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AVALADO POR

PSIQUIATRÍA-4
PROGRAMA DE ACTUALIZACIÓN CONTINUA EN PSIQUIATRÍA

COMITÉ EJECUTIVO
2002 - 2003 LIBRO 2
Dr. Marco Antonio López Butrón
Presidente

Dr. Luis Enrique Rivero Almanzor


Presidente Electo
Neurodesarrollo
Dr. Eduardo Núñez Bernal
Secretario General y esquizofrenia
Dr. Omar Kawas Valle
Tesorero

VICEPRESIDENTES REGIONALES

Dr. Aarón Gamez Robles


Norte AUTOR
Dr. Miguel A. Herrera Estrella
Dr. Jaime Orozco Ibarra
Centro

Dr. Jesús Orueta Alvarez


Sur

ESTE ES UN SERVICIO EDUCATIVO


APOYADO POR
Autor
Dr. Miguel A. Herrera Estrella
Médico psiquiatra.
Jefe de la Clínica de Esquizofrenia del Hospital Psiquiátrico “Fray Bernardino Álvarez”

Una edición de:

Intersistemas, S.A. de C.V.


Aguiar y Seijas 75
Lomas de Chapultepec
11000, México, D.F.
Tel.: (5255) 55202073
Fax: (5255) 55403764
intersis@data.net.mx
www.intersistemas.com.mx

PAC® PSIQUIATRÍA-4
Primera Edición 2003

Copyright © 2003 Intersistemas, S.A. de C.V. En función de los rápidos avances en las ciencias médicas, el diagnóstico, tratamiento, tipo de
Todos los derechos reservados. Este libro está protegido por los derechos de autor. Ninguna par- fármaco, dosis, etc., deben verificarse en forma individual; por lo que el autor, editor y patroci-
te de esta publicación puede ser reproducida, almacenada en algún sistema de recuperación, o nador no se hacen responsables de ningún efecto adverso derivado de la aplicación de los con-
transmitida de ninguna forma o por ningún medio, electrónico o mecánico, incluyendo fotoco- ceptos vertidos en esta publicación, cuya aplicación queda a criterio exclusivo del lector.
pia, sin autorización previa del editor. Cuidado de la edición: Dr. Luis Velásquez Jones
PAC® Es una marca registrada de Intersistemas S. A. de C. V. Diseño de portada: DG. Edgar Romero Escobar
Diseño y diagramación: DCG. Dulce Ma. Lomelí / DCG. Marco A. M. Nava
ISBN 970-655-597-8 Edición completa
ISBN 970-655-599-4 Libro 2 Impreso en México
Contenido

Autoevaluación inicial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

Evidencias etiológicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
Relación de la esquizofrenia con la estación al nacimiento . . . . . . 77
Complicaciones obstétricas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
Peso al nacimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
Estudios en gemelos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
Incompatibilidad Rh asociada a la esquizofrenia . . . . . . . . . . . . . . 81
Factores genéticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
Evidencia genética aportada por la epidemiología . . . . . . . . . . . . . 84
Genética molecular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
Infecciones maternas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

Evidencias fenotípicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
Marcadores fenotípicos (anomalías físicas leves) . . . . . . . . . . . . . . 93
Anormalidades conductuales, motoras o intelectuales . . . . . . . . . . 93
Evidencias del déficit neurocognitivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94

Evidencias neuropatológicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111

Respuestas de la autoevaluación inicial y final . . . . . . . . . 115


INSTRUCCIONES PARA OBTENER PUNTAJE CON VALOR PARA
RECERTIFICACIÓN

La Asociación Psiquiátrica Mexicana avala el Programa de Actualización


Continua (PAC) Psiquiatría con puntos válidos para la recertificación de
médicos psiquiatras.

Para solicitar los puntos es necesario que conteste todas las preguntas inclui-
das en el cuadernillo de evaluación que acompaña al libro 10.

Anote con claridad los datos de identificación que se le solicitan y entregue el


cuadernillo al representante de Pfizer quien lo hará llegar a la Asociación
Psiquiátrica Mexicana, donde le expedirán la constancia correspondiente en
el caso de que cubra 80% o más de aciertos.
Autoevaluación inicial

1. La hipoxia fetal se ha relacionado como factor de riesgo para la Ver respuestas


esquizofrenia: en la página 115
Falso Verdadero

2. El hijo de dos padres afectados tiene 46% de riesgo de sufrir la


enfermedad:
Falso Verdadero

3. Se ha relacionado a la infección por virus de la influenza con el


desarrollo posterior de esquizofrenia en el hijo:
Falso Verdadero

4. El retraso en el desarrollo motor no es un antecedente frecuente en


esquizofrénicos:
Falso Verdadero

5. El déficit neuropsicológico afecta aproximadamente a 15% de los


pacientes:
Falso Verdadero

69
Introducción

“Todo el poder de mi mente observa la historia de la Psicofarmacología De esta enfermedad


ha desaparecido, estoy disminuido hasta la actualidad todos los medicamentos podemos decir que
intelectualmente por debajo de las bestias.” se sintetizan para tratar la esquizofrenia y esquizofrenia es un término
(Un paciente con esquizofrenia, posteriormente se deciden nuevas indica- utilizado para describir
anotado por Kraepelin)1 ciones para ellos, y métodos psicoterapéu- un grupo de enfermedades
ticos y rehabilitatorios que posteriormente mentales las cuales
se han utilizado en otros trastornos. Enig- son diferentes en naturaleza
Inicio con esta cita de Kraepelin porque es mática enfermedad de la cual se publican y que abarcan un amplio
necesario reconocer que gracias a él las cientos de artículos en todo el mundo y a campo de disturbios
aproximaciones descriptivas de las psicosis la que comenzamos a entender. cognitivos, afectivos
avanzaron, ya que al realizar la diferencia- y conductuales.
ción entre demencia precoz y psicosis ma- De esta enfermedad podemos decir que
niaco-depresiva sentó las bases para un esquizofrenia es un término utilizado para
desarrollo más científico de la Psiquiatría. describir un grupo de enfermedades men-
Fue el primero en fundar un instituto de tales las cuales son diferentes en naturale-
investigación en Munich en 1918 y sus za y que abarcan un amplio campo de
ideas acerca de la clasificación de la esqui- disturbios cognitivos, afectivos y conduc-
zofrenia aún influyen en los conocimientos tuales. Se estima que la prevalencia en los
actuales. Estableció que la característica diferentes países tiene un rango de 0.2% a
principal era un estado de “debilidad men- 2%. Al comparar la prevalencia en varias
tal” y que esto permitía agrupar los dife- regiones se encuentran algunas diferencias
rentes trastornos en uno solo. También que pueden deberse a los múltiples méto-
creía que una enfermedad en proceso afec- dos diagnósticos utilizados. Su incidencia
taba las neuronas corticales y que éste era promedio es de 28.1/100 000 al año y
el origen de la enfermedad. Después de parece ser bastante estable en todas las
aproximadamente 100 años, se retoman las culturas, climas y grupos étnicos. Para
funciones cognitivas como la característica evaluar la importancia de los factores de
fundamental de la esquizofrenia. riesgo para la esquizofrenia se utiliza la ta-
sa llamada riesgo mórbido, definida co-
En esta ocasión, regresando a las hipótesis mo la proporción de la población que
de Kraepelin acerca de la esquizofrenia co- cumple con los criterios para el trastorno
mo una enfermedad en proceso, el tema a en algún momento durante toda la edad
tratar es acerca de la hipótesis de las alte- de riesgo. Ésta se estima en menos de 1%;
raciones del neurodesarrollo como origen en el cuadro 1 podemos observar estos da-
de este trastorno, hipótesis que actual- tos epidemiológicos.
mente se encuentra tomando auge por las
múltiples aportaciones que ha recibido de Para aclarar podemos decir que la inci-
las diferentes disciplinas científicas. dencia de un trastorno se refiere al por-

La esquizofrenia es uno de los trastornos


más fascinantes que se estudian en el cam- Cuadro 1. Datos epidemiológicos básicos para esquizofrenia
po de la Psiquiatría. La esquizofrenia es pa- Incidencia anual corregida: 10 a 40 casos nuevos por 100 000 habitantes
ra la Psiquiatría lo que fue la histeria para el Prevalencia corregida por edad: 100 a 1700 casos por 100 000
psicoanálisis; gracias a ella se han desarro- Riesgo de morbilidad en la vida: 0.5% a 1.5% (promedio 1%)
llado la mayoría de los antipsicóticos; si se

71
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2

centaje de nuevos casos, generalmente re- la prevalencia y la incidencia no son pre-


portado como nuevos casos por 100 000 cisamente homogéneas. Por ejemplo, los
habitantes por año. En un artículo de índices de prevalencia son más bajos en las
Warner y Girolamo, quienes realizan una naciones en vías de desarrollo o subdesa-
extensa revisión de estudios de esquizofre- rrolladas que en las regiones altamente in-
nia diagnosticados por métodos estándar dustrializadas. También se han reportado
como el ICD 10 ó el DSM IV se reportó bajos índices de incidencia, pero son me-
una incidencia anual corregida por edad nos consistentes y aún no se encuentra
de 10 a 40 casos nuevos por 100 000.2 una explicación adecuada para este hallaz-
go epidemiológico. La explicación más
Puede ser una La prevalencia es la proporción de habi- adecuada es proporcionada por los estu-
enfermedad devastadora tantes que están afectados en un momen- dios epidemiológicos ya que se encuentra
no sólo para quien to dado y el porcentaje de prevalencia de una enfermedad moderada y breve en las
la sufre, sino también la enfermedad no está en función única- regiones menos industrializadas. Los pa-
para la familia mente de la incidencia sino también de la trones de un episodio único, con una re-
y las personas que cronicidad, la migración y la mortalidad. cuperación relativamente completa, un
lo rodean. Los autores mencionados encontraron un buen funcionamiento subsecuente y me-
amplio rango de prevalencia que va de nor frecuencia de episodios son observa-
100 a 1700 con una media de 580 por dos en dichas áreas. Esto probablemente
100 000 habitantes.2 se deba a que existen factores protectores,
principalmente sociales y culturales que se
Puede ser una enfermedad devastadora no presentan en estas regiones como mayor
sólo para quien la sufre, sino también pa- apoyo de la comunidad (quizás más que
ra la familia y las personas que lo rodean. apoyo debería decir tolerancia), familias
Los enfermos de esquizofrenia tienen difi- extensas cohesivas que le permiten al
cultades en el funcionamiento social; las miembro enfermo permanecer en ella, y
actividades de la vida cotidiana como tra- una mayor tolerancia para individuos no
bajar o estudiar se ven seriamente afecta- productivos pudiera explicar una aparente
das, ocasionando comúnmente que el menor severidad de la enfermedad y faci-
paciente llegue a suspenderlas por com- litar que algunas personas se recuperen sin
pleto y las familias tengan que proporcio- ser clasificados como enfermos. Final-
nar apoyo financiero y emocional. Si se mente la esquizofrenia incrementa la mor-
observa la sintomatología desde un punto talidad especialmente en las comunidades
de vista multidimensional encontramos del tercer mundo, lo que pudiera dismi-
que su evolución en general es tórpida. nuir la prevalencia artificialmente.
Solo de 15 a 20% de los pacientes con ini-
cio de la esquizofrenia en la adolescencia y Sin embargo, no obstante lo mencionado
que son tratados con neurolépticos típicos anteriormente, al observar las característi-
llegan a reintegrarse a actividades produc- cas de este trastorno notamos que los sín-
tivas o a la escuela, aún cuando dichos tomas y la prevalencia de la esquizofrenia
medicamentos llegan a controlar los sín- son muy similares en todos los países, por
tomas positivos en 60 a 70% de ellos. A lo tanto, no se encuentra afectada por la
pesar de la completa remisión de los sín- cultura, el nivel socioeconómico o la raza
tomas positivos la mayoría de los pacien- y se ha llegado a la conclusión de que los
tes que inician durante la adolescencia son factores biológicos influyen en forma muy
incapaces de alcanzar su funcionamiento importante en el desarrollo del trastorno.
premórbido.
Frecuentemente se dice que su causa es
Existe controversia acerca de las variacio- desconocida pero, en la actualidad, esto
nes geográficas de la esquizofrenia ya que no es del todo cierto ya que en los últimos

72
Introducción

años la evolución progresiva y la conver- discusiones sobre la etiología de la esqui-


gencia entre las ciencias básicas, el pensa- zofrenia, ya que conforme se realizan in-
miento clínico científico y los avances en vestigaciones se encuentran más
las técnicas de neuroimagen han permiti- evidencias. En general, refleja la creciente
do el continuo desarrollo de las neuro- apreciación de que en esta enfermedad
ciencias, en general, y el conocimiento de existe una base orgánica que se relaciona
las bases orgánicas de la esquizofrenia, en con el proceso de formación y madura-
particular. Es ahora cuando comenzamos ción del sistema nervioso central. Aunque
a conocer acerca de las causas de la mis- algunos de los períodos del neurodesarro-
ma, los factores de riesgo relacionados con llo, como la embriogénesis, se caracterizan
ella, lo que aún se está investigando es el por unos cambios estructurales más tras- La hipótesis de una
mecanismo como se producen los sínto- cendentales para el desarrollo del sistema alteración del neurodesarrollo
mas. Con estos avances se ha comenzado nervioso central que otros, no hemos de como causa de la
a explicar la patogenia de la enfermedad perder de vista que el proceso general de esquizofrenia, la cual está
ya que se han encontrado evidencias que maduración tiene lugar a lo largo de toda apoyada por un cúmulo
apoyan la hipótesis de la alteración del la vida en el cerebro de los mamíferos. Es- de datos en rápido
neurodesarrollo. tos cambios madurativos se reflejan en la crecimiento, proporciona
actividad metabólica de diversas estructu- una explicación etiológica
A partir de la primera descripción de un ras cerebrales, en la densidad neuronal, en para los cambios
ensanchamiento de los ventrículos cere- el proceso de mielinización, concentra- conductuales asociados
brales en algunos esquizofrénicos crónicos ción de neurotransmisores y en la densi- con esta enfermedad.
con relación a controles normales, y con dad y distribución de los receptores.
el advenimiento de avances en la tecnolo-
gía, se inicia una plétora de estudios de La hipótesis de una alteración del neuro-
neuroimagen y neuroanatómicos. Se abre desarrollo como causa de la esquizofrenia,
una época de avances científicos que nos la cual está apoyada por un cúmulo de da-
llevaron a la situación actual al poder es- tos en rápido crecimiento, proporciona
cudriñar más acuciosamente las estructu- una explicación etiológica para los cam-
ras cerebrales. bios conductuales asociados con esta en-
fermedad. De acuerdo a esta hipótesis la
Sin embargo, a pesar de este importante información genética contenida en las cé-
avance, es necesario reconocer que gran lulas cerebrales interactúa con factores
parte de los hallazgos producidos en el epigenéticos (traumas, virus, etc.) para
campo de la esquizofrenia fueron estable- producir moléculas alteradas, algunas de
cidos hace casi más de un siglo sin que las cuales regulan el neurodesarrollo. Co-
fueran integrados en alguna de las teorías mo un proceso del neurodesarrollo, se
etiológicas de la época. Los conocimien- piensa que las moléculas anormales inter-
tos se fueron generando en forma aislada fieren con los caminos de la transducción
gracias a la observación de sagaces clínicos o de la formación de los circuitos neurona-
pero sin realizar una recolección sistemá- les ocasionando una profunda disfunción
tica de sus hallazgos. La búsqueda de las cognitiva y conductual observada en los
alteraciones y de la etiología de la esquizo- pacientes esquizofrénicos. Los eventos aso-
frenia ha continuado y así que en los últi- ciados con el neurodesarrollo que pueden
mos años se ha postulado una etiología estar alterados por la regulación molecular
basada en la existencia de diversas altera- anormal pueden ser el nacimiento celular,
ciones que tendrían lugar durante el pro- la diferenciación, la migración neuronal, la
ceso de formación del sistema nervioso muerte celular programada, la sinaptogé-
central o hipótesis del neurodesarrollo. El nesis y la formación de circuitos neurona-
término de neurodesarrollo será utilizan- les. Fuertemente implicados se encuentran
do cada vez con mayor frecuencia en las los genes por lo que probablemente en el

73
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2

futuro serán identificados genes vulnera- desarrollo de la psicopatología. Posterior-


bles específicos los cuales interactúan con mente, en su libro titulado “el grupo de las
los factores medioambientales. esquizofrenias” se observa que la preocu-
pación principal de Bleuler era encontrar
El neurodesarrollo se puede definir como un término que le permitiera unificar las
un desarrollo de eventos genéticos y epige- características fenomenológicas de los pa-
néticos que ocurren temprano en la vida cientes que sufren de esta enfermedad con
antes del inicio de la psicosis pero que es- un solo concepto por lo que la definió co-
tán significativamente relacionados con la mo una alteración persistente de los proce-
misma. La hipótesis del neurodesarrollo sos mentales, una mente fragmentada, y
La hipótesis alterado como causa de la esquizofrenia quiso enfatizar que la enfermedad no lle-
del neurodesarrollo sugiere que factores genéticos y/o epigené- vaba a una evolución inevitable y deterio-
alterado como ticos que ocurren durante periodos tem- rante como la observada en los procesos
causa de la esquizofrenia pranos del crecimiento neuronal pueden demenciales como lo estableció previa-
sugiere que factores influenciar negativamente el desarrollo mente Kraepelin y que se trataba de un dé-
genéticos y/o epigenéticos cerebral. Uno de tales periodos de creci- ficit cognitivo fundamental, que se podía
que ocurren durante miento neuronal sustancial se lleva a cabo iniciar en la adolescencia o en la adultez
periodos tempranos durante el segundo trimestre del embara- temprana, que podría tener una evolución
del crecimiento neuronal zo, cuando un número considerable de estable e incluso mejorar después de su ini-
pueden influenciar neuronas emigra de las paredes ventricula- cio y que el proceso subyacente era una al-
negativamente el res a la zona cortical para formar conexio- teración cognitiva, presente en todos los
desarrollo cerebral. nes corticales en el feto en desarrollo. pacientes. Posteriormente Kraepelin apo-
Datos retrospectivos proveen evidencia de yó esta definición. Se puede decir que la
que las mujeres en el segundo trimestre del afección principal en la esquizofrenia es un
embarazo quienes fueron expuestas a trau- déficit fundamental del funcionamiento
mas o patógenos (virus) tienen un riesgo cognitivo pues tiene su sustrato en anor-
mayor de que sus descendientes sufran de malidades de los circuitos neurales.3
esquizofrenia. Los datos neuropatológicos
de tejidos cerebrales de esquizofrénicos su- Esta hipótesis propone que una proporción
gieren que un subgrupo de los mismos, de pacientes con esquizofrenia son el resul-
pueden tener alteraciones relacionadas con tado de una lesión cerebral temprana, que
el desarrollo neural del segundo trimestre puede ser pre o perinatal, las que afectan el
del embarazo. desarrollo cerebral originando lesiones ex-
presadas en la edad madura.4-7 La causa pos-
Esta hipótesis del neurodesarrollo para la tulada puede ser un gen anormal o alguna
esquizofrenia, no es nueva ya que existían adversidad fetal o neonatal. Si la esquizofre-
indicios desde mucho tiempo atrás. Co- nia es un trastorno del neurodesarrollo las
mo se mencionó no es una idea nueva ya causas deben actuar temprano en el desa-
Kraepelin mencionaba en su libro de texto rrollo, a pesar de que el comienzo clínico
Psychiatrie de 1899 que “en la demencia ocurre en adultos jóvenes. Es posible que
precoz, un daño parcial, o la destrucción los genes puedan estar involucrados en la
de células de la corteza cerebral debe ocu- génesis de las anormalidades cerebrales y los
rrir probablemente, el cual puede ser com- hallazgos de factores medio ambientales
pensado en algunos casos, pero en la asociados con la esquizofrenia, afectando
mayoría de los casos lleva a un deterioro pre y perinatalmente, y al actuar juntos pro-
permanente de la vida propia”. Otros ar- vocan la aparición de la enfermedad lo cual
güían que algunos casos resultaban de una apoya la hipótesis del neurodesarrollo.
lesión que alteraba el desarrollo cerebral
como Crichton-Browne quien mencionó Entonces tenemos que la esquizofrenia es
la importancia del período perinatal en el una enfermedad compleja la cual es oca-

