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SARS-CoV-2, COVID-19 et inhibiteurs du système

rénine-angiotensine-aldostérone
cardiologie-pratique.com/journal/article/0029855-sars-cov-2-covid-19-inhibiteurs-systeme-renine-
angiotensine-aldosterone
April 7, 2020

Le coronavirus, initialement appelé nCOV-2019 pour nouveau coronavirus 2019, puis


rebaptisé SARS-CoV-2 est à l’origine d’une maladie appelée COVID-19 (Coronavirus
Disease 2019) devenue une pandémie en quelques semaines. Le SARS-CoV-2 est un
virus à ARN faisant partie de la famille des Coronaviridae, famille connue pour
entraîner des infections respiratoires hautes chez les adultes. Il tient son nom de «
Corona » en raison de sa structure en microscopie électronique en forme de
couronne. D’autres Coronavirus ont conduit durant les deux dernières décennies à
des épidémies. La première en 2002-2003, due au SARS-CoV (Severe Acute
Respiratory Syndrome), avait débuté en Chine et avait infecté plus de 8 000
personnes et fait plus de 700 morts. La deuxième liée au MERS-CoV (Middle-East
Respiratory Syndrome), plus virulent, a sévi au Moyen-Orient entre 2012 et 2013, et
avait infecté près de 3 000 personnes et fait près de 900 morts.

Les premières études épidémiologiques chinoises publiées après l’épidémie


asiatique à SARS-CoV-2, ont mis en évidence un lien entre l’hypertension artérielle
(HTA) et la morbi-mortalité liée au COVID-19. Wu et coll. ont rapporté un risque
relatif à 1,7 pour la mortalité et à 1,82 pour les syndromes de détresse respiratoire
aiguë (SDRA), dans une cohorte de 201 patients COVID-19(1). Zhou et coll. ont
objectivé un risque relatif de 3,05 pour la mortalité hospitalière, dans une cohorte de
191 patients(2). Aucune de ces études n’a donné de résultat en analyse multivariée,
après ajustement sur les variables confondantes, ne permettant pas de déterminer si
l’association constatée est liée à l’HTA elle-même, ou à une comorbidité (telle que
l’âge) ou un traitement associé. L’hypothèse soulevée et beaucoup discutée, était
qu’un des facteurs confondants pourrait être le traitement de l’HTA par un inhibiteur
du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), inhibiteur de l’enzyme de
conversion (IEC) ou inhibiteur du récepteur AT-1 à l’angiotensine II (ARA II). Cette
hypothèse est née du lien déjà connu entre le SARS-CoV-1, responsable de
l’épidémie de SRAS (severe respiratory adult syndrome) en 2003, et l’enzyme ACE2
(angioconvertase de type 2) impliquée dans le SRAA. L’ACE2, en tant que récepteur
membranaire des virus SARS-CoV-1 et 2, participerait à leur rôle pathogène(3,4).
L’effet chez l’homme des inhibiteurs du SRAA sur cette ACE2 est mal connu ; il est
donc difficile de savoir si la poursuite du traitement par inhibiteur du SRAA peut
avoir un effet délétère ou bénéfique chez les patients COVID-19. Il est important de
noter que chez les patients chinois des études épidémiologiques, seulement 30 à 40
% des hypertendus étaient traités, et parmi eux seuls 25 à 30 % recevaient des
inhibiteurs du SRAA (1,2). La proportion des patients chinois hypertendus COVID-19
traités avec des inhibiteurs du SRAA devait donc être très faible. Dans cette revue,

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nous allons replacer les liens entre SARS-CoV-2, COVID-19 et inhibiteurs du SRAA à
partir des éléments connus et publiés, pour essayer d’avoir une vision globale et en
tirer des conclusions pratiques.

