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Chapitre 2 – Pharmaco cinétique (PK)

I- Introduction
On considère que l’organisme est constitué de ce carré
La pharmacocinétique débute du moment de
l’administration du médicament :
1- Absorption :
Absorption par voie orale, par voie rectale, ou
directement dans le sang par IV …
Ce médicament rentre au niveau de l’organisme, puis
arrive au niveau de la circulation
2- Distribution :
Une fois arriver dans le sang, le médicament se distribue
dans tous les organes
Organe clé : Foie dégrade le médicament, rein qui élimine le médicament
3- Métabolisme :
Les organes métabolisent le médicament, le foie est le plus important
4- Elimination :
L’organe principale ici est le rein
Pharmacocinétique :
C’est comment le médicament arrive à l’organisme, la vitesse de ce médicament
Une fois que ce médicament est distribué au niveau de la ou il va donner son action, on parle de
pharmacodynamique (dynamie = action)
Pharmacocinétique + pharmacodynamique → effet du médicament
Définition :
Qu’est-ce que la pharmacocinétique (PK) ?
C’est l’étude de l’influence de l’organisme sur le médicament
ou
L’étude du devenir du médicament dans l’organisme
But :
Optimisation de la stratégie thérapeutiques :
1- Fournir les connaissances indispensables à l’adaptation de la posologie (dose + temps de
prise) afin d’obtenir des concentrations plasmatiques pour avoir l’effet thérapeutiques optimal
d’un médicament
2- Se placer dans un intervalle thérapeutique (fourchette thérapeutique, dose thérapeutique) du
principe actif : zone de concentration autorisant l’efficacité thérapeutiques avec des effets
indésirables acceptables
A- Relation entre pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamique (PD)
Pharmacocinétique :

Quand j’étudie un graphe dans la pharmacocinétique, on doit voir :


Concentration du médicament en fonction du temps
1- Axe des ordonnes : Concentration du médicament dans le sang
2- Axe des abscisses : du temps
3- Intervalle thérapeutique : Il est situé entre le seuil efficace et le seuil toxique
4- Seuil efficace : Tout ce qui en inferieur du seuil efficace va être dans l’inefficacité, le
patient ne va obtenir suffisamment la réponse
5- Seuil toxique : Tout ce qui est supérieur du seuil toxique n’est pas voulue, le patient va
avoir des effets secondaires et des toxicité
Objectif de la pharmacocinétique : Se situé entre les deux seuil
Exemple : Dans le graphe en dessus :
On a excéder le seuil toxique → le patient a pris deux doses succecives
Ensuite on est passé en dessous du seuil efficace → le patient n’a pas pris
régulièrement le médicament
Conclusion : Si on doit prendre deux dose d’un médicament par jour, on ne doit pas les prendre
successivement, il y a un rythme qu’on doit respecter
Pharmacocinétique et pharmacodynamique :
Ce qui importe dans la pharmacocinétique (PK) : Concentration en fonction du temps,
→ L’étude seule de la pharmacocinétique ne me donne aucun indice d’efficacité
Ce qui importe dans la pharmacodynamique (PD) : Effet en fonction de la concentration
→ L’étude seule de la pharmacodynamique n’est pas pratique
➔ Quand on combine les deux, on obtient l’effet en fonction du temps : C’est la relation entre la
PK et PD
Remarque : Voie d’administration :
1- Pour chaque voie d’administration différente, même si on utilise la même molécule, la
cinétique va changer
B- Parcours d’un médicament dans l’organisme

Quelle est le circuit qui prend un médicament quand on le prend par voie orale ?
1- Bouche
2- Œsophage (ici, il n y a pas d’absorption, car que le temps de contact est très bas)
3- Estomac ou intestin (il peut être absorbe ici tout dépend du médicament)
4- Foie :
Rôle du foie : 1er barrière, organe de détoxification, de métabolisation : toutes substances qui
rentrent dans l’organisme, doit passer par le foie, 1er check
Dans le foie, une partie des molecules vont être soit :
a- Eliminé par la vésicule biliaire, ensuite :
Ils continuent leur chemin et repasse de nouveau au niveau de l’intestin :
Au niveau de l’intestin, il peuvent être soit :
* éliminé (urine)
* réabsorbé
b- Continuent leur parcours au niveau de :
5- Circulation systémique
6- Cœur :
C’est la pompe qui envoie le sang vers les organes, mais doit passer premièrement au poumon
7- Poumons : Petite circulation
8- Cœur de nouveau
9- Tous les organes du corps : grâce à l’artère aorte (non seulement aux organes cibles)
Au niveau des organes, une partie du médicament va être :
- dégradé dans l’organe
- continue la circulation
Ici, deux organes nous intéresse particulièrement :
* Le cerveau : Il est protéger par une barrière : l’hématoencephalite.
Cette barrière est différente de toutes les autres barrières, en effet, elle ne contient aucun port,
elle est composée de cellules endothéliales qui sont collé les unes de autres
But de cette barrière : Le corps a fait cette barrière pour protéger le cerveau de tous les
substances qui peut être une toxine, un médicament.
Avantage : Cette barrière protégé le cerveau contre toute ces molecules.
Inconvénient : C’est difficile de traiter par des médicaments qui ont une action centrale
* Le rein : Il joue un le rôle de filtration et d’élimination du médicament
Ainsi, on a jusqu’à maintenant deux endroits pour éliminer le médicament :
- le foie (à l’intermédiaire de la vésicule biliaire) - le rein

Remarque :
1- Quand on parle ainsi de l’élimination d’un médicament, on doit savoir si :
- une partie est éliminé par le rein et une partie éliminé par le foie
- uniquement éliminé par le foie
- uniquement éliminé par le rein
2- Pour une molécule très lipidiques, le foie joue un rôle majeur dans son élimination
Pour une molécule très hydrophiles, elle ne va pas être éliminé par la vésicule biliaire
Explication : L’élimination par le foie se fait par la vésicule biliaire, la vésicule biliaire
élimine le médicament a l’aide de la bile, la bile fait une émulsification.
L’émulsification : C’est une suspension (isolation) des lipides dans le liquide : bile
3- En cas de cholécystectomie :
Les personnes qui mange un repas riche en lipides :
a- Passent directement au toilette, car l’organisme n’a pas eu le temps de récupérer (émulsifier)
les lipides présent dans l’aliments.
b- Vont avoir une sorte d’indigestion :
Explication : En effet, la vésicule biliaire était un endroit de stockage des lipides, en absence
de cette vésicule, les lipides ne vont pas être totalement récupère → passage aux
toilettes plus rapidement
Pour les médicaments liposolubles, on va avoir une absorption moindre
C- Résorption et diffusion des médicaments :

Ici, le rond au milieu est un vaisseau sanguin


1- On considère que le médicament est absorbé au niveau de l’intestin et passe dans le sang
2- Dans le vaisseau sanguin, le médicament se présente sous deux forme :
- Fraction libre : Le médicament telle qu’il est dans le sang
- Fraction liée : Au niveau du sang, il y a des GR, albumine, protéines, lipoprotéine…
Le médicament va se liée à une molécule
➔ On a toujours un état d’équilibre entre ces deux formes
Exemple : Si on a 4 fractions dans le sang :
- Deux fractions seront libres - Deux fractions seront liée
3- Seulement les fractions libres sont capables de passer :
- Dans les zones d’action
- Dans le foie (pour la métabolisation)
- Dans les zones de stockage
- Dans le foie et rein : pour être éliminer
Pourquoi seulement les fractions libres peuvent passer ?
Tout simplement, ces molecules sont petite, elles peuvent facilement passer par les barrières
Qu’est ce qu’elle fait la fraction liée ?
Rôle des fractions liée : Forme de stockage et de transport des médicaments.
Exemple 1: Cas normale
On a 4 molecules : 2 en fractions libres et 2 en fraction liées
Qu’est ce qui se passe si : - 1 fraction libre passe en zone de stockage
- 1 fraction libre passe en zone d’action,
Résultat : 1 fraction liée se dissocie pour donner 1 fraction libre
➔ Equilibre entre les fractions
Exemple 2 : Equilibre rompue
Dans des état pathologique, l’albumine peut être modifié :
Exemple : protéinurie (protéine dans l’urine), problème rénale
Les fraction liée vont diminue et les fraction libre vont augmenter → toxicité
Exemple 3 : Interaction médicamenteuse
Premièrement : Un patient est traité par des antivitamine K (anticoagulant), cette anticoagulant
est très fortement lie à l’albumine on aura ainsi:
- 2 fractions libre (AVK) - 2 fractions lies à l’albumine
Tout ce passe bien (dose et fréquence d’administration respecte…)
Cependant : On donne au patient, lors de la douleur, un antalgique, l’ibuprofène (il est aussi très
fortement lies a l’albumine), on aura :
- 2 fractions libre (ibuprofène) - 2 fractions lies a l’albumine
Conséquences : On a eu une ➔ INTERACTION MEDICAMENTEUSE :
Explication : Les deux fractions de l’anticoagulant déjà lies a l’albumine vont se dissocier, car
les molecules de l’ibuprofène ont pris leur place, on aura en totale :
- 2 fractions lies (ibuprofène)
- 6 fractions libres (2 ibuprofène + 4 anti K) ➔ Toxicité
Résultat : Le patient va avoir ainsi un risque de :
- saignement à cause de la toxicité (effet secondaire)
- coagulation, à cause de l’inefficacité
Remarque : Si un patient a une hémopathie (il prend un anticoagulant par exemple), est ce que le
problème est sur ce qu’on doit prescrire ? Non, on doit prendre des précaution (hémostatique
locaux, hémostatique, si on doit arrêter le traitement)
Pharmacocinétique : Etapes clés
1- Absorption
2- Distribution
3- Métabolisme
4- Elimination
II- Absorption des médicaments
A- Structure de la membrane cellulaire :
Heureusement dans l’organisme, les membranes ont les
mêmes structures :
a- Bicouche lipidique forme de :
- Pôles hydrophiles sont tourne vers l’extérieur et le cytoplasme
- Pôles hydrophobes
b- Structure protéiques :
- Récepteur : la molécule ce fixe dessus
- Port : les molecules traverse a travers ces ports
- Transporteur : il fixe la molécule et la transporte a l’autre cote de la membrane
B- Mécanisme de passage transmembranaires :

