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Ann Biol Clin 2009 ; 67 (3) : 273-81

Autoanticorps au cours de la sclérodermie systémique :


intérêt clinique et approche diagnostique
Autoantibodies in systemic sclerosis: clinical interest and diagnosis approach

B. Admou1 Résumé. Propos : Cette étude tente de faire une mise au point sur la nature
L. Essaadouni2 des différents autoanticorps décrits au cours de la sclérodermie systémique,
leur intérêt pour le diagnostic et le pronostic de la maladie, et propose égale-
S. Amal3
ment une approche du diagnostic immunologique. La sclérodermie systémique
N. Arji4 (ScS) est caractérisée par une diversité d’autoanticorps spécifiques. Dans plus
L. Chabaa1 de 90 % des cas, la ScS s’accompagne d’anticorps antinucléaires. Les Ac anti-
R. El Aouad4 centromère et anti-Th/To sont souvent associés à la ScS limitée et au syn-
1
Faculté de médecine et de pharmacie
drome de CREST, les Ac anti-Scl70, anti-ARN polymérases et anti-
de Marrakech U3-RNP/fibrillarine sont des marqueurs de la ScS diffuse avec atteinte multi-
<admou.fmpm@gmail.com> viscérale. Les Ac anti-PM/Scl et anti-U1-RNP marquent plutôt des formes
2
Service de médecine interne, chevauchant respectivement avec la polymyosite et le lupus érythémateux dis-
CHU Mohamed VI, Marrakech séminé. Les Ac anti-Ku, anti-B23 et anti-NOR90 constituent une nouvelle
3
Service de dermatologie, génération d’autoAc peu fréquents, mais importants par leur corrélation avec
CHU Mohamed VI, Marrakech
4 des formes cliniques spécifiques de la ScS. Un autre groupe hétérogène d’Ac,
Département d’immunologie,
Institut national d’hygiène, Rabat, Maroc non recherchés en routine et relevant surtout du domaine de la recherche,
comporte les Ac anti-fibrilline 1, anti-cellules endothéliales, anti-annexine V et
anti-collagène. Bien que le diagnostic de la sclérodermie soit principalement
clinique, ces différents autoAc constituent des outils diagnostiques et pronos-
tiques importants en définissant des formes immunocliniques de la maladie.
Le choix des méthodes de détection et l’interprétation des résultats se font
par étapes : le moyen de dépistage de choix est l’immunofluorescence indi-
recte dont l’aspect guide celui des méthodes d’identification spécifiques, tels
l’immunoprécipitation, l’Elisa ou l’immunoblot.
Mots clés : sclérodermie systémique, autoanticorps, diagnostic, pronostic

Abstract. Purpos: This review describes different autoantibodies that are


associated to systemic sclerosis disease, in presenting their interest for the
diagnosis and prognosis, and suggests an immunologic diagnosis approach.
The systemic sclerosis (SSc) is characterized by variant specific autoantibo-
dies (autoAbs). More than 90% of SSc cases have antinuclear antibodies
(ANA). Anti-centromere and anti-Th/To antibodies are often associated to
the limited SSc and to the CREST syndrome. The anti-topo-isomerase I,
anti-RNA polymerases and anti-fibrillarin/U3-RNP Abs are diffuse SSc mar-
kers with several organ involvements. The anti-PM/Scl and anti-U1-RNP Abs
rather mark overlap shapes with polymyositis and systemic lupus erythema-
tous, respectively. The anti-Ku, anti-B23 and anti-NOR90 Abs are a new
generation of less frequent autoAbs that show a relationship with specific sub-
doi: 10.1684/abc.2009.0332

Article reçu le 7 mai 2008, sets of SSc. Another heterogeneous group of Abs, topic of research, is descri-
accepté le 12 février 2009 bed in SSc as well as anti-fibrillin 1, anti-endothelial cells, anti-annexin V and

Tirés à part : B. Admou

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anti-collagen Abs. Despite the diagnosis of scleroderma is mainly clinical,


these different autoAbs constitute a diagnosis and prognosis tools by defining
immuno-clinical substes of the disease. Identifying those autoAbs requires a
diagnostic strategy with two steps: the indirect immunofluorescence remains
the better means of ANA tracking, leading thereafter to other identification
specific methods, such immunoprecipitation, ELISA or immunoblotting.
Key words: systemic sclerosis, autoantibodies, diagnosis, prognosis