Rappel de physiologie : SRAA et action des médicaments


Le SRAA est un système clé de la régulation de la volémie chez l’homme. Ce
système est activé par un trigger, la baisse de la pression de perfusion rénale, qui
déclenche la sécrétion de rénine par l’appareil juxta-glomérulaire. La rénine catalyse
la transformation de l’angiotensinogène en angiotensine I. Puis, l’angiotensine I se
transforme en angiotensine II au niveau du poumon, sous l’action de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine (ACE1) (figure 1). Certaines enzymes (cathepsine G et
t-PA) permettent le passage direct de l’angiotensinogène à l’angiotensine II, et
d’autres enzymes (chymases, CAGE) jouent le même rôle que l’ACE1. Ces voies «
non-ACE » semblent impliquées dans 40 % de la synthèse de l’angiotensine II. In fine,
l’angiotensine II entraîne une augmentation de la volémie et de la pression artérielle
via de nombreux mécanismes : stimulation de la vasoconstriction des artérioles
(directe et indirecte, via le relargage de noradrénaline), provoquant une
augmentation des résistances périphériques et le maintien de la filtration
glomérulaire ; hyperplasie et hypertrophie vasculaire ; stimulation de la réabsorption
tubulaire de sodium ; sécrétion d'aldostérone (action sur la pompe sodium-
potassium, entraînant une baisse du potassium, une augmentation du sodium, et une
augmentation de la pression artérielle) ; stimulation de la sécrétion de vasopressine
(hormone antidiurétique ou ADH) qui limite la perte d'eau urinaire ; et stimulation de
la sensation de soif augmentant le volume sanguin et donc la pression artérielle.
L’angiotensine II stimule la sécrétion d’aldostérone par la cortico-surrénale via sa
fixation sur les récepteurs de type AT1 (AT1-R). Le récepteur AT2, plus rare, n'est
pas inhibé par les traitements antagonistes du récepteur de l'angiotensine II. Il est
responsable de vasodilatation, d’inhibition de croissance cellulaire et d’apoptose. Il
existe un rétrocontrôle négatif du SRAA, d’une part, en abaissant la sécrétion de
rénine lorsque la pression de perfusion de l’appareil juxta-glomérulaire augmente, et
d’autre part, via l'aldostérone qui régule l'expression du canal ENaC et de la pompe
sodium-potassium dans le tube distal.

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Figure 1. Rôle des angioconvertases de type 1 et 2 dans le système rénine-
angiotensine-aldostérone. L’angiotensinogène se transforme en angiotensine I sous
l’effet de la rénine. L’angiotensine I peut donner de l’angiotensine II sous l’effet de
l’ACE, ou de l’angiotensine 1-9 sous l’action de l’ACE2. L’angiotensine II se
transforme en angiotensine 1-7 sous l’effet de l’ACE2. Et l’angiotensine 1-9 peut
également donner de l’angiotensine 1-7 sous l’action de l’ACE.

Une autre enzyme de conversion de l’angiotensine a été découverte en l’an 2000,


appelée AngioConvertase de type 2 (ACE2), dont l’expression est restreinte aux
reins, au cœur, aux testicules et aux pneumocytes de type II, et dont le rôle est
encore incomplètement élucidé(5,6). Comme l’ACE1, l’ACE2 est une
carboxypeptidase, mais elle ne permet l’élimination que d’un seul acide aminé de
l’angiotensine I pour donner naissance à l’angiotensine 1-9. Cette dernière ne peut
être convertie en angiotensine II par l’ACE2 mais peut être convertie par l’ACE1 en
angiotensine 1-7, aux propriétés vasodilatatrices. L’ACE2 peut également produire
l’angiotensine 1-7 en utilisant l’angiotensine II comme substrat (figure 1). L’ACE2
agit de façon opposée à l’aldostérone. Après sa fixation sur les récepteurs de type
Mas des cellules du lit vasculaire, l’angiotensine 1-7 a un effet vasodilatateur, anti-
inflammatoire, antifibrotique, antihypertrophique et antioxydant. Ainsi, le couple
ACE2/angiotensine 1-7 apparaît comme un élément essentiel de la contre-régulation
des actions du couple ACE/angiotensine II.

Interactions entre SARS-CoV-2 et son récepteur ACE2


La liaison et l'entrée de certains coronavirus, SARS-CoV et SARS-CoV-2, dans les
cellules humaines sont facilitées par l'interaction entre une partie du virus (domaine
de liaison au récepteur de la sous-unité S1 sur la spicule virale glycoprotéique) et
l'ecto-domaine de l'ACE2(7) (REF 7). Après son entrée par endocytose, l'ACE2 couplée
à la particule virale en endosomes réduit l'expression de l'ACE2 à la surface de la
cellule infectée. Ceci représente une première attaque contre le système de
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protection tissulaire médié par l'ACE2. Les voies de rétrocontrôle activées pour
diminuer l’expression d’ACE2 après le processus d’endocytose initial concourent aux
dommages tissulaires et au déséquilibre du SRAA créé par le SARS-CoV-2. L'entrée
du virus dans la cellule hôte est facilitée par l'activité de deux protéases ADAM17 et
TMPRSS2. L’ADAM17 est régulée à la hausse par le virus, et contribue à la perte
d'ACE2 à la surface des cellules, donc à une diminution de l’effet protecteur de l’axe
ACE2/angiotensine 1-7/Mas récepteur et à une accumulation d’angiotensine II
(figures 2 et 3).