1- Diffusion passive :
Elle est passive car elle ne dépense pas d’énergie
Certaines molecules n’ont pas besoin ni de port, ni de transporteur, ils passent tout de
suite à travers la membrane
Propriété de la molécule : - Petite taille - Elle doit être hydrophile et lipophile
Loi de passage : Osmolarité dans le sens de la concentration : du plus concentre vers le
moins concentre.
Elle concerne la majorité des médicaments
Caractéristiques :
a- La vitesse est proportionnelle au gradient de concentration :
Plus la différence entre les milieu est grande, plus la vitesse est grande
b- Non saturable
c- Non spécifique
d- Pas de dépense d’énergie = passive
e- Dépend de l’hydrosolubilité et liposolubilité de la molécule :
Elle doit respecter la forme de la bicouche lipidique
f- Dépend de la fixation aux protéines plasmatiques :
La fractions libre passe plus facilement que la fraction liée
g- Dépend de la forme non ionisée du médicament :
Une molécule neutre traverse plus facilement la membrane par rapport à une molécule qui a une
charge ionique
Notion de pH et pKa :
Une molécule neutre (non ionise) traverse plus facilement la membrane (car elle est plus soluble)
par rapport à une molécule qui a une charge ionique (non soluble)
Normalement : On donne le médicament sous forme neutre
Cependant : Dans l’organisme il y a des facteurs qui conduisent à l’ionisation : le pH
Au niveau de l’estomac : on a un pH acide
Au niveau de l’intestin : on a un pH basique
Conséquence : Cette molécule, peut changer d’ionisation dans les différents endroits.
Heureusement : Cette notion d’ionisation n’est pas pour tous les médicament, elle est vrai que
pour les médicaments appelé électrolytes faibles
Exemple : Electrolytes faibles : Aspirine (acide), Codéine (base)
pKa : Toute molécule électrolytes faibles possède un pKa : le pKa est une notion propre a
chaque molécule, qui fait que en fonction du pH du milieu, elle va se transforme sous
forme ionise ou non ionise.
Résultat :
1- Molécule acide faible
Pour une molécule acide faible → son pKa est faible
Quand le pH du milieu est proche du pKa (milieu acide) → la molécule ne s’ionise pas
➔ Elle est facilement absorbé dans le milieu acide ➔ Estomac
Récapitulation : Pour absorption, la molécule ne doit pas être ionise, et la condition qui favorise
la non ionisation, c’est un milieu ou la molécule possède un pKa proche du pH
du milieu
Exemple : Pour l’aspirine : pKa = 3.4 → C’est un pH acide
Pour l’absorption, elle a besoin d’un milieu acide ➔ Elle s’absorber dans l’estomac
2- Molécule base faible
Pour une molécule base faible → son pKa est fort
Quand le pH proche du pKa (milieu basique) → la molécule ne s’ionise pas
➔ Elle est facilement absorbé dans le milieu basique ➔ Intestin
Remarque :
1- La notion de pH au niveau de l’intestin ne m’intéresse pas tellement, car il y a beaucoup
d’autres facteurs favorisants l’absorption qui sont beaucoup plus important que le pH. Mais au
niveau de l’estomac, le facteur de pH joue un rôle important qu’il ne faut pas négligés dans
l’absorption, mais on s’en fout un peu de la notion de pH dans l’intestin
2- Cette notion (pH et pKa) est importante car, quand on change le pH de l’estomac, on va
réduire l’absorption de ces médicament
Exemple : Quand on prend un protecteur gastrique, on augmente le pH → l’absorption sera
limité ou on n’aura pas d’absorption
Ainsi, tout ce qui perturbe le pH du milieu, va perturber l’absorption du milieu
Schéma récapitulatif important pour comprendre

2- Filtration
Passage à travers des ports
Caractéristiques :
Passage de la molécule à travers de pores
Concerne les molecules hydrosolubles : eau, urée, glucose, etc…
Importante surtout au niveau des capillaires sanguins musculaires et rénaux
Dépend du :
a- Diamètre des pores
b- Nombre des pores sur la membrane :
Plus il y a des pores, plus il y a des molecules qui passent
c- Gradient de part et d’autre de la membrane
3- Diffusion facilite
Passage à l’aide des transporteurs
Passage avec le sens du gradient
Elle n’a pas besoin d’ATP
Partie commune entre diffusion facilite et diffusion passive :
Sens du gradient de concentration
Pas de dépense d’énergie
Différence entre diffusion facilite et diffusion passive :
- Transporteur soumis au processus de saturation, de
spécificité, de compétition et d’inhibition
Explication : Le transport est saturable : On arrive à un stade où, même si j’augmente le gradient
de concentration, le transporteur ne peut plus transporter les molecules
- Vitesse supérieur non proportionnelle au gradient de concentration :
Explication : Comme le nombre de molecules est saturable, la vitesse n’est pas proportionnelle
au gradient
4- Transport actif
Passage à l’aide des transporteurs
Passage avec le sens du gradient ou contre le sens du gradient
Elle a besoin d’ATP (car il passe contre le gradient)
Exemple : Pompes à efflux :
Quand on a un patient cancéreux qui a très bien répondu au traitement, et qui a soudainement
régresser car les cellules sont devenues résistants (mécanismes de résistance), c’est que les
cellules cancéreuses développent des pompes à efflux. Ces pompes sont responsables de :
Quand le médicament rentre dans la cellule cancéreuse, les pompes d’efflux le font sortir à
l’extérieur.
Explication :
Le médicament rentre dans la cellule car le gradient de concentration est comme suivant :
- concentration du médicament extracellulaire : supérieur
- concentration du médicament intracellulaire : faible.
Normalement, le médicament suit le gradient de concentration et rentre dans la cellule
cancéreuse. Cependant, les pompes à efflux vont tout de suite rejeter le médicament a l’extérieur
→ on dépense de l’énergie pour le rejeter → Transport actif
Solution : Il faut augmenter les doses et essayer d’inhiber le système
En thérapeutique :
Les pompes à efflux sont efficaces dans la protection des organes, essentiellement dans la
barrière hématoencéphalique, barrière du foie, barrière hematoplacentaire. Ces pompes me
protègent contre certain agents, endotoxines qui pourrait rentrer, s’accumuler et intoxiquer
Remarque :
Les pompe d’efflux les plus connu sont la pompe glycoprotéine (PGP), BCRP (Breast Cancer
résistant protéine, la première pompe a efflux découverts sur les cellules de cancer des seins).
Différence entre transport actif et diffusion passive :
- Contre le gradient de concentration
- Nécessite de l’énergie
- Transporteur est spécifique d’une substance ou d’un type de substance
- Transporteur soumis au processus de saturation, de spécificité, de compétition et d’inhibition
5- Pinocytose
Comme phagocytose (contenue solide), mais c’est quand le contenue est liquide
Elle concerne rarement les médicaments
- Absorption d’une molécule lipidique extracellulaire
- Invagination de la membrane cellulaire et formation d’une vésicule
- Intégration à l’hyaloplasme
Exemple : Captation de la transferrine et des lipoprotéines par les hépatocytes
6- Phagocytose
Contenu solide
C- Ou les médicaments sont-ils absorbés au maximum ?
a- Perlinguale / sous linguale, et œsophage :
1- Le temps d’exposition est tres faible
2- La surface d’absorption (de contact) est très faible
➔ En exception des médicaments sous linguales,
l’absorption au niveau perlinguale est nul
b- Estomac :
1- Le temps de d’exposition est faible (2h-3h n’est pas suffisante)
2- La surface d’absorption (de contact) est faible, (1 m2)
➔ Tous les médicaments dont le pH de l’estomac modifie la molécule (notion d’ionisation),
comme les acides faibles, sont absorbe au niveau de l’estomac
Remarque : il faut faire attention a toute modification de pH *(prise de bicarbonate), car elles ont
un risque de modifier l’absorption des médicaments au niveau des estomac
c- Intestin :
1- Le temps de d’exposition est très haut > 12h
2- La surface d’absorption (de contact) est très haute (200-300 m2) avec :
- épithélium mince - micro vascularisation
➔ L’absorption des médicaments est sûr de s’accomplir
D- Facteurs influençant l’absorption des médicaments :
1- Caractéristiques physicochimiques du médicament affecte l’absorption des médicaments
2- Caractéristiques liées à l’individu :
a- Le pH digestif
b- La vitesse de vidange gastrique et la mobilité intestinale :
Il y a des médicaments qui ralentissent la vidange gastrique et d’autre qui accélère.
Médicament qui accélère la vidange : Les anti nauséeux :
Fonctionnement : La pesanteur gastrique
Quand quelqu’un mange trop, il sent qu’il va vomir, en effet, les récepteurs de pression sont très
stimule à cause de la haute pression. Donc quand on donne des médicaments comme Motilium et
Primpéran, ils ont un effet prokinétique, il accélère la vidange gastrique pour réduire la pesanteur
gastrique (il réduit la pression)
Médicaments qui ralentissent le vidange : Morphiniques
c- L’alimentation :
Médicament est affecté par l’alimentation :
Calcium et café :
Si on prend du Calcium, on doit pas boire du café, sinon on va avoir une calcul de calcium
Explication : La caféine bloque l’absorption du Ca au niveau intestinale
Fer et produit laitier :
En générale, on doit pas prendre les produits laitier avec le fer, sinon, on risque de réduire
l’absorption du Fer
Solution : Manger des acides (Vit C…)
Remarque : Sleeve
C’est l’ablation d’une partie de l’estomac et du jéjunum. Pourquoi ils perdent de poids ?
Car la majorité de l’absorption se fait au niveau du jéjunum
d- Une prise associée de médicaments
e- L’âge
f- Les pathologies associes
g- L’exercice physique
D- Notions de PK :

