Electrostática en sólidos farmacéuticos.

Destacar
•
Los sólidos farmacéuticos adquieren carga a través de la carga por
contacto y la triboelectrificación.
•
Los efectos electrostáticos tienen implicaciones en la seguridad y
efectividad del producto final.
•
La carga está influenciada por una interacción de factores.
•
No existen métodos estandarizados para monitorear y medir la
electrostática.
•
El estudio de la bipolaridad en aerosoles continuará mejorando nuestra
comprensión.
Resumen
Es probable que los sólidos farmacéuticos acumulen carga electrostática a
través de procesos de manipulación que se encuentran tanto en la industria
como durante el uso clínico. Los avances importantes en la última década han
continuado mejorando nuestra comprensión y han permitido un mejor control
de la electrostática. Aunque ciertas áreas se han estudiado más extensamente
que otras, queda mucho por explorar en el nivel fundamental e in vivo.Se
requieren estudios de deposición para confirmar el impacto de los aerosoles
cargados en humanos. Esta revisión ha resumido los fundamentos clave,
destacó la relevancia en entornos industriales y clínicos, evaluó los factores
que influyen en la carga y discutió las técnicas de medición con respecto a los
polvos farmacéuticos. La comprensión obtenida podría tener implicaciones
regulatorias, y podría ayudar en el desarrollo y la fabricación de polvos
farmacéuticos y sus sistemas de suministro.
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Palabras clave
Carga electrostática
Triboelectrificación
Aerosoles
Productos farmacéuticos
Inhalación
Industria farmacéutica

1 . Introducción
Es probable que los polvos farmacéuticos acumulen cargas electrostáticas a
través de procesos de manipulación que se encuentran tanto en la industria
como durante el uso clínico. Los avances importantes en la última década han
continuado mejorando nuestra comprensión y han permitido un mejor control
de la electrostática. Sin embargo, queda mucho por explorar a nivel
fundamental y se requieren estudios de depósito in vivo para confirmar el
impacto de los aerosoles cargados en humanos. Esta revisión tiene como
objetivo resumir los fundamentos clave, resaltar la relevancia en entornos
industriales y clínicos, evaluar los factores que influyen en la carga y discutir
técnicas de medición con respecto a los polvos farmacéuticos.
2 . Fundamentos clave
2.1 . Carga de contacto y triboelectrificación
La carga electrostática es un fenómeno natural que se ha estudiado durante
más de 2500 años, pero nuestra comprensión sigue siendo limitada debido a
su complejidad. Aunque la literatura describe una serie de modelos para
explicar la transferencia de cargos, ninguno puede abarcar todos los
casos. Hay varias razones para esto. En primer lugar, la carga de contacto es
un fenómeno de no equilibrio que es difícil de abordar teórica y
experimentalmente. En segundo lugar, es importante una amplia gama de
escalas de tiempo y duración, lo que conduce a resultados irreproducibles y
hace imposible el modelado teórico. En tercer lugar, la naturaleza del
contacto, como la presión de contacto, el área, el tiempo y la frecuencia,
generalmente son desconocidos y difíciles de cuantificar. Finalmente, el
proceso podría ser complicado por la transferencia de electrones, iones y / o
incluso materiales ( Lacks y Sankaran, 2011)
Algunos autores han revisado a fondo los mecanismos fundamentales de
transferencia de carga ( Bailey, 1984 , Matsusaka et al., 2010 , Irlanda,
2009 , McCarty y Whitesides, 2008 , Lowell y Rose-Innes, 1980 ). En general,
los sólidos farmacéuticos adquieren carga a través de la carga de contacto
donde dos materiales se ponen en contacto y posteriormente se separan. Como
resultado, los materiales pueden ganar una carga neta positiva o negativa que
a menudo es un sistema bipolar complejo ( Bailey, 1984 , Bailey,
1993 ). Cuando el contacto se acompaña de fuerzas de fricción, como frotar,
deslizar, rodar o impactar, esto se conoce además como triboelectrificación
(Lowell y Rose-Innes, 1980 ). Las raíces de esta palabra se remontan al griego
antiguo, donde 'tribo' significa frotar y 'electrón' se refiere al ámbar. Además,
la palabra también alude a nuestro primer encuentro histórico con la
electrostática.
2.2 . Función de trabajo y series triboeléctricas
Hay tres categorías de carga por contacto: (i) metal-metal, (ii) metal-aislante y
(iii) contactos de aislador-aislante. El concepto de función de trabajo, que se
refiere a la energía mínima requerida para eliminar un electrón de la superficie
de un sólido al infinito, es la teoría más establecida para los contactos metal-
metal y posteriormente se ha utilizado para explicar los contactos metal-
aislantes. El modelo propone que los electrones se transfieran del material con
una función de trabajo inferior al material con la función de trabajo
superior; hasta que la energía electrónica, o los niveles de Fermi, alcancen el
equilibrio ( Bailey, 1984 , Gallo y Lama, 1976 ). Se produce una carga neta
cuando se produce la separación, de modo que cada superficie del material
tenga una polaridad opuesta, pero la misma magnitud de carga (Gallo y Lama,
1976 ). En teoría, la diferencia de potencial de contacto, V  c , viene dada
por(1)VC=(ϕ1-ϕ2)midónde ϕ1 y ϕ2 son las funciones de trabajo de las
superficies y mies el cargo elemental ( Matsusaka, 2011 ).
Las series triboeléctricas clasifican los materiales según la función de trabajo
para permitir predicciones de carga neta. Se espera que los materiales
posicionados más arriba en la mesa se carguen positivamente después del
contacto con un material en una posición más baja. Desafortunadamente, tales
series triboeléctricas son en gran medida empíricas y cualitativas, y no
explican la carga generada por las superficies del mismo material. Además,
tales series solo son aplicables bajo las condiciones experimentales exactas en
las que se realizaron ( Bailey, 1993 , Gallo y Lama, 1976 ). Por lo tanto, Díaz
y Felix-Navarro (2004)intentó superar estas limitaciones presentando una
serie triboeléctrica semicuantitativa para una amplia variedad de materiales
poliméricos. La serie se construyó combinando cuatro series triboeléctricas
cualitativas en una, seguida de la incorporación de resultados de carga
cuantitativa en contacto con metal para materiales similares de la literatura.
2.3 . ¿Qué se transfiere: electrón, ion o material?
Si bien la transferencia de electrones puede explicar la carga de contactos
metal-metal y se ha extendido a contactos metal-aislantes, no es teóricamente
aplicable a los aisladores que no tienen electrones libres. Además, los datos
experimentales permanecen dispersos e inconsistentes. Como resultado, otras
especies cargadas, como iones o material, pueden transferirse a través de
contaminantes superficiales y otros defectos ( McCarty y Whitesides,
2008 , Lowell y Rose-Innes, 1980 , Liu y Bard, 2008 , Baytekin et al.,
2011 , Schein, 2007 ).
2.3.1 . Electrón
La transferencia de electrones a menudo está implicada cuando se observa una
relación lineal entre la función de trabajo y la carga ( Matsusaka y Masuda,
2003 ). Algunos autores sugieren que la carga de contacto puede estar
relacionada con interacciones ácido-base donde los estudios han demostrado
una fuerte correlación entre la carga y la proporción de tendencias de
donación de electrones a aceptación de electrones. Sin embargo, el conjunto
de datos fue limitado y esta relación permanece abierta para la exploración
( Adi et al., 2010 , Clint y Dunstan, 2001 , Ahfat et al., 2000 , Horn et al.,
1993 ).
2.3.2 . Ion
Cuando la superficie tiene un déficit de electrones, se cree que los iones están
involucrados ( Díaz y Fenzel-Alexander, 1993 ; Matsusaka y Masuda,
2003 ; Robins et al., 1980 ) Los iones pueden ser transferidos por mecanismos
que incluyen difusión, acidez relativa, afinidades y el efecto cinético basado
en el corte. Si el material no tiene iones móviles inherentemente, los iones
pueden estar presentes en delgadas capas de agua en la superficie ( Díaz y
Fenzel-Alexander, 1993 ).
2.3.3 . Material
Como su nombre indica, el material en el rango de nanómetros a micrómetros
puede transferirse durante el contacto y es probable que esta área del material
cargue. El impacto o la fricción entre dos superficies pueden romper enlaces,
lo cual es particularmente cierto para partículas frágiles y friables como los
polvos farmacéuticos. Hay datos experimentales que respaldan este modelo de
transferencia de material: la espectroscopía de fotoelectrones de rayos X y la
espectroscopía Raman han sido fundamentales para mostrar evidencia de esto
( Baytekin et al., 2011 , Piperno et al., 2011 ).
3 . Carga de polvo en la industria farmacéutica.
Los ingredientes farmacéuticos activos (API) y los excipientes son materiales
orgánicos que tienden a tener resistividades superiores a 10 13  Ω  m. Por lo
tanto, la desintegración de la carga lleva de minutos a horas y produce altos
efectos electrostáticos durante la fabricación y manipulación de polvos
farmacéuticos ( Byron et al., 1997 ). Es probable que los sólidos
farmacéuticos adquieran carga por contacto y separación repetidos durante las
operaciones industriales ( Tabla 1 ). Las partículas micronizadas, como las
que se usan en la inhalación, generalmente experimentan problemas de flujo y
dispersión porque el tamaño pequeño significa que las fuerzas electrostáticas,
capilares y de Van der Waals juegan un papel crítico. Esto contribuye a la
adhesión y la cohesión, lo que conduce a un flujo inconsistente o bloqueado
( Bailey, 1993), y consecuentemente tiene implicaciones en el transporte,
llenado, mezclado, secado, molienda y mezcla; y posteriormente dosis no
uniformes en el producto final ( Elajnaf et al., 2007 , Elajnaf et al.,
2006 , Rowley, 2001 , LaMarche et al., 2010 , Mehrotra et al., 2007 , Bennett
et al., 1999 , Staniforth y Rees, 1982 .
Tabla 1 . Carga de polvo en función de operaciones industriales ( Gibson, 1997 ).

