SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS

Alteración en donde la clonalidad de esta célula está asociada a una stem cells de tipo progenitora específicamente de tipo
linfoide (linfocitos B o linfocitos T).

Las leucemias crónicas se definen por la cantidad de blastos presentes en sangre periférica y en MO. Cuando un síndrome o
una leucemia tienen mayor a un 20% de blastos en sangre periférica o en MO, pasa a ser una leucemia de tipo aguda. Por lo
tanto, los síndromes linfoproliferativos crónicos, la cantidad de blastos no superan el 20% en sangre periférica y en MO.

Proceso madurativo de las stem cells hematopoyéticas con la marcación CD34 de inmadurez propia de una célula progenitora,
en donde esta célula puede derivar en dos grandes progenitores: tipo linfoide y tipo mieloide. La de tipo linfoide puede seguir
2 caminos para generar linfocitos T y linfocitos B. Para generar la línea de tipo T, se debe dirigir al timo en donde genera
maduración de tipo morfológica y les entrega maduración de tipo inmunológica. ¿Cómo se sabe que un linfocito T está
maduro? Cuando en su membrana expresa el receptor TCR (receptor de linfocitos T), una vez que esta célula madura se dirige
a órganos segundarios de tipo inmunológicos (ganglios, bazo) a cumplir específicamente la función de un linfocito T
madurando con la expresión de receptores en membrana como CD8 y CD4.

La línea B madura en la MO y a medida que el LB madura genera inmunoglobulinas de superficie, específicamente de clase IgM
e IgD. Una vez que ya está madura, sale de MO y se dirige a otros órganos de tipo linfoide secundarios a madurar
inmunológicamente generando los linfocitos B y las células plasmáticas.

Es necesario saber los marcadores de membrana porque morfológicamente los linfocitos no se reconocen, y en estos
síndromes linfoproliferativos crónicos, si se tiene una leucemia procedente de una línea B, tiene un mejor pronóstico clínico
que una leucemia que venga comandada por linfocitos T (es más agresivo y la sobrevida del paciente es mucho menor), por lo
tanto, aquí cobran importancia los marcadores de membrana de la línea B (CD19, CD20, CD22) y los marcadores de la línea T
(CD5, CD3, CD2).

Ejemplos madurativos de precursores de la línea B: cuando los LB ya están maduros, pierden ciertas características iniciales y
ganan otras, como por ej.: el CD19 es un marcador de linaje. Acá comienzan a aparecer el inmunofenotipo en la citometria de
flujo, entonces, un marcador propio de linaje que este frente a algo B, es un CD19-CD20 que a medida que madura lo
conserva. El TDT es un marcador de inmadurez de la célula, a medida que madura, la célula lo va perdiendo y va ganando
otros componentes, por ej.: el CD23 el cual marca un LB que tiene expresión de inmunoglobulinas en membrana.

Con el LT pasa lo mismo, los marcadores principales cuando ya están maduros en SP y comienzan a cumplir su función son
CD4, CD8 y el TCR asociado a CD3.

Otra razón por la cual es necesario saber los marcadores, los linfomas tienen características muy similares a las leucemias, la
diferencia es que en los linfomas, la clonalidad o crecimiento maligno del LT o LB, ocurre en los ganglios y dependiendo de
dónde se ubique en el ganglio, también tiene un marcaje de membrana.

CLASIFICACION DE LOS SINDROMIES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS:

Se clasifican dependiendo si son B o T.

Principalmente, en la línea de tipo B tenemos: leucemia linfática crónica, leucemia prolinfocítica (LB) y la tricoleucemia (o
leucemia de las células velludas). En la

En la línea de tipo T encontramos: leucemia prolinfocitica (de LT), la leucemia linfoma de T en adultos, la leucemia de linfocitos
grandes granulares y el síndrome de sezary.