Ce graphe est très important en pharmacocinétique :


Pharmacocinétique = mesure de la concentration en fonction du temps :
• Allure du graphe :
Si on donne un médicament par voie orale, on va avoir une :
Augmentation de la concentration = la partie ascendante de la courbe
1- Phase d’absorption :
La concentration du médicament dans le sang augmente progressivement jusqu’elle aboutit a un
pic, a un maximum, c’est le Cmax
Cmax = Concentration plasmatique maximale
Après le pic, qu’est ce qui arrive ?
Diminution de la concentration = la partie descendante de la courbe
Une diminution de la concentration à cause de deux phases :
1- Phase de distribution des médicaments dans les organes :
Apres que le médicament est dans la circulation, il va être distribuer aux organes
→ on ne le voit plus dans la circulation sanguine
2- Phase d’élimination du médicament de l’organisme, elle est plus lente
• Concentration minimale efficace / Concentration maximale toléré / Intervalle
thérapeutique
Dans la pharmacocinétique, on ne s’intéresse pas à l’efficacité, on s’intéresse plutôt à la situation
de la concentration dans un intervalle ou le médicament est le plus efficace :
→ C’est l‘intervalle thérapeutique.
C’est un intervalle compris entre :
- un seuil d’efficacité : C’est un seuil que je dois dépasser pour devenir efficace
- un seuil de toxicité C’est un seuil que si je dépasse, je serai toxique
Important : Pour parler de terme plus correct, on ne parle pas de seuil d’efficacité et de seuil de
toxicité, à la place, on a des terminologie plus scientifiques, :
- CMT = Concentration minimale efficace à la place de seuil d’efficacité
- CME = Concentration maximale toléré a la place de seuil de toxicité (ou concentration
minimale toxique)
• Courbes
La courbe B est meilleur car elle n’entre pas dans la zone toxique
• Combien de temps la courbe doit-elle être à l’intérieur de l’intervalle thérapeutique ?
Ça dépend si le traitement est un traitement aigu ou chronique :
- Si c’est un traitement aigue (pour la douleur) :
Quand on traite la douleur, on prend un comprime chaque 6h, on peut passer au-dessous de
l’intervalle thérapeutique parfois
- Si c’est un traitement chronique :
Lors d’un traitement chronique, on doit prendre le médicament régulièrement chaque 10h-12h
→ il ne faut pas descendre au-dessous de l’intervalle thérapeutique (dans la zone d’inefficacité)
→ elle doit rester toujours dans cette intervalle thérapeutique
Exemple : L’intervalle de l’anticoagulant est très petit, ce pour ca que la prise de ce médicament
doit être très régulière
• Tmax et T ½ :

1- Au début, la concentration commence à augmenter, elle arrive au seuil de l’efficacité = CME,


au moment où la concentration arrive à la CME, l’effet du médicament débute :
Temps entre T0 au CME = Temps de latence :
C’est le temps nécessaire pour le début de l’action du médicament
2- Ensuite, la concentration continu a augmenter pour arriver à Cmax (concentration maximale)
- Tmax est le temps ou la concentration est maximale
C’est le temps où je dois avoir le maximum d’efficacité
3- Entre le temps de latence et le Tmax → c’est le temps ou l’effet est le plus efficace :
J’ai besoin de savoir quel est ce Tmax, parce que si ce médicament n’a pas été efficace à ce Tmax ,
c’est-à-dire le patient ne va pas guérir (ni maintenant, ni dans la prochaine dose)
Solution : Il faudra augmenter la dose de prise du médicament
Mise en situation : En pratique
Si on sait qu’un un médicament a un Tmax de 2h, et si le patient m’a appelé après un soin et dit
qu’il a toujours mal, on lui demande quand est ce qu’il a pris le médicament. S’il me dit qu’il l’a
pris depuis 1h, on constate que le médicament n’a pas été encore efficace,
→ On lui dit d’attendre encore 1 heure.
S’il m’a dit qu’il l’a pris depuis 3h, on constate que le médicament devait être efficace
→ On lui demande de prendre une 2eme dose du médicament
• Temps de demie vie
T ½ : Temps de demi-vie apparente d’élimination
- C’est le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique diminue de moitié
- La connaissance de la demi-vie permet de prévoir la fréquence d’administration du
médicament (la posologie, nombre de prises journalières) pour obtenir la concentration
plasmatique
Remarque : Le temps de demie vie apparent est diffèrent du temps du demi vie réel
Exemple : Si un médicament a T1/2 = 24h → On doit le prendre 1 fois par jour

• Aire sous la courbe


AUC ou ASC : Aire sous la courbe ou Air Under Curve
Mathématiquement :
C’est l’aire de la zone verte, l’aire sous la courbe. Elle correspond à l’intégrale de la
concentration plasmatique sur un intervalle de temps défini
Pratiquement :
Elle correspond à toute la quantité de médicament qui va être présente dans l’organisme depuis
la prise du médicament jusqu’à la toute dernière molécule dans l’organisme
Objectif du ASC :
Permettre la mesure de la membrane biodisponibilité (on va l’expliquer) d’un médicament
Explication de biodisponibilité : Mise situation :
Parfois, quand je donne un médicament en IV, on donne une dose de 50 mg
Cependant, quand je donne le médicament en voie orale, on donne une dose de 100mg
Pourquoi ?
Car il y a une perte due à la digestion, intestin, estomac, foie, le système digestive…
C’est toute la perte qui a lieu avec qu’il arrive à la circulation sanguine
Pour pouvoir interpréter, et comprendre la notion, elle me permet de calculer la biodisponibilité
Bio = biologique (organisme)
Disponible : combien de cette dose a été disponible pour l’organisme
La perte n’est pas disponible, le disponible ce que je trouve dans le circulation sanguine à la fin
• Biodisponibilité (Bioavailibility)