Densidad de carga masiva (µC /

Proceso Menos
kg)
Tamizado 10 −5 –10 −3
Torrencial 10 −3 –10 −1
Transferencia de alimentación de
10 −2 –1
desplazamiento
Molienda 10 −1 –1
Micronización 10 −1 –10 2
Transporte neumático Más 1–10 2

Dado que la industria farmacéutica tiene regulaciones estrictas sobre un rango

estrecho para una uniformidad de contenido aceptable, un solo lote de polvo
por valor de cientos de miles de dólares podría descartarse si las variaciones
de la cantidad de ingredientes activos no cumplen con los estándares
farmacopeicos. Por lo tanto, el control de la carga electrostática es importante
para garantizar que el producto final sea seguro y efectivo de usar.
Además del comportamiento mecánico de las partículas cargadas, las
descargas electrostáticas son un problema más preocupante. Las cantidades a
granel manejadas en la industria tienen mayores tasas de transferencia en las
operaciones de llenado y vaciado que acumulan carga rápidamente y
aumentan la probabilidad de una descarga eléctrica. Además, los polvos
farmacéuticos finos tienen grandes relaciones de superficie a volumen que
mejoran el contacto con la superficie y la acumulación de carga, y su
dispersión en el aire proporciona el oxígeno para la combustión. La
combinación mortal de estos elementos tiene el potencial de encender
incendios violentos y explosiones ( Ohsawa, 2011 ).
Tan reciente como 2012, una descarga de chispa electrostática encendió un
fuego durante una operación de transferencia de polvo farmacéutico. La
fuente se remonta a un filtro de 15 años que no era adecuado para manipular
polvos de energía de ignición mínima (MIE) ( Kong, 2006 ; Riedewald,
2012 ). Según las estadísticas en Alemania, una explosión de polvo ocurre
cada día y cada décima explosión es causada por electricidad estática ( Glor,
2003 ). Estadísticas similares en Japón ( Ohsawa, 2011) encontraron que el
70% de 153 accidentes industriales que ocurrieron en los últimos 50 años eran
atribuibles a la electricidad estática. Un hallazgo notable fue que estos
incidentes fueron causados por conductores aislados (incluidos los
trabajadores), lo que provocó descargas de chispas y podría haberse evitado
fácilmente con la conexión a tierra.
Glor (2003) ha revisado la ignición del polvo debido a la electricidad
estática. Curiosamente, la carga de contacto por sí sola no conduce a la
ignición. Los tres componentes esenciales del triángulo de fuego son aire,
nube de aerosol inflamable con diámetros menores a 0.5 mm, y una fuente de
ignición efectiva. Por lo tanto, la prevención de una explosión solo requiere la
exclusión de uno de estos componentes donde los factores decisivos de
ignición son (i) la cantidad de acumulación de carga, que está determinada por
la tasa de separación de carga y disipación de carga, y (ii) distribución del
campo eléctrico que indica el límite donde puede ocurrir una
descarga. Finalmente, el MIE determina si se produce la ignición. Se define
como la energía mínima que puede encender una mezcla de un material
inflamable específico en el aire y depende de factores como la distribución del
tamaño de partícula, el grado de turbulencia, la humedad relativa (HR) y la
temperatura ( Glor, 1985 ). Las descargas electrostáticas encontradas en la
industria requieren menos de 10 mJ de energía para ignición, por lo tanto, los
materiales con un MIE de 10  mJ o menos tienen un riesgo crítico de ignición
por electricidad estática. Los tres tipos de descargas que pueden ocurrir
durante el manejo del polvo incluyen descargas de cepillo, corona y cono
( Tabla 2 ).
Tabla 2 . Descargas asociadas con la manipulación de polvos.

Tipo de
Definición
descarga
Ocurre cuando un electrodo conectado a tierra, con un radio mayor de 5  mm, se introduce en
Cepillo un campo eléctrico alto como resultado de un polvo aislante altamente cargado a granel o de
una nube de aerosol altamente cargada.
Ocurre en condiciones similares a las cargas del cepillo, solo que el electrodo es más pequeño
Corona con un radio inferior a 0,5  mm. La energía de las descargas de corona también es menor que
las descargas de escobillas.
Ocurre en el transporte neumático cuando el producto que fluye se dispersa en el aire. El
polvo acumula carga debido a la triboelectrificación y da como resultado altas densidades de
Cono
carga espacial. Si la conductividad superficial del polvo es muy baja, la carga no puede
disiparse a tierra, por lo que la carga se acumula en el lecho de polvo.