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA (LLC):

Presenta una mayor incidencia en clínica y muchas veces es de hallazgo propio de laboratorio (de forma casual en donde el
paciente llega con leucocitosis y linfocitosis).

Se caracteriza por la presencia de una gran cantidad de linfocitos malignos que tienen un aspecto completamente maduro.
El diagnostico parte por la morfología y no tiene cura. En algunos casos es leve e incluso puede estar sin tto.

Esta leucemia linfática crónica puede derivar en algo más patológico, como por ej.: la leucemia prolinfocitica (es más agresiva).

Características: presencia de linfocitos de aspecto maduro que funcionalmente son no competentes inmunológicamente y que
invadirán la MO, sangre periférica, bazo, hígado y ganglios.

¿Qué es lo importante? Los marcajes de membrana de cada una de las células que aparecen en sangre periférica.

¿Cómo se sabe que estamos frente a algo de tipo B? por la presencia de CD19, CD20, CD22 y por la presencia de marcadores
de línea madura.

¿Por qué se producen las leucemias? La gran mayoría de todas las leucemias crónicas y agudas son de causa idiopática, y
muchas veces no es de tipo hereditario.

La detección de ciertas alteraciones a nivel del ADN, solamente se utilizan como tipo pronostico y no como tipo diagnóstico, ya
que el diagnostico se hace a través de la morfología y el inmunofenotipo.

Una de las descripciones de alteraciones a nivel molecular de las LLC es la delecion (perdida de controles de la apoptosis) del
cromosoma 13 en su brazo largo, en donde existen genes específicos que controlan un componente principal que está
asociado a la ….(no entendí jeje), el cual es el famoso BCL-2. Esta es una de la delecion mas frecuenta, está presente casi en la
gran mayoría de los pacientes y si se presenta solo esta delecion se tiene un buen pronóstico y una sobrevida mayor.

La delecion en el cromosoma 11 se presenta en menor proporción y en personas más añosas. Específicamente la LLC es
padecida en pacientes desde los 30 años en adelante, y se presenta más en hombres que en mujeres. Al ser una delecion,
desaparecen dos grandes controladores que tienen que ver con la regulación de la síntesis de ADN, estos controladores son
puntos de chequeo, cuando existe alguna aberración o alteración a nivel de la alteración de ADN, se encargan de detener el
proceso y llevar a la célula apoptosis. El problema de presentar esta delecion es que presenta una gran infiltración en los
ganglios, siendo mucho más agresiva que si solo se presentara la delecion anterior.

Otra que está en mayor incidencia es la trisomía del cromosoma 12, aquí cuando se detecta por pruebas moleculares significa
un mal pronóstico y un acortamiento de la sobrevida del paciente.

En aquellos pacientes que no empiezan a responder al tto, se le hacen pruebas moleculares para ver si presentan alguna
alteración genética asociada a esa baja respuesta al tto, en donde se buscan estas deleciones, en donde si solo se encuentra la
delecion del cromosoma 13 tiene buen pronóstico, pero si después aparece la trisomía del cromosoma 12 es un mal
pronóstico y el tto comienza a cambiar.

El BCL-2 es una proteína que protege todo el proceso de apoptosis, si existe algún daño en la célula y el BCL-2 está, la célula se
protege y la célula no va a apoptosis. Entonces, en la delecion del cromosoma 13 hay reguladores de este proceso, son
reguladores negativos que cuando ellos detectan algún daño, bloquean a la BCL-2 y la célula se va a apoptosis con la activación
de las caspasas. En la delecion del cromosoma 13, los reguladores negativos no están, por lo tanto, la BCL-2 está presente y
las células dañadas no van a apoptosis, todas llegan a madurar.