La biodisponibilité d’un médicament est définie par la quantité de principe actif qui parvient a
son site d’action et la vitesse avec laquelle il y a accède
Biodisponibilité absolue :
C’est quand je prends un médicament par voie IV, la concentration est directement maximale
Ici, si je calcule le ASC (Aire sous la courbe) → on constate qu’il y a 0 perte
Explication : Il y a 0 perte car on a injecté directement tout le médicament dans le sang
Biodisponibilité relative :
C’est quand je prends un médicament par autre voie (voie orale, voie orale…)
𝐴𝑆𝐶 [ 𝑉𝑜𝑖𝑒 𝑜𝑟𝑎𝑙 ]
Pour la voie orale, on doit faire le rapport suivant : 𝐴𝑆𝐶 [ 𝐼𝑉 ]
- Si le rapport = 1 → pas de perte
Bioavailibility = 100%, c.-à-d., toute la dose administré par voir orale est capable de passer
dans le sang
- Si le rapport < 1 → Il y a de perte
Exemple :
- Ibuprofène :
Sur le médicament, il est écrit que la biodisponibilité = 80 à 100 %, on va vérifier par calcul :
* On a cherché la dose utilisé en voie orale, c’est 300 - 400 mg
* On a cherché la dose utilisé en IV, c’est 400 mg
→ Donc la dose orale est égale a la dose IV → pas de perte biodisponibilité = 100%
Remarque : Si la biodisponibilité d’un médicament est réduite avec les aliments → on doit le
prendre a jeun
• Steady state ou plateau de concentration
C’est l’état d’équilibre

Le Steady State concerne le plus les médicaments chroniques


Le Steady State est un état d’équilibre :
Apres administration du médicament :
Il y a absorption, le médicament s’est fixé sur des protéines, il va saturer les protéines, puis il va
passer dans les organes. Les premiers quelques doses que je prends ne permettent pas d’atteindre
un équilibre. A chaque fois, on augmente la quantité de médicament qui se distribue dans
l’organisme. Enfin, on arrive dans un intervalle thérapeutique.
Quand j’arrive à cet intervalle ? A quel moment j’obtiens cette équilibre (Steady state, SS) ?
Après des calculs, on a constaté, que chaque médicament arrive à cet état d’équilibre dans une
constante : SS = 5 x T1/2
→ C’est pour ça que dans le graphe, la courbe commence à être en équilibre après 5 montés et 5
descentes : on aura un équilibre entre zone d’action, zone de stockage après 5 demie vie
→ Pourquoi la courbe ne continue pas à monter après 5 demie-vie ? Les protéines sont saturées
Exemple : Anti hypertenseur :
On prend un médicament pour un traitement chronique
CME (ou on set of action), temps de latence = 2h → C’est le début d’action
T1/2 = 8h
Tmax = 5h → c’est le pic de concentration = Cmax
Le patient a mesuré sa tension :
- à T 0 (0 mins) : sa tension artérielle est 16 / 10
- à T 30 (30 mins) : sa tension artérielle est 16 / 10
Est-il logique ? Oui car on n’est pas encore arrivé à CME (il faut 2h)
- à T 5 (5h = Tmax) : sa tension est 15 / 9.5
Est-il logique ? Oui, car c’est un traitement chronique et non pas un traitement aigue
Cependant, pour dire que le patient n’a pas été efficace, on doit attendre au moins 5 x T 1/2
Pourquoi ? Car la dose augmente et diminue, augmente et diminue, augmente et diminue
(comme dans le schéma), pour enfin arriver à un état d’équilibre :
Quand on est dans l’état d’équilibre : On vérifie si le médicament est efficace ou non :
Si à 5 x T1/2 = 2j, 16h : la tension artérielle est toujours 15 / 10
Résultat : le médicament n’est pas efficace après l’état d’équilibre, 2 cause sont possibles :
- la dose n’est pas suffisante
- le médicament n’est pas efficace
Remarque :
1- Elimination totale du médicament
Pour avoir un élimination totale du médicament, il faut aussi attendre 5 demie vie pour son
élimination complète
2- Alcool avec les antibiotiques
Est-ce que l’alcool avec les antibiotiques sont-ils interdit ?
Il y a aucun problème de l’association des antibiotiques avec l’alcool,
SAUF le métronidazole, Flagyl ®, Pourquoi ?
Cause : Le Flagyl bloque les enzymes du métabolisme des alcool
→ accumulation d’un produit toxique, l’ acétaldéhyde, qui entraine une intoxication:
Effet secondaire d’accumulation d’acétaldéhyde : nausée, vomissement, chaleur, rougeur de la
face
Conséquence : Le patient est INTERDIT de boire le d’alcool
Solution : Quand le patient peut-il reboire de l’alcool ?
Comme on a déjà dit, il ne doit pas avoir aucune molécule de métronidazole, le patient doit
attendre ainsi 5 demie vie, 5 x T1/2
Exemple pratique: le métronidazole, a un T1/2= 8h → il peut boire l’alcool après 40h
3- Dans quel pathologie le médicament ne répond pas la loi d’élimination après 5 demie vie ?
Les maladies psychiatrique, les médicaments pour les maladies psychiatrique dure très
longtemps
4- Pour l’Augmentin :
L’Augmentin est un médicament qui fait des nausée, vomissement, troubles gastro intestinaux
surtout diarrhée.
Comme l’Augmentin est l’antibiotiques de 2eme intention (2nd line treatment) dans la dentisterie.
Pour les raisons des effets secondaires, on ne la recommande pas avec l’alcool, puisque sans
alcool, il y a un très haut risque d’effets secondaires
Pour que la concentration plasmatique augmente lors de l’administration répétées, il faut qu’une
concentration résiduelle persiste lors de l’administration suivante
Au plateau : Si la dose + fréquence d’administration = stables → concentration stable
• Administration répétée de médicaments

L’aggravation du traitement est due si on n’a pas pris le médicament a l’heure :


1- Comme on voit dans le deuxième graphe (rose) :
Si le temps de demie vie est très long, et si on a pris le médicament avant l’heure prévu :
→ On n’aura pas suffisamment de temps pour éliminer le médicament,
→ Une partie de la dose n’a pas été éliminé
→ Ce qui entraine une accumulation du médicament
→ Je risque d’aboutir une toxicité
2- Comme on voit dans le premier graphe :
Si le temps de demie vie est court, et si je me retarde pour le prendre
→ je me trouverai dans la zone d’inefficacité
Explication : La majorité de la dose est éliminé
Conclusion :
Quand la demie vie est :
- courte + on prend le médicament tard
→ le médicament est facilement éliminer → le risque est une inefficacité
- longue + on prend le médicament tôt
→ le médicament est facilement accumule → le risque est une intoxication
Remarque : La dose de charge
Pour un anticoagulant, et après une chirurgie lourde (open heart par exemple), le temps de demie
vie du médicament est long (2j), on pas donc attendre chaque 2 jours pour qu’il prend le
médicament, on lui donne donc une dose de charge : on donne 4 doses en même temps par
exemple, puis on continue 1 comprime régulièrement (normale)
« Le temps nécessaire pour atteindre l'équilibre pouvant être long, il est possible de l'obtenir
d'emblée, en administrant une dose supplémentaire au patient au début du traitement : la dose de
charge »
III- Distribution des médicaments
Le médicament est dans la circulation sanguine, il va ainsi se distribuer
A- Principes de distribution des médicaments

RAPPEL : CE SCHEMA EST DEJA EXPLIQUER : référence PAGE 5


Quelque rappel déjà vue :
* On a toujours un état d’équilibre entre ces les fraction libres et les fraction liés
* Rôles des fraction libres : Seulement les fractions libres sont capables de passer :
- dans les zones d’action
- dans le foie (pour la métabolisation)
- dans les zones de stockage
- dans le foie et rein : pour être éliminer par le foie ou rein
* Rôle des fractions liée : Forme de stockage et de transport des médicaments.
Deux notions importantes dans la distribution :
1- Passage du médicament : Sang au tissu, tissu au sang
2- Quantité de principe actif (PA) au niveau des tissus
Si j’ai un abcès par exemple, est-ce que le médicament arrive à l’abcès ou non ?
Premièrement, on doit faire un drainage, on élimine la totalité des bactéries, ensuite on continu
avec un antibiotique, donc ici, le drainage est la technique la plus efficace pour éliminer les
bactéries, car l’antibiotiques va prendre trop de temps pour arriver, et pour éliminer la totalité des
bactéries (sans drainage)
B- Facteurs influençant la distribution des médicaments
1- Fixation : protéique (plasmatique ou tissulaire), autres
a – Protéines plasmatiques :
aa- Albumine :
La plus importante (60% des protéines)
bb - Orosomucoide ou alpha 1 glycoprotéine acide :
Bases faibles, forte affinité
cc - Lipoprotéines :
Fixation des médicaments liposolubles
Ce sont des groupements lipidiques avec des groupements protéiques
Exemple : Vitamines A, D, E et K, imipramine, etc…
dd- Globulines : α, β et γ
Exemple : Transcortine (Corticoïdes) → α
Céruléoplasmine (Cuivre
Transferrine ou sidérophiline → γ : Elle transporte le fer
Les acides faibles / base faibles avec les albumines