La causa principal de tales peligros parece ser una grave falta de información
sobre las contramedidas fundamentales para la electricidad estática. La
gerencia debe apuntar a educar y comunicar los riesgos para que una
comprensión más profunda ayude a identificar los riesgos antes y prevenir
incidentes similares. Las predicciones a priori podrían permitir abordar los
riesgos de manera más efectiva, y las simulaciones por computadora se
presentan como herramientas poderosas para la evaluación de riesgos
electrostáticos ( Nwose et al., 2012 ; Ohsawa, 2003 ; Pei et al., 2013) Es
importante tener en cuenta que existe el peligro de culpar a las descargas
electrostáticas en los casos en que no se puedan identificar fuentes de ignición
obvias. Esta práctica podría conducir a medidas de seguridad incorrectas y
presumiblemente más incendios o explosiones en el futuro.
Las directrices han descrito prácticas de diseño y operación industrial más
seguras para el manejo de polvos y sólidos a granel ( British Standards
Institute, 2003 ; Glor, 2003 ; Grossel, 2012 ). En general, el equipo de
procesamiento debe estar hecho de materiales conductores de electricidad
( p . Ej. , Metales, materiales antiestáticos) con una conexión a tierra y una
conexión adecuadas de manera que se minimice la acumulación de carga. Ha
aumentado el interés en el uso de materiales protectores de descargas
electrostáticas (ESD) como un medio para mejorar la seguridad ( Paasi et al.,
2001 ). Los recubrimientos de vitamina E también pueden ser útiles
cuando Baytekin et al. (2013)han demostrado que las propiedades
antioxidantes disipan la carga al eliminar los radicales de una superficie de
polímero. En cualquier caso, las fallas de diseño podrían acechar sin ser
detectadas en procesos bastante simples y las operaciones sin accidentes no
cuentan mucho como prueba de buen diseño ( Kong, 2006 ; Riedewald,
2012 ). Por ejemplo, la evidencia reciente ha encontrado que la práctica
común de conexión a tierra puede ser menos efectiva de lo que se pensaba
anteriormente ( Engers et al., 2006 ; Karner y Urbanetz, 2012 ; LaMarche et
al., 2009 , 2010; Pu et al., 2009 ) . Por lo tanto, nuestro conocimiento está
lejos de ser completo y se necesita más trabajo para evitar descargas
electrostáticas ( Glor, 1985 ).
4 . Aplicaciones de la electrostática en la industria
farmacéutica.
A pesar de los problemas discutidos en la sección anterior, también ha habido
varias aplicaciones útiles de electrostática en la industria farmacéutica. Por un
lado, Ebadat et al. (1990) superpusieron campos eléctricos con una barra de
voltaje para controlar la magnitud y polaridad de las cargas de almidón de
maíz durante el transporte neumático. La neutralización de carga minimizó los
efectos electrostáticos, mejorando así el flujo y la seguridad.
Por otro lado, la homogeneidad de la mezcla ( Lachiver et al., 2006 ; Pu et al.,
2009 ; Staniforth y Rees, 1981 , 1982 ) puede ser promovida por API y
excipientes con cargas opuestas, ya que tienden a atraerse entre sí y la
segregación se convierte en improbable ( Staniforth y Rees, 1981 ). Si bien las
propiedades fisicoquímicas determinan la polaridad inherente de la carga
obtenida, la magnitud de la carga puede mejorarse mediante procesos de
carga. Por el contrario, la homogeneidad podría verse comprometida si se
induce una polaridad opuesta. Otros parámetros críticos que deben
considerarse, en particular para formulaciones potentes de dosis bajas,
incluyen la elección de un mezclador apropiado, tiempo de mezcla y
uniformidad de contenido (Venables y Wells, 2001 ). Pu y
col. (2009) evaluaron tres procedimientos de mezcla diferentes: (i) mezcla
convencional sin ningún control de carga, (ii) mezcla con neutralización de
carga simultánea y (iii) mezcla combinada con un proceso de carga corona. El
estudio encontró que la variación del contenido API aumentó con cargas
específicas, lo que sugiere que la carga electrostática no controlada tuvo un
efecto adverso. La eliminación o minimización de la carga electrostática no
resolvió el problema, sino que la mezcla de componentes con carga opuesta
siguió siendo la única carga controlada que mejoró la uniformidad de la
mezcla ( Staniforth y Rees, 1982 ). Curiosamente, existe una relación entre la
carga electrostática y la homogeneidad de la mezcla ( Hao et al., 2013) Hao y
col. observó patrones periódicos en la variación de la carga electrostática
durante un período continuo de mezcla de polvo. Se esperaba que los puntos
de tiempo que mostraban la menor variación de carga se correlacionaran con
un contenido relativamente más uniforme, y los autores propusieron esto
como una herramienta de monitoreo útil en los procesos de mezcla.
El recubrimiento en polvo seco es otra aplicación útil de electrostática ( Luo et
al., 2008 , Pfeffer et al., 2001 ). Se ha utilizado para formas de dosificación
farmacéutica como tabletas ( Luo et al., 2008 , Pfeffer et al., 2001 ) y stents
intravasculares. Qiao y col. (2013) optimizó un proceso de recubrimiento
electrostático que resultó en tabletas con superficies más lisas y perfiles de
liberación comparables a las tabletas no recubiertas. Delsys Pharmaceutical
desarrolló de manera similar la tecnología Accudep ™ . Los polvos
farmacéuticos actúan como partículas de tóner y se dispersan y depositan en
formas de dosificación para crear capas de liberación controlada ( Friend et
al., 2003 ). Por otra parte,Nukala y col. (2010) utilizaron electrostática para
recubrir stents intravasculares con micropartículas poliméricas cargadas con
sirolimus. Los recubrimientos uniformes y reproducibles exhibieron una
liberación sostenida durante 25 días y parecían ser una técnica robusta para
recubrir stents liberadores de fármacos.
Recientemente, los principios electrostáticos también se han aplicado para
mejorar la administración pulmonar de fármacos. Estas oportunidades
potenciales han sido discutidas en detalle por Wong et al. (2013) e incluyen (i)
electrospray como una técnica de ingeniería de partículas que puede producir
partículas monodispersas con morfología de partículas reproducibles, (ii)
depósito controlado de aerosoles cargados como una alternativa eficiente a
los estudios tradicionales de toxicología in vitro y (iii) morfología basada
separación de partículas
5 . Importancia clínica de los aerosoles cargados en la
deposición pulmonar
La carga electrostática es uno de los cinco mecanismos que rigen la
deposición de partículas en los pulmones ( Hinds, 1999 ). Los estudios
teóricos y experimentales han demostrado que el aumento de la carga conduce
a una mayor deposición en los modelos de las vías respiratorias humanas
( Bailey, 1997 ; Balachandran et al., 1997 ; Chang et al., 2012 ; Melandri et
al., 1975 ; Vincent et al., 1981 ; Wong et al., 2013) Esencialmente, la
interacción de interés es aquella entre una partícula cargada y el revestimiento
del tracto respiratorio conectado a tierra. Esto es causado por una 'fuerza de
imagen' donde la partícula cargada actúa como si existiera una carga igual y
opuesta de igual distancia en el otro lado de la superficie. La Ley de Coulomb
rige esta interacción atractiva y se define como(2) F=q1q24 4πεε0 0r2donde F es
la fuerza de atracción / repulsión, q es carga,ε es la permitividad relativa, ε0
0es la permitividad del espacio libre dada por 8.854 × 10 −12  C 2 / N  m 2 , y r es
el radio de la partícula ( Mansur y Mansur, 2011 ). Las partículas cargadas
pueden tener otros impactos en la administración de fármacos pulmonares, ya
que la carga podría manifestarse como problemas de flujo, vaciado limitado
de los DPI y dosificación inconsistente. Como ejemplo, la aglomeración
inducida por electrostática podría aumentar la impactación orofaríngea, lo que
puede disminuir la biodisponibilidad y provocar efectos secundarios
indeseables ( Noakes, 2004) Por lo tanto, el impacto de la electrostática en la
eficiencia y la deposición de aerosoles farmacéuticos debe abordarse en la
fase de desarrollo inicial y deben seleccionarse formulaciones y dispositivos
optimizados para lograr un rendimiento constante en un rango realista de
temperaturas y humedades. Aunque Finlay argumenta que el ambiente
húmedo del tracto respiratorio disminuye la carga de partículas ( Finlay,
2001 ), si los aerosoles cargados tienen un efecto significativo sobre la
deposición pulmonar sigue siendo una pregunta hipotética ( Melandri et al.,
1975 , Bailey et al., 1998 , Yurteri et al., 2002 ). Por lo tanto, se necesitan
estudios de deposición humana in vivo para proporcionar esta información
valiosa.
6 . Factores que influyen en la carga
La carga electrostática está influenciada por la interacción de la naturaleza de
la superficie, los factores operativos, las propiedades fisicoquímicas y las
condiciones ambientales ( Karner y Anne Urbanetz, 2011 , Kwok y Chan,
2009 ). Como resultado, las propiedades electrostáticas de un polvo en un
proceso dado pueden no ser aplicables al mismo u otro polvo en un sistema
diferente, es decir , las propiedades electrostáticas caracterizadas en el
laboratorio pueden no ser traducibles a escala industrial ( Bell, 2005 ). Sin
embargo, algunos procesos de carga fundamentales y su influencia en las
mezclas, el almacenamiento, el transporte, la dispersión y la deposición son
relevantes ( Yurteri et al., 2002 ). Estos factores principales se discutirán en la
siguiente sección.
6.1 . Naturaleza superficial
6.1.1 . Función del trabajo
Las diferentes superficies de contacto tendrían un efecto sobre la carga
siguiendo la teoría fundamental de la función de trabajo. Se han realizado
estudios con una gama de metales y polímeros comúnmente utilizados para el
almacenamiento y procesamiento de polvo farmacéutico, así como con
polímeros utilizados para construir dispositivos inhaladores.
Carter y col. (1992) encontraron que la lactosa (355–500  µm) generó cargas
específicas de −13.23, −18.76 y +76.90 × 10 −9  C / g cuando se puso en
contacto con latón, acero y celulosa. El acero inoxidable imparte más carga
electronegativa en la lactosa que el latón debido a una diferencia en la función
de trabajo. Los autores también sugirieron que los metales generalmente
donan electrones, mientras que los aislantes aceptan electrones ( Carter et al.,
1992 ). Más tarde, Carter et al. (1998) también mostraron que las partículas
porosas de cloruro de polivinilo (PVC) adquirieron la carga más alta
(−16.9  nC / g), en comparación con la lactosa y el sulfato de salbutamol que
adquirieron cargas de –7.4 y −7.8  nC / g, respectivamente. Del mismo
modo, Šupuk et al. (2012)evaluó la carga triboeléctrica de lactosa e
hidroxipropilcelulosa contra el vidrio, el poli (tetrafluoroetileno) (PTFE) y el
acero inoxidable. Se descubrió que los polvos puros y una mezcla binaria
50:50 cargaban positivamente contra PTFE, pero negativamente contra vidrio
y acero inoxidable. El contenedor de acero inoxidable resultó en la magnitud
más baja debido a un proceso de relajación de carga que rápidamente disipó la
carga. Estos resultados son muy relevantes para la industria porque el acero
inoxidable y el PVC son los materiales más utilizados.
En la Tabla 3 se presenta un resumen de la serie triboeléctrica establecida
utilizando polvos farmacéuticos en contacto con varias superficies . Algunos
autores incluso han propuesto que la función de trabajo se puede alterar con el
tratamiento con plasma. El proceso introduce grupos funcionales en la
estructura química de un material, lo que reduce la función de trabajo al
incorporar grupos donantes de electrones como NH 4 u OH, o aumenta la
función de trabajo con grupos aceptores de electrones como CO o
halógenos. Se supone que el tratamiento de superficie homogéneo reduce la
carga de partículas al minimizar la diferencia en el potencial de contacto
( Yurteri et al., 2002) En general, la relación entre la carga y la función de
trabajo facilita la elección de materiales para contenedores de
almacenamiento, materiales de empaque y los componentes de dispositivos
inhaladores de polvo seco (DPI) ( Byron et al., 1997 , Rowley,
2001 , Staniforth y Rees, 1982 , Rowley y Mackin, 2003 , Telko et al., 2007 .
Tabla 3 . Resumen de series triboeléctricas en la literatura.

+ -
Referencias
(Función de trabajo baja) (Alta función de trabajo)
Celulosa> Acero inoxidable> Latón Carter y col. (1992)
Eilbeck y
Acero inoxidable> Acetal> Lactosa> PP> PVC
col. (1999)
Pseudoefedrina HCl> Dihidrato de fosfato dicálcico> Lactosa monohidrato>
Engers y col. (2006)
acetaminofén
PVC> Lactosa> MgSt> Ácido esteárico> Vidrio> Aluminio> Ácido ascórbico Sarkar y col. (2012)
MgSt> Almidón> Emdex ® > Sacarosa> alc> Dipac ® > Cloruro de potasio> Ácido Staniforth y Rees
salicílico (1982)
PVC> PP> Lactosa> Acetal> Acero inoxidable Rowley (2001)
Budesonida> Lactosa> Sulfato de salbutamol> Sulfato de terbutalina ≥Salbutamol ≥
Byron y col. (1997)
Dipropionato de beclometasona

Nota: Las abreviaturas se definen entre paréntesis como polipropileno (PP), cloruro de polivinilo
(PVC) y estearato de magnesio (MgSt).