74
Introducción

sionada o se encuentra asociada a muchos las evidencias que apoyan dicha hipótesis
factores de riesgo los cuales al conjuntarse y que se han ido acumulando con las dife-
provocan en el sujeto una predisposición rentes investigaciones realizadas en varias
para sufrir el trastorno. Probablemente es- disciplinas científicas. Estas evidencias se
tos factores actúen tempranamente y des- clasifican, de acuerdo a Murria, como
víen el desarrollo normal de la persona, así etiológicas, fenotípicas y neuropatológicas
que en las siguientes secciones revisaremos las cuales revisaremos detalladamente.8 ■

75
Evidencias etiológicas

C
omo se mencionó anteriormente entre los meses de marzo a mayo. Se han
se consideraba a la esquizofrenia querido dar explicaciones sobre este res-
como una enfermedad de causa pecto, sin embargo no queda nada claro
desconocida, pero con los avances de la al respecto. La hipótesis más aceptada es
investigación se han encontrado eviden- que esto es debido a la influencia de fac-
cias que permiten entender los factores tores ambientales biológicos, particular- Muchas investigaciones
asociados con esta enfermedad. Se deno- mente del tipo infeccioso, como el virus han querido relacionar
minan de esta manera porque probable- de la influenza que tiene un patrón esta- a la esquizofrenia con
mente están relacionadas con los mecanis- cional y que podría estar afectando a la determinada época del año;
mos que producen la enfermedad y se madre del futuro esquizofrénico en el se- se ha considerado que sea a
pueden dividir en complicaciones obsté- gundo trimestre del embarazo. O bien los fines del invierno y principios
tricas, incompatibilidad Rh, alteraciones medicamentos que tomó la madre para de la primavera, cuando
genéticas e infecciones virales maternas. combatir los síntomas originados por el se presentan más nacimientos
virus. La nutrición en determinados me- de pacientes que en un futuro
RELACIÓN DE LA ESQUIZOFRENIA ses del año, así como el calor en el primer serán esquizofrénicos.
CON LA ESTACIÓN AL NACIMIENTO trimestre de la gestación, han también si-
do involucrados para encontrar una ex-
Muchas investigaciones han querido rela- plicación a este patrón estacional, que no
cionar a la esquizofrenia con determinada es, sin embargo, de la aceptación genera-
época del año; se ha considerado que sea a lizada. Sin que exista alguna conclusión,
fines del invierno y principios de la pri- se puede especular que las causas de esta
mavera, cuando se presentan más naci- mayor frecuencia de nacimientos en los
mientos de pacientes que en un futuro se- primeros meses del año están vinculadas a
rán esquizofrénicos. Se ha calculado una la etiología de la esquizofrenia, desde las
proporción de 10% mayor para esta épo- hipótesis virales, nutricionales y traumáti-
ca del año. Los estudios más importantes cas que conllevan a una alteración del neu-
que hacen alusión al respecto han sido rodesarrollo. Por otro lado este aumento
realizados desde el siglo XIX. De hecho en estacional se ha vinculado sólo en pobla-
una revisión realizada por Dalén en don- ciones con alta densidad de población, lo
de estudió todos los ingresos habidos des- que ha llevado a la sospecha de que tam-
de 1891 a 1960 en Suecia, pudo observar bién existan factores sociales vinculados al
una mayor frecuencia, estadísticamente desarrollo de la enfermedad.
significativa, de nacimientos en los pri-
meros meses del año (enero-abril). En En el cuadro 2 se observan los factores de
Noruega otro estudio de iguales dimen- riesgo que se describirán posteriormente;
siones coincide con el pico de nacimien- estos factores son acumulativos y entre más
tos en los primeros meses del año, agre- de ellos se conjunten el sujeto será más sus-
gando que se encontró un segundo pico ceptible de padecer el trastorno.
menor en el mes de septiembre. Se han
replicado con los mismos resultados estos COMPLICACIONES OBSTÉTRICAS
estudios en Inglaterra, Irlanda y País de
Gales. Heidelberg por otro lado encuen- Muchos estudios epidemiológicos han
tra mayor número de nacimientos entre observado una asociación entre las com-
los meses de noviembre a enero. En Ja- plicaciones obstétricas durante la vida in-
pón se encontró una mayor frecuencia trauterina y la esquizofrenia.

77
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2

Cuadro 2. Factores de riesgo obstétricos para esquizofrenia lidado de la entrevista retrospectiva con
las madres; otros estudios basados en la
FACTOR DE RIESGO RIESGO RELATIVO
Preeclampsia 9
recolección de datos tomados de las his-
Daño cerebral perinatal 7 torias clínicas y su análisis han confirma-
Incompatibilidad Rh 3 do los resultados.
Malnutrición materna en el primer trimestre 2
Exposición a influenza en el segundo trimestre 2
Nacimiento en invierno 1.1
Se ha propuesto que la isquemia es el prin-
cipal mecanismo para la producción de
este trastorno ya que puede lesionar las es-
tructuras intra y periventriculares provo-
cando posteriormente el alargamiento
De estos estudios un gran Para apoyar la hipótesis del neurodesarro- ventricular.10 Además las células piramida-
número han mostrado que las llo se ha propuesto que la esquizofrenia, al les en la región CA1 del hipocampo, es-
alteraciones obstétricas menos en sus formas más severas, puede tructura fuertemente relacionada con la
incrementan el riesgo tener una alteración del crecimiento cere- esquizofrenia, son las más vulnerables en el
de un desarrollo posterior de bral9 y existen varias evidencias aportadas cerebro humano a la hipoxia,11 pero, como
esquizofrenia y que los por los estudios epidemiológicos, de neu- era de esperarse, no todos los sujetos que
esquizofrénicos tienen una roimagen y postmortem que apoyan esta sufren hipoxia desarrollan esquizofrenia.
mayor probabilidad de haber hipótesis.
tenido una historia de Nuevamente debemos regresar a la histo-
alteraciones obstétricas que De estos estudios un gran número han ria ya que la hipótesis acerca de la relación
otros pacientes psiquiátricos, mostrado que las alteraciones obstétricas del efecto patogénico de las complicacio-
que sus hermanos y sujetos incrementan el riesgo de un desarrollo nes obstétricas en el desarrollo ulterior de
controles normales. posterior de esquizofrenia y que los esqui- la esquizofrenia no es nueva ya que se re-
zofrénicos tienen una mayor probabilidad monta a los años de 1950 cuando Pasa-
de haber tenido una historia de alteracio- manick examinó las complicaciones en
nes obstétricas que otros pacientes psi- niños con trastornos de conducta y con-
quiátricos, que sus hermanos y sujetos cluyó que estaban relacionadas con el de-
controles normales. sarrollo ulterior de trastornos conductua-
les. Estudios posteriores han examinado la
Algunos autores han criticado estos ha- relación de las complicaciones obstétricas
llazgos epidemiológicos ya que las com- con el desarrollo de la esquizofrenia. A pe-
plicaciones obstétricas se las han atribui- sar de que los criterios diagnósticos y la
do al estilo de vida de las madres esquizo- valoración de las complicaciones obstétri-
frénicas, pero se han realizado numerosos cas varían de estudio a estudio, se ha ob-
estudios que llegan a las siguientes con- servado el incremento de dichas compli-
clusiones: a) una edad de inicio de la en- caciones en el desarrollo posterior de la es-
fermedad más temprana, especialmente quizofrenia. MacNeil y Kaij12 revisaron la
los pacientes con una edad de inicio me- literatura referente a este tema, encontra-
nor a 22 años presentan un riesgo de ha- ron una mayor frecuencia de complicacio-
ber tenido alteraciones obstétricas 2.7 ve- nes obstétricas y concluyeron que éstas in-
ces mayor que aquellos en los que la edad crementan la posibilidad del desarrollo de
de inicio es mayor; b) son más frecuentes esquizofrenia. Como los hallazgos eran
en los pares de gemelos monocigóticos controversiales Geddes y Kunugi con sus
(MZ) discordantes que en los concordan- respectivos grupos decidieron realizar es-
tes (en estos últimos quizás los factores tudios metanalíticos de los artículos pu-
genéticos tengan un mayor peso); c) los blicados en los que ellos encontraron que
hallazgos no dependen del método de ob- los sujetos que habían presentado compli-
tención de los datos, aunque la mayoría caciones obstétricas tuvieron el doble de
de los estudios se basan en el método va- riesgo de padecer esquizofrenia.13,14

78
Evidencias etiológicas

Las complicaciones obstétricas más fre- promedio, es mayor en sujetos esquizofré-


cuentemente observadas son las siguien- nicos comparado con los controles, esto
tes: enfermedades de la madre durante el es, un mayor número de sujetos que pos-
embarazo, posición fetal anormal, parto teriormente desarrollaron esquizofrenia
prolongado, hipoxia fetal, bajo peso al na- tuvo un bajo peso al nacer. En un estudio
cer y enfermedades en la infancia tempra- realizado por Ichiki quien revisó siete estu-
na (Cuadro 2). dios, encontró que 9.5% de los sujetos es-
quizofrénicos contra 3.9% de los controles
La presencia de antecedentes de complica- tuvieron bajo peso al nacer; el resultado
ciones obstétricas por si sola no parece tener fue estadísticamente significativo,19 por lo
un efecto específico sobre el desarrollo de la que se puede establecer que el bajo peso al Se puede establecer
esquizofrenia, quizás solo confiera vulnera- nacer, aunque en forma modesta, es un que el bajo peso al nacer,
bilidad a los sujetos que la padecen. La con- factor definitivo para el desarrollo de la es- aunque en forma modesta,
troversia acerca de estos hallazgos permane- quizofrenia en la edad adulta. es un factor definitivo
ce, ya que los estudios realizados no han para el desarrollo
presentado resultados contundentes; esto ESTUDIOS EN GEMELOS de la esquizofrenia en
puede deberse a que en los estudios realiza- la edad adulta.
dos las muestras han sido pequeñas o, esto También se han realizado este tipo de es-
puede ser lo más acertado, porque estas tudios en gemelos monocigóticos, ya que
complicaciones ejercen un efecto leve sobre al compartir el mismo material genético la
el sujeto y son necesarios otros factores adi- investigación de las diferencias entre ellos
tivos para que se desarrolle el trastorno. Lo es muy importante para determinar el pe-
que es necesario recalcar es que este tipo de so al nacimiento y su efecto en el desarro-
alteraciones sí se encuentran con mayor fre- llo de la enfermedad, ya que al compartir
cuencia en los sujetos esquizofrénicos. el mismo material genético deberán ser
otros factores los que provoquen una ma-
PESO AL NACIMIENTO yor susceptibilidad de padecer el trastor-
no. Pollin y col. realizaron un estudio en
Si nosotros suponemos que un buen desa- 100 gemelos que eran discordantes para la
rrollo uterino tiene una relación directa enfermedad o para la severidad de la mis-
con el desarrollo cerebral podemos buscar ma y encontraron que el peso al nacer era
antecedentes de una alteración a este nivel menor para los sujetos con esquizofrenia
como un factor etiológico para la esquizo- que en sus gemelos no enfermos.20 En
frenia. Los resultados en este aspecto nue- contra de esta afirmación tenemos el estu-
vamente son contradictorios porque en al- dio de Gottesman quien estudió a 82 pa-
gunos estudios se ha reportado que el pro- res de gemelos, que habían participado en
medio de peso al nacer en los sujetos esqui- otros estudios y cuyos resultados se publi-
zofrénicos es más bajo cuando se compara caron en cinco artículos que reportaron
con controles, con el gemelo no afectado y bajo peso al nacer; encontraron que éste se
con pacientes con trastornos afectivos,15,18 distribuía en forma similar entre los afec-
pero, algunos autores no han encontrado tados y sus gemelos.21 Torrey examinó los
dicha diferencia, por lo que no queda claro mismos datos y encontró, cuando excluyó
si el peso al nacimiento de los sujetos esqui- los pares parcialmente concordantes, que
zofrénicos es menor que el de los controles. el bajo peso al nacer era más frecuente en
Una crítica a estos estudios es que el peso los sujetos afectados de esquizofrenia.22
bajo al nacer es discreto y no alcanza real-
mente la clasificación clínica adecuada. Otros estudios han despertado nueva-
mente la controversia; recientemente
Lo que se puede establecer es que la fre- Onstad y col. examinaron a 16 pares de
cuencia de bajo peso al nacer, más que el gemelos y reportaron que no había dife-

79
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2

rencias significativas en el peso; MacNeil Estas observaciones en la población gene-


en un estudio con 23 gemelos tampoco ral permiten llegar a la hipótesis de que un
encontró diferencias significativas.23,24 grupo de pacientes con esquizofrenia
quienes estuvieron sujetos a complicacio-
Resumiendo, los hallazgos reportados no nes obstétricas pudieran mostrar altera-
son concluyentes porque no se ha demos- ciones del neurodesarrollo desde la infan-
trado una diferencia clara de bajo peso al cia temprana. Sumándose a esto, Rifkin y
nacer en los gemelos monocigóticos afec- colaboradores observaron que el bajo peso
tados por la esquizofrenia; esto puede de- al nacer se correlaciona significativamente
berse al pequeño tamaño de las muestras con un pobre ajuste premórbido social y
Todas esas observaciones que no han permitido detectar adecuada- cognitivo en pacientes con esquizofre-
apoyan la posibilidad de mente la frecuencia con la que se presen- nia.18 Cannon y col. obtuvieron más evi-
que un subgrupo de pacientes tan estas alteraciones y una posible rela- dencias para la relación de bajo peso al na-
con esquizofrenia sufra ción con la esquizofrenia; o, que ésta es cer y un pobre ajuste escolar y social pre-
subdesarrollo prenatal y este una crítica constante para este tipo de es- mórbidos en pacientes con esquizofre-
grupo tiende a mostrar tudios, a que los datos fueron obtenidos nia.27 Fish y col. encontraron una correla-
un pobre funcionamiento de entrevistas con familiares y no de regis- ción negativa entre peso al nacimiento y
premórbido. tros hospitalarios lo que hace que los da- desarrollo motor en niños de diez años
tos sean poco precisos. descendientes de una madre esquizofréni-
ca.28 Torrey quien examinó 23 pares de ge-
Si nosotros observamos las consecuencias melos discordantes para esquizofrenia, en-
del bajo peso al nacer en la población gene- contró que hubo dos subgrupos de diver-
ral encontramos que es un factor de riesgo gencia: temprana y tardía, esto es que en
para enfermedades neurológicas mayores la divergencia temprana los pacientes pre-
tales como la parálisis cerebral, retraso im- sentaban una diferencia en edades meno-
portante del desarrollo y déficits sensoriales res.29 Encontró que en el grupo con inicio
principalmente en sujetos con muy bajo temprano, los gemelos fueron diferentes
peso al nacer. Aún cuando dichos deterio- en destreza motora y conducta inusual
ros mayores no existan el bajo peso al nacer desde los cinco años y aún antes.
se ha relacionado con dificultades para la
lectura, retraso en el lenguaje, trastornos de Todas esas observaciones apoyan la posibi-
conducta y coeficiente intelectual bajo.25 lidad de que un subgrupo de pacientes con
Esas anormalidades del neurodesarrollo esquizofrenia sufra subdesarrollo prenatal
son atribuibles a daño cerebral perinatal. y este grupo tiende a mostrar un pobre
Steward y col. examinaron por medio de funcionamiento premórbido. Además, se
imágenes de resonancia magnética a ado- ha observado que los sujetos que tienen
lescentes con bajo peso al nacer y encontra- complicaciones obstétricas tienen un ini-
ron que la mitad de los sujetos estudiados cio más temprano, síntomas negativos más
tenían anormalidades de los ventrículos, intensos y un peor pronóstico. La inter-
del cuerpo calloso y de la materia blanca, y pretación de estos resultados se mantiene
que alteraciones neurológicas, de conducta en discusión en la actualidad. En el estu-
y lectura estuvieron relacionadas con las al- dio de una cohorte realizado en 1999 los
teraciones estructurales,26 lo cual nos hace factores de riesgo encontrados representan
suponer que un fenómeno semejante pu- tres mecanismos etiológicos diferentes
diera suceder con los pacientes esquizofré- que pudieran desarrollar esquizofrenia.
nicos. Además tenemos que considerar que Estos fueron desnutrición durante la vida
el bajo peso al nacer sería un factor de ries- fetal, extremada prematurez, hipoxia e is-
go para el desarrollo de la enfermedad y quemia. La desnutrición durante la vida
que se necesita de otros factores para que, fetal provocará una reducción del aporte
sumados, afecten a la persona. de nutrientes tales como oxígeno, glucosa,

80
Evidencias etiológicas

etc., lo cual pudiera alterar el desarrollo do en el segundo y posteriores embarazos


del sistema nervioso central. Otros inves- cuando el riesgo es mayor de presentar la
tigadores han examinado la relación entre enfermedad hemolítica, ya sea en el estado
complicaciones obstétricas y tamaño ven- fetal o de recién nacido. Las características
tricular en el adulto. Se ha encontrado clínicas que encontramos en estos pacien-
que las complicaciones obstétricas pueden tes son anemia e hiperbilirrubinemia. La
predecir el incremento del tamaño ventri- hiperbilirrubinemia del feto es usualmente
cular en el adulto, particularmente en la protegida por el hígado de la madre, que
esquizofrenia.30-32 Es necesario considerar convierte la bilirrubina indirecta en direc-
que las alteraciones obstétricas no son si- ta y con ello protege al cerebro y se excre-
nónimas de daño cerebral. Diferentes va- ta por riñón. Sin embargo al nacer, con hi- Por otra parte, aunque
riables probablemente interactúen con- perbilirrubinemia, con el hígado inmadu- se tiende a interpretar
juntamente para provocar el desarrollo de ro, el recién nacido presenta mayor canti- las alteraciones obstétricas
la esquizofrenia. Se debe considerar el si- dad de bilirrubina indirecta, la que atravie- como etiológicas, pudiera ser
tio de la lesión, la época de la vida en que sa la barrera hematoencefálica. Las zonas que fueran la consecuencia,
se produce y la presencia de una predispo- del cerebro más dañadas son el globus pa- y no la causa, de alteraciones
sición genética. lidus, putamen, tálamo, hipocampo, nú- cerebrales fetales previas.
cleo dentado, etc. Si el caso no es tratado
Por otra parte, aunque se tiende a interpre- el producto muere en la primera semana
tar las alteraciones obstétricas como etioló- del nacimiento. Los tratamientos han sido
gicas, pudiera ser que fueran la consecuen- desde la exanguinotransfusión en la déca-
cia, y no la causa, de alteraciones cerebra- da de 1950, a las transfusiones intrauteri-
les fetales previas. Se sabe que diversas nas en la de 1960 y la vacuna anti-RhD
anormalidades en la formación del tubo posteriormente, que harían pensar que es-
neural se asocian a una mayor incidencia ta enfermedad sería cosa del pasado, lo que
de complicaciones obstétricas. Su origen de ninguna manera es así; aún actualmen-
podría relacionarse con una alteración en te la morbimortalidad por incompatibili-
el control genético del neurodesarrollo o dad a Rh es frecuente. Aún más si toma-
por alguna influencia ambiental de afec- mos en cuenta que no sólo se da al factor
ción temprana, como una infección prena- RhD, sino también puede ser a grupo,
tal o un cuadro de desnutrición. cuando la madre es O y el producto A o B,
lo que ocurre en 20% de los embarazos,
INCOMPATIBILIDAD Rh ASOCIADA sin que existan vacunas que puedan impe-
A LA ESQUIZOFRENIA dirlo. Las observaciones sobre la asocia-
ción que pudiese existir entre el Rh y la es-
El sistema de grupo sanguíneo Rh consta quizofrenia iniciaron con el Dr. Hollister,
de 40 antígenos localizados en la superficie quien tiene una hermana esquizofrénica,
del eritrocito humano. De ellos el más al- que cursó su parto y periodo neonatal con
tamente inmunogénico es el RhD, el de complicaciones por incompatibilidad a
mayor importancia clínica por la potencia- Rh. Teniendo a la mano el estudio del Dr.
lidad de causar enfermedad hemolítica en Mednick, sobre la asociación del virus de
el feto y en el recién nacido. Esta circuns- la influenza en el segundo trimestre del
tancia se presenta cuando la madre que es embarazo, analizó los registros obstétricos
Rh - , procrea un hijo Rh+, lo que llega a de los pacientes psiquiátricos y llevó a ca-
ocurrir en 5 a 10% de los embarazos en las bo el estudio de asociación. Estudió una
mujeres occidentales; la mujer oriental es población de 1959 a 1961, para 1995 los
raro que presente este problema. Como es pacientes tenían entre 32 y 35 años de
sabido durante el primer embarazo el ries- edad y ya habían pasado el mayor riesgo
go es mínimo, al menos que la madre hu- para presentar esquizofrenia. Así para
biese recibido una transfusión previa, sien- aquellos pacientes que tuvieron incompa-

