Síndromes mieloproliferativos

Sebastian Rivera del pino

Solemne N° 2
 26/09/2019
Síndromes mieloproliferativos:

En estas patologías es común ver un retroceso de la línea madurativa hematopoyética, en

cada una de estas patologías veremos características diferentes.

Descripción para línea blanca según ISP:

1. Informe de tipo A:
Utilizado para realizar
descripción
semicuantitativo,
presencia de sombras
de gun, etc. Este
informe lleva el
siguiente orden:
describen neutrófilos y
después los linfocitos,
y en relación con los
blastos, el orden es el
siguente:

Al describir un blasto, es
recomendable elegir 4 de
estas estrategias, siendo
la mejor opción las más
significativas (tamaño,
núcleo, cromática y
citoplasma).
2. Informe de tipo B: Utilizado para cuantificar lo que estoy mirando, presencia de
blastos, linfocitos reactivos (en %).

Síndromes mieloproliferativos crónicos (SMC):

Son desordenes clonales de las stem-cells hematopoyéticas, caracterizados por la
proliferación en M.O de 1 o más líneas mieloides (todas las células menos linfocitos).
La OMS clasifica a estos síndromes en 7, mediante una comisión de patólogos y
hematólogos, basándose en clínica, morfología y exámenes complementarios.
Dentro de los SMC podemos nombrar:
  Leucemia mieloide crónica.
 Leucemias neutrofílicas crónica.
 Leucemia eosinofílica crónica.
 Policitemia vera.
 Mielofibrosis.
 Trombocitopenia esencial.
 Otros síndromes mieloproliferativos.
En este caso se detallarán aquellas que son más comunes y relevantes: leucemia
mieloide crónica, policitemia vera, mielofibrosis y trombocitosis esencial. Hoy en día todas
las clasificaciones existentes están asociadas a las nuevas técnicas de laboratorio, como
citometría de flujo, biología molecular y citogenética.
La OMS clasifica a las leucemia en crónicas y agudas, siendo las crónicas indicativas de
que los blastos en SP y M.O son menores a 20%, siendo mayor a esto pasa a ser
leucemia aguda (LMCa).

Estos síndromes serán clasificados en

dos grandes grupos en relación con una
característica que pueden o no tener
(phi+ o phi -), la cual es el cromosoma
Philadelphia, este es una aberración
genética que provoca ciertas
consecuencias en diferentes patologías,
el único ejemplo dentro del grupo phi +
es la leucemia mieloide crónica (LMCr),
por otro lado, dentro del grupo phi –
encontraremos a la policitemia vera
(PV), trombocitosis esencial (TE) y
mielofibrosis (MF).
Esta característica es detectable a través
de pruebas de biología molecular.
Leucemia mieloide crónica:

En el caso de la LMCr se caracterizan

directamente por el aumento de la línea blanca,
presentándose con mayor frecuencia en
pacientes desde los 40 años en adelante,
siendo la población más afectada aquellos
sobre los 60 años, por otro lado, la frecuencia
en el paciente pediátrico y adulto joven es muy
baja, siendo muy raro hallar esto en esta
población, es importante destacar también que la incidencia es mayor en la población
masculina que en la femenina. Del total de todas las leucemias, esta
representa hasta un 20% del total completo, es una patología de alta incidencia dentro del
laboratorio de hematología y directamente muchas veces solamente se diagnostican las
primeras etapas de forma aleatoria (es decir puede dar en cualquier momento)

Esto ocurre por la presencia del

cromosoma Philadelphia. aberración
en la que ocurre un cambio en la
estructura de dos cromosomas: el
brazo largo del 22 se rompe y hace un
cambio con el brazo largo del
cromosoma 9 (proceso de
traslocación)
BRC= Hace referencia al punto de
quiebre del cromosoma 22.
ABL= Hace referencia al punto de
quiebre del cromosoma 9, esto es
específicamente es un dominio
tirosina-quinasa.
BCR-ABL= Mutación que da lugar al
cromosoma Philadelphia, dicha
expresión genética provoca la
producción de una oncoproteína, lo
que genera un proceso constitutivo (se
activa a ella misma) de los dominios
tirosina quinasa, lo que provoca una
fosforilación constitutivo, lo que
provoca un mecanismo de
señalizaciones nucleares, provocando
en consecuencia un aumento en la
proliferación celular.