Para los DPI, el diseño del inhalador y su uso repetido tienen un impacto en la
magnitud y la polaridad de la carga generada durante el uso clínico ( Fig.
1 ). Adi y col. (2010) estudiaron el efecto de voltear los polvos de manitol
dentro de contenedores de diferentes materiales antes de la aerosolización. Si
bien los polvos ganaron carga de acuerdo con la teoría de la función de
trabajo, el rendimiento de los aerosoles dispersados de un Aerolizer ® a 30 y
60  l / min mostró una fracción de partículas finas, una dosis emitida y una
retención del dispositivo similares a una velocidad de flujo dada. Esto indicó
que, independientemente de la carga inducida por el volteo en diferentes
materiales del contenedor, la aerosolización de manitol no se vio
afectada. Hoe y col. (2011)también descubrió que las fuerzas electrostáticas
juegan un papel menor en la aerosolización de productos DPI que incluyen
Oxis ® Turbuhaler ® y varios sistemas DPI basados en portadores ( Hoe et al.,
2009a , Hoe et al., 2011a , Hoe et al., 2010 ) . Por otro lado, Telko et
al. (2007) probaron el Rotahaler ® (baja resistencia) y Inhalator ® (alta
resistencia) y se encontró que cuanto más tarde genera mayores gastos debido
a la mayor fricción de una mayor caída de presión que condujo a una mayor
tasa de cizallamiento. Byron y col. (1997) también investigaron dos
inhaladores de polvo multidosis de alta eficiencia, Turbuhaler ® y
Dryhaler™ . El Dryhaler ™ produjo significativamente menos carga que el
Turbuhaler ® debido a diferentes mecanismos de construcción y de
desagregación. Del mismo modo, Murtomaa et al. (2004) compararon las
diferencias entre dos inhaladores después del
almacenamiento. El inhalador Taifun ™ produjo cambios mínimos en la carga
específica en comparación con el Clickhaler ™ . Esto se atribuyó a una cápsula
desecante en el dispositivo Taifun ™ que protegió el polvo de las condiciones
ambientales de HR durante el almacenamiento ( Murtomaa et al., 2004 ).
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Fig.1 . Esquemas de inhaladores de polvo seco disponibles comercialmente
(DPIs): (A) Aerolizer ® , (B) Turbuhaler ® , (C) Taifun ™ , y (D)
Clickhaler ™ . Diagramas no dibujados a escala.
Kwok y Chan (2008a) compararon dos Turbuhalers comerciales ® :
Pulmicort ® y Bricanyl ® Turbuhalers ® . Ambos productos generaron perfiles
de carga bipolar, pero el tamaño de partícula al que cambió la polaridad fue
diferente a pesar de que las distribuciones de masa fueron similares. El efecto
de la HR sobre las cargas específicas absolutas de la dosis de partículas finas
también difirió. La partícula fina de dosis carga específica absoluta de
Pulmicort ® mostró una cubeta a 40% y aumentó de nuevo como RH
aumentó. Por otro lado, Bricanyl ®siguió la tendencia esperada y las cargas
específicas absolutas de dosis de partículas finas disminuyeron con el aumento
de la HR. Dado que los productos usaban el mismo inhalador, las distintas
tendencias en la carga a diferentes HR se explicaron por las diferencias en la
higroscopicidad entre los dos API, entre otras propiedades fisicoquímicas. Un
estudio posterior de Hoe et al. (2009) compararon la carga de Pulmicort ® y
Bricanyl ® Turbuhalers ® a diferentes caudales en el rango de 30-90  L /
min. La carga neta aumentó con el aumento del caudal. Los datos posteriores
de la relación carga / masa sugirieron que el efecto del caudal en la
triboelectrificación depende tanto del aumento de la turbulencia como del
aumento de la entrega de partículas finas, siendo este último el más
predominante.
Finalmente, se encontraron diferencias significativas en la triboelectrificación
de la lactosa entre inhaladores con diferentes edades. Chow y
col. (2008) estudiaron el uso repetido de
dos inhaladores Rotahaler ® separados con caudales que van de 30 a 75 L /
min y HR que van del 20% al 80%. A pesar de las características físicas y el
acondicionamiento idénticos antes de los experimentos, el inhalador No. 1 dio
como resultado cargas específicas significativamente diferentes (nC / g) para
lactosa a caudales bajos. Los autores atribuyeron esto a una edad diferente en
la que el inhalador No. 1 se había utilizado para un mayor número de
mediciones que el inhalador No. 2. Se planteó la hipótesis de que la mayor
extensión del estrés superficial y los defectos superficiales pueden haber
afectado la naturaleza del contacto, así como la manera en que la humedad se
adsorbería, especialmente a baja HR. Curiosamente, no se observaron
diferencias significativas en la carga a altas velocidades de flujo y / o HR. Es
posible que la influencia del caudal y la HR fueran más dominantes, por lo
que el efecto de la edad del inhalador se volvió insignificante.
6.1.2 . Contaminación, pretratamiento y superficies recubiertas.
Eilbeck y col. (2000) investigaron el efecto de la contaminación y los
procedimientos de limpieza en la carga adquirida por la lactosa. Los polvos se
cargaron triboeléctricamente usando un aparato de ciclón que impactó la
superficie de acero inoxidable en un rango de velocidades de gas (6.2-10  m /
s). La evidencia cualitativa encontró un claro aumento en la adhesión del
polvo después de cada experimento sucesivo, lo que resultó en una
disminución sucesiva de la carga. Este efecto fue más pronunciado para las
fracciones de tamaño de lactosa más pequeñas ( Tabla 4 ).
Tabla 4 . Efecto de la contaminación superficial en la carga de lactosa a
diferentes velocidades de gas.
 Carga específica (nC / g)
Fracción de tamaño de lactosa (µm) Velocidad del gas (m / s)
Limpiar Contaminado
6.2 −62 −35
90-125
10 −105 −55
6.2 −50 −38
180–212
10 −94 −68

Datos adaptados de Eilbeck et al. (2000) .