Otra característica de las LLC, es que al ser de LB, estos LB tiene que ir a sus centros germinales a buscar una madurez
inmunológica. Existen mutaciones que van en relación a la mutación en la región hipervariable de las cadenas pesadas que
generaba diferentes inmunoglobulinas. Se ha visto que estos LB con marcador CD5 (significa que es una célula madura y de
memoria), entra a su centro germinal, se le presenta un antígeno y ocurre una mutación en la región hipervariable de las
cadenas pesadas produciendo que el linfocito tenga inmunoglobulinas específicas e inmunoglobulinas de superficie de clase
IgE, pero si esta célula no pasa por una presentación de antígenos o maduración inmunológica, las células que pasaron por
maduración, ej.: se convirtieron en célula de memoria o presentación una inmunoglobulina específica para un antígeno, los
pacientes que tienen este tipo de linfocitos B con madurez inmunológica, tienen un mejor pronóstico en comparación a un LB
que no paso por una madurez inmunológica. Un marcador de los linfocitos que no tienen madurez inmunológica es CD38, si es
CD38 positivo es de mal pronóstico para el paciente versus un CD38 negativo.

Síntomas: pueden ser variables, dependen del estadio del paciente y de la condición propia del paciente. Si esta leucemia se
presenta en mayores de 50 años, existen enfermedades asociadas (hipertensión, etc.), por lo tanto, la sobrevida del paciente
es distinta y la sintomatología de cada paciente es distinta a pesar de estar frente a una misma patología. Linfocitosis,
adenopatías, hepato y esplenomegalia, fatiga, fiebre, tendencia a la pancitopenia, infecciones recurrentes (a pesar de tener un
mayor

recuento de linfocitos), hematomas anormales (por el crecimiento de este clon de linfocitos produciendo una disminución en
los GR y plaquetas).

Exámenes: hemograma completo, test de Coombs directo, inmunofenotipo por citrometría de flujo (para saber si son B o T y
que nivel madurativo tienen), inmunoglobulinas plasmáticas, biopsia de medula ósea, citogenética, examen de función renal y
hepática, colesterol, LDH, radiografía de tórax, tomografía computarizada del tórax, abdomen y pelvis. Los exámenes de
imagen son para ver el estado del hígado, bazo y cuan cantidad de ganglios infiltrados hay.

Se dice que se está frente a una LLC cuando los linfocitos en sangre periférica superan los 5000 linfocitos x milímetro cubico
(valor absoluto).

Morfología: linfocitos pequeños, de escaso citoplasma, maduros, sin nucléolos visibles y la presencia de sombras de
gumprecht (núcleo desparramado de los linfocitos, al haber tantos linfocitos, estos se rompen ya que tienen una mayor
fragilidad).

Inmunofenotipo: marcador de línea B: CD19, CD20 o CD22 lo que indica madurez, positividad de CD5 (los que van a los centros
germinales, lo que significa madurez), expresión monoclonal de las cadenas kappa o lambda (una característica principal de la
LLC es que expresa o kappa o lambda), una cantidad de inmunoglobulinas de superficie de baja cantidad, antígeno CD23
(expresa que es un LB maduro), ojo: si hay CD23 negativo se podría estar en presencia de un linfoma (cáncer en donde el clon
no se aloja en MO, sino que está en los ganglios), marcación CD38 en aquellos LB que no pasaron por una madurez
inmunológica, lo que significa un mal pronóstico para una LLC. El CD5 en la línea T también está presente (también indica
madurez).

Células atípicas en sangre periférica: una de las cosas principales es que se observa si hay presencia de prolinfocitos (de un 10-
55%, sobre a un 55% se convierte en una leucemia prolinfocitica).

Duración de la linfocitosis mayor de 3 meses, esto se pide porque hay leucocitosis que se acompañan de linfocitos maduros.
¿Cómo se diferencia uno del otro? Que el aumento de linfocitos se mantenga en el tiempo y no sea por alguna reactividad (ej.:
frente a un virus).

Linfocitos en MO: mayor al 40%. Pero el estudio de medula ósea se dice que no es imprescindible porque puede ser que la
gran mayoría no esté en MO, sino que a nivel de los ganglio o en otros lados, y lo que se encontrara en MO son linfocitos
maduros (lo que normalmente hay).