81
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2

tibilidad de Rh el promedio de esquizofre- atrás cuando Kraepelin notó que una con-
nia fue de 2.1%, mientras los que fueron ducta peculiar era común entre los fami-
compatibles, el promedio fue de 0.8%. Es- liares no tratados de los pacientes esquizo-
te mayor riesgo de presentar esquizofrenia frénicos, por lo que supuso que las carac-
fue asociado en productos del segundo y terísticas de la enfermedad se diseminaban
posteriores embarazos. Los pacientes que entre ellos. La investigación genética em-
sobreviven al kernicterus que se observa en pezó a interesarse por los trastornos psi-
la eritroblastosis fetal, manifiestan altera- quiátricos en la segunda mitad del siglo
ciones de los movimientos (coreoatetósi- XX a partir de diversos estudios epidemio-
cos), defectos de audición y retraso men- lógicos que mostraban la influencia que la
tal. Las conclusiones al respecto son que la herencia tenía en el desarrollo de los tras-
incompatibilidad de Rh se ha asociado a tornos mentales. La investigación genética
esquizofrenia, proponiéndose como un sistemática se inició en 1916 con Rudin
cofactor etiológico. No sólo existe compa- quien incluyó un amplio rango de meto-
tibilidad a Rh, sino también existen a gru- dologías para su estudio tales como estu-
po, cuyas manifestaciones clínicas son me- dios en familias, gemelos e hijos adoptivos.
nos severas que las que se observan a Rh, Posteriormente, uno de los estudios pione-
Durante mucho de ahí que el pasar desapercibida puede ser ros en la demostración del componente
tiempo se han dedicado un punto importante para no registrarla. hereditario en los trastornos psiquiátricos
los investigadores a buscar El momento del daño en la incompatibili- fue el realizado por el grupo de Kety en la
las causas genéticas de dad es en el periodo de recién nacido, lo década de los sesenta sobre una cohorte de
la esquizofrenia utilizando que podría explicar que en un paciente esquizofrénicos adoptados, que mostraban
diferentes técnicas. con predisposición genética o bien am- una mayor incidencia de la enfermedad en
biental (hipoxia crónica) la lesión en el ce- los familiares biológicos de estos enfermos.33
rebro secundaria a esta compatibilidad sea A partir de estos hallazgos, se empezó a
el detonador de las reacciones en cascada aplicar en psiquiatría la tecnología de la
que producirán la esquizofrenia en la edad genética molecular, en un intento de iden-
adulta. Finalmente la evidencia puede lle- tificar los genes y la forma de transmisión
gar a suponer la teoría de que los anticuer- causantes de los trastornos mentales, prin-
pos maternos podrían perturbar el neuro- cipalmente la esquizofrenia.
desarrollo, ya sea por lesiones prenatales
mínimas principalmente en núcleos de la Siguiendo la metodología aplicada a los
base e hipocampo o bien por la lesión en estudios revisaremos la evidencia clásica
el recién nacido cuando ya presenta la ane- acerca de este tema y posteriormente nos
mia hemolítica e hiperbilirrubinemia. enfocaremos a los estudios epidemiológi-
cos y de genética molecular más recientes,
FACTORES GENÉTICOS así que lo dividiremos en estudios en fa-
milia, en gemelos y de adopción.
Durante mucho tiempo se han dedicado
los investigadores a buscar las causas gené- Estudios en familia
ticas de la esquizofrenia utilizando dife-
rentes técnicas y de las cuales hacemos un Como ya se anotó anteriormente la preva-
resumen en las siguientes líneas, ya que lencia media de la esquizofrenia en la po-
desde que se inició el estudio del trastor- blación adulta, con independencia de la ra-
no se ha observado una agregación fami- za o el país donde se estudie, se sitúa en tor-
liar en los trastornos psicóticos. no a 1%. Sin embargo, numerosos estudios
de epidemiología genética, como los reali-
Las primeras observaciones realizadas acer- zados por el grupo comandado por Gottes-
ca de la carga familiar mostrada en la es- man, han mostrado un aumento del riesgo
quizofrenia se pueden remontar a un siglo para desarrollar la enfermedad en los fami-

82
Evidencias etiológicas

liares de esquizofrénicos, con una clara re- 60


lación entre dicho riesgo y el grado de pa- 48 46
rentesco.34 Este autor realizó una meticulo-
sa revisión de los estudios de familias de
pacientes esquizofrénicos, examinó 40 de % 17
ellos realizados entre 1920 y 1987, en los 13
cuales se utilizaron similares métodos diag- 6 5
nósticos; los datos de la población fueron 0
completos gracias a la estabilidad de la po- os dos os Hijo
s r es tos
ig ótic fe cta igótic Pad Nie
blación y un adecuado registro de los servi- noc e sa Dic
Mo adr
cios de salud pública de los diferentes paí- sp
Do
ses en donde se realizaron; los resultados de
este estudio se observan en la figura 1.
Figura 1. Riesgo relativo de participación genética
Gottesman concluyó que las diferencias
en el riesgo entre los familiares de diferen-
tes grados estaban en proporción con la
cantidad de genes compartidos con el en- importancia relativa de los genes compar- Como se puede
fermo de esquizofrenia. Como se puede tidos y la posibilidad de desarrollar el tras- observar el riesgo de sufrir
observar los padres tienen un bajo riesgo torno. Esto se basa en el hecho de que los esquizofrenia se incrementa
de padecer esquizofrenia y él argumentó gemelos monocigóticos son genéticamen- con el grado de parentesco,
que esto es ocasionado porque la esquizo- te idénticos mientras que los gemelos di- ya que esto lleva a los
frenia disminuye la probabilidad de re- cigóticos sólo compartirían 50% de sus individuos a tener carga
producción, así que los padres afectados genes. Si uno asume que los pares de ge- genética semejante y en el caso
deben tener una forma moderada de la melos tienen la posibilidad de experimen- de los gemelos monocigóticos
enfermedad, característica que tiene un tar factores ambientales semejantes, las di- esta semejanza de los
menor poder de transmisión. También, el ferencias en la frecuencia de aparición del genes es aún mayor y por
riesgo es mucho mayor entre los hijos de trastorno se pueden atribuir a su similitud ende el riesgo es superior.
dos padres esquizofrénicos que entre los genética. Si la proporción de pares de ge-
descendientes de un solo padre con la en- melos monocigóticos afectados por la en-
fermedad, esto es probablemente porque fermedad es más alta que en el caso de los
en el primer caso reciben una “doble dosis gemelos dicigóticos se puede deducir que
de la enfermedad”.34 algún grado de influencia genética está
implicado. El grado de concordancia en-
Como se puede observar el riesgo de sufrir tre los gemelos monocigóticos se puede
esquizofrenia se incrementa con el grado incrementar hasta 91% en las formas más
de parentesco, ya que esto lleva a los indi- severas de la enfermedad sugiriéndonos
viduos a tener carga genética semejante y que los factores genéticos tienen un peso
en el caso de los gemelos monocigóticos mayor en las formas graves del trastorno.
esta semejanza de los genes es aún mayor
y por ende el riesgo es superior. Lo mismo Como el grado de concordancia entre los
puede decirse cuando los dos padres se en- gemelos monocigóticos es solo de 50%,
cuentran afectados ya que transmitirán al los factores no genéticos deben ser tam-
hijo una mayor carga genética para desa- bién importantes en la génesis de la esqui-
rrollar esquizofrenia. zofrenia. Varias hipótesis pudieran expli-
car estos hallazgos pero, quizás, la más
Estudios en gemelos acertada sea la de la "diátesis-estrés". Este
modelo propone que los factores genéti-
Los datos proporcionados por los estudios cos establecen solo un nivel de riesgo para
en gemelos son un medio para estimar la padecer esquizofrenia. Éste determina un

83
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2

umbral de vulnerabilidad que camina en la enfermedad y que eran adoptivos, des-


un continuo, que necesita de la agrega- pués buscó entre los familiares, tanto
ción de otros factores. Así, a pesar de que adoptivos como biológicos, la presencia de
los gemelos monocigóticos tengan idénti- esquizofrenia y encontró que los familiares
cos umbrales, los factores no genéticos, biológicos tuvieron un riesgo tres veces
llamados en conjunto factores estresantes, mayor de padecer el trastorno en compa-
determinarán si uno o ambos padecerán ración con los padres adoptivos.35-37
la enfermedad.34
Actualmente se realizan reanálisis de los
Estudios de adopción estudios de adopción tomando ahora un
Los resultados espectro de trastornos relacionados con la
de esos estudios han sido En el desarrollo de las teorías acerca de la esquizofrenia y están basados en el estudio
muy consistentes en mostrar etiología de la esquizofrenia se propuso Danés de adopción usando los criterios
el incremento en la frecuencia que la influencia medio ambiental de la del DSM III. Lowing y col. evaluaron la
de aparición de esquizofrenia familia jugaba un papel primordial en el presencia de trastornos del espectro entre
en los hijos de padres desarrollo del trastorno; un método para los hijos de padres esquizofrénicos dados
esquizofrénicos y entre discriminar el efecto de las influencias ge- en adopción y una muestra de controles.
los padres biológicos de los néticas y experiencial se realiza por medio Se encontró una mayor frecuencia de los
esquizofrénicos adoptados de los estudios de adopción. Se han utili- trastornos del espectro entre los hijos de
cuando se compara zado una variedad de diseños incluyendo los esquizofrénicos que entre los otros su-
con las tasas de los hijos de padres esquizofrénicos dados en jetos adoptados (28% vs. 10%).38 Kendler
familiares adoptivos. adopción, estudio del estado de los familia- y Gruenberg revisaron los casos del estu-
res biológicos y adoptivos de los pacientes dio de familiares de esquizofrénicos adop-
y, en pocos casos, de quienes sus padres tados de Copenhague; en esta revisión los
adoptivos llegaron a ser esquizofrénicos. A porcentajes de esquizofrenia, trastorno de
pesar de que el tamaño de las muestras ha personalidad esquizotípica y paranoide
sido pequeño, los resultados de esos estu- fueron más altos entre los miembros de la
dios han sido muy consistentes en mos- familia biológica que entre los integrantes
trar el incremento en la frecuencia de apa- de la adoptiva.39
rición de esquizofrenia en los hijos de pa-
dres esquizofrénicos y entre los padres EVIDENCIA GENÉTICA APORTADA
biológicos de los esquizofrénicos adopta- POR LA EPIDEMIOLOGÍA
dos cuando se compara con las tasas de los
familiares adoptivos. Otra evidencia acerca de la etiología gené-
tica de la esquizofrenia la proporcionan
Heston en 1966 publicó un trabajo acerca los estudios de epidemiología. Las varia-
del estado psiquiátrico de los hijos de ma- ciones en la prevalencia entre diferentes
dres esquizofrénicas crónicas. Los hijos ha- subgrupos o áreas geográficas sugieren hi-
bían sido separados de sus madres a los tres pótesis acerca del modo de trasmisión.
días de nacidos y enviados a orfelinatos en Uno de estos casos es la observación de la
donde los niños se criaron. Este grupo se elevada proporción de casos de esquizo-
comparó con otro de individuos que pasa- frenia entre los inmigrantes hindúes a In-
ron por la misma experiencia sin que sus glaterra que propone una hipótesis que va
padres biológicos padecieran la enferme- desde los mecanismos genéticos hasta el
dad. Los hijos de madres esquizofrénicas estrés psicosocial provocado por el fenó-
mostraron un riesgo de 16% para la enfer- meno de la migración. El hecho de que
medad, mientras que los hijos de madres muchos individuos experimentan el pri-
no esquizofrénicas tuvieron un riesgo de mer episodio psicótico durante la adoles-
0%. Kety hizo una investigación similar cencia o la adultez temprana provoca inte-
en esta ocasión con sujetos que padecieron rrogantes acerca de la relevancia para la es-

84
Evidencias etiológicas

quizofrenia de los mecanismos genéticos nes de trastornos psicóticos es difícil distin-


que regulan la pubertad. guirlos de otros trastornos como los afecti-
vos o el delirium. La primera descripción
Cuando hablamos de la distribución de la de un cuadro psicótico que es una adecua-
esquizofrenia encontramos que el riesgo de da descripción de un episodio esquizofré-
padecer la enfermedad es semejante para nico se encuentra en 1800, lo que lleva a
hombres y mujeres y es de alrededor de 1%. concluir a algunos investigadores que la
La distribución de la edad al inicio de la en- esquizofrenia es de reciente aparición en la
fermedad muestra significativas diferen- humanidad y esta transmisión puede ser
cias para los dos sexos. consistente con una nueva mutación gené-
tica, o, en forma semejante al VIH, a un vi- El riesgo para un individuo
Para los hombres el promedio de edad de rus mutante (que revisaremos en otra sec- generalmente se incrementa
inicio se sitúa entre los 20 y los 25 años. ción). Alternativamente, el desarrollo de la con una mayor severidad
Tiene dos picos de distribución uno du- sociedad industrial puede proveer de un de la enfermedad en familiares
rante los 20 y 25 años y el segundo pico, nuevo grupo de factores tóxicos a indivi- o con un mayor número
menos prominente, entre los 30 y 35 años. duos con una predisposición genética para de miembros afectados.
la esquizofrenia, que antes de ellos se ex-
Para las mujeres, la mayoría de los estu- presaban con menor frecuencia.
dios reportan un promedio de edad de
inicio cinco años mayor que el de los Modelos de transmisión genética
hombres. Su distribución también mues-
tra dos picos en las mismas edades que los Una variedad de modelos alternativos para
hombres pero estos son aproximadamente la transmisión genética de la esquizofrenia
iguales y menores que para los hombres. se han propuesto, incluyendo modelos de
un locus simple con efecto mayor, mode-
No solo las mujeres muestran una edad de los de genes de efecto mayor más un factor
inicio para la esquizofrenia en una edad de fondo poligenético, una base poligéni-
más avanzada y presentan una severidad ca multifactorial que involucra genes múl-
moderada de la enfermedad. Compara- tiples y causas medioambientales y formas
das con los hombres las mujeres tienen un determinadas medioambientalmente.
mejor funcionamiento premórbido, me-
nor frecuencia de anormalidades cerebra- Cualquier modelo propuesto debe tomar
les, estancias hospitalarias más cortas, una en cuenta las siguientes observaciones: a)
recuperación mayor y mejor respuesta a el grado de concordancia para esquizofré-
los tratamientos farmacológicos. Estas di- nicos monocigóticos es de cerca de 50%,
ferencias nunca se han explicado en forma b) el riesgo disminuye de acuerdo al grado
adecuada pero las teorías actuales sugieren de relación genética (la semejanza genética
que deben existir influencias reguladoras de los gemelos monocigóticos cuatro veces
mediadas por el sexo y los factores genéti- mayor que en los familiares de primer gra-
cos relacionados con el mismo como pu- do); c) el riesgo para la descendencia de
diera ser por el efecto modulatorio de los dos padres afectados es de cerca de 50%;
estrógenos sobre los receptores D2 y la d) la mayoría de los esquizofrénicos tienen
otra hipótesis es que la más rápida madu- padres que no están afectados; e) los fami-
ración del sistema nervioso central de las liares de los pacientes esquizofrénicos tie-
mujeres las protege contra el deterioro. nen un riesgo aumentado para padecer
otras formas de psicopatología, y f ) el ries-
Los datos históricos acerca de la esquizo- go para un individuo generalmente se in-
frenia también proporcionan hipótesis crementa con una mayor severidad de la
etiológicas. A pesar de que en escritos an- enfermedad en familiares o con un mayor
tiguos se encuentran muchas descripcio- número de miembros afectados.40

85
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2

Estos datos pueden utilizarse para recha- observación (d) es inconsistente con una
zar la hipótesis de un simple locus mayor contribución genética sustancial.44 Final-
y las fenocopias a causa de una menor mente las observaciones (e) y (f ) argu-
proporción de casos de esquizofrenia. Una mentan para una distribución continua
penetrancia completa o un gen recesivo de la carga y expresiones alternativas de
predicen una concordancia de 100% de vulnerabilidad.
casos entre los gemelos monocigóticos,
riesgos de 75% en el caso de un gen do- Los modelos multifactorial y mixto que
minante o de 100% en el caso de uno re- asumen un gen de baja frecuencia o una
cesivo para la descendencia de dos padres penetrancia incompleta pueden apoyar
Quizás el modelo afectados y, para la transmisión dominan- dichos datos. Quizás el modelo multifac-
multifactorial poligénico te, un padre afectado, así que estas hipó- torial poligénico sea el que da la explica-
sea el que da la explicación tesis pueden ser rechazadas.41,42 La obser- ción más acertada para un rango de expre-
más acertada para un vación (a) sugiere la importancia de los sión y un continuo de severidad asociada
rango de expresión y factores medioambientales pero la sustan- con el riesgo genético para esquizofrenia.
un continuo de severidad cial evidencia de las influencias genéticas
asociada con el riesgo indica que solo una pequeña proporción En la figura 2 podemos observar el por-
genético para esquizofrenia. de casos puede ser fenocopias medioam- centaje probable de participación de cada
bientales. Por ejemplo, entre 462 pacien- uno de estos modelos en la producción de
tes estudiados durante su primera hospi- la sintomatología esquizofrénica.
talización por esquizofrenia solo 15
(3.3%) tenían historias consistentes con El modelo multifactorial poligénico se ca-
etiologías específicamente orgánicas.43 Re- racteriza porque múltiples genes y varios
sultados de recientes estudios indican que, factores medioambientales influyen en la
dado el bajo porcentaje del trastorno, la posibilidad del desarrollo del trastorno.
Esa susceptibilidad se distribuye en forma
continua en la población dentro de una
posibilidad incrementada para la expre-
Gen único sión del trastorno. Esta cualidad no es es-
tática ya que puede variar con el tiempo,
pues los cambios en las condiciones me-
dioambientales y en los estresores biológi-
Ambiental
cos o con las modificaciones de los genes
que pueden volverse inactivos. Los indivi-
duos que tienen una menor susceptibili-
dad genética pueden requerir estresores
intensos para desarrollar el trastorno
Mixto mientras que los que tienen una carga ge-
nética mayor lo pueden desarrollar con los
estresores cotidianos.45

Se han estudiado varios factores de riesgo


medioambientales por una asociación im-
Poligénico portante con un mayor porcentaje de es-
quizofrenia incluyendo complicaciones
obstétricas, bajo peso al nacer, nacimiento
en invierno y desarrollo neural fetal anor-
mal. La teoría que mejor explica esta con-
Figura 2. Participación de distintos modelos en la producción de sintomalogía dición es que las interacciones entre la
esquizofrénica susceptibilidad genética y los factores me-

86
Evidencias etiológicas

dioambientales contribuyen a diferenciar


el riesgo entre los individuos genética-
mente vulnerables. Como ya se mencionó
en las poblaciones de alto riesgo, como los
hijos de madres esquizofrénicas, se han
encontrado proporciones elevadas de
complicaciones obstétricas y evidencias de
defectos del neurodesarrollo entre quienes
desarrollan esquizofrenia.34,38 Otras expli-
caciones serían que estas alteraciones “me-
dioambientales” son manifestaciones tem-
pranas de la susceptibilidad genética.