Exemple 1 : donner REFERENCE PAGE 6 exemple sur l’interaction entre AINS et Aspirine
Acides faibles (AINS, Aspirine, Anticoagulants oraux, Sulfamides antibactériens) :
Ce sont des médicaments (acide faibles) dont leur affinité au récepteur d’albumine est très forte
Explication : Quand la molécule se fixe sur l’albumine, il y a une grande difficulté de la retirer
de l’albumine
Exemple 2 : Sulfamides hypoglycémiants et AINS
Sulfamides hypoglycémiants est utilisé pour les diabétiques
Si on donne ces deux médicaments ci-dessus, qu’est ce qui se passe ?
Ils vont rentrer en compétition (= interaction médicamenteuse) et le patient risque d’avoir une
hypoglycémie → coma hypoglycémique
Explication : Les « fraction liés » de l’hypoglycémiants vont se dissocier en « fraction libres » et
passer dans la circulation sanguine → risque de coma hypoglycémique
Remarque : La question qui se pose, pourquoi ce n’est pas l’AINS qui se décompose ?
Car l’AINS est le deuxième médicament qui est pris, il est venu en dernier lui arracher sa place
→ il va prendre la place de l’hypoglycémiants / anticoagulants
En effet, ces médicaments on la même affinité pour l’albumine
Conclusion : Les molecules qui gagne la compétition médicamenteuse est le dernier médicament
qui vient (Il va prendre la place du premier médicament
b- Eléments figurés du sang
Très rarement, les médicaments peuvent se fixer sur les éléments figure du sang
- Plus faible que sur les protéines (albumine)
- Surtout les hématies :
- Propanolol
- Chlorpromazine
- Antiparasitaires
Dosage du médicament sur sang total
2- Caractéristiques physico-chimiques de la molécule
Il y a des facteurs qui modifient la distribution des médicaments en changeant le taux des
protéines plasmatiques (albumine…) : soit en augmente le taux, soit en diminuant le taux
Causes de diminution de l’albumine :
a- Age
b- Etat pathologie qui diminue l’albumine :
* Atteintes rénaux (la causse majeur)
Surtout les problèmes de filtration, entraine un passage excessif d’albumine
Exemple : Protéinurie (protéine dans l’urine), problème rénale
Les fraction liée vont diminue, et les fraction libre vont augmenter → toxicité
* Brulure :
L’exsudat qui sort peut faire sortir de l’albumine, c’est une diminution mécanique
* Grossesse :
Lors de la grossesse, il y a une diminution apparente de la grosses par dilution, en effet le
nombre d’albumine ne diminue pas, mais sa concentration diminue (il n y a pas une diminution
vrai des albumines)
Augmentation des albumines :
Il y a aucun cas physiologique ou pathologique qui augmente le taux d’albumine
Le taux normal d’albumine dans le sang est de 35-50 g/L
Augmentation de l’orosomucoide :
L’orosomucoide (protéine qui transporte les bases faibles) est une protéine qui augmente
seulement dans des cas d’inflammation
- Arthrite rhumatoïde
- Post opératoire
- Infarctus du myocarde
Remarque : L’orosomucoide ne diminue pas, car elle est une protéine inflammatoire
3- Irrigation du tissu (débit tissulaire)
L’irrigation ou la diffusion, modifie aussi la distribution du médicament :
Plus un organe est irrigué, plus il a de la chance d’arrive du médicament :
Les organes qui ont une forte perfusion (irrigation) sont :
Ce sont des organes ou le médicament arrive très facilement
- cœur - poumon - cerveau - foie - rein
Ce sont les organes les plus importants du corps, c’est pour cela ils sont les plus irriguer
Cela peut être un avantage et peut être un inconvénient :
Avantage : Quand on veut faire un traitement
Inconvénient : Le médicament s’accumule ici, donc les effets secondaires sont plus probables
Les organes qui ont une faible perfusion (irrigation) sont :
a- os
a- cavité buccale :
C’est pour cela, quand on a un abcès, on ne va pas donner un antibiotique et l’attendre a
éliminera l’abcès. Par contre, on va faire un drainage en première intention, puis on donne
l’antibiotiques
c- peau :
C’est pour cela, pour les pied diabétique : avant de donner un antibiotique, on fait un
débridement (= frottage pour éliminer les bactéries)
Remarque : Quand il y a des patients diabétiques, non contrôle. Si la bouche n’est pas tellement
irriguée, et en plus, à cause du diabète, on a une diminution de l’irrigation, ces patients vont
développer plus des infections, et plus difficile d’avoir une cicatrisation, car la cicatrisation est
lie à :
- état de vascularisation
- état d’avoir des médicaments au niveau de cette zone
4- Affinité particulière d’une substance un organe ou tissu
Certains médicaments ont des affinité pour des organes précis :
- Tissu adipeux ======> Substance lipophiles
Les médicament lipophile ont une affinité sur les tissu adipeux
Ils s’accumulent trop dans ces tissu
- Cerveau =====> Benzodiazépines, pentothal (Lexonatinl, Valium)
Les benzodiazépines ont une affinité sur le cerveau
- Cœur ======> Digitaliques
Ce sont des médicament spéciale pour le cœur
- Rein, foie =====> Métabolisme + élimination
Ces organes ont un risque très grand de toxicité car les médicaments a ce niveau s’accumule très
facilement
Conclusion : Certains médicaments ont une affinité pour certains organes ou sont programme
pour certains organes (les digitaliques par exemple
C- Cas Particuliers
Il y a des cas particuliers de distribution : distribution chez la femme enceinte, et la distribution à
travers la barrière hématoencéphalique
1- Transfert placentaire
La barrière placentaire est présente normalement pour protéger le fœtus, en même temps, elle
laisse passer quelques substances médicamenteuses
- Placenta : Membrane ½ perméable
- Passage dépend du caractère :
- Hydrophile et ionisé de la molécule
- De la liaison aux protéines plasmatiques
- De la fixation au niveau des transporteurs (PgP, BCRP, etc…)
- Médicaments lipophiles + faibles MM → Passage +++
- Age gestationnel :
- 1 er trimestre
Ici, les médicaments peuvent entrainer: Embryotoxicite
Mort du fœtus
Effets tératogène
er
- Apres le 1 trimestre :
Les médicaments peuvent entrainer : Toxicité fœtale
- Au moment de l’accouchement
Placenta très mince : les molécule peuvent passer facilement
2- Transfert au niveau de la SNC
Objectif : Protection maximale du cerveau contre les effets de n’importe quel médicament
- La barrière hématoencéphalique est une barrière avec le cerveau : c’est une barrière qui est
extrêmement étanche : elle n’a ni port, ni rien. Les cellules sont très étroitement lies :
Structure particulière de la BHE : cellules endothéliales étroitement jointives, dépourvues
de pores et recouvertes d’astrocytes : passage obligatoirement transcellulaire, lent et sélectif
- La barrière fait sortir beaucoup de molécule, à l’extérieur, comme on voit dans le schéma,
- Le passage des médicaments va être de façon très spécifique :
Passage surtout des molecules de faible taille et forte liposolubilité
Avantage : Pour ne pas avoir une toxicité du cerveau
Inconvénient : Si on veut faire passer un médicament au cerveau
- Inflammation : Augmente la perméabilité
D- Notions de PK : Volume apparent de distribution (Vd)
Exemple pour comprendre c’est quoi Vd :
Supposons que j’ai une piscine remplie, et on met un colorant :
- au coin → il va changer un peu la couleur
- au milieu → il va changer plus la couleur
Aussi, on a des colorant qui change la couleur de toute la piscine après une seule goutte
C’est la même chose en cinétique :
Quand on administre le médicament à un endroit particulier, on estime à quel volume il est
capable de se distribuer
Conclusion : Plus un médicament a un Vd grand, plus ce médicament est capable de se distribuer
dans l’organisme
Vd : volume apparent de distribution (L) :
« Elle est définie comme la constante de proportionnalité entre la quantité de médicament
présente dans l’organisme et la concentration mesurée au même instant dans le milieu de
référence (Sang, plasma, sérum) »
Conséquences : Si un médicament est possède un :
- Vd qui est très haut : Il se distribue très fortement,
Explication : Au moment où il est dans le sang, il va se distribuer directement dans les organe.
Quand on dose le médicament dans le sang, est ce qu’on va le trouver ?
Non, car il est déjà distribué
- Vd qui est très bas : Il ne se distribue pas facilement,
Explication : Au moment où il est dans le sang, il prend du temps pour arriver aux organes
Quand on dose le médicament dans le sang, est ce qu’on va le trouver ?
Oui, car le médicament est reste dans le sang, il n’a pas encore été distribuer
Conclusion :
Vd diminue : - Faible diffusion - Forte concentration plasmatique
Vd augmente : - Forte distribution tissulaire - Faible concentration plasmatique
Exemple :
Si le Vd = 0.12 L/Kg :
Et si le patient est de 70 Kg, c’est-à-dire volume = 8.4
8.4 > 6, c’est-à-dire, il ne reste pas dans le sang, il sera éliminé
Si le Vd est <6L, il va rester dans le sang
IV- Métabolisme des médicaments
Concerne le foie
A- Introduction
1- Effet de 1er passage (EPP) :
Effet de 1er passage : Perte de médicament par métabolisme avant son arrivé dans la circulation
Explication : Comme on a déjà vue, c’est la partie du médicament qui va être perdu, avant que ce
médicament arrive dans la circulation sanguine
En pratique : On prend 100g d’un médicament, au lieu d’avoir 100g dans le foie, on va avoir 80g
→ 20g ont été perdu, dégradé
Organes implique dans EPP est le :
- Foie : EPPH (effet de premier passage hépatique)
C’est l’organe le plus implique dans l’EPP
- Poumon : EPP pulmonaire
- Gastrique et intestinale : EPP gastrique et intestinal
Une partie du médicament va être détruite par l’estomac et l’intestin
C’est pour cela quelques médicaments sont protégé par des gélule
Avantages de EPPH :
- Moins de toxicité
Inconvénients du EPPH :
- Diminution d’une partie du médicament
- Délai d’action serait plus long : pour que l’effet commence, on aura un temps en plus
Remarque : Dans quel cas je dois éviter EPPH ?
Dans les urgences (pour avoir un délai d’action vite)
2- Cycle entero - hépatique :