 Primera señal: Incremento en la proliferación eritropoyética,

 Segunda señal: Disminución de la adhesión celular al estroma de la M.O lo cual
provoca que salgan antes a sangre periférica.
 Tercera señal: Menor diferenciación celular, ya que las células acá solo proliferan
sin diferenciarse.
 Cuarta señal: Disminución de apoptosis, ya que es una proliferación tan acelerada
que el organismo no alcanza a compensar.
¿Cuál es el mecanismo y por qué se provoca?
En este caso, aún no se conoce, no obstante, se a asociado a pacientes que son
sometidos a constante radiación, lo cuál genera la aparición de dichas mutaciones,
también se a asociado a pacientes intoxicados con benceno u otros agentes, sin
embargo, este proceso de traslocación como tal, no está descrito, ni tampoco tiene
asociación familiar.

Cuadro clínico:

 Fatiga
 Astenia psicofísica
 Sensación de plenitud postprandial: Situación que se da normalmente después de
comer en grandes cantidades, pero, en estos individuos se da al comer en
pequeñas cantidades, esto es dado por una funcionalidad alterada en los órganos
de la cavidad abdominal, esto conlleva a su vez al siguiente síntoma descrito.
 Baja de peso y anorexia
 Fiebre
 Dolor el hipocondrio izquierdo con o sin esplenomegalia.
Indicaciones para LMCr:
 Destaca en clínica paciente en relativas o buenas condiciones, con presencia de
esplenomegalia masiva (esta esplenomegalia es dada por el exceso de células
que están siendo eliminadas).
 Hemograma con leucocitosis, desviación a izquierda y presencia de todas las
formas madurativas granulocíticas, con eosinofilia y basofilia.
 Plaquetas elevadas y en acúmulos.
 VHS baja en ausencia de infecciones.
 LDH elevada.
 M.O cariotipo, estudio molecular citogenético y recuento de blancos.
(Todo esto es lo que se le hace a un paciente con sospecha de LMCr).

¿Cómo evoluciona esta leucemia mieloide crónica?

Ocurre en tres fases: crónica,
acelerada y crisis blástica, su
diferenciación se realiza a
través del hemograma y
recuentos específicos.
1. Fase crónica: Es un
hallazgo de
laboratorio, paciente
puede estar en
buenas condiciones,
encontraremos
leucocitosis con
desviación a
izquierda, blastos de
 1-10%, eosinofilia y basofilia, plaquetas normales o aumentadas, Fosfatasa
alcalina neutrófila ausente o disminuida, M.O con hipercelularidad e hiperplasia
mieloide, blastos y promielos (10%) y leve aumento de fibras reticulares, además
puede haber hepato y esplenomegalia, lo que generará la sensación de plenitud
que tiene el paciente por compresión visceral. La razón por la que se clasifica
como algo crónico es por la cantidad de blastos, la cual no debe superar un 3% y
la suma de estos + promielocitos debe ser < a 10%, además tendremos acá una
anemia normo-normo (puede también que la línea roja esté normal).
¡La leucocitosis puede ir desde 25.000 (moderada) hasta 1.000.000, y lo más
llamativo es acá la eosinofilia con basofilia! , las plaquetas pueden llegar desde
450.000 hasta 800.000.
Se debe diferenciar de las reacciones leucemoides que cuentan con leucocitosis
con desviación a izquierda, una prueba diferencial para esto es la de Fosfatasa
alcalina la cual en LMCr está disminuida. Esta FA es una de las tinciones
citoquímicas, es decir, tinciones que permiten detectar componentes celulares
orgánicos e inorgánicos, algunas células son muy ricas en glucógeno. Estas
tinciones cuentan de tres fases: fijación (fijamos y precipitamos), la segunda fase
es la incubación (donde buscamos la reacción para buscar un producto), y la
tercera fase es agregar un colorante de contraste.