Figure 2. Interaction entre le SARS-CoV-2 et le système rénine-angiotensine-


aldostérone ; effets des inhibiteurs du SRAA (ACE inhibitors = IEC ; ARBs = ARA II).
D’après Vaduganathan M et al. Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors in
patients with Covid-19, NEJM 2020. La figure montre l'entrée initiale du SARS-CoV-2
dans les cellules, principalement les pneumocytes de type II, après s'être fixé à son
récepteur fonctionnel, l'ACE2. Après endocytose du complexe viral, il y a moins
d’ACE2 à la surface cellulaire, ce qui entraîne une accumulation de l’angiotensine II
circulante. L'activation locale du système rénine-angiotensine-aldostérone pourrait
être à l'origine des lésions pulmonaires secondaires à l’agression virale.

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Figure 3A. Rôle de l'ACE2 dans le système rénine-angiotensine-aldostérone et
mécanisme proposé pour la régulation de l'expression de l'ACE2 à la surface des
cellules au cours de l’infection à SARS-CoV-2. D’après Wang et al. ACE2: A Double-
Edged Sword, Circulation AHA March 2020. L’ACE2 peut agir sur les deux axes du
SRAA. L'augmentation de l'ACE2 favorise l’axe protecteur ACE2/Ang 1-7/Mas. La
perte d'ACE2 entraîne un glissement vers des états pathologiques caractérisés par
une suractivation de l'axe ACE/Ang II/AT1.

Figure 3B. Rôle de l'ACE2 dans le système rénine-angiotensine-aldostérone et


mécanisme proposé pour la régulation de l'expression de l'ACE2 à la surface des
cellules au cours de l’infection à SARS-CoV-2. D’après Wang et al. ACE2: a double-
edged sword, Circulation AHA March 2020.

La glycoprotéine virale du SARS-CoV-2 interagit avec l’ACE2 à la surface des cellules


infectées et ils s'internalisent ensemble par endocytose, entraînant une diminution
de l'expression de l'ACE2 de surface. Cette endocytose augmente l'activité de
l'ADAM17, carboxypeptidase qui clive l’ACE2 de la membrane cellulaire, aggravant
encore la perte d'ACE2 au niveau du tissu concerné. La perte d'ACE2 entraîne
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l'accumulation d'angiotensine II, qui par l'intermédiaire des récepteurs AT1, régule
également l'ADAM17, ce qui entraîne un clivage supplémentaire d’ACE2 à la surface
cellulaire. L’ACE2 humaine recombinante soluble (rhACE2) est une voie
thérapeutique prometteuse pour le SARS-CoV-2 grâce à sa capacité à (i) séquestrer
les particules virales pour empêcher leur interaction et leur entrée ultérieure via
l’ACE2 (ii) limiter l’activité de l’angiotensine II et augmenter les niveaux
d'angiotensine 1-7 (protectrice).

L'ADAM17 facilite la libération dans la circulation des précurseurs du TNFα, de


l’IFNγ, et des cytokines pro-inflammatoires (IL-4), expliquant son deuxième nom,
enzyme de conversion du facteur de nécrose tumorale (TACE). L’IL-4 et l’IFNγ
diminuent l'expression de l'ACE2 à la surface des cellules et réduisent les niveaux
d'ARNm de l'ACE2 ; ainsi s’installe une autre voie de perte d'ACE2 due à
l'inflammation systémique et tissulaire induite par le SARS-CoV-2. La sérine
protéase TMPRSS2, dont une extrémité émerge à la surface des cellules, active les
coronavirus SARS-CoV-1 et 2. On peut supposer que l'entrée du SARS-CoV-2 dans la
cellule est freinée par les inhibiteurs de TMPRSS2. Le SARS-CoV-2 utilise le
récepteur ACE2 pour l'entrée et la sérine protéase TMPRSS2 pour l'amorçage de la
protéine S(4). Un inhibiteur de la TMPRSS2, approuvé pour une utilisation clinique,
bloque l'entrée du virus et pourrait constituer une option de traitement (4). Une
hypothèse émise en 2011 suggère que quand une cellule présente à sa surface
conjointement les deux récepteurs ACE2 et TMPRSS2 (comme les pneumocytes de
type II), elle risque plus d'être pénétrée par le SARS-CoV(9). Dans les cas de lésions
pulmonaires induites par le SARS-CoV, l’atteinte du SRAA par la baisse de l'ACE2
augmente la perméabilité vasculaire, l'œdème pulmonaire et la gravité des lésions.
Dans des échantillons autopsiques de tissu cardiaque de patients ayant succombé
au SARS-CoV, ont été retrouvées une augmentation de la fibrose myocardique et de
l'inflammation avec une réduction de l'expression de l'ACE2 et du génome de SARS-
CoV, évoquant des lésions myocardiques induites par le virus(10). Bien que les
symptômes respiratoires et les lésions pulmonaires prédominent, des lésions
cardiaques et rénales aiguës, des myocardites, des arythmies, et des anomalies
intestinales et hépatiques sont présentes chez les patients atteints de COVID-19,
cohérentes avec l'expression généralisée de l'ACE2.