Supposons qu’on a un médicament qui arrive au niveau du foie, il va passer au niveau de la


vésicule biliaire, et va être de nouveau rejeté dans l’intestin, une fois qu’il est dans l’intestin :
- une partie du médicament va être rejeté avec les matières fécales → partie perdu
- une partie du médicament va être métabolisé par les enzymes intestinales → parties perdu
- une partie du médicament va être récupère de nouveau par le foie :
- une partie du médicament passe dans la circulation sanguine
- une partie du médicament passe dans la vésicule biliaire :
→ Puis, elle repasse dans l’intestin
→ Le cycle va reprendre de nouveau : cycle entero hépatique
Conclusion :
Il existe un cycle continu concernant une partie du médicament, cycle entero hépatique
Intestin – Foie – Vésicule Biliaire – Intestin – Foie – Vésicule Biliaire – Intestin - ……….
Quel type de médicament (substance) est typiquement récupéré par le foie ?
Les molecules lipidiques
Rappel : Cas de cholécystectomie, référence page 4
3- Objectifs de la biotransformation :
a- Faciliter l’élimination des substances :
Réduire la toxicité du médicament
b- Molécule mère et métabolisme actifs (E + E2aires) :
La molécule mère est une molécule active, et la molécule fille, le métabolite qu’un obtient, est
aussi actif → Donc le principe actif n’est pas perdu.
c- Prodrogues ou précurseurs inactifs
Les médicaments prodrogues :
Ce sont des médicaments qui sont inactif, ils ont besoin de métabolisation pour être actifs
ex : methyldopa (elle est inactif au debut, elle s’active dans le foie)
B- Réactions de biotransformation
Le foie contient des enzymes, et ces enzymes vont faire les réactions de métabolisation
On a deux types de réactions de métabolisations :
- Réaction de phase I
- Réaction de phases II
Buts finals de ces réactions :
- Détoxification du médicament : Eliminer sa toxicité
- Faciliter son élimination
Remarque : Les réactions n‘ont pas un ordre chronologique précis, on peut faire réaction I au
début ou réaction II au début
1- Réactions de phase I :
Ce sont les réactions chimiques classiques
- Oxydation : par la CYP450
C’est la réaction la plus importante, elle se fait par l’enzyme Cytochrome P450
Pourquoi elle est la plus importante ? Car 80% du métabolisme des médicaments se fait par
oxydation grâce à cette enzyme
Apres une réaction d’oxydation, généralement, il y a un transfert d’électron, la molécule sera
chargé → son passage sera difficile → on va donc faciliter son élimination
Remarques :
a- Appellation : elle s’appelle CYP450 car :
CY : cytochrome
P : Protéine
450 : Généralement, une protéine est caractérise par une absorbance de UV, la CYP450
absorbe le UV à 450 nm (nanomètre)
b- Pour les familles des cytochromes, on des sous familles : CYP2C9, CYP1A2, CYP2I9…
2- Réductions : par la flavoprotéine
3- Hydrolyses : par l’amidase
4- Décarboxylations : par la décarboxylase
But des réactions de phase I :
- Diminution de l’activité de la molécule,
- Facilite l’élimination de la molécule
- Réduire la toxicité de la molécule
2- Réactions de phases II :
Ici, ce sont des réactions de conjugaisons : On va ajouter, conjugué a la molécule des
groupement glucuronique, des groupement sulfonyle, des groupements acétyle… :
NE PAS APPRENDRE LES NOM DES ENZYME, JUSTE LE NOM DES REACTIONS
(Glucuronoconjugaison, sulfoconjugaison, acetylconjugaison…)
1- Glucuronoconjugaisons : Glucuronyltransferases Ex : Paracétamol, morphine
2- Sulfoconjugaisons : sulfokinases
3- Acetylconjugaisons : N-acétyle-transférase Ex : Isoniazide
4- Conjugaison a des acides aminés et dérivés
5- Méthylations : COMT
But des réactions de phase II :
- Augmentation de la polarite et sa taille (car on les a conjuguer)
C- Facteurs de variabilité de la biotransformation
Il y a des facteurs qui sont responsables de la variabilité de la biotransformation
1- Facteurs intrinsèques :
1- Espèces : animal / homme
C’est important :
- Pendant les tests précliniques - Si on veut donner des médicaments de l’homme a l’animal
2- Age :
Chez l’enfant, le foie n’est pas trop développé, ils vont avoir un manque de métabolisme
Chez les sujets âgés, ils ont un foie vieux
Exemple : chloramphenol chez les NN (Gray syndrome)
3- Sexe : Différence entre l’homme et la femme
4- Etat pathologique : IH, ictères, hépatites, etc…
5- Facteurs génétiques : Exemple : Isoniazide
2- Facteurs extrinsèques :
1- Voie d’administration : NB Fumeurs et EPPP
2- Rythme circadien : Le métabolisme est variable en fonction de la journée
3- Association a d’autres médicaments et aliments
3-1 Inhibition enzymatique :
Certains médicaments peuvent être des inhibiteurs enzymatiques
Ici, on va bloquer le métabolisme du médicament
→ On aura une augmentation de la concentration du médicament
→ Augmentation de la toxicité
3-2 Induction enzymatique
Certains médicaments peuvent être des inducteurs enzymatiques
L’inducteur enzymatique va accélère le métabolisme du foie
→ On aura une diminution de la concentration du médicament
→ Diminution de l’efficacité des médicaments
4- Exercice physique
D- Notions de PK