GENÉTICA MOLECULAR
Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3a Paciente 3b
Con el rápido desarrollo de las técnicas
en genética molecular se han desarrollado
métodos que son aplicables al estudio de Figura 3. Interacción de múltiples genes en el desarrollo de esquizofrenia
la esquizofrenia, como los estudios de
linkage que se emplean para obtener un
fragmento restringido de DNA, se detec-
ta la relación del trastorno con un sitio en se de diversas maneras en diferentes indi- Los análisis globales
el cromosoma, el marcador deberá estar viduos. Múltiples genes interactúan con del genoma para determinar
muy cercano con el alelo que tiene rela- factores medioambientales. regiones de linkage
ción con el trastorno. Con este método han puesto en evidencia
los investigadores han seleccionado áreas El cromosoma 5, tras la descripción de la existencia de diferentes
cromosomales como regiones candidato una trisomía parcial del mismo asociada a locus que confieren
basado en investigaciones previas. Otro la esquizofrenia. susceptibilidad para
método es elegir un gen candidato. Se ha la esquizofrenia.
reportado recientemente la localización y El cromosoma 11, por la asociación entre
se han clonado genes de varios receptores esquizofrenia y albinismo descrita inicial-
a dopamina en los cromosomas 5 y 11 y mente por Baron en 1976, y posterior-
se ha iniciado el estudio de estas regiones mente por la identificación en dicho cro-
para los genes que pueden tener relación mosoma de genes potencialmente involu-
con la esquizofrenia.46-48 crados en la etiopatogenia como los recep-
tores de dopamina D2 y D4.
Estudios de ligamiento
Sobre la región “pseudoautosómica” de
Los resultados positivos obtenidos en los los cromosomas sexuales propuesta por
estudios de ligamiento utilizando como Crow y colaboradores.
marcador el sistema de los antígenos de
histocompatibilidad HLA, localizado en Con la excepción del cromosoma 6, en las
el brazo corto del cromosoma 6, hicieron otras regiones estudiadas no se han obte-
de este locus y este cromosoma, el objeti- nido resultados concluyentes.
vo inicial de los estudios de ligamiento
con marcadores genéticos de DNA. Por otro lado, los análisis globales del ge-
noma para determinar regiones de linkage
En la figura 3 podemos observar cómo han puesto en evidencia la existencia de
muchos genes pueden participar en el de- diferentes locus que confieren susceptibi-
sarrollo de la esquizofrenia, combinándo- lidad para la esquizofrenia, situados en el

87
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2

brazo corto de los cromosomas 6 y 8 y en La hipótesis dopaminérgica ha sido la más


el brazo largo del cromosoma 22. Además investigada desde el punto de vista genéti-
se sugiere la posibilidad de otros locus en co en la esquizofrenia, de manera que gran
el brazo corto de los cromosomas 9 y 20. parte de los genes implicados en esta vía de
neurotransmisión han sido objeto de estu-
El cromosoma 3, en cuyo brazo corto se dios de ligamiento y/o asociación. Se han
había identificado una región ligada a es- obtenido resultados contradictorios y en
quizofrenia, ha sido excluido tras la inves- conjunto, no hay evidencias claras de la
tigación llevada a cabo por el grupo “Schi- implicación de variantes alélicas específi-
zophrenia Linkage Collaborative Group cas de los receptores dopaminérgicos en la
La hipótesis dopaminérgica ha for Chromosomes 3, 6 and 8”. genética de la esquizofrenia, y tampoco de
sido la más investigada desde las enzimas que intervienen en la degrada-
el punto de vista genético Estudios sobre genes candidatos ción de la dopamina como las isoenzimas
en la esquizofrenia, de manera de la monoamino-oxidasa (MAO-A y
que gran parte de los genes Los “genes candidatos” para estudios ge- MAO-B) y la catecol-o-metiltransferasa
implicados en esta vía néticos son aquellos que pueden estar po- (COMT), del transportador de dopami-
de neurotransmisión han tencialmente implicados en la etiología na, y del gen de la tirosina hidroxilasa (en-
sido objeto de estudios de del trastorno que se pretende estudiar, por zima limitante de la síntesis de dopamina).
ligamiento y/o asociación. la posibilidad de que los productos de di-
chos genes -proteínas estructurales, enzi- También se han investigado genes candida-
mas, receptores, etc.- estén involucrados tos atendiendo a otras hipótesis etiopatogé-
en su fisiopatología según los hallazgos nicas, como las que apuntan hacia la impli-
biológicos y las teorías etiopatogénicas cación de otros neurotransmisores como los
formuladas en cada trastorno. En el cua- sistemas aminoacídicos y en particular el
dro 3 se recogen los principales genes can- glutamato por ser los receptores tipo NM-
didatos estudiados en la esquizofrenia. DA del glutamato el lugar de acción de la fe-
nilciclidina, sustancia capaz de provocar sín-
tomas esquizofrenia-like; sin embargo se ha
Cuadro 3. Genes candidatos estudiados en la esquizofrenia descartado hasta el momento el ligamiento
entre algunos subtipos de receptores NM-
Hipótesis dopaminérgica
Receptores de dopamina D1, D2, D3, D4, D5 DA y no-NMDA del glutamato y la esqui-
Enzima monoamino-oxidasa MAO-A y MAO-B zofrenia. Tampoco se han encontrado evi-
Enzima catecol-o-metiltransferasa dencias claras de asociación o ligamiento
Transportador de dopamina con genes del sistema serotonérgico como
Enzima tirosina hidroxilasa
los receptores 5HT-2A, 5HT-1A, 5HT-1D
Implicación de otros neurotransmisores o el 5HT-1F, ni con genes implicados en la
Receptores de glutamato NMDA y no-NMDA etiología de las demencias como el gen que
Transportador de glutamato/aspartato sintetiza la proteína precursora de amiloide
Receptores del ácido gamma-aminobutírico tipo GABA-A
Receptores serotonérgicos 5HT-2A, 5HT-1A, 5HT-1D, 5HT-1F, etc. (en el cromosoma 21) o el gen que sintetiza
Enzima dopamina-beta-hidroxilasa la apolipotroteína E (en el cromosoma 19).
Siguiendo la teoría del neurodesarrollo, en
Otras teorías cambio, se han encontrado evidencias de
Neurodesarrollo: a) Neurotrofina-3
b) Factor ciliar neurotrófico asociación entre variantes alélicas del gen
responsable de la síntesis de neurotrofina-3
Toxicidad: a) Enzima debrisoquina-4-hidroxilasa (NT-3) y ciertas formas de esquizofrenia.49-52
Otros: a) Receptores de interleucina
b) Receptor androgénico INFECCIONES MATERNAS
c) Enzima porfobilinógeno deaminasa
d) Enzima fosfolipasa Como ya se ha mencionado la esquizofre-
nia es una enfermedad neuropsiquiátrica

88
Evidencias etiológicas

compleja, en la que participan factores general ha sido refutada.58 Estos hallazgos


biológicos y medioambientales que juntos sugieren la influencia de algunos factores
provocan el desarrollo de la enfermedad. intrauterinos que varían con la estaciona-
Los estudios de familia y de adopción in- lidad. Los factores medioambientales pro-
dican que existe un componente genético puestos incluyen agentes infecciosos, nu-
significativo, pero, a pesar de los muchos tricionales y variaciones de la temperatura
estudios de ligamiento, no se ha identifica- durante la concepción. Las infecciones
do un gen que tenga una fuerte asociación maternas pueden afectar el desarrollo ce-
con el desarrollo de la enfermedad o con rebral del feto por medio de una infección
su curso clínico.53 Aunque el riesgo relati- in utero, de la fiebre sufrida por la madre,
vo de esos factores es mucho menor a te- los anticuerpos maternos que cruzan la Los estudios clínicos también
ner un familiar enfermo constantemente barrera placentaria y actúan como anti- han identificado varios factores
se encuentran asociados a la enfermedad. cuerpos contra el cerebro fetal o el uso de medioambientales que se
La presencia de estos factores no es necesa- analgésicos. El apoyo de este fenómeno encuentran asociados con el
riamente un conflicto con el concepto de son los reportes de la entrada del virus al desarrollo de la esquizofrenia
los factores genéticos que influyen en el sistema nervioso central promovido por la en algunos individuos.
desarrollo de la enfermedad, ya que la sus- exposición al frío59 y la demostración de
ceptibilidad a los factores medioambienta- que el virus de la rubéola en la mujer ges-
les puede estar bajo factores genéticos.54,55 tante puede ocasionar daño permanente
en el sistema nervioso fetal.
Los estudios clínicos también han identifi-
cado varios factores medioambientales que Las hipótesis virales de la esquizofrenia no
se encuentran asociados con el desarrollo son nuevas ya que se han desarrollado des-
de la esquizofrenia en algunos individuos. de hace muchos años. Antes se considera-
ba imposible que un virus pudiera causar
La evidencia en la cual se apoya la partici- una enfermedad del sistema nervioso has-
pación de las enfermedades infecciosas en ta que se desarrolló la técnica por la cual
el desarrollo de la esquizofrenia proviene se detectó el virus de la rabia y el efecto de
de la primera observación hecha sobre el éste sobre el cerebro. Si los virus tienen
efecto de la estación del nacimiento ya relación con la producción de la esquizo-
que se ha propuesto que las personas que frenia ha sido difícil de determinar ya que
desarrollan este trastorno nacen con más no provoca las manifestaciones propias de
frecuencia durante el invierno56 y varios una enfermedad infecciosa sino que, por
estudios indican que el riesgo se incre- medios más sutiles, lesionaría el cerebro y
menta para los nacidos en invierno es ma- provocaría las manifestaciones de la esqui-
yor en los nacidos en las grandes ciudades zofrenia. La teoría viral aún permanece
y durante la época de frío más intenso;57, 58 dentro del estudio de la esquizofrenia, ya
esto podría explicarse porque la masifica- que constantemente se encuentran evi-
ción en las grandes ciudades facilitaría el dencias a pesar de las dificultades para va-
contagio de las enfermedades respirato- lidar los resultados.
rias. Esto sucede especialmente en el he-
misferio norte en donde se tiene un incre- Se ha postulado la teoría de una infección
mento para desarrollar esquizofrenia entre viral activa la cual menciona que los virus
los nacidos en invierno que los que lo ha- con una afinidad para el sistema nervioso
cen en otra época del año; sin embargo la central están envueltos en la etiología de
magnitud del incremento es modesta ya esquizofrenia. Se supone que un virus
que solo es de 10%. La posibilidad de que neurotrópico infecta las células del siste-
esta estacionalidad observada pudiera ser ma nervioso y causa alteraciones del fun-
un artefacto estadístico o una acentuación cionamiento del sistema neural o que al-
de los nacimientos vistos en la población guno de sus subproductos provoca un

89
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2

efecto tóxico en las neuronas. Los estudios por Menninger, quien notó que la infec-
epidemiológicos han identificado varios ción viral en un cerebro maduro puede
factores del medioambiente asociados con ocasionar síntomas similares a los de la es-
el desarrollo de esquizofrenia. Un posible quizofrenia. Por otro lado en 1988 Med-
factor medioambiental puede ser las in- nick halló una relación interesante entre
fecciones durante la vida temprana que se un grupo de pacientes esquizofrénicos, los
ha informado que los individuos expues- cuales tenían el antecedente de haber esta-
tos en 1957 al virus de la influenza tipo do en etapa de gestación cuando ocurrió
A2 durante el segundo trimestre de gesta- una severa epidemia por el virus de la in-
ción estaban en un riesgo mayor de diag- fluenza. Realizándose el análisis, se encon-
La infección materna por la nosticarse con esquizofrenia que los no tró que los que habían estado expuestos al
influenza es la que con mayor expuestos. virus durante el segundo trimestre de la
frecuencia se ha estudiado gestación, tenían un mayor riesgo de pre-
como un factor asociado con el La hipótesis de una infección viral antigua sentar esquizofrenia en la vida adulta. Es-
desarrollo de esquizofrenia, es apoyada por varios investigadores y pos- ta asociación fue observada tanto en pa-
particularmente en mujeres. tula que un virus infecta ciertos tejidos del cientes femeninos como en masculinos,
cerebro durante el desarrollo temprano en además de replicarse los hallazgos en dife-
la vida fetal para crear una vulnerabilidad rentes instituciones psiquiátricas y la aso-
a la esquizofrenia o como un mecanismo ciación fue exclusivamente con esquizo-
causal para los procesos de iniciales de la frenia y no con otras enfermedades men-
enfermedad que más tarde provocarán el tales. Después de ello, los intentos por dar
cuadro de esquizofrenia clásica. El daño solidez a esta asociación han fracasado,
del tejido resultante produce alteraciones Torrey y Crow han presentado resultados
duraderas en los sistemas neurales. inconsistentes. Se ha tratado de relacionar
otros virus como el del sarampión, la po-
La infección materna por la influenza es la liomielitis, con los mismos resultados. A
que con mayor frecuencia se ha estudiado pesar de que hoy en día la teoría de la in-
como un factor asociado con el desarrollo fluenza no esté tan aceptada, no es del to-
de esquizofrenia, particularmente en muje- do descartada, el hecho de que hay un
res. La existencia de este importante efecto mayor número de pacientes esquizofréni-
aún permanece controversial60-70 pero los cos nacidos en los primeros meses del año
estudios epidemiológicos de las grandes en los países del hemisferio norte, ha lle-
epidemias de influenza son una demostra- vado a la especulación de que un factor es-
ción convincente del efecto que tiene sobre tacional sea el responsable, y uno de los
los individuos de los que se sabe han sido agentes que más se podría moldear a ello
expuestos a influenza in utero y el desarro- son los virus. Otros hallazgos que hablan
llo posterior de esquizofrenia, pero el me- a favor de una teoría viral en la esquizofre-
canismo por el cual se provoca este efecto nia es el hecho de que muchos pacientes
aún es desconocido. Es posible que sea me- esquizofrénicos tengan un perímetro cefá-
diado por anticuerpos maternos a la in- lico pequeño al momento del nacimiento
fluenza que cruzan la barrera placentaria y y las anormalidades estructurales que son
que reaccionan contra las proteínas neuro- encontradas en los estudios postmorten
nales; este mecanismo se ha observado en de los pacientes con esquizofrenia sin que
conejos70 o en madres quienes están genéti- se acompañen de gliosis.
camente predispuestas para producir res-
puestas inmunes intensas.71 El problema en la investigación con res-
pecto a la detección de ello, es en primer
La hipótesis de que el virus de la influen- lugar que no se tienen los registros sufi-
za puede ser un factor etiológico en la es- cientes de las alteraciones en el parto y
quizofrenia fue primeramente propuesto mucho menos los resultados de exámenes

90
Evidencias etiológicas

serológicos de las madres de futuros esqui- agentes directos del daño en SNC (migra-
zofrénicos. Sin embargo llegando a acep- ción) con sus posteriores consecuencias.
tar la hipótesis, se han propuesto varios La mayoría de las investigaciones con res-
mecanismos de daño, ya que es bien sabi- pecto a la asociación entre el virus de la
do que el virus de la influenza no rebasa la influenza y la esquizofrenia han encontra-
barrera hematoencefálica, aunque, por do esta relación en tan sólo 2% de los pa-
otro lado, también es bien conocido que cientes con esquizofrenia. En 1996 Taller
las infecciones con este virus están asocia- y colaboradores realizaron un estudio en
das con daño del sistema nervioso central 30 cerebros de pacientes con esquizofre-
del feto. Los posibles mecanismos por los nia, tratando de encontrar secuencias de
que podríamos explicar estos fenómenos ácidos nucleicos de diferentes virus; entre Existe un número adicional
son la hipertermia en el primero y segun- los virus que se buscaron fueron herpes, de razones para considerar
do trimestre del embarazo y los medica- citomegalovirus, virus de Epstein Barr, va- de interés a los retrovirus en
mentos que toma la madre para combatir ricela zoster, virus de la influenza tipo A, el estudio de la etiopatogenia
los síntomas virales. El hecho de que se sarampión, parotiditis, rubéola, no en- de la esquizofrenia.
vincule con mayor frecuencia al segundo contrando datos significativos que apoya- Los retrovirus pueden infectar
trimestre, podría ser debido a que en ese ran la hipótesis viral de la esquizofrenia. células cerebrales, integrarse a
periodo se observa el proceso de migra- su DNA y causar alteraciones
ción neuronal, y el crecimiento más im- La infección humana por retrovirus es un cerebrales a largo plazo.
portante del cerebro (crecimiento explosi- ejemplo de la relación entre la susceptibi-
vo). Para Mednick la esquizofrenia es el lidad conferida genéticamente y la interac-
resultado de una alteración de la migra- ción con los factores ambientales, ya que
ción (segundo trimestre), que por lo gene- la evolución está determinada por la sus-
ral es debida a factores genéticos, pero que ceptibilidad y la resistencia. Un rol poten-
en ocasiones puede deberse a factores am- cial de los retrovirus en la patogenia de la
bientales, específicamente infecciones. esquizofrenia puede ser consistente con el
Los problemas de la migración darán co- concepto de que las enfermedades cere-
mo resultado las alteraciones de la citoar- brales complejas pueden representar una
quitectura cerebral. Sin embargo no todo interacción de factores genéticos y me-
el proceso migratorio ocurre al mismo dioambientales.
tiempo; se ha observado que a los cinco
meses se forman las capas del hipocampo, Existe un número adicional de razones
el cerebelo tiene su etapa de formación de para considerar de interés a los retrovirus
sus capas al sexto mes. Se ha considerado en el estudio de la etiopatogenia de la es-
que el principal mecanismo de daño del quizofrenia. Los retrovirus pueden infec-
virus de la influenza en el SNC, es la fie- tar células cerebrales, integrarse a su DNA
bre (daño indirecto). Edward reporta que y causar alteraciones cerebrales a largo
el SNC del feto es muy vulnerable a la fie- plazo.75 Por ejemplo, los humanos infecta-
bre, un aumento en la madre de 2 °C es dos con retrovirus VIH pueden presentar
suficiente para desencadenar fenómenos un rango de síntomas psiquiátricos inclu-
teratógenos. Por lo tanto si con el virus de yendo psicosis, manía, deterioro cognitivo
la influenza la fiebre es el mecanismo de y depresión severa.72,73 Además, el tiempo
daño por el cual en un futuro el paciente en el cual surte efecto la infección viral es
desarrollará la esquizofrenia, entonces de interés en lo que se refiere a los compo-
otras enfermedades que ocasionen fiebre nentes de la patogenia de la enfermedad.
pueden estar asociados a esquizofrenia. Mientras que la infección viral puede ocu-
Otro mecanismo de daño que se ha trata- rrir en cualquier época de la vida, muchos
do de explicar con esta hipótesis es sobre retrovirus endógenos son definitivamente
los anticuerpos de la madre ante el virus activos durante el desarrollo fetal. La acti-
de la influenza, siendo los anticuerpos los vación de los retrovirus cerebrales y su in-