Del mismo modo, Murtomaa et al. (2002b) estudiaron la carga generada por

mezclas de glucosa que incorporaron componentes menores de lactosa,
almidón, fosfato dicálcico o estearato de magnesio (MgSt). La influencia del
polvo adherido a la superficie se examinó utilizando un microscopio equipado
con una cámara. Los resultados mostraron que la magnitud y la polaridad de la
carga de glucosa se vieron afectadas por el porcentaje de cobertura de la
tubería de vidrio medida por un programa de análisis de imágenes. Se pensó
que el cambio en la carga se debía a un cambio de las interacciones partícula-
superficie a partícula-partícula ( Zhu et al., 2007 ), y los autores sugirieron que
se puede seleccionar un porcentaje particular de cobertura para producir carga
neutra con el fin de minimizar los efectos electrostáticos
6.2 . Factores operacionales
La carga triboeléctrica de polvos a granel de transporte neumático, vibración,
agitación, golpeteo, mezcla y dispersión se han simulado en el
laboratorio. Los polvos se han vertido desde la parte superior de los tubos o
placas inclinados para que la carga generada por el flujo sobre la superficie se
mida a medida que se recoge en un cubo de Faraday. Tanto la inclinación de
la superficie como el material de la superficie pueden cambiarse para estudiar
el efecto de los factores operativos en la carga ( Murtomaa et al.,
2002a , Murtomaa et al., 2002b , Murtomaa y Laine, 2000 ). Sarkar y
col. (2012) observaron que la magnitud de la carga disminuía con el aumento
del ángulo de inclinación debido a la reducción del contacto que conduce a
una menor transferencia de carga.
Šupuk et al., 2012 , Šupuk et al., 2009 idearon una simple prueba de agitación
para controlar la carga en función del tiempo. Se cargó una masa de polvo en
un recipiente de PTFE y se agitó en dirección horizontal. La carga se midió
después de un tiempo especificado transfiriéndola a un cubo de Faraday y se
encontró que la carga específica saturada de α-lactosa monohidrato,
hidroxipropilcelulosa y una mezcla binaria 50:50 de los dos excipientes era
+22.7, +3.0 y +11.9  nC / g, respectivamente. Por otro lado, Chow et
al. (2008) descubrieron que la extracción de lactosa en cápsulas de gelatina
exhibía un aumento significativo de las cargas desde 100 grifos en adelante.
La cinética de carga de partículas en los mezcladores ha sido examinada
por Zhu et al. (2007) . Diversas condiciones de funcionamiento, características
de partículas, tipo de mezclador, así como RH, tuvieron un impacto en la
triboelectrificación de ácido adípico, celulosa microcristalina y glicina. Del
mismo modo, Engers et al. (2006) transferencia de carga estudiada durante un
volteo de bajo cizallamiento en una licuadora de acero inoxidable y se ha
medido la carga dispensándola directamente en un cubo Faraday. Los
parámetros del proceso, como el tiempo de espera después del procesamiento
y la composición de la formulación, fueron los medios más efectivos para
disipar la carga, mientras que el uso de correas de conexión a tierra fue menos
efectivo. Los autores consideraron poner a tierra una práctica algo curiosa
para reducir la carga de polvos a granel porque los materiales farmacéuticos
comunes son aislantes con conductividades extremadamente bajas ( 10-12  S /
cm) en relación con los metales (10 7  S / cm). Por lo tanto, los datos indicaron
que el tiempo de espera después del procesamiento y los enfoques de
formulación eran alternativas más efectivas.
La velocidad del aire usando cargadores ciclónicos es una variable
comúnmente examinada para la triboelectrificación de partículas ( Rowley,
2001 , Watanabe et al., 2007 ). Eilbeck et al., 1999 , Eilbeck et al.,
2000 encontraron que la carga de lactosa aumentaba con la velocidad del
gas. Se pensaba que las velocidades más altas deformaban las partículas,
aumentaban las frecuencias de colisión y reducían el tiempo de separación
entre partículas y sustratos. Los factores operativos que deben considerarse
son el número de colisiones de partículas, la carga inicial de las partículas y el
estado de la carga de impacto ( Matsusaka y Masuda, 2003 ). Incluso el ciclo
de una cápsula vacía puede influir en la carga producida. Un estudio de Hoe et
al. (2010)La hipótesis de que la cápsula oscilante ionizó el aire circundante
para dar como resultado descargas netas positivas y negativas alternas con
magnitudes que van desde 200  pC a 4  nC. Watanabe y col. (2007) midieron
la carga de partículas individuales (monohidrato de alfa-lactosa, aspirina,
gránulos de azúcar y etilcelulosa) impactadas contra un objetivo de acero
inoxidable. La carga transferida tenía una función lineal con área de contacto
para un material dado. Aunque ciertos parámetros ( es decir , presión,
frecuencia y área de contacto) son difíciles de cuantificar, generalmente se
acepta que cuanto mayor es la entrada de energía, mayor es la carga ( Bailey,
1993 , Šupuk et al., 2012) Lo más probable es que este sea un efecto
secundario que sea evidente durante la aerosolización, donde la carga de polvo
aumenta linealmente con el flujo de aire ( Chow et al., 2008 ; Hoe et al.,
2009a , 2009b , 2010 ).
6.3 . Propiedades fisicoquímicas
6.3.1 .API y excipientes
Las propiedades triboeléctricas de una amplia gama de API y excipientes han
sido caracterizadas contra el acero inoxidable por Šupuk et al. (2012) . Los
excipientes tendieron a cobrar menos que las API (−11.3 a +3.87  nC /
g frente a −323 a +170  nC / g).
El potencial superficial específico de la masa del ácido adípico y el
monohidrato de α-lactosa se midió mediante una sonda capacitiva
vibratoria. Las cargas variaron de −24,2 a −87,6  kV / g (ácido adípico) y de
+2,67 a +3,99  kV / g (monohidrato de α-lactosa). Estas tendencias estaban en
buen acuerdo con las cargas específicas correspondientes del cubo Faraday de
-17.9 a -74.3 y +1.08 a +2.37  nC / g ( Kwek et al., 2012 ). Del mismo
modo, Lachiver et al. (2006) encontraron que diferentes polvos farmacéuticos
(carbonato de calcio, óxido cúprico, fosfato de calcio dibásico (DCP), MgSt,
sulfato de manganeso, óxido de zinc (ZnO) y Xylitab  ®) desarrollaron
diferentes polaridades y magnitudes de carga de acuerdo con las propiedades
intrínsecas de las materias primas y la naturaleza de la superficie en
contacto. Se investigaron dos tipos de carga: (i) cantidad de carga retenida
inducida por una carga electrostática en la superficie durante un período fijo
de tiempo, y (ii) triboelectrificación por deslizamiento de polvos a través de
un conducto de acero inoxidable, plástico o Tyvek. En primera instancia,
todos los materiales perdieron carga rápidamente a tierra, excepto Xylitab  ®y
MgSt. Esto se explicaba por sus conductividades más bajas y, en
consecuencia, sus resistencias específicas más altas. En el segundo caso, la
mayoría de los materiales desarrollaron cargas positivas después de deslizarse
sobre una superficie de acero inoxidable, excepto DCP, que llevaba una carga
negativa. Además, la mayoría de los materiales se cargan negativamente
después del contacto con el plástico, excepto MgSt y ZnO. También se
descubrió que todos los materiales llevaban carga negativa o neutral después
del contacto con Tyvek. A partir de estos resultados, quedó claro que MgSt
siempre cargó positivamente y que DCP siempre cargó negativamente,
independientemente de la superficie.
Las propiedades electrostáticas de las sales de flurbiprofeno también fueron
investigadas por Šupuk et al. (2013) . La magnitud y la polaridad de la carga
obtenida dependían del contraión seleccionado en la formación de sal. En
general, las sales acumularon carga negativa contra la superficie de acero
inoxidable. En comparación con el fármaco original, las sales formadas tenían
cargas electrostáticas más bajas y una adhesión reducida ( Šupuk et al.,
2013 ). En teoría, la carga por contacto es un fenómeno superficial. Como
resultado, las modificaciones en la superficie debido a las formaciones de sal
podrían afectar el proceso de transferencia de carga. La Tabla 5 presenta un
resumen de la serie de cargos establecida utilizando API y excipientes.
Tabla 5 . Resumen de ingredientes farmacéuticos activos y series de carga de
excipientes en la literatura.

Cargado Superficie
Neutral Cargado negativamente Referencias
positivamente de contacto
Pravastatina> Teofilina> Acetaminofén>
Flurbiprofeno Acero Šupuk y
Ácido salicílico> Aspirina> Sal de
ciclohexilamina inoxidable col. (2012)
ketorolaco tris
DCP> Almidón pregelatinizado>
Avicel ® PH102> SuperTab ® 21AN>
Croscarmelosa de sodio> MgSt> Dióxido Acero Šupuk y
Lactosa anhidra
de silicio> Lactopress ® 250> inoxidable col. (2012)
PanExcea ™ MHC300G>
Avicel ® PH105> Manitol
ALM-2
(106−125  μm)>
ALM-2 AA (106−125  μm)> AA Kwek y
Aluminio
(212−250  μm)> (212−250  μm)> AA (250−500  μm) col. (2012)
ALM-2
(250−500  μm)
CCP,
Campo
ZnO, Lachiver y
MgSt Xylitab ® 100 eléctrico
DCP, col. (2006)
(+30  kV)
CuO
CCP,
Campo
ZnO, Lachiver y
Xylitab ® 100> MgSt eléctrico (=
DCP, col. (2006)
30  kV)
CuO
CCP> Xylitab ® 100> DCP Acero Lachiver y
ZnO, MgSt> MnSM, inoxidable col. (2006)
 Cargado Superficie
Neutral Cargado negativamente Referencias
positivamente de contacto
CuO
DCP> CuO> Xylitab ® 100> MnSM> Lachiver y
ZnO> MgSt El plastico
CCP col. (2006)
MgSt,
Lachiver y
MnSM, ZnO> CCP> DCP> Xylitab ® 100 Tyvek
col. (2006)
CuO
F-But> F-Oct> F-Tris> F-Benz> F-BP F- Acero Šupuk y
F-Chex> F-T pero
AMP1 inoxidable col. (2013)

Nota : Las abreviaturas se definen entre paréntesis como fosfato de calcio dibásico (DCP), estearato
de magnesio (MgSt), ácido adípico (AA), monohidrato de α-lactosa (ALM), carbonato de calcio
(CCP), óxido de zinc (ZnO), monohidrato de sulfato de manganeso ( MnSM), óxido cúprico (CuO),
flurbiprofeno (F), ciclohexilamina (Chex), terc- butilamina (Tbut), butilamina (Pero), octilamina
(Oct), Tris (hidroximetil) aminometano (Tris), bencilamina (Benz), fármaco original (BP) y 2-
amino-2-metilpropan-1-ol (AMP1).