Dans ce tableau il y a les cytochrome (et leur sous famille), les molecules métabolisé par les
cytochromes, leur inhibiteur et leur inducteur :
a- Inhibiteur enzymatique
1- Phénomène de compétition (d’inhibition) par un médicament :
Supposons qu’un cytochrome est responsable du métabolisme d’un médicament :
- Il métabolise 2 molecules par minute
Ensuite, un autre médicament vient, le cytochrome doit donc métabolisé ce médicament aussi :
Conséquence : Le cytochrome va ainsi métabolisé :
- 1 molécule du premier médicament par minute (au lieu de 2 molécule par minute)
- 1 molécule du deuxième médicament par minute
→ C’est le phénome de compétition, on inhibe le métabolisme du médicament
Résultat : La quantité de médicament métabolisé du médicament va être petite → Inhibition de
métabolisme du médicament → augmentation de la concentration plasmatique → augmentation
de la toxicité
2- Il faut retenir dans cette colonne au moins le jus de pamplemousse
3- Jus de pamplemousse
Le jus de pamplemousse (grapefruit). Il faut dire au patient de na pas boire en exagération le jus
de pamplemousse sinon :
Sinon : On risque d’avoir une inhibition enzymatique par un aliment
→ C’est un nouveau moyen d’inhibition : interaction médicament-aliment :
Le médicament sera moins métabolisé, puis accumule, puis toxique
b- Inducteur enzymatique
Problématique majeurs :
Si on regarde bien le tableau, tous les cytochromes ont les mêmes inducteurs : C’est-à-dire, les
inducteurs enzymatiques sont capables de stimuler (induction) tous les cytochromes, d’accélérer
le métabolisme de tous les cytochromes, c’est un problème
Fonctionnement :
Ici, on accélère le métabolisme :
- soit par augmentation du nombre d’enzymes
- soit par augmentation de l’activité enzymatiques
Dans les deux cas, il y a une augmentation de l’activité enzymatiques, et on aura une diminution
de la concentration plasmatique du médicament :
Conséquence : La chose la plus dangereuse est que quand on prend un inducteur enzymatique,
quelque soit le médicament, on aura une diminution de la concentration
plasmatique → inefficacité
Exemple d’inducteur à retenir qu’on utilise fréquemment :
- Carbamazépine : Utilisé en dentaire si quelqu’un a une névralgie du trijumeau :
Ici, on doit l’interroger s’il prend des autres médicaments, car on risque une induction
enzymatique
- Rifampicine, Rifadin ® : C’est un antibiotique pour la tuberculose
C’est un inducteur enzymatique, donc il faut être prudent avec la prise des autres médicaments
- Cardenal ®, Phénobarbital et Epanutin ®, phénytoïne : Médicaments pour les épileptiques
→ C’est un inducteur enzymatique (on doit retenir le nom, elle ne va pas demander de le citer,
mais elle peut mettre le médicament dans un cas clinique)
Conséquences : Pour ces exemples, si le patient prend ces médicaments, on aura une :
Augmentation du métabolisme → diminution de la concentration plasmatique du
médicament → diminution de l’efficacité du médicament
• Quels médicaments doit-on prendre précaution quand ont administre un inducteur
enzymatique, donc quand on diminue l’efficacité du médicament ?
1- Les contraceptives
Ici, la patiente prend des contraceptives, en même temps, elle prend phénobarbital et phénytoïne
(inducteur)
Quel est le risque ?
Métabolisme du médicament augmente → concentration plasmatique diminue → inefficacité du
médicament → la patiente risque de tomber enceinte
Que dois-je faire pour éviter ce risque ?
Ça ne sert à rien / il ne faut pas :
- Prendre une double dose de contraceptives
- Espacer les doses : une dose de contraceptive le matin et une dose de phénobarbital le soir)
On ne peut rien faire, il faut :
- changer le moyen de contraception, le contraceptive
2- Les anticoagulants
Ici, le patient prend des anticoagulants, en même temps, il prend phénobarbital et phénytoïne
(inducteur)
Quel est le risque ?
Métabolisme du médicament augmente → concentration plasmatique diminue → inefficacité du
médicament → le patient risque d’avoir des embolies
Que dois-je faire pour éviter ce risque ?
On ne peut rien faire, il faut :
- Augmenter la dose de l’anticoagulant
Remarque : Différence entre contraceptif et anticoagulants
Ici il y a la possibilité d’augmenter la dose, au contraire de l’autre exemple ?
la contraception est base sur l’administration bien particulière d’une dose précise du médicament
qu’on ne peut pas changer
Pour l’anticoagulant, on peut augmenter la dose car la partie métabolisé (par l’inducteur) peut
être compensé par une dose supplémentaire : quand l’équilibre est acquis, c’est interdis de
changer la dose d’aucun médicament
3- Les hypoglycémiant :
Ici, le patient prend des hypoglycémiants, en même temps, il prend phénobarbital et phénytoïne
(inducteur)
Quel est le risque ?
Métabolisme du médicament augmente → concentration plasmatique diminue → inefficacité du
médicament → le patient risque d’avoir une hyperglycémie
Comment on vérifie que se patient est en hyperglycémie ?
On test la glycémie sur place
Comment gérer la situation si le patient tombe en coma ?
Lui donner une dose d’insuline
Remarque :
1- Espacer les doses
Pour pouvoir espacer les doses, il faut que sa implique une interaction physique :
Par exemple, quand on prend du calcium et on boit du café, on peut espaces les doses, et boire du
café après 2 heures.
Sinon, pour les interactions chimique, qui concerne la circulation sanguine, on peut pas espacer
les doses
2- Les 5 Demi-vie :
Comment je peux supprimer les effets d’induction et d’inhibition ?
- Pour les inhibiteur, l’absence du médicaments est suffisant pour arrêter les effets :
il faut donc attendre 5 demi-vie (5 x T1/2)
- Pour les inducteurs, le phénomène d’induction dure plus que 5 demi vie, pourquoi ?
Le phénomène d’induction interfère dans les gènes, (transcription), le médicament peut ne plus
être présent dans le sang, et les effets persiste (car la transcription dure plus longtemps)
V – Elimination des médicaments
Au niveau du rein, l’élimination du médicament se passe grâce au
glomérule et les tubules
A- Excrétion rénale
La fonction du rein est achevé par les unités fonctionnels : les néphrons
Au niveau des néphron, il y a 3 processus :
La filtration glomérulaire (par le glomérule), la sécrétion active et la réabsorption tubulaire
Quel le principe du rein, comment il fonctionne ?
Le corps emmène au glomérule le contenu des vaisseaux sanguins : filtration glomérulaire
Premièrement, tous ces éléments vont être secrété dans les tubules : c’est l’urine primitive
Ensuite, le corps va réabsorber, au niveau des tubules, les éléments dont il a besoin
(récupération) : formation de l’urine définitive
1- Filtration glomérulaire
Règle générale :
Toute molécule dont son poids moléculaire PM < 69 000 (69 000 = PM de l’albumine), elle va
être filtré. On remarque donc que l’albumine ne va pas être filtrer, c’est pour cela que quand on
trouve de l’albumine dans l’urine, c’est une pathologie
La fraction du médicament qui va être filtrer est la fraction libre
La filtration au niveau du glomérule dépend de :
- Pourcentage de liaisons aux protéines plasmatiques (la fraction libre est capable de passer)
- Vd de la molécule : Plus la Vd est grande, plus elle va être filtrer
En cas d’interaction médicamenteuse : il y aura un déplacement des médicaments au niveau des
protéines plasmatiques → Augmentation de la filtration glomérulaire du médicament →
Augmentation de l’excrétion du médicamen
2- Sécrétion active
A chaque secrétions actives (passage vers les tubules), il y a des dépenses de l’énergie
Cause : Il y a des transporteurs actives, on a les :
a- Transporteurs de bases faibles :
Ils vont transporter les bases faibles comme : Cimétidine, Ranitidine, Alcaloïdes
b- Transporteur de acides faibles :
Ils vont transporter les acides faibles comme : Sulfamides, Diurétiques thiazidiques, Pénicillines
(AINS, aspirine, MTX (méthotrexate))
Remarque :
Compétition :
Si on prend deux molecules d’acides faibles qui sont transportés par les mêmes transporteurs, par
effet de compétition, la sécrétion va diminuer
Conséquence : La sécrétion du médicament va diminuer, la concentration dans la circulation
sanguine augmente, la toxicité va donc augmenter
3- Réabsorption tubulaire
3.1 Réabsorption active
Concerne essentiellement les substances endogènes :
- Na -K - Glucose
- Acides aminés :
- Besoin d’énergie
- Iso-osmolarité : réabsorption passive de l’eau
3.2 Diffusion passive :
C’est un processus passif, nécessite :
- Un coefficient de partition liposolubilité / hydrosolubilité suffisant pour traverser l’épithélium
tubulaire
- Un gradient de concentration entre l’urine et le plasma
Electrolyte faibles : pH
B- Excrétion biliaire
Il existe une autre voie d’élimination, c’est l’excrétion biliaire :
On considère que le médicament arrive à la vésicule biliaire
(plasma – foie – vésicule biliaire), et repasse ensuite dans l’intestin
avec les sécrétions biliaires, cette partie du médicament fait le
cycle entero - hépatique (référence page 32), ou elle peut être
absorbe de nouveau ou éliminé
Conséquences pratiques :
Certains problèmes peuvent se manifester au niveau de la vésicule biliaire telle que :
1- Infections biliaire :
Traitement : On préfère les AB car ils passent bien, sous forme intacte dans la bile
2- Médicaments secrétés activement : compétition avec le transporte actif de la bilirubine
→ apparition d’ictères « à la bilirubine libre »
3- Incidence hépatique ou obstruction des voies biliaires : On a un risque d’accumulation
C- Excrétion : autres voies
Autre voies d’élimination :
- Gastro-intestinale - Lait maternel - Pulmonaire - Sueur (glande sudoripare) - Larmes
D- Notions de PK
La clairance ou Cleareance (Cl) est la fraction d’un volume théorique totalement épuré (c’est-à-
dire ne contenant plus le médicament concerné) par unité de temps
𝑢𝑛𝑖𝑡𝑒 𝑑𝑒 𝑣𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒
L’unité est mL/min = 𝑢𝑛𝑖𝑡𝑒 𝑑𝑒 𝑡𝑒𝑚𝑝𝑠