El diagnóstico diferencial para otros síndromes mieloproliferativos se debe hacer

mediante la búsqueda del cromosoma Philadelphia.
Gran mayoría de los pacientes llegan en esta fase.

2. Fase acelerada: 5-10% de los pacientes llegan en esta fase, acá los basófilos
superan el 20% en la fórmula diferencia, trombocitopenia o trombocitosis
persistente, blastos+promielocitos pueden superar el 10% y llegar hasta 19%
(entre 10-20%), recuento de leucocitos no responde a tratamiento de base, esto
sucede porque en esta fase comienzan a manifestarse otras mutaciones (a parte
de la ya existente del phi+).
Al hemograma se distingue anemia normo-normo, dicha anemia es debido al
aumento descontrolado del clon leucémico, lo cual no deja crecer a las otras, serie
blanca sobre 50.000 y neutrófilos pseudo-Pelguet (esto sucede porque hay tanta
proliferación que los neutrófilos segmentados adquieren esta forma). En M.O
encontraremos un aumento de fibrosis.
3. Fase blástica: Los blastos acá superan el 20%, en esta fase se puede pasar ya a
una LMCa, puede derivar casi en un 80% de los casos, dentro de estos un 20% de
los pacientes pasan a tener además un clon linfoide, aquí existe proliferación
blástica en otros órganos, hematopoyesis extramedular (hepática, esplénica). Acá
solo veremos en su mayoría blastos.
Se aprecia al hemograma anemia normo-normo, trombocitopenia, blastos >20%,
hiato leucémico esto quiere decir que hay blastos y neutrófilos, pero sin los
estadios intermedios presentes en las fases anteriores.
Sintomatología:
 Triada leucémica: Es típica en estos pacientes, caracterizada por infecciones,
anemia y hemorragias (por disminución de líneas eritrocitarias y plaquetarias).
Tratamiento:
Antiguamente terapias paliativas como arsénico e irradiación del bazo, hidroxiurea (pero
estos son citotóxicos).
Actualmente se tiene:

 Quimioterapia: Conjunto de fármacos que matan a toda célula con crecimiento,

por ello es por lo que los individuos tratados con esto tienen caída de pelo,
deterioro de uñas, etc.
 Imatinib: Es el tto más usado para LMCr, busca disminuir la cantidad de
leucocitos, restaurar la función medular, disminuir la esplenomegalia y
sintomatología, dicha respuesta dependerá de:
-La edad del paciente, por ejm un paciente de 40-50 años responderá mucho
mejor que uno sobre los 60 años o más.
-Fase de la leucemia: Un paciente en fase crónica responde mejor que uno en
fase acelerada o que uno en crisis blástica.
-Estado general del paciente: Si es un paciente sobre 70 años, se sabe que puede
tener otras patologías asociadas, como hipertensión, sobrepeso, etc, esto provoca
peor respuesta al tto.
 Inhibidores de tirosina quinasa: Mirotinib, Imatibib, el funcionamiento de este
último es detectar al gen BCR-ABL, uniéndose al sitio exacto donde se une el ATP
para tomar a estos grupos fosfóricos y hacer bloqueo de señalización
(básicamente deja a este clon sin ATP), este tratamiento ataca justo en el blanco
para este cáncer, atacando solo a lo que está mal, lamentablemente existen
pacientes que presentan resistencia a dicho tratamiento, para lo cual se cuenta
con otros tratamientos. (todos los fármacos con terminación inib buscan blancos
terapéuticos dentro de esta enfermedad, el problema con los siguientes es que
tienen efectos adversos.
Al comenzar el tratamiento de un paciente con leucemia se hace un seguimiento del
paciente en laboratorio, cada 2 o 3 meses, buscando llegar a un estado de “enfermedad
mínima residual” lo que significa que no se detecta ningún componente oncogénico en el
paciente, la primera respuesta es hematológica, disminuyendo el recuento de blancos con
una estabilización de las demás líneas. El tratamiento se dá dependiendo del paciente,
por ejemplo, si tengo un paciente con riesgo bajo le doy Imatinib a dosis altas, si es de
riesgo alto intermedio se da uno de mayor potencia, pero a menor dosificación, ¿cómo sé
que mi paciente responde? Por la disminución de leucocitos y estabilización
hematológica, junto a disminución de sintomatología (esto es respuesta total), una
respuesta parcial se verá cuando una cosa se arregla y la otra queda igual.
La sobrevida de un paciente sin tto es de 2-3 años, con un tto con citotóxicos como
interferón-y e hidroxiurea es de 4-5 años, mientras que aquellos que usan imatinib pueden
tener sobrevida hasta 20 años (tto bueno).
 Policitemia vera:
 Policitemia vera es el
aumento real en la
masa de glóbulos rojos,
sin aumento de EPO.
 Poliglobulia es el
aumento en respuesta
o no a algo fisiológico,
con o sin relación de
EPO.
 Poliglobulia relativa:
por disminución del
volumen plasmático lo
cual genera mayor
concentración de
eritroide.

La PV es un síndrome
mieloproliferativo en la
que hay una
sobreproducción de las
3 líneas celulares,
siendo el más notorio
en la línea roja, acá la
EPO no tiene influencia sobre el crecimiento de línea roja, acá el clon eritroide no
hace caso a la apoptosis.
Acá existe mutación de JAK2,
los cuales se auto fosforilan
provocando una señalización de
proliferación independiente de
EPO.
Acá ocurre un cambio por valina
en fenil alanina en posición 317
de JAK2, se han descrito
mutaciones también en el axón
12 de esta JAK.
Se ha descrito además que dichos progenitores son muy sensibles a las concentraciones
normales o disminuidas de EPO, esto es la llamada hipersensibilidad a EPO.
La cianosis rojiza de piel y mucosas en esta patología está dada por la alta circulación
vascular de glóbulos rojos.

La OMS genera criterios diagnósticos,

que se dividen en:
1. Criterios mayores: Siendo
estos los de mayor importancia
clínica, siendo uno de los
primeros el incremento de la Hb,
Hto, y deficiencia de hierro
Otro es la presencia de la
mutación den JAK2V617F y
ausencia del cromosoma
Philadelphia.
 2. Criterios menores: Biopsia de médula ósea con panmielosis y proliferación
eritroide, granulocítica y megacariocítica, baja de EPO sérica.
Para el diagnóstico se requiere tener como mínimos dos criterios mayores y
uno menor, o bien uno mayor y dos menores.

Hemograma tipo:
Morfología de rojos normal, Hb normal y Hto
aumentado hasta 70% (con el tiempo y por la
deficiencia de hierro esto va cambiando),
leucocitosis hasta 25.000, eosinofilia y basofilia,
presencia de blastos (baja), trombocitosis
persistente en el tiempo (>500.000 xmm3).
Cantidad de rojos es diferencial (por eso puse la
imagen).