La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie auto- Autoanticorps et classification clinique
immune d’étiologie inconnue [1, 2], caractérisée par une de la sclérodermie
fibrose cutanée et viscérale sévère souvent progressive,
des altérations vasculaires et des perturbations immunitai- À côté des différentes classifications cliniques dont a fait
res cellulaires et humorales [2]. Son expression clinique l’objet la sclérodermie est venue se superposer une classi-
est hétérogène, allant de la forme cutanée limitée (scléro- fication immunologique établie par LeRoy [12], incluant
dactylie ou acrosclérose) avec peu d’atteinte viscérale à la des critères cliniques, histologiques (capillaroscopie) et
forme cutanée diffuse associant fibrose sévère et atteinte sérologiques (autoanticorps) (tableau 1) [13]. Cette classi-
multiviscérale [2]. On peut occasionnellement observer fication semble avoir un grand intérêt dans les formes
des formes fulminantes avec installation rapide et fatale débutantes de la maladie, en recherchant la présence ou
de l’atteinte viscérale [2]. non de stigmates immunologiques de diffusion au stade
La sclérodermie touche toutes les populations, avec des du phénomène de Raynaud. Ce dernier est souvent le pre-
mier signe annonciateur devant lequel l’hypothèse d’une
variations interethniques et géographiques [3]. Sa préva-
évolution vers la sclérodermie doit être systématiquement
lence est de 126 à 1 500 individus/million d’habitants et
évaluée [14]. Cette corrélation clinico-immunologique est
son incidence annuelle est d’environ de 1 à 20 nouveaux
décrite principalement avec les Ac anti-Scl-70, les ACA,
cas/million d’habitants, elle atteint de façon variable selon
les Ac anti-ARN Pol, les Ac anti-U3-RNP/fibrillarine et
les séries, trois fois plus la femme que l’homme [4, 5].
les Ac anti-PM/Scl. Les ACA sont le plus souvent asso-
Les autoanticorps (autoAc) décrits au cours de la scléro- ciés à la ScS limitée [15]. Les Ac anti-Scl70, anti-ARN
dermie constituent souvent des outils diagnostiques et Pol et anti-U3-RNP/fibrillarine sont des marqueurs des
pronostiques de la ScS, en définissant des formes immu- formes diffuses de la ScS [15, 16] (figure 1).
nocliniques de la maladie [6, 7]. Certains d’entre eux sont
spécifiques vis-à-vis des formes cliniques de la ScS, c’est
le cas des Ac anti-centromère (ACA), anti-Scl70 ou anti- Description et corrélation clinique
topo-isomérase I, anti-ARN-polymérases (ARN Pol), anti-
U3-RNP/fibrillarine et anti-Th/To [8, 9]. D’autres mar- On trouve des anticorps anti-nucléaires (AAN) chez plus
quent plutôt des formes de sclérodermie chevauchant de 90 % des malades atteints de ScS [2, 8]. Les protéines
avec d’autres connectivites comme la polymyosite (PM) centromériques, l’ADN topo-isomérase I, les ARN poly-
et le lupus érythémateux diffus (LED), c’est le cas des Ac mérases I, II et III et certaines composantes nucléolaires
anti-PM/Scl et anti-U1-RNP [8, 10]. De nouveaux autoAc sont les cibles les plus importantes des AAN au cours de
moins sensibles et moins spécifiques sont rapportés au
cours de la ScS, notamment les Ac anti-Ku, anti-B23 et
anti-NOR90 [11], de même qu’un groupe hétérogène
d’Ac relevant surtout du domaine de la recherche : les Ac
Anti-Scl70 ACA
anti-fibrilline 1, anti-CE (AECA), anti-annexine V et anti- Anti-ARN pol Anti-PM/Scl
AFA Anti-Th/To
collagène [2, 8]. Anti-U3-RNP Anti-U1-RNP

Nous souhaitons à travers cette revue de la littérature faire


le point sur la nature des principaux autoAc décrits au
cours de la ScS, leur fréquence, leur signification clinique ScS diffuse ScS limitée
et éventuellement pronostique, ainsi que sur le choix et la
hiérarchisation des méthodes diagnostiques utilisées. Figure 1. Autoanticorps et formes cliniques de la ScS [10].