A nivel clínico hay dos clasificaciones que permiten ver que tan grave está el paciente y cuál podría ser la sobrevida del
paciente: clasificación de rai y la clasificación de binet:

- clasificación de rai: cuando está en un estadio cero, se

toma la cantidad de leucocitos absolutos, que el paciente
no presente adenopatías ni hepato-esplenomegalia,
anemia o trombocitopenia. Solamente si esta con
leucocitosis absoluta, su sobrevida es mucho mayor y lo
más probable es que al paciente solo le hagan
seguimiento sin ningún tto. Pero a medida que las
condiciones van cambiando y por ejemplo se llega al
último estadio, en donde hay una linfocitosis absoluta,
hay trombocitopenia, hay linfoadenopatias,
hepatomegalia, esplenomegalia y con o sin anemia, la
sobrevida del paciente es menor y hay que empezar con
un tto.
- Clasificación de binet: a diferencia del anterior, toma la
hb, las plaquetas y el compromiso linfoide, o sea, que tan
comprometido están los pacientes a nivel de los ganglios
o que tanta infiltración hay, y son compatibles con la de rai.
Factores desfavorables: edad avanzada (mientras más edad tenga el paciente, peor es el pronóstico), estadios avanzados, sexo
masculino, niveles elevados de LDH, presencia de ciertas mutaciones asociadas a estas leucemias (CD38).

Diagnóstico: morfología e inmunofenotipo.

Que se busca: que el paciente tenga una respuesta completa al tto, una respuesta parcial y una enfermedad progresiva.

Tto: (Sale en la guía) depende del criterio diagnóstico, edad, cantidad y cuantos ciclos. Uno de los ttos principales es el
rituximab, el cual es un anticuerpo monoclonal contra CD20 (al unir un anticuerpo a una de estas células, las lleva a
eliminación).

Hemograma: anemia leve a moderada normo/normo, leucocitos entre 15 mil a 50 mil con una fórmula de Schilling de 75-95%
de linfocitos maduros, neutropenia, linfocitosis igual o superior a 10.000 en un valor absoluto, plaquetas normales o
disminuidas (a medida que pasa el tiempo), sobras de gumprecht.

Mielograma: MO infiltrada sobre un 40% con linfocitos pequeños de aspecto maduro. ¿Cuál es el problema? En caso de
anemia hemolítica intravascular, uno de los problemas de estos pacientes es que a medida que progresa la patología, al ser LB
hay un mecanismo autoinmune y se presenta una anemia hemolítica intravascular extracorpuscular y también se genera
autoanticuerpos contra las plaquetas por eso es que también puede haber trombocitopenia. Se observa hiperplasia eritroide
(por crecimiento para compensar) con cambios megaloblasticos (lo que significa un asincronismo madurativo
núcleo/citoplasma, al haber una hiperplasia, hay sobreproducción, se requiere una mayor cantidad de vitamina B12 y
específicamente ácido fólico, pero el ácido fólico está siendo utilizado por el clon leucémico).

LEUCEMIA PROLINFOCITICA (LPL):

Tiene una incidencia clínica mucho más baja (10% aprox.) y la mayor presentación es de la línea B más que de la línea T.

Aparecen en sangre periférica gran cantidad de prolinfocitos, los linfocitos maduros bajan su cantidad.

Prolinfocitos: células de mayor tamaño con una cromatina un poco más laxa y se caracteriza por tener una basofilia un poco
mayor en el citoplasma y por presentar un nucléolo bien marcado.

A diferencia con la LLC, la leucemia prolinfocitica no genera adenopatías.