Mielograma:
En serie roja hiperplasia de las tres líneas, siendo la eritroide la de mayor relevancia, los
depósitos de hierro estarán disminuidos o ausentes, por lo que una tinción de
hemosiderina acá no es muy útil.
Citoquímica:
Positiva para fosfatasa alcalina, ya que no hay defecto en línea blanca.
Bioquímica:

 Uricemia: Niveles altos de ácido úrico en sangre, ya sea por degradación de

purinas exacerbada lo que hace que los riñones no puedan eliminarla
correctamente (causa primaria), o bien puede ser por causas secundarias como
muerte celular por ciertos tratamientos como quimioterapia o por ciertos tipos de
cáncer.
 Ferritina: Normal o disminuida.
 EPO: Normal o disminuida.
 VitB12: Aumentada.
 Transcobalamina: aumentada.
 Agregación plaquetaria.
Al tener más eritrocitos en sangre, esta se hace más viscosa, estos estimulan al endotelio
y se libera factor Von Willebrand (liberado x células endoteliales) lo que comienza
después el proceso de trombosis.
Además, se asocia a la edad del paciente, dando en aquellos mayores de 50 años, y con
mayor incidencia en población masculina.
Entre los factores de riesgo además de lo antes nombrado podemos encontrar también la
leucocitosis, fumadores crónicos, transformación a mielofibrosis, enfermedad con más de
10 años de evolución (estos pueden derivar en algo agudo), ETC.
Tratamiento:

 Flebotomía: Siendo este el tratamiento de base, en este al paciente se le sacan

unidades de sangre, para eliminar la sobrecarga de glóbulos rojos.
 Hidroxiurea: Inhibe la síntesis del DNA, pero al ser citotóxico, conlleva daños
asociados.
 INT-y: No es tan citotóxico, pero es de alto costo.
Cada paciente es único en todas las leucemias, los pacientes de clasifican según el
riesgo:

 Riesgo bajo: Paciente menor de 60 años sin antecedentes trombóticos, recuentos

plaquetarios menor a 500.000, ausencia de factores de riesgo cardiovascular.
 Riesgo alto: Paciente mayor de 60 años con antecedentes de trombosis,
trombocitosis persistente, presencia de factores de riesgo cardiovascular.

En un paciente de alto riesgo la quimioterapia es usada para matar todo lo que pueda
crecer, para los de riesgo bajo o intermedio es lo que ahí dice, controlando además los
depósitos de hierro.
¿Cómo sé que mi paciente responde al tratamiento?
Disminución de rojos, blancos y plaquetas, disminución de sintomatología.
Un paciente sin tratamiento posee una sobrevida de 6-18 meses, mientras que uno con
tratamiento 10 años.

Trombocitosis esencial:
Aumentan principalmente las
plaquetas, presentándose igual en
mayores de 60 años, pero a diferencia de las otras patologías, el predominio es mayor en
mujeres que en varones (por cada 3 mujeres hay 1 hombre con esta patología). Acá
ocurre lo mismo que en PV, pero aquí lo que se afecta es el receptor MLP para
trombopoyetina.

Aquí hay una proliferación de los progenitores megacariocítica en M.O y en SP de

plaquetas, incluso pueden aparecer megacariocitos en circulación, los inhibidores de la
megacariopoyesis estarán disminuidos (TGF-B disminuido), mutación en JAK2V617F, PHI
-.
Sintomatología:

 Eritromelalgia: Ardor punzante en pies y manos, empeora con calor, ejercicio o

sentado.
 Accidente isquémico transitorio (AIT): Cefaleas, mareos, parestesias de
hemicuerpo, disartria.
 Trombosis arterial o venosa: Dolor en extremidades inferiores.
 Sangrado sin motivo aparente: Plaquetas formadas son afuncionales.
 Esplenomegalia: Se da en un 30% de estos pacientes.
 Fiebre.

Hemograma:
Serie roja normal, serie blanca con leucocitosis leve a moderada, eosinofilia-basofilia
discreta.
Plaquetas: 600.000 a 1.000.000 mm3, siendo 1.000.000 el promedio en circulación ,
presencia de anisocitosis plaquetaria, plaquetas dismórficas con vacuolización e
hipogranulares.