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Autoanticorps et sclérodermie

la sclérodermie [17] (tableau 2). D’autres constituants (PM) apparent est respectivement 17, 80 et 140 kDa [3,
nucléaires sont la cible d’autoAc récemment identifiés 8]. La prévalence des ACA au cours de la ScS est de 20 à
au cours de la sclérodermie, tels l’Ac anti-Th/To, anti- 30 %, avec des variations interethniques, elle est d’autant
B23, anti-Ku et anti-NOR90 [11]. plus élevée que la ScS est limitée [4, 8, 10, 11]. En effet,
les ACA peuvent exister dès le début de la maladie au
Anticorps anti-centromère stade du phénomène de Raynaud isolé, auquel cas ils
sont prédictifs d’une évolution vers une sclérodermie [4,
La large majorité des Ac anti-centromère (ACA) reconnaît 8]. L’intérêt majeur de ces Ac pour le clinicien tient à son
3 principales protéines centromériques : CENP-A, CENP- excellente corrélation avec le syndrome de CREST, forme
B et CENP-C, localisées dans le kinétochore, structure qui clinique de la ScS limitée associant calcinose sous-
lie le centromère du chromosome au fuseau mitotique cutanée, phénomène de Raynaud, dysmotilité œsopha-
pendant la division cellulaire et dont le poids moléculaire gienne, sclérodactylie et télangiectasies, et où ils sont
retrouvés dans 57 à 82 % des cas [13, 16]. Certains
auteurs considèrent l’ACA comme marqueur potentiel de
Tableau 1. Critères de classification des sclérodermies débutan- l’atteinte œsophagienne au cours de la ScS [11]. Ils sont
tes [12]. cependant parfois retrouvés lors des manifestations vascu-
laires graves comme l’HTAP (hypertension artérielle pul-
Sclérodermie limitée monaire) ou l’ischémie digitale, et ce sont en effet les
– Syndrome de Raynaud documenté + aspect capillaroscopique de
sclérodermie ou présence d’auto-anticorps observés principalement dans la
formes cutanées limitées avec ACA où le risque de surve-
sclérodermie (anti-centromère, anti-topo-isomérase I, anti-fibrillarine, anti- nue d’HTAP est le plus important [12, 18]. De plus, ces
PM-Scl, anti-fibrilline ou anti-ARN polymérase I ou III à un titre ≥ 1/100). autoAc ont été décrits dans moins de 5 % des formes de
– Syndrome de Raynaud suspecté + aspect capillaroscopique de ScS diffuse [8, 10, 11]. Par ailleurs, la littérature rapporte
sclérodermie et présence d’autoanticorps observés principalement dans la
sclérodermie (anti-centromère, anti-topo-isomérase I, anti-fibrillarine, anti- la présence d’ACA chez environ 5 % des patients ayant
PM-Scl, anti-fibrilline ou anti-ARN polymérase I ou III à un titre ≥ 1/100). des connectivites : lupus érythémateux diffus (LED) (0 à
Sclérodermie avec atteinte cutanée limitée 5 %), polyarthrite rhumatoïde (PR) (2 à 6 %), syndromes
Critères de sclérodermie limitée + sclérose cutanée distale de Gougerot Sjögren avec phénomène de Raynaud (0 à
Sclérodermie avec atteinte cutanée diffuse 5 %), mais aussi et à moindre fréquence dans la cirrhose
Critères de sclérodermie limitée + sclérose cutanée diffuse
biliaire primitive [13, 19].

Tableau 2. Autoanticorps au cours de la sclérodermie et leur signification clinique.

Anticorps Spécificité Forme Spécificité Fréquence globale


Anti- antigénique clinique clinique [Références]
Centromère CENP-A,B,C ScS Limitée Ischémie digitale 20-30 % [4, 10, 11]
(7 kDa, 80 kDa, 140 kDa) CREST HTAP
Scl70 ADN- topo-isomérase I ScS Diffuse Fibrose pulmonaire 30-70 % [17, 12, 20]
Atteinte cardiaque
Cancer
ARN Pol ARN Polymérases I/II/III ScS Diffuse Atteinte cutanée sévère 10-20 % [10, 23, 30]
(190-120 kDa, 220-145 kDa, 155-138 kDa) Crise rénale
U3-RNP Fibrillarine, Mpp10, hU3-55K ScS Diffuse HTAP primaire 4-8 % [8, 10]
ScS Limitée Atteinte cardiaque
Atteinte du muscle squelettique
Th/To-RNP Complexe ThRNP- 40/To-RNaseP RNP ScS Limitée Atteinte pulmonaire 2-5 % [8, 10]
(7-2/MRP RNP/ 8-2 RNP) Atteinte intestin grêle
U1-RNP U1snRNP (ARN et protéines: 70 kDa, Chevauchement ScS /connectivites 10-20 % [12, 32]
A 33kDa,C 22 kDa) ScS Limitée (LED, SGS)
PM/Scl Complexe PM/Scl Chevauchement ScS-PM 2-3 % [8, 10]
B23 B23 ScS Diffuse HTAP Rare [15, 34]
ScS Limitée Atteinte pulmonaire
NOR90 Protéine 90 kDa associée à NOR - - Rare [2, 11]
Ku Protéines Chevauchement ScS / LED / PM Rare [32]
DNA binding protein ScS diffuse
ScS : sclérodermie systémique, SGS : syndrome de Gougerot Sjögren, LED : lupus erythémateux disséminé, PM : polymyosite, HTAP : hypertension arté-
rielle pulmonaire.