91
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2

tegración durante los periodos prenatal y retrovirus mediante la cuantificación de la


postnatal pueden resultar en alteraciones transcriptasa reversa una técnica denomi-
del funcionamiento cerebral en una etapa nada producto aumentado de la transcrip-
tardía de la vida. tasa reversa en región cerebelar, región se-
leccionada sobre la base de estudios pre-
El mecanismo por el cual los retrovirus vios. Este estudio encontró que en los pa-
pueden afectar al huésped puede ser el si- cientes esquizofrénicos los niveles de
guiente: la infección se inicia al entrar transcriptasa reversa se encuentran incre-
partículas del retrovirus dentro de las cé- mentados en comparación con los niveles
lulas susceptibles. Las partículas retrovira- de los sujetos control. También compara-
El candidato viral les, que contienen genomas diploides de ron 3743 clones de cerebros de esquizo-
más reciente propuesto es el RNA, forman un provirus haploide de frénicos contra 575 clones de sujetos con-
virus de la enfermedad de DNA debido a la acción de una enzima troles y encontraron un incremento en los
Borna que cursa como una llamada transcriptasa reversa. Los provirus niveles de expresión de secuencias homó-
meningoencefalitis mediada pueden integrarse al genoma de la célula logas de elementos nucleares largos de re-
por la inmunidad y que afecta infectada por acción de las enzimas inte- trotransposones así como de retrovirus
principalmente a caballos grasa codificadoras. Si las células del hués- endógenos humanos.75
y ovejas y, posiblemente ped contienen secuencias retrovirales inte-
también a humanos. gradas pueden transmitirse en forma El candidato viral más reciente propuesto
mendeliana a las siguientes generaciones. es el virus de la enfermedad de Borna que
Esta forma de transmisión y la presencia cursa como una meningoencefalitis me-
de los genomas provirales se conocen con diada por la inmunidad y que afecta prin-
el nombre de retrovirus endógenos. Se ha cipalmente a caballos y ovejas y, posible-
estimado que 1% del genoma humano es- mente también a humanos. Se han identi-
tá compuesto de retrovirus endógenos. ficado anticuerpos de este virus en algu-
nos pacientes esquizofrénicos, especial-
El paso siguiente sería la presencia de al- mente en aquellos con síndrome negativo.
gún factor medioambiental como el uso Los datos obtenidos en experimentos ani-
de sustancias, otras infecciones, hormonas males indican que el sistema límbico es un
y citocinas que actuando sobre el retrovi- lugar importante para su replicación.
rus endógeno lo activarían y su acción pro-
vocaría efectos indirectos como una desre- Esta teoría que intenta sostener esta asocia-
gulación del sistema o por efectos directos ción debe explicar porque solo una mino-
al producir toxicidad u otros efectos. ría de madres infectadas durante la gesta-
ción tiene hijos que llegan a ser esquizofré-
Yolken y colaboradores realizaron un estu- nicos; quizás esto se deba a que son necesa-
dio en tejido de sujetos muertos que pa- rios varios factores de riesgo, que al actuar
decieron esquizofrenia y sujetos control juntos desencadenan las alteraciones y con
en el cual determinaron la actividad de los esto el desarrollo de la esquizofrenia. ■

92
Evidencias fenotípicas

R
evisaremos los hallazgos que se vo y se desarrollan inicialmente durante
han reportado acerca del fenotipo los mismos períodos evolutivos.
de los enfermos con esquizofrenia
las cuales se clasifican como anormalida- ANORMALIDADES CONDUCTUALES,
des físicas menores, anormalidades con- MOTORAS O INTELECTUALES
ductuales y neuropsicológicas. Los niños preesquizofrénicos
En esta sección revisaremos algunas mani- tienen una alta incidencia
MARCADORES FENOTÍPICOS festaciones de la conducta en el niño que de anormalidades motoras,
(ANOMALÍAS FÍSICAS LEVES) posteriormente desarrollará esquizofrenia, retardo en varias etapas
porque, si consideramos que ésta es provo- del desarrollo y anormalidades
La hipótesis del neurodesarrollo también cada por una alteración en el desarrollo del conductuales e intelectuales.
se apoya por los hallazgos de anormalida- cerebro, es razonable esperar que algunas
des físicas menores que junto con los sig- anormalidades del desarrollo se encuen-
nos neurológicos blandos son indicadores tren presentes desde la vida temprana.
de una alteración del desarrollo cerebral,
y los cuales son consistentemente repor- Varias líneas circunstanciales apoyan esta
tados como más frecuentes en los pacien- posibilidad. Los niños preesquizofrénicos
tes esquizofrénicos que entre los sujetos tienen una alta incidencia de anormalida-
control.76,77 Estas anormalidades físicas des motoras, retardo en varias etapas del
menores parecen ser mediadas en forma desarrollo y anormalidades conductuales e
genética y se desconoce si son producidas intelectuales.76-79 Frecuentemente se les des-
por los mismos mecanismos de la pro- cribe con características de una personali-
ducción de la psicosis o si son epifenó- dad esquizoide tales como el aislamiento
menos que reflejan la alteración del social, frío, reservado y con preferencia por
desarrollo cerebral. los juegos solitarios.76, 85 En la figura 4 po-
demos observar la historia natural de la es-
Como es una circunferencia cefálica me- quizofrenia de acuerdo a Lieberman. Se
nor lo que puede reflejar un tamaño cere- puede observar cómo antes del inicio de los
bral las alteraciones físicas que con mayor cuadros psicóticos, ya desde la infancia el
frecuencia se han reportado en los pacien- futuro esquizofrénico ya muestra alteracio-
tes esquizofrénicos son una circunferencia nes cognitivas que lo ponen por debajo del
cefálica menor, lo que puede reflejar un promedio de sus pares. A continuación se
tamaño cerebral menor, implantación ba- detallarán estas alteraciones.
ja de las orejas, altura anormal del paladar,
anomalías de los dermatoglifos, diámetro En un estudio realizado con la observa-
binocular menor.77-79 ción de vídeos caseros reveló que en los
dos primeros años de la vida los niños que
Estas alteraciones han sido descritas como posteriormente llegaron a sufrir de esqui-
marcadores indirectos de una alteración zofrenia eran menos sensibles, con pocas
del proceso de formación del sistema ner- respuestas positivas al afecto y mínimo
vioso central, ya que se observa en otros contacto ocular. En otro estudio también
trastornos cerebrales, durante el primero con niños preesquizofrénicos se desempe-
y segundo mes del embarazo, dado que las ñaron peor que sus condiscípulos en las
estructuras dérmicas y el tejido nervioso pruebas académicas y neuropsicológicas.86
provienen del tejido ectodérmico primiti- El 75% de los sujetos preesquizofrénicos

93
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2

Sin embargo, a pesar de todos esos repor-


Buena
tes, muchos niños que van a sufrir de es-
quizofrenia han mostrado altos niveles de
integración social y buen funcionamiento
académico y ocupacional. Pero parece
Premórbida
neurodesarrollo existir un subgrupo de pacientes esquizo-
Función
psicopatológica n. corticales frénicos que tienen un ligero deterioro
Prodrómos durante años antes de iniciar el cuadro
neuroplast. psicótico propiamente dicho lo cual im-
estriatocor. plica que, al menos en un porcentaje de
mesolímb. Progresión Estabilización
neurotóxico y recurrencias dichos pacientes, es éste el resultado de un
estriato- defecto en el neurodesarrollo.
corticolímb.
Pobre
10 20 30 40 50 60 En la figura 5 podemos observar las des-
Edad (años) viaciones de las funciones de niños que
posteriormente sufrieron esquizofrenia.
Figura 4. Historia natural de la esquizofrenia
Entonces tendremos a un niño con fallas
discretas en su coordinación motora y sen-
soriomotora, que es tranquilo, sin amigos
presentan signos neurológicos blandos y que prefiere realizar actividades en solita-
cuando son niños. Estos incluyen ligera rio, puede ser impulsivo y con una expre-
alteración de la marcha, disgrafestesias, sividad afectiva disminuida o con
errores propioceptivos, tics.76-80 Los resul- respuestas extrañas a los eventos del am-
tados de dichos estudios son consistentes biente. Con una pobre relación social lo
con la posibilidad de un desarrollo cere- que lo lleva a tener pocos amigos y a aislar-
bral anómalo. se; esto va acompañado por una conducta
introvertida y por malestar al encontrarse
en situaciones sociales, por lo que puede
ser suspicaz. Su atención es pobre y su de-
sempeño escolar puede ser bueno pero no
2.0 el correspondiente a su edad. Conforme
llega a la adolescencia estas alteraciones se
1.0 vuelven más pronunciadas tornándose
más extraño, aislado, suspicaz y con mayor
0.0 deterioro escolar; generalmente su coefi-
Z-Score

ciente intelectual está disminuido. Esto


-1.0
provocará en él una falla para responder a
las demandas medioambientales, ya sea es-
-2.0
colares, sociales o laborales provocándole
-3.0 ansiedad al enfrentarse a ellas.

-4.0 Desarrollo Lenguaje Lenguaje IQ EVIDENCIAS DEL DÉFICIT


motor expresivo receptivo NEUROCOGNITIVO

Nuevamente regresamos con Kraepelin


Mary Cannon et al, submitted
quien ya hace un siglo decía que la carac-
terística principal de la esquizofrenia era
Figura 5. Desviaciones en las funciones de niños que posteriormente sufrieron un deterioro intelectual al cual llamó de-
esquizofrenia mencia precoz; posteriormente se fue al ol-

94
Evidencias fenotípicas

vido esta teoría y se pensaba que el deterio- Cuadro 4. Trastornos cognitivos en niños preesquizofrénicos
ro intelectual era característico sólo de los
Disfunción cognitiva en niños preesquizofrénicos (reportes maternos)
pacientes esquizofrénicos ancianos. Pero, Bajo coeficiente intelectual (CI promedio = 85)
desde hace más de 20 años, el interés en Los CI permanecen estables
esta área ha renacido y ahora se considera Trastornos del lenguaje (inicio de habla tardío)
que el deterioro cognitivo es la norma y Hijos de esquizofrénicos: disfunción perceptual, cognitiva y motora
que muy frecuentemente se presenta como
una característica premórbida de la enfer-
medad y quizás como la principal de este
trastorno. Los estudios más recientes han mas de rehabilitación y el monitoreo del
tratado de determinar la prevalencia, gra- tratamiento o de la progresión de la enfer- Considerando
do y naturaleza de dichas alteraciones y medad cerebral. a la esquizofrenia
han llegado a las siguientes conclusiones: como grupo los pacientes
a) un deterioro cognitivo significativo es Considerando a la esquizofrenia como muestran anormalidades
común en la esquizofrenia y afecta a más grupo los pacientes muestran anormalida- en prácticamente todas las
de 75% de los pacientes; b) un amplio des en prácticamente todas las mediciones mediciones neuropsicológicas.
rango de funciones se encuentran alteradas neuropsicológicas. Los pacientes esquizo-
particularmente la memoria, la atención, frénicos tienen un coeficiente intelectual 5
la destreza motora, la función ejecutiva y puntos por debajo de controles normales.
la inteligencia; c) el deterioro cognitivo co- Estos hallazgos describen un déficit cogni-
múnmente se presenta antes del inicio de tivo generalizado fuertemente apoyado
la enfermedad, es una parte intrínseca de por la asociación de esquizofrenia con una
la misma y se presenta en sujetos jóvenes alteración del funcionamiento cerebral.
y vírgenes a tratamiento; d) el deterioro
cognitivo es el mayor predictor del fun- En la mayoría de los pares de gemelos mo-
cionamiento social y laboral, e) aún no se nocigóticos discordantes para esquizofre-
han encontrado alteraciones específicas nia las funciones del gemelo afectado son
que expliquen estas alteraciones, f ) existe más pobres que las del cogemelo sano. Es-
evidencia de que las funciones cognitivas to es cierto aunque los dos gemelos pun-
empeoran al inicio de la esquizofrenia, g) teen dentro de “límites normales” en
el deterioro no es revertido por los antipsi- cualquiera de las mediciones estudiadas.
cóticos de primera generación o por la me- Esta observación junto con los patrones
joría de los síntomas positivos. de cambio de las valoraciones, sugiere que
el déficit neurocognitivo es universal para
En el cuadro 4 se resumen los trastornos la esquizofrenia y no está restringido a un
cognitivos presentes en niños que sufrirán grupo de pacientes.
de esquizofrenia.
A pesar de los muchos esfuerzos realizados
La neuropsicología ha realizado esfuerzos para detectar la región cerebral afectada me-
para localizar lesiones del sistema nervio- diante las pruebas neuropsicológicas esto no
so central probando el desempeño de cier- ha sido posible. Muchos autores han pro-
tos centros neuronales. En años recientes puesto que las alteraciones se deben a una
el énfasis ha cambiado de la localización a disfunción en el lóbulo frontal, temporal,
la evaluación de funciones o habilidades hemisferios derecho e izquierdo, ganglios
que se supone que son irreductibles a un basales, etc. Esta dificultad quizás refleja el
simple proceso. Las pruebas neuropsicoló- poco poder de las pruebas neuropsicológi-
gicas son unas técnicas que permiten la cas para localizarlas y puede deberse a la he-
comprensión del funcionamiento de las terogeneidad de la esquizofrenia, esto es,
redes neurales para valorar su integridad, que las lesiones pueden ser generalizadas y
para la planeación y evaluación de progra- no precisamente localizadas.87-88

95
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2

Persiste el debate acerca de si el deterioro Otra de las preguntas importantes es si las


cognitivo generalizado puede ser atribuido alteraciones neurocognitivas ya están pre-
a uno o más de los déficit característicos sentes antes de la presentación del episo-
que pudieran reflejar la patofisiología de la dio psicótico. Abordando este tema Jones
esquizofrenia. En el cuadro 5 se enlistan y sus colaboradores realizaron un estudio
algunos campos neuropsicológicos que se basándose en los registros del Medical Re-
han estudiado intensamente. Algunos in- search Council National Survey of Health
vestigadores argumentan que el deterioro and Development; obtuvieron una mues-
en una o más de esas funciones es despro- tra colectada al azar de 5000 nacimientos,
porcionadamente frecuente o severo y más y de éstos se encontraron 30 casos de pa-
característico de la esquizofrenia. Muchas cientes con esquizofrenia. A todos los su-
de estas funciones se han relacionado con jetos se les habían realizados pruebas
la actividad de la corteza prefrontal dorso- neuropsicológicas para habilidades verba-
lateral y las estructuras límbicas. les, no verbales y aritmética. En los resul-
tados se encontraron alteraciones en las
habilidades verbales y no verbales a los
Cuadro 5. Funciones neuropsicológicas deterioradas en esquizofrenia ocho años de edad y de la aritmética a los
once años, con lo cual se puede apreciar
Atención continua y vigilancia
Memoria (reconocimiento, rememoración visual y verbal) que las alteraciones cognitivas estuvieron
Memoria de trabajo (almacenamiento temporal de información en tanto se procesa) presentes mucho antes del inicio del cua-
Función ejecutiva (funciones cognitivas complejas, conducta dirigida a una meta, adaptación a dro psicótico.91 Estos datos se sumarizan
cambios ambientales) en el cuadro 6.
Lenguaje (fluencia verbal, complejidad sintáctica)

En el estudio suizo con militares a quienes


se realizaron pruebas psicológicas a su in-
greso se encontraron a 195 pacientes es-
Durante mucho tiempo Durante mucho tiempo se discutió si las al- quizofrénicos encontrándose que un
se discutió si las alteraciones teraciones cognitivas eran una característi- coeficiente intelectual bajo y un mal de-
cognitivas eran una ca de la esquizofrenia, y ahora los estudios sempeño en tareas verbales son predicto-
característica de la recientes han demostrado claramente su res del desarrollo de esquizofrenia.
esquizofrenia, y ahora presencia. En un estudio de metaanálisis
los estudios recientes han acerca de la función cognitiva en donde se El proceso de información está basado en
demostrado claramente compararon pacientes esquizofrénicos con- el estudio de operaciones cognitivas com-
su presencia. tra sujetos normales se encontró un déficit plejas que comprende la habilidad normal
cognitivo generalizado siendo más grave en para percibir, atender, seleccionar y rete-
el funcionamiento de la memoria verbal. ner información presente en el medioam-
Otro estudio, interesante porque los autores biente. A pesar de que muchos de los
trataban de determinar si se podía padecer estudios sobre procesamiento de la infor-
esquizofrenia sin sufrir del deterioro cogni- mación están basados en la psicología ex-
tivo, solo se encontró a 27% de pacientes perimental no son importantes para la
esquizofrénicos no deteriorados con lo que comprensión de la cognición alterada pe-
se concluye que las alteraciones cognitivas ro han proporcionado varios conceptos
son la norma en los pacientes esquizofréni- que pueden ser utilizados en la clínica. El
cos y esto sugiere que la patofisiología del concepto más importante ha sido el de la
deterioro cognitivo es diferente del causan- capacidad para el procesamiento de la in-
te de las manifestaciones clínicas. Esta evi- formación. El modelo de capacidad se en-
dencia es apoyada por otro estudio en el foca en la noción de que todos los
cual con la administración de clozapina me- aspectos de las funciones cognitivas pue-
joró la sintomatología psicótica pero sin den ser caracterizados en términos del de-
mejoría de las alteraciones cognitivas.87-90 sempeño que tiene sobre las demandas. El

96
Evidencias fenotípicas

proceso cognitivo se puede dividir en con- Cuadro 6.


trolado y automático; el primero requiere
Test y edad Promedio (SD) Promedio del déficit F ratio P
recursos cognitivos y un ordenamiento (% S.D.)
para realizar una respuesta y el automáti- No verbal
co no. Los procesos automáticos pueden 8 97.0 (14.1) 5.9 (39%) 3/9 0.05
realizarse conjuntamente con otros proce- 11 98.9 (16.7) 4.4 (29%) 2.1 0.14
15 93.6 (15.9) 9.5 (63%) 9.9 0.002
sos sin provocarles ninguna alteración.
Verbal
Las investigaciones en neuroimágenes, 8 96.6 (15.4) 7.1 (47%) 5.7 0.02
electrofisiología y la psicología cognitiva 11 97.3 (15.8) 5.2 (35%) 3.3 0.07
15 96.3 (12.5) 7.5 (50%) 6.5 0.01
experimental han puesto de relieve la parti-
cipación del cerebro en las alteraciones Matemáticas
neuropsicológicas y cognitivas de los enfer- 11 97.6 (16.4) 6.1 (41%) 5.1 0.02
mos con esquizofrenia, que constituirían 15 99.2 (13.6) 6.9 (46%) 5.7 0.02
un reflejo de las deficiencias metabólicas Vocabulario
del lóbulo frontal y de los circuitos neuro- 8 100.8 (17.7) 31.1 (21%) 1.1 0.3
nales que unen a este lóbulo con el tempo- 11 99.8 (14.6) 4.5 (30%) 2.3 0.2
ral y el límbico.
Lectura
8 99.6 (16.3) 4.0 (27%) 1.8 0.2
No existe acuerdo aún si las disfunciones 11 100.1 (14.6) 4.5 (30%) 2.3 0.2
cognitivas de la esquizofrenia son manifes- 15 100.2 (12.7) 3.5 (24%) 1.5 0.2
taciones estables o de tipo progresivo; están
presentes desde el inicio del trastorno, por
lo que no pueden ser consideradas como
secundarias al desarrollo de la enfermedad.
ción y viceversa. Esta presunción se con- Las funciones
En lo que respecta a la atención, parece firma con la observación de que las tareas relacionadas
existir una limitación en los recursos de de reconocimiento se ven menos afectadas a la memoria también
procesamiento, expresado por la menor que las de recuerdo libre, sobre todo si se se ven perturbadas
capacidad para seleccionar uno entre va- proporcionan estrategias de codificación. en presencia de
rios ítems relevantes, una alteración en los esquizofrenia.
potenciales evocados, un enlentecimiento Las funciones relacionadas a la memoria
en las respuestas a los estímulos visuales y también se ven perturbadas en presencia
verbales y una mayor sensibilidad a los es- de esquizofrenia. Estas deficiencias, que
tímulos distractores. Las deficiencias cog- para algunos alcanzan al 30% de lo nor-
nitivas se tornan más manifiestas en la mal, estarían presentes desde el inicio y no
medida que aumentan las demandas cog- como resultado del tratamiento, y se ase-
nitivas de una determinada tarea. En los mejan a las observadas en casos de daño
últimos años, la prueba de rendimiento cerebral orgánico. Las distintas investiga-
continuo es uno de los instrumentos más ciones precisaron que la memoria afectada
utilizados para estudiar a los esquizofréni- era la semántica y no la episódica, y sugie-
cos, a los cuales se expone a la realización ren que el mecanismo involucrado es el
de una tarea que exige de la atención sos- acceso a la información y no el de degra-
tenida; pero algunos cuestionan a esa he- dación del material almacenado. Las fun-
rramienta diagnóstica por considerar que ciones ejecutivas, que se relacionan con el
también mide la participación de factores funcionamiento de los lóbulos frontales y
ejecutivos y motores. Se ha propuesto que organizan y guían la actividad mental vo-
las alteraciones elementales, como la aten- luntaria, se evalúan comúnmente con la
ción, influyen sobre las más complejas, Prueba de Clasificación de Tarjetas de
presentadas por la memoria y la abstrac- Wisconsin.