Que el prolinfocito sea de línea B, es de mejor pronóstico a que sea de línea T. específicamente de la línea B, se observa una
anemia normo/normo (las anemias son un poco más agresivas, la anemia es de moderada a severa), leucocitosis mayor a 100
mil, trombocitopenia (menor a 100 mil), mayor cantidad de prolinfocitos sobre un 55%. Fenotipo: CD19, CD22, CD20. Los
marcadores CD5 y CD23 negativos (marcadores de madurez celular, estas células salen inmaduras a circulación). Presentar una
LPL es de peor pronóstico que presentar una LLC. También se presentan las deleciones del cromosoma 11 o 13 y casi el 70% de
las LPL son de extirpe B.

(Normalmente, en circulación hay más LT que LB, pero en estas patologías cambia predominando la línea B).

Esta leucemia es una de las más agresivas, la cantidad de leucocitos es mayor a 100 mil, hay anemia de moderada a severa,
trombocitopenia moderada, prolinfocitos, adenomegalias, panel positivo: CD2, CD3, CD5 y CD7 son marcadores directos de
línea T.

Se ha visto en pacientes mayores a 30 años.

TRICOLEUCEMIA:

Es inconfundible porque los LB presentan pelos.

Es de menor incidencia a nivel poblacional en comparación a las 2 anteriores.

Es de mayor incidencia en pacientes mayores y en hombres.

La cromatina un poco más laxa, grumosa y esponjosa, asociada a prolongaciones largas

producto de la actina que tienen en la membrana que proliferan.

Marcadores positivos: CD19, CD20, CD22.

Marcadores negativos: CD5, CD23. Ya que este linfocito no es maduro, incluso puede tener nucléolos.

Características: presenta esplenomegalia, presenta pancitopenia como característica del hemograma. Esto se debe porque
esta leucemia de LB provoca algo mieloide que es la fibrogeneracion en MO (a medida que avanza), por eso se produce una
pancitopenia.

Es positiva para una tinción citoquimica: fosfatasa acida, la cual es resistente a tartrato.

Acá no sirve un mielograma, se realiza una biopsia de MO.

Hemograma: anemia N/N, leucopenia, trombocitopenia, fosfatasa acida positiva.

La leucemia de las células vellosas tiene una variante, la cual se informa. La variante es el recuento de leucocitos. Si se observa
la célula y hay leucocitosis, es la variante de la tricoleucemia. No hay monopenia y la morfología de las células velludas
cambias de lo madurativo que tenían y retroceden en el tiempo como si fueran un prolinfocito, están entre un prolinfocito y
un linfocito. Desaparece la leucopenia, desaparece la monopenia, es baja la incidencia pero si ocurre, hay que informar que se
está en una variante de la tricoleucemia.

Tiene características de un prolinfocito, la relación núcleo/citoplasma cambia, la basofilia aumenta un poco más y hay grandes
nucléolos.

SINDROME DE SEZARY:

Corresponde a otro síndrome linfoproliferativo en donde el linfocito tiene esta forma:

El núcleo es plegado (no es compacto).

Corresponde a un síndrome crónico que se caracteriza por un linfoma, lo que significa que el clon
del LT inmaduro, se ira a alojar a los ganglios, directamente en el tejido epitelial.

Se ha visto que evoluciona de una micosis, generalmente están asociadas y muchas veces puede presentarse la micosis antes y
después el síndrome de sezary, hay daño de las placas eritematosas (inflamación de la piel y se va descamando), este
síndrome puede llegar a pudrir casi el 90% de la piel.

Los linfomas, quizás en sangre periférica o en el hemograma no veamos mucho, porque lo maligno está a nivel de los ganglios
y se hace una biopsia de ganglios (lo hacen los de morfo e imagen).

Marcación positiva: CD3, CD4 (linfocito maduro).

Se distinguen 2 tipos de células a nivel morfológico:

- Células de sezary pequeñas con una configuración nuclear con movimiento, citoplasma escaso, basófilo y a menudo
pueden tener vacuolas.
- Células de sezary grande, atípica y tiene un núcleo un poco más hendido y una cromatina con una condensación
distinta.