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Anticorps anti-topo-isomérase I ou anti-Scl70 kDa pour le type I, 220 et 145 kDa pour le type II, et 155
La topo-isomérase I est une protéine basique non histone et 138 kDa pour le type III [23]. Les Ac anti-ARN Pol I/
responsable de la relaxation de la structure hélicoïdale de II/III sont présents dans 10 à 20 % des ScS avec une fré-
l’ADN pendant sa transcription et sa duplication, elle est quence élevée d’atteinte rénale [10, 25]. Ils sont souvent
également retrouvée dans le nucléole et dans les régions corrélés à plus d’atteinte cardiaque et à moins de fibrose
d’organisation du nucléole (NOR) [8]. La cible anti- pulmonaire [24-26]. Leur fréquence varie cependant en
génique des Ac anti-Scl70 correspond à l’ADN topo- fonction des groupes ethniques : ils sont plus rares
isomérase qui, sous sa forme native a un PM de 100 kDa (moins de 15 % des cas) chez les patients caucasiens ita-
avec un produit de dégradation de 70 kDa qui est l’épitope liens que chez les patients caucasiens anglais ou améri-
majeur [20, 21]. Les Ac anti-Scl70 font partie des Ac anti- cains [10, 11]. Les Ac précipitant les ARN Pol I et III
ENA (extractible nuclear antigen) car lors de l’extraction sont spécifiques de la ScS, définissant des formes diffuses
nucléaire, l’ADN topo-I est protéolysée et se retrouve alors avec atteinte viscérale majeure dominée par le risque de
dans l’extrait contenant les antigènes (Ag) nucléaires solu- crise rénale [11, 23, 25]. Les Ac anti-ARN Pol II recon-
bles du noyau [20, 22]. Ils sont présents dans 30 à 70 % naissent au moins deux épitopes dont un est dû à la phos-
des ScS diffuses, particulièrement au cours de la fibrose phorylation d’une sous-unité de 220 kDa. Ils sont moins
interstitielle pulmonaire [12, 17, 20], et également lors de spécifiques de la ScS où ils peuvent s’associer avec les Ac
l’atteinte cardiaque [15, 22]. Ils sont exceptionnellement anti-Scl70 [23]. Ils se retrouvent aussi au cours du LED et
détectés dans les formes de ScS limitée [8, 17]. Il existe du syndrome de chevauchement [9].
en outre une association significative entre le taux d’Ac
anti-topo I et le degré d’extension cutanée [18]. La fré- Anticorps anti-U3-RNP/fibrillarine
quence des Ac anti-Scl70 est significativement plus élevée L’Ag cible des Ac anti-fibrillarine (AFA) est une ribonu-
chez les patients de moins de 50 ans. Leur spécificité pour cléoprotéine nucléaire de 34 kDa présente dans le centre
la ScS est de 98 % par rapport aux autres connectivites et fibrillaire dense du nucléole et associée à l’U3-RNP.
de 99,6 % comparativement à des groupes de sujets sains Le complexe U3-RNP est composé de nombreuses petites
[13, 17, 22]. Leur sensibilité est de l’ordre de 43 % [11]. ribonucléoprotéines nucléolaires (small nuclear ou sn-
L’association des Ac anti-Scl70 avec certains cancers a été RNP) faites de 217 nucléotides d’ARN riches en uridine
évoquée, notamment avec des cancers pulmonaire, mam- (Usn-RNP) et de plusieurs protéines dont la fibrillarine
maire, œsophagien, utérin, ovarien, prostatique, ou rénal et impliquée dans la formation de l’ARN ribosomal [24,
avec certaines hémopathies malignes [8, 20]. 27, 28]. Harris a démontré récemment que plus de 80 %
de patients avec Ac anti-U3-RNP/fibrillarine développent
Anticorps anti-nucléolaires aussi une immunoréactivité vis-à-vis d’au moins une des
Parmi les AAN décrits au cours de la ScS, 15 à 40 % autres composantes de U3-RNP, notamment les protéines
correspondent à des Ac anti-nucléolaires, reconnaissant Mpp10 et hU3-55K [15]. Les AFA sont présents chez
différentes composantes du nucléole, structure riche en environ 4 à 8 % des patients avec ScS, et sont mutuelle-
ARN et siège de la synthèse des ribosomes [10, 13]. ment exclusifs avec les ACA, les anti-Scl70 et les anti-
Trois domaines morphologiques distincts peuvent être ARN Pol [8, 10]. Ils sont cependant hautement spécifi-
définis à l’intérieur du nucléole : un centre fibrillaire ou ques vis-à-vis de la forme diffuse de la ScS, et sont
« core » contenant l’ARN polymérase I et des ribonucléo- alors souvent associés à des complications viscérales
protéines telles que les U3-RNP dont la fibrillarine sévères, à une HTAP primitive avec atteinte cardiaque, à
entouré de composants fibrillaires denses puis de compo- l’atteinte du muscle squelettique et digestive basse [8, 10,
sants granulaires contenant le complexe PM/Scl et un Ag 11, 15, 27]. La fréquence des AFA est beaucoup plus éle-
appelé Th/To. Les ARN polymérases II et III sont plutôt vée chez les Nord-Américains (environ 40 %), chez des
situés dans le nucléoplasme [20]. sujets jeunes de sexe masculin et de race noire [20].
Chez les patients d’origine africaine, la prévalence est
Anticorps anti-ARN polymérases estimée à 16-22 % contre seulement 4 % chez les Cauca-
siens [10]. Ces Ac ont également été décrits chez des
Les ARN polymérases I, II, III sont des complexes enzy-
patients avec LED, CM, PR, syndrome de Gougerot
matiques formés de nombreuses sous-unités au nombre de
Sjögren et phénomène de Raynaud primitif [8, 10].
8 à 14, ils permettent la synthèse et la transcription de
gènes codant pour les précurseurs de l’ARNr (ribosomal)
à partir de l’ADN [11, 23, 24]. Ces ARN polymérases Anticorps anti-PM/Scl
constituent les cibles antigéniques des Ac anti-ARN Pol L’Ag désigné "PM/Scl" est un complexe de 11 à 16 pro-
avec principalement des protéines de l’ordre de 190 et 120 téines de 20 à 100 kDa présentes dans le composant gra-