Clairance totale = Clairance rénale + Clairance hépatique


Si la clairance diminue, la fonction du rein est altérée (pathologie), un volume supplémentaire du
médicament sera accumulé
Exemple : Clairance de la créatinine
Si la clairance doit être 100 mL/min, c.-à-d., chaque minute, 100 mL sont épuré
La clairance dépend de la :
- T1/2 : si T ½ augmente → Clairance diminue
Explication : Comme on a dit, quand la clairance est faible, il y a une accumulation du
médicament, donc le T1/2 va augmenter (car la concentration du médicament demeure
relativement haut)
- Vd
VI- Exemple important (récapitulation du chapitre) : Le méthotrexate (MTX), AINS et Maalox
Un patient se présente chez nous, qui présente une rhumatoïde et prend le méthotrexate.
1- Méthotrexate :
On doit avoir très peur de ce médicament, pourquoi ?
1- C’est un médicament qui est pris pour les maladies rhumatismales (auto-immune), donc pour
des traitements chroniques
2- Acide faible
3- Comme il est indiqué pour les maladies auto-immune, c’est un immunosuppresseur, mais à la
base, il est un médicament anticancéreux (on l’utilise dans les leucémies)
La toxicité des médicaments anticancéreux quand on augmente la dose : effets sur les
cellules a multiplication rapides (cellule de la moelle), la retenir, on va la voir après
Faisons un rappel du chapitre :
a- Absorption :
C’est un acide faible → pKa faible, donc l’absorption se fait un milieu ou le pH est faible :
estomac.
Rappel : Le médicament est absorbe lorsque son pKa est proche du pH du milieu
b- Distribution :
C’est un médicaments qui est acide faible, donc très fortement lies à l’albumine :
- 4 fractions libres - 4 fractions lies
c- Métabolisme :
On s’en fou ici
d- Elimination :
E1 : Filtration glomérulaire
E2 : Sécrétion active
Au niveau de la sécrétion active, l’acide faible est secrété par des transporteur spécifique
(transporteurs des acides faibles et transporteurs des bases faibles), chaque transporteurs transmet
un nombre précis de molécule
E3 : Réabsorption :
- Réabsorption active :
Ici, le corps va récupérer automatiquement les éléments essentielle du corps (K, Na , glucose … )
- Diffusion passive :
Ici, les médicaments passe par le processus de diffusion passive :
La diffusion passive est identique au processus d’absorption (réabsorption = absorption), il y a
une dépendance du pH et du pKa :
Pour les médicaments acides faibles :
- Si le pH de l’urine est acide et le pKa du médicaments est acide → il y a réabsorption :
Passage du médicaments de l’urine vers le sang → la concentration plasmatique augmente
- Si le pH de l’urine est basique et le pKa du médicaments est toujours acide → il n y a pas
réabsorption : le médicaments reste dans l’urine et va être éliminé
Conclusion :
1- Les médicaments (acides faibles) vont être réabsorber quand l’urine est acide, et éliminé
quand on alcalinise l’urine
2- En cas de toxico urgence :
Si quelqu’un fait une intoxication a l’aspirine, on lui donne un sérum de bicarbonate pour
alcaliniser l’urine et favoriser l’élimination de l’aspirine (urine basique, médicaments acide)
Pour les médicaments bases faibles :
- Si le pH de l’urine est basique et le pKa du médicaments est basique → il y a réabsorption :
Passage du médicaments de l’urine vers le sang → la concentration plasmatique augmente
- Si le pH de l’urine est acide et le pKa du médicaments est toujours basique → il n y a pas
réabsorption : le médicaments reste dans l’urine et va être éliminé
Conclusion :
1- Les médicaments (bases faibles) vont être réabsorber quand l’urine est basique, et éliminé
quand on acidifie l’urine
2- En cas de toxico urgence :
Si quelqu’un fait une intoxication a une base faible, on lui donne le chlorure d’ammonium pour
acidifier l’urine et favoriser l’élimination de du médicament (urine acide, médicament base)
2- Méthotrexate et AINS :
On continu le cas, supposons qu’on n’a pas su qu’il prend du méthotrexate, quand on finit
l’intervention dentaire, on décide de lui donner un antiinflammatoire :
Problème rencontre :
L’AINS est un acide faible, donc on va avoir une compétition avec les 2 acides faibles :
→ On a pris deux acides faibles (AINS et méthotrexate)
On reprend les étapes :
a- Absorption (diffusion passive) :
L’absorption se fait par diffusion passive, il y a jamais de compétition ici, (aucun problème)
b- Distribution
Les deux médicaments sont très fortement lies a l’albumine, on va avoir :
- 2 fraction lies de méthotrexate - 2 fractions lies de AINS
- 6 fractions de méthotrexate (4 avant + 2 maintenant)
→ Cela entraine une toxicité : effets sur les cellules
a multiplication rapides (cellule de la moelle)
c- Métabolisme : Ici, on s’en fou
d- Elimination :
E1 : Filtration glomérulaire
E2 : Sécrétion active
Au niveau de la sécrétion active, l’acide faible est secrété par des transporteur des acides faibles :
Au lieu que les transporteurs transporte : - 2 molecules de méthotrexate -
Les transporteurs vont transportes : - 1 molécule de MTX - 1 molécule de AINS
Ainsi, la concentration de MTX dans le sang augmente, donc le risque de toxication augmente
E3 : Réabsorption :
- Réabsorption active :
Ici, le corps va récupérer automatiquement les éléments essentielle du corps (K, Na , glucose … )
- Diffusion passive :
Tout ce passe normalement
3- Méthotrexate, AINS et Maalox ®
Pout continuer l’histoire :
Quand on a prescrit un AINS, il existe un risque d’ulcères au niveau de l’estomac, on lui prescrit
alors un protecteur gastrique, le Maalox ® :
Le Maalox augmente le pH :
- Cependant, il n’augmente pas suffisamment le pH pour qu’il soit basique, il ne pourra pas
augmenter l’élimination des médicaments et éviter la toxication
4- Conclusion :
Apres tous ces interactions médicamenteuses, pour échapper de l’intoxication, il faut lui donner
du bicarbonate → alcalinise l’urine → favorisation de l’élimination des médicaments
(diminution de la réabsorption)
VII- Récapitulation du chapitre :

Bilan pharmacocinétique :
Qu’est ce qu’on voit dans ce graphe ?
- T0 : on commence à avoir l’absorption du médicament (passage du médicament à travers le
sang)
Pour voir l’efficacités du médicament, estimer son action, voir sa posologie, on a besoin que la
concentration du médicament dans le sang soit à l’intérieur d’un intervalle, l’intervalle
thérapeutique, qui est compris entre le :
CME (concentration minimale efficace) et la CMT (concentration maximale toléré, ou minimale
toxique)
- Ainsi, on doit avoir la Cmax à l’intérieur de l’intervalle thérapeutique
La Cmax est la concentration plasmatique maximale qui correspond a la Tmax, qui est le temps
nécessaire pour aboutir à la Cmax
Donc à Tmax, le médicament devrait avoir le maximum d’efficacité, sinon si le médicament a
Tmax n’est pas efficace :
Soit il faut augmenter de dose,
Soit il faut changer de molécule
- Le temps entre T0 et T de la CME : c’est le délai d’action = on set of action (c’est-à-dire le
temps pour que la concentration atteint la CME, le temps pour que le médicament soit active)
Remarque : Durée d’action et delai d’action
Le délai: temps passé jusqu'à ce que l’événement attendu arrive (ici l'effet).
La durée: le temps que cet effet dure.
- T1/2 :
Pour les antibiotiques et les antalgiques, le T1/2 n’est pas intéressante
Cependant dans les traitement plus au moins chronique (par exemple l’hypertension), l’effet du
médicament commence dans au CME, théoriquement, l’effet maximale devrait être au Tmax. En
réalité, la tension n’est pas régulée au Tmax, pourquoi ? car la concentration du médicament est
toujours faible dans le sang, il faut 5 doses pour atteindre l’équilibre
De plus, pour que le médicament soit totalement éliminé, il faut attendre 5 x T1/2
- Phase ascendante, phase I :
[Principe actif] rentrant dans la circulation générale > [Principe actif] sortant
Cette phase correspond surtout à l’absorption et a la distribution
- Phase descendante, phase II :
[Principe actif] sortant de la circulation générale > [Principe actif] entrant
Cette phase correspond surtout au métabolisme et a l’élimination