6.3.2 . Resistividad
La resistividad del polvo ha variado mezclando diferentes proporciones de
lactosa en glucosa. Aunque hubo una correlación lineal entre el porcentaje de
concentración y la resistividad, la carga específica no siguió ninguna
tendencia. En consecuencia, los autores plantearon la hipótesis de que la
interacción entre los contactos entre partículas y superficie y entre partículas
era mucho más compleja ( Murtomaa y Laine, 2000 ). Otro estudio realizado
por Gold y Palermo, 1965a , Gold and Palermo, 1965b encontró que varios
lubricantes tenían un efecto antiestático sobre el acetaminofeno. Los efectos
antiestáticos se atribuyeron a su alta resistividad en polvo ( Grosvenor y
Staniforth, 1996 ) y los autores concluyeron que los lubricantes, como el MgSt
y el talco, pueden mejorar el flujo a través de sus efectos antiestáticos ( Gold y
Palermo, 1965a , Gold y Palermo, 1965b , Orband y Geldart, 1995)
Pingali et al., 2009a , Pingali et al., 2009b también encontraron una relación
lineal entre el índice de flujo y la impedancia de tal manera que los polvos con
flujo mejorado tenían una baja impedancia eléctrica. Esto indicó que las
propiedades electrostáticas juegan un papel importante por dos razones: (i) los
polvos más cohesivos tienen una menor densidad dinámica en masa, por lo
que hay menos contactos de partículas-partículas que conducen a una
conductividad eléctrica más baja y (ii) los polvos con mayor impedancia son
menos conductores o más capacitivos (o ambos) y, por lo tanto, adquieren
carga más fácilmente durante el flujo, lo que produce mayores efectos
cohesivos.
Finalmente, la resistividad del polvo y las propiedades compactas de caída de
voltaje se han determinado en condiciones secas y húmedas. Los materiales
orgánicos generalmente tenían resistividades> 10 13  Ω  m, como se mencionó
anteriormente. Se estableció la relación entre el contenido de agua y la
resistividad, donde la resistividad pareció disminuir al aumentar la HR de
almacenamiento. La mayor reducción se observó para el sorbitol y la celulosa
microcristalina, que también absorbieron la mayor cantidad de agua. Por lo
tanto, el acondicionamiento de los compactos, ya sea por pre-almacenamiento
a humedades elevadas o recubrimiento de polvo en un ambiente de alta
humedad, aumentó sus tasas de descomposición de carga ( Grosvenor y
Staniforth, 1996 ).
6.3.3 . Tamaño de partícula
Lacks y Sankaran (2011) han discutido los mecanismos teóricos para la carga
dependiente del tamaño de partícula. En la mayoría de los casos, las partículas
más pequeñas se cargaron negativamente, mientras que las partículas más
grandes se cargaron positivamente ( Duff y Lacks, 2008 ; Engers et al.,
2006 ; Lacks et al., 2008 ; Lacks y Levandovsky, 2007 ; Rowley,
2001 ). Además, las partículas más pequeñas también adquirieron mayores
magnitudes de carga ( Karner y Urbanetz, 2012 , 2013 ; Rowley, 2001) Si
bien las razones exactas de este comportamiento no están claras, algunas
explicaciones incluyen diferencias dependientes del tamaño de partícula en la
función de trabajo, capacitancia (aunque esto puede ser un efecto
relativamente insignificante), presencia y dirección de campos eléctricos
externos, estados de no equilibrio y adsorción de contaminantes que
contribuyen al contacto entre partículas. Curiosamente, Carter et
al. (1992) y Eilbeck et al., 1999 , Eilbeck et al., 2000 encontraron que la carga
específica (nC / g) de lactosa aumentó con la disminución de las fracciones de
tamaño de lactosa debido a la mayor área de superficie disponible para la
transferencia de carga. Aunque se Kwek et al. (2012)Encontró resultados
similares para la carga de lactosa de diferentes tamaños, el ácido adípico
parecía seguir la tendencia opuesta. Esto también fue observado por Zhu et
al. (2007) .
6.3.4 . Adición de multas
La adición de multas parece tener un efecto desconocido en la carga. Karner y
Urbanetz (2013) encontraron que la carga neta de un sistema binario de
manitol y sulfato de salbutamol aumentó con la adición de finos. Por otro
lado, Bennett et al. (1999) y Rowley (2001) encontraron que la magnitud de la
carga disminuyó con la proporción de contenido de partículas finas en
sistemas binarios de  lactosa fina (<10 µm) y gruesa. Ambos autores
atribuyeron la reducción en la carga a una mayor interacción entre partículas.
6.3.5 . Proporción de mezcla
Las mezclas de múltiples componentes con diferentes proporciones de mezcla
tienen una cinética de carga compleja. La capacidad de un material para
recubrir la superficie del equipo u otras partículas conduce a un
comportamiento impredecible, y el volumen de polvo utilizado determina la
naturaleza del contacto. Si el volumen es pequeño en comparación con la
superficie del recipiente, los contactos entre partículas pueden ser
insignificantes ( Zhu et al., 2007 ). Pingali y col. (2009b) descubrieron que la
composición de la mezcla y el historial de corte de los polvos farmacéuticos
comunes interactúan fuertemente para crear un conjunto multivariante de
propiedades eléctricas y de flujo.
Algunos autores informaron que las cargas específicas pueden ser controladas
por excipientes triboeléctricamente compatibles ( Engers et al., 2006 ). Sarkar
y col. (2012) observaron que la incorporación de aditivos ( ácido L -ascórbico,
MgSt y ácido esteárico) redujo la carga linealmente con concentraciones
crecientes antes de la carga saturada a concentraciones más altas. El alcance
de la reducción de carga parecía estar relacionado con el contenido de
humedad y la función de trabajo. Šupuk y col. (2010)descubrieron que las
mezclas binarias de α-lactosa monohidrato e hidroxipropilcelulosa cargan a
magnitudes significativamente más altas con el aumento de la concentración
de α-lactosa monohidrato. El nivel de segregación aumentó claramente a
medida que aumentó la carga específica. Por lo tanto, la carga triboeléctrica
afecta negativamente la segregación de una mezcla binaria. Esto también fue
evidente en el estudio de Rowley (2001) que investigó el efecto de diferentes
concentraciones de sulfato de salbutamol (0.5, 1.0 y 5.0% p / p) en una mezcla
binaria con 63-90 nC / g para el acero y de −10 a −42  µm α-lactosa
monohidrato portadores contra superficies de acero y poliamida. Las cargas
específicas disminuyeron a medida que la concentración de sulfato de
salbutamol aumentó de 0.5 a 5% p / p, y los valores fueron de −38 a −91  nC /
g para poliamida. Posteriormente, la cantidad de API que se depositó en el
cubo de Faraday se comparó con la concentración teórica. En general, la
cantidad aumentó a 0.84%, 1.05% y 7.30% p / p (acero), en comparación con
la disminución a 0.40%, 0.90% y 3.90% contra la poliamida. Por lo tanto, la
composición de la formulación DPI y la naturaleza de la superficie podrían
contribuir a la separación del fármaco y el vehículo durante la
triboelectrificación, y esto depende de la afinidad de la API por el vehículo y
la superficie de contacto.
6.3.6 . Forma de partícula y rugosidad
Murtomaa y col. (2004) estudiaron la carga triboeléctrica de lactosa con
diferente morfología de partículas. En general, la reproducibilidad mejoró con
una morfología homogénea de partículas. Sin embargo, el estudio tuvo varios
factores de confusión que no pudieron diferenciar los efectos de la
cristalinidad, el tamaño de las partículas y la morfología de las partículas.
La rugosidad de las partículas también tiene el potencial de influir en la
carga. En teoría, las cargas electrostáticas se concentran en los picos de las
asperezas superficiales causando una distribución heterogénea de la carga
superficial. Kwek y col. (2013) determinaron el alcance de las fuerzas
electrostáticas en los comportamientos de desaglomeración e impactación del
manitol rugoso y liso a 60  l / min. La aerosolización de manitol rugoso
mostró un potencial superficial significativamente mayor (−5,91 ± 0,91  kV /
m 2 ), en comparación con el manitol liso (−1,42 ± 0,15  kV / m 2 ). Estudios
posteriores de triboelectrificación, mediante agitación en botellas de acero
inoxidable, encontraron cargas específicas acumuladas de manitol áspero y
liso de + 3.23 ± 0.54 y + 1.35 ± 0.30 nC / g, respectivamente. Como resultado,
los autores concluyeron que la rugosidad de la superficie indujo la
desaglomeración al impactar y si la carga tiene un efecto aún no se ha
dilucidado.
6.3.7 . Cristalinidad
La cristalinidad y la higroscopicidad son otros factores que podrían contribuir
a la carga de aerosoles. En teoría, las superficies amorfas y cristalinas tienen
diferentes empaques de cristal y energías de superficie que pueden influir en
los comportamientos de transferencia de carga. Algunos estudios han
examinado la carga electrostática de partículas amorfas y cristalinas. Carter y
col. (1998) investigaron la carga de lactosa cristalina amorfa y fraccionada
secada por aspersión. Ambos exhibieron tendencias de carga
significativamente diferentes con carga de lactosa cristalina a mayores
magnitudes que la lactosa secada por pulverización. En contraste, otros
estudios notaron una disminución en la carga al aumentar el contenido
cristalino. Murtomaa y col. (2002c) presentaron datos de
lactosa tribocargados , Shekunov et al. (2002)comparó el xinafoato de
salmeterol acondicionado con fluido supercrítico y micronizado, y Kwok y
Chan (2008a) estudiaron el sulfato de salbutamol amorfo secado por
pulverización (forma esférica) y el sulfato de salbutamol molido por chorro
cristalino (tipo placa). La morfología de las partículas apenas se controló en
estos estudios, por lo que el papel de la cristalinidad en la carga electrostática
en las formulaciones de DPI no fue concluyente hasta hace poco. Por primera
vez, se ha estudiado el efecto de la cristalinidad en la carga de partículas de
sulfato de salbutamol esférico de tamaño micrométrico inhalable, con una