Mielograma:
Hiperplasia megacariocítica marcada, con
megacariocitos formando clusters (cúmulos
de megacariocitos) y presencia de fibras
de reticulada empieza a aumentar.
Los megacariocitos tendrán un núcleo
hiperlobulado (lo cual es anormal).
Bioquímica:
Aumento de ácido úrico (por recambio celular), LDh, K+, VitB12 y ferritina sérica normal.
Agregación plaquetaria:
Epinefrina, ADP, colágeno disminuidos.
Básicamente el tipo de respuesta al tratamiento dependerá de los mismo factores que se
exponen en las otras patologías, edad, estado general del paciente, fase de la
enfermedad, etc.

Mielofibrosis primaria:
Acá hay una proliferación de granulocitos, megacariocitos y tejido fibrótico, colágeno,
fibroblastos y osteoclastos.
Esta proliferación si comienza a ser exacerbada, los fibroblastos comienzan a mover a las
stem-cells de la M.O, provocando una hematopoyesis extramedular (hepática o
esplénica), su incidencia es mayor en individuos mayores de 60 años y población
masculina. Acá hay gran proliferación de megacariocitos y granulocitos.

Sintomatología:
Fiebre, sudoración nocturna, prurito, dolor óseo, pérdida de peso.
Hallazgos clínicos:
Anemia, esplenomegalia, hepatomegalia, clusters megacariocíticos.
Alteraciones de laboratorio:
Anemia, leucoeritroblastos, leucocitos esto último dado por un aumento en etapa
prefibrótica, después esto disminuye y pasa a leucopenia, trombocitosis que
posteriormente pasa a trombocitopenia, aumento de LDH, aumento CD34+ circulantes
(CD34+ son marcadores de células inmaduras), hipocolesterolemia.

Un cuadro o imagen leucoeritroblastica

hace alusión a que lo que observamos en
SP serán eritroblastos acompañados de
granulocitos de la línea inmadura, esto
quiere decir mielos, promielos, juveniles y
blastos

Hemograma:
  En serie roja: Anemia microcítica-hipocrómica, anisocitosis variable,
poiquilocitosis marcada, generalmente con dacriocitosis, policromatofilia, porque
esta médula trata de responder
 Plaquetas: Trombocitopenia <100.000 x mm3 (trombocitosis en fase prefibrótica).
 Serie blanca: Parámetro de cantidad variable, dependiente de etapa del paciente,
basofilia discreta y presencia de blastos, la leucocitosis puede alcanzar hasta
30.000 x mm3 o bien, estar normal o disminuida.
Biopsia medular:
Se observan espacios grandes, blancos
y lo que está alrededor es
correspondiente a tejido fibrótico (fibras
de colágeno, reticulares, fibroblastos,
etc.)
Acá no se puede realizar mielograma,
debido a gran fibrosis, acá no se puede
realizar aspirado de M.O, por ello es
que se debe hacer una biopsia en la
que se apreciará hiperplasia
megacariocítica, fibrosis colágena,
osteoclastos aumentados y
hematopoyesis intrasinusoidal.
Criterios diagnósticos:
Mayores:
1. Presencia de proliferación megacariocítica acompañada de fibrosis reticular-
2. No cumplir con criterios para PV, LMCr o SMD.
3. Mutación JAKV617 Phi -.

Menores:
1. Leucoeritroblastosis: Que no se ve tan marcada como en los otros síndromes
mieloproliferativos.
2. Anemia.
 3. Esplenomegalia palpable.

Tratamiento:

 Transfusión de rojos y plaquetas, trasplante de M.O para recobrar la médula ósea,

esteroides (prednisona), factores de crecimiento hematopoyéticos (EPO, CSF-G).
 También se puede usar hidroxiurea, INF, radioterapia y esplenectomía para
resolver la esplenomegalia.
 Talidomida: Usado como un anti angiogénico e inmunomodulador antiinflamatorio.
Aún con tratamiento la sobrevida en los mejores casos es de 3 a 5 años, ya que la fibrosis
sigue avanzando.

Cuadro comparativo de los síndromes vistos en la clase:

Estudien kbros :3