Ainsi, la perte de protection du système cardiovasculaire par l'ACE2 liée à l'infection


par le SARS-CoV-2 pourrait contribuer à l’apparition des événements
cardiovasculaires observés chez les patients COVID-19(11). L'ACE2 humain
recombinant a été proposé dans un essai clinique préliminaire chez 10 patients en
SDRA, mais n’avait pas la puissance nécessaire pour mettre en évidence un bénéfice
sur la fonction pulmonaire(12).

Inhibiteurs du SRAA et COVID-19


Les médicaments agissant sur le SRAA ont vu le jour dans les années 1980, et ont
véritablement révolutionné la prise en charge de l’HTA. Ils sont également
fréquemment prescrits dans de nombreuses autres indications (qui concernent des
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patients fragiles, cibles privilégiées des formes graves de COVID-19) : les
insuffisants cardiaques (via leur effet sur la congestion), les diabétiques de type 1 (à
visée anti protéinurique lorsque la néphropathie diabétique est installée), les
diabétiques de type 2 (en prévention de la néphropathie), et plus généralement en
prévention des complications cardiovasculaires chez les sujets à haut risque
(coronariens, diabétiques…). Il y a quatre classes de médicaments agissant sur le
SRAA, du plus ancien au plus récent : les anti-aldostérone, les IEC (inhibiteurs de
l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou « prils »), les ARA II (antagonistes du
récepteur AT-1 à l’angiotensine II ou « sartans »), et les inhibiteurs de la rénine. Les
IEC et les ARA II rompent la boucle de rétrocontrôle négatif de l’angiotensine II sur la
rénine, entraînant une augmentation de l’activité rénine plasmatique et de la
concentration plasmatique en angiotensine I (et d’angiotensine II sous ARA II). Sous
ARA II, l’expression des récepteurs AT-2 et des récepteurs de la bradykinine est
également augmentée, du fait de l’augmentation de l’activité rénine plasmatique.
L’ACE2 a des propriétés de protection cardiovasculaire dans des modèles
expérimentaux de souris KO-ACE2 ou lors de l’utilisation d’inhibiteurs de l’ACE2 :
susceptibilité accrue aux infarctus du myocarde, à l’HTA, aux cardiomyopathies
hypertrophiques, aux complications micro-vasculaires, à l’inflammation, la fibrose, la
dysfonction diastolique ou systolique du ventricule gauche et au stress
oxydatif(13,14). La perte partielle de l'expression d’ACE2 observée sur des cœurs
explantés de patients souffrant d'insuffisance cardiaque et de cardiomyopathie
dilatée semble suffisante pour augmenter la susceptibilité aux maladies
cardiaques(13). Inversement, dans des expériences de gain de fonction avec de
l’ACE2 recombinant la surexpression de l'ACE2 et de l'angiotensine 1-7 ont des
effets protecteurs pour plusieurs maladies cardiovasculaires notamment l'HTA et
l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (13,14). Les antagonistes
pharmacologiques du SRAA (IEC et ARAII), protègent le système cardiovasculaire en
partie en augmentant les niveaux d'ACE2. Des essais cliniques avec perfusion
intraveineuse d'ACE2 humaine recombinante (rhACE2) chez des patients souffrant
d'hypertension artérielle pulmonaire et de lésions pulmonaires aiguës ont montré
une diminution immédiate du rapport plasmatique angiotensine II/angiotensine 1-
7 (13).

Au cours des formes graves de COVID-19 avec SDRA, les analyses des cohortes
chinoises ont suggéré un lien avec l’HTA. Toutefois, l’âge est un facteur confondant
car lui-même associé à une plus grande mortalité liée au COVID-19 et un facteur de
risque d’HTA. Le rôle d’un traitement par inhibiteur du SRAA utilisé comme
antihypertenseur a alors été suggéré. Cette hypothèse est née du lien connu entre le
virus SARS-CoV-2 et l’ACE2. L’ACE2 est utilisée par le SARS-CoV-2 comme co-
récepteur pour son entrée dans la cellule cible et pourrait avoir aussi un rôle dans la
pathogénicité du virus (8).