distribución del tamaño de partícula bien definida ( Wong et al., 2014) La
carga electrostática se caracterizó de dos maneras, en primer lugar a través de
la aerosolización desde un inhalador y en segundo lugar al volcar en
recipientes hechos de diferentes materiales. Después de la aerosolización, el
sulfato de salbutamol cristalino mostró una carga y una deposición en masa
más consistentes que la formulación amorfa. Alternativamente, los
experimentos de volteo encontraron que la carga neta de sulfato de salbutamol
cristalino se correlaciona linealmente con la función de trabajo. Esta
correlación estuvo ausente en el sulfato de salbutamol amorfo. Es posible que
el empaque de cristal de largo alcance en sulfato de salbutamol cristalino
refleje una carga más predecible. Además, la polaridad de la carga se atribuyó
a la disposición de las moléculas en la red cristalina.
6.4 . Condiciones ambientales
6.4.1 . Higroscopicidad y HR
Los polvos farmacéuticos tienen propiedades de sorción de humedad muy
diferentes. En un estudio, el contenido de humedad de equilibrio (EMC) del
monohidrato de α-lactosa fue del 0,4% p / p al 50% de HR, en comparación
con el almidón que tenía un EMC del 10% p / p al 50% de HR ( Rowley y
Mackin, 2003 ) Esto indicaba diversos grados de adsorción de agua en la
superficie sólida o en la masa, que puede ser una adsorción monocapa o
multicapa, y por lo tanto la distribución de humedad dentro de un polvo podría
ser compleja.
El mismo estudio encontró que la lactosa ganó cargas específicas en el rango
de −19 a −20  nC / g (acero), +17.5 a +20.6  nC / g (PVC) y +1.9 a +3.9
(PP). La curva de sorción de humedad para la lactosa permaneció constante en
el rango de HR del 7–70% e indicó que la HR tenía un efecto insignificante en
la carga específica de lactosa con acero, pero mostró una disminución
significativa en la carga de +3,9  nC / g al 0% de HR hasta +1.9  nC / ga 80%
HR con PP. La acumulación de múltiples capas de humedad en la superficie
de las partículas de lactosa (evidente en la isoterma de humedad) puede haber
proporcionado un aumento en la fuga de carga a la superficie de PP. El
monohidrato de dextrosa exhibió un comportamiento similar a la lactosa en el
rango de HR de 0–80% en las tres superficies de contacto: −2.9 a −12  nC / g
(acero), +12 a +19 nC / g (PVC), y −0.13 a +2.2 (PP). Curiosamente, el
monohidrato de dextrosa mostró diferencias de carga más variables que la
lactosa. El excipiente más higroscópico (Primojel ™ ) resultó en un aumento
continuo de EMC de 1–15% p / p en el rango de 10–70% HR, y esto
correspondió a la disminución continua de la carga electrostática de 9% a 80%
HR : −0.3 a −103  nC / g (acero), −0.8 a −6  nC / g (PVC) y −0.65 a −40  nC /
g (PP).
Muchas operaciones de manipulación de polvos en la industria y durante el
uso clínico ocurren en condiciones ambientales ( Keegstra et al.,
2012 ; Rowley y Mackin, 2003 ). Por lo tanto, el efecto de la HR es
extremadamente relevante y ha sido el factor más ampliamente estudiado. Con
respecto a la HR, hay dos aspectos que deben considerarse: (i) la HR de
almacenamiento y (ii) la HR durante la aerosolización en el aire. Se sabe que
el almacenamiento en condiciones húmedas reduce la carga electrostática
( Young et al., 2007) En el caso de los polvos hidrofílicos, una HR del 30% o
más conduce a fuerzas capilares significativas que hacen que el polvo sea muy
cohesivo. Para el mismo polvo, la carga triboeléctrica puede minimizarse a
una HR de 60% o más, porque la humedad de la superficie reduce la
resistividad de la partícula y, por lo tanto, su constante de descomposición de
carga. Young y col. (2007)investigó la influencia de la humedad de
almacenamiento en el rendimiento de los aerosoles de los DPI basados en
portadores. El análisis de los datos encontró que el sulfato de salbutamol
micronizado tenía una carga electronegativa cuando se pulveriza en aerosol a
partir de vehículos basados en lactosa. A medida que aumentó la HR de
almacenamiento, se observó una reducción en las cargas específicas netas y se
pensó que las fuerzas capilares entraban en juego. Por lo tanto, existe un
equilibrio entre las fuerzas electrostáticas y capilares de tal manera que existe
una HR óptima en la cual las fuerzas cohesivas podrían ser mínimas para un
polvo dado ( Yurteri et al., 2002 ).
Podría decirse que el efecto de RH aún es impredecible en ciertos sistemas
( Chew y Chan, 2002 ; Rowley y Mackin, 2003 ). Varios estudios han
encontrado que la carga aumenta con la HR ( Chow et al., 2008 ; Kowk y
Chan, 2008b ; Rowley y Mackin, 2003 ). Rowley y Mackin (2003) observaron
un aumento de tribocharging de α-lactosa monohidrato en la superficie de
PVC cuando la HR se varió de 0% a 20%. También se informó un aumento de
la relación carga-masa para el polvo de cromolina de sodio cuando se aumentó
la HR y esto se atribuyó a una mayor permitividad del aire a una HR más alta
( Chan, 2006 ). Por otro lado, Kwok y Chan examinaron el comportamiento de
Pulmicort ® y Bricanyl® Turbuhalers ® en el rango de HR del 15–90%. Ambos
productos generaron cargas bipolares y mostraron una dependencia diferente
de la HR, aunque las distribuciones en masa fueron las mismas. Los perfiles
de carga de Pulmicort ® sigue siendo el mismo en diferentes HR, mientras que
Bricanyl ® siguió la tendencia esperada de la reducción de carga con el
aumento de RH. Los datos de sorción dinámica de vapor (DVS) indicó que la
terbutalina sulfato (Bricanyl ® ) fue más higroscópico que la budesonida
(Pulmicort ® ) por lo que se planteó la hipótesis de que la carga de
Bricanyl ® era dependiente de RH ( Kwok y Chan, 2008b ).
Sin embargo, en general se acepta que la humedad permite que la carga se
escape al aire o se transfiera entre las superficies a través de una capa delgada
de agua ( Elajnaf et al., 2007 ; Grosvenor y Staniforth, 1996 ; Nomura et al.,
2003 ; Podczeck et al. , 1996 ; Rowley y Mackin, 2003 ; Young et al.,
2004 ). Eilbeck y col. (2000)La carga de lactosa encontrada disminuyó cuando
la HR aumentó del 2% al 100%. Los efectos de aumentar la HR de 0.1% a
40% sobre las fuerzas electrostáticas se han registrado en curvas de fuerza-
distancias medidas por microscopía de fuerza atómica (AFM). Debido a su
naturaleza de largo alcance, la presencia de interacciones electrostáticas
proporciona una curvatura distintiva en la respuesta en voladizo AFM en la
traza de aproximación, llamada la región de 'salto en'. Estaba claro que la
longitud del 'salto en' disminuyó de 681 ± 228  nm a 15 ± 1  nm a medida que
la HR aumentó de 0.1% a 40%, esto indicó que la carga se disipó ( Bunker et
al., 2007 ). También se observó que la adhesión de celulosa microcristalina a
una varilla cargada disminuía con el aumento de la HR ( LaMarche et al.,
2010) Se sabe que la celulosa microcristalina absorbe fácilmente el agua y los
experimentos han encontrado que un 20% de HR es suficiente para formar una
monocapa ( LaMarche et al., 2010 ). Sin embargo, el grosor de la capa de
agua depende de la química y la porosidad de la superficie. De hecho, Nilsson
y Strømme (2005) midieron el aumento de la conductividad en tabletas de
celulosa microcristalina a medida que aumentaba la humedad. Los autores
concluyeron que los iones hidronio (H 3 O + ), al menos en cierta medida,
contribuyeron al aumento de la conductividad.
Elajnaf et al. Han caracterizado el efecto de la HR sobre la disminución de la
carga electrostática de API y excipientes . (2007) . A 0% de HR, el sulfato de
salbutamol mostró el tiempo más largo para que la carga decayera, por el
contrario, el bromuro de ipratropio dio el menor tiempo. Estaba claro que
aumentar la HR del 0% al 23% condujo a una reducción en el tiempo de
descomposición. El sulfato de salbutamol mostró una disminución adicional
en el tiempo de descomposición del 23% al 55% de HR, mientras que la
lactosa y el bromuro de ipratropio no adquirieron ninguna carga al 55% de
HR. Aunque los estudios de DVS mostraron que el sulfato de salbutamol tenía
una mayor absorción de humedad que la lactosa y el bromuro de ipratropio, no
era evidente si esta humedad se adsorbía en la superficie o se absorbía en la
mayor parte de la muestra compactada. Además, Podczeck et
al. (1997) sugirió que la humedad condensada al 55% de HR es suficiente para
causar la disolución en partes de la superficie de las partículas de α-lactosa
monohidrato, pero los efectos de esto en la adquisición de carga y la
descomposición son desconocidos y aún no se han estudiado.
7 . Técnicas de medición de carga electrostática.
La electricidad estática se puede monitorear usando una variedad de métodos
bajo varias condiciones ( Chubb, 2002 ). Las técnicas de medición de carga
electrostática a escala de laboratorio se dividen en dos enfoques: estático y
dinámico, y las cargas medidas pueden ser netas o bipolares ( Byron et al.,
1997 , Wong et al., 2013 , Kwok y Chan, 2009 , Hoe et al. ., 2011. Los
métodos estáticos detectan la carga inducida sin extraer corriente del objeto de
interés. Una limitación importante es que solo se puede medir la carga
neta. Por otro lado, los métodos dinámicos miden la movilidad eléctrica de
partículas individuales y pueden evaluar la carga bipolar durante la
fluidización del polvo o la aerosolización. Algunos autores han revisado una
gama de métodos para la evaluación de la carga electrostática en polvos para
inhalación ( Wong et al., 2013 , Kwok y Chan, 2009 , Hoe et al., 2011 ). Por
lo tanto, la siguiente sección discutirá técnicas relevantes para el monitoreo a
escala industrial de polvos farmacéuticos a granel y mencionará brevemente
métodos útiles para investigar la carga generada por los DPI.
Tradicionalmente, se estudiaron cargas específicas de polvos farmacéuticos a
granel utilizando el cubo Faraday. Los polvos podrían cargarse sobre
superficies hechas de diferentes materiales ( Murtomaa et al.,