97
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2

Teniendo en cuenta las alteraciones globa- diales del lóbulo temporal, áreas que se
les de las funciones cognitivas, se puede sabe que controlan la función normal de
ubicar a las deficiencias a nivel cortical y la memoria. Las alteraciones de la capaci-
subcortical, con predominio en los circui- dad de solución de problemas han sido
tos frontotemporales y globalmente son valoradas por medio de la Prueba de Cla-
coincidentes con el modelo de capacidad sificación de Tarjetas de Wisconsin y se
limitada de recursos. han relacionado con una alteración de
flujo vascular cerebral.
Existe una clara relación entre incapacidad
y deficiencias cognitivas en el esquizofréni- Las alteraciones de la atención se han ob-
De las funciones co. Esto sucede porque los problemas en servado en la esquizofrenia desde las pri-
cognitivas alteradas esa área desembocan en el fracaso ante ta- meras descripciones que se hicieron de
en la esquizofrenia son reas que requieran habilidades más com- ella. Éstas consisten en una disminución
tres las que se están plejas. Por ejemplo, al no codificar de la capacidad para seleccionar informa-
investigando más adecuadamente la información social, el ción relevante e ignorar la que no lo es
intensamente ya que enfermo permanece insensible ante la (llamada atención selectiva), la habilidad
parecen tener un significado misma. Es entonces que la retirada y el ais- para sostener la atención en situaciones de
para la comprensión de las lamiento constituyen una respuesta ante el esfuerzo continuo (atención sostenida) y
alteraciones neurobiológicas estrés social que implica una demanda que reducción de la velocidad para procesa-
de la esquizofrenia y son no puede resolverse. Esta circunstancia miento cognitivo y perceptual y un redu-
la atención, la memoria configura un verdadero círculo vicioso en cido tiempo de reacción. En el cuadro 7 se
y la solución de problemas. el que las deficiencias cognitivas impidan sumarizan las alteraciones cognitivas en
la adecuada adquisición de habilidades de los pacientes esquizofrénicos.
relación interpersonal, que ponen al suje-
to esquizofrénico frente a una situación de
estrés trascendente del paciente en el cual
sus capacidades se ven claramente dismi- Cuadro 7. Deterioro cognitivo en esquizofrenia
nuidas, y de esta manera se cierra el círcu- Memoria verbal
lo. Es por este motivo que los expertos Funcionamiento ejecutivo
Atención
consideran que no debe dejarse de lado la
Velocidad de respuesta motora
práctica de la rehabilitación cognitiva co- Fluidez verbal
mo parte del tratamiento global de la es-
quizofrenia.

De las funciones cognitivas alteradas en la Los obstáculos para encarar programas de


esquizofrenia son tres las que se están in- recuperación de las deficiencias cognitivas
vestigando más intensamente ya que pa- en la esquizofrenia surgen de las teorías de
recen tener un significado para la Kraepelin, que manifiesta la existencia de
comprensión de las alteraciones neuro- un cuadro de demencia precoz no recupe-
biológicas de la esquizofrenia y son la rable, y de la necesidad de precisar si estas
atención, la memoria y la solución de deficiencias son un epifenómeno o si res-
problemas. Las alteraciones de la atención ponden a alteraciones neuropsicológicas.
pueden ser marcadores de vulnerabilidad La realización de la prueba de las tarjetas
ya que se encuentran tanto en pacientes demostró la incapacidad de los sujetos es-
con esquizofrenia, familiares no enfermos quizofrénicos para modificar las alteracio-
y en los hijos con un riesgo para padecer nes cognitivas. Otros autores repitieron la
este trastorno. Las alteraciones en la me- prueba pero modificando variables, lo que
moria son de particular interés por los les permitió concluir que no basta sólo
cambios anatómicos identificados que pa- con la información sino que se requiere de
recen concentrarse en las estructuras me- un contexto motivador y de estrategias

98
Evidencias fenotípicas

cognitivas propias de la rehabilitación era consecuencia de los cuadros psicóti-


neuropsiquiátrica. cos; lo que falta determinar es su relación
con las alteraciones del neurodesarrollo
Los estudios sobre la atención en pacientes en sujetos que más tarde desarrollarán es-
esquizofrénicos se han enfocado sobre el quizofrenia.
tiempo de reacción que revela que los pa-
cientes esquizofrénicos reaccionan más lenta- Un tópico que falta comprender es si el de-
mente a un estímulo simple y su capacidad terioro es progresivo, ya que este tema es
de alerta también se encuentra disminuida. controversial. De acuerdo con el estudio de
Rund quien revisó varios estudios longitu-
Con estas evidencias queda demostrado dinales en donde los déficits cognitivos se
que las alteraciones cognitivas están pre- mantuvieron estables lo cual es consistente
sentes antes del inicio de la enfermedad y con una encefalopatía estática más que con
no como antes se creía que el deterioro un proceso degenerativo.92,93 ■

99
Evidencias neuropatológicas

A
portadas por los estudios post- tal comprende 33% de la superficie del
mortem y ahora por las nuevas cerebro y es la región más grande del cere-
técnicas de neuroimagen se han bro. Por lo tanto, muchos de los síntomas
encontrado diferentes alteraciones de la negativos son característicos de pacientes
anatomía cerebral que se pueden clasificar que tienen una lesión del lóbulo frontal.
como alteraciones difusas y regionales. Ingvar y Franzen han referido que existe Muchos investigadores han
una hipofunción relativa en el lóbulo encontrado una correlación
Entre las alteraciones difusas encontramos frontal mediante estudios de flujo vascu- consistente entre psicosis
que el alargamiento de los ventrículos late- lar cerebral, conocido este fenómeno como y un proceso de enfermedad
rales y del tercer ventrículo son las anoma- hipofrontalidad. Otros estudios realizados que involucra al lóbulo
lías más consistentemente reportadas en la con PET y SPECT han confirmado este temporal y al sistema límbico.
esquizofrenia. Sin embargo, estas alteracio- hallazgo utilizando estímulos aversivos o
nes no son específicas y la diferencia en el con retos congnitivos mediante pruebas
tamaño cuando se compara con los contro- neurocognitivas.
les normales es pequeña. En los pacientes
esquizofrénicos el alargamiento ventricular Muchos investigadores han encontrado
puede estar asociado con deterioro en el una correlación consistente entre psicosis y
desempeño de las tareas neurocognocitivas un proceso de enfermedad que involucra
y posiblemente con los síntomas negativos. al lóbulo temporal y al sistema límbico.
Parece ser que los pacientes masculinos tie- Pero el interés sobre el lóbulo temporal se
nen un mayor alargamiento que las muje- hizo más importante cuando la tomografía
res. Varios estudios han mostrado una computarizada encontró consistentemente
reducción generalizada en el volumen cor- un ensanchamiento de los ventrículos late-
tical cerebral y un incremento en el volu- rales en los pacientes esquizofrénicos. Este
men surcal en una sustancial proporción de ensanchamiento es más prominente en los
pacientes esquizofrénicos, principalmente cuernos laterales del ventrículo. Estos ha-
en hombres. llazgos con frecuencia se relacionan con
atrofia cortical por el ensanchamiento de
Entre las alteraciones regionales encon- los surcos y la disminución del giro. Esto
tramos que en los estudios postmortem y sugiere que se trata más de una reducción
de neuroimagen se ha demostrado repeti- del volumen subcortical más que del corti-
damente que existen anormalidades en el cal y se sugiere que al menos una región
lóbulo temporal de los pacientes esquizo- debe estar situada en el lóbulo temporal.
frénicos, particularmente en el lado iz- Algunos investigadores han encontrado en
quierdo. Una reducción del volumen se el hipocampo y en el giro parahipocampal
ha reportado en áreas asociadas al lengua- un desorden y una disminución de las cé-
je tales como el giro temporal superior y lulas en estas regiones. A pesar de que al-
las áreas límbicas como el hipotálamo, la gunos autores tienen discrepancias acerca
amígdala y el giro hipocampal. de estos hallazgos Conrad y Scheibel su-
gieren que la aparente disminución del vo-
La corteza frontal es la región que se cita lumen y la desorganización celular pueden
con más frecuencia y se relaciona con una ser una evidencia de las alteraciones de la
amplia variedad de los síntomas de la es- migración celular probablemente secunda-
quizofrenia. Si consideramos su tamaño ria a una infección viral materna durante
esto no será sorprendente. El lóbulo fron- la gestación.

101
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2

En los ganglios basales se han encontrado la reticular se observan las anormalidades


resultados contradictorios posiblemente de las células NADPH-d.
debido al incremento en el volumen de
éstos provocados por el tratamiento an- Akabarian y col. cuantificaron las neuro-
tipsicótico. nas NADPH-d en la corteza prefrontal
dorsolateral en el área 9 de Brodmann en
Una nueva área de investigación se enfoca cinco esquizofrénicos comparados con
en la subplaca cortical y su posible rele- controles y encontraron que la densidad
vancia para algunos de los defectos neuro- de neuronas NADPH-d era más alta en
patológicos encontrados en los cerebros las capas del VI en los controles. En los
Una nueva área de esquizofrénicos adultos. La subplaca cinco casos de cerebros de esquizofrénicos
de investigación se enfoca cortical es una estructura transitoria pero existió una desviación en la distribución
en la subplaca cortical esencial que es crítica para la formación de las neuronas cuando se compararon
y su posible relevancia para de la apropiada conectividad neuronal en con los controles. La comparación de ce-
algunos de los defectos áreas cerebrales corticales. Las neuronas rebros de pacientes esquizofrénicos con
neuropatológicos encontrados de la subplaca cortical están programadas controles mostró una reducción signifi-
en los cerebros de para muerte celular pero las que sobrevi- cativa en la densidad de las células
esquizofrénicos adultos. ven permanecen como componentes de NADPH-d en las capas externas superfi-
la materia blanca cortical. Investigacio- ciales de la materia blanca y un incre-
nes recientes describen una distribución mento significativo en las capas profundas
cortical anormal de las neuronas de la en los pacientes esquizofrénicos.94
subplaca en la materia blanca de pacientes
esquizofrénicos cuando se compara con En el lóbulo temporal se cuantificaron las
sujetos normales sugiriendo una altera- neuronas NADPH-d en las regiones me-
ción del proceso de neurodesarrollo nor- dial y lateral comparado con controles. Los
mal en el cerebro en desarrollo. esquizofrénicos tuvieron una menor densi-
dad de neuronas NADPH-d en la forma-
Una población relativamente pequeña de ción hipocampal y en la neocorteza lateral
células de la subplaca son neuronas que del lóbulo temporal acompañada por una
contienen la enzima NADPH-d. Aunque tendencia al incremento de las neuronas
estas células están presentes tanto en la NADPH-d en las regiones hipocampales
sustancia blanca como en la gris, las célu- de la sustancia blanca. Las diferencias entre
las remanentes de la subplaca cortical se esquizofrénicos y controles estuvo limitada
encuentran en la materia intersticial de la a las regiones laterales del lóbulo temporal.
sustancia blanca. Las células NADPH-d No existieron cambios consistentes en la
son de interés particular porque son resis- región medial del lóbulo temporal aunque,
tentes a los trastornos degenerativos o tóxi- de acuerdo con los investigadores, la falta
cos y por lo tanto son menos probables de de hallazgos puede deberse a un efecto se-
ser influenciadas por efectos neurodegene- cundario del volumen tisular disminuido
rativos agudos o crónicos. En los sujetos en el esquizofrénico.95
normales, la más alta densidad de neuro-
nas NADPH-d se encuentra en la materia Las proteínas 2 asociadas a microtúbulos
blanca en la profundidad de la capa VI de (MAP-2) juegan un papel fundamental
la corteza, donde ellas permanecen desde la en el desarrollo normal de la citoarquitec-
subplaca transitoria. Una desviación de es- tura neuronal. Arnold y col. probaron 15
ta distribución será consistente con distur- anticuerpos monoclonales para proteínas
bios del desarrollo cortical. Las regiones del citoesqueleto neuronal en el hipocam-
neuroanatómicas de interés en la esquizo- po y encontraron que MAP2 y MAP5
frenia incluyen el lóbulo frontal y las re- fueron las únicas proteínas alteradas en
giones límbicas. En esas áreas así como en dicha región en pacientes esquizofrénicos

102
Evidencias neuropatológicas

comparados con controles.96 En otro estu- muerte celular. En estudios de corteza de


dio Anderson y col. midieron los niveles mono se ha encontrado que la mayoría de
neuronales de MAP2 en la materia blanca estas muertes suceden durante el último
prefrontal de cinco esquizofrénicos y en trimestre del embarazo. Las neuronas de
contraste con Akabarian la densidad me- la subplaca son algunas de las que tienen
dia de las neuronas no fue mayor en la un funcionamiento más temprano en el
sustancia blanca superficial en cuatro de sistema nervioso central. Un porcentaje
los cinco pacientes y uno mostró incre- de ellas sobrevive y permanece en la mate-
mento de la densidad en la profundidad ria blanca intersticial adyacente a la corte-
de la materia blanca. Utilizando un méto- za en el cerebro adulto.
do ligeramente diferente se realizó un ter- Algunas evidencias
cer estudio para cuantificar dos tipos de Los dos procesos del desarrollo que podrían anatómicas que apoyan
neuronas MAP2, la fosforilada MAP2-P y explicar adecuadamente los trastornos de la el defecto del neurodesarrollo
la no fosforilada MAP2-NP en la región subplaca observados en la esquizofrenia son más consistente es que un
hipocampal de ocho esquizofrénicos y on- los defectos de la migración celular o en la subgrupo de esquizofrénicos
ce controles.97 Se encontró un incremento muerte celular programada. Una alteración tiene los ventrículos
de MAP2-NP en región izquierda. Cotter de la migración neuronal puede proporcio- ensanchados.
sugiere que el decremento de MAP2-NP nar una explicación de las alteraciones ob-
más que el total de dicha sustancia puede servadas en la distribución neuronal.
ser relevante para la esquizofrenia.99
Algunas evidencias anatómicas que apo-
La corteza cerebral se forma cuando las yan el defecto del neurodesarrollo más
neuronas migran de las paredes ventricu- consistente es que un subgrupo de esqui-
lares a la placa cortical, un proceso que zofrénicos tiene los ventrículos ensancha-
ocurre en el segundo trimestre del emba- dos. Los datos de los estudios en familias
razo. Cuando las neurona migran, pasan a revelan que el tamaño ventricular está ba-
través de una zona intermedia por debajo jo control genético, así que alteraciones en
de la placa cortical. Algunas de estas neu- el tamaño pueden estar presentes en fami-
ronas maduran tempranamente y crean liares de pacientes esquizofrénicos sin te-
una estructura por debajo de la placa cor- ner evidencia de patología mental. De los
tical formando una subplaca localizada en estudios de pares de gemelos se ha relacio-
la unión de la materia blanca y la placa nado el ensanchamiento de los ventrículos
cortical. Las evidencias proporcionadas con esquizofrenia.
por los estudios en animales sugieren que
las células que maduran tempranamente Clínicamente, el ensanchamiento de los
en la subplaca sirven como guías para las ventrículos puede ser indicativo de una
células migrantes para formar un escalón, forma seria de la enfermedad. Los estu-
hacer un enlace entre los axones en desa- dios muestran que este subgrupo de pa-
rrollo y las células blanco en la capa corti- cientes tiene un desempeño más pobre en
cal. Cuando las neuronas entran en la las pruebas neuropsicológicas, menor res-
subplaca cortical reciben aferentes y en- puesta a los tratamientos, más síntomas
vían eferentes a las capas corticales. Cuan- negativos. Además en el estudio retrospec-
do los axones dejan la subplaca cortical tivo realizado por Walker los pacientes
emigran primero a las zonas profundas. con alargamiento ventricular tuvieron
Durante los estadios tempranos del desa- más alteraciones psicológicas premórbidas
rrollo cortical se producen más neuronas y motoras durante la infancia.98
de la subplaca que las que son requeridas.
Por estudios en animales se ha estimado Los datos neuropatológicos de los estu-
que entre 80% y 90% de las células exce- dios del sistema límbico sugieren una alte-
dentes son eliminadas por los procesos de ración de la arquitectura neuronal en las

103
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2

regiones hipocampal y parahipocampal en causará problemas de asociación e integra-


algunos pacientes esquizofrénicos. Se ha ción como son experimentados en los pa-
reportado un desarreglo de las células pi- cientes esquizofrénicos. Estos problemas
ramidales, pérdida de estas mismas y un provocan interpretaciones distorsionadas
menor volumen del hipocampo. de la realidad. El hipocampo y la amígda-
la son los lugares claves del procesamiento
Otra alteración encontrada en los pacientes e interpretación sensoriales, para comparar
se localiza en la región que forma parte del las experiencias pasadas y presentes. Estas
giro anterior parahipocampal y recibe di- estructuras también controlan las conduc-
rectamente fibras de muchas estructuras tas básicas y las emociones que son genera-
Existe una fuerte incluyendo la corteza orbitofrontal, medio- das en las redes neurales del complejo
asociación entre la patología frontal, dorsolateral prefrontal y cingulada. hipotalámico. Sumándose a las alteracio-
temporolímbica izquierda nes del procesamiento de información
y los síntomas positivos Se han realizado varios estudios en los que sensorial pudiera explicar el síndrome de
de la esquizofrenia, por se ha encontrado una alteración de la mi- descontrol del manejo básico y las emocio-
lo que se puede concluir que la gración de las neuronas hacia las capas nes que se observan en los pacientes esqui-
patología del sistema profundas de la corteza entorinal como zofrénicos. Existe una fuerte asociación
límbico está involucrada un posible defecto de la migración. entre la patología temporolímbica izquier-
en la esquizofrenia. da y los síntomas positivos de la esquizo-
Si ahora tomamos juntos las evidencias de frenia, por lo que se puede concluir que la
la citoarquitectura y el reducido MAP-2 patología del sistema límbico está involu-
en la región podemos decir que al menos crada en la esquizofrenia.
un subgrupo de pacientes con esquizofre-
nia tienen defectos que pueden asociarse Otra de las estrategias para el estudio de
con anormalidades en el neurodesarrollo. la etiología de la esquizofrenia es la inves-
tigación de las células gliales. Es fácil ol-
La corteza dorsolateral prefrontal es un área vidar que la vasta mayoría de las células
de interés por sus conexiones intrínsecas cerebrales no son neuronas, sino glias. La
con el lóbulo frontal y sus conexiones ex- glia, incluyendo los astrocitos y los oligo-
trínsecas con otras áreas del cerebro que dendrocitos llegan a formar más de la mi-
pueden ser importantes para el desarrollo tad del peso del cerebro y exceder el
de la esquizofrenia. Datos funcionales de número de las neuronas en un factor de
imágenes del cerebro muestran que el flujo más de 10. Su acción de soporte para las
sanguíneo de la corteza dorsolateral pre- neuronas es crucial para un buen funcio-
frontal está comprometido durante la reali- namiento cerebral. Los astrocitos proveen
zación de tareas cognitivas específicas que soporte estructural a las neuronas y ayu-
involucran la memoria de trabajo. Por dan a su reparación cuando son dañadas.
ejemplo, una hipofrontalidad se ha descrito Los oligodendrocitos producen la mielina
al medir el flujo cerebral vascular durante la y son componentes de la sustancia blan-
realización de la Prueba de Clasificación de ca. Ahora se considera que la materia
Tarjetas de Wisconsin, una tarea cognitiva blanca está íntimamente relacionada con
que requiere el pensamiento abstracto y ha- el desarrollo de la esquizofrenia. Davis ha
bilidades para la solución de problemas. Es- medido los cambios de la expresión gené-
te flujo en los pacientes esquizofrénicos tica en tejido postmortem de la corteza
disminuye con la realización de las tareas. prefrontal dorsolateral de pacientes con
esquizofrenia y detectó que la expresión
Las regiones límbicas y paralímbica son al- de los genes de mielina se encontraba al-
tamente organizadas y están involucradas terada. A él lo siguieron varios investiga-
en funciones de integración y asociación. dores quienes encontraron que los
Si existe un déficit funcional y estructural, oligodendrocitos se encontraban dismi-