La crainte d’un lien entre IEC et ARA II et le rôle pathogène du SARS-CoV-2 repose
sur deux mécanismes hypothétiques. Première hypothèse, les IEC/ARAII pourraient
inhiber de façon directe l’ACE2 (bien qu’aucune preuve clinique n’existe pour étayer
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cette hypothèse). En inhibant l’ACE2, ils priveraient l’individu des propriétés
protectrices de l’ACE2 dont nous avons déjà parlé (vasodilatation, action anti-
inflammatoire). Seconde hypothèse, plus probable car déjà prouvée dans certains
modèles animaux, les IEC/ARAII pourraient augmenter l’expression de l’ACE2, et
donc augmenter la sensibilité des cellules du patient à la pénétration intracellulaire
du virus. Dans ces modèles animaux, après introduction d’un IEC/ARAII, l’expression
d’ACE2 était augmentée dans le cœur, le cerveau et l’urine mais pas dans le sang ou
les cellules pulmonaires. Dans un modèle de lésion pulmonaire acide chez la souris,
la baisse de l’expression à la surface de la cellule d’ACE2 causée par le SARS-CoV-1
(coronavirus responsable du SRAS-CoV de 2003) aggravait les lésions pulmonaires,
alors que celles-ci étaient améliorées par l’introduction d’un inhibiteur du SRAA (IEC
ou ARAII). Ceci suggère que le coronavirus pourrait aggraver les lésions pulmonaires
en diminuant l’expression d’ACE2 à la surface des cellules ; cet effet pourrait être
contrebalancé par les inhibiteurs du SRAA, leur conférant alors un rôle « protecteur
»(8). Ces données précliniques suggèrent qu’une augmentation de l’expression de
l’ACE2 pourrait atténuer les lésions pulmonaires induites par le SARS-CoV-2.
Cependant, il n’existe aucune preuve clinique que l’ACE2 pourrait être un traitement
efficace dans le SDRA induit par le virus ni qu’un traitement par inhibiteur du SRAA
pourrait réduire la gravité de l’atteinte pulmonaire du SARS-CoV-2. Le lien entre
l’importance de l’expression de l’ACE2 et la morbi-mortalité n’a jusqu’ici pas été
démontré chez les patients COVID-19.

Conclusion
Au cours du COVID-19, le rôle de l’ACE2 apparait complexe : d’un côté plutôt
bénéfique en régulant à la baisse le SRAA, d’un autre côté délétère en rendant
le système pulmonaire et cardiovasculaire plus sensible et en servant de
corécepteur d’entrée cellulaire au SARS-CoV-2.
Malgré le manque de preuve clinique, il y a eu débat sur la nécessité de
poursuivre ou d’arrêter les IEC/ARAII chez les patients hypertendus COVID-
19.
Ces éléments ont pu semer le trouble chez les patients (sollicitant des
changements dans leur traitement antihypertenseur), et une incertitude
croissante des médecins. En réponse, le Conseil de l'hypertension de la
Société européenne de cardiologie recommande vivement aux médecins et
aux patients de poursuivre le traitement avec leurs antihypertenseurs
habituels, car il n'y a aucune preuve clinique ou scientifique suggérant que le
traitement IEC/ARAII devrait être interrompu en raison du COVID-19(15).
D'autres sociétés savantes suggèrent que les patients poursuivent leur
schéma thérapeutique antihypertenseur habituel par les IEC ou les ARAII
(American Heart Association, Heart Failure Society of America , American
College of Cardiology)(16).
Pour les patients les plus graves, en état de choc, la poursuite ou l’arrêt des
IEC/ARAII reste à la discrétion du médecin en charge du patient en soins
intensifs(15).
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La communauté scientifique devra mieux décrire le rôle du SRAA et
spécifiquement de l’ACE2 dans la pathogenèse du COVID-19, tandis que les
données cliniques accumulées et une étude française prospective randomisée
en cours (ACORES 2) devraient permettre de déterminer s’il existe un lien
entre IEC/ARAII et la morbi-mortalité du COVID-19.

*Université Paris VII, Denis Diderot ; INSERM UMRS 942 ; Paris ; AP-HP, Hôpital
Lariboisière, Département de cardiologie, Paris

**Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06, UMR 7211, and Inflammation-
Immunopathology-Biotherapy Department (DHU i2B), F-75005, Paris ; INSERM,
UMR_S 959, F-75013, Paris ; CNRS, FRE3632, Paris ; AP-HP, Groupe Hospitalier
Pitié-Salpêtrière, Department of Internal Medicine and Clinical Immunology, Paris

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