2004 , Murtomaa y Laine, 2000 , Soppela et al., 2010 ), impactados en un
ciclón ( Bennett et al., 1999 ; Carter et al., 1992 , 1998 ; Eilbeck et al.,
2000 ; Rowley, 2001 ; Rowley y Mackin, 2003 ) depositados en un inhalador
DPI o directamente vertidos en el cubo Faraday ( Šupuk et al.,
2009 ). Kulvanich y Stewart (1987) informaron sobre una configuración de
balde de Faraday de flujo de aire , mientras queNoras (2008) presentó un
diseño de cubeta Faraday apilable para evaluar la carga durante el
tamizado. Además, Watanabe et al. (2007) utilizaron dos cubetas Faraday en
línea para medir la carga de partículas individuales después del impacto en un
objetivo de acero inoxidable.
Desafortunadamente, el cubo Faraday es un sistema abierto susceptible a
variaciones de temperatura, humedad y otros factores ambientales. Esto lo
convierte en una herramienta poco confiable, y otra limitación es que no
puede discernir la carga bipolar. A pesar de esto, las correlaciones entre el
nivel de carga electrostática y las propiedades de polvo a granel han
proporcionado información básica para la optimización de las operaciones de
manejo de polvo, como para mejorar el flujo ( Pingali et al., 2009b ).
Las herramientas de medición alternativas han utilizado sondas como la sonda
de rejilla electrostática ( Murtomaa et al., 2003a ) o el sensor sin contacto
desarrollado por Ramirez-Dorronsoro et al. (2006) . Murtomaa y
col. (2003b) demostraron la aplicación de una sonda de anillo electrostático
para medir la carga a través de un lecho fluidizado miniaturizado sin alterar el
proceso, mientras que Kwek et al. (2012) utilizaron una sonda capacitiva
vibratoria para medir el potencial superficial de los polvos sueltos a granel de
α-lactosa monohidrato y ácido adípico. Una revisión de Gajewski
(2008)resumió la evolución de los métodos no intrusivos para controlar la
carga a lo largo del transporte neumático. Los métodos generalmente
involucraban sondas, sensores, detectores y transductores de diferentes
formas. Estas técnicas no intrusivas y en tiempo real son capaces de generar
señales que proporcionan parámetros electrostáticos para procesos como el
flujo de masa, la carga de volumen y la velocidad. La información cuantitativa
puede ser útil para modificar los polvos para optimizar el suministro de
aerosol DPI, que tiene el potencial de reducir la agregación y mejorar la
deposición en los pulmones ( Mazumder et al., 2002 ).
Aunque los polvos a granel pueden producir cargas netas muy cercanas a cero,
esto podría deberse a distribuciones de carga bipolar con cargas positivas y
negativas iguales. En general, la mayoría de los polvos tienen cargas bipolares
con relaciones de carga a masa relativamente altas que podrían afectar el
transporte y la deposición de los polvos. Sin embargo, la carga bipolar sigue
siendo un área relativamente inexplorada porque no puede medirse con
instrumentos simples como el cubo de Faraday y los electrómetros de
sonda. Yurteri y col. (2002)presentó una configuración que incorporó un
analizador de tiempo de relajación aerodinámico de partículas individuales
eléctricas (E-SPART) para analizar simultáneamente el tamaño de partícula y
la distribución de carga electrostática. La bipolaridad también podría medirse
utilizando un separador electrostático portátil de caída libre, capaz de analizar
cantidades en gramos de polvos cargados, ideados por Saini et al. (2008) . La
carga total se recolectaría en tiempo real mediante un electrómetro que
integrara la corriente que fluye a través del electrodo colector a la fuente de
alimentación de alto voltaje. Esta configuración demostró ser útil para analizar
el comportamiento de carga electrostática del polvo disperso de DPI
comerciales.
Los métodos para investigar la carga generada por los DPI generalmente usan
aparatos que miden simultáneamente la carga y el tamaño aerodinámico. Estos
han incluido un Impinger Twin Stage modificado (TSI) ( Zhu et al., 2008 ), un
Impactor electrostático de baja presión (ELPI) modificado ( Telko et al.,
2007 , Kwok y Chan, 2008b ), y un Impactor eléctrico de próxima generación
(eNGI) ( Hoe et al., 2011a , Hoe et al., 2011b , Hoe et al., 2009a , Hoe et al.,
2010) Dichos impactadores en cascada separan las partículas según el
diámetro aerodinámico en una corriente de aire en movimiento donde las
partículas se depositan en función de la inercia. Cada etapa funciona como
cubetas Faraday individuales que miden la carga neta a través de
electrómetros separados. La ventaja clave para usar impactadores en cascada,
en comparación con el cubo Faraday y las sondas de inducción, es la mayor
resolución de tamaño y carga. Sin embargo, la limitación es que la bipolaridad
no se puede discernir dentro de cada fracción de tamaño. Afortunadamente,
Dekati (Kangasala, Finlandia) lanzó recientemente su analizador de carga
bipolar BOLAR ™ ( Dekati, 2013) Este es el primer impactador disponible en
el mercado capaz de medir partículas cargadas positiva y negativamente en
diferentes fracciones de tamaño aerodinámico. Además, se puede realizar un
ensayo de masa para proporcionar información sobre las distribuciones de
masa y las cargas específicas.
Actualmente, no existen técnicas para medir la carga dinámica de polvos a
granel y no hay métodos estandarizados para medir la electrostática de polvos
farmacéuticos. El Grupo Europeo de Aerosol Farmacéutico ha reconocido la
necesidad de desarrollar prácticas estándar relativas a la medición y
mitigación de la carga electrostática. La naturaleza compleja de la
electrostática y sus numerosas dependencias en el historial de la muestra, las
condiciones ambientales y las propiedades fisicoquímicas significan que las
técnicas de medición actuales son inadecuadas y poco prácticas como
herramientas diarias para controlar la carga durante el desarrollo y la
fabricación de formulaciones de polvo ( Keegstra et al. 2012) Dado el efecto
conocido sobre el rendimiento de los polvos secos en mezclas y formulaciones
de inhalación, se espera que las propiedades electrostáticas sean
eventualmente estandarizadas y reguladas.
8 . Direcciones futuras
Debido a la compleja interacción entre la naturaleza de la superficie, los
factores operativos, las propiedades fisicoquímicas y las condiciones
ambientales, nuestra comprensión de la electrostática está lejos de ser
completa. Se identificaron varias lagunas en esta revisión, que resalta la
necesidad de realizar más investigaciones sobre la carga electrostática de
polvos farmacéuticos ( Chan, 2006 , Mazumder et al., 2006) En primer lugar,
la práctica común de conexión a tierra para minimizar los riesgos asociados
con los riesgos electrostáticos en las prácticas de operación, para el manejo de
polvos y sólidos a granel, puede ser menos efectiva de lo que se pensaba
anteriormente. El desarrollo de pautas estándar para identificar los riesgos
antes y prevenir los riesgos debidos a descargas electrostáticas ayudaría a un
diseño industrial más seguro y prácticas operativas para el manejo de polvos y
sólidos a granel.
En segundo lugar, se espera que las aplicaciones útiles de electrostática en la
industria farmacéutica aumenten a medida que mejore nuestra comprensión y
control de los principios electrostáticos. Si bien los modelos de deposición
teóricos y experimentales han demostrado que el aumento de la carga conduce
a un mayor depósito en las vías respiratorias, la importancia clínica de los
aerosoles de carga sigue siendo desconocida. Por lo tanto, se requieren
estudios in vivo en sujetos humanos para confirmar si los aerosoles cargados
tienen un efecto significativo sobre la deposición pulmonar.
Finalmente, se espera que la medición de la carga electrostática se mueva
hacia cargas bipolares exigentes en polvos farmacéuticos. La falta de métodos
para separar y medir partículas cargadas positiva y negativamente ha
significado que la carga bipolar ha sido un área relativamente inexplorada. El
BOLAR ™ (Dekati, Finlandia), que es el primer impactador comercial capaz de
medir cargas bipolares en fracciones de diferentes tamaños, es un método
novedoso para el estudio de la bipolaridad en aerosoles. Esta técnica
continuará mejorando nuestra comprensión de la carga electrostática para
controlar y optimizar el suministro de fármacos, en particular para la
inhalación. Con el tiempo, esto puede llevar a requisitos reglamentarios sobre
la caracterización de las propiedades electrostáticas de las propiedades
farmacéuticas.
9 . Conclusiones
Esta revisión ha resumido la investigación en carga electrostática de sólidos
farmacéuticos. Aunque ciertas áreas se han estudiado más extensamente que
otras, queda mucho por explorar en el nivel fundamental y los desarrollos
adicionales en el campo contribuirían significativamente a mejorar nuestra
comprensión y permitir un mejor control de los cargos. Además, la gestión de
las descargas electrostáticas ayudaría a identificar los riesgos antes y
minimizaría el daño debido a tales peligros. La relevancia de los aerosoles
cargados en la práctica clínica sigue siendo una cuestión hipotética. Sin
embargo, in vivoSe requieren estudios en humanos para confirmar la
importancia clínica de la carga electrostática en la deposición
pulmonar. También se han evaluado los diversos factores que influyen en la
carga (a saber, la naturaleza de la superficie, los factores operativos, las
propiedades fisicoquímicas y las condiciones ambientales). Se espera que el
interés en el papel de la electrostática en la administración pulmonar de
medicamentos continúe creciendo con la introducción de BOLAR ™ , el primer
impactador comercial capaz de separar y medir partículas cargadas positiva y
negativamente. La comprensión obtenida del estudio de la bipolaridad de los
aerosoles podría tener implicaciones regulatorias y puede ayudar en el
desarrollo y la fabricación de polvos farmacéuticos y sus sistemas de
administración.