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Autoanticorps et sclérodermie

nulaire du nucléole, suggérant leur rôle dans la synthèse décrit dans quelques cas d’atteinte rénale (5 %), et est
ribosomale [20, 29]. Les Ac anti-PM/Scl reconnaissent plus significativement présent dans l’atteinte pulmonaire
majoritairement des protéines de 100 et de 75 kDa, et (74 %) avec plus de mortalité que l’ACA [15]. Il pourrait
sont actuellement reconnus comme des autoAc dirigés être considéré comme un marqueur de la sclérodermie
contre 6 autres composants de l’exosome humain, impli- cutanée limitée associée à l’hypothyroïdisme et à l’atteinte
qués dans la maturation ribosomale et/ou le transport des de l’intestin grêle [24, 33].
ribosomes à savoir hRrp4p, hRrp40p, hRrp41p, hRrp42p,
hRrp46p et hCs14p, mais essentiellement les composants Ac anti-nucléophosmine/B23
hRrp4p et hRrp42p [10, 29]. La fréquence des Ac anti-
PM/Scl varie selon l’origine ethnique, et va de 3 % chez La nucléophosmine ou B23 est une phosphoprotéine de
des patients caucasiens ayant une ScS et 8 % présentant 37 kDa associée à l’ARN et localisée de façon abondante
une PM, jusqu’à leur absence dans une large série japo- au niveau du composant granulaire du nucléole. Elle a de
naise de 275 cas de ScS [10]. Ces Ac sont corrélés au multiples fonctions avec un rôle dans les stades tardifs de
syndrome de chevauchement PM/ScS chez environ 80 % l’assemblage des ribosomes et dans leur transport du
des patients [10, 13, 15, 24]. Ils sont retrouvés dans seu- nucléole au cytoplasme [11, 34]. Elle est également impli-
lement 2 à 3 % des cas de ScS, et sont associés à la sur- quée dans la régulation de la prolifération cellulaire et
venue d’arthrites, d’une myopathie inflammatoire et d’une tumorale [34]. L’Ac anti-B23 est corrélé avec une inci-
atteinte cutanée limitée [8, 10]. De rares patients avec des dence élevée à l’HTAP et l’atteinte pulmonaire au cours
Ac anti-PM/Scl ont une sclérodermie ou une PM isolées de la ScS, et est fréquemment associé aux AFA [15, 34].
[13]. Ils ont par ailleurs été étonnamment retrouvés avec Il a par ailleurs été rarement décrit dans d’autres maladies
une fréquence élevée chez des enfants présentant une ScS auto-immunes notamment au cours de la PR et du LED
atypique ou une scléro-myosite [30]. [34].