104
Evidencias neuropatológicas

nuidos en áreas funcionales importantes subyacer la emergencia de los síntomas


y que se encontraban inclusiones anor- psicóticos. La madurez sexual y los cam-
males entre las vainas de mielina mos- bios hormonales también podrían jugar
trando evidencia de disfunción celular. un papel en la aparición de los síntomas
La anisotropia, una medida de cohesión pero son necesarios más estudios para de-
de la materia blanca está reducida en los terminar el rol que juegan. Todas las teo-
lóbulos frontal y temporal de pacientes rías que tratan de explicar la larga latencia
con esquizofrenia; tales alteraciones son entre el daño cerebral y la aparición de la
evidencia de una estructura neuronal al- sintomatología esquizofrénica asumen que
terada y una mala conectividad. las anormalidades estructurales del cerebro
pueden proporcionar marcadores de vul- Todas las teorías
El tejido cerebral responde a la enferme- nerabilidad que pueden provocar el desa- que tratan de explicar
dad cerebral progresiva, las infecciones y rrollo de la esquizofrenia durante los la larga latencia
la lesión aguda con un proceso conocido periodos de estrés y la época de vulnerabi- entre el daño cerebral y la
como gliosis. Los astrocitos responden a lidad durante la adolescencia.114-116 aparición de la sintomatología
las lesiones con hiperplasia y proliferación esquizofrénica asumen que las
de cuerpos y fibras celulares. La función cerebral se caracteriza tanto anormalidades estructurales
por una diferenciación regional de la fun- del cerebro pueden proporcionar
El cerebro inmaduro es incapaz de activar ción como por la necesidad de coactivar marcadores de vulnerabilidad
la gliosis. La gliosis no se observa en los redes cooperativas funcionalmente apro- que pueden provocar el
disturbios del desarrollo ni en las variacio- piadas para todas las tareas excepto para desarrollo de la esquizofrenia
nes inherentes. Está asociada con eventos las más triviales. La delimitación de los durante los periodos de estrés
patológicos que ocurren después del se- déficits regionales mediante neuroimagen y la época de vulnerabilidad
gundo trimestre del embarazo. La ausencia se ha utilizado con éxito para estudiar las durante la adolescencia.
de gliosis en una región cerebral con un lesiones localizadas como la apoplejía. Los
cambio estructural es compatible con una trastornos neuropsiquiátricos como la es-
patología prenatal temprana o genética. quizofrenia presentan, sin embargo, un
síndrome devastador a pesar de localizarse
Se realizaron diez estudios cuantitativos sólo alteraciones funcionales mínimas. En
que no encontraron evidencia de gliosis este trastorno, la investigación de las alte-
en el lóbulo temporal medial o en el tála- raciones de la conectividad funcional pa-
mo mediodorsal de pacientes esquizofré- rece prometedora dado que muchos
nicos. Sin embargo, pérdida celular y estudios muestran unos bajos niveles de
cambios en la citoarquitectura ocurren en neurópilos, anomalías en la organización
dichas regiones. Estos estudios demues- de las vías sinápticas, dendríticas, axonales
tran que las alteraciones estructurales en- y de la sustancia blanca, junto con ano-
contradas reflejan un desorden del malías de la neurotransmisión glutami-
desarrollo cerebral.100-113 nérgica, que concuerdan con la alteración
de la conectividad intracortical.
Existe un largo periodo de latencia entre el
daño cerebral temprano y la aparición de A pesar de este interés por la conectivi-
la sintomatología. La explicación pudiera dad, la mayoría de los estudios con neu-
ser debida al hecho de que el desarrollo del roimagen de la esquizofrenia han seguido
cerebro continúa durante la infancia y la examinando las anomalías localizadas.
adolescencia. La mielinización continúa Meyer-Lindemberg y col. realizaron un
durante la adolescencia y existe alguna evi- estudio para analizar la presencia y la im-
dencia de que el daño neuronal inicial portancia potencial de las alteraciones de
puede llegar a ser aparente hasta la mieli- la conectividad en la esquizofrenia, utili-
nización. Se ha sugerido que la elimina- zando datos del flujo sanguíneo obtenido
ción sináptica en la adolescencia puede durante una prueba de memorización ac-

105
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2

tiva, elegida por estar alterada en la esqui- frontal medial, temporal media y parahi-
zofrenia y guardar relación con las ano- pocampal. La comparación entre grupos
malías del flujo sanguíneo. Encontraron mostró una menor activación de la corte-
que el rendimiento mostrado por los pa- za prefrontal dorsolateral y del lóbulo pa-
cientes durante la prueba de memoriza- rietal inferior en los pacientes que en los
ción activa fue significativamente peor controles y una menor desactivación de
que el del grupo control, 53% correcto las circunvoluciones frontal medial, tem-
contra 77%, y que durante la prueba de poral superior izquierda, parahipocampal
memorización comparada con la prueba derecha y occipital inferior derecha. Los
control, tanto los pacientes como los su- autores concluyeron que existen altera-
jetos del grupo control activaron unas re- ciones importantes de la conectividad en
des parecidas, que abarcaban la corteza la esquizofrenia con un patrón que pre-
prefrontal dorsolateral bilateral, el lóbulo senta alteraciones de las interacciones
parietal inferior y los hemisferios cerebe- frontotemporales y que se podría consti-
lares, a la vez que desactivaron las áreas tuir como un marcador de rasgo. ■

106
Conclusiones

C
omo hemos observado las teorías como un déficit en las estrategias de con-
biológicas se han enfocado en las frontación. Además, la susceptibilidad al
anormalidades genéticas, estructu- estrés es evidente en el paciente con una
rales y funcionales de la esquizofrenia. disminución de la variabilidad del pulso y
con un incremento de las enfermedades
Los estudios de familia, adopción y geme- cardiovasculares en los pacientes esquizo- El deterioro de la cognición
los indican que existe una importante frénicos. La esquizofrenia no solo es una y las alteraciones anatómicas
contribución genética a la etiología de la enfermedad cerebral sino que incluye a un del cerebro ambas ocurridas
esquizofrenia. Al parecer lo que se hereda sistema completo. Revisaremos los meca- durante el neurodesarrollo
es una susceptibilidad a desarrollar el tras- nismos que juega el estrés en la patofisio- incrementan el riesgo
torno más que la certeza de tener. logía de la esquizofrenia. de sufrir esquizofrenia.

Las personas con esquizofrenia muestran Como hemos revisado el deterioro de la


un funcionamiento disminuido en las cognición y las alteraciones anatómicas
áreas prefrontales del cerebro y junto con del cerebro ambas ocurridas durante el
el alargamiento de los ventrículos se su- neurodesarrollo incrementan el riesgo de
giere que existe atrofia de ciertas partes del sufrir esquizofrenia. La expresión de la
cerebro. Dichos cambios no están presen- psicosis normalmente ocurre años o déca-
tes en todos los pacientes por lo que se das después de la lesión inicial. También,
puede concluir que no existe evidencia de existen individuos quienes tienen dichas
que existan características específicas co- anormalidades y no desarrollan esquizo-
munes a todos los pacientes. La mayoría frenia. Esas observaciones han llevado a la
de los estudios apoyan la idea de que la propuesta del “doble golpe”: a) la vulnera-
mayoría de los pacientes parece sufrir de bilidad genética o la exposición fetal a fac-
un trastorno del desarrollo temprano del tores de riesgo que lo ponen en un estado
cerebro. Un defecto solo del neurodesa- de vulnerabilidad y b) un segundo evento
rrollo no puede explicar el curso de la en- en la adolescencia o adultez que precipita
fermedad o como los síntomas pueden el desarrollo de los síntomas. Este segun-
empeorar bajo el estrés. Varias teorías han do evento puede ser un cambio normal:
ofrecido explicaciones para la larga laten- ya que algunos investigadores han argüido
cia entre el trastorno del desarrollo y el que los cambios en el cerebro adolescente,
inicio de los síntomas. Éstas incluyen la tales como el pruning (que en español se-
eliminación sináptica durante la adoles- ría podar y que significa una reducción de
cencia y una tardía mielinización de la las conexiones interneuronales), los cam-
corteza frontal. bios hormonales o en los neurotransmiso-
res pueden constituir el segundo golpe.
Solo nos falta considerar la participación Recíprocamente, el segundo golpe puede
del estrés en el desarrollo de la esquizofre- ser un cambio medioambiental como un
nia, que la susceptibilidad al mismo pue- estrés psicosocial o una lesión cerebral
de estar incrementada en el paciente agregada.
esquizofrénico debido a las dificultades
para el filtrado de los estímulos externos y La idea del rol del estrés en el desarrollo
un incremento en la atención de los estí- de la esquizofrenia no es nueva y se en-
mulos internos, así como un deterioro en cuentran antecedentes en la literatura co-
la interpretación de las señales sociales así menzando con lo publicado por Brown y

107
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2

Birley en 1968 quienes decían que el es- afectados por la tensión así como emocio-
trés podía precipitar el inicio de la esqui- nalmente; por ejemplo ellos muestran los
zofrenia; ellos encontraron que 46% de cambios diferentes en la frecuencia cardia-
los pacientes con inicio agudo estuvieron ca bajo la tensión y un riesgo global ma-
expuestos a un evento estresante en los tres yor de enfermedad cardiovascular. La
meses precedentes a su hospitalización. En esquizofrenia es un grupo de trastornos
1993, Normam y Malla realizaron una re- que no se entiende como una sola enfer-
visión de estudios y encontraron una más medad, sino como un grupo de desórde-
alta incidencia de eventos vitales en los nes psiquiátricos relacionados.
pacientes esquizofrénicos que en sujetos
Se ha propuesto la teoría sanos en 43% de los estudios. Para deter- Se ha propuesto la teoría de la “cascada de
de la “cascada de tensión” minar si la exposición a los eventos vitales tensión” que parece jugar un papel muy
que parece jugar un papel no era efecto de padecer esquizofrenia, se importante en la esquizofrenia. La cascada
muy importante en la realizaron observaciones utilizando a los de tensión empieza por una liberación de
esquizofrenia. La cascada pacientes como sus mismos controles y la ciertas hormonas en el cerebro. Esta des-
de tensión empieza por una relación persiste, así mismo cuando se carga, a su vez, ejerce un efecto gatillo que
liberación de ciertas compara pacientes con recaída contra pa- desencadena efectos fisiológicos que pro-
hormonas en el cerebro. cientes sin ella. vocan taquicardia, la sangre se desvía fuera
del sistema digestivo y se prepara para la
Entre más aprendemos sobre el estrés, en- huida o la lucha. La reacción se caracteriza
tendemos más acerca del papel que juega por un estado de la excitación alta, vigilan-
en una amplia gama de enfermedades y cia aumentada y niveles excesivos de corti-
condiciones. Sorprendentemente, esto es sol. Se ha demostrado que la tensión y el
especialmente verdad en problemas psi- cortisol pueden dañar e incluso destruir a
quiátricos como la psicosis. El estrés parece las células nerviosas en el hipocampo que
ser particularmente grave para las personas juega un papel importante en la memoria.
que padecen esquizofrenia. Para un pacien- Estos elementos de la cascada de tensión,
te con esquizofrenia, la muerte de un pa- como la producción del cortisol excesiva,
dre, un amor, un cambio en la terapéutica, dañan al hipocampo y deterioran ciertos
cambiarse de apartamento a otro; estos tipos de memoria relacionados al hipo-
eventos pueden activar la ansiedad aguda, campo; esto ocurre frecuentemente en los
depresión y episodios psicóticos que pue- pacientes con esquizofrenia. Como ya se
den llevar a la hospitalización. Incluso, ha mencionado la investigación ha mos-
eventos aparentemente sencillos como trado que los pacientes con esquizofrenia
una entrevista del trabajo o una fecha tienen volúmenes del hipocampo más pe-
pueden tener un efecto devastador. La queños que las personas sin la enferme-
susceptibilidad para el paciente está au- dad. Esto se apoya por estudios que han
mentada; actualmente se considera que la encontrado que los individuos con esqui-
esquizofrenia se relaciona fundamental- zofrenia padecen los problemas en las
mente con una combinación de la dificul- áreas de funciones del cerebro que son
tad del filtrado de los estímulos externos, asociadas con el hipocampo, como la me-
con lo que está pasando en el mundo y moria y la habilidad de coordinar y llevar
una mala interpretación de los pensa- a cabo las tareas.
mientos interiores y los sentimientos, jun-
to con una incapacidad o disminución de Al parecer el estrés tiene su efecto inicial en
la habilidad de interpretar señales sociales el hipocampo, el cual es crucial para la co-
lo cual hace difícil la relación de los pa- dificación y recuperación de la memoria, es
cientes con esquizofrenia. Esto se apoya también un importante modulador de la
por la investigación en los pacientes con respuesta del eje hipotálamo-pituitaria-
esquizofrenia que son físicamente más adrenocortical. Un incremento del cortisol

108
Conclusiones

está asociado con disfunción del hipocam- cial lo que lo lleva a tener pocos amigos y
po, reducción de su volumen y déficit de la a aislarse; esto va acompañado por una
memoria dependiente del hipocampo y con conducta introvertida y por malestar al en-
esto iniciar la aparición de los síntomas. contrarse en situaciones sociales, por lo
que puede ser suspicaz. En resumen tiene
Actualmente es relativamente sencillo ob- alteraciones cognitivas, ansiedad social e
servar como las alteraciones neuronales en ideas extrañas que pueden interactuar con
los lóbulos frontal y temporal pueden resul- factores externos, que se conocen como
tar de patrones anormales de conexiones causas tardías y pueden ser el uso de dro-
corticales y provocan las anormalidades pre- gas dopaminérgicas, adversidades sociales
mórbidas en los niños y los defectos sociales o un incremento en las demandas ambien-
y cognitivos que muestran los esquizofréni- tales que serán el disparador de los episo-
cos adultos. Sin embargo la hipótesis del dios psicóticos (Fig. 6).
neurodesarrollo propone que tales lesiones
pueden producir los síntomas de esquizo-
frenia dos a tres décadas después. • Alteración neurocognitiva
Vulnerabilidad • Ansiedad social
Una gran proporción de las células gene- • Ideas extrañas
radas durante el desarrollo del sistema
nervioso mueren durante la época de ma- PSICOSIS
duración. Después de alcanzar el pico de
desarrollo durante la adolescencia, la den-
sidad sináptica en la corteza frontal dismi-
nuye hasta 30% ó 40% en la adultez. Un Causas tempranas Causas tardías
proceso de muerte celular selectiva y una (genéticas, complicaciones (adversidades sociales,
obstétricas) abuso de drogas)
eliminación sináptica progresiva parece
operar durante la adolescencia para elimi-
nar errores tempranos de conexión y su-
giere que este modelaje del sistema Figura 6. Cascada de eventos de desviación funcional
nervioso pudiera ser anormal en los pa-
cientes esquizofrénicos.

Ahora realizaremos una correlación de los Esto es originado en las alteraciones del La respuesta sobre cuáles
hallazgos mencionados con las manifesta- neurodesarrollo que secundariamente ori- son las causas que tienen
ciones clínicas. Entonces tenemos a un su- ginan alteraciones neurocognitivas, en mayor peso en el desarrollo
jeto en el cual se encuentran las causas una base de redes neurales alteradas inca- de la esquizofrenia podría
tempranas (que se mencionaron anterior- paces de atender y procesar la informa- ser dadas por un modelo
mente como evidencias etiológicas), que le ción en forma adecuada. La respuesta integrativo, en donde
han conferido algunas características que sobre cuáles son las causas que tienen involucra ambos factores,
lo vuelven vulnerable a factores externos; mayor peso en el desarrollo de la esquizo- en una cascada de procesos
el niño presentará una mala coordinación frenia podría ser dada por un modelo in- que tienen su punto
motora y sensoriomotora, es tranquilo, no tegrativo, en donde involucra ambos de partida en la herencia.
es travieso, generalmente tendrá un solo factores, en una cascada de procesos que
amigo y éste será un miembro del núcleo tienen su punto de partida en la herencia.
familiar, prefiere realizar actividades en so- Recordemos que más de una tercera parte
litario por la ansiedad que le provocan las de los genes humanos se expresan en pro-
interacciones sociales, puede ser impulsivo teínas cerebrales, que regularán los proce-
y con una expresividad afectiva disminui- sos de cientos de millones de neuronas,
da o con respuestas extrañas a los eventos procesos como la migración, la diferencia-
del ambiente. Con una pobre relación so- ción y eliminación neuronal (apoptosis),

109
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2

hacia la formación de un cerebro funcio-


nal. Sin embargo esta mecánica (orquesta-
Anormalidades
Pre / perinatal
del neurodesarrollo
ción) genética no actúa sola, cada paso
puede estar influenciado por los factores
ambientales. Así es como las complicacio-
nes perinatales pueden influir en la for-
mación de la citoarquitectura cerebral.
Proceso de deterioro
Infancia Los “insultos” cerebrales en ese periodo,
cognitivo
virus, hipoxia, citotóxicos, pueden afectar
negativamente la proliferación neuronal y
ocasionar hipoplasia; la migración y con
ello un desorden neuronal o un empobre-
Adultez temprana La red neural es propensa cimiento de las capas corticales; y la elimi-
(estrés/DA) a disfunción
nación (apoptosis) ocasionando sistemas
de conexión anómalos (Fig. 7 y 8).

