
l’aide des méthodes panoptiques hématologiques montrant directement les anatomique et fonctionnelle médullaire. Cependant, les connaissances sur
divers types de cellules hématologiques [5, 24] . Avec ces progrès de l’histophysiologie de la moelle restent encore fragmentaires avec un lien
l’exploitation des coupes en paraffine, l’immunohistologie de la moelle sur encore imparfait entre les observations morphologiques et la mosaïque
coupes à congélation est devenue moins indispensable. En clinique, la biopsie des données moléculaires. L’analyse approfondie de la structure
médullaire est pratiquée pour compléter le myélogramme, surtout dans les cas histologique fine du tissu médullaire in situ est encore à développer, car
suivants : myélogramme trop pauvre, recherche d’un envahissement focal bien que perfectionnée par les marquages immunologiques et
non démontré par le myélogramme, biopsie dirigée sur un foyer suspect mis l’hybridation in situ, elle garde l’inconvénient d’une vision partielle des
en évidence par l’imagerie, meilleure évaluation de la cellularité médullaire, phénomènes. Pourtant, une meilleure compréhension de la structure
myélofibrose. La détection histologique des micrométastases médullaires des tridimensionnelle de la moelle osseuse humaine in situ reste d’actualité :
cancers est aussi sensibilisée grâce aux anticorps anticytokératine et anti- c’est un préalable à l’amélioration des systèmes de production in vitro de
EMA. L’identification des hémopathies lymphoïdes médullaires est plus cellules hématopoïétiques.

Références ➤

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