Anticorps anti-U1-RNP Anticorps anti-NOR90


Les U1-snRNP (small nuclear ribonucleoprotein) sont de L’Ag « NOR90 », une protéine de 90 kDa considérée
petites molécules composées d’ARN nucléaire riche en comme un facteur de transcription d’un ARNr dénommé
uridine et de polypeptides associés, ayant un rôle impor- hUBF (human upstream binding factor) est localisée dans
tant dans l’excision des ARN prémessagers. Les Ac anti- la région d’organisation du nucléole ou NOR (nucleolar
U1-RNP reconnaissent des épitopes localisés sur l’ARN, organisator). Au niveau du site NOR où les nucléoles se
essentiellement sur les polypeptides U1 (70 kDa) le plus reforment après la mitose, on retrouve également l’Ag
spécifique, le polypeptide A (33 kDa) et le polypeptide C Scl70, la fibrillarine/U3-RNP et l’ARN Pol I [11, 24].
(22 kDa) [11, 31]. Habituellement considérés comme des
Retrouvés chez certains malades ayant une ScS, la signi-
marqueurs sérologiques des CM (90 à 100 % des cas), ces
fication clinique des Ac anti-NOR90 est limitée du fait de
Ac peuvent également être observés dans 10 à 20 % des
leur faible prévalence sauf dans la population espagnole
cas de ScS, a fortiori lorsqu’il s’agit de sclérodermie che-
où ils sont fréquemment rapportés, en association à une
vauchant avec le LED [15] ou autre connectivite notam-
atteinte pulmonaire [2, 11]. Ils ont également été décrits
ment le syndrome de Sharp [20, 32]. Leur fréquence étant
chez des patients atteints de LED, de PR et de carcinome
plus importante au cours de la ScS limitée (14 %) que
hépatocellulaire [11].
dans la forme diffuse (3 %), ils sont alors étroitement
associés à la fibrose pulmonaire et à des manifestations
articulaires [11, 31]. Anticorps anti-Ku
L’anticorps anti-Ku reconnaît une protéine dimérique de
Anticorps anti-Th/To RNP 70/80 kDa de la famille des hélicases, associée à la chro-
Les Ac anti-Th/To-RNP reconnaissent deux endoribonu- matine nucléaire et appelée également "DNA binding pro-
cléases : la ribonucléoprotéine 7-2/MRP-RNP (Th) et une tein" [32]. Il est rare au cours de la sclérodermie et
endoribonucléase cytoplasmique : la P ribonucléase (To pourrait se voir dans les formes frontières de LED/scléro-
ou 8-2/RNP), les deux complexes Th/To partagent une dermies/myosites, communément appelées syndrome de
protéine de 40 kDa se rapportant à la molécule Th40 Sharp [32]. Une étude récente a montré que la cible anti-
dont le gène codant n’a pu être cloné jusqu’à présent génique de l’Ac anti-Ku est une "DNA binding protein de
[24, 33]. Avec une prévalence faible, l’Ac anti-Th/To type B (dbpB)" et que la fréquence de l’Ac anti-dbpB est
peut coexister avec l’ACA dans le syndrome de CREST significativement élevée chez les patients présentant une
et la sclérodermie cutanée limitée [15]. Il est cependant ScS essentiellement diffuse [15].

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Autres autoanticorps [26, 36]. Le pronostic de la sclérodermie est en effet lié à