Figura 7. Síntomas psicóticos originados por la disfunción de redes neurales Entonces, tenemos unas redes neuronales
comprometidas displásicas que le dificultarán al sujeto la in-
terpretación adecuada de los estímulos del
medioambiente; recuerden que es una per-
sona solitaria, con ansiedad ante situacio-
nes sociales y que comienza a interpretar en
forma inadecuada las señales del exterior.
• Deterioro neurocognitivo
Al aislarse y con las alteraciones cognitivas
Vulnerabilidad • Ansiedad social y aislamiento que sufre le es difícil realizar inferencias
• Ideas extrañas adecuadas sobre sus relaciones, puede sen-
tirse rechazado sin tomar en cuenta que él
es quien se aísla; esto le provocará mayor
Disfunción de redes neurales
ansiedad social y con esto más aislamiento;
con esto disminuye las oportunidades de
interacción social y comienza a desarrollar
un estilo paranoide de pensamiento e ideas
extrañas acerca del entorno. En este mo-
Causas tardías mento se podría decir que ha desarrollado
(Genéticas, obstétricas) (adversidades sociales, una personalidad esquizotípica, o al menos,
abuso de DA drogas)
una conducta con esas características. Al
enfrentarse a un estrés, al abuso de sustan-
Figura 8. Redes neurales displásicas causan desviación de la normalidad y más cias liberadoras de dopamina, brotará el pri-
tarde síntomas psicóticos mer episodio psicótico. ■

110
Referencias

1. Citado en: O’Carrol R: Cognitive impairment 17. Woerner MG, Pollack M, Klein DF. Birth
in schizophrenia. Adv Psychiatric Treatment weight and lenght in schizophrenics, persona-
2000; 6:161. lity disorders and their siblings. British Journal
2. Warner R, de Girolamo G. Epidemiology of of Psychiatry 1971; 118: 461-464.
mental disorders and Psychosocial problems: 18. Rifkin L, Lewis S, Jones P, et al. Low birth
Schizophrenia. Geneva: World Health Organi- weight and schizophrenia. British Journal of
zation, 1995. Psychiatry 1994; 165: 357-362.
3. Garrabé J. La noche oscura del ser: una histo- 19. Ichiki M, Kunugi H, Takei N, et al. Intraute-
ria de la esquizofrenia. Fondo de Cultura Eco- rine physical growth in schizophrenia: eviden-
nómica, 1999. ce confirming excess of premature birth. Psy-
4. Weinburger DR. Implications of normal brain chol Med 2000; 30: 597.
development for the pathogenesis of schizoph- 20. Pollin W & Stabenau JR. Biological, psychologi-
renia. Archives of General Psychiatry 1987; 44: cal and historical differences in a series of monocy-
660-669. gotic twins discordant for schizophrenia. In the
5. Murray RM, Lewis SW. Is schizophrenia a transmission of schizophrenia (eds. D. Rosenthal
neurodevelopment disorder? British Medical & SS Kety), New York, pp 317.332, 1968.
Journal 1987; 295: 681-682. 21. Gotessman II, Shields J. A critical review of re-
6. Murray RM, et al. A neurodevelopment ap- cent adoption, twin and family studies of schi-
proach to the classification of schizophrenia. zophrenia: behavioral genetics perpectives.
Schizophrenia Bulletin 1992; 18: 319-332. Schizophrenia Bulletin 1976; 2: 360-401.
7. Bloom FE. Advancing a neurodevelopmental 22. Torrey EF. Birth weights, perinatal insults, and
origin for schizophrenia. Archives of General HLA types: return to “original clin”. Schizophr
Psychiatry 1993; 50: 224-227. Bull 1977; 3: 347.
8. Murray RM. Current understanding of the ae- 23. Onstad S, Skre I, Teasdale TW, et al. Birth-
tiology of psychosis. In Vision Aripiprazole weight and obstetric complications in schi-
Worldwide Summit. Vancouver BC. Canada, zophrenic twins. Acta Psychiatrica Scandinavi-
April 24-25, 2001. ca 1992; 85: 70-73.
9. Murray RM. Neurodevelopment schizophre- 24. McNeil TF, Kaij L, Torrey E, et al. Obstetric
nia: the rediscovery of dementia praecox. Bri- complications in histories of monozygotic
tish Journal of Psychiatry 1994;165 (suppl. twins discordant and concordant for schizoph-
25): 6-12. renia. Acta Psychiatrica Scandinavica 1994;
10. Murray RM. et al. Toward an aetiological clas- 89: 196-204.
sification of schizophrenia. Lancet 1985; 4: 25. Lukeman D, Melvin D. Annotation: the pre-
1023-6. term infant: psychological issues in childhood.
11. Goodman R. Are complications of pregnancy Journal of Child Psychology and Psychiatry
and birth causes of schizophrenia? Develop 1993; 34: 837-849.
Med Child Neurol 1988; 30: 391-406. 26. Steward AL, Rifkin I, Amess PN, et al. Brain
12. McNeil TF, Kaij L. Obstetric complications structure and neurocognitive and behavioral
and physical size of offspring of schizophrenics, function in adolecents who were born very
schizophrenic-like, and control mothers. Bri- preterm. Lancet 1999; 353: 1653-1657.
tish Journal of Psychiatry 1973; 123: 341-348. 27. Cannon TD, MednicK SA, Parnas J. Genetic
13. Geddes JR, Lawrie SM. Obstetric complica- and perinatal determinants of structural brain
tions and schizophrenia: a metaanálisis. British deficits in schizophrenia. Arch of Gen Psy-
Journal of Psychiatry 1995; 167: 786-793. chiatry 1989; 46: 883.
14. Kunugi H, Nanico S, Takei N, et al. Perinatal 28. Fish B, Marcus J, Hans SL, et al. Infants at risk
complications and schizophrenia. Data from for schizophrenia: sequelae of a genetic neu-
the maternal and child health handbook in Ja- rointegrative defect: a review and replication
pan. Journal of Nervous and Mental Disease analysis of pandysmaturation in the Jerusalem
1996a; 184: 542-546. Infant Development Study. Arch of Gen Psy-
15. McNeil TF, Cantor-Grase E, Norström LG, et chiatry 1992; 49: 221.
al. Head circumference in “preschizophrenic” 29. Torrey EF, Taylor EH, Bracha HS, et al. Prena-
and control neonates. British Journal of Psy- tal origen of schizophrenia in a subgroup of
chiatry 1993; 162: 517-523. discordant monozygotic twins. Schizophrenia
16. Sacher A, Done DJ, Crow , et al. Antecedents Bulletin 1994; 20: 423.
of schizophrenia and affective illness. Obstetric 30. Kendler KS, Diehl SR. The genetics of schi-
complications. British Journal of Psychiatry zophrenia, a current genetic-epidemiologic
1995; 166: 734-774. perspective. Schizophr Bull 1993; 19: 261.

111
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2

31. Suddath RL, et al Anatomical abnormalities in 48. Sokoloff P, Giros B, Martres M-P, et al. Mole-
the brains of monozygotic twins discordant for cular cloning and characterization of a novel
schizophrenia. New England Journal of Medi- dopamine receptor (D3) as a target for neuro-
cine 1990; 322: 789. leptics. Nature 1990; 347: 146.
32. Reveley AM, et al. Cerebral ventricular size in 49. Sunahara RK, Niznik HB, Wiener DM, et al.
twins discordant for schizophrenia. New En- Human dopamine D1 receptor encode by an
gland Journal of Medicine 1990; 322: 788. intronless gene on chromosome 5 (letter). Na-
33. Kety SS, Rosenthal D, Wender PH, et al. The ture 1990; 347: 80.
types and prevalence of mental illness in the 50. Sunahara RK, Guan H-C, O’Dowd BF, et al.
the biological and adoptive families of adopted Cloning of the gene for a human dopamine
schizophrenics. J Psichiatr Res 1968; 6: 345. D5 receptor with higher affinity for dopamine
34. Gottessman II. Schizophrenia Genesis. New than D1. Nature 1991; 350: 614.
York: WH Freeman, 1991. 51. Ibáñez AA, Sáiz J. La genética molecular en los
35. Heston LL. Psychiatric disorders in foster ho- trastornos psiquiátricos. I Congreso Virtual de
me reared children of schizophrenic mothers. Psiquiatría 1 de Febrero - 15 de Marzo 2000.
Brit J Psychiatry 1996; 112: 819. 52. Modlin SO. The maddening hunt for mandes
36. Moran PAP. Theoretical considerations on genes. Nat Genet 1997; 17(2): 127.
schizophrenia genetics. En: Kaplan AR, ed. 53. Abel L, Dessein A. The impact of host genetics
Genetic factors in schizophrenia. Spingfield: on susceptibility to human infections diseases.
Charles C Thomas Publisher, 1972. p. 294. Curr Opin Immunol 1997; 9: 509.
37. Garnica R. Esquizofrenia. Nuevas perspectivas. 54. Yolken RH, Torrey EF. Viruses, schizophrenia
México: Editorial Piensa, 1999. p. 31. and bipolar disorder. Clin Microbiol Rev
38. Lowing PA, Mirsky AF, Pereira R. The inheri- 1995; 8: 131.
tance of schizophrenic spectrum disorders: A 55. Hare E. Temporal factors and trends, including
reanalysis of the Danish adoptee study data. birth seasonality and the viral hypothesis. En:
Am J Psychiatry 1983; 140: 1167. Nasrallah HA, ed. Handbook of schizophrenia.
39. Kendler KS, Gruenberg AM. An independent Vol. 3. Amsterdam: Elsevier, 1988. p. 345-77.
analysis of the Copenhagen sample of the Da- 56. Lewis G, et al. Schizophrenia and the city life.
nish adoption study of schizophrenia: VI. The Lancet 1992; 340: 137-40.
patterns of psychiatric illness, as defined by 57. Takei N, et al. Schizophrenia: increased risk as-
DSM-III in adoptees and relatives. Arch Gen sociated with winter and city birth –a case con-
Psychiatry 1984; 41: 555. trol study in 12 regions within England and
40. Gottesman II, Shields J. Schizophrenia: The Wales. Journal of Epidemiology and Commu-
epigenetic Puzzle. Cambrige, England: Cam- nity Health 1995; 49: 106-9.
brige University, 1982. 58. Sham PC, et al. Schizophrenia following pre-
41. Gottesman II, McGue M. Mixed and mixed- natal exposure to influenzae epidemics bet-
up models for the transmission of schizophre- ween 1939 and 1960. British Journal of Psy-
nia. En: Grove WM, Cichetti D, eds. Thin- chiatry 1992; 160: 461-466.
king cleary about psychology, vol 2: Persona- 59. Benn-Nathan D, et al. Stress-induced neuroin-
lity and Psychopatology. Minneapolis: Univer- vasivenss of a neurovirulent sindbis virus in
sity of Minnesota, 1991. cold or isolation in subjected mice. Life Scien-
42. O’Rourke DH, Gottesman II, Suarez BK, et ces 1991; 48: 1493-500.
al. Refutation of the general single-locus model 60. Mednic SA, et al. Adult schizophrenia follo-
for the etiology of schizophrenia. Am J Hum wing prenatal exposure to an influenzae epide-
Genet 1982; 34: 630. mic. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 189.
43. Johnstone EC, Crow TJ, Johnson Al, et al. The 61. Cooper SJ. Schizophrenia after prenatal expo-
Northwick Park Study of first episodes of schizoph- sure to 1957 A2 influenzae epidemic. British
renia. I. Presentation of the illness and problems re- Journal of Psychiatry 1992; 61: 394-96.
lating to admission. Br J Psychiatry 1986; 148: 115. 62. O’Callaghan E, et al. Schizophrenia after pre-
44. Farmer A, McGuffin P, Gottesman II. Pro- natal exposure to 1957 A2 influenzae epide-
blems and pitfalls of the family history positi- mic. Lancet 1991; 337: 1248-50.
ve and negative dichotomy: response to Dalèn. 63. Sham PC, et al. Schizophrenia following pre-
Schizophr Bull 1990; 16: 367. natal exposure to an influenza epidemic bet-
45. Fowles DC. Schizophrenia: Diathesis-stress re- ween 1939 and 1960. British Journal of Psy-
visited. Annu Rev Psychol 1992; 43:303. chiatry 1992; 160: 461-6.
46. Bracha HS, Torrey EF, Gottesman II, et al. A 64. Kinugi H, et al. Influenzae and schizophrenis
study of prenatal markers in twins discordant for in Japan. British Journal of Psychiatry 1992;
psychosis: Timing the insult. Am J Psychiatry 161: 274-275.
1992;149:1355-1361. 65. Barr CE, et al. Exposure to influenzae epide-
47. Fish B, Marcus J, Hans SL, et al. Infants at risk mics during gestation and adult schizophrenia.
for schizophrenia: Sequelae of a genetic nue- Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 869.
rointegrative defect. Arch Gen Psychiatry 66. Adams W, et al. Epidemiological evidence that
1992; 49: 221. maternal in influenzae contributes to the aetio-

112
Referencias

logy of schizophrenia. British Journal of Psy- bid functioning in psychosis. Schizophrenia


chiatry 1993; 163: 522-534. Res 1991; 53: 20.
67. Crow TJ. Prenatal exposure to influenzae as a 85. Done DJ, et al. Childhood antecedents of schi-
cause of schizophrenia: there are inconsisten- zophrenia and affective illness: social adjust-
cies and contradictions in the evidence. British ments at ages 7 and 11. Br Med Journal 1994;
Journal of Psychiatry 1994; 164: 588-92. 309: 703.
68. Crow TJ. Schizophrenia and influenzae. Lan- 86. Walker EF. Prediction of adult onset schizoph-
cet 1991; 338: 116-7. renia from childhood home movies of the pa-
69. Kendell RE, Kemp IW. Maternal influenzae in tients. Am J of Psychiatry 1990; 147: 1052.
the aetiology of schizophrenia. Arch Gen Psy- 87. Blanchard JJ, Neale JM. The neuropsychologi-
chiatry 1989; 46: 878. cal signature of schizophrenia: generalized o dif-
70. Knight J. Schizophrenia and infection. Lancet ferential deficit? Am J Psychiatry 1994; 151: 40.
1991; 338: 390. 88. Heinrichs RW, Zakzanis KK. Neurocognitive
71. Knight J. Schizophrenia genetics and the ma- deficit in schizophrenia: a quantitative review of
ternal immune response to viral infection. the evidence. Neuropsychology 1998; 12: 426.
American Journal of Medical Genetics 1993; 89. Palmer BW, Heaton RK, Paulsen JS, et al. Is
48: 40-46. it possible to be schizophrenic yet neuropsy-
72. Atwood WJ, Berger JR, Kaderman R, et al. chologically normal? Neuropsychology 1997;
Human immunodeficiency virus type 1 infec- 11: 437.
tion on the brain. Clin Microbiol Rev 1993; 6 90. Goldberg TE, Greenberg RD, Griffin SJ, et al.
(4): 339. The effect of clozapine on cognition and psy-
73. Perretta P, Nisita C, Zaccagnini E, et al. Psy- chiatric symptoms in patients with schizophre-
chopathology in 90 consecutive human immu- nia. British Journal of Psychiatry 1993; 162: 43.
nodeficiency virus-seropositive and acquired 91. Jones P, Rodgers B, Murray R, et al. Child de-
immune deficiency syndrome patients with velopment risk factors for adult schizophrenia
mostly intravenous drug use history. Compr in the British 1946 birth cohort. Lancet 1994;
Psychiatry 1996;37(4): 267. 344: 1398.
74. Wiley CA. Pathology of neurologic disease in 92. David AS, Malmberg A, Brandt L, et al. IQ
AIDS. Psychiatr Clin North Am 1994; 17 (1): 1. and risk for schizophrenia: a population-based
75. Yolken RH, Karlsson H, Yee F, et al. Endoge- cohort study. Psychological Medicine 1997;
nous retroviruses and schizophrenia. Brain Re- 27: 1311.
search Reviews 2000; 31: 193. 93 Rund BR. A review of longitudinal studies of
76. Ismail B, Cantor-Graae E, McNeil TF. Minor cognitive functions in schizophrenia patients.
physical anomalies in schizophrenic patients Schizophr Bull 1998; 24: 425.
and their siblings. Am J Psychiatry 1998; 155: 94. Akabarian S, Bunney WE jr, Potkin SG, et al.
1695. Altered distribution of nicotinamide-adenine
77. McNeil TF, Cantor-Graae E, Ismail B. Obste- dinucleotide phosphatediaphorase cell in fron-
tric complications and congenital malforma- tal lobe of schizophrenics implies disturbance
tion in schizophrenia. Brain Research Review of cortical development. Arch Gen Psychiatry
2000; 31: 166. 1993; 50:169.
78. O’Callaghan E, Larkin C, Kinsella A, Wadding- 95. Akabarian S, Vinuela A, Kim JJ, Potkin SG, et
ton JL. Familial, obstetric, and other clinical co- al. Distorted distribution of nicotinamide-ade-
rrelates of minor physical anomalies in schi- nine dinucleotide phosphatediaphorase neu-
zophrenia. Am J Psychiatry 1991; 148: 479. rons in temporal lobe of schizophrenics im-
79. Fañanas L, van Os J, Hoyos C, et al. Derma- plies anomalous cortical development. Arch
toglyphic a-b ridge count as a possible marker Gen Psychiatry 1993; 50:178.
for developmental disturbance in schizophre- 96. Arnold SE, Hyman BT, van Hoesen GW, et al.
nia: replication in two samples. Schizophrenia Some cytoarchitectural abnormalities in the
Res 1996; 20: 307. entorhinal cortex of schizophrenia. Arch Gen
80. Lawrie SM, Byrne M, Miller P, et al. Neurode- Psychiatry 1991; 48: 635.
velopmental indices and the development of 97. Anderson SA, Volk DW, Lewis DA. Increased
psychotic symptoms in subjets at high risk of density of microtubule associated protein 2-
schizophrenia. Br J Psychiatry 2001; 178: 524. immunorreactive neurons in the prefrontal
81. Walker EF. Neuromotor precursors of schizoph- white matter of schizophrenic subjects. Schi-
renia. Schizophrenia Bull 1994; 20 441-51. zopher Res 1996; 19: 111.
82. Jones P, et al. Child developmental risk factors 98. Walker E, Lewine RJ, Neumann C. Childhood
for adult schizophrenia in the British 1946 co- behavioral characteristics and adult brain
hort. Lancet 1994; 344: 1398. morphology in schizophrenia. Schizopher Res
83. Foerster A, et al. Premorbid personality in psy- 1996; 22:93.
chosis: effects of sex and diagnosis. Br J Psy- 99. Cotter D, Kerwin R, Doshi B, et al. Altera-
chiatry 1991; 158: 171. tions in hippocampal non-phosphorylated
84. Foerster A, et al. Low birth weight and a family MAP-2 protein expression in schizophrenia.
history of schizophrenia predict poor premor- Brain Res 1997; 765: 238.

113
PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2

100. Roberts G.W. et al. Gliosis in schizophrenia: A 109. Stevens JR. Neuropathology of schizophrenia.
survey. Biol Psychiatr 1986; 21: 1043. Archives of General Psychiatry 1982; 39: 1131.
101. Falkai P. et al. Limbic pathology in schizophre- 110. Arnold SE, et al. Recent advances in defining
nia: the entorrhinal region – a morphometric the neuropathology of schizophrenia. Acta
study. Biol Psychiatr 1988; 24: 515. Neuropathology 1996; 92: 217.
102. Bruton CJ, et al. Schizophrenia and the brain: 111. Selemon LD, et al. Abnormally high neuronal
A prospective clinico-neuropathological study. density in the schizophrenic cortex: a morpho-
Psychol Med 1990; 20: 285. metric analysis of prefrontal area 9 and occipital
103. Benes FM. Neurobiological investigation in area 17. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 805.
cingulated cortex of schizophrenic brain. Schi- 112. Roessmann U, et al. Pathological reaction of
zophrenia Bulletin 1993; 19: 537. astrocytes in perinatal brain injury: an immu-
104. Bogerts B. et al. A morphometric study of the nohistochemical study. Acta Neurolpathology
dopamine-containing cell groups in the me- 1986; 70: 302.
sencephalon of normals, Parkinosonian pa- 113. Roberts GW. Schizophrenia: a neuropatholo-
tients, and schizophrenics. Biol Psychiatr gical perspective British Journal of Psychiatry
1983; 18: 951. 1991; 158: 8.
105. Benes FM, et al. Quantitative cytoarchitectural 114. Lipska BK, et al Age-dependent effects of neo-
studies of the cerebral cortex of schizophrenics. natal excitotoxic hippocampal lesions. Schi-
Arch Gen Psychiatry 1986; 43: 31. zophr Res 1993; 9: 149 .
106. Roberts GW, et al. Is there gliosis in schizoph- 115. Lipska BK, Weinburger DR. Delayed effects of
renia? Investigation of the temporal lobe. Biol neonatal hippocampal damage on haloperidol-
Psychiatr 1987; 22: 1459. induced catalepsy and amorphine-induced ste-
107. Stevens CD, et al. Quantitative study of gliosis reotypic behaviours in the rat. Develop Brain
in schizophrenia and Huntington's chorea. Res 1993; 75: 213.
Biol Psychiatr 1988; 24: 697. 116. Lipska BK. et al 1993 Post-pubertal emergen-
108. Bertolino A, et al. Regionally specific pattern ce of hyperesponsiveness to stress and to amp-
of neurochemical pathology in schizophrenia hetamine after neonatal excitotoxic hippocam-
as assessed by multi-slice proton magnetic re- pal damage: A potential animal model of schi-
sonance spectroscopic imaging. Am J Psy- zophrenia. Neuropsychopharmacology 1993,
chiatry 1996; 153: 12. 91 (1): 67.

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RESPUESTAS
A LA AUTOEVALUACION

INICIAL

1. V

2. V

3. V

4. F

5. F