Plusieurs auteurs rapportent la présence en proportion plusieurs facteurs : le degré d’atteinte cutanée, le sexe,
relativement faible d’autoAc non spécifiques de la l’âge au moment du diagnostic et l’atteinte viscérale
sclérodermie et corrélés plutôt à d’autres maladies, c’est essentiellement rénale, cardiaque et pulmonaire [26, 38].
le cas notamment des Ac anti-histones (AHA), anti- En effet, la présence de certains autoAc dans la ScS a pu
phospholipides (aPL) et anti-cytoplasme des polynucléai- être corrélée à une évolution pronostique spécifique
res neutrophiles (ANCA). secondaire à l’atteinte de ces viscères.
Les ACA sont spécifiques de la ScS limitée [10, 26].
Anticorps anti-histones Les patients avec ACA présentent une faible fréquence
Habituellement observés dans le lupus induit médicamen- d’atteintes pulmonaire, cardiaque et rénale [26]. Chez ce
teux et le LED, des AHA réagissant principalement avec groupe de patients, la cause du décès est souvent liée à
l’histone H2B ont été décrits au cours de la ScS diffuse [1, l’HTAP [26]. L’ACA est généralement considéré de meilleur
10, 22]. Hesselstrand rapporte, d’une part, une fréquence pronostic par rapport aux autres autoAc associés à la ScS [10].
des AHA estimée à 27-29 % au cours de la ScS associée à L’Ac anti-Scl70 est souvent associé à l’atteinte cutanée
une fibrose pulmonaire sévère et, d’autre part, la corréla- extensive et à la fibrose pulmonaire [24, 26]. La cause
tion de ces Ac à la présence d’une atteinte pulmonaire, du décès chez les patients porteurs de cet Ac serait liée
cardiaque ou rénale [26]. à l’atteinte pulmonaire, cardiaque et rénale [26]. Il semble
être un marqueur des formes les plus graves de la maladie
Anticorps anti-phospholipides et pourrait de ce fait constituer un indice de mauvais pro-
Les Ac anti-phospholipides regroupant des Ac anti- nostic [12, 20]. Dès lors, il serait intéressant de le recher-
cardiolipine, anti-coagulant lupique et anti-β2 glycopro- cher devant une ScS débutante ou un phénomène de
téine-1 sont souvent corrélés à des phénomènes vasculai- Raynaud idiopathique pour savoir s’il est présent dès le
res pathologiques [10], ils sont cependant retrouvés dans stade initial [22].
la ScS avec une fréquence moyenne de 20 à 30 %, mais Les Ac anti-ARN polymérases sont très fréquents chez les
variant selon les séries, entre 0 et 63 % [10, 35]. patients avec davantage d’atteinte cardiaque et rénale [26].
Actuellement, l’intérêt des immunologistes s’est porté sur
Anticorps anti-cytoplasme l’étude des Ac anti-ARN polymérases et principalement
des polynucléaires neutrophiles l’anti-ARN Pol III dont l’intérêt pronostique paraît consi-
Les Ac anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles dérable [13]. En effet, l’Ac anti-ARN Pol III est corrélé à
(ANCA) constituent des marqueurs sérologiques de cer- un pronostic vital très mauvais du fait d’une fréquence
taines vascularites touchant les artères de petit et moyen très élevée des crises rénales [13]. Dans une étude récente
calibre, argument anatomopathologique partagé en partie rapportée par Ho Khan, les patients positifs pour l’Ac
avec la sclérodermie au cours de laquelle les artères de anti-Th/To avec une ScS limitée étaient considérés de
petit calibre et les microvaisseaux sont atteints dès les mauvais pronostic avec un grand risque de réduction du
premières phases de la maladie [36]. Le premier cas taux de survie à 10 ans succombant principalement à
d’ANCA a ainsi été décrit par Caramaschi qui rapporte l’HTAP [10]. Il propose alors d’inclure les Ac anti-
une incidence faible (3,2 %) des Ac anti-PR3 (protéinase Th/To parmi les Ac considérés de mauvais pronostic
3) dans la ScS [36]. Ho et Reville rapportent également (figure 2). Meyer [13], ainsi que Kuwana et al. [36] rap-
une faible incidence d’ANCA (3 %) dans la ScS sans portent un taux de survie à 10 ans de 92 à 93 % chez les
aucune signification clinique particulière associée [10]. patients avec ACA, de 72 % chez ceux avec anti-U1RNP,
En revanche, Boffa et Rossert rapportent la présence et de 66 % chez les porteurs d’Ac anti-Scl70 contre seu-
d’ANCA chez des patients présentant une sclérodermie lement 30 % chez des malades présentant des Ac anti-
avec une glomérulonéphrite extra-capillaire [37]. ARN polymérases.

Intérêt pronostique des autoanticorps


Pronostic
Pronostic Meilleur
Mauvais
Les autoAc associés à la ScS sont des facteurs souvent
prédictifs de la survenue de nouvelles manifestations cli- Anti-Th/To AFA ACA
Anti-Scl70 Anti-PM/Scl
niques, de l’atteinte de certains organes et de l’évolution à Anti-ARN pol
Anti-U3-RNP
Anti-U1-RNP
long terme de la maladie [15], ce qui fait de certains
d’entre eux des marqueurs de grande valeur pronostique Figure 2. Autoanticorps associés au pronostic de la ScS [10].

278 Ann Biol Clin, vol. 67, no 3, mai-juin 2009


Autoanticorps et sclérodermie

Tableau 3. Comparaison multiparamétrique des techniques immunologiques [24].

Techniques
Caractéristiques Immuno-fluorescence Immuno-diffusion Elisa Immuno-blot
Nature de l’Ag Ag natifs Ag solubles Ag natifs Ag dénaturés
In situ Extraits de tissus ou recombinants (linéarisés)
Principe biologique Fixation des Ac sur les Ag in situ Précipitation en gel des Ac Réaction des Ac avec des Ag Réaction des Ac avec des Ag
avec des Ag solubles adsorbés sur une phase solide séparés par électrophorèse
Spécificité Multispécifique Multispécifique Monospécifique Monospécifique
Sensibilité ++ + +++ ++
Quantification + - +++ -
Equipement ++ + ++ +++
Durée + +++ + ++
Coût ++ + +++ +++

Méthodes et approche diagnostiques Les techniques d’immunotransfert (Immunoblot ou Wes-


tern blot) permettent actuellement de mieux caractériser
Le diagnostic de la ScS est principalement clinique [11, ces Ac, moyennant des antigènes recombinants extraits
22]. Lorsqu’il est évoqué, il impose en premier la recher- de cellules Hela ou Hep-2 pour les Ac anti-ARN polymé-
che d’AAN [11]. En effet, la prévalence globale des AAN rases, et des nucléoles ou des noyaux purifiés pour les
au cours de la sclérodermie varie d’une part, selon l’ori- AFA/U3-RNP et anti-Th/To [20].
gine ethnique, mais aussi selon les méthodes diagnosti- La méthode Elisa a, depuis qu’il a été possible d’obtenir
ques utilisées [5]. La détection passe par une méthode des Ag purifiés et en quantités suffisantes moyennant
de dépistage suivie d’une ou de plusieurs méthodes l’utilisation de protéines recombinantes, trouvé un vaste
d’identification spécifiques, choisies selon le résultat de champ d’application dans le diagnostic de la sclérodermie,
la première étape. notamment pour la détection des ACA et de l’Ac anti-
L’IFI, méthode de référence pour la détection des AAN, Scl70 [21]. Buitrago en recherchant les ACA par Elisa
moyennant comme substrat, des cellules tumorales humai- moyennant le principal antigène recombinant CENP-B
nes à division rapide, telle la lignée Hep2, décrit par ordre humain, a prouvé que le test Elisa pourrait être considéré
de fréquence décroissante, trois principaux types de fluo- comme une alternative à l’IFI pour la recherche des ACA
rescence au cours de la sclérodermie : un aspect homo- [40]. Cependant, la standardisation des méthodes de
gène, moucheté, puis nucléolaire [12, 13]. détection des autoAc reste difficile lors de la détection
La majorité des auteurs considère que l’IFI est suffisante de ceux à forte valeur diagnostique comme l’anti-Scl70
pour dépister et caractériser les ACA, du fait de leur [21]. Bizzaro, en comparant les résultats de recherche
aspect très évocateur : fluorescence de 30 à 40 grains d’Ac anti-ENA de 13 laboratoires constate une concor-
réguliers sur les noyaux de toutes les cellules en inter- dance de 89,2 % pour l’Elisa et de 83,6 % pour l’IB
phase avec alignement des grains le long du fuseau de [41]. Le même auteur rapporte dans une autre étude mul-
mitose ou plaque équatoriale [20]. ticentrique relative aux différentes méthodes de détection
d’Ac anti-Scl70, une sensibilité de 97,6 % et de 96,1 %
La double immunodiffusion d’Ouchterlony (DID), large-
pour l’Elisa et l’IB respectivement, et une spécificité de
ment utilisée pendant de nombreuses années, se verra
99,2 % et de 97,7 % respectivement pour les deux techni-
vraisemblablement d’indication de plus en plus restreinte,
ques [39]. En concordance avec une étude européenne
du fait de sa faible sensibilité vis-à-vis de plusieurs
rapportée par van Vanrooj, relatant une discordance
autoAc, et de sa durée de réalisation assez longue [10,
importante des résultats entre différentes méthodes d’iden-
39]. Meyer, en utilisant la DID identifia des Ac anti-
tification d’Ac anti-ENA utilisées simultanément, Bizzaro
Scl70 chez 17 % (6/35) des patients ayant une ScS diffuse
recommande ainsi l’usage d’au moins deux méthodes
versus 63 % par le test d’Immuno blot [13].
d’identification différentes, a fortiori s’il s’agit d’un
D’autre part, parmi les aspects anti-nucléolaires fréquents tableau clinique évoquant une sclérodermie [39].
au cours de la sclérodermie et retrouvés à l’IFI, seuls les Le tableau 3 établit une comparaison multiparamétrique
Ac anti-PM/Scl peuvent être confirmés par DID [13]. En entre les différentes techniques utilisées pour le dépistage
revanche, d’autres techniques d’immunoprécipitation per- et l’identification des différents autoAc.
mettent d’identifier les Ac anti-ARN polymérases, les
AFA/U3-RNP et anti-Th/To [10].

Ann Biol Clin, vol. 67, no 3, mai-juin 2009 279